ES2287170T3

ES2287170T3 - Aza- y poliaza-naftalenil-carboxamidas utilies como inhibidores de la vih integrasa.

Info

Publication number: ES2287170T3
Application number: ES01983939T
Authority: ES
Inventors: Neville J. Anthony; Robert P. Gomez; Jennifer J. Bennett; Steven D. Young; Melissa Egbertson; John S. Wai
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 2000-10-12
Filing date: 2001-10-09
Publication date: 2007-12-16
Anticipated expiration: 2021-10-09
Also published as: US6919351B2; AU2002215328B2; CA2425395C; US20040034221A1; EP1326611A4; EP1326611A1; EP1326611B1; ATE364385T1; AU1532802A; JP4287649B2; CA2425395A1; WO2002030426A1; JP2004510819A; DE60128936D1; DE60128936T2

Abstract

Un compuesto de **fórmula**, en la que: A es (i) un heterociclo monocíclico saturado o insaturado de 4 a 7 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, de cero a 2 heteroátomos seleccionados entre oxígeno y azufre, y el resto de átomos de carbono, siendo al menos uno de los átomos del anillo carbono; (ii) un heterociclo bicíclico fusionado de 7 a 11 miembros, siendo cualquiera de sus anillos saturado o insaturado, conteniendo el heterociclo bicíclico fusionado de 1 a 6 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y el resto de átomos de carbono, siendo al menos dos de los átomos del anillo carbono; o (iii) un heterociclo tricíclico fusionado de 11 a 15 miembros, siendo cualquiera de sus anillos saturado o insaturado, conteniendo el heterociclo tricíclico fusionado de 1 a 6 átomos de nitrógeno, de cero a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno y azufre, y el resto de átomos de carbono, siendo al menos tres de los átomos del anillo carbono; L es (i) un enlace simple; (ii) -(CH2)1-3- que está opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por -OH, -alquilo(C1-4), -O-alquilo(C1-4), -CO2(CH3), -CO2CH2-fenilo, fenilo, bencilo, -(CH2)1-2OH, -CH(OH)-fenilo y -CH(NH)2-fenilo; (iii) -(CH2)0-2-CH=CH-(CH2)-, que está opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, -OH, -alquilo(C1-4) y -O-alquilo(C1-4)

Description

Aza- y poliaza-naftalenil-carboxamidas útiles como inhibidores de la VIH integrasa.

Campo de la invención

La presente invención se dirige a las aza- y poliaza-naftalenil-carboxamidas, y a las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, a su síntesis y a su uso como inhibidores de la enzima integrasa del VIH. Los compuestos de la presente invención incluyen 7-(N-carboxamido sustituido)-8-hidroxi-1,6-naftiridinas y quinoxalinas. Los compuestos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de la presente invención son útiles para prevenir o tratar la infección por VIH y para tratar el SIDA.

A lo largo de esta solicitud, se hace referencia a diversos documentos publicados con el fin de describir de forma más completa el estado de la técnica al que pertenece esta invención. Las revelaciones de estas referencias están incorporadas por la presente en su totalidad por referencia.

Antecedentes de la invención

El retrovirus denominado virus de inmunodeficiencia humana (VIH) es el agente etiológico de la enfermedad compleja que incluye la destrucción progresiva del sistema inmune (síndrome de inmunodeficiencia adquirida; SIDA) y la degeneración del sistema nervioso central y periférico. Este virus era anteriormente conocido como LAV, HTLV-III o ARV. Una característica común de la replicación retrovírica es la inserción por parte de la integrasa codificada por virus de ADN provírico en el genoma de la célula huésped, una etapa necesaria en la replicación del VIH en células T-limfoides y monocitoides humanas. Se cree que la integración está mediada por la integrasa en tres etapas: ensamblaje de un complejo de nucleoproteína estable con secuencias de ADN vírico; escisión de dos nucleótidos desde los terminales 3' del ADN provírico lineal; unión covalente de los terminales OH 3' empotrados del ADN provírico en un corte en bisel realizado en el sitio diana del huésped. La cuarta etapa del proceso, la síntesis de reparación del hueco resultante, puede ser realizada por enzimas celulares.

La secuenciación nucleotídica del VIH muestra la presencia de un gen POL en un marco de lectura abierto (Ratner, L. et al., Nature, 313, 277(1985)). La homología entre las secuencias de aminoácidos proporciona pruebas de que la secuencia POL codifica la transcriptasa inversa, la integrasa y una proteasa del VIH [Toh, H. et al., EMBO. J. 4, 1267 (1985); Power, M.D. et al., Science, 231, 1567 (1986); Pearl, L.H. et al., Nature, 329, 351 (1987)). Se ha observado que las tres enzimas son esenciales para la replicación del VIH.

Se sabe que algunos compuestos antivirales que actúan como inhibidores de la replicación del VIH son agentes eficaces en el tratamiento del SIDA y de enfermedades similares, incluyendo inhibidores de la transcriptasa inversa tales como la azidotimidina (AZT) y el efavirenz, e inhibidores de la proteasa tales como el indinavir y el nelfinavir. Los compuestos de esta invención son inhibidores de la integrasa del VIH e inhibidores de la replicación del VIH. La inhibición de la integrasa in vitro y de la replicación del VIH en células es un resultado directo de inhibir la reacción de transferencia de cadenas catalizada por la integrasa recombinante in vitro en células infectadas por el VIH. La ventaja particular de la presente invención es la inhibición

\hbox{altamente específica de la
integrasa del VIH y de la replicación del VIH.}

Las siguientes referencias son de interés como antecedentes:

Los sumarios de química nº 33-2525 revelan la preparación de amida de ácido 5-cloro-8-hidroxi-1,6-naftiridin-7-carboxílico a partir del correspondiente metiléster.

El sumario de Derwent nº 97-048296 es un sumario de la solicitud publicada japonesa nº 08301849. El sumario revela ciertos derivados de carboxamida heterocíclica. Se dice que los derivados son útiles como inhibidores de los receptores de tachiquinina. Se revela específicamente la carboxamida de N-(3,5-bis(trifluorometil)bencil-1,2-dihidro-N,2-dimetil-1-oxo-4-pirrolidin-3-isoquinolina.

El documento WO 98/13350 revela ciertos derivados de quinolina que inhiben el factor de crecimiento endotelial vascular. La referencia también revela ciertos derivados de 1,8-naftridina; i.e., los ejemplos 53 y 54 describen respectivamente las preparaciones de 2-acetamido-5-(2-fluoro-5-hidroxi-4-metilanilin)-1,8-naftiridina y 2-amino-5-(2-fluoro-5-hidroxi-4-metilanilin)-1,8-naftiridina.

El documento WO 99/32450 revela derivados de 4-hidroxiquinolin-2-carboxamida que son propuestos para su uso en el tratamiento de infecciones causadas por el virus del herpes.

El documento 98/11073 revela 8-hidroxiquinolin-7-carboxamidas que son propuestas para su uso en el tratamiento de infecciones causadas por el virus del herpes.

Resumen de la invención

La presente invención se dirige a nuevas de aza- y poliaza-naftalenil-carboxamidas. Estos compuestos son útiles en la inhibición de la integrasa del VIH, en la prevención de la infección por VIH, en el tratamiento de la infección por VIH y en la prevención, el tratamiento y el retraso de la aparición del SIDA y/o el CRS, bien como compuestos, sales o hidratos (según proceda) farmacéuticamente aceptables, ingredientes de composiciones farmacéuticas, en combinación o no en combinación con otros antivirales para el VIH/SIDA, intiinfectivos, inmunododuladores, antibióticos o vacunas. Más concretamente, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I-A):

1

en la que A es un heterociclo;

A está sustituido por R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4};

L es un ligador que conecta un átomo del anillo de A con el nitrógeno del resto -N(R^{5})-, siendo L

(i) un enlace simple,

(ii) -alquilo(C_{1-6})-

(iii) -alquenilo(C_{2-6})-

(iv) -alquil(C_{0-6})-cicloalquil(C_{3-6})-alquilo(C_{0-6})- o

(v) -alquil(C_{0-6})-M-alquilo(C_{0-6})-, siendo M -N(R^{a})-, -OC(=O)- o -C(=O)O-; estando el alquenilo de (iii) y los alquilos de (ii), (iv) y (v) independiente y opcionalmente sustituidos por 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, -OH, -alquilo(C_{1-6}), -O-alquilo(C_{1-6}), -CO_{2}R^{a}, -CO_{2}(CH_{2})_{1-2}R^{k}, -alquilo(C_{1-6})-OR^{a}, -R^{k}, -(CH_{2})_{1-2}R^{k}, -CH(OR^{a})-R^{k} y -CH(N(R^{a})_{2})-R^{k};

siendo cada Q^{1}, Q^{2}, Q^{3} y Q^{4} dependientemente

(1): -H,

(2): -alquilo(C_{1-6}),

(3): -haloalquilo(C_{1-6}),

(4): -O-alquilo(C_{1-6}),

(5): -O-haloalquilo(C_{1-6}),

(6): halo,

(7): -CN,

(8): -alquil(C_{1-6})-OR^{a},

(9): -alquil(C_{0-6})-C(=O)R^{a},

(10): -alquil(C_{0-6})-CO_{2} R^{a},

(11): -alquil(C_{0-6})-SR^{a},

(12): -N(R^{a})_{2},

(13): -alquil(C_{1-6})-N(R^{a})_{2},

(14): -alquil(C_{0-6})-C(=O)N(R^{a})_{2},

(15): -alquil(C_{0-6})-C-alquil(C_{1}-C_{6})-C(=O)N(R^{a})_{2}, G siendo O, S,

(16): -N(R^{a})-C(R^{a})=O,

(17): -alquil(C_{1-6})-N(R^{a})-C(R^{a})=O,

(18): -C(=O)N(R^{a})-alquil(C_{1-6})-[C(=O]_{0-1}-N(R^{a})_{2},

(19): -C(=O)N(R^{a})-alquil(C_{1-6}) sustituido por 1 ó 2-OR^{a},

(20): -alquil(C_{0-6})-SO_{2}R^{a},

(21): -alquil(C_{0-6})-N(R^{a})-SO_{2}R^{a},

(22): -alquenil(C_{2-6}),

(23): -alquenil(C_{2-6})-(C(=O)-N(R^{a})_{2},

(24): -alquinilo(C_{2-5}),

(25): -alquinil(C_{2-5})-CH_{2}N(R^{a})_{2},

(26): -alquinil(C_{2-5})-CH_{2}OR^{a},

(27): -alquinil(C_{2-5})-CH_{2}S(O)_{n}-R^{a} o

(28): 2

(29): 3

(30): -C(=NR^{a})-N(R^{a})_{2},

(31): -N(R^{a})alquil(C_{1-6})-S(O)_{n}R^{a},

(32): -N(R^{a})-alquil(C_{1-6})-OR^{a},

(33): -N(R^{a})-alquil(C_{1-6})-N(R^{a})_{2},

(34): -N(R^{a})-alquil(C_{1-6})-N(R^{a})-C(R^{a})=O

(35): -N(R^{a})-alquil(C_{0-6})-[C(=O)]_{1-2}N(R^{a})_{2},

(36): -N(R^{a})-alquil(C_{1-6})-CO_{2}R^{a},

(37): -N(R^{a})C(=O)N(R^{a})-alquil(C_{1-6})-C(=O)N(R^{a})_{2},

(38): -N(R^{a})C(=O)-alquil(C_{1-6})-N(R^{a})_{2},

(39): -N(R^{a})SO_{2}-N(R^{a})_{2},

(40): -R^{k},

(41): -alquilo(C_{1-6}) sustituido por R^{k},

(42): -haloalquilo(C_{1-6}) sustituido por R^{k},

(43): -alquenil(C_{2-5})-R^{k},

(44): -alquinil(C_{2-5})-R^{k},

(45): -alquil(C_{0-6})-O-R^{k},

(46): -alquil(C_{0-6})-O-alquil(C_{1-6})-R^{k},

(47): -alquil(C_{0-6})-S(O)_{n}-R^{k},

(48): -alquil(C_{0-6})-S(O)_{n}-alquil(C_{1}-C_{6})-R^{k},

(49): -O-alquil(C_{1-6})-OR^{k},

(50): -O-alquil(C_{1-6})-O-alquil(C_{1}-C_{6})-R^{k},

(51): -O-alquil(C_{1-6})-S(O)_{n}R^{k},

(52): -alquil(C_{0-6})-N(R^{c})-R^{k},

(53): -alquil(C_{0-6})-N(R^{c})-alquilo(C_{1-6}) sustituido por uno o dos grupos R^{k},

(54): -alquil(C_{0-6})-N(R^{c})-alquil(C_{1-6})-OR^{k},

(55): -alquil(C_{0-6})-C(=O)-R^{k},

(56): -alquil(C_{0-6})-C(=O)N(R^{a})-R^{k},

(57): -alquil(C_{0-6})-N(R^{a})-C(=O)-R^{k},

(58): -alquil(C_{0-6})-C(=O)N(R^{a})-alquil(C_{1-6})-R^{k} o

(59): -alquil(C_{0-6})-N(R^{a})-alquil(C_{0-6})-S(O)_{n}R^{k};

siendo cada R^{1} y R^{2} independientemente:

(1): -H,

(2): -alquilo(C_{1-6}),

(3): -haloalquilo(C_{1-6}),

(4): -O-alquilo(C_{1-6}),

(5): -O-haloalquilo(C_{1-6}),

(6): OH,

(7): halo,

(8): -NO_{2}

(9): -CN,

(10): -alquil(C_{1-6})-OR^{a},

(11): -alquil(C_{0-6})-C(=O)R^{a},

(12): -alquil(C_{0-6})-CO_{2} R^{a},

(13): -alquil(C_{0-6})-SR^{a},

(14): -N(R^{a})_{2},

(15): -alquil(C_{1-6})-N(R^{a})_{2},

(16): -alquil(C_{0-6})-C(=O)N(R^{a})_{2},

(17): -alquil(C_{1-6})-N(R^{a})-C(R^{a})=O,

(18): -SO_{2}R^{a},

(19): -N(R^{a})SO_{2}R^{a},

(20): -alquenilo(C_{2-5}),

(21): -O-alquil(C_{1-6})-OR^{a},

(22): -O-alquil(C_{1-6})-SR^{a},

(23): -O-alquil(C_{1-6})-NH-CO_{2}R^{a},

(24): -O-alquil(C_{2-6})-N(R^{a})_{2},

(25): – N(R^{a})-alquil(C_{1-6})-SR^{a},

(26): - N(R^{a})-alquil(C_{1-6})-OR^{a},

(27): -N(R^{a})-alquil(C_{1-6})-N(R^{a})_{2},

(28): -N(R^{a})-alquil(C_{1-6})-N(R^{a})-C(R^{a})=O

(29): -R^{k},

(30): -alquilo(C_{1-6}) sustituido por 1 ó 2 grupos R^{k},

(31): -haloalquilo(C_{1-6}) sustituido por 1 ó 2 grupos R^{k},

(32): -alquenil(C_{2-5})-R^{k},

(33): -alquinil(C_{2-5})-R^{k},

(34): -O-R^{k},

(35): -O-alquil(C_{1-6})-R^{k},

(36): -S(O)_{n}-R^{k},

(37): -S(O)_{n}-alquil(C_{1-6})-R^{k},

(38): -O-alquil(C_{1-6})-OR^{k},

(39): -O-alquil(C_{1-6})-O-alquil(C_{1-6})-R^{k},

(40): -O-alquil(C_{1-6})-S(O)_{n}R^{k},

(41): -alquil(C_{1-6})(OR^{b})(R^{k}),

(42): -alquil(C_{1-6})(OR^{b})(-alquil(C_{1-6})-R^{k}),

(43): -alquil(C_{0-6})-N(R^{b})(R^{k}),

(44): -alquil(C_{0-6})-N(R^{b})(-alquil(C_{1-6})-R^{k}),

(45): -alquil(C_{1-6})-S(O)_{n}R^{k},

(46): -alquil(C_{1-6})-S(O)_{n}-alquil(C_{1-6})-R^{k},

(47): -alquil(C_{0-6})-C(O)-R^{k},

(48): -alquil(C_{0-6})-C(O)-alquil(C_{1-6})-R^{k},

siendo cada R^{3} y R^{4} independientemente:

(1): -H,

(2): halo,

(3): -CN,

(4): -NO_{2},

(5): -OH,

(6): alquilo(C_{1-6}),

(7): haloalquilo(C_{1-6}),

(8): -O-alquilo(C_{1-6}),

(9): -O-haloalquilo(C_{1-6}),

(10): -alquil(C_{1-6})-OR^{a},

(11): -alquil(C_{0-6})-C(=O)R^{a},

(12): -alquil(C_{0-6})-CO_{2}R^{a},

(13): -alquil(C_{0-6})-SR^{a},

(14): -N(R^{a})_{2},

(15): -alquil(C_{1-6})-N(R^{a})_{2},

(16): -alquil(C_{0-6})-C(=O)N(R^{a})_{2},

(17): -SO_{2}R^{a},

(18): -N(R^{a})SO_{2}R^{a},

(19): -alquenilo(C_{2-5}),

(20): -O-alquil(C_{1-6})-OR^{a},

(21): -O-alquil(C_{1-6})-SR^{a},

(22): -O-alquil(C_{1-6})-NH-CO_{2}R^{a},

(23): -O-alquil(C_{2-6})-N(R^{a})_{2} o

(24): oxo;

R^{5} es

(1): -H,

(2): alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, -O-alquilo(C_{1-6}), -O-haloalquilo(C_{1}-C_{6}), -N(R^{a})_{2} y -CO_{2}R^{a};

(3): arilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, alquilo(C_{1-6}), haloalquilo(C_{1-6}), -O-alquilo(C_{1-6}), -O-haloalquilo(C_{1-6}), -S-alquilo(C_{1-6}), -CN y -OH o

(4): alquilo(C_{1-6}) sustituido por R^{k};

cada R^{a} es independientemente -H, -alquilo(C_{1-6}) o -haloalquilo(C_{1-6});

cada R^{b} es independientemente:

(1): -H,

(2): -alquilo(C_{1-4}),

(3): -haloalquilo(C_{1-4}),

(4): R^{k},

(5): -alquenilo(C_{2-3}),

(6): -alquil(C_{1-4})-R^{k},

(7): -alquenil(C_{2-3})-R^{k},

(8): -S(O)_{n}-R^{k} o

(9): -C(O)-R^{k};

cada R^{c} es independientemente

(1): -H,

(2): -alquilo(C_{1-6}),

(3): -alquilo(C_{1-6}) sustituido por -N(R^{a})_{2} o

(5): -alquilo(C_{1}-C_{4})-arilo, estando el arilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, alquilo(C_{1-6}), haloalquilo(C_{1-6}), -O-alquilo(C_{1-6}), -O-haloalquilo(C_{1-6}), -S-alquilo(C_{1-6}), -CN y -OH;

cada R^{k} es independientemente carbociclo o heterociclo, estando el carbociclo y el heterociclo sustituido o no sustituido por de 1 a 5 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente seleccionado entre:

(a) halógeno,

(b) -alquilo(C_{1-6}),

(c) -haloalquilo(C_{1-6}),

(d) -O-alquilo(C_{1-6}),

(e) -O-haloalquilo(C_{1-6}),

(f) -S-alquilo(C_{1-6}),

(g) -CN,

(h) -OH,

(i) oxo,

(j) alquil(C_{0-6})-C(=O)N(R^{a})_{2},

(k) alquil(C_{0-6})-C(=O)R^{a},

(l) -N(R^{a})-C(=O)R^{a},

(m) -N(R^{a})-CO_{2}R^{a},

(n) -alquil(C_{1-6})-N(R^{a})-C(=O)R^{a},

(o) -N(R^{a})_{2},

(p) alquil(C_{1-6})-N(R^{a})_{2},

(q) alquil(C_{1-6})-OR^{a},

(r) -alquil(C_{0-6})-CO_{2}R^{a},

(t) -SO_{2}R^{a},

(u) -SO_{2}N(R^{a})_{2},

(v) -alquil(C_{0-6})-CO_{2}-alquenilo(C_{2-5}),

(w) arilo,

(x) ariloxilo-

(y) -alquilo(C_{1-4}) sustituido por arilo,

(z) heteromonociclo,

(aa) -alquilo(C_{1-4}) sustituido por un heteromonociclo,

(bb) heteromonociclilcarbonil-alquilo(C_{0-6})- y

(cc) N-heteromonociclil-N-alquil(C_{1-6})-amino-;

estando el grupo arilo de (w) arilo, (x) ariloxilo e (y) -alquilo(C_{1-4}) sustituido por arilo opcionalmente sustituido por de 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, alquilo(C_{1-6}), -O-alquilo(C_{1-6}), alquilo(C_{1-6}) sustituido por N(R^{a})_{2}, haloalquilo(C_{1-6}) y -OH; y

estando el grupo heteromonociclilo de (z) heteromonociclo, (aa) -alquilo(C_{1-4}) sustituido por un heteromonociclo, (bb) heteromonociclil-carbonil-alquilo(C_{0}-C_{6})- y (cc) N-heteromonociclil-N-alquil(C_{1-6})-amino- opcionalmente sustituido por de 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, alquilo(C_{1-6}), -O-alquilo(C_{1-6}), haloalquilo(C_{1-6}), oxo y -OH; y

cada n es independientemente un número entero igual a 0, 1 ó 2;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para inhibir el VIH, para prevenir o tratar una infección por VIH, o para tratar o retrasar la aparición del SIDA.

La presente invención también incluye composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la presente invención y procedimientos para preparar tales composiciones farmacéuticas. La presente invención revela además procedimientos para tratar el SIDA, procedimientos para retrasar la aparición del SIDA, procedimientos para prevenir el SIDA, procedimientos para prevenir la infección por VIH y procedimientos para tratar la infección por VIH.

Hay otras realizaciones, otros aspectos y otras características de la presente invención bien descritas más adelante o que resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción, de los ejemplos y de las reivindicaciones anexas.

Descripción detallada de la invención

La presente invención incluye el uso de aza- y poliazanaftalenil-carboxamidas de la fórmula (I-A) anterior. Estos compuestos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son inhibidores de la integrasa del VIH.

Una primera realización de la presente invención es el uso del compuesto de fórmula I-A, en la que:

cada Q^{1}, Q^{2}, Q^{3} y Q^{4} es independientemente

(1): -H,

(2): -alquilo(C_{1-6}),

(3): -fluoroalquilo(C_{1-6}),

(4): -O-alquilo(C_{1-6}),

(5): -O-fluoroalquilo(C_{1-6}),

(6): halo,

(7): -CN,

(8): -alquil(C_{1-6})-OR^{a},

(9): -alquil(C_{0-6})-C(=O)R^{a},

(10): -alquil(C_{0-6})-CO_{2}R^{a},

(11): -alquil(C_{0-6})-SR^{a},

(12): -N(R^{a})_{2},

(13): -alquil(C_{1-6})-N(R^{a})_{2},

(14): -alquil(C_{0-6})-C(=O)N(R^{a})_{2},

(15): -alquil(C_{1-6})-N(R^{a})-C(R^{a})=O,

(16): -SO_{2}R^{a},

(17): -N(R^{a})SO_{2}R^{a},

(18): -alquinilo(C_{2-5}),

(19): -alquinil(C_{2-5})-CH_{2}N(R^{a})_{2},

(20): -alquinil(C_{2-5})-CH_{2}OR^{a},

(21): 2

(22): -N(R^{a})-alquil(C_{1-6})-SR^{a},

(23): -N(R^{a})-alquil(C_{1-6})-OR^{a},

(24): -N(R^{a})-alquil(C_{1-6})-N(R^{a})_{2},

(25): -N(R^{a})-alquil(C_{1-6})-N(R^{a})-C(R^{a})=O

(26): -R^{k},

(27): -alquilo(C_{1-6}) sustituido por R^{k},

(28): -fluoroalquilo(C_{1-6}) sustituido por R^{k},

(29): -alquenil(C_{2-5})-R^{k},

(30): -alquinil(C_{2-5})-R^{k},

(31): -O-R^{k},

(32): -O-alquil(C_{1-4})-R^{k},

(33): S(O)_{n}-R^{k},

(34): -S(O)_{n}-alquil(C_{1-4})-R^{k},

(35): -O-alquil(C_{1-6})-OR^{k},

(36): -O-alquil(C_{1-6})-O-alquil(C_{1-4})-R^{k},

(37): -O-alquil(C_{1-6})-SR^{k},

(38): -N(R^{c})-R^{k},

(39): -N(R^{c})-alquilo(C_{1-6}) sustituido por uno o dos grupos R^{k},

(40): -N(R^{c})-alquil(C_{1-6})-OR^{k},

(41): -C(=O)N-alquil(C_{1-6})-R^{k},

(42): -alquinilo(C_{2-5})-CH_{2}S(O)_{n}(R^{a}) o

(43): -C(=NR^{a})-N(R^{a})_{2};

cada R^{1} y R^{2} es independientemente:

(1): -H,

(2): -alquilo(C_{1-6}),

(3): -fluoroalquilo(C_{1-6}),

(4): -O-alquilo(C_{1-6}),

(5): -O-fluoroalquilo(C_{1-6}),

(6): -OH,

(7): halo,

(8): -NO_{2}

(9): -CN,

(10): -alquil(C_{1-6})-OR^{a},

(11): -alquil(C_{0-6})-C(=O)R^{a},

(12): -alquil(C_{0-6})-CO_{2}R^{a},

(13): -alquil(C_{0-6})-SR^{a},

(14): -N(R^{a})_{2},

(15): -alquil(C_{1-6})-N(R^{a})_{2},

(16): -alquil(C_{0-6})-C(=O)N(R^{a})_{2},

(17): -alquil(C_{1-6})-N(R^{a})-C(R^{a})=O,

(18): -SO_{2}R^{a},

(19): -N(R^{a})SO_{2}R^{a},

(20): -alquenilo(C_{2-5}),

(21): -O-alquil(C_{1-6})-OR^{a},

(22): -O-alquil(C_{1-6})-SR^{a},

(23): -O-alquil(C_{1-6})-NH-CO_{2}R^{a},

(24): -O-alquil(C_{2-6})-N(R^{a})_{2},

(25): -N(R^{a})-alquil(C_{1-6})-SR^{a},

(26): -N(R^{a})-alquil(C_{1-6})-OR^{a},

(27): -N(R^{a})-alquil(C_{1-6})-N(R^{a})_{2},

(28): -N(R^{a})-alquil(C_{1-6})-N(R^{a})-C(R^{a})=O

(29): -R^{k},

(30): -alquilo(C_{1-6}) sustituido por 1 ó 2 grupos R^{k},

(31): -fluoroalquilo(C_{1-6}) sustituido por 1 ó 2 grupos R^{k},

(32): -alquenil(C_{2-5})-R^{k},

(33): -alquinil(C_{2-5})-R^{k},

(34): -O-R^{k},

(35): -O-alquil(C_{1-4})-R^{k},

(36): -S(O)_{n}-R^{k},

(37): -S(O)_{n}-alquil(C_{1-4})-R^{k},

(38): -O-alquil(C_{1-6})-OR^{k},

(39): -O-alquil(C_{1-6})-O-alquil(C_{1-4})-R^{k},

(40): -O-alquil(C_{1-6})-SR^{k},

(41): -alquil(C_{1-6})(OR^{b})(R^{k}),

(42): -alquil(C_{1-6})(OR^{b})(alquil(C_{1-4})-R^{k}),

(43): -alquil(C_{0-6})-N(R^{b})(R^{k}),

(44): -alquil(C_{0-6})-N(R^{b})-(alquil(C_{1-4})-R^{k}),

(45): -alquil(C_{1-6})-S(O)_{n}R^{k},

(46): -alquil(C_{1-6})-S(O)_{n}-alquil(C_{1-4})-R^{k},

(47): -alquil(C_{0-6})-C(O)-R^{k} o

(48): -alquil(C_{0-6})-C(O)-alquil(C_{1-4})-R^{k},

cada R^{3} y R^{4} es independientemente:

(1): -H,

(2): halo,

(3): -CN,

(4): -NO_{2},

(5): -OH,

(6): alquilo(C_{1-6}),

(7): fluoroalquilo(C_{1-6}),

(8): -O-alquilo(C_{1-6}),

(9): -O-fluoroalquilo(C_{1-6}),

(10): -alquil(C_{1-6})-OR^{a},

(11): -alquil(C_{0-6})-C(=O)R^{a},

(12): -alquil(C_{0-6})-CO_{2}R^{a},

(13): -alquil(C_{0-6})-SR^{a},

(14): -N(R^{a})_{2},

(15): -alquil(C_{1-6})-N(R^{a})_{2},

(16): -alquil(C_{0-6})-C(=O)N(R^{a})_{2},

(17): -SO_{2}R^{a},

(18): -N(R^{a})SO_{2}R^{a},

(19): -alquenilo(C_{2-5}),

(20): -O-alquil(C_{1-6})-OR^{a},

(21): -O-alquil(C_{1-6})-SR^{a},

(22): -O-alquil(C_{1-6})-NH-CO_{2}R^{a},

(23): -O-alquil(C_{2-6})-N(R^{a})_{2} o

(24): oxo;

R^{5} es

(1): -H,

(2): alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido por de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, -O-alquilo(C_{1-6}), -O-fluoroalquilo(C_{1-6}), -N(R^{a})_{2} y -CO_{2}R^{a};

(3): arilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, alquilo(C_{1-6}), fluoroalquilo(C_{1-6}), -O-alquilo(C_{1-6}), -O-fluoroalquilo(C_{1-6}), -S-alquilo(C_{1-6}), -CN y -OH o

(4): -alquilo(C_{1-6}) sustituido por R^{k};

cada R^{a} es independientemente -H, -alquilo(C_{1-6}) o -fluoroalquilo(C_{1-6});

cada R^{b} es independientemente:

(1): -H,

(2): -alquilo(C_{1-4}),

(3): -fluoroalquilo(C_{1-4}),

(4): R^{k},

(5): -alquenilo(C_{2-3}),

(6): -alquil(C_{1-4})-R^{k},

(7): -alquenil(C_{2-3})-R^{k},

(8): -S(O)_{n}-R^{k} o

(9): -C(O)-R^{k};

cada R^{c} es independientemente

(1): -H,

(2): -alquilo(C_{1-6}),

(3): -alquilo(C_{1-6}) sustituido por -N(R^{a})_{2} o

(4): -alquil(C_{1-4})-arilo, estando el arilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, alquilo(C_{1-6}), fluoroalquilo(C_{1-6}), -O-alquilo(C_{1-6}), -O-fluoroalquilo(C_{1-6}), -S-alquilo(C_{1-6}), -CN y -OH;

(a) halógeno,

(b) alquilo(C_{1-6}),

(c) fluoroalquilo(C_{1-6}),

(d) -O-alquilo(C_{1-6}),

(e) -O-fluoroalquilo(C_{1-6}),

(f) -S-alquilo(C_{1-6}),

(g) -CN,

(h) -OH,

(i) oxo,

(j) -(CH_{2})_{0-3}C(=O)N(R^{a})_{2},

(k) -(CH_{2})_{0-3}C(=O)R^{a},

(l) -N(R^{a})-C(=O)R^{a},

(m) -N(R^{a})-C(=O)OR^{a},

(n) -(CH_{2})_{1-3}N(R^{a})-C(=O)R^{a},

(o) -N(R^{a})_{2},

(p) -alquilo(C_{1-6})-N(R^{a})_{2},

(q) arilo,

(r) ariloxilo-,

(s) -alquilo(C_{1-4}) sustituido por arilo,

(t) heteromonociclo,

(u) -alquilo(C_{1-4}) sustituido por un heteromonociclo,

(v) heteromonociclilcarbonil-alquilo(C_{0-6})- y

(w) N-heteromonociclil-N-alquil(C_{1-6})-amino-;

estando el grupo arilo de (q) arilo, (r) ariloxilo y (s) -alquilo(C_{1-4}) sustituido por arilo opcionalmente sustituido por de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, alquilo(C_{1-6}), -O-alquilo(C_{1-6}), alquilo(C_{1-6}) sustituido por N(R^{a})_{2}, fluoroalquilo(C_{1-6}) y -OH; y

estando el grupo heteromonociclilo de (t) heteromonociclo, (u) alquilo(C_{1-4}) sustituido por un heteromonociclo, (v) heteromonociclil-carbonil-alquilo(C_{0-6})- y (x) N-heteromonociclil-N-alquil(C_{1-6})-amino opcionalmente sustituido por de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, alquilo(C_{1-6}), -O-alquilo(C_{1-6}), fluoroalquilo(C_{1-6})-, oxo y -OH; y

siendo el resto de las variables como de definen originariamente con anterioridad;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Una segunda realización de la presente invención es el uso de un compuesto de fórmula (I-A), en la que

A es

(i): un heterociclo monocíclico saturado o insaturado de 4 a 7 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, de cero a 2 heteroátomos seleccionados entre óxigeno y azufre, y el resto de átomos de carbono, siendo al menos uno de los átomos del anillo carbono;

(ii): un heterociclo bicíclico fusionado de 7 a 11 miembros, estando cualquiera de sus anillos saturado o insaturado, conteniendo el heterociclo bicíclico fusionado de 1 a 6 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y el resto de átomos de carbono, siendo al menos dos de los átomos de los anillos carbono; o

(iii): un heterociclo tricíclico fusionado de 11 a 15 miembros, estando cualquiera de sus anillos saturado o insaturado, conteniendo el heterociclo tricíclico fusionado de 1 a 6 átomos de nitrógeno, de cero a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno y azufre, y el resto de átomos de carbono, siendo al menos tres de los átomos de los anillos carbono;

L es

(i): un enlace simple;

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(ii): -(CH_{2})_{1-5}- que está opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, -OH, -alquilo(C_{1-6}), -O-alquilo(C_{1-6}), -(CH_{2})R^{a}, -CO_{2}(CH_{2})_{1-2}R^{k}, -alquilo(C_{1}-C_{6})-OR^{a}, -R^{k}, -(CH_{2})_{1-2}R^{k}, -CH(OR^{a})-R^{k} y -CH(N(R^{a})_{2})-R^{k};

(iii): -(CH_{2})_{0-2}-CH=CH-(CH_{2})_{1-2}-, que está opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, -OH, -alquilo(C_{1-6}) y -O-alquilo(C_{1-6}); o

(iv) 4

: en la que u y v son cada uno números enteros que tienen un valor de 0 a 4, con la condición de que la suma de u + v sea igual a 1, 2, 3 ó 4;

R^{5} es

(1): -H,

(2): -alquilo(C_{1-4}) opcionalmente sustituido por de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, -O-alquilo(C_{1-6})-, -O-fluoroalquilo(C_{1-6}), -N(R^{a})_{2} y -CO_{2}R^{a};

(3): fenilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, alquilo(C_{1-6}), fluoroalquilo(C_{1-6}), -O-alquilo(C_{1-6})-, -O-fluoroalquilo(C_{1-6}), -S-alquilo(C_{1-6})-, -CN y -OH o

(4): alquilo(C_{1-4})- sustituido por R^{k};

cada R^{a} es independientemente -H o -alquilo(C_{1-6});

cada R^{c} es independientemente

(1): -H,

(2): -alquilo(C_{1-4}),

(3): -alquilo(C_{1-4}) sustituido por -N(R^{a})_{2} o

(4): -alquil(C_{1-4})-fenilo, estando el fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, alquilo(C_{1-6}), fluoroalquilo(C_{1-6}), -O-alquilo(C_{1-6}), -O-fluoroalquilo(C_{1-6}), -S-alquilo(C_{1-6}), -CN y -OH;

cada R^{k} es independientemente:

(1) arilo seleccionado entre fenilo y naftilo, estando el arilo sustituido o no sustituido por de 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados entre:

(a) halógeno,

(b) alquilo(C_{1-6}),

(c) fluoroalquilo(C_{1-6}),

(d) -O-alquilo(C_{1-6}),

(e) -O-fluoroalquilo(C_{1-6}),

(f) fenilo,

(g) -S-alquilo(C_{1-6}),

(h) -CN,

(i) -OH,

(j) feniloxilo, sustituido o no sustituido por de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre:

(i): halógeno

(ii): alquilo(C_{1-6}),

(iii): fluoroalquilo(C_{1-6}) y

(iv): -OH,

(k) -N(R^{a})_{2},

(l) alquil(C_{1-6})-N(R^{a})_{2},

(m) -R^{t},

(p) -(CH_{2})_{0-3}C(=O)N(R^{a})_{2} y

(q) -(CH_{2})_{0-3}C(=O)R^{a};

(2) cicloalquilo(C_{3-7}) sustituido o no sustituido por de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre:

(a) halógeno,

(b) alquilo(C_{1-6}),

(c) -O-alquilo(C_{1-6}),

(d) fluoroalquilo(C_{1-6}),

(e) -O-fluoroalquilo(C_{1-6}),

(f) -CN,

(h) fenilo y

(j) -OH;

(3) cicloalquilo(C_{3-7}) fusionado con un anillo de fenilo, sustituido o no sustituido por de 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados entre:

(a) halógeno,

(b) alquilo(C_{1-6}),

(c) -O-alquilo(C_{1-6}),

(d) fluoroalquilo(C_{1-6}),

(e) -O-fluoroalquilo(C_{1-6}),

(f) -CN y

(g) -OH;

(4) un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, estando el anillo heteroaromático sustituido o no sustituido en el nitrógeno o el carbono por de 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados entre:

(a) halógeno,

(b) alquilo(C_{1-6}),

(c) fluoroalquilo(C_{1-6}),

(d) -O-alquilo(C_{1-6}),

(e) -O-fluoroalquilo(C_{1-6}),

(f) fenilo,

(g) -S-alquilo(C_{1-6}),

(h) -CN,

(i) -OH,

(i): halógeno,

(ii): alquilo(C_{1-6}),

(iii): fluoroalquilo(C_{1-6}) y

(iv): -OH,

(k) -N(R^{a})_{2},

(l) -alquilo(C_{1-6})-N(R^{a})_{2},

(m) -R^{t},

(n) oxo,

(o) -(CH_{2})_{0-3}C(=O)N(R^{a})_{2} y

(p) -(CH_{2})_{0-3}C(=O)R^{a};

(5) un anillo heterocíclido saturado de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos independientemente seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, estando el anillo heterocíclico sustituido o no sustituido por de 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados entre:

(a) halógeno,

(b) alquilo(C_{1-6}),

(c) -O-alquilo(C_{1-6}),

(d) fluoroalquilo(C_{1-6}),

(e) -O-fluoroalquilo(C_{1-6}),

(f) -CN,

(g) oxo,

(h) fenilo,

(i) bencilo,

(j) feniletilo,

(k) -OH,

(l) -(CH_{2})_{0-3}C(=O)N(R^{a})_{2},

(m) -(CH_{2})_{0-3}C(=O)R^{a},

(n) -N(R^{a})-C(=O)R^{a},

(o) -N(R^{a})-C(=O)OR^{a},

(p) -(CH_{2})_{1-3}N(R^{a})-C(=O)R^{a},

(q) -N(R^{a})_{2},

(r) -(CH_{2})_{1-3}N(R^{a})_{2},

(s) -(CH_{2})_{0-3}C(=O)R^{t},

(t) -R^{t},

(u) -N(R^{a})R^{t} y

(v) -(CH_{2})_{1-3}R^{t}; o

(6) un anillo heterobicíclico de 8 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, estando el anillo heterobicíclico saturado o insaturado, y estando sustituido o no sustituido por de 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados entre:

(a) halógeno,

(b) alquilo(C_{1-6}),

(c) -O-alquilo(C_{1-6}),

(d) fluoroalquilo(C_{1-6}),

(e) -O-fluoroalquilo(C_{1-6}),

(f) -CN,

(g) =O y

(h) -OH; y

R^{t} es naftilo o un anillo heteromonocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, estando el anillo heteromonocíclico saturado o insaturado, y estando el naftilo o el anillo heteromonocíclico sustituido o no sustituido por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, oxo, alquilo(C_{1-4}) y -O-alquilo(C_{1-4});

y siendo el resto de las variables según lo definido en la primera realización;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Una tercera realización de la presente invención es el uso de un compuesto de fórmula I-A en la que R^{k} es independientemente:

(1) arilo seleccionado entre fenilo y naftilo, estando el arilo sustituido o no sustituido por de 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados entre:

(a) halógeno,

(b) alquilo(C_{1-6}),

(c) fluoroalquilo(C_{1-6}),

(d) -O-alquilo(C_{1-6}),

(e) -O-fluoroalquilo(C_{1-6}),

(f) fenilo,

(g) -S-alquilo(C_{1-6}),

(h) -CN,

(i) -OH,

(i): halógeno

(ii): alquilo(C_{1-6}),

(iii): fluoroalquilo(C_{1-6}) y

(iv): -OH,

(k) -N(R^{a})_{2},

(l) -alquil(C_{1-6})-N(R^{a})_{2},

(m) -R^{t},

(p) -(CH_{2})_{0-3}C(=O)N(R^{a})_{2} y

(q) -(CH_{2})_{0-3}C(=O)R^{a};

(2) cicloalquilo(C_{3-6}) sustituido o no sustituido por de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre:

(a) halógeno,

(b) alquilo(C_{1-6}),

(c) -O-alquilo(C_{1-6}),

(d) fluoroalquilo(C_{1-6}),

(e) -O-fluoroalquilo(C_{1-6}),

(f) -CN,

(h) fenilo y

(j) -OH;

(3) cicloalquilo(C_{3-6}) fusionado con un anillo de fenilo, sustituido o no sustituido por de 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados entre:

(a) halógeno,

(b) alquilo(C_{1-6}),

(c) -O-alquilo(C_{1-6}),

(d) fluoroalquilo(C_{1-6}),

(e) -O-fluoroalquilo(C_{1-6}),

(f) -CN y

(g) -OH;

(4) un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros seleccionado entre tienilo, piridilo, imidazolilo, pirrolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo y piridazinilo, estando el anillo heteroaromático sustituido o no sustituido en el nitrógeno o el carbono por de 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados entre:

(a) halógeno,

(b) alquilo(C_{1-6}),

(c) fluoroalquilo(C_{1-6}),

(d) -O-alquilo(C_{1-6}),

(e) -O-fluoroalquilo(C_{1-6}),

(f) fenilo,

(g) -S-alquilo(C_{1-6}),

(h) -CN,

(i) -OH,

(i): halógeno,

(ii): alquilo(C_{1-6}),

(iii): fluoroalquilo(C_{1-6}) y

(iv): -OH,

(k) -N(R^{a})_{2},

(l) alquil(C_{1-6})-N(R^{a})_{2},

(m) -R^{t},

(n) oxo,

(o) -(CH_{2})_{0-3}C(=O)N(R^{a})_{2} y

(p) -(CH_{2})_{0-3}C(=O)R^{a};

(5) un anillo heterocíclido saturado de 5 ó 6 miembros seleccionado entre piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, isooxazolidinilo, isotiazolidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo y pirazolidinilo, estando el anillo heterocíclico sustituido o no sustituido por de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre:

(a) halógeno,

(b) alquilo(C_{1-6}),

(c) -O-alquilo(C_{1-6}),

(d) fluoroalquilo(C_{1-6}),

(e) -O-fluoroalquilo(C_{1-6}),

(f) -CN,

(g) =O,

(h) fenilo,

(i) bencilo,

(j) feniletilo,

(k) -OH,

(l) -(CH_{2})_{0-3}C(=O)N(R^{a})_{2},

(m) -(CH_{2})_{0-3}C(=O)R^{a},

(n) N(R^{a})-C(=O)R^{a},

(o) N(R^{a})-C(=O)OR^{a},

(p) -(CH_{2})_{1-3}N(R^{a})-C(=O)R^{a},

(q) N(R^{a})_{2},

(r) (CH_{2})_{1-3}N(R^{a})_{2},

(s) -(CH_{2})_{0-3}C(=O)R^{t},

(t) -R^{t},

(u) -N(R^{a})R^{t} y

(v) -(CH_{2})_{1-3}R^{t}; o

(6) un anillo heterobicíclico de 8 a 10 miembros seleccionado entre indolilo, benzotriazolilo, benzoimidazolilo, imidazo[4,5-b]piridinilo, dihidroimidazo[4,5-b]piridinilo, pirazolo[4,3-c]piridinilo, dihidropirazolo[4,3-c]piridinilo, tetrahidropirazolo[4,3-c]piridinilo, pirrolo[1,2-a]pirazinilo, dihidropirrolo[1,2-a]pirazinilo, tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazinilo, octahidropirrolo[1,2-a]pirazinilo, isoindolilo, indazolilo, indolinilo, isoindolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, cromanilo e isocromanilo, estando el anillo bicíclico sustituido o no sustituido por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre:

(a) halógeno,

(b) alquilo(C_{1-6}),

(c) -O-alquilo(C_{1-6}),

(d) fluoroalquilo(C_{1-6}),

(e) -O-fluoroalquilo(C_{1-6}),

(f) -CN,

(g) =O y

(h) -OH; y

R^{t} es naftilo o un anillo heteromonocíclico de 5 ó 6 miembros seleccionado entre pirrolidinilo, pirazolidinilo, imadazalinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolilo, piridilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidinilo y piradizinilo; y estando el naftilo o el anillo heteromonocíclico sustituido o no sustituido por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, oxo, alquilo(C_{1-4}) y -O-alquilo(C_{1-4});

y siendo el resto de las variables como se definen en la segunda realización,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Una cuarta realización de la presente invención es el uso de un compuesto de fórmula I-A, en la que:

A es

(i): un heterociclo monocíclico saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, de cero a 2 heteroátomos seleccionados entre óxigeno y azufre, y el resto de átomos de carbono, siendo al menos uno de los átomos del anillo carbono;

(ii): un heterociclo bicíclico fusionado de 8 a 11 miembros, estando cualquiera de sus anillos saturado o insaturado, conteniendo el heterociclo bicíclico fusionado de 1 a 5 átomos de nitrógeno, de cero a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno y azufre, y el resto de átomos de carbono, siendo al menos dos de los átomos de los anillos carbono; o

(iii): un heterociclo tricíclico fusionado de 12 a 14 miembros, estando cualquiera de sus anillos saturado o insaturado, conteniendo el heterociclo tricíclico fusionado de 1 a 6 átomos de nitrógeno, de cero a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno y azufre, y el resto de átomos de carbono, siendo al menos tres de los átomos de los anillos carbono;

y siendo el resto de las variables como se definen en la segunda realización,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Una quinta realización de la presente invención es el uso de un compuesto de fórmula I-A, en la que:

A es

(i): un heterociclo monocíclico seleccionado del grupo constituido por pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirazidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo y morfolinilo;

\newpage

(ii): un heterociclo bicíclico fusionado seleccionado del grupo constituido por indolilo, isoindolilo, ftalazinilo, purinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, 1,6-naftiridinilo, 1,8-naftiridinilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indazolilo, dihidroindolilo, dihidroisoindolilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, imidazo[1,2-a]pirirobenzodiazepinilo, tetrahidrobenzodiazepinilo y benzotiazolilo; o

(iii): un heterociclo tricíclico fusionado seleccionado del grupo constituido por fenotiazinilo, carbazolilo, beta-carbolinilo, tetrahidro-beta-carbolinilo, acridinilo, fenazinilo y fenoxazinilo;

y siendo el resto de las variables como se definen en la segunda realización,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Una sexta realización de la presente invención es el uso de un compuesto de fórmula I-A, en la que:

Q^{2} es

(1): -H,

(2): -alquilo(C_{1}-C_{6}),

(3): -fluoroalquilo(C_{1-6}),

(4): -O-alquilo(C_{1-4}),

(5): -O-fluoroalquilo(C_{1-6}),

(6): halo,

(7): -CN,

(8): -alquil(C_{1-6})-OR^{a},

(9): -alquil(C_{0-6})-C(=O)R^{a},

(10): -alquil(C_{0-6})-CO_{2}R^{a},

(11): -alquil(C_{0-6})-SR^{a},

(12): -N(R^{a})_{2},

(13): -alquil(C_{1-6})-N(R^{a})_{2},

(14): -alquil(C_{0-6})-C(=O)N(R^{a})_{2},

(15): -alquil(C_{1-6})-N(R^{a})-C(R^{a})=O,

(16): -SO_{2}R^{a},

(17): -N(R^{a})SO_{2}R^{a},

(18): -alquinilo(C_{2-5}),

(19): -alquinil(C_{2-5})-CH_{2}N(R^{a})_{2},

(20): -alquinil(C_{2-5})-CH_{2}OR^{a},

(21): 5

(22): -N(R^{a})-alquil(C_{1-6})-SR^{a},

(23): -N(R^{a})-alquil(C_{1-6})-OR^{a},

(24): -N(R^{a})-alquil(C_{1-6})-N(R^{a})_{2},

(25): -N(R^{a})-alquil(C_{1-6})-N(R^{a})-C(R^{a})=O ,

(26): -R^{k}

(27): -alquilo(C_{1-6}) sustituido por R^{k},

(28): -fluoroalquilo(C_{1-6}) sustituido por R^{k},

(29): -alquenil(C_{2-5})-R^{k},

(30): -alquinil(C_{2-5})-R^{k},

(31): -O-R^{k},

(32): -O-alquil(C_{1-4})-R^{k},

(33): -S(O)_{n}-R^{k},

(34): -S(O)_{n}-alquil(C_{1-4})-R^{k},

(35): -O-alquil(C_{1-6})-OR^{k},

(36): -O-alquil(C_{1-6})-O-alquil(C_{1-4})-R^{k},

(37): -O-alquil(C_{1-6})-SR^{k},

(39): -N(R^{c})-alquilo(C_{1-6}) sustituido por uno o dos grupos R^{k},

(40): -N(R^{c})-alquil(C_{1-6})-OR^{k},

(41): -C(=O)N-alquil(C_{1-6})-R^{k},

(42): -alquinil(C_{2-5})-CH_{2}S(O)_{n}-(R^{a}) o

(43): -C(=NR^{a})-N(R^{a})_{2};

(44)

cada Q^{3} y Q^{4} es independientemente:

(1): -H,

(2): -alquilo(C_{1-6}),

(3): -fluoroalquilo(C_{1-6}),

(4): -O-alquilo(C_{1-6}),

(5): -O-fluoroalquilo(C_{1-6}),

(6): halo,

(7): -CN,

(8): -alquil(C_{1-6})-OR^{a},

(9): -alquil(C_{0-6})-C(=O)R^{a},

(10): -alquil(C_{0-6})-CO_{2}R^{a},

(11): -SR^{a},

(12): -N(R^{a})_{2},

(13): -alquil(C_{1-6})-N(R^{a})_{2},

(14): -alquil(C_{0-6})-C(=O)N(R^{a})_{2},

(15): -SO_{2}R^{a},

(16): -N(R^{a})SO_{2}R^{a},

(17): -R^{k} o

(18): -alquilo(C_{1-6}) sustituido por R^{k};

y siendo el resto de variables como se definen originariamente;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Una séptima realización es idéntica a la sexta realización con la excepción de que el resto de variables son según lo definido en la primera realización, en lugar de ser según lo definido originariamente.

Una octava realización de la presente invención es el uso de un compuesto de fórmula I-A, en la que:

Q^{3} es:

(1): -H,

(2): -alquilo(C_{1-6}),

(3): -fluoroalquilo(C_{1-6}),

(4): -O-alquilo(C_{1-6}),

(5): -O-fluoroalquilo(C_{1-6}),

(6): halo,

(7): -CN,

(8): -alquil(C_{1-6})-OR^{a},

(9): -alquil(C_{0-6})-C(=O)R^{a},

(10): -alquil(C_{0-6})-CO_{2}R^{a},

(11): -SR^{a},

(12): -N(R^{a})_{2},

(13): -alquil(C_{1-6})-N(R^{a})_{2},

(14): -alquil(C_{0-6})-C(=O)N(R^{a})_{2},

(15): -SO_{2}R^{a},

(16): -N(R^{a})SO_{2}R^{a},

(17): -R^{k} o

(18): -alquilo(C_{1-6}) sustituido por R^{k},

Q^{4} es:

(1): -H,

(2): -alquilo(C_{1-6}),

(3): -fluoroalquilo(C_{1-6}),

(4): -O-alquilo(C_{1-6}),

(5): -O-fluoroalquilo(C_{1-6}),

(6): halo,

(7): -CN,

(8): -alquil(C_{1-6})-OR^{a},

(9): -alquil(C_{0-6})-C(=O)R^{a},

(10): -alquil(C_{0-6})-CO_{2}R^{a},

(11): -SR^{a},

(12): -N(R^{a})_{2},

(13): -alquil(C_{1-6})-N(R^{a})_{2},

(14): -alquil(C_{0-6})-C(=O)N(R^{a})_{2},

(15): -SO_{2}R^{a} o

(16): -N(R^{a})SO_{2}R^{a};

y siendo el resto de las variables según lo definido en la séptima realización;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En un aspecto de cada una de la sexta, séptima y octava realización, Q^{3} y Q^{4} son ambos H.

Una novena realización de la presente invención es un compuesto de fórmula (II):

6

en la que:

A es

L es

(i): un enlace simple;

(ii): -(CH_{2})_{1-3}- que está opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por -OH, -alquilo(C_{1-4}), -O-alquilo(C_{1-4}), -CO_{2}(CH_{3}), -CO_{2}CH_{2}-fenilo, fenilo, bencilo, -(CH_{2})_{1-2}OH, -CH(OH)-fenilo y -CH(NH)_{2}-fenilo;

(iii): -(CH_{2})_{0-2}-CH=CH-(CH_{2})-, que está opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, -OH, -alquilo(C_{1-4}) y -O-alquilo(C_{1-4}); o

(iv): 7

Z^{1} es N o C-Q^{3};

Q^{2} es

(1): -H,

(2): -alquilo(C_{1-4}),

(3): -fluoroalquilo(C_{1-4}),

(4): -O-alquilo(C_{1-4}),

(5): -O-fluoroalquilo(C_{1-4}),

(6): halo,

(7): -CN,

(8): -alquil(C_{1-4})-OR^{a},

(9): -(CH_{2})_{0-2}C(=O)R^{a},

(10): -(CH_{2})_{0-2}CO_{2}R^{a},

(11): -(CH_{2})_{0-2}SR^{a},

(12): -N(R^{a})_{2},

(13): -alquil(C_{1-4})-N(R^{a})_{2},

(14): -(CH_{2})_{0-2}C(=O)N(R^{a})_{2},

(15): -SO_{2}R^{a},

(16): -N(R^{a})SO_{2}R^{a},

(17): -alquinilo(C_{2-3}),

(18): -C\equivC-CH_{2}N(R^{a})_{2},

(19): -C\equivC-CH_{2}OR^{a},

(20): -N(R^{a})-alquil(C_{1-4})-SR^{a},

(21): -N(R^{a})-alquil(C_{1-4})-OR^{a},

(22): -N(R^{a})-alquil(C_{1-4})-N(R^{a})_{2},

(23): -N(R^{a})-alquil(C_{1-4})-N(R^{a})-C(R^{a})=O

(24): -R^{k},

(25): -alquilo(C_{1-4}) sustituido por R^{k},

(26): -fluoroalquilo(C_{1-4}) sustituido por R^{k},

(27): -alquenil(C_{2-5})-R^{k},

(28): -alquinil(C_{2-5})-R^{k},

(29): -O-R^{k},

(30): -O-alquil(C_{1-4})-R^{k},

(31): -S(O)_{n}-R^{k},

(32): -N(R^{c})-R^{k},

(33): -N(R^{c})-alquilo(C_{1-4}) sustituido por uno o dos grupos R^{k},

(34): -N(R^{c})-alquil(C_{1-4})-OR^{k},

(35): -C(=O)N-alquil(C_{1-4})-R^{k},

(36): -C\equivC-CH_{2}SR^{a} o

(37): -C\equivC-CH_{2}SO_{2}R^{a};

Q^{3} es:

(1): -H,

(2): -alquilo(C_{1-4}),

(3): -fluoroalquilo(C_{1-4}),

(4): -O-alquilo(C_{1-4}),

(5): -O-fluoroalquilo(C_{1-4}),

(6): halo seleccionado entre -F, Cl y -Br,

(7): -CN,

(8): -alquil(C_{1-4})-OR^{a} o

(9): -alquilo(C_{1-4}) sustituido por R^{k};

Q^{4} es:

(1): -H,

(2): -alquilo(C_{1-4}),

(3): -fluoroalquilo(C_{1-4}),

(4): -O-alquilo(C_{1-4}),

(5): -O-fluoroalquilo(C_{1-4}),

(6): halo seleccionado entre -F, Cl y -Br,

(7): -CN,

(8): -alquil(C_{1-6})-OR^{a}

(9): -N(R^{a})_{2} o

(10): -alquil(C_{1-6})-N(R^{a})_{2};

\newpage

cada R^{1} y R^{2} es independientemente:

(1): -H,

(2): -alquilo(C_{1-4}),

(3): -fluoroalquilo(C_{1-4}),

(4): -O-alquilo(C_{1-4}),

(5): -O-fluoroalquilo(C_{1-4}),

(6): -OH,

(7): halo,

(8): -CN,

(9): -alquil(C_{1-4})-OR^{a},

(10): -(CH_{2})_{0-2}C(=O)R^{a},

(11): -(CH_{2})_{0-2}CO_{2}R^{a},

(12): -(CH_{2})_{0-2}SR^{a},

(13): -N(R^{a})_{2},

(14): -alquil(C_{1-4})-N(R^{a})_{2},

(15): -(CH_{2})_{0-2}C(=O)N(R^{a})_{2},

(16): -alquil(C_{1-4})-N(R^{a})-C(R^{a})=O

(17): -SO_{2}R^{a},

(18): -N(R^{a})SO_{2}R^{a},

(19): -O-alquil(C_{1-4})-OR^{a},

(20): -O-alquil(C_{1-4})-SR^{a},

(21): -O-alquil(C_{1-4})-NH-CO_{2}R^{a},

(22): -O-alquil(C_{2-4})-N(R^{a})_{2},

(23): -N(R^{a})-alquil(C_{1-4})-SR^{a},

(24): -N(R^{a})-alquil(C_{1-4})-OR^{a},

(25): -N(R^{a})-alquil(C_{1-4})-N(R^{a})_{2},

(26): -N(R^{a})-alquil(C_{1-4})-N(R^{a})C(R^{a})=O,

(27): -R^{k},

(28): -alquilo(C_{1-4}) sustituido por 1 ó 2 grupos R^{k},

(29): -fluoroalquilo(C_{1-4}) sustituido por 1 ó 2 grupos R^{k},

(30): -O-R^{k},

(31): -O-alquil(C_{1-4})-R^{k},

(32): -S(O)_{n}-R^{k},

(33): -SO(O)_{n}-alquil(C_{1-4})-R^{k},

(34): -O-alquil(C_{1-4})-OR^{k},

(35): -O-alquil(C_{1-4})-O-alquil(C_{1-4})-R^{k},

(36): -O-alquil(C_{1-4})-SR^{k} o

(37): -alquil(C_{0}-C_{4})-N(R^{b})(R^{k});

cada R^{3} y R^{4} es independientemente:

(1): -H,

(2): halo,

(3): -CN,

(4): -OH,

(5): alquilo(C_{1-4}),

(6): fluoroalquilo(C_{1}C_{4}),

(7): -O-alquilo(C_{1-4}),

(8): -O-fluoroalquilo(C_{1-4}),

(9): -alquil(C_{1-4})-OR^{a},

(10): -O-alquil(C_{1-4})-OR^{a},

(11): -O-alquil(C_{1-4})-SR^{a},

(12): -O-alquil(C_{1-4})-NH-CO_{2}R^{a} o

(13): -O-alquil(C_{2-4})-N(R^{a})_{2};

R^{5} es

(1): -H,

(2): alquilo(C_{1-4}) opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, -O-alquilo(C_{1-4}), -O-fluoroalquilo(C_{1-4}), -N(R^{a})_{2} y -CO_{2}R^{a};

(3): fenilo opcionalmente sustituido por de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, alquilo(C_{1-4}), fluoroalquilo(C_{1-4}), -O-alquilo(C_{1-4}), -O-fluoroalquilo(C_{1-4})-, -S-alquilo(C_{1-4}), -CN y -OH o

(4): alquilo(C_{1-4})- sustituido por fenilo;

cada R^{a} es independientemente -H o -alquilo(C_{1-4});

cada R^{b} es independientemente:

(1): -H,

(2): -alquilo(C_{1-4}),

(3): -fluoroalquilo(C_{1-4}),

(4): -R^{k},

(5): -alquil(C_{1-4})-R^{k},

(6): -S(O)_{n}-R^{k} o

(7): -C(=O)-R^{k};

\newpage

cada R^{c} es independientemente

(1): -H,

(2): -alquilo(C_{1-4}),

(3): -alquilo(C_{1-4}) sustituido por -N(R^{a})_{2} o

(4): -alquil(C_{1-4})-fenilo, estando el fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, alquilo(C_{1-4}), fluoroalquilo(C_{1-4}), -O-alquilo(C_{1-4}), -O-fluoroalquilo(C_{1-4}), -S-alquilo(C_{1-4})-, -CN y -OH;

cada R^{k} es independientemente:

(a) halógeno,

(b) alquilo(C_{1-6}),

(c) -fluoroalquilo(C_{1-6}),

(d) -O-alquilo(C_{1-6}),

(e) -O-fluoroalquilo(C_{1-6}),

(f) fenilo

(g) -S-alquilo(C_{1-6}),

(h) -CN,

(i) -OH,

(i): halógeno,

(ii): alquilo(C_{1-6}),

(iii): fluoroalquilo(C_{1-6}) y

(iv): -OH

(k) -N(R^{a})_{2},

(l) -alquil(C_{1-6})-N(R^{a})_{2},

(m) -R^{t},

(p) -(CH_{2})_{0-3}C(=O)N(R^{a})_{2} y

(q) -(CH_{2})_{0-3}C(=O)R^{a};

(a) halógeno,

(b) alquilo(C_{1-6}),

(c) -O-alquilo(C_{1-6}),

(d) fluoroalquilo(C_{1-6}),

(e) -O-fluoroalquilo(C_{1-6}),

(f) -CN,

(h) fenilo y

(j) -OH;

(a) halógeno,

(b) alquilo(C_{1-6}),

(c) -O-alquilo(C_{1-6}),

(d) fluoroalquilo(C_{1-6}),

(e) -O-fluoroalquilo(C_{1-6}),

(f) -CN y

(g) -OH;

(a) halógeno,

(b) alquilo(C_{1-6}),

(c) fluoroalquilo(C_{1-6}),

(d) -O-alquilo(C_{1-6}),

(e) -O-fluoroalquilo(C_{1-6}),

(f) fenilo,

(g) -S-alquilo(C_{1-6}),

(h) -CN,

(i) -OH,

(i): halógeno,

(ii): alquilo(C_{1-6}),

(iii): fluoroalquilo(C_{1-6}) y

(iv): -OH,

(k) -N(R^{a})_{2},

(l) -alquil(C_{1-6})-N(R^{a})_{2},

(m) -R^{t},

(n) oxo,

(o) -(CH_{2})_{0-3}C(=O)N(R^{a})_{2} y

(p) -(CH_{2})_{0-3}C(=O)R^{a};

(a) halógeno,

(b) alquilo(C_{1-6}),

(c) -O-alquilo(C_{1-6}),

(d) fluoroalquilo(C_{1-6}),

(e) -O-fluoroalquilo(C_{1-6}),

(f) -CN,

(g) oxo,

(h) fenilo,

(i) bencilo,

(j) feniletilo,

(k) -OH,

(l) -(CH_{2})_{0-3}C(=O)N(R^{a})_{2},

(m) -(CH_{2})_{0-3}C(=O)R^{a},

(n) -N(R^{a})-C(=O)R^{a},

(o) -N(R^{a})-C(=O)OR^{a},

(p) -(CH_{2})_{1-3}N(R^{a})-C(=O)R^{a},

(q) -N(R^{a})_{2},

(r) -(CH_{2})_{1-3}N(R^{a})_{2},

(s) -(CH_{2})_{0-3}C(=O)R^{t},

(t) -R^{t},

(u) N(R^{a})R^{t} y

(v) -(CH_{2})_{1-3}R^{t}; o

(6) un anillo heterobicíclico de 8 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, estando el anillo heterobicíclico saturado o insaturado, y sustituido o no sustituido por de 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados entre:

(a) halógeno,

(b) alquilo(C_{1-6}),

(c) -O-alquilo(C_{1-6}),

(d) fluoroalquilo(C_{1-6}),

(e) -O-fluoroalquilo(C_{1-6}),

(f) -CN,

(g) =O y

(h) -OH; y

R^{t} es naftilo o un anillo heteromonocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, estando el anillo heteromonocíclico saturado o insaturado, y estando el naftilo o el anillo heteromonocíclico sustituido o no sustituido por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, oxo, alquilo(C_{1-4}) y -O-alquilo(C_{1-4}); y

n es un número entero igual a 0, 1 ó 2;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Una décima realización de la presente invención es un compuesto de fórmula II, en la que:

Z^{1} es CH;

Q^{2} es

(1): -H,

(2): -alquilo(C_{1-4}),

(3): -(CH_{2})_{0-2}CF_{3},

(4): -O-alquilo(C_{1-4}),

(5): -O-(CH_{2})_{0-2}CF_{3},

(6): Halo seleccionado entre -F, -Cl y -Br,

(7): -CN,

(8): -(CH_{2})_{1-3}OR^{a},

(9): -(CH_{2})_{0-2}C(=O)R^{a},

(10): -(CH_{2})_{0-2}CO_{2}R^{a},

(11): -(CH_{2})_{0-2}SR^{a},

(12): -N(R^{a})_{2},

(13): -(CH_{2})_{1-3}N(R^{a})_{2},

(14): -(CH_{2})_{0-2}C(=O)N(R^{a})_{2},

(15): -SO_{2}R^{a},

(16): -N(R^{a})SO_{2}R^{a},

(17): -C\equivC-CH_{2}OR^{a},

(18): -N(R^{a})-(CH_{2})_{1-4}SR^{a},

(19): -N(R^{a})-(CH_{2})_{1-4}OR^{a},

(20): -N(R^{a})-(CH_{2})_{1-4}-N(R^{a})_{2},

(21): -N(R^{a})-(CH_{2})_{1-4}N(R^{a})-C(R^{a})=O

(22): -R^{k},

(23): -(CH_{2})_{1-4}R^{k},

(24): -C\equivC-CH_{2}R^{k},

(25): -O-R^{k},

(26): -S(O)_{n}-R^{k},

(27): -N(R^{c})-R^{k},

(28): -N(R^{c})-(CH_{2})_{1-4}H sustituido por uno o dos grupos R^{k},

(29): -N(R^{c})-(CH_{2})_{1-4}OR^{k},

(30): -C(=O)N-(CH_{2})_{1-4}R^{k},

(31): -C\equivC-CH_{2}SR^{a} o

(32): -C\equivC-CH_{2}SO_{2}R^{a};

Q^{4} es H;

cada R^{1} y R^{2} es independientemente:

(1): -H,

(2): -alquilo(C_{1-4}),

(3): -(CH_{2})_{0-2}CF_{3}

(4): -O-alquilo(C_{1-4}),

(5): -O-(CH_{2})_{0-2}CF_{3}

(6): -OH,

(7): halo seleccionado entre -F, -Cl y -Br,

(8): -CN,

(9): -(CH_{2})_{1-3}OR^{a},

(10): -(CH_{2})_{0-2}C(=O)R^{a},

(11): -(CH_{2})_{0-2}CO_{2}R^{a},

(12): -(CH_{2})_{0-2}SR^{a},

(13): -N(R^{a})_{2},

(14): -(CH_{2})_{1-3}N(R^{a})_{2},

(15): -(CH_{2})_{0-2}C(=O)N(R^{a})_{2},

(16): -alquil(C_{1-4})-N(R^{a})-C(R^{a})=O

(17): -SO_{2}R^{a},

(18): -N(R^{a})SO_{2}R^{a},

(19): -O-(CH_{2})_{1-4}OR^{a},

(20): -O-(CH_{2})_{1-4}SR^{a},

(21): -O-(CH_{2})_{1-4}NH-CO_{2}R^{a},

(22): -O-(CH_{2})_{1-4}N(R^{a})_{2},

(23): -N(R^{a})-(CH_{2})_{1-4}SR^{a},

(24): -N(R^{a})-(CH_{2})_{1-4}OR^{a},

(25): -N(R^{a})-(CH_{2})_{1-4}N(R^{a})_{2},

(26): -N(R^{a})-(CH_{2})_{1-4}N(R^{a})-C(R^{a})=O,

(27): -R^{k},

(28): -(CH_{2})_{1-4}H sustituido por 1 ó 2 grupos R^{k},

(29): -O-R^{k},

(30): -O-(CH_{2})_{1-4}R^{k},

(31): -S(O)_{n}-R^{k},

(32): -SO(O)_{n}-(CH_{2})_{1-4}R^{k},

(33): -O-(CH_{2})_{1-4}OR^{k},

(34): -O-(CH_{2})_{1-4}-O-(CH_{2})_{1-4}R^{k},

(35): -O-(CH_{2})_{1-4}SR^{k} o

(36): -(CH_{2})_{0-4}N(R^{b})(R^{k});

cada R^{3} y R^{4} es independientemente:

(1): -H,

(2): halo seleccionado entre -F, -Cl y -Br,

(3): -CN,

(4): -OH,

(5): alquilo(C_{1-4}),

(6): -(CH_{2})_{0-2}CF_{3}

(7): -O-alquilo(C_{1-4}) o

(8): -O(CH_{2})_{0-2}CF_{3,}

R^{5} es

(1): -H,

(2): alquilo(C_{1-4})

(3): -(CH_{2})_{1-4}N(R^{a})_{2},

(4): -(CH_{2})_{1-4}CO_{2}R^{a},

(5): fenilo opcionalmente sustituido por de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, alquilo(C_{1-4}), -(CH_{2})_{0-2}CF_{3}, -O-alquilo(C_{1-4}), -O(CH_{2})_{0-2}CF_{3,} -S-alquilo(C_{1-4})-, -CN y -OH o

(6): -(CH_{2})_{1-4}-fenilo;

cada R^{a} es independientemente -H o -alquilo(C_{1-4});

cada R^{b} es independientemente:

(1): -H,

(2): -alquilo(C_{1-4}),

(3): -CF_{3},

(4): -R^{k} o

(5): -(CH_{2})_{1-4}-R^{k};

cada R^{c} es independientemente

(1): -H,

(2): -alquilo(C_{1-4}),

(3): -(CH_{2})_{1-4}-N(R^{a})_{2} o

(4): -(CH_{2})_{1-4}-fenilo, estando el fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, alquilo(C_{1-4}), fluoroalquilo(C_{1-4}), -O-alquilo(C_{1-4}), -O-fluoroalquilo(C_{1-4}), -S-alquilo(C_{1-4})-, -CN y -OH; y

cada R^{k} es independientemente:

(a) halógeno,

(b) alquilo(C_{1-4}),

(c) fluoroalquilo(C_{1-4}),

(d) -O-alquilo(C_{1-4}),

(e) -O-fluoroalquilo(C_{1-4}),

(f) fenilo

(g) -S-alquilo(C_{1-4}),

(h) -CN,

(i) -OH,

(i): halógeno,

(ii): alquilo(C_{1-4}),

(iii): fluoroalquilo(C_{1-4}) y

(iv): -OH

(k) -N(R^{a})_{2},

(l) -alquilo(C_{1-4})-N(R^{a})_{2},

(m) -R^{t},

(p) -(CH_{2})_{0-3}C(=O)N(R^{a})_{2} y

(q) -(CH_{2})_{0-3}C(=O)R^{a};

(a) halógeno,

(b) alquilo(C_{1-4}),

(c) -O-alquilo(C_{1-4}),

(d) fluoroalquilo(C_{1-4}),

(e) -O-fluoroalquilo(C_{1-4}),

(f) -CN,

(h) fenilo y

(j) -OH;

(a) halógeno,

(b) alquilo(C_{1-4}),

(c) -O-alquilo(C_{1-4}),

(d) fluoroalquilo(C_{1-4}),

(e) -O-fluoroalquilo(C_{1-4}),

(f) -CN y

(g) -OH;

(4) un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros seleccionado entre tienilo, piridilo, imidazolilo, pirrolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo y piridazinilo, estando el anillo heteroaromático sustituido o no sustituido en el nitrógeno o el carbono por de 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados entre:

(a) halógeno,

(b) alquilo(C_{1-4}),

(c) fluoroalquilo(C_{1-4}),

(d) -O-alquilo(C_{1-4}),

(e) -O-fluoroalquilo(C_{1-4}),

(f) fenilo,

(g) -S-alquilo(C_{1-4}),

(h) -CN,

(i) -OH,

(i): halógeno,

(ii): alquilo(C_{1-4}),

(iii): fluoroalquilo(C_{1-4}) y

(iv): -OH,

(k) -N(R^{a})_{2},

(l) -alquil(C_{1-4})-N(R^{a})_{2},

(m) -R^{t},

(n) oxo,

(o) -(CH_{2})_{0-3}C(=O)N(R^{a})_{2} y

(p) -(CH_{2})_{0-3}C(=O)R^{a};

(5) un anillo heterocíclido saturado de 5 ó 6 miembros seleccionado entre piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, oxaxolidinilo, isoxazolidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuanilo y pirazolidinilo, estando el anillo heterocíclico sustituido o no sustituido por de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre:

(a) halógeno,

(b) alquilo(C_{1-4}),

(c) -O-alquilo(C_{1-4}),

(d) fluoroalquilo(C_{1-4}),

(e) -O-fluoroalquilo(C_{1-4}),

(f) -CN,

(g) =O,

(h) fenilo,

(i) bencilo,

(j) feniletilo,

(k) -OH,

(l) -(CH_{2})_{0-3}C(=O)N(R^{a})_{2},

(m) -(CH_{2})_{0-3}C(=O)R^{a},

(n) N(R^{a})-C(=O)R^{a},

(o) N(R^{a})-C(=O)OR^{a},

(p) (CH_{2})_{1-3}N(R^{a})-C(=O)R^{a},

(q) N(R^{a})_{2},

(r) (CH_{2})_{1-3}N(R^{a})_{2},

(s) -(CH_{2})_{0-3}C(=O)R^{t},

(t) -R^{t},

(u) -N(R^{a})R^{t} y

(v) -(CH_{2})_{1-3}R^{t}; o

(a) halógeno,

(b) alquilo(C_{1-4}),

(c) -O-alquilo(C_{1-4}),

(d) fluoroalquilo(C_{1-4}),

(e) -O-fluoroalquilo(C_{1-4}),

(f) -CN,

(g) =O y

(h) -OH;

R^{t} es naftilo o un anillo heteromonocíclico de 5 ó 6 miembros seleccionado entre pirrolidinilo, pirazolidinilo, imadazolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolilo, piridilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo; y estando el naftilo o el anillo heteromonocíclico sustituido o no sustituido por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, oxo, alquilo(C_{1-4}) y -O-alquilo(C_{1-4});

y siendo el resto de las variables como se definen en la novena realización,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Una primera clase de la presente invención está formada por compuestos de fórmula (III):

8

en la que

A es

(ii): un heterociclo bicíclico fusionado de 7 a 11 miembros, estando cualquiera de sus anillos saturado o insaturado, conteniendo el heterociclo bicíclico fusionado de 1 a 6 átomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y el resto de átomos de carbono, siendo al menos dos de los átomos de los anillos carbono; o

L es

(i): un enlace simple o

(ii): -(CH_{2})_{1-3}- que está opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por -OH, metilo, etilo, -CO_{2}CH_{3}, -CO_{2}CH_{2}-fenilo, fenilo, bencilo, -(CH_{2})_{1-2}OH, -CH(OH)-fenilo y -CH(NH)_{2}-fenilo;

Q^{2} es

(1): -H,

(2): metilo,

(3): etilo,

(4): CF_{3},

(5): metoxilo,

(6): etoxilo,

(7): -OCF_{3},

(8): halo seleccionado entre -F, -Cl y -Br,

(9): -CN,

(10): -CH_{2}OH,

(11): -CH_{2}OCH_{3},

(12): -(CH_{2})_{0-2}CO_{2}CH_{3},

(13): -SR^{a},

(14): -N(R^{a})_{2},

(15): -SO_{2}R^{a},

(16): -C\equivC-CH_{2}OR^{a},

(17): -N(R^{a})-(CH_{2})_{1-3}SR^{a},

(18): -N(R^{a})-(CH_{2})_{1-3}OR^{a},

(19): -N(R^{a})-(CH_{2})_{1-3}N(R^{a})_{2},

(20): -N(R^{a})-(CH_{2})_{1-3}N(R^{a})-C(R^{a})=O

(21): -R^{k},

(22): -(CH_{2})_{1-4}R^{k},

(23): -C\equivC-CH_{2}R^{k},

(24): -O-R^{k},

(25): -S-R^{k},

(26): -SO_{2}-R^{k},

(27): -N(R^{c})-R^{k},

(28): -N(R^{c})-(CH_{2})_{1-4}H sustituido por uno o dos grupos R^{k},

(29): -N(R^{c})-(CH_{2})_{1-4}OR^{k},

(30): -C(=O)N-(CH_{2})_{1-4}R^{k},

(31): -C\equivC-CH_{2}SR^{a} o

(32): -C\equivC-CH_{2}SO_{2}R^{a};

cada R^{1} y R^{2} es independientemente:

(1): -H,

(2): metilo,

(3): etilo,

(4): CF_{3},

(5): metoxilo,

(6): etoxilo,

(7): -OCF_{3},

(8): halo seleccionado entre -F, -Cl y -Br,

(9): -CN,

(10): -CH_{2}OR^{a},

(11): -CO_{2}R^{a},

(12): -SR^{a},

(13): -N(R^{a})_{2},

(14): -(CH_{2})_{1-3}N(R^{a})_{2},

(15): -SO_{2}R^{a},

(16): -(CH_{2})_{1-2}N(R^{a})-C(R^{a})=O

(17): -R^{k},

(18): -(CH_{2})_{1-3}H sustituido por uno o dos grupos R^{k},

(19): -O-R^{k} o

(20): -O-(CH_{2})_{1-3}R^{k};

R^{5} es:

(1): -H,

(2): metilo,

(3): -(CH_{2})_{1-2}N(R^{a})_{2},

(4): -(CH_{2})_{1-2}CO_{2}CH_{3} o

(5): -(CH_{2})_{1-2}CO_{2}CH_{2}CH_{3};

(6): fenilo o

(7): bencilo;

cada R^{a} es independientemente -H o alquilo(C_{1-4});

cada R^{c} es independientemente -H, alquilo(C_{1-4}) o -(CH_{2})_{1-3}N(R^{a})_{2},

cada R^{k} es independientemente:

(1) fenilo sustituido o no sustituido por de 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados entre:

(a) halógeno seleccionado entre -F, -Cl y -Br,

(b) metilo,

(c) -CF_{3},

(d) metoxilo,

(e) -OCF_{3},

(f) fenilo,

(g) -S-CH_{3},

(h) -CN,

(i) -OH,

(i): halógeno seleccionado entre -F, -Cl y -Br,

(ii): metilo,

(iii): -CF_{3} y

(iv): -OH,

(k) -N(R^{a})_{2},

(l) -(CH_{2})_{1-3}N(R^{a})_{2},

(m) -R^{t},

(p) -(CH_{2})_{0-3}C(=O)N(R^{a})_{2} y

(q) -(CH_{2})_{0-3}C(=O)R^{a};

(a) halógeno seleccionado entre -F, -Cl y -Br,

(b) metilo,

(c) -CF_{3},

(d) metoxilo,

(e) -OCF_{3},

(f) -CN,

(g) fenilo y

(i) -OH;

(3) un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros seleccionado entre tienilo, piridilo, imidazolilo, pirrolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo y piridazinilo, estando el anillo heteroaromático sustituido o no sustituido en el nitrógeno o el carbono por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre:

(a) halógeno seleccionado entre -F, -Cl y -Br,

(b) metilo,

(c) -CF_{3},

(d) metoxilo,

(e) -OCF_{3},

(f) fenilo,

(g) -S-alquilo(C_{1-6})

(h) -CN,

(i) -OH,

(i): halógeno seleccionado entre -F, -Cl y -Br,

(ii): metilo,

(iii): -CF_{3} y

(iv) -OH,

(k) -N(R^{a})_{2},

(l) -alquilo(C_{1-6})-N(R^{a})_{2},

(m) -R^{t},

(n) oxo,

(o) -(CH_{2})_{0-3}C(=O)N(R^{a})_{2} y

(p) -(CH_{2})_{0-3}C(=O)R^{a};

(4) un anillo heterocíclido saturado de 5 ó 6 miembros seleccionado entre piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuanilo y pirazolidinilo, estando el anillo heterocíclico sustituido o no sustituido por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre:

(a) halógeno seleccionado entre -F, -Cl y -Br,

(b) metilo,

(c) -CF_{3},

(d) metoxilo,

(e) -OCF_{3},

(f) -CN,

(g) =O,

(h) fenilo,

(i) bencilo,

(j) feniletilo,

(k) -OH,

(l) -(CH_{2})_{0-3}C(=O)N(R^{a})_{2},

(m) -(CH_{2})_{0-3}C(=O)R^{a},

(n) N(R^{a})-C(=O)R^{a},

(o) N(R^{a})-C(=O)OR^{a},

(p) (CH_{2})_{1-3}N(R^{a})-C(=O)R^{a},

(q) N(R^{a})_{2},

(r) (CH_{2})_{1-3}N(R^{a})_{2},

(s) -(CH_{2})_{0-3}C(=O)R^{t},

(t) -R^{t},

(u) -N(R^{a})R^{t} y

(v) -(CH_{2})_{1-3}R^{t}; y

(5) un anillo heterobicíclico de 8 a 10 miembros seleccionado entre indolilo, benzotriazolilo, benzoimidazolilo, imidazo[4,5-b]piridinilo, dihidroimidazo[4,5-b]piridinilo, pirazolo[4,3-c]piridinilo, dihidropirazolo[4,3-c]piridinilo, tetrahidropirazolo[4,3-c]piridinilo, pirrolo[1,2-a]pirazinilo, dihidropirrolo[1,2-a]pirazinilo, tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazinilo, octahidropirrolo[1,2-a]pirazinilo, isoindolilo, indazolilo, indolinilo, isoindolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, cromanilo e isocromanilo, estando el anillo bicíclico sustituido o no sustituido por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre:

(a) halógeno seleccionado entre -F, -Cl y -Br,

(b) metilo,

(c) -CF_{3},

(d) metoxilo,

(e) -OCF_{3},

(f) -CN,

(g) =O y

(h) -OH;

R^{t} se selecciona entre pirrolidinilo, pirazolidinilo, imadazolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolilo, piridilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo; estando uno cualquiera de los cuales sustituido o no sustituido por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre -F, -Cl, -Br, oxo, metilo y metoxilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Una segunda clase de la presente invención está formada por compuestos de fórmula (IV).

9

en la que

A es

(ii): un heterociclo bicíclico fusionado seleccionado del grupo constituido por indolilo, isoindolilo, ftalazinilo, purinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, 1,6-naftiridinilo, 1,8-naftiridinilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indazolilo, dihidroindolilo, dihidroisoindolilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, imidazo[1,2-a]pirimidinilo, 2,3-dihidroimidazo[2,1-b][1,3]tiazolilo, benzazepinilo, dihidrobenzazepinilo, benzodiazepinilo, dihidrobenzodiazepinilo, tetrahidrobenzodiazepinilo y benzotiazolilo; o

cada R^{k} es independientemente:

(1) fenilo sustituido o no sustituido por de 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre:

(a) halógeno seleccionado entre -F, -Cl y -Br,

(b) metilo,

(c) -CF_{3},

(d) metoxilo,

(e) -OCF_{3},

(f) fenilo,

(g) -S-CH_{3},

(h) -CN,

(i) -OH,

(j) feniloxilo,

(k) -N(R^{a})_{2},

(l) -(CH_{2})_{1-3}N(R^{a})_{2},

(m) -R^{t},

(p) -(CH_{2})_{0-3}C(=O)N(R^{a})_{2} y

(q) -(CH_{2})_{0-3}C(=O)R^{a};

(2) cicloalquilo(C_{3-6});

(3) un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros seleccionado entre tienilo, piridilo, imidazolilo, pirrolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazolilo y tetrazolilo, estando el anillo heteroaromático sustituido o no sustituido en el nitrógeno o el carbono por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre:

(a) halógeno seleccionado entre -F, -Cl y -Br,

(b) metilo,

(c) -CF_{3},

(d) metoxilo,

(e) -OCF_{3},

(f) -S-alquilo(C_{1-6})

(g) -CN,

(h) -OH,

(i) -N(R^{a})_{2},

(j) -alquil(C_{1-6})-N(R^{a})_{2},

(k) -R^{t},

(l) oxo,

(m) -(CH_{2})_{0-3}C(=O)N(R^{a})_{2} y

(n) -(CH_{2})_{0-3}C(=O)R^{a};

(4) un anillo heterocíclido saturado de 5 ó 6 miembros seleccionado entre piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo y piperazinilo, estando el anillo heterocíclico sustituido o no sustituido por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre:

(a) halógeno seleccionado entre -F, -Cl y -Br,

(b) metilo,

(c) -CF_{3},

(d) metoxilo,

(e) -OCF_{3},

(f) -CN,

(g) =O,

(h) fenilo,

(i) bencilo,

(j) feniletilo,

(k) -OH,

(l) -(CH_{2})_{0-3}C(=O)N(R^{a})_{2},

(m) -(CH_{2})_{0-3}C(=O)R^{a},

(n) N(R^{a})-C(=O)R^{a},

(o) N(R^{a})-C(=O)OR^{a},

(p) (CH_{2})_{1-3}N(R^{a})-C(=O)R^{a},

(q) N(R^{a})_{2},

(r) (CH_{2})_{1-3}N(R^{a})_{2},

(s) -(CH_{2})_{0-3}C(=O)R^{t},

(t) -R^{t},

(u) -N(R^{a})R^{t} y

(v) -(CH_{2})_{1-3}R^{t}; y

(5) un anillo heterobicíclico de 8 a 10 miembros seleccionado entre indolilo, imidazo[4,5-b]piridinilo, dihidroimidazo[4,5-b]piridinilo, pirazolo[4,3-c]piridinilo, dihidropirazolo[4,3-c]piridinilo, tetrahidropirazolo[4,3-c]piridinilo, pirrolo[1,2-a]pirazinilo, dihidropirrolo[1,2-a]pirazinilo, tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazinilo, octahidropirrolo[1,2-a]pirazinilo, isoindolilo, indazolilo, indolinilo, isoindolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo y quinazolinilo, estando el anillo bicíclico sustituido o no sustituido por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre:

(a) halógeno seleccionado entre -F, -Cl y -Br,

(b) metilo,

(c) -CF_{3},

(d) metoxilo,

(e) -OCF_{3},

(f) -CN,

(g) =O y

(h) -OH; y

y siendo el resto de las variables según lo definido en la primera clase;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Una primera subclase de la presente invención está formada por compuestos de fórmula IV,

en la que:

A es

(i): un heterociclo monocíclico seleccionado del grupo constituido por pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiazolidinilo y morfolinilo;

\newpage

(ii): un heterociclo bicíclico fusionado seleccionado del grupo constituido por indolilo, isoindolilo, ftalazinilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, dihidroindolilo, dihidroisoindolilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, imidazo[1,2-a]pirimidinilo, 2,3-dihidroimidazo[2,1-b][1,3]tiazolilo, benzazepinilo, dihidrobenzazepinilo, benzodiazepinilo, dihidrobenzodiazepinilo, benzotiazolilo y tetrahidrobenzodiazepinilo; o

(iii): un heterociclo tricíclico fusionado seleccionado del grupo constituido por fenotiazinilo, beta-carbolinilo y tetrahidro-beta-carbolinilo;

y siendo el resto de las variables según lo definido para la segunda clase de la invención;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En un aspecto de la primera subclase, A se selecciona del grupo constituido por indolilo, fenotiazinilo, bencimidazolilo, ftalazinilo y dihidroimidazotiazolilo.

En otro aspecto de la primera subclase, A es indolilo.

Los compuestos ejemplares de la invención incluyen compuestos seleccionados del grupo constituido por:

2-({[(8-hidroxi-1,6-naftiridin-7-il)carbonil]amin}metil)-1H-bencimidazol;

8-hidroxi-N-[2-(H-indol-3-il)etil]-1,6-naftiridin-7-carboxamida;

N-{2-[2-(3,4-dimetoxifenil)-1H-indol-3-il]etil]-8-hidroxi-1,6-naftiridin-7-carboxamida;

8-hidroxi-N-[(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il)metil]-1,6-naftiridin-7-carboxamida;

8-hidroxi-N-[2-(10H-fenotiazin-10-il)etil]-1,6-naftiridin-7-carboxamida;

8-hidroxi-N-[2-(2-metil-1-fenil-1H-indol-3-il)etil]-1,6-naftiridin-7-carboxamida;

8-hidroxi-N-(1H-indol-6-ilmetil)-1,6-naftiridin-7-carboxamida;

8-hidroxi-N-(1H-indol-2-ilmetil)-1,6-naftiridin-7-carboxamida;

8-hidroxi-N-[(4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil]-1,6-naftiridin-7-carboxamida;

3-({[(8-hidroxi-1,6-naftiridin-7-il)carbonil]amin}metil)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo;

8-hidroxi-N-(1H-indol-3-ilmetil)-1,6-naftiridin-7-carboxamida;

6-({[(8-hidroxi-1,6-naftiridin-7-il)carbonil]amin}metil)-2,3-dihidroimidazo[1,2-b][1,3]tiazol;

8-hidroxi-N-(4-piridinilmetil)[1,6]naftiridin-7-carboxamida;

8-hidroxi-N-(2-piridinilmetil)[1,6]naftiridin-7-carboxamida;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Otras realizaciones de la invención incluyen compuestos de fórmula (I), (II), (III) o (IV), siendo cada variable independientemente según lo definido en una cualquiera de las realizaciones, clases, subclases o aspectos anteriores.

Otras realizaciones de la presente invención incluyen lo siguiente:

(a) Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

(b) la composición farmacéutica de (a), que comprende además al menos un antiviral seleccionado del grupo constituido por inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH e inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH.

(c) Un procedimiento de inhibición de la integrasa del VIH en un sujeto en necesidad del mismo que comprende la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I).

(d) Un procedimiento de prevención o tratamiento de la infección por VIH en un sujeto en necesidad del mismo que comprende la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I).

(e) El procedimiento de (d), siendo el compuesto de fórmula (I) administrado en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un antiviral seleccionado del grupo constituido por inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH e inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH.

(f) Un procedimiento de prevención, tratamiento o retraso de la aparición del SIDA en un sujeto en necesidad del mismo que comprende la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I).

(g) El procedimiento de (f), siendo el compuesto administrado en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un antiviral seleccionado del grupo constituido por inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH e inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH.

(h) Un procedimiento de inhibición de la integrasa del VIH en un sujeto en necesidad del mismo que comprende la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición de (a) o (b).

(i) Un procedimiento de prevención o tratamiento de la infección por VIH en un sujeto en necesidad del mismo que comprende la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición de (a) o (b).

(j) Un procedimiento de prevención, tratamiento o retraso de la aparición del SIDA en un sujeto en necesidad del mismo que comprende la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición de (a) o (b).

Otras realizaciones más de la presente invención incluyen lo siguiente:

(k) Una composición farmacéutica que comprende el producto preparado mediante la combinación (p.ej., la mezcla) de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

(l) Una combinación útil para inhibir la integrasa del VIH, destinada a tratar o prevenir la infección por VIH, o a prevenir, tratar o retrasar la aparición del SIDA, que es una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) y una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de tratamiento de la infección por VIH/del SIDA seleccionado del grupo constituido por agentes antivirales para el VIH/SIDA, inmunomoduladores y agentes intiinfectivos.

(m) La combinación de (1), siendo el agente de tratamiento de una infección por VIH/del SIDA un antiviral seleccionado del grupo constituido por inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH e inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH.

Otras realizaciones de la invención incluyen las composiciones farmacéuticas y los procedimientos expuestos en (a)-(j) anteriores, y las composiciones y las combinaciones expuestas en (k)-(m), siendo el compuesto empleado en los mismos un compuesto de una de las realizaciones, clases, subclases o aspectos de los compuestos descritos anteriormente. En todas estas realizaciones, el compuesto puede ser usado opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.

Como se menciona anteriormente, la presente invención también incluye el uso de un compuesto de fórmula (I-A):

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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para inhibir la integrasa del VIH, para prevenir o tratar la infección por VIH, o para prevenir, tratar o retrasar la aparición del SIDA en un sujeto en necesidad del mismo; siendo cada A, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, L, Q^{1}, Q^{2}, Q^{3} y Q^{4} independientemente según lo definido originariamente con anterioridad o según lo definido en cualquiera de las realizaciones, clases, subclases o aspectos precedentes. En un aspecto, el compuesto de fórmula (I-A) es N-[2-(1H-indol-3-il)etil]8-hidroxiquinolin-7-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente invención también incluye realizaciones para compuestos de fórmula (I-A) análogas a las realizaciones (a)-(m) para los compuestos de fórmula (I).

Como se usa en la presente memoria, el término "alquilo(C_{1-6})" (o ";alquilo(C_{1}-C_{6})") significa grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, e incluye todos lo isómeros de hexilalquilo y pentilalquilo, así como n-, iso-, sec- y t-butilo, n- e isopropilo, etilo y metilo. "Alquilo(C_{1-4})" significa n-, iso-, sec- y t-butilo, n- e isopropilo, etilo y metilo.

El término "C_{0}" como se emplea en expresiones tales como "alquilo(C_{0-6})" incluye un enlace covalente directo.

El término "alquenilo(C_{2-5})" (o "alquenilo(C_{2}-C_{5})") significa grupos alquenilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 5 átomos de carbono, e incluye todos los isómeros de pentenilo, así como 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, isobutenilo, 1-propenilo, 2-propenilo y etenilo (o vinilo). Los términos similares tales como "alquenilo(C_{2-3})" tienen un significado análogo.

El término "alquinilo(C_{2-5})" (o "alquinilo(C_{2}-C_{5})") significa grupos alquinilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 5 átomos de carbono, e incluye todos los isómeros de pentinilo, así como 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-propinilo, 2-propinilo y etinilo (o acetilenilo). Los términos similares tales como "alquinilo(C_{2-3})" tienen un significado análogo.

El término "cicloalquilo(C_{3-7})" (o "cicloalquilo(C_{3}-C_{7})") significa un anillo cíclico de un alcano que tiene de tres a siete átomos de carbono totales (i.e., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo). El término "cicloalquilo(C_{3-6})" se refiere a un anillo cíclico seleccionado entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Los términos tales como "cicloalquilo(C_{3}-C_{5})" tienen un significado análogo.

El término "halógeno" (o "halo") se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.

El término "tio" (también denominado "tioxo") significa azufre divalente, i.e., =S.

El término "haloalquilo(C_{1-6})" (que puede ser alternativamente denominado "haloalquilo(C_{1}-C_{6})" o "alquilo(C_{1-6}) halogenado") significa un grupo alquilo lineal o ramificado de C_{1} a C_{6} según lo definido anteriormente con uno o más sustituyentes de halógeno. El término "haloalquilo(C_{1-4})" tiene un significado análogo.

El término "fluoroalquilo(C_{1-6})" (que puede ser alternativamente denominado "fluoroalquilo(C_{1}-C_{6})" o "alquilo(C_{1-6}) fluorado") significa un grupo alquilo lineal o ramificado de C_{1} a C_{6} según lo definido anteriormente con uno o más sustituyentes de flúor. El término "fluoroalquilo(C_{1-4})" (o "fluoroalquilo(C_{1}-C_{4})" o "alquilo(C_{1-4}) fluorado") tiene un significado análogo. Los ejemplos representativos de fluoroalquilos adecuados incluyen la serie (CH_{2})_{0-4}CF_{3} (i.e., trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoro-n-propilo, etc), 1-fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 3,3,3-trifluoroisopropilo, 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropilo y perfluorohexilo.

El término "carbociclo" (y las variaciones del mismo tales como "carbocíclico" o "carbociclilo") como se usa en la presente memoria se refiere en general a un anillo saturado o insaturado monocíclico de C_{3} a C_{8} o un sistema de anillos bicíclicos de C_{7} a C_{12} en el que los anillos son independientes o están fusionados, y en el que cada anillo está saturado o insaturado. El carbociclo puede estar unido por cualquier átomo de carbono, lo que resulta en un compuesto estable. Los carbociclos bicíclicos fusionados son un subconjunto de los carbociclos; i.e., el término "carbociclo bicíclico fusionado" se refiere en general a un sistema de anillos bicíclicos de C_{7} a C_{10} en el que cada anillo está saturado o insaturado, y en el que dos átomos de carbono adyacentes son compartidos por cada uno de los anillos del sistema de anillos. Un subconjunto de los carbociclos bicíclicos fusionados está formado por los carbociclos bicíclicos fusionados en los que un anillo es un anillo de benceno y el otro anillo está saturado o insaturado, con la unión por cualquier átomo de carbono que resulta en un compuesto estable. Los ejemplos representativos de este subconjunto incluyen los siguientes:

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Como se usa en la presente memoria, el término "sistema de anillos carbocíclico fusionado" se refiere a un carbociclo según lo definido anteriormente que está fusionado a un anillo de fenilo. Los ejemplos representativos incluyen:

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El término "arilo" se refiere a sistemas de anillos mono- y poli-carbicíclicos aromáticos, en los que los anillos carbocíclicos individuales de los sistemas de polianillos pueden estar fusionados o unidos entre sí por un enlace simple. Los grupos arilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo y bifenilenilo.

El término "heterociclo" (y variaciones del mismo tales como "heterocíclico" o "heterociclilo") se refiere en general a un anillo monocíclico de 4 a 8 miembros, un sistema de anillos bicíclicos de 7 a 12 miembros o un sistema de anillos tricíclicos de 11 a 16 miembros, estando cualquiera de los anillos saturado o insaturado, y que está constituido por átomos de carbono y uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S, y en el que los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. El anillo heterocíclico puede estar enlazado a cualquier heteroátomo o átomo de carbono, con la condición de que la unión dé como resultado la creación de una estructura estable. Cuando el anillo heterocíclico tiene sustituyentes, se entiende que los sustituyentes pueden estar unidos a cualquier átomo del anillo, bien un heteroátomo o un átomo de carbono, con la condición de que se produzca una estructura química estable. Los ejemplos representativos de heterocíclicos incluyen piperidinilo, piperazinilo, azepinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirazolidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolinilo, piridilo (o piridinilo), pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, quinoxazolinilo, isotiazolidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, tiadazolilo, benzopiranilo, benzotiazolilo, benzoazolilo, furilo (o furanilo), tetrahidrofurilo (o tetrahidrofuranilo), tetrahidropuranilo, tienilo (alternativamente, tiofenilo), benzotiofenilo, oxadiazolilo y benzo-1,3-dioxaciclopentilo (alternativamente, 1,3-benzodioxolilo). Los ejemplos representativos de hetrocíclicos también incluyen tetrahidrotienilo, tetrahidrodioxotienilo, tiadiazinanilo, dioxotiadiazinanilo, tiazinanilo, dioxotiazinanilo, dioxotiazolidinilo y isodioxotiazolidinilo. Los ejemplos representativos de heterocíclicos también incluyen los siguientes bicíclicos: indolilo, benzotriazolilo, imidazo[4,5-b]piridinilo, dihidroimidazo[4,5-b]piridinilo, pirazolo[4,3-c]piridinilo, dihidropirazolo[4,3-c]piridinilo, tetrahidropirazolo[4,3-c]piridinilo, pirrolo[1,2-a]pirazinilo, dihidropirrolo[1,2-a]pirazinilo, tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazinilo, octahidropirrolo[1,2-a]pirazinilo, isoindolilo, indazolilo, indolinilo, isoindolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, cromanilo e isocromanilo. Los ejemplos representativos adicionales de bicíclicos incluyen los siguientes: ftalazinilo, purinilo, 1,6-naftiridinilo, 1,8-naftiridinilo, dihidroindolilo, dihidroisoindolilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, imidazo[1,2-a]pirimidinilo, 2,3-dihidroimidazo[2,1-b][1,3]tiazolilo, benzazepinilo, dihidrobenazepinilo, benzodiazepinilo, dihidrobenzodiazepinilo y tetrahidrobenzodiazepinilo. Los ejemplos representativos de heterocíclicos también incluyen los siguientes tricíclicos: fenotiazinilo, carbazolilo, beta-carbolinilo, tetrahidro-beta-carbolinilo, acridinilo, fenazinilo y fenoxazinilo.

Los ejemplos representativos de heterocíclicos también incluyen los siguientes monociclicos saturados: hexahidropirimidinilo, tiazinanilo (p.ej., 1,2-tiazinanilo, denominado alternativamente tetrahidro-1,2-tiazinilo), tiazepanilo (p.ej., 1,4-tiazepanilo, denominado alternativamente hexahidro-1,4-tiazepinilo), azepanilo (alternativamente, hexahidroazepinilo), tiadiazepanilo (p.ej., 1,2,5-tiadiazepanilo), ditiazepanilo (p.ej., 1,5,2-ditiazepanilo), diazepanilo (p.ej., 1,4-diazepanilo) y tiadiazinanilo (p.ej., 1,2,6-tiadiazinanilo).

Un heterociclo insaturado representativo es

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en la que p es un número entero de cero a 4, y R^{a} es como se define anteriormente, y en el que cada carbono del anillo está opcionalmente e independientemente sustituido por alquilo(C_{1-4}).

Los ejemplos representativos de heterocíclicos también incluyen los siguientes bicíclicos: hexahidropirazolo[4,3-c]piridinilo (p.ej., 3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-pirazolo[4,3c]piridinilo), hexahidropurinilo (p.ej., 2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-purinilo), hexahidrooxazolo[3,4a]pirazinilo y 1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridinilo.

Los heterociclos de anillos fusionados forman un subconjunto de heterociclos según lo definido anteriormente; p.ej.: el término "heterociclo bicíclico fusionado" se refiere a un sistema de anillos bicíclicos que contiene heteroátomos según lo definido en el párrafo anterior, en el que dos átomos adyacentes son compartidos por ambos anillos. Un subconjunto de los heterociclos bicíclicos fusionados es el heterociclo bicíclico fusionado que contiene átomos de carbono y uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, un anillo siendo un anillo de benceno y el otro, un anillo que contiene heteroátomos saturado o insaturado. Los ejemplos representativos de este subconjunto incluyen, pero no se limitan a, los siguientes:

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El término "heteromonociclo" (y las variaciones del mismo tales como "heteromonociclilo" o "heteromonocíclico") se refiere a un anillo monocíclico de 4 a 8 miembros que está saturado o insaturado, y que está constituido por átomos de carbono y uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S, y en el que los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. El anillo heterocíclico puede estar unido por cualquier heteroátomo o átomo de carbono, con la condición de que la unión dé como resultado la creación de una estructura estable. Los ejemplos representativos de monoheterociclos son revelados anteriormente.

Los heteroaromáticos forman otro subconjunto de los heterociclos según lo definido anteriormente; i.e., el término "heteroaromático" (alternativamente, "heteroarilo") se refiere en general a un heterociclo según lo definido anteriormente en el que el sistema de anillos (bien mono- o poli-cíclico) es un sistema de anillos aromáticos. El término "anillo heteroaromático" se refiere a un heterociclo monocíclico según lo definido anteriormente que es un heterociclo aromático. Los ejemplos representativos de heteroaromáticos incluyen piridilo, pirrolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo (o tiofenilo), tiazolilo, furanilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo y tiadiazolilo.

A no ser que se exponga expresamente lo contrario, un anillo "insaturado" es un anillo parcial o completamente insaturado. Por ejemplo, un "carbociclo C_{6} monocíclico insaturado" se refiere a ciclohexeno, ciclohexadino y benceno.

La presente invención incluye composiciones farmacéuticas útiles para inhibir la integrasa del VIH, que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto de esta invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas útiles para tratar una infección por VIH, o tratar el SIDA o el CRS, también están englobadas por la presente invención, así como un procedimiento para inhibir la integrasa del VIH y un procedimiento para tratar la infección por VIH o para tratar el SIDA o el CRS. Adicionalmente, la presente invención se dirige a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de tratamiento de la infección por VIH o del SIDA seleccionado entre:

(1): un agente antiviral útil para tratar o prevenir la infección por VIH o para tratar el SIDA (también denominado en la presente memoria agente antiviral para el VIH/SIDA),

(2): un agente antiinfectivo y

(3): un inmunomodulador.

La presente invención también incluye un compuesto de la presente invención para usarlo con el fin de (a) inhibir la proteasa del VIH, (b) prevenir o tratar una infección por VIH o (c) prevenir, tratar o retrasar la aparición del SIDA o CRS. La presente invención también incluye el uso de un compuesto de la presente invención según lo descrito anteriormente como un medicamento para (a) inhibir la integrasa del VIH, (b) prevenir o tratar una infección por VIH o (c) prevenir, tratar o retrasar la aparición del SIDA o CRS. La presente invención incluye además el uso de cualquiera de los compuestos inhibidores de la integrasa del VIH de la presente invención según lo descrito anteriormente en combinación con uno o más agentes de tratamiento del VIH/SIDA seleccionados entre un agente antiviral para el VIH/SIDA, un agente antiinfectivo y un inmunomodulador como un medicamento para (a) inhibir la integrasa del VIH, (b) prevenir o tratar una infección por VIH o (c) prevenir, tratar o retrasar la aparición del SIDA o CRS, comprendiendo dicho medicamento una cantidad eficaz del compuesto inhibidor de la integrasa del VIH y una cantidad eficaz de uno o más de los agentes de tratamiento.

La presente invención también incluye el uso de un compuesto de la presente invención según lo descrito anteriormente en la preparación de un medicamento para (a) inhibir la integrasa del VIH, (b) prevenir o tratar una infección por VIH o (c) prevenir, tratar o retrasar la aparición del SIDA o CRS.

La presente invención incluye además el uso de cualquiera de los compuestos inhibidores de la integrasa del VIH de la presente invención según lo descrito anteriormente en combinación con uno o más agentes de tratamiento del VIH/SIDA seleccionados entre un agente antiviral para el VIH/SIDA, un agente antiinfectivo y un inmunomodulador para la fabricación de un medicamento destinado a (a) inhibir la integrasa del VIH, (b) prevenir o tratar una infección por VIH o (c) prevenir, tratar o retrasar la aparición del SIDA o CRS, comprendiendo dicho medicamento una cantidad eficaz del compuesto inhibidor de la integrasa del VIH y una cantidad eficaz de uno o más de los agentes de tratamiento.

Los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos y pueden darse, excepto cuando se indique específicamente, como mezclas de estereoisómeros o como diastereómeros individuales, o enantiómeros, estando todas las formas isoméricas incluidas en la presente invención.

Cuando se da cualquier variable (p.ej., R^{a}, R^{b}, R^{c}, R^{k}, etc) más de una vez en cualquier constituyente, o en la fórmula I o en cualquier otra fórmula que represente o describa los compuestos de la invención, su definición en cada ocurrencia es independiente de su definición en cada una del resto de ocurrencias. Además, sólo están permitidas las combinaciones de sustituyentes y/o variables si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables.

El término "sustituido" (p.ej., como en "anillo de fenilo, sustituido o no sustituido por de 1 a 5 sustituyentes...") incluye mono- y poli-sustitución por un sustituyente nombrado hasta un punto tal que la sustitución simple y múltiple esté químicamente permitida. Por ejemplo, un carbociclo o un heterociclo sustituido por más de un sustituyente puede tener múltiples sustituyentes en el mismo átomo del anillo hasta el punto que esté químicamente permitido. Un átomo de azufre de un anillo de un heterociclo saturado puede, por ejemplo, estar comúnmente sustituido por un (-S(=O)-) o dos grupos oxo (-SO_{2}-).

Los compuestos de la presente invención son útiles en la inhibición de la integrasa del VIH, en la prevención del tratamiento de una infección causada por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y del tratamiento de las condiciones patológicas consiguientes tales como el SIDA. El tratamiento del SIDA, o la prevención o el tratamiento de una infección por VIH se definen como que incluyen, pero no se limitan a, tratar un amplio intervalo de estados de infección por VIH: SIDA, CRS (Complejo Relacionado con el SIDA), tanto sintomáticos como asintomáticos, y la exposición real o potencial al VIH. Por ejemplo, los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento de una infección causada por el VIH tras una exposición sospechosa al VIH por, p.ej., una transfusión de sangre, un intercambio de fluidos corporales, mordiscos, el pinchazo accidental con una aguja o la exposición a la sangre de un paciente durante una cirugía.

Los compuestos de esta invención son útiles en la preparación y la ejecución de ensayos de detección de compuestos antivirales. Por ejemplo, los compuestos de esta invención son útiles en el aislamiento de mutantes enzimáticos, que son excelentes herramientas de detección para los compuestos antivirales más potentes. Además, los compuestos de esta invención son útiles en el establecimiento y la determinación del sitio de unión de otros antivirales a la integrasa del VIH, p.ej., mediante inhibición competitiva. Por lo tanto, los compuestos de esta invención son productos comerciales para ser vendidos a estos efectos.

La presente invención revela además el uso de un compuesto de fórmula (I-A) para elaborar una composición farmacéutica útil para inhibir la integrasa del VIH y el tratamiento del SIDA o del CRS.

Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados en forma de sales farmacéuticamente aceptables. El término "sal farmacéuticamente aceptable" pretende incluir todas las sales aceptables tales como acetato, lactobionato, bencenosulfonato, laurato, benzoato, malato, bicarbonato, maleato, bisulfato, mandelato, bitartrato, mesilato, borato, bromuro, metilbromuro, metilnitrato, edetato de calcio, metilsulfato, catnsilato, mucato, carbonato, napsilato, cloruro, nitrato, clavulanato, N-metilglucamina, citrato, sal de amonio, diclorhidrato, olcato, edetato, oxalato, edisilato, pamoato (embonato), estolato, palmitato, esilato, pantotenato, fumarato, fosfato/difosfato, gluceptato, poligalacturonato, gluconato, salicilato, glutamato, estearato, glicolilarsarilato, sulfato, hexilresoncinato, subacetato, hidrabamina, succinato, bromhidrato, tarmato, clorhidrato, tartrato, hidroxinaftoato, teoclato, yoduro, tosilato, isotioniato, trietiyoduro, lactato, panoato, valerato y similares que pueden ser usadas como forma de dosificación para modificar las características de solubilidad o hidrólisis, o que pueden ser usadas en formulaciones profarmacológicas o de liberación sostenida. Dependiendo de la funcionalidad concreta del compuesto de la presente invención, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen aquéllas formadas a partir de cationes tales como sodio, potasio, aluminio, calcio, litio, magnesio, cinc, y a partir de bases tales como amoniaco, etilendiamina, N-metil-glutamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,N'-dibenciletilen-diamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, N-bencilfenetil-amina, dietilamina, piperazina, tris(hidroximetil)aminometano e hidróxido de tetrametilamonio. Estas sales pueden ser preparadas mediante procedimientos estándar, p.ej., haciendo reaccionar un ácido libre con una base orgánica o inorgánica adecuada. Cuando está presente un grupo básico, tal como amino, se puede usar una sal ácida, i.e., clorhidrato, bromhidrato, acetato, pamoato y similares, como la forma de
dosificación.

Además, en el caso de que esté presente un ácido (-COOH) o un grupo alcohol, se pueden emplear ésteres farmacéuticamente aceptables, p.ej., acetato, maleato, pivaloiloximetilo y similares, y aquellos ésteres conocidos en la técnica para modificar las características de solubilidad o hidrólisis para su uso como formulaciones profarmacológicas o de liberación sostenida.

A estos efectos, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados oralmente, parenteralmente (incluyendo inyecciones subcutáneas, y técnicas de inyección o infusión intravenosa, intramuscular e intrasternal), mediante pulverizado de inhalación o rectalmente, en formulaciones de dosificación unitaria que contengan vehículos y adyuvantes farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales.

El término "administración" y las variantes del mismo (p.ej., "administrar" un compuesto) en referencia a un compuesto de la invención significa proporcionar el compuesto o un profármaco del compuesto al individuo en necesidad del tratamiento. Cuando se proporciona un compuesto de la invención o un profármaco del mismo en combinación con uno o más agentes activos (p.ej., agentes antivirales útiles para tratar una infección por VIH o el SIDA), se entiende que "administración" y sus variantes incluyen el suministro simultáneo y consecutivo del compuesto o el profármaco del mismo y de otros agentes.

De este modo, conforme a la presente invención, se proporciona además un procedimiento de tratamiento y una composición farmacéutica para tratar la infección por VIH y el SIDA. El tratamiento supone la administración a un sujeto en necesidad de tal tratamiento de una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéutico y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención.

Como se usa en la presente memoria, el término "composición" pretende englobar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.

"Farmacéuticamente aceptable" pretende significar que el vehículo, diluyente o excipiente debe ser compatible con el resto de ingredientes de la formulación y no ser perjudicial para el receptor del mismo.

El término "sujeto" (alternativamente denominado en la presente memoria "paciente") como se usa en la presente memoria se refiere a un animal, preferiblemente, un mamífero, más preferiblemente, un ser humano, que haya sido objeto de un tratamiento, una observación o un experimento.

El término "cantidad terapéuticamente eficaz" como se usa en la presente memoria significa la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o médica en un tejido, sistema, animal o ser humano que esté siendo estudiado por un investigador, veterinario, médico u otro profesional sanitario, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad que esté siendo tratada.

Estas composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de suspensiones, comprimidos o cápsulas administrables oralmente, pulverizados nasales, preparaciones inyectables estériles, por ejemplo, como suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, o supositorios.

Cuando se administran oralmente como una suspensión, estas composiciones son preparadas conforme a técnicas conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica, y pueden contener celulosa microcristalina para conferirles volumen, ácido algínico o alginato de sodio como agentes de suspensión, metilcelulosa como potenciadores de la viscosidad y agentes edulcorantes/aromatizantes conocidos en la técnica. Como comprimidos de liberación inmediata, estas composiciones pueden contener celulosa microcristalina, fosfato de dicalcio, almidón, estearato de magnesio y lactosa y/u otros excipientes, aglutinantes, extendedores, desintegrantes, diluyentes y lubricantes conocidos en la técnica.

Cuando son administrados mediante aerosoles o inhalación nasal, estas composiciones son preparadas conforme a técnicas conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica, y pueden ser preparadas como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para potenciar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes de solubilización o dispersión conocidos en la técnica.

Las soluciones o las suspensiones inyectables pueden ser formuladas conforme a la técnica conocida, usando diluyentes o disolventes parenteralmente aceptables no tóxicos, tales como manitol, 1,3-butanodiol, agua, solución de Ringer o solución de cloruro de sodio isotónico, o agentes de dispersión o humectantes y de suspensión adecuados, tales como aceites estériles insípidos fijos, que incluyen mono- o diglicéridos sintéticos, y ácidos grasos, que incluyen ácidos oléicos.

Cuando se administran rectalmente en forma de supositorios, estas composiciones pueden ser preparadas mediante el mezclado del fármaco con un excipiente no irritante adecuado, tal como mantequilla de cacao, ésteres de glicéridos sintéticos de polietilenglicoles, que sean sólidos a temperaturas normales, pero que se licuen y/o se disuelvan en la cavidad rectal para liberar el fármaco.

Los compuestos de esta invención pueden ser administrados oralmente a seres humanos en un intervalo posológico de 0,1 a 1.000 mg/kg de peso corporal en dosis divididas. Un intervalo posológico preferido es de 0,1 a 200 mg/kg de peso corporal oralmente en dosis divididas. Otro intervalo posológico preferido es de 0,5 a 100 mg/kg de peso corporal oralmente en dosis divididas. Para una administración oral, las composiciones son preferiblemente proporcionadas en forma de comprimidos que contienen de 1,0 a 1.000 miligramos de ingrediente activo, particularmente, 1,0; 5,0; 10,0; 15,0; 20,0; 25,0; 50,0; 75,0; 100,0; 150,0; 200;0; 250,0; 300,0; 400,0; 500,0; 600,0; 750,0; 800,0; 900,0 y 1000,0 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis en el paciente por ser tratado. Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específico y la frecuencia de dosificación para cualquier paciente en concreto pueden ser variados y dependerán de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el modo y la hora de la administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad de la condición concreta y el huésped sometido a terapia.

La presente invención se dirige también a combinaciones de los compuestos inhibidores de la integrasa del VIH con uno o más agentes útiles en el tratamiento de una infección por VIH o del SIDA. Por ejemplo, los compuestos de esta invención pueden ser administrados eficazmente, bien en períodos de preexposición y/o de postexposición, en combinación con cantidades eficaces de los antivirales para el VIH/SIDA, inmunomoduladores, antiinfectivos o vacunas útiles para el tratamiento de una infección por VIH o del SIDA, tales como aquéllos expuestos en la siguiente tabla.

Antivirales

21

22

23

24

25

26

Inmuno-moduladores

27

28

29

Anti-infectivos

30

Otros

31

32

Se entenderá que el alcance de las combinaciones de los compuestos de esta invención con los antivirales para el VIH/SIDA, inmunomoduladores, anti-infectivos o vacunas no se limita a la lista de la tabla anterior, sino que incluye, en principio, cualquier combinación con cualquier composición farmacéutica útil para el tratamiento de una infección por VIH o del SIDA. Cuando se emplean en combinación con los compuestos de la invención, los antivirales para el VIH/SIDA y otros agentes son comúnmente empleados en sus intervalos y regímenes posológicos convencionales según lo informado en la técnica, incluyendo las dosis descritas en "Physicians'Desk Reference", 54 edición, Medical Economics Company, 2000. Los intervalos posológicos para un compuesto de la invención en estas combinaciones son los mismos que los descritos justo antes de la tabla.

Las combinaciones preferidas son tratamientos simultáneos o alternativos de un compuesto de la presente invención y un inhibidor de la proteasa del VIH y/o un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa del VIH. Un cuarto componente opcional en la combinación es un inhibidor nucleósido de la transcriptasa inversa del VIH, tal como AZT, 3TC, ddC o ddl. Un inhibidor de la proteasa del VIH preferido es la sal de sulfato de indinavir, que es etanolato de N-(2(R)-hidroxi-1(S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4-(S)-hidroxi-5-(1-(4-(3-piridil-metil)-2(S)-N'-(t-butilcarboxamido)-piperazinil))-pentanoamida, y se sintetiza conforme al documento US 5413999. El indinavir se administra generalmente a una dosis de 800 mg tres veces al día. Otros inhibidores de la proteasa preferidos son nelfinavir y el ritonavir. Otro inhibidor de la proteasa del VIH preferido es el saquinavir, que se administra a una dosis de 600 ó 1.200 mg. Otro inhibidor de la proteasa preferido más es el Compuesto A, que es N-(2(R)-hidroxi-1(S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4(S)-hidroxi-5-(1-(4-(2-benzo[b]furanilmetil)-2(S)-N'-(t-butil-carboxamido)piperazinil)pentanoamida, preferiblemente administrado como la sal de sulfato. El compuesto A puede ser preparado según lo descrito en el documento US 5646148. Los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH preferidos incluyen el efavirenz. La preparación de ddC, ddl y AZT también se describe en el documento EPO 0.484.071. Estas combinaciones pueden tener efectos inesperados sobre la limitación de la propagación y el grado de infección del VIH. Las combinaciones preferidas incluyen un compuesto de la presente invención con los siguientes: indinavir con efavirenz y, opcionalmente, AZT y/o 3TC y/o ddl y/o ddC; (2) indinavir y cualquiera entre AZT y/o ddl y/o ddC y/o 3TC, en particular, indinavir y AZT y 3TC; (3) estavudina y 3TC y/o zidovudina; (4) zidovudina y lamivudina y 141W94 y 159U89; (5) zidovudina y lamivudina.

Otra combinación preferida es un compuesto de la presente invención con indinavir y Compuesto A y, opcionalmente, con uno o más entre efavirenz, AZT, 3TC, ddl y ddC. En una realización de esta combinación, la proporción en peso de indinavir con respecto al Compuesto A es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:2, estando la cantidad de indinavir empleada en el intervalo de aproximadamente 200 a aproximadamente 1.000 mg. El indinavir y el Compuesto A pueden ser administrados simultáneamente o consecutivamente en cualquier orden de una a tres veces al día.

En tales combinaciones, el compuesto de la presente invención y otros agentes activos pueden ser administrados juntos o por separado. Además, la administración de un agente puede ser anterior, simultánea o posterior a la administración de otro u otros agentes.

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Las abreviaturas usadas en la presente memoria, concretamente, en los esquemas y en los ejemplos, son las siguientes:

DEAD = dietilazodicarboxilato.

DMF = N,N-dimetilformamida

DMPU = 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona

DMSO = dimetilsulfóxido.

EDC =1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida

EM ES = Espectrometría de masas por electrospray.

Et = etilo

EMAR BRA = Espectroscopia de Masas de Alta Resolución por Bombardeo Rápido de Átomos.

EM BRA = Espectroscopia de Masas por Bombardeo Rápido de Átomos.

HOBt = hidrato de 1-hidroxi-benzotriazol

CLAR = Cromatografía Líquida de Alta Resolución

i-Pr = isopropilo

Me = metilo

MsCl = cloruro de metanosulfonilo (o cloruro de mesilo)

NBS = N-bromosuccinimida

NIS = N-yodosuccinimida

RMN = Resonancia Magnética Nuclear

Ph = Fenilo

PMBCl = Cloruro de p-metoxibencilo

ta y TA = Temperatura ambiente

TFA = Ácido trifluoroacético

THF = tetrahidrofurano

Los compuestos de la presente invención pueden ser fácilmente preparados según los siguientes esquemas de reacción y ejemplos, o las modificaciones de los mismos, usando materiales iniciales, reactivos y procedimientos de síntesis convencionales fácilmente disponibles. En estas reacciones, también es posible hacer uso de variantes que sean conocidas por aquellos expertos habituales en esta técnica, pero no están mencionadas con mayor detalle. Además, habrá otros procedimientos de preparación de compuestos de la invención evidentes para la persona experta habitual en la técnica a la luz de los siguientes esquemas de reacción y ejemplos. A no ser que se indique lo contrario, todas las variables son según lo definido anteriormente.

Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados mediante el acoplamiento de ácidos (poli)azanaftenilcarboxílicos adecuados (o derivados de ácidos tales como haluros o ésteres de ácidos) con las aminas apropiadas, según lo representado por el siguiente esquema general: en los siguientes esquemas X es N o CQ^{1}; Y es CQ^{2}; Z es CQ^{4} y Z^{3} es CH.

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Esquema 1

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33

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Compuesto I

Los procedimientos para acoplar ácidos carboxílicos con aminas para formar carboxamidas son conocidos en la técnica. Hay procedimientos adecuados descritos en, por ejemplo, Jerry March, "Advanced Organic Chemistry", 3ª edición, John Wiley & Sons, 1985, pp. 370-376. Las aminas de fórmula 1-1 pueden ser preparadas usando los procedimientos descritos en Richard Larock, "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers Inc, 1989, pp. 385-438, o variaciones rutinarias de los mismos. Los ácidos azanaftenil- y poliazanaftenil-carboxílicos de fórmula 1-2 pueden ser preparados usando procedimientos descritos en Ochiai et al., Chem. Ber. 1937, 70: 2018, 2023; Albert et al., J. Chem. Soc. 1952, 4985, 4991; y Barlin et al., Aust. J. Chem. 1990, 43: 1175-1181; o variaciones rutinarias de los mismos. Los esquemas 2-16 que figuran a continuación ilustran y desarrollan la química representada en el esquema 1.

En el esquema 2, siguiendo el procedimiento expuesto en Ornstein et al., J. Med. Chem. 1989, 32: 827-833, es posible abrir un anhídrido cíclico tal como anhídrido quinolínico (i.e., Z^{1} = Z^{2} = Z^{3} = CH en 2-1) con isopropanol para proporcionar el mono-ácido 2-2, que puede ser convertido en el correspondiente cloruro de acilo 2-3 (p.ej., sometiendo a reflujo cloruro de tionilo). Entonces se puede reducir el cloruro de acilo 2-3 (p.ej., con NaBH_{4} o LiBH_{4}) al correspondiente alcohol 2-4, que puede ser convertido en el correspondiente bromuro a través de la reacción de bromo en presencia de trifenilfosfina. La alquilación del bromuro con el anión de sodio de la fenilsulfonamida 2-5 en un disolvente aprótico polar como DMF puede proporcionar sulfonamida 2-6, que puede ser tratada con una base (p.ej., alcóxido de metal alcalino tal como metóxido de sodio) para proporcionar el éster bicíclico 2-7 mediante una ciclización de Dieckmann. La saponificación del éster (p.ej., con NaOH acuoso a reflujo) proporcionará el ácido 2-8. El ácido 2-8 puede ser activado con trifosgeno y acoplado con una variedad de aminas para proporcionar los compuestos de la invención 2-9.

Los anhídridos iniciales de fórmula 2-1 pueden ser preparados mediante los procedimientos descritos en Philips et al., Justus Liebigs Ann. Chem. 1895, 288: 2535; Bernthsen et al., Chem. Ber. 1887; 20: 1209; Bly et al., J. Org. Chem. 1964, 29: 2128-2135; y Krapcho et al., J. Heterocycl. Chem. 1993, 30: 1597-1606; o variaciones rutinarias de los mismos.

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Esquema 2

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34

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El esquema 3 representa una síntesis alternativa en la que el alcohol 2-4 puede ser sometido a la reacción de Mitsunobu con la fenilsulfonamida del metiléster de glicina para proporcionar 3-1. La sulfonamida 3-1 puede volver a ser elaborada para proporcionar el ácido 2-8, que puede ser acoplado con una variedad de aminas usando reactivos estándar para proporcionar los compuestos se la invención 2-9.

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Esquema 3

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35

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El esquema 3A representa (para un núcleo de naftiridina) una variación de la síntesis mostrada en el esquema 3, haciéndose reaccionar el ácido 3A-2 con cloroformiato de etilo para formar el anhídrido mixto 3A-3, que es reducido al alcohol 3A-4.

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(Esquema pasa a página siguiente)

36

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Los compuestos sustituidos por halógeno de la presente invención pueden ser preparados según lo mostrado en el esquema 4. Se puede hacer reaccionar el cloruro de ácido 2-3 con metiléster de glicina para proporcionar la amida 4-1. La ciclización de Dieckmann del éster 4-1 con una base de alcóxido de sodio en un disolvente alcohólico tipo metanol proporcionará el fenol 4-2, que puede hacerse reaccionar con oxicloruro fosforoso, seguido por la metanólisis de los ésteres de fosfonato intermedios para proporcionar 4-3. El enlace tipo éster de 4-3 puede reaccionar selectivamente con aminas adecuadas (p.ej., 1-(1H-indol-2-il)metanamina representada en el esquema 4) para proporcionar el correspondiente derivado halogenado 4-4.

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Esquema 4

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37

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La preparación de los compuestos que muestran sustituyentes adicionales puede conseguirse según lo mostrado en el esquema 5. La oxidación del alcohol 2-4 con dióxido de manganeso en un disolvente inerte tal como cloruro de metileno proporcionará el aldehído 5-1. La adición de reactivos de Grignard (tales como bromuro de fenil-magnesio) al resto aldehído 5-1 puede producirse regioselectivamente para proporcionar el alcohol 5-2, que puede luego ser elaborado en los compuestos de la invención 5-6.

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Esquema 5

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38

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En el esquema 6, se muestra otra ruta sintética para preparar los compuestos que son objeto de la invención. Esta metodología permite el acceso a derivados de naftiridina que están sustituidos en las posiciones 2, 3, 4 y 5. Brevemente, se puede tratar un derivado de 5-hidroxipiridina 2-sustituida 6-1 con bromo para someterlo a una brominación en la posición 6 con el fin de proporcionar 6-2, que puede ser convertido en la metoxipiridina 6-3, que luego es oxidada al correspondiente N-óxido 6-4. Se puede nitrar el N-óxido para proporcionar 6-5. La reducción de 6-5 con hierro en presencia de cloruro de amonio puede proporcionar la anilina 6-6, que puede hacerse reaccionar con una cetona o un aldehído alfa,beta-insaturado en presencia de un catalizador ácido tipo ácido sulfúrico para proporcionar 6-7 mediante una anulación. Se puede pasar el bromuro 6-7 a la amida 6-9 mediante una secuencia de reacciones de carbonización y amidación.

Los derivados de 5-hidroxipiridina 2-sustituida de fórmula 6-1 pueden ser preparados mediante los procedimientos descritos en Sorm et al., Collect. Czech. Chem. Commun., 1949, 14; 331, 342; y Saksena et al., Tetrahedron Lett. 1993, 34: 3267-3270; o variaciones rutinarias de los mismos.

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Esquema 6

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39

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Es posible preparar los compuestos de la invención que comprenden un sustituyente amino en la posición 5 de la manera expuesta en los esquemas 7 y 8. La brominación del fenol 7-1 ocurre regioselectivamente tras el tratamiento con NBS en un disolvente inerte tipo cloruro de metileno para proporcionar 7-2. La reacción de este bromuro con una amina a temperaturas elevadas en presencia de un disolvente polar tal como DMPU proporciona los compuestos de la invención 7-3. La reacción similar del bromuro 7-2 (esquema 8) con una diamina tal como diamina de etileno en DMF como disolvente proporcionará el derivado formilado 8-1 en adición con el derivado de diaminoetano
esperado.

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Esquema 7

40

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Esquema 8

100

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En el esquema 9, se representa la preparación de derivados de arilo y heteroarilo mediante un entreacoplamiento con paladio del cloruro 9-1 y los ácidos borónicos necesarios según lo representado en el esquema 9.

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Esquema 9

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41

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Se pueden preparar los derivados de (hetero)ariloxilo, (hetero)arilamino y (heteroaril)tioxilo 10-2, 11-2 y 12-2 respectivamente según los esquemas 10 a 12, que ejemplifican el procedimiento para el núcleo de naftiridina. Se pueden obtener los correspondientes derivados de sulfona 12-2 mediante la oxidación de los sulfuros 12-1 bien con ozono o con ácido 3-cloroperbenzoico según lo mostrado en el esquema 12.

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Esquema 10

42

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Esquema 11

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43

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Esquema 12

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101

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La preparación de los compuestos de la invención sustituidos por un acetileno puede realizarse según el esquema 13, que ejemplifica el procedimiento para el núcleo de naftiridina. Tras la protección del yoduro 13-2 como su benzoato 13-3, se puede agregar el grupo acetilénico (por ejemplo, propinol) empleando un catalizador de paladio adecuado en presencia de yoduro de cobre. La aminólisis del éster 13-4 proporcionará la amida 13-5 con la desprotección concomitante del éster de benzoato. Alternativamente, el éster 13-4 puede ser convertido en los correspondientes derivados de amina y sulfona según lo mostrado en los esquemas 14 y 15. El esquema 16 muestra que la preparación del derivado de nitrilo 16-2 puede conseguirse mediante una cianuración del yoduro catalizada por paladio
13-4.

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Esquema 13

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44

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Esquema 14

45

Esquema 15

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Esquema 16

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103

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En los procedimientos para preparar los compuestos de la presente invención expuestos en los esquemas anteriores, los grupos funcionales de diversos restos y sustituyentes pueden ser sensibles o reactivos en las condiciones de reacción empleadas y/o en presencia de los reactivos empleados. Tal sensibilidad/reactividad puede interferir en el progreso de la reacción deseada para reducir el rendimiento del producto deseado o, posiblemente, incluso impedir su formación. Por consiguiente, puede ser necesario o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas en cuestión. La protección puede lograrse por medio de grupos protectores convencionales, tales como aquéllos descritos en "Protective Groups in Organic Chemistry", ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973 y en T. W. Greene & P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores pueden ser eliminados en una etapa subsiguiente conveniente usando procedimientos conocidos en la técnica. Alternativamente, el grupo interferente puede ser introducido en la molécula subsiguiente a la etapa de reacción en cuestión. Por ejemplo, si pueden interferir uno o más de los sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{3}y R^{4} del compuesto 1-1 con la reacción de acoplamiento entre los compuestos 1-1 y 1-2 del esquema 1, es posible incorporar el sustituyente en la molécula en una etapa posterior al acoplamiento para proporcionar el compuesto
I.

Los siguientes ejemplos sólo sirven para ilustrar la invención y su práctica. Los ejemplos no pretenden ser interpretados como limitaciones de la invención.

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Ejemplo 1

2-({[(8-hidroxi-1,6-naftiridin-7-il)carbonil]amin}metil)-1H-bencimidazol

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47

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Etapa 1

Preparación de isopropiléster de ácido 3-{[metoxicarbonilmetil-(toluen-4-sulfonil)-amin]-metil}-piridin-2-carboxílico

Se disolvieron en THF seco (3.000 ml) 3-(hidroximetil)piridin-2-carboxilato de isopropilo (preparado según P. Ornstein et al., J. Med. Chem. 1989, 32, 827) (200 g; 1,02 moles), N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicinato de metilo (249 g; 1,02 moles) y trifenil-fosfina (403 g; 1,5 moles), y se enfriaron hasta cero grados bajo N_{2}. Se disolvió el dietilazodicarboxilato (DEAD) (267,6 g; 1,5 moles) en THF seco (250 ml) y se colocó en un embudo de adición de 500 ml. Se añadió el DEAD en gotas durante 1 hora. Se retiró el baño de hielo y se dejó calentar la reacción lentamente hasta la TA. Tras 2 horas, se comprobó la reacción mediante CLAR (condiciones anteriores) y se vio que quedaba algo de glicinato. Se añadieron más reactivos iniciales y se dejó agitando la reacción a TA. Tras 30 min, se volvió a comprobar la reacción, y se observó muy poca cantidad del glicinato restante. La reacción concentrada se redujo hasta un aceite naranja rojizo que fue llevado a la siguiente etapa.

Etapa 2

Preparación de 8-hidroxi-1,6-naftiridin-7-carboxilato de metilo

Se disolvió isopropiléster de ácido 3-{[metoxicarbonilmetil-(toluen-4-sulfonil)-amin]-metil}-piridin-2-carboxílico (1,02 moles) en metanol seco (4.000 ml) y se enfrió hasta cero grados bajo nitrógeno. Entonces, se añadió lentamente con un embudo de adición metóxido de sodio (137,8 g; 2,5 moles) para evitar cualquier exotermia. Se agitó la reacción a cero grados, y se comprobó mediante CLAR tras 1,5 horas, para encontrar que se había completado. Se retiró el disolvente al vacío para obtener un aceite naranja rojizo que fue dividido entre agua (1 l) y acetato de etilo (1 l). Se volvió a extraer la capa orgánica con solución de bicarbonato de sodio saturado. Se ajustó el pH de la capa acuosa hasta 7, y se mantuvo la capa a este pH mientras se extraía con cloruro de metileno. Se secó la capa orgánica con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se eliminó el disolvente al vacío para obtener un sólido color habano. Se disolvió el sólido en acetato de etilo caliente y se filtró la solución mientras estaba caliente para separar cualquier material insoluble. Se precipitó el producto tras su enfriamiento. Entonces se filtró el precipitado y se secó en un horno de vacío. Se recristalizó el filtrado concentrándolo y volviendo a disolver el sólido resultante en una cantidad mínima de cloruro de metileno. Se añadió suficiente acetato de etilo para volver la solución ligeramente turbia, tras lo que se hirvió la solución para reducir el volumen, se enfrió, y se filtraron y secaron los cristales resultantes en un horno de
vacío.

^{1}H-RMN (CDC13; 500 MHz) \delta 11,794 (5H, s); 9,2 (1H, dd, J = 1,7 y 6,1 Hz); 8,8 (1H, s); 8,3 (1H, dd, J = 1,5 y 9,7 Hz); 7,7 (1H, dd, J = 4,2 y 12,4 Hz); 4,1 (3H, s) ppm.

EM-ES: masa exacta calculada para C_{10}H_{8}N_{2}O_{3} 204,1869 (MH+), encontrada 205,1.

Etapa 3

Preparación de ácido 8-hidroxi-1,6-naftiridin-7-carboxílico

Se añadió hidróxido de litio (22,0 ml de solución ac. 1 M; 22,0 mmoles) a una suspensión de 8-hidroxi-1,6-naftiridin-7-carboxilato de metilo del ejemplo 1, etapa 2 (1,50 g; 7,35 mmoles) en metanol (45 ml), y se calentó la reacción a 100ºC durante 7 h. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se añadió ácido clorhídrico (22,0 ml de solución ac. 1 M; 22,0 mmoles) y se agitó la reacción durante 16 h. Se concentró la mezcla hasta un volumen de 50 ml y se neutralizó con NaHCO_{3} diluido (pH = 7). Se recogió el precipitado resultante mediante filtración y se lavó con agua, para secarlo al vacío proporcionando el compuesto del título.

ES-BRA: calculada para C_{9}H_{6}N_{2}O_{3} 191 (MH+), encontrada 191.

^{1}H-RMN (d_{6}DMSO, 400 MHz) \delta 9,20 (1H, m); 8,72 (1H, s); 8,58 (1H, m); 7,80 (1H, dd, J = 8,3 y 4,2 Hz) ppm.

Etapa 4

Preparación de trifluoroacetato de 2-({[(8-hidroxi-1,6-naftiridin-7-il)carbonil]amin}metil)-1H-bencimidazol-1-ium

Se añadió trifosgeno (0,556 g; 1,87 mmoles) durante 20 min a una solución del ácido de la etapa 1 (0,89 g; 4,68 mmoles) y diisopropiletilamina (3,26 ml; 18,7 mmoles) en DMF (22 ml) a 0ºC. Se dejó calentar la solución oscura hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 h más. Se trató hidrato de dilcloruro de 2-(amoniometil)-1H-bencimidazol-1-ium (25,0 mg; 1,05 mmoles) con una parte de la solución anterior (0,58 ml; 0,07 mmoles), y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 16 h. Se trató la solución con TFA (0,025 ml) y se purificó mediante CLAR preparativa. (Sistema de CLAR semipreparativa de Wilson y una columna YMC Combiprep Pro (ID de 50 x 20 mm; C18; S-5 um, 120 A) (disponible en Waters) eluyendo con acetonitrilo al 5-95%/agua (TFA al 0,1%) a 15 ml/min) para proporcionar la sal de trifluoroacetato del compuesto del título tras una liofilización.

^{1}H-RMN (d_{6}DMSO, 400 MHz) \delta 10,03 (1H, m); 9,21 (1H, d, J = 4,2 Hz); 9,00 (1H, s); 8,66 (1H, d, J = 8,3 Hz); 7,85 (1H, dd; J = 8,3 y 4,2 Hz); 7,80-7,65 (2H, m); 7,60-7,40 (2H, m); 5,05 (2H; d; J = 4,9 Hz) ppm.

ES-BRA: calculada para C_{17}H_{13}N_{5}O_{2} 320 (MH+), encontrada 320.

EMAR-BRA: masa exacta calculada para C_{17}H_{13}N_{5}O_{2} 320,1142 (MH+), encontrada 320,1145.

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Ejemplo 2

8-hidroxi-N-[2-(1H-indol-3-il)etil]-1,6-naftiridin-7-carboxamida

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48

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Se preparó el compuesto del título usando el procedimiento descrito en el ejemplo 1, etapa 4, reemplazando el hidrato del dicloruro de 2-(amoniometil)-1H-bencimidazol-1-ium por 2-(1H-indol-3-il)etanamina.

^{1}H-RMN (d_{6}DMSO, 400 MHz) \delta 10,85 (1H, s); 9,40 (1H, m); 9,16 (1H, dd, J = 4,3 y 1,6 Hz); 8,90 (1H, s); 8,61 (1H, dd; J = 7,5 Hz); 7,00 (1H, t, J = 6,5 Hz); 3,66 (2H, m); 3,03 (2H; t; J = 7,7 Hz) ppm.

ES-BRA: calculada para C_{19}H_{16}N_{4}O_{2} 333 (MH+), encontrada 333.

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Ejemplo 3

N-{2-[2-(3,4-dimetoxifenil)-1H-indol-3-il]etil)-8-hidroxi-1,6-naftiridin-7-carboxamida

49

Se preparó el compuesto del título usando el procedimiento descrito en el ejemplo 1, etapa 4, reemplazando el hidrato del dilcloruro de 2-(amoniometil)-1H-bencimidazol-1-ium por 3-(2-aminoetil)-2-(3,4-dimetoxifenilindol).

^{1}H-RMN (d_{6}DMSO, 400 MHz) \delta 11,1 (1H, s); 9,55 (1H, m); 9,17 (1H, d, J = 4,2 Hz); 8,89 (1H, s); 8,61 (1H, d; J = 8,2 Hz); 7,84 (1H, dd, J = 8,2 y 4,2 Hz); 7,74 (1H, d, J = 8,1 Hz); 7,36 (1H; d; J = 7,9 Hz); 7,26 (1H, d, J = 8,2 Hz); 7,22 (1H, s); 7,10 (1H, t, J = 7,6 Hz); 7,10-7,00 (2H, m); 3,73 (3H, s); 3,70-3,40 (2H, m); 3,18 (2H, t; J = 7,9 Hz) ppm.

ES-BRA: calculada para C_{27}H_{24}N_{4}O_{4} 469 (MH+), encontrada 469.

EMAR-BRA: masa exacta calculada para C_{27}H_{24}N_{4}O_{4} 469,1870317 (MH+), encontrada 469,1871720.

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Ejemplo 4

8-hidroxi-N-[(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il)metil]-1,6-naftiridin-7-carboxamida

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50

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Se preparó el compuesto del título usando el procedimiento descrito en el ejemplo 1, etapa 4, reemplazando el hidrato del dicloruro de 2-(amoniometil)-1H-bencimidazol-1-ium por 3-(aminometil) -1,3-dihidro-2H-indol-2-
ona.

^{1}H-RMN (d_{6}DMSO, 400 MHz) \delta 10,4 (1H, s); 9,54 (1H, m); 9,18 (1H, d, J = 4,3 Hz); 8,92 (1H, s); 8,63 (1H, d; J = 8,3 Hz); 7,84 (1H, dd, J = 8,3 y 4,3 Hz); 7,22 (2H, t, J = 7,4 Hz); 6,96 (2H; t; J = 7,4 Hz); 5,48 (1H, m); 3,03 (1H, dd, J = 16,0 y 10,3 Hz); 2,75 (1H, dd, J = 16,0 y 6,0 Hz) ppm.

ES-BRA: calculada para C_{18}H_{14}N_{4}O_{3} 335 (MH+), encontrada 335.

EMAR-BRA: masa exacta calculada para C_{18}H_{14}N_{4}O_{3} 335,1139 (MH+), encontrado 335,1143.

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Ejemplo 5

8-hidroxi-N-[2-(10H-fenotiazin-10-il)etil]-1,6-naftiridin-7-carboxamida

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51

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Se preparó el compuesto del título usando el procedimiento descrito en el ejemplo 1, etapa 4, reemplazando el hidrato del dicloruro de 2-(amoniometil)-1H-bencimidazol-1-ium por 2-(10H-fenotiazin-10-il)etanamina.

^{1}H-RMN (d_{6}DMSO, 400 MHz) \delta 9,55 (1H, t, J = 6,2 Hz); 9,18 (1H, dd, J = 4,2 y 1,6 Hz); 8,93 (1H, s); 8,62 (1H, dd; J = 8,4 y 1,6 Hz); 7,84 (1H, dd, J = 8,4 y 4,2 Hz); 7,65-7,40 (4H, m); 7,15 (2H, m); 6,96 (2H; m); 4,09 (2H, m); 3,74 (2H, m) ppm.

ES-BRA: calculada para C_{23}H_{18}N_{4}O_{2}S 415 (MH+), encontrada 415.

EMAR-BRA: masa exacta calculada para C_{23}H_{18}N_{4}O_{2}S 415,1223 (MH^{+}), encontrada 415,1224.

Ejemplo 6

8-hidroxi-N-[2-(2-metil-1-fenil-1H-indol-3-il)etil]-1,6-naftiridin-7-carboxamida

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52

\vskip1.000000\baselineskip

Se preparó el compuesto del título usando el procedimiento descrito en el ejemplo 1, etapa 4, reemplazando el hidrato del dicloruro de 2-(amoniometil)-1H-bencimidazol-1-ium por 2-(2-metil-1-fenil-1H-indol-3-il)etanami-
na.

^{1}H-RMN (d_{6}DMSO, 400 MHz) \delta 9,47 (1H, t, J = 6,01 Hz); 9,17 (1H, dd, J = 4,2 y 1,6 Hz); 8,92 (1H, s); 8,62 (1H, dd; J = 8,4 y 1,6 Hz); 7,84 (1H, dd, J = 8,4 y 4,2 Hz); 7,67 (1H, d, J = 6,9 Hz); 7,59 (2H, t, J = 7,8 Hz); 7,48 (1H; t, J = 7,2 Hz); 7,41 (2H, d, J = 7,2 Hz); 7,20-6,95 (3H, m); 3,80-3,20 (2H, m); 3,08 (2H, t, J = 7,3 Hz); 2,24 (3H, s) ppm.

ES-BRA: calculada para C_{26}H_{22}N_{4}O_{2} 423 (MH+), encontrada 423.

EMAR-BRA: masa exacta calculada para C_{26}H_{22}N_{4}O_{2} 423,1804 (MH+), encontrada 423,1804.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 7

8-hidroxi-N-[(1H-indol-6-ilmetil)-1,6-naftiridin-7-carboxamida

\vskip1.000000\baselineskip

53

\vskip1.000000\baselineskip

Se preparó el compuesto del título usando el procedimiento descrito en el ejemplo 1, etapa 4, reemplazando el hidrato del dicloruro de 2-(amoniometil)-1H-bencimidazol-1-ium por 1-(1H-indol-6-il)metanamina.

^{1}H-RMN (d_{6}DMSO, 400 MHz) \delta 11,02 (1H, s); 9,79 (1H, m); 9,17 (1H, d, J = 4,2 Hz); 8,91 (1H, s); 8,61 (1H, d, J = 8,3 Hz); 7,83 (1H, dd, J = 8,3 y 4,2 Hz); 7,49 (1H, d, J = 8,3 Hz); 7,42 (1H; s); 7,30 (1H, s); 7,06 (1H, d, J = 8,1 Hz); 6,38 (1H, s); 4,64 (2H, d, J = 6,3 Hz) ppm.

ES-BRA: calculada para C_{18}H_{14}N_{4}O_{2} 319 (MH+), encontrada 319.

\newpage

Ejemplo 8

8-hidroxi-N-(1H-indol-2-ilmetil)-1,6-naftiridin-7-carboxamida

54

Se preparó el compuesto del título usando el procedimiento descrito en el ejemplo 1, etapa 4, reemplazando el hidrato del dicloruro de 2-(amoniometil)-1H-bencimidazol-1-ium por 1-(1H-indol-2-il)metanamina.

^{1}H-RMN (d_{6}DMSO, 400 MHz) \delta 11,00 (1H, s); 9,73 (1H, m); 9,17 (1H, m); 8,94 (1H, s); 8,61 (1H, d, J = 8,2 Hz); 7,84 (1H, dd, J = 8,2 y 4,2 Hz); 7,46 (1H, d, J = 7,9 Hz); 7,36 (1H; d, J = 8,1 Hz); 7,04 (1H, t, J = 8,0 Hz); 6,95 (1H, t, J = 7,4 Hz); 6,33 (1H, s); 4,73 (2H, d, J = 6,2 Hz) ppm.

ES-BRA: calculada para C_{18}H_{14}N_{4}O_{2} 319 (MH+), encontrado 319.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 9

8-hidroxi-N-[(4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil]-1,6-naftiridin-7-carboxamida

55

Se preparó el compuesto del título usando el procedimiento descrito en el ejemplo 1, etapa 4, reemplazando el hidrato del dicloruro de 2-(amoniometil)-1H-bencimidazol-1-ium por 4-(aminometil)ftalazin-1(2H)-ona.

^{1}H-RMN (d_{6}DMSO, 400 MHz) \delta 9,68 (1H, m); 9,18 (1H, dd, J = 1,5 y 4,2 Hz); 8,94 (1H, s); 8,62 (1H, dd, J = 8,2 y 1,5 Hz); 8,30 (1H, d, J = 7,5 Hz); 8,17 (1H, d, J = 9,0 Hz); 7,99 (1H; t, J = 7,7 Hz); 7,84 (1H, dd, J = 7,2 y 4,0 Hz); 4,95 (2H, m); ppm.

ES-BRA: calculada para C_{18}H_{13}N_{5}O_{3} 319 (MH+), encontrada 348.

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Ejemplo 10

3-({[(8-hidroxi-1,6-naftiridin-7)carbonil]amin}metil)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo

56

Se preparó el compuesto del título usando el procedimiento descrito en el ejemplo 1, etapa 4, reemplazando el hidrato del dicloruro de 2-(amoniometil)-1H-bencimidazol-1-ium por 3-(aminometil)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo.

^{1}H-RMN (d_{6}DMSO, 400 MHz) \delta 9,70 (1H, m); 9,16 (1H, dd, J = 1,7 y 4,3 Hz); 8,90 (1H, s); 8,60 (1H, dd, J = 8,2 y 1,7 Hz); 8,05 (1H, d, J = 8,3 Hz); 7,85 (1H, d, J = 9,5 Hz); 7,82 (1H; dd, J = 4,2 y 8,3 Hz); 7,66 (1H, s); 7,33 (1H, t, J = 8,4 Hz); 7,20 (1H, t, J = 7,3 Hz); 4,69 (2H, m) ppm.

ES-BRA: calculada para C_{23}H_{22}N_{4}O_{4} 319 (MH+), encontrada 419.

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Ejemplo 11

8-hidroxi-N-(1H-indol-3-ilmetil)-1,6-naftiridin-7-carboxamida

\vskip1.000000\baselineskip

58

\vskip1.000000\baselineskip

Se trató una solución de 3-({[(8-hidroxi-1,6-naftiridin-7)carbonil]amin}metil)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo del ejemplo 10 (12,0 mg; 0,0029 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) con ácido trifluoroacético (TFA) (1 ml), y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 h, y luego se evaporó el disolvente al vacío. Se disolvió el material resultante en DMSO (1 ml) y se envejeció durante 24 h a temperatura ambiente. Se purificó esta solución mediante CLAR preparativa. (Sistema de CLAR semipreparativa de Wilson y una columna YMC Combiprep Pro (ID de 50 x 20 mm; C18; S-5 um, 120 A)) eluyendo con acetonitrilo al 5-95%/agua (TFA al 0,1%) a 15 ml/min) para proporcionar el compuesto del título tras una liofilización.

^{1}H-RMN (d_{6}DMSO, 400 MHz) \delta 10,98 (1H, s); 9,49 (1H, dm); 9,15 (1H, d, J = 4,2 Hz); 8,85 (1H, s) 8,58 (1H, d, J = 8,3 Hz); 7,81 (1H, dd; J = 8,3 y 4,2 Hz); 7,75 (1H, dd, J = 7,7 Hz); 7,40-7,30 (2H, m); 7,08 (1H; t; J = 7,0 Hz); 7,00 (1H, t, J = 7,0 Hz); 4,71 (2H, d, J = 6,0 Hz) ppm.

ES-BRA: calculada para C_{18}H_{14}N_{4}O_{2} 319 (MH+), encontrada 319.

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Ejemplo 12

6-({[(8-hidroxi-1,6-naftiridin-7)carbonil]amin}metil)-2,3-dihidroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol

59

Se preparó el compuesto del título como la sal de trifluoroacetato de imidazotiazol-4-ium usando el procedimiento descrito en el ejemplo 1, etapa 4, reemplazando el hidrato del dicloruro de 2-(amoniometil)-1H-bencimidazol-1-ium por 1-(2,3-dihidroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-6-il)metanamina

^{1}H-RMN (d_{6}DMSO, 400 MHz) \delta 9,67 (1H, t, J = 6,9 Hz); 9,17 (1H, dd, J = 4,2 y 1,6 Hz); 8,92 (1H, s); 8,62 (1H, dd, J = 8,2 y 1,6 Hz); 7,85 (1H, dd, J = 8,2 y 4,2 Hz); 7,47 (1H, s); 4,50 (2H; d, J = 6,0 Hz); 4,32 (2H, t, J = 7,5 Hz); 4,02 (2H, t, J = 7,5 Hz) ppm.

ES-BRA: calculada para C_{15}H_{13}N_{5}O_{2}S 328 (MH+), encontrada 328.

EMAR-BRA: masa exacta calculada para C_{15}H_{13}N_{5}O_{2}S 328,0863 (MH+), encontrada 328,085.

Ejemplo 13

8-hidroxi-N-(4-piridinilmetil)[1,6]naftiridin-7-carboxamida

\vskip1.000000\baselineskip

60

\vskip1.000000\baselineskip

Se añadió 1-piridin-4-ilmetanamina (0,029 g; 0,270 mmoles) a una solución del 8-hidroxi-1,6-naftiridin-7-carboxilato de metilo del ejemplo 1, etapa 2 (0,05 g; 0,245 mmoles) en tolueno seco (3 ml), y se calentó la mezcla a reflujo durante 16 horas. Se redujo la solución hasta un volumen más pequeño y se sometió a reflujo durante 4 horas más. Se eliminó el disolvente bajo una presión reducida y se volvió a disolver el residuo en DMF para filtrarlo, y se purificó la solución mediante CLAR preparativa. (Sistema de CLAR semipreparativa de Wilson y una columna YMC Combiprep (LD de 50 x 20 mm; C18; S-5 uM, 120 A)) eluyendo con acetonitrilo al 5-95%/agua (TFA al 0,1%) a 15 ml/min) para proporcionar el compuesto del título tras una liofilización.

^{1}H-RMN (d_{6}DMSO, 400 MHz) \delta 10,07 (1H, m); 9,18 (1H, m); 8,97 (1H, d, J = 1,47 Hz); 8,75 (2H, dd, J = 5,0 Hz) 8,64 (1H, dd, J = 8,3 Hz); 7,86 (1H, m); 7,77 (2H, d, J = 5,1 Hz); 4,76 (2H; d; J = 4,6 Hz) ppm.

ES-BRA: calculada para C_{15}H_{12}N_{4}O_{2} 281 (MH+), encontrada 281.

EMAR-BRA: masa exacta calculada para C_{15}H_{12}N_{4}O_{2} 281,1033 (MH+), encontrada 281,1032.

Anal. Calcd para C_{15}H_{12}N_{4}O_{2} 1,25 TFA; 1,00 H_{2}O:C, 47,68; H, 3,49; N, 12,71.

Encontrada: C, 47,68; H, 3,70; N, 12,03.

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Ejemplo 14

8-hidroxi-N-(2-piridinilmetil)[1,6]naftiridin-7-carboxamida

\vskip1.000000\baselineskip

61

\vskip1.000000\baselineskip

Se añadió 1-piridin-2-ilmetanamina (0,029 g; 0,270 mmoles) a una solución del 8-hidroxi-1,6-naftiridin-7-carboxilato de metilo del ejemplo 1, etapa 2 (0,05 g; 0,245 mmoles) en tolueno seco (3 ml), y se calentó la mezcla a reflujo durante 16 horas. Se redujo la solución hasta un volumen más pequeño y se sometió a reflujo durante 4 horas más. Se eliminó el disolvente bajo una presión reducida y se volvió a disolver el residuo en DMF para filtrarlo, y se purificó la solución mediante CLAR preparativa. (Sistema de CLAR semipreparativa de Wilson y una columna YMC Combiprep (ID de 50 x 20 mm; C18; S-5 uM, 120 A)) eluyendo con acetonitrilo al 5-95%/agua (TFA al 0,1%) a 15 ml/min) para proporcionar el compuesto del título tras una liofilización.

^{1}H-RMN (d_{6}DMSO, 400 MHz) \delta 9,88 (1H, m); 9,18 (1H, m); 8,96 (1H, d, J = 1,1 Hz); 8,63 (2H, m) 7,96 (1H, dd, J = 7,6 Hz); 7,86 (1H, m); 7,55 (1H, d, J = 7,6 Hz); 7,46 (1H; dd; J = 5,3 Hz); 4,76 (2H, d, J = 4,6 Hz) ppm.

ES-BRA: calculada para C_{15}H_{12}N_{4}O_{2} 281 (MH+), encontrada 281.

EMAR-BRA: masa exacta calculada para C_{15}H_{12}N_{4}O_{2} 281,1033 (MH+), encontrada 281,1040.

Anal. Calcd para C_{15}H_{12}N_{4}O_{2} 1,45 TFA; 0,1 H_{2}O:C, 48,05; H, 3,08; N, 12,52

Encontrada: C, 48,04; H, 3,29; N, 12,17.

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Ejemplo 15

N-[2-(1H-indol-3-il)etil]-8-hidroxiquinolin-7-carboxamida

62

Se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche una mezcla de ácido 8-hidroxiquinolin-7-carboxílico (0,23 g; 1,25 mmoles), 2-(1H-indol-3-il)etilamina (0,20 g; 1,25 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol (0,18 g; 1,37 mmoles), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,26 g; 1,37 mmoles) y trietilamina (0,7 ml; 4,99 mmoles) en DMF (12 ml). Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se disolvió el residuo en DMSO y se sometió a una purificación mediante CLAR sobre una fase estacionaria de C-18 eluída con una fase móvil de agua/acetonitrilo/TFA. La recogida y la liofilización de las fracciones apropiadas proporciona el compuesto del título como un sólido amarillo.

^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,82 (s, 1H); 9,08 (br s, 1H); 8,92 (br s, 1H); 8,42 (br d, 1H) 8,02 (d, 1H); 7,70 (br m, 1H); 7,61 (d, 1H); 7,46 (d, 1H); 7,34 (d, 1H); 7,22 (d, 1H); 7,07 (t, 1H); 7,00 (t, 1H); 3,67 (c, 2H); 3,02 (t, 2H).

Ejemplo 16

Composición oral

Como una realización específica de una composición oral de un compuesto de esta invención, se formulan 50 mg de compuesto del ejemplo 1 con lactosa lo suficientemente finamente dividida para proporcionar una cantidad total de 580 a 590 mg hasta llenar una cápsula de gelatina dura de tamaño 0.

Ejemplo 17

Ensayo de la integrasa del VIH: catalizado por transferencia de cadenas mediante integrasa recombinante

Los ensayos para la actividad de transferencia de cadenas de la integrasa fueron realizados conforme a Wolfe, A. L. et al., J. Virol. 1996, 70: 1424-1432, para integrasa recombinante, con la excepción de que: (i) los ensayos usaron complejos de transferencia de cadenas de integrasa preensamblados; (ii) la reacción de transferencia de cadenas fue realizada en presencia de inhibidor en MgCl_{2} 2,5 mM usando de 0,5 a 5 nM de un sustrato de ADN diana marcado con FITC en 3' (SEQ. ID. Nº: 1 y SEQ. ID. Nº: 2).

63

e (iii) los productos de la transferencia de cadenas fueron detectados usando un anticuerpo anti-FITC conjugado con fosfatasa alcalina y un sustrato de fosfatasa alcalina quimioluminiscente. Los compuestos representativos analizados en el ensayo de la integrasa demostraron unas CI_{50} de menos de aproximadamente 100 micromolar.

En Hazuda et al., J. Virol. 1997, 71: 7005-7011; Hazuda et al., "Drug Design and Discovery" 1997, 15: 17-24; y Hazuda et al., Science 2000, 287: 646-650, se encuentra una descripción adicional sobre la realización del ensayo usando complejos preensamblados.

Ejemplo 18

Ensayo para la inhibición de la replicación del VIH

Los ensayos para la inhibición de la infección por VIH aguda de células T-linfoides fueron realizados conforme a Vacca, J. P. et al., (1994), Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 91, 4096. Los compuestos representativos analizados en el presente ensayo demostraron unas CI_{95} de menos de aproximadamente 20 micromolar.

Aunque la memoria precedente enseña los principios de la presente invención, con los ejemplos proporcionados a modo ilustrativo, la práctica de la invención engloba todas las variaciones, adaptaciones y/o modificaciones habituales que pertenecen al alcance de las siguientes reivindicaciones.

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Claims

1. Un compuesto de fórmula (II):

64

en la que:

A es

(i): un heterociclo monocíclico saturado o insaturado de 4 a 7 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, de cero a 2 heteroátomos seleccionados entre oxígeno y azufre, y el resto de átomos de carbono, siendo al menos uno de los átomos del anillo carbono;

(ii): un heterociclo bicíclico fusionado de 7 a 11 miembros, siendo cualquiera de sus anillos saturado o insaturado, conteniendo el heterociclo bicíclico fusionado de 1 a 6 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y el resto de átomos de carbono, siendo al menos dos de los átomos del anillo carbono; o

(iii): un heterociclo tricíclico fusionado de 11 a 15 miembros, siendo cualquiera de sus anillos saturado o insaturado, conteniendo el heterociclo tricíclico fusionado de 1 a 6 átomos de nitrógeno, de cero a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno y azufre, y el resto de átomos de carbono, siendo al menos tres de los átomos del anillo carbono;

L es

(i): un enlace simple;

(iv): 65

Z^{1} es N o C-Q^{3};

Q^{2} es

(1): -H,

(2): -alquilo(C_{1-4}),

(3): -fluoroalquilo(C_{1-4}),

(4): -O-alquilo(C_{1-4}),

(5): -O-fluoroalquilo(C_{1-4}),

(6): halo,

(7): -CN,

(8): -alquil(C_{1-4})-OR^{a},

(9): -(CH_{2})_{0-2}C(=O)R^{a},

(10): -(CH_{2})_{0-2}CO_{2}R^{a},

(11): -(CH_{2})_{0-2}SR^{a},

(12): -N(R^{a})_{2},

(13): -alquil(C_{1-4})-N(R^{a})_{2},

(14): -(CH_{2})_{0-2}C(=O)N(R^{a})_{2},

(15): -SO_{2}R^{a},

(16): -N(R^{a})SO_{2}R^{a},

(17): -alquinilo(C_{2-3}),

(18): -C\equivC-CH_{2}N(R^{a})_{2},

(19): -C\equivC-CH_{2}OR^{a},

(20): -N(R^{a})-alquil(C_{1-4})-SR^{a},

(21): -N(R^{a})-alquil(C_{1-4})-OR^{a},

(22): -N(R^{a})-alquil(C_{1-4})-N(R^{a})_{2},

(23): -N(R^{a})-alquil(C_{1-4})-N(R^{a})-C(R^{a})=O

(24): -R^{k},

(25): -alquilo(C_{1-4}) sustituido por R^{k},

(26): -fluoroalquilo(C_{1-4}) sustituido por R^{k},

(27): -alquenil(C_{2-5})-R^{k},

(28): -alquinil(C_{2-5})-R^{k},

(29): -O-R^{k},

(30): -O-alquil(C_{1-4})-R^{k},

(31): -S(O)_{n}-R^{k},

(32): -N(R^{c})-R^{k},

(33): -N(R^{c})-alquilo(C_{1-4}) sustituido por uno o dos grupos R^{k},

(34): -N(R^{c})-alquil(C_{1-4})-OR^{k},

(35): -C(=O)N-alquil(C_{1-4})-R^{k},

(36): -C\equivC-CH_{2}SR^{a} o

(37): -C\equivC-CH_{2}SO_{2}R^{a};

Q^{3} es:

(1): -H,

(2): -alquilo(C_{1-4}),

(3): -fluoroalquilo(C_{1-4}),

(4): -O-alquilo(C_{1-4}),

(5): -O-fluoroalquilo(C_{1-4}),

(6): halo seleccionado entre -F, Cl y -Br,

(7): -CN,

(8): -alquil(C_{1-4})-OR^{a} o

(9): -alquilo(C_{1-4}) sustituido por R^{k};

Q^{4} es:

(1): -H,

(2): -alquilo(C_{1-4}),

(3): -fluoroalquilo(C_{1-4}),

(4): -O-alquilo(C_{1-4}),

(5): -O-fluoroalquilo(C_{1-4}),

(6): halo seleccionado entre -F, Cl y -Br,

(7): -CN,

(8): -alquil(C_{1-6})-OR^{a}

(9): -N(R^{a})_{2} o

(10): -alquil(C_{1-6})-N(R^{a})_{2};

cada R^{1} y R^{2} es independientemente:

(1): -H,

(2): -alquilo(C_{1-4}),

(3): -fluoroalquilo(C_{1-4}),

(4): -O-alquilo(C_{1-4}),

(5): -O-fluoroalquilo(C_{1-4}),

(6): -OH,

(7): halo,

(8): -CN,

(9): -alquil(C_{1-4})-OR^{a},

(10): -(CH_{2})_{0-2}C(=O)R^{a},

(11): -(CH_{2})_{0-2}CO_{2}R^{a},

(12): -(CH_{2})_{0-2}SR^{a},

(13): -N(R^{a})_{2},

(14): -alquil(C_{1-4})-N(R^{a})_{2},

(15): -(CH_{2})_{0-2}C(=O)N(R^{a})_{2},

(16): -alquil(C_{1-4})-N(R^{a})-C(R^{a})=O

(17): -SO_{2}R^{a},

(18): -N(R^{a})SO_{2}R^{a},

(19): -O-alquil(C_{1-4})-OR^{a},

(20): -O-alquil(C_{1-4})-SR^{a},

(21): -O-alquil(C_{1-4})-NH-CO_{2}R^{a},

(22): -O-alquil(C_{2-4})-N(R^{a})_{2},

(23): -N(R^{a})-alquil(C_{1-4})-SR^{a},

(24): -N(R^{a})-alquil(C_{1-4})-OR^{a},

(25): -N(R^{a})-alquil(C_{1-4})-N(R^{a})_{2},

(26): -N(R^{a})-alquil(C_{1-4})-N(R^{a})C(R^{a})=O,

(27): -R^{k},

(28): -alquilo(C_{1-4}) sustituido por 1 ó 2 grupos R^{k},

(29): -fluoroalquilo(C_{1-4}) sustituido por 1 ó 2 grupos R^{k},

(30): -O-R^{k},

(31): -O-alquil(C_{1-4})-R^{k},

(32): -S(O)_{n}-R^{k},

(33): -SO(O)_{n}-alquil(C_{1-4})-R^{k},

(34): -O-alquil(C_{1-4})-OR^{k},

(35): -O-alquil(C_{1-4})-O-alquil(C_{1-4})-R^{k},

(36): -O-alquil(C_{1-4})-SR^{k} o

(37): -alquil(C_{0}-C_{4})-N(R^{b})(R^{k});

cada R^{3} y R^{4} es independientemente:

(1): -H,

(2): halo,

(3): -CN,

(4): -OH,

(5): alquilo(C_{1-4}),

(6): fluoroalquilo(C_{1}C_{4}),

(7): -O-alquilo(C_{1-4}),

(8): -O-fluoroalquilo(C_{1-4}),

(9): -alquil(C_{1-4})-OR^{a},

(10): -O-alquil(C_{1-4})-OR^{a},

(11): -O-alquil(C_{1-4})-SR^{a},

(12): -O-alquil(C_{1-4})-NH-CO_{2}R^{a} o

(13): -O-alquil(C_{2-4})-N(R^{a})_{2};

R^{5} es

(1): -H,

(4): alquilo(C_{1-4})- sustituido por fenilo;

cada R^{a} es independientemente -H o -alquilo(C_{1-4});

cada R^{b} es independientemente:

(1): -H,

(2): -alquilo(C_{1-4}),

(3): -fluoroalquilo(C_{1-4}),

(4): -R^{k},

(5): -alquil(C_{1-4})-R^{k},

(6): -S(O)_{n}-R^{k} o

(7): -C(=O)-R^{k};

cada R^{c} es independientemente

(1): -H,

(2): -alquilo(C_{1-4}),

(3): -alquilo(C_{1-4}) sustituido por -N(R^{a})_{2} o

cada R^{k} es independientemente:

(a) halógeno,

(b) alquilo(C_{1-6}),

(c) -fluoroalquilo(C_{1-6}),

(d) -O-alquilo(C_{1-6}),

(e) -O-fluoroalquilo(C_{1-6}),

(f) fenilo

(g) -S-alquilo(C_{1-6}),

(h) -CN,

(i) -OH,

(i): halógeno,

(ii): alquilo(C_{1-6}),

(iii): fluoroalquilo(C_{1-6}) y

(iv): -OH

(k) -N(R^{a})_{2},

(l) -alquil(C_{1-6})-N(R^{a})_{2},

(m) -R^{t},

(p) -(CH_{2})_{0-3}C(=O)N(R^{a})_{2} y

(q) -(CH_{2})_{0-3}C(=O)R^{a};

(a) halógeno,

(b) alquilo(C_{1-6}),

(c) -O-alquilo(C_{1-6}),

(d) fluoroalquilo(C_{1-6}),

(e) -O-fluoroalquilo(C_{1-6}),

(f) -CN,

(h) fenilo y

(j) -OH;

(a) halógeno,

(b) alquilo(C_{1-6}),

(c) -O-alquilo(C_{1-6}),

(d) fluoroalquilo(C_{1-6}),

(e) -O-fluoroalquilo(C_{1-6}),

(f) -CN y

(g) -OH;

(a) halógeno,

(b) alquilo(C_{1-6}),

(c) fluoroalquilo(C_{1-6}),

(d) -O-alquilo(C_{1-6}),

(e) -O-fluoroalquilo(C_{1-6}),

(f) fenilo,

(g) -S-alquilo(C_{1-6}),

(h) -CN,

(i) -OH,

(i): halógeno,

(ii): alquilo(C_{1-6}),

(iii): fluoroalquilo(C_{1-6}) y

(iv): -OH,

(k) -N(R^{a})_{2},

(l) -alquil(C_{1-6})-N(R^{a})_{2},

(m) -R^{t},

(n) oxo,

(o) -(CH_{2})_{0-3}C(=O)N(R^{a})_{2} y

(p) -(CH_{2})_{0-3}C(=O)R^{a};

(a) halógeno,

(b) alquilo(C_{1-6}),

(c) -O-alquilo(C_{1-6}),

(d) fluoroalquilo(C_{1-6}),

(e) -O-fluoroalquilo(C_{1-6}),

(f) -CN,

(g) oxo,

(h) fenilo,

(i) bencilo,

(j) feniletilo,

(k) -OH,

(l) -(CH_{2})_{0-3}C(=O)N(R^{a})_{2},

(m) -(CH_{2})_{0-3}C(=O)R^{a},

(n) -N(R^{a})-C(=O)R^{a},

(o) -N(R^{a})-C(=O)OR^{a},

(p) -(CH_{2})_{1-3}N(R^{a})-C(=O)R^{a},

(q) -N(R^{a})_{2},

(r) -(CH_{2})_{1-3}N(R^{a})_{2},

(s) -(CH_{2})_{0-3}C(=O)R^{t},

(t) -R^{t},

(u) N(R^{a})R^{t} y

(v) -(CH_{2})_{1-3}R^{t}; o

(a) halógeno,

(b) alquilo(C_{1-6}),

(c) -O-alquilo(C_{1-6}),

(d) fluoroalquilo(C_{1-6}),

(e) -O-fluoroalquilo(C_{1-6}),

(f) -CN,

(g) =O y

(h) -OH; y

n es un número entero igual a 0, 1 ó 2;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto según la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula (III):

66

en la que

L es

(i): un enlace simple o

\newpage

Q^{2} es

(1): -H,

(2): metilo,

(3): etilo,

(4): CF_{3},

(5): metoxilo,

(6): etoxilo,

(7): -OCF_{3},

(8): halo seleccionado entre -F, -Cl y -Br,

(9): -CN,

(10): -CH_{2}OH,

(11): -CH_{2}OCH_{3},

(12): -(CH_{2})_{0-2}CO_{2}CH_{3},

(13): -SR^{a},

(14): -N(R^{a})_{2},

(15): -SO_{2}R^{a},

(16): -C\equivC-CH_{2}OR^{a},

(17): -N(R^{a})-(CH_{2})_{1-3}SR^{a},

(18): -N(R^{a})-(CH_{2})_{1-3}OR^{a},

(19): -N(R^{a})-(CH_{2})_{1-3}N(R^{a})_{2},

(20): -N(R^{a})-(CH_{2})_{1-3}N(R^{a})-C(R^{a})=O

(21): -R^{k},

(22): -(CH_{2})_{1-4}R^{k},

(23): -C\equivC-CH_{2}R^{k},

(24): -O-R^{k},

(25): -S-R^{k},

(26): -SO_{2}-R^{k},

(27): -N(R^{c})-R^{k},

(28): -N(R^{c})-(CH_{2})_{1-4}H sustituido por uno o dos grupos R^{k},

(29): -N(R^{c})-(CH_{2})_{1-4}OR^{k},

(30): -C(=O)N-(CH_{2})_{1-4}R^{k},

(31): -C\equivC-CH_{2}SR^{a} o

(32): -C\equivC-CH_{2}SO_{2}R^{a};

\newpage

cada R^{1} y R^{2} es independientemente:

(1): -H,

(2): metilo,

(3): etilo,

(4): CF_{3},

(5): metoxilo,

(6): etoxilo,

(7): -OCF_{3},

(8): halo seleccionado entre -F, -Cl y -Br,

(9): -CN,

(10): -CH_{2}OR^{a},

(11): -CO_{2}R^{a},

(12): -SR^{a},

(13): -N(R^{a})_{2},

(14): -(CH_{2})_{1-3}N(R^{a})_{2},

(15): -SO_{2}R^{a},

(16): -(CH_{2})_{1-2}N(R^{a})-C(R^{a})=O

(17): -R^{k},

(18): -(CH_{2})_{1-3}H sustituido por uno o dos grupos R^{k},

(19): -O-R^{k} o

(20): -O-(CH_{2})_{1-3}R^{k};

R^{5} es:

(1): -H,

(2): metilo,

(3): -(CH_{2})_{1-2}N(R^{a})_{2},

(4): -(CH_{2})_{1-2}CO_{2}CH_{3} o

(5): -(CH_{2})_{1-2}CO_{2}CH_{2}CH_{3};

(6): fenilo o

(7): bencilo;

cada R^{a} es independientemente -H o alquilo(C_{1-4});

cada R^{k} es independientemente:

(a) halógeno seleccionado entre -F, -Cl y -Br,

(b) metilo,

(c) -CF_{3},

(d) metoxilo,

(e) -OCF_{3},

(f) fenilo,

(g) -S-CH_{3},

(h) -CN,

(i) -OH,

(i): halógeno seleccionado entre -F, -Cl y -Br,

(ii): metilo,

(iii): -CF_{3} y

(iv): -OH,

(k) -N(R^{a})_{2},

(l) -(CH_{2})_{1-3}N(R^{a})_{2},

(m) -R^{t},

(p) -(CH_{2})_{0-3}C(=O)N(R^{a})_{2} y

(q) -(CH_{2})_{0-3}C(=O)R^{a};

(a) halógeno seleccionado entre -F, -Cl y -Br,

(b) metilo,

(c) -CF_{3},

(d) metoxilo,

(e) -OCF_{3},

(f) -CN,

(h) fenilo y

(i) -OH;

(a) halógeno seleccionado entre -F, -Cl y -Br,

(b) metilo,

(c) -CF_{3},

(d) metoxilo,

(e) -OCF_{3},

(f) fenilo,

(g) -S-alquilo(C_{1-6})

(h) -CN,

(i) -OH,

(i): halógeno seleccionado entre -F, -Cl y -Br,

(ii): metilo,

(iii): -CF_{3} y

(iv): -OH,

(k) -N(R^{a})_{2},

(l) -alquilo(C_{1-6})-N(R^{a})_{2},

(m) -R^{t},

(n) oxo,

(o) -(CH_{2})_{0-3}C(=O)N(R^{a})_{2} y

(p) -(CH_{2})_{0-3}C(=O)R^{a};

(a) halógeno seleccionado entre -F, -Cl y -Br,

(b) metilo,

(c) -CF_{3},

(d) metoxilo,

(e) -OCF_{3},

(f) -CN,

(g) =O,

(h) fenilo,

(i) bencilo,

(j) feniletilo,

(k) -OH,

(l) -(CH_{2})_{0-3}C(=O)N(R^{a})_{2},

(m) -(CH_{2})_{0-3}C(=O)R^{a},

(n) N(R^{a})-C(=O)R^{a},

(o) N(R^{a})-C(=O)OR^{a},

(p) (CH_{2})_{1-3}N(R^{a})-C(=O)R^{a},

(q) N(R^{a})_{2},

(r) (CH_{2})_{1-3}N(R^{a})_{2},

(s) -(CH_{2})_{0-3}C(=O)R^{t},

(t) -R^{t},

(u) -N(R^{a})R^{t} y

(v) -(CH_{2})_{1-3}R^{t}; y

(a) halógeno seleccionado entre -F, -Cl y -Br,

(b) metilo,

(c) -CF_{3},

(d) metoxilo,

(e) -OCF_{3},

(f) -CN,

(g) =O y

(h) -OH;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. El compuesto según la reivindicación 2, que es un compuesto de fórmula (IV):

\vskip1.000000\baselineskip

67

\vskip1.000000\baselineskip

en la que

A es

cada R^{k} es independientemente:

(a) halógeno seleccionado entre -F, -Cl y -Br,

(b) metilo,

(c) -CF_{3},

(d) metoxilo,

(e) -OCF_{3},

(f) fenilo,

(g) -S-CH_{3},

(h) -CN,

(i) -OH,

(j) feniloxilo,

(k) -N(R^{a})_{2},

(l) -(CH_{2})_{1-3}N(R^{a})_{2},

(m) -R^{t},

(p) -(CH_{2})_{0-3}C(=O)N(R^{a})_{2} y

(q) -(CH_{2})_{0-3}C(=O)R^{a};

(2) cicloalquilo(C_{3-6});

(a) halógeno seleccionado entre -F, -Cl y -Br,

(b) metilo,

(c) -CF_{3},

(d) metoxilo,

(e) -OCF_{3},

(f) -S-alquilo(C_{1-6})

(g) -CN,

(h) -OH,

(i) -N(R^{a})_{2},

(j) -alquil(C_{1-6})-N(R^{a})_{2},

(k) -R^{t},

(l) oxo,

(m) -(CH_{2})_{0-3}C(=O)N(R^{a})_{2} y

(n) -(CH_{2})_{0-3}C(=O)R^{a};

(a) halógeno seleccionado entre -F, -Cl y -Br,

(b) metilo,

(c) -CF_{3},

(d) metoxilo,

(e) -OCF_{3},

(f) -CN,

(g) =O,

(h) fenilo,

(i) bencilo,

(j) feniletilo,

(k) -OH,

(l) -(CH_{2})_{0-3}C(=O)N(R^{a})_{2},

(m) -(CH_{2})_{0-3}C(=O)R^{a},

(n) N(R^{a})-C(=O)R^{a},

(o) N(R^{a})-C(=O)OR^{a},

(p) (CH_{2})_{1-3}N(R^{a})-C(=O)R^{a},

(q) N(R^{a})_{2},

(r) (CH_{2})_{1-3}N(R^{a})_{2},

(s) -(CH_{2})_{0-3}C(=O)R^{t},

(t) -R^{t},

(u) -N(R^{a})R^{t} y

(v) -(CH_{2})_{1-3}R^{t}; y

(a) halógeno seleccionado entre -F, -Cl y -Br,

(b) metilo,

(c) -CF_{3},

(d) metoxilo,

(e) -OCF_{3},

(f) -CN,

(g) =O y

(h) -OH; y

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. El compuesto según la reivindicación 3, en el que

A es

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. El compuesto según la reivindicación 4, en el que A se selecciona del grupo constituido por indolilo, fenotiazinilo, bencimidazolilo, ftalazinilo y dihidroimidazotiazolilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. El compuesto según la reivindicación 4, en el que A es indolilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Un compuesto según la reivindicación 1, que es un compuesto seleccionado del grupo constituido por:

2-({[(8-hidroxi-1,6-naftiridin-7-il)carbonil]amin}metil)-1H-bencimidazol;

8-hidroxi-N-[2-(H-indol-3-il)etil]-1,6-naftiridin-7-carboxamida;

8-hidroxi-N-[2-(10H-fenotiazin-10-il)etil]-1,6-naftiridin-7-carboxamida;

8-hidroxi-N-(1H-indol-6-ilmetil)-1,6-naftiridin-7-carboxamida;

8-hidroxi-N-(1H-indol-2-ilmetil)-1,6-naftiridin-7-carboxamida;

S-hidroxi-N-(1H-indol-3-ilmetil)-1,6-naftiridin-7-carboxamida;

8-hidroxi-N-(4-piridinilmetil)[1,6]naftiridin-7-carboxamida;

8-hidroxi-N-(2-piridinilmetil)[1,6]naftiridin-7-carboxamida;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

8. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

9. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano.

10. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento destinado a inhibir el VIH, a prevenir o tratar la infección por VIH, o a tratar o retrasar la aparición del SIDA.

11. Una combinación útil en la inhibición de la integrasa del VIH, para tratar o prevenir una infección por VIH, o para prevenir, tratar o retrasar la aparición del SIDA, que es una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de tratamiento para la infección por VIH/el SIDA seleccionado del grupo constituido por agentes antivirales para el VIH/SIDA, inmunomoduladores y agentes antiinfectivos.

12. La combinación según la reivindicación 11, en la que el agente de tratamiento para la infección por VIH/el SIDA es un antiviral seleccionado del grupo constituido por inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH e inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH.

13. Uso de un compuesto de fórmula (I-A):

68

en la que A es un heterociclo;

A está sustituido por R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4};

(i): un enlace simple,

(ii): -alquilo(C_{1-6})-

(iii): -alquenilo(C_{2-6})-

(iv): -alquil(C_{0-6})-cicloalquil(C_{3-6})-alquilo(C_{0-6})- o

(v): -alquil(C_{0-6})-M-alquilo(C_{0-6})-, siendo M -N(R^{a})-, -OC(=O)- o -C(=O)O-; estando el alquenilo de (iii) y los alquilos de (ii), (iv) y (v) independiente y opcionalmente sustituidos por 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, -OH, -alquilo(C_{1-6}), -O-alquilo(C_{1-6})-, -CO_{2}R^{a}, -CO_{2}(CH_{2})_{1-2}R^{k}, -alquilo(C_{1-6})-OR^{a}, -R^{k}, -(CH_{2})_{1-2}R^{k}, -CH(OR^{a})-R^{k} y -CH(N(R^{a})_{2})-R^{k};

cada Q^{1}, Q^{2}, Q^{3} y Q^{4} es independientemente

(1): -H,

(2): -alquilo(C_{1-6}),

(3): -haloalquilo(C_{1-6}),

(4): -O-alquilo(C_{1-6}),

(5): -O-haloalquilo(C_{1-6}),

(6): halo,

(7): -CN,

(8): -alquil(C_{1-6})-OR^{a},

(9): -alquil(C_{0-6})-C(=O)R^{a},

(10): -alquil(C_{0-6})-CO_{2} R^{a},

(11): -alquil(C_{0-6})-SR^{a},

(12): -N(R^{a})_{2},

(13): -alquil(C_{1-6})-N(R^{a})_{2},

(14): -alquil(C_{0-6})-C(=O)N(R^{a})_{2},

(16): -N(R^{a})-C(R^{a})=O,

(17): -alquil(C_{1-6})-N(R^{a})-C(R^{a})=O,

(18): -C(=O)N(R^{a})-alquil(C_{1-6})-[C(=O]_{0-1}-N(R^{a})_{2},

(19): -C(=O)N(R^{a})-alquil(C_{1-6}) sustituido por 1 ó 2-OR^{a},

(20): -alquil(C_{0-6})-SO_{2}R^{a},

(21): -alquil(C_{0-6})-N(R^{a})-SO_{2}R^{a},

(22): -alquenil(C_{2-6}),

(23): -alquenil(C_{2-6})-(C(=O)-N(R^{a})_{2},

(24): -alquinilo(C_{2-5}),

(25): -alquinil(C_{2-5})-CH_{2}N(R^{a})_{2},

(26): -alquinil(C_{2-5})-CH_{2}OR^{a},

(27): -alquinil(C_{2-5})-CH_{2}S(O)_{n}-R^{a} o

(28): 69

(29): 70

(30): -C(=NR^{a})-N(R^{a})_{2},

(31): -N(R^{a})alquil(C_{1-6})-S(O)_{n}R^{a},

(32): -N(R^{a})-alquil(C_{1-6})-OR^{a},

(33): -N(R^{a})-alquil(C_{1-6})-N(R^{a})_{2},

(34): -N(R^{a})-alquil(C_{1-6})-N(R^{a})-C(R^{a})=O

(35): -N(R^{a})-alquil(C_{0-6})-[C(=O)]_{1-2}N(R^{a})_{2},

(36): -N(R^{a})-alquil(C_{1-6})-CO_{2}R^{a},

(37): -N(R^{a})C(=O)N(R^{a})-alquil(C_{1-6})-C(=O)N(R^{a})_{2},

(38): -N(R^{a})C(=O)-alquil(C_{1-6})-N(R^{a})_{2},

(39): -N(R^{a})SO_{2}-N(R^{a})_{2},

(40): -R^{k},

(41): -alquilo(C_{1-6}) sustituido por R^{k},

(42): -haloalquilo(C_{1-6}) sustituido por R^{k},

(43): -alquenil(C_{2-5})-R^{k},

(44): -alquinil(C_{2-5})-R^{k},

(45): -alquil(C_{0-6})-O-R^{k},

(46): -alquil(C_{0-6})-O-alquil(C_{1-6})-R^{k},

(47): -alquil(C_{0-6})-S(O)_{n}-R^{k},

(48): -alquil(C_{0-6})-S(O)_{n}-alquil(C_{1}-C_{6})-R^{k},

(49): -O-alquil(C_{1-6})-OR^{k},

(50): -O-alquil(C_{1-6})-O-alquil(C_{1}-C_{6})-R^{k},

(51): -O-alquil(C_{1-6})-S(O)_{n}R^{k},

(52): -alquil(C_{0-6})-N(R^{c})-R^{k},

(54): -alquil(C_{0-6})-N(R^{c})-alquil(C_{1-6})-OR^{k},

(55): -alquil(C_{0-6})-C(=O)-R^{k},

(56): -alquil(C_{0-6})-C(=O)N(R^{a})-R^{k},

(57): -alquil(C_{0-6})-N(R^{a})-C(=O)-R^{k},

(58): -alquil(C_{0-6})-C(=O)N(R^{a})-alquil(C_{1-6})-R^{k} o

(59): -alquil(C_{0-6})-N(R^{a})-alquil(C_{0-6})-S(O)_{n}R^{k};

siendo cada R^{1} y R^{2} independientemente:

(1): -H,

(2): -alquilo(C_{1-6}),

(3): -haloalquilo(C_{1-6}),

(4): -O-alquilo(C_{1-6}),

(5): -O-haloalquilo(C_{1-6}),

(6): OH,

(7): halo,

(8): -NO_{2}

(9): -CN,

(10): -alquil(C_{1-6})-OR^{a},

(11): -alquil(C_{0-6})-C(=O)R^{a},

(12): -alquil(C_{0-6})-CO_{2} R^{a},

(13): -alquil(C_{0-6})-SR^{a},

(14): -N(R^{a})_{2},

(15): -alquil(C_{1-6})-N(R^{a})_{2},

(16): -alquil(C_{0-6})-C(=O)N(R^{a})_{2},

(17): -alquil(C_{1-6})-N(R^{a})-C(R^{a})=O,

(18): -SO_{2}R^{a},

(19): -N(R^{a})SO_{2}R^{a},

(20): -alquenilo(C_{2-5}),

(21): -O-alquil(C_{1-6})-OR^{a},

(22): -O-alquil(C_{1-6})-SR^{a},

(23): -O-alquil(C_{1-6})-NH-CO_{2}R^{a},

(24): -O-alquil(C_{2-6})-N(R^{a})_{2},

(25): - N(R^{a})-alquil(C_{1-6})-SR^{a},

(26): – N(R^{a})-alquil(C_{1-6})-OR^{a},

(27): -N(R^{a})-alquil(C_{1-6})-N(R^{a})_{2},

(28): -N(R^{a})-alquil(C_{1-6})-N(R^{a})-C(R^{a})=O

(29): -R^{k},

(30): -alquilo(C_{1-6}) sustituido por 1 ó 2 grupos R^{k},

(31): -haloalquilo(C_{1-6}) sustituido por 1 ó 2 grupos R^{k},

(32): -alquenil(C_{2-5})-R^{k},

(33): -alquinil(C_{2-5})-R^{k},

(34): -O-R^{k},

(35): -O-alquil(C_{1-6})-R^{k},

(36): -S(O)_{n}-R^{k},

(37): -S(O)_{n}-alquil(C_{1-6})-R^{k},

(38): -O-alquil(C_{1-6})-OR^{k},

\global\parskip0.970000\baselineskip

(39): -O-alquil(C_{1-6})-O-alquil(C_{1-6})-R^{k},

(40): -O-alquil(C_{1-6})-S(O)_{n}R^{k},

(41): -alquil(C_{1-6})(OR^{b})(R^{k}),

(42): -alquil(C_{1-6})(OR^{b})(-alquil(C_{1-6})-R^{k}),

(43): -alquil(C_{0-6})-N(R^{b})(R^{k}),

(44): -alquil(C_{0-6})-N(R^{b})(-alquil(C_{1-6})-R^{k}),

(45): -alquil(C_{1-6})-S(O)_{n}R^{k},

(46): -alquil(C_{1-6})-S(O)_{n}-alquil(C_{1-6})-R^{k},

(47): -alquil(C_{0-6})-C(O)-R^{k},

(48): -alquil(C_{0-6})-C(O)-alquil(C_{1-6})-R^{k},

siendo cada R^{3} y R^{4} independientemente:

(1): -H,

(2): halo,

(3): -CN,

(4): -NO_{2},

(5): -OH,

(6): alquilo(C_{1-6}),

(7): haloalquilo(C_{1-6}),

(8): -O-alquilo(C_{1-6}),

(9): -O-haloalquilo(C_{1-6}),

(10): -alquil(C_{1-6})-OR^{a},

(11): -alquil(C_{0-6})-C(=O)R^{a},

(12): -alquil(C_{0-6})-CO_{2}R^{a},

(13): -alquil(C_{0-6})-SR^{a},

(14): -N(R^{a})_{2},

(15): -alquil(C_{1-6})-N(R^{a})_{2},

(16): -alquil(C_{0-6})-C(=O)N(R^{a})_{2},

(17): -SO_{2}R^{a},

(18): -N(R^{a})SO_{2}R^{a},

(19): -alquenilo(C_{2-5}),

(20): -O-alquil(C_{1-6})-OR^{a},

(21): -O-alquil(C_{1-6})-SR^{a},

(22): -O-alquil(C_{1-6})-NH-CO_{2}R^{a},

(23): -O-alquil(C_{2-6})-N(R^{a})_{2} o

(24): oxo;

\global\parskip1.000000\baselineskip

R^{5} es

(1): -H,

(2): alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, -O-alquilo(C_{1-6})-, -O-haloalquilo(C_{1}-C_{6})-, -N(R^{a})_{2,} y -CO_{2}R^{a};

(3): arilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, alquilo(C_{1-6}), haloalquilo(C_{1-6}), -O-alquilo(C_{1-6}), -O-haloalquilo(C_{1-6}), -S-alquilo(C_{1-6})- -CN y -OH o

(4): alquilo(C_{1-6}) sustituido por R^{k};

cada R^{a} es independientemente -H, -alquilo(C_{1-6}) o -haloalquilo(C_{1-6});

cada R^{b} es independientemente:

(1): -H,

(2): -alquilo(C_{1-4}),

(3): -haloalquilo(C_{1-4}),

(4): -R^{k},

(5): -alquenilo(C_{2-3}),

(6): -alquil(C_{1-4})-R^{k},

(7): -alquenil(C_{2-3})-R^{k},

(8): -S(O)_{n}-R^{k} o

(9): -C(O)-R^{k};

cada R^{c} es independientemente

(1): -H,

(2): -alquilo(C_{1-6}),

(3): -alquilo(C_{1-6}) sustituido por -N(R^{a})_{2} o

(4): -alquilo(C_{1}-C_{4})-arilo, estando el arilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, alquilo(C_{1-6}), haloalquilo(C_{1-6}), -O-alquilo(C_{1-6}), -O-haloalquilo(C_{1-6}), -S-alquilo(C_{1-6}), -CN y -OH;

(a) halógeno,

(b) -alquilo(C_{1-6}),

(c) -haloalquilo(C_{1-6}),

(d) -O-alquilo(C_{1-6}),

(e) -O-haloalquilo(C_{1-6}),

(f) -S-alquilo(C_{1-6}),

(g) -CN,

(h) -OH,

(i) oxo,

(j) alquil(C_{0-6})-C(=O)N(R^{a})_{2},

(k) alquil(C_{0-6})-C(=O)R^{a},

(l) -N(R^{a})-C(=O)R^{a},

(m) -N(R^{a})-CO_{2}R^{a},

(n) -alquil(C_{1-6})-N(R^{a})-C(=O)R^{a},

(o) -N(R^{a})_{2},

(p) alquil(C_{1-6})-N(R^{a})_{2},

(q) alquil(C_{1-6})-OR^{a},

(r) -alquil(C_{0-6})-CO_{2}R^{a},

(t) -SO_{2}R^{a},

(u) -SO_{2}N(R^{a})_{2},

(v) -alquil(C_{0-6})-CO_{2}-alquenilo(C_{2-5}),

(w) arilo,

(x) ariloxilo-

(y) -alquilo(C_{1-4}) sustituido por arilo,

(z) heteromonociclo,

(aa) -alquilo(C_{1-4}) sustituido por un heteromonociclo,

(bb) heteromonociclilcarbonil-alquilo(C_{0-6})- y

(cc) N-heteromonociclil-N-alquil(C_{1-6})-amino-;

cada n es independientemente un número entero igual a 0, 1 ó 2;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento destinado a inhibir el VIH, a prevenir o tratar una infección por VIH, o a tratar o retrasar la aparición del SIDA.

14. El uso según la reivindicación 13, en el que el compuesto es N-[2-(1H-indol-3-il)etil]-8-hidroxiquinolin-7-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.