MXPA05007010A - Tetrahidro-4h-pirido[1,2-a]pirimidinas y compuestos relacionados utiles como inhibidores de la integrasa del virus de inmunodeficiencia humana. - Google Patents

Abstract

Tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidinas y compuestos relacionados de Formula I (ver formula (I)): se describen como inhibidores de la integrasa de VIH e inhibidores de la replicacion de VIH, siendo n un numero entero igual a cero, 1 o 2, y R1, R3, R4, R12 y R14 tal y como se definen en esta memoria descriptiva, estos compuestos son utiles en la prevencion y tratamiento de infeccion por VIH, y en la prevencion, retraso del comienzo t tratamiento del SIDA; los compuestos se emplean frente a una infeccion por VIH y SIDA como compuestos tal cuales o en forma de sales farmaceuticamente aceptables; los compuestos y sus sales se pueden emplear como ingredientes en composiciones farmaceuticas, opcionalmente junto con otros antiviricos, inmunomoduladores, antibioticos o vacunas.

Description

TETRAHIDRO-4H-PIRIDOn.2-a1PIRlMlDlNAS Y COMPUESTOS RELACIONADOS UTILES COMO INHIBIDORES DE LA INTEGRASA DEL VIRUS DE INMUNODEFICIENCIA HUMANA CAMPO DE LA INVENCION La presente invención está dirigida al tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-ajpirimidinas, a los compuestos relacionados y a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, a su síntesis y a su uso como inhibidores de la enzima integrasa de VIH. Los compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de la presente invención son útiles para prevenir o tratar una infección por VIH, y para tratar o retrasar el comienzo del SIDA.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Un retrovirus designado virus de inmunodeficiencia humana (VIH) es el agente etiológico de la compleja enfermedad que incluye destrucción progresiva del sistema inmune (síndrome de inmunodeficiencia adquirida, SIDA) y degeneración del sistema nervioso central y periférico. A este virus se le conoció previamente como VAL, VLTH-III o ARV. Una característica común de la replicación de los retrovirus es la inserción de ADN provírico por la integrasa codificada por virus en el genoma de la célula huésped, una etapa requerida en la replicación de VIH en células T linfoides y monocitoides. Se cree que la integración está mediada por la integrasa en tres etapas: ensamblaje de un complejo nucleoproteico estable con secuencias de ADN vírico; ruptura de dos nucleótidos a partir de los extremos 3' de ADN lineal provírico; unión covalentes de los extremos 3'-OH recombinados de ADN provírico en un corte en bisel hecho en el sitio diana del huésped. La cuarta etapa en el procedimiento, síntesis de la reparación del hueco resultante, la pueden llevar a cabo enzimas celulares. La secuenciación de nucleótidos de VIH muestra la presencia de un gen pol en un marco de lectura abierto [Ratner, L. et al., Nature, 313, 277 (1985)]. La homología de secuencia de aminoácidos proporciona evidencia de que la secuencia pol codifica transcriptasa inversa, integrasa y una proteasa de VIH [Toh, H. et al., EMBO J. 4, 1267 (1985); Power, M. D. et al., Science, 231, 1567 (1986); Peral, L. H. et al., Nature, 329, 351 (1987)]. Se ha visto que las tres enzimas resultan esenciales para la replicación de VIH. Se sabe que algunos compuestos antivíricos que actúan como inhibidores de la replicación de VIH son agentes eficaces en el tratamiento del SIDA y enfermedades similares, incluyendo inhibidores de la transcriptasa inversa como por ejemplo azidotimidina (AZT) y efavirenz, e inhibidores de la proteasa como por ejemplo indinavir y nelfinavir. Los compuestos de esta invención son inhibidores de la integrasa de VIH e inhibidores de la replicación de VIH. La inhibición in vitro de la integrasa y de la replicación de VIH en células es un resultado directo de inhibir la reacción de transferencia de la hebra catalizada in vitro por la integrasa recombinante en células infectada por VIH. La ventaja particular de la presente invención es una inhibición altamente específica de la integrasa de VIH y de la replicación de VIH.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a nuevos derivados de piridopirimidina y compuestos relacionados. Estos compuestos son útiles en la inhibición de la integrasa de VIH, la prevención de infección por VIH, el tratamiento de infección por VIH y en la prevención, tratamiento y retraso del comienzo del SIDA y/o CRS, tanto los compuestos como sus sales o hidratos (cuando resulten apropiados) farmacéuticamente aceptables, o como ingredientes de una composición farmacéutica, en combinación o no con otros antivíricos, anti-infectivos, inmunomoduladores, antibióticos o vacunas de VIH/SIDA. Más particularmente, la presente invención incluye compuestos de fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: R1 es H o NR2R5; R2 es CH3; R5 es: 1) C(0)CH2S02CH3, 2) C(0)C(0)N(CH3)2, 3) S02N(CH3)2, o 4) S02R20, en el que R20 es: o, de forma alternativa, R2 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman o ; R es hidrógeno; R4 es: 1 ) p-fluorobencilo 2) 4-fluoro-3-metilbencilo, 3) 3-clorobencilo, o 4) 3-cloro-4-metilbencilo; R12 y R14 son los dos H, excepto cuando R5 sea C(0)C(0)N(CH3)2 y R4 sea p-fluorobencilo y n sea 1 , entonces R 2 y R 4 son los dos H o CH3; y n es un número entero igual a cero, 1 ó 2. La presente invención incluye también composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la presente invención y procedimientos para preparar tales composiciones farmacéuticas. La presente invención incluye además procedimientos para tratar el SIDA, procedimientos para retrasar el comienzo del SIDA, procedimientos para prevenir el SIDA, procedimientos para prevenir infección por VIH y procedimientos para tratar infección por VIH. Otras modalidades, aspectos y características de la presente invención se describen además en, o quedarán claras a partir de la descripción, ejemplos y reivindicaciones adjuntas siguientes.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención incluye compuestos de Fórmula I anterior y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Estos compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son inhibidores de la integrasa de VIH. Una modalidad de la presente invención es un compuesto de Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que R es NR2R5; n es un número entero igual a 1 ó 2; y todas las demás variables son originalmente tal y como se han definido anteriormente. Otra modalidad de la presente invención es un compuesto de Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que R1 es NR2R5; R2 es CH3; R5 es 1 ) C(0)C(0)N(CH3)2 o 2) S02R2°, en la que R20 es t / — \ ; R3 es hidrógeno; R4 es p-fluorobencilo o 4-fluorc~3-metilbencilo; R12 y R14 son ios dos H, excepto cuando R5 sea C(0)C(0)N(CH3)2 y R4 sea p-fluorobencilo y n sea 1 , entonces R 2 y R 4 son los dos H o CH3; y n es un número entero igual a cero, 1 ó 2. La presente invención incluye además un compuesto de Fórmula II o una de sus sales farmacéuticamente aceptables: en la que R1 es hidrógeno, NR2R5, OR2, SR2, SOR2, S02R2, S02NR2R5, o OC(0)NR R5; R3 es hidrógeno; R4 es R2 es 1 ) hidrógeno, 2) CH3, o 3) ; y CH(CH3)— ^ ^ R5 es 1 ) C(0)CH3) 2) C(0)CH2S02CH3, 3) CH3, 4) C(0)C(0)N(CH3)2, 5) S02CH3, 6) S02N(CH3)2> 7) C(0)CH2N(CH3)2> 8) , 0 o R2 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico seleccionado del grupo constituido por Otra modalidad de la presente invención es un compuesto, o una sales farmacéuticamente aceptables, seleccionado del grupo constituido por los compuestos indicados posteriormente en el Cuadro 1. Aún otras modalidades de la presente invención incluyen lo siguiente: (a) Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I y un excipiente farmacéuticamente aceptable. (b) Una composición farmacéutica que comprende el producto preparado combinando (por ejemplo, mezclando) una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula l y un excipiente farmacéuticamente aceptable. (c) La composición farmacéutica de (a) o (b), comprendiendo además una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente para el tratamiento de infección por VIH/SIDA seleccionado del grupo constituido por agentes antivíricos, neuromoduladores y agentes anti-infectivos de VIH/SIDA. (d) La composición farmacéutica de (c), en la que el agente para el tratamiento de infección por VIH/SIDA es un antivírico seleccionado del grupo constituido por inhibidores de la proteasa de VIH, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa de VIH e inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa de VIH. (e) Una combinación útil para inhibir la ¡ntegrasa de VIH, para tratar o prevenir la infección por VIH, o para prevenir, tratar o retrasar el comienzo del SIDA, la cual es una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I y una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente para el tratamiento de infección por VIH/SIDA seleccionado del grupo constituido por agentes antivíricos, neuromoduladores y agentes anti- infectivos de VIH/SIDA. (f) La combinación de (e), en la que el agente para el tratamiento de infección por VIH/SIDA es un antivírico seleccionado del grupo constituido por inhibidores de la proteasa de VIH, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa de VIH e inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa de VIH. (g) Un procedimiento para inhibir la integrasa de VIH en un sujeto en necesidad del mismo que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I. (h) Un procedimiento para prevenir o tratar una infección por VIH en un sujeto en necesidad del mismo que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I. (i) El procedimiento de (h), en el que el compuesto de Fórmula I se administra junto con una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un antivírico seleccionado del grupo constituido por inhibidores de la proteasa de VIH, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa de VIH e inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa de VIH. 0) Un procedimiento para prevenir, tratar o retrasar el comienzo del SIDA en un sujeto en necesidad del mismo que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I. (k) El procedimiento de (j), en el que el compuesto se administra junto con una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un antivírico seleccionado del grupo constituido por inhibidores de la proteasa de VIH, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa de VIH e inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa de VIH. (I) Un procedimiento para inhibir la integrasa de VIH en un sujeto en necesidad del mismo que comprende administrar al sujeto la composición farmacéutica de (a), (b), (c) o (d), o la combinación de (e) o (f). (m) Un procedimiento para prevenir o tratar una infección por VIH en un sujeto en necesidad del mismo que comprende administrar al sujeto la composición farmacéutica de (a), (b), (c) o (d), o la combinación de (e) o (f). (n) Un procedimiento para prevenir, tratar o retrasar el comienzo del SIDA en un sujeto en necesidad del mismo que comprende administrar al sujeto la composición farmacéutica de (a), (b), (c) o (d), o la combinación de (e) o (f). La presente invención también incluye un compuesto de la presente invención (i) para usar en, (ii) para usar como medicamento para, o (iii) para usar en la preparación de un medicamento para: (a) inhibir la integrasa de VIH, (b) prevenir o tratar una infección por VIH, o (c) prevenir, tratar o retrasar el comienzo del SIDA. En estos usos, se pueden emplear opcionalmente los compuestos de la presente invención junto con uno o más agentes para el tratamiento de VIH/SIDA seleccionado de agentes antivíricos, neuromoduladores y agentes anti-infectivos de VIH/SIDA. Los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos y pueden darse, excepto cuando se indique de forma específica, como mezclas de estereoisómeros o como diastereómeros individuales o enantiómeros, incluyéndose todas las formas isoméricas en la presente invención. Los compuestos de hidroxipirimidinona N-sustituida de la presente invención también pueden darse como tautómeros de los mismos, como por ejemplo el siguiente tautómero de un compuesto de Fórmula I: Se entiende que la presente invención incluye todos los tautómeros de los compuestos de hidroxipirimidinona de fórmula I (o II), individualmente y en mezclas. Los compuestos de la presente invención son útiles en la inhibición de la integrasa de VIH, la prevención o tratamiento de infección por virus de inmunodeficiencía humana (VIH) y la prevención, tratamiento o el retraso del comienzo de las consiguientes afecciones patológicas como por ejemplo SIDA. Prevenir el SIDA, tratar el SIDA, retrasar el comienzo del SIDA, o prevenir o tratar una infección por VIH se define de forma que se incluye, pero no se limita a, tratamiento de un amplio rango de estados de infección por VIH: SIDA, CRS (complejo relacionado con el SIDA), y exposición real o potencial al VIH, sintomática o asintomática. Por ejemplo, los compuestos de esta invención son útiles para tratar infección por VIH después de una sospechada exposición en el pasado al VIH por medios tales como transfusión de sangre, intercambio de fluidos corporales, picaduras, clavarse una aguja de manera accidental o exposición a la sangre de un paciente durante cirugía. Los compuestos representativos de la presente invención se han sometido a ensayo para ver la inhibición en un ensayo de la actividad de transferencia de la hebra de la integrasa. El ensayo se lleva a cabo del modo descrito en el documento WO 02/30930. El ensayo también está de acuerdo con Wolfe, A. L. et al., J. Vírol. 1996, 70: 1424-1432, para integrasa recombinante, excepto que: (i) el ensayo usa complejos pre-ensamblados de transferencia de hebra de integrasa; (¡i) la reacción de transferencia de hebra se lleva a cabo en presencia de inhibidor en MgCI2 2.5 mM usando sustrato de ADN diana marcado con FITC en 3' 0.5 a 5 nM, y (iii) los productos de transferencia de hebra se detectan usando un anticuerpo anti-FITC conjugado con fosfatasa alcalina y un sustrato quimioluminiscente de fosfatasa alcalina. Compuestos representativos de la presente invención muestran inhibición de la actividad de transferencia de hebra en este ensayo. Por ejemplo, los compuestos indicados posteriormente en el Cuadro 1 se probaron en el ensayo de la integrasa y mostraron unas CI50 de aproximadamente 5 micromolar o menos. Se encuentra una descripción adicional acerca de llevar a cabo el ensayo usando complejos pre-ensamblados en Hazuda et al., J. Virol. 1997, 71 : 7005-7011 ; Hazuda et al., Drug Design and Discovery 1997, 15:17-24; y Hazuda et al., Science 2000, 287: 646-650. Ciertos compuestos representativos de la presente invención se han probado también en un ensayo para ver la inhibición de una infección aguda por VIH de células T linfoides, llevado a cabo según Vacca, J. P. et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 1994, 91.: 4096. Estos compuestos, incluyendo los compuestos indicados posteriormente en el Cuadro 1 , mostraron unas CI95 de aproximadamente 20 micromolar o menos. Los compuestos de la presente invención pueden actuar también como inhibidores de ribonucleasa H de VIH (RNasa H). La transcriptasa inversa del virus de inmunodeficiencia humana de tipo 1 (VIH-1 ) cataliza ia conversión de ARN genómico en ADN provírico de doble hebra después de entrar en la célula, utilizando las actividades polimerasa dependiente de ARN y ADN y RNasa H de la enzima. La transcriptasa inversa de VIH-1 es un dímero asimétrico constituido por polipéptidos p66 y p51. Las actividades catalíticas de la transcriptasa inversa se llevan a cabo en sitios discretos en la subunidad p66; es decir, el extremo N terminal de p66 cataliza la actividad polimerasa dependiente de ARN y ADN, y el dominio p 5 en el extremo C Terminal cataliza la actividad RNasa H. Se requiere RNasa H para romper la hebra de ARN de los intermedios heterodúplex ARN:ADN en la trascripción inversa. Los compuestos de la presente invención se pueden unir selectivamente e inhibir el dominio RNasa H de la transcriptasa inversa de VIH-1. La actividad de la inhibición de RNasa H de los compuestos se puede medir usando ensayos adecuados conocidos en la técnica, como por ejemplo el ensayo descrito en Shaw-Reid et al., J. Biol. Chem. 2003, 278 (5): 2777-2780. Según éste, la presente invención incluye un procedimiento para inhibir la RNasa H de VIH en un sujeto en necesidad de tal inhibición que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de la invención. La presente invención incluye además un compuesto de la presente invención (i) para usar en, (ii) para usar como medicamento para, o (iii) para usar en la preparación de un medicamento para inhibir la RNasa H de VIH. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en forma de sales farmacéuticamente aceptables. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal que posee la eficacia del compuesto precursor y que es no biológicamente, o de otra manera, indeseable (por ejemplo, ni tóxico ni de otra manera perjudicial para el destinatario de la misma). Sales adecuadas incluyen sales de adición de ácido que, por ejemplo, se pueden formar mezclando una solución del compuesto de la presente invención con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable como por ejemplo ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido trifluoroacético o ácido benzoico. Cuando los compuestos de la invención llevan un resto ácido, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los mismos pueden incluir sales de metales alcalinos (por ejemplo sales de sodio o potasio), sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo sales de calcio o magnesio) y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados como por ejemplo sales cuaternarias de amonio. También, en el caso de que haya presente un grupo ácido (-COOH) o alcohol, se pueden emplear ésteres farmacéuticamente aceptables para modificar las características de solubilidad o hidrólisis del compuesto.

Con el propósito de inhibir la integrasa de VIH o la RNasa de VIH, prevenir o tratar infección por VIH o prevenir, tratar o retrasar el comienzo del SIDA, los compuestos de la presente invención se pueden administrar oralmente, parenteralmente (incluyendo inyecciones subcutáneas, inyección intravenosa, intramuscular, intrasternal o técnicas de infusión), por inhalación de pulverizador, o rectalmente, en forma de una dosificación unitaria de una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto y excipientes, adyuvantes y vehículos convencionales farmacéuticamente aceptables no tóxicos. El término "administración" y variantes del mismo (por ejemplo "administrar" un compuesto) en referencia a un compuesto de la invención hacen referencia a proporcionar el compuesto o un profármaco del compuesto a un individuo en necesidad de tratamiento. Cuando se proporciona un compuesto de la invención o un profármaco del mismo junto con uno o más agentes activos diferentes (por ejemplo agentes antivíricos útiles para tratar infección por VIH o SIDA), "administración" y sus variantes se entiende que cada una incluye un suministro concurrente y secuencial del compuesto o profármaco y de otros agentes. Tal y como se usa en esta memoria descriptiva, se intenta que el término "composición" abarque un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de combinar los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.

Por "farmacéuticamente aceptable" se quiere decir que los ingredientes de la composición farmacéutica deben ser compatibles los uno con los otros y no perjudiciales para el destinatario de los mismos. El término "sujeto" (al que alternativamente se hace referencia en esta memoria descriptiva como "paciente") tal y como se usa en esta memoria descriptiva se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, de la forma más preferible un ser humano, que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimento. El término "cantidad terapéuticamente eficaz" tal y como se usa en esta memoria descriptiva se refiere a aquella cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que induce la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal o ser humano que está buscando un investigador, veterinario, médico u otro clínico, que incluye alivio o profilaxis de los síntomas de la enfermedad o afección que se está tratando o previniendo. El término también incluye en esta memoria descriptiva la cantidad suficiente de compuesto activo para inhibir la integrasa y/o RNasa H de VIH y, por lo tanto, inducir la respuesta que se está buscando. Cuando el compuesto activo (es decir, ingrediente activo) se administra en forma de sal, las referencias a la cantidad de ingrediente activo son a la forma de ácido libre o base libre del compuesto. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de suspensiones o comprimidos o cápsulas oralmente administrables, pulverizadores nasales, preparaciones estériles inyectables, por ejemplo, como suspensiones estériles acuosas u oleaginosas inyectables o supositorios. Estas composiciones se pueden preparar por procedimientos y contienen excipientes que se conocen bien en la técnica. Procedimientos e ingredientes adecuados se describen en Remlngton's Pharmaceutlcal Sciences, 18a edición, editado por A. R. Gennaro, Mack Publlshing Co., 1990, que se incorpora en su totalidad como referencia en esta memoria descriptiva. Los compuestos de esta invención se pueden administrar oralmente en un intervalo de dosificación de 0.001 a 1000 mg/kg de peso corporal de mamífero (por ejemplo, ser humano) por día en una sola dosis o en dosis divididas. Un intervalo de dosificación preferido es 0.01 a 500 mg/kg de peso corporal por día oralmente en una sola dosis o en dosis divididas. Otro intervalo de dosificación preferido es 0.1 a 100 mg/kg de peso corporal por día oralmente en una sola dosis o en dosis divididas. Para administración oral, las composiciones se pueden proporcionar en forma de comprimidos o cápsulas que contengan 1.0 a 500 miligramos de ingrediente activo, particularmente 1 , 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400 y 500 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente que se va a tratar. El nivel de dosis y frecuencia de dosificación específicos para cualquier paciente puede variar y dependerá de una serie de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y duración de la acción del compuesto, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, tasa de excreción, combinación del fármaco, gravedad de la afección en particular y la terapia que sufre el huésped. Tal y como se ha indicado anteriormente, la presente invención también va dirigida al uso de los compuestos inhibidores de la integrasa de VIH de la presente invención con uno o más agentes útiles en el tratamiento de infección por VIH o SIDA. Por ejemplo, los compuestos de esta invención se pueden administrar eficazmente, en períodos de pre-exposición y/o postexposición, junto con cantidades eficaces de uno o más antivíricos, inmunomoduladores, anti-infectivos o vacunas de VIH/SIDA útiles para tratar infección por VIH o SIDA, como por ejemplo aquellos descritos en el Cuadro 1 del documento WO 01/38332 o en el Cuadro en el documento WO 02/30930, incorporándose ambos documentos como referencia en esta memoria descriptiva en sus totalidad. Se entenderá que el alcance de las combinaciones de los compuestos de esta invención con antivíricos, inmunomoduladores, anti-infectivos o vacunas de VIH/SIDA no se limita a la lista en los Cuadros a los que se hizo referencia anteriormente en los documentos WO 01/38332 y WO 02/30930, pero en principio incluye cualquier combinación con cualquier composición útil para el tratamiento del SIDA. Los antivíricos y otros agentes de VIH/SIDA se emplearán típicamente en estas combinaciones en sus intervalos convencionales de dosificación tal y como se recoge en la técnica, incluyendo, por ejemplo, las dosificaciones descritas en Physicians' Desk Referente, 57th edition, Thomson PDR, 2003. Los intervalos de dosificación para un compuesto de la invención en estas combinaciones son los mismos que aquellos indicados anteriormente.

Las abreviaturas usadas en la presente especificación, particularmente los Esquemas y Ejemplos, incluyen lo siguiente: SIDA = síndrome de inmunodeficiencia adquirida, CRS = complejo relacionado con el SIDA, Bn = bencilo, CBZ (o Cbz) = benciloxicarbonilo, DBU = 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, DMAD = acetilendicarboxilato de dimetilo (dimethyl acetylenedicarboxilate), DMF = ?,?-dimetilformamida, DMSO = dimetilsulfóxido, AcOEt = acetato de etilo, FIA-MS = espectrometría de masas por análisis de inyección de flujo (flow injection analysis mass espectrometry), h = hora (s), VIH = virus de inmunodeficiencia humana, HPLC = cromatografía de alta resolución (high performance liquid chromatography), IPA = isopropanol, LDA = diisopropilamida de litio, Me = metilo, MeOH = metanol, NMP = N-metil-pirrolidinona, RMN = resonancia magnética nuclear, Pd/C = catalizador de paladio sobre carbono, RP-HPLC = HPLC de fase inversa (reversed phase HPLC), TFA = ácido trifluoroacético, THF = tetrahidrofurano. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar fácilmente según los siguientes esquemas y ejemplos de reacción o modificaciones de los mismos, usando materiales de partida y agentes fácilmente disponibles. En las reacciones mostradas posteriormente, es posible también hacer uso de variantes que los expertos en la técnica conocen por sí mismas, pero no se mencionan en mayor detalle. Además, otros procedimientos para preparar compuestos de la invención quedarán en seguida claros para un experto en la técnica a la luz de los siguientes esquemas y ejemplos de reacción. A menos que se defina de otra manera, las variables que aparecen en la lista de los Esquemas 1 , A, B, C y D tienen los siguientes significados: P~ es hidrógeno o un grupo protector, por ejemplo un éster como por ejemplo, pero no limitado a, benzoato y pivalato, o un éter como por ejemplo, pero no limitado a, un éter bencílico que normalmente se elimina en las condiciones empleadas para convertir el éster metílico en la amida o se elimina en una etapa diferente. El grupo protector se usa típicamente por razones sintéticas y/o de purificación. R" es hidrógeno o alquilo C^. Y es hidrógeno o NRsaRsb Rsa es alquilo Ci-6, C(0)Rsc, C(0)C(0)NRscRsdJ S02Rsc, S02NRscRsd, C(0)CH2S02Rsc, C(O)CH2NRS0Rsd, S02CH2S02Rsc o CH(CH3)RSC, o Rsa y Rsb, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico que contiene 1 ó 2 heteroátomos. Rsb es hidrógeno, alquilo Ci-6 o C(0)CF3, o Rsa y Rsb, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico que contiene 1 ó 2 heteroátomos. Rsc es alquilo Ci.6, arilo, un anillo heteroarílico de 5 ó 6 miembros que no se sustituye o se sustituye con alquilo C-i-6, C(0)CH2S02 alquilo d-6 o (CH2)arilo C1-8. Rsd es alquilo Ci-5. RS5 y Rsc C(0)N RscRsdj CH2s02Rsc CH2NRscRsd, NRECRsd o CH2S02Rsc.

R es hidrógeno. Rs2 es CH2Rse, en el que Rse es arilo no sustituido o arito sustituido con halógeno. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar acoplando las aminas apropiadas con 3-h¡droxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirim¡din-2-carboxílato (o ácidos carboxílicos o haluros) o 3-hidroxi-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1 ,2-a]pirimidin-2-carboxilato (o ácidos carboxílicos o haluros) o 3-hidroxi-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1 ,2-a]azepin-2-carboxilato (o gcidos carboxílicos o haluros) o 3-hidroxi-4-oxo-6,7,8-9,10,11-hexahidro-4H-pirimido-[1 ,2-a]azepin-2-carboxilato (o ácidos carboxílicos o haluros) alquil sustituidos adecuados, tal y como se representa en el Esquema 1 : ESQUEMA 1 n = 0-3 Los procedimientos para acoplar derivados de ácido carboxílico con aminas para formar carboxamidas se conocen bien en la técnica. Se describen procedimientos adecuados, por ejemplo, en Jerry March, Advanced Orqanic Chemistrv, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1985, pp 370-376. Las aminas de fórmula 1-2 se pueden preparar usando los procedimientos descritos en Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations, VHC Publishers Inc., 989, pp 385-438, o variaciones rutinarias de los mismos. El Esquema A describe una síntesis general de carboxamidas A-5. Se puede hacer reaccionar el éster metílico A-4 con una amina 1-2 en disolventes como DMF, metanol, etanol, tolueno, NMP a la temperatura apropiada (por ejemplo de 20 a 150°C) para dar el compuesto final A-5. El éster metílico A-4 se puede sintetizar por tres rutas sintéticas. En la primera ruta, se puede hacer reaccionar el clorhidrato de amidina A-1a (sX = H, sY = H) con 2-(benciloxi)-3-oxosuccinato de dimetilo en presencia de una base para dar el intermedio éster metílico protegido A-2, el cual se puede desproteger fácilmente para dar el éster metílico A-4. En una segunda ruta, se puede hacer reaccionar la amidoxina A-1 b (sX = OH, sY = H), obtenida en tres etapas a partir de benciloxicarbamato de tere-butilo, con DMAD para dar el intermedio cíclico A-3a, el cual se puede reordenar calentando en un disolvente apropiado (por ejemplo acetonitrilo) para dar el intermedio A3-b, el cual se puede reordenar al éster metílico A-4 calentando en un disolvente apropiado (por ejemplo xileno). Las tres rutas se pueden aplicar a amidinas y a amidoximas que contienen sustituyentes con anillo. El Esquema A queda ilustrado en el Ejemplo 1.

ESQUEMA A El Esquema B muestra un procedimiento para preparar compuestos de la presente invención que contienen un grupo amina, éter, tioéter, sulfóxido o sulfona en la posición del núcleo central de la 3-hidrox¡-4-oxo-6, 7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-2-carboxamida. El derivado de bromo B-1 se puede obtener a partir del éster metílico A-4 protegiendo primero el grupo hidroxi en A-4 con un grupo protector adecuado (por ejemplo, a un benzoato o pivalato o a benciloxi) y poniendo en contacto después el compuesto A-4 protegido con un agente bromante (por ejemplo NBS).

Entonces, se puede tratar el derivado de bromo B-1 con un nucleófilo ("Nu", por ejemplo una amina, tiol o alcohólate) para dar, con o sin aislamiento, el intermedio éster metílico B-2, que se hace reaccionar con la amina deseada para dar el producto final B-3. Si el nucleófilo es un tiol o contiene un azufre oxidable, se puede incluir en el esquema una etapa de oxidación para obtener el sulfóxido o sulfona. Si el nucleófilo contiene un éster, el éster se puede convertir en la amida por química rutinaria después de la síntesis de B-3. El Esquema B queda ilustrado en el Ejemplo 2.

ESQUEMA B B-3 El Esquema C describe una síntesis general de los derivados C- 3 o C-4 que contienen un sustituyente con anillo alifático como por ejemplo amida, sulfonamida, sulfonilurea, carbamato o urea. El derivado de bromo B-1 se puede tratar con la bencilamina C-1 e hidrogenar después o hacer reaccionar con un cloruro de carbonilo (o cloruro de sulfonilo o cloruro de sulfamoílo) o ¡socianato para dar el producto final C-3. Si C-3 contiene Rs4 = Rs3O(CO)CO, se puede hacer reaccionar además con un nucleófilo, como por ejemplo una amina, para dar el producto C-4. El Esquema C queda ilustrado en los Ejemplos 3, 4 y 6. Las dos últimas etapas se pueden invertir.

ESQUEMA C El Esquema 6 muestra la síntesis de los compuestos homoquirales C-3, C-3a,b y C-4. El derivado de bromo B-1 se desplaza con aminas quirales D-1 para dar una mezcla de diastereoisómeros, con eliminación posterior o simultánea del grupo protector. El grupo amino en la posición 9 se alquila en condiciones reductoras con aldehidos o cetonas D-2 para dar el intermedio D-3. La mezcla de diastereoisómeros se puede separar por cristalización o cromatografía para dar los diastereoisómeros individuales D-3a,b. Rs6 se puede eliminar por hidrogenación para dar el intermedio homoquiral C-2a,b. Una reacción posterior con la amina 1-2 y acoplamiento con ácido carboxílico o tratamiento con cloruro de carbonilo (o cloruro de sulfonilo o cloruro de sulfamoílo) o isocianato da el producto homoquiral final C-3a,b. Como en el caso de los compuestos racémicos C-3 en el Esquema C, se puede llevar a cabo una etapa adicional para producir compuestos C-4 homoquirales. El Esquema D queda ilustrado en los Ejemplos 5 y 7.

ESQUEMA D ?? = H o grupo protector RS6 = reisduo quiral alquílico (por ejemplo (S)-a-metilbenc¡lo) Rsf. RS1> = H o alquilo C1 6 RS4 = Rs5CO o RS5S02 o RS5(RS6)NS02 o RS5OCO. RS30{CO)CO RS5(RS6)NCO sX= Cl o Bro OH Los siguientes ejemplos sirven solamente para ilustrar la invención y su práctica. Los ejemplos no son para construirse como limitaciones en el alcance o espíritu de la invención.

EJEMPLO 1 N-(4-fluorobencil)-3-hidroxi-4-oxo-6,7.8,9-tetrahidro-4H-pir!dori ,2- alpirimidin-2-carboxamida Etapa 1A: Benciloxi(4-cianobutil)carbamato de tere-butilo (Bergeron, R. J., McManis, J. S., Tetrahedron 45 (16), 4939-4944 (1989). A una solución de benciloxicarbamato de tere-butilo en dimetilformamida anhidra se añadió un 5% mol de yoduro sódico y 1.36 equivalentes parte a parte de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos antes de que se añadieran 1.05 equivalentes de 4-clorovaleronitrilo. La mezcla se calentó a 85°C y se agitó durante 3 horas y media. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se inactivo con agua y se extrajo con éter dietílico. Las fases orgánicas combinadas se concentraron y se lavaron con tiosulfato sódico acuoso saturado a la mitad, agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo oleoso se lavó con éter de petróleo y se secó a presión reducida para dar benciloxi(4-cianobutil)carbamato de tere-butilo en forma de un aceite amarillo claro. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d: 7.38 (m, 5H), 4.84 (s, 2H), 3.45 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.70 (m, 4H), 1.52 (s, 9H). EM m/z: 271 (M+H)+.

Etapa 2a: Clorhidrato de 1-(benciloxi)piperidin-2-imina Se disolvió benciloxi(4-cianobutil)carbamato de tere-butilo en una solución de HCI 4 en 1 ,4-dioxano, y la mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se trató con acetato de etilo y éter dietílico. Se formó un sólido que se lavó con éter dietílico, se filtró y se secó a alto vacío para dar clorhidrato de 1-(benciloxi)piperidin-2-imina en forma de un sólido amarillo pálido. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 9.53 (s, 1H), 8.97 (s, H), 7.57-7.41 (m, 5H), 5.05 (s, 2H), 3.67 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.90-1.84 (m, 2H), 1.69-1.63 (m, 2H). EM m/z: 205 (M+H)+.

Etapa 3a: Clorhidrato de 2-¡minopiperidin-1-ol Una solución de clorhidrato de 1-(benciloxi)piperidin-2-imina en metanol que contenía paladio sobre carbón vegetal (10% peso/peso) se agitó en hidrógeno a presión atmosférica durante 3 horas. El catalizador se retiró por filtración y la solución se concentró hasta sequedad a presión reducida. El residuo se trituró con éter dietílico, se filtró y se secó a alto vacío para dar clorhidrato de 2-¡minopiperidin-1-ol en forma de un sólido amarillo pálido. 1H-R N (400 MHz, DMSO-d6) d: 11.76 (s, H), 8.82 (s, 1 H), 8.49 (s, 1H), 3.63 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.66 (m, 2H). 13C-RMN (150 MHz, DMSO-d6) d: 159.06, 50.92, 25.76, 22.01 , 17.22. EM m/z: 115 (M+H)+.

Etapa 4a: 2-(2-metoxi-2-oxoeti[)-5,6J,8-tetrahidro-2H-F1 ,2,41oxadiazolof2.3-a1piridin-2-carboxilato de metilo Se añadió trietilamina a una solución de clorhidrato de 2-iminopiperidin-1-ol en cloroformo. La mezcla se agitó durante 5 minutos a temeperatura ambiente, después se enfrió a 0°C y se añadieron gota a gota con agitación 1.2 equivalentes de acetilendicarboxilato de dimetilo. Se retiró el baño frío y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. El disolvente se eliminó a presión reducida y la solución se repartió entre acetato de etilo y cloruro amónico acuoso saturado a la mitad. La solución acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se filtraron a través de un gel de sílice. El disolvente se eliminó a presión reducida para dar 2-(2-metoxi-2-oxoetil)-5,6,7,8-tetrahidro-2H-[1 ,2,4]oxadiazolo[2,3-a]piridin-2-carboxilato de metilo en forma de un aceite amarillo claro. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 3.82 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.51 (m, 1 H), 3.36 (m, 1H), 3.31 (d, J = 16.6 Hz, 1 H), 2.98 (d, J = 6.6 Hz, H), 2.53 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.74 (m, 2H). 13C-RMN (100 MHz, CDCI3) d: 169.15, 168.88, 164.97, 103.27, 55.71 , 52.97, 51.84, 42.26, 26.06, 23.49, 22.83. EM miz: 257 (M+Hf.

Etapa 5A 3-hidroxi-4-oxo-6 J,8,9-tetrahidro-4H-pirido-H .2-a]pirimidin-2-carboxilato de metilo Se puso una solución de 2-(2-metoxi-2-oxoetil)-5,6,7,8-tetrahidro-2H-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-a]piridin-2-carboxilato de metilo en o-xileno anhidro en un matraz de fondo redondo de boca doble. El matraz estaba equipado con un termómetro y se cerró con un septo. La mezcla se calentó a 148-150°C durante 5 horas. Se retiró el baño de calor y se dejó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió éter dietílico a la mezcla que contenía un precipitado. Después de 5 minutos, el precipitado se retiró por filtración, se lavó con éter dietílico y se secó a presión reducida. Se obtuvo el producto 3-hidroxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido-[1 ,2-a]pirimidin-2-carboxilato de metilo en forma de un sólido marrón pálido. H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 10.03 (s, 1H), 3.86 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.75 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.90-1.70 (m, 4H). 13C-RMN (150 MHz, DMSO-de) d: 165.81, 158.65, 148.60, 143.10, 127.07, 51.98, 42.87, 30.32, 20.91 , 18.40. EM m/z: 225 (M+H)+. El siguiente procedimiento es una ruta alternativa para la síntesis de 3-hidroxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrah¡dro-4H-pirido-[1 ,2-a]pirimidin-2-carboxilato de metilo.

Etapa 1b: 2-(benciloxiV3-oxosuccinato de dimetilo Una solución de (benciloxi)acetato de metilo (1 equivalente) y oxalato de dimetilo (1.2 equivalentes) en THF seco se enfrió a -78°C y se añadió LDA (2 M en THF-heptano, 1.2 equivalentes) gota a gota. Después de agitar durante una hora se retiró el baño frío y la agitación continuó durante 1 hora adicional. La reacción se paró a 0°C al verter en HC1 1 N acuoso frío, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo; la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar un material bruto que se usó sin purificación adicional.

Etapa 2b: 3-(benciloxi)-4-oxo-6,7.8,9-tetrahidro-4H-piridori .2-alpirimidin-2-carboxilato de metilo Se añadió clorhidrato de 2-¡minopiperidina disponible en el mercado (1.5 equivalentes) a temperatura ambiente a una solución de oxosuccinato preparado en la Etapa 1b (1 equivalente) en metanol. Después de la adición gota a gota de DBU solo (4.5 equivalentes), la mezcla de reacción se agitó durante 2 días. La evaporación del disolvente dio un residuo que se tomó en acetato de etilo y se lavó con HCI 1 N y salmuera; la fase orgánica se secó sobre Na2SÜ4 y se eliminó el disolvente. El material bruto se usó sin purificación adicional. Una muestra analítica de este producto se purificó por cromatografía ultra-rápida (éter de petróleo/acetato de etilo 1 :2 a 1 :5) y tiene los siguientes datos espectroscópicos: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d: 7.40-7.30 (m, 5H), 5.25 (s, 2H), 4.00 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.94 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.10 1.95 (m, 2H), 1.92-1.87 (m, 2H). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) d: 164.1 , 159.3, 154.1, 141.1 140.6, 136.0, 128.1, 127.8, 127.7, 73.8, 52.2, 42.7, 30.9, 21.0, 18.4. EM m/z: 315 (M+H)+.

Etapa 3b: 3-hidroxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-piridon ,2-alpirimídin-2-carboxilato de metilo El intermedio 3-benciloxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-2-carboxilato de metilo preparado en la Etapa 2b se disolvió en metanol y se añadió catalizador Pd sobre carbono al 10% a temperatura ambiente. La mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 3 horas y media. La filtración del catalizador y la evaporación del metanol dio un residuo al que se añadió éster dietílico; la filtración dio 3-hidroxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-p¡rido[1,2-a]pirimidin-2-carboxilato de metilo en forma de un sólido marrón pálido con idénticas propiedades espectroscópicas al compuesto descrito en la Etapa 5a.

Etapa 6: N-(4-fluorobencil)-3-hidroxi-4-oxo-6J.8,9-tetrahidro-4H-piridoH ,2-a1pirímidin-2-carboxamida Una solución de 3-hidroxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-2-carboxilato de metilo obtenida en la Etapa 3b o 5a y 4-fluoro- bencilami'na (2 equivalentes) en metanol se agitó y se calentó a 65°C durante 22 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y se obtuvo el producto del título por HPLC de fase inversa preparativa, usando como eluyentes agua (0.1 % de TFA) y acetonitrilo (0.1% de TFA) (columna: C-JS). Las fracciones combinadas de producto se liofilizaron para dar el compuesto del título en forma de un material velloso blanco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 12.12 (s, 1 H), 9.35 (m, 1 H), 7.36 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 4.44 (m, 2H), 3.84 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.90-1.73 (m, 4H). EM m/z: 318 (M+H)+.

EJEMPLO 2 Clorhidrato de N-f4-fluorobencin-3-hidroxi-9-morfoün-4-H-4-oxo-6,7,8,9- tetrahidro-4H-piridoí1.2-a1p¡rimidin-2-carboxamida Etapa 1 : 3-(benzo¡lox¡)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-p¡r¡dori ,2-a1pirimidin-2-carboxilato de metilo A una solución de 3-hidroxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pir¡do[1 ,2-a]p¡rimidin-2-carboxilato de metilo (obtenido siguiendo el Ejemplo 1) en plridina se añadió anhídrido benzoico (1.55 equivalentes). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y HCI acuoso 0.5 M. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCI acuoso 0.5 M, agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a vacío hasta sequedad. El compuesto del título se obtuvo después de cromatografía ultra-rápida (éter de petróleo/acetato de etilo 1 :2 como eluyente) en forma de un sólido incoloro. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 8.07 (m, 2H), 7.78 (m, 1 H), 7.62 (m, 2H), 3.86 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.92 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.93-1.81 (m, 4H). EM m/z: 329 (M+H)+.

Etapa 2: 3-(benzoiloxi)-9-bromo-4-oxo-6,7,8.9-tetrahidro-4H-piridofl ^-alpirimidin^-carboxilato de metilo Una mezcla de 3-(benzoiloxi)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]p¡rimidin-2-carboxilato de metilo, N-bromo-succinimida (1.2 equivalentes) y dibenzoilperóxido (70%, 0.13 equivalentes) en tetracloruro de carbono se agitó a reflujo durante una hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, la succinimida se retiró por filtración y el disolvente se eliminó a presión reducida. Se obtuvo 3-(benzoiloxi)-9-bromo-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-2-carboxilato de metilo después de cromatografía ultra-rápida (éter de petróleo/acetato de etilo 1 :1 como eluyente) en forma de un aceite amarillo pálido. H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 8.08 (m, 2H), 7.79 (m, 1 H), 7.63 (m, 2H), 5.58 (m, 1H), 4.24 (m, 1 H), 3.77 (s, 3H), 3.72 (m, 1 H), 2.43-2.35 (m, 1 H), 2.30-2.05 (m, 3H). EM m/z: 409/407 (M+H)+.

Etapa 3: N-(4-fluorobencil)-3-hidroxi-9-morfolin-4-il-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-piridof1 ,2-a1pirimidin-2-carboxamida A una solución de 3-(benzoiloxi)-9-bromo-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-2-carbox¡lato de metilo en DMF se añadió morfolina (3 equivalentes) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se trituró con éter dietílico. El material bruto se disolvió en metanol, se añadió 4-fluoro-bencilamina (3 equivalentes) y la mezcla se agitó durante una hora y media a 65°C. El disolvente se eliminó a presión reducida y el producto se purificó por HPLC de fase inversa preparativa, usando como eluyentes agua (0.1% de TFA) y acetonitrilo (0.1% de TFA) (columna: Cía). Las fracciones combinadas de producto se liofilizaron y se redisolvieron en HCI 1 N. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se liofilizó a partir de agua/acetonitrilo para dar la sal clorhidrato de N-(4-fluorobencil)-3-hidroxi-9-morfolin-4-il-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-2-carboxamida en forma de un material velloso ligeramente rosa. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 12.34 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), .47 (s, H), 7.44 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 4.85 (m, 1H), 4.60-4.40 (m, 3H), 4.10-3.85 (m, 4H), 3.60-3.05 (m, 5H oscurecida por la señal del agua), 2.35-2.15 (m, 2H), 2.03-1.80 (m, 2H).

EM m/z: 403 (M+H)+.

EJEMPLO 3 (+/-)-9 r(Dimetilamino)sulfonil(metil)am 4-oxo-6,7,8,9-tetrah¡dro^H-píridori,2-a1pirimidin-2-carboxamida C-3 Etapa 1 : Clorhidrato de 9-rbencil(metil)amino1-3-hídroxí-4-oxo-6,7.8,9-tetrahidro-4H-piridoi1 ,2-a1pirimidin-2-carboxilato de metilo A una solución agitada del derivado de bromo de 3-(benzoiloxi)-9-bromo-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-2-carboxilato de metilo (obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 2) en dimetilformamida anhidra se añadió N-bencil-N-metilamina (3 equivalentes). La mezcla se agitó durante 1 hora y media a temperatura ambiente antes de que se añadieran éster dietílico y HCI 2 M en éter dietílico. La mezcla se agitó durante 5 minutos, el filtrado formado se retiró por filtración y se lavó con éter dietílico. El precipitado se disolvió en metanol anhidro y la solución se concentró hasta sequedad a presión reducida. El producto bruto del título obtenido en forma de un aceite amarillo pálido, el cual contenía un exceso de clorhidrato de N-bencil-N-metilamina, se usó sin purificación adicional. EM m/z: 344 (M+H)+.

Etapa 2: S-hidroxi-Q-fmetilaminoH-oxo-ey^^-tetrahidro^H-piridoH ,2-alpir¡midin-2-carboxilato de metilo Una solución del material bruto obtenido en la Etapa 1 en metanol, conteniendo paladio sobre carbón vegetal (10% peso/peso) se agitó en hidrógeno a presión atmosférica durante 3 horas. El catalizador se retiró por filtración y la solución se concentró hasta sequedad a presión reducida. El residuo se trituró con éter dietílico, se filtró y se secó a alto vacío para dar el producto bruto en forma de un sólido amarillo, el cual se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional. E m/z: 254 (M+H)+.

Etapa 3: N-(4-fluorobencil)-3-hidroxi-9-(metilamino)-4-oxo-6,7.8,9-tetrahidro-4H-p¡ridoí1 ,2-a1pirimidin-2-carboxam¡da A una solución del material bruto obtenido en la Etapa 2 en metanol seco se añadió un exceso de trietilamina. El disolvente se eliminó a presión reducida y después a alto vacío. El residuo oleoso se disolvió en metanol anhidro y se añadió 4-fluoro-bencilamina (3.1 equivalentes th.). La mezcla se agitó y se calentó a 60°C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se trituró con éter dietílico y se dejó a alto vacío durante 15 minutos. El producto bruto del título se obtuvo en forma de un sólido amarillo, el cual contenía un exceso de 4-fluoro-bencílamina(aproximadamente 3.5 equivalentes) y se usó sin purificación adicional.

EM m/z: 347 (M+H)+.

Etapa 4: (+/-)-9-rí(Dimetilamino)sulfonil(metil)aminol-N-('4-fluorobenc¡0-3-h¡droxi-4-oxo carboxamida A una solución del material bruto obtenido en la Etapa 3 en una mezcla 2:1 de tetrahidrofurano e hidróxido sódico acuoso 2 M, se añadió cloruro de N,N-d¡metilsulfamoílo (4.6 equivalentes). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el producto se aisló por HPLC de fase inversa preparativa, usando como eluyentes agua (0.1% de TFA) y acetonitrilo (0.1% de TFA) (columna: de). Las fracciones combinadas de producto se liofilizaron para dar el compuesto del título en forma de un material velloso ligeramente rosa. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d: 11.95 (s, 1H), 9.13 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 4.98 (m, 1 H), 4.56 (m, 2H), 4.36 (m, 1 H), 3.62 (m, 1H), 2.84 (s, 6H), 2.57 (s, 3H), 2.38-1.85 (m, 4H).13C-RMN (100 MHz, CDCI3) d: 167.53, 162.55, 160.11 , 157.74, 145.76, 144.11, 132.70, 128.89, 128.81 , 124.82, 114.60, 114.39, 58.06, 42.93, 41.53, 37.00, 29.03, 23.89, 20.09. EM m/z: 454 (M+H)+.

EJEMPLO 4 (+/-)-N1-(2-fr(4-fluorobencil)amm tetrahidro-4H-piridori,2-a1pirimidin-9-il)-N\^ Etapa 1 : f+/-)-N1-(2-(rí4-Fluorobenc¡l)am¡nolcarbonil)-3-hidroxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-piridori .2-a1pirimidin-9-il)-N1,N2,N2-trimetiletanodiamída A una solución agitada de N-(4-fluorobencil)-3-hidrox¡-9-(metilamino)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]piYimidin-2-carboxamida bruta (sintetizada tal y como se describe en la Etapa 3 del Ejemplo 3) en diclorometano se añadieron 6 equivalentes de trietilamina y 6 equivalentes de clorooxoacetato de metilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se disolvió en una solución de dimetilamina (2 M) en tetrahidrofurano. La mezcla se agitó a 57°C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a presión reducida y el producto se aisló por HPLC de fase inversa preparativa, usando como eíuyentes agua (0.1% de TFA) y acetonitrilo (0.1% de TFA) (columna: C18). Las fracciones combinadas de producto se liofilizaron para dar el compuesto del título en forma de un material velloso ligeramente rosa. El producto fue una mezcla de rotámeros por RMN. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 12.05 (s, 0.2H), 11.89 (s, 0.8H), 9.21 (m, 0.8H), 8.74 (m, 0.2H), 7.40-7.28 (m, 2H), 7.20-7.10 (m, 2H), 5.17 (m, 0.8H), 4.63-4.35 (m, 2.2H), 4.13-4.00 (m, 1 H), 3.65-3.53 (m, en parte superpuesta por la señal del agua), 2.95-2.75 (m, 9H), 2.57 (s, 3H), 2.15-1.80 (m, 4H).13C-RMN (100 MHz, DMSO-d6) d: 167.87, 167.73, 165.92, 165.46, 164.51, 164.30, 162.42, 160.01 , 157.50, 157.41, 146.27, 146.18, 145.76, 145.49, 134.44, 129.43, 129.35, 129.08, 129.00, 125.17, 125.05, 115.07, 114.85, 57.47, 53.60, 43.14, 41.37, 36.49, 35.95, 32.92, 32.64, 32.36, 28.19, 23.88, 22.12, 19.67, 19.35. EM m/z: 446 (M+H)+.

EJEMPLO 5 +)-N1-(2-ir(4-Fluorobencil)aminolcarbon¡l}-3-hidroxi-4-oxo-6.7,8.9- tetrah¡dro^H-piridori,2-a1pirimid¡n-9-¡l)-N\N^N rimet¡letanodiamida Etapa 1 : trífluoroacetato de (+)-3-h¡droxi-2-(metoxicarbonil)-N- A una mezcla 7:3 (volumen/volumen) de metanol en agua a -30°C que contenía (1S)-1-fen¡letilam¡na (4.5 equivalentes) se añadió el derivado de bromo3-(benzoiloxi)-9-bromo-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-carboxilato de metilo (sintetizado tal y como se recogió en la Etapa 2 del Ejemplo 2) (1.0 equivalentes). La mezcla se agitó vigorosamente durante una hora y media a -30°C. Se retiró el baño frío y se continuó con la agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. El pH se ajustó a aproximadamente 5 con ácido acético antes de que se añadieran formaldehído acuoso al 37% (11.5 equivalentes) y cianoborohidruro de sodio (3.25 equivalentes). Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 minutos, el volumen se redujo a presión reducida hasta aproximadamente una cuarta parte. El precipitado blanco formado se retiró por filtración y el filtrado se acidificó a pH 2-3 con ácido trifluoroacético. La solución se aplicó sobre cartuchos de resina de intercambio catiónico (Varían MEGA BOND ELUTE SCX), los cartuchos se lavaron con metanol, y el producto bruto se eluyó con amoníaco 2 M en metanol. Los eluyentes combinados se concentraron a presión reducida hasta sequedad y el residuo oleoso se disolvió en metanol y se neutralizó con ácido trifluoroacético. Después de la eliminación del disolvente se obtuvo un residuo oleoso. Los diastereoisómeros resultantes en relación 1 :3 se separaron por purificación con HPLC de fase inversa preparativa (columna: C-is), usando como eluyentes agua (0.1% de TFA) y acetonitrilo (0.1% de TFA). El diastereoisómero principal se eluyó como el segundo pico y después de liofilización se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido ligeramente rosa. H-RMN (500 MHz, piridina-d5) d: 7.53 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.29 (m, 1 H), 4.45 (m, 1 H), 4.38 (m, 1H), 4.14 (m, 1 H), 3.91 (s, 3H), 3.80 (m, 1 H), 2.13 (s, 3H), 1.95-1.82 (m, 3H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 3H). EM m/z: 358 (M+H)+.

Etapa 2: trifluoroacetato de (-)-3-h¡droxi-2-(metoxicarboniO-N-metil-4-??? 6,7,8,9-tetrahidro-4H-piridoí1.2-alpirimidin-9-amonio Una solución de trifluoroacetato de (+)-3-hidroxi-2-(metoxicarbon¡l)-N-metil-4-oxo-N-[(1 S)-1-feniletil]-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirim¡d¡n-9-amonio en metanol que contenía paladio sobre carbón vegetal (10% peso/peso) se agitó en hidrógeno a presión atmosférica durante 1 hora y media. El catalizador se retiró por filtración y la solución se concentró hasta sequedad a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un aceite ligeramente rosa. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d: 4.41 (m, 1 H), 4.14 (m, 1 H), 3.99 (s, 3H), 3.91 (m, 1 H), 2.86 (s, 3H), 2.50 (m, 1 H), 2.26 (m, 1 H), 2.08 (m, 1 H), 1.86 (m, 1 H). EM m/z: 254 (M+H)+.

Etapa 3: (+VN -(2-(f(4-Fluorobencil)amino1carbonil)-3-hidroxi-4- trimetiletanodiamida Una solución de trifluoroacetato de (-)-3-hidroxi-2-(metoxicarbonil)-N-metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H^irido[1 ,2-a]pirimidin-9-amonio, p-fluorobencilamina (2.2 equivalentes) y trietilamina (1.3 equivalentes) en metanol se agitó y se calentó a 65°C durante 3 horas. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se disolvió en diclorometano anhidro. Se añadieron clorooxoacetato de metilo (5 equivalentes) y trietilamina (5 equivalentes) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se disolvió en una solución 2 M de dimetilamina en tetrahidrofurano. La mezcla se agitó a 57°C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a presión reducida y el producto se aisló por HPLC de fase inversa preparativa, usando como eluyentes agua (0.1% de TFA) y acetonitrilo (0.1 % de TFA) (columna: Ci8). Las fracciones combinadas de producto se liofilizaron para dar el producto del título en forma de un material velloso blanco (ee 94.4%). El compuesto se disolvió en acetato de etilo/heptano (3:2.5 (volumen/volumen) y se dejó permanecer a temperatura ambiente durante cuatro días. Se retiró el sobrenadante del precipitado formado, se concentró a presión reducida y el residuo se liofilizó a partir de agua/acetonitrilo para dar el producto del título puro enntioméricamente 100% e.e. (e.e. determinado por Chiral HPLC Chiralpak AS, fase móvil TFA n-Hex al 2% /IPA) con idénticas espectroscópicas al compuesto descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 4. [a]20D = 36.5 ± 2.5° (C = 0.63 en etanol).

EJEMPLO 6 (+/-)-N-(2-(r(4-Fluorobencil)amino1carbonil>-3-hidrox¡-4-oxo-4,6,7,8,9,10- hexah¡dropirimidoí1 ,2-a1azepin-10-il)-N.N ,N -trimetiletanodiamída El compuesto del título se preparó según la secuencia sintética descrita en el Ejemplo 4, con las siguientes variaciones: Etapa 1 : 1-(bencilox0azepan-2-imina Se disolvió terc-butil-(benciloxi)-(5-cianopentil)-carbamato (sintetizado siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 1, partiendo de 6-bromohexanonitrilo) en una solución saturada de HCI en etanol y la mezcla se agitó durante 45 minutos. Se burbujeó nitrógeno en la solución para eliminar el exceso de HCI. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo, disuelto en 1 ,4-dioxano, se trató con trietilamina para ajustar el pH a 10. Se eliminó etanol y el compuesto del título que contenía un exceso de cloruro de trietilamonio y 6-[(benciloxi)amino]hexanoato se usó sin purificación adicional. La muestra analítica se purificó por HPLC de fase inversa preparativa, usando como eluyentes agua (0.1% de TFA) y acetonitrilo (0.1 % de TFA) (columna: Ci8). Las fracciones combinadas de producto se liofilizaron. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 300 K) d: 9.39 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.48-7.38 (m, 3H), 5.03 (s, 2H), 4.02-3.93 (m, 2H), 2.70-2.59 (m, 2H), 1.69-1.54 (m, 6H). EM m/z: 219 (M+H)+.

Etapa 2: (+/-)-N-(2-(r(4-Fluorobencil)amino1carboniD-3-hidroxi-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimidoH ,2-a1azepin-10-il)-N,N',N-trimetiletanodiamida A una solución agitada de N-(4-fluorobencil)-3-hidroxi-9-(metilamino)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-carboxamida (sintetizada comenzando a partir de 1-(benciloxi)azepan-2-imina según el procedimiento usado en la serie análoga de seis miembros (Etapa 3 del Ejemplo3)) en diclorometano se añadieron 3 equivalentes de trietilamina, 2 equivalentes de (dimetilamino)(oxoacetato) de potasio, 2.2 equivalentes de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y 2.2 equivalentes de 1-hidroxibenzotriazol. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y HCI acuoso 1 M. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío hasta sequedad. El compuesto del título se aisló por HPLC de fase inversa preparativa, usando como eluyentes agua (0.1% de TFA) y acetonitrilo (0.1 % de TFA) (columna: Ci8). Las fracciones combinadas de producto se liofilizaron para dar el compuesto del título en forma de un material velloso blanco. H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 300 K) d: 12.29 (s a, 0.1 H), 11.95 (s a, 0.9H), 9.30 (s a, 0.9H), 8.45 (t a, 0.1 H), 7.38 (dd, J = 8.33, 5.5 Hz, 1.8H), 7.33 (dd, J = 8.33, 5.5 Hz, 0.2H), 7.15 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 5.45-5.25 (m, 0.9H), 4.94 (dd, J = 14, 5.7 Hz, 1.0H), 4.84-4.79 (m, 0.1 H), 4.57-4.43 (m, 2H), 3.54 (dd, J = 14, 11 Hz, 0.9H), 3.28-3.18 (m, 0.1 H), 3.05 (s, 0.3H), 2.92 (s, 2.7H), 2.90 (s, 5.4H), 2.81 (s, 0.3H), 2.76 (s, 0.3H), 2.19-1.78 (m, 5H), 1.41-1.27 (m, 1 H). EM m/z: 460 (M+H)+.

EJEMPLO 7 -N-(2-fíí4-Fluorobenc¡l)aminolcarbonil>-3-hidrox¡-4-oxo-4,6,7,8.9,10- hexahidropirimidofl^-alazepin-IO-ilt-N.N'.N -trimetiletanodiamida Etapa : (2E)-2-r(azepan-2-ilidenamino)oxi"[but-2-enodioato de dimetilo y (2Z)-2-r(azepan-2-Hidenamino)oxflbut-2-enodioato de dimetilo A una suspensión de oxima de azepan-2-ona en acetonitrilo se añadieron gota a gota 1.1 equivalentes de acetilendicarboxilato de dimetilo con agitación. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se eliminó a presión reducida para dar una mezcla una proporción de 8/1 de (2E)-2-[(azepan-2-ilidenamino)ox¡]but-2-enodioato de dimetilo y (2Z)-2-[(azepan-2-ilidenamino)oxi]but-2-enodioato de dimetilo en forma de un aceite amarillo. Para una mejor caracterización de los compuestos del título se purificó una pequeña cantidad del producto bruto por HPLC de fase inversa preparativa, usando como eluyentes agua (0.1% de TFA) y acetonitrilo (0.1 % de TFA) (columna: C18). Las fracciones combinadas de producto se liofilizaron. Isómero E: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 300 K) d: 7.08 (s a, 1 H), 5.63 (s, 1 H), 3.77 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.19-3.11 (m, 2H), 2.29-2.21 (m, 2H), 1.66-1.42 (m, 6H). 13C-RMN (125 MHz, DMSO-d6) 300 K) d: 166.20, 162.81 , 161.90, 161.61 , 92.38, 52.42, 50.92, 42.28, 29.84, 29.32, 28.81 , 25.40. EM m/z: 271 (M+H)+. Isómero Z: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 300 K) d: 6.66 (s a, 1H), 5.63 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.24-3.16 (m, 2H), 2.20-2.12 (m, 2H), 1.65-1.44 (m, 6H). 13C-R N (125 MHz, DMSO-d6) d: 165.01 , 163.01 , 161.45, 154.11, 101.09, 52.32, 51.05, 42.24, 29.93, 29.31, 28.45, 25.14. EM m/z: 271 (M+H)+.

Etapa 2: 3-hidroxi-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimidon ,2-alazepin-2-carboxilato de metilo Una mezcla de (2E)-2-[(azepan-2-ilidenamino)oxi]but-2-enodioato de dimetilo y (2Z)-2-[(azepan-2-ilidenam¡no)oxi]but-2-enodioato de dimetilo en proporción 8/1 se disolvió en o-xileno y se puso a reflujo. El disolvente se eliminó a presión reducida después de 16 horas y el residuo, disuelto en acetato de etilo, se extrajo con una solución saturada de NaHC03 en agua. El pH de la fase acuosa se ajustó a aproximadamente 3 adicionando HCI acuoso 6 M y la solución se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró. H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 300 K) d: 10.12 (s, 1H), 4.29-4.16 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.95-2.78 (m, 2H), 1.79-1.41 (m, 6H). 13C-RMN (100 MHz, DMSO-d6) d: 165.79, 158.54, 153.41 , 143.55, 126.61, 52.04, 43.02, 35.75, 28.76, 26.94, 24.58. EM m/z: 239 (M+H)+.

Etapa 3: 3-(benciloxi)-4-oxo-4.6.7,8.9,10-hexahidropir¡midon.2-alazepin-2-carboxilato de metilo A una solución de 3-hidroxi-4-oxo-4,6, 7,8,9, 10-hexahidropirim¡do[1 ,2-a]azepin-2-carboxilato de metilo en piridina, se añadieron anhídrido benzoico (1.1 equivalentes) y una cantidad catalítica de dimetilaminopiridina. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se repartió entre diclorometano y HCI acuoso 1 M. La fase acuosa se extrajo con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCI acuoso 1 M y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a vacío hasta sequedad. Se obtuvo el compuesto del título después de cromatografía ultra-rápida (éter de petróleo/acetato de etilo, 6:4 como eluyentes) en forma de un sólido marrón. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 300 K) d: 8.07 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1 H), 7.78 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.06-3.04 (m, 2H), 1.82-1.65 (m, 6H). 13C-RMN (75 MHz, DMSO-d6, 300 K) d: 162.78, 162.65, 162.43, 157.01 , 140.29, 135.23, 134.18, 129.63, 128.86, 127.59, 52.46, 43.13, 36.07, 28.47, 26.12, 23.68. EM m/z: 343 (M+H)+.

Etapa 4j 3-(benciloxi)-10-bromo-4-oxo-4.6.7.8.9.10-hexahidropirimidofl ,2-a1azepin-2-carboxilato de metilo Una mezcla de 3-(benciloxi)-4-oxo-4,6, 7,8,9, 10-hexahidropirimido[ ,2-a]azepin-2-carboxilato de metilo, N-bromo-succinamida (2 equivalentes) y a,a'-azoisobutirobitrilo (0.45 equivalentes) en tetracloruro de carbono se agitó a reflujo durante 14 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se retiró por filtración la succinamida y el disolvente se eliminó a presión reducida. Se obtuvo 3-(benciloxi)-10-bromo-4-oxo-4,6,7,8,9, 0-hexahidrop¡rimido[1 ,2-a]azepin-2-carboxilato de metilo después de cromatografía ultra-rápida (éter de petróleo/acetato de etilo, 8:2 como eluyentes) en forma de un sólido amarillo. H-RMN (400 MHz, DMSO-d6> 300 K) d: 8.07 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.63 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 5.63 (dd, J = 5.9, 2.2 Hz, 1H), 4.98 (dd, J = 14.3, 6.1 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 14.3, 11.0 Hz, 1 H), 3.76 (s, 3H), 2.31-2.13 (m, 2H), 2.10-1.79 (m, 3H), 1.61-1.48 (m, 1H). 13C-RMN (75 MHz, DMSO-d6, 300 K) d: 162.65, 162.14, 157.22, 157.10, 139.45, 136.59, 134.37, 129.72, 128.94, 127.36, 53.56, 52.67, 42.37, 31.52, 25.78, 24.40. EM m/z: 423/421 (M+H)\ Etapa 5: 3-hidroxi-4-oxo-10-fff1 RV1feniletNlamino}-4.6.7.8.9.10-hexahidropirimidoH ,2-a1azepin-2-carboxilato de metilo Se añadió 3-(benciloxi)-10-bromo-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1 ,2-a]azepin-2-carboxilato de metilo (1.0 equivalentes) a una solución de (1 R)-1 -feniletilamina (2.2 equivalentes) y trietilamina (1 equivalente) disueltos en ?,?-dimetilformamida. La mezcla se agitó vigorosamente durante 2 horas a temperatura ambiente y después a 50°C durante 30 minutos. El disolvente se eliminó a presión reducida y el producto bruto del título (una mezcla 1:1 de diastereoisómeros) para usar sin purificación adicional. En un procedimiento alternativo (Etapa 5A), se añadió 3-(benciloxi)-10-bromo-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-2-carboxilato de metilo sólido (1.0 equivalentes) a una solución de (1R)-1-feniletilamina (4.5 equivalentes) disueltos en una mezcla 7:3 de metanol/agua a -30°C. La reacción se llevó a cabo durante la noche, después se elevó la temperatura hasta temperatura ambiente y el disolvente se concentró para obtener un sólido blanco que se retiró por filtración y se desechó. El compuesto del título (en forma de mezcla 7:3 de diastereoisómeros) se extrajo en diclorometano a partir de las aguas madres para usar en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM m/z: 358 (M+H)+.

Etapa 6: N-(4-fluorobencilV3-hidrox¡-4-oxo-10-ÍIT1 R)- 1feniletinamino ,6J,8,9 0-hexahidropirimido[1,2-a1azepin-2-carboxamida Se añadió p-fluorobencilamina (3 equivalentes) al 3-hidroxi-4-oxo-10-{[(1 R)-1 feniletil]amino}-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1 ,2-a]azepin-2-carboxilato de metilo (preparado tal y como se describe en la Etapa 5 o Etapa 5A) disuelto en metanol. La mezcla se agitó a 70°C durante una noche, después se enfrió a temperatura ambiente para usar directamente en la Etapa 7. En un procedimiento alternativo (Etapa 6A), se eliminó el disolvente y el producto bruto se cristalizó varias veces a partir de acetonitrilo hasta obtener un solo diastereisómero del compuesto del título en forma de sal de 4-fluorobencilamonio con d.e.>95%.

Etapa 7: (+)-N-(4-fluorobencin-3-h¡drox¡-10-(metiir(1R 1fenilet¡namino)-4-oxo-4,6,7,8,9, 0-hexah¡drop¡rimidon ,2-a1azepin-2-carboxamida El N-(4-fluorobencil)-3-hidroxi-4-oxo-10-{[(1 R)-1feniletil]amino}-4,6,7,8,9, 10-hexahidropirimido[1 ,2-a]azepin-2-carboxamida obtenido en la Etapa 6 se disolvió en metanol y se ajustó el pH a aproximadamente 5 con ácido acético antes de que se añadieran formaldehído acuoso al 37% (6 equivalentes) y cianoborohidruro sódico (6.25 equivalentes). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se eliminó a presión reducida, se disolvió en la mínima cantidad de etanol, se acidificó a pH 2 a 3 con ácido trifluoroacético. La solución se aplicó sobre cartuchos de resina de intercambio catiónico (Varian MEGA BOND ELUTE SCX), los cartuchos se lavaron con metanol, y el producto bruto se eluyó con amoníaco 2 M en metanol. Los eluyentes combinados se concentraron a presión reducida hasta sequedad para obtener un residuo oleoso. El producto, una mezcla de diastereoisómeros, se separó por purificación con HPLC de fase inversa preparativa (columna: C-i8), usando como eluyentes agua (0.1% de TFA) y acetonitrilo (0.1% de TFA). El diastereoisómero del título se eluyó como el primer pico y después de liofilización se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (sal de TFA). En un procedimiento alternativo (Etapa 7A), se hizo reaccionar el producto de la Etapa 6A del mismo modo que el producto de la Etapa 6 para obtener un solo diastereoisómero sin separación por HPLC. H-RMN (300 MHz, DMSO-d6-TFA, 300 K) d: 9.42 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 9.20 (s a, 1H), 7.60 (d a, J = 7.3 Hz, 2H), 7.51-7.29 (m, 5H), 7.21 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 4.98-4.75 (m, 3H), 4.69 (dd, J = 5.5, 5.5 Hz, 1 H), 3.66 (t, J = 12.8 Hz, 1 H), 2.94-2.81 (m, 3H), 1.97-1.81 (m a, 2H), 1.79-1.33 (m, 7H). EM m/z: 465 (M+H)+. [a]20D = +62 ± 2 (C = 0.1 en cloroformo).

Etapa 8: trifluoroacetato de (-)-2-(r(4-fluorobencil)am¡no1carbon¡l)- 3-hidroxi-N-metil-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a1azepin-10-amonio Una solución de la sal de TFA del producto de la Etapa 7 (o 7A) en metanol que contenía paladio sobre carbón vegetal (10% peso/peso) se agitó en hidrógeno a presión atmosférica durante 4 horas. El catalizador se retiró por filtración y la solución se concentró a presión reducida hasta sequedad para dar el compuesto del título. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d5-TFA, 300 K) d: 9.88 (s a, 1 H), 9.56 (s a, 1 H), 9.14 (s a, 1 H), 7.41 (dd, J = 8.6, 5.7 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.92 (dd, J = 14.6, 4.6 Hz, 1 H), 4.72 (s a, 1 H), 4.58-4.44 (m, 2H), 3.51 (dd, J = 13.9, 1.7 Hz, 1 H), 2.66 (t, J = 4.9 Hz, 3H), 2.29 (d, J = 13.3 Hz, H), 2.02-1.57 (m, 4H), .45-1.27 (m, H). EM m/z: 361 (M+H)+. [a]20D = -4 ± 2 (C = 0.4 en metanol).

Etapa 9: (-)-N-(-{r(4-Fluorobencil)amino carbonil}-3-hidroxi-4-oxo-4.6.7.8.9. 0-hexahidropirimidori ,2-a1azepin-10-il)-N.N',N -trimetiletanodiamida Se añadieron clorooxoacetato de metilo (2 a 6 equivalentes) y N-etildiisopropilamina (4 equivalentes) a una solución del compuesto de trifluoroacetato de amonio de la Etapa 8 en cloroformo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo disuelto en una solución 2 M de dimetilamina en metanol se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo disuelto en diclorometano se lavó con HCI 1 M en agua. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto del título se aisló por HPLC de fase inversa preparativa, usando como eluyentes agua (0.1 % de TFA) y acetonitrilo (0.1% de TFA) (columna: C-|8). Las fracciones combinadas de producto se liofilizaron para dar el producto del título con un exceso enantlomérico de un 99.5% (e.e. determinado por Chiral HPLC Chiralpak AD, fase móvil TFA n-Hex al 2% /TFA etanol al 2% con metanol al 3%). Se obtuvo una sal amorfa de potasio del compuesto del título tratando el compuesto disuelto en acetonitrilo con KOH acuoso y después secando por congelación. Espectros de 1H-RMN fueron idénticos a los del compuesto descrito en el Ejemplo 6. 13C-RMN (100 MHz, D SO-d6) d: 168.01 , 165.80, 165.03, 161.30 (d, JC-F= 243 Hz), 157.68, 149.67, 145.94, 134.59, 129.56 (d, JC-F = 8.5 Hz), 124.72, 115.10, (d, JC-F = 21 Hz), 55.88, 42.42, 41.56, 36.24, 32.79, 32.34, 28.83, 27.10, 26.15. EM m/z: 460 (M+H)+. [a]20D = -72 ± 2 (C = 0.1 en cloroformo).

EJEMPLO 8 Racemato de N-(2-fr(4-Fluorobencll)amino1carbonil>-3-hidroxi-4-oxo- 4.6.7,8.9,10-hexah¡dropirimidori ,2-a1azepin-10-il)-N,N',N - trimetiletanodiamida Etapa 1 : Preparación del ?-hidroxi-N-metil-aminonitrilo 3 Peso Materiales Equival. Moles Peso (g) Vol. (mi) Densidad molecular DHP 84.12 1 0.2500 21.10 22.93 0.92 H2S04 98.08 0.122 0.0305 60 al 5% MeNH2 31.06 0.244 0.0610 4.74 5.3 0.902 al 40% MeNH2 HCI 67.51 5 1.250 84.4 NaCN 49.01 1 0.2500 12.25 IPAc 900 A una solución acuosa de H2S04 al 5% se añadió 3,4-dihidro-2H- pirano (DHP; 21.1 g) a 20-35°C. La solución resultante se envejeció a 20-35°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a 0-5°C y se neutralizó a pH = 6-7 con metilamina acuosa al 40%. Se añadieron clorhidrato de metilamina y cianuro sódico respectivamente a la mezcla de reacción. La solución resultante se envejeció a temperatura ambiente durante 36 horas. La mezcla de reacción se extrajo por IPAc (6 x 150 mi). Las fases orgánicas combinadas se concentraron hasta un volumen final de aproximadamente 150 mi (rendimiento del ensayo de aproximadamente un 91%) y se usó en la siguiente etapa. 1H-RMN (CDCIg, 400 MHz) d: 3.81 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.90-1.40 (m, 6H).

Etapa 2: preparación del ?-hidroxi-N-metil-N-Boc-aminonitrilo 4 Materiales Peso Equival. Moles Peso (g) Vol. (mi) molecular Aminonitrilo 142.20 1 0.2106 29.95 3 (Boc)20 218.25 1.05 0.2211 48.3 NH2OH al 5% 35 NH4CI al 10% IPAc 80 A una solución de ?-hidroxi-N-metil-aminonitrilo 3 (0.2106 moles) en IPAc (de la Etapa 1) se añadió (Boc)2° (48.3 g) a temperatura ambiente. La solución resultante se envejeció a 30-35°C durante 2 horas (conversión del 100% por 1H-RMN). La mezcla de reacción se enfrió a 0-5°C y se añadió NH2OH al 5%/NH4CI al 10% (35 mi). La mezcla resultante se envejeció a 10- 20°C durante 3 horas. Después de un corte de fase, la fase acuosa se extrajo con IPAc (80 mi), las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mi) y después se concentraron, y el disolvente se cambió a IPA (volumen total de 230 mi), que se usó para la siguiente etapa.

H-RMN (CDC!3, 400 MHz) d: 5.18 (m, 1H), 3.64 (c, J = 5.7 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 1.88-1.75 (m, 3H), 1.65-1.61 (m, 2H), 1.49-1.46 (m. 1 H), 1.18 (s, 9H).

Etapa 3: Preparación de la hidroxiamidina 5 Peso Materiales molecular Equival. Moles Peso (g) Vol. (mi) Densidad N-Boc- 242.31 0.2106 51.03 aminonitrilo 4 NH2OH al 33.03 1.25 0.2633 17.40 16.20 1.078 50% IPA 180 MeOH 600 A una solución de N-Boc-aminonitrilo 4 (0.2106 moles) en IPA (volumen total de 230 mi) se añadió hidroxilamina al 50% (16.2 mi) a temperatura ambiente. La solución resultante se envejeció a 60°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró entonces y el disolvente se cambió a una solución de etanol (volumen total de 230 mi), que se usó en la siguiente etapa. 1H-RMN (CDCI3> 400 MHz) d: 7.53 (s a, 1 H), 4.84 (s a, 2H), 4.64 (t, J = 7.1 Hz, 1 H), 3.71-3.62 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.00 (s a, 1 H), 1.92-1.82 (m, 1 H), 1.76-1.55 (m, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.42-1.23 (m, 2H). Condiciones de HPLC: Columna: Zorbax, Rx C8 250 x 4.6 mm; temperatura: 30°C; detección a 210 nm; fase móvil: H3P04 acuoso al 0.1 % (A)/MeCN (B); gradiente: 90:10 (A)/(B) a 10:90 durante 15 minutos, 10:90 sostenido durante 5 minutos, 10:90 a 90:10 (A)/(B) durante 10 segundos; velocidad de flujo: 1 ml/minuto; tiempo de retención: amidoxima - 6.152 minutos y 6.256 minutos (dos isómeros).

Etapa 4: preparación de la O-alquen-amidoxima 6 Peso Materiales mo|ecu|ar Equival. Moles Peso (g) Vol. (mi) Densidad Hidroxiami- 275.35 1 0.2106 57.93 dina 5 DMAD 142.11 1.05 0.2211 31.42 27. 0 1.16 MeOH Cumeno 500 A una solución de hidroxiamidina 5 (aproximadamente 0.2106 moles) en metanol (volumen total de 230 mi) se añadió acetilendicarboxilato de dimetilo (27.10 mi) a temperatura ambiente. La solución resultante se envejeció a temperatura ambiente durante 16 horas. Se concentró la mezcla de reacción y el disolvente se cambió a cumeno a 40-60°C (volumen total de 430 mi). La solución se usó en la siguiente etapa. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 5.82 (s, 0.28H), 5.73 (s, 0.72H), .44 (s a, 1.77H), 5.25 (s a, 0.56H), 4.61 (m, 1 H), 3.89 (s, 0.84H), 3.84 (s, 2.16H), 3.72 (s, 2.16H), 3.68 (s, 0.84H), 3.65-3.58 (m, 2H), 2.73 (s, 0.84H), 2.71 (s, 2. 6 H), 1.90-1 .52 (m, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.43-1.30 (m, 2H).

Condiciones de HPLC: Columna: Zorbax, Rx C8 250 x 4.6 mm; temperatura: 30°C; detección a 210 nm; fase móvil: H3P04 acuoso al 0.1 % (A)/MeCN (B); gradiente: 90:10 (A)/(B) a 10:90 durante 15 minutos, 10:90 sostenido durante 5 minutos, 10:90 a 90:10 (A)/(B) durante 10 segundos; velocidad de flujo: 1 ml/minuto; tiempo de retención: amidoxima 6 - 12.052 minutos y 12.315 minutos proporción aproximadamente 3.6:1.

Etapa 5: preparación de la pirimidina 7 Materiales Peso Equival. Moles Peso (g) Vol. (mi) Densidad molecular O-alquen- 417.45 1 0.2106 87.91 amidoxima 6 Cumeno 430 (total) NaHC03 84.1 1.44 0.3032 510 al 5% AcOEt 750 Salmuera 150 THF Una solución de O-alquen-amidoxima 6 (aproximadamente 0.2106 moles) en cumeno (volumen total de 430 mi) se calentó a 120°C (temperatura en el interior) durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió entonces a aproximadamente 60°C, se concentró a un volumen total de 250 mi, se diluyó después con AcOEt (250 mi) y se enfrió a 25-35°C. Se añadió entonces lentamente bicarbonato sódico al 5% (330 mi, aproximadamente 1 equivalente) y la solución resultante se envejeció a 25-35°C durante media hora. Después de un corte de fases, la fase orgánica se extrajo de nuevo con bicarbonato sódico al 5% (180 mi). Los extractos acuosos combinados se acidificaron con HCI 5 N a pH = 2-3, y se extrajeron con AcOEt (3 x 250 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (150 mi). La solución orgánica se concentró y el disolvente se cambió a THF (aproximadamente un rendimiento total de un 30-40%, KF aproximadamente 100-150 ppm). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 10.66 (s a, 2H), 4.77 (m, 1 H), 4.01 (s, 3H), 3.72-3.67 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.20-1.55 (m, 5H), 1.48 (s, 9H), 1.43-1.35 (m, 1 H). Condiciones de HPLC: Columna: Zorbax, Rx C8 250 x 4.6 mm; temperatura: 30°C; detección a 210 nm; fase móvil: H3P04 acuoso al 0.1 % (A)/MeCN (B); gradiente: 90:10 (A)/(B) a 10:90 durante 15 minutos, 10:90 sostenido durante 5 minutos, 10:90 a 90:10 (A)/(B) durante 10 segundos; velocidad de flujo: 1 ml/minuto; tiempo de retención: pirimidina 7 - 9.905 minutos.

Etapa 6: preparación de la bismesil-pirimidina 8 Materiales mn|eri liar Equival. Moles Peso (g) Vol. (mi) Densidad Pirimidina 385.41 1 0.09029 43.5 7 (80%) TEA 101.19 3 0.2709 27.4 37.8 0.726 MsCI 1 14.55 3 0.2709 31.0 21.0 1.480 THF 575 K2C03 138.21 1 0.09029 12.5 MeOH 200 AcOEt 400 A una solución de pirimidina 7 (43.5 g, aproximadamente un 80% de pureza, 0.09029 moles) se añadieron lentamente al mismo tiempo TEA (37.8 mi) y MsCI (21.0 mi) a 0-5°C durante 1 hora. La solución resultante se envejeció a la misma temperatura durante 4 horas. El sólido se retiró por filtración, se lavó con THF (3 x 100 mi). Los filtrados combinados se concentraron y el disolvente se cambió a metanol (volumen total de 200 mi). A la solución de trimesil-pirimidina en metanol se añadió carbonato de potasio (12, 5 g, 0.09029 moles) a 10-20°C. La solución resultante se envejeció a la misma temperatura durante 6-10 horas (seguido por HPLC). La mezcla de reacción se neutralizó a pH = 6-7 con HCI 5 N y se concentró a un volumen total de aproximadamente 100 mi. Se añadió salmuera al 6% (100 mi) y la solución resultante se extrajo con AcOEt (3 x 100 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mi), se concentraron y el disolvente se cambió a DMF. El subproducto (MeS03Me) que se generó en 1 equivalente a partir de la hidrólisis selectiva de la trimesil-pirimidina, se eliminó por destilación azeotrópica con DMF a 60-65°C (seguido por 1H-RMN hasta < 10% en moles). La concentración de bismesil-pirimidina 8 en DMF fue de aproximadamente 0.3 M (volumen total de 300 mi). H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 11.00 (s a, 1 H), 4.78 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.24-4.15 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.12-2.11 (m, 1H), 1.90-1.76 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.43-1.35 (m, 2H). Condiciones de HPLC: Columna: Zorbax, Rx C8 250 x 4.6 mm; temperatura: 30°C; detección a 210 nm; fase móvil: H3PO4 acuoso al 0.1% (A)/MeCN (B); gradiente: 90:10 (A)/(B) a 10:90 durante 15 minutos, 10:90 sostenido durante 5 minutos, 10:90 a 90:10 (A)/(B) durante 10 segundos; velocidad de flujo: 1 ml/minuto; tiempo de retención: trimesilil-pirimidina -14.140 minutos; bismesilil-pirimidina - 12.760 minutos.

Etapa 7: preparación del mesilato del anillo de pirimidina de siete miembros 9 Peso Materiales molecular Equival. Moles Peso (g) Vol. (mi) Bismesil- 541.59 ? 48.90 pirimidina 8 Cs2C03 352.82 1.2 35.30 DMF A una solución de la bismesil-pirimidina 8 (0.09029 moles) en DMF (volumen total de 300 mi) se añadió carbonato de cesio (35.30 g) a temperatura ambiente. La pasta resultante se envejeció a 55°C durante 2-3 horas (conversión de un 76% por HPLC). Después de neutralizarse a pH = 7, la mezcla de reacción se diluyó con 250 mi de agua, se extrajo con IPAc (2 x 250 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 200 mi). La fase orgánica se concentró para dar el producto bruto. La mitad del producto bruto se purificó pasando por una columna corta (gel de sílice, hexano: AcOEt 2:1) para dar el producto deseado 9 (6.00 g, pureza de un 98A%), y 9a (2.3 g, pureza de un 40A%). El rendimiento total desde DHP hasta el producto ciclado es de aproximadamente un 13% después de la corrección. 1H-RMN (CDCI3) 400 MHz) para el compuesto 9: d: 5.34 (m, 1 ?), 5.22 (m, 1 H), 3.93 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.47 (m, H), 2.97 (s, 3H), 2.20-2.05 (m, 3H), 1.90-1.65 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.24 (m, 1 H). Para el compuesto 9a: 11 .86 (s a, 1 H), 7.90-7.55 (s a, 1 H), 7.31 (dd, J = 8.5, 5.4 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 5.40-4.90 (m, 2H), 4.53-4.40 (m, 2H), 3.45-3.23 (m, 1 H), 2.23-2.05 (m, 3H), 1.86-1.76 (m, 1 H), 1.74-1.64 (m, 1H), 1.43-1.35 (m, 1 H), 1.30 (s, 9H). Condiciones de HPLC: Columna: Zorbax, Rx C8 250 x 4.6 mm; temperatura: 30°C; detección a 210 nm; fase móvil: H3P04 acuoso al 0.1 % (A)/MeCN (B); gradiente: 90:10 (A)/(B) a 10:90 durante 15 minutos, 10:90 sostenido durante 5 minutos, 10:90 a 90:10 (A)/(B) durante 10 segundos; velocidad de flujo: 1 ml/minuto; tiempo de retención: mesilato del anillo de pirimidina de siete miembros 9 - 13.969 minutos; anillo de pirimidina de siete miembros 9a - 13.141 minutos. También se empleó un procedimiento alternativo usando LiH. A una solución de bismesil-pirimidina (65 mg) en dioxano (1 mi) se añadió polvo de LiH a temperatura ambiente. La mezcla resultante se envejeció a 65°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió entonces a temperatura ambiente y se añadió HCI 1 N para inactivar el exceso de LiH. La solución se extrajo con AcOEt (2 x 5 mi). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultra-rápida (gel de sílice, hexano: AcOEt = 2:1) para dar el mesilato del anillo de pirimidina de siete miembros 9 (45.6 mg, 85%). 1H-RMN (CDCb, 400 MHz) d: 5.34 (m, 1 H), 5.22 (m, 1 H), 3.93 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.47 (m, 1 H), 2.97 (s, 3H), 2.20-2.05 (m, 3H), 1.90-1.65 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.24 (m, 1 H).

Etapa 8: preparación de la amida del anillo de pirimidina de siete miembros 10 Peso Materiales mo|ecu|ar Equival. Moles Peso (g) Vol. (mi) Densidad Anillo de 445,49 ? 0.01347 6.000 pirimidína de 7 miembros 9 4-fluoroben- 125,15 3 0.04041 5.060 5,22 1.09 cilamina EtOH 80 A una solución del mesilato del anillo de pirimidina de siete miembros 9 (6 g) en ETOH (80 mi) se añadió 4-fluorobencilamina (5.060) g. La solución resultante se puso a reflujo durante 8 horas (conversión de un 100% por HPLC). La mezcla de reacción se concentró a aproximadamente un volumen total de 20 mi, y se añadieron 80 mi de AcOEt. A la solución resultante se añadió salmuera al 20% (15 mi), HCI 4 N (15 mi) y 10 mi de agua. Después de un corte de fases, la fase acuosa se volvió a extraer con AcOEt (25 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCI 4 N: salmuera al 20% (1 :1 , 3 x 15 mi), salmuera (15 mi). La solución orgánica se concentró a un volumen total de aproximadamente 30 mi. Se añadió lentamente hexano (70 mi) a la solución durante 1 hora. La pasta resultante se envejeció a 0-5°C durante 1 hora. El sólido cristalino se retiró por filtración, se lavó con hexano:AcOEt (4:1 , 50 mi), se secó al vacío con corriente de nitrógeno para dar la amida del anillo de pirimidina de siete miembros 10 (5.30 g, 86%, HPLC > 97A%). H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 11.85 (s a, 1 H), 7.84 (s a, 0.5H), 7.68 (s a, 0.5H), 7.31 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 5.40-4.90 (m, 2H), 4.53 (m, 2H), 3.38 (m, 1 H), 2.87 (s, 3H), 2.20-2.15 (m, 3H), 1.90-1.40 (m, 3H), 1.37 (s, 9H). Condiciones de HPLC: Columna: Zorbax, Rx C8 250 x 4.6 mm; temperatura: 30°C; detección a 210 nm; fase móvil: H3P04 acuoso al 0.1 % (A)/MeCN (B); gradiente: 90:10 (A)/(B) a 10:90 durante 15 minutos, 10:90 sostenido durante 5 minutos, 10:90 a 90:10 (A)/(B) durante 10 segundos; velocidad de flujo: 1 ml/minuto; tiempo de retención: amida del anillo de pirimidina de siete miembros 10 - 15.467 minutos.

Etapa 9: preparación de la sal de clorhidrato de la amida del anillo de pirimidina de siete miembros 11 Peso Materiales mo|ecu|ar Equival- Moles Peso (g) Vol. (mi) Densidad Amida del 460,50 ? 0.001846 0,8500 anillo de pirimidina de 7 miembros 10 HCI (gas) 36,46 8 0.01478 0,5389 AcOEt 3,5 Se burbujeó HCI gas (0.5389 g) en una solución de acetato de etilo (3.5 mi) a -30 a -20°C. Se cargó la amida del anillo de pirimidina de 7 miembros-N-Boc 10 (sólido cristalino) en la solución de HCI-AcOEt a -30 a -20°C. La solución resultante se calentó lentamente a temperatura ambiente durante 2 horas y media y se envejeció a temperatura ambiente durante media hora (conversión de un 100% por HPLC). La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt (7 mi). La pasta resultante se envejeció a 0-5°C durante 1 hora. El sólido cristalino se retiró por filtración, se lavó con AcOEt, hexano, se secó a vacío con corriente de nitrógeno para dar el producto deseado 11 (rendimiento de un 98% aislado, > 97% de pureza). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 12.35 (s, 1 H), 9.96 (t, J = 6.3 Hz, 1 H), 9.51 (s a, 1H), 9.19 (s a, 1 H), 7.42 (dd, J = 8.5, 5.6 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.92 (dd, J = 14.5, 5.1 Hz, 1H), 4.71 (m, 1 H), 4.57-4.45 (m, 2H), 3.52 (t, J = 14.5 Hz), 2.65 (t, J = 5.0 Hz, 3H), 2.30 (d a, J = 12.6 Hz, 1 H), 1.99- 1.92 (m, 1 H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.68-1.60 (m, 1H), 1.41-1.33 (m, 1H). Condiciones de HPLC: Columna: Zorbax, Rx C8 250 x 4.6 mm; temperatura: 30°C; detección a 210 nm; fase móvil: H3P04 acuoso al 0.1 % (A)/MeCN (B); gradiente: 90:10 (A)/(B) a 10:90 durante 15 minutos, 10:90 sostenido durante 5 minutos, 10:90 a 90:10 (A)/(B) durante 10 segundos; velocidad de flujo: 1 ml/minuto; tiempo de retención: sal de clorhidrato del anillo de pirimidina de siete miembros 1 - 8.118 minutos.

Etapa 10: preparación del racemato ?-(2-(G(4- Fluorobencil)aminolcarbonil}-3-hidroxi-4-oxo-4,6,7,8.9,10- hexahidropirim¡dori,2-a1azepin-10-il)-N,N',N-tr¡metiletanodiam¡da 14 Materiales Peso Equival. Moles Peso (g) Vol. (mi) Densidad _^ molecular Acido 12 117.10 5 1.000 0.122 (pureza de un 96%) Clorofor-miato 125.15 4.8 0.960 0.104 0.092 1.135 de etilo 4-NMM 101.15 4.8 0.960 0.0971 0.106 0.9200 THF 3 Pirimidina 396.84 1 0.200 0.0794 Sal clorhidrato 11 Dimetilami-na a 45.07 6.25 1.250 0.141 0.158 0.8900 un 40% HCI 2 A una solución del ácido 12 (122 mg) en THF (3 mi) se añadió cloroformiato de etilo (92 µ?) a 0-5°C. Después, se añadió lentamente 4-NMM (106 µ?) a la mezcla de reacción a 0-5°C. La mezcla de reacción se envejeció a la misma temperatura durante 2 horas. La sal de clorhidrato de la pirimidina 11 (79.4 mg) se añadió en forma de sólido a la solución mezclada con el anhídrido a 0-5°C, y se envejeció a la misma temperatura durante 5 horas, y después a 5-10°C durante otras 2 horas (conversión de un 100% por HPLC). Se añadió dimetilamina acuosa (40%, 158 µ?) a la mezcla de reacción, y la mezcla se envejeció a 10-15°C durante 1 hora, en la que la reacción se siguió por HPLC para asegurar una conversión completa. La mezcla de reacción se acidificó por HCI 2 N para ajustar el pH a 3-4 a 5-15°C. Se añadieron AcOEt (6 mi) y salmuera (2 mi) respectivamente. Después de un corte de fases, la fase orgánica se lavó con HCI 1 N (2 mi), salmuera (2 x 2 mi). La fase orgánica se concentró a un volumen total de 1 mi. Se añadió hexano (5 mi) lentamente durante media hora. La pasta resultante se envejeció a 0-5°C durante 1 hora. El sólido cristalino se retiró por filtración, se lavó con hexano/AcOEt (5:1 ), MTBE, se secó al vacío con corriente de nitrógeno para dar el compuesto del título 14 (75.6 mg, 82%). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 12.13 (s, 1H), 9.41 (s a, 1 H), 9.19 (s a, 1 H), 7.38 (dd, J = 8.5, 5.4 Hz, 2H), 7.00 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 5.40 (s a, 1 H), 5.29 (dd, J = 14.5, 6.0 Hz, 2H), 4.60 (dd, J = 14.5, 6.6 Hz, 1 H), 4.52 (dd, J = 14.5, 6.3 Hz, 2H), 3.35 (dd, J = 14.5, 11.6 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.23-2.12 (m, 3H), 1.95-1.81 (m, 2H), 1.58-1.49 (m, 1 H). Condiciones de HPLC: Columna: Zorbax, Rx C8 250 x 4.6 mm; temperatura: 30°C; detección a 210 nm; fase móvil: H3PO4 acuoso al 0.1% (A)/MeCN (B); gradiente: 90:10 (A)/(B) a 10:90 durante 15 minutos, 10:90 sostenido durante 5 minutos, 10:90 a 90:10 (A)/(B) durante 10 segundos; velocidad de flujo: 1 ml/minuto; tiempo de retención: el compuesto del título 14 - 12.191 minutos. El Cuadro 1 a continuación recoge en una lista los compuestos de la presente invención que se han preparado. El Cuadro proporciona la estructura y nombre de cada compuesto, la masa de su ión molecular más 1 (M+) o de su ión molecular menos 1 (M") tal y como se determina por FIA-MS, y el esquema sintético empleado para preparar el compuesto.

CUADRO 1 Mientras que la especificación anterior muestra los principios de la presente invención, con ejemplos proporcionados con el fin de ilustrar, la práctica de la invención abarca todas las variaciones, adaptaciones y/o modificaciones normales que entran en el alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (9)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION
2. REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de Fórmula (I), o un de sus sales farmacéuticamente aceptables:
3. R1 es H o NR2R5; R2 es CH3; R5 es: 1 ) C(0)CH2S02CH3, 2) C(0)C(0)N(CH3)2 3) S02N(CH3)2, o 4) S02R2°, en el que R20 es: o, de forma alternativa, R2 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman t R3 es hidrógeno; R4 es: 1) p-fluorobencilo 2) 4-fluoro-3-metilbencilo, 3) 3-clorobencilo, o 4) 3-cloro-4-metilbencilo; R 2 y R14 son los dos H, excepto cuando R5 sea C(0)C(0)N(CH3)2 y R4 sea p-fluorobencilo y n sea 1 , entonces R12 y R14 son los dos H o CH3; y n es un número entero igual a cero, 1 ó 2. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado además porque R es NR2R5; y n es 1 ó 2. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado además porque R1 es NR2R5; R2 es CH3; R5 es C(0)C(0)N(CH3)2 o S02R2°, en el que R20 es R3 es hidrógeno; R4 es p-fluorobencilo o 4-fluoro-3-metilbencilo, R12 y R14 son los dos H, excepto cuando R5 sea C(0)C(0)N(CH3)2 y R4 sea p-fluorobencilo y n sea 1 , entonces R 2 y R14 son los dos H o CH3; y n es un número entero igual a 1 ó 2. 4 - Un compuesto de Fórmula II, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables: en la que R1 es H, NR2R5, OR2, SR2, SOR2, S02R2, S02NR2R5, o OC(0)NR2R5; R3 es hidrógeno; R4 es ; R2 es 1 ) hidrógeno, 2) CH3, o 3) CH(CH3)— ^~ > . y R5 es 1) C(0)CH3> 2) C(0)CH2S02CH3, 3) CH3,
4. 4) C(0)C(0)N(CH3)2,
5. 5) S02CH3,
6. 6) S02N(CH3)2,
7. 7) C(0)CH2N(CH3)2,
8. 8) SO2CH2SO2CH3,
9. 9) C(0)CF3, o R2 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico seleccionado del grupo constituido por 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado además porque es seleccionado del grupo constituido por: N-(4-fluorobencil)-3-hidroxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-2-carboxamida; N-(4-fluorobencil)-S-hidroxi-g-morfolin^-il^-o o-e .S.Q-tetrahidro^H-piridotl^^pirimidin^^ carboxamida; 9-[[(dimetilamino)sulfonil]-(metil)-amino]-N-(4-fluorobencil)-3-hidroxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]p¡rim¡din-2-carboxamida; N1-(2-{[(4-fluorobencil)amino]carbonil}-3-hidroxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-N1 ,N2,N2-trimetiletanodiamida; (+)-N1-(2-{[(4-fluorobencil)amino]carbonil}-3-hidroxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)-N ,N2,N2-trimetiletanodiamida; (-)-N-(4-fluorobenc¡l)-3-hidrox¡-9-{metil[(metilsulfon¡l)acetil]am!no}-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimid¡n-2-carboxamida; N-(2-{[(4-fluoro-3-metilbencil)-amino]carbonil}-3-hidroxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)-N,N ,N -trimetiletanodiamida; N-(2-{[(3-cloro-4-metilbencil)-amino]carbon¡l}-3-hidroxi-4- oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a3pirimidin-9-il)-N,N',N-trimetiletanodiamida; N-(2-{[(3-clorobencil)-amino]carbonil}-3-hidroxi-4-oxo-6 ,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-N,N ,N-trimetiletanodiam N-(4-fluorobencil)-3-hidroxi-9-(6-metil-1 ,1 -dioxido- 1 ,2,6-tiadiazinan-2-il)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-2-carboxamida; (-)-N-(2-{[(4-fluoro-3-metilbencil)-amino]carbonil}-3-hidroxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pi a]pirimidin-9-il)-N,N ,N -trimetiletanodiamida; (+)-N-(4-fluorobencil)-3-hidroxi-9-(6-metil-1 ,1-dioxido-1 ,2,6-tiadiazinan-2-il)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-2-carboxamida; N-(4-fluorobencil)-3-hidroxi-9-[metil(pirrolidin-1-ilsulfonil)amino]-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-2-carboxamida; 9-[(azetidin-1-ilsulfonil)(metil)-amino]-N-(4-fluorobencil)-3-hidroxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-2-carboxamida; (-)-N-(4-fluorobencil)-3-hidroxi-9-[metil(morfolin-4-!lsulfonil)amino]-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a3pirimidin-2-carboxamida; (+)-N-(4-fIuorobencil)-3-hidroxi-9-[metil(morfolin-4-ilsulfoniQaminol^-oxo-e^^^-tetrahidro^H-piridoil ^-ajpirimidin^-carboxamida; (+)-9-[(azetidin-1-ilsulfonil)(metil)-amino]-N-(4-fluorobencil)-3-hidroxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-2-carboxamida; (-)-9-[{[(dimetilamino)sulfonil]acetil}(metil)-amino]-N-(4-fluoro-3-metilbencil)-3-hidroxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-2-carboxamida; (-)-N-(4-fluorobencil)-3-hidroxi-9-{metil[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil]amino}-4-oxo- fluorobencil)-3-hidroxi-9-{metil[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil]amino}-4-oxo- 6,7,8,9-tetrah¡dro-4H-p¡rido[1 (2-a]p¡r¡mid¡n-2-carboxamida; N-(4-fluorobencil)-3 iidroxi-9-{metil[(4-metilpiperazin-1-^ 4H-p¡rido[1 ,2-a]p¡rim¡din-2-carboxamida; N-(2-{[(4-fluorobencil)amino]carbonil}-3-h¡drox¡-4-oxo-4,6, 7,8,9, 10-hexahidrop¡rimido[1 ,2-a]azepin-10-il)-N,N',N -trimetiletanodiamida; (-)-N-(2-{[(4-fIuorobencil)amino]carbonil}-3-h¡drox¡-4-oxo-4,6,7,8,9, 10-hexah¡drop¡rimido[1 ,2-a]azepin-10-il)-N,N ,N'-trimeí¡letanodiamida; (+)-N-(2-{[(4-f!uorobenc¡l)amino]carbonil}-3-hidroxi-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1 ,2-a]azepin-10-il)-N,N ,N'-trimetiletanodiamida; N-(2-{[(4-fluoro-3-metilbencil)amino]carbonil}-3-hidroxi-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexah¡dropir¡mído[1 ,2-a]azep¡n-10-¡l)-N,N ,N-tr¡metiletanod¡amida; (+)-N-(2-{[(4-fluoro-3-metilbencil)arnino]carbonil}-3-hidroxi-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1 ,2-a]azepin-10-il)-N,N',N-trimetiletanodiam¡da; (-)-N-(2-{[(4-fIuoro-3-metilbencil)amino]carbon¡l}-3-hidrox¡-4-oxo-4, 6,7,8,9, 10-hexah¡dropirimido[1 ,2-a]azepín-10-¡l)-N,N ,N'-tr¡metiletanod¡amida; N-(2-{[(4-fluorobenc¡l)amino]carbonil}-3-h¡drox¡-8,8-d¡metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrah¡dro-4H-pirido[ ,2-a3pirimidin-9-il)-N,N',N'-trimetiletanodiamida; 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado además porque es seleccionados del grupo constituido por: N-(2-{[(4-fluoro-3-metilbencil)amino]carbonil}-3-hidroxi-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)-N,N ,N-trimetiletanodiamida; (+)-N-(2-{[(4-fluoro-3-metilbencil)amino]carbonil}-3-hidrox¡-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin- 0-il)-N,N ,N'-trimetiletanodiamida; (-)-N-(2-{[(4-fluoro-3- metilbencil)amino]carbonil}-3-hidroxi-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido a]azepin-10-il)-N,N ,N -trimetiletanodiamida; (-)-N-(4-fluorobencil)-3-hidrox¡-9-{metil[(4-metilpiperazin-1-¡l)sulfonil]amino}-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pir¡do[1 ,2-a]p¡rimidin-2-carboxamida; (+)-N-(4-fluorobencil)-3-hidrox¡-9-{metil[(4-metilpiperazin-1-il)sulfon¡l]amino}-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H pirido[1 ,2-a]pirimidin-2-carboxamida; N-(4-fluorobenc¡l)-3-hidroxi-9-{metil[(4-metilp¡perazin-1-il)sulfonil]am¡no}-4-oxo-6,7,8,9-tetrah¡dro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-2-carboxamida; N-(2-{[(4-fluorobencil)amino]carbonil}-3-hidroxi-8,8-dimet¡I-4-oxo-6,7,8,9-tetrah¡dro-4H-p¡rido[1 ,2-a]p¡r¡m¡d¡n-9-¡l)-N,N ,N'-trimetiletanodiamida; N-(2-{[(4-fluorobenc¡l)amino]carbonil}-3-h¡droxi-4-oxo-4,6,7,8,9, 10-hexahidropir¡mido[1 ,2-a]azepin-10-il)-N,N ,? -trimetiletanodiamida; (-)-N-(2-{[(4-fluorobencil)am¡no]carbon¡l}-3-hidrox¡-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahidropirim¡do[1 ,2-a]azep¡n-10-il)-N,N',N-írimetiletanodiam¡da; (+)-N-(2-{^-fluorobencilJaminoJcarboni^-S-hidroxi^-oxo^^y^^JO-hexahidropirimidot ^-ajazepin-IO-i -N.N'.N'-trimetiletanodiarnida; 7.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como el que se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 8 - El uso de un compuesto como el que se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para preparar un medicamento para inhibir la integrasa de VIH en un sujeto en necesidad del mismo. 9.- El uso de un compuesto como el que se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la preparación de un medicamento para prevenir o tratar una infección por VIH o para prevenir, tratar o retrasar el comienzo del SIDA en un sujeto en necesidad del mismo.