JP2010502650A - Ｒａｆ阻害化合物およびその使用法 - Google Patents

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Abstract

式Ｉ、ＩＩＡおよびＩＩＩＡの化合物は、Ｒａｆキナーゼを阻害するためおよびそれが介在する障害を治療するために有用である。哺乳動物細胞におけるそのような障害または関連する病的状態の、インビトロ、インサイチュおよびインビボ診断、予防または治療のために、式Ｉ、ＩＩＡおよびＩＩＩＡの化合物、ならびにその立体異性体および薬学的に許容される塩を使用する方法を開示する。上記の化合物によって処置される疾患および障害の例は、過剰増殖性障害（メラノーマおよびその他の皮膚癌を含む癌等）、神経変性、心臓肥大、疼痛、片頭痛および神経外傷疾患を含むがこれらに限定されない。

Description

発明の優先権
この出願は、米国特許法１１９（ａ）および米国特許法３６５（ｂ）の下、２００６年８月３１日に出願された国際ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３３９７６号からの優先権、ならびに米国特許法１１９（ｅ）の下、２００７年２月２６日に出願された、米国仮出願第６０／９０３，４５６号からの優先権を主張する。これらの両方の出願は、それらの全体が、参考として本明細書に援用される。
発明の分野
Ｒａｆキナーゼ阻害剤である化合物およびこれらの化合物を含有する組成物、ならびにその使用の方法が提供される。これらの化合物は、Ｒａｆキナーゼを阻害するためおよびそれが介在する障害を治療するために有用である。哺乳動物細胞および／または関連する病的状態の、インビトロ、インサイチュおよびインビボ診断または治療のために、本発明の化合物を使用する方法も提供される。
Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ（細胞外シグナル調節キナーゼ）キナーゼカスケードは、膜受容体から、細胞周期の進行の調節に至る遺伝子発現を制御する転写因子へシグナルを伝達する上で枢要である（非特許文献１）。このカスケードは、ＥＲＫ２およびｐ９０（Ｒｓｋ）活性化ならびにアポトーシスおよび細胞周期調節タンパク質のリン酸化による細胞死を防止することができる（非特許文献２）。ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔキナーゼカスケードもアポトーシスを制御し、多数のアポトーシスおよび細胞周期調節タンパク質をリン酸化することができる。これらの経路は、Ｒａｆをリン酸化し、その不活化をもたらすことができるＡｋｔとして織り込まれており、Ｒａｆは、Ａｋｔの抗アポトーシス効果のために必要となり得る。Ｒａｆは、成長、抗アポトーシスおよび分化メッセージの伝達に関与する主要なセリン−トレオニンプロテインキナーゼである。これらのシグナルは、受容体連結後に開始することができ、遺伝子発現を制御する転写因子を後に活性化するＭＡＰキナーゼカスケードのメンバーへ伝達される。
Ｒａｆは、オンコプロテインキナーゼ：Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆおよびＣ−Ｒａｆ（Ｒａｆ−１としても知られる）を発現する多重遺伝子族である（非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６）。三種のＲａｆキナーゼはいずれも、いくつかのヒト造血細胞中に機能的に存在し、それらの異常な発現は、サイトカイン依存性の抑止をもたらし得る。これらのキナーゼの調節機構は、Ｃ−ＲａｆおよびＡ−Ｒａｆが完全活性のためにキナーゼドメインのＮ領域内におけるさらなるセリンおよびチロシンリン酸化を必要とし（Ｍａｓｏｎら、（１９９９年）、ＥＭＢＯ Ｊ．、１８巻、２１３７〜２１４８頁）、Ｂ−ＲａｆがＡ−ＲａｆまたはＣ−Ｒａｆのいずれよりもはるかに高い定常状態でのキナーゼ活性を有するために、異なっている。三種のＲａｆオンコプロテインは、分裂促進および抗アポトーシスシグナルの伝達において重要な役割を果たす。Ｂ−Ｒａｆは種々のヒト癌において頻繁に突然変異することが示されている（Ｗａｎら、（２００４年）、Ｃｅｌｌ、１１６巻、８５５〜８６７頁）。特定のＲａｆ阻害剤の開発は、癌療法において有効であると立証することができる。細胞質セリン／トレオニンキナーゼＢ−Ｒａｆおよび血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）ファミリーの受容体チロシンキナーゼは、同等のアミノ酸の突然変異により、癌中において頻繁に活性化される。構造研究は、なぜこれらの非常に異なるキナーゼが同様の発癌性ホットスポットを共有するのか、およびなぜＰＤＧＦＲ膜近傍領域も頻繁に発癌標的となるのかについて重要な見識を立証した（Ｄｉｂｂ，ＮＪ、（２００４年）、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ、４巻、９号、７１８〜２７頁）。
正常なメラニン細胞からメラノーマ細胞への転換は、成長刺激経路の活性化によって遂行され、一般に、細胞増殖ならびにアポトーシスおよび腫瘍抑制遺伝子経路の不活化につながる。成長刺激経路におけるタンパク質の小分子阻害剤は鋭意調査中であり、メラノーマ患者へのそれらの適用は、細胞増殖を阻害する、または細胞死を誘発するための治療戦略を表すことになる（Ｐｏｌｓｋｙ，Ｄ．、（２００３年）、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２２巻、２０号、３０８７〜３０９１頁；Ｋｏｎｏｐｌｅｖａ，Ｍ．ら、（２００３年）、Ｂｌｏｏｄ、１０２巻、１１号、６２５ａ頁）。
Ｂ−Ｒａｆは、細胞成長および悪性転換キナーゼ経路活性化を媒介するＲＡＳ調節キナーゼをコードする。活性化Ｂ−Ｒａｆ突然変異は、６６％のメラノーマおよびより少ない割合のその他多数のヒト癌において同定されている。Ｂ−Ｒａｆ突然変異は、Ｖ６００Ｅ、およびＡＫＴ誘発Ｂ−Ｒａｆ阻害の途絶が悪性転換の一因となり得ることを示唆する、ＡＫＴ媒介性のＢ−Ｒａｆリン酸化において重要な新規の変性残基として同定されるその他の突然変異を含む、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）によく見られるＭＡＰキナーゼ経路活性化の主な原因ともなる。メラノーマにおけるＢ−Ｒａｆ突然変異の９０％超（６０分の５７）はコドン６００を含むが、これまでに報告されているＮＳＣＬＣ中のＢ−Ｒａｆ突然変異の９分の８は、ＮＳＣＬＣ中のＢ−Ｒａｆ突然変異がメラノーマ中のそれとは定性的に異なることを強く示唆する非Ｖ６００（８９％；Ｐ＜１０−７）であり、したがって、ＲＡＦ阻害剤を受けた肺癌とメラノーマとの間には、治療上の差異があり得る。稀ではあるが、ヒト肺癌中のＢ−Ｒａｆ突然変異は、標的療法に対して感受性がある腫瘍のサブセットを同定することができる（Ｂｒｏｓｅ，ＭＳら、（２００２年）、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、６２巻、２３号、６９９７〜７０００頁）。
Ｒａｆプロテインキナーゼは、それによって特定の細胞外刺激が哺乳動物細胞中における正確な細胞応答を引き起こす、シグナル変換経路の主要な要素である。活性化した細胞表面受容体は、原形質膜の内側面においてｒａｓ／ｒａｐタンパク質を活性化し、これが次にＲａｆタンパク質を漸加し、活性化する。活性化したＲａｆタンパク質は、細胞内プロテインキナーゼＭＥＫ１およびＭＥＫ２をリン酸化し、活性化する。次に、活性化したＭＥＫは、ｐ４２／ｐ４４分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）のリン酸化および活性化を触媒する。活性化したＭＡＰＫの多種多様な細胞質および核基質が既知であり、これが環境変化に対する細胞応答に直接的または間接的に寄与する。
抗癌療法のための、Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路の小分子阻害剤が開発されている（非特許文献７）。Ｒａｆキナーゼの阻害剤を、腫瘍細胞成長の途絶において、したがって、癌、例えば、組織球性リンパ腫、肺腺癌、非小細胞肺癌ならびに膵臓および乳癌の治療において、また、心停止後の脳虚血、脳卒中および多発梗塞性認知症を含む虚血性イベントから生じる、ならびに頭部外傷、外科手術および／または出産時から生じるもの等の脳虚血性イベント後の神経変性に関連する障害（神経外傷）の治療および／または予防においても使用することが提案されている。特に、Ｂ−Ｒａｆは、キナーゼ活性化によるＮＧＦ誘発細胞外シグナル伝達のための、ニューロトロフィン、つまり神経成長因子（ＮＧＦ）によって活性化された、主要なＲａｆアイソフォームであることが示唆されている（Ｙｏｒｋら、（２０００年）、Ｍｏｌ．ａｎｄ Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．、２０巻、２１号、８０６９〜８０８３頁）。
特許文献１は、とりわけ、Ｒａｆ阻害剤として作用する種々の化合物を開示している。これらの化合物は、癌等の過剰増殖性疾患の治療において有用であると言われている。
国際公開第０７／０２７８５５号パンフレット
Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，ＭＪおよびＣｏｂｂ，ＭＨ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．（１９９７年）９巻、１８０〜１８６頁 Ｓｈｅｌｔｏｎ，ＪＧら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（２００３年）２２巻、１６号、２４７８〜９２頁 ＭｃＣｕｂｒｅｙ，ＪＡら、Ｌｅｕｋｅｍｉａ（１９９８年）１２巻、１２号、１９０３〜１９２９頁 Ｉｋａｗａら、Ｍｏｌ．ａｎｄ Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．（１９８８年）８巻、６号、２６５１〜２６５４頁 Ｓｉｔｈａｎａｎｄａｍら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（１９９０年）５巻、１７７５〜１７８０頁 Ｋｏｎｉｓｈｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．（１９９５年）２１６巻、２号、５２６〜５３４頁 Ｔｈｏｍｐｓｏｎら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００５年）５巻、１〜７頁
一態様において、本発明は、Ｒａｆキナーゼの阻害剤、特にＢ−Ｒａｆキナーゼの阻害剤である化合物に関する。いくつかの過剰増殖性障害は、例えばタンパク質の突然変異または過剰発現による、Ｒａｆキナーゼ機能の過剰活性化を特徴とする。したがって、本発明の化合物は、癌等の過剰増殖性障害の治療において有用である。
より具体的には、本発明の一態様は、式Ｉ：
Figure 2010502650
 の化合物、ならびにその立体異性体および薬学的に許容される塩［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、本明細書において定義される通りである］を提供する。
本発明の別の態様は、式ＩＩａ：
Figure 2010502650
 の化合物、ならびにその立体異性体および薬学的に許容される塩［式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、本明細書において定義される通りである］を提供する。
本発明の別の態様は、式ＩＩ：
Figure 2010502650
 の化合物、ならびにその立体異性体および薬学的に許容される塩を提供する。
本発明の別の実施形態は、式ＩＩＩａ：
Figure 2010502650
 の化合物、ならびにその立体異性体および薬学的に許容される塩［式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、本明細書において定義される通りである］を提供する。
本発明の別の態様は、式ＩＩＩ：
Figure 2010502650
 の化合物、ならびにその立体異性体および薬学的に許容される塩を提供する。
本発明の別の態様は、Ｒａｆキナーゼによって変調される疾患または障害を予防または治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、有効量の本発明の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法を提供する。そのような疾患および障害の例は、過剰増殖性障害（メラノーマおよびその他の皮膚癌を含む癌等）、神経変性、心臓肥大、疼痛、片頭痛および神経外傷疾患を含むがこれらに限定されない。
本発明の別の態様は、癌を予防または治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、有効量の本発明の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を、単独で、または抗癌特性を有する一種もしくは複数のさらなる化合物と組み合わせて投与するステップを含む方法を提供する。
本発明の別の態様は、哺乳動物における過剰増殖性疾患を治療する方法であって、治療有効量の本発明の化合物を哺乳動物に投与するステップを含む方法を提供する。
本発明の別の態様は、過剰増殖性疾患の治療のための薬剤の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。
本発明の別の態様は、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。
本発明の別の態様は、６−置換インダゾールを調製する方法を提供する。
本発明の別の態様は、本発明の化合物の調製の方法、分離の方法および精製の方法を含む。
発明の詳細な説明
ここで本発明のいくつかの実施形態を詳細に参照し、その例を付随する構造および式に示す。列挙された実施形態と併せて本発明を説明するが、本発明をそれらの実施形態に限定することは意図されていないことが理解される。逆に、本発明は、特許請求の範囲によって定義される通りの本発明の範囲内に含まれ得るすべての代替物、修正物および均等物を網羅することが意図されている。当業者であれば、本発明の実践において使用することができる、本明細書に記載されているものと同様または同等の多数の方法および材料を認識するであろう。本発明は決して記載されている方法および材料に限定されるものではない。定義されている用語、用語の使用法、記載されている技術等を含むがこれらに限定されない、組み込まれている文献および同様の資料のうちの１つまたは複数が本出願と異なるまたは矛盾する場合、本出願が優先する。
定義
「アルキル」という用語は、本明細書において使用する場合、炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖の一価炭化水素基を指し、該アルキル基は、以下に記載されている１個または複数の置換基で場合によって独立に置換されていてよい。
「炭素環」および「カルボシクリル」は、一価非芳香族の飽和または不飽和環を意味し、該カルボシクリル基は、以下に記載されている１個または複数の置換基で場合によって独立に置換されていてよい。
「アリール」は、１個の水素原子の除去によって親芳香族環系の単一炭素原子から誘導された炭素原子の一価芳香族炭化水素基を意味する。いくつかのアリール基は、例示的な構造において「Ａｒ」として表される。
「ヘテロアリール」、「ヘテロシクリル」および「複素環」は、いずれも、１個または複数の環原子が、ヘテロ原子、例えば窒素、酸素、および硫黄である環系を指す。ヘテロシクリル基は、飽和、部分不飽和または完全不飽和であってよい。ヘテロシクリル基は、本明細書に記載されている１個または複数の置換基で場合によって独立に置換されている。
「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する芳香族環も含む。いくつかのヘテロアリール基は、本明細書において「ｈｅｔＡｒ」として表される。ヘテロアリール基は、本明細書に記載されている１個または複数の置換基で場合によって独立に置換されている。
「治療する」または「治療」という用語は、治療的処置および予防または防止策の両方を指し、その目的は、癌の進行または広がり等の望ましくない生理的変化または障害を防止または減速する（低減する）ことである。本発明の目的のために、有益なまたは望ましい臨床結果は、検出可能か検出不能かにかかわらず、症状の軽減、疾患の程度の減少、疾患の安定した（すなわち、悪化していない）状況、疾患進行の遅延または減速、病状の回復または寛解、および緩解（部分的か全体的かにかかわらず）を含むがこれらに限定されない。「治療」は、治療を受けていない場合の予想される生存期間と比較して長い生存期間も意味し得る。治療が必要な人々は、既に状態または障害を患っている人々、および、状態または障害に陥りやすい人々、あるいは状態または障害を予防すべき人々を含む。「治療すること」、「治療する」または「治療」という用語は、防止、すなわち予防、および苦痛緩和治療の両方を包含する。
「治療有効量」という語句は、（ｉ）特定の疾患、状態または障害を治療または予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態または障害の１つまたは複数の症状を減衰、回復または解消する、あるいは（ｉｉｉ）本明細書に記載されている特定の疾患、状態または障害の１つまたは複数の症状の発症を予防または遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。癌の場合、治療有効量の薬物は、癌細胞の数を減少させる；腫瘍サイズを縮小する；末梢器官への癌細胞浸潤を阻害する（すなわち、ある程度遅くする、好ましくは停止する）；腫瘍転移を阻害する（すなわち、ある程度遅くする、好ましくは停止する）；腫瘍成長をある程度阻害する；かつ／または癌に関連する症状のうちの１つまたは複数をある程度軽減することができる。薬物が成長を防止し、かつ／または既存の癌細胞を殺すことができる程度まで、その薬物は細胞増殖抑制性および／または細胞毒性であることができる。癌療法について、効能は例えば無増悪期間（ＴＴＰ）を評価することおよび／または奏効率（ＲＲ）を測定することによって計測できる。
「癌」および「癌性」という用語は、一般に無秩序な細胞成長を特徴とする、哺乳動物における生理的条件を指すまたは描写する。「腫瘍」は、１個または複数の癌性細胞を含む。癌の例は、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病またはリンパ性悪性腫瘍を含むがこれらに限定されない。そのような癌のさらに特定の例は、扁平細胞癌（例えば、扁平上皮細胞癌）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺癌および肺の扁平上皮癌を含む肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌、消化管癌を含む胃癌、膵臓癌、膠芽細胞腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝癌、膀胱癌、肝腫、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜または子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝細胞癌、肛門癌、陰茎癌および頭頸部癌を含む。
「化学療法剤」は、癌の治療において有用な化学化合物である。化学療法剤の例は、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スーテント（ＳＵ１１２４８、Ｐｆｉｚｅｒ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパニチブ（ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、ロナファルニブ（ＳＣＨ６６３３６）、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６、Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）およびゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）、チオテパおよびＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミド等のアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン等のスルホン酸アルキル；ベンゾドパ、カルボコン、メツレドパおよびウレドパ等のアジリジン類；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロメラミンを含むエチレンイミン類およびメチルアメラミン類；アセトゲニン類（特にブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトセシン（合成類似体トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン類（特にクリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エレウテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン；スポンジスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベムビシン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード等の窒素マスタード類；カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチンおよびラニムヌスチン等のニトロソウレア；エンジイン抗生物質等の抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンガンマ１ＩおよびカリケアマイシンオメガＩ１（Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．、（１９９４年）、３３巻、１８３〜１８６頁）；ダイネミシンＡを含むダイネミシン；クロドロネート等のビスフォスフォネート類；エスペラマイシン；ならびにネオカルチノスタチン発色団および関連する色素タンパク質エネジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン類、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン類、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣ等のマイトマイシン類、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、プロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）等の代謝拮抗物質；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキセート等の葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクシウリジン等のピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン等のアンドロゲン類；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン等の抗副腎剤；フロリン酸等の葉酸補給剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビスアントレン；エダトラキサート；デホファミン；デメコルチン；ジアジコン；エルホルニチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシンおよびアンサマイトシン等のメイタンシノイド類；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ−２トキシン、ベラクリンＡ、ロリジンＡおよびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、ＴＡＸＯＬ（登録商標）（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（クレモホル無添加）、パクリタキセルのアルブミン改変ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ、Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ、Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）、およびＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル；Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ、Ａｎｔｏｎｙ、Ｆｒａｎｃｅ）；クロラムブシル；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチンおよびカルボプラチン等の白金類似体；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸等のレチノイド類；カペシタビン；ならびに、薬学的に許容される上記のいずれかの塩、酸および誘導体を含む。
「化学療法剤」の定義には、（ｉ）例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストンおよびＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフェン）を含む、抗エストロゲン剤および選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）等の腫瘍に対するホルモン作用を制御または阻害するように作用する抗ホルモン剤、（ｉｉ）例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、ホルメスタニー、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、およびＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）等、副腎におけるエストロゲン生成を制御する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、（ｉｉｉ）フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリドおよびゴセレリン等の抗アンドロゲン剤；ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；（ｉｖ）プロテインキナーゼ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、例えばＰＫＣ−α、ＲａｌｆおよびＨ−Ｒａｓ等、異常細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの；（ｖｉｉ）ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））およびＨＥＲ２発現阻害剤等のリボザイム；（ｖｉｉｉ）遺伝子療法ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）およびＶＡＸＩＤ（登録商標）等のワクチン；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）等のトポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）等の血管新生阻害剤；ならびに（ｘ）薬学的に許容される上記のいずれかの塩、酸および誘導体も含まれる。
「薬学的に許容される塩」という語句は、本明細書において使用する場合、本発明の化合物の薬学的に許容される有機塩または無機塩を指す。例示的な塩は、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩を含むがこれらに限定されない。薬学的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオンまたはその他の対イオン等、別の分子の封入を伴い得る。対イオンは、親化合物上の電荷を安定させる任意の有機または無機部分であってよい。さらに、薬学的に許容される塩は、その構造中に１個を超える荷電原子を有し得る。多数の荷電原子が薬学的に許容される塩の一部である事例は、多数の対イオンを有し得る。したがって、薬学的に許容される塩は、１個または複数の荷電原子および／または１個または複数の対イオンを有し得る。
「薬学的に許容される」という語句は、物質または組成物が、配合物を含むその他の成分および／またはそれを用いて治療されている哺乳動物に化学的および／または毒物学的に適合しなくてはならないことを示す。
本発明の化合物は、必ずしも薬学的に許容される塩ではなく、本発明の化合物を調製および／もしくは精製するための、ならびに／または本発明の化合物の鏡像異性体を分離するための中間体として有用となり得るそのような化合物の他の塩も含む。
ＲＡＦ阻害化合物
本発明は、Ｒａｆキナーゼによって変調される疾患、状態および／または障害の治療において潜在的に有用な化合物およびその医薬製剤を提供する。
本発明の一実施形態は、式Ｉ：
Figure 2010502650
 の化合物、ならびにその立体異性体および薬学的に許容される塩［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ５〜Ｃ８アリール、Ｃ３〜Ｃ８炭素環、５〜８員のヘテロシクリルおよび５〜８員のヘテロアリールから選択され、該アルキル、アリール、炭素環、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒｄ、−ＯＲｄ、−ＣＯＯＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅおよび−ＮＲｄＲｅから選択される１個または複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルおよび−（Ｘ）Ｒｆ［式中、Ｘは、Ｏ、ＮＨまたはＣ（＝Ｏ）である］から選択され、該アルキルは、−ＯＲｇ、−ＣＯＯＲｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈおよび−ＮＲｇＲｈから選択される１個または複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＨ２およびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲｉＲｊおよび−ＯＲｉから選択され、
Ｒａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、該アルキルは、−ＮＲｍＲｎまたは−ＯＲｍで場合によって置換されており、
ＲｂおよびＲｃは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−（ＣＲｋＲｌ）ｔ−ヘテロアリールから選択され、該ヘテロアリールは５〜８員を有し、該アルキルまたはヘテロアリールは、−（ＣＲｋＲｌ）ｔＮＲｍＲｎまたは−（ＣＲｋＲｌ）ｔＯＲｍで場合によって置換されているか、あるいは
ＲｂおよびＲｃは、それらが結合した窒素と一緒になって、場合によって置換されている５〜８員の複素環または５〜８員のヘテロアリールを形成し、該複素環またはヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＲｋＲｌ）ｔＮＲｍＲｎまたは−（ＣＲｋＲｌ）ｔＯＲｍで場合によって置換されており、
ＲｄおよびＲｅは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択され、該アルキルは、−ＮＲｍＲｎまたは−ＯＲｍで場合によって置換されているか、あるいは
ＲｄおよびＲｅは、それらが結合した窒素と一緒になって、場合によって置換されている５〜８員の複素環または５〜８員のヘテロアリールを形成し、該複素環またはヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＲｋＲｌ）ｔＮＲｍＲｎまたは−（ＣＲｋＲｌ）ｔＯＲｍで場合によって置換されており、
Ｒｆは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＲｍおよび−ＮＲｍＲｎから選択され、該アルキルは、−ＯＲｍ、−ＣＯＯＲｍ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｍＲｎおよび−ＮＲｍＲｎから選択される１個または複数の基で場合によって置換されており、
ＲｇおよびＲｈは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは５〜８員のヘテロシクリルから独立に選択され、該アルキルまたはヘテロシクリルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＲｋＲｌ）ｎＮＲｍＲｎまたは−（ＣＲｋＲｌ）ｔＯＲｍで場合によって置換されており、
ＲｉおよびＲｊは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｍ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｍ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｍＲｎであり、該アルキルは、−ＮＲｍＲｎまたは−ＯＲｍで場合によって置換されており、
ＲｋおよびＲｌは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択され、
ＲｍおよびＲｎは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいは
ＲｍおよびＲｎは、それらが結合した原子と一緒になって、場合によって置換されている５〜８員の複素環または５〜８員のヘテロアリールを形成し、該複素環またはヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣ１〜Ｃ６アルキルで場合によって置換されており、
ｔは、０、１、２、３または４である］を提供する。
さらなる実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３およびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は５〜８員のヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒｄ、ＯＲｄ、ＣＯＯＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（＝Ｏ）ＲｅおよびＮＲｄＲｅから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている５員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒｄ、ＯＲｄ、ＣＯＯＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（＝Ｏ）ＲｅおよびＮＲｄＲｅから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている５員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、構造：
Figure 2010502650
 から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒｄ、ＯＲｄ、ＣＯＯＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（＝Ｏ）ＲｅおよびＮＲｄＲｅから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている６員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒｄ、ＯＲｄ、ＣＯＯＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（＝Ｏ）ＲｅおよびＮＲｄＲｅから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、構造：
Figure 2010502650
 から選択される。
いくつかの実施形態において、ＲｄはＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒｄはメチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒｄは、−ＯＲｍで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、ＲｍはＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、構造：
Figure 2010502650
 から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒｂは−（ＣＲｋＲｌ）ｔ−ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは６員を有する。いくつかの実施形態において、ＲｋおよびＲｌはＨである。いくつかの実施形態において、ｔは１または２である。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールはピリジンである。
いくつかの実施形態において、ＲｂはＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒｂはイソプロピルである。
いくつかの実施形態において、ＲｃはＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂである。いくつかの実施形態において、Ｒｂはエチル（−ＣＨ２ＣＨ３、「Ｅｔ」）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２はＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２はＣｌである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ＯＲｇ、ＣＯＯＲｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈおよびＮＲｇＲｈから選択される１個または複数の基で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はエチル（−ＣＨ２ＣＨ３）である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ＣＯＯＲｇで置換されているエチルである。さらなる実施形態において、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ＯＲｇまたはＮＲｇＲｈで置換されているプロピルである。さらなる実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は−（Ｘ）Ｒｆである。いくつかの実施形態において、ＸはＣ（＝Ｏ）である。いくつかの実施形態において、ＲｆはＯＲｍである。いくつかの実施形態において、Ｒｍはメチル（ＣＨ３）である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２はＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３はＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３はＣｌである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３はＦである。
ある実施形態において、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はメチル（「Ｍｅ」、−ＣＨ３）である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３はＮＨ２である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は１個の置換基である。さらなる実施形態において、Ｒ３は、式Ｉａに示されている通り、６位にある。さらなる実施形態において、Ｒ３は、式Ｉｂ：
Figure 2010502650
 に示されている通り、７位にある。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は２個の置換基である。さらなる実施形態において、２個のＲ３置換基は、式Ｉｃに示されている通り、６および７位にある。さらなる実施形態において、２個のＲ３置換基は、式Ｉｄに示されている通り、５および７位にある。さらなる実施形態において、２個のＲ３置換基は、式Ｉｅ：
Figure 2010502650
 に示されている通り、５および６位にある。
式Ｉｃのいくつかの実施形態において、一方のＲ３はメチルであり、他方のＲ３はＣｌである。式Ｉｃのいくつかの実施形態において、６位のＲ３はメチルであり、７位のＲ３はＣｌである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４はＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４はＣｌである。
本発明の一実施形態は、上記で定義されている通り、式Ｉの化合物を提供するが、但し、式Ｉは化合物：
Figure 2010502650
 を含まない。
本発明の別の実施形態は、式ＩＩａ：
Figure 2010502650
 の化合物、ならびにその立体異性体および薬学的に許容される塩［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ５〜Ｃ８アリール、Ｃ３〜Ｃ８炭素環、５〜８員のヘテロシクリルおよび５〜８員のヘテロアリールから選択され、該アルキル、アリール、炭素環、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒｄ、−ＯＲｄ、−ＣＯＯＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅおよび−ＮＲｄＲｅから選択される１個または複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＨ２およびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲｉＲｊおよび−ＯＲｉから選択され、
Ｒａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、該アルキルは、−ＮＲｍＲｎまたは−ＯＲｍで場合によって置換されており、
ＲｂおよびＲｃは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−（ＣＲｋＲｌ）ｔ−ヘテロアリールから選択され、該ヘテロアリールは５〜８員を有し、該アルキルまたはヘテロアリールは、−（ＣＲｋＲｌ）ｔＮＲｍＲｎまたは−（ＣＲｋＲｌ）ｔＯＲｍで場合によって置換されているか、あるいは
ＲｂおよびＲｃは、それらが結合した窒素と一緒になって、場合によって置換されている５〜８員の複素環または５〜８員のヘテロアリールを形成し、該複素環またはヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＲｋＲｌ）ｔＮＲｍＲｎまたは−（ＣＲｋＲｌ）ｔＯＲｍで場合によって置換されており、
ＲｄおよびＲｅは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択され、該アルキルは、−ＮＲｍＲｎまたは−ＯＲｍで場合によって置換されているか、あるいは
ＲｄおよびＲｅは、それらが結合した窒素と一緒になって、場合によって置換されている５〜８員の複素環または５〜８員のヘテロアリールを形成し、該複素環またはヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＲｋＲｌ）ｔＮＲｍＲｎまたは−（ＣＲｋＲｌ）ｔＯＲｍで場合によって置換されており、
ＲｉおよびＲｊは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｍ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｍ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｍＲｎであり、該アルキルは、−ＮＲｍＲｎまたは−ＯＲｍで場合によって置換されており、
ＲｋおよびＲｌは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択され、
ＲｍおよびＲｎは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいは
ＲｍおよびＲｎは、それらが結合した原子と一緒になって、場合によって置換されている５〜８員の複素環または５〜８員のヘテロアリールを形成し、該複素環またはヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣ１〜Ｃ６アルキルで場合によって置換されており、
ｔは、０、１、２、３または４である］を提供する。
さらなる実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３およびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基である。
さらなる実施形態において、Ｒ３およびＲ４はＨであり、Ｒ１はピリミジンである。
本発明の別の実施形態は、式ＩＩ：
Figure 2010502650
 の化合物、ならびにその立体異性体および薬学的に許容される塩を提供する。
本発明の別の実施形態は、式ＩＩＩａ：
Figure 2010502650
 の化合物、ならびにその立体異性体および薬学的に許容される塩［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ５〜Ｃ８アリール、Ｃ３〜Ｃ８炭素環、５〜８員のヘテロシクリルおよび５〜８員のヘテロアリールから選択され、該アルキル、アリール、炭素環、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒｄ、−ＯＲｄ、−ＣＯＯＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅおよび−ＮＲｄＲｅから選択される１個または複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＨ２およびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲｉＲｊおよび−ＯＲｉから選択され、
Ｒａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、該アルキルは、−ＮＲｍＲｎまたは−ＯＲｍで場合によって置換されており、
ＲｂおよびＲｃは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−（ＣＲｋＲｌ）ｔ−ヘテロアリールから選択され、該ヘテロアリールは５〜８員を有し、該アルキルまたはヘテロアリールは、−（ＣＲｋＲｌ）ｔＮＲｍＲｎまたは−（ＣＲｋＲｌ）ｔＯＲｍで場合によって置換されているか、あるいは
ＲｂおよびＲｃは、それらが結合した窒素と一緒になって、場合によって置換されている５〜８員の複素環または５〜８員のヘテロアリールを形成し、該複素環またはヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＲｋＲｌ）ｔＮＲｍＲｎまたは−（ＣＲｋＲｌ）ｔＯＲｍで場合によって置換されており、
ＲｄおよびＲｅは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択され、該アルキルは、−ＮＲｍＲｎまたは−ＯＲｍで場合によって置換されているか、あるいは
ＲｄおよびＲｅは、それらが結合した窒素と一緒になって、場合によって置換されている５〜８員の複素環または５〜８員のヘテロアリールを形成し、該複素環またはヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＲｋＲｌ）ｔＮＲｍＲｎまたは−（ＣＲｋＲｌ）ｔＯＲｍで場合によって置換されており、
ＲｉおよびＲｊは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｍ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｍ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｍＲｎであり、該アルキルは、−ＮＲｍＲｎまたは−ＯＲｍで場合によって置換されており、
ＲｋおよびＲｌは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択され、
ＲｍおよびＲｎは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいは
ＲｍおよびＲｎは、それらが結合した原子と一緒になって、場合によって置換されている５〜８員の複素環または５〜８員のヘテロアリールを形成し、該複素環またはヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣ１〜Ｃ６アルキルで場合によって置換されており、
ｔは、０、１、２、３または４である］を提供する。
さらなる実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３およびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基である。
さらなる実施形態において、Ｒ３およびＲ４はＨであり、Ｒ１はピリミジンである。
本発明の別の実施形態は、式ＩＩＩ：
Figure 2010502650
 の化合物、ならびにその立体異性体および薬学的に許容される塩を提供する。
本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含有する場合があり、したがって、異なる立体異性形態で存在することができる。ジアステレオマー、鏡像異性体およびアトロプ異性体、ならびにラセミ混合物等のそれらの混合物を含むがこれらに限定されない、本発明の化合物のすべての立体異性形態は、本発明の一部を形成することが意図される。
本明細書に示す構造において、任意の特定のキラル原子の立体化学が明示されていない場合、すべての立体異性体が本発明の化合物として検討され、含まれる。特定の配置を表すソリッドウェッジまたは点線によって立体化学が明示されている場合、その立体異性体はそのように明示および定義されている。
本発明の化合物は、非溶媒和、および水、エタノール等の薬学的に許容される溶媒による溶媒和形態で存在することができ、本発明は溶媒和および非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。
ＲＡＦ阻害化合物の合成
本発明の化合物は、特に本明細書に含まれる記述に照らして、化学技術分野において既知であるものに類似するプロセスを含む合成ルートによって合成することができる。出発材料は、概してＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）等の商業的供給源から入手可能であるか、または当業者に既知の方法を使用して容易に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ Ｆ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭａｒｙ Ｆｉｅｓｅｒ、Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１〜１９巻、Ｗｉｌｅｙ、Ｎ．Ｙ．（１９６７〜１９９９年編）またはＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ Ｈａｎｄｂｕｃｈ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ、第４版編、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｂｅｒｌｉｎ（補足を含む）に概して記載されている方法によって調製される（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースを介しても利用可能である））。
例示を目的として、スキーム１〜４は、本発明の化合物および重要中間体を調製するための一般的方法を示す。個々の反応ステップのより詳細な説明については、下記の実施例の節を参照されたい。当業者であれば、本発明の化合物を合成するために他の合成ルートを使用してもよいことを理解するであろう。特定の出発材料および試薬がスキームに描写され、後述されているが、多種多様な誘導体および／または反応条件を提供するために、その他の出発材料および試薬で簡単に代用できる。さらに、以下に記載されている方法によって調製される化合物の多くは、この開示に照らし、当業者に既知である従来の化学を使用してさらに修飾することができる。
Figure 2010502650
 スキーム１は、式Ｉの化合物の合成のために有用な、中間化合物５の合成のための一般的スキームを示す。スキーム１に示すように、置換２−ニトロトルエン（Ｒは、例えば、Ｈ、アルキル、アルコキシまたはハロゲンである；例えば、Ｙａｎ−Ｈｏｎｇ，Ｌ．ら、Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、２００５年、１０巻、９７８〜９８９頁を参照）の、硝酸等のニトロ化試薬との反応により、置換２，６−ジニトロトルエン２が２，３−および２，５−ジニトロトルエンとの混合物（図示せず）として得られる。そのようなジニトロ化合物を、硫化アンモニウムまたは塩化スズのいずれかによって選択的に還元してモノアミンとし、アミノトルエン３を得ることができる。３から対応するニトロインダゾール４への変換は、酸性条件下、亜硝酸ナトリウムを用いて、または塩基性条件下、亜硝酸イソアミルを用いてのいずれかで、遂行することができる。４のニトロ基を、硫化アンモニウム、塩化スズ、鉄粉および酢酸、パラジウム炭素上での水素化等を含む多種多様な方法によって還元し、アミノインダゾール５を得ることができる。
本発明の別の実施形態において、６−置換インダゾールを調製するための方法が提供される。この実施形態は、式５：
Figure 2010502650
 ［式中、Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシである］の化合物を調製するための方法であって、
（ａ）式１：
Figure 2010502650
 の置換２−ニトロトルエンをニトロ化試薬と反応させて、式２：
Figure 2010502650
 の置換２，６−ジニトロトルエンを得るステップと、
（ｂ）式２の置換２，６−ジニトロトルエンを選択的に還元して、式３：
Figure 2010502650
 のアミノトルエンを得るステップと、
（ｃ）式３のアミノトルエンを、式４：
Figure 2010502650
 の対応するニトロインダゾールに変換するステップと、
（ｄ）式４のニトロインダゾールを還元して、式５の６−置換インダゾールを得るステップと
を含む方法を含む。
反応のステップ（ａ）は、置換ジニトロトルエンの混合物を得るための、溶媒の有無にかかわらない、硝酸等のニトロ化剤との反応を含む。ニトロ化に適切な溶媒は、濃硫酸およびトリフルオロ酢酸、好ましくは濃硫酸を含む。ニトロ化は、約０℃〜約１００℃の温度で起こり得る。置換ジニトロトルエンの混合物は、好ましくは、次のステップを実行する前に分離される。
反応のステップ（ｂ）は、硫化アンモニウム、酢酸もしくは塩化アンモニウムのいずれかを有する鉄粉、パラジウム炭素上での水素化または塩化スズ二水和物のいずれかによる、置換２，６−ジニトロトルエンの選択的還元を含む。
反応のステップ（ｃ）は、無水酢酸または塩化アセチルによるアニリンのアシル化、それに続く、溶媒として亜硝酸ナトリウムおよび酢酸を用いる、または、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムもしくは酢酸エチル等の適切な溶媒中、亜硝酸イソアミル等の有機亜硝酸塩を用いるインダゾール形成によって、アミノトルエンを対応するニトロインダゾールに変換することを含む。
反応のステップ（ｄ）は、６−置換インダゾールを得るためのニトロインダゾールの還元を含む。この還元は、例えば、硫化アンモニウム、塩化スズ二水和物、酢酸または塩化アンモニウムを有する鉄粉、およびパラジウム炭素上での水素化を含む、当業者に既知の多種多様な方法によって行うことができる。
Figure 2010502650
 スキーム２は、式Ｉの化合物の合成のために有用な、中間化合物１２の合成のための一般的スキームを示す。スキーム２によれば、臭素の存在下における、ＮａＯＨ等の塩基による化合物６の処理は、３−アミノイソニコチン酸７の形成を促進する。亜硝酸ナトリウムおよび濃硫酸を使用して、化合物７を３−ヒドロキシルイソニコチン酸８に変換することができる。改良されたフィッシャーエステル化手順を介し、化合物８から化合物９を得ることができる。その後、ミツノブ条件下、化合物９をグリコール酸エチルで凝縮し、ヒドロキシルエステル１０を得て、ＮａＨ等の塩基の存在下、これを環化して化合物１１とすることができる。１１から対応するトリフレート１２への変換は、ピリジン等の塩基の存在下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を用いて遂行することができる。
Figure 2010502650
 スキーム３は、式Ｉの化合物の合成のための一般的スキームを示す。化合物１３（式中、Ｒ１は上記で定義された通りである）は、実施例２および９に記載されている手順を使用して調製することができる。化合物１４（式中、Ｒ２およびＲ３は上記で定義された通りである）は、実施例１、４および７に記載されている手順を使用して調製することができる。トリフレート１３およびインダゾール１４を、塩基の存在下、Ｐｄ触媒ブーフヴァルト（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）条件でカップリングさせて化合物１５を得ることができ、トリフルオロ酢酸等の酸で保護基を除去して、化合物１６を得ることができる。
Figure 2010502650
 スキーム４は、式Ｉの化合物の合成のための一般的スキームを示す。ハロフロピリジン前駆体１７は、実施例４４に記載されている手順を使用して調製することができる。ハロフロピリジン前駆体１７（式中、Ｗはハロゲンであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で定義された通りである）をスチールボンベに入れ、昇温（１５０℃〜２００℃）において適切な求核試薬（ＸＨ）［式中、ＸはＯＲｙまたはＮＲｙＲｚ（式中、ＲｙおよびＲｚはＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される）である］と反応させて、化合物１８を得る。
分離の方法
反応生成物を互いにおよび／または出発材料から分離することが有利な場合がある。各ステップまたは一連のステップの所望の生成物は、当該技術分野において一般的な技術により、望ましい程度の均質性になるまで分離および／または精製（以後、分離）される。一般にそのような分離は、多相抽出、溶媒もしくは溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華またはクロマトグラフィーを伴う。クロマトグラフィーは、例えば、逆相および順相；サイズ排除；イオン交換；高、中および低圧液体クロマトグラフィー方法および装置；小規模分析；疑似移動床（ＳＭＢ）および分取薄層または厚層クロマトグラフィー、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィーの技術を含む多数の方法を伴い得る。
別の種類の分離法は、所望の生成物、未反応の出発材料、反応副生成物等に結合するため、または別の分離可能な状態にするために選択された試薬による混合物の処理を伴う。そのような試薬は、活性炭、分子篩、イオン交換媒体等の吸着剤または吸収剤を含む。あるいは、試薬は、塩基性物質の場合は酸、酸性物質の場合は塩基、抗体等の結合試薬、結合タンパク質、クラウンエーテル等の選択的キレート剤、液／液イオン交換試薬（ＬＩＸ）等であってもよい。
適切な分離の方法の選択は、関与する材料の性質に依存する。例えば、蒸留および昇華における沸点および分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の有無、多相抽出における酸性および塩基性媒体中の材料の安定性等である。当業者であれば、所望の分離を達成する可能性が最も高い技術を適用するであろう。
ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって等、当業者に既知の方法により、それらの物理化学的相違に基づき、個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャーの酸塩化物等のキラル補助基）と反応させることによって鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオ異性体を対応する純鏡像異性体に変換する（例えば、加水分解する）ことによって分離することができる。また、本発明の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってよく、本発明の一部とみなされる。鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離することもできる。
単一の立体異性体、例えばその立体異性体を実質的に含まない鏡像異性体は、光学活性分割剤を使用するジアステレオマーの形成等の方法を使用する、ラセミ混合物の分割によって得ることができる（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９４年；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．、（１９７５年）、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．、１１３巻、３号、２８３〜３０２頁）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、（１）キラル化合物によるイオン性のジアステレオマー塩の形成および分別結晶または他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬によるジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離および純立体異性体への変換、ならびに（３）直接キラル条件下における実質的に純または富化立体異性体の分離を含む任意の適切な方法によって分離および単離することができる。「Ｄｒｕｇ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」、Ｉｒｖｉｎｇ Ｗ．Ｗａｉｎｅｒ編、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９３年）を参照されたい。
方法（１）では、ジアステレオマー塩は、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）等の鏡像異性的に純粋なキラル塩基の、カルボン酸およびスルホン酸等の酸性官能基を担持する不斉化合物との反応により形成することができる。ジアステレオマー塩は、分別結晶またはイオンクロマトグラフィーによって分離するように誘発することができる。アミノ化合物の光学異性体の分離のために、ショウノウスルホン酸、酒石酸、マンデル酸または乳酸等、キラルカルボン酸またはスルホン酸の添加により、ジアステレオマー塩の形成をもたらすことができる。
あるいは、方法（２）により、分割される基質がキラル化合物の１個の鏡像異性体と反応してジアステレオマー対を形成する（Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、１９９４年、３２２頁）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物をメチル誘導体等の鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬と反応させ、それに続くジアステレオマーの分離および加水分解によって純または富化鏡像異性体を得ることにより、形成することができる。光学純度を測定する方法は、塩基またはモッシャーエステル、ラセミ混合物のα−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセテート（Ｊａｃｏｂ ＩＩＩ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、（１９８２年）、４７巻、４１６５頁）の存在下、メンチルエステル、例えば（−）メンチルクロロホルメート等のキラルエステルを作製するステップと、２種のアトロプ異性鏡像体（ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒｉｃ ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ）またはジアステレオマーの存在について１Ｈ ＮＭＲスペクトルを分析するステップとを含む。アトロプ異性化合物の安定したジアステレオマーは、アトロプ異性ナフチル−イソキノリンの分離のための方法に続く順相および逆相クロマトグラフィーにより、分離および単離することができる（ＷＯ９６／１５１１１）。方法（３）により、２種の鏡像異性体のラセミ混合物は、キラル固定相を使用するクロマトグラフィーによって分離することができる（「Ｃｈｉｒａｌ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ」（１９８９年）、Ｗ．Ｊ．Ｌｏｕｇｈ編、Ｃｈａｐｍａｎ ａｎｄ Ｈａｌｌ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｏｋａｍｏｔｏ、Ｊ．ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．、（１９９０年）、５１３巻、３７５〜３７８頁）。富化または精製された鏡像異性体は、旋光度および円偏光二色性等、不斉炭素原子を有する他のキラル分子を識別するために使用される方法によって識別することができる。
生物学的評価
Ｂ−Ｒａｆ変異タンパク質４４７−７１７（Ｖ６００Ｅ）は、シャペロンタンパク質Ｃｄｃ３７と共発現し、Ｈｓｐ９０と複合体を形成したものであった（Ｒｏｅら、Ｃｅｌｌ、（２００４年）、１１６巻、８７〜９８頁；Ｓｔａｎｃａｔｏら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、（１９９３年）、２６８巻、２１７１１〜２１７１６頁）。
試料中におけるＲａｆの活性を測定することは、多数の直接的および間接的な検出方法（例えば、米国特許出願第２００４／０８２０１４号公報）によって可能である。ヒト組換えＢ−Ｒａｆタンパク質の活性は、米国特許出願第２００４／１２７４９６号公報およびＷＯ０３／０２２８４０に従って、放射性標識したリン酸塩の、組換えＭＡＰキナーゼ（ＭＥＫ）、Ｂ−Ｒａｆの既知の生理的基質への組み込みのアッセイにより、インビトロで評価することができる。Ｖ６００Ｅ完全長Ｂ−Ｒａｆの活性／阻害は、放射性標識したリン酸塩の、［γ−３３Ｐ］ＡＴＰからＦＳＢＡ修飾野生型ＭＥＫへの組み込みを計測するによって推定することができる（実施例８）。
Ｒａｆ活性の適切な方法は、試料の性質に依存する。細胞中において、Ｒａｆの活性は、一方では細胞中で発現したＲａｆの量によって、他方では活性化したＲａｆの量によって測定される。Ｒａｆタンパク質、特にＢ−Ｒａｆタンパク質をコードする遺伝子の転写の活性化は、例えば、Ｒａｆ ｍＲＮＡの量を測定することによって為され得る。従来技術の標準的方法は、例えば、ＤＮＡチップハイブリダイゼーション、室温ＰＣＲ、プライマー伸長法およびＲＮＡ保護を含む。さらに、各Ｒａｆ遺伝子の転写の誘導または抑制に基づくＲａｆ活性の測定は、Ｒａｆプロモーターの、適切なレポーター遺伝子構築物とのカップリングによって行うこともできる。適切なレポーター遺伝子の例は、クロラムフェニコールトランスフェラーゼ遺伝子、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）およびその変異体、ルシフェラーゼ遺伝子ならびにウミシイタケ遺伝子である。しかしながら、Ｒａｆタンパク質の発現の増加の検出は、タンパク質レベルで行うこともでき、この場合、タンパク質の量は、例えばＲａｆタンパク質に対する抗体によって検出される。しかしながら、Ｒａｆタンパク質の活性の変化は、タンパク質のリン酸化または脱リン酸化の増加または減少を招く場合もある。例えば、Ｂ−Ｒａｆキナーゼは５９９Ｔｈｒおよび６０２Ｓｅｒ残部のリン酸化によって制御される（Ｚｈａｎｇ Ｂ．Ｈ．およびＧｕａｎ Ｋ．Ｌ．、ＥＭＢＯ Ｊ．、（２０００年）、１９巻、５４２９頁）。Ｂ−Ｒａｆタンパク質のリン酸化の変化は、例えば、リン酸化トレオニンまたはセリンに対する抗体によって検出することができる。
Ｒａｆタンパク質はトレオニン／セリンキナーゼであるため、Ｒａｆタンパク質の活性は、それらの酵素活性によって測定することもできる。タンパク質ＭＥＫは、例えばＢ−Ｒａｆの基質であり、ＭＥＫのリン酸化の程度は、試料中におけるＢ−Ｒａｆ活性の測定を可能にするものである。同様に、例えばＲａｆタンパク質のＲａｆによって特異的にリン酸化されるＭＢＰおよびペプチド（Ｓａｌｈら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、（１９９９年）、１９巻、７３１〜７４０頁；Ｂｏｎｄｚｉら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、（２０００年）、１９巻、５０３０〜５０３３頁）等の他の基質のリン酸化を使用して、各活性を測定することもできる。Ｒａｆは、一連のキナーゼが上位キナーゼによってそれぞれリン酸化および活性化される、シグナルカスケードの一部であるため、Ｒａｆの活性は、Ｒａｆより下位の各キナーゼのリン酸化の程度を評価することによって測定することもできる。このいわゆるｍａｐキナーゼ経路は、いくつかある特徴の中でも、転写因子の特異的活性化およびそれによる遺伝子の転写活性化につながるため、Ｒａｆの活性は、これらの標的遺伝子の活性を計測することによって間接的に測定することができる。
投与および医薬製剤
本発明の化合物は、治療される状態に適切な任意の好都合なルートによって投与することができる。適切なルートは、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、くも膜下腔内および硬膜外を含む）、経皮、直腸、経鼻、局所（口腔内および舌下を含む）、膣内、腹腔内、肺内および鼻腔内を含む。局所的な免疫抑制治療の場合、化合物は、かん流させること、または移植前に移植片を阻害剤と接触させることを含む、病巣内投与によって投与することができる。好ましいルートは、例えばレシピエントの状態によって異なり得ることが理解される。
化合物は、任意の好都合な投与形態、例えば、錠剤、粉末、カプセル、溶液、分散剤、懸濁液、シロップ、スプレー、坐薬、ゲル、エマルション、パッチ等で投与することができる。そのような組成物は、医薬品で常用の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤およびさらなる活性薬剤を含有し得る。非経口的投与が望ましい場合、組成物は、無菌の、注射または注入に適した溶液または懸濁液形態となる。化合物が非経口投与される場合、その化合物は、薬学的に許容される非経口ビヒクルとともに単位用量の注射剤型で配合することができる。化合物が経口投与される場合、その化合物は、薬学的に許容される担体または賦形剤とともに丸薬、カプセル、錠剤等として配合することができる。
一般的な配合物は、本発明の化合物と担体または賦形剤とを混合することによって調製される。これらの担体または賦形剤のほとんどは、例えば、Ｈｏｗａｒｄ Ｃ．Ａｎｓｅｌら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、（第８版、２００４年）；Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏら、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、（第２０版、２０００年）；およびＲａｙｍｏｎｄ Ｃ．Ｒｏｗｅ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、（第５版、２００５年）において詳細に記載されている。適切な担体および賦形剤は当業者に既知であり、炭水化物、ロウ、水溶性および／または膨潤性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水等の材料を含む。使用される特定の担体または賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段および目的に依存することになる。溶媒は、概して、哺乳動物に投与するのに安全なものとして当業者に認識されている（ＧＲＡＳ）溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水および水中で可溶性または混和性である他の非毒性溶媒等の非毒性水性溶媒である。適切な水性溶媒は、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）等およびそれらの混合物を含む。配合物は、１種または複数の緩衝液、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、平滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存料、酸化防止剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色料、甘味料、着香剤、香味剤、希釈剤および整った造形の薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）を提供するため、または医薬生成物（すなわち、薬剤）の製造を支援するための、その他既知の添加物を含んでもよい。
本発明の一実施形態は、式Ｉの化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を含む。さらなる実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体または賦形剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。
本発明の化合物による治療の方法
本発明は、本発明の１種または複数の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を投与することによって、疾患または状態を治療または予防する方法を含む。本発明の方法に従って治療可能な疾患および状態は、患者における、癌、脳卒中、糖尿病、肝腫大、循環器疾患、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化、再狭窄、乾癬、アレルギー性障害、炎症、神経障害、ホルモン関連疾患、臓器移植に関連する状態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、伝染性疾患、細胞死に関連する状態、トロンビン誘発性の血小板凝集、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肝疾患、Ｔ細胞活性化を伴う病的免疫状態およびＣＮＳ障害を含むがこれらに限定されない。一実施形態において、ヒト患者は、Ｒａｆキナーゼ活性を検出可能に阻害するための量の、式Ｉの化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルとで治療される。
別の実施形態において、そのような治療を必要とする哺乳動物における癌を治療または予防する方法が提供され、該方法は、治療有効量の式Ｉの化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を、該哺乳動物に投与するステップを含む。癌は、乳房、卵巣、頸部、前立腺、精巣、尿生殖路、食道、喉頭、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃、皮膚、角化棘細胞腫、肺、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌、肺腺癌、骨、結腸、腺腫、膵臓、腺癌、甲状腺、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、類表皮癌、肝癌および胆汁道、腎癌、骨髄障害、リンパ障害、ヘアリー細胞、口腔および咽頭（経口）、唇、舌、口、咽頭、小腸、結腸−直腸、大腸、直腸、脳および中枢神経系、ホジキンならびに白血病から選択される。本発明の別の実施形態は、癌の治療のための薬剤の製造における、式Ｉの化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩の使用を提供する。
別の実施形態において、そのような治療を必要とする哺乳動物における、再狭窄、心肥大、アテローム性動脈硬化、心筋梗塞またはうっ血性心不全から選択される循環器疾患を治療または予防する方法が提供され、該方法は、式Ｉの化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む、治療有効量の医薬組成物を、哺乳動物に投与するステップを含む。本発明の別の実施形態は、再狭窄、心肥大、アテローム性動脈硬化、心筋梗塞またはうっ血性心不全から選択される循環器疾患の治療のための薬剤の製造における、式Ｉの化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩の使用を提供する。
別の実施形態において、そのような治療を必要とする哺乳動物における、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脳虚血から選択される神経変性疾患、または外傷性負傷、グルタミン酸神経毒性もしくは低酸素によって引き起こされる神経変性疾患を治療または予防する方法が提供され、該方法は、式Ｉの化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む、治療有効量の医薬組成物を、哺乳動物に投与するステップを含む。本発明の別の実施形態は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脳虚血から選択される神経変性疾患、または外傷性負傷、グルタミン酸神経毒性もしくは低酸素によって引き起こされる神経変性疾患の治療のための薬剤の製造における、式Ｉの化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩の使用を提供する。
別の実施形態において、そのような治療を必要とする哺乳動物における、関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎および遅延型過敏反応から選択される炎症性疾患を治療または予防する方法が提供され、該方法は、式Ｉの化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む治療有効量の医薬組成物を、哺乳動物に投与するステップを含む。本発明の別の実施形態は、関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎および遅延型過敏反応から選択される炎症性疾患の治療のための薬剤の製造における、式Ｉの化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩の使用を提供する。
別の実施形態において、有効量の式Ｉの化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与するステップを含む、Ｒａｆキナーゼによって変調される疾患または障害を治療または予防する方法が提供される。そのような疾患および障害の例は、過剰増殖性障害（メラノーマおよびその他の皮膚癌を含む癌等）、神経変性、心臓肥大、疼痛、片頭痛および神経外傷疾患を含むがこれらに限定されない。本発明の別の実施形態において、治療有効量の式Ｉの化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を、哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物における過剰増殖性疾患を治療する方法が提供される。
本発明の別の実施形態は、過剰増殖性疾患の治療のための薬剤の製造における、式Ｉの化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩の使用を提供する。
併用療法
本発明の化合物ならびにその立体異性体および薬学的に許容される塩は、過剰増殖性障害（例えば、癌）の治療のために、単独でまたは他の治療剤と組み合わせて用いることができる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、医薬複合製剤または投与レジメンにおいて、併用療法として、抗過剰増殖特性を有する、または過剰増殖性障害（例えば、癌）を治療するために有用である、第２の化合物と組み合わせられる。医薬複合製剤または投与レジメンの第２の化合物は、好ましくは、本発明の化合物に対して、それらが互いに悪影響を及ぼさないような相補的活性を有する。そのような分子は、意図された目的のために有効な量の組み合わせで適切に存在する。一実施形態において、本発明の組成物は、本発明の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を、本明細書に記載されている通りの化学療法剤と組み合わせて含む。
特定の実施形態において、抗癌療法では、本発明の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を、本明細書に記載されているもの等、その他の化学療法剤、ホルモン剤または抗体剤と組み合わせてもよいし、外科的治療および放射線治療と組み合わせてもよい。したがって、本発明による併用療法は、少なくとも１種の本発明の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩の投与と、少なくとも１種の他の癌治療方法の使用とを含む。いくつかの実施形態において、本発明による併用療法は、少なくとも１種の本発明の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の他の薬学的に活性な化学療法剤との投与を含む。本発明の化合物および他の薬学的に活性な化学療法剤は、単一の医薬組成物中で一緒にまたは別個に投与することができ、別個に投与する場合、これは同時にまたは任意の順序で連続して起こり得る。そのような連続投与は、時間的に近くてもよいし、時間的に遠くてもよい。本発明の化合物および他の薬学的に活性な化学療法剤の量ならびに投与の相対的なタイミングは、望ましい併用治療効果を達成するように選択される。
本発明を例証するために、以下の実施例が含まれる。しかしながら、これらの実施例は本発明を限定するものではなく、本発明を実践する方法を提案することを意図されているにすぎないことを理解すべきである。当業者であれば、記載されている化学反応が、本発明の多数の他のＲａｆ阻害剤を調製するために容易に適合できること、および本発明の化合物を調製するための代替的方法が、本発明の範囲内であるとみなされることを認識するであろう。例えば、本発明による例示されていない化合物の合成は、当業者に明らかな修正によって、例えば、妨害基を適切に保護することによって、記載されているもの以外の、当該技術分野において既知である他の適切な試薬を利用することによって、および／または反応条件の定期的修正を行うことによって、首尾よく実行することができる。あるいは、本明細書において開示されている、または当該技術分野において既知である他の反応は、本発明の他の化合物を調製するための適用性を有するものとして認識されるであろう。
下記に記載されている実施例において、別段の定めのない限り、温度はすべて摂氏温度で示す。試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、ＴＣＩまたはＭａｙｂｒｉｄｇｅ等の商業的供給業者から購入し、別段の定めのない限り、さらに精製することなく使用した。
以下で説明する反応は、概して、窒素もしくはアルゴンの陽圧下または無水溶媒中で（特に指定のない限り）乾燥管を用いて行い、反応フラスコには、一般に、シリンジを介する基質および試薬の導入用のゴム隔膜が装着されているものとした。ガラス製品は、炉乾燥および／または熱乾燥させた。
カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルカラムを有するＢｉｏｔａｇｅシステム（製造業者：Ｄｙａｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、またはシリカＳｅｐＰａｋカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）で行った。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚで動作するＶａｒｉａｎの計器で記録した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、クロロホルム（７．２５ｐｐｍ）を標準的基準として使用し、ＣＤＣｌ３、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＣＨ３ＯＤまたはｄ６−アセトン溶液（ｐｐｍで報告）として得られた。ピーク多重度を報告する時には、以下の略語を使用する：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（広域）、ｄｄ（二重項の二重項）、ｄｔ（三重項の二重項）。カップリング定数を定める場合には、Ｈｅｒｔｚ（Ｈｚ）で報告する。
（実施例１）
１−（４−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノンの調製
Figure 2010502650
 ステップＡ
１−（４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノンの調製
室温のクロロホルム（０．８Ｍ）中の２−メチル−３−ニトロベンゼンアミン（２．００ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（１．５５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃の温度まで冷却し、無水酢酸（３．７２ｍＬ、３９．４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。懸濁液をさらなるクロロホルム（２０ｍＬ）で希釈し、フラスコにコンデンサを装着し、４０℃の温度まで加熱した。添加漏斗によって亜硝酸イソアミル（３．５２ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を１８時間加熱還流した。反応物を冷却し、濃縮した。残留物を水中に溶解させ、激しく撹拌した。結果として生じた固体（２．４ｇ、８９％収率）をろ過によって収集し、ステップＢにおいてそのまま使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝ ８．８５ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ８．６ Ｈｚ）； ８．８０ （１Ｈ，ｓ）； ８．２９ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ７．８Ｈｚ）； ７．７１ （１Ｈ，ｍ）； ２．８７ （３Ｈ，ｓ）。
ステップＢ
１−（４−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノンの調製
エタノール（「ＥｔＯＨ」、３０ｍＬ）中の１−（４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノン（１．１ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）の溶液を調製し、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０５７１ｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２でパージし、Ｈ２（３０ｐｓｉ）で３時間水素化した。反応物をセライトでろ過し、濃縮し、クロマトグラフィー（１〜１０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製した。所望の生成物（７５０ｍｇ、７９％収率）が橙色固体として単離された。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝ ８．０７ （１Ｈ，ｓ）； ７．８１ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ８．６ Ｈｚ）； ７．３３ （１Ｈ，ｍ）； ６．５６ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ７．８ Ｈｚ）； ４．１７ （２Ｈ，ｂｒ ｓ），２．７６ （３Ｈ，ｓ）。
（実施例２）
２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルトリフルオロメタンスルホン酸の調製
Figure 2010502650
 ステップＡ
メチルピリミジン−２−カルボキシレートの調製
０℃の温度のメタノール（「ＭｅＯＨ」、７００ｍＬ）中にＨＣｌガスを通して３０分間発泡させ、飽和溶液を得た。この溶液に、ピリミジン−２−カルボニトリル（２１．５８５ｇ、２０５．３８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間、その後、約４０〜約５０℃の範囲の温度で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を水中に溶解した。固体ＮａＨＣＯ３を使用して、ｐＨを約７．０に調整した。水層を２０％イソプロピルアルコール（「ｉＰｒＯＨ」）／ジクロロメタン（「ＤＣＭ」）（３×）で抽出した。組み合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮し、所望の生成物を白色固体（２３．０ｇ、８１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．９７−８．９６ （ｄ，Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．５３−７．５０ （ｔ，Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．０９ （ｓ，３Ｈ）。
ステップＢ
ピリミジン−２−イルメタノールの調製
ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中のメチルピリミジン−２−カルボキシレート（６５９ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）の冷溶液（０℃）を調製し、水素化ホウ素ナトリウム（１８１ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を水（５ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーを使用して粗生成物を精製し、所望の生成物を白色固体（１５４ｍｇ、３０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ８．７６−８．７５ （ｄ，Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．２７−７．２５ （ｔ，Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．８７ （ｓ，２Ｈ），４．１０ （ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
ステップＣ
エチル３−（ピリミジン−２−イルメトキシ）イソニコチネートの調製
テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」、１５０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（１４．２９ｇ、５４．４９ｍｍｏｌ）の冷溶液（−１５℃）を調製し、ジカルボン酸ジイソプロピル（「ＤＩＡＤ」、１０．７０ｍＬ、５４．４９ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた白色懸濁液を−１５℃の温度で１０分間撹拌した後、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のピリミジン−２−イルメタノール（５．００ｇ、４５．４１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を−１５℃の温度で１０分間撹拌し、ＴＨＦ（７５ｍＬ）中のエチル３−ヒドロキシイソニコチネート（７．５９０ｇ、４５．４１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を−１５℃の温度で１５分間、その後、室温で終夜撹拌した。粗生成物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を橙色油（７．２３８ｇ、６１％）として得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ２６０．１。
ステップＤ
フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−オールの調製
ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」、１００ｍＬ）中のエチル３−（ピリミジン−２−イルメトキシ）イソニコチネート（７．２３８ｇ、２７．９２ｍｍｏｌ）の冷溶液（０℃）を調製し、ＮａＨ（４．４６６ｇ、１１１．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。冷浴を除去し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーを使用して粗生成物を精製し、生成物をベージュ色の固体（２．７ｇ、４５％）として得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ２１４．３。
ステップＥ
２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルトリフルオロメタンスルホン酸の調製
０℃の温度のＣＨ２Ｃｌ２中のフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−オール（１．０当量）の溶液を調製し、ピリジン（１．５当量）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（「Ｔｆ２Ｏ」、１．２当量）を添加して、１時間撹拌した。水を添加し、層を分離した。水層をクロロホルムで１回抽出し、組み合わせた有機物を乾燥した（硫酸ナトリウム）。ろ過後、粗材料を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサンで溶離）によって精製し、所望のトリフレートを得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ２１４．３． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ９．１１ （ｓ，１Ｈ），８．９７−８．９６ （ｄ，Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ，２Ｈ），８．６２−８．６１ （ｄ，Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．６２ （ｄ，Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３９ （ｔ，Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例３）
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミンの調製
Figure 2010502650
 ステップＡ
１−（４−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノンの調製
１−（４−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノン（６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルトリフルオロメタンスルホン酸（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（９８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、キサントホス（３３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（５３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、丸底フラスコに添加した。溶液を、真空下、アルゴンで洗い流し、固体をトルエン（１０ｍＬ）中に懸濁させた。懸濁液をアルゴンで繰り返し脱気し、アルゴン下、１１０℃の温度まで１８時間加熱した。溶液を冷却し、濃縮した。２〜５％メタノール／ジクロロメタンで溶離するカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、所望の生成物（５３ｍｇ、４９％）を得た。
ステップＢ
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミンの調製
５Ｍ ＨＣｌ（０．０２４９ｍＬ、０．１２５ｍｍｏｌ）を、メタノール／ジオキサン（１０ｍＬ、９：１）中の１−（４−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノン（４２ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。溶液を１８時間加熱還流した。反応物を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機物を乾燥し、ろ過し、濃縮した。１〜６％メタノール／ジクロロメタンで溶離するカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、所望の生成物（１２ｍｇ、３２％）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ） Ｍ＋１＝ ３２９．３。
（実施例４）
１−（４−アミノ−７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノンおよび１−（４−アミノ−５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノンの調製
Figure 2010502650
 表題化合物は、Ｎｅａｌｅ，Ｒ．Ｓ．ら、ＪＯＣ、１９６４年、２９巻、３３９０頁によって記載されている手順を使用して調製した。
Ｎ−クロロコハク酸イミド（８．３８ｇ、６３ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（５０ｍＬ）中の１−（４−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノン（１０ｇ、５７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を２時間加熱還流した。反応物を冷却し、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をジクロロメタン中に溶解させ、乾燥シリカカラムに吸着させた。２０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン＋１％メタノールを使用するカラムクロマトグラフィーによって位置異性体を分離し、１−（４−アミノ−５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノン（８ｇ、６６％）および１−（４−アミノ−７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノン（１．３ｇ、１１％）を得た。
１−（４−アミノ−５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノン１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝ ８．０４ （１Ｈ，ｓ）； ７．７４ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ８．６ Ｈｚ）； ７．３９ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ８．６ Ｈｚ）； ４．５６ （２Ｈ，ｂｒ ｓ）； ２．７６ （３Ｈ，ｓ）。
１−（４−アミノ−７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノン１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝ ８．０６ （１Ｈ，ｓ），７．３２ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ７．８ Ｈｚ）； ６．５１（ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ７．８ Ｈｚ）； ４．１７ （２Ｈ，ｂｒ ｓ），２．８１ （３Ｈ，ｓ）。
（実施例５）
Ｎ−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミンの調製
Figure 2010502650
 ステップＡ
１−（７−クロロ−４−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノンの調製
１−（４−アミノ−７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノン（１０５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルトリフルオロメタンスルホン酸（１３０ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１７０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、キサントホス（５８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（９１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコに添加した。フラスコを、真空下、アルゴンで洗い流し、固体をトルエン（１０ｍＬ）中に懸濁させた。反応混合物をアルゴンで繰り返し脱気し、アルゴン下、１１０℃の温度まで１８時間加熱した。溶液を冷却し、濃縮した。１〜８％メタノール／ジクロロメタンで溶離するカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、所望の生成物（２０ｍｇ、２７％）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１＝ ４０５．１，４０７．１。
ステップＢ
Ｎ−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミンの調製
５Ｍ ＨＣｌ（０．０５８１ｍＬ、０．２９１ｍｍｏｌ）を、メタノール／ジオキサン（４ｍＬ、３：１）中の１−（７−クロロ−４−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノン（０．０５６ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。溶液を７０℃の温度まで１２時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、飽和重炭酸塩溶液で中和して、約６〜約７のｐＨとした。固体（３０ｍｇ、５９％）をろ過によって収集し、水、酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥した。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１＝ ３６３．３，３６５．３。
（実施例６）
Ｎ−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミンの調製
Figure 2010502650
 化合物は、１−（４−アミノ−７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノンを１−（４−アミノ−５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノンで代用して、実施例５に記載されている通りに調製した。ＭＳ （ＡＰＣＩ） Ｍ＋１＝ ３６３．３，３６５．３。
（実施例７）
ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−７−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−カルボキシレートの調製
Figure 2010502650
 ステップＡ
２，６−ジメチル−３−ニトロアセトアミドの調製
この化合物は、ＥＰ１５３８５５に記載されている手順を使用して調製した。
ステップＢ
２，６−ジメチル−３−ニトロアニリンの調製
濃硫酸（３０ｍＬ）を、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の２，６−ジメチル−３−ニトロアセトアミド（１４．８ｇ、７１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。溶液を９６時間加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、１Ｍ ＮａＯＨで中和し、ブライン中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。２〜１０％メタノール／ジクロロメタンで溶離するカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、所望の生成物（１１．８ｇ、５５％）を得た。
ステップＣ
７−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールおよび７−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ、第３巻、１９５５年、６６０頁に記載されている手順。氷酢酸（２５ｍＬ）中の２，６−ジメチル−３−ニトロアニリン（６．１ｇ、３７ｍｍｏｌ）の懸濁液を氷浴に入れ、内部温度を温度計で監視した。これに、水（６．０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（２．５ｇ、３７ｍｍｏｌ）の溶液を単一回分として添加した。急速な発熱が観測され、内部温度は、添加時に約９℃から約５０℃に上昇した。結果として生じた懸濁液を室温で３日間撹拌し、その後、水でクエンチした。ろ過によって固体をインダゾール位置異性体の混合物として収集した。粗生成物をステップＤにおいてそのまま使用した。
ステップＤ
ｔｅｒｔ−ブチル７−メチル−６−ニトロ−２Ｈ−インダゾール−２−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル７−メチル−４−ニトロ−２Ｈ−インダゾール−２−カルボキシレートの調製
７−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールおよび７−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの混合物（６００ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中に懸濁させた。これに、Ｂｏｃ２Ｏ（０．６７８ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．４３３ｍＬ、３．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌し、その後、水（３０ｍＬ）でクエンチした。水層をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機物を乾燥し、ろ過し、濃縮した。２０％酢酸エチル／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーによって位置異性体を分離し、ｔｅｒｔ−ブチル７−メチル−６−ニトロ−２Ｈ−インダゾール−２−カルボキシレート（４１０ｍｇ、４７％）およびｔｅｒｔ−ブチル７−メチル−４−ニトロ−２Ｈ−インダゾール−２−カルボキシレート（３５０ｍｇ、４０％）を得た。
Ｔｅｒｔ−ブチル７−メチル−６−ニトロ−２Ｈ−インダゾール−２−カルボキシレート１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝ ８．６ （１Ｈ，ｓ）； ７．６１ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ９．３ Ｈｚ）； ７．５６ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ９．３ Ｈｚ）； ２．９４ （３Ｈ，ｓ）； １．７３ （９Ｈ，ｓ）。
Ｔｅｒｔ−ブチル７−メチル−４−ニトロ−２Ｈ−インダゾール−２−カルボキシレート１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝ ９．１４ （１Ｈ，ｓ）； ８．１５ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ７．０４ Ｈｚ）； ７．２１ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ７．０４ Ｈｚ）； ２．７２ （３Ｈ，ｓ）； １．７５ （９Ｈ，ｓ）。
ステップＥ
ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−７−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−カルボキシレートの調製
１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１５４ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ニトロ−７−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に添加した。反応混合物をＮ２でパージし、Ｈ２（４５ｐｓｉ）で１６時間水素化した。反応混合物をろ過し（ＧＦ／Ｆ紙）、ろ液を濃縮した。２０〜３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、所望の生成物（２８７ｍｇ、８０％）を得た。
（実施例８）
Ｎ−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミンの調製
Figure 2010502650
 ステップＡ
ｔｅｒｔ−ブチル７−メチル−４−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−カルボキシレートの調製
フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−７−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−カルボキシレート（１０７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルトリフルオロメタンスルホン酸（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（９８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、キサントホス（３３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（２６ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を満たした。フラスコをアルゴンでパージし、固体をトルエン（８ｍＬ）中に懸濁させ、アルゴンで脱気した。溶液を、アルゴン下、９０℃の温度まで１８時間加熱した。溶液を冷却し、濃縮した。１〜５％メタノール／ジクロロメタンで溶離するカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、所望の生成物を得た。
ステップＢ
Ｎ−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミンの調製
ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を、ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−メチル−４−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの溶液に滴下添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。粗混合物を濃縮し、２〜８％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、所望の生成物を固体（６ｍｇ；２ステップにわたり６％）として得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ３４３．４。
（実施例９）
エチル３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレートの調製
Figure 2010502650
 ステップＡ
エチル３−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）イソニコチネートの調製
反応は、内部温度計、添加漏斗およびＮ２入口が装備されている三口フラスコ（３Ｌ）中で行う。トリフェニルホスフィン（１５０．６ｇ、５７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１Ｌ）中に溶解し、−１０℃の温度まで冷却した。添加漏斗を介し、ＤＩＡＤを３０分間かけて滴下添加した。結果として生じた白色懸濁液を、さらに３０分間−１０℃に保った。グリコール酸エチル（５０．８４ｍＬ、５２６．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の溶液として、内部温度を−１０℃未満に維持するような速度で添加漏斗を介して添加した。添加完了すると、反応混合物をさらに３０分間−１０℃の温度に保った後、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のエチル３−ヒドロキシイソニコチネート（８０ｇ、４７８．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を注いだ。反応物を、周囲温度まで終夜ゆっくり加温した。反応混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチル（１Ｌ）中に溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ（１×５００ｍＬ、その後５×２５０ｍＬ）で抽出した。水層をＮａＨＣＯ３で処理して約８のｐＨとし、その後、酢酸エチル（１Ｌ×３）で抽出した。組み合わせた有機物を乾燥し、ろ過し、濃縮し、所望の生成物（９２．０ｇ、７６％）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１＝２５４．３。
ステップＢ
エチル３−ヒドロキシフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレートの調製
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のエチル３−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）イソニコチネート（９２．０ｇ、３６３ｍｍｏｌ）を、溶液として、冷ＴＨＦ（２００ｍＬ、０℃）中のＮａＨ（１７．４ｇ、４３６ｍｍｏｌ、鉱油中６０％懸濁液）の懸濁液に、添加漏斗を介して滴下添加した。添加完了すると、反応混合物を周囲温度まで終夜加温した。反応混合物を０℃の温度まで冷却し、氷で慎重にクエンチし、その後、真空濃縮し、ＴＨＦの大部分を除去した。残ったスラリーを飽和ＮａＨＣＯ３（１Ｌ）で希釈し、３０分間撹拌した。固体をろ過によって収集し、水（２００ｍＬ）および酢酸エチル（５００ｍＬ）で洗浄し、固体を取り出した。ろ液を分液漏斗に移し、層を分離した。水層を酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で洗浄し、有機物を廃棄した。水層を固体とともに貯留し、酢酸（「ＡｃＯＨ」、１００ｍＬ）で約５のｐＨまで慎重に酸性化した。結果として生じた黄色固体をろ過によって収集し、終夜真空乾燥し、所望の生成物（６３．４ｇ、８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．９ （ｓ，１Ｈ），８．５ （ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．７ （ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．５ （ｑ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，２Ｈ），１．５ （ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ） ｐｐｍ． ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１＝２０８．２。
ステップＣ
エチル３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレートの調製
Ｔｆ２Ｏ（４．５０ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の３−ヒドロキシフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート（４．６ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．３３ｍＬ、２８．９ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に滴下添加した。２時間後、反応混合物を水でクエンチし、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機物を乾燥し、ろ過し、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、所望の生成物（６．７４ｇ、９０％）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１＝３４０．０。
（実施例１０）
エチル３−（１−アセチル−７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレートおよびエチル３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレートの調製
Figure 2010502650
 フラスコに、１−（４−アミノ−７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノン（６９５ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、エチル３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート（７５０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（７５１ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）、キサントホス（５１２ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（４０５ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）を満たした。フラスコをアルゴンでパージし、固体をトルエン（２０ｍＬ）中に懸濁させた。反応混合物をアルゴンで脱気し、９０℃の温度まで２４時間加熱した。反応物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、ろ過し、濃縮した。生成物、エチル３−（１−アセチル−７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、２２％；ＡＰＣＩ−ｐｏｓ，Ｍ＋１＝３９９．１，４０１．１）およびエチル３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート（１４０ｍｇ、１７％；ＡＰＣＩ−ｐｏｓ，Ｍ＋１＝３５７．２，３５９．２）の混合物を、０％〜３％メタノール／ジクロロメタンを使用するカラムクロマトグラフィーによって単離した。
（実施例１１）
Ｎ−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミンの調製
Figure 2010502650
 ＥｔＯＨ／アセトニトリル（２ｍＬ、１：１）中のエチル３−（１−アセチル−７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート（０．０５０ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）および（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシアセトアミジン（０．０５５７ｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）の懸濁液を密封し、１００℃の温度まで１２時間加熱した。溶液を冷却し、固体をろ過によって収集し、所望の生成物（１５ｍｇ、３２％）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１＝ ３６７．２，３６９．２。
（実施例１２）
３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イルアミノ）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2010502650
 トリメチルアルミニウム（トルエン中２．０Ｍ溶液、０．３１３４ｍＬ、０．６２６９ｍｍｏｌ）を、０℃の温度のトルエン（５ｍＬ）中のピリジン−３−イルメタンアミン（０．０６３８３ｍＬ、０．６２６９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３０分後、エチル３−（１−アセチル−７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート（０．０５０ｇ、０．１２５４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を８０℃の温度まで３時間加熱した。反応物を０℃の温度まで冷却し、氷冷水でクエンチした。エマルションを３０％ロッシェル塩溶液で処理した。混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。２〜７％メタノール／ジクロロメタンを使用するカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、所望の生成物（１２ｍｇ、２３％）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１＝ ４１９．１，４２１．１。
（実施例１３）
３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2010502650
 化合物は、ピリジン−３−イルメタンアミンを３−アミノエチルピリジンで代用して、実施例１２に記載されている通りに調製した。ＭＳ （ＡＰＣＩ） Ｍ＋１＝ ４３３．１，４３５．１。
（実施例１４）
Ｎ−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミンの調製
Figure 2010502650
 ステップＡ
３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボヒドラジドの調製
ヒドラジン（０．１３３４ｍＬ、４．２０４ｍｍｏｌ）を、エタノール（２ｍＬ）中のエチル３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート（０．１５０ｇ、０．４２０４ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応槽を密封し、９０℃の温度まで１８時間加熱した。反応物を冷却し、固体をろ過によって収集し、所望の生成物（６５ｍｇ、４５％）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ） Ｍ＋１＝ ３４３．１，３４５．１。
ステップＢ
Ｎ−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミンの調製
酢酸（０．５ｍＬ）を含有するオルトギ酸トリエチル（４ｍＬ）中の３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボヒドラジド（９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液を密封し、１３０℃の温度まで３０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器中で加熱した。溶液を冷却し、濃縮した。２〜５％メタノール／ジクロロメタンを使用するカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、所望の生成物（２１ｍｇ、２３％）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１＝ ３５３．２，３５５．２。
（実施例１５）
３−クロロ−Ｎ−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製
Figure 2010502650
 ステップＡ
３−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製
４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１．０ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）中のＮａＯＨ（０．９８１ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を４０℃の温度まで加熱して、赤色溶液を形成させた。反応物を０℃の温度まで冷却した後、ＮａＣｌＯ（１１．１ｇ、６．１５％ｗｔ市販ＣＨＬＯＲＯＸ溶液）を添加した。冷浴を除去し、反応物を室温で６０時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨを約７に調整した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機物を乾燥し、ろ過し、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、所望の生成物（１．０ｇ、８３％）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ） Ｍ−１ ＝ １９６．２，１９８．２。
ステップＢ
ｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの調製
トリエチルアミン（０．２１２ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の３−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（０．３ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。その後、Ｂｏｃ２Ｏ（０．３２５ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌し、その後、水（３０ｍＬ）でクエンチした。水層をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機物を乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物（０．４７ｇ）を精製することなくステップＣにおいて使用した。
ステップＣ
ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの調製
Ｚｎ末（０．９３ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ／飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ、１：１）中のｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．４２５ｇ、１．４２８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。残ったＺｎをろ過によって除去し、ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機物を乾燥し、ろ過し、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（２０：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、所望の生成物（０．２６ｇ、６８％）を得た。
ステップＤ
ｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−４−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの調製
２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルトリフルオロメタンスルホン酸（０．１２ｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．０９３ｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）中に懸濁させ、アルゴンで１５分間脱気した。これに、キサントホス（０．０４０ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０３２ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（０．１６２ｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をさらに１５分間脱気し、その後、アルゴン下で終夜加熱還流した。反応混合物をろ過し（ＧＦ／Ｆ紙）、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）、ヘキサン／酢酸エチル（１：２）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによってろ液を精製し、所望の生成物（０．１１ｇ、６８％）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ４６２．９，４６４．９。
ステップＥ
３−クロロ−Ｎ−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製
トリフルオロ酢酸（「ＴＦＡ」、２．０ｍＬ）を、ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−４−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．１１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗混合物を濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）で中和して、約７のｐＨとした。結果として生じた固体（０．０７０ｇ、８１％）をろ過によって収集し、水（約２０ｍＬ）、酢酸エチル（約２０ｍＬ）で連続して洗浄し、真空乾燥した。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ３６３．３，３６５．３。
（実施例１６）
３−エチル−Ｎ−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製
Figure 2010502650
 ステップＡ
３−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製
粉末ＫＯＨ（１０．６ｇ、１９５ｍｍｏｌ）を、０℃のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（３．８６ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その後、添加漏斗を介し、ＤＭＦ（８０ｍＬ）中のＩ２（２４．０ｇ、９４．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温で４０時間放置した。過剰なＩ２を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で慎重にクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨを約７に調整した。反応混合物を濃縮してＤＭＦを除去し、残留物を水で希釈した。結果として生じた固体（６．５ｇ、９５％）をろ過によって収集し、真空乾燥した。
ステップＢ
ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの調製
トリエチルアミン（０．６７ｍＬ、４．８１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の３−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１．０７ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、続いてＢｏｃ２Ｏ（０．９７ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、その後、水（３０ｍＬ）でクエンチした。水層をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機物を乾燥し、ろ過し、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（２０：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、所望の生成物（１．１ｇ、７７％）を得た。
ステップＣ
４−ニトロ−３−ビニル−１Ｈ−インダゾールの調製
Ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．１１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびカリウムビニルトリフルオロボラート（０．１１ｇ、０．８４８ｍｍｏｌ）をイソプロパノール／ＴＨＦ（４：１、１０ｍＬ）中に懸濁させ、混合物をアルゴンで１５分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ｄｃｍ（０．０２３ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに１５分間脱気した。その後、反応混合物を、アルゴン下、９０℃の温度まで４０時間加熱した。反応混合物をろ過し（ＧＦ／Ｆ紙）、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）、ヘキサン／酢酸エチル（１：２）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによってろ液を精製し、所望の生成物（０．０３３ｇ、６２％）を得た。
ステップＤ
ｔｅｒｔ−ブチル４−ニトロ−３−ビニル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの調製
トリエチルアミン（０．０３２ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４−ニトロ−３−ビニル−１Ｈ−インダゾール（０．０３３ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、続いて、Ｂｏｃ２Ｏ（０．０４６ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、その後、水（２０ｍＬ）でクエンチした。水層をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機物を乾燥し、ろ過し、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（２０：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、所望の生成物（０．０３６ｇ、７１％）を得た。
ステップＥ
ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの調製
１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０１３ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ／酢酸エチル（１：４、２０ｍＬ）の混合物中のｔｅｒｔ−ブチル４−ニトロ−３−ビニル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．０３６ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物をＮ２でパージし、Ｈ２（１４ｐｓｉ）で１６時間水素化した。反応混合物をろ過し（ＧＦ／Ｆ紙）、ろ液を濃縮し、所望の生成物（０．０３２ｇ、９８％）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ２６１．８。
ステップＦ
ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−４−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの調製
２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルトリフルオロメタンスルホン酸（０．０４３ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．０３４ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）中に懸濁させ、アルゴンで１５分間脱気した。キサントホス（０．０１４ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１１ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（０．０５８ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をさらに１５分間脱気し、その後、アルゴン下で終夜加熱還流した。冷却した反応混合物をろ過し（ＧＦ／Ｆ紙）、ヘキサン／酢酸エチル（２：１）、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによってろ液を精製し、所望の生成物（０．０３７ｇ、６５％）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ４５７．０。
ステップＧ
３−エチル−Ｎ−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製
ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を、ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−４−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．０３７ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗混合物を濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）で中和して約７のｐＨとした。水層をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機物を乾燥し、ろ過し、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（１：４）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、所望の生成物（０．０２５ｇ、８７％）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ３５７．４。
（実施例１７）
３−（４−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）プロパン−１−オールの調製
Figure 2010502650
 ステップＡ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロプ−１−イニル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの調製
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１６２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．１１ｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１．１２ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（プロプ−２−イニルオキシ）シラン（０．８８ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４ｍＬ）の溶液に添加した。混合物をアルゴンで１５分間パージし、その後、アルゴン下、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をろ過し（ＧＦ／Ｆ紙）、ヘキサン／酢酸エチル（２０：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによってろ液を精製し、所望の生成物（０．６４ｇ、５１％）を得た。
ステップＢ
ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの調製
１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１５８ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ／酢酸エチル（１：４、１００ｍＬ）の混合物中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロプ−１−イニル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．６４ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物をＮ２でパージし、Ｈ２（３０ｐｓｉ）で１６時間水素化した。反応混合物をろ過し（ＧＦ／Ｆ紙）、ろ液を濃縮し、所望の生成物（０．５４ｇ、８９％）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ４０５．９。
ステップＣ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）−４−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの調製
２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルトリフルオロメタンスルホン酸（０．４３ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．５３ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）をトルエン（２５ｍＬ）中に懸濁させ、アルゴンで１５分間脱気した。キサントホス（０．１４４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１１４ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（０．５８ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をさらに１５分間脱気し、その後、アルゴン下で終夜加熱還流した。反応混合物をろ過し（ＧＦ／Ｆ紙）、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）およびヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによってろ液を精製し、所望の生成物（０．３３ｇ、４３％）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ６０１．１。
ステップＤ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ヒドロキシプロピル）−４−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの調製
ＴＨＦ（０．２１ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍのフッ化テトラ−ブチルアンモニウム溶液を、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）−４−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．０８２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、水（５．０ｍＬ）でクエンチした。水層を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機物を乾燥し、ろ過し、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（１：４）、酢酸エチルで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、所望の生成物（０．０４４ｇ、６６％）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ４８７．０。
ステップＥ
３−（４−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）プロパン−１−オールの調製
ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を、ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ヒドロキシプロピル）−４−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．０４４ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。粗混合物を濃縮した。残留物をジクロロメタン（４．０ｍＬ）中に溶解させ、トリエチルアミン（１ｍＬ）で３０分間処理した。反応混合物を濃縮し、固体（０．０３０ｇ、８６％）をろ過によって収集し、水（約２０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥した。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ３８７．３。
（実施例１８）
３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製
Figure 2010502650
 ステップＡ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−オキソプロピル）−４−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの調製
デスマーチンペルヨージナン（０．１５７ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ヒドロキシプロピル）−４−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．１２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、水層をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機物を乾燥し、ろ過し、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（１：２）、ヘキサン／酢酸エチル（１：４）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、所望の生成物（０．０８３ｇ、７０％）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ４８５．０。
ステップＢ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−４−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの調製
ＴＨＦ（０．８６ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍジメチルアミン溶液を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−オキソプロピル）−４−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．８３ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１０分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０３６ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間放置した。反応物をＭｅＯＨで慎重にクエンチし、その後、濃縮した。残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中に溶解させ、水層をジクロロメタン（５０ｍｌ×３）で抽出した。組み合わせた有機物を乾燥し、ろ過し、濃縮した。酢酸エチル、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、所望の生成物（０．０７５ｇ、８５％）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ５１４．０。
ステップＣ
３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製
ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を、ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−４−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．０８８ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。粗混合物を濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）で処理した。水層をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機物を乾燥し、ろ過し、濃縮した。ジクロロメタン／ＭｅＯＨ（１０：１）、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／トリエチルアミン（１０：１：０．１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、所望の生成物（０．０４４ｇ、６２％）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ４１４．２。
（実施例１９）
３−（４−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）プロパン酸の調製
Figure 2010502650
 ステップＡ
３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）プロパン酸の調製
２−メチルブタ−２−エン（ＴＨＦ中の２．０Ｍ溶液、０．６４ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）、亜塩素酸ナトリウム（０．０７ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびＮａＨ２ＰＯ４（０．１２４ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を、２．０ｍＬの水中の溶液として、ｔ−ＢｕＯＨ（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−オキソプロピル）−４−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．１２５ｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。粗混合物を濃縮し、残留物を水（１０ｍＬ）で希釈した。ＡｃＯＨを用いてｐＨを約５に調整した。水層をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機物を乾燥し、ろ過し、濃縮した。酢酸エチルで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、所望の生成物（０．０６８ｇ、５３％）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ５０１．０。
ステップＢ
３−（４−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）プロパン酸の調製
ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を、ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中の３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）プロパン酸（０．０６８ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。粗混合物を濃縮し、残留物を水（４．０ｍＬ）中に溶解させた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いてｐＨを約５に調整した。結果として生じた固体（０．０２８ｇ、５１％）をろ過によって収集し、水（約２０ｍＬ）、ジクロロメタンで洗浄し、真空乾燥した。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ４０１．１。
（実施例２０）
３−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製
Figure 2010502650
 ステップＡ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（メチルスルホニルオキシ）プロピル）−４−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの調製
塩化メタンスルホニル（０．０６９ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ヒドロキシプロピル）−４−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．３１０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１７８ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。粗混合物を濃縮し、ステップＢにおいてそのまま使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ６５６．０。
ステップＢ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アジドプロピル）−４−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの調製
ＮａＮ３（０．０４３ｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（メチルスルホニルオキシ）プロピル）−４−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．１８８ｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１００℃の温度で３時間撹拌した。粗混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機物を乾燥し、ろ過し、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（１：１）、ヘキサン／酢酸エチル（１：２）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、所望の生成物（０．０５３ｇ、２５％）を薄膜として得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ５１２．０。
ステップＣ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アミノプロピル）−４−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの調製
１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０１１ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アジドプロピル）−４−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．０５３ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物をＮ２でパージし、Ｈ２（１４ｐｓｉ）で３時間水素化した。反応混合物をろ過し（ＧＦ／Ｆ紙）、ろ液を濃縮し、所望の生成物（０．０４５ｇ、８９％）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ４８５．９。
ステップＤ
３−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製
ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を、ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アミノプロピル）−４−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．０８８ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。粗混合物を濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）で処理した。水層をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機物を乾燥し、ろ過し、濃縮した。ジクロロメタン／ＭｅＯＨ（１０：１）、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／トリエチルアミン（１２：１：０．１）、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／トリエチルアミン（１０：１：０．１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、所望の生成物（０．０３２ｇ、６５％）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ３８６．２。
（実施例２１）
３−（３−（メチルアミノ）プロピル）−Ｎ−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製
Figure 2010502650
 ＴＨＦ（１７．７ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍメチルアミンを、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（メチルスルホニルオキシ）プロピル）−４−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．１００ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。粗生成物を濃縮し、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ（１０：１）、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／トリエチルアミン（１０：１：０．１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物（０．０１７ｇ、２４％）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ４００．１。
（実施例２２）
３，７−ジクロロ−Ｎ−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製
Figure 2010502650
 ステップＡ
ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３，７−ジクロロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの調製
Ｎ−クロロコハク酸イミド（０．１８３ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．３３４ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。粗混合物を濃縮し、ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物（０．１２７ｇ、３４％）を得た。
ステップＢ
ｔｅｒｔ−ブチル３，７−ジクロロ−４−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの調製
２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルトリフルオロメタンスルホン酸（０．１４ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３，７−ジクロロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．１２９ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をトルエン（２５ｍＬ）中に懸濁させ、アルゴンで１５分間脱気した。キサントホス（０．０４７ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０３７ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（０．１８９ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をさらに１５分間脱気し、その後、アルゴン下で終夜加熱還流した。反応混合物をろ過し（ＧＦ／Ｆ紙）、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）、酢酸エチルで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによってろ液を精製し、所望の生成物（０．１４１ｇ、７０％）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ４９６．８，４９８．８。
ステップＣ
３，７−ジクロロ−Ｎ−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製
ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を、ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３，７−ジクロロ−４−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．１４１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。粗混合物を濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）で中和して、約７のｐＨとした。結果として生じた固体（０．０６２ｇ、５５％）をろ過によって収集し、水（約２０ｍＬ）、酢酸エチル（約２０ｍＬ）で連続して洗浄し、真空乾燥した。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ３９７．４，３９９．３。
（実施例２３）
３−（７−クロロ−４−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）プロパン−１−オールの調製
Figure 2010502650
 ステップＡ
ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）−７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの調製
Ｎ−クロロコハク酸イミド（０．０５７ｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．１５７ｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。粗混合物を濃縮し、ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物（０．０３８ｇ、２２％）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ４３９．８、４４１．８。
ステップＢ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）−７−クロロ−４−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの調製
２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルトリフルオロメタンスルホン酸（０．８０７ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）−７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．９８ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）中に懸濁させ、アルゴンで１５分間脱気した。キサントホス（０．１２９ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１０２ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（０．７５６ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をさらに１５分間脱気し、その後、アルゴン下で終夜加熱還流した。反応混合物をろ過し（ＧＦ／Ｆ紙）、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによってろ液を精製し、所望の生成物（０．７５６ｇ、５３％）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ６３５．０，６３７．０。
ステップＣ
ｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−４−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの調製
ＴＨＦ（３．５７ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍのフッ化テトラ−ブチルアンモニウム溶液を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）−７−クロロ−４−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．７５６ｇ、１．１．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（１０ｍＬ）でクエンチした。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機物を乾燥し、ろ過し、濃縮した。酢酸エチル、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、所望の生成物（０．２８８ｇ、４７％）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ５２１．０，５２３．０。
ステップＤ
３−（７−クロロ−４−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）プロパン−１−オールの調製
ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を、ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−４−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．０５０ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。粗混合物を濃縮した。残留物をジクロロメタン（４．０ｍＬ）中に溶解させ、トリエチルアミン（１ｍＬ）で３０分間処理した。反応混合物を濃縮し、固体（０．０２２ｇ、５４％）をろ過によって収集し、水（約２０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥した。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ４２１．３，４２３．２。
（実施例２４）
３−（３−アミノプロピル）−７−クロロ−Ｎ−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製
Figure 2010502650
 ステップＡ
ｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−３−（３−（メチルスルホニルオキシ）プロピル）−４−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの調製
塩化メタンスルホニル（０．０５０ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−４−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．２４ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２９ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。粗混合物を濃縮し、ステップＢにおいてそのまま使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ５９８．９，６００．９。
ステップＢ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アジドプロピル）−７−クロロ−４−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの調製
ＮａＮ３（０．０６０ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−３−（３−（メチルスルホニルオキシ）プロピル）−４−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．２７６ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１００℃の温度で３時間撹拌した。粗混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機物を乾燥し、ろ過し、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（１：１）、ヘキサン／酢酸エチル（１：２）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、所望の生成物（０．１８ｇ、７２％）を薄膜として得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ５４６．０，５４８．０。
ステップＣ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アミノプロピル）−７−クロロ−４−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの調製
トリフェニルホスフィン（０．１１２ｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（９：１、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アジドプロピル）−７−クロロ−４−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．１８０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を２時間加熱還流した。粗生成物を濃縮し、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）、酢酸エチルで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物（０．０１８ｇ、１１％）を薄膜として得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ５１９．９，５２１．９。
ステップＤ
３−（３−アミノプロピル）−７−クロロ−Ｎ−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製
ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を、ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アミノプロピル）−７−クロロ−４−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．０１９ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。粗混合物を濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）で処理した。水層をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機物を乾燥し、ろ過し、濃縮した。ジクロロメタン／ＭｅＯＨ（１０：１）、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／トリエチルアミン（１２：１：０．１）、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／トリエチルアミン（１０：１：０．１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、所望の生成物（０．００８ｇ、５５％）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ４２０．１，４２２．１。
（実施例２５）
２−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）フロ［２，３−ｃ］ピリジンの調製
Figure 2010502650
 ステップＡ
フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩の調製
エチル３−ヒドロキシフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート（２．０ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）中に懸濁させ、６時間加熱還流した。反応物を冷却し、濃縮し、固体（１．６０ｇ、９５％）を得た。粗生成物をステップＢにおいてそのまま使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ １３６．４。
ステップＢ
３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）フロ［２，３−ｃ］ピリジンの調製
イミダゾール（１．６５ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（３．７１ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩（１．６０ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）の懸濁液に連続して添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した後、水（５０ｍＬ）でクエンチした。水層をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機物を乾燥し、ろ過し、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、所望の生成物（３．３９ｇ、９４％）を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．７ （ｓ，１Ｈ），８．４ （ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７ （ｍ，４Ｈ），７．５ （ｍ，３Ｈ），７．４ （ｍ，４Ｈ），６．８ （ｓ，１Ｈ），１．２ （ｓ，９Ｈ） ｐｐｍ． ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ３７４．３。
ステップＣ
２−ブロモ−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）フロ［２，３−ｃ］ピリジンの調製
ＣＨＣｌ３（５．０ｍＬ）の入った溶液中のＢｒ２（１．６７ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）中の３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン（１．３０ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。水層をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機物を乾燥し、ろ過し、濃縮した（約２０℃の浴温）。ジクロロメタン、ジクロロメタン／酢酸エチル（９：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、所望の生成物（１．４２ｇ、９０％）を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．６ （ｓ，１Ｈ），８．０ （ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．７ （ｍ，４Ｈ），７．４ （ｍ，６Ｈ），６．７ （ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），１．２ （ｓ，９Ｈ） ｐｐｍ． ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ４５２．３，４５４．２。
ステップＤ
２−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）フロ［２，３−ｃ］ピリジンの調製
イソプロピルＭｇＣｌ（「ｉ−ＰｒＭｇＣｌ」、ＴＨＦ中２．０Ｍ、１．１２ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ）を、シリンジにより、冷（−１０℃）ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン（０．６７４ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を含む火炎乾燥した５０ｍＬの丸底フラスコ（「ＲＢＦ」）にゆっくり添加した。反応混合物を−１０℃の温度で１時間撹拌した。ＺｎＣｌ２（ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液、４．４７ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ）を添加した。冷浴を除去し、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１７２ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、５．０ｍＬの無水ＴＨＦおよび５−ブロモ−２−ヨードピリミジン（０．６３７ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、別の５０ｍＬの火炎乾燥したＲＢＦ中に満たした。これに、カニューレを介してアリール亜鉛溶液を添加した。反応混合物を、アルゴン下、室温で終夜放置した。反応混合物を濃縮し、残留物を水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機物を乾燥し、ろ過し、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（４：１）、ヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、所望の生成物（０．６２ｇ、７９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．９ （ｓ，１Ｈ），８．７ （ｓ，２Ｈ），８．１ （ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．８ （ｍ，４Ｈ），７．４−７．３ （ｍ，６Ｈ），６．９ （ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），１．２ （ｓ，９Ｈ） ｐｐｍ． ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝５３０．３，５３２．３。
（実施例２６）
３−（２−（３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリミジン−５−イル）プロパン−１−オールの調製
Figure 2010502650
 ステップＡ
ｔｅｒｔ−ブチル４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの調製
トリエチルアミン（５．３ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（５．２ｇ、３２ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、続いてＢｏｃ２Ｏ（７．７ｇ、３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌し、その後、水（５０ｍＬ）でクエンチした。水層をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機物を乾燥し、ろ過し、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、所望の生成物（８．１ｇ、９７％）を得た。
ステップＢ
ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの調製
１０％Ｐｄ／Ｃ（０．９ｇ）を、ＭｅＯＨ／酢酸エチル（１：４、１００ｍＬ）の混合物中のｔｅｒｔ−ブチル４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（８．１ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物をＮ２でパージし、Ｈ２（３０ｐｓｉ）で１６時間水素化した。反応混合物をろ過し（ＧＦ／Ｆ紙）、ろ液を濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（４：１）、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、所望の生成物（６．０ｇ、８４％）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ２３３．７。
ステップＣ
ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの調製
Ｎ−クロロコハク酸イミド（１．１９ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１．９０ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を６０℃の温度で１６時間撹拌した。粗混合物を濃縮し、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）、ヘキサン／酢酸エチル（３：２）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物（０．７３１ｇ、３４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３） δ＝ ８．１０ （ｓ，１ Ｈ），７．２９ （ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１ Ｈ），６．４６ （ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，１ Ｈ），４．１８ （ｂｒ ｓ，２ Ｈ），１．７１ （ｓ，９ Ｈ）。
（実施例２７）
７−クロロ−Ｎ−（２−（５−メトキシピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製
Figure 2010502650
 ステップＡ
（Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−メトキシアクリルアルデヒドの調製
反応は、内部温度計が装備されている三口フラスコ（５００ｍＬ）中で行った。内部温度を３０℃未満に保ちながら、ＰＣｌ５（６４．４ｇ、２９４ｍｍｏｌ）を、１，１，２−トリメトキシエタン（３６ｇ、２９４ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に少量（約５ｇ）ずつ添加した。混合物を６０℃まで７５分間加熱し、その後、氷浴に入れた。内部温度を１０℃の温度未満に維持しながら、滴下漏斗を介してＤＭＦ（６６ｍＬ、８５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４０時間撹拌し、内部温度を１０℃未満に保ちながら、滴下漏斗を介してＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を滴下添加した。溶液を添加漏斗に移し、内部温度を２０℃未満に維持しながら、ＭｅＯＨ中のナトリウムメトキシド（４０３ｍＬ、２．１７ｍｏｌ）の３０％溶液に滴下添加した。混合物を４時間加熱還流し、その後、濃縮した。残留物を水（５００ｍＬ）中に溶解させ、ジクロロメタン（５００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機物を乾燥し、ろ過し、濃縮し、所望の生成物（１９ｇ、２５％）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ １３０．０。
ステップＢ
５−メトキシピリミジン−２−オールの調製
（Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−メトキシアクリルアルデヒド（１７．１ｇ、６６ｍｍｏｌ）および尿素（１５．９ｇ、２６５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中に懸濁させ、濃ＨＣｌ溶液（１２ｍＬ）で処理した。混合物を１６時間加熱還流し、その後、濃縮した。ジクロロメタン／ＭｅＯＨ（２０：１）、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、所望の生成物（５．６ｇ、３４％）を得た。
ステップＣ
５−メトキシピリミジン−２−イルトリフルオロメタンスルホン酸の調製
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の、５−メトキシピリミジン−２−オール（１．０２ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．２６ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃の温度で１０分間撹拌した。Ｔｆ２Ｏ（２．７２ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を３０分間続けた。混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機物を乾燥し、ろ過し、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（２０：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、所望の生成物（０．５ｇ、２４％）を得た。
ステップＤ
３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−（５−メトキシピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジンの調製
ｉ−ＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１．１９ｍＬ、２．３９ｍｍｏｌ）を、シリンジにより、冷（−１０℃）ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン（０．９０ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を含む火炎乾燥した５０ｍＬのＲＢＦにゆっくり添加した。反応物を−１０℃の温度で１時間撹拌した。ＺｎＣｌ２（ＴＨＦ中の０．５Ｍ溶液、４．８ｍＬ、２．３９ｍｍｏｌ）を添加した。冷浴を除去し、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１８４ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、５．０ｍＬの無水ＴＨＦおよび５−メトキシピリミジン−２−イルトリフルオロメタンスルホン酸（０．４３１ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、別の５０ｍＬの火炎乾燥した丸底フラスコ中に満たした。カニューレを介してアリール亜鉛溶液を添加した。反応混合物を、アルゴン下、室温で終夜放置した。反応混合物を濃縮し、残留物を水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機物を乾燥し、ろ過し、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（４：１）、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、所望の生成物（０．４０ｇ、５２％）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ４８２．４。
ステップＥ
２−（５−メトキシピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−オールの調製
４Ｎ ＮａＯＨ（０．２５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−（５−メトキシピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン（０．４００ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＨ（０．３ｍＬ）で酸性化し、その後、濃縮した。粗生成物をステップＦにおいてそのまま使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ２４４．３。
ステップＦ
２−（５−メトキシピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルトリフルオロメタンスルホン酸の調製
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の、２−（５−メトキシピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−オール（０．２０２ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０８７ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃の温度で１０分間撹拌した。Ｔｆ２Ｏ（０．１６８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機物を乾燥し、ろ過し、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、所望の生成物（０．１６ｇ、５１％）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ３７５．９。
ステップＧ
７−クロロ−Ｎ−（２−（５−メトキシピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製
２−（５−メトキシピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルトリフルオロメタンスルホン酸（０．１６０ｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）および１−（４−アミノ−７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノン（０．１０７ｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）中に懸濁させ、アルゴンで１５分間脱気した。キサントホス（０．０４９ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０３９ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（０．１９９ｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をさらに１５分間脱気し、その後、アルゴン下で終夜加熱還流した。反応混合物をろ過し（ＧＦ／Ｆ紙）、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）、ヘキサン／酢酸エチル（１：４）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによってろ液を精製し、所望の生成物（０．００４ｇ、２％）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ３９３．４，３９５．３。
（実施例２８）
３−（２−（３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリミジン−５−イル）プロパン−１−オールの調製
Figure 2010502650
 ステップＡ
２−（５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロプ−１−イニル）ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−オールの調製
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０７４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．０３８ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の、２−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン（０．７０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（プロプ−２−イニルオキシ）シラン（０．６７ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４ｍＬ）の溶液に添加した。混合物をアルゴンで１５分間パージし、その後、アルゴン下、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をろ過し（ＧＦ／Ｆ紙）、ヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによってろ液を精製し、所望の生成物（０．２０ｇ、４０％）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ３８２．３。
ステップＢ
２−（５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−オールの調製
１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０４２ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２−（５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロプ−１−イニル）ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−オール（０．１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物をＮ２でパージし、Ｈ２（１４ｐｓｉ）で１時間水素化した。反応混合物をろ過し（ＧＦ／Ｆ紙）、ろ液を濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、所望の生成物（０．０９６ｇ、６３％）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ３８６．４。
ステップＣ
２−（５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルトリフルオロメタンスルホン酸の調製
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の、２−（５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−オール（０．０９６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０２６ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃の温度で１０分間撹拌した。Ｔｆ２Ｏ（０．０５０ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１時間続けた。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機物を乾燥し、ろ過し、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、所望の生成物（０．０７３ｇ、５７％）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ５１８．１。
ステップＤ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの調製
２−（５−（３−（Ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルトリフルオロメタンスルホン酸（０．０７３ｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．０４１ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）中に懸濁させ、アルゴンで１５分間脱気した。キサントホス（０．０２５ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１９ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（０．０４８ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をさらに１５分間脱気し、その後、アルゴン下で終夜加熱還流した。反応混合物をろ過し（ＧＦ／Ｆ紙）、ヘキサン／酢酸エチル（２：１）、ヘキサン／酢酸エチル（１：４）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによってろ液を精製し、所望の生成物（０．０７０ｇ、７８％）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ６３４．９，６３６．９。
ステップＥ
３−（２−（３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリミジン−５−イル）プロパン−１−オールの調製
ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を、ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．０７０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。粗混合物を濃縮した。残留物をジクロロメタン（４．０ｍＬ）中に溶解させ、トリエチルアミン（１ｍＬ）で３０分間処理した。粗混合物を濃縮し、ヘキサン／酢酸エチル（２：１）、ヘキサン／酢酸エチル（１：４）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、所望の生成物（０．０２０ｇ、３５％）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ４２１．４，４２３．４。
（実施例２９）
Ｎ−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−アミンの調製
Figure 2010502650
 ステップＡ
４−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの調製
ギ酸（１０ｍＬ）中の３−ニトロベンゼン−１，２−ジアミン（１．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液を、１６時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。結果として生じた固体を水中に懸濁させ、ｐＨが約７〜約８となるまで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理した。固体をろ過によって収集し、真空乾燥し、所望の生成物（１．０ｇ、９４％）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ） Ｍ−１ ＝ １６２．２。
ステップＢ
ｔｅｒｔ−ブチル４−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートの調製
トリエチルアミン（１．０３ｍＬ、７．３６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の４−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１．０ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、続いてＢｏｃ２Ｏ（１．６１ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌し、その後、水（２０ｍＬ）でクエンチした。水層をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機物を乾燥し、ろ過し、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、所望の生成物（１．５０ｇ、９３％）を得た。
ステップＣ
ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートの調製
１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０１３ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（１．５０ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物をＮ２でパージし、Ｈ２（３０ｐｓｉ）で２時間水素化した。反応混合物をろ過し（ＧＦ／Ｆ紙）、ろ液を濃縮し、所望の生成物（１．３２ｇ、９９％）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ２３３．７。
ステップＤ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートの調製
２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルトリフルオロメタンスルホン酸（０．１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（０．０８１ｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）中に懸濁させ、アルゴンで１５分間脱気した。キサントホス（０．０３３ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２７ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（０．１３５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をさらに１５分間脱気し、その後、アルゴン下で終夜加熱還流した。反応混合物をろ過し（ＧＦ／Ｆ紙）、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）、酢酸エチルで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによってろ液を精製し、所望の生成物（０．０７４ｇ、６０％）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ４２９．０。
ステップＥ
Ｎ−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−アミンの調製
ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を、ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（０．０７４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗混合物を濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）で中和して、約７のｐＨとした。結果として生じた固体（０．０４０ｇ、７１％）をろ過によって収集し、水（約２０ｍＬ）、酢酸エチル（約２０ｍＬ）で連続して洗浄し、真空乾燥した。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ３２９．３。
（実施例３０）
Ｎ−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−アミンの調製
Figure 2010502650
 ステップＡ
ｔｅｒｔ−ブチル６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの調製
トリエチルアミン（１．７１ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（２．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、続いてＢｏｃ２Ｏ（２．６２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌し、その後、水（２０ｍＬ）でクエンチした。水層をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機物を乾燥し、ろ過し、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、所望の生成物（２．９１ｇ、９０％）を得た。
ステップＢ
ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの調製
１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３５５ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．８８ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物をＮ２でパージし、Ｈ２（３０ｐｓｉ）で２時間水素化した。反応混合物をろ過し（ＧＦ／Ｆ紙）、ろ液を濃縮し、所望の生成物（０．７６ｇ、９８％）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ２３３．８。
ステップＣ
ｔｅｒｔ−ブチル６−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの調製
２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルトリフルオロメタンスルホン酸（０．０８２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．０８３ｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）中に懸濁させ、アルゴンで１５分間脱気した。キサントホス（０．０２７ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０４３ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（０．１１０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をさらに１５分間脱気し、その後、アルゴン下で終夜加熱還流した。反応混合物をろ過し（ＧＦ／Ｆ紙）、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）、ヘキサン／酢酸エチル（２：３）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによってろ液を精製し、所望の生成物（０．０１８ｇ、１８％）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ４２９．０。
ステップＤ
Ｎ−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−アミンの調製
ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を、ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．０１８ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗混合物を濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）で中和して、約７のｐＨとした。水層をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機物を乾燥し、ろ過し、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（１：４）、酢酸エチルで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、所望の生成物（０．００５ｇ、４５％）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ３２９．４。
（実施例３１）
７−クロロ−３−エチル−Ｎ−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製
Figure 2010502650
 ステップＡ
ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−７−クロロ−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの調製
Ｎ−クロロコハク酸イミド（１９０．１ｍｇ、１．４２４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（３１０ｍｇ、１．１８６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を６０℃の温度で１６時間撹拌した。粗混合物を濃縮し、ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物（１２５．２ｍｇ、３６％）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ２９５．７，２９７．７。
ステップＢ
ｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−３−エチル−４−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの調製
２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルトリフルオロメタンスルホン酸（１４５．９ｍｇ、０．４２２６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−７−クロロ−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１２５ｍｇ、０．４２２６ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）中に懸濁させ、アルゴンで１５分間脱気した。キサントホス（１２．２３ｍｇ、０．０２１１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９．３５ｍｇ、０．０２１１３ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１３４．６ｍｇ、０．６３４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をさらに１５分間脱気し、その後、アルゴン下で終夜加熱還流した。反応混合物をろ過し（ＧＦ／Ｆ紙）、３％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによってろ液を精製し、所望の生成物（１４８．２ｍｇ、７１．４％）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ） Ｍ−１ ＝ ４８９．１，４９１．１。
ステップＣ
７−クロロ−３−エチル−Ｎ−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製
ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を、ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−３−エチル−４−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１４８ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗混合物を濃縮し、５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物（０．０８４９ｇ、７２％）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ３９１．３，３９３．３。
（実施例３２）
１−（４−アミノ−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノンの調製
Figure 2010502650
 ステップＡ
５−クロロ−２−メチル−１，３−ジニトロベンゼンの調製
６０ｍＬの濃硫酸中の４−クロロ−１−メチル−２−ニトロベンゼン（２０．０ｇ、１１６．６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃の温度まで冷却し、温度を６０℃未満に維持しながら、添加漏斗を介して硝酸（２６．２３ｍＬ、５８２．８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を９０℃の温度まで２時間加熱し、その後、室温まで冷却した。水（１．０Ｌ）を添加し、沈殿物をろ過によって収集し、高真空下で終夜乾燥した。５０：１ヘキサン／酢酸エチルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物（５．５ｇ、２１．８％）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ） Ｍ＋１＝２１５．９，２１７．９。
ステップＢ
５−クロロ−２−メチル−３−ニトロアニリンの調製
５−クロロ−２−メチル−１，３−ジニトロベンゼン（２．１４ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬのＥｔＯＨ中に溶解させた。硫化アンモニウム（６．７５ｍＬ、４９．４ｍｍｏｌ）の５０％水溶液を添加し、反応物を５０℃の温度まで２時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（４：１ヘキサン／酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（０．０３９ｇ、５８．０％）を固体として得た。
ステップＣ
１−（６−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノンの調製
表題化合物は、２，６−ジメチル−３−ニトロアニリンを５−クロロ−２−メチル−３−ニトロアニリンで代用して、実施例７ステップＣに記載されている通りに調製し、表題化合物を固体として得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ） Ｍ＋１＝２３８．９，２４０．９。
ステップＤ
１−（４−アミノ−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノンの調製
１−（６−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノン（０．０１６３ｇ、０．０６８０ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（０）（０．０３８０ｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（０．００１８２ｇ、０．０３４０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）中に溶解させ、７８℃の温度まで１時間加熱した。反応物を濃縮し、ジクロロメタン中に溶解させてスラリーを形成させ、セライトでろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン）による精製により、表題化合物（０．００５５ｇ、３８．６％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．０１ （ｓ，１Ｈ），７．８５ （ｓ，１Ｈ），６．５６ （ｓ，１Ｈ），４．２６ （ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．７６ （ｓ，３Ｈ）。
（実施例３３）
Ｎ−（６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミンの調製
Figure 2010502650
 ステップＡ
１−（６−クロロ−４−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノンの調製
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを１−（４−アミノ−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノンで代用して、実施例１５ステップＤに記載されている通りに調製し、表題化合物を固体として得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１＝４０５．２，４０７．２。
ステップＢ
Ｎ−（６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミンの調製
１−（６−クロロ−４−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノン（０．００３ｇ、０．００７４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に溶解させ、１．０Ｎ ＨＣｌ（０．０３７ｍＬ、０．０３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃の温度まで加熱した。反応物を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とに分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（２％〜１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）によって精製し、表題化合物（０．００１８ｇ、６７．０％）を固体として得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１＝３６３．４，３６５．４。
（実施例３４）
１−（４−アミノ−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノンの調製
Figure 2010502650
 化合物は、４−クロロ−１−メチル−２−ニトロベンゼンを１，４−ジメチル−２−ニトロベンゼンで代用して、実施例３２に記載されている通りに調製し、表題化合物を固体として得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１＝１９０．０。
（実施例３５）
Ｎ−（６−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミンの調製
Figure 2010502650
 化合物は、１−（４−アミノ−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノンを１−（４−アミノ−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノンで代用して、実施例３３に記載されている通りに調製し、表題化合物を固体として得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１＝３４３．４。
（実施例３６）
３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イルアミノ）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2010502650
 ピリミジン−２−アミン（０．０８００ｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）中に溶解させ、０℃の温度まで冷却した。トリメチルアルミニウム（０．４２０ｍＬ、０．８４１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、０℃の温度で１０分間撹拌した。混合物を室温まで加温した。エチル３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イルアミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート（０．０６０ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）をトルエン（２．０ｍＬ）中に溶解し、シリンジを介して反応物に添加し、その後、１００℃の温度まで３時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水でクエンチし、セライトでろ過した。酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）によって精製し、表題化合物（０．０３１ｇ、４６．０％）を固体として得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１＝４０６．２，４０８．１。
（実施例３７）
３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イルアミノ）−Ｎ−イソプロピルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2010502650
 化合物は、ピリミジン−２−アミンをプロパン−２−アミンで代用して、実施例３６に記載されている通りに調製し、表題化合物を固体として得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１＝３７０．２，３７２．２。
（実施例３８）
２−ヨード−４，６−ジメチルピリミジンの調製
Figure 2010502650
 水中のヨウ化水素酸の５７％溶液（１３．９ｍＬ、１０５．２ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン（３．０ｇ、２１．０４ｍｍｏｌ）に添加し、室温で３日間撹拌した。反応物を固体Ｋ２ＣＯ３で中和し、１０％ＫＨＳＯ３で脱色した。溶液をセライトでろ過し、その後、５℃の温度で終夜保管した。結果として生じた固体を収集し、高真空下で乾燥し、表題化合物（０．４ｇ、８．３％）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１＝２３５．１。
（実施例３９）
３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジンの調製
Figure 2010502650
 化合物は、５−メトキシピリミジン−２−イルトリフルオロメタンスルホン酸を２−ヨード−４，６−ジメチルピリミジンで代用して、実施例２７ステップＤに記載されている通りに調製し、表題化合物を固体として得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１＝４８０．５。
（実施例４０）
２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルトリフルオロメタンスルホン酸の調製
Figure 2010502650
 化合物は、３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−（５−メトキシピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジンを３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジンで代用して、実施例２７ステップＥおよびＦに記載されている通りに調製した。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１＝３７４．０。
（実施例４１）
２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミンの調製
Figure 2010502650
 ステップＡ
１−（４−（２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノンの調製
化合物は、２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルトリフルオロメタンスルホン酸を２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルトリフルオロメタンスルホン酸で、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを１−（４−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノンで代用して、実施例１５ステップＤに記載されている通りに調製した。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１＝３９９．２。
ステップＢ
２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミンの調製
１−（４−（２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノン（０．００４１ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に溶解させ、１．０Ｎ ＨＣｌ（０．１１ｍＬ、０．０１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃の温度まで加熱した。反応物を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とに分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（２％〜３％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）によって精製し、表題化合物（０．００１７ｇ、４６．０％）を固体として得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１＝３５７．４。
（実施例４２）
７−クロロ−Ｎ−（フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製
Figure 2010502650
 フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩（０．３０ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）および１−（４−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノン（０．３６７ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中に懸濁させ、混合物を４０時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理した。結果として生じた固体（０．２６２ｇ、５３％）をろ過によって収集し、水（約２０ｍＬ）、ジクロロメタンで洗浄し、真空乾燥した。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１ ＝ ２８５．３，２８７．２。
（実施例４３）
７−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルトリフルオロメタンスルホン酸の調製
Figure 2010502650
 ステップＡ
２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルトリフルオロメタンスルホン酸−Ｎ−オキシドの調製
３−クロロ過安息香酸（１．０７ｇ、７０％ｗｔ、４．３４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中の２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルトリフルオロメタンスルホン酸（１．００ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で１６時間放置した。粗混合物を濃縮し、酢酸エチル、酢酸エチル／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（０．９６４ｇ、９２％）を黄色固体として得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１＝３６２．０。
ステップＢ
７−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルトリフルオロメタンスルホン酸の調製
ＰＯＣｌ３（１．４７ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）中の２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルトリフルオロメタンスルホン酸−Ｎ−オキシド（０．９６４ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に添加した。冷浴を除去し、混合物を１６時間還流した。反応混合物を冷却し、その後、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（８：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、表題化合物（０．５４８ｇ、５４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９．０ （ｄ，Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ，２ Ｈ），８．４ （ｄ，Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ，１ Ｈ），７．６ （ｄ，Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ，１ Ｈ）， ９．０ （ｔ，Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ，１ Ｈ）。
（実施例４４）
７−クロロ−Ｎ−（７−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製
Figure 2010502650
 ステップＡ
ｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−４−（７−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの調製
Ｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−４−（７−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートは、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートで、２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルトリフルオロメタンスルホン酸を７−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルトリフルオロメタンスルホン酸で代用して、実施例１５ステップＤに概説されている手順に従って調製した。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１＝４９６．９，４９８．９。
ステップＢ
７−クロロ−Ｎ−（７−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製
７−クロロ−Ｎ−（７−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンは、ｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−４−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−４−（７−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートで代用して、実施例１５ステップＥに概説されている手順に従って調製した。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１＝３９７．３，３９９．３。
（実施例４５）
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１，３−ジカルボキシレートの調製
Figure 2010502650
 ステップＡ
ｔｅｒｔ−ブチル４−ニトロ−３−ビニル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの調製
−７８℃の温度で、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ニトロ−３−ビニル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（３．０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の溶液にオゾンを通し、反応混合物が青色に変わるまで（約４５分間）、発泡させた。ＰＳ−トリフェニルホスフィン（２．１６ｍｍｏｌ／ｇ添加液に基づき、７．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、反応物を周囲温度まで加温した。樹脂をろ過除去し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×）およびＭｅＯＨ（２×）ですすいだ。シリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン〜４０％酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶離）によってろ液を精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを固体（６４２ｍｇ、２１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １０．３８ （ｓ，１ Ｈ），８．６３ （ｄ，Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ，１ Ｈ），８．００ （ｄ，Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ，１ Ｈ），７．７３ （ｍ，１ Ｈ），１．７７ （ｓ，９ Ｈ）。
ステップＢおよびＣ
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１，３−ジカルボキシレートの調製
ｔ−ＢｕＯＨ（６ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１９４ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（３．３３ｍＬ、６．６６ｍｍｏｌ）中の２−メチル−２−ブテンの２．０Ｍ溶液とのスラリーを、室温において、水（２ｍＬ）中のＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（４７９ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）および亜塩素酸ナトリウム（テクニカルグレード、２３４ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の混合物で処理した。反応物を周囲温度で４時間撹拌し、回転蒸発器によって揮発物を除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２および水中に溶解させ、混合物を氷ＡｃＯＨ（１ｍＬ）で中和した。有機層を収集し、濃縮し、粗１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸を得た。粗酸を４：１ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解させ、ヘキサン（０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）中のＴＭＳ−ジアゾメタンの２．０Ｍ溶液を添加した。３０分後、回転蒸発器によって揮発物を除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）によって粗残留物を精製し、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１，３−ジカルボキシレートを固体（１４９ｍｇ、２ステップにわたり７０％）として得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．６１ （ｄ，Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ，１ Ｈ），８．０６ （ｄ，Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，１ Ｈ），７．６９ （ｍ，１ Ｈ），４．０１ （ｓ，３ Ｈ），１．７２ （ｓ，９ Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ） Ｍ−１＝３２０．９。
ステップＤ
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１，３−ジカルボキシレートの調製
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１，３−ジカルボキシレート（１４９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（約１００ｍｇ）で処理し、Ｐａｒｒシェーカー（４０ｐｓｉ Ｈ２）中で２時間水素化した。反応物をＧＦ／Ｆ紙でろ過し、シリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）によってろ液を精製し、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１，３−ジカルボキシレート（７７ｍｇ、５７％）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ，１ Ｈ），７．３０ （ｔ，Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ，１ Ｈ），６．５１ （ｄ，Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ，１ Ｈ），５．８１ （ｂｒ ｓ，２ Ｈ），４．０３ （ｓ，３ Ｈ），１．７３ （ｓ，９ Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ） Ｍ−Ｂｏｃ−１＝１９０．１。
（実施例４６）
メチル４−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレートの調製
Figure 2010502650
 ステップＡ
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１，３−ジカルボキシレートの調製
２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルトリフルオロメタンスルホン酸（９８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１，３−ジカルボキシレート（７７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物をトルエン（５ｍＬ）中に溶解させ、Ａｒで１５分間脱気した。この混合物に、キサントホス（３２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１２３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をさらに１５分間脱気し、１１０℃の温度まで１３時間加熱した。反応物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＧＦ／Ｆ紙でろ過した。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶離）によってろ液を精製し、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１，３−ジカルボキシレート（１９ｍｇ、１５％）を油として得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ） Ｍ−Ｂｏｃ−１＝３８５．２。
ステップＢ
メチル４−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレートの調製
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１，３−ジカルボキシレート（１９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度においてＴＦＡ（２ｍＬ）で処理した。反応物を１時間撹拌し、回転蒸発器で揮発物を除去した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＣＨ２Ｃｌ２とに分配し、層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、メチル４−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（７ｍｇ、４６％）を固体として得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１＝３８７．３。
（実施例４７）
Ｎ４−（７−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４，７−ジアミン
Figure 2010502650
 ジオキサン（４．０ｍＬ）および２８％アンモニウム溶液（６．０ｍＬ）中の７−クロロ−Ｎ−（７−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（０．１４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、スチールボンベ中、１７０℃で２０時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。回転蒸発器によって揮発物を除去し、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）、ヘキサン／酢酸エチル（２：１）、ヘキサン／酢酸エチル（１：４）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって粗残留物を精製し、表題化合物（１０ｍｇ、８％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．８ （ｍ，３ Ｈ），８．１ （ｓ，１ Ｈ），７．５ （ｄ，Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ，１ Ｈ），７．２ （ｔ，Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ，１ Ｈ），６．９ （ｄ，Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ，１ Ｈ），６．８ （ｄ，Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，１ Ｈ），６．７ （ｄ，Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，１ Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１＝３７８．３，３８０．３。
（実施例４８）
Ｎ−（７−クロロ−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミン
Figure 2010502650
 ステップＡ
２，５−ジメチル−３−ニトロアニリンの調製
表題化合物は、４−クロロ−１−メチル−２−ニトロベンゼンを１，４−ジメチル−２−ニトロベンゼンで代用して、実施例３２ステップＡおよびＢに記載されている通りに調製し、表題化合物を固体として得た。
ステップＢ
２−クロロ−３，６−ジメチル−５−ニトロアニリンの調製
２，５−ジメチル−３−ニトロベンゼンアミン（０．４１５ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）およびｎ−クロロコハク酸イミド（０．３６７ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）中に溶解し、８０℃まで１時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却した。水（１００ｍＬ）を添加し、結果として生じた沈澱固体をろ過によって収集し、高真空下で乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物（０．１４３ｇ、２９％）を固体として得た。
ステップＣ
７−クロロ−６−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製
表題化合物は、２−クロロ−３，６−ジメチル−５−ニトロアニリンを２，６−ジメチル−３−ニトロアニリンで代用して、実施例７ステップＣに記載されている通りに調製し、表題化合物を固体として得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ） Ｍ−１＝２１０．２。
ステップＤ
７−クロロ−６−メチル−４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾールの調製
７−クロロ−６−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（０．１０２ｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．０ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。ＮａＯｔＢｕ（０．０５５６ｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で３０分間撹拌した。（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（０．１０２ｍＬ、０．５７８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで１時間加温した。反応物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、８：１Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃを有するＳｉＯ２のプラグでろ過した。生成物を次のステップにおいてそのまま使用した。
ステップＥ
７−クロロ−６−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製
表題化合物は、１−（６−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノンを７−クロロ−６−メチル−４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾールで代用して、実施例３２ステップＤに記載されている通りに調製し、表題化合物を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．９６ （ｓ，１Ｈ），６．３６ （ｓ，１Ｈ），６．０８ （ｓ，２Ｈ），４．１０ （ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．６２−３．６４ （ｍ，２Ｈ），２．４７ （ｓ，３Ｈ），０．９５−０．９９ （ｍ，２Ｈ），０．００ （ｓ，９Ｈ）。
ステップＦ
Ｎ−（７−クロロ−６−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミン
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを７−クロロ−６−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンで代用して、実施例１５ステップＤに記載されている通りに調製し、表題化合物を固体として得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１＝５０７．２，５０９．１。
ステップＧ
Ｎ−（７−クロロ−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミンの調製
７−クロロ−６−メチル−Ｎ−（２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（０．００６６ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を１０：１ＭｅＯＨ／濃ＨＣｌ（１ｍＬ）中に溶解し、５０℃まで１時間加熱した。溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（０．００１３ｇ、２４％）を白色固体として得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１＝３７７．３。
（実施例４９）
Ｎ−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミン
Figure 2010502650
 ステップＡ
Ｎ−（６−フルオロ−２−メチル−３−ニトロフェニル）アセトアミドの調製
表題化合物は、４−クロロ−１−メチル−２−ニトロベンゼンをＮ−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）アセトアミドで代用して、実施例３２ステップＡに記載されている通りに調製し、表題化合物を固体として得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ） Ｍ−１＝２１１．２。
ステップＢ
７−フルオロ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製
表題化合物は、２，６−ジメチル−３−ニトロアニリンをＮ−（６−フルオロ−２−メチル−３−ニトロフェニル）アセトアミドで代用して、実施例７ステップＣに記載されている通りに調製し、表題化合物を固体として得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ） Ｍ−１＝１８０．２。
ステップＣ
７−フルオロ−２−（メトキシメチル）−４−ニトロ−２Ｈ−インダゾールの調製
７−フルオロ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（０．０２０ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。ＮａＯｔＢｕ（０．０１２７ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で３０分間撹拌した。クロロ（メトキシ）メタン（０．０１０１ｍＬ、０．１３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで１時間加温した。反応物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物（０．０１１ｇ、４４％）を固体として得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｎｅｇ） Ｍ−１＝２２５．０。
ステップＤ
７−フルオロ−２−（メトキシメチル）−２Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製
表題化合物は、１−（６−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノンを７−フルオロ−２−（メトキシメチル）−４−ニトロ−２Ｈ−インダゾールで代用して、実施例３２ステップＤに記載されている通りに調製し、表題化合物を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．０７ （ｓ，１Ｈ），６．５１−６．５６ （ｍ，１Ｈ），６．２８−６．３０ （ｍ，１Ｈ），５．６４ （ｓ，２Ｈ），４．１７ （ｂｓ，２Ｈ），３．３９ （ｓ，３Ｈ）。
ステップＥ
Ｎ−（７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミン
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを７−フルオロ−２−（メトキシメチル）−２Ｈ−インダゾール−４−アミンで代用して、実施例１５ステップＤに記載されている通りに調製し、表題化合物を固体として得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１＝５０７．２，５０９．１。
ステップＦ
Ｎ−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミンの調製
Ｎ−（７−フルオロ−２−（メトキシメチル）−２Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（ピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミン（０．０１２５ｇ、０．０３２０２ｍｍｏｌ）を６Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）中に溶解し、６０℃まで３０分間加熱した。反応物を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とに分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。ＭＳ （ＡＰＣＩ−ｐｏｓ） Ｍ＋１＝３４７．３．
列挙された実施形態と併せて本発明を説明したが、それらは本発明をそれらの実施形態に限定するものではないことが理解される。逆に、本発明は、特許請求の範囲によって定義される通りの本発明の範囲内に含まれ得るすべての代替物、修正物および均等物を網羅することが意図されている。したがって、前述の説明は、本発明の原理の一例にすぎないと考えられる。
「含む」（「ｃｏｍｐｒｉｓｅ」、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」、「ｉｎｃｌｕｄｅ」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」および「ｉｎｃｌｕｄｅｓ」）という語は、本明細書および以下の特許請求の範囲において使用する場合、述べられている特徴、整数、要素またはステップの存在を明示することが意図されているが、１つまたは複数の他の特徴、整数、要素、ステップまたはそれらの群の存在または追加を除外するものではない。

Claims (44)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2010502650
     から選択される化合物、ならびにその立体異性体および薬学的に許容される塩［式中、
    Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ５〜Ｃ８アリール、Ｃ３〜Ｃ８炭素環、５〜８員のヘテロシクリルおよび５〜８員のヘテロアリールから選択され、該アルキル、アリール、炭素環、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒｄ、−ＯＲｄ、−ＣＯＯＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅおよび−ＮＲｄＲｅから選択される１個または複数の基で場合によって置換されており、
    Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルおよび−（Ｘ）Ｒｆ［式中、Ｘは、Ｏ、ＮＨまたはＣ（＝Ｏ）である］から選択され、該アルキルは、−ＯＲｇ、−ＣＯＯＲｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈおよび−ＮＲｇＲｈから選択される１個または複数の基で場合によって置換されており、
    Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＨ２およびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基であり、
    Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲｉＲｊおよび−ＯＲｉから選択され、
    Ｒａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、該アルキルは、−ＮＲｍＲｎまたは−ＯＲｍで場合によって置換されており、
    ＲｂおよびＲｃは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−（ＣＲｋＲｌ）ｔ−ヘテロアリールから選択され、該ヘテロアリールは５〜８員を有し、該アルキルまたはヘテロアリールは、−（ＣＲｋＲｌ）ｔＮＲｍＲｎまたは−（ＣＲｋＲｌ）ｔＯＲｍで場合によって置換されているか、あるいは
    ＲｂおよびＲｃは、それらが結合した窒素と一緒になって、場合によって置換されている５〜８員の複素環または５〜８員のヘテロアリールを形成し、該複素環またはヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＲｋＲｌ）ｔＮＲｍＲｎまたは−（ＣＲｋＲｌ）ｔＯＲｍで場合によって置換されており、
    ＲｄおよびＲｅは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択され、該アルキルは、−ＮＲｍＲｎまたは−ＯＲｍで場合によって置換されているか、あるいは
    ＲｄおよびＲｅは、それらが結合した窒素と一緒になって、場合によって置換されている５〜８員の複素環または５〜８員のヘテロアリールを形成し、該複素環またはヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＲｋＲｌ）ｔＮＲｍＲｎまたは−（ＣＲｋＲｌ）ｔＯＲｍで場合によって置換されており、
    Ｒｆは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＲｍおよび−ＮＲｍＲｎから選択され、該アルキルは、−ＯＲｍ、−ＣＯＯＲｍ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｍＲｎおよび−ＮＲｍＲｎから選択される１個または複数の基で場合によって置換されており、
    ＲｇおよびＲｈは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは５〜８員のヘテロシクリルから独立に選択され、該アルキルまたはヘテロシクリルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＲｋＲｌ）ｎＮＲｍＲｎまたは−（ＣＲｋＲｌ）ｔＯＲｍで場合によって置換されており、
    ＲｉおよびＲｊは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｍ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｍ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｍＲｎであり、該アルキルは、−ＮＲｍＲｎまたは−ＯＲｍで場合によって置換されており、
    ＲｋおよびＲｌは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択され、
    ＲｍおよびＲｎは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいは
    ＲｍおよびＲｎは、それらが結合した原子と一緒になって、場合によって置換されている５〜８員の複素環または５〜８員のヘテロアリールを形成し、該複素環またはヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣ１〜Ｃ６アルキルで場合によって置換されており、
    ｔは、０、１、２、３または４である］。
  2. Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３およびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ４がＨである、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ４がＣｌである、請求項１または２に記載の化合物。
  5. Ｒ３がＨである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ３がＣｌである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ３がＦである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ３がＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ３がメチルである、請求項１から４または８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ３がＮＨ２である、請求項１または３から４のいずれか一項に記載の化合物。
  11. １個のＲ３がメチルであり、別のＲ３がＣｌである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
  12. ６位のＲ３がメチルであり、７位のＲ３がＣｌである、請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｒ１が、Ｒｄ、−ＯＲｄ、−ＣＯＯＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（＝Ｏ）ＲｅおよびＮＲｃＲｄから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている５〜８員のヘテロシクリルである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒｄ、−ＯＲｄ、−ＣＯＯＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（＝Ｏ）ＲｅおよびＮＲｃＲｄから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている６員のヘテロシクリルである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｒ１が、構造：
    Figure 2010502650
     から選択される、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒｄ、−ＯＲｄ、−ＣＯＯＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（＝Ｏ）ＲｅおよびＮＲｃＲｄから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている５員のヘテロシクリルである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ｒ１が、構造：
    Figure 2010502650
     から選択される、請求項１６に記載の化合物。
  18. Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
  19. Ｒ１が、構造：
    Figure 2010502650
     から選択される、請求項１８に記載の化合物。
  20. Ｒ１がＨである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
  21. Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
  22. Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔである、請求項２１のいずれか一項に記載の化合物。
  23. Ｒ２がＨである、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
  24. Ｒ２がＣｌである、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
  25. Ｒ２が、ＯＲｇ、ＣＯＯＲｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈおよびＮＲｇＲｈから選択される１個または複数の基で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
  26. Ｒ２がエチルである、請求項２５に記載の化合物。
  27. Ｒ２が、ＣＯＯＲｇで置換されているエチルである、請求項２５に記載の化合物。
  28. Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである、請求項２５または２７に記載の化合物。
  29. Ｒ２が、ＯＲｇまたはＮＲｇＲｈで置換されているプロピルである、請求項２５に記載の化合物。
  30. Ｒ２が、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項２５または２９に記載の化合物。
  31. Ｒ２が−（Ｘ）Ｒｆである、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
  32. ＸがＣ（＝Ｏ）である、請求項３１に記載の化合物。
  33. ＲｆがＯＲｍである、請求項３１または３２に記載の化合物。
  34. Ｒ２がＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３である、請求項３１から３３のいずれか一項に記載の化合物。
  35. 式ＩＩａ：
    Figure 2010502650
     から選択される化合物、ならびにその立体異性体および薬学的に許容される塩［式中、
    Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ５〜Ｃ８アリール、Ｃ３〜Ｃ８炭素環、５〜８員のヘテロシクリルおよび５〜８員のヘテロアリールから選択され、該アルキル、アリール、炭素環、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒｄ、−ＯＲｄ、−ＣＯＯＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅおよび−ＮＲｄＲｅから選択される１個または複数の基で場合によって置換されており、
    Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＨ２およびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基であり、
    Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲｉＲｊおよび−ＯＲｉから選択され、
    Ｒａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、該アルキルは、−ＮＲｍＲｎまたは−ＯＲｍで場合によって置換されており、
    ＲｂおよびＲｃは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−（ＣＲｋＲｌ）ｔ−ヘテロアリールから選択され、該ヘテロアリールは５〜８員を有し、該アルキルまたはヘテロアリールは、−（ＣＲｋＲｌ）ｔＮＲｍＲｎまたは−（ＣＲｋＲｌ）ｔＯＲｍで場合によって置換されているか、あるいは
    ＲｂおよびＲｃは、それらが結合した窒素と一緒になって、場合によって置換されている５〜８員の複素環または５〜８員のヘテロアリールを形成し、該複素環またはヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＲｋＲｌ）ｔＮＲｍＲｎまたは−（ＣＲｋＲｌ）ｔＯＲｍで場合によって置換されており、
    ＲｄおよびＲｅは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択され、該アルキルは、−ＮＲｍＲｎまたは−ＯＲｍで場合によって置換されているか、あるいは
    ＲｄおよびＲｅは、それらが結合した窒素と一緒になって、場合によって置換されている５〜８員の複素環または５〜８員のヘテロアリールを形成し、該複素環またはヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＲｋＲｌ）ｔＮＲｍＲｎまたは−（ＣＲｋＲｌ）ｔＯＲｍで場合によって置換されており、
    ＲｉおよびＲｊは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｍ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｍ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｍＲｎであり、該アルキルは、−ＮＲｍＲｎまたは−ＯＲｍで場合によって置換されており、
    ＲｋおよびＲｌは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択され、
    ＲｍおよびＲｎは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいは
    ＲｍおよびＲｎは、それらが結合した原子と一緒になって、場合によって置換されている５〜８員の複素環または５〜８員のヘテロアリールを形成し、該複素環またはヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣ１〜Ｃ６アルキルで場合によって置換されており、
    ｔは、０、１、２、３または４である］。
  36. 式ＩＩ：
    Figure 2010502650
     を有する請求項３５に記載の化合物、ならびにその立体異性体および薬学的に許容される塩。
  37. 式ＩＩＩａ：
    Figure 2010502650
     から選択される化合物、ならびにその立体異性体および薬学的に許容される塩［式中、
    Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ５〜Ｃ８アリール、Ｃ３〜Ｃ８炭素環、５〜８員のヘテロシクリルおよび５〜８員のヘテロアリールから選択され、該アルキル、アリール、炭素環、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒｄ、−ＯＲｄ、−ＣＯＯＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅおよび−ＮＲｄＲｅから選択される１個または複数の基で場合によって置換されており、
    Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＨ２およびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基であり、
    Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲｉＲｊおよび−ＯＲｉから選択され、
    Ｒａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、該アルキルは、−ＮＲｍＲｎまたは−ＯＲｍで場合によって置換されており、
    ＲｂおよびＲｃは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−（ＣＲｋＲｌ）ｔ−ヘテロアリールから選択され、該ヘテロアリールは５〜８員を有し、該アルキルまたはヘテロアリールは、−（ＣＲｋＲｌ）ｔＮＲｍＲｎまたは−（ＣＲｋＲｌ）ｔＯＲｍで場合によって置換されているか、あるいは
    ＲｂおよびＲｃは、それらが結合した窒素と一緒になって、場合によって置換されている５〜８員の複素環または５〜８員のヘテロアリールを形成し、該複素環またはヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＲｋＲｌ）ｔＮＲｍＲｎまたは−（ＣＲｋＲｌ）ｔＯＲｍで場合によって置換されており、
    ＲｄおよびＲｅは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択され、該アルキルは、−ＮＲｍＲｎまたは−ＯＲｍで場合によって置換されているか、あるいは
    ＲｄおよびＲｅは、それらが結合した窒素と一緒になって、場合によって置換されている５〜８員の複素環または５〜８員のヘテロアリールを形成し、該複素環またはヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＲｋＲｌ）ｔＮＲｍＲｎまたは−（ＣＲｋＲｌ）ｔＯＲｍで場合によって置換されており、
    ＲｉおよびＲｊは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｍ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｍ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｍＲｎであり、該アルキルは、−ＮＲｍＲｎまたは−ＯＲｍで場合によって置換されており、
    ＲｋおよびＲｌは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択され、
    ＲｍおよびＲｎは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいは
    ＲｍおよびＲｎは、それらが結合した原子と一緒になって、場合によって置換されている５〜８員の複素環または５〜８員のヘテロアリールを形成し、該複素環またはヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣ１〜Ｃ６アルキルで場合によって置換されており、
    ｔは、０、１、２、３または４である］。
  38. 式ＩＩＩ：
    Figure 2010502650
     を有する請求項３７に記載の化合物、ならびにその立体異性体および薬学的に許容される塩。
  39. Ｒａｆキナーゼによって変調される疾患または障害を予防または治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、有効量の請求項１から３８に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
  40. 癌を予防または治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、有効量の請求項１から３８に記載の化合物を、単独で、または抗癌特性を有する一種もしくは複数のさらなる化合物と組み合わせて投与するステップを含む方法。
  41. 哺乳動物における過剰増殖性疾患を治療する方法であって、治療有効量の請求項１から３８に記載の化合物を該哺乳動物に投与するステップを含む方法。
  42. 過剰増殖性疾患の治療のための薬剤の製造における、請求項１から３８に記載の化合物の使用。
  43. 請求項１から３８に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
  44. 式５：
    Figure 2010502650
     ［式中、Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである］の化合物を調製するための方法であって、
    （ａ）式１：
    Figure 2010502650
     の置換２−ニトロトルエンをニトロ化試薬と反応させて、式２：
    Figure 2010502650
     の置換２，６−ジニトロトルエンを得るステップと、
    （ｂ）式２の置換２，６−ジニトロトルエンを選択的に還元して、式３：
    Figure 2010502650
     のアミノトルエンを得るステップと、
    （ｃ）式３のアミノトルエンを、式４：
    Figure 2010502650
     の対応するニトロインダゾールに変換するステップと、
    （ｄ）式４のニトロインダゾールを還元して、式５の６−置換インダゾールを得るステップと
    を含む方法。
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