CN113248521B - 一种k-ras g12c抑制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

一种k-ras g12c抑制剂及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN113248521B
CN113248521B CN202110063691.XA CN202110063691A CN113248521B CN 113248521 B CN113248521 B CN 113248521B CN 202110063691 A CN202110063691 A CN 202110063691A CN 113248521 B CN113248521 B CN 113248521B
Authority
CN
China
Prior art keywords
malignancy
alkyl
deuterium
substituted
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202110063691.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN113248521A (zh
Inventor
寻国良
赵保卫
杨舒群
喻红平
陈椎
徐耀昌
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abbisko Therapeutics Co Ltd
Original Assignee
Abbisko Therapeutics Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbisko Therapeutics Co Ltd filed Critical Abbisko Therapeutics Co Ltd
Publication of CN113248521A publication Critical patent/CN113248521A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN113248521B publication Critical patent/CN113248521B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

本发明涉及一种具有式(Ⅰ)结构的K‑RAS G12C抑制剂及其制备方法和应用。本发明系列化合物可广泛应用于制备治疗至少部分由K‑RAS G12C突变介导的肿瘤或癌症的药物，特别是治疗肺部、肝胆、胃肠道、血液系统、皮肤、骨、泌尿生殖道、神经系统、妇科性和肾上腺相关恶性肿瘤或癌症的药物，有望开发成新一代K‑RAS G12C抑制剂药物。

Description

一种K-RAS G12C抑制剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种K-RAS G12C抑制剂及其制备方法和应用。
背景技术
RAS基因家族包含HRAS，KRAS和NRAS，它们作为癌基因在癌症中经常发生突变。20-30％的人类肿瘤中有突变的RAS蛋白。活化的RAS蛋白导致癌细胞的恶性表型，包括细胞生长和程序性细胞死亡的失调，侵袭性和新血管生成的增加。由于其对GTP/GDP的高亲和力和缺乏清晰的结合口袋，靶向RAS蛋白药物的开发进展较慢。
在正常情况下，RAS蛋白起分子开关的作用，在GDP结合的无活性状态和GTP结合的激活状态之间交替。在外源性生长因子刺激后，经鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEFs)的促进，RAS蛋白从无活性的GDP结合形式转变为激活态的GTP结合形式，能够结合并激活下游信号通路。随后，凭借其固有的GTPase活性和GTPase激活/加速蛋白(GAP)的帮助，RAS恢复为无活性的GDP结合形式。
12、13或61位密码子的错义突变导致RAS的异常激活。这些突变延长了RAS蛋白停留在GTP结合状态的时间，从而导致下游信号通路的持续性激活。K-RAS是人类癌症中RAS家族中最常见的突变亚型，包括胰腺癌(71％)，小肠癌(35％)，结肠癌(35％)，胆道癌(26％)，子宫内膜癌(17％)和肺癌(19％)。就突变位点而言，G12D/G12V/G12C/G13D是胰腺癌，肺癌和大肠癌中K-RAS的最常见的突变类型。
由于该蛋白缺乏明显的口袋，因此对K-RAS的抑制剂研发充满挑战性。最近的研究发现在K-RAS与GDP结合状态中存在一个之前未被发现的口袋。基于这些新发现，靶向密码子12位突变半胱氨酸的共价结合抑制剂成为K-RAS抑制剂的研发热点。之前，突变的K-RAS被认为锁定在GTP结合的激活状态。但是，后来发现G12C突变仍具有相对较高的GTP水解活性水平，因此更容易受到与GDP结合K-RAS的共价抑制剂的影响。最近，几种靶向K-RAS G12C突变的共价抑制剂先后进入早期临床试验。
发明内容
本申请的发明人经过广泛而深入地研究，首次研发出一种具有如下式(Ⅰ)结构的K-RAS G12C抑制剂及其制备方法和应用，本发明系列化合物具有对K-RAS酶学和细胞活性具有很强的抑制作用，可广泛应用于制备治疗至少部分由K-RAS G12C突变介导的癌症或肿瘤的药物，特别是治疗肺部、肝胆、胃肠道、血液系统、皮肤、骨、泌尿生殖道、神经系统、妇科性和肾上腺相关恶性肿瘤或癌症的药物，有望开发成新一代K-RAS G12C抑制剂药物。
本发明第一方面提供一种式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中，环A选自C5-10芳基或5-10元杂芳基；
Z1选自CR4或N；Z2选自CR5或N；Y1、Y2、Y3各自独立地选自CR7或N；Y4选自CR8或N；
L选自-CR9＝CR10-、-C≡C-、-CR11＝N-、-CR12R13-O-、-O-CR12R13-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2-NH-、-C(O)-NR14-、-NR14-C(O)-、-CR12R13-NR14-或-(CR12R13)p-；
X选自-C(O)-O-、-O-C(O)-、-CR15R16-O-、-O-CR15R16-、-(CR15R16)q-、-CR17＝CR18-、-C(O)-NR19-、-NR19-C(O)-、-CR15R16-NR19-、-CR20＝N-O-或键；
R1、R2各自独立地选自氢、氘、氟、氰基、羟基、C1-10烷基、C3-12环烷基或-C1-4-NR21R22，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基或C1-10烷氧基的取代基所取代；
每个R3各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、C1-10烷氧基、C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C0-8酰胺基、C2-10链烯基或C2-10链炔基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、C1-10烷氧基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C0-8酰胺基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C5-10芳基或5-10元杂芳基的取代基所取代；
R4、R5、R7、R8各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-SF5、-C0-8-S(O)rR25、-C0-8-O-R26、-C0-8-C(O)OR26、-C0-8-C(O)R27、-C0-8-O-C(O)R27、-C0-8-NR28R29、-C0-8-C(＝NR28)R27、-C0-8-N(R28)-C(＝NR29)R27、-C0-8-C(O)NR28R29或-C0-8-N(R28)-C(O)R27，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-SF5、-C0-8-S(O)rR25、-C0-8-O-R26、-C0-8-C(O)OR26、-C0-8-C(O)R27、-C0-8-O-C(O)R27、-C0-8-NR28R29、-C0-8-C(＝NR28)R27、-C0-8-N(R28)-C(＝NR29)R27、-C0-8-C(O)NR28R29或-C0-8-N(R28)-C(O)R27的取代基所取代，上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-SF5、-C0-8-S(O)rR25、-C0-8-O-R26、-C0-8-C(O)OR26、-C0-8-C(O)R27、-C0-8-O-C(O)R27、-C0-8-NR28R29、-C0-8-C(＝NR28)R27、-C0-8-N(R28)-C(＝NR29)R27、-C0-8-C(O)NR28R29或-C0-8-N(R28)-C(O)R27的取代基所取代；
每个R6各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-SF5、-C0-8-S(O)rR25、-C0-8-O-R26、-C0-8-C(O)OR26、-C0-8-C(O)R27、-C0-8-O-C(O)R27、-C0-8-NR28R29、-C0-8-C(＝NR28)R27、-C0-8-N(R28)-C(＝NR29)R27、-C0-8-C(O)NR28R29或-C0-8-N(R28)-C(O)R27，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-SF5、-C0-8-S(O)rR25、-C0-8-O-R26、-C0-8-C(O)OR26、-C0-8-C(O)R27、-C0-8-O-C(O)R27、-C0-8-NR28R29、-C0-8-C(＝NR28)R27、-C0-8-N(R28)-C(＝NR29)R27、-C0-8-C(O)NR28R29或-C0-8-N(R28)-C(O)R27的取代基所取代，上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-SF5、-C0-8-S(O)rR25、-C0-8-O-R26、-C0-8-C(O)OR26、-C0-8-C(O)R27、-C0-8-O-C(O)R27、-C0-8-NR28R29、-C0-8-C(＝NR28)R27、-C0-8-N(R28)-C(＝NR29)R27、-C0-8-C(O)NR28R29或-C0-8-N(R28)-C(O)R27的取代基所取代；
R9、R10、R11各自独立地选自氢、氘、氟、氰基、羟基、C1-10烷基、C3-12环烷基或-C1-4-NR23R24，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-SF5、-C0-8-S(O)rR25、-C0-8-O-R26、-C0-8-C(O)OR26、-C0-8-C(O)R27、-C0-8-O-C(O)R27、-C0-8-NR28R29、-C0-8-C(＝NR28)R27、-C0-8-N(R28)-C(＝NR29)R27、-C0-8-C(O)NR28R29或-C0-8-N(R28)-C(O)R27的取代基所取代；
R12、R13各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-SF5、-C0-8-S(O)rR25、-C0-8-O-R26、-C0-8-C(O)OR26、-C0-8-C(O)R27、-C0-8-O-C(O)R27、-C0-8-NR28R29、-C0-8-C(＝NR28)R27、-C0-8-N(R28)-C(＝NR29)R27、-C0-8-C(O)NR28R29或-C0-8-N(R28)-C(O)R27，或者，R12和R13与其直接相连的碳原子一起形成3-12元环烷基或3-12元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-SF5、-C0-8-S(O)rR25、-C0-8-O-R26、-C0-8-C(O)OR26、-C0-8-C(O)R27、-C0-8-O-C(O)R27、-C0-8-NR28R29、-C0-8-C(＝NR28)R27、-C0-8-N(R28)-C(＝NR29)R27、-C0-8-C(O)NR28R29或-C0-8-N(R28)-C(O)R27的取代基所取代；
R14选自氢、氘、羟基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-4链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-C(O)OR26、-C0-8-C(O)R27或-C0-8-C(O)NR28R29，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-SF5、-C0-8-S(O)rR25、-C0-8-O-R26、-C0-8-C(O)OR26、-C0-8-C(O)R27、-C0-8-O-C(O)R27、-C0-8-NR28R29、-C0-8-C(＝NR28)R27、-C0-8-N(R28)-C(＝NR29)R27、-C0-8-C(O)NR28R29或-C0-8-N(R28)-C(O)R27的取代基所取代；
R15、R16各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-SF5、-C0-8-S(O)rR25、-C0-8-O-R26、-C0-8-C(O)OR26、-C0-8-C(O)R27、-C0-8-O-C(O)R27、-C0-8-NR28R29、-C0-8-C(＝NR28)R27、-C0-8-N(R28)-C(＝NR29)R27、-C0-8-C(O)NR28R29或-C0-8-N(R28)-C(O)R27，或者，R15和R16与其直接相连的碳原子一起形成3-12元环烷基或3-12元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-SF5、-C0-8-S(O)rR25、-C0-8-O-R26、-C0-8-C(O)OR26、-C0-8-C(O)R27、-C0-8-O-C(O)R27、-C0-8-NR28R29、-C0-8-C(＝NR28)R27、-C0-8-N(R28)-C(＝NR29)R27、-C0-8-C(O)NR28R29或-C0-8-N(R28)-C(O)R27的取代基所取代；
R17、R18、R20各自独立地选自氢、氘、氟、氰基、羟基、C1-10烷基、C3-12环烷基或-C1-4-NR23R24，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-SF5、-C0-8-S(O)rR25、-C0-8-O-R26、-C0-8-C(O)OR26、-C0-8-C(O)R27、-C0-8-O-C(O)R27、-C0-8-NR28R29、-C0-8-C(＝NR28)R27、-C0-8-N(R28)-C(＝NR29)R27、-C0-8-C(O)NR28R29或-C0-8-N(R28)-C(O)R27的取代基所取代；
R19选自氢、氘、羟基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-4链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-C(O)OR26、-C0-8-C(O)R27或-C0-8-C(O)NR28R29，或者，R19和R8与其直接连接的部分一起形成4-12元杂环基或5-12元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-SF5、-C0-8-S(O)rR25、-C0-8-O-R26、-C0-8-C(O)OR26、-C0-8-C(O)R27、-C0-8-O-C(O)R27、-C0-8-NR28R29、-C0-8-C(＝NR28)R27、-C0-8-N(R28)-C(＝NR29)R27、-C0-8-C(O)NR28R29或-C0-8-N(R28)-C(O)R27的取代基所取代；
R21、R22各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基、C1-8烷基单取代氨基、C1-8烷基二取代氨基或C1-10烷酰基，或者，R21和R22与其直接相连的氮原子一起形成4-12元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-SF5、-C0-8-S(O)rR25、-C0-8-O-R26、-C0-8-C(O)OR26、-C0-8-C(O)R27、-C0-8-O-C(O)R27、-C0-8-NR28R29、-C0-8-C(＝NR28)R27、-C0-8-N(R28)-C(＝NR29)R27、-C0-8-C(O)NR28R29或-C0-8-N(R28)-C(O)R27的取代基所取代；
R23、R24各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基、C1-8烷基单取代氨基、C1-8烷基二取代氨基或C1-10烷酰基，或者，R23和R24与其直接相连的氮原子一起形成4-12元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-SF5、-C0-8-S(O)rR25、-C0-8-O-R26、-C0-8-C(O)OR26、-C0-8-C(O)R27、-C0-8-O-C(O)R27、-C0-8-NR28R29、-C0-8-C(＝NR28)R27、-C0-8-N(R28)-C(＝NR29)R27、-C0-8-C(O)NR28R29或-C0-8-N(R28)-C(O)R27的取代基所取代；
每个R25各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基或-NR28R29，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR28R29的取代基所取代；
每个R26各自独立地选自氢、氘、C1-10烷基、C2-10链烯基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C5-10芳基或5-10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR28R29的取代基所取代；
每个R27各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR28R29，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR28R29的取代基所取代；
每个R28、R29各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基、C1-8烷基单取代氨基、C1-8烷基二取代氨基或C1-10烷酰基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C1-8烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、C1-8烷基单取代氨基、C1-8烷基二取代氨基或C1-10烷酰基的取代基所取代；
或者，R28和R29与其直接相连的氮原子一起形成4-12元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、C1-8烷基单取代氨基、C1-8烷基二取代氨基或C1-10烷酰基的取代基所取代；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3或4；
p为0、1、2、3或4；
q为0、1、2、3或4；
每个r各自独立地为0、1或2。
作为优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R1、R2各自独立地选自氢、氘、氟、氰基、羟基、C1-4烷基、C3-6环烷基或-C1-4-NR21R22，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
每个R3各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C0-4酰胺基、C2-4链烯基或C2-4链炔基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C0-4酰胺基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-8芳基或5-8元杂芳基的取代基所取代；
R4、R5、R7、R8各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4-SF5、-C0-4-S(O)rR25、-C0-4-O-R26、-C0-4-C(O)OR26、-C0-4-C(O)R27、-C0-4-O-C(O)R27、-C0-4-NR28R29、-C0-4-C(＝NR28)R27、-C0-4-N(R28)-C(＝NR29)R27、-C0-4-C(O)NR28R29或-C0-4-N(R28)-C(O)R27，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C0-4-SF5、-C0-4-S(O)rR25、-C0-4-O-R26、-C0-4-C(O)OR26、-C0-4-C(O)R27、-C0-4-O-C(O)R27、-C0-4-NR28R29、-C0-4-C(＝NR28)R27、-C0-4-N(R28)-C(＝NR29)R27、-C0-4-C(O)NR28R29或-C0-4-N(R28)-C(O)R27的取代基所取代；
每个R6各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4-SF5、-C0-4-S(O)rR25、-C0-4-O-R26、-C0-4-C(O)OR26、-C0-4-C(O)R27、-C0-4-O-C(O)R27、-C0-4-NR28R29、-C0-4-C(＝NR28)R27、-C0-4-N(R28)-C(＝NR29)R27、-C0-4-C(O)NR28R29或-C0-4-N(R28)-C(O)R27，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C0-4-SF5、-C0-4-S(O)rR25、-C0-4-O-R26、-C0-4-C(O)OR26、-C0-4-C(O)R27、-C0-4-O-C(O)R27、-C0-4-NR28R29、-C0-4-C(＝NR28)R27、-C0-4-N(R28)-C(＝NR29)R27、-C0-4-C(O)NR28R29或-C0-4-N(R28)-C(O)R27的取代基所取代；
R9、R10、R11各自独立地选自氢、氘、氟、氰基、羟基、C1-4烷基、C3-6环烷基或-C1-4-NR23R24，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C0-4-SF5、-C0-4-S(O)rR25、-C0-4-O-R26、-C0-4-C(O)OR26、-C0-4-C(O)R27、-C0-4-O-C(O)R27、-C0-4-NR28R29、-C0-4-C(＝NR28)R27、-C0-4-N(R28)-C(＝NR29)R27、-C0-4-C(O)NR28R29或-C0-4-N(R28)-C(O)R27的取代基所取代；
R12、R13各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4-SF5、-C0-4-S(O)rR25、-C0-4-O-R26、-C0-4-C(O)OR26、-C0-4-C(O)R27、-C0-4-O-C(O)R27、-C0-4-NR28R29、-C0-4-C(＝NR28)R27、-C0-4-N(R28)-C(＝NR29)R27、-C0-4-C(O)NR28R29或-C0-4-N(R28)-C(O)R27，或者，R12和R13与其直接相连的碳原子一起形成3-6元环烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C0-4-SF5、-C0-4-S(O)rR25、-C0-4-O-R26、-C0-4-C(O)OR26、-C0-4-C(O)R27、-C0-4-O-C(O)R27、-C0-4-NR28R29、-C0-4-C(＝NR28)R27、-C0-4-N(R28)-C(＝NR29)R27、-C0-4-C(O)NR28R29或-C0-4-N(R28)-C(O)R27的取代基所取代；
R14选自氢、氘、羟基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4-C(O)OR26、-C0-4-C(O)R27或-C0-4-C(O)NR28R29，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C0-4-SF5、-C0-4-S(O)rR25、-C0-4-O-R26、-C0-4-C(O)OR26、-C0-4-C(O)R27、-C0-4-O-C(O)R27、-C0-4-NR28R29、-C0-4-C(＝NR28)R27、-C0-4-N(R28)-C(＝NR29)R27、-C0-4-C(O)NR28R29或-C0-4-N(R28)-C(O)R27的取代基所取代；
R15、R16各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4-SF5、-C0-4-S(O)rR25、-C0-4-O-R26、-C0-4-C(O)OR26、-C0-4-C(O)R27、-C0-4-O-C(O)R27、-C0-4-NR28R29、-C0-4-C(＝NR28)R27、-C0-4-N(R28)-C(＝NR29)R27、-C0-4-C(O)NR28R29或-C0-4-N(R28)-C(O)R27，或者，R15和R16与其直接相连的碳原子一起形成3-6元环烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C0-4-SF5、-C0-4-S(O)rR25、-C0-4-O-R26、-C0-4-C(O)OR26、-C0-4-C(O)R27、-C0-4-O-C(O)R27、-C0-4-NR28R29、-C0-4-C(＝NR28)R27、-C0-4-N(R28)-C(＝NR29)R27、-C0-4-C(O)NR28R29或-C0-4-N(R28)-C(O)R27的取代基所取代；
R17、R18、R20各自独立地选自氢、氘、氟、氰基、羟基、C1-4烷基、C3-6环烷基或-C1-4-NR23R24，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C0-4-SF5、-C0-4-S(O)rR25、-C0-4-O-R26、-C0-4-C(O)OR26、-C0-4-C(O)R27、-C0-4-O-C(O)R27、-C0-4-NR28R29、-C0-4-C(＝NR28)R27、-C0-4-N(R28)-C(＝NR29)R27、-C0-4-C(O)NR28R29或-C0-4-N(R28)-C(O)R27的取代基所取代；
R19选自氢、氘、羟基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4-C(O)OR26、-C0-4-C(O)R27或-C0-4-C(O)NR28R29，或者，R19和R8与其直接连接的部分一起形成4-8元杂环基或5-8元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C0-4-SF5、-C0-4-S(O)rR25、-C0-4-O-R26、-C0-4-C(O)OR26、-C0-4-C(O)R27、-C0-4-O-C(O)R27、-C0-4-NR28R29、-C0-4-C(＝NR28)R27、-C0-4-N(R28)-C(＝NR29)R27、-C0-4-C(O)NR28R29或-C0-4-N(R28)-C(O)R27的取代基所取代；
R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、r如式(I)化合物所述。
作为进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，环A选自C5-8芳基或5-8元杂芳基；
Z1选自CR4；Z2选自CR5；Y1、Y2、Y3各自独立地选自CR7；Y4选自CR8；
L选自-CR9＝CR10-、-CR11＝N-、-CR12R13-O-、-O-CR12R13-、-C(O)-NR14-、-NR14-C(O)-、-CR12R13-NR14-或-(CR12R13)p-；
X选自-C(O)-O-、-O-C(O)-、-CR15R16-O-、-O-CR15R16-、-(CR15R16)q-、-CR17＝CR18-、-C(O)-NR19-、-NR19-C(O)-、-CR15R16-NR19-、-CR20＝N-O-或键；
R1、R2各自独立地选自氢、氘、氟、氰基、羟基、C1-4烷基或C3-6环烷基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
每个R3各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C0-4酰胺基、C2-4链烯基或C2-4链炔基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C0-4酰胺基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-8芳基或5-8元杂芳基的取代基所取代；
R4、R5、R7、R8各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基或-SF5，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基或-SF5的取代基所取代；
每个R6各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、-SF5、-S(O)rR25、-O-R26、-C(O)OR26、-C(O)R27、-O-C(O)R27、-NR28R29、-C(O)NR28R29或-N(R28)-C(O)R27，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-SF5、-S(O)rR25、-O-R26、-C(O)OR26、-C(O)R27、-O-C(O)R27、-NR28R29、-C(O)NR28R29或-N(R28)-C(O)R27的取代基所取代；
R9、R10、R11各自独立地选自氢、氘、氟、氰基、羟基、C1-4烷基或C3-6环烷基，上述C1-4烷基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、C3-6环烷基、3-6元杂环基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R12、R13各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、-SF5、-O-R26、-C(O)OR26、-C(O)R27、-O-C(O)R27或-NR28R29，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-SF5、-O-R26、-C(O)OR26、-C(O)R27、-O-C(O)R27或-NR28R29的取代基所取代；
R14选自氢、氘、羟基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、-C(O)OR26、-C(O)R27或-C(O)NR28R29，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-SF5、-S(O)rR25、-O-R26、-C(O)OR26、-C(O)R27、-O-C(O)R27或-NR28R29的取代基所取代；
R15、R16各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、-SF5、-O-R26、-C(O)OR26、-C(O)R27、-O-C(O)R27或-NR28R29，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-SF5、-S(O)rR25、-O-R26、-C(O)OR26、-C(O)R27、-O-C(O)R27或-NR28R29的取代基所取代；
R17、R18、R20各自独立地选自氢、氘、氟、氰基、羟基、C1-4烷基或C3-6环烷基，上述C1-4烷基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基的取代基所取代；
R19选自氢、氘、羟基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、-C(O)OR26、-C(O)R27或-C(O)NR28R29，或者，R19和R8与其直接连接的部分一起形成4-8元杂环基或5-8元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-SF5、-S(O)rR25、-O-R26、-C(O)OR26、-C(O)R27、-O-C(O)R27或-NR28R29的取代基所取代；
R25、R26、R27、R28、R29、p、q、r如式(I)化合物所述。
作为进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，式(I)化合物具有如下式(Ⅱa)化合物结构：
环A与-(R6)n一起形成如下结构：
X选自-CR15R16-O-或-C(O)-NH-；
每个R3各自独立地选自氢、氘、甲基、氰甲基、羟甲基、卤取代C1-4烷基或氘取代C1-4烷基；
R4、R7各自独立地选自氢、氘、卤素、C1-4烷基或-SF5；
每个R6各自独立地选自氢、氘或C1-4烷基；
R15、R16各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基或C1-4烷基；
m为1、2、3或4。
作为进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，式(I)化合物具有如下式(Ⅱb)化合物结构：
环A与-(R6)n一起形成如下结构：
每个R3各自独立地选自氢、氘、甲基、氰甲基、羟甲基、卤取代C1-4烷基或氘取代C1-4烷基；
R4、R7各自独立地选自氢、氘、卤素、C1-4烷基或-SF5；
每个R6各自独立地选自氢、氘或C1-4烷基；
R12、R13各自独立地选自氢、氘、卤素或C1-4烷基；
R14选自氢、氘、羟基、C1-4烷基、C2-4链烯基或C2-4链炔基；
m为1、2、3或4。
作为进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，式(I)化合物具有如下式(Ⅱc)化合物结构：
环A与-(R6)n一起形成如下结构：
R4、R7各自独立地选自氢、氘、卤素、C1-4烷基或-SF5；
每个R6各自独立地选自氢、氘或C1-4烷基。
作为最优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐包括但不限于如下化合物：
/>
本发明第二方面提供式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，包括如下步骤：
其中，R为H或氨基保护基，优选地，所述氨基保护基为叔丁氧羰基；
任选地，根据R3、R6、Z1、Z2、Y1、Y2、Y3、Y4、L、X、m、n的定义不同做相应转化；
R1、R2、R3、R6、Z1、Z2、Y1、Y2、Y3、Y4、L、X、m、n如式(I)化合物所述。
本发明第三方面提供一种药物组合物，其包括前述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐及可药用的载体。
本发明第四方面提供一种前述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐在制备治疗至少部分由K-RAS G12C突变介导的肿瘤或癌症药物中的用途，其中所述的肿瘤或癌症选自肺部恶性肿瘤或癌症、肝胆恶性肿瘤或癌症、胃肠道恶性肿瘤或癌症、血液系统恶性肿瘤或癌症、肉瘤、皮肤恶性肿瘤或癌症、骨恶性肿瘤或癌症、泌尿生殖道恶性肿瘤或癌症、神经系统恶性肿瘤或癌症、妇科性恶性肿瘤或癌症和肾上腺恶性肿瘤或癌症；
优选地，所述肺部恶性肿瘤或癌症选自支气管癌(鳞状细胞癌、未分化的小细胞、未分化的大细胞或腺癌)、非小细胞肺癌、支气管癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨性错构瘤或间皮瘤；
所述肝胆恶性肿瘤或癌症选自肝癌、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤、胆囊癌、壶腹癌或胆管癌；
所述胃肠道恶性肿瘤或癌症选自食道恶性肿瘤或癌症(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤或淋巴瘤)、胃恶性肿瘤或癌症(癌、淋巴瘤或平滑肌肉瘤)、胰腺恶性肿瘤或癌症(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、葡萄膜瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠癌恶性肿瘤或癌症(腺癌、腺瘤、腺瘤、管状腺瘤)或平滑肌瘤；
所述血液系统恶性肿瘤或癌症选自急性或慢性骨髓白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合症、霍奇金病或非霍奇金淋巴瘤；
所述肉瘤选自血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤或畸胎瘤；
所述皮肤恶性肿瘤或癌症选自恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波济肉瘤、痣痣、增生痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤或牛皮癣；
所述骨恶性肿瘤或癌症选自成骨肉瘤、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘膜纤维瘤、类骨质骨瘤或巨细胞瘤；
所述泌尿生殖道恶性肿瘤或癌症选自肾脏恶性肿瘤或癌症(腺癌、威尔姆氏肿瘤或肾母细胞瘤)、淋巴瘤、白血病、膀胱或尿道恶性肿瘤或癌症(鳞状细胞癌、移行细胞癌或腺癌)、前列腺恶性肿瘤或癌症(腺癌或肉瘤)、睾丸恶性肿瘤或癌症(血癌、畸胎瘤、胚胎癌或畸胎瘤)、绒癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤或脂肪瘤；
所述神经系统恶性肿瘤或癌症选自骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、变形性骨炎、脑膜瘤、脑膜肉瘤、胶质瘤病、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖器瘤、多形胶质母细胞瘤、少突胶质细胞瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤或肉瘤；
所述妇科性恶性肿瘤或癌症选自子宫内膜癌(浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌或未分类癌)、颗粒-鞘细胞瘤、睾丸间质细胞瘤、肌膜异常瘤、恶性畸胎瘤、鳞状上皮癌、纤维上皮癌、腺上皮癌、黑色素瘤、透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤或输卵管癌；
所述肾上腺恶性肿瘤或癌症选自神经母细胞瘤。
具体实施方式
详细说明：除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指直链或含支链的饱和脂族烃基团，优选包括1至10个或1至6个碳原子或1至4个碳原子的直链烷基和含支链烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基或其各种支链异构体等。“C1-10烷基”指包括1至10个碳原子的直链烷基和含支链烷基，“C1-4烷基”指包括1至4个碳原子的直链烷基和含支链烷基，“C0-8烷基”指包括0至8个碳原子的直链烷基和含支链烷基，“C0-4烷基”指包括0至4个碳原子的直链烷基和含支链烷基。
烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-SF5、-C0-8-S(O)rR25、-C0-8-O-R26、-C0-8-C(O)OR26、-C0-8-C(O)R27、-C0-8-O-C(O)R27、-C0-8-NR28R29、-C0-8-C(＝NR28)R27、-C0-8-N(R28)-C(＝NR29)R27、-C0-8-C(O)NR28R29或-C0-8-N(R28)-C(O)R27的取代基所取代。
“环烷基”或“碳环”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，所述部分不饱和环状烃是指环状烃可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，环烷基分为单环环烷基、多环环烷基，优选包括3至12个或3至8个或3至6个碳原子的环烷基，例如，“C3-12环烷基”指包括3至12个碳原子的环烷基，其中：
单环环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。
多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。“螺环烷基”指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，这些可以含有一个或多个双键(优选1、2或3个)，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基基或多螺环烷基，螺环烷基包括但不限于：
“稠环烷基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键(优选1、2或3个)，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，稠环烷基包括但不限于：
“桥环烷基”指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个双键(优选1、2或3个)，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，桥环烷基包括但不限于：
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，包括但不限于茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。
环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-SF5、-C0-8-S(O)rR25、-C0-8-O-R26、-C0-8-C(O)OR26、-C0-8-C(O)R27、-C0-8-O-C(O)R27、-C0-8-NR28R29、-C0-8-C(＝NR28)R27、-C0-8-N(R28)-C(＝NR29)R27、-C0-8-C(O)NR28R29或-C0-8-N(R28)-C(O)R27的取代基所取代。
“杂环基”或“杂环”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，所述部分不饱和环状烃是指环状烃可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，杂环基其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包括3至12个或3至8个或3至6个环原子的杂环基，例如，“3-12元杂环基”指包含3至12个环原子的环基。
单环杂环基包括但不限于吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。
多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。“螺杂环基”指单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基。螺杂环基包括但不限于：
“稠杂环基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个(优选1、2、3或4个)环可以含有一个或多个双键(优选1、2或3个)，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环烷基，稠杂环基包括但不限于：
“桥杂环基”指任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，这些可以含有一个或多个双键(优选1、2或3个)，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，桥杂环基包括但不限于：
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，包括但不限于：
杂环基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-SF5、-C0-8-S(O)rR25、-C0-8-O-R26、-C0-8-C(O)OR26、-C0-8-C(O)R27、-C0-8-O-C(O)R27、-C0-8-NR28R29、-C0-8-C(＝NR28)R27、-C0-8-N(R28)-C(＝NR29)R27、-C0-8-C(O)NR28R29或-C0-8-N(R28)-C(O)R27的取代基所取代。
“芳基”或“芳环”指全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，具有共轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，优选含有6-10个或6-8个碳的全碳芳基，例如，“C5-10芳基”指含有5-10个碳的全碳芳基，“5-10元芳基”指含有5-10个碳的全碳芳基，包括但不限于苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，包括但不限于：
芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-SF5、-C0-8-SF5、-C0-8-S(O)rR25、-C0-8-O-R26、-C0-8-C(O)OR26、-C0-8-C(O)R27、-C0-8-O-C(O)R27、-C0-8-NR28R29、-C0-8-C(＝NR28)R27、-C0-8-N(R28)-C(＝NR29)R27、-C0-8-C(O)NR28R29或-C0-8-N(R28)-C(O)R27的取代基所取代。
“杂芳基”指包含一个或多个(优选1、2、3或4个)杂原子的杂芳族体系，所述杂原子包括氮、氧和S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，优选含有5-10个或5-8个或5-6个环原子的杂芳族体系，例如，5-8元杂芳基指含有5-8个环原子的杂芳族体系，5-10元杂芳基指含有5-10个环原子的杂芳族体系，包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，包括但不限于：
杂芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-SF5、-C0-8-S(O)rR25、-C0-8-O-R26、-C0-8-C(O)OR26、-C0-8-C(O)R27、-C0-8-O-C(O)R27、-C0-8-NR28R29、-C0-8-C(＝NR28)R27、-C0-8-N(R28)-C(＝NR29)R27、-C0-8-C(O)NR28R29或-C0-8-N(R28)-C(O)R27的取代基所取代。
“链烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上述定义的烷基，优选含有2-10个或2-4个碳的直链或含支链烯基，例如，C2-10链烯基指含有2-10个碳的直链或含支链烯基。包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。
链烯基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-SF5、-C0-8-S(O)rR25、-C0-8-O-R26、-C0-8-C(O)OR26、-C0-8-C(O)R27、-C0-8-O-C(O)R27、-C0-8-NR28R29、-C0-8-C(＝NR28)R27、-C0-8-N(R28)-C(＝NR29)R27、-C0-8-C(O)NR28R29或-C0-8-N(R28)-C(O)R27的取代基所取代。
“链炔基”指至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基，优选含有2-10个或2-4个碳的直链或含支链炔基，例如，C2-10链炔基指含有2-10个碳的直链或含支链炔基。包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。
链炔基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-SF5、-C0-8-S(O)rR25、-C0-8-O-R26、-C0-8-C(O)OR26、-C0-8-C(O)R27、-C0-8-O-C(O)R27、-C0-8-NR28R29、-C0-8-C(＝NR28)R27、-C0-8-N(R28)-C(＝NR29)R27、-C0-8-C(O)NR28R29或-C0-8-N(R28)-C(O)R27的取代基所取代。
“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述，例如，“C1-10烷氧基”指含1-10个碳的烷基氧基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基，优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-SF5、-C0-8-S(O)rR25、-C0-8-O-R26、-C0-8-C(O)OR26、-C0-8-C(O)R27、-C0-8-O-C(O)R27、-C0-8-NR28R29、-C0-8-C(＝NR28)R27、-C0-8-N(R28)-C(＝NR29)R27、-C0-8-C(O)NR28R29或-C0-8-N(R28)-C(O)R27的取代基所取代。
“环烷氧基”或“环烷基氧基”指-O-(未取代的环烷基)，其中环烷基的定义如上所述，例如，“C3-12环烷氧基”指含3-12个碳的环烷基氧基，包括但不限于环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
环烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-SF5、-C0-8-S(O)rR25、-C0-8-O-R26、-C0-8-C(O)OR26、-C0-8-C(O)R27、-C0-8-O-C(O)R27、-C0-8-NR28R29、-C0-8-C(＝NR28)R27、-C0-8-N(R28)-C(＝NR29)R27、-C0-8-C(O)NR28R29或-C0-8-N(R28)-C(O)R27的取代基所取代。
“3-12元杂环氧基”指-O-(未取代的3-12元杂环基)，其中3-12元杂环基的定义如上所述，3-12元杂环氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-SF5、-C0-8-S(O)rR25、-C0-8-O-R26、-C0-8-C(O)OR26、-C0-8-C(O)R27、-C0-8-O-C(O)R27、-C0-8-NR28R29、-C0-8-C(＝NR28)R27、-C0-8-N(R28)-C(＝NR29)R27、-C0-8-C(O)NR28R29或-C0-8-N(R28)-C(O)R27的取代基所取代。
“C5-10芳氧基”指-O-(未取代的C5-10芳基)，其中C5-10芳基的定义如上所述，C5-10芳氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-SF5、-C0-8-S(O)rR25、-C0-8-O-R26、-C0-8-C(O)OR26、-C0-8-C(O)R27、-C0-8-O-C(O)R27、-C0-8-NR28R29、-C0-8-C(＝NR28)R27、-C0-8-N(R28)-C(＝NR29)R27、-C0-8-C(O)NR28R29或-C0-8-N(R28)-C(O)R27的取代基所取代。
“5-10元杂芳氧基”指-O-(未取代的5-10元杂芳基)，其中5-10元杂芳基的定义如上所述，5-10元杂芳氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8-SF5、-C0-8-S(O)rR25、-C0-8-O-R26、-C0-8-C(O)OR26、-C0-8-C(O)R27、-C0-8-O-C(O)R27、-C0-8-NR28R29、-C0-8-C(＝NR28)R27、-C0-8-N(R28)-C(＝NR29)R27、-C0-8-C(O)NR28R29或-C0-8-N(R28)-C(O)R27的取代基所取代。
“C1-10烷酰基”指C1-10烷基酸去掉羟基后剩下的一价原子团，通常也表示为“C0-9-C(O)-”，例如，“C1-C(O)-”是指乙酰基；“C2-C(O)-”是指丙酰基；“C3-C(O)-”是指丁酰基或异丁酰基。
“C1-4”是指“C1-4烷基”，“C0-4”是指“C0-4烷基”，“C1-8”是指C1-8烷基，“C0-8”是指C0-8烷基，定义如前所述。
“-C0-8-S(O)rR25”指-S(O)rR25中的硫原子连接在C0-8烷基上，C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8-O-R26”指-O-R26中的氧原子连接在C0-8烷基上，C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8-C(O)OR26”指-C(O)OR26中的羰基连接在C0-8烷基上，C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8-C(O)R27”指-C(O)R27中的羰基连接在C0-8烷基上，C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8-O-C(O)R27”指-O-C(O)R27中的氧原子连接在C0-8烷基上，C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8-NR28R29”指-NR28R29中的氮原子连接在C0-8烷基上，C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8-C(＝NR28)R27”指-C(＝NR28)R27中的羰基连接在C0-8烷基上，C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8-N(R28)-C(＝NR29)R27”指-N(R28)-C(＝NR29)R27中的羰基连接在C0-8烷基上，C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8-C(O)NR28R29”指-C(O)NR28R29中的羰基连接在C0-8烷基上，C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8-N(R28)-C(O)R27”指-N(R28)-C(O)R27中的氮原子连接在C0-8烷基上，C0-8烷基的定义如上所述。
“卤取代C1-10烷基”指烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-10个碳烷基基团，包括但不限于二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基等。
“卤取代C1-10烷氧基”烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-10个碳烷氧基基团。包括但不限于二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基等。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
或/>表示双键取代基的顺反构型，包含顺式(Z)、反式(E)或其混合物。
“MeOH”是指甲醇。“DMF”是指N，N-二甲基甲酰胺。“PE”是指石油醚。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合，也即包括取代的或未取代的两种情形。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和键的碳原子(如烯烃)结合时可能是不稳定的。
“立体异构体”，其英文名称为stereoisomer，是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，它可分为顺反异构体、对映异构体两种，也可分为对映异构体和非对映异构体两大类。由于单键的旋转而引起的立体异构体称为构象异构体(conformational stereo-isomer)，有时也称为旋转异构体(rotamer)。因键长、键角、分子内有双键、有环等原因引起的立体异构体称为构型异构体(configuration stereo-isomer)，构型异构体又分为两类。其中因双键或成环碳原子的单键不能自由旋转而引起的异构体成为几何异构体(geometric isomer)，也称为顺反异构体(cis-trans isomer)，分为Z、E两种构型。例如：顺-2-丁烯和反-2-丁烯是一对几何异构体，本发明化合物如果包含双键，如未特别指明，可理解为包含E和/或Z型。因分子中没有反轴对称性而引起的具有不同旋光性能的立体异构体称为旋光异构体(optical isomer)，分为R、S构型。在本发明中所述“立体异构体”如未特别指明，可理解为包含上述对映异构体、构型异构体和构象异构体中的一种或几种，优选为R构型。
“药学上可接受盐”在本发明中是指药学上可接受的酸加成盐，包括无机酸盐和有机酸盐，这些盐可通过本专业已知的方法制备。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明，但决非限制本发明，本发明也并非仅局限于实施例的内容。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400/500核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 6120质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度(℃)。
一、中间体的制备
中间体A-1：2-异丙基-6-乙烯基苯胺的制备
第一步：2-氯-6-(丙-1-烯-2-基)苯胺的合成
将2-溴-6-氯苯胺(9.0g，43mmol)，4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二噁硼戊环(8.0g，47mmol)，溶于1，4-二氧六环(100mL)和水(40mL)的混合溶液中，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(1.5g，2.4mmol)，碳酸铯(34g，101mmol)，氮气保护，90℃搅拌16小时，停止反应，降温至室温，反应混合物用200mL乙酸乙酯稀释，经水洗(100mL*2)，食盐水洗涤(100mL*2)，无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过快速硅胶柱分离得到2-氯-6-(丙-1-烯-2-基)苯胺(6.6g，产率：91.9％)。ESI-MS:168[M+1]+。
第二步：2-氯-6-异丙基苯胺的合成
将2-氯-6-(丙-1-烯-2-基)苯胺(6.6g，39mmol)溶于甲醇(30mL)中，往其中加入5％铂碳(0.6g)，室温下抽换气后，在氢气氛围下搅拌16小时，过滤除去铂碳，减压浓缩除去溶剂，剩余物通过快速硅胶柱分离得到2-氯-6-异丙基苯胺(6.0g，产率：91.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.06(d,J＝7.4Hz,1H),7.04–6.96(m,1H),6.61–6.52(m,1H),5.01(s,2H),3.12–2.97(m,1H),1.15(d,J＝5.2Hz,6H).
第三步：2-异丙基-6-乙烯基苯胺的合成
将2-氯-6-异丙基苯胺(6.0g，35.5mmol)和三氟(乙烯基)硼酸钾(7.1g，53.2mmol)溶于乙二醇二甲醚(30mL)和水(20mL)的混合溶剂中，往其中加入甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(3.0g，3.5mmol)，碳酸钠(11.0g，88.8mmol)。氮气保护，混合物90℃搅拌6小时，停止反应，分出有机层，水相用乙酸乙酯提取(30mL*2)，合并有机层，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，剩余物通过快速硅胶柱分离得到2-异丙基-6-乙烯基苯胺(1.6g，产率：46.5％)。ESI-MS:162[M+1]+。
中间体A-2：2-异丙基-4-乙烯基吡啶-3-胺的制备
第一步：2-溴-4-氯吡啶-3-胺的合成
将4-氯吡啶-3-胺(20.0g，156mmol)溶于三氟醋酸(60mL)中，分批加入NBS(31.0g，174mmol)。该混合物于室温搅拌5小时，停止反应，减压蒸出约三分之二的溶剂三氟醋酸，剩余物用加入100mL水稀释，冰浴下滴入盐酸调节PH＝8，乙酸乙酯提取(30ml*3)，合并有机层，食盐水洗涤(50mL*2)，无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过快速硅胶柱分离得到2-溴-4-氯吡啶-3-胺(13.5g，产率：41.8％)。ESI-MS:207[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.57(d,J＝5.0Hz,1H),7.36(d,J＝5.0Hz,1H),5.70(s,2H).
第二步：4-氯-2-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-胺的合成
将2-溴-4-氯吡啶-3-胺(13.50g，65.2mmol)，4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二噁硼戊环(13.5g，71.7mmol)，溶于1，4-二氧六环(100mL)和水(40mL)的混合溶剂中，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(3.0g，4.0mmol)，碳酸铯(55g，169mmol)，氮气保护，90℃搅拌8小时，停止反应，降温至室温，反应混合物用200mL乙酸乙酯稀释，经水洗(100mL*2)，食盐水洗涤(100mL*2)，无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过快速硅胶柱分离得到4-氯-2-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-胺(10.5g，产率：95.3％)。ESI-MS:169[M+1]+。
第三步：4-氯-2-异丙基吡啶-3-胺的合成
将4-氯-2-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-胺(10.5g，62mmol)，溶于甲醇(30mL)中，加入5％钯碳(1.1g)，氮气置换，再通入氢气(1atm)室温搅拌反应16小时，硅藻土过滤，滤液经减压浓缩后得到4-氯-2-异丙基吡啶-3-胺(10.2g，产率：96.43％)。ESI-MS:171[M+1]+。
第四步：2-异丙基-4-乙烯基吡啶-3-胺的合成
将4-氯-2-异丙基吡啶-3-胺(6.5g，38mmol)，和三氟(乙烯基)硼酸钾(7.1g，57mmol)溶于乙二醇二甲醚(40mL)和水(30mL)的混合溶剂中，往其中加入甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(3.0g，3.5mmol)，碳酸钠(11.0g，95mmol)。氮气保护，混合物90℃搅拌8小时，停止反应，分出有机层，水相用乙酸乙酯提取(30mL*2)，合并有机层，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，剩余物通过快速硅胶柱分离得到2-异丙基-4-乙烯基吡啶-3-胺(5.4g，产率：87.6％)。ESI-MS:163[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.11(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.03–6.90(m,2H),6.56(t,J＝7.6Hz,1H),5.52(dd,J＝17.2,1.8Hz,1H),5.16(dd,J＝10.9,1.8Hz,1H),3.00(hept,J＝6.7Hz,1H),1.14(d,J＝7.2Hz,6H).
中间体B-1：(S)-叔-丁基4-(6,7-二氯-1-(2-异丙基-6-乙烯基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯的制备
第一步：2,5,6-三氯烟酰胺的合成
将2,5,6-三氯烟酸(10.0g，44mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，加入催化量的DMF，室温搅拌下缓慢加入草酰氯(6.7g，53mmol)，加料完成后室温搅拌2小时。反应混合物降温至0℃，缓慢加入25％氨水(18mL)，自然升至室温搅拌1小时，减压浓缩除去溶剂，剩余物加入乙酸乙酯(30mL)和正己烷(75mL)打浆，过滤，固体干燥后得到2,5,6-三氯烟酰胺(10g，产率：100％)。直接用于下一步反应。
第二步：2,5,6-三氯-N-((2-异丙基-6-乙烯基苯基)氨基甲酰)烟酰胺的合成
将2,5,6-三氯烟酰胺(2.47g，10.9mmol)，溶于四氢呋喃(30mL)中，加入草酰氯(1.45g，11.42mmol)，加热回流2小时，反应混合物降温至0℃，加入2-异丙基-6-乙烯基苯胺(1.6g，9.93mmol)，自然升至室温搅拌1小时。停止反应，加入饱和氯化铵水溶液(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(30mL*3)，合并有机相，经水(30mL)洗，食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过快速硅胶柱分离得到2,5,6-三氯-N-((2-异丙基-6-乙烯基苯基)氨基甲酰)烟酰胺(2.3g，产率：51.2％)。ESI-MS:412[M+1]+。
第三步：6,7-二氯-1-(2-异丙基-6-乙烯基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成
将2,5,6-三氯-N-((2-异丙基-6-乙烯基苯基)氨基甲酰)烟酰胺(2.3g，5.58mmol)，溶于四氢呋喃(20mL)中，冰浴下滴加双(三甲基硅烷基)氨基钾(13.9mL，13.9mmol)，自然升至室温反应1小时。反应结束后加入饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭，乙酸乙酯提取(20mL*3)，合并有机相，经水(20mL)洗，食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过快速硅胶柱分离得到6,7-二氯-1-(2-异丙基-6-乙烯基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1.25g，产率：59.4％)。ESI-MS:376[M+1]+。
第四步：(S)-叔-丁基4-(6,7-二氯-1-(2-异丙基-6-乙烯基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯的合成
将6,7-二氯-1-(2-异丙基-6-乙烯基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1.25g，3.32mmol)，溶于乙腈(15mL)中，加入二异丙基乙胺(1.7g，13.28mmol)，三氯氧磷(1.5g，9.96mmol)，混合物80℃搅拌1小时。降温至25℃，再加入二异丙基乙胺(1.29g，9.96mmol)，(S)-叔-丁基3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(1.32g，6.64mmol)，室温反应2小时。反应液用乙酸乙酯(30mL)稀释，饱和氯化钠水溶液(20mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过快速硅胶柱分离得到(S)-叔-丁基4-(6,7-二氯-1-(2-异丙基-6-乙烯基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(0.78g，产率：60％)。ESI-MS:558[M+1]+。
中间体B-2，B-3的制备参照中间体B-1的合成方法制备得到:
中间体B-4：叔-丁基(S)-4-(6,7-二氯-1-(2-氰基-6-异丙基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯的制备
第一步：2-氨基-3-(丙-1-烯-2-基)苯甲腈的合成
将2-氨基-3-溴苯甲腈(4g，20.3mmol，1eq.)溶于1,2-二甲氧基乙烷(40mL)和水(20mL)的混合溶剂中，加入4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二噁硼戊环(5.1g，30.4mmol)，碳酸铯(13.2g，40.6mmol)和[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯二氯甲烷复合物(1.6g，2mmol)。抽空换氮气3次后，在90℃下搅拌过夜。反应结束用乙酸乙酯和水分层，有机相依次用水和饱和氯化钠洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。柱层析分离[石油醚：乙酸乙酯＝3:1]得到2-氨基-3-(丙-1-烯-2-基)苯甲腈(3.3g，产率：99％)。ESI-MS:159[M+1]+。第二步：2-氨基-3-异丙基苯甲腈的合成
在2-氨基-3-(丙-1-烯-2-基)苯甲腈(3.2g，20.2mmol)的甲醇(200mL)溶液中加入钯碳(640mg)。抽空换氢气3次后，反应在室温氢气球下搅拌4小时。反应结束后，过滤掉催化剂，浓缩后柱层析分离[石油醚：乙酸乙酯＝5:1]得到2-氨基-3-异丙基苯甲腈(2.3g，产率：72％)。ESI-MS:161[M+1]+。
第三步：2,5,6-三氯-N-((2-氰基-6-异丙基苯基)氨基甲酰)尼克酰胺的合成
在2,5,6-三氯尼克酰胺(2.9g，12.9mmol)的无水四氢呋喃(30mL)溶液中逐滴加入草酰氯(2.45g，19.3mmol)，然后加热到80℃，在此温度下搅拌3小时，冷却到室温，2-氨基-3-异丙基苯甲腈(2.1g，12.9mmol)加入到上述反应中，反应在室温下搅拌1小时。然后浓缩，粗品用甲醇打浆得到白色固体产物2,5,6-三氯-N-((2-氰基-6-异丙基苯基)氨基甲酰)尼克酰胺(2.5g，产率：47％)。ESI-MS:411[M+1]+。
第四步：2-(6,7-二氯-2,4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-3-异丙基苯甲腈的合成0℃下，在2-(6,7-二氯-2,4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-3-异丙基苯甲腈(2.5g，6.07mmol)的无水四氢呋喃(30mL)溶液中逐滴加入六甲基硅氨基钾(13.3mL，13.3mmol)，然后再搅拌5分钟，反应结束后，饱和氯化铵水溶液(30mL)淬灭，乙酸乙酯萃取两次(30mL*2)，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用甲醇打浆得到白色固体产物2-(6,7-二氯-2,4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-3-异丙基苯甲腈(1.2g，产率：53％)。ESI-MS:375[M+1]+。
第五步：叔-丁基(S)-4-(6,7-二氯-1-(2-氰基-6-异丙基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯的合成
冰浴下在2-(6,7-二氯-2,4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-3-异丙基苯甲腈(1g，2.43mmol)和N,N-二异丙基乙胺(940mg，7.29mmol)的干燥乙腈(20mL)溶液中加入三氯氧磷(748mg，4.86mmol)。反应在80℃下搅拌1.5小时，然后旋干，在粗品中加入无水乙腈(15mL)，N,N-二异丙基乙胺(3.1g，24.3mmol)和叔-丁基(S)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(534mg，2.67mmol)，室温搅拌1小时，用乙酸乙酯和水分层，有机相依次用水和饱和氯化钠洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析分离[石油醚/乙酸乙酯＝1:1]得到叔-丁基(S)-4-(6,7-二氯-1-(2-氰基-6-异丙基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(1.2g，产率：84％)。ESI-MS:557[M+1]+。
二、具体实施例的制备
实施例1：(S,Z)-24-(4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-26-氯-36-氟-16-异丙基-21,22-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1,3(1,2)-二苯并环庚烷-6-烯-22-酮的制备
第一步：(3S)-叔-丁基4-(6-氯-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-6-乙烯基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯的合成
将(S)-叔-丁基4-(6,7-二氯-1-(2-异丙基-6-乙烯基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(600mg，1.06mmol)加入微波反应管中，加入1,4-二氧六环(10mL)和水(0.5mL)的混合溶剂，加入(2-氟-6-羟基苯基)硼酸(520mg，3.22mmol)，四(三苯基膦)钯(317mg，0.27mmol)，碳酸钠(396mg，3.2mmol)，氮气保护，微波125℃反应45分钟。反应液用乙酸乙酯(30mL)稀释，饱和氯化钠水溶液(20mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过快速硅胶柱分离得到(3S)-叔-丁基4-(6-氯-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-6-乙烯基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(948mg，产率：70％)。ESI-MS:634[M+1]+。
第二步：(3S)-叔-丁基4-(7-(2-(烯丙氧基)-6-氯苯基)-6-氟-1-(2-异丙基-6-乙烯基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯的合成
将(3S)-叔-丁基4-(6-氯-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-6-乙烯基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(948mg，1.49mmol)溶于乙腈(20mL)中，加入3-溴丙-1-烯(226mg，1.86mmol)，碳酸钾(513mg，3.72mmol)，混合物于65℃搅拌2小时，停止反应。向反应液中加入乙酸乙酯(30mL)稀释，经饱和氯化钠水溶液(20mL*2)洗涤，有机相分离后经无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过快速硅胶柱分离得到(3S)-叔-丁基4-(7-(2-(烯丙氧基)-6-氯苯基)-6-氟-1-(2-异丙基-6-乙烯基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(420mg，产率：85.5％)。ESI-MS:674[M+1]+。
第三步：叔-丁基(S,Z)-4-(26-氯-36-氟-16-异丙基-22-氧代-21,22-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1,3(1,2)-二苯并环庚烷-6-烯-24-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯的合成
将(3S)-叔-丁基4-(7-(2-(烯丙氧基)-6-氯苯基)-6-氟-1-(2-异丙基-6-乙烯基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(420mg，0.62mmol)，溶于甲苯(30mL)中，加入Grubbs二代催化剂(220mg，0.25mmol)，该混合物于60℃反应1小时。减压浓缩除去溶剂，残余物通过快速硅胶柱分离得到叔-丁基(S,Z)-4-(26-氯-36-氟-16-异丙基-22-氧代-21,22-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1,3(1,2)-二苯并环庚烷-6-烯-24-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(300mg，产率：80.3％)。ESI-MS:646[M+1]+。
第四步：(S,Z)-26-氯-36-氟-16-异丙基-24-(2-甲基哌嗪-1-基)-21,22-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1,3(1,2)-二苯并环庚烷-6-烯-22-酮的合成
将叔-丁基(S,Z)-4-(26-氯-36-氟-16-异丙基-22-氧代-21,22-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1,3(1,2)-二苯并环庚烷-6-烯-24-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(270mg，0.417mmol)溶于4M的氯化氢1,4-二氧六环溶液(20mL)中，室温搅拌反应1.5小时，停止反应，减压浓缩除去溶剂得到(S,Z)-26-氯-36-氟-16-异丙基-24-(2-甲基哌嗪-1-基)-21,22-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1,3(1,2)-二苯并环庚烷-6-烯-22-酮(265mg，产率：100％)，粗品直接投下一步反应。ESI-MS:546[M+1]+。
第五步：(S,Z)-24-(4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-26-氯-36-氟-16-异丙基-21,22-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1,3(1,2)-二苯并环庚烷-6-烯-22-酮的合成
将(S,Z)-26-氯-36-氟-16-异丙基-24-(2-甲基哌嗪-1-基)-21,22-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1,3(1,2)-二苯并环庚烷-6-烯-22-酮(265mg，0.417mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入三乙胺(142mg，1.39mmol)，氮气保护，降温至0℃，加入丙烯酰氯(51mg，0.55mmol)。反应自然升温至室温搅拌反应1.5小时，停止反应，加入二氯甲烷(30mL)稀释，食盐水洗涤(20mL*2)，有机相分离后经无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，残余物通过快速硅胶柱和反相色谱柱分离得到(S,Z)-24-(4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-26-氯-36-氟-16-异丙基-21,22-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1,3(1,2)-二苯并环庚烷-6-烯-22-酮(150mg，产率：60.1％)。ESI-MS:600[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,J＝6.8Hz,1H),7.38–7.29(m,3H),7.00-6.90(m,2H),6.88-6.86(m,2H),6.70–6.55(m,1H),6.54–6.45(m,1H),6.41(d,J＝16.8Hz,1H),5.81(d,J＝12.0Hz,1H),5.72–5.60(m,1H),4.87–4.70(m,1H),4.62(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),4.24(td,J＝10.8,2.8Hz,2H),3.98–3.83(m,1H),3.83–3.69(m,1H),3.55–3.35(m,2H),2.85–2.67(m,1H),1.40(d,J＝8.0Hz,3H),1.26(d,J＝8.0Hz,3H),0.96(d,J＝8.0Hz,3H).
实施例1-R和1-S在实施例1制备的基础上经FC分离制得，分离条件如下：
大赛璐IG柱(IG)，流动相：45％甲醇，0.2％NH3甲醇溶液
实施例2-9的制备参照实施例1全部或部分合成方法选择相应的原料进行制备:
/>
上述实施例制备得到的化合物核磁数据如下：
/>
实施例10：(S,Z)-24-(4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-26-氯-36-氟-16-异丙基-21,22-二氢-4-氮杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1,3(1,2)-二苯并环庚烷-6-烯-22,5-二酮的制备
第一步：(3S)-叔-丁基4-(7-(2-氨基-6-氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-6-乙烯基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯的合成
将(S)-叔-丁基4-(6,7-二氯-1-(2-异丙基-6-乙烯基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(100mg，0.18mmol)加入微波反应管中，加入1,4-二氧六环(10mL)和水(0.5mL)的混合溶剂，加入(2-氟-6-羟基苯基)硼酸(85mg，0.36mmol)，四(三苯基膦)钯(42mg，0.04mmol)，碳酸钠(47mg，0.45mmol)，氮气保护，微波120℃反应45分钟。反应液用乙酸乙酯(30mL)稀释，饱和氯化钠水溶液(20mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过快速硅胶柱分离得到(3S)-叔-丁基4-(7-(2-氨基-6-氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-6-乙烯基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(89mg，产率：78％)。ESI-MS:633[M+1]+。
第二步：(3S)-叔-丁基4-(7-(2-丙烯酰基酰氨基-6-氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-6-乙烯基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯的合成
将(3S)-叔-丁基4-(7-(2-氨基-6-氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-6-乙烯基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(58mg，0.09mmol)溶入二氯甲烷(15mL)中，加入二异丙基乙胺(26mg，0.2mmol)，烯丙基酰氯(9mg，0.1mmol)，室温反应30分钟。反应液用二氯甲烷(30mL)稀释，饱和氯化钠水溶液(20mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过快速硅胶柱分离得到(3S)-叔-丁基4-(7-(2-丙烯酰基酰氨基-6-氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-6-乙烯基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(51mg，产率：82％)。ESI-MS:687[M+1]+。
第三步：叔-丁基(S,Z)-4-(26-氯-36-氟-16-异丙基-22,5-二氧代-21,22-二氢-4-氮杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1,3(1,2)-二苯并环庚烷-6-烯-24-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯的合成
将(3S)-叔-丁基4-(7-(2-丙烯酰基酰氨基-6-氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-6-乙烯基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(51mg，0.07mmol)，溶于甲苯(100mL)中，加入Grubbs二代催化剂(7mg，0.01mmol)，该混合物于60℃反应1小时。减压浓缩除去溶剂，残余物通过快速硅胶柱分离得到叔-丁基(S,Z)-4-(26-氯-36-氟-16-异丙基-22,5-二氧代-21,22-二氢-4-氮杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1,3(1,2)-二苯并环庚烷-6-烯-24-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(7mg，产率：15.2％)。ESI-MS:659[M+1]+。
第四步：(S,Z)-24-(4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-26-氯-36-氟-16-异丙基-21,22-二氢-4-氮杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1,3(1,2)-二苯并环庚烷-6-烯-22,5-二酮的合成
将叔-丁基(S,Z)-4-(26-氯-36-氟-16-异丙基-22,5-二氧代-21,22-二氢-4-氮杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1,3(1,2)-二苯并环庚烷-6-烯-24-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(7mg，0.01mmol)溶于4M的氯化氢1,4-二氧六环溶液(5mL)中，室温搅拌反应1小时，停止反应，减压浓缩除去溶剂，剩余物溶于二氯甲烷(10mL)中，加入二异丙基乙胺(3mg，0.02mmol)，氮气保护，降温至0℃，加入丙烯酰氯(0.9mg，0.01mmol)。反应0.5小时，停止反应，加入二氯甲烷(20mL)稀释，食盐水洗涤(15mL*2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，残余物通过快速硅胶柱和反相色谱柱分离得到(S,Z)-24-(4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-26-氯-36-氟-16-异丙基-21,22-二氢-4-氮杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1,3(1,2)-二苯并环庚烷-6-烯-22,5-二酮(1.5mg，产率：24.5％)。ESI-MS:613[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,1H),8.46(s,0.5H),8.24(s,0.4H),7.61(m,1H),7.50(dd,J＝7.8,2.3Hz,1H),7.33(d,J＝4.4Hz,2H),7.27–7.16(m,2H),7.10(d,J＝8.1Hz,1H),6.95–6.76(m,1H),6.57(d,J＝12.3Hz,1H),6.21(d,J＝16.6Hz,1H),6.07(t,J＝12.7Hz,1H),5.77(d,J＝11.1Hz,1H),5.20–5.00(m,1H),4.85–4.65(m,1H),4.50–4.40(m,1H),4.38–4.24(m,1H),4.21–4.12(m,1H),4.03–3.88(m,2H),2.92(hept,J＝6.8Hz,1H),1.42(d,J＝6.4Hz,2H),1.07(d,J＝6.8Hz,3H),0.86(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例11：(S)-24-(4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-26-氯-36-氟-16-异丙基-21,22-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1,3(1,2)-二苯并环庚烷-22-酮的制备
第一步：叔-丁基(S)-4-(26-氯-36-氟-16-异丙基-22-氧代-21,22-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1,3(1,2)-二苯并环庚烷-24-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯的合成
将叔-丁基(S,E)-4-(26-氯-36-氟-16-异丙基-22-氧代-21,22-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1,3(1,2)-二苯并环庚烷-6-烯-24-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(30mg，0.046mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入5％铂碳(10mg)，氮气置换，通入氢气(1atm)室温搅拌反应16小时，停止反应，过滤除去催化剂，减压浓缩除去溶剂得到叔-丁基(S)-4-(26-氯-36-氟-16-异丙基-22-氧代-21,22-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1,3(1,2)-二苯并环庚烷-24-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(30mg，产率：100％)粗品直接投下一步反应。ESI-MS:648[M+1]+。
第二步：(S)-26-氯-36-氟-16-异丙基-24-(2-甲基哌嗪-1-基)-21,22-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1,3(1,2)-二苯并环庚烷-22-酮的合成
将叔-丁基(S)-4-(26-氯-36-氟-16-异丙基-22-氧代-21,22-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1,3(1,2)-二苯并环庚烷-24-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(30mg，0.05mmol)溶于4M的氯化氢1,4-二氧六环溶液(10mL)中，室温搅拌反应1.5小时，停止反应，减压浓缩除去溶剂得到(S)-26-氯-36-氟-16-异丙基-24-(2-甲基哌嗪-1-基)-21,22-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1,3(1,2)-二苯并环庚烷-22-酮(30mg，产率：100％)粗品直接投下一步反应。ESI-MS:548[M+1]+。
第三步：(S)-24-(4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-26-氯-36-氟-16-异丙基-21,22-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1,3(1,2)-二苯并环庚烷-22-酮的合成
将(S)-26-氯-36-氟-16-异丙基-24-(2-甲基哌嗪-1-基)-21,22-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1,3(1,2)-二苯并环庚烷-22-酮的粗品(30mg，0.046mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(15mg，0.14mmol)，氮气保护，降温至0℃，加入丙烯酰氯(6mg，0.06mmol)。反应自然升温至室温搅拌反应1.5小时，停止反应，加入二氯甲烷(20mL)稀释，食盐水洗涤(15mL*2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，残余物通过快速硅胶柱和反相色谱柱分离得到(S)-24-(4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-26-氯-36-氟-16-异丙基-21,22-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1,3(1,2)-二苯并环庚烷-22-酮(2.9mg，产率：10.4％)。ESI-MS:602[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝11.3Hz,1H),7.38–7.27(m,3H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H),6.86(d,J＝8.3Hz,1H),6.78(t,J＝8.7Hz,1H),6.70–6.51(m,1H),6.41(dt,J＝16.9,2.0Hz,1H),5.81(dd,J＝10.3,1.9Hz,1H),4.90–4.45(m,2H),4.32(t,J＝7.2Hz,1H),4.20–4.15(m,1H),4.05–3.73(m,2H),3.68(t,J＝10.4Hz,1H),3.60–3.34(m,2H),2.86–2.70(m,1H),2.53(d,J＝13.9Hz,1H),2.25(quint,J＝14.8,2H),2.10(t,J＝13.2Hz,1H),1.40–1.28(m,2H),1.24(d,J＝6.8Hz,3H),0.97(d,J＝6.9Hz,3H).
实施例12-13可参照实施例11全部或部分合成方法选择相应的原料进行制备:
上述实施例制备得到的化合物核磁数据如下：
实施例14：(S)-24-(4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-26-氯-36-氟-16-异丙基-21,22-二氢-4,6-二氮杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1,3(1,2)-二苯并环庚烷-22,5-二酮的制备
第一步：叔-丁基(3S)-4-(7-(2-氨基-6-氟苯基)-1-(2-(氨基甲基)-6-异丙基苯基)-6-氯-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯的合成
在叔-丁基(3S)-4-(7-(2-氨基-6-氟苯基)-6-氯-1-(2-氰基-6-异丙基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(120mg，0.19mmol)的甲醇(80mL)溶液中加入5滴氨水，然后冷却到0℃下加入Raney nickel，抽空换氢气3次后，室温下搅拌16小时。反应结束过滤掉催化剂，溶剂浓缩粗品经制备得到叔-丁基(3S)-4-(7-(2-氨基-6-氟苯基)-1-(2-(氨基甲基)-6-异丙基苯基)-6-氯-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(20mg，产率：17％)。ESI-MS:636[M+1]+。
第二步：叔-丁基(S)-4-(26-氯-36-氟-16-异丙基-22,5-二氧代-21,22-二氢-4,6-二氮杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1,3(1,2)-二苯并环庚烷-24-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯的合成
冰浴下，在叔-丁基(3S)-4-(7-(2-氨基-6-氟苯基)-1-(2-(氨基甲基)-6-异丙基苯基)-6-氯-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(20mg，0.03mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三光气(3mg，0.01mmol)，然后在此温度下反应1小时，溶剂旋干，在重新溶解在50mL二氯甲烷中。
另置一瓶，在其中加入N,N-二异丙基乙胺(38.7mg，0.3mmol)，4-二甲氨基吡啶(1.0mg，0.003mmol)和二氯甲烷(100mL)。然后在冰浴下冷却，上述50mL二氯甲烷溶液逐滴滴入此反应在，后室温搅拌过夜，待反应结束，浓缩后柱层析分离[二氯甲烷/甲醇＝10:1]得到叔-丁基(S)-4-(26-氯-36-氟-16-异丙基-22,5-二氧代-21,22-二氢-4,6-二氮杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1,3(1,2)-二苯并环庚烷-24-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(15mg，产率：75％)。ESI-MS:662[M+1]+。
第三步：(S)-26-氯-36-氟-16-异丙基-24-(2-甲基哌嗪-1-基)-21,22-二氢-4,6-二氮杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1,3(1,2)-二苯并环庚烷-22,5-二酮的合成
冰浴下在叔-丁基(S)-4-(26-氯-36-氟-16-异丙基-22,5-二氧代-21,22-二氢-4,6-二氮杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1,3(1,2)-二苯并环庚烷-24-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(15mg，0.02mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)，然后反应1小时。反应结束后直接浓缩，粗品直接用于下一步无需分离得到(S)-26-氯-36-氟-16-异丙基-24-(2-甲基哌嗪-1-基)-21,22-二氢-4,6-二氮杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1,3(1,2)-二苯并环庚烷-22,5-二酮。ESI-MS:562[M+1]+。第四步：(S)-24-(4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-26-氯-36-氟-16-异丙基-21,22-二氢-4,6-二氮杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1,3(1,2)-二苯并环庚烷-22,5-二酮的合成
冰浴下在(S)-26-氯-36-氟-16-异丙基-24-(2-甲基哌嗪-1-基)-21,22-二氢-4,6-二氮杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1,3(1,2)-二苯并环庚烷-22,5-二酮(粗品)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(28mg，0.22mmol)和丙烯酰氯(1.98mg，0.02mmol)，然后反应1小时。待反应结束，反应液依次用水和饱和氯化钠洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后制备得到(S)-24-(4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-26-氯-36-氟-16-异丙基-21,22-二氢-4,6-二氮杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1,3(1,2)-二苯并环庚烷-22,5-二酮(6.5mg,两步产率：48％)，ESI-MS:616[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.50(s,0.5H),9.44(s,0.5H),8.57(s,0.5H),8.34(s,0.5H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.52–7.34(m,4H),7.23(s,1H),7.01–6.75(m,2H),6.20(d,J＝16.7Hz,1H),5.85–5.68(m,1H),5.18–5.15(m,0.5H),4.75(s,0.5H),4.56–3.83(m,5H),2.95–2.85(m,3H),2.79–2.72(m,1H),1.43(d,J＝6.4Hz,1H),1.28–1.20(m,2H),1.12–1.10(m,3H),0.96–0.92(m,3H).
实施例15可参照实施例14全部或部分合成方法选择相应的原料进行制备:
生物学测试评价
一、AlphaLISA检测p-ERK实验
1、实验步骤
1)第0天铺板
当细胞汇合约为80％时，用0.25％胰蛋白酶分离细胞。将分离的细胞重悬于5mL新鲜细胞培养基中并离心以收集细胞。同时计算细胞数量。然后将细胞悬浮于中等浓度的培养基中。将细胞放入96孔板中，H358为1500细胞/孔，MIAPACA-2为500细胞/孔。96孔板置于37℃的培养箱中，孵育过夜。
2)第1天化合物处理
从10mM储备液中按1：5的比例连续稀释9个点。将10X含化合物的培养基转移到96孔的相应孔中。最终最高点化合物浓度为10μM，DMSO最终浓度为0.1％。96孔板置于37℃培养箱中，孵育1小时。
3)细胞裂解
从每孔中移除培养基，每孔加入60μL 1X裂解液，放在振荡器中室温20分钟。
4)每孔取出10μL裂解产物转移到384孔板中。
5)每孔加入5μL Acceptor Mix室温放置1小时。
6)暗光条件下，每孔加入5μL of Donor Mix。
7)避光室温孵育2小时。
8)在Envision机器中读取信号。
2、数据处理
根据每个分析板中包含的HPE和ZPE对照孔中的信号和各个化合物孔中的荧光信号，计算每个化合物浓度下的抑制百分比(％)。ZPE对照孔含酶和底物的抑制率为0％，HPE对照孔仅含底物的抑制率为100％。通过测试化合物的浓度和抑制百分数的值，使用四参数对数剂量反应方程式确定抑制50％(IC50)所需的化合物浓度。在每个实验中评估参考化合物的终点值(IC50)，作为质量控制措施。
表1：生物学测试结果
从具体实施例化合物活性数据来看，本发明系列化合物对K-RAS细胞活性具有很强的抑制作用。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (29)

1.式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中，环A选自苯基或吡啶基；
Z1选自CR4；Z2选自CR5；Y1、Y2、Y3各自独立地选自CR7；Y4选自CR8；
X选自-CR15R16-O-，其中CR15R16与L连接；
R1、R2各自独立地选自氢；
每个R3各自独立地选自氢、氘或C1-4烷基，上述C1-4烷基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基或羟基的取代基所取代；
R5、R7、R8各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基或-SF5；
每个R6各自独立地选自氢、氘或C1-4烷基；
L为-CR9＝CR10-，R4为氢、氘、卤素、氰基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基或-SF5；或者L为-(CR12R13)p-，R4为氢、氘、氯、氰基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基或-SF5；
R9、R10各自独立地选自氢；
R12、R13各自独立地选自氢、氘、卤素、C1-4烷基、-O-R26或-O-C(O)R27；
R15、R16各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基或C1-4烷基；
R26选自氢、氘或C1-10烷基，上述C1-10烷基任选进一步被一个或多个选自氘或卤素的取代基所取代；
R27选自C1-10烷基或C1-10烷氧基；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3或4；
p为2。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，式(I)化合物具有如下式(Ⅱa)化合物结构：
其中，环A与-(R6)n一起形成如下结构：
X选自-CR15R16-O-；
每个R3各自独立地选自氢、氘、甲基、氰甲基、羟甲基、卤取代C1-4烷基或氘取代C1-4烷基；
R4、R7各自独立地选自氢、氘、卤素、C1-4烷基或-SF5；
每个R6各自独立地选自氢、氘或C1-4烷基；
R15、R16各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基或C1-4烷基；
m为1、2、3或4。
3.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，式(I)化合物具有如下式(Ⅱc)化合物结构：
其中，环A与-(R6)n一起形成如下结构：
R4选自氢、氘、氯、C1-4烷基或-SF5；
R7选自氢、氘、卤素、C1-4烷基或-SF5；
每个R6各自独立地选自氢、氘或C1-4烷基。
4.根据权利要求1-3任一所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下化合物：
5.一种权利要求1-4任一所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
其中，R为H或氨基保护基，所述氨基保护基为叔丁氧羰基；
R1、R2、R3、R6、Z1、Z2、Y1、Y2、Y3、Y4、L、X、m、n如权利要求1所述。
6.一种药物组合物，其包括权利要求1-4任一所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐及可药用的载体。
7.权利要求1-4任一所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐在制备治疗至少部分由K-RAS G12C突变介导的肿瘤的药物中的用途，其中所述肿瘤选自肺部恶性肿瘤、肝胆恶性肿瘤、胃肠道恶性肿瘤、血液系统恶性肿瘤、肉瘤、皮肤恶性肿瘤、骨恶性肿瘤、泌尿生殖道恶性肿瘤、神经系统恶性肿瘤、妇科性恶性肿瘤或肾上腺恶性肿瘤。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于，所述肺部恶性肿瘤选自非小细胞肺癌、支气管癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨性错构瘤或间皮瘤；
所述肝胆恶性肿瘤选自肝癌、血管瘤、胆囊癌、壶腹癌或胆管癌；
所述胃肠道恶性肿瘤选自食道恶性肿瘤、胃恶性肿瘤、胰腺恶性肿瘤、小肠肿瘤、大肠癌恶性肿瘤或平滑肌瘤；
所述血液系统恶性肿瘤选自急性或慢性骨髓白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增生性疾病、霍奇金病或非霍奇金淋巴瘤；
所述肉瘤选自血管肉瘤、横纹肌肉瘤、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤或畸胎瘤；
所述皮肤恶性肿瘤选自恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波济肉瘤、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤或瘢痕瘤；
所述骨恶性肿瘤选自成骨肉瘤、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘膜纤维瘤、类骨质骨瘤或巨细胞瘤；
所述泌尿生殖道恶性肿瘤选自肾脏恶性肿瘤、淋巴瘤、白血病、膀胱或尿道恶性肿瘤、前列腺恶性肿瘤、睾丸恶性肿瘤、绒癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、腺瘤样瘤或脂肪瘤；
所述神经系统恶性肿瘤选自骨瘤、血管瘤、黄瘤、胶质瘤病、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤、生殖器瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤或肉瘤；
所述妇科性恶性肿瘤选自子宫内膜癌、颗粒-鞘细胞瘤、睾丸间质细胞瘤、肌膜异常瘤、恶性畸胎瘤、鳞状上皮癌、纤维上皮癌、腺上皮癌、黑色素瘤、透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤或输卵管癌；
所述肾上腺恶性肿瘤选自神经母细胞瘤。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述肺部恶性肿瘤选自支气管癌，所述支气管癌选自鳞状细胞癌或腺癌。
10.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述胃肠道恶性肿瘤选自食道恶性肿瘤，所述食道恶性肿瘤选自鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤或淋巴瘤。
11.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述胃肠道恶性肿瘤选自胃恶性肿瘤，所述胃恶性肿瘤选自胃癌、淋巴瘤或平滑肌肉瘤。
12.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述胃肠道恶性肿瘤选自胰腺恶性肿瘤，所述胰腺恶性肿瘤选自导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤或葡萄膜瘤。
13.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述胃肠道恶性肿瘤选自小肠肿瘤，所述小肠肿瘤选自腺癌、淋巴瘤、类癌、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤或纤维瘤。
14.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述胃肠道恶性肿瘤选自大肠癌恶性肿瘤，所述大肠癌恶性肿瘤选自腺癌。
15.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述泌尿生殖道恶性肿瘤选自肾脏恶性肿瘤，所述肾脏恶性肿瘤选自腺癌、威尔姆氏肿瘤或肾母细胞瘤。
16.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述泌尿生殖道恶性肿瘤选自膀胱或尿道恶性肿瘤，所述膀胱或尿道恶性肿瘤选自鳞状细胞癌、移行细胞癌或腺癌。
17.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述泌尿生殖道恶性肿瘤选自前列腺恶性肿瘤，所述前列腺恶性肿瘤选自腺癌或肉瘤。
18.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述泌尿生殖道恶性肿瘤选自睾丸恶性肿瘤，所述睾丸恶性肿瘤选自血癌、胚胎癌或畸胎瘤。
19.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述妇科性恶性肿瘤选自子宫内膜癌，所述子宫内膜癌选自浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌或未分类癌。
20.根据权利要求7所述的用途，其特征在于，所述肝胆恶性肿瘤选自血管肉瘤、肝母细胞瘤或肝细胞腺瘤。
21.根据权利要求7所述的用途，其特征在于，所述血液系统恶性肿瘤选自多发性骨髓瘤或骨髓增生异常综合症。
22.根据权利要求7所述的用途，其特征在于，所述肉瘤选自纤维肉瘤或脂肪肉瘤。
23.根据权利要求7所述的用途，其特征在于，所述泌尿生殖道恶性肿瘤选自纤维腺瘤。
24.根据权利要求7所述的用途，其特征在于，所述神经系统恶性肿瘤选自脑膜肉瘤或神经胶质瘤。
25.根据权利要求7所述的用途，其特征在于，所述神经系统恶性肿瘤为先天性肿瘤。
26.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述胃肠道恶性肿瘤选自小肠肿瘤，所述小肠肿瘤选自神经纤维瘤。
27.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述胃肠道恶性肿瘤选自大肠癌恶性肿瘤，所述大肠癌恶性肿瘤选自腺瘤。
28.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述胃肠道恶性肿瘤选自大肠癌恶性肿瘤，所述大肠癌恶性肿瘤选自管状腺瘤。
29.根据权利要求7所述的用途，其特征在于，所述神经系统恶性肿瘤选自多形胶质母细胞瘤或少突胶质细胞瘤。
CN202110063691.XA 2020-02-11 2021-01-18 一种k-ras g12c抑制剂及其制备方法和应用 Active CN113248521B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2020100867619 2020-02-11
CN202010086761 2020-02-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN113248521A CN113248521A (zh) 2021-08-13
CN113248521B true CN113248521B (zh) 2023-07-18

Family

ID=77181408

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110063691.XA Active CN113248521B (zh) 2020-02-11 2021-01-18 一种k-ras g12c抑制剂及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113248521B (zh)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021147965A1 (zh) * 2020-01-21 2021-07-29 南京明德新药研发有限公司 作为kras抑制剂的大环类化合物
EP4265610A1 (en) * 2020-12-21 2023-10-25 Abbisko Therapeutics Co., Ltd. Macrocyclic k-ras g12c inhibitor, preparation method therefor and use thereof
CN117500811A (zh) 2021-05-05 2024-02-02 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
CR20230570A (es) 2021-05-05 2024-01-22 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
WO2022235870A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors for the treatment of cancer
TW202246287A (zh) * 2021-05-06 2022-12-01 大陸商南京明德新藥研發有限公司 十二元大環類化合物
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114008037A (zh) * 2019-06-24 2022-02-01 广东新契生物医药科技有限公司 作为kras g12c抑制剂的杂环化合物
CN114867726A (zh) * 2019-10-28 2022-08-05 默沙东公司 Kras g12c突变体的小分子抑制剂
CN115003668A (zh) * 2020-01-21 2022-09-02 南京明德新药研发有限公司 作为kras抑制剂的大环类化合物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS62456B1 (sr) * 2016-12-22 2021-11-30 Amgen Inc Derivati benzizotiazola, izotiazolo[3,4-b]piridina, hinazolina, ftalazina, pirido[2,3-d]piridazina i pirido[2,3-d]pirimidina kao kras g12c inhibitori za tretman raka pluća, pankreasa ili debelog creva
JOP20190272A1 (ar) * 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
SG11202001499WA (en) * 2017-09-08 2020-03-30 Amgen Inc Inhibitors of kras g12c and methods of using the same
EP3788038B1 (en) * 2018-05-04 2023-10-11 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
MX2020012261A (es) * 2018-06-12 2021-03-31 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c que comprenden un anillo de piperazina y uso de estos en el tratamiento del cancer.

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114008037A (zh) * 2019-06-24 2022-02-01 广东新契生物医药科技有限公司 作为kras g12c抑制剂的杂环化合物
CN114867726A (zh) * 2019-10-28 2022-08-05 默沙东公司 Kras g12c突变体的小分子抑制剂
CN115003668A (zh) * 2020-01-21 2022-09-02 南京明德新药研发有限公司 作为kras抑制剂的大环类化合物

Also Published As

Publication number Publication date
CN113248521A (zh) 2021-08-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN113248521B (zh) 一种k-ras g12c抑制剂及其制备方法和应用
JP6919922B2 (ja) Ｆｇｆｒ４阻害剤、その製造方法と薬学的な応用
CN109952295B (zh) 一种cdk4/6抑制剂及其制备方法和应用
KR101256018B1 (ko) 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 1,3,6-치환된 인돌 화합물
KR102086871B1 (ko) Fgfr 키나제의 억제를 통한 항암 벤조피라진
KR102027602B1 (ko) 신규 화합물
CN112552294B (zh) 含哌嗪杂环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
KR20150027121A (ko) 신규 화합물
JP2010502650A (ja) Ｒａｆ阻害化合物およびその使用法
JP2020520978A (ja) Ｎ−（アザアリール）シクロラクタム−１−カルボキサミド誘導体、その製造方法および応用
JP7254094B2 (ja) Ｐｒｍｔ５阻害剤としての置換イミダゾリジン－２－オン誘導体
JP2020524159A (ja) Ｃｓｆ−１ｒ阻害活性を有するアザアリール誘導体、その製造方法および応用
EP4194441A1 (en) Nitroxoline derivative, preparation method therefor, and use thereof
WO2023098425A1 (zh) 一种kras抑制剂及其制备和在药学上的应用
WO2017118438A1 (zh) 作为fgfr抑制剂的杂环化合物
CN113366008B (zh) 一种cd73抑制剂，其制备方法和应用
JP2021504334A (ja) ピラゾロピリジノン化合物
CN114394965A (zh) 三唑并吡啶类化合物及其制备方法与用途
CN116171155A (zh) 吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮衍生物及其制备方法和应用
KR102325163B1 (ko) 화합물의 제조 방법
CN116249703A (zh) 一种大环k-ras g12c抑制剂，其制备方法和用途
CN115701429B (zh) 4-(1h-吲哚-1-基)嘧啶-2-氨基衍生物及其制备方法和应用
CN115803325B (zh) 一种egfr抑制剂及其制备方法和应用
JP7449028B2 (ja) Ｅｇｆｒ阻害剤およびその製造方法と応用
CN115894520A (zh) 一种大环k-ras g12c抑制剂及其制备方法和在药学上的应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant