MX2010014565A

MX2010014565A - Isoindolona y metodos de uso.

Info

Publication number: MX2010014565A
Application number: MX2010014565A
Authority: MX
Inventors: Stephen Price; Emanuela Gancia; Robert Andrew Heald; Philip Jackson
Original assignee: Genentech Inc
Priority date: 2008-07-01
Filing date: 2009-07-01
Publication date: 2011-03-04
Also published as: RU2495028C2; WO2010003022A1; ES2426096T3; PE20110424A1; AU2009266953A2; US20110124622A1; KR20110028376A; BRPI0910200A2; AU2009266953A1; CL2010001637A1; CN102137843A; WO2010003022A8; EP2307364B1; US8492427B2; CA2727252A1; RU2011103434A; ZA201008962B; JP2011526924A; IL209892A0; JP5615274B2

Abstract

La invención es concerniente con isoindolonas de fórmula I con actividad anti-cáncer y/o anti-inflamatoria y más específicamente con actividad inhibidora de MEK cinasa. La invención provee composiciones y métodos útiles para inhibir el crecimiento anormal de células, tratamiento de una alteración hiperproliferativa o tratamiento de una enfermedad inflamatoria en un mamífero. La invención también es concerniente con métodos de uso de los compuestos para la diagnosis o tratamiento in vitro, in situ e in vivo de células mamíferas o condiciones patológicas asociadas.

Description

ISOINDOLONA Y METODOS DE USO Esta solicitud es una solicitud de patente internacional que reivindica la prioridad de la solicitud provisional internacional estadounidense No .61 / 077 , 432 presentada el 1 de julio de 2008 , cuyo contenido se incorpora aquí como referencia. j La invención se refiere a isoindolonas con actividad anticáncer y más específicamente con actividad inhibidora de la cinasa MEK. La invención proporciona métodos útiles para inhibir el crecimiento tratando desórdenes hiperproliferativos , o tratando enfermedades inflamatorias en un mamífero. refiere también a métodos para usar los diagnosis in vi tro, in situ, e in vivo o el tratamiento de células de mamífero, o condiciones En la búsqueda para entender cómo de crecimiento extracelular, la vía cinasa MAP (pfoteína activada por mitógeno) (MAPK) ha surgido como la ruta crucial i M| entre la Ras unida a la membrana y el núcleo. La vía MAPK abarca una cascada de eventos de fosforilación que involucran tres cinasas clave, a saber Raf, MEK (cinasa cinasa ¡¡MAP) y ERK (cinasa MAP) . La Ras enlazada a GTP da como resultado la activación y la fosforilación indirecta de la cinasa Ráf . La Raf fosforila luego MEKl y 2 en dos residuos de serina (S218 y S222 para MEKl y S222 y S226 para MEK2 ) (Ahn et al., Methods in Enzymology 2001, 332, 417-431). La MEK activada fosforila luego sus únicos sustratos conocidos, las i'jcinasas MAP, ERKl y 2. La fosforilación de ERK mediante MEK se presenta en Y204 y T202 para ERKl y Y185 y Ti83 para ERK2. (Ahn et al., Methods in Enzymology 2001, 332, 417-431). La ERK fosforilada se dimeriza y luego se transloca al riúpleo en donde se acumula (Khokhlatchev et al., Cell 1998, 93, 605-615) . En el núcleo, la ERK está involucrada en ¡diversas • , 'I funciones celulares importantes; incluyendo pero sin limitarse a transporte nuclear, transducción de ¡j¡ señal, reparación del ADN, agrupación de nucleosoma y translócación, y procesamiento y traslado de mAR (Ahn et al., Molecular Cell 2000, 6, 1343-1354) . En conjunto, el tratamiento dé las células con factores de crecimiento conlleva a la activación : [i de ERKl y 2 que da como resultado la proliferación; y, en Res.

Ha habido una consistente evidencia de que las mutaciones genéticas y/o la sobreexpresión de las proteínas 1 ?Jcinasas involucradas en la vía de la cinasa MAP conducen a una proliferación celular descontrolada y, eventualmen ¦t¡iej, una formación tumoral, en enfermedades proliferativas . j Por ejemplo, algunos cánceres contienen mutaciones que dan como resultado la activación continua de esta vía debido a una ¦ ¡i producción continua de factores de crecimiento. '' Otras mutaciones pueden conducir a defectos en la desactivaqión del complejo activado Ras enlazado a GTP, dando como resultado nuevamente la activación de la vía de cinasa MÁ£f. Se encontraron formas oncogénicas de Ras mutadas en 50% de cánceres de colon y >90% de cánceres pancreáticos aóí como muchos otros tipos de cánceres (Kohl et al., Scienc¿ 1993 , 260 , 1834-1837 ) . Recientemente, se han identificado las ¡j mutaciones bRaf en más de 60% de melanoma maligno (Davíes, H. et al., Nature 2002 , 417 , 949 -954 ) . Estas mutaciones en bRaf dan como resultado una cascada de ' cinasa MAP La MEK ha surgido como un objetivo terapéutico atractivo en la vía de cascada de cinasa MAP. La MEK, corriente abajo de la Ras y la Raf, es altamente específica p ¦aI!ra la fosforilación de la cinasa MAP; en efecto, los únicos sustratos conocidos para la fosforilación de MEK son las cinasas MAP, ERKl y 2 . La inhibición de la MEK ha demostrado tener un potencial beneficio terapéutico en diversos estudios. Por ejemplo, los inhibidores de MEk de molécula pequeña han mostrado inhibir el crecimiento del tumorjj humano en xenoinjertos de ratón desnudo, (Sebolt-Leopold ét al., Nature-Medicine 1999, 5 (7), 810-816); Trachet Apr. 6 - 10 , 2002 , Poster #5426 ; Tecle, H.

International Conference of Protein Kinases, j 2002), bloquear la alodinia estática en animales (WO ( 01/05390 publicada el 25 de enero de 2001) e inhibir el crecimiento de las células de la leucemia mieloide aguda (Milella et ; al . , J Clin Invest 2001, 108 (6), 851-859) . i Diversos inhibidores de MEK de molécula pequeña también se han discutido en, por ejemplo, WO02/06213, WO 03/077855 y WO03/077914. Aún existe la necesidad de nuevos inhi idores de MEK como terapias efectivas y seguras para tratar una variedad de estados de enfermedad proliferativa, talles como las condiciones relacionadas con la hiperactividad de MEK, así como las enfermedades moduladas por la cascada de; MEK.

La invención se refiere de manera general a isoindolonas de la fórmula I (y/o solvatos, hidratos y/o sus sales) con j actividad anticáncer y/o antiinflamatoria, ¡ y¡ más específicamente . con una actividad inhibidora de la cinasa MEK. Ciertos desórdenes hiperproliferativos e inflamatorios se caracterizan por la modulación de la función de la cinasa MEK, por ejemplo mediante mutaciones o la sobreexp esión de proteínas. En consecuencia, los compuestos de la invención y sus composiciones son útiles en el tratamiento de desordenes hiperproliferativos tales como cáncer y/o enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide. j en donde: Z1 es CRV* O NRA; . ¡j ? R1 y R1é1 se seleccionan independientemente de H, alquiló C1-C3, CF3, CHF2, CN O 0RA; ;} o R1 y RLA junto con el carbono al cual están unidos forman un anillo carbocíclico de 3 -5 elementos ; o R1 Y RLA tomados juntos son (=0) o (=CRARA) ; í Z2 es CR2 o N; R2 es H, alquilo C1-C3, halo, CF3/ CHF2 CN, 0RA O NRARA; '! cada RA es independientemente H o alquilo C1-C3; < 'i Z3 es CR3 o N; 1 R3 se selecciona de H, halo, CN, CF3, -OCF3,!l -N02, - ( CR1 R15 ) nC ( =Y ' ) R11 , - ( CR14R15 ) nC ( =Y ' ) OR11 , - ( CR1 R15 ) nC ( =Y ' ) NRnR12 , I - ( CR14R15 ) nNR11R12 , -(CR1 R15)nORn, - (CR1 R15) nSR11 , -(CR14R15)nNR1 C(=Y' )Rn, -(CR1 R15)nNR12C ( =?' )ORU, -(CR1 R15)nNR13C(=Y' )NR1XR12, - (CR1 R15) nNRL S02R , - ( CR14R15 ) n0C ( =Y ' ) R11 , - ( CR1 R15 ) n0C ( =Y ' ) OR11 , -(CR1 R15)nOC(=Y' )NRnR12, - (CR1 R15) nOS (O) (OR11 ) , - ( CR14R15 ) nOP ( =Y ' ) ( OR11 ) ( OR12 ) , - ( CR14R15 ) nOP ( OR11 ), (OR12) , : ?? - ( CR1 R15 ) nS (O) R11 , - ( CR1 R15 ) nS (O ) 2R , -(CR1 R15)nS (O) ¿NR^R12 , -(CR14R15)nS (O) (OR11) , -(CR14R15)nS(0)2(OR11) , -(GR14R15)n I SC(=Y')R , -(CR1 R15)nSC(=Y' )0R , - (CR14R15) nSC (=?' ) NRnR12, ; ;! alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heterociclilo , arilo, y heteroarilo; í ; !| R4 es H, alquilo C1-C6 o carbociclilo C3-C4; Y es W-C(O) - o W ; : !|| x' --N ; R- -'° ! W es o R es H o alquilo Ci-C12; 1 X1 se selecciona de R11' y -OR11' cuando X1 es R11',^ X1 es opcionalmente tomado junto con R5 y el átomo de nitrógeno al cual se unen para formar el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo saturado o insaturado 4-7 ¦ 'i elementos que tiene. 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, S y N, en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados -(CR19R20 nOR16, -(CR19R20)n-SR16, -(CR19R20)n NR16C( Y' )R17, ' íí -(CR19R20 NR16C (=?' )OR17, -(CR19R20)n NR18C ( =Y ' ) NR16R17 , -(CR19R20 nNR17S02R16 , -(CR19R 0)nOC(=Y' )R16, - (CR19R20) nOC (? ' ) OR16, (CR19R20 NOC(=Y' ) NR R , -(CR19R20)„OS(O)2(OR16) , (CR19R20 nOP-(=Y' ) (ORib) (OR1') , -(CR19R20)NOP(OR16) (OR17) , (CR19R20 S(0)Ri , -(CR 3R^)nS (0)2Ri , -(CRiyR¿u)nS(0)2NR- 0.

(CR19R20 nS(0) (OR16), -(CR19R20)nS(O)2(ORi 1b6, 9p2 ) , - (CRiaR¿u) nSCÍ( =Y ' ) R ,l1b6 , -(CR19R20 n SC(=Y')OR , -(CR R ) nSC ( -Y ' ) NR R , y R¿L ; cada R11' es independientemente H, alquilo C1-C12, C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo; R11, R ,1¿2 y R ,X1J3 son independientemente H, alquiló C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo, i i¡ o R11 y R12 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman a anillo saturado, insaturado o aromático de 3-8 elementos que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de 0, S y N, en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos -N02, alquilo Ci-C6, -OH, -SH, -0 (alquilo Ci-C6) , -S (alquilo Ci-C6) , - H2, -NH(alquilo Ci-C6) , -N(alquilo Ci-C6)2, -S02 (alquilo Ci-C6) , -C02H, -C02(alquilo Ci-C6) , -C(0)NH2, -C (0) NH (alquilo Ci-C6) , -C (O)N(alquilo Ci-C6)2, -N(alquilo Ci-C6) C (0) (aljujilo d-C6) , -NHC (O) (alquilo Ci-C6) , -NHS02 (alquilo Ci-C6) , - (alquilo Ci-C5) S02 (alquilo Ci-C6) , -S02NH2, -S02NH (alquilo ' ¡i Ci-C6) , -S02N(alquilo Ci-C6)2, -0C(0)NH2, -OC (0) NH (alquilo Ci-C6) , -0C(0)N (alquilo Ci-C6)2, -0C (0) 0 (alquilo Cl~C6) , -NHC (0)NH (alquilo Ci-C6) , -NHC (0) N (alquilo Ci-C6)2, -N(álquilo Ci-Ci2, arilo, carbociclilo, heterociclilo, y heteroarilo; es O, S, o NR9 R7 se selecciona de H , halo, CN, CF3 -OCF3 J -NO2, (CR14R15)nC (=?' )R , -(CR1 R15)nC(=Y' )0R1X, - (CR14R15) nC (=Y ' ) NRX1R: (CR1¾Ri )nNR- — ( CR R; )nSR 11 11 ( CR14Rlb ) nNRi !C ( =Y ' ) R11 , - ( CR1 R15 ) nNR12C ( = Y ' ) OR n SC (=Y' ) R11, -(CR1 R15)NSC (=?' )OR11l — ( CR1 R15 ) NSC ( =Y ' ) NR11R12 , alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-CB, carbociclilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo; R8 se selecciona de' alquilo C1-C12, arilo, carbociclilo, heterociclilo, y heteroarilo'; R9 se selecciona de H, - ( CR1 R15 ) NC ( =Y ' ) R11 , - (CR14R15) NC (=Y ' ) OR11 , ( CR1 R15 ) NC ( = Y ' ) NRX1R12 , - ( CR1 R15 ) QNR11R12 , - ( -(CR14R15)qSR , -(CR14R15)qNR12C(=Y' )R , - (CR14R15) qNR12C ( =?' )OR11 - ( CR14R15 ) qNR13C ( =Y ' ) NR R12 , - ( CR1 R15 ) qNR¾2S02R11 -(CR14R15)gOC(=Y' )R11, -(CR14R15)qOC(=Y' )OR - { CR1 R15 ) qOC ( =Y ' ) NR11R12 , - ( CR1 R15 ) qOS ( Ó ),J2 ( OR11 ) - ( CR14R15 ) qOP ( =Y ' ) ( OR11 ) ( OR12 ) , - ( CR14R15 ) qOP (OR11) (OR12) -(CR1 R15)nS (O)R11, -(CR1 R15)nS(0)2Rn, -(CR14R15)n S (0) 2*NR11R12 1 'i 1 'i alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8,' alquinilo C2-C8, carbociclilo heterociclilo, arilo, y heteroarilo; R10 es H, alquilo Ci-C6 o carbociclilo C3-C4; R6 es H, halo, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heteroarilo, heterociclilo, -0CF3, ir02, Si (alquilo Ci-C6) , -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, o -(CR19R20)n-SR16; - |! R6' es H, halo, alquilo Ci-C6, alqueni C2-C8, carbociclilo, heterociclilo, arilo, -OCF3, -N02í -Si(alquilo Cx-C6) , — ( CR19R20 ) nNR16R17 , - (CR19R20)n R16 , o -(CR19R20)n-SR16,- con tal que R6 y R6' no sean ambos H al mismo tiempo; - ;¡| p es 0 , 1 , 2 o 3 ; en donde cada alquilo, alquenilo, alquiniló, carbócjiclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo de R3, R4, R5, R5, R6', R7, R8, R9 , R10, R11, R11', R12, R13, R14, y R15 es independiérijbemente sustituido opcionalmente con uno o más grupos ¦ . í independientemente seleccionados de halo, CN, CF3,¡|| -OCF3 -N02, oxo, -Si (alquilo Ci-C6) , — ( CR19R20 ) nC ( =Y ' ) R16 -(CR19R20)nC (=Y")OR16, -(CR19R20)nC (=?' )NR16R17, — (CR19R20) ¿NR16R17 -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)nSR16, - (CR19R20) nNR15C,(=Y' ) R17 -(CR19R20)nNR16C(=Y' )OR17, - (CR19R20) nNR18C ( =Y ' ¡ 'NR16R17 -(CR19R 0)nOP(=Y' ) (OR16) (OR17) , - (CR19R20) nOP (OR16 (OR17) — ( CR19R20 ) nS ( O ) R16 , - ( CR19R20 ) nS ( O ) 2R16 , - (CR19R20)nS (O) 2NR16R17 -(CR19R20)nS(O) (OR16), -(CR19R20)nS(O)2(OR16) , -(CR19R20)nSC (=?' )R16, -(CR19R20)nSC (=?' )OR16, -(CR19R20)nSC(=Y' )NR16R17, y R21; , ':! cada R 1 fi , R 1 7 y R 1 8 es i ·ndependi ·entemente H, alquilo ' C1-C12, alquenilo C2-Cs, alquinilo C2-Cs, carbociclilo, heterocjiclilo, arilo, o heteroarilo, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo , arilo, o hetétoarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos ¦ ? ¡i seleccionados de halo, CN, -OCF3, CF3, -N02, Ci-C6 alquilo, -OH, -SH, -O (alquilo Ci-C6) , -S (alquilo Ci-C6) , , — H2 , - H(alquilo Ci-C6) , -N (alquilo Ci-C6)2, -S02 (alquiló ¡ Ci-C6) , -C02H, -C02(alquilo Ci-C6) , -C(0)NH2, -C (O)NH (alquilo J: Ci-C6) , -C (O)N(alquilo Ci-C6)2, -N (alquilo Ci-C6) C (O) (alquilo ; Ci-C6) , -NHC (O) (alquilo Ci-C6) , -NHS02 (alquilo Ci-C3) , - (alquilo Ci-C6)S02 (alquilo Ci-C6) , -S02NH2, -S02NH (alquilo !Ci-C6), -NHC (O) O (alquilo Ci-C6) , y -N (alquilo Cx-C6) C (O) O (alquilo Ci- c6) ; '? o R16 y R17 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman a anillo saturado, insaturado o aromático de 3-8 elementos que tiene 0-2 eteroátomos seleccionados de O, S 'y N, en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, CN, -OCF3, CF3!,: -N02, alquilo Ci-C6, -OH, -SH, -O (alquilo Ci-C6) , -S (alquilOií Ci-C6) , -NH2, - H(alquilo Ci-C6) , -N (alquilo Ci-C6)2, -S02(alquilo d- C6) , -C02H, -C02(alquilo Ci-C6) , -C(0)NH2, -C (O) H (alqv||llo Ci- C6), -C (O) (alquilo Ci-C6)2# - (alquilo Ci-C6)C(0) ( alquilo Ci- C6), - HC(O) (alquilo Ci-C6) , -NHS02 (alquilo Ci-C6) , Ci-C6) S02 (alquilo Ci-C6) , -S02NH2, -S02NH (alquil -S02N(alquilo Ci-C6)2, -OC(0)NH2, -OC (O) NH (alquil -OC (O) N (alquilo Ci-C6)2, -OC (O) O (alquilo -NHC (O) NH( alquilo Cx-C6) , -NHC (O) N (alquilo Ci-C6)2, Ci-C6)C(0)NH (alquilo Ci-C6) , -N (alquilo Ci-C6) C (O) N (alquilo Ci- ! II C6)2, — HC (O) NH (alquilo Ci-C6) , -NHC (O) N (alquilo C1-C6)2, -NHC (O) O (alquilo Ci-C6) , y -N (alquilo Ci-C6) C (O) O (alquilo Ci- C6); R19 y R20 se seleccionan independientemente de H, ' ¡alquilo C1-C12 -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-carbociclilo, -f(CH2)n- heterociclilo, y -(CH2)n-heteroarilo; R21 es alquilo C1-C12, alquenilo C2-Cs, alquinilo C2-Cs, carbociclilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo, e†. donde cada elemento de R21 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, oxo, CN, -OCF3, CFjjj, -N02, alquilo Ci-C6, -OH, -SH, -0 (alquilo Ci-C6) , -S (alquilo Ci-C6) , - H2, -NH(alquilo Ci-C6) , -N (alquilo Ci-C6)2, -S02 (alquklo Ci- C6) , -C02H, -C02(alquilo Ci-C6) , -C(0)NH2, -C (O) NH (alquilo Ci- s |i| C6) , -C (0)N (alquilo Ci-C6)2, -N (alquilo Ci-C6) C (O) (alquilo Cx- i¡ C6) , -NHC (O) (alquilo Cx-C6) , - HS02 (alquilo Ci-C6) , -N (.¡alquilo I I Ci-C6)S02 (alquilo Ci-C6) , -S02NH2, -S02NH (alquilo ' í1 Ci-C6) , -S02N(alquilo Ci-C6)2, -0C(0)NH2, -OC (0)NH (alquilo, Í| Ci-C6) , -OC (O) N (alquilo Ci-C6)2, -OC (0) O (alquilo Ci-C6) , -NHC(0) H (alquilo Ci-C6) , -NHC (0) (alquilo Ci-C6)2, -Ñ^alquilo '? 1 '¦ Ci-C6)C (O) NH (alquilo Ci-C6) , -N (alquilo Ci-C6) C (O) N (alquilo Ci- j C6)2, -NHC (0}NH (alquilo Ci-C6) , -NHC (0) N ( alquilo C:-C6)2, -NHC (0)0 (alquilo Ci-C6) , y -N (alquilo Ci-C6) C (0) 0 (alquilo Ci- 1 j C6) ; ' \ cada Y' es independientemente 0, NR22, o S; y i R es H o alquilo Ci-C12 - ? La presente invención incluye una composición (por una composición farmacéutica) que comprende un compuesto de fórmula I (y/o solvatos, hidratos y/o sus sales) y un portador (un portador farmacéuticamente aceptable)' La presente invención incluye también una composición (por ejemplo, una composición farmacéutica) que comprende un compuesto de fórmula I (y/o solvatos, hidratos y/o sus sales) y un portador (un portador farmacéuticamente aceptable) , comprendiendo además un segundo agente quimioterapéutico y/o un segundo agente antiinflamatorio. Las presentes composiciones son útiles para inhibir el crecimiento ¡celular anormal o tratar un desorden hiperproliferativo íen un mamífero (por ejemplo, humano) . Las presentes composiciones también son útiles para tratar enfermedades inflamatorias en un mamífero (por ejemplo, humano) .

La presente invención incluye un método para inhibir el crecimiento celular anormal o tratar un desorden hiperproliferativo en un mamífero (por ejemplo, humano) comprendiendo administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I (y/o solvatos y sus sales) o una composición del mismo, solo o en combinación con un segundo agente quimioterapéutico. j' La presente invención incluye un método para tratar una enfermedad inflamatoria en un mamífero (por ejemplo, ¡humano) comprendiendo administrar a dicho mamífero una cuantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I (y/o solvatos y sus .sales) o una composición del mismo, solo o en combinación con un segundo agente antiinflamatorio.

La presente invención incluye un método para üsjar los presentes compuestos para diagnosis in vitro, in si tu, e in vivo o tratar las células de mamífero, organismos, o condiciones patológicas asociadas .

Ahora se hará referencia en detalle de ciertas reali de la invención, cuyos ejemplos se ilustran : †n las estructuras y fórmulas que se acompañan. Si bien la invención se describirá conjuntamente con las realizaciones enumeradas, deberá entenderse que ellas no están destinadas a limitar la invención a aquellas realizaciones. por el contrario, la invención está destinada a cubrir todas las alternativas, modificaciones, y equ 'ivalentes que sMeí: pueden incluir dentro del ámbito de la presente invención (omo se define por medio de las reivindicaciones. Un expertó en la técnica reconocerá muchos métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos aquí, que podrían usarse en la práctica de la presente invención. La presente invención no está de ninguna manera limitada a los métodos y materiales i¡i descritos. En caso de que uno o más de la literatura, patentes y materiales similares incorporados difieran de o contradigan esta invención, incluyendo pero sin limitarse a los términos, uso de términos, métodos descritos definidos, o similares, esta invención prevalecerá. ., El término "alquilo", según se usa aquí, se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente saturado de cadena lineal i* o ramificada de uno a doce átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo (Me, - CH3) , etilo (Et, -CH2CH3) , 1-propilo (n-Pr, n-próp lo, CH2CH2CH3), 2-propilo (i-Pr, i-propilo, -CH(CH3)2), , l:;-butilo (n-Bu, n-butilo, -CH2CH2CH2CH3 ) , 2-metil-l-propilo (i-Bu, i- butilo, -CH2CH(CH3)2) , 2 -butilo (s-Bu, s-butilo, CH(CH3)CH2CH3) , 2-metil-2-propilo (t-Bu, t-butilo, -C(CH3)3), 1-pentilo (n-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3 ) , 2-pentiSÍo (- ! ! !| CH(CH3)CH2CH2CH3) , 3-pentilo (-CH(CH2CH3) 2) , 2-metil-2-butilo (-C(CH3)2CH2CH3) , 3-metil-2-butilo ( -CH (CH3 ) CH (CH3) 2) , 1-butilo (-CH2CH2CH (CH3) 2) , 2-metil-l-butilo CH2CH(CH3)CH2CH3) , 1-hexilo ( -CH2CH2CH2CH2CH2CH3 ) , 2-hexilo (- ' üi CH ( CH3 ) CH2CH2CH2CH3 ) , 3-hexilo ( -CH ( CH2CH3 ) ( CH2CH2CH3 ) ) , 2- metil-2-pentilp (-C (CH3) 2CH2CH2CH3) , 3-metil-2-pentilo (- CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3) , 4-metil-2-pentilo · ( -CH (CH3) CH2CH CH3) 2) , 3-metil-3-pentilo (-C (CH3) (CH2CH3) 2) , 2-metil-3-pentilo (- CH(CH2CH3)CH(CH3 ) 2 ) , 2 , 3-dimetil-2-butilo (-C (CH3 2 ) , 3, 3-dimetil-2-butilo ( -CH (CH3 ) C (CH3 ) 3 , 1-heptilo, 1-octilo, y similares. ;'| El término "alquenilo" se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada de dos a doce átomos de carbono con al menos un sitio de insaturación, en donde el orientaciones orientaciones "E" y "Z". Los ejemplos incluyen, per'j) no se limitan a, etilenilo o vinilo (-CH=CH2), alilo (-CH2CH=CH2) , y : i! similares.

El término "alquinilo" se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente lineal o ramificado de doó|jja doce átomos de carbono con al menos un sitio de insaturación, es decir, un carbono-carbono, enlace triple sp . Los eijemplos incluyen, pero no se limitan a, etinilo (-C=CH) , prppinilo (propargilo, -CH2C=CH) , y similares. i Los términos "carbociclo" , "carbociclilo" , "anillo carbocíclico" y "cicloalquilo" se refieren a un r, anillo monovalente no aromático saturado o parcialmente insaturado que tiene 3 a 12 átomos de carbono como un anillo monocíclico o 7 a 12 átomos de carbono como anillo bicíclico'! Los carbociclos bicíclicos que tienen 7 a 12 átomos pueden estar dispuestos, por ejemplo, como un sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6], y los carbociclos bicíclicos que¡ tienen 9 o 10 átomos de anillo pueden estar dispuestos como un sistema biciclo [5,6] o [6,6], o como sistemas de ?¡¡puente tales como biciclo [2.2.1 ] heptano , biciclo [2.2.2 ] octano y biciclo [3.2.2] nonano . Los ejemplos de carbociclos monocíclicos incluyen, pero no se limitan a, ciclopiropilo , ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-l-enilo , 1-ciclopent- 2-enilo, l-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclbhex-l- j enilo, l-ciclohex-2-enilo, l-ciclohex-3^enilo, ciclohexadienilo, cicloheptilo, ciclooctilo, cicloñonilo, ciclodecilo, cicloundecilo, "Arilo" se refiere a un aromático de 6-18 átomos retiro de un átomo de hidrógeno desde un único átomo de carbono de un sistema de anillo aromático matriz. Algunos grupos arilo están representados en las estructuras ejemplares como "Ar" . El arilo incluye radicales bicjíclicos que comprenden un anillo aromático fusionado con un'; anillo saturado, parcialmente insaturado, o anillo aromático carbocíclico o heterocíclico . Los típicos grupos arilo incluyen, pero benceno (fenilo) indenilo, indanilo, 1 , 2-dihidronaftaleno , 1i, 2 , 3 , 4 - tetrahidronaftilo, y similares. í Los términos "heterociclo , " "heterociclilo" y "anillo heterocíclico" se usan de manera intercambiable aquí y se · refieren a un radical carbocíclico saturado o parcialmente insaturado (es decir, que tenga uno o más enlaces dobles y/o triples dentro del anillo) de 3 a 18 átomos de anillo en los que al menos un átomo de anillo es un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, siendo los átomos de anillo restantes C, en donde uno o más átomos de anillo está opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más sustituyentes descritos más adelante. Un heterociclo puede ser un monociclo que tiene 3 a 7 elementos de anillo (2 a 6 átomos de carbono y 1 á 4 heterpátomos j seleccionados de N, O, y S) o un biciclo que tiene '? a 10 elementos de anillo (4 a 9 átomos de carbono y jl a 6 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S) , por ejemplo: un sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6], o [6,6]. j Los heterociclos se describen en Paquette, Leo A.; "Principies of odern Heterocyclic Chemistry" (W.A. 1968), particularmente los Capítulos 1, 3, 4, 6, 7, y 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compuestos, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, . 1950 hasta el presente), en particular los Volúmenes 13, 14, 16, 19, y 28; y J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. El "heterociclilo" incluye también radicales en donde los radicáis heterociclo se fusionan con un anillo saturado, parcialmente insaturado, o anillo aromático carbocíclico o heterocíclico . Los ejeinplos de anillos heterocíclicos incluyen, pero no se limijtan a, pirrolidinilo , tetrahidrofuranilo , dihidrofuranilo , tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, morf¿>|linilo , tiomorfolinilo, tioxanilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepiriilo, tiazepinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1 , 3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolamlo, dihidropiranilo, dihid .ro¦t ¡Iienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilimidazolinilo, imidazoliidinilo, 3-azabiciclo [3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo [4.1.0]heptanilo, y azabiciclo [2.2.2]hexanilo . Las fracciones de spiro también están incluidas dentro del ámbito de esta definicioi^. Los ejemplos de un grupo heterocíclico en donde los átomos de anillo están sustituidos con fracciones oxo (=Ó) son pirimidinonilo y 1 , 1-dioxo-tiomorfolinilo . ' :! El término "heteroarilo" se refiere a un radical monovalente de anillos de 5 o 6 elementos, e incluye sistemas de anillo fusionado (por lo menos uno de los cuales es í aromático) de 5-18 átomos, conteniendo uno o más heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre. Los ejemplos de grupos heteroarilo son piridinilo (incluyendo, por ejemplo, 2-hidroxipiridinilo) , imidajzolilo, imidazopiridinilo, pirimidinilo (incluyendo, por ejemplo, 4-hidroxipirimidinilo) , pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quiñolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofújjranilo , cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanxlo, benzotiofenilo, benzotia ?zolilo , benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridihilo, y : ij furopiridinilo . i Los grupos heterociclo o heteroarilo pueden ser ^carbono (enlazado con carbono) o nitrógeno (enlazado con nitrógeno) unidos donde esto sea posible. A modo de ejemplo ¦ lií no de limitación, los heterociclos o heteroarilos enlazados con carbono están enlazados en posición 2, 3, 4, una piridina, posición 3, 4, 5, o 6 de una piridazine, posición ii ;ij 2, 4, 5, o 6 de una pirimidina, posición 2, 3, 5, o 6 de una pirazina, posición 2, 3, 4, o 5 de un ¡furano, tetrahidrofurano, tiofeno, pirrol o tetrahidropirrol , posición 2, 4, o 5 de un oxazol, imidazol o tiazol, pbsición 3, 4, o 5 de un isoxazol, pirazol, o isotiazol, posición 2 o 3 de una aziridina, posición 2, 3, o 4 de una azetidina, posición 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 de una quinolina o posición 1, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 de una isoquinolina . · A manera de ejemplo y no limitación, los heterociclos o heteroarilos enlazados con nitrógeno se enlazan en posición 1 de una aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidiiia, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidihaj, 2-imidazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina,: !jindol, indolina, lH-indazol, en posición 2 de un isoindol, o isoindolina, en posición 4 de una morfolina, y en posición 9 de un carbazol, o ß-carbolina. ¡|Ij El término whalo" se refiere a F, Cl, Br o ?.; Los ' I heteroátomos presentes en heteroarilo o heterqbiclilo incluyen las formas oxidadas tales como N+?0~, S(0) y S;(0)2- Los términos "tratar" y "tratamiento" se refieren tanto al tratamiento terapéutico como a las medidas profiláctí 'Iicas o preventivas, en donde el objetivo es prevenir o (disminuir) un cambio o desorden fisiológico no deseado, tal como el desarrollo o propagación del cáncer. Para fines de esta invención, los resultados beneficiosos o clínicos deseados incluyen, pero no se limitan a, alivio, jde los síntomas, disminución de la extensión de la enfermedad, estado estabilizado (es decir, no empeoramiento) : de la enfermedad, retardo o disminución del progreso de la enfermedad, mejora o paliación del estado de la enfermedad, y remisión (ya sea parcial o total) , ya sea detectabls o no detectable. "Tratamiento" también puede significar prolongar la supervivencia en comparación con la supervivencia esperada de no recibir el tratamiento. Aquellos que necesitan el tratamiento incluyen aquellos que ya tienen la condición o el una cantidad de un compuesto de la presente invención que (i) En el caso del cáncer, la cantidad terapéuticamente efectiva del fármaco puede reducir el número de células cancerosas; reducir el tamaño del tumor; inhibir (es decir, disminuir en cierta medida y preferentemente detener) la infiltración de células cancerosas en los órganos periféricos; inhibir (es decir, disminuir en cierta medida y preferentemente d 'ietener) la metástasis del tumor; inhibir, en cierta medida, el crecimiento del tumor; y/o aliviar en cierta medida uno ó más de los síntomas asociados con el cáncer. En la medida¡ en que el fármaco puede prevenir el crecimiento y/o ma :t¡Iar las células cancerosas existentes, éste puede ser citostático y/o ' ? citotóxico. Para la terapia del cáncer, la eficacia se puede medir, por ejemplo, evaluando el tiempo para el progreso de la enfermedad (TTP) y/o determinando la veloc ¦id'Iad de respuesta (RR) .

Los términos "crecimiento celular anormal" y hiperproliferativo" se usan de manera intercambiable en esta descripción. "Crecimiento celular anormal", según se usa aquí, salvo que se indique lo contrario, se refiere al : ¡i crecimiento celular que es independiente de los mecanismos reguladores normales (por ejemplo, pérdida de la inhibición por contacto) . Esto incluye, por ejemplo, el crecimiento anormal de: (1) células tumorales (tumores) que proliferan expresando una tirosina cinasa o sobreexpresión de una tirosina cinasa receptora; (2) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que se presenta la activación de la tirosina cinasa aberrante; (3) cualquiera de los tumores que proliferan mediante las tirosina cinasas receptoras; (4) cualquiera de los tumores que proliferan mediante la activación de la serina/treonina í! cinasa aberrante; y (5) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que se presenta la activación de serina/treonina . cinasa aberrante.

Los términos "cáncer" y "canceroso" se refieren a o describen comprende una o m s c lulas cancerosas. Ejemplos de cáncer incluyen, pero no se limitan a, carcinoma, linfoma, blastoma, ; I sarcoma, y leucemia o malignidades linfoides. Los ejemplos más particulares de dichos cánceres incluyen cáncer de células escamosas (por ejemplo, cáncer de células escamosas epitelial), cáncer de pulmón incluyendo cáncer de pulmón de célula pequeña, cáncer de pulmón de célula no pequeña ("NSCLC"), adenocarcinoma del pulmón y pulmón, cáncer del peritoneo, cáncer gástrico o estomacal incluyendo cáncer gastrointestinal, cáncer pancreático, glioblastoma, cáncer cervical, cáncer de ovario, cáncer de hígado, cáncer de ve iga, hepatoma, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer color ectal, carcinoma de endometrio o uterino, carcinoma de la glándula salival, cáncer de riñon o renal, cáncer de próstata, ' cáncer de vulva, cáncer de tiroides, carcinoma hepático, carcinoma anal, carcinoma del pene, leucemia aguda, así como cáncer de cabeza/cerebro y de cuello. i ; Un "agente quimioterapéutico" es un compuesto útiLj en el tratamiento del cáncer. Ejemplos de jagentes quimioterapéuticos incluyen Erlotinib (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm. ) , Pharm.), Fulvestrant (SU11248, Pfizer), Letro mesylate (GLEEVEC®, Novartis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), Oxaliplatin (Eloxatin®, Sanofi) , 5-FU (5-fluorouracil ) , Leucovorin, Rapamycin (Sirolimus, RAPAMUNE®, yeth) , Lapatinib (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline) , Lonafarnib (SCH 66336), Sorafenib (BAY43-9006, Bayer Labs), y G 1e¡Ifitinib (IRESSA®, AstraZeneca), AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen) , agentes de alquilación tales como tiotepa y GYTOXAN® ! 'i ciclósfosfamida; alquilsulfonatos tales como busulfan, improsulfan y piposulfan; aziridinas tales como benzodopa, carboquone, meturedopa, y uredopa; etilenimirias y metilamelaminas incluyendo altretamina, trietilenome amina, trietilenofosforamida, trietilenotiofosforamida y trimetilomelamina; acetogeninas (especialmente bullatacinona) ; a camptotecma (incluyendo análogo sintético) ; briostatina; calistatina; CC-1065 (incluyendo sus análogos sintéticos de adoze esina, carzelesina y bizelesina) ; criptoficinas (particularmente criptoficina 1 y criptoficina 8); dolastatina; duocarmicina (incluyendo los análogos sintéticos, KW-2189 y CBl-TMl) ; eleuterobina; pancratistatina; una sarcodictina; ; IÍ spongistatin; mostazas de nitrógeno tales como clorambucil, clornafazina, clorofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de meclo examina, melfalan, novembicina, fenesterina, prednimpstina, trofosfamida, mostaza de uracilo; nitroúreas carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, n müst na, y ranimnustina; antibióticos tales como los antibióticos de enediyne (por ejemplo, caliqueamicina, especájalmente caliqueamicina gammall y caliqueamicina omegall (Angew Chem.

Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186); dinemicina, iricjLuyendo dinemicina A; bisfosfonatos , tales como clodronatp ; una esperamiciña; así como neocarzinostatina cromó y cromóforos antibióticos de enediyne cromóproteína relacionados) , aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas , cactinomicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, cromomicinas , dactiáómicina, daunorubicina, detorubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, ADRIAMYCIN® (doxorubicina) , morfolino-doxorübicina, cianomorfolino-doxorubicina, 2-pirrolin-doxorubicina y deoxidoxorubicina) , epirubicina, esorubicina, idarubicina, marcelomicina, mitomicinas tales como mitomicina Cj¡¡ ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas , peplomicina, porfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina, enocitabina, floxuridina; andrógenos tales como calüsterona, drornostañolona propionato, epitiostanol , mepitiipstano, testolactona; antiadrenales tales como aminoglutetimida, mitotano, trilos ano; reforzador de ácido fólico tales como ácido frolínico,- aceglatona; aldofosfamida glucósido; ácido ? aminolevulínico; eniluracil; amsacrina; bestrabucil; bisantreno ; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziguone; elfornitina; eliptinio acetato; una epotilona; etógilúcido,-nitrato de galio; hidroxiurea; 1entinan; lonidainina; maitansinoides tales como maitansina y ansamitjbcinas ; mitoguazona; mitoxantroná; mopidanmol; nitraerina; pentostatina; fenamet; pirarubicina; losoxantrona; '! ácido podofilínico; 2-etilhidrazida; procarbazina; PSK® complejo. polisacárido (JHS Natural Products, Eugene, OR) ; razoxano; rizoxina; sizofiran; espirogermanio; ácido tenuazónico; triaziquona; 2 , 2 ' , 2 " -triclorotrietilamina; tricotecenos (especialmente toxina T-2, verracurin A, roridin A y anguidina) ; uretano; vindesina; dacarbazina; manomüstina; mitobronitol ; mitolactol; pipobroman; gacitosina; arabinosida ("Ara-C"); ciclofosfamida; tiotepa; taxoides, por e÷jemplo, TAXOL® (paclitaxel; Bristol-Myers Squibb Oncology, Priñceton, 1 ü N. J . ) , ABRAXANE™ (sin Cremophor) , formulaciones de paclitaxel de nanopartícula moldeada por albúmina (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Illinois), y TÁXOTERE® (doxetaxel; Rhone-Poulenc' Rorer, Antony, Francia); cloranmbucil ; GEMZAR® (gemcitabina) ; 6-tiogúanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platino tales como ¦ ÜI cisplatino y carboplatino; vinblastina; etopósido (VP-16) ; i ifosfamida; mitoxantrona; vincristina; NAVELBINE® (vinorelbina) ; novantrona; tenipósido; edatrexato daunomicina; aminopterina; capecitabina (XÉLODA®) ibandronato; CPT-11; inhibidor de topoisomerasa RFS 2000 difluorometilornitma (DMFO) ; retmoides tales com ¦o !i' a :cido retinoico; y sales farmacéuticamente aceptables, ácidos y derivados de cualquiera de los anteriores. ^ En la definición de "agenté quimioterapéutico" se incluyen además : (i) agentes antihormonales que actúan para regular o inhibir la acción hormonal en los tumores ' tales como antiestrógenos y moduladores selectivos del receptor de estrógeno (SERMs) , incluyendo, por ejemplo, tamoxifeno (incluyendo NOLVADEX®; citrato de tamoxifeno) , ral Joxife¦no, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, ceóxifeno, LY117018, onapristona, y FARES ON® ' (citrato de toremifina) ; (ii) inhibidores de aromatasa que inhiben la ar mataza enzimática, que regula la producción de estrógeno r;en las glándulas adrenales, tales como, por ejemplo, ; 4(5)- imidazoles, aminoglutetimida, MEGASE® (megestrol acetato) , AROMASIN® (exemestano; Pfizer), formestanie, fadrozol, I: RIVISOR® (vorozol), FEMARA® (letrozol; Novartis), y ARIMIDEX® (anastrozol ; AstraZeneca) ; (iii) antiandrógenos tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida y gósjerelin; así como troxacitabina (un análogo de citosina nucleosida de 1 , 3-dioxolano) ; (iv) inhibidores de la proteína cina!sa; (v) inhibidores de la cinasa lípida; (vi) antisentido, particularmente aquellos expresión de los genes en las vías de señalíización ' íl implicadas en la proliferación celular aberrante, tales como, por ejemplo, PKC-alfa, Ralf y H-Ras; (vii) ribozimaé tales como inhibidores de la expresión VEGF (por ejemplo, ANGIOZYME®) e inhibidores de la expresión HER2 ; jj (viii) vacunas tales como vacunas de terapia genética, por ejemplo, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN®, y VAXID®; PROLEUKIN® ríll-2 ; un inhibidor de topoisomerasa 1 tal como LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; (ix) agentes antiangiogénicos tales como bevacizumab (AVASTIN®, Genentech) ; y (x) sales farmacéuticamente aceptables , ácidos y derivados anteriores. Otros agentes antiangiogénicos \ incluyen inhibidores de M P-2 (matriz-metaloproteinasa 2), inhibidores, inhibidores de MMP-9 (matriz-metaloproteinasa 9), inhibidores de COX-ii (ciclooxigenasa II), e inhibidores de la tírosina P . cinasa del receptor de VEGF. Ejemplos de dichos inhibidores de matriz metaloproteinasa útiles que se pueden usar en . : ií combinación con los presentes compuestos /composiciones se describen en WO 96/33172, WO 96/27583, EP 818442, EP 1004578, WO 98/07697, WO 98/03516, WO 98/34918, WO 98/34915, WO 98/33768, WO 98/30566, EP 606,046, EP 931,788, WO 90¡/05719, WO 99/52910, WO 99/52889, WO 99/29667, WO 99/07675 E 945864, U.S. Pat. No. 5,863,949, U.S. Pa . No. 5,861,510); y EP 780,386, todas las cuales se incorporan aquí en su totalidad como referencia. Ejemplos de inhibidores de la tirosina cinasa del receptor de VEGF incluyen 4- (4 bromo-2-fluoroanilino) -6-metoxi-7- ( l-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (ZD6474; Ejemplo 2 en WO 01/32651), 4- ( 4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi ) -6-metoxi-7- (3-pirrolid ii!n-l-ilpropoxi)- quinazolina (AZD2171; Ejemplo 240 en WO 00/47212), vatalanib (PTK787; WO 98/35985) y SU11248 (sunitinib; WO 01/60814), y compuestos tales como los divulgados en las 2856, Otros ejemplos de agentes quimioterapéuticos que se pueden usar en combinación con los presentes de inhibidores de PI3K ( fosfoinositida-3 c nasa) , ta es como los mencionados por Yaguchi et al (2006) Jour. of the Nat.:¡ Cáncer Inst. 98 (8) :545-556; US 7173029; US 7037915; US 6608!056; US 6608053; US 6838457; US 6770641; US 6653320; US 6403588; WO 2006/046031; WO 2006/046035; WO 2006/046040; WO 2007/042806; WO 2007/042810; WO 2004/017950; US 2004/092561; WO l 2004/007491; WO 2004/006916; WO 2003/037886; US 2003/149074; WO 2003/035618; WO 2003/034997; US 2003/158212; EP 1417976; US 2004/053946; JP 2001247477; JP 08175990; JP 08176070; US 6703414; y WO 97/15658, todos los cuales se incorporan aquí en su totalidad como referencia. Los ejemplos específicos de dichos inhibidores de PI3K incluyen SF-1126 (inhibidor de PI3K, Semafore Pharmaceuticals ) , BEZ-235 (inhibidor dé PI3K, Novartis) , XL-147 (inhibidor de PI3K, Exelixis, Inc.)! y GDC- ! i! 0941 (inhibidor de PI3K, Plramed y Genenetch) . :¡ El término "enfermedades inflamatorias" según se usa en esta invención incluye, pero no se limita a, artritis reumatoide, aterosclerosis , defecto congestivo de la audición, enfermedad intestinal inflamatoria (incluyendo, pero sin limitarse a, enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa) , enfermedad pulmonar obstructiva crónica en el pulmón, enfermedad fibrótica en el hígado y el riñon, enfermedad dé ? Crohn, ! ¡J lupus, enfermedades de la piel tales como psoriasis, eczema y escleroderma, osteoartritis , esclerosis múltiple', ^ asma, enfermedades y desórdnes relacionados con complicaciones diabéticas, falla de órgano fibrótico en órganos tales como el pulmón, hígado, riñon y complicaciones inflamatorias del sistema cardiovascular tales como síndrome coronario agudo.

Un "agente antiinflamatorio" es un compuesto útil! en el tratamiento de la inflamación. Ejemplos de agents antiinflamatorios incluyen terapias de prote na inyectable tales como Enbrel®, Remicade®, Humira® y Kineret®, ^ Otros ejemplos de agentes antiinflamatorios incluyen agentes antiinflamatorios no esteroides (NSAIDs) , talésj como ibuprofeno o aspirina (que reducen la hinchazón y alivian el dolor) ; fármacos antirreumáticos modificadores 'de la enfermedad (DMARDs) tales 5-aminosalicilatos (sulfasalazina fa) ; corticosteroides ; inmunomoduladores tales como 6-mercaptoputina ("6-MP"), azatioprina ("AZA"), ciclosporinas , y modificadores 1 de respuesta biológica talésí como Remicade. RTM. (infliximab) y Enbrel. RTM. (etanercept) ; !! factores de crecimiento de fibroblasto; factores de crecimiento derivados de plaquetas; bloqueadores de laj enzima tales como Arava.RTM. (leflunomida) ; y/o un agente protector del cartílago tal como ácido hialurónico, glucos mina, y 1'i condroitina.

El término "profármaco" según se usa en esta invención se refiere a un precursor o forma derivada de un compuesto de la '? invención que es capaz de ser enzimática o hidrolíticamente activado o convertido en la forma matriz más activa.il Ver, \ ! por ejemplo, Wilman, "Profármacos in Cáncer Chemotherapy" Biochemical Society Transactions, 14, pp. 375-382,! 615th Meeting Belfast (1986) y Stella et al . , "Profármacos: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery, " Directed Drug. Delivery, Borchardt et al., (ed. ) , pp. 247-267, Humana Press (1985) . Los profármacos de esta invención incluyen, pero ,no 1 se limitan a, profármacos que contienen éster, profármacos que contienen fosfato, profármacos que contienen tiófosfato, profármacos que contienen sulfato, profármacos que contienen un péptido, profármacos modificados por ácido D-amino, profármacos glucosilados , profármacos que . contienen ß-lactama, profármacos que contienen fenoxiac' tamida opcionalmente sustituidos, profármacos que contienen fenilacetamida opcionalmenté sustituidos, 5-fluorocitosina y otros profármacos de 5-fluorouridina que se pueden co Invertir en ell fármaco sin citotóxico más activo. Ejemplos de fármacos citotoxicos que pueden ser derivados en una forma de profármaco para usar en esta invención incluyen, pero no se limitan a, compuestos de la invención y ¡agentes quimioterapéuticos tales como los descritos anteriormente . lí Un "metabolito" es un producto producido mediante metabolismo en el cuerpo de un compuesto especificado o una ¦ s|al del mismo. Los metabolitos de un compuesto pueden identificarse usando métodos dé rutina conocidos en la técnica y sus actividades determinadas usando pruebas tales como las descritas aquí. Dichos productos pueden resultar por ejemplo de la oxidación, hidroxilación, reducción, hidrólisis, amidación, desamidación, esterificación, desesterificación, i| escisión enzimática, y similares, del compuesto administrado.

En consecuencia, la invención incluye de compuestos de la invención, incluyendo compuestos producidos mediante un proceso que comprende poner en contacto un compuesto de esta invención con un mamífero duránte un periodo suficiente para producir un producto metabólico del ' II mismo.

? Un "liposoma" es una vesicular pequeña compuesta de¡jj varios tipos de lípidos, fosfolípidos y/o surfactantes que es útil para suministrar un fármaco (tal como los inhibidores] de MEK aquí descritos y, opcionalmente, un agente quimioterapjéutico) a un mamífero. Los componentes del liposoma están comúnmente dispuestos en .una formación de doble capa, similar a la disposición del lipido de las membranas biológicas. ,;j El término "información de prescripción" se refiere! a las instrucciones comúnmente incluidas en los paquetes comerciales de productos terapéuticos, que contiene información sobre las. indicaciones, uso, dosificación, ' i administración, contraindicaciones y/o advertencias • i concernientes al uso de dichos productos terapéuticos.

El término "quiral" se refiere a las moléculas que tiSenen la propiedad de no superimpuesto del patrón de imagen déjijespejo, mientras que el término "aquiral" se refiere a las moléculas que son superimponibles en su patrón de imagen de espejo.

El término " estereoisómero" se refiere a compuestos que tienen constitución y conectividad química idéntica!, pero diferentes orientaciones de sus átomos en el espaciojj que no pueden ser interconvertidos mediante rotación alrededor de * iil enlaces simples . l' "Diastereómero" se refiere a un estereoisómero con d ¦o!sl! o más centros de quiralidad y cuyas moléculas no son imág'enes de espejo entre sí. Los diastereómeros tienen diferentes !'j propiedades físicas, por ejemplo puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales y reactividades. Las mezclas de diastereómeros pueden separarse lf bajo procedimientos analíticos de alta resolución ta¾e| como cristalización, electroforesis y cromatografía. J "Enantiomeros " se refieren a dos estereoisómeros ; I! de un i i! compuesto que no son imágenes de espejo que se pueden superponer entre sí. ! Las definiciones estereoquímicas y las convenciones aquí usadas siguen generalmente a S. P. Parker, Ed. , McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms ( 1984 ) McGraw-Hill Book Company, New York; y Eliel, E. y Wilen, S., " Stereochemistry of ' "i Organic Compuestos", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994 . Los compuestos de la invención pueden contener 'Lentros asimétricos o quirales, y por lo tanto existen en difíerentes formas estereoisoméricas . Se busca que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de la invención, incluyendo pero sin limitarse a, diastereómeros , enanitiomeros y atropisómeros , asi como las mezclas de los como las mezclas racémicas, formen parte de invención. Muchos compuestos orgánicos existen enI formas ópticamente activas, es decir, tienen capacidad para rotar el plano de la luz del plano polarizado. Al describir un compuesto ópticamente active, se usan los prefijos D !y i¡ L, o R y S, para referirse a la configuración absoluta de la molécula alrededor de su(s) centro (s) quiral(es). Se emplean los prefijos d y 1 o ( + ) y (-) para designar el signo de rotación de la luz polarizada del plano mediante el compuesto, significando (-) o 1 que el compuesto es levógiro. Un compuesto que tiene el prefijo ( +) o d es dextrógiro. Para una estructura química dada, estos estéreoisórnéros son idénticos excepto que son imágenes de espejo entre sí. Un ? esteréoisómero específico también puede ser referido como un enantiómero, y una mezcla de dichos isómeros se denomina a menudo una mezcla enantiomérica . Una . mezcla 50:50 de los enantiómeros es referida como una mezcla racémica o un racemato, que se puede presentar cuando no ha j habido estereoselección. o estereospecificidad en una reacjción o proceso químico. Los términos "mezcla racémica" y "racemato" se refieren a una mezcla equimolar de dos e ¡Ispecies enantioméricas , desprovista de actividad óptica. [¡| El término "tautómero" o "forma tautomérica" se refiere a isómeros estructurales de energías diferentes qúie son interconvertibles vía una barrera de energía bajá1! Por ejemplo, los tautómeros de protones (también conocidos como ? tautómeros protrotópicos ) incluyen interconversiones vía migración de un protón, tal como ceto-enol e isomerizaciones de imina-enamina. Los tautómeros de Valencia incluyen interconversiones mediante la reorganización de algunos de los electrones de enlace.

La frase "sal farmacéuticamente aceptable" según se usa aquí, se refiere a sales orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención. Las sales ejemplares incluyen, pero sin limitarse a, sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato,' gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato; benzoato, glutamato, metanosulfonato "mésilato", etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, ¡ipamoato (es decir, 1 , 1 ' -metileno-bis - (2-hidroxi-3-naftoato) ) sales, sales de metal alcalino (por ejemplo, sodio y potasio) , sales de metal de tierra alcalina (por ejemplo, magnesio) ,; y sales de amonio. Una sal farmacéuticamente acceptable! puede comprender la inclusión de otra molécula tal como un ion de acetato, un ion de succinato u otro contraión. El contraión puede ser cualquier component organic o inorganic que estabiliza la carga en el presente compuesto. Ademas, una sal farmacéuticamente acceptable puede tener más de un átomo cargado en su estructura. Los casos en donde los , átomos cargados múltiples son parte de la aceptable pueden tener contraiones múl una sal farmacéuticamente aceptable puede tener uno; o más átomos cargados y/o uno o más contraiones.

Si el compuesto de la invención es una base, la sal : '¡i farmacéuticamente aceptable deseada puede prepararse mfediante cualquier método apropiado disponible en la técnica, por ejemplo, tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhadrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, o con como ácido acético, ácido maleico, ácido succínico,:¾ ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico,^ ácido piranosidil, tal como ácido ácido galacturónico, un ácido hidróxido, tal como ácido cítrico o ácido tartárico, ácido glutámico, o ácido cinámico, cido sulf nico, tal como ácido p-toluenosulfónico o ácido etanosulfónico, o similar.

Si el compuesto de la invención es un ácido, sal farmacéuticamente aceptable deseada puede prepararse mediante cualquier método apropiado, por ácido libre con una base inorgánica u orgánica, tal cómo una amina (primaria, secundaria o terciaria) , un hidróxido de metal alcalino o un hidróxido de metal de tierra alcalina, o similar. Los ejemplos ilustrativos de las sales apropiadas incluyen, pero no se limitan a, sales orgánicas derivadas de aminoácidos, tales como glicina y arginina, amoniaco, !' aminas primarias, secundarias y terciarias, y aminas cíclicas? tales como piperidina, morfolina y pipérazina y sales inorgánicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, zinc, aluminio y litio. ' !|[ La frase "farmacéuticamente aceptable" indica que la sustancia o la composición tiene que ser compatible iguímica Un "solvato" se refiere a una asociación o complejo de una o más moléculas solventes y un compuesto de la invención.

Ejemplos de solvents que forman solvatos incluyen, pérj no se limitan a, agua, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, ácido acético, y etanolamina. El término "hidrato" se refiere al complejo en donde la moléculun solventee es agua .

El término "grupo protector" se refiere a un sustituyemete que comúnmente se emplea para bloquear o proteger una funcionalidad particular mientras reaccionan otros j¡ grupos funcionales en el compuesto. Por 'ejemplo, un 1 "grupo ¡5 protector de amino" es un sustituyente unido a un grüp'b amino ' ! ! que bloquea o protégé la funcionalidad amino en el compuesto.

Los grupos protectores de amino incluyen ;'dicetilo, trifluoroacetilo, t-butoxicarbonilo (BOC) , benciloxica bonilo : !l (CBZ) y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc) . Dé ,? manera similar, un "grupo protector de hidroxi" se refiere a un sustituyente de un grupo hidroxi que bloquea o protege la cianoetilo, 2- (trimetilosilil) etilo, 2- ( trimetilosilil ) etoximetilo, 2- (p-toluenosulfonil ) etilo , 2- (p-nitrofenilosulfenil) etilo, 2- (difenilfosfino)!¡-etilo, nitroetilo y similares. Para una descripción general de los ? grupos protectors y su uso, ver T. W. Greene, Protective 1 l Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Ne York, 1991.

Los términos "compuesto de esta invención", "compuestos de la presente invención" y "compuestos de la fórmula I o II", salvo que se indique lo contrario, incluyen compuestos de la fórmula I o II y estereoisómeros , isómeros geométricos, tautómeros, solvatos, metabolitos, sales (por ejemplo!1, sales farmacéuticamente aceptables) y rofármacos de los mismos. Salvo que se establezca lo contrario, las estructuras aquí ilustradas también incluyen compuestos que difieren solamente en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos de la fórmúla I o II, en donde uno o más átomos de hidrógeno son deuterio o i tritio reemplazado, o uno o más átomos de carbono son reemplazados por un carbono enriquecido con 13C- o 14G- están í dentro del ámbito de esta invención.

En una realización de la présente invención, los compuestos son de la fórmula I-a (es decir, Z1 es CR1^3) o I-b (es decir, Z1 es Cí^R19) y y todas las otras variables son !:fcomo se define en la fórmula I, o como se define en la realización i anteriormente descrita.

En un R1 es H se define en la fórmula I, I-a o I-b, o como se défjine en 'i · cualquiera de las realizaciones anteriormente descritas. En otra realización, R1 es H, y todas las otras variables son como se define en la fórmula I, I-a o I-b, o como se, define en cualquiera de las anteriores realizaciones. En otra realización, R1 es metilo, y todas las otras variables son como se define en la fórmula I, I-a o I-b, o como se define en cualquiera de las realizaciones anteriores.

En otra realización de la presente invención, Z1 es Cí^R13 y Rla es H o alquilo Ci-C3; y todas las otras variables son como se define en la fórmula I, I-a o I-b, o como se define en cualquiera de las realizaciones anteriormente descritas. En otra realización, Rla es H, y todas las otras variables son como se define en la fórmula I, I-a o I-b, o como se^ define en cualquiera de las anteriores realizaciones. En otra realización, Rla es metilo, y todas las otras variables son como se define en la formula I, I-a o I-b, o como s 'e¡I define en cualquiera de las anteriores realizaciones. ' |j En una realización de la presente invención, Z1 es CR1:Rla y R1 y Rla es H o alquilo Ci-C3; y todas las otras variables son como se define en la fórmula I, I-a o I-b, o como sej define en cualquiera de las realizaciones anteriormente descritas . En otra realización, R1 y Rla es H, y todas las otras variables son como se define en la fórmula I, I-a o I-b, o como se define en cualquiera de las anteriores realizaciones. En otra realización, R1 y Rla es metilo, y todas las otras variables son como se define en la fórmula I, I-a ó I-b, o como se define en cualquiera de las anteriores realizaciones. En otra realización de la presente invención, Z1 es CR1^13 y R1 y R junto con el carbono al cual están unidos forman un anillo carbocíclico de 3-5 elementos o R1 y Rla pueden ser =0; y todas las otras variables son como se define en la 'fórmula I, I-a o I-b, o como se define en cualquiera ¿de las realizaciones anteriormente descritas. ! En otra realización de la presente invención, Z1 es CR^Rla y R1 y Rla junto con el carbono al cual están unidos pueden formar un anillo carbocíclico de 3 elementos; y todas las otras variables son como se define en la fórmula I, I-a o ¡ I-b, o como se define en cualquiera de las realizaciones anteriormente descritas.

En una realización de la presente invención, Z1 es NRA y todas las otras variables son como se define en la fórmula |? o' I-a o I-b, o como se define en cualquiera de las real anteriormente descritas.

En otra realización de la presente invención, Z1 es ljfRA y RA es H o alquilo Ci-C3; y todas las otras variables son como se define en la fórmula I, I-a o I-b, o como se define en cualquiera de las realizaciones anteriormente descritas. En otra realización, RA es H, y todas las otras variables son como se define en la fórmula I, I-a o I-b, o como en cualquiera de las anteriores realizaciones. realización, RA es metilo, y todas las otras variab Mlíes son como se define en la fórmula I, I-a o I-b, o como se] define en cualquiera de las anteriores realizaciones. como se define en la fórmula I, I-a o I-b, o como se define en cualquiera de las realizaciones anteriormente descritas. En otra realización de la presente invención, Z2 es R2 ly R2 es H, metilo, F o Cl; y todas las otras variables son como se define en la fórmula I, I-a o I-b, o como se define en cualquiera de las realizaciones anteriormente descritas.

I ' En otra realización de la presente invención, Z2 es R2 y R2 es H, F o Cl; y todas las otras variables son en la fórmula I, I-a o I-b, o como se define de las realizaciones anteriormente descritas. una realización de la presente invención, 3 tiy R es H, halo, CF3, -OCF3, - (CR14R15)nOR11 o alquilo C1-C3; y todas las otras variables son como se define en la fórmula I o ; I-a, o como se define en cualquiera de las anteriormente descritas.

En otra realización de la presente invención, Z3 es R3 y R3 es H, -OCF3, metilo, -OMe, -OCHF2, F, o Cl; y todas las otras variables son como se define en la fórmula I o I-a, o tgomo se define en cualquiera de l'as realizaciones anteriormente ¦ descritas.

En otra realización de la presente invención, Z3 es R3 'y R3 es H, metilo, F, o Cl; y todas las otras variables son como se define en la fórmula I o I-a, o como se define en cu 'ailquiera de las realizaciones anteriormente descritas. . , En otra realización de la presente invención, Z es R ¡y R es H; y todas las otras variables son como se define,: en la fórmula I o I-a, o como se define en cualquiera ¡'de las realizaciones anteriormente descritas. ; En una realización de la presente invención, Z3 es y todas las otras variables son como se define en la fórmula , I; o I-a, o como se define en cualquiera de las reali¿¡aciones anteriormente descritas.

En una realización de la presente invención, R4 es H o alquilo Ci-C6; y todas las otras variables son como sé¡¡ define en la fórmula I, I-a o I-b, o como se define en cualquiera de las anteriores realizaciones. jj En otra realización, de la presente invención, R4 es H o metilo; y todas las otras variables son fórmula I, I-a o I-b, o como se define en cualquiera ; de las anteriores realizaciones. En otra realización de la presente invención, R4 es H; y todas las otras variables son como se define en la fórmula I, I-a o I-b, o como se de 1f Aine en cualquiera de las anteriores realizaciones.

En una realización de la presente invención, R5 es H o ¡I alquilo Ci-C6; y todas las otras variables son como se define en la fórmula I, I-a o I-b, o como se define en cualquiera de las anteriores realizaciones.

En otra realización de la presente invención, R5 es H o metilo; y todas las otras variables son como se define en la fórmula I, I-a o I-b, o como se define en cualquiera de las anteriores realizaciones. ¡ i i! . ¦ i| En otra realización de la presente invención, R es H; y todas las otras variables son como se define en la fórmula I, I-a o I-b, o como se define en cualquiera de las anteriores realizaciones.

En una realización de la presente invención, X1 es (¡DR11' en ! donde R11' es H o alquilo C1-C12 (por ejemplo, alquiló C1-C6) sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de halo, CN, CF3, -OCF3, -N02, oxo, ^(CR19R20)n C(=Y')R16, -(CR19R20)nNR16R1 -(CR19R20)nNR16C(=Y' )R17, -(CR19R20)n " NR16C ( -Y ' ) OR1 -(CR19R20)nNR18C(=Y' )NR16R17, - (CR19R20) nN¾¾7S02R16 -(CR19R20)nOC(=Y' )R16, -(CR19R20)nOC(=Y' )OR16 -(CR19R20)NOC (=?' )NR16R17, - (CR19R20) N0S (0)2 (OR16) , - ( CR19R20 ) NOP { =Y ' ) ( OR16 ) ( OR17 ) , - ( CR19R20 ) NOP ( OR16 ) ( OR17 ) , -(CR19R20)„S (O)R16, -(CR19R20)NS (0)2R16, -(CR19R20)N S ( O ) ;NR16R17 , -(CR19R20)NS(O) (OR16) , ' -(CR19R20)NS(O),2(OR16) , -(CR19R20)NSC(=Y' )R16, -(CR19R20)NSC(=Y' )OR16, -(CR19R20)NSC(=Y' )NR16R17, y R21; y todas las otras variables son como se define en la fórmula I, I-a o I-b, o como se define en cualquiera de las anteriores realizaciones. .j En otra realización de la presente invención, X1 es OR11' en donde R11' es heterociclilo (por ejemplo, eterociclild? de 4 a 6 elementos) opcionalmente sustituido con uno c más|j grupos independientemente seleccionados de halo, CN, CF3, -OCF3, -N02, OXO , -(CR19R20)NC(=Y' )R16, -(CR19R20)NC (=?' )OR16, -(CR19R20)NC (=?' )NR16R17, -(CR19R20)NNR16R17, - (CR19R2!0 ) N0R16 , -(CR19R20)NSR16, -(CR19R 0)NNR16C(=Y' )R17, - (CR19R20) NNR16C (=?' ),0R17, -(CR19R20)NNR18C(=Y' )NR16R17, - (CR19R20) NNRI,7S02R16 , - ( CR19R20 ) NOC ( =Y ' ) R16 , - ( CR19R20 ) NOC ( =¾" ' ) OR16 , - ( CR19R20 ) NOC ( =Y ' ) NR16R17 , - ( CR19R20 ) NOS ( O ) ( OR16 ) , -(CR19R20)NOP(=Y' ) (OR16) (OR17) , - (CR19R20) NOP (OR16¾ (OR17) , 1 i -(CR19R20)NS (O)R16, - -(CR19R20)NS(O)2R16, - (CR19R20) NS (O) 2NR16R17, -(CR19R20)NS (O) (OR16) , -(CR19R20)N S(O)2(0R16) , ¦ Ül -(CR19R20)nSC (=?' )R16, -(CR19R20)nSC (=?' )0R16, -(CR19R20)nSC (=?' )NR16R17, y R21; y todas las otras variables son como se define en la fórmula I, I-a o I-b, o como sel define en cualquiera de las anteriores realizaciones.

En otra realización de la presente invención, X1 es ÓR11' en donde R11' es un heterociclilo de 4 a 6 elementos que !jtiene 1 -(CR19R20)n NR18C (=?' )NR16R17, - (CR19R20) nNR^7S02R16 , -(CR19R20)nOC(=Y' )R16, -(CR19R20)nOC(=Y' )0R16, -(CR19R20)nOC(=Y' )NR16R17, — (CR19R20)nOS (0)j¿ (OR16) , - (CR19R20 ) nOP ( =Y ' ) ( OR16 ) ( OR17 ) , - ( CR19R20 ) nOP (OR16), (OR1 ) , ' ! - ( CR19R20 ) nS (O) R16 , — (CR19R20 ) nS (O ) 2R16 , - ( CR19R20 ) nS (O) 2 R16R17 , - (CR19R20) nS (0) (OR16) , -(CR19R20)n S (Ó)'| (OR16) , -(CR19R20)nSC(=Y' )R16, -(CR19R0)nSC(=Y' )OR16, -!(GR19R20)n ' í SC (=?' )NR16R17, y R21; y todas las otras se define en la . fórmula I, I-a o I-b, en cualquiera de las anteriores realizaciones .

En otra realización de la presente . invención, X1 es HO' V ^?'^ "O' ' OH I-a o I-b, o como se define en cualquiera de las anteriores realizaciones. ;¡i En otra realización de la presente invención, X1 es y todas las otras variables son como se define en la fórmula I, I-a o I-b, o como se define en cualquiera :jde las anteriores realizaciones.

En una realización de la presente invención, es —OR11' en donde R11' es H o alquilo C1-C12 y todas las otras variables son como se define en la fórmula I, I-a o I-b, o ¡como se define en cualquiera de las anteriores realizaciones, jj En otra realización de la presente invención, W es -¡OR11' en donde R11' es H; y todas las otras variables son como se define en la fórmula I, I-a o I-b, o como se defline en cualquiera de las anteriores realizaciones. : j| En otra realización de la presente invención, W es -ÓR11' en 11' I donde R es alquilo Ci-Cg; y todas las otras variables son como se define en la fórmula I, I-a o I-b, o como define en cualquiera de las anteriores realizaciones.

En una realización de la presente invención, W es - HSO2R8; y todas las otras variables son como se define en la fórmula I, I-a o I-b, o como se define en cualquiera de las anteriores realizaciones. ; En una realización de la presente invención, R6 es; halo, ll alquinilo C2-C8, carbociclilo, o -SR16; y todas las' otras ' i« variables son como se define en la formula I, I-a ójíl-b, o como se define en cualquiera de las anteriores realizaciones- En otra realización de la presente invención, R6 es halo, alquinilo C2-C3, carbociclilo C3, o -SR16; y todas las otras variables son como se define en la fórmula I, I-a o I-b, o como se define en cualquiera de las anteriores realizaciones. En otra realización de la presente invención, R6 es Br, I, SMe, carbociclilo C3, o alquinilo C2; y todas las otras ¡i variables son como se define en la fórmula I, I-a o I-b, o como se define en cualquiera dé las anteriores realizaciones.

En una realización de la presente invención, R6' es H, ! ¡ihalo, o alquilo Ci~C3; y todas las otras variables son como sej define en la fórmula I, I-a o I-b, o como se define en cualquiera de las anteriores realizaciones.

En una realización de la presente invención, R6' es H, F, Cl o metilo; y todas las otras variables son como se define en la fórmula I, I-a o I-b, o como se define en cualquier 'a';í; de las anteriores realizaciones. c En otra realización de la presente invención, R6' es F o Cl; y todas las otras variables son como se define en la fórmula I, I-a o I-b, o como se define en cualquiera de las anteriores realizaciones. \¡ En una realización de la presente invención, p es 1 o 2; y todas, las otras variables son como se define en la fórmula I, ; ¡i I-a o I-b, o como se define en cualquiera de las anteriores realizaciones. -i Otra realización de la presente invención incluye los compuestos descritos en el EJEMPLO 5 y los siguientes con el Esquema 1.

Esquema 1 DNH (VIII), agente de acoplamiento, base, solvente base o ácido, solvente, calor R1 = sustituyente apropiado, n = 1 a 4 en donde DNHR puede incluir, pero sin R2 = Me, Et, alquilo inferior, "Bu limitarse a, una amplia gama de hidroxi- A1/A2 = CR3N R3 = sustituyente apropiado laminas o aminas sustituidas y funcionalizadas (VIII) III Los compuestos de la fórmula (V) pueden obtenerse de compuestos de la fórmula (IV) mediante ciclación reductiva usando un agente de reducción tal como hidruro de tjcobalto (formado in-situ de la reacción de borohidruro de sodio con cloruro de cobalto ( I I ) ) en un solvente tal como a una temperatura de -20°C a 5°C. Alternativamente, los compuestos de la fórmula ( V ) pueden obtenerse ' de los compuestos de la fórmula ( IV ) mediante reducción bajo presión de hidrógeno (1-5 bar) en un solvente tal como mejanol o etanol en presencia de un catalizador tal como níquel de i ! Raney . I Los compuestos de la fórmula (VI ) pueden obtenerse ¡¡¡de los compuestos de la fórmula ( V) en donde R2= Me, etilo, otro alquilo mediante la reacción con una base tal como hidróxido ¦ I1 de sodio, en un solvente tal como etanol o metanol,| a una temperatura desde temperatura ambiental hasta temperatura de reflujo. Cuando los compuestos R2= Bu de la formula (VI) Ni pueden obtenerse de compuestos de la fórmula (V) mediante |i tratamiento con un ácido tal como TFA, puro, o en pr sencia de un solvente tal como DCM a una temperatura desde 0°C a reflujo. Alternativamente, donde se realiza la saponificación R2= Me bajo condiciones no básicas mediante el tratamiento con un ácido de Lewis tal como bisjj(tri-n-butilestaño) óxido en un solvente tal como tolueno a una temperatura desde temperatura ambiental a reflujo. ¡i Los compuestos de la fórmula (VI) pueden hacerse reaccionar con una hidroxilamina funcionalizada de la fórmula í (VIII) ¦ !l (comercialmente disponible o preparada de acuerdo |con el Esquema 3) o una amina, y un agente de acoplamiento apropiado, tal como O- (7-aza-benzo-triazol-l-il) -?,?,?' ,?' - tetra-metiluronio hexafluoro- fosfato, clorhidrato dé1 N-(3- dimetilaminopropil ) -N'-etilcarbodiimida o ' i ?,?'- diciclohexilcarbodiimida en presencia de N-hidroxi-1, 2 , 3- : í benzotriazol , en presencia de una base apropiada tal como diisopropiletilamina o trietilamina en un solvente inerte, tal como tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, o diclorometano a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiental, para obtener los compuestos de la ! fórmula (VII) . Alternativamente, los compuestos de la fórmula (VII) se pueden obtener directamente a partir de los compuestos de la fórmula (V) mediante reacción con üná amina o hidroxilamina DNHR (VIII), en presencia de un ácido de Lewis tal como trimetil aluminio, en un solvente tal como DCM, a una temperatura desde temperatura ambiental hasta temperatura de reflujo.

Los compuestos de la fórmula (IV) pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 2.

Esquema 2 Los compuestos de la fórmula (IV) pueden obtenerse de los compuestos de la fórmula (XII) mediante reacción j con una anilina de. la fórmula (XIV) (incorporando los substituyentes Rl apropiados) , en presencia de un catalizador tal como tris (dibencilidenoacetona) dipaladio ( 0 ) o acetato de paladio (II) , una base tal como fosfato de potasio o carbonato de cesio, un ligando tal como Xantphos o 2-diciclohexiÍf"osfino-2 ' , 6 ' - (diisopropoxi ) bifenil , un solvente apropiado tal como tolueno o DME, a una temperatura desde temperatura ambiental a la temperatura de reflujo del solvente, o bajo irradiación microonda a una temperatura de 70°C a 150°C . Los compuestos de la fórmula (XII) pueden prepararse de compuestos de la fórmula (XI) mediante la reacción con un cianuro inorgánico :l tal como cianuro de zinc (II) en presencia de un catalizador tal como tetraguis ( trifenilfosfina) paladio ( 0 ) en un solvente tal como DMF a una temperatura de B 0°C a reflujo ¡jo bajo irradiación de microonda a una temperatura de 100°C a 190°C . Los compuestos de la fórmula (XI) pueden prepararse :| de los : ¡j compuestos de la fórmula (X) mediante reacción con un reactivo de diazotización tal como nitrilo en un solvente tal como acetona en presencia de un ácido tal como} ácido ? sulfúrico a una temperatura de -25°C a temperatura ambiental, seguido por tratamiento del compuesto diazo intermedio con urea y luego una sal de haluro tal como yoduro de potasio. Los compuestos de la fórmula (X) pueden prepararse de un Esquema 3 ral la oxi ftalimida usando una fosfina y un reactivo de acoplamiento tal como dietil azodicarboxilato para proporcionar los compuestos de la fórmula general (LI) . i Los compuestos de la fórmula general pueden desprotegerse usando hidrazina para proporcionar hidroxilaminas de la fórmula general (VIII-a) Los compuestos de la fórmula (VIII-a) pueden modificarséjij además mediante aminación reductiva con aldehidos o cetonas ! usando un agente de reducción tal como borohidruro de sodio triacetoxi, cianoborohidruro de sodio, o borano-piridina en un solvente tal como dicloroetano a una temperatura desde temperatura ambiental a reflujo. Además, los compuestos de ¡j la fórmula (VIII-a) pueden modificarse además mediante en presencia de un catalizador tal como paladio en carbono, y en un solvente tal como etanol o acetato de etilo a temperatura ambiental, para dar los compuestos de la fórmula (LUI).

Las anilinas de la fórmula (XIV) pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 5.

Esquema 5 Las 4-bromo o yodo anilinas de la fórmula (LIV) { pueden hacerse reaccionar con 2 equivalentes de uña! base organometálica fuerte tal como n-butilitio en un solveftte tal como THF a una temperatura de -100°C a -20°C seguido por templado de las especies intermedias de arilo litio con un electrófilo tal como cloruro de trimetil sililo para dar los compuestos de la fórmula (LV) . i Será muy apreciado que existan grupos funcionales doride sea ambiental. Los grupos de amina secundaria (- H-) pueden ser similarmente alquilados empleando un aldehido. mediante reacción con un apropiado cloruro ácido en presencia de una base, tal como trietilamina, en un solvente apropiado, tal como diclorometano, o mediante la reacción con un apropiado ácido carboxílico en presencia de un apropiado agente de acoplamiento tal como HATU (0- (7-azabenzotr azol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio hexafluorofosfato) en un solvente apropiado tal como diclorometano. De manera similar, los grupos amina pueden convertirse en : grupos secundaria pueden convertirse en grupos urea ( -NHCO R'i R" o -NRCONR'R") mediante la reacción con un isocianato apropiado catalítica, usando por ejemplo hidrógeno en presencié de un catalizador metálico, por ejemplo paladio en un soporte tal como carbono en un solvente tal como acetato de etilo o un alcohol, por ejemplo, metanol. Alternativament ie, la transformación puede realizarse mediante reducción química usando por ejemplo un presencia de un ácido En un ejemplo adicional, los grupos amina (-CH2NH2) pueden obtenerse mediante reducción de nitrilos (-CN), por jéjemplo mediante hidrogenación catalítica usando por jlejemplo hidrógeno en presencia de un catali ejemplo paladio en un soporte tal como Raney, en un solvente tal como un éter, cíclico tal como tetrahidrofurano, a una temperatura dé -78°C a la temperatura de reflujo del solvente. j En un ejemplo adicional, los grupos amina (-NH2) i pueden obtenerse de grupos de ácido carboxílico (-C02H) mediante la conversión con la correspondiente acil azida ' (!-C0N3) , reordenamiento de Curtius e hidrólisis del isocianato resultante (-N=C=0) . i Los grupos aldehido (-CHO) pueden convertirse en grupqs amina (-CH2 R'R" ) ) mediante aminación reductiva empleando uriá amina y un borohidruro, por ejemplo triacetoxiborohidruro de sodio alquilsulfoniloxi , por ejemplo, trifluorometilsulfoniloxi o arilsulfoniloxi , por ejemplo un grupo p-toluenosulfoniloxi que usa condiciones conocidas por expertos en la técnica. Por ejemplo, un alcohol puede reaccionar con cióJuro de tioilo en un hidrocarburo halogenado (por ejemplo, diclorometano) para producir el correspondiente cloruro. Una de una fosfina, por ejemplo, trifenilfosfina y un activador tal como dietil-, diisopropil, o dimetilazodicarboxilato . mediante el tratamiento con una base, por ejemplo uná base de litio tal como n-butilo o t-butil litio, opcionalmentej a baja temperatura, por ejemplo, alrededor de -78°C, en un ' solvente tal como tetrahidrofurano, y luego se templó con un preferentemente menos de 1 uM, incluso más preferérijtemente menos de 0.1 uM, mucho más preferentemente menos de 0.01 uM) en el ensayo de activación MEK del Ejemplo 2, EC50 de menos de 10 uM (más preferentemente menos de 1 uM, incluso más preferentemente menos de 0.5 uM, muchos más preferéritemente de 0.1 uM) en el ensayo de proliferación celular del ¡¡Ejemplo 3, y/o EC50 de menos de 10 uM (más preferentemente menos de 1 µ?, incluso más preferentemente menos de 0.5 uM, mucho más preferentemente menos de 0.1 µ?) en el ensáyo de fosforilación ERK del Ejemplo 4, son útiles como inhibidores de MEK. i |jj La presente invención incluye una composición (por ejemplo, una composición farmacéutica) que comprende un compuesto de í ! la fórmula I (y/o solvatos y/o sales del mismo) y un portador (un portador farmacéuticamente aceptable) . La presente invención incluye además una composición (por ejemplo, una composición farmacéutica) que comprende un compuesto de la fórmula" I (y/o solvatos y/o sales del mismo) y un p rtador (un portador farmacéuticamente aceptable) , comprendiendo además un segundo agente quimioterapéutico y/o un ¡ 3segundo agente antiinflamatorio tal como los descritos acp-ij- Las presentes composiciones son útiles para inhibir ' el crecimiento celular anormal o tratar un desorden hiperproliferativo en un mamífero (por ejemplo, humano. Las presentes composiciones también son útiles para tratar enfermedades inflamatorias en un mamífero (por ejemplo, humano) .

Los presentes compuestos y composiciones son útiles para tratar una enfermedad autoinmune, un desorden óseo destructivo, desórdenes proliferativos , enfermedades infecciosas, enfermedades virales, enfermedades fibróticas o enfermedades neurodegenerativas en un mamífero (por ejemplo, humano) . Ejemplos de dichas enfermedades /desórdenes incluyen, pero no se limitan a, la diabetes y complicaciones diabéticas, retinopatía diabéticas, retinopatía de precocidad, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, fibrosis pulmonar idiopática, rinitis y dermatitis atópica, enfermedad renal y insuficiencia renal, enfermedad renal poliquística, insuficiencia cardíaca congestiva, neurofibromatosis , rechazo de transplante de órgano, caquexia, accidente cardiovascular, shock séptico, insuficiencia cardíaca, rechazo al transplante de órgano, enfermedad de Alzheimer, dolor crónico o neuropático, e infecciones virales tales como VIH, virus de la hepatitis (B) (VHB) , virus del papiloma humano (VHP) , citomegalovirus (CMV) , y virus de Epstein-Barr (EBV) . El dolor crónico, para fines de la presente invención incluye, pero sin limitarse a, dolor idiopático, y dolor asociado con el alcoholismo crónico, deficiencia de vitaminas, uremia, hipotiroidismo , inflamación, artritis, y dolor post-operatorio . El dolor neuropático está asociado con numerosas condiciones que incluyen, pero no se limitan a, inflamación, dolor post-operatorio, dolor del miembro fantasma, dolor por quemadura, gota, neuralgia trigeminal, dolor agudo herpético y post-herpético, causalgia, neuropatía diabética, avulsión del plexo, neurorna, vasculitis, infección viral, lesión por aplastamiento, lesión por constricción, lesión tisular, amputación, dolor de artritis, y lesión del nervio entre el sistema nervioso periférico y el sistema nervioso central.

Los presentes compuestos y composiciones también son útiles para tratar pancreatitis o enfermedad renal (incluyendo, glomerulonefritis proliferativa y enfermedad renal inducida por la diabetes) en un mamífero (por ejemplo, humano) .

Los presentes compuestos y composiciones también son útiles para la prevención de implante de blastocito en un mamífero (por ejemplo, humano) .

La presente invención incluye un método para inhibir el crecimiento celular anormal o tratar un desorden hiperproliferativo en un mamífero (por ejemplo, humano) comprendiendo administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I (y/o solvatos y/o sus sales) o una composición del mismo. También se incluye en la presente invención un método para tratar una enfermedad inflamatoria en un mamífero (por ejemplo, humano) comprendiendo administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I (y/o solvatos y/o sus sales) o una composición del mismo .

La presente invención incluye un método para inhibir el crecimiento celular anormal o tratar un desorden hiperproliferativo en un mamífero (por ejemplo, humano) comprendiendo administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I (y/o solvatos y/o sus sales) o una composición del mismo. La presente invención incluye además un método para tratar una enfermedad inflamatoria en un mamífero (por ejemplo, humano) comprendiendo administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I (y/o solvatos y/o sus sales) o una composición del mismo.

La presente invención incluye un método para tratar una enfermedad autoinmune, trastorno óseo destructivo, trastornos proliferativos , enfermedad infecciosa, enfermedad viral, enfermedad fibrótica o enfermedad neurodegenerativa en un mamífero (por ejemplo, humano) comprendiendo administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I (y/o solvatos y sus sales) o una composición del mismo, y comprendiendo además opcionalmente un segundo agente terapéutico. Ejemplos de dichas enfermedades/desórdenes incluyen, pero no se limitan a, diabetes y complicaciones diabéticas, retinopatía diabética, retinopatía de precocidad, degeneración macular relacionado con la edad, hemangioma, fibrosis pulmonar idiopática, rinitis y dermatitis atópica, enfermedad renal y insuficiencia renal, enfermedad renal poliquística, insuficiencia cardíaca congestiva, neurofibromatosis , rechazo al transplante de órgano, caquexia, accidente cardiovascular, shock séptico, insuficiencia cardíaca, rechazo al transplante de órgano, enfermedad de Alzheimer, dolor crónico o neuropático, e infecciones virales tales como VIH, virus de la hepatitis (B) (VHB) , virus del papiloma humano (VPH) , citomegalovirus (CMV) , y virus de Epstein-Barr (EBV) .

La presente invención incluye un método para tratar pancreatitis o enfermedad renal (incluyendo glomerulonefritis proliferativa y enfermedad renal inducida por la diabetes) en un mamífero (por ejemplo, humano) comprendiendo administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I (y/o solvatos y sus sales) o una composición del mismo, y comprendiendo además opcionalmente un segundo agente terapéutico.

La presente invención incluye un método para prevenir el implante de blastocito en un mamífero (por ejemplo, humano) comprendiendo administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I (y/o solvatos y sus sales) o una composición del mismo, y comprendiendo además opcionalmente un segundo agente terapéutico .

La presente invención incluye un método para usar los presentes compuestos para diagnosis in vitro, in si tu, e in vivo o tratamiento de las células de mamífero, organismos, o condiciones patológicas asociadas.

Se considera además que los compuestos de la presente invención pueden hacer anormales las células más sensibles al tratamiento con radiación con la finalidad de matar y/o inhibir el crecimiento de dichas células. En consecuencia, esta invención se refiere además a un método para sensibilizar las células anormales en un mamífero (por ejemplo, humano) para tratar con radiación que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de la fórmula I (y/o solvatos y sus sales) o una composición del mismo, cantidad que es efectiva en la sensibilización de las células anormales para tratar con radiación.

La administración de los compuestos de la presente invención (en adelante "compuesto (s) activo(s)") puede efectuarse mediante cualquier método que permita la administración de los compuestos al sitio de acción. Estos métodos incluyen rutas orales, rutas intraduodenales , inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión) , administración tópica, inhalación y rectal .

La cantidad del compuesto activo administrado dependerá del sujeto que es tratado, la gravedad del desorden o condición, la velocidad de administración, la disposición del compuesto y la discreción del médico que prescribe. Sin embargo, una dosificación efectiva está en el orden de alrededor de 0 . 001 a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal al día, preferentemente alrededor de 1 a aproximadamente 35 mg/kg/día, en una única dosis o dosis divididas. Para una persona de 70 kg, esto ascendería a alrededor de 0 . 05 a 7 g/día, preferentemente alrededor de 0 . 05 a aproximadamente 2 . 5 g/día. En algunos casos, los niveles de dosificación por debajo del límite inferior del orden anteriormente mencionado pueden ser más de lo adecuado, mientras que en otros casos incluso dosis mayores pueden emplearse sin causar ningún efecto secundario dañino, con tal que dichas dosis mayores se dividan primero en varias dosis pequeñas para la administración durante todo el día.

El compuesto activo puede aplicarse como una única terapia o en combinación con uno o más agentes quimioterapéuticos o antiinflamatorios, por ejemplo los descritos aquí. Dicho tratamiento conjunto puede lograrse a manera de dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes del tratamiento .

La composición farmacéutica puede, por ejemplo, estar en forma apropiada para la administración oral en forma de una tableta, cápsula, pildora, polvo, formulaciones de liberación sostenida, solución, suspensión, para inyección parenteral en forma de una solución estéril, suspensión o emulsión, para administración tópica en forma de un ungüento o crema o para administración rectal en forma de un supositorio. La composición farmacéutica puede estar en formas de dosificación unitaria apropiadas para una única administración de dosificaciones precisas. La composición farmacéutica incluirá un portador o excipiente farmacéutico convencional y un compuesto . de acuerdo con la invención en forma de un ingrediente activo. Además, puede incluir otros agentes, portadores, adyuvantes, etc. medicinales o farmacéuticos .

Las formas de administración parenteral ejemplares incluyen soluciones o suspensiones de compuestos activos en soluciones acuosas estériles, por ejemplo, soluciones acuosas de propilenglic'ol o dextrosa. Dichas formas de dosificación pueden ser apropiadamente reguladas, si se desea.

Los portadores farmacéuticos apropiados incluyen diluentes o rellenos inertes, agua y varios solventes orgánicos. Las composiciones farmacéuticas pueden contener, si se desea, ingredientes adicionales tales como saborizantes , aglutinantes, excipientes y similares. De este modo, para administración oral, las tabletas que contienen varios excipientes, tales como ácido cítrico pueden emplearse junto con varios desintegradores tales como almidón, ácido algínico y ciertos silicatos complejos y con agentes aglutinantes tales como sacarosa, gelatina y acacia. Adicionalmente, los agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, sodio lauril sulfato y talco son útiles a menudo para propósitos de elaboración de tabletas. Las composiciones sólidas de tipo similar también pueden emplearse en cápsulas de gelatina llenas blandas y duras. Por lo tanto, los materiales preferidos incluyen lactosa o azúcar de leche y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones o elíxires acuosos para administración oral el compuesto en el mismo puede combinarse con varios agentes edulcorantes o saborizantes , materias colorantes o tintes y, si se desea, agentes emulsionantes o agentes de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilénglicol , glicerina o combinaciones de los mismos .

Los métodos para preparar varias composiciones farmacéuticas con una cantidad específica de compuesto activo son conocidos, o serán evidentes, para los expertos en la técnica. Para los ejemplos, ver Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Ester, Pa., 15.sup.th Edición (1975) .

EJEMPLOS Abreviaturas nBuLi n-Butillitio CDCI3 Cloroformo deuterado CD3OD Metanol deuterado CH2C12 Diclorometano DCM Diclorometano DIPEA Diisopropiletilamina DMF Dimetilformamida DMSO Dimetilsulfóxido Dppf 1,1' -Bis (difenilfosfino) ferroceno EDCI Clorhidrato de l-etil-3- (3 ' -dimetilaminopropil ) carbodiimida Et3N Trietilamina Et20 Éter dietílico HATU O- (7-Azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' , N ' -tetrametiluronio hexafluorofosfato HC1 Acido clorhídrico HM Tierra de diatomaseas HOBt 1-Hidroxibenzotriazol H2S04 Ácido sulfúrico ICI Monocloruro de yodo IMS Alcoholes desnaturalizados industriales LHMDS Litio bis (trimetilsilil) amida MeOH etanol MgS04 Sulfato de magnesio Na2S04 Sulfato de sodio NBS N-Bromosuccinimida Pd(PPh3)4 Tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0) Pd2dba3 Tris- (dibencilidenoacetona) dipaladio ( 0 ) Si-PPC Cartucho de cromatografía instantánea de sílice previamente comprimida: Isolute® SPE, Biotage SNAP ® o ISCO Redisep® SCX-2 Sorbente basado en Isolute ®' sílice con un grupo funcional de ácido propilsulfónico químicamente enlazado.

THF Tetrahidrofurano Condiciones Experimentales Generales Los espectros 1H NMR se registraron a temperatura ambiental usando un espectrómetro Varian Unity Inova (400 Hz) con una sonda de 5mm de triple resonancia. Los desplazamientos químicos están expresados en ppm respecto a tetrametilsilano . Se han usado las siguientes abreviaturas: br = señal amplia, s = singulete, d = doblete, dd = doble doblete, t = triplete, q = cuarteto, m = multipleta.

Cromatografía Líquida de Alta Presión - Espectrometría de Masa (LCMS) experimenta para determinar los tiempos de (RT) y los iones de masa asociada se realizaron usando uno de los siguientes métodos .

Método A: Experimentos realizados en un espectrómetro de masa cuadripolo Waters Micromass ZQ enlazado con un sistema Hewlett Packard HP1100 LC con un detector de haz de diodos. Este sistema usa una columna Higgins Clipeus 5 micron C18 100 x 3. Omm y una velocidad de flujo de 1 mi / minuto. El sistema solvente inicial era 95% de agua conteniendo 0.1% de ácido fórmico (solvente A) y 5% de acetonitrilo conteniendo 0.1% de ácido fórmico (solvente B) durante el primer minuto seguido por una gradiente hasta 5% del solvente A y 95% del solvente B durante los siguientes 14 minutos. El sistema solvente final se mantuvo constante durante otros 5 minutos. Método B: Los experimentos se realizaron en un espectrómetro de masa cuadripolo Waters Platform LC enlazado con un sistema Hewlett Packard HP1100 LC con un detector de haz de diodo y un procesador de muestras automático en posición 100 posición usando una columna Phenomenex Luna C18(2) 30 x 4.6mm y una velocidad de flujo de 2 mi / minuto. El sistema solvente era 95% de agua conteniendo 0.1% de ácido fórmico (solvente A) y 5% de acetonitrilo conteniendo 0.1% de ácido fórmico (solvente B) durante el primer 0.50 minuto seguido por una gradiente hasta 5% de solvente A y 95% de solvente B durante los siguientes 4 minutos. El sistema solvente final se mantuvo constante durante otro 0.50 minuto.

Método C: Los experimentos se realizaron en un espectrómetro de masa cuadripolo PE Sciex API 150 EX enlazado con un sistema Shimadzu LC-10AD LC con un detector de haz de diodo y un procesador de muestras automático en posición 225 usando una columna Kromasil C18 50 x .6mm y una velocidad de flujo de 3 mi / minuto. El sistema solvente tuvo una gradiente comenzando con 100% de agua con 0.05% de TFA (solvente A) y 0% de acetonitrilo con 0.0375% de TFA (solvente B) , trepando hasta 10% del solvente A y 90% del solvente B durante 4 minutos. El sistema solvente final se mantuvo constante durante otro 0.50 minuto.

Método D: Los experimentos se realizaron en un espectrómetro de masa de cromatografía líquida de Agilent Technologies enlazado con un sistema Agilent Technologies Series 1200 LC con un detector de haz de diodos usando una columna Zorbax 1.8 micron SB-C18 30. x 2.1 mm con una velocidad de flujo de 1.5 mi / minute. El sistema solvente inicial tuvo 95% de agua conteniendo 0.05% de ácido trifluoroacético (solvente A) y 5% de acetonitrilo conteniendo 0.05% de ácido trifluoroacético (solvente B) , seguido por una gradiente hasta 5% del solvente A y 95% del solvente B durante 1.5 minuto. El sistema solvente final se mantuvo constante durante 1 minuto adicional.

Método E: Se realizaron experimentos en un espectrómetro de masa de cromatografía líquida de Agilent Technologies enlazado con un sistema Agilent Technologies Series 1200 LC con un detector de has de diodos usando una columna de Zorbax 1.8 micron SB-C18 30 x 2.1 mm con una velocidad de flujo de 0.6 mi / minuto. El sistema solvente inicial tuvo 95% de agua conteniendo 0.05% de ácido trifluoroacético (solvente A) y 5% de acetónitrilo conteniendo 0.05% de ácido trifluoroacético (solvente B) , seguido por una gradiente hasta 5% de solvente A y 95% de solvente B durante 9.0 minutos. El sistema solvente se mantuvo constant durante 1 minuto adicional .

Se realizaron experimentos de microonda usando un Personal Chemistry Emrys Iniatiator™ u Optimizer™, que utiliza un resonador de modo simple y sintonía dinámica de campo, proporcionando ambos reproductibilidad y control. Se pueden alcanzar temperaturas de 40-250°C, y se pueden lograr presiones de hasta 20 bar.

EJEMPLO 1 Ensayo MEK (ensayo de actividad MEK) MEKl mutante humano constitutivamente activado expresado en células de insecto se usa como fuente de la actividad enzimática en una concentración final en el ensayo de cinasa de 15nM.

El ensayo se realizó durante 30 minutos en presencia de 50µ? de ATP usando GST-ERKl recombinante producido en E.Coli como sustrato. La fosforilación del sustrato se detectó y cuantificó usando reactivos de HTRF suministrados por Cisbio. Estos consisten de un anticuerpo anti-GST conjugado con aloficocianina (XL665) y un anticuerpo anti-fosfo (Thr202 /Tyr204 ) ERK conjugado con europio-criptato . Estos se usan en una concentración final de 4µg/ml y 0.84µ /p?1 respectivamente. El anticuerpo anti-fosfo reconoce ERKl dualmente fosforilado en Thr202 y Tyr204. Cuando ambos anticuerpos se enlazan a ERKl (es decir cuando el sustrato es fosforilado) , se presenta la transferencia de energía desde el criptato hacia la aloficocianina siguiendo la excitación a 340 nm, dando como resultado que la fluorescencia que es emitida es proporcional con la cantidad de sustrato fosforilado producida. La fluorescencia se detecta usando un fluorímetro de múltiples cavidades .

Los compuestos se diluyen en DMSO antes de la adición al regulador de ensayo y la concentración final de DMSO en el ensayo es 1% .

El IC5o se define como la concentración en la que un compuesto dado alcanza 50% de inhibición de control. Los valores IC50 se calculan usando el paquete software XLfit (versión 2.0.5) . El compuesto del título del Ejemplo 5 presentó un IC50 de menos de 0.1 µ? en el ensayo descrito en el Ejemplo 1.

EJEMPLO 2 Ensayo bRaf (ensayo de activación MEK) El mutante bRaf constitutivamente activado expresado en células de insecto se usan como una fuente enzimática.

El ensayo se realiza durante 30 minutos en presencia de 200uM ATP usando GST-MEKl recombinante producido en E.Coli como sustrato. La fosforilación del sustrato se detectó y cuantificó usando HTRF , y los reactivos fueron suministrados por Cisbio. Estos consistieron de un anticuerpo anti-GST conjugado con aloficocianina (XL665) y un anticuerpo anti-fosfo (Ser217/Ser221) MEK conjugado con europio-criptato . El anticuerpo anti-fosfo reconoce MEK dualmente fosforilado en Ser217 y Ser221 o fosforilado una vez en Ser217. Cuando' ambos anticuerpos están enlazados con MEK (es decir cuando el sustrato es fosforilado) , se presenta transferencia de energía desde el criptato a la aloficocianina siguiendo la excitación a 340nm, dando como resultado la fluorescencia que es emitida es proporcional con la cantidad de sustrato fosforilado producida. La fluorescencia se detecta usando un fluorímetro de múltiples cavidades.

El IC50 se define como la concentración en la que el compuesto dado alcanza el 50% de inhibición de control. Los valores IC50 se calculan usando el paquete de software XLfit (versión 2.0.5).

EJEMPLO 3 Ensayo de Proliferación Celular Los compuestos se examinan en un ensayo de proliferación celular usando las siguientes líneas celulares: HCT116 carcinoma colorrectal humano (ATCC) A375 melanoma maligno humano (ATCC) Ambas líneas celulares se mantienen en medios DMEM/F12 (1:1) (Gibco) .suministrados con 10% de FCS a 37°C en un incubador humidificado de C02 al 5%.

Las células son sembradas en placas de 96 cavidades á 2,000 células/cavidad y después de 24 horas se exponen a diferentes concentraciones de compuestos en 0.83% de DMSO. Las células se cultivan durante 72 horas adicionales, y se añade a cada cavidad un volumen igual del reactivo CellTiter-Glo (Promega).. Esto lisa las células y genera una señal de luminiscencia proporcional con la cantidad de ATP liberada (y por lo tanto proporcional con el número de células en la cavidad) que se puede detectar usando un luminómetro de múltiples cavidades.

El EC50 se define como la concentración en la que un compuesto dado alcanza 50% de inhibición de control. Los valores IC50 se calculan usando el paquete de software XLfit (versión 2.0.5).

En este ensayo, el compuesto del título del Ejemplo 5 presentó un EC50 de menos de 0.5 uM en ambas líneas celulares.

EJEMPLO 4 Ensayo basado en la célula Fosfo-ERK Los compuestos son examinados en ELISA fosfo-ERK basado en una célula usando las siguientes líneas celulares: HCT116 carcinoma colorrectal humano (ATCC) A375 melanoma maligno humano (ATCC) Ambas líneas celulares se mantienen en medios DMEM/F12 (1:1) (Gibco) suplementados con 10% de FCS a 37°C en un incubador humidificado de C02 al 5%.

Las células son sembradas en placas de 96 cavidades a 2,000 células /cavidades y después de 24h se exponen a diferentes concentraciones de los compuestos en 0.83% de DMSO, Las células se cultivan durante otras 2 horas o 24 horas, se fijan con formaldehído (2% final) y se permeabilizan con metanol. Después de bloquear con TBST-3% de BSA, las células fijadas se incubaron con un anticuerpo primario (ERK anti-fosfo de conejo) durante toda la noche a 4°C. Las células se incuban con Yoduro Propidio (tinte fluorescente de ADN) y la detección de p-ERK celular se realiza usando un anticuerpo secundario anti-conejo conjugado con el tinte fluorescente Alexa Fluor 488 (sondas moleculares) . La fluorescencia se analiza usando el Acumen Explorer (TTP Labtech) , un citómetro de microplacas de barrido con láser, y la señal Alexa Fluor 488 se normaliza con la señal PI (proporcional con el número celular) .

El EC50 se define como la concentración en la que un compuesto dado alcanza una señal a medio camino entre la línea de base y la respuesta máxima. Los valores EC50 se calculan usando el paquete de software XLfit (versión 2.0.5) .

En este ensayo, el compuesto del título del Ejemplo 5 presentaron un EC50 de menos de 0.5 uM en la línea celular HCT116.

SÍNTESIS DE ISOINDOLONAS 2-Fluoro-4-trimetilsilanil-fenilamina Método A, Etapa 1: (3-Fluoro-4-nitro-fenil ) -trimetilsilano 4-Cloro-2-fluoro-l-nitro-benceno (97.2 g, 0.55 mol) se disolvió en xilenos (208 mi) y se añadió hexametildisilano (306 g, 2.78 mol) . Se hizo burbujear argón a través de la mezcla durante 20 minutos, luego se añadió Pd(PPh3)4 (16.2 g, 14 mmol) y la mezcla se calentó bajo flujo continuo de argón a 150°C durante 1 hora. Un globo llenado con argón fue luego equipado y la mezcla se calentó con calor a 150°C durante otras 60 horas. Después de refrigerar la mezcla se diluyó con Et20 y se filtró a través de un paño de sílice de 4 cm. La torta de filtro se lavó con Et20 adicional, y los residuos orgánicos combinados se concentraron in vacuo. La purificación del residuo resultante mediante cromatografía instantánea (Si02, eluyente 98:1:1 pentano : CH2Cl2 : Et20) proporcionó 76.7 g del compuesto del título en forma de un aceite naranja y también fracciones mezcladas. Las fracciones mezcladas se combinaron y se concentraron, luego se destilaron (110°C, 6 mbar) para proporcionar 7.2 g adicional del compuesto del título (total 83.9g, 71%). XH MR (DMSO-de) 0.30 (9H, s), 7.56 (1H, d, J = 8.02 Hz) , 7.67 (1H, dd, J = 11.49, 1.14 Hz) , 8.10 (1H, t, J = 7.66 Hz) .

Método A, Etapa 2: 2-Fluoro-4-trimetilsilanil-fenilamina Una suspensión de 10% en peso de paladio en carbono (4.0 g) en IMS (25 mL) se añadió a una solución de (3-fluoro-4-nitro-fenil) -trimetilsilano (62.0 g, 0.29 mol) en IMS (250 mL) y la mezcla de reacción se limpió con nitrógeno cinco veces luego con hidrógeno tres veces. La mezcla de reacción fue luego agitada bajo una presión de 3 bar de hidrógeno a temperatura ambiental durante 4 horas. La mezcla de reacción fue luego purgada con nitrógeno nuevamente antes de filtrar a través de un paño de Celite ® con lavados de acetato de etilo. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un aceite. marrón claro (53.0 g, cuantitativo). 1H MMR (CDC13, 400 Hz) 7.16-7.09 (1H, m) , ,7.10 (1H, d, J = 7.75 Hz), 6.81 (1H, t, J = 8.16 Hz) , 3.78 (2H, s) , 0.26 (9H, s) .

Método B, 2-Fluoro-4-trimetilsilanil-fenilamina A una solución de 4-bromo-2-fluoro-fenilamina (114 g, 0.6 mol) en THF anhidro (750 mL) bajo una atmósfera inerte a - 78°C se añadió 1.6M de una solución de nBuLi en hexanos (1500 mL, 2.4 mol) gota a gota manteniendo la temperatura interior debajo de -60°C. La mezcla de reacción se trato gota a gota con TMSC1 (256 mL, 2.0 mol), manteniendo la temperatura interior debajo de -60°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a 0°C durante un período de 1 hora y se echó en 2M de HCl (ca 1L) refrigerado com hielo. La mezcla sé agitó vigorosamente durante 10 minutos, luego la capa orgánica se separó, se lavó con agua seguido por una solución saturada de carbonato de potasio, se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró para dar el compuesto del título en forma de un aceite marrón claro (89 g, 81%) .

Ester dimetílico del ácido 2-amino-5-ciano-tereftálico El éster dimetílico del ácido 2-amino-5-bromo-tereftálico (15.0 g, 52.1 mmol) , cianuro de zinc (II) (6.11 g, 52.1 mmol) y tetraquis ( trifenilfosfina) paladio (0) (3.0 g, 2.6 mmol) se suspendieron en DMF (50 mi) y la mezcla ' de reacción resultante desgasificada fue purgada con argón. La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 30 minutos luego se concentró in vacuo. El residuo resultante fue triturado con agua caliente (100 mi) y el producto se recolectó mediante filtración para producir el compuesto del título en forma de un sólido gris oscuro (12.0 g, 98%). ½ NMR (d6-DMSO, 400MHz) 8.11 (1H, s), 7.62 (2H, br s) , 7.52 (1H, s) , 3.89 (3H, s) , 3.85 (3H, s) . Éster dimetílico del ácido 2-bromo-5-ciano-tereftálico A una suspensión de éster dimetílico del ácido 2-amino-5-ciano-tereftálico (11.6 g, 49.5 mmol) en ácido brom ídrico (20 mi, 48%) a 09C se añadió una solución acuosa de nitrito de sodio (55 mmol, 11 mi, 5M) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos. Se añadió bromuro de cobre (I) (7.1 g, 49.5 mmol) como una solución en ácido bromhídrico (10 mi, 48%) y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 minutos antes de calentar a 65°C durante 1 hora. La mezcla de reacción fue refrigerada a temperatura ambiental, se diluyó con agua (50 mi) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL) . La fracción acuosa se filtró para recuperar éster dimetílico del ácido no reaccionado 2-amino-5-ciano-tereftálico (7.1 g) . Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mi) , se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo. El residuo resultante se sometió a cromatografía instantánea (Si02, gradiente 0-50% de acetato de etilo en ciclohexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido marrón (1.0 g, 7%). ½ NMR (CDC13, 400MHz) 8.43 (1H, s) , 8.19 (1H, s), 4.04 (3H, s), 4.00 (3H, s). Éster dimetílico del ácido 2-ciano-5- (2-£luoro-4-trimetilsilanilfenilamino) -tereftálico Ester dimetílico del ácido 2-bromo-5-ciano-tereftálico (620 mg, 2.1 mmol), 2-fluoro-4-trimetilsilanil-fenilamina (419 mg, 2.3 mmol), 4 , 5-bis (difenilfosfino) -9 , 9-dimetilxanteno (62 mg, 0.10 mmol), fosfato de potasio (486 mg, 2.30 mmol) y tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0.) (29 mg, 0.05 mmol) se suspendieron en dioxano (20 mi) y la mezcla resultante se purgó con argón. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. La reacción se templó mediante la adición de una solución saturada acuosa de cloruro de amonio (20 mi) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL) . Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mi) , se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo. El residuo resultante se sometió a cromatografía instantánea (Si02, gradiente 0-40% de acetato de etilo en ciclohexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido marrón (0.5 g, 60%). LCMS (Método B) : RT . = 4.74 min, M+H+ = 401.

Ester metílico del ácido 6- (2-fluoro-4-trimetilsilanil-fenilaminoa) -l-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-carboxílico A una solución de éster dimetílico del ácido 2-ciano-5- (2-fluoro-4-trimetilsilanilfenilamino) -tereftálico (300 mg, 0.75 mmol) en metanol (15 mi) y DCM (2 mi) a 0°C se añadió sílice (1 g) y hexahidrato de cloruro de cobalto (II) (357 mg, 1.50 mmol) seguido por borohidruro de sodio (285 mg, 7.50 mmol). Durante la adición de borohidruro de sodio se observaron grandes cantidades de efervescente y la reacción se volvió negra. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora. La reacción se filtró y el filtrado se concentró in vacuo para proporcionar un residuo que se sometió a cromatografía instantánea (Si02, gradiente 0-20% metanol en DCM) para producir el compuesto del título en forma de un sólido marrón (138 mg, 49%). LCMS (Método B) : RT = 4.18 min, 2M+H+ = 745 (100%) , M+H+ = 373 (25%) .

Ester metílico del ácido 6- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -1-oxo-2,3-dihidro-lH-isoindol-5-carboxílico A una solución de éster metílico del ácido 6- (2-fluoro-4-trimetilsilanil-fenilamino) -l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-carboxílico (284 mg, 0.76 mmol) en DCM (5 mi) a 0°C se añadió una solución de monocloruro de yodo (246 mg, 1.52 mmol) en DCM (1.5 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 4 horas . La reacción fue templada mediante la adición de agua (10 mL) luego se diluyó con una solución saturada acuosa de tiosulfato de sodio (10 mL) . La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL) . Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL) , se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo. El residuo resultante se sometió a cromatografía instantánea (Si02, gradiente 0-7% metanol en DCM) para producir el compuesto del en forma de un sólido marrón (220 mg, 68%). LCMS (Método B) : RT = 3.65 min, 2M+H+ = 853. Ácido 6- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-carboxílico A una suspensión de éster metílico del ácido 6- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-carboxílico (220 mg, 0.52 mol) en IMS (7 mL) se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio (1.3 mL, 1M, 1.30 mmol) . La mezcla de. reacción se calentó a 60°C durante 3 horas, durante el cual se disolvieron los sólidos. La mezcla de reacción se concentró in vacuo para remover el IMS y la solución resultante se acidificó a un pH ~5 mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso (1M) originando que se forme un precipitado. El producto se recolectó mediante filtración y se secó al vacío a 45°C para producir el compuesto del título en forma de un sólido marrón (250 mg, >100%) . LCMS (Método B) : RT = 3.07 min, M+MeCN+H+ = 454. (2-Viniloxi-etoxi) -amida del ácido 6- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -l-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-carboxílico Ácido 6- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-carboxilico (209 mg, 0.52 mmol), O- (2-viniloxi-etil) -hidroxilamina (58 mg, 0.56 mmol), HOBt (77 mg, 0.56 mmol), clorhidrato de EDCI (109 mg, 0.56 mmol) y DIPEA (96 µ? 0.56 mmol) se disolvió en DMF (10 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiental durante 16 horas luego se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en acetato de etilo (10 mL) , se lavó con una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (10 mL) y la fracción acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo (2 x 10 mL) . Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL) , se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo. El residuo resultante se sometió a cromatografía instantánea (Si02, gradiente 0-10% metanol en DCM) para producir el compuesto del título en forma de un sólido marrón (100 mg, 40%). LCMS (Método B) : RT = 3.32 min, 2M+H+ = 995.

EJEMPLO 5; (2-Hidroxi-etoxi) -amida del ácido 6- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-carboxílico A una solución de (2-viniloxi-etóxi ) -amida del ácido 6- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-carboxílico (100 mg, 0.20 mmol) en metanol (7 mL) se añadió ácido clorhídrico (1 mL, 1M, 1 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiental durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo triturado con acetato de etilo triturado. El producto se recolectó mediante filtración para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido beige pálido (58 mg, 61%) . LCMS (Método A): p — 7.64, M+H+ = 472. XH MR (DMS0-d6) 11.89 (1 H, s), 9.00 (1 H, s) , 8.68 (1 H, s) , 7.68-7.62 (2 H, m) , 7.49-7.45 (1 H, m) , 7.24 (1 H, s) , 7.17 (1 H, t, J = 8.63 Hz), 4.69 (1 H, s), 4.28 (2 H, s), 3.89 (2 H, t, J = 4.82 Hz), 3.58 (2 H, t, J = 4.73 Hz).

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula I: o una sal del mismo, en donde: Z1 es CR^1* O NRA; R1 y Rla se seleccionan independientemente de H, alquilo Ci-C3, CF3/ CHF2, CN o ORA; o R1 y Rl junto con el carbono al cual están unidos forman un anillo carbocíclico de 3-5 elementos; o R1 y Rla tomados juntos son (=0) o (=CRARA) ,-Z2 es CR2 o N; R2 es H, alquilo C1-C3, halo, CF3, CHF2, CN, 0RA O NRARA; cada RA es independientemente H o alquilo Ci-C3; Z3 es CR3 o N; R3 se selecciona de H, halo, CN, CF3, -OCF3, -N02, - (CR14R15) nC ( =Y' ) R11 , - (CR1R15) nC (=Y' ) OR11 , -(CR14R15)nC(=Y' )NRnR12, - (CR14R15) nNR11R12, - (CR14RlS) n0Rn , -(CR14R15)nSR11, -(CR14R15)nNR12C(=Y' )R , -(CR14R15)nNR12C(=Y' JOR11, - (CR1R15) nNR13C (=Y' ) NR1XR12 , -(CR14R15)nNR12S02R11, -(CR14R15)nOC(=Y' )R11 , -(CR14R15)nOC(=Y' )OR , . — ( CR14R15 ) nOC ( =Y ' ) NRUR12 , -(CR1 R15)nOS(0)2(OR11) , -(CR1 R15)nOP(=Y' ) (OR11) (OR12) , - ( CR14R15 ) nOP ( OR11 ) ( OR12 ) , - (CR1 R15 ) nS (O) R11 , - (CR14R15) nS ( 0 ) 2Rn , -(CR1 R15)nS(0)2NRnR12, -(CR14R15)nS(0) (OR11) , -(CR1 R15)nS(0)2(OR11) , -(CR1 R15)n SC(=Y')R11, -(CR14R15)nSC(=Y' )0R , -(CR1 R15)nSC(=Y' )NR R12, alquilo C1-C12 , alquenilo C2-Cs, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo; R4 es H, alquilo Ci-C6 o carbociclilo C3-C4; Y es W-C(O)- o W ; R5 es H o alquilo C1-C12; X1 se selecciona de R11' y -OR11'; cuando X1 es R11', X1 se toma opcionalmente junto con R5 y el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo saturado o insaturado de 4-7 elementos que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de 0, S y N, en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados . de halo, C ; CF3, -0CF3, -N02, oxo, -(CR19R20)nC(=Y' )R16, -(CR19R20)n C(=Y')OR16, -(CR19R20)nC(=Y' )NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, - (CR19R20) nOR16 , -(CR19R20)n-SR16, -(CR19R20) n NR16C ( =Y ' ) R17 , -(CR19R20)n NR16C (=?' )OR17, -(CR19R20)n NR18C (=?' )NR16R17, -(CR19R20)nNR17SO2R16, -(CR19R 0)nOC(=Y' )R16, - ( CR19R20 ) nOC ( =Y ' ) OR16 , - ( CR19R20 ) nOC ( =Y ' ) NR16R17 , -(CR19R20)nOS(O)2(OR16) , -(CR19R20)nOP(=Y' ) (OR16) (OR17) , -(CR19R20)nOP(OR16) (OR17), -(CR19R20)nS(O)R15, - (CR19R20) nS (0) 2R16 , -(CR19R20)nS (0)2NR16R17, -(CR19R20)nS(O) (OR16) , -(CR19R20)nS(O)2(OR16) , -(CR19R20)nSC(=Y' )R16, -(CR19R20)n SC(=Y')OR16, -(CR19R20)nSC(=Y' )NR16R17, y R21; cada R11' es independientemente H, alquilo Ci-Ci2, alquenilo C2-Cs, alquinilo C2-Cs, carbociclilo , heterociclilo , arilo, o heteroarilo; R11, R12 y R13 son independientemente H, alquilo Ci-Ci2, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heterociclil'o, arilo, o heteroarilo, o R11 y R12 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo saturado, insaturado o aromático de 3-8 elementos que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de O, S y N, en donde dicho anillo está opciorialmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, CN, CF3, -OCF3 , -NO2, alquilo Ci-C6, -OH, -SH, -0(alquilo Ci-C6) , -S alquilo (Ci-C6), -NH2, -NH(alquilo Ci-C6) , -N (alquilo Ci-C6)2, -S02(alquilo Ci-C6) , -C02H, -C02(alquilo Ci-C6) , -C(0)NH2, -C (O)NH (alquilo Ci-C6) , -C (O) N (alquilo Ci-C6)2, -N (alquilo Ci-C6)C(0) ( alquilo Ci-C6) , -NHC (0) (alquilo Ci-C6) , -NHS02 (alquilo Ci-C6) , -N(alquilo Ci-C6 ) S02 (alquilo Ci-C6) , -S02NH2, -S02NH (alquilo Ci-C6) , -S02N (alquilo Ci-C6)2, -OC(0)NH2> -OC(0)NH (alquilo Ci-C6) , -OC (0) N (alquilo Ci-C6)2, -0C (O) O (alquilo Ci-C6) , -NHC (0) NH (alquilo Ci-C6) , -NHC (0)N (alquilo Ci-C6)2, -N (alquilo Ci-C6) C (0) NH (alquilo Ci- C6) , -N (alquilo Ci-C6) C (0) N (alquilo Ci-C6)2, -NHC (0)NH( alquilo Ci-C6) , -NHC (0)N (alquilo Ci-C6)2, -NHC (0)0 (alquilo Ci-C6) , y - (alquilo Ci-C6) C (O) 0 (alquilo Ci-C6) ; R14 y R15 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-C12, arilo, carbociclilo, heterociclilo, y heteroarilo W es X2 es O, S, O NR9; R7 se selecciona de H, halo, CN, CF3, -OCF3, -N02, (CR1 R15 nC(=Y' ) R R (CR1 R15) nNR11R12 , -(CRi4Ri5)n0R- 11 (CR1 R15 nSR - (CR14R1S ) nNR C (=?' ) R , (CR14R15 nNR1¿C(=Y' )OR , ¦ ( CRi R15 ) nNRiJC ( -Y ' ) NR R , (CR14R15 nNR12S02R1:L , -(CR1¾Rls)nOC(=Y' )R , (CR1 R: nOC ( =Y ' ) OR11 , (CR1¾R15)n0C (=?' ) NR (CR1 R15 nOS ÍO OR11) , -(CR14Ri:>)nOP(=Y' ) (OR ) (0R1 ) , (CR1 R15 nOP (OR ) (ORl¿ ) , - ( QR^R^ ) nS (O) R , - ( CRi4RiS) nS (O) 2R , (CR1 R15 S (0)2N R , -(CR14R 5)nS (0) (OR ) , (CR14R15 nS(0)2(ORli) , -(CR14R15)n SC(=Y' )R11, (CR1 R15 nSC(=Y' )ORn, — ( CR14R15 ) nSC ( =Y ' ) NR11R12 , alquiló Ci-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo; R8 se selecciona de alquilo C1-C12, arilo, carbociclilo, heterociclilo, y heteroarilo; R9 se selecciona de H, — ( CR1 R15 ) nC ( =Y ' ) R11 , -(CR1 R15)nC (=?' JOR11, - ( CR14R15 ) nC ( =Y ' ) NR11R12 , — (CR1 R15 ) qNR1:LR12 , - (CR1 R15 ) qOR , - ( CR1 R15 ) qSR , - (CR14R15 ) qNR12C (=?' ) R11, - (CR14R15 ) qNR12C ( =Y ' ) OR11 , - ( CR14R15) qNR13C ( =Y ' ) NR11R12 , —(CR1 R15)q 12S02R11, -(CR1 R15)q0C(=Y' )R11, -(CR1 R15)qOC(=Y' )ORU, — (CR14R15 ) qOC ( =Y ' ) 1STR11R12 , -(CR14R15)q0S(0)2(0R ) , -(CR1 R15)qOP(=Y' ) (OR11) (OR12) , -(CR^R^qOPÍOR11) (OR12) , - (CR1 R15)nS (O)R11, - (CR14R15 ) nS (O) ¡pR11 , -(CR14R15)n S (0)2NRnR12, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo ,- R10 es H, alquilo Ci-C6 o carbociclilo C3-C4; R6 es H, halo, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C8, alquinilo 02-08, carbociclilo, heteroarilo, heterociclilo, -0CF3, -N02, Si (alquilo Ci-C6) , — (CR19R20) nNR16R17 , - (CR19R20) n0R16, O -(CR19R20)n-SR16; R6' es H, halo, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heterociclilo , arilo, heteroarilo CF3, -OCF3, -N02, -Si (alquilo Ci-C6) , — (CR19R20) nNR16R17 , - (CR19R20) n0R16 , O -(CR19R20)n-SR16 con tal que R6 y R6' no sean ambos H al mismo tiempo; p es 0 , 1 , 2 o 3 ; n es 0,1, 2 o 3 ; q es 2 o 3 ; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo de R3, R4, R5, R6, R6', R7, R8, R9, R10, R11, R11', R12, R13, R1 , y R1S está independientemente opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de halo, CN, CF3, -OCF3, -N02, oxo, -Si(Ci-C6 alquilo), — ( CR19R20 ) nC ( =Y ' ) R16 , (CRiaR'iU)nC(=Y' )ORib, - (CR13R¿U ) nC ( =Y ' ) NR R ' , (CR R ) nNR -(CR19R20)nOR16< -(CR19R20)nSR16, - ( CR19R20 ) nNR16C ( =Y ' ) R17 , (CR^R-2" ) nNRlbC ( =Y ' ) OR1 ' , -(CRiyR^u)nNR BC(=Y' ) NR R , -(CR13R'u)nNR S02Rib, (CR^R^JnOC (=?' )Rl , (CRiaR¿u)nOC (=?' )ORib, — ( CR R ) nOC ( =Y ' ) NR R , -(CRiaR^)nOS(0)2(ORib) , -(CRiyR¿u)nOP(=Y' ) (0Ri ) (OR1') , (CRlsR¿u)nOP(ORi ) (OR ) , — (CR R ) nS (O) R , — (CR R ) nS (O) 2R , - (CRiaR¿u) nS (O) 2NR R ' , -(CR19R20)nS (O), (OR16) , -(CR19R20)nS(O)2(OR16) , -(CR19R20)nSC(=Y' )R16, -(CR19R20)nSC(=Y' )0R16, -(CR19R20)nSC(=Y' )NR16R17,. y R21; 1 fí 17 ? 8 · · 1 cada R , R y R es independientemente H, alquilo C1-C12, alquenilo C2-Cs, alquinilo C2-Cs, carbociclilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno' o más grupos seleccionados de halo, CN, -OCF3, CF3, -N02, alquilo Ci-C6, -OH, -SH, -O (alquilo Ci-C6) , -S (alquilo Ci-G6) , —NH2 , - H (alquilo Ci-C6) , -N (alquilo d- C6)2, -S02 (alquilo Ci-C6) , -C02H, -C02 (alquilo Ci-C6) , -C(0)NH2, -C (O) NH(alquilo Ci-C5) , -C (0) N (alquilo Ci-C6)2, -N (alquilo Ci-C6) C (0) (alquilo Ci-C6) , -NHC(0) ( alquilo Ci- C6) , - HSO2 (alquilo Ci-C6) , - (alquilo Ci-C6) S02 (alquilo Ci- C6) , -S02 H2, -S02NH (alquilo Ci-C6) , -S02N (alquilo Ci-C6)2, -0C(0) H2, -0C(0)NH (alquilo Ci-C6) , -0C (0)N (alquilo Ci-C6)2, -0C (0)0 (alquilo Ci-C6) , -NHC (0)NH (alquilo Ci-C6) , -NHC (0)N (alquilo Ci-C6)2, -N (alquilo Ci-C6) C (0)NH (alquilo Ci- C6),, -N (alquilo Ci-C6) C (0) N (alquilo Ci-C6)2, -NHC (O) NH (alquilo Ci-C6) , -NHC (O) N (alquilo Ci-Ce , -NHC (O) O (alquilo Ci-C3) , Y - (alquilo Ci-C6) C (O) O (alquilo Ci-C6); R16 y R17 junto con el nitrógeno al cual se unen forman anillo saturado, insaturado o aromático de 3-8 elementos que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de O, S y N, en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, CN, -OCF3, CF3, -N02, alquilo Ci-C6, -OH, -SH, -O (alquilo Ci-C6) , -S (alquilo Ci- C6), -NH2, -NH(alquilo Ci-C6) , -N (alquilo Ci-C6)2, -S02 (alquilo Ci-C6) , -C02H, -C02 (alquilo Ci-C6) , -C(0)NH2, -C (O) NH (alquilo Ci-C6) , -C (O) N (alquilo Ci-C6)2, -N (alquilo d-C6)C (O) (alquilo Ci-C6) , -NHC (O) (alquilo Ci-C6) , -NHS02 (alquilo Ci-C6) , -N (alquilo Ci-C6) S02 (alquilo Ci-C6) , -S02NH2, -S02NH (alquilo Ci-C6) , -S02N (alquilo Ci-C6)2, -OC(0)NH2, -OC (O) NH (alquilo Ci-C6) , -OC (O)N (alquilo Ci-C6)2, -OC (O) O (alquilo Ci-Ce) , -NHC (O) H (alquilo Ci-C6) , -NHC (O) N (alquilo Ci-C6)2, -N(alquilo Ci-C6) C (O) NH (alquilo Ci- C6) , - (alquilo Ci-C6) C (O)N(alquilo Ci-C6)2, -NHC (O)NH (alquilo Ci-C6) , -NHC (O) N (alquilo Ci-C6)2, -NHC (O) O (alquilo Ci-C6) , y - {alquilo Ci-C6) C (O) O (alquilo Ci-C6) ; y R20 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-C12, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-carbociclilo, -(CH2)n-heterociclilo, y - (CH2 ) n- eteroarilo ; es alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo, en donde cada elemento de R21 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, oxo, CN, -OCF3, CF3í -NO2, alquilo Ci-C6, -OH, -SH, -0 (alquilo Ci-C6) , -S (alquilo Ci-C6) , - H2 , -NH(alquilo Ci-C6) , -N (alquilo Ci-C6)2, -S02 (alquilo Ci-C6) , -C02H, -C02 (alquilo Cx-C6) , -C(0)NH2, -C(0)NH (alquilo Ci-C6) , -C (0) N (alquilo Ci-C6)2, -N(alquilo Ci-C6)C(0) ( alquilo Ci-C6) , -NHC(0) ( alquilo Ci-C6) , - HSO2 (alquilo Ci-C6) , -N (alquilo C -C6) S02 (alquilo Ci-C6) , -SO2 H2, -SO2NH (alquilo Ci-C6) , -S02N (alquilo d-C6)2, -0C(0)NH2, -OC (0)NH (alquilo Ci-C6) , -OC (O)N (alquilo Ci-C6)2, -OC (0)0 (alquilo Ci-C6) , — HC (0) H (alquilo Ci-C6) , - HC (0)N (alquilo Ci-C6)2, -N (alquilo Ci-C6) C (0) H (alquilo Ci~ C6) , -N (alquilo Ci-C6) C (0) N (alquilo Ci-C6)2í -NHC (0)NH (alquilo Ci-Ce) , -NHC (O) (alquilo Ci-C6)2/ -NHC (0)0 (alquilo Ci-C6) , y -N (alquilo Ci-C6) C (O) 0 (alquilo Ci-C6) ; cada Y' es independientemente O, NR22, o S; y R22 es H o alquilo C1-C12. 2. El compuesto de la reivindicación 1 en donde Z1 es CR1R: El compuesto de la reivindicación 2 en donde Z2 es CR2 y Z3 es CR3. 4. El compuesto de la reivindicación 2 en donde Z2 es CR2 y Z3 es N. 5. El compuesto de la reivindicación 3 o 4 en donde R1 y Rla se seleccionan del grupo que consiste de H y metilo. 6. El compuesto de la reivindicación 3 o 4 en donde R1 y Rla junto con el carbono al cual están unidos forman un anillo carbocíclico de 3 elementos. 7. El compuesto de la reivindicación 5 o 6 en donde R2 es H, metilo, CF3í Cl, o F. 8. El compuesto de la reivindicación 3 en donde R3 es H, -OCF3, -OMe, -OCHF2, F, o Cl. . El compuesto de la reivindicación 3 o 4 en donde Y es W-C(O), W es XX-N(R5)-, y X1 se selecciona de: 10. El compuesto de la reivindicación 9 en donde R4 es H. 11. El compuesto de la reivindicación 10 en donde R6 se selecciona de halo, alquinilo C2-C3 , carbociclilo C3-C4, o -SR16. en donde R16 es alquilo Ci-C2. 12. El compuesto de la reivindicación 11 en donde R6 se selecciona de I, Br, -SMe, carbociclilo C3 o alquinilo C2. 13. El compuesto de la reivindicación 11 en donde R6' se selecciona de H, halo o alquilo C1-C3. 14. El compuesto de la reivindicación 13 en donde R6' se selecciona de F o Cl . 15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-14, y un portador farmacéuticamente aceptable. 16. La composición farmacéutica de la reivindicación 15, que comprende además un agente quimioterapéutico adicional . 17. La composición farmacéutica de la reivindicación 15, que comprende además un agente antiinflamatorio adicional. 18. Un método para inhibir el crecimiento celular anormal o tratar un desorden hiperproliferativo en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica de la reivindicación 15 o 16. 19. Un método para tratar una enfermedad inflamatoria en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica de la reivindicación 15 o 17. 20. El método de la reivindicación 18 o 19, que comprende además administrar a dicho mamífero dicho agente adicional de manera secuencial o consecutiva.