JP5615274B2 - Mekキナーゼインヒビターとしてのイソインドロン誘導体及びその使用方法 - Google Patents
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Description
ここで、
Z1はCR1R1a又はNRAであり;
R1及びR1aはH、C1-C3アルキル、CF3、CHF2、CN又はORA から独立して選択されるか;
又はR1及びR1aはそれらが結合している炭素と一緒になって3から5員環の炭素環を形成するか;
又はR1及びR1aは一緒になって(=O)又は(=CRARA)であり;
Z2はCR2又はNであり;
R2はH、C1-C3アルキル、ハロ、CF3、CHF2、CN、ORA又はNRARAであり;
それぞれのRAは独立してH又はC1-C3アルキルであり;
Z3はCR3又はNであり;
R3はH、ハロ、CN、CF3、-OCF3、-NO2、-(CR14R15)nC(=Y’)R11、-(CR14R15)nC(=Y’)OR11、-(CR14R15)nC(=Y’)NR11R12、-(CR14R15)nNR11R12、-(CR14R15)nOR11、-(CR14R15)nSR11、-(CR14R15)nNR12C(=Y’)R11、-(CR14R15)nNR12C(=Y’)OR11、-(CR14R15)nNR13C(=Y’)NR11R12、-(CR14R15)nNR12SO2R11、-(CR14R15)nOC(=Y’)R11、-(CR14R15)nOC(=Y’)OR11、-(CR14R15)nOC(=Y’)NR11R12、-(CR14R15)nOS(O)2(OR11)、-(CR14R15)nOP(=Y’)(OR11)(OR12)、-(CR14R15)nOP(OR11)(OR12)、-(CR14R15)nS(O)R11、-(CR14R15)nS(O)2R11、-(CR14R15)nS(O)2NR11R12、-(CR14R15)nS(O)(OR11)、-(CR14R15)nS(O)2(OR11)、-(CR14R15)n SC(=Y’)R11、-(CR14R15)nSC(=Y’)OR11、-(CR14R15)nSC(=Y’)NR11R12、C1-C12アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され;
R4はH、C1-C6アルキル又はC3-C4カルボシクリルであり;
YはW-C(O)-又はW’であり;
Wは
であり;
R5はH又はC1-C12アルキルであり;
X1はR11’及び-OR11’から選択され;X1はR11’の場合、X1はR5及び結合している窒素原子と一緒になって、O、S及びNから選択される0から2個の付加的なヘテロ原子を有する4から7員の飽和又は不飽和環を形成してもよく、ここで、前記環はハロ、CN、CF3、-OCF3、-NO2、oxo、-(CR19R20)nC(=Y’)R16、-(CR19R20)n C(=Y’)OR16、-(CR19R20)nC(=Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR16R17、-(CR19R20)nOR16、-(CR19R20)n-SR16、-(CR19R20)n NR16C(=Y’)R17、-(CR19R20)n NR16C(=Y’)OR17、-(CR19R20)n NR18C(=Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR17SO2R16、-(CR19R20)nOC(=Y’)R16、-(CR19R20)nOC(=Y’)OR16、-(CR19R20)nOC(=Y’)NR16R17、-(CR19R20)nOS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nOP(=Y’)(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nOP(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nS(O)R16、-(CR19R20)nS(O)2R16、-(CR19R20)nS(O)2NR16R17、-(CR19R20)nS(O)(OR16)、-(CR19R20)nS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nSC(=Y’)R16、-(CR19R20)n SC(=Y’)OR16、-(CR19R20)nSC(=Y’)NR16R17、及びR21から選択される1又は複数の基で置換されていてもよく;
それぞれのR11’は独立してH、C1-C12アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり;
R11、R12及びR13は独立してH、C1-C12アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであるか、
又はR11及びR12は結合している窒素原子と一緒になって、O、S及びNから選択される0から2個の付加的なヘテロ原子を有する3から8員の飽和又は不飽和環を形成してもよく、ここで、前記環はハロ、CN、CF3、-OCF3、-NO2、C1-C6アルキル、-OH、-SH、-O(C1-C6アルキル)、-S(C1-C6アルキル)、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-SO2(C1-C6アルキル)、-CO2H、-CO2(C1-C6アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6アルキル)、-C(O)N(C1-C6アルキル)2、-N(C1-C6アルキル)C(O)(C1-C6アルキル)、-NHC(O)(C1-C6アルキル)、-NHSO2(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)SO2(C1-C6アルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6アルキル)、-SO2N(C1-C6アルキル)2、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-C6アルキル)、-OC(O)N(C1-C6アルキル)2、-OC(O)O(C1-C6アルキル)、-NHC(O)NH(C1-C6アルキル)、-NHC(O)N(C1-C6アルキル)2、-N(C1-C6アルキル)C(O)NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)C(O)N(C1-C6アルキル)2、-NHC(O)NH(C1-C6アルキル)、-NHC(O)N(C1-C6アルキル)2、-NHC(O)O(C1-C6アルキル)、及び-N(C1-C6アルキル)C(O)O(C1-C6アルキル)から選択される1又は複数の基で置換されていてもよく;
R14及びR15はH、C1-C12アルキル、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立して選択され;
W’は
であり、
ここで、
は、
であり、
X2はO、S、又はNR9であり;
R7は H、ハロ、CN、CF3、-OCF3、-NO2、-(CR14R15)nC(=Y’)R11、-(CR14R15)nC(=Y’)OR11、-(CR14R15)nC(=Y’)NR11R12、-(CR14R15)nNR11R12、-(CR14R15)nOR11、-(CR14R15)nSR11、-(CR14R15)nNR12C(=Y’)R11、-(CR14R15)nNR12C(=Y’)OR11、-(CR14R15)nNR13C(=Y’)NR11R12、-(CR14R15)nNR12SO2R11、-(CR14R15)nOC(=Y’)R11、-(CR14R15)nOC(=Y’)OR11、-(CR14R15)nOC(=Y’)NR11R12、-(CR14R15)nOS(O)2(OR11)、-(CR14R15)nOP(=Y’)(OR11)(OR12)、-(CR14R15)nOP(OR11)(OR12)、-(CR14R15)nS(O)R11、-(CR14R15)nS(O)2R11、-(CR14R15)n S(O)2NR11R12、-(CR14R15)nS(O)(OR11)、-(CR14R15)nS(O)2(OR11)、-(CR14R15)n SC(=Y’)R11、-(CR14R15)nSC(=Y’)OR11、-(CR14R15)nSC(=Y’)NR11R12、C1-C12アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され;
R8はC1-C12アルキル、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから選択され;
R9はH、-(CR14R15)nC(=Y’)R11、-(CR14R15)nC(=Y’)OR11、-(CR14R15)nC(=Y’)NR11R12、-(CR14R15)qNR11R12、-(CR14R15)qOR11、-(CR14R15)qSR11、-(CR14R15)qNR12C(=Y’)R11、-(CR14R15)qNR12C(=Y’)OR11、-(CR14R15)qNR13C(=Y’)NR11R12、-(CR14R15)qNR12SO2R11、-(CR14R15)qOC(=Y’)R11、-(CR14R15)qOC(=Y’)OR11、-(CR14R15)qOC(=Y’)NR11R12、-(CR14R15)qOS(O)2(OR11)、-(CR14R15)qOP(=Y’)(OR11)(OR12)、-(CR14R15)qOP(OR11)(OR12)、-(CR14R15)nS(O)R11、-(CR14R15)nS(O)2R11、-(CR14R15)n S(O)2NR11R12、C1-C12アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され;
R10はH、C1-C6アルキル又はC3-C4カルボシクリルであり;
R6はH、ハロ、C1-C6アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-OCF3、-NO2、-Si(C1-C6アルキル)、-(CR19R20)nNR16R17、-(CR19R20)nOR16、又は-(CR19R20)n-SR16であり;
R6’はH、ハロ、C1-C6アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール CF3、-OCF3、-NO2、-Si(C1-C6アルキル)、-(CR19R20)nNR16R17、-(CR19R20)nOR16、又は-(CR19R20)n-SR16であり;但し、R6及びR6’は同時にHではなく;
pは0、1、2又は3であり;
nは0、1、2又は3であり;
qは2又は3であり;
ここで、R3、R4、R5、R6、R6’、R7、R8、R9、R10、R11、R11’、R12、R13、R14、及びR15のそれぞれの前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、独立して、ハロ、CN、CF3、-OCF3、-NO2、オキソ、-Si(C1-C6アルキル)、-(CR19R20)nC(=Y’)R16、-(CR19R20)nC(=Y’)OR16、-(CR19R20)nC(=Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR16R17、-(CR19R20)nOR16、-(CR19R20)nSR16、-(CR19R20)nNR16C(=Y’)R17、-(CR19R20)nNR16C(=Y’)OR17、-(CR19R20)nNR18C(=Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR17SO2R16、-(CR19R20)nOC(=Y’)R16、-(CR19R20)nOC(=Y’)OR16、-(CR19R20)nOC(=Y’)NR16R17、-(CR19R20)nOS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nOP(=Y’)(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nOP(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nS(O)R16、-(CR19R20)nS(O)2R16、-(CR19R20)nS(O)2NR16R17、-(CR19R20)nS(O)(OR16)、-(CR19R20)nS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nSC(=Y’)R16、-(CR19R20)nSC(=Y’)OR16、-(CR19R20)nSC(=Y’)NR16R17、及びR21 から独立して選択される一又は複数の基によって置換されていてもよく;
それぞれのR16、R17及びR18は独立してH、C1-C12アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは ハロ、CN、-OCF3、CF3、-NO2、C1-C6アルキル、-OH、-SH、-O(C1-C6アルキル)、-S(C1-C6アルキル)、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-SO2(C1-C6アルキル)、-CO2H、-CO2(C1-C6アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6アルキル)、-C(O)N(C1-C6アルキル)2、-N(C1-C6アルキル)C(O)(C1-C6アルキル)、-NHC(O)(C1-C6アルキル)、-NHSO2(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)SO2(C1-C6アルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6アルキル)、-SO2N(C1-C6アルキル)2、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-C6アルキル)、-OC(O)N(C1-C6アルキル)2、-OC(O)O(C1-C6アルキル)、-NHC(O)NH(C1-C6アルキル)、-NHC(O)N(C1-C6アルキル)2、-N(C1-C6アルキル)C(O)NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)C(O)N(C1-C6アルキル)2、-NHC(O)NH(C1-C6アルキル)、-NHC(O)N(C1-C6アルキル)2、-NHC(O)O(C1-C6アルキル)、及び-N(C1-C6アルキル)C(O)O(C1-C6アルキル)から選択される一又は複数の基で置換されていてもよいか;
又はR16及びR17は結合している窒素と一緒になって、O、S及びNから選択される0から2個の付加的なヘテロ原子を有する3から8員の飽和又は不飽和又は芳香環を形成してもよく、ここで、前記環はハロ、CN、-OCF3、CF3、-NO2、C1-C6アルキル、-OH、-SH、-O(C1-C6アルキル)、-S(C1-C6アルキル)、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-SO2(C1-C6アルキル)、-CO2H、-CO2(C1-C6アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6アルキル)、-C(O)N(C1-C6アルキル)2、-N(C1-C6アルキル)C(O)(C1-C6アルキル)、-NHC(O)(C1-C6アルキル)、-NHSO2(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)SO2(C1-C6アルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6アルキル)、-SO2N(C1-C6アルキル)2、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-C6アルキル)、-OC(O)N(C1-C6アルキル)2、-OC(O)O(C1-C6アルキル)、-NHC(O)NH(C1-C6アルキル)、-NHC(O)N(C1-C6アルキル)2、-N(C1-C6アルキル)C(O)NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)C(O)N(C1-C6アルキル)2、-NHC(O)NH(C1-C6アルキル)、-NHC(O)N(C1-C6アルキル)2、-NHC(O)O(C1-C6アルキル)、及び-N(C1-C6アルキル)C(O)O(C1-C6アルキル)から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく;
R19及びR20はから独立して選択されH、C1-C12アルキル、-(CH2)n-アリール、-(CH2)n-カルボシクリル、-(CH2)n-ヘテロシクリル、及び-(CH2)n-ヘテロアリールであり;
R21はC1-C12アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、R21のそれぞれのメンバーは、ハロ、オキソ、CN、-OCF3、CF3、-NO2、C1-C6アルキル、-OH、-SH、-O(C1-C6アルキル)、-S(C1-C6アルキル)、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-SO2(C1-C6アルキル)、-CO2H、-CO2(C1-C6アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6アルキル)、-C(O)N(C1-C6アルキル)2、-N(C1-C6アルキル)C(O)(C1-C6アルキル)、-NHC(O)(C1-C6アルキル)、-NHSO2(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)SO2(C1-C6アルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6アルキル)、-SO2N(C1-C6アルキル)2、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-C6アルキル)、-OC(O)N(C1-C6アルキル)2、-OC(O)O(C1-C6アルキル)、-NHC(O)NH(C1-C6アルキル)、-NHC(O)N(C1-C6アルキル)2、-N(C1-C6アルキル)C(O)NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)C(O)N(C1-C6アルキル)2、-NHC(O)NH(C1-C6アルキル)、-NHC(O)N(C1-C6アルキル)2、-NHC(O)O(C1-C6アルキル)、及び-N(C1-C6アルキル)C(O)O(C1-C6アルキル)から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく;
それぞれのY’は独立してO、NR22、又はSであり;
R22はH又はC1-C12アルキルである。
ここで使用される「アルキル」なる用語は、1個〜12個の炭素原子の飽和した直鎖もしくは分枝鎖の一価炭化水素基を意味する。アルキル基の例としては、メチル(Me、−CH3)、エチル(Et、−CH2CH3)、1−プロピル(n−Pr、n−プロピル、−CH2CH2CH3)、2−プロピル(i−Pr、i−プロピル、−CH(CH3)2)、1−ブチル(n−Bu、n−ブチル、−CH2CH2CH2CH3)、2−メチル−1−プロピル(i−Bu、i−ブチル、−CH2CH(CH3)2)、2−ブチル(s−Bu、s−ブチル、−CH(CH3)CH2CH3)、2−メチル−2−プロピル(t−Bu、t−ブチル、−C(CH3)3)、1−ペンチル(n−ペンチル、−CH2CH2CH2CH2CH3)、2−ペンチル(−CH(CH3)CH2CH2CH3)、3−ペンチル(−CH(CH2CH3)2)、2−メチル−2−ブチル(−C(CH3)2CH2CH3)、3−メチル−2−ブチル(−CH(CH3)CH(CH3)2)、3−メチル−1−ブチル(−CH2CH2CH(CH3)2)、2−メチル−1−ブチル(−CH2CH(CH3)CH2CH3)、1−ヘキシル(−CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2−ヘキシル(−CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3−ヘキシル(−CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2−メチル−2−ペンチル(−C(CH3)2CH2CH2CH3)、3−メチル−2−ペンチル(−CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4−メチル−2−ペンチル(−CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3−メチル−3−ペンチル(−C(CH3)(CH2CH3)2)、2−メチル−3−ペンチル(−CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3−ジメチル−2−ブチル(−C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3−ジメチル−2−ブチル(−CH(CH3)C(CH3)3、1−ヘプチル、1−オクチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
えば、金属触媒(例えば、担体(例えば、炭素)上のパラジウム又はラネーニッケル)の存在下で水素を使用する、溶媒(例えば、エーテル(例えば、テトラヒドロフランなどの環状エーテル))中での、−78℃からその溶媒の還流温度までの温度での触媒的水素化)によって得られ得る。
nBuLi n−ブチルリチウム
CDCl3 重クロロホルム
CD3OD 重メタノール
CH2Cl2 ジクロロメンタン
DCM ジクロロメタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
Dppf 1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EDCI 1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
Et3N トリエチルアミン
Et2O ジエチルエーテル
HATU O-(7-アゾベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルアンモニウムヘキサフルオロホスフェート
HCl 塩酸
HMN ケイ藻土
H2SO4 硫酸
ICl 一塩化ヨウ素
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
IMS 工業用メチル化酒精
LHMDS リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
MeOH メタノール
MgSO4 硫酸マグネシウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
NBS N-ブロモスクシンイミド
Pd(PPh3)4 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
Pd2dba3 トリス-(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
Si−PPC プレパックドシリカフラッシュクロマトグラフィーカートリッジ:Isolute(登録商標) SPE, Biotage SNAP(登録商標)又はISCO Redisep(登録商標)
SCX−2 プロピル硫酸官能基に化学的に結合したIsolute(登録商標)シリカ−ベース吸着剤
THF テトラヒドロフラン
昆虫細胞中で発現した、構成的に活性化したヒト変異体MEK1を、酵素活性の供給源として、キナーゼアッセイにおける、15nMの最終濃度で使用する。
昆虫細胞中で発現させた構成的に活性化したbRaf変異体を、酵素活性の供給源として使用する。
化合物を、以下の細胞株を使用して、細胞増殖アッセイにおいて試験する:
HCT116 ヒト結腸直腸癌腫(ATCC)
A375 ヒト悪性黒色腫(ATCC)。
化合物を、細胞ベースのホスホ−ERK ELISAで以下の細胞株を使用して試験する:
HCT116 ヒト結腸直腸癌腫(ATCC)
A375 ヒト悪性黒色腫(ATCC)
Claims (12)
- 式I:
[上式中、
Z1はCR1R1aであり;
R1及びR1aはH又はC1-C3アルキルから独立して選択され;
Z2はCR2であり;
R2はH、C1-C3アルキル又はハロであり;
Z3はCR3であり;
R3はH、ハロ又はC1-C12アルキルであり;
R4はHであり;
YはW-C(O)-であり;
Wは
であり;
R5はH又はC1-C12アルキルであり;
X1は-OR11’であり;
それぞれのR11’は独立してH又はC1-C12アルキルであり;
R11はH又はC1-C12アルキルであり;
R6及びR6’は独立してH又はハロであり;但し、R6及びR6’は同時にHではなく;
pは0、1、2又は3であり;
nは0、1、2又は3であり;
ここで、R11’のそれぞれの前記アルキルは、独立して、一又は複数の-(CR19R20)nOR16によって置換されていてもよく;
それぞれのR16はHであり;
R19及びR20はH又はC1-C12アルキルから独立して選択される]
化合物又はその塩。 - R1及びR1aはH及びメチルからなる群から選択される、請求項1の化合物。
- R2はH、メチル、Cl、又はFである、請求項2の化合物。
- R3はH、F、又はClである、請求項2の化合物。
- R6はハロである、請求項1の化合物。
- R6はI又はBrである、請求項6の化合物。
- R6’はH又はハロである、請求項6の化合物。
- R6’はF又はClから選択される、請求項8の化合物。
- 請求項1から9の何れか一項の化合物、及び薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物。
- 更に付加的な化学療法剤を含む、請求項10の薬学的組成物。
- 更に付加的な抗炎症剤を含む、請求項10の薬学的組成物。
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