JP2022539341A - Ｋｒａｓ ｇ１２ｃの阻害剤としての複素環式化合物 - Google Patents

Ｋｒａｓ ｇ１２ｃの阻害剤としての複素環式化合物 Download PDF

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Abstract

本発明は、KRASG12Cの阻害剤としての複素環式化合物及びその応用、特に式I～XIのいずれかの化合物、又はその立体異性体やエナンチオマーやアトロプ異性体や薬学的に許容される塩を提供する。式中の各基の定義は明細書に詳しく記載されている。本発明は、KRAS G12C突然変異体の阻害剤としての複素環式化合物、及び癌を例とするKRAS G12Cに関連する様々な病状を治療するのに用いられ得るその化合物を含む組成物に関する。

Description

本発明は、KRAS G12C突然変異体の阻害剤としての複素環式化合物、及び癌を例とするKRAS G12Cに関連する様々な病状を治療するのに用いられ得るその化合物を含む組成物に関する。
RASタンパク質は、小さい膜結合型グアニンヌクレオチド結合タンパク質であり、活性GTP結合型配座と非活性GDP結合型配座との間を循環することにより分子スイッチとして機能する。RASタンパク質は、KRAS、NRAS及びHRASという3つの主要なアイソフォームを有し、細胞の増殖、分化及び生存の調節において重要な役割を果たす。主要なRASアイソフォームの過剰活性化突然変異は、今までヒトがん中の最も一般的なKRAS突然変異のせいで、癌で見られた最も一般的な病変の1つである。その突然変異の大部分が発癌性形質転換を引き起こし、活性GTP結合型の個体群を増加させることを示す。KRASの発癌性突然変異の最も頻繁な部位は、頻繁な突然変異の1つとして残基にG12C突然変異(システインに転化するグリシン-12)があるせいで残基G12である。KRAS G12C突然変異は、それぞれ肺腺癌の～14%、膵臓腺癌及び結腸直腸腺癌の1%～4%に見られる。
ヒトがんにおけるKRASG12C突然変異の役割と頻度を考えると、KRASG12C突然変異を特徴とする癌患者に新しい治療法が強く求められている。
本発明は、KRAS G12Cの阻害剤を説明する。本発明は、KRAS G12Cの阻害剤を含む製剤をさらに説明する。
一形態において、本発明は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を特徴とする。
Figure 2022539341000001
ここで、Ｑは、求核試薬が付いて共有結合を形成できる部分であり、好ましくは、例示的なＱ構造は以下に示されている。
Figure 2022539341000002
 XはN、C、CR3、又はCFである。
R3はH、-CN、またはC1-6アルキルである。
-L-は単結合、二重結合、-NH-又は-N(C1-6アルキル)-である。
Ra、Rb及びRcのそれぞれは、独立してＨ、ハロゲン、置換又は非置換のC1-4アルキル、置換又は非置換のC1-4シクロアルキル又はシアノである。または、RcはHet-1の炭素原子と結合して二環式環を形成することができる。
Het-1は、次の二環式及び三環式部分から選択される。
Figure 2022539341000003
Figure 2022539341000004
 は以下の部分から選択されることもできる。
Figure 2022539341000005
 ReとRdは、水素、ハロから独立して選択される。
R1とR2は、水素、ハロ、シアノ、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、C(O)NH2、C(O)NHC1-6アルキル、C(O)N(C1-6アルキル) 2、C1-6アルキルスルホニル、S(O)2NH2、S(O)2NHC1-6アルキル、NHC(O)NH2、NHC(O)NHC1-6アルキル、C1-6アルキル、NHC(O)OC1-6アルキル、C(O)-C1-6アルキル、-C(O)C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルから独立して選択される。または、R1とR2は、両者に付着している炭素原子とともに、3～6員炭素環を形成することができる。
Het-2は、以下の複素環部分から選択される。
Figure 2022539341000006
R3及びR6は、それぞれ独立してH、OH、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C3-10ヘテロシルコアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、NH-C1-6アルキル、N(C1-6アルキル)2、CN又はハロである。
R4は水素、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、アリール又はヘテロアリールである。
R5はハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、OH、OR’、N(R’)2、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C0-3アルキレン- C3-8シクロアルキル、C0-3アルキレン- C3-8ハロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール、C0-3アルキレン- C6-14アリール又はC0-3アルキレン- C2-14ヘテロアリールである。各R’は独立してH、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、アリール又はヘテロアリールである。または、2つのR’置換基は、付着している窒素原子とともに、O、S又はNR’を含む3-8員炭素環又は3-8員複素環を形成する。
R7は、C1-8アルキル、C0-3アルキレン- C6-14アリール、C0-3アルキレン- C2-14ヘテロアリール、C0-3アルキレン- C3-10シクロアルキル、C0-3アルキレン- C2-10ヘテロシクロアルキル、C1-6アルコキシ、O-C0-3アルキレン-C6-14アリール、O-C0-3アルキレン-C3-14ヘテロアリール、O-C0-3アルキレン- C1-10シクロアルキル、O-C0-3アルキレン-C2-14ヘテロシクロアルキル、NH-C1-8アルキル、N(C1-8アルキル)2、NH-C0-3アルキレン-C6-14アリール、NH-C0-3アルキレン-C2-14ヘテロアリール、NH-C0-3アルキレン-C1-10シクロアルキル、NH-C0-3アルキレン-C2-14ヘテロシクロアルキル、ハロ、-CN又はC1-6アルキレン-アミンである。
R8は、H、OH、C1-6アルキル、C1-6シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロシクロアルキル、C1-6アルコキシ、NH-C1-6アルキル、N(C1-6アルキル)2又はCNである。
L1は結合、O、S又はNR11である。
L2は結合、-C(O)-又はCl-3アルキレンである。
R9は水素、C1-8アルキル、ヒドロキシC1-8アルキル、ジヒドロキシC1-8アルキル、C1-8アルキル-NH-C1-8アルキル、C1-8アルキル-N(C1-8アルキル)2、-Cl-4アルキレン-NR11R12、C2-10ヘテロシクリル、C2-10ヘテロシクリルアルキル、C6-14アリール、C2-14ヘテロアリール又はC3-14ヘテロアリールアルキルであり、ここでR9は、1つ又は複数のR13で随意に置換され得る。
R9-L1-も存在しないことができる。
R10は、水素、C3-10シクロアルキル、C3-10ヘテロシクリル、C6-14アリール、C7-20アラルキルまたはC3-14ヘテロアリールである。ここで、C3-10シクロアルキル、C3-10ヘテロシクリル、C6-14アリール、C7-20アラルキル又はC3-1ヘテロアリールのそれぞれは、1つまたは複数のR5又はR6で随意に置換され得る。
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びR10は、それぞれ独立して次の1つ以上の基で随意に置換される。ハロ、シアノ、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C(O)NH2、C(O)NHC1-6アルキル、C(O)NHC3-6シクロアルキル、C(O)N(C1-6アルキル)2、SC1-6アルキル、S(O)C1-6アルキル、S(O)2C1-6アルキル、SC3-6シクロアルキル、S(O)C3-6シクロアルキル、S(O)2C1-6シクロアルキル、S(O)2NH2、S(O)2NHC1-6アルキル、S(O)2NHC3-6アルキル、NHC(O)NH2、NHC(O)NHC1-6アルキル、NHC(O)NHC1-6シクロアルキル、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、NHC(O)OC1-6アルキル、C(O)-C1-6シクロアルキル、C(O)C1-6アルキルアミノ、C1-6ヘテロアルキル、P(O)(C1-6アルキル)2、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキル。
R5とR7との置換基は、炭素-炭素結合、炭素-炭素二重結合、炭素-窒素結合、アミド結合、エーテル結合、エステル結合及び硫化物結合を介して結び付けられ、大環状環を形成する。
R11はHまたはC1-3アルキルである。R12は独立して水素、アシル、Cl-8アルキル、C1-8ハロアルキル又はC1-8ヒドロキシアルキルである。
R13は独立して水素、オキソ、アシル、ヒドロキシル、C1-8ヒドロキシアルキル、シアノ、ハロゲン、C1-8アルキル、アラルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8ヘテロアルキル、C1-10シクロアルキル、C1-10ヘテロシクリルアルキル、C1-10アルコキシ、N(C1-8アルキル)2、C1-8アルキル-N(C1-8アルキル)2又は-Cl-4アルキレン-NR11R1であり、ここで、Cl-8アルキルは、R1又はC1-8シクロアルキルから選択される1つまたは2つの置換基で随意に置換され得る。
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールのそれぞれは、本説明の定義節で定義されている置換基で置換され得る。
もう一形態において、本発明は、式IIの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する：
Figure 2022539341000007
 ここで、
R3、R4、R5及びR7は上記のように定義される。
Qは次の部分から選択される。
Figure 2022539341000008
 Ra、Rb及びRcは上記のように定義される。
Figure 2022539341000009
 は、次の二環式および三環式部分から選択される。
Figure 2022539341000010
 R1とR2は上記のように定義される。
Figure 2022539341000011
 は、次の部分から選択することもできる。
Figure 2022539341000012
 ReとRdは、水素、ハロから独立して選択される。
RaとRbは上記のように定義される。
もう一形態において、本発明は、式IIIの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する：
Figure 2022539341000013
ここで、
R3、R4及びR5であり、上記のように定義される。
Qは次の部分から選択される。
Figure 2022539341000014
 Ra、Rb及びRcは上記のように定義される。
Figure 2022539341000015
 は、以下の二環式及び三環式部分から選択される。
Figure 2022539341000016
 R1とR2は上記のように定義される。
Figure 2022539341000017
 は、次の部分から選択することもできる。
Figure 2022539341000018
 ReとRdは、水素、ハロから独立して選択される。
RaとRbは、上記のように定義される。
ZとYは、それぞれ独立してNまたはCR3である。
Wは、NまたはCR6である。
R6は上記のように定義される。
R13およびR14は、独立して、分岐又は線状のC1-6アルキル、分岐又は線状のC1-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシシル、-SC1-6アルキル、-S(O)C1-6アルキル、-S(O)2C1-6アルキル、-P(O)(C1-6アルキル)2、-OC1-6アルキル、-OC3-6ヘテロシシル、-OC3-6シシル、-SC3-6ヘテロシシル、-SC3-6-シシルであり。R13及びR14は、同時に分岐又は線状のC1-6アルキル、C3-6シクロアルキルではないという条件を備える。
もう一形態において、本発明は、式IVの化合物又はその薬学的に許容される塩を特徴とする：
Figure 2022539341000019
ここで、
QとR7は、上記のように定義される。
Figure 2022539341000020
 は
Figure 2022539341000021
 R1とR2は上記のように定義される。
nとmは独立して0、1、2、3、4、5である。
Figure 2022539341000022
 は、次の部分から選択される。
Figure 2022539341000023
 R3、R4、R5及びR6は、上記のように定義される。
もう一形態において、本発明は、式Vの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する：
Figure 2022539341000024
ここで、
QとR7は上記のように定義される。
Figure 2022539341000025
 は
Figure 2022539341000026
 R1とR2は上記のように定義される。
nとmは独立して0、1、2、3、4、5である。
Figure 2022539341000027
 は、次の部分から選択される。
Figure 2022539341000028
 R3、R4、R5及びR6は、上記のように定義される。
もう一形態において、本発明は、式VIの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する：
Figure 2022539341000029
ここで、
Qは上記のように定義される。
Figure 2022539341000030
 は、
Figure 2022539341000031
 である。
Z、Y、R1、R2、R3、R4及びR5は、上記のように定義される。
Wは、NまたはCR6である。
R6は上記のように定義される。
nとmは、独立して0、1、2、3、4又は5である。
Figure 2022539341000032
 は、次の部分から選択することもできる。
Figure 2022539341000033
 ReとRdは、水素、ハロから独立して選択される。
RaとRbは、上記のように定義される。
R3、R4及びR5は、上記のように定義される。
R15は、独立して、分岐又は線状のC1-6アルキル、C1-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシシル、-SC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、-OC3-6ヘテロシシル、-OC3-6シシル、-SC3-6ヘテロシシル、又は-SC3-6-シシルである。
R16は、-S(O)C1-6アルキル、-S(O)2C1-6アルキル、-S(O)2NHC1-6アルキル、-S(O)2N(C1-6アルキルalkyl)2、-P(O)(C1-6アルキル)2である。
もう一形態において、本発明は、式VIIの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する：
Figure 2022539341000034
ここで、
Qは上記のように定義される。
Figure 2022539341000035
 は、
Figure 2022539341000036
 である。
Z、Y、R1、R2、R3及びR4は、上記のように定義される。
Wは、N又はCR6である。
R6は、上記のように定義される。
nとmは、独立して0、1、2、3、4又は5である。
R17とR18は、ハロゲン、分岐又は線状のC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシリル、-SC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、-OC3-6ヘテロシシル、-OC3-6-シシル、-SC3-6ヘテロシシル、-SC3-6シシル、-S(O)C1-6アルキル、-S(O)2C1-6アルキル、-S(O)2NHC1-6アルキル、-S(O)2N(C1-6アルキル)2及び-P(O)(C1-6アルキル)2からなる群から独立して選択される。
L3は、-(CH2)qC(O)-、-O(CH2)qC(O)-、-NR19(CH2)qNR20-、-(CH2)qNR20-、-O(CH2)qO-、-(CH2)qC(O)NR19-、-O(CH2)qC(O)NR19-、-S(CH2)qC(O)-、-S(CH2)qC(O)-; -O(CH2)qC(O)NR19-、-O(CH2)qCNR19-、-S(CH2)qO-、-O(CH2)qS-、-S(CH2)qS-、-NR19(CH2)qC(O)N20-、-NR19(CH2)qC-、-NR19(CH2)qO-、-O(O)(CH2)q-、-O(O)(CH2)q-、-O(O)(CH2)qS-、-(CH2)tCH=CH(CH2)r-、-O(CH2)qCH=CH(CH2)r-、-(CH2)qCH=CH(CH2)rO-、-O(CH2)qCH=CH(CH2)rO-、-S(CH2)qCH=CH(CH2)r-、-(CH2)qCH=CH(CH2)rS-、-O(CH2)qCH=CH(CH2)rS-、-S(CH2)qCH=CH(CH2)rO-、-C(CH2)qS(CH2)r -、& -C(CH2)qO(CH2)r -からなる群から独立して選択される。
qとrは、1から6まで独立して選択される。好ましくは、ｑとｒはそれぞれ独立して1、2、3、4、5又は6である。
R19及びR20は、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルから独立して選択される。
Figure 2022539341000037
 は、次の部分から選択することもできる。
Figure 2022539341000038
 ReとRdは、水素、ハロから独立して選択される。
RaとRbは、上記のように定義される。
もう一形態において、本発明は、式VIIAの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する：
Figure 2022539341000039
ここで、
Figure 2022539341000040
 は、
Figure 2022539341000041
 である。
R1及びR2は、水素、ハロ、C0-6アルキレン-CN、C0-6アルキレンNR19R20、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、C0-6アルキレン-C(O)NH2、C0-6アルキレン-C(O)NHC1-6アルキル、C0-6アルキレン-C(O)N(C1-6アルキル)2、C0-6アルキレン-S(O)2-C1-6アルキル、C0-6アルキレン-S(O)2NH2、C0-6アルキレン-S(O)2NHC1-6アルキル、C0-6アルキレン-S(O)2N(C1-6アルキル)2、C0-6アルキレン-NHC(O)NH2、C0-6アルキレン-NHC(O)NHC1-6アルキル、C0-6アルキレン-NR19C(O)N(C1-6アルキル)2、C1-6アルキル、C0-6アルキレン-NHC-NHC(O)OC1-6アルキル、C0-6アルキレン-C(O)-C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C0-6アルキレン-ヘテロシクリル又はC0-6アルキレン-ヘテロシクリルアルキルから独立して選択される。または、R1とR2は、両者に付着している炭素原子とともに、3～6員炭素環を形成することができる。
ZとYは、独立してN又はCR3である。
Wは、N又はCR6である。
W1は、N又はCR3である。
W2は、N又はCR4である。
Z1、Z2、Z3、Z4及びZ5は、独立してN又はCR18である。
R3、R4及びR6は独立してH、OH、CN又はハロ、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C3-10ヘテロアルキル、C3-10ヘテロシクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、NH-C1-6アルキル、N(C1-6アルキル)2、C3-8シクロアルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C2-6ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールである。
R17とびR18は、ハロゲン、CN、分岐又は線状のC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシリル、-SC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、-OC3-6ヘテロシシル、-OC3-6シシル、NH-C1-6アルキル、N(C1-6アルキル)2、-SC3-6ヘテロシシル、-SC3-6シシル、-S(O)C1-6アルキル、-S(O)2C1-6アルキル、-S(O)2NH2、-S(O)2NHC1-6アルキル、-S(O)2N(C1-6アルキル)2、P(O)(C1-6アルキル)2、C2-6ヘテロシクリル、C6-10アリール又はC1-5ヘテロアリールから独立して選択される。
L3は、-(CH2)q, -(CH2)qC(O)-, -O(CH2)qC(O)-, -NR19(CH2)qNR20-, -(CH2)qNR20-, -O(CH2)qO-, -(CH2)qC(O)NR19-, -(CH2)qC(S)NR19-, -(CH2)qCHCF3NR19-, -(CH2)qNR19C(O)-, -(CH2)qNR19CHCF3-, -C(O)NR19(CH2)q-, -CHCF3NR19(CH2)q-, -C(S)NR19(CH2)q-, -O(CH2)qC(O)NR19-, -O(CH2)qC(S)NR19-, -S(O)v(CH2)qC(O)-, -O(CH2)qC(O)NR19-, -NR19C(O)(CH2)qC(O)NR20-, -C(O)NR19(CH2)qC(O)NR20-, -C(O)NR19(CH2)qNR20C(O)-, -NR19C(O)(CH2)qNR20C(O)-, O(CH2)qCNR19-, -S(O)v(CH2)qO-, -O(CH2)qS(O)v-, -S(O)v(CH2)q-, -(CH2)qS(O)v-, -S(O)v(CH2)qS(O)v-, -NR19(CH2)qC(O)NR20-, -NR19(CH2)q-, -NR19C(O)(CH2)q-, -NR19CHCF3(CH2)q-, -NR19(CH2)qO -, -(CH2)rOC(O)(CH2)q-, -OC(O)(CH2)q-, -OC(O)(CH2)qS(O)v-, -(CH2)qCH=CH(CH2)r-, -NR19(CH2)qCH=CH(CH2)r-, NR19C(O)(CH2)qCH=CH(CH2)r-, -(CH2)qCH=CH(CH2)rC(O)NR20-, -(CH2)qNR19C(O)NR20(CH2)r-, -(CH2)qNR19C(S)NR20(CH2)r-, -(CH2)qNR19S(O)2NR20(CH2)r-, -(CH2)qS(O)v(CH2)r-, -(CH2)qS(O)2NR20(CH2)r-, -(CH2)qNR19S(O)v(CH2)r-, -(CH2)qSS(CH2)r-, -(CH2)qS(CH2)r-,-(CH2)qO(CH2)r-, -(CH2)qNR19(CH2)r-, -(CH2)qC≡C(CH2)r-, -O(CH2)qCH=CH(CH2)r-, -O(CH2)qCH≡CH(CH2)r-, -(CH2)qCH=CH(CH2)rO-, -(CH2)qCH≡CH(CH2)rO-, -O(CH2)qCH=CH(CH2)rO-, -O(CH2)qCH≡CH(CH2)rO-, -S(O)v(CH2)qCH=CH(CH2)r-, S(O)v(CH2)qCH≡CH(CH2)r-, -(CH2)qCH=CH(CH2)rS(O)v-, (CH2)qCH≡CH(CH2)rS(O)v-, -O(CH2)qCH=CH(CH2)rS(O)v-, -O(CH2)qCH≡CH(CH2)rS(O)v-, -S(O)v(CH2)qCH=CH(CH2)rO-, S(O)v(CH2)qCH≡CH(CH2)rO-, -C(CH2)qS(CH2)r -, -C(CH2)qO(CH2)r -, -C(O)NR19S(O)2(CH2)q-, 又は-(CH2)qS(O)2NR19C(O)-から選択される。またはL3はL4-L5-L6である。
L4とL6は、-(CH2)q-, -O(CH2)q-, -S(CH2)q-, -NR19(CH2)q-, -(CH2)qNR20-, -(CH2)qO-, -(CH2)qS-, -(CH2)qC(O)-, -C(O)(CH2)q-, -(CH2)qC(O)NR19-, -NR19(C(O)(CH2)q-, -(CH2)qCH=CH(CH2)r-, -O(CH2)qCH=CH(CH2)r-, -(CH2)qCH=CH(CH2)rO-, -S(CH2)qCH=CH(CH2)r-, -(CH2)qCH=CH(CH2)rS-, -O(CH2)qCH=CH(CH2)rS-, 又は -S(CH2)qCH=CH(CH2)rO-から独立して選択される。
L5は、C2-6ヘテロシクリル、C6-10アリール又はC1-9ヘテロアリールである。
L3、L4、L5及びL6の各オキソ基は、独立して、チオカルボニル基、-C(S)-、オキセタン基、イミン基又は-C(=NR19)-で置き換えることができる。
qとrは、0から10まで独立して選択される。好ましくは、ｑ及びｒは、それぞれ独立して0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9又は10である。
vは、0, 1又は2である。
R19及びR20は、水素、C1-6アルキル、C3-10ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、C1-5ヘテロアリール又はC2-6ヘテロシクリルから独立して選択される。または、R19とR20とを接続して環を形成することもできる。
Ｑは、求核試薬と共有結合を形成できる部分であり、好ましくは、例示的なＱの構造を以下に示している。
Figure 2022539341000042
 Ra、Rb及びRcのそれぞれは、独立してＨ、ハロゲン、置換又は非置換のC1-4アルキル、置換又は非置換のC1-4シクロアルキル、C3-10ヘテロアルキル又はシアノである。
Figure 2022539341000043
 は、次の部分から選択することもできる。
Figure 2022539341000044
 ReとRdは、水素、ハロ、C1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル、CNから独立して選択される。
もう一形態において、本発明は、式VIIBの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する：
Figure 2022539341000045
ここで、
Figure 2022539341000046
 とQは、上記のように定義される。
R17、Z、Z5、W、W1、W2及びL3は、上記のように定義される。
L6 は、-(CH2)q-, -(CH2)qC(O)-, -O(CH2)qC(O)-, -NR19(CH2)qNR20-, -(CH2)qNR20-, -O(CH2)qO-, -(CH2)qC(O)NR19-, -(CH2)qNR19C(O)-, -C(O)NR19(CH2)q-, -O(CH2)qC(O)NR19-, -S(O)v(CH2)qC(O)-, -O(CH2)qC(O)NR19-, -NR19C(O)(CH2)qC(O)NR20-, -C(O)NR19(CH2)qC(O)NR20-, -C(O)NR19(CH2)qNR20C(O)-, -NR19C(O)(CH2)qNR20C(O)-, O(CH2)qCNR19-, -S(O)v(CH2)qO-, -O(CH2)qS(O)v-, -S(O)v(CH2)qS(O)v-, -NR19(CH2)qC(O)NR20-, -NR19(CH2)q-, -NR19C(O)(CH2)q-, -NR19(CH2)qO -, -O(O)(CH2)q-, -O(O)(CH2)q-, -O(O)(CH2)qS(O)v-, -(CH2)qCH=CH(CH2)r-, -NR19(CH2)qCH=CH(CH2)r-, NR19C(O)(CH2)qCH=CH(CH2)r-, -(CH2)qCH=CH(CH2)rC(O)NR20-, -(CH2)qC≡C(CH2)r-, -O(CH2)qCH=CH(CH2)r-, -O(CH2)qCH≡CH(CH2)r-, -(CH2)qCH=CH(CH2)rO-, -(CH2)qCH≡CH(CH2)rO-, -O(CH2)qCH=CH(CH2)rO-, -O(CH2)qCH≡CH(CH2)rO-, -S(O)v(CH2)qCH=CH(CH2)r-, S(O)v(CH2)qCH≡CH(CH2)r-, -(CH2)qCH=CH(CH2)rS(O)v-, (CH2)qCH≡CH(CH2)rS(O)v-, -O(CH2)qCH=CH(CH2)rS(O)v-, -O(CH2)qCH≡CH(CH2)rS(O)v-, -S(O)v(CH2)qCH=CH(CH2)rO-, S(O)v(CH2)qCH≡CH(CH2)rO-, -C(CH2)qS(CH2)r -, & -C(CH2)qO(CH2)r -から独立して選択される。
qとrは、0から10まで独立して選択される。好ましくは、ｑとｒは、それぞれ独立して0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9又は10である。
vは0、1または2である。
L3とL6も存在しないことができる。
Figure 2022539341000047
 は、C6-10アリール、C1-9ヘテロシクリル、C1-9ヘテロアリールである。
もう一形態において、本発明は、式VIICの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する：
Figure 2022539341000048
Figure 2022539341000049
 、Y、R17、Z、Z5、W、W1、W2、L3及びL6は、上記のように定義される。
もう一形態において、本発明は、式VIIIの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する：
Figure 2022539341000050
ここで、
Q、L1、L2、R9及びR10は、上記のように定義される。
Figure 2022539341000051
 は、次の二環式及び三環式部分から選択される。
Figure 2022539341000052
Figure 2022539341000053
 は、次の部分から選択することもできる。
Figure 2022539341000054
 Ra、Rb、Re及びRdは、上記のように定義される。
もう一形態において、本発明は、式IXの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する：
Figure 2022539341000055
ここで、
Figure 2022539341000056
 は、以下の部分から選択される。
Figure 2022539341000057
 Q、n、m、L1、L2、R1、R2、R9及びR10は、上記のように定義される。
Figure 2022539341000058
 は、次の部分から選択することもできる。
Figure 2022539341000059
 Ra、Rb、Re及びRdは、上記のように定義される。
もう一形態において、本発明は、式Xの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する：
Figure 2022539341000060
ここで、
Figure 2022539341000061
 は、以下の部分から選択される。
Figure 2022539341000062
 Q、n、m、L1、L2、R1、R2、R9及びR10は、上記のように定義される。
L4は、-CR21R22-, -(CR21R22)2-, O, S, NR21, NC(O)NR21又はNS(O)2NR21R22である。
R21及び R22は、水素、C1-6アルキル及びC3-6シクロアルキルからなる群から独立して選択される。
又は
Figure 2022539341000063
 は、次の部分から選択することもできる。
Figure 2022539341000064
 Ra、Rb、Re及びRdは、上記のように定義される。
もう一形態において、本発明は、式XIの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する：
Figure 2022539341000065
ここで、
Figure 2022539341000066
 は、次の部分から選択される。
Figure 2022539341000067
 Q、n、m、L1、L2、R1、R2、R9及びR10は、上記のように定義される。
L4は、-CR21R22-, -(CR21R22)2-, O, S, NR21, NC(O)NR21又は NS(O)2NR21R22である。
R21とR22は、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルから独立して選択される。
Figure 2022539341000068
 は、次の部分から選択することもできる。
Figure 2022539341000069
 Ra、Rb、Re及びRdは、上記のように定義される。
いくつかの実施形態において、本発明にも、上記の式Iから式XIまでのいずれかの化合物の立体異性体、鏡像異性体、アトロポ異性体又は薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態において、式Iから式XIまでの化合物は、立体異性体、鏡像異性体、アトロポ異性体またはその薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態において、式Iから式XIまでの化合物、又はその立体異性体、鏡像異性体又はアトロプ異性体、又はその薬学的に許容される塩は、以下の化合物から選択される：
Figure 2022539341000070
Figure 2022539341000071
Figure 2022539341000072
Figure 2022539341000073
Figure 2022539341000074
Figure 2022539341000075
Figure 2022539341000076
Figure 2022539341000077
Figure 2022539341000078
Figure 2022539341000079
Figure 2022539341000080
Figure 2022539341000081
Figure 2022539341000082
Figure 2022539341000083
Figure 2022539341000084
Figure 2022539341000085
Figure 2022539341000086
Figure 2022539341000087
Figure 2022539341000088
Figure 2022539341000089
Figure 2022539341000090
Figure 2022539341000091
Figure 2022539341000092
Figure 2022539341000093
Figure 2022539341000094
Figure 2022539341000095
もう一形態において、本発明は、本明細書に開示された薬学的に許容される担体及び化合物を含む医薬組成物又は薬学的に許容される担体を提供する。
もう一形態において、本発明は、KRAS G12C突然変異体によって媒介された疾患を治療するための方法を提供する。好ましくは、この方法は、本明細書に開示された治療有効量の化合物を対象者に投与することを含む。
好ましくは、KRAS G12C突然変異体によって媒介された疾患は、癌であり、より好ましくは、膵臓癌、結腸直腸癌、肝細胞癌、乳癌、卵巣癌、肺癌、肝臓癌、肉腫、及び/また任意の他の形態の癌である。
もう一形態において、本発明は、KRAS G12C突然変異体によって媒介された疾患を治療するための方法を提供する。この方法は、本明細書に開示された治療有効量の化合物を対象者に投与することを含む。もう一形態において、本発明は、本明細書に開示された治療有効量の化合物を対象者に投与することにより、膵臓癌や結腸直腸癌や肝細胞癌や乳癌や卵巣癌や肺癌や肝臓癌や肉腫を例とする疾患中のいずれかを治療するための方法を特徴とする。
もう一形態において、本発明は、本明細書に開示された化合物の使用、又はKRAS G12C突然変異体によって媒介された疾患を治療または予防するための薬学的に許容されるその塩を提供する。
本発明は、上記及び下記に記載の実施形態の可能な全ての組合せを含む。
発明の上記の各技術的特徴及び具体的な記載の技術的特徴（実施例など）は、新しい又は好ましい技術的解決策を構成するために、本発明の範囲内で互いに組み合わせることを理解されるべきである。
定義
「アルキル」という用語は、特に明記しない限り、完全に飽和、単又は多不飽和に可能な、指定炭素原子数(すなわち、C1-10は1から10個の炭素を指す)を有する二価及び多価基を含む、直鎖(すなわち、非分岐)又は分岐鎖、環状炭化水素基、又はその組合せを、自体又は別の置換基の一部として指す。飽和炭化水素基の例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、シクロヘキシル、(シクロヘキシル)メチル、シクロプロピルメチル、及びn-ペンチルやn-ヘキシルやn-ヘプチルやn-オクチルを例とする同族体及び異性体を含むが、これらに限定されない。不飽和アルキル基は、1つ又は複数の二重結合又は三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例は、ビニル、2-プロペニル、クロチル、2-イソペンテニル、2-(ブタジエニル)、2,4-ペンタジエニル、3-(1,4-ペンタジエニル)、エチニル、1-及び3-プロピニル、3-ブチニル、及び高級同族体及び異性体を含むが、これらに限定されない。炭化水素基に限定されたアルキル基は、「ホモアルキル」と呼ばれる。前記アルキルは、1つ又は複数のハロゲン原子で随意に置換される。
「ハロゲン化アルキル」という用語は、1つ又は複数の水素原子がハロゲン原子で置き換えられている、上記で定義されたアルキルを指す。
「アルキレン」という用語は、-CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH=CHCH2-, -CH2 C≡CCH2-, -CH2CH2CH(CH2CH2CH3)CH2-によって例示されるがこれらに限定されないアルキルに由来する二価基を、自体又は別の置換基の一部として指す。典型的に、アルキル(又はアルキレン)基は、1～24個の炭素原子を有し、好ましくは本発明で10個以下の炭素原子を有する。「低級アルキル」又は「低級アルキレン」は、一般に8個以下の炭素原子を有する、より短い鎖のアルキル又はアルキレン基である。前記アルキレンは、1つ又は複数のハロゲン原子で随意に置換される。
「アルキニル」という用語は、少なくとも1つの炭素－炭素三重結合を含む、線状又は分岐又はその組合せであり得る炭素鎖を指す。アルキニルの例は、エチニル、プロパルギル、3-メチル-1-ペンチニル、2-ヘプチニル等を含む。前記アルキニルは、1つ又は複数のハロゲン原子で随意に置換される。
「シクロアルキル」という用語は、それぞれ3～10個の炭素原子を有する、単環式又は二環式の飽和炭素環を指す。シクロアルキルの「縮合類似体」は、結合点が非芳香族部分にある、アリール又はヘテロアリール基に縮合した単環を指す。シクロプロピル及びその縮合類似体の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニルなどを含む。前記シクロアルキルは、1つ又は複数のハロゲン原子で随意に置換される。
「アルコキシ」という用語は、指定炭素原子数を有する直鎖又は分岐のアルコキシ基を指す。例えば、C1-6アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどを含む。
「ヘテロアルキル」という用語は、特に明記しない限り、少なくとも1つの炭素原子と、O, N, P, Si及びSからなる群から選択された少なくとも1つのヘテロ原子からなる、窒素、リン及び硫黄原子を随意に酸化する可能性があり、窒素ヘテロ原子を随意に四級化できる、安定直鎖又は分岐鎖、環状炭化水素基、又はその組合せを、自体又は別の置換基の一部として指す。Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓ及びSiというヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の任意の内部位置、又はアルキル基が分子の残りの部分に付着している位置において置き換えられる。例は、-CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O) 2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3, -O-CH3, -O-CH2-CH 3及び-CNを含むが、これらに限定されない。たとえば、-CH2-NH-OCH3 及び-CH2-O-Si(CH3)3のように、2つ又は3つに至るまでのヘテロ原子は連続している。同様に、「ヘテロアルキレン」という用語は、-CH2 -CH2-S -CH2-CH2-及び-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-に例示されるがこれらに限定されない、ヘテロアルキルに由来する二価基を、自体又は別の置換基の一部として指す。ヘテロアルキレン基にとって、ヘテロ原子も鎖末端のいずれか又は両方を占めることができる(例えば、アルキレンオキソ、アルキレンジオキソ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノ)。さらに、アルキレン及びヘテロアルキレン連結基にとって、連結基の式を書く方向が連結基の配向を指すことはない。たとえば、式-C(O)OR'は、-C(O)OR'-と-R'OC(O)-の両方を表す。上記のように、本明細書で用いられたヘテロアルキル基は、-C(O)R', -C(O)NR', -NR'R", -OR', -SR', 及び/又は-SO2R'を例とするヘテロ原子を介して分子の残りの部分に付着する基を含む。「ヘテロアルキル」を列挙し、続いて-NR'R"を例とする特定のヘテロアルキル基を列挙する場合、ヘテロアルキル及び-NR'R"という用語は不必要ではなく、または相互に排他的ではないことを理解することがある。むしろ、更に明らかにして特定のヘテロアルキル基を列挙する。したがって、「ヘテロアルキル」という用語は、-NR'R"を例とする特定のヘテロアルキル基を除外することに本明細書で解釈されるべきではない。
「シクロアルコキシ」という用語は、シクロプロピルオキシを例とする酸素原子に結合する、上記で定義されたシクロアルキルを指す。
「ハロゲン化アルコキシ」という用語は、1つ又は複数の水素原子がハロゲン原子で置き換えられている、上記で定義されたアルコキシを指す。
「アリール」という用語は、炭素原子のみを含む単環式又は二環式芳香環を指す。アリールの「縮合類似体」は、結合点が芳香族部分にある単環式シクロアルキル又は単環式ヘテロシクリル基に縮合したアリール基を指す。アリール及びその縮合類似体の例は、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニル、1,4-ベンゾジオキサニル等を含む。
「ヘテロアリール」という用語は、N, O及びSから選択される少なくとも1つ(1,2又は3)のヘテロ原子を含む、環ごとに5～6個の原子を有する単環式又は二環式芳香族環を指す。ヘテロアリールの「縮合類似体」は、結合点が芳香族部分にある単環式シクロアルキル基又は単環式ヘテロシクリル基に縮合したヘテロアリール基を指す。ヘテロアリールの例は、ピロリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、ベンゾイニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピリダジニル、フロ(2,3-b)ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリル等を含む。
定義で言及された前記アルキル基、前記アリール基及び前記ヘテロアリール基は、非置換であるか、置換基からなる基から選択される少なくとも1つの置換基によって置換される。
前記置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、炭素数1～4のアルキル基、炭素数1～4のアルコキシ基、炭素数1～4のハロアルキル基、炭素数1～4のハロアルコキシ基、シアノ基、炭素数2～6のアルキニル基、炭素数1～5のアルカノイル基、炭素数3～7のシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリール基、炭素数7～10のアラルコキシ基、アリールカルボニル基からなる群から選択される。2つの隣接するｘ基は、結合されて、炭素数3又は4のアルキレン又はアルケニレン鎖、炭素数2～5のアルケニル基、炭素数1～4のアルキルチオ基、アミノスルフィニル基、アミノスルホニル基、ヒドロキシ基、-SF5、炭素数1～4のヒドロキシアルキル基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基、炭素数2～5のアルコキシカルボニル基、炭素数1～4のアルコキシアルキル基、炭素数1～4のアルキルスルホニル基、炭素数1～4のアルカノイルアミノ基、炭素数1～6のアルカノイル(アルキル)アミノ基、アルカノイルとアルキルとの両方における炭素数1～6のアルカノイルアミノアルキル基、アルカノイルと各アルキルとの両方における炭素数1～6のアルカノイル(アルキル)アミノアルキル基、炭素数1～4のアルキルスルホニルアミノ基、炭素数1～6のモノ又はジアルキルアミノカルボニル基、炭素数1～6のモノ又はジアルキルアミノスルフィニル基、炭素数1～6のモノ又はジアルキルアミノスルホニル基、炭素数1～4のアミノアルキル基、炭素数1～6のモノ又はジアルキルアミノ基、各アルキル部分における炭素数1～6のモノ又はジアルキルアミノアルキル基、炭素数7～10のアラルキル基、アルキル部分における炭素数1～4のヘテロアリールアルキル基、アルコキシ部分における炭素数1～4のヘテロアリールアルコキシ基、炭素数1～4のアルキルスルホニルアミノ基を随意に形成する。
「ヘテロシクリル」という用語は、N, S及びOから選択された少なくとも1つのヘテロ原子を含む、環ごとに結合点が炭素又は窒素であり得る3～10個の原子を有する単環式又は二環式飽和環を指す。ヘテロシクリルの「縮合類似体」は、結合点が非芳香族部分にある、アリールまたはヘテロアリール基に縮合した単環式複素環を指す。「ヘテロシクリル」及びその縮合類似体の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、2,3-ジヒドロフロ(2,3-b)ピリジル、ベンゾオキサジニル、テトラヒドロヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリルなどを含む。この用語も、窒素又はN-置換-(1H、3H)-ピリミジン-2,4-ジオン(N-置換ウラシル)を介して結合した2-又は4-ピリドンを例とする芳香族ではない部分的な不飽和の単環式環を含む。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、特に明記しない限り、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を、自体または別の置換基の一部として指す。さらに、「ハロアルキル」または「ハロゲン化アルキル」を例とする用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを指す。例えば、「ハロ(C1-C4)アルキル」という用語は、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、4-クロロブチル、3-ブロモプロピルなどを含むが、これらに限定されないことを指す。
「プロドラッグ」は、生体内において親薬物に変換される薬剤を指す。状況によっては、親薬物よりも投与が容易な場合があるため、プロドラッグはよく役立つ。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であるかもしれないが、その一方で、親はそうではない。プロドラッグにも、親薬物より医薬組成物への溶解度を改善できる。プロドラッグの例は、無制限に式Ｉのいずれかの化合物であり得る。その化合物をエステル(「プロドラッグ」)として投与して、水溶性が移動性に悪影響を与える細胞膜を渡って伝達を促進するが、次に、化合物は水溶性が有益である活性体の細胞内に入ると、カルボン酸に代謝的に加水分解される。プロドラッグのさらなる例は、ペプチドを代謝して活性部分を見せる酸基に結合した短いペプチド(ポリアミノ酸)であり得る。
光学異性体-ジアステレオマー-アトロプ異性体-幾何異性体-互変異性体：
式Iから式XIまでのいずれかの化合物は、単結合の周りに1つ又は複数の非対称中心／妨害回転を含み得、したがって、ラセミ体及びラセミ混合物、単一エナンチオマー、単一アトロプ異性体、ジアステレオマー混合物及び個別のジアステレオマーとして起こり得る。本発明は、式Iから式XIまでの化合物の異性体形態全体に理解されることを意味する。
本明細書に記載の化合物のいくつかは、オレフィン二重結合を含み、特に明記しない限り、EとZとの両方の幾何異性体を含むことを意味する。
式Iから式XIまでの化合物のいくつかは、1つまたは複数の環状環系を含み得、したがって、シス及びトランス異性体に存在し得る。本発明は、そのようなすべてのシス及びトランス異性体を含むことを意味する。
本明細書に記載の化合物のいくつかは、互変異性体と呼ばれる水素の異なる結合点を伴って存在し得る。そのような例は、ケトン、及びケト-エノール互変異性体として知られたそのエノール形態であり得る。個別の互変異性体及びその混合物は式Iから式XIまでの化合物に含まれる。
式Iから式XIまでの化合物は、MeOH又はEtOAcＭ又はその混合物を例とする適切な溶媒からのHPLC又は分別結晶化によって、ジアステレオ鏡像異性体対に分離され得る。得られた鏡像異性体対は、分解剤としての光学活性アミン又は酸の使用、又はキラルHPLCカラム上の様な従来の手段によって、個別の立体異性体に分離され得る。
あるいは、式Iから式XIまでの化合物のいずれか鏡像異性体は、光学的に純粋な出発物質又は既知構成の試薬を用いる立体特異的合成により得ることができる。
安定同位体標識類似体：
式Iから式XIまでの化合物中の1つ又は複数のプロトンを重水素原子で置き換えることができ、したがって、薬理学的活性を改善したことができる重水素化類似体を提供することができる。
塩と製剤：
本明細書に記載の化合物は、遊離塩基又は塩として有用であり得る。
「薬学的に許容される塩」という用語は、無機又は有機の塩基及び無機又は有機酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製される塩を指す。無機塩基に由来する塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を含む。特に好ましいのは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基に由来する塩は、第一級、第二級及び第三級アミンの塩、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、及びアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N、N'-ジベンジル-エチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチル-モルホリン、N-エチルピペラジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラミン、イソプロピル アミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンを例とする塩基性イオン交換樹脂を含む。
本発明の化合物がアルカリ性である場合、塩は、無機酸及び有機酸を含む、薬学的に許容される非毒性酸から調製することができる。この様な酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモイック酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸などを含む。特に好ましいのは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸である。
本明細書で使用される場合、式Ｉの化合物にとっては薬学的に許容される塩も含む意味を理解することがある。
経口使用のための製剤も、有効成分を炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンの様な不活性固体希釈剤と混合する硬ゼラチンカプセル剤として、又は有効成分をピーナッツオイル、液体パラフィンまたはオリーブオイルの様な水又は油性媒体と混合する軟ゼラチンカプセル剤として示される。
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された活物質を含む。そのような賦形剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアラビアガムを例とする懸濁剤である。分散剤又は湿潤剤は、レシチンを例とする自然発生のリン脂質ホスファチド、又はポリオキシエチレンステアリン酸塩を例とするアルキレンオキシドと脂肪酸との凝縮産物、又はヘプタデカエチレンオキシセタノールを例とするエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの凝縮産物、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートを例とする、エチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合産物、又はポリエチレンソルビタンモノオレエートを例とする、エチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合産物であり得る。水性懸濁液も、エチル、ｎ－プロピル又はｐ－ヒドロキシベンゾエートを例とする1つ以上の防腐剤、1つ以上の着色剤、1つ以上の香味剤、及びショ糖、サッカリンまたはアスパルテームを例とする1つ以上の甘味剤を含むことができる。
油性懸濁液は、アラキス油、オリーブ油、ゴマ油又はココナッツ油を例とする植物油、又は液体パラフィンなどの鉱油中の活性成分を懸濁することにより製剤化することができる。油性懸濁液は、蜜蝋、硬質パラフィン又はセチルアルコールを例とする増粘剤を含むことができる。上記のような甘味剤及び香味剤を添加して、口当たりの良い経口製剤を提供できる。その組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存されることができる。
水を添加することによる水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び1つまたは複数の防腐剤と混合された有効成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤及び懸濁剤は、上記の内容により例示される。甘味料、香味料及び着色剤を例とする追加の賦形剤も存在し得る。
本発明の医薬組成物も、水中油型乳液の形で見え得る。油相は、オリーブ油又は落花生油を例とする植物油、又は液体パラフィン等の鉱油、またはその混合物であり得る。適切な乳化剤は、大豆、レシチンを例とする自然発生のホスファチド、ソルビタンモノオレエートを例とする、脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来するエステル又は部分エステル、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを例とする前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合産物であり得る。乳濁液も、甘味料及び香味料を含むことができる。
シロップ及びエリキシルは、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースを例とする甘味料によって製剤化することができる。そのような製剤も、粘稠剤、防腐剤、香味料及び着色剤を含むことができる。医薬組成物は、無菌の注射可能な水性又は油性懸濁液の形で見えることができる。この懸濁液は、上記の適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いることにより、既知の技術に従って形成されることができる。無菌の注射可能な調製物も、1,3-ブタンジオール中の溶液を例として非毒性の非経口的に容認可能な希釈剤又は溶媒中の懸濁液、又は無菌の注射可能な溶液であり得る。使用できる容認可能なビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。更に、無菌の固定油は、従来の方式で溶媒又は懸濁媒体として使用されている。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意種類の固定油を使用することができる。更に、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に使用されている。
本発明の化合物はまた、鼻腔内または吸入によって投与することができる。その投与方式は、通常、乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末(単独で、例えば、ラクトースとの乾燥混合物、或は例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合された混合成分粒子)を用い、又は1,1,1,2-テトラフルオロエタン又は1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパンなどの適切な推進剤の使用の有無にかかわらず、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器(好ましくは、電気流体力を利用することにより微細なミストを生成する噴霧器I)又は吸入器からのエアゾール噴霧を利用する。鼻腔内使用の場合、粉末は、キトサン又はシクロデキストリンを例とする生体接着剤を含むことができる。
加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器又は吸入器は、エタノール、水性エタノール又は溶媒としての活性推進剤の分散、可溶化又は放出延長のための適切な代替剤を含む本発明の化合物の溶液又は懸濁液、及びソルビタントリオレエート、オレイン酸又はオリゴ乳酸を例とする任意の界面活性剤を含む。
乾燥粉末又は懸濁液製剤を使用する前に、製剤は、吸入による送達に適したサイズ(通常は5ミクロン未満)に微粉化される。
これは、スパイラルジェットミル、流動床ジェットミル、超臨界流体処理などの任意の適切な粉砕方法により、ナノ粒子、高圧均質化又は噴霧乾燥を形成することを達成することができる。
吸入器に適用するカプセル剤(例えば、ゼラチン又はHPMCで作製される)、ブリスター及びカートリッジは、本発明の化合物の粉末混合物、ラクトース又はデンプンを例とする適切な粉末ベース、及びl-ロイシン、マンニトール又はステアリン酸マグネシウムを例とする性能調整剤を包含するように製剤化する。ラクトースは、無水であるか、または一水和物であり得る。好ましくは、後者の形で見える。他の適切な賦形剤は、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース及びトレハロースを含む。
電気流体力学を利用して微細なミストを生成する噴霧器に適用する適切な溶液配合物は、作動ごとに対数から10～20mgの本発明化合物を含み得、作動体積は11から1001まで変化し得る。典型的な配合物は、式Iから式XIまでのプロピレングリコール、滅菌水、エタノール及び塩化ナトリウムの化合物を含み得る。プロピレングリコールの代わりに使用できる代替溶媒は、グリセロール及びポリエチレングリコールを含む。
メントール及びレボメントールを例とする適切な香味料フ、又はサッカリン又はサッカリンナトリウムを例とする甘味料は、吸入／鼻腔内投与を目的とする本発明の製剤に添加することができる。
吸入／鼻腔内投与用の製剤は、例えば、ポリ(DL-乳酸-コグリコール酸(PGLA))を用いて、即時放出及び/又は徐放性になるように製剤化することができる。
乾燥粉末吸入器及び煙霧質の場合、投与単位は、定量を供給するバルブによって決定される。本発明に従う単位は、典型的に、1mg～10mgの式IからXIまでの化合物を含む定量又は「パフ」を投与するように設定される。全体的な1日量は、典型的に1mg～10mgの範囲に入る。この範囲を単回用量で、又はより一般的に1日の用量に分けて投与することができる。
式IからXIまでの化合物も、薬物の直腸投与用坐剤の形態で投与されることができる。その組成物は、常温で固体であっても直腸温度で液体であり、従って直腸で溶けて薬を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合することにより調製することができる。そのような材料は、カカオバターとポリエチレングリコールである。
局所使用のために、式IからXIまでの化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液などを使用している。(本出願の目的のために、局所応用は洗口剤及うがい液を含むものとする。)
上記疾患を治療するために、1日あたり約0.01mgから約140mg/kg体重の投与量レベル、または1日あたり患者あたり約0.5mgから約7gの投与量レベルを採用することができる。例えば、この疾患は、1日あたり1キログラムの体重あたり約0.01～50mgの化合物、又は1日あたり患者1人あたり約0.5mg～約3.5g、好ましくは患者1人あたり2.5mg～1gの化合物を投与することにより、効果的に治療することができる。
単一の剤形を生成するために担体材料と組み合わせ得る有効成分の量は、治療された宿主及び特定の投与様式に応じて変化することができる。例えば、ヒトの経口投与を目的とした製剤は、全組成物の約5～約95パーセントで変化し得る適切な且つ都合のいい量の担体材料と混合された0.5mg～5gの活性剤を含むことができる。投薬単位形態は、一般に、25mg, 50mg, 100mg, 200mg, 300mg, 400mg, 500mg, 600mg, 800mg又は1000mgを例とする約1 mg～約500mgの有効成分を含むことができる。
しかしながら、特定患者の特定用量レベルが、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、薬物組合せ及び治療中の特定病気の重症度を含む様々な要因に依存すると理解される。
適応症
本発明の化合物は、KRAS G12C変異体を有する疾患を治療するのに用いることができる。疾患は任意の形態の癌である。
併用療法と標的療法
本明細書に開示されたKRAS G12C変異阻害剤を他の癌治療と組み合わせての投与することができる。例えば、阻害剤は、外科的治療、放射線、又は抗体、他のキナーゼ阻害剤、標的療法、MAPキナーゼシグナル伝達経路の阻害剤又は化学療法剤などを例とする他の治療薬と組み合わせて投与することができる。阻害剤も、RNAi療法、アンチセンス療法又は免疫療法と結合して投与することができる。本明細書に記載のKRAS G12C変異阻害剤は、1つ、2つ、またはそれ以上の他の治療薬と組み合わせることができる。以下に概説する実施例において、「第2治療薬」もKRAS G12C変異阻害剤以外の複数の治療薬を含むと理解される。例えば、本明細書に開示された化合物は、ソラフェニブ、PD-1抗体又はPD-L1抗体などを例とする薬剤と組み合わせることができる。本明細書に記載のKRAS G12C変異阻害剤は、1つ、2つ又はそれ以上の他の治療薬と共に投与することができる。
合成
本発明の化合物を以下の合成構想に従って作製することができる。
スキーム1
Figure 2022539341000096
スキーム2
Figure 2022539341000097
スキーム3
Figure 2022539341000098
スキーム4
Figure 2022539341000099
スキーム5
Figure 2022539341000100
スキーム6
Figure 2022539341000101
スキーム7
Figure 2022539341000102
スキーム8
Figure 2022539341000103
スキーム9
Figure 2022539341000104
スキーム10
Figure 2022539341000105
生物活性の評価
3D増殖試験：NCI-H358(H358、KRAS G12C)及びLS513(KRAS G12D)癌細胞株は、ATCC(American Type Culture Collection、VA)から入手した。10％FBSを含むRPMI-1640の96-ウェル球状平板培地(CORNING INC、NY))に細胞を培養した。化合物(11点希釈)とDMSOをウェルに加え、細胞とともに37oCで4日間培養した。次に、細胞生存率をCellTiter-Glo(Promega、WI)によって決定した。化合物のIC50値は、DMSO処理細胞(A：IC50 <0.1μM; B：0.1μMから1μMの間のIC50; C：1μMから10μMの間のIC50; D：>10μM; ND：未定)と比較した細胞生存率の50％阻害の濃度として決定された。
ホスホ-ERK(pERK)試験：化合物処理の16時間前に、10％FBSを含むRPMI-1640の96ウェルプレート(Greiner)にNCI-H358細胞を播種した。化合物の段階希釈を行い、ウェルに加えた後、37℃で3時間培養した。処理後、細胞を3.7％ホルムアルデヒド(VWR)でRTで20分間固定し、続いて氷冷メタノールで-20°Cで20分間透過処理した。次に、メタノールを取り除いて、0.05% Tween-20を補ったIntercept (PBS) Blocking Buffer (LiCOR)（登録商標）と交換し、穏やかに揺り動かしながら室温で細胞を1時間培養した。次に、ブロッキングバッファーをpERK1/2抗体(細胞シグナリング)を含むブロッキングバッファーと交換し、穏やかに揺り動かしながら細胞を4℃で一晩培養した。ウェルプレートを1x PBS + 0.1% Tween-20で5回洗浄した。次に、LiCOR IRDye 680RD二次抗体(LiCOR)を含むブロッキングバッファーを添加し、穏やかに揺り動かしながら細胞を室温で1時間培養した。1x PBS + 0.1% Tween-20で5回洗浄した後、CLARIOstarプレートリーダー(BMG LABTECH GmbH)でウェルプレートを読み取った。IC50値は、DMSO処理細胞(A：IC50 <0.1μM; B：0.1μMから1μMの間のIC50; C：1μMから10μMの間のIC50; D：>10μM; ND：未定)と比較した蛍光シグナルの50％阻害の濃度として決定された。
Figure 2022539341000106
以下の略語には、指定意義がある。CIPは2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリジニウムヘキサフルオロホスフェートを指す。EAは酢酸エチルを指す。DBUは、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンを指す。DIBALは水素化ジイソブチルアルミニウムを指す。DIPEAはジイソプロピルエチルアミンを指す。DMAPはN、N-ジメチルアミノピリジンを指す。DMEは1,2-ジメトキシエタンを指す。DMFはN、N-ジメチルホルムアミドを指す。dmpeは1,2-ビス(ジメチルホスホスフィノ)エタンを指す。DMSOはジメチルスルホキシドを指す。dppbは1,4-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタンを指す。dppeは1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタンを指す。dppfは、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンを指す。dppmは、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)メタンを指す。DIADは、アゾジカルボン酸ジイソプロピルアゾジカルボン酸を指す。EDCIは1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドを指す。HATUとは、2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを指す。HMPAはヘキサメチルホスホルアミドを指す。IPAはイソプロピルアルコールを指す。LDAはリチウムジイソプロピルアミドを指す。LHMDSはリチウムビス(ヘキサメチルジシリルアミド)を指す。LAHは水素化アルミニウムリチウムを指す。NCSはN-クロロスクシンイミドを指す。PEは石油エーテルを指す。PyBOPは、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを指す。TDAはトリス(2-(2-メトキシエトキシ)エチル)アミンを指す。DCMはジクロロメタムを指す。TEAはトリエチルアミンを指す。TFAはトリフルオロ酢酸を指す。THFはテトラヒドロフランを指す。NCSはN-クロロスクシンイミドを指す。NMMはN-メチルモルホリンを指す。NMPはN-メチルピロリジンを指す。NMMはN-メチルモルホリンを指す。NMIはM-メチルイミダゾールを指す。PPh3はトリフェニルホスフィンを指す。RT又はrtは室温を指す。STABはトリアセトキシボロン酸ナトリウムを指す。TCFHは、クロロ-N,N,N’,N’-テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェートを指す。T3Pはプロピルホスホン酸無水物を指す。
質量検出器とするWaters micromassZQ 4000(モデルMAA050)及び検出器とするWaters 2487 UVを用いてHPLC-MS分析をWaters HPLC 2790で行った。所用カラムは、Phenomemex OOB-4605-E0(5u-XB-C18-100A、50 x4.6mm)であった。移動相は、溶離液A(水、0.05% TFA)と溶離液B(CH3CN、0.05% TFA)で構成され、溶出は1 mL/minで進行した。初期条件は、1分間で90％A、次に5分以内に90％Aから10％Aまで直線的に減少し、1分以内に10％Aから90％Aまで減少した。合計実行時間は7分である。
その範囲を限定するのではなく、本発明を説明するための以下に記載の実施例を参照することにより、本発明はより容易に理解される。
例1
(S)-24-(4-アクリロイル-2-メチルピペラジン-1-イル)-26, 36-ジフルオロ-12-イソプロピル-21, 22-ジヒドロ-4-アザ2(1,7)-ピリド[2,3-d]ピリミジナ-1(3,4)-ピリジナ-3(1,2)-ベンゼナシクロヘプタファン-22,5-ジオン。
Figure 2022539341000107
ステップ1 tert-ブチル(E)-3-(3-アミノ-2-イソプロピルピリジン-4-イル)アクリレート
Figure 2022539341000108
DMF (10 ml)において撹拌されていた4-ヨード-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(690 mg, 2.63 mmol)、アクリル酸tert-ブチル(505 mg, 3.95 mmol)、トリトリルホスフィン(79 mg, 0.26 mmol)及びTEA (399 mg, 3.95 mmol)の溶液にArでPd(OAc)2 (58 mg, 0.26 mmol)を加えた。得られた混合物を100℃で3時間撹拌して、黒色の懸濁液を得た。次に、水(20 mL)及び EtOAc (50 mL)を加えた。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=1:1)で精製して、600mgの表題産物を黄色の固体として得た。MS (ES+): 262.8[M+1]+。
ステップ2 tert-ブチル-3-(3-アミノ-2-イソプロピルピリジン-4-イル)プロパノエート
Figure 2022539341000109
MeOH (10 ml)において撹拌されていたtert-ブチル(E)-3-(3-アミノ-2-イソプロピルピリジン-4-イル)アクリレート(600 mg, 2.3 mmol)の溶液に室温で10%Pd/C (100 mg)を加えた。反応容器をH2で三回浄化させて、得られた混合物を30℃で16時間撹拌した。次に、混合物を濾過し、濾液を濃縮して、表題産物を黄色の油として得た。MS (ES+): 264.8[M+1]+。
ステップ3 tert-ブチル3-(3-(3-(2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチノイル)ウレイド)-2-イソプロピルピリジン-4-イル)プロパノエート
Figure 2022539341000110
THF (5 ml)において撹拌されていた2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(157 mg, 0.754 mmol)の溶液に室温でArで塩化オキサリル(192 mg, 1.49 mmol)を加えた。得られた混合物を80℃で1時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。次に、残留物を5 mlのＴＨＦで希釈し、そしてステップ2の産物(100 mg, 0.378 mmol)の撹拌溶液に0℃で滴下して加えた。0℃で1時間撹拌した後、反応混合物を水で急冷し、そしてEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をPrep-TLC (PE:EtOAc=1:1)でより精製して、168 mgの表題産物を白色の固体として得た。MS (ES+): 499.0[M+1]+。
ステップ4 tert-ブチル3-(3-(7-クロロ-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-1(2H)-イル)-2-イソプロピルピリジン-4-イル)プロパノエート
Figure 2022539341000111
THF (12 ml)において撹拌されていたステップ3の産物(791 mg, 1.58 mmol)の溶液に室温でArでKHMDS (1.0 M) (3.5 ml, 3.49 mmol) を加えた。室温で1時間撹拌した後、反応物を水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、671mgの純粋な産物を白色の固体として得た。MS (ES+): 463.0[M+1]+。
ステップ5 tert-ブチル3-(3-(7-(2-アミノ-6-フルオロフェニル)-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-1(2H)-イル)-2-イソプロピルピリジン-4-イル)プロパノエート
Figure 2022539341000112
ジオキサン(6ml)及びH2O(2滴)において撹拌されていたステップ4の産物(210 mg、0.453ミリモル)、3-フルオロ-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(215 mg、0.907ミリモル)及びKOAc(134 mg、1.36ミリモル)の溶液に室温でArでPd(dppf)Cl2.DCM (37 mg, 0.045 mmol)を加えた。80℃で1.5時間撹拌してブランク溶液を得た後、反応混合物を水で処理し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE：EtOAc = 1：2)で精製して、229mgの表題産物を白色固体として得た。MS (ES+): 537.8[M+1]+。
ステップ6 3-(3-(7-(2-アミノ-6-フルオロフェニル)-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-1(2H)-イル)-2-イソプロピルピリジン-4-イル) プロパン酸
Figure 2022539341000113
DCM (3 ml) において撹拌されていたステップ5の産物(229 mg, 0.426 mmol)の溶液に室温でArでTFA (1 ml)を加えた。25℃で3時間撹拌した後、反応混合物を濃縮乾固して、360mgの表題産物を黄色の油として得た。MS (ES+): 482.0[M+1]+。
ステップ7 26,36-ジフルオロ-24-ヒドロキシ-12-イソプロピル-21,22-ジヒドロ-4-アザ-2(1,7)-ピリド[2,3-d]ピリミジナ-1(3,4)-ピリジナ-3(1,2)-ベンゼナシクロヘプタファン-22,5-ジオン
Figure 2022539341000114
DMF (20 ml)において撹拌されていたステップ6の産物(360 mg, 0.74 mmol)及びNMI (920 mg, 14.5 mmol)の溶液に室温でArでTCFH (628 mg, 3.74 mmol)を加えた。得られた混合物を25℃で1時間撹拌し、次に水で急冷し、そしてEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM:MeOH=10:1)で精製して、160mgの表題産物を黄色の固体として得た。MS (ES+): 463.8[M+1]+
ステップ8 tert-ブチル(S)-4-(26,36-ジフルオロ-12-イソプロピル-22,5-ジオキソ-21,22-ジヒドロ-4-アザ-2(1,7)-ピリド[2,3-d]ピリミジナ-1(3,4)-ピリジナ-3(1,2)-ベンゼナシクロヘプタファン-24-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 2022539341000115
CH3CN (3 ml)において撹拌されていたステップ8の産物(160 mg, 0.344 mmol)及びDIPEA (446 mg, 3.44 mmol)の溶液に室温でArでPOCl3 (318 mg, 2.06 mmol)を加えた。得られた混合物を80℃で1時間撹拌し、次に濃縮乾固させた。残留物を3 mlのDMFに溶解し、得られた溶液をDIPEA (244 mg, 1.9 mmol)及びtert-ブチル(S)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(140 mg, 0.68 mmol)とともに室温下でArで処理した。25℃で2時間撹拌した後、反応を水で急冷し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をPrep-TLC (EtOAc: MeOH=15:1)により精製して、33 mgの表題産物を黄色の固体として得た。MS (ES+): 646.0[M+1]+。
ステップ9 (S)-24-(4-アクリロイル-2-メチルピペラジン-1-イル)-26,36-ジフルオロ-12-イソプロピル-21,22-ジヒドロ-4-アザ-2(1,7)-ピリド [2,3-d]ピリミジナ-1(3,4)-ピリジナ-3(1,2)-ベンゼナシクロヘプタファン-22,5-ジオン
Figure 2022539341000116
DCM (2 ml)において撹拌されていたステップ8の産物(30 mg, 0.046 mmol)の溶液に室温でArでTFA (0.5 ml)を加えた。25℃で1時間撹拌した後、混合物を濃縮乾固し、2mlのDCMで希釈した。得られた溶液を、室温でAr下でDIPEA DIPEA (24 mg, 0.186 mmol)及び塩化アクリロイル(5 mg, 0.046 mmol)で処理した。得られた混合物を25℃で0.5時間撹拌し、反応を水で急冷し、そしてEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をPrep-TLC (EtOAc: MeOH=15:1)により精製して、5.5 mgの表題産物を黄色の固体として得た。MS (ES+): 600.0[M+1]+。
1HNMRスペクトル：(400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (d, 1H), 8.24-8.21 (m, 1H), 7.42-7.33 (m, 2H), 7.00-6.96 (m, 2H), 6.92-6.90 (m, 1H), 6.2 (d, 1H), 5.72 (d, 1H), 5.22 (m, 1H), 3.98 (m, 3H), 3.52-3.51 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 2.74-2.67 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.14-2.06 (m, 1H), 1.9 (m, 1H), 1.3-1.1 (m, 6H), 0.36-0.25 (m, 2H)。
例2
(S)-24-(4-アクリロイル-2-メチルピペラジン-1-イル)-26,36-ジフルオロ-12-イソプロピル-21,22-ジヒドロ-4-アザ-2(1,7)-ピリド[2,3-d]ピリミジナ-1(3,4)-ピリジナ-3(1,2)-ベンゼナシクロヘプタファン-22-オン
Figure 2022539341000117
ステップ1 26,36-ジフルオロ-24-ヒドロキシ-12-イソプロピル-21,22-ジヒドロ-4-アザ-2(1,7)-ピリド[2,3-d]ピリミジナ-1(3,4)- ピリジナ-3(1,2)-ベンゼナシクロヘプタファン-22-オン
Figure 2022539341000118
DME (140 ml)において撹拌されていた例1のステップ7の産物(6.7 g, 14.5 mmol)の溶液にArで0℃でボラン-メチルスルフィド錯体を加えた。反応混合物を45℃で2時間撹拌し、次に0℃でMeOHで急冷した。2時間撹拌した後、水を加え、反応混合物をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EA:PE = 4:1)で精製して、3.5gの純粋な産物を得た。MS (ES+): 450.0 [M+1]+。
ステップ2 tert-ブチル(S)-4-(26,36-ジフルオロ-12-イソプロピル-22-オキソ-21,22-ジヒドロ-4-アザ-2(1,7)-ピリド[2,3-d]ピリミジナ-1(3,4)-ピリジナ-3(1,2)-ベンゼナシクロヘプタファン-24-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 2022539341000119
CH3CN (20 ml)において撹拌されていたステップ1の産物(2 g, 4.3 mmol)及びDIPEA (5.74 g, 44.5 mmol)の溶液にArでrtでPOCl3 (4.09 g, 26.7 mmol)を加えた。混合物を80℃で0.5時間撹拌し、次に濃縮乾固させた。残留物を20 mlのDMFに溶解し、得られた溶液をDIPEA(2.87g、22.3mmol)およびtert-ブチル(S)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(1.78g、8.9mmol)とともに0℃で処理した。0で5分間撹拌した後、反応を水で急冷し、そしてEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc:MeOH = 15:1)で精製して、1.54gの表題産物を黄色の固体として得た。MS (ES+): 632.0 [M+1]+。
ステップ3 (S)-24-(4-アクリロイル-2-メチルピペラジン-1-イル)-26,36-ジフルオロ-12-イソプロピル-21,22-ジヒドロ-4-アザ-2(1,7)-ピリド[2,3-d]ピリミジナ-1(3,4)-ピリジナ-3(1,2)-ベンゼナシクロヘプタファン-22-オン
Figure 2022539341000120
DCM (20 ml)において撹拌されていたステップ2の産物(2 g, 3.17 mmol)の溶液にArでrtでTFA (20 ml)を加えた。得られた混合物を室温で0.5時間撹拌し、次に濃縮乾固させた。残留物を40mlのDCMに溶解し、得られた溶液を0℃で(4.1 g, 31.7 mmol)及び塩化アクリロイル(240 mg, 2.69 mmol)とともに0℃で処理した。0℃で5分間撹拌した後、反応を完了し、反応を水で急冷し、そしてEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc:MeOH = 15:1)で精製して、1.38gの表題産物を黄色の固体として得た。MS (ES+): 586.0 [M+1]+
1HNMRスペクトル：(400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.25-7.21 (m, 2H), 6.59-6.40 (m, 3H), 5.84 (d, 1H), 5.36 (m, 1H), 4.8-3.2 (m, 7H), 3.32 (d, 1H), 3.1-2.79 (m, 3H), 2.38-2.0 (m, 3H), 1.63-1.52 (m, 3H), 1.47-1.25 (m, 5H), 1.03-0.78 (d, 3H)。
例 2A & 2B
例2の分離：例2は、Daicel CHIRALPAK（登録商標） IA 250*20 mm, 5μmを室温で用いて、15mL/minの溶離液及び214nmのUV検出器としてHex:EtOH = 60:40を用いて分離した。
例2A：保持時間：4.6 min, MS (ESI, m/e): 586 [M+1]+ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.22 (m, 2H), 6.87 (m, 1H), 6.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.62 - 6.53 (t, 1H), 6.21 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.84 (m, 2H), 4.51 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.33 - 3.98 (m, 3H), 3.57 (m, 2H), 3.31 - 3.11 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.04 - 1.84 (m, 1H), 1.43 - 1.20 (m, 3H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
例2B：保持時間：5.7 min, MS (ESI, m/e): 586 [M+1]+ .
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (m, 2H), 7.38 - 7.22 (m, 2H), 6.89 (m, 1H), 6.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.63 - 6.51 (t, 1H), 6.23 (m, 1H), 5.78 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.80 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.31 - 3.70 (m, 6H), 3.23 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.60 - 2.44 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.29 - 1.18 (m, 3H), 1.12 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
例 3
(S)-2-(1-アクリロイル-4-(26,36-ジフルオロ-12-イソプロピル-22,5-ジオキソ-21,22-ジヒドロ-4-アザ-2(1,7)-ピリド[2,3-d]ピリミジナ-1(3,4)-ピリジナ-3(1,2)-ベンゼナシクロヘプタファン-24-イル)ピペラジン-2-イル)アセトニトリル
Figure 2022539341000121
ステップ1 ベンジル(S)-4-(1-(4-(3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-(シアノメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 2022539341000122
例1のステップ4の産物(150mg、0.325mmol)及び(S)-ベンジル2-(シアノメチル)ピペラジン－1－カルボン酸塩塩酸塩(192mg、0.649mmol)から、例1のステップ8に記載の条件に従って表題産物(256mg)を得た。MS (ESI+): 703.9[M+H]+
ステップ2 ベンジル(2S)-4-(7-(2-アミノ-6-フルオロフェニル)-1-(4-(3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロピル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-(シアノメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 2022539341000123
例1のステップ1の産物(217 mg, 0.308 mmol)及び3-フルオロ-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン (146 mg, 0.616 mmol)から、例1のステップ5に記載の条件に従って表題産物(158mg)を得た。MS (ESI+): 779.0[M+H]+。
ステップ3 3-(3-(7-(2-アミノ-6-フルオロフェニル)-4-((S)-4-((ベンジルオキシ)カルボニル)-3-(シアノメチル)ピペラジン-1-イル)-6-フルオロ-2-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-1(2H)-イル)-2-イソプロピルピリジン-4-イル)プロパン酸
Figure 2022539341000124
ステップ2の産物(158 mg, 0.203 mmol)から、例1のステップ6に記載の条件に従って表題産物(152mg)を得た。MS (ESI+): 722.9[M+H]+。
ステップ4 ベンジル(S)-2-(シアノメチル)-4-(26,36-ジフルオロ-12-イソプロピル-22,5-ジオキソ-21,22-ジヒドロ-4-アザ-2(1,7)-ピリド[2,3-d]ピリミジナ-1(3,4)-ピリジナ-3(1,2)-ベンゼナシクロヘプタファン-24-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 2022539341000125
ステップ3の産物(152 mg, 0.211 mmol)から、例1のステップ7に記載の条件に従って表題産物(96 mg)を得た。MS (ES+): 704.9[M+H]+。
ステップ5 (S)-2-(4-(26,36-ジフルオロ-12-イソプロピル-22,5-ジオキソ-21,22-ジヒドロ-4-アザ-2(1,7)-ピリド[2,3-d]ピリミジナ-1(3,4)-ピリジナ-3(1,2)-ベンゼナシクロヘプタファン-24-イル)ピペラジン-2-イル)アセトニトリル
Figure 2022539341000126
MeOH (4 ml)において撹拌されていたステップ4の産物(70 mg, 0.099 mmol)の溶液にrtで10%Pd/C (70 mg)を加えた。得られた混合物を、H2で30℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、表題産物を黄色の固体(48 mg)として得た。MS (ES+): 570.9[M+H]+。
ステップ6 (S)-2-(1-アクリロイル-4-(26,36-ジフルオロ-12-イソプロピル-22,5-ジオキソ-21,22-ジヒドロ-4-アザ-2(1,7)-ピリド[2,3-d]ピリミジナ-1(3,4)-ピリジナ-3(1,2)-ベンゼナシクロヘプタファン-24-イル)ピペラジン-2-イル)アセトニトリル
Figure 2022539341000127
MeOH (4 ml)において撹拌されていたステップ7の産物(48 mg, 0.084 mmol)及びDIPEA (44 mg, 0.341 mmol)の溶液に5～10℃で塩化アクリロイルを加えた。室温で1時間撹拌した後、反応混合物を水で急冷し、そしてEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をPrep-TLC (EtOAc: MeOH=10:1)により精製して、9 mgの表題産物を黄色の固体として得た。MS (ES+): 625.0[M+H]+。
1HNMRスペクトル：(400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (s, 1H), 8.54-8.53 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.52-7.21 (m, 3H), 7.01 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 5.90-5.88 (d, J=11.2 Hz, 1H), 5.0-3.7 (m, 7H), 3.0-2.8 (m, 5H), 2.61 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 1.32-1.25 (m, 3H), 1.08-1.06 (m, 3H)。
例4
(S)-24-(4-アクリロイル-2-メチルピペラジン-1-イル)-26,36-ジフルオロ-12-イソプロピル-4-メチル-21,22-ジヒドロ-4-アザ-2(1,7)-ピリド[2,3-d]ピリミジナ-1(3,4)-ピリジナ-3(1,2)-ベンゼナシクロヘプタファン-22-オン
Figure 2022539341000128
DMF (2 ml)において撹拌されていた例2の産物(50 mg, 0.085 mmol)及びCs2CO3 (111 mg, 0.342 mmol)の溶液にrtでCH3I (42 mg, 0.299 mmol)を加えた。40℃で5時間撹拌した後、反応混合物を水で処理し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をPrep-TLC (EA: MeOH=15:1)により精製して、15 mgの表題産物を黄色の固体として得た。MS (ES+): 599.9 [M+1]+。
1HNMRスペクトル：(400 MHz, CDCl3) δ 8.54-8.53 (d, J=4 Hz, 1H), 7.88-7.76 (m, 1H), 7.40-7.26 (q, 1H), 7.09-7.05 (m, 2H), 6.93-6.89 (t, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.44-6.39 (d, J=20 Hz, 1H), 5.83-5.80 (d, J=12 Hz, 1H), 5.51-4.57 (m, 2H), 4.28-3.17 (m, 4H), 2.95-2.86 (m, 3H), 2.66-2.63 (d, J =12 Hz, 1H), 2.48-2.42 (m, 5H), 1.89 (s, 1H), 1.46-1.44 (d, J=8 Hz, 2H), 1.38-1.22 (t, 5H), 1.15-0.86 (m, 3H)。
例5
(S)-24-(4-アクリロイル-2-メチルピペラジン-1-イル)-26,36-ジフルオロ-12-イソプロピル-21,22-ジヒドロ-4,6-ジアザ-2(1,7)-ピリド[2,3-d]ピリミジナ-1(3,4)-ピリジナ-3(1,2)-ベンゼナシクロオクタファン-22,5-ジオン
Figure 2022539341000129
ステップ1 26,36-ジフルオロ-12-イソプロピル-21,22,23,24-テトラヒドロ-4,6-ジアザ-2(1,7)-ピリド[2,3-d]ピリミジナ-1(3,4)-ピリジナ-3(1,2)-ベンゼナシクロオクタファン-22,24,5-トリオン
Figure 2022539341000130
トルエン(15 ml)において撹拌されていた例1のステップ6の産物(408 mg, 0.85 mmol)及びTEA (430.06 mg, 4.25 mmol)の溶液にジフェニルホスホリルアジド(701.76 mg, 2.55 mmol)を加えた。混合物を75℃で1時間撹拌した後、水(5ml)及びEtOAc(3ml)を加えた。混合物を0.5時間撹拌し、得られた固体を濾過により収集し、乾燥させて、180mgの表題産物を黄色の固体として得た。MS (ES+): 478.9[M+1]+。
ステップ2 (S)-24-(4-アクリロイル-2-メチルピペラジン-1-イル)-26,36-ジフルオロ-12-イソプロピル-21,22-ジヒドロ-4,6-ジアザ-2(1,7)-ピリド[2,3-d]ピリミジナ-1(3,4)-ピリジナ-3(1,2)-ベンゼナシクロオクタファン-22,5-ジオン
Figure 2022539341000131
ステップ1の産物から、例1のステップ8およびステップ9に記載の反応条件に従って、表題産物が黄色の固体として得られた。MS (ES+): 614.9[M+1]+
1HNMRスペクトル：(400 MHz, CDCl3) δ 11.23 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.44-6.40 (d, J=16, 1H), 5.84-5.81 (d, J=12, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.12-3.75 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.66 (m, 1H), 1.43 (m, 5H), 1.32 (m, 3H), 1.02 (m, 3H)。
例 6A & 6B
26,36-ジフルオロ-24-((2S、5R)-4-(2-フルオロアクリロイル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-12-イソプロピル-21,22-ジヒドロ-4-アザ-2(1,7)-ピリド[2,3-d]ピリミジナ-1(3,4)-ピリジナ-3(1,2)-ベンゼナシクロヘプタファン-22-オン
Figure 2022539341000132
ステップ1 tert-ブチル(2R、5S)-4-(26,36-ジフルオロ-12-イソプロピル-22-オキソ-21,22-ジヒドロ-4-アザ-2(1,7)-ピリド[2,3-d]ピリミジナ-1(3,4)-ピリジナ-3(1,2)-ベンゼナシクロヘプタファン-24-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 2022539341000133
CH3CN (18 ml) において撹拌されていた例2のステップ1の産物(120 mg, 0.27 mmol)の溶液にDIPEA (345 mg, 2.7 mmol)及びPOCl3 (414 mg, 2.7 mmol)を加えた。混合物を80℃で1時間撹拌した。 反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をDMF(1ml)に溶解した。DIEA(172mg、1.4 mmol)及び(2R、5S)-tert-ブチル2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(64mg、0.3 mmol)とともに、得られた溶液を0℃で処理した。0℃で10分間撹拌した後、反応を水で急冷し、そしてEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、182mgの表題化合物を黄色の固体として得た。 MS (ES+): 645.9[M+1]+
ステップ2 24-((2S、5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-26,36-ジフルオロ-12-イソプロピル-21,22-ジヒドロ-4-アザ-2(1,7)-ピリド[2,3-d]ピリミジナ-1(3,4)-ピリジナ-3(1,2)-ベンゼナシクロヘプタファン-22-オン
Figure 2022539341000134
DCM (1 ml)において撹拌されていたステップ1の産物(182 mg, 0.28 mmol)の溶液にTFA (1 ml)を加えた。室温で1時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、pH7～8のNaHCO 3(水溶液)で塩基性化し、EAで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、141mgの標的化合物を黄色の固体として得た。MS (ES+): 545.9[M+1]+。
ステップ3 26,36-ジフルオロ-24-((2S、5R)-4-(2-フルオロアクリロイル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-12-イソプロピル-21,22-ジヒドロ-4-アザ-2(1,7)-ピリド[2,3-d]ピリミジナ-1(3,4)-ピリジナ-3(1,2)-ベンゼナシクロヘプタファン-22-オン
Figure 2022539341000135
DCM (3 ml)において撹拌されていたステップ2の産物(70 mg, 0.13 mmol)の溶液に2-フルオロプロプ-2-エン酸(9.37 mg, 0.1 mmol), DIPEA (84 mg, 0.65 mmol)及びT3P (124 mg, 0.39 mmol)を加えた。室温で10分間撹拌した後、反応物を飽和NaHCO3水溶液(15ml)で急冷し、DCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をPrep-TLC (MeOH/EA=5%)により精製して、15.5mgの例6Ａ(高速溶出)を黄色の固体(MS (ES+): 617.9[M+1]+)として得、15.2mgの実施例6B(低速溶出)を黄色の固体(MS (ES+): 617.9[M+1]+)として得た。
1HNMRスペクトル(例6A)：(400 MHz, CDCl3) δ 8.47-8.46 (d, J=4 Hz, 2H), 7.34-7.26 (m, 2H), 6.72-6.54 (m, 2H), 5.37-5.32 (m, 2H), 4.87-4.88 (m, 2H), 4.75-4.25 (m, 1H), 4.12-4.01 (m, 2H), 3.78-3.63 (m, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.76-2.73 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.12-1.93 (m, 2H), 1.27-1.09 (m, 10H), 0.84-0.82 (d, J=8 Hz, 3H).
1HNMRスペクトル(例6B)：(400 MHz, CDCl3) δ 8.47-8.45 (d, J=4 Hz, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.33-7.24 (m, 2H), 6.71-6.55 (m, 2H), 5.37-5.32 (d, J=20 Hz, 2H), 4.88-4.61 (m, 3H), 4.52-4.11 (m, 1H), 3.88-3.46 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 2.89-2.73 (m, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.18-1.91 (m, 2H), 1.50-1.48 (d, J= 8 Hz, 2H), 1.38-1.25 (m, 4H), 1.08-1.06 (d, J= 8 Hz, 3H), 0.93-0.91 (d, J=8 Hz, 3H).
例7A&7B
24-((2S、5R)-4-アクリロイル-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-26,36-ジフルオロ-12-イソプロピル-21,22-ジヒドロ-4-アザ-2(1,7)-ピリド[2,3-d]ピリミジナ-1(3,4)-ピリジナ-3(1,2)-ベンゼナシクロヘプタファン-22-オン
Figure 2022539341000136
DCM (3 ml) において撹拌されていた例6Aのステップ2の産物(0.07 g, 0.128 mmol)、アクリル酸(0.007 g, 0.103 mmol)及びDIPEA (0.083 g, 0.642 mmol)にT3P (0.123 g, 0.385 mmol)を加えた。Ar下で室温で0.5時間撹拌した後、反応をNaHCO3(水溶液)で急冷し、DCMで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Na2 SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をPrep-TLC (MeOH/EA=7.5%)により精製して、9.8 mgの例7Ａ(高速溶出)を黄色の固体(MS (ES+): 599.9[M+1]+)として得、9.8 mgの実施例7B(低速溶出)を黄色の固体(MS (ES+): 599.9[M+1]+)として得た。
1HNMRスペクトル(例7A)：(400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (m, 2H), 7.34-7.26 (m, 1H), 6.86-6.70 (m, 2H), 6.59-6.55(m, 1H), 6.22-6.17 (m, 1H), 5.77-5.74 (m, 1H), 4.97-4.87 (m, 2H), 4.75-4.25 (m, 1H), 4.07-3.86 (m, 4H), 2.84-2.66 (m, 3H), 2.13-1.78 (m, 3H), 1.36-1.24 (d, 2H), 1.18 (d, 1H), 1.17-1.06 (m, 3H), 0.88-0.78 (d, 4H).
1HNMRスペクトル(例7B)：(400 MHz, CDCl3) δ 8.46-8.45 (d, J=4 Hz, 1H), 8.12-8.06 (m, 1H), 7.33-7.26 (m, 2H), 6.87-6.55(m, 3H), 6.21-6.16 (m, 1H), 5.78-5.75 (m, 1H), 4.89-4.47 (m, 4H), 4.27-3.56 (m, 3H), 2.84-2.78 (m, 2H), 2.46-1.87 (m, 2H), 1.48-1.45 (m, 3H), 1.32-1.28 (m, 3H), 1.10-1.06 (m, 3H), 0.92-0.78 (m, 3H).
例8
(S)-24-(4-アクリロイル-2-メチルピペラジン-1-イル)-26,36-ジフルオロ-12-イソプロピル-21,22-ジヒドロ-8-チア-4-アザ-2(1,7)-ピリド[2,3-d]ピリミジナ-1(3,4)-ピリジナ-3(1,2)-ベンゼナシクロオクタファン-22-オン
Figure 2022539341000137
ステップ1 メチル3-(3-アミノ-2-イソプロピルピリジン-4-イルチオ)プロパノエート
Figure 2022539341000138
1,4-ジオキサン(15 ml)において4-ヨード-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(625 mg, 2.385 mmol)とメチル3-スルファニルプロパノエート(716 mg, 5.964 mmol)とDIPEA(1.231 g, 9.542 mmol)とPd2(dba)3 (437 mg, 0.477 mmol)とキサントホス(552 mg, 0.954 mmol)との混合物をAr下で80℃で2時間撹拌した。反応混合物を水で処理し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA: PE=1:1)で精製して、582mgの表題産物を黄色の固体として得た。MS (ES+): 255 [M+1]+.
ステップ2 メチル3-(3-(3-(2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチノイル)ウレイド)-2-イソプロピルピリジン-4-イルチオ)プロパノエート
Figure 2022539341000139
2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミドおよびステップ1の産物から、例1のステップ3に記載の手順に従って、表題産物を黄色の固体として得た。
ステップ3 メチル3-(3-(7-クロロ-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-1(2H)-イル)-2-イソプロピルピリジン-4-イルチオ)プロパノエート
Figure 2022539341000140
DMF (15 ml)においてステップ2の産物(900 mg, 1.844 mmol)とK2CO3 (509 mg, 3.689 mmol)のの混合物を室温で18時間撹拌した。水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、804mgの表題産物を黄色の固体として得た。MS (ES+): 453 [M+1]+。
ステップ4 メチル3-(3-(7-(2-アミノ-6-フルオロフェニル)-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-1(2H)-イル)-2-イソプロピルピリジン-4-イルチオ)プロパノエート
Figure 2022539341000141
ステップ3の産物及び3-フルオロ-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリンから、例1のステップ5に記載の手順に従って、表題産物を黄色の固体として得た。MS (ES+): 527.8 [M+1]+
ステップ5 3-(3-(7-(2-アミノ-6-フルオロフェニル)-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-1(2H)-イル)-2-イソプロピルピリジン-4-イルチオ)プロパン酸
Figure 2022539341000142
6 N HCl/THF (30 ml/5 ml)においてステップ4の産物(300 mg, 28.8 mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物のｐＨをNaHCO3(水溶液)で5～6に調整し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、360mgの表題産物を褐色の固体として得た。MS (ES+): 513.8 [M+1]+.
ステップ6 26,36-ジフルオロ-12-イソプロピル-21,22,23,24-テトラヒドロ-8-チア-4-アザ-2(1,7)-ピリド[2,3-d]ピリミジナ-1(3、4)-ピリジナ-3(1,2)-ベンゼナシクロオクタファン-22,24,5-トリオン
Figure 2022539341000143
DCE (12 ml)において撹拌されていたステップ5の産物(360 mg, 0.70 mmol)の溶液にEtOAc (50%wt, 2.2 g, 3.5 mmol)中のT3PをArでrtで加えた。混合物を55℃で一晩撹拌した。反応混合物のpHをNaHCO3(水溶液(で5～6に調整し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をPrep-TLC (EA: MeOH=15:1)により精製して、130 mgの表題産物を黄色の固体として得た。MS (ES+): 495.8 [M+1]+
ステップ7 26,36-ジフルオロ-12-イソプロピル-21,22,23,24-テトラヒドロ-8-チア-4-アザ-2(1,7(-ピリド[2,3-d]ピリミジナ-1(3、4(-ピリジナ-3(1,2(-ベンゼナシクロオクタファン-22,24-ジオン
Figure 2022539341000144
THF (7 ml)において撹拌されていたステップ6の産物(130 mg, 0.26 mmol)にTHF (1.0 M, 1.3 ml, 1.3 mmol)中のボラン-テトラヒドロフラン錯体をArで0℃で加えた。室温で1時間撹拌した後、THF (1.0 M, 0.8 ml, 0.8 mmol)に追加のボラン－テトラヒドロフラン錯体をArで0℃で加えた。混合物を室温でさらに1時間撹拌し、次に水で急冷し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をPrep-TLC (EA: MeOH=15:1)により精製して、69 mgの表題産物を白色の固体として得た。MS (ES+): 481.9 [M+1]+.
ステップ8 tert-ブチル(S)-4-(26,36-ジフルオロ-12-イソプロピル-22-オキソ-21,22-ジヒドロ-8-チア-4-アザ-2(1,7)-ピリド[2,3-d]ピリミジナ-1(3,4)-ピリジナ-3(1,2)-ベンゼナシクロオクタファン-24-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 2022539341000145
ステップ7及び3の産物及びtert-ブチル(Ｓ)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレートから、例2のステップ2に記載の手順に従って、表題産物を黄色の固体として得た。
ステップ9 (S)-24-(4-アクリロイル-2-メチルピペラジン-1-イル)-26,36-ジフルオロ-12-イソプロピル-21,22-ジヒドロ-8-チア-4-アザ-2(1,7)-ピリド[2,3-d]ピリミジナ-1(3,4)-ピリジナ-3(1,2)-ベンゼナシクロオクタファン-22-オン
Figure 2022539341000146
ステップ8の産物から、例2のステップ3に記載の手順に従って、表題産物を黄色の固体として得た。MS (ES+): 617.8 [M+1]+.
1HNMRスペクトル：(400 MHz, CDCl3) δ 8.53-8.52 (d, J=4 Hz, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.15-7.13 (d, J=8 Hz, 1H), 6.64 (s, 2H), 6.42-6.38 (m, 3H), 5.82-5.80 (d, J=8 Hz, 1H), 4.98-4.41 (m, 2H), 4.38-3.61 (m, 3H), 3.47-3.32 (m, 3H), 3.14-3.02 (m, 3H), 2.78 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.07-1.68 (m, 3H), 1.64-1.55 (m, 2H), 1.39-1.37 (d, J= 8 Hz, 2H), 1.01-0.99 (d, J=8 Hz, 3H).
例9
(S)-24-(4-アクリロイル-2-メチルピペラジン-1-イル)-26,36-ジフルオロ-12-イソプロピル-21,22-ジヒドロ-7-チア-4-アザ-2(1,7)-ピリド[2,3-d]ピリミジナ-1(3,4)-ピリジナ-3(1,2)-ベンゼナシクロヘプタファン-22-オン
Figure 2022539341000147
ステップ1 2-イソプロピル-4-((4-メトキシベンジル)チオ)ピリジン-3-アミン
Figure 2022539341000148
ジオキサン(10 ml) において4-ヨード-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(320 mg, 1.2 mmol)と(4-メトキシフェニル)メタンチオール(376 mg, 2.4 mmol)とDIPEA (630 mg, 4.9 mmol)とキサントホス(283 mg, 0.49 mmol)とPd2(dba)3 (224 mg, 0.24 mmol)との混合物を90℃で2時間撹拌した。反応を室温で水で急冷し、EAで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE: EA=5:1)で精製して、382mgの表題産物を黄色の固体として得た。MS (ES+): 288.8 [M+1]+。
ステップ2 7-クロロ-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-1-(2-イソプロピル-4-((4-メトキシベンジル)チオ)ピリジン-3-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2(1H )-オン
Figure 2022539341000149
ステップ1の産物と2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミドから、例1のステップ3及びステップ4に記載された手順に従って、表題産物が白色固体として得られた。MS (ES+): 486.9[M+1]+.
ステップ3 7-クロロ-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-1-(2-イソプロピル-4-メルカプトピリジン-3-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2(1H)-オン
Figure 2022539341000150
TFA (12 ml)において撹拌されていたステップ2の産物(538 mg, 1.1 mmol)の溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物(620.7 mg、2.2 mmol、1mlのTFAに溶解)をArでrtで加えた。混合物を80℃で2.5時間撹拌し、濃縮乾固させた。残留物をDMF(12ml)に溶解し、得られた溶液をTEA(2.0 g, 19.8 mmol)及びブロモ酢酸エチル(171.6 mg, 0.88 mmol, 1mlのDMFに溶解)で処理した。30分間撹拌した後、水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE: EA=1:1)で精製して、144mgの表題産物を黄色の固体として得た。MS (ES+): 480.9[M+1]+.
ステップ4 26,36-ジフルオロ-24-ヒドロキシ-12-イソプロピル-21,22-ジヒドロ-7-チア-4-アザ-2(1,7)-ピリド[2,3-d]ピリミジナ-1(3,4)-ピリジナ-3(1,2)-ベンゼナシクロヘプタファン-22,5-ジオン
Figure 2022539341000151
ステップ3の産物と3-フルオロ-2-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリンから、例1のステップ5とステップ6とステップ7とに記載の手順に従って、表題産物を白色固体として得た。MS (ES+): 481.8[M+1]+.
ステップ5(S)-24-(4-アクリロイル-2-メチルピペラジン-1-イル)-26,36-ジフルオロ-12-イソプロピル-21,22-ジヒドロ-7-チア-4-アザ-2(1,7)-ピリド[2,3-d]ピリミジナ-1(3,4)-ピリジナ-3(1,2)-ベンゼナシクロヘプタファン-22-オン
Figure 2022539341000152
ステップ4の生成から、例8のステップ7とステップ8とステップ9とに記載の手順に従って、表題産物を黄色の固体として得た。MS (ES+): 604.1[M+1]+.
1HNMRスペクトル：(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54-8.50 (m, 1H), 8.48-8.47 (d, J=4 Hz, 1H), 8.34-8.32 (m, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.35-7.25 (m, 2H), 6.88-6.84 (m, 1H), 6.70-6.68 (m, 1H), 6.65-6.60 (t, 1H), 6.23-6.19 (d, J=16 Hz, 1H), 5.79-5.76 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.31-4.20 (m, 1H), 3.99-3.95 (m, 2H), 3.63-3.60 (m, 2H), 3.01-2.93 (m, 3H), 2.91-2.80 (m, 1H), 2.57-2.54 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 1.24 (m, 3H), 1.16-1.13 (m, 2H), 1.12-1.11 (m, 3H), 0.91-0.89 (d, J=8 Hz, 3H).
例10
(S)-24-(4-アクリロイル-2-メチルピペラジン-1-イル)-36-クロロ-26-フルオロ-12-イソプロピル-21,22-ジヒドロ-4-アザ-2(1,7)-ピリド [2,3-d]ピリミジナ-1(3,4)-ピリジナ-3(1,2)-ベンゼナシクロヘプタファン-22-オン
Figure 2022539341000153
ステップ1 3-クロロ-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン
Figure 2022539341000154
1,4-ジオキサン(150 ml)において2-ブロモ-3-クロロアニリン(10 g, 48.43 mmol)と4,4,5,5-テトラメチル-2-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(15.99 g, 62.96 mmol)と酢酸カリウムと(14.26 g, 145.29 mmol)と [1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(3.54 g, 4.84 mmol)との混合物をArで105℃で14時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、セライトの層で濾過し、フィルターケーキをEtOAcで洗浄した。濾液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、17.51gの粗産物を黒色油として得た。
ステップ2 tert-ブチル3-(3-(7-(2-アミノ-6-クロロフェニル)-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-1(2H)-イル)-2-イソプロピルピリジン-4-イル)プロパノエート
Figure 2022539341000155
1,4-ジオキサンにおいて撹拌されいた例1のステップ4の産物と酢酸カリウム(0.64 g, 6.48 mmol)の溶液にジクロロパラジウム(0.18 g, 0.22 mmol)及び H2O (1 ml)とともに[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロメタン錯体(II)を加えた。 得られた混合物を、Arで80℃で2時間撹拌した。 水を加え、反応混合物をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄しNa2SO4,で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA: PE=1:1)で精製して、2.39gの表題産物を黄色の油状物として得た。MS (ES+): 553.8 [M+1]+.
ステップ3 3-(3-(7-(2-アミノ-6-クロロフェニル)-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-1(2H)-イル)-2-イソプロピルピリジン-4-イル)プロパン酸
Figure 2022539341000156
TFA (6 ml)においてステップ2の産物(600 mg, 1.085 mmol)の混合物を室温で0.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固して、859mgの表題産物を褐色の油として得た。MS (ES+): 497.8[M+1]+.
ステップ4 36-クロロ-26-フルオロ-12-イソプロピル-21,22,23,24-テトラヒドロ-4-アザ-2(1,7)-ピリド[2,3-d]ピリミジナ-1(3,4)-ピリジナ-3(1,2)-ベンゼナシクロヘプタファン-22,24,5-トリオン
Figure 2022539341000157
DCE (30 ml)いおいて撹拌されていたステップ3の産物(590 mg, 1.18 mmol)の溶液にT3P (3.78 g, 5.93 mmol)をArでrtで加えた。50℃で1時間撹拌した後、反応をsatで急冷した。NaHCO3(水溶液)およびEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/EA =2%)で精製して、165mgの表題産物を黄色の固体として得た。MS (ES+): 479.8 [M+1]+.
ステップ5 36-クロロ-26-フルオロ-12-イソプロピル-21,22,23,24-テトラヒドロ-4-アザ-2(1,7)-ピリド[2,3-d]ピリミジナ-1(3,4)-ピリジナ-3(1,2)-ベンゼナシクロヘプタファン-22,24-ジオン
Figure 2022539341000158
ステップ4の産物から、例2のステップ1に記載の反応条件に従って、表題化合物を黄色の固体として得た。MS (ES+): 465.8 [M+1]+.
ステップ6 (S)-24-(4-アクリロイル-2-メチルピペラジン-1-イル)-36-クロロ-26-フルオロ-12-イソプロピル-21,22-ジヒドロ-4-アザ-2(1,7)-ピリド[2,3-d]ピリミジナ-1(3,4)-ピリジナ-3(1,2)-ベンゼナシクロヘプタファン-22-オン
Figure 2022539341000159
ステップ5の産物から、例2のステップ2及びステップ3に記載の手順に従って、表題産物を黄色の固体として得た。MS (ES+): 601.8 [M+1]+.
1HNMRスペクトル：(400 MHz, CDCl3) δ 8.58-8.57 (d, J=4 Hz, 1H), 7.93-7.87 (m, 1H), 7.26-7.15 (m, 2H), 6.88-6.86 (d, J=8 Hz, 1H), 6.73-6.71 (d, J=8 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.44-6.40 (m, 1H), 5.84-5.81 (d, J=12 Hz, 1H), 5.46-5.30 (m, 1H), 4.78-4.23 (m, 4H), 3.85-3.39 (m, 3H), 2.91-2.71 (m, 3H), 2.30-1.94 (m, 2H), 1.68-1.58 (m, 3H), 1.39-1.37 (d, J= 8 Hz, 2H), 1.29-1.26 (m, 3H), 1.06-1.04 (d, J=8 Hz, 3H).
例11
(S)-26,36-ジフルオロ-24-(4-(2-フルオロアクリロイル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-12-イソプロピル-21,22-ジヒドロ-4-アザ-2(1,7)-ピリド[2,3-d]ピリミジナ-1(3,4)-ピリジナ-3(1,2)-ベンゼナシクロヘプタファン-22-オン
Figure 2022539341000160
撹拌されていた例2のステップ2の産物及び2-フルオロアクリル酸の溶液においては、例6Ａ及び6Ｂのステップ2及びステップ3に記載の反応条件に従って、表題化合物を黄色の固体として得た。MS (ES+): 603.9[M+1]+.
1HNMRスペクトル：(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47-8.45 (m, 2H), 7.73-7.25 (m, 2H), 6.70-6.55 (m, 2H), 5.41-5.36 (m, 3H), 4.8-4.79 (m, 1H), 4.50-3.45 (m, 6H), 2.80-2.78 (m, 2H), 2.51-2.44 (m, 2H), 2.23-2.22 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 1H), 1.40-0.08 (m, 11H).
例12
(S)-4-アセチル-24-(4-アクリロイル-2-メチルピペラジン-1-イル)-26,36-ジフルオロ-12-イソプロピル-21,22-ジヒドロ-4-アザ-2(1,7)-ピリド[2,3-d]ピリミジナ-1(3,4)-ピリジナ-3(1,2)-ベンゼナシクロヘプタファン-22-オン
Figure 2022539341000161
DCM (2 ml)において撹拌されていた例2の産物(50 mg, 0.085 mmol)及びDIPEA (58 mg, 0.45 mmol)の溶液に室温で塩化アセチル(17.6 mg, 0.22 mmol)を加えた。40℃で2時間撹拌した後、反応を飽和NaHCO3(水溶液)で急冷し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をPrep-TLC (EA: MeOH=5:1)により精製して、21 mgの表題産物を黄色の固体として得た。MS (ES+): 627.9 [M+1]+.
1HNMRスペクトル：(400 MHz, CDCl3) δ 8.49-8.48 (d, J= 4 Hz, 1H), 7.88-7.83 (t, 1H), 7.47 (q, 1H), 7.18 (t, 1H), 6.99 (t, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.43 (d, 1H), 5.84-5.81 (d, J= 12 Hz, 1H), 5.13-4.37 (m, 2H), 4.26-3.28 (m, 5H), 3.26-2.66 (m, 3H), 2.65-2.36 (m, 2H), 2.04 (s, 1H), 1.43-1.41 (d, J=8 Hz, 2H), 1.31-1.18 (m, 8H), 1.01-0.99 (d, J=8 Hz, 3H)。
例 13
(S)-24-(4-アクリロイル-2-メチルピペラジン-1-イル)-26,36-ジフルオロ-12-イソプロピル-N、N-ジメチル-22-オキソ-21,22-ジヒドロ-4-アザ-2(1,7)-ピリド[2,3-d]ピリミジナ-1(3,4)-ピリジナ-3(1,2)-ベンゼナシクロヘプタファン-4-カルボキサミド
Figure 2022539341000162
DCE (3 ml)において撹拌されていた例2の産物(50 mg, 0.085 mmol)の溶液にジメチルカルバミッククロリド(18 mg, 0.171 mmol)、DIEA(33 mg, 0.256 mmol)及びDMAP(10 mg, 0.085 mmol)を加えた。得られた混合物を80℃で一晩撹拌し、次に水で急冷し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をPrep-TLC (MeOH/EA=1:9)により精製して、24.5 mgの表題産物を黄色の固体として得た。MS (ES+): 656.9 [M+1]+.
1HNMRスペクトル：(400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 7.88-7.86 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.07-7.05 (d, J= 8 Hz, 2H), 6.64-6.63 (d, J= 4 Hz, 1H), 6.44-6.40 (d, J= 16 Hz, 1H), 5.84-5.81 (m, 1H), 4.82-4.80 (m, 1H), 4.78-3.56 (m, 4H), 3.20 (s, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.80-2.76 (d, J= 16 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.46 (m, 3H), 1.40-1.25 (m, 9H), 1.08-0.97 (m, 5H)。
例14
(S)-24-(4-アクリロイル-2-メチルピペラジン-1-イル)-26,36-ジフルオロ-12-イソプロピル-4-ニコチノイル-21,22-ジヒドロ-4-アザ-2(1,7)-ピリド[2,3-d]ピリミジナ-1(3,4)-ピリジナ-3(1,2)-ベンゼナシクロヘプタファン-22-オン
Figure 2022539341000163
NMP (3 ml)において撹拌されていた例2の産物(35 mg, 0.060 mmol)の溶液に室温でピリジン-3-カルボン酸(29 mg, 0.239 mmol)、2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリジニウムヘキサフルオロホスフェート(99 mg, 0.359 mmol)及び DIPEA (46 mg, 0.359 mmol)を加えた。80℃で一晩撹拌した後、反応混合物を水で急冷し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をPrep-TLC (MeOH/EA=1:9)により精製して、5.8 mgの表題産物を黄色の固体として得た。MS (ES+): 690.8 [M+1]+.
1HNMRスペクトル：(400 MHz, CDCl3) δ 8.52-8.48 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.90-7.85 (m, 1H), 7.44-7.42 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.07-7.03 (m, 3H), 6.78 (s, 1H), 6.68 (s,1H), 6.62-6.58 (m, 1H), 6.44-6.40 (d, J= 16 Hz, 1H), 5.85-5.82 (d, J= 12 Hz, 1H), 5.34-4.81 (m,1H), 4.81-4.16 (m, 2H), 4.11-3.93 (m, 3H), 3.75-3.32 (m, 3H), 2.81-2.64 (m,3H), 2.29-2.02 (m, 2H), 1.15-0.73 (m, 9H)。
例15
(S)-24-(4-アクリロイル-2-メチルピペラジン-1-イル)-26,36-ジフルオロ-4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-12-イソプロピル-21,22-ジヒドロ-4-アザ-2(1,7)-ピリド[2,3-d]ピリミジナ-1(3,4)-ピリジナ-3(1,2)-ベンゼナシクロヘプタファン-22-オン
Figure 2022539341000164
NMP (2 ml)において撹拌されていた例2の産物(40 mg, 0.0816 mmol)、2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸(25.6 mg, 0.245 mmol)及びDIPEA (8064 mg, 0.49 mmol)の溶液に室温で CIP (45.6 mg, 0.164 mmol)を加えた。得られた混合物を50℃で4時間撹拌し、次に水で急冷した。反応混合物をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をPrep-TLC (EA: MeOH=5:1)により精製して、9 mgの表題産物を黄色の固体として得た。MS (ES+): 671.8 [M+1]+。
1HNMRスペクトル：(400 MHz, CDCl3) δ 8.52-8.50 (d, J=8 Hz, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.16-7.04 (m, 2H), 6.62-6.55 (dd, 1H), 6.44-6.39 (d, J=20 Hz, 1H), 5.82-5.74(m, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.55-4.15 (m, 1H), 4.03-3.82 (m, 1H), 3.82-3.48 (m, 2H), 3.49 (s, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.54-2.37 (m, 2H), 1.81 (s, 1H), 1.65 (s, 1H), 1.54-1.41 (m, 8H), 0.99-0.97 (d, J=8 Hz, 3H), 0.90-0.76 (m, 8H)。
例16
(S)-24-(4-アクリロイル-2-メチルピペラジン-1-イル)-26,36-ジフルオロ-12-イソプロピル-4-メチル-21,22-ジヒドロ-4,6-ジアザ-2(1,7)-ピリド[2,3-d]ピリミジナ-1(3,4)-ピリジナ-3(1,2)-ベンゼナシクロオクタファン-22,5-ジオン
Figure 2022539341000165
DMF (0.9 ml)において撹拌されていた例5の産物(5.2 mg, 0.007 mmol)及び炭酸セシウム(27.5 mg, 0.084 mmol)の溶液にヨードメタン(48.0 mg, 0.336 mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に水で急冷し、EAで抽出した。Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、3.7mgの表題産物を黄色の固体として得た。MS (ES+): 628.8[M+1]+.
1HNMRスペクトル：(400 MHz, CDCl3) δ 8.57-8.56 (d, J=4 Hz, 1H), 7.85-7.83 (d, J=8 Hz, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.16-7.11 (m, 3H), 6.65 (s, 1H), 6.44-6.40 (m, 1H), 5.84-5.81 (d, J=12 Hz, 1H), 5.36-5.33 (m, 1H), 4.78-4.46 (m, 3H), 4.21 (m, 1H), 4.01-3.64 (m, 1H), 3.58-3.20 (m, 1H), 3.12 (m, 4H), 2.85 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.47-1.41 (m, 3H), 1.29-1.25 (m, 4H), 1.01 (m, 3H)。
例17
(S)-24-(4-アクリロイル-2-メチルピペラジン-1-イル)-26,36-ジフルオロ-16-イソプロピル-21,22-ジヒドロ-4-アザ-2(1,7)-ピリド[2,3-d]ピリミジナ-1,3(1,2)-ジベンゼナシクロヘプタファン-22-オン
Figure 2022539341000166
ステップ1 2-ブロモ-6-イソプロピルアニリン
Figure 2022539341000167
ベンゼン(40.0 mL)において2-イソプロピルアニリン(1.00 g, 7.4 mmol)の溶液にNBS (1.31 g, 7.4 mmol)を一斉に加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物の体積を減圧下で4分の1まで縮小し、固体を濾過により除去した。濾液を濃縮し、ペンタンに氷を加え、続いて無水酢酸(0.4mL)を加えた。約15分間後、固体を濾別した。 ペンタン溶液を濾液から分離し、NH4OHで洗浄し、濃縮した。残留物を83℃で0.2mmHg下で蒸留して、表題化合物(600.0mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.22 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.53-6.49 (t, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.07-3.03 (m, 1H), 6.15 (d, 6H).
ステップ2 tert-ブチル(E)-3-(2-アミノ-3-イソプロピルフェニル)アクリレート
Figure 2022539341000168
DMF (15 mL)において2-ブロモ-6-イソプロプリアニリン(50.0 mg, 4.70 mmol)、tert-アクリル酸ブチル (59.6 mg, 0.467 mmol)、K2CO3 (64.0 mg, 0.46 mmol)、Pd(OAc)2 (10.0 mg, 0.045 mmol)及びトリ-o-トリルホスファン(28.0 mg, 0.093 mmol)の溶液をAr雰囲気下で100oCで2時間加熱した。反応を水で急冷し、EtOAc (10 mL x 2)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物を、EtOAc/Hexane (0-10%)の勾配により溶出されたシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(40ｍｇ)を得た。MS (ESI+): 262.1 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 7.86 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.58-6.54 (t, 1H), 6.21 (d, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.06-3.00 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.13 (d, 6H).
ステップ3 tert-ブチル-(E)-3-(2-(3-(2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチノイル)ウレイド)-3-イソプロピルフェニル)アクリレート
Figure 2022539341000169
2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド及びステップ2の産物から、例1のステップ3に記載の手順に従って、表題産物を黄色の固体として得た。MS (ESI+): 496.1 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.37 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.38-7.34 (t, 1H), 6.47 (d, 1H), 3.31-3.12 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.17 (d, 6H).
ステップ4 tert-ブチル-(E)-3-(2-(7-クロロ-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-1(2H)-イル)-3-イソプロピルフェニル)アクリレート
Figure 2022539341000170
ステップ3の産物から、例8のステップ3に記載の手順に従って、表題産物を黄色の固体として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3-d1): δ 8.55 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.64-7.62 (dd, 1H), 7.55-7.50 (m,2H), 7.25 (d, 1H), 6.36 (d, 1H), 2.58-2.54 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.18 (d, 3H), 1.07 (d, 3H).
ステップ5 2-フルオロ-6-ニトロフェニルトリフルオロメタンスルホナート
Figure 2022539341000171
DCM (200.0 mL)において2-フルオロ-6-ニトロフェノール(10.0 g, 63.69 mmol)の溶液を0oCで冷却し、それにピリジン(6.15 mL, 76.43 mmol) 及びTf2O (12.86 mL, 76.43 mmol)を加えた。2時間撹拌した後、反応をNaHCO3(aq)で急冷し、DCMで抽出した。DCM層を1NHClで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、粗製の表題化合物(17.0g)を得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.00-7.97 (m, 1H), 7.64-7.54 (m, 2H).
ステップ6 2-(2-フルオロ-6-ニトロフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
Figure 2022539341000172
ジオキサン(3.0 mL)においてステップ5の産物(290.0 mg, 1.0 mmol)の溶液に4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(381.0 mg, 1.50 mmol)、KOAc (295.0 mg, 3.0 mmol) 、Pd(dppf)Cl2 (82.0 mg, 0.1 mmol)及び4滴の水を加えた。80℃で2.5時間撹拌した後、反応混合物をcelitのパッドで濾過した。濾液を濃縮し、残留物を、EtOAc/Hexane (0-20%)の勾配により溶出されたシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(250.0 mg)を得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.03 (d, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.39-7.35 (t, 1H), 1.45 (s, 12H).
ステップ7 3-フルオロ-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン
Figure 2022539341000173
EtOAc (40 mL)において2-(2-フルオロ-6-ニトロフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(2.49 g, 9.32 mmol)の溶液に窒素雰囲気下で10% Pd/C (992 mg, 0.93 mmol)を加えた。次に、混合物を水素雰囲気下、室温で16.5時間撹拌した。溶液をceliteのパッドで濾過し、パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮して、表題化合物(2.2 g)を得た。MS (ESI+): 238.1 [M+1]+.
ステップ8 tert-ブチル-(E)-3-(2-(7-(2-アミノ-6-フルオロフェニル)-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d] ピリミジン-1(2H)-イル)-3-イソプロピルフェニル)アクリレート
Figure 2022539341000174
ジオキサン(3.0 mL)においてステップ4の産物(100.0 mg, 0.218 mmol)及びステップ7の産物(155.0 mg, 0.654 mmol)の溶液に窒素雰囲気下でK2CO3 (60.0 mg, 0.436 mmol) 及び Pd(dppf)Cl2 (18.0 mg, 0.022 mmol)を加えた。80℃で2時間撹拌した後、反応を水(10mL)で急冷し、EtOAc(10mL×2)で抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、EtOAc/Hexane (0-20%)の勾配により溶出されたシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(120 mg)を得た。MS (ESI+): 479.1 [M-55]+.
ステップ9 tert-ブチル-3-(2-(7-(2-アミノ-6-フルオロフェニル)-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-1(2H)-イル)-3-イソプロピルフェニル)プロパノエート
Figure 2022539341000175
MeOH (5 mL)においてステップ4の産物(120.0 mg, 0.225 mmol)の溶液及び7M NH3/MeOH(0.05 mL)にPd/C (24 mg, 0.023 mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、次にceliteのパッドで濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物(118.0 mg)を得た。MS (ESI+): 481.1 [M-55]+.
ステップ10 3-(2-(7-(2-アミノ-6-フルオロフェニル)-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-1(2H)-イル)-3-イソプロピルフェニル)プロパン酸
Figure 2022539341000176
4NHCl/ジオキサン(4.0 mL)の溶液に0oCでステップ9の産物(118.0 mg, 0.22 mmol)を加えた。0℃で10分間撹拌した後、反応混合物を室温で2時間維持した。反応混合物を濃縮乾固して、粗表題化合物(100.0 mg)を得た。MS (ESI+): 481.1 [M+1]+.
ステップ11 26,36-ジフルオロ-16-イソプロピル-21,22,23,24-テトラヒドロ-4-アザ-2(1,7)-ピリド[2,3-d]ピリミジナ-1,3(1,2)-ジベンゼナシクロヘプタファン-22,24,5-トリオン
Figure 2022539341000177
ステップ10の産物から、例1のステップ7に記載の手順に従って、表題産物を黄色の固体として得た。MS (ESI+): 463.1 [M+1]+.
ステップ12 26,36-ジフルオロ-16-イソプロピル-21,22,23,24-テトラヒドロ-4-アザ-2(1,7)-ピリド[2,3-d]ピリミジナ-1,3(1,2)-ジベンゼナシクロヘプタファン-22,24-ジオン
Figure 2022539341000178
ステップ11の産物から、例2のステップ1に記載の手順に従って、表題産物を黄色の固体として得た。MS (ESI+): 449.1 [M+1]+.
ステップ13 (S)-24-(4-アクリロイル-2-メチルピペラジン-1-イル)-26,36-ジフルオロ-16-イソプロピル-21,22-ジヒドロ-4-アザ-2(1,7)-ピリド[2,3-d]ピリミジナ-1,3(1,2)-ジベンゼナシクロヘプタファン-22-オン
Figure 2022539341000179
CH3CNにおいてステップ12の産物(10.0 mg, 0.022 mmol)及びDIPEA (28.4 mg, 0.22 mmol)に室温でArでPOCl3 (20 mg, 0.134 mmoL)を加えた。80℃で1時間撹拌した後、反応混合物を次に濃縮乾固させた。残留物をDMF (1.0 mL)に溶解し、得られた溶液をDIPEA (28.4 mg, 0.22 mmol)及び中間体2(13.0 mg, 0.044 mmol)とともに処理した。室温で一晩撹拌した後、EtOAc (10 mL)を加え、EtOAc層を水(8 mL x 3)及びブライン(8 mL x 2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、MeOH/DCM (0-5%)の勾配により溶出されたシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(6.0 mg)を得た。MS (ESI+): 585.1 [M+1]+.
1HNMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.88-7.81 (m, 1H), 7.41-7.37 (t, 1H), 7.29-7.20 (m, 3H), 7.69-7.59 (m, 1H), 6.55-6.47 (m, 2H), 6.43-6.39 (m, 1H), 5.82 (d, 1H), 4.87-4.73 (m, 1H), 4.68-4.56 (m, 1H), 4.18-4.13 (m, 1H), 3.97-3.87 (m, 1H), 3.78-3.68 (m, 1H), 3.56-3.36 (m, 1H), 3.30-3.23 (m, 1H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.88-2.84 (m, 1H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.41-2.31 (m, 2H), 2.03-1.99 (m, 2H), 1.23-1.22 (m, 3H), 1.21-1.20 (m, 3H), 0.95-0.94 (m, 3H).
例 18
(S)-24-(4-アクリロイル-2-メチルピペラジン-1-イル)-26,36-ジフルオロ-16-イソプロピル-21,22-ジヒドロ-4-アザ-2(1,7)-ピリド[2,3-d]ピリミジナ-1,3(1,2)-ジベンゼナシクロヘプタファン-22,5-ジオン
Figure 2022539341000180
例17のステップ11の産物と中間体2から、例17のステップ13に記載の手順に従って、表題産物を黄色の固体として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3-d1):δ 7.89-7.80 (m, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H),7.53-7.33 (m, 4H), 7.16-7.10 (m, 1H), 7.03-6.97 (m, 1H), 6.86-6.77 (m, 1H), 6.69-6.51 (m, 1H), 6.45-6.38 (m, 1H), 5.84-5.81 (m, 1H), 4.33-3.98 (m, 4H), 3.77-3.60 (m, 2H), 3.09-2.98 (m, 1H), 2.93-2.85 (m, 1H), 2.82-2.76 (m, 1H), 2.63-2.57 (m, 1H), 2.37-2.33 (m, 1H), 2.22-2.20 (m, 1H), 1.22-1.06 (m, 6H), 0.90-0.89 (m, 3H).
例19
(S)-24-(4-アクリロイル-2-メチルピペラジン-1-イル)-26,36-ジフルオロ-16-イソプロピル-4-メチル-21,22-ジヒドロ-4-アザ-2(1,7)-ピリド[2,3-d]ピリミジナ-1,3(1,2)-ジベンゼナシクロヘプタファン-22-オン
Figure 2022539341000181
DMF (1.0 mL)において例17の産物(25 mg, 0.043 mmol)の溶液にK2CO3 (11.8 mg, 0.086 mmol) 及び CH3I (18.2 mg, 0.13 mmol)を加えた。反応混合物を40℃で3時間撹拌した後、追加のCH3I (36.4 mg,0.26 mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水(5 mL)を加え、混合物をEtOAc (10 mL)で抽出した。有機層を(5 mL x 3)及びブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を、MeOH/DCM (0-3%)の勾配により溶出されたシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(10 mg, 39%の収率)を得た。MS (ESI+): 599.1 [M+1]+.
1HNMR (400 MHz, CDCl3-d1):δ 7.75-7.73 (m, 1H), 7.34-26 (m, 3H), 7.14-7.12 (m, 1H), 7.02-7.00 (m, 1H), 6.88-6.83 (m, 1H), 6.68-6.54 (m, 1H), 6.41 (d, 1H), 5.81 (d, 1H), 5.40-5.33 (m, 1H), 4.90-4.75 (m, 1H)， 4.68-4.50 (m, 1H), 4.19-4.14 (m, 1H), 3.98-3.86 (m, 1H), 3.81-3.71 (m, 1H), 3.59-3.50 (m, 1H), 3.46-3.38 (m, 1H)， 3.26-3.12 (m, 1H), 3.06-3.00 (m, 1H), 2.81-2.74 (m, 1H), 2.59-2.54 (m, 1H), 2.44-2.42 (m, 4H), 1.94-1.85 (m, 1H), 1.25-1.23 (m, 3H), 0.98-0.96 (m, 3H).
例20
24-((2S、5R)-4-アクリロイル-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-26,36-ジフルオロ-16-イソプロピル-21,22-ジヒドロ-4-アザ-2(1,7)-ピリド[2,3-d]ピリミジナ-1,3(1,2)-ジベンゼナシクロヘプタファン-22-オン
Figure 2022539341000182
ステップ1 24-((2S、5R)-4-(3-クロロプロパノイル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-26,36-ジフルオロ-16-イソプロピル-21,22-ジヒドロ-4-アザ-2(1,7)-ピリド[2,3-d]ピリミジナ-1,3(1,2)-ジベンゼナシクロヘプタファン-22-オン
Figure 2022539341000183
例17のステップ12の産物(25 mg)及び中間体4(46 mg)から、例17のステップ13に記載の手順に従って、表題産物を黄色の固体として得た。MS (ESI+): 635.1 [M+1]+.
ステップ2 24-((2S、5R)-4-アクリロイル-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-26,36-ジフルオロ-16-イソプロピル-21,22-ジヒドロ-4-アザ-2(1,7)-ピリド[2,3-d]ピリミジナ-1,3(1,2)-ジベンゼナシクロヘプタファン-22-オン
Figure 2022539341000184
CH3CN (1.0 mL)においてステップ1の産物(20 mg)の溶液にEt3N(112.7 mg)を加えた。80℃で12時間撹拌した後、反応混合物をEtOAc(10 mL)で希釈し、水(8 mL x 2)及びブライン(8mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶液を濃縮して、表題化合物(20 mg)を得た。MS (ESI+): 599.1 [M+1]+.
例 20A & 20B
実施例20の産物(～20 mg)を、MeOH/DCM (0-5%)の勾配により溶出されたシリカゲルクロマトグラフィーで分離して、実施例20Aの産物(8 mg, 急速溶出)及び実施例20Bの産物(7.0 mg, 低速溶出)を黄色として得た。
例20A: 1HNMR (400 MHz, CDCl): δ 7.83-7.78 (m, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.28-7.20 (m, 3H), 6.61-6.47 (m, 3H), 6.44-6.35 (t, 1H), 5.81-5.78 (m, 1H), 5.12-5.10 (m, 1H), 5.01-4.97 (m,1H), 4.41-4.30 (m, 1H), 4.15-4.08 (m, 1H), 4.00-3.00 (m, 2H), 3.72-3.64 (m, 1H), 3.32-3.29 (m, 1H), 3.01-2.96 (m, 1H), 2.89-2.82 (m, 1H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.44-2.32 (m, 2H), 2.02-1.99 (m, 1H), 1.40-1.39 (m, 3H), 1.22-1.17 (m, 6H), 0.91-0.89 (m, 3H).
MS (ESI+): 599.1 [M+1]+.
例20B: 1HNMR (400 MHz, CDCl): δ 7.89-7.82 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.28-7.19 (m, 3H), 6.66-6.55 (m, 1H), 6.53-6.40 (m, 3H), 5.83-5.78 (m, 1H), 5.20-5.13 (m, 1H), 4.94-4.88 (m, 1H), 4.80-4.74 (m, 1H), 4.54-4.46 (m, 1H), 4.44-4.39 (m, 1H), 3.74-3.63 (m, 2H), 3.58-3.53 (m, 1H), 3.31-3.26 (m, 1H), 3.22-3.19 (m, 1H), 3.00-2.95 (m, 1H), 2.89-2.84 (m, 1H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.38-2.33 (m, 1H),2.00-1.97 (m, 1H), 1.64-1.62 (m, 3H), 1.50-1.48 (m, 3H), 1.22-1.17 (m, 3H), 1.00-0.96 (m, 3H).
MS (ESI+): 599.1 [M+1]+.
例21
(S)-24-(4-アクリロイル-2-メチルピペラジン-1-イル)-26,36-ジフルオロ-16-イソプロピル-21,22-ジヒドロ-4,8-ジオザ-2(1,7)-ピリド[2,3-d]ピリミジナ-1,3(1,2)-ジベンゼナシクロオクタファン-22,5-ジオン
Figure 2022539341000185
ステップ1 tert-ブチル3-((3-ブロモ-2-ニトロフェニル)アミノ)プロパノエート
Figure 2022539341000186
DMA(15 mL)において1-ブロモ-3-フルオロ-2-ニトロベンゼン(0.6918 g, 3.145 mmol)、tert-ブチル3-アミノプロパノエート塩酸塩(0.6436 g, 3.543 mmol)及び (1.55 mL, 9.38 mmol)の溶液を80℃で23時間撹拌した。水(80mL)を加え、混合物をEtOAc(4×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(3 x 20 mL)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物(1.0 g)を黄色の油として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 3.46 (dd, J = 12.3, 6.3 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H).
ステップ2 tert-ブチル3-((3-ブロモ-2-ニトロフェニル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパノエート
Figure 2022539341000187
乾燥DMF(5 mL)においてステップ1の産物(0.4405 g, 1.276 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(0.1614 g, 1.321 mmol)及びDIPEA (0.86 mL, 5.22 mmol)の溶液に室温でジ-tert-ブチル二炭酸塩(1.20 mL, 5.22 mmol)を加えた。反応混合物を80℃で23時間撹拌した。 水(80mL)を加え、反応混合物をEtOAc(4×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(3 x 20 mL)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：EtOAc：ヘキサン/ 0: 100 to 10:90)で精製して、表題化合物(0.3688g)を褐色油状物として得た。MS (ESI+): 467.1, 469.1 [M+23]+.
ステップ3 tert-ブチル3-((tert-ブトキシカルボニル)(2-ニトロ-3-(プロップ-1-エン-2-イル)フェニル)アミノ)プロパノエート
Figure 2022539341000188
1,4-ジオキサン(20 mL)及びH2O(4 mL)においてステップ2の産物(0.36 g, 1.04 mmol)、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル(0.45 mL, 2.39 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.0956 g, 0.0827 mmol)及び(0.4138 g, 2.994 mmol)の溶液をArで80℃で3時間撹拌した。EtOAc(20mL)および20mLのブラインを加えた。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、石油エーテル/EtOAc (100:0～90:10)の勾配により溶出されたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.2838 g)を赤色油として得た。MS (ESI+): 429.2 [M+23]+.
ステップ4 tert-ブチル3-((2-アミノ-3-イソプロピルフェニル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパノエート
Figure 2022539341000189
EtOAc(25 mL)においてステップ3の産物(0.28 g, 0.69 mmol)及び10% Pd/C (0.164 g, 0.155 mmol)の混合物をH2のバルーンとともに室温で1時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮した。残留物を20mLのメタノールに溶解し、ラネーニッケル(3.1g)で処理した。反応混合物をH2のバルーンとともに30℃で2時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物(0.2514 g)を無色の油状物として得た。MS (ESI+): 379.2 [M+1]+.
ステップ5 tert-ブチル3-((tert-ブトキシカルボニル)(2-(3-(2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチノイル)ウレイド)-3-イソプロピルフェニル)アミノ)プロパノエート
Figure 2022539341000190
2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(3.67g)およびステップ4の産物(3.58g)から、例1のステップ3に記載の手順に従って、表題産物を白色固体(3．8ｇ)として得た。
ステップ6 tert-ブチル3-((tert-ブトキシカルボニル)(2-(7-クロロ-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-1(2H)-イル)-3-イソプロピルフェニル)アミノ)プロパノエート
Figure 2022539341000191
2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(3.67g)及びステップ5の産物(3.35 g)から、例8のステップ3に記載の手順に従って、表題産物を白色固体(1.94 g)として得た。MS (ESI+): 575.1 [M-1]+.
ステップ7 3-((2-(7-クロロ-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-1(2H)-イル)-3-イソプロピルフェニル)アミノ )プロパン酸
Figure 2022539341000192
TFA (10.0 mL)においてステップ6の産物(0.8295 g, 1.437 mmol)の溶液及びジクロロメタン(10 mL)を室温で5時間撹拌した。トルエン(10mL)を加え、混合物を濃縮して、表題化合物を灰色の固体(0.80g)として得た。MS (ESI+): 421.1 [M+1]+.
ステップ8 3-((2-(7-(2-アミノ-6-フルオロフェニル)-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-1(2H)-イル)-3-イソプロピルフェニル)アミノ)プロパン酸
Figure 2022539341000193
ステップ7の産物(0.6g)及び3-フルオロ-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(0.50g)から、例17のステップ8に記載の手順に従って、表題産物を白色固体(0.66 g)として得た。MS (ESI+): 496.2 [M+1]+.
ステップ9 26,36-ジフルオロ-16-イソプロピル-21,22,23,24-テトラヒドロ-4,8-ジアザ-2(1,7)-ピリド[2,3-d]ピリミジナ-1,3(1、2)-ジベンゼナシクロオクタファン-22,24,5-トリオン
Figure 2022539341000194
ステップ8の産物(0.24 g)から、例1のステップ7に記載の手順に従って、表題産物を灰色の固体(0.11 g)として得た。MS (ESI+): 632.0 [M+1]+.
ステップ10 (S)-24-(4-アクリロイル-2-メチルピペラジン-1-イル)-26,36-ジフルオロ-16-イソプロピル-21,22-ジヒドロ-4,8-ジアザ-2(1,7)-ピリド[2,3-d]ピリミジナ-1,3(1,2)-ジベンゼナシクロオクタファン-22,5-ジオン
Figure 2022539341000195
ステップ9の産物(44 mg)と中間体1(69 mg)から、粗産物をCH3CN/H2O (10-80%)により溶出された逆相カラムクロマトグラフィー(C-18、粒度：40μm、細孔径分布：120Å)で精製したことを除いて、実施例17のステップ13に記載の手順に従って、表題産物を白色固体(12mg)として得た。MS (ESI+): 614.3 [M+1]+.
例22
(S)-24-(4-アクリロイル-2-メチルピペラジン-1-イル)-26,36-ジフルオロ-16-イソプロピル-21,22-ジヒドロ-4,8-ジアザ-2(1,7)-ピリド [2,3-d]ピリミジナ-1,3(1,2)-ジベンゼナシクロオクタファン-22-オン
Figure 2022539341000196
ステップ1 26,36-ジフルオロ-16-イソプロピル-21,22,23,24-テトラヒドロ-4,8-ジアザ-2(1,7)-ピリド[2,3-d]ピリミジナ-1,3(1、2)-ジベンゼナシクロオクタファン-22,24-ジオン
Figure 2022539341000197
例21のステップ9の産物(190mg)から、例1のステップ7に記載の手順によって、表題産物を黄色の固体(70mg)として得た。MS (ESI+): 464.2 [M+1]+.
ステップ2 (S)-24-(4-アクリロイル-2-メチルピペラジン-1-イル)-26,36-ジフルオロ-16-イソプロピル-21,22-ジヒドロ-4,8-ジアザ-2(1,7)-ピリド[2,3-d]ピリミジナ-1,3(1,2)-ジベンゼナシクロオクタファン-22-オン
Figure 2022539341000198
ステップ1の産物(50 mg)と中間体1(101 mg)から、粗産物をCH3CN/H2O (10-80%)により溶出された逆相カラムクロマトグラフィー(C-18、粒度：40μm、細孔径分布：120Å)で精製したことを除いて、実施例17のステップ13に記載の手順に従って、表題産物を白色固体(2.3 mg)として得た。MS (ESI+): 600.3 [M+1]+.
例23A&23B
24-((2S、5R)-4-アクリロイル-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-26,36-ジフルオロ-16-イソプロピル-21,22-ジヒドロ-4,8-ジアザ-2(1,7)-ピリド[2,3-d]ピリミジナ-1,3(1,2)-ジベンゼナシクロオクタファン-22-オン
Figure 2022539341000199
 乾燥MeCN(5ｍｌ)において例22のステップ1の産物(0.0598 g, 0.125 mmol)及びDIPEA (0.22 mL, 1.26 mmol)の溶液にPOCl3 (0.0800 mL, 0.858 mmol)を加えた。反応混合物を還流下で1時間撹拌した。MeCNを蒸発させ、5 mLの乾燥MeCNにおいて中間体3(0.0738 g, 0.262 mmol)及びDIPEA (0.24 mL, 1.38 mmol)の溶液で残留物を処理した。反応混合物を1時間撹拌し、次に濃縮した。最初に残留物を、DCM/MeOH (100:0～90:10)により溶出されたゲルシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、次にCH3CN/H2O (10-80%)により溶出された逆相カラムクロマトグラフィー(C-18、粒子サイズ：40μm、細孔サイズ分布:120Å)で精製し、実施例23A(0.0070 g、高速溶出)及び実施例23B(0.0074 g、低速溶出)を黄色の固体として得た。MS (ESI+): 614.3 [M+1]+.
例24A&24B
24-((2S、5R)-4-アクリロイル-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-26,36-ジフルオロ-16-イソプロピル-21,22-ジヒドロ-4,8-ジアザ-2(1,7)-ピリド[2,3-d]ピリミジナ-1,3(1,2)-ジベンゼナシクロオクタファン-22,5-ジオン
Figure 2022539341000200
乾燥MeCN(5ｍｌ)において例21のステップ9の産物(0.0470 g, 0.0984 mmol)及びDIPEA (0.18 mL, 1.03 mmol)の溶液にPOCl3 (0.0600 mL, 0.644 mmol)を加えた。反応混合物を還流下で1時間撹拌した。MeCNを蒸発させ、5 mLの乾燥MeCNにおいて中間体3(0.0744 g, 0.264 mmol)及びDIPEA (0.22 mL, 1.26 mmol)の溶液で残留物を処理した。最初に残留物を、DCM/MeOH (100:0～90:10)により溶出されたゲルシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、次にCH3CN/H2O (10-80%)により溶出された逆相カラムクロマトグラフィー(C-18、粒子サイズ：40μm、細孔サイズ分布:120Å)で精製し、実施例24A (0.0012 g、高速溶出)及び実施例24B (0.0018 g、低速溶出)を黄色の固体として得た。MS (ESI+): 628.3 [M+1]+.
例25
(S)-24-(4-アクリロイル-2-メチルピペラジン-1-イル)-26,36-ジフルオロ-16-イソプロピル-21,22-ジヒドロ-4,7-ジアザ-2(1,7)-ピリド [2,3-d]ピリミジナ-1,3(1,2)-ジベンゼナシクロヘプタファン-22,5-ジオン
Figure 2022539341000201
ステップ1 tert-ブチルN-(3-ブロモ-2-ニトロフェニル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシネート
Figure 2022539341000202
乾燥(100 mL)において予冷却されていた3-ブロモ-2-ニトロアニリン(5 g, 23.0 mmol)の溶液に窒素雰囲気下の氷浴中でNaH(2.03g、50.7mmol)を一部ずつ加えた。0℃で0.5時間撹拌した後、Boc2O(6.42 mL、27.7 mmol)を加え、さらに2時間撹拌した。BrCH2CO2 t-Bu (4.07 mL, 27.7 mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸エチル(80 mL x 3)で抽出された飽和NH4Cl(100/100 mL)と水との混合物に反応混合物を注いた。合わせた抽出物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル: 100/0～95/5)で精製して、表題化合物(6.664 g)を黄色の油状物として得た。MS (ESI): 275.0/277.0 [M+H-isobutylene-Boc]+.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74-7.66 (m, 1H), 7.62 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.42-7.32 (m, 1H), 4.52 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 1.51-1.43 (m, 13H), 1.34 (s, 6H).
ステップ2 tert-ブチルN-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(2-ニトロ-3-(プロップ-1-エン-2-イル)フェニル)グリシネート
Figure 2022539341000203
ステップ1の産物(6.66 g)から、例21のステップ3に記載の手順に従って、表題産物を淡黄色の油(4.26g)として得た。MS (ESI): 237.1 [M+H-isobutylene-Boc]+.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65-7.56 (m, 1H), 7.48-7.39 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 5.22-5.16 (m, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.55 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.52-1.44 (m, 13H), 1.33 (s, 6H).
ステップ3 tert-ブチルN-(2-アミノ-3-イソプロピルフェニル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシネート
Figure 2022539341000204
MeOH (50 mL)においてステップ2の産物(4.45 g, 11.3 mmol)の溶液にMeOH (0.5 mL) 中の7M NH3及び10% Pd/C(1.2 g, 1.13 mmol)を窒素雰囲気下で加えた。混合物をH2雰囲気下、室温で11.5時間撹拌した。溶液をCeliteで濾過し、CeliteのパッドをEtOAcで洗浄した。濾液を濃縮して、表題化合物(4.27g)を淡黄色の油として得た。MS (ESI): 265.2 [M+H]+.
ステップ4 tert-ブチルN-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(2-(3-(2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチノイル)ウレイド)-3-イソプロピルフェニル)グリシネート
Figure 2022539341000205
2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(2.34 g)及びステップ3の産物(3.31 g)から、例1のステップ3に記載の手順に従って、表題産物を白色固体(4.71g)として得た。MS (ESI): 597.0 [M-H]-.
ステップ5 tert-ブチルN-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(2-(7-クロロ-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-1(2H)-イル)-3-イソプロピルフェニル)グリシネート
Figure 2022539341000206
ステップ4の産物(4.21 g)から、例8のステップ3に記載の手順に従って、表題産物を白色固体(2.73g)として得た。MS (ESI): 564.2 [M+H]+.
ステップ6 (2-(7-クロロ-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-1(2H)-イル)-3-イソプロピルフェニル)グリシン
Figure 2022539341000207
DCM (6 mL)においてステップ5の産物(600 mg, 1.07 mmol)の溶液にTFA (4 mL)を加えた。室温で16時間撹拌した後、4mLの1,4-ジオキサンを添加し、溶液を濃縮して褐色の油を得、この油をさらに精製することなく次のステップに使用した。MS (ESI): 407.1 [M+H]+.
ステップ7 (2-(7-(2-アミノ-6-フルオロフェニル)-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-1(2H)-イル)-3-イソプロピルフェニル)グリシン
Figure 2022539341000208
ステップ6の産物(505.5 mg)および3-フルオロ-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(736.5 mg)から、例17のステップ8に記載の手順に従って、表題産物を白色固体(637mg)として得た。MS (ESI): 482.1[M+H]+.
ステップ8 26,36-ジフルオロ-16-イソプロピル-21,22,23,24-テトラヒドロ-4,7-ジアザ-2(1,7)-ピリド[2,3-d]ピリミジナ-1,3(1,2)-ジベンゼナシクロヘプタファン-22,24,5-トリオン
Figure 2022539341000209
乾燥MeCN(10 mL)においてステップ7の産物(637 mg, 1.32 mmol)の濁った溶液にピリジン(320 μL, 3.97 mmol)を加えた。N-メチルイミダゾール(320 μL、3.97 mmol)を添加し、続いて乾燥DMF(10 mL)およびTCFH(562.5 mg、1.98 mmol)を添加しました。11時間撹拌した後、反応混合物を0.5N HCl溶液(12mL)に注ぎ、EtOAc(15mL×4)で抽出した。有機相をブライン(5 mL x 2)で洗浄し、水相をEtOAc(5 mL x 2)で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル:100/0～50/50)で精製して、表題産物を黄色の固体(200mg)として得た。MS (ESI): 464.1[M+H]+.
ステップ9 (S)-24-(4-アクリロイル-2-メチルピペラジン-1-イル)-26,36-ジフルオロ-16-イソプロピル-21,22-ジヒドロ-4,7-ジアザ-2(1,7)-ピリド[2,3-d]ピリミジナ-1,3(1,2)-ジベンゼナシクロヘプタファン-22,5-ジオン
Figure 2022539341000210
ステップ8の産物(60 mg)と中間体2(69 mg)から、例17のステップ13に記載の手順に従って、表題産物を白色固体(2.14mg)として得た。MS (ESI): 600.3 [M+H]+.
例26
24-((2S、5R)-4-アクリロイル-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-26,36-ジフルオロ-16-イソプロピル-21,22-ジヒドロ-4,7-ジアザ-2(1,7)-ピリド[2,3-d]ピリミジナ-1,3(1,2)-ジベンゼナシクロヘプタファン-22,5-ジオン
Figure 2022539341000211
ステップ8の産物(55 mg)と中間体3(133 mg)から、例17のステップ13に記載の手順に従って、表題産物を黄色の固体(7.8mg)として得た。MS (ESI): 614.3[M+H]+.
例27A&27B
24-((2S、5R)-4-アクリロイル-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-26,36-ジフルオロ-16-イソプロピル-21,22-ジヒドロ-4,7-ジアザ-2(1,7)-ピリド[2,3-d]ピリミジナ-1,3(1,2)-ジベンゼナシクロヘプタファン-22-オン
Figure 2022539341000212
ステップ1 26,36-ジフルオロ-16-イソプロピル-21,22,23,24-テトラヒドロ-4,7-ジアザ-2(1,7)-ピリド[2,3-d]ピリミジナ-1,3(1,2)-ジベンゼナシクロヘプタファン-22,24-ジオン
Figure 2022539341000213
例25のステップ8の産物(100mg)から、例1のステップ7に記載の手順に従って、表題産物を黄色の固体(16mg)として得た。
ステップ2 24-((2S、5R)-4-アクリロイル-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-26,36-ジフルオロ-16-イソプロピル-21,22-ジヒドロ-4,7-ジアザ-2(1,7)-ピリド[2,3-d]ピリミジナ-1,3(1,2)-ジベンゼナシクロヘプタファン-22-オン
Figure 2022539341000214
乾燥MeCN(2 mL) においてステップ1の産物(20 mg, 0.04 mmol)の溶液にDIPEA (74 μL, 0.44 mmol) 及び POCl3 (25 μL, 0.27 mmol)をAr雰囲気下で加えた。80℃で1時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残留物に、DIEA (74 μL, 0.44 mmol)及び乾燥DMF(1.0mL)中の1-((2R、5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オン(中間体3、75、純度30％、0.13mmol)の溶液を加えた。室温で1.5時間撹拌した後、反応混合物を水(5mL)に注ぎ、酢酸エチル(5mL×4)で抽出した。合わせた抽出物を飽和NH4 Cl(3mL)で洗浄し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル／酢酸エチル:80/20～0/100、次にDCM/EtOAc:90/10～20/80、次にDCM/MeOH: 100/0～92/8)で精製し、例27A(高速溶出)の産物を黄色の固体(5.4mg) として、及び例27Aと例27Bとの混合物(低速溶出)を提供する。混合物をprep-TLC(石油エーテル：酢酸エチル= 1:5、2回溶出)でさらに精製し、例27Aのもう1.0mgの産物、及び例27Bの産物(5.6mg)を黄色の固体として得た。MS (ESI): 600.3[M+H]+.
例27A: 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83-7.73 (m, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.26-7.19 (m, 1H), 6.81 (dd, J = 17.4, 7.9 Hz, 2H), 6.66-6.54 (m, 1H), 6.54-6.45 (m, 2H), 6.44-6.34 (m, 1H), 5.84-5.75 (m, 1H), 5.38-5.27 (m, 1H), 5.14 (brs, 1H), 5.04-4.94 (m, 1H), 4.40-4.27 (m, 1H), 4.14-4.06 (m, 1H), 4.04-3.97 (m, 1H), 3.97-3.89 (m, 1H), 3.84 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.71-3.61 (m, 1H), 3.33-3.18 (m, 2H), 3.18-3.08 (m, 1H), 2.70-2.58 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.37-1.24 (m, 4H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 2H).
例27B: 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (dd, J = 19.6, 9.2 Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 6.88-6.74 (m, 2H), 6.67 (dd, J = 16.9, 10.9 Hz, 1H), 6.59-6.34 (m, 3H), 5.87-5.75 (m, 1H), 5.21-5.12 (m, 1H), 4.98 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.90-4.71 (m, 1H), 4.61-4.48 (m, 1H), 4.45-4.36 (m, 1H), 3.92-3.81 (m, 1H), 3.79-3.53 (m, 3H), 3.33-3.06 (m, 3H), 2.67-2.56 (m, 1H), 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.56-1.41 (m, 7H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 0.99-0.89 (m, 2H).
例28
(S)-24-(4-アクリロイル-2-メチルピペラジン-1-イル)-26,36-ジフルオロ-16-イソプロピル-8-メチル-21,22-ジヒドロ-4,8-ジアザ-2(1,7)-ピリド[2,3-d]ピリミジナ-1,3(1,2)-ジベンゼナシクロオクタファン-22-オン
Figure 2022539341000215
ステップ1 エチル3-((3-ブロモ-2-ニトロフェニル)(メチル)アミノ)プロパノエート
Figure 2022539341000216
3-(メチルアミノ)プロパノエートエチル及び1-ブロモ-3-フルオロ-2-ニトロベンゼンから、実施例21のステップ1に記載の手順に従って、表題産物を黄色の油として得た。MS: (ESI+): 353.7 [M+23]+.
ステップ2 エチル3-(メチル(2-ニトロ-3-(プロップ-1-エン-2-イル)フェニル)アミノ)プロパノエート
Figure 2022539341000217
ステップ1の産物及びイソプロペニルボロン酸ピナコールエステルから、例21のステップ3に記載の手順に従って、表題産物を黄色の油として得た。MS: (ESI+): 293.1 [M+1]+.
ステップ3 エチル3-((2-アミノ-3-イソプロピルフェニル)(メチル)アミノ)プロパノエート
Figure 2022539341000218
ステップ2の産物から、例21のステップ4に記載の手順に従って、表題産物を油として得た。MS: (ESI+): 265.1 [M+1]+.
ステップ4 エチル3-((2-(3-(2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチノイル)ウレイド)-3-イソプロピルフェニル)(メチル)アミノ)プロパノエート
Figure 2022539341000219
ステップ3の産物から、例21のステップ5に記載の手順に従って、表題産物を黄色の固体として得た。MS: (ESI+): 499.1 [M+1]+.
ステップ5 エチル3-((2-(7-クロロ-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-1(2H)-イル)-3-イソプロピルフェニル) (メチル)アミノ)プロパノエート
Figure 2022539341000220
2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(2.45g)から、例8のステップ3に記載の手順に従って、表題産物を褐色の固体(1.19g)として得た。MS: (ESI+): 265.1 [M+1]+.
ステップ6 エチル3-((2-(7-(2-アミノ-6-フルオロフェニル)-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-1(2H)-イル)-3-イソプロピルフェニル)(メチル)アミノ)プロパノエート
Figure 2022539341000221
ステップ5の産物(0.67g)および3-フルオロ-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(0.75g)から、例17のステップ8に記載の手順に従って、表題産物を褐色の固体(0.53g)として得た。MS: (ESI+): 538.2 [M+1]+.
ステップ7 3-((2-(7-(2-アミノ-6-フルオロフェニル)-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-1(2H)-イル)-3-イソプロピルフェニル)(メチル)アミノ)プロパン酸
Figure 2022539341000222
THF (2.5 mL)においてステップ6の産物(420 mg)の溶液にH2O (2.5 mL)中のLiOH (141 mg) を加えた。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を濃縮乾固し、水(10mL)に溶解し、Et 2 O(2mL×5)で洗浄した。水相を1N HClでpH = 7に酸性化し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物をトルエン(2mL×3)とともに共蒸発させて、リチウム塩として表題化合物(400mg、黄色の固体)を得た。MS: (ESI+): 510.2 [M+1]+.
ステップ8 26,36-ジフルオロ-16-イソプロピル-8-メチル-21,22,23,24-テトラヒドロ-4,8-ジアザ-2(1,7)-ピリド[2,3-d]ピリミジナ-1,3(1,2)-ジベンゼナシクロオクタファン-22,24,5-トリオン
Figure 2022539341000223
ステップ7の産物(0.20 g)から、例1のステップ7に記載の手順に従って、表題産物を黄色の固体(0.14g)として得た。MS: (ESI+): 492.2 [M+1]+.
ステップ9 26,36-ジフルオロ-16-イソプロピル-8-メチル-21,22,23,24-テトラヒドロ-4,8-ジアザ-2(1,7)-ピリド[2,3-d]ピリミジナ-1,3(1,2)-ジベンゼナシクロオクタファン-22,24-ジオン
Figure 2022539341000224
ステップ8の産物(10 mg)から、例2のステップ1に記載の手順に従って、表題産物を黄色の固体(13mg、粗製)として得た。MS: (ESI+): 478.1 [M+1]+.
ステップ10(S)-24-(4-アクリロイル-2-メチルピペラジン-1-イル)-26,36-ジフルオロ-16-イソプロピル-8-メチル-21,22-ジヒドロ-4,8-ジアザ-2(1,7)-ピリド[2,3-d]ピリミジナ-1,3(1,2)-ジベンゼナシクロオクタファン-22-オン
Figure 2022539341000225
ステップ9の産物(10 mg)及び中間体2(47 mg)から、例17のステップ13に記載の手順に従って、表題産物を褐色の固体(3.23mg)として得た。MS (ESI+): 614.3 [M+1]+.
例29
(S)-24-(4-アクリロイル-2-メチルピペラジン-1-イル)-26,36-ジフルオロ-16-イソプロピル-8-メチル-21,22-ジヒドロ-4,8-ジアザ-2(1,7)-ピリド[2,3-d]ピリミジナ-1,3(1,2)-ジベンゼナシクロオクタファン-22,5-ジオン
Figure 2022539341000226
例28のステップ8の産物(15mg)及び中間体2(30mg)から、実施例17のステップ13に記載の手順に従って、表題産物を黄色の固体(0.85mg)として得た。MS (ESI+): 628.3 [M+1]+.
例30
24-((2S、5R)-4-アクリロイル-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-26,36-ジフルオロ-16-イソプロピル-8-メチル-21,22-ジヒドロ-4,8-ジアザ-2(1,7)-ピリド[2,3-d]ピリミジナ-1,3(1,2)-ジベンゼナシクロオクタファン-22,5-ジオン
Figure 2022539341000227
実施例28のステップ8の産物(40mg)及び中間体3(245mg)から、粗産物を0.1％ギ酸水溶液/ MeCNのグラジエント(100％～0％)より溶出されたC-18逆相カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(2.9mg;収率：5.68％)を白色の固体として得たことを除いて、実施例17のステップ13に記載の手順に従って、表題産物を白色固体(12 mg)として得た。
例31
(S)-24-(4-アクリロイル-2-メチルピペラジン-1-イル)-26,36-ジフルオロ-12-イソプロピル-4-メチル-21,22-ジヒドロ-7-チア-4-アザ-2(1,7)-ピリド[2,3-d]ピリミジナ-1(3,4)-ピリジナ-3(1,2)-ベンゼナシクロヘプタファン-22-オン
Figure 2022539341000228
ステップ1 tert-ブチル2-メルカプトアセテート
Figure 2022539341000229
EtOH(200ml)において2-ブロモ酢酸tert-ブチル(20 g, 0.10 mol)とエタンチオ酸カリウム(18 g, 0.16 mol)との混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を2N NaOH (205 ml)で処理し、1時間撹拌した。混合物のpHを1N HClで7に調整し、反応混合物をEAで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、8.5gの粗産物を褐色の油として得、この産物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップ2 tert-ブチル2-((3-アミノ-2-イソプロピルピリジン-4-イル)チオ)アセテート
Figure 2022539341000230
1,4-ジオキサン(30 ml)において中間体5(6.25 g, 23.86 mmol)と(2-メルカプト酢酸tert-ブチル(8.84 g, 59.64 mmol)とDIPEA (12.31 g, 95.42 mmol)とPd2(dba)3 (4.37 g, 4.77 mmol)とキサントホス(5.52 g, 9.54 mmol)との混合物を90℃まで加熱し、Arで2時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を室温まで冷却し、水で急冷し、EAで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE: EA= 1:1)で精製して、4.6gの純粋な産物を黄色の固体として得た。MS (ES+): 283 [M+1]+
ステップ3 tert-ブチル2-((3-(3-(2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチノイル)ウレイド)-2-イソプロピルピリジン-4-イル)チオ)アセテート
Figure 2022539341000231
2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(6.67g)及びステップ2の産物(4.5g)から、例1のステップ3に記載の手順に従って、表題産物を黄色の固体(3.1g)として得た。MS (ES+): 517 [M+1]+.
ステップ4 tert-ブチル2-((3-(7-クロロ-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-1(2H)-イル)-2-イソプロピルピリジン-4-イル)チオ)アセテート
Figure 2022539341000232
ステップ3の産物(3.0 g)から、例8のステップ3に記載の手順に従って、表題産物を白色固体(2.1g)として得た。MS (ES+): 481 [M+1]+.
ステップ5 tert-ブチル2-((3-(7-(2-アミノ-6-フルオロフェニル)-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-1(2H)-イル )-2-イソプロピルピリジン-4-イル)チオ)アセテート
Figure 2022539341000233
ステップ4の産物(700mg)及び3-フルオロ-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(3.45g)から、例17のステップ8に記載された手順に従って、表題産物を白色固体(575mg)として得た。MS (ES+): 556 [M+1]+.
ステップ6 26,36-ジフルオロ-24-ヒドロキシ-12-イソプロピル-21,22-ジヒドロ-7-チア-4-アザ-2(1,7)-ピリド[2,3-d]ピリミジナ-1(3,4)-ピリジナ-3(1,2)-ベンゼナシクロヘプタファン-22,5-ジオン
Figure 2022539341000234
DCM (3 ml)において撹拌されていたステップ5の産物(240 mg, 0.43 mmol)の溶液に室温でTFA (3 ml)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次に濃縮した。残留物をDMF(60ml)に溶解した。 NMI(532 mg、6.49 mmol)及びTCFH(393 mg、1.30 mmol)をArで室温で加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次に水で急冷し、EAで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をPrep-TLC (PE: EA= 1:1)で精製して、92mgの表題産物を黄色の固体として得た。MS (ES+): 482 [M+1]+.
ステップ7 26,36-ジフルオロ-24-ヒドロキシ-12-イソプロピル-21,22-ジヒドロ-7-チア-4-アザ-2(1,7)-ピリド[2,3-d]ピリミジナ-1(3,4)-ピリジナ-3(1,2)-ベンゼナシクロヘプタファン-22-オン
Figure 2022539341000235
THF(1 ml)において撹拌されていたステップ6の産物(92 mg, 0.19 mmol)の溶液に0℃でArのバルーンでボラン-テトラヒドロフラン錯体を加えた。混合物をArで室温で1時間撹拌し、次に水で急冷し、EAで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をPrep-TLC (PE: EA= 2:1)で精製して、57 mgの表題産物を黄色の固体として得た。MS (ES+): 468 [M+1]+.
ステップ8 (S)-24-(4-アクリロイル-2-メチルピペラジン-1-イル)-26,36-ジフルオロ-12-イソプロピル-21,22-ジヒドロ-7-チア-4-アザ-2(1,7)-ピリド[2,3-d]ピリミジナ-1(3,4)-ピリジナ-3(1,2)-ベンゼナシクロヘプタファン-22-オン
Figure 2022539341000236
ステップ7の産物(57 mg)と中間体2(79 mg)から、例17のステップ8に記載の手順に従って、表題産物を黄色の固体(37mg)として得た。MS (ES+): 604 [M+1]+.
ステップ9(S)-24-(4-アクリロイル-2-メチルピペラジン-1-イル)-26,36-ジフルオロ-12-イソプロピル-4-メチル-21,22-ジヒドロ-7-チア-4-アザ-2(1,7)-ピリド[2,3-d]ピリミジナ-1(3,4)-ピリジナ-3(1,2)-ベンゼナシクロヘプタファン-22-オン
Figure 2022539341000237
THF (1 ml)にいて撹拌されていたステップ8の産物(35 mg, 0.06 mmol)の溶液に室温でHCHO (30%) (5 ml) 及びSTAB (121 mg, 0.60 mmol)を加えた。1時間撹拌した後、混合物を水で急冷し、EAで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をPrep-TLC (EA)で精製して、17mgの表題産物を黄色の固体として得た。MS (ES+): 618 [M+1]+.
中間体の合成
中間体1
(S)-1-(3-メチルピペラジン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オン2,2,2-トリフルオロアセテート
Figure 2022539341000238
ステップ1 tert-ブチル(S(-4-アクリロイル-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 2022539341000239
DCM (80 mL)において撹拌されていたtert-ブチル(S)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(4.7971 g, 23.952 mmol)及びトリエチルアミン(8.0 mL, 57.4 mmol)の溶液に塩化アクリロイル(2.10 mL、25.8 mmol)を0℃で15分間加えた。次に、反応混合物を20mLの水で処理し、200mLのEtOAcで抽出した。有機層を60mLの2N HCl(aq)、5 x 50 mLの水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮して、表題化合物を淡黄色の油として得た。MS (ESI+): 277.1 [M+23]+.
ステップ2(S)-1-(3-メチルピペラジン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オン2,2,2-トリフルオロアセテート
Figure 2022539341000240
DCM (20 mL)においてtert-ブチル(S)-4-アクリロイル-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(3.57 g, 14.0 mmol)及びTFA (8.0 mL, 107.7 mmol)の溶液を室温で5時間撹拌した。次に、20mLのトルエンを加えた。得られた混合物を蒸発させて、表題化合物(4.24g)を軽油として得た。MS (ESI+): 155.1[M+1]+.
中間体2
(S)-1-(3-メチルピペラジン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オン
Figure 2022539341000241
粗中間体1(4.24g)を25mLのNaOH(水溶液)(2.67gのNaOH)に溶解した。反応混合物を10gのNaClで飽和させ、3×30mLのDCMで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して中間体2(2.3 g)を得た。
中間体3
1-((2R、5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オン2,2,2-トリフルオロアセテート
Figure 2022539341000242
ステップ1 tert-ブチル(2S、5R)-4-アクリロイル-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 2022539341000243
DCM (30 mL)において撹拌されていたtert-ブチル(2S、5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(3.83 g, 17.9 mmol)及びトリエチルアミン(5.2 mL, 37.3 mmol)の溶液に0℃で塩化アクリロイル(1.70 mL, 20.9 mmol)を加えた。0℃で15分間撹拌した後、水(10mL)を加え、反応混合物を室温でさらに1時間撹拌した。混合物を50mLのEtOAcで抽出し、有機層を20mLの2N HCl(水溶液)、2×20mLの0.2M HCl(水溶液)、2×20mLの水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮して、表題化合物を軽油として得た。MS (ESI+): 291.1 [M+23]+.
ステップ2 1-((2R、5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オン2,2,2-トリフルオロアセテート
Figure 2022539341000244
DCM (40 mL)においてステップ1の産物(3.85 g, 14.3 mmol)及びTFA (10.0 mL, 134.6 mmol)の溶液を室温で1時間撹拌した。トルエン(40mL)を加え、反応混合物を蒸発させて、表題化合物(4.0g)を淡黄色の油状物として得た。MS (ESI+): 169.2 [M+1]+.
中間体
3-クロロ-1-((2R、5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン塩酸塩
Figure 2022539341000245
中間体3のステップ1の産物(200.0mg、0.746mmol)4N HCl/ジオキサン溶液(1.0mL)に加えた。室温で1時間撹拌した後、反応混合物を濃縮乾固して、表題化合物(150mg)を得た。MS (ESI+): 205.1 [M+1]+.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.82-3.79 (m, 2H), .60-3.57 (m, 4H), 3.45-3.35 (m, 2H), 2.99-2.95 (m, 1H), 2.82-2.75 (m, 1H), 1.29-1.21 (m, 6H).
中間体5
2-ヨード-4-イソプロピルピリジン-3-アミン
Figure 2022539341000246
ステップ1 2,4-ジクロロピリジン-3-アミン
Figure 2022539341000247
 CH3COOH (750 ml)において撹拌されていた2,4-ジクロロ-3-ニトロピリジン(150 g, 0.78 mol)の溶液に室温でFe (140 g, 2.49 mol)を加えた。40℃で3時間撹拌した後、反応混合物のpHをNa2CO3(水溶液)で8～9に調整し、EAで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、120gの粗表題産物を褐色の固体として得た。MS (ES+):162.9 [M+1]+.
ステップ2 4-クロロ-2-(プロップ-1-エン-2-イル)ピリジン-3-アミン
Figure 2022539341000248
THF(1.7 L)/H2O (340 ml)において撹拌されていた2,4-ジクロロピリジン-3-アミン(85 g, 0.52 mol)、1-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)エタン-1-オン(115 g, 0.68 mol)及びK3PO4 (287 g, 1.36 mol)の溶液に室温でAr でPd(dppf)Cl2.DCM (32 g, 0.039 mol)を加えた。混合物を75℃で7時間撹拌し、次に水で急冷し、EAで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE: EA=2:1)で精製して、84gの表題産物を白色の固体として得た。MS (ES+):168.9 [M+1]+.
ステップ3 4-ヨード-2-イソプロピルピリジン-3-アミン
Figure 2022539341000249
HI (水溶液. 55-58%, 1.26 L)において4-クロロ-2-（プロップ-1-エン-2-イル）ピリジン-3-アミン(84 g, 0.5 mol)の混合物をArで120℃で一晩撹拌した。次に、反応混合物のpHを、Na2CO3（水溶液）で9～10に調整し、EAで抽出した。有機層をNaHSO3（水溶液）およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、90ｇの粗産物を褐色油として得、この産物をさらに精製することなく次のステップに使用した。MS (ES+):262.8 [M+1]+.
本出願で言及される文献全体は、それぞれ参照により個別に包含されるかのように、参照により本明細書に包含される。さらに、上記の教示を読んだ後、当業者が本発明に対して様々な変更及び修正ができることを理解されるべきである。その同等物も、添付の特許請求の範囲によって定義される範囲に含む。

Claims (10)

  1. 式VIIの構造式を有する化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2022539341000250
     [式中、Ｑは、求核試薬が付いて共有結合を形成できる部分であり、好ましくは、Ｑは以下に示す構造のいずれかを備える。
    Figure 2022539341000251
     Ra、Rb及びRcのそれぞれは、独立してH、ハロゲン、置換または非置換C1-4アルキル、置換または非置換C3-4シクロアルキル及びシアノからなる群から選択される。
    Figure 2022539341000252
     は、
    Figure 2022539341000253
     である。
    R1とR2は、それぞれ独立して、水素、ハロ、シアノ、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、C(O)NH2、C(O)NHC1-6アルキル、C(O)N(C1-6アルキル)2、C1-6アルキルスルホニル、S(O)2NH2、S(O)2NHC1-6アルキル、NHC(O)NH2、NHC(O)NHC1-6アルキル、C1-6アルキル、NHC(O)OC1-6アルキル、C(O)-C1-6アルキル、-C(O)C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される。または、R1とR2は、両者に付着している炭素原子とともに、3～6員炭素環を形成することができる。
    R3及びR6は、それぞれ独立してH、OH、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C3-10ヘテロシルコアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、NH-C1-6アルキル、N(C1-6アルキル)2、CN又はハロからなる群から選択される。
    R4は水素、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される。
    ZとYは、それぞれ独立してNまたはCR3である。
    Wは、NまたはCR6である。
    nとmは独立して0、1、2、3、4又は5である。
    R17とR18は、それぞれ独立してハロゲン、分岐又は線状の C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシリル、-SC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、-OC3-6ヘテロシシル、-OC3-6-シシル、-SC3-6ヘテロシシル、-SC3-6シシル、-S(O)C1-6アルキル、-S(O)2C1-6アルキル、-S(O)2NHC1-6アルキル、-S(O)2N(C1-6アルキル)2及び-P(O)(C1-6アルキル)2からなる群から選択される。
    L3は、-(CH2)qC(O)-, -O(CH2)qC(O)-, -NR19(CH2)qNR20-, -(CH2)qNR20-, -O(CH2)qO-, -(CH2)qC(O)NR19-, -O(CH2)qC(O)NR19-, -S(CH2)qC(O)-, -S(CH2)qC(O)-; -O(CH2)qC(O)NR19-, -O(CH2)qCNR19-, -S(CH2)qO-, -O(CH2)qS-, -S(CH2)qS-, -NR19(CH2)qC(O)N20-, -NR19(CH2)qC-, -NR19(CH2)qO -, -O(O)(CH2)q-, -O(O)(CH2)q-, -O(O)(CH2)qS-, -(CH2)tCH=CH(CH2)r-, -O(CH2)qCH=CH(CH2)r-, -(CH2)qCH=CH(CH2)rO-, -O(CH2)qCH=CH(CH2)rO-, -S(CH2)qCH=CH(CH2)r-, -(CH2)qCH=CH(CH2)rS-, -O(CH2)qCH=CH(CH2)rS-, -S(CH2)qCH=CH(CH2)rO-, -C(CH2)qS(CH2)r -, & -C(CH2)qO(CH2)r -からなる群から独立して選択される。
    qとrは、1から6まで独立して選択される
    R19とR20は、それぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルからなる群から選択される。]
  2. 式VIIAの構造式を有する化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2022539341000254
     [式中、
    Figure 2022539341000255
     は、
    Figure 2022539341000256
     である。
    R1及びR2は、それぞれ独立して、水素、ハロ、C0-6アルキレン-CN、C0-6アルキレンNR19R20、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、C0-6アルキレン-C(O)NH2、C0-6アルキレン-C(O)NHC1-6アルキル、C0-6アルキレン-C(O)N(C1-6アルキル)2、C0-6アルキレン-S(O)2-C1-6アルキル、C0-6アルキレン-S(O)2NH2、C0-6アルキレン-S(O)2NHC1-6アルキル、C0-6アルキレン-S(O)2N(C1-6アルキル)2、C0-6アルキレン-NHC(O)NH2、C0-6アルキレン-NHC(O)NHC1-6アルキル、C0-6アルキレン-NR19C(O)N(C1-6アルキル)2、C1-6アルキル、C0-6アルキレン-NHC-NHC(O)OC1-6アルキル、C0-6アルキレン-C(O)-C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C0-6アルキレン-ヘテロシクリル又はC0-6アルキレン-ヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される。または、R1とR2は、両者に付着している炭素原子とともに、3～6員炭素環を形成することができる。
    ZとYは、それぞれ独立してN又はCR3である。
    Wは、N又はCR6である。
    W1は、N又はCR3である。
    W2は、N又はCR4である。
    Z1、Z2、Z3、Z4及びZ5は、それぞれ独立してN又はCR18である。
    R3、R4及びR6は、それぞれ独立してH、OH、CN又はハロ、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C3-10ヘテロアルキル、C3-10ヘテロシクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、NH-C1-6アルキル、N(C1-6アルキル)2、C3-8シクロアルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C2-6ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールからなる群から選択される。
    R17とびR18は、それぞれ独立してハロゲン、CN、分岐又は線状のC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシリル、-SC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、-OC3-6ヘテロシシル、-OC3-6シシル、NH-C1-6アルキル、N(C1-6アルキル)2、-SC3-6ヘテロシシル、-SC3-6シシル、-S(O)C1-6アルキル、-S(O)2C1-6アルキル、-S(O)2NH2、-S(O)2NHC1-6アルキル、-S(O)2N(C1-6アルキル)2、P(O)(C1-6アルキル)2、C2-6ヘテロシクリル、C6-10アリール又はC1-5ヘテロアリールからなる群から選択される。
    L3は、-(CH2)q, -(CH2)qC(O)-, -O(CH2)qC(O)-, -NR19(CH2)qNR20-, -(CH2)qNR20-, -O(CH2)qO-, -(CH2)qC(O)NR19-, -(CH2)qC(S)NR19-, -(CH2)qCHCF3NR19-, -(CH2)qNR19C(O)-, -(CH2)qNR19CHCF3-, -C(O)NR19(CH2)q-, -CHCF3NR19(CH2)q-, -C(S)NR19(CH2)q-, -O(CH2)qC(O)NR19-, -O(CH2)qC(S)NR19-, -S(O)v(CH2)qC(O)-, -O(CH2)qC(O)NR19-, -NR19C(O)(CH2)qC(O)NR20-, -C(O)NR19(CH2)qC(O)NR20-, -C(O)NR19(CH2)qNR20C(O)-, -NR19C(O)(CH2)qNR20C(O)-, O(CH2)qCNR19-, -S(O)v(CH2)qO-, -O(CH2)qS(O)v-, -S(O)v(CH2)q-, -(CH2)qS(O)v-, -S(O)v(CH2)qS(O)v-, -NR19(CH2)qC(O)NR20-, -NR19(CH2)q-, -NR19C(O)(CH2)q-, -NR19CHCF3(CH2)q-, -NR19(CH2)qO -, -(CH2)rOC(O)(CH2)q-, -OC(O)(CH2)q-, -OC(O)(CH2)qS(O)v-, -(CH2)qCH=CH(CH2)r-, -NR19(CH2)qCH=CH(CH2)r-, NR19C(O)(CH2)qCH=CH(CH2)r-, -(CH2)qCH=CH(CH2)rC(O)NR20-, -(CH2)qNR19C(O)NR20(CH2)r-, -(CH2)qNR19C(S)NR20(CH2)r-, -(CH2)qNR19S(O)2NR20(CH2)r-, -(CH2)qS(O)v(CH2)r-, -(CH2)qS(O)2NR20(CH2)r-, -(CH2)qNR19S(O)v(CH2)r-, -(CH2)qSS(CH2)r-, -(CH2)qS(CH2)r-,-(CH2)qO(CH2)r-, -(CH2)qNR19(CH2)r-, -(CH2)qC≡C(CH2)r-, -O(CH2)qCH=CH(CH2)r-, -O(CH2)qCH≡CH(CH2)r-, -(CH2)qCH=CH(CH2)rO-, -(CH2)qCH≡CH(CH2)rO-, -O(CH2)qCH=CH(CH2)rO-, -O(CH2)qCH≡CH(CH2)rO-, -S(O)v(CH2)qCH=CH(CH2)r-, S(O)v(CH2)qCH≡CH(CH2)r-, -(CH2)qCH=CH(CH2)rS(O)v-, (CH2)qCH≡CH(CH2)rS(O)v-, -O(CH2)qCH=CH(CH2)rS(O)v-, -O(CH2)qCH≡CH(CH2)rS(O)v-, -S(O)v(CH2)qCH=CH(CH2)rO-, S(O)v(CH2)qCH≡CH(CH2)rO-, -C(CH2)qS(CH2)r -, -C(CH2)qO(CH2)r -, -C(O)NR19S(O)2(CH2)q-, 又は-(CH2)qS(O)2NR19C(O)-からなる群から選択される。またはL3はL4-L5-L6である。
    L4とL6は、それぞれ独立して、-(CH2)q-, -O(CH2)q-, -S(CH2)q-, -NR19(CH2)q-, -(CH2)qNR20-, -(CH2)qO-, -(CH2)qS-, -(CH2)qC(O)-, -C(O)(CH2)q-, -(CH2)qC(O)NR19-, -NR19(C(O)(CH2)q-, -(CH2)qCH=CH(CH2)r-, -O(CH2)qCH=CH(CH2)r-, -(CH2)qCH=CH(CH2)rO-, - -S(CH2)qCH=CH(CH2)r-, -(CH2)qCH=CH(CH2)rS-, -O(CH2)qCH=CH(CH2)rS-, 又は -S(CH2)qCH=CH(CH2)rO-からなる群から選択される。
    L5は、C2-6ヘテロシクリル、C6-10アリール又はC1-9ヘテロアリールである。
    L3、L4、L5及びL6の各オキソ基は、独立して、-C(S)-のチオカルボニル基、オキセタン基又は-C(S)-のイミン基で随意に置き換えることができる。
    qとrは、それぞれ独立して0から10まで選択される。
    vは、0, 1又は2である。
    R19及びR20は、それぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、C3-10ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、C1-5ヘテロアリール又はC2-6ヘテロシクリルからなる群から選択される。または、R19とR20とを接続して環を形成することもできる。
    Ｑは、求核試薬が付いて共有結合を形成できる部分であり、好ましくは、Ｑは以下に示す構造のいずれかを備える。
    Figure 2022539341000257
     ;
    Ra、Rb及びRcのそれぞれは、独立してＨ、ハロゲン、置換又は非置換のC1-4アルキル、置換又は非置換のC1-4シクロアルキル、C3-10ヘテロアルキル又はシアノである。RｂとRｃとを接続して環を形成することもできる。
    Figure 2022539341000258
     は、次の部分から選択することもできる。
    Figure 2022539341000259
     ReとRdは、独立して水素、ハロ、C1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル、CNからなる群から選択される。]
  3. 式VIIBの構造式を有する化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2022539341000260
     [式中、
    Figure 2022539341000261
     とQは、請求項1に定義される。
    R17、Z、Z5、W、W1、W2及びL3は、上記のように定義される。
    L6 は、独立して-(CH2)q-, -(CH2)qC(O)-, -O(CH2)qC(O)-, -NR19(CH2)qNR20-, -(CH2)qNR20-, -O(CH2)qO-, -(CH2)qC(O)NR19-, -(CH2)qNR19C(O)-, -C(O)NR19(CH2)q-, -O(CH2)qC(O)NR19-, -S(O)v(CH2)qC(O)-, -O(CH2)qC(O)NR19-, -NR19C(O)(CH2)qC(O)NR20-, -C(O)NR19(CH2)qC(O)NR20-, -C(O)NR19(CH2)qNR20C(O)-, -NR19C(O)(CH2)qNR20C(O)-, O(CH2)qCNR19-, -S(O)v(CH2)qO-, -O(CH2)qS(O)v-, -S(O)v(CH2)qS(O)v-, -NR19(CH2)qC(O)NR20-, -NR19(CH2)q-, -NR19C(O)(CH2)q-, -NR19(CH2)qO -, -O(O)(CH2)q-, -O(O)(CH2)q-, -O(O)(CH2)qS(O)v-, -(CH2)qCH=CH(CH2)r-, -NR19(CH2)qCH=CH(CH2)r-, NR19C(O)(CH2)qCH=CH(CH2)r-, -(CH2)qCH=CH(CH2)rC(O)NR20-, -(CH2)qC≡C(CH2)r-, -O(CH2)qCH=CH(CH2)r-, -O(CH2)qCH≡CH(CH2)r-, -(CH2)qCH=CH(CH2)rO-, -(CH2)qCH≡CH(CH2)rO-, -O(CH2)qCH=CH(CH2)rO-, -O(CH2)qCH≡CH(CH2)rO-, -S(O)v(CH2)qCH=CH(CH2)r-, S(O)v(CH2)qCH≡CH(CH2)r-, -(CH2)qCH=CH(CH2)rS(O)v-, (CH2)qCH≡CH(CH2)rS(O)v-, -O(CH2)qCH=CH(CH2)rS(O)v-, -O(CH2)qCH≡CH(CH2)rS(O)v-, -S(O)v(CH2)qCH=CH(CH2)rO-, S(O)v(CH2)qCH≡CH(CH2)rO-, -C(CH2)qS(CH2)r -, & -C(CH2)qO(CH2)r -からなる群から選択される。またL6は存在しない。
    qとrは、独立して0から10まで選択された整数である。
    vは0、1または2である。
    L3は上記のように定義されているか、L3は存在しない。
    Figure 2022539341000262
     は、C6-10アリール、C1-9ヘテロシクリル又はC1-9ヘテロアリールである。]
  4. 式VIICの構造式を有する化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2022539341000263
     [式中、
    Figure 2022539341000264
     、Y、R17、Z、Z5、W、W1、W2、L3及びL6は、請求項1又は2に定義される。]
  5. 化合物又はその薬学的に許容される塩であって、前記化合物は、
    Figure 2022539341000265
    Figure 2022539341000266
    Figure 2022539341000267
    Figure 2022539341000268
    Figure 2022539341000269
    Figure 2022539341000270
    Figure 2022539341000271
    Figure 2022539341000272
    Figure 2022539341000273
    Figure 2022539341000274
    Figure 2022539341000275
    Figure 2022539341000276
    Figure 2022539341000277
    Figure 2022539341000278
    Figure 2022539341000279
    Figure 2022539341000280
    Figure 2022539341000281
    Figure 2022539341000282
    Figure 2022539341000283
    Figure 2022539341000284
    Figure 2022539341000285
    Figure 2022539341000286
    Figure 2022539341000287
    Figure 2022539341000288
    Figure 2022539341000289
    Figure 2022539341000290
     からなる群から選択される、化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. 薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される賦形剤の形を有する、請求項1～5のいずれか一項に記載の化合物。
  7. 細胞内のKRASG12Cを阻害し、KRASG12Cによって媒介された疾患を治療するための方法。
  8. 請求項1～5のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を対象者に投与することを含む対象者の癌を治療する方法。
  9. 前記癌は、肺癌、膵臓癌、結腸直腸癌である、請求項8に記載の方法。
  10. その他の抗癌剤の治療有効量とともに、請求項1～6のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を対象者に投与することを含む対象者の癌を治療する方法。
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