CN101553492A

CN101553492A - Raf抑制剂化合物及其使用方法

Info

Publication number: CN101553492A
Application number: CNA2007800407675A
Authority: CN
Inventors: 亚历山大·J·巴克梅尔特; 约瑟夫·P·莱西卡托斯; 格雷格·米克尼斯; 任力; 史蒂文·M·温格洛夫斯基; 布赖森·拉斯特
Original assignee: Array Biopharma Inc
Current assignee: Array Biopharma Inc
Priority date: 2006-08-31
Filing date: 2007-08-31
Publication date: 2009-10-07
Also published as: CA2662285A1; EP2057168A2; BRPI0716224A2; JP2010502650A; WO2008028141A2; US20100063066A1; WO2008028141A3

Abstract

本文公开了式(I)、(IIA)和(IIIA)的化合物，其用于抑制Raf激酶以及用于治疗由其介导的疾病。使用式(I)、(IIA)和(IIIA)的化合物及其立体异构体和药学上可接受的盐，用于体外、原位和体内诊断、预防或治疗哺乳动物细胞的此类疾病，或相关的病理状态的方法。

Description

RAF抑制剂化合物及其使用方法

发明背景

发明的优先权

本申请要求2006年8月31日按照35U.S.C.119(a)和35U.S.C.365(b)提交的国际PCT申请PCT/US2006/033976，以及要求2007年2月26日按照35U.S.C.119(e)提交的美国临时申请60/903,456的优先权；在此将这两个申请均引入作为参考。

技术领域

提供为Raf激酶的抑制剂的化合物，以及包含这些化合物的组合物及其使用方法。该化合物用于抑制Raf激酶以及用于治疗由其介导的疾病。也提供使用本发明的化合物用于体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞和/或相关病理状态的方法。

现有技术的描述

Raf/MEK/ERK(胞外信号-调节的激酶)激酶级联在将信号从膜受体传递至转录因子是关键的，该转录因子在调节细胞周期进展中控制基因表达达到终点(Robinson，MJ和Cobb，MH(1997)Curr.Opin.Cell Biol.，9：180-186)。此级联可通过ERK2和p90(Rsk)活化和细胞凋亡和细胞周期调节蛋白的磷酸化来阻止细胞死亡(Shelton，JG，等人(2003)Oncogene，22(16)：2478-92)。该PI3K/Akt激酶级联也控制凋亡，且可磷酸化许多细胞凋亡和细胞周期调节蛋白。这些通路相互交织为能够磷酸化Raf且致使其失活的Akt，且对于Akt的抗凋亡作用需要Raf。Raf为参与传递生长、抗凋亡和分化信息的关键丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶。这些信号在受体连接后开始，并且传递至MAP激酶级联的膜，该MAP激酶级联随后活化控制基因表达的转录因子。

Raf为表达癌蛋白激酶的多基因家族：A-Raf，B-Raf和C-Raf(也称为Raf-1)(McCubrey，JA，等人，(1998)Leukemia 12(12)：1903-1929；Ikawa，等人，(1988)Mol.and Cell.Biol.，8(6)：2651-2654；Sithanandam，等人，(1990)Oncogene，5：1775-1780；Konishi，等人，(1995)Biochem.and Biophys.Res.Comm.，216(2)：526-534)。所有的3种Raf激酶在某些人造血细胞中功能性存在，且它们的异常表达可致使废除细胞因子依赖性。因为C-Raf和A-Raf对于完全活化需要在激酶区域的N部位的其它丝氨酸和酪氨酸磷酸化(Mason等人，(1999)EMBO J.，18：2137-2148)，以及B-Raf比A-Raf或C-Raf具有更高的基础激酶活性，因此它们的调节机理不同。这三种Raf癌蛋白在促有丝分裂的和抗凋亡信号的传递中起着重要的作用。现已显示B-Raf在多种人类癌症中频繁变异(Wan，等人，(2004)Cell，116：855-867)。特异性Raf抑制剂的开发可证明在癌症治疗中的有效性。血小板衍生的生长因子受体(PDGFR)家族的细胞质丝氨酸/苏氨酸激酶B-Raf和受体酪氨酸激酶通常在癌症中被等价氨基酸的变异而活化。结构研究已经在为什么这些非常不同的激酶共用相似的致癌热点以及为什么PDGFR近膜区为常见的致癌靶点提供了重要的线索(Dibb，NJ(2004)Nature Reviews Cancer，4(9)：718-27)。

正常黑色素细胞向黑素瘤细胞的转化通过生长刺激通路的活化而实现的，该活化通常导致细胞增殖和细胞凋亡和肿瘤抑制基因通路的失活。生长刺激通路中的蛋白的小分子抑制剂正在积极的研究中，且它们在黑素瘤患者中的应用将代表治疗策略以抑制细胞增殖或诱导细胞死亡(Polsky，D.，(2003)Oncogene，22(20)：3087-3091；Konopleva，M.，等人，(2003)Blood，102(11)：625a)。

B-Raf编码RAS-调节的激酶，该激酶介导细胞生长和恶性转化激酶通路活化。在66％的黑素瘤以及较少百分比的其它许多人类癌症中鉴定了活化的B-Raf变异。B-Raf变异也是非小细胞肺癌(NSCLCs)中常见的MAP激酶通路活化的主要因素，包括V600E和其它鉴定为新的变异，改变AKT-介导的B-Raf磷酸化中重要的残基，这表明AKT-诱导的B-Raf抑制的破坏可在恶性转化中起到作用。尽管黑素瘤中＞90％的B-Raf变异涉及密码子600(60中的57)，但至今在NSCLC中报导的9个B-Raf变异中的8个为非-V600(89％；P＜10^-7)，这强烈地表明NSCLC中的B-Raf变异与黑素瘤中的那些性质上不同；因此，在对于RAF抑制剂的响应中，肺癌和黑素瘤之间存在治疗差异。尽管不常见，但人肺癌中B-Raf变异可鉴定对靶向治疗敏感的子类肿瘤(Brose，MS，等人，(2002)Cancer Research，62(23)：6997-7000)。

Raf蛋白激酶为信号转导途径的关键组成，通过其特异性细胞外刺激在哺乳动物细胞中显示精密的细胞响应。经活化的细胞表面受体在质膜的内部活化ras/rap蛋白，其反过来恢复并活化Raf蛋白。经活化的Raf蛋白磷酸化和活化胞内蛋白激酶MEK1和MEK2。反过来，经活化的MEKs催化p42/p44丝裂原-活化的蛋白激酶(MAPK)的磷酸化和活化。经活化的MAPK的许多胞质的和核底物是已知的，其直接或间接有助于对环境变化的细胞响应。

正在开发Raf/MEK/ERK通路的小分子抑制剂用于抗癌治疗(Thompson等人，(2005)Current Opinion in Pharmacology 5：1-7)。已经表明Raf激酶的抑制剂用于破坏肿瘤细胞的生长，且因此在治疗癌症中使用，例如组织细胞性淋巴瘤、肺腺癌、小细胞肺癌和胰腺癌和乳腺癌；以及也用于治疗和/或预防与缺血性事件导致的神经元变性相关的疾病，所述缺血时间包括心脏停搏、中风和多发性脑梗死性痴呆后的脑缺血，以及如那些由脑损伤、手术和/或在分娩期间的脑缺血事件(神经外伤)后的脑缺血。具体地，对于通过激酶活化的NGF诱导的细胞外信号传导，已经表明B-Raf为由神经营养因子、神经生长因子(NGF)活化的主要的Raf同工型(York等人，(2000)Mol.andCell.Biol.20(21)：8069-8083)。

PCT专利申请WO 2007/027855尤其公开了多种作为Raf抑制剂的化合物。这些化合物据报导可用于治疗过度增殖性疾病如癌症。

发明概述

在一方面，本发明涉及为Raf激酶的抑制剂的化合物，尤其是为B-Raf激酶的抑制剂的化合物。某些过度增殖性疾病的特征为Raf激酶功能的过度活化，例如通过蛋白的变异或过表达。相应地，本发明的化合物用于治疗过度增殖性疾病如癌症。

更具体地，本发明的一个方面提供式I化合物：

及其立体异构体和药学上可接受的盐，其中R¹、R²、R³和R⁴如本文所定义。

本发明的另一方面提供式IIa化合物：

及其立体异构体和药学上可接受的盐，其中R¹、R³和R⁴如本文所定义。本发明的另一方面提供式II化合物：

及其立体异构体和药学上可接受的盐。

本发明的另一实施方案提供式IIIa化合物：

及其立体异构体和药学上可接受的盐，其中R¹、R³和R⁴如本文所定义。

本发明的另一方面提供式III化合物：

及其立体异构体和药学上可接受的盐。

本发明的另一方面提供预防或治疗由Raf激酶调节的疾病(disease)或障碍(disorder)的方法，该方法包括向有此治疗需要的哺乳动物给药有效量的本发明的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐。此类疾病和病症的实例包括，但不限于，过度增殖性疾病(hyperproliferative disorder)(如癌症，包括黑素瘤和皮肤的其它癌症)、神经变性、心脏肥大、疼痛、偏头痛和神经创伤性疾病(neurotraumatic disease)。

本发明的另一方面提供预防或治疗癌症的方法，该方法包括向有此治疗需要的哺乳动物单独给药有效量的本发明的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，或与一种或多种其它具有抗癌性质的化合物组合给药。

本发明的另一方面提供治疗哺乳动物的过度增殖性疾病的方法，其包括向该哺乳动物给药治疗有效量的本发明的化合物。

本发明的另一方面提供本发明的化合物在制备用于治疗过度增殖性疾病的药物中的用途。

本发明的另一方面提供药物组合物，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。

本发明的另一方面提供制备6-取代的吲唑的方法。

本发明的另一方面包括本发明的化合物的制备方法、分离方法和纯化方法。

发明详述

现对本发明的某些实施方案详细地描述，其实例在随后的结构和式中示例性地说明。当本发明与所列举的实施方案结合来描述时，应当理解为其不是为了将本发明限制于那些实施方案中。相反，本发明意欲包括所有的变化、改良和等价形式，其可如由权利要求所定义的那样包括在本发明的范围内。本领域的技术人员会认识到许多类似或等价于本文中描述的可用于实现本发明的那些方法和物质。本发明不以任何方式限定为所述的方法和物质。在一个或多个所引入的文献和类似的物质不同于本申请或与本发明相抵触的情况下(包括但不限于定义的术语、术语的用法、描述的技术等)，以本发明为准。

定义

在此使用的术语″烷基″是指饱和直链或支链单价碳原子的烃基，其中该烷基可任选被一个或多个下述取代基独立地取代。

″碳环″和″碳环基″是指单价非芳香、饱和或不饱和环，其中该碳环基可任选被一个或多个下述取代基独立地取代。

″芳基″是指从母体芳香环体系的单碳原子上除去1个氢原子而衍生的单价碳原子的芳香烃基。在示例性结构中，一些芳基示例性的表示为″Ar″。

″杂芳基″、″杂环基″和″杂环″所有的均指环体系，其中一个或多个环原子为杂原子，例如，氮、氧和硫。该杂环基可为饱和、部分不饱和或全部不饱和的。该杂环基任选被一个或多个下述取代基独立地取代。

术语″杂芳基″也包括包含一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的芳香环。本文中一些杂芳基表示为″hetAr″。该杂芳基任选被一个或多个下述取代基独立地取代。

术语″治疗(treat)″或″治疗(treatment)″是指治疗性治疗和预防性(prophylactic or preventative)测量，其中目标为预防或减缓(减轻)不需要的生理学变化或障碍，如癌症的发展或扩散。出于本发明的目的，益处或所需的临床结果包括，但不限于，症状的减轻，疾病程度的减弱、疾病状态的稳定(即，不恶化)、疾病发展的延迟或减缓、疾病状态的改善或缓和，和缓解(部分或全部)，不论可检测到还是检测不到。″治疗″也可指与如果不接受治疗期望的存活相比延长存活。那些有治疗的需要包括已经患有病症或疾病的那些以及易于患有病症(condition)或疾病的那些，或者是其中为了要预防的病症或疾病的那些。术语″治疗″包括预防，即预防性治疗和姑息性治疗。

短语″治疗有效量″是指本发明化合物的量，其可(i)治疗或预防具体疾病、病症或障碍，(ii)减弱、改善或消除具体疾病、病症或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述的具体疾病、病症或障碍的一种或多种症状的发作。在癌症的情况下，治疗有效量的药物可以减少癌细胞的数量；降低肿瘤的大小；抑制(即，一定程度上减缓，且优选停止)癌细胞对周围器官的侵入；抑制(即，一定程度上减缓，且优选停止)肿瘤转移；一定程度上抑制肿瘤生长；和/或一定程度上减轻与癌症相关的一种或多种症状。一定程度上，该药物可阻止生长和/或杀死有癌的细胞，其可为细胞生长抑制药和/或细胞毒剂。对于癌症治疗，效力可(例如)通过评价疾病进展时间(TTP)和/或确定响应速率(RR)来测定。

术语″癌症″和″癌性的″是指或描述一般特征为细胞生长失调的哺乳动物的生理学状态。″肿瘤″包括一种或多种癌性细胞。癌症的实例包括，但不限于，癌瘤、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤，和白血球过多症或淋巴样恶性肿瘤。此类癌症更具体的实例包括鳞状细胞癌(例如，鳞状上皮细胞癌)、肺癌包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌(″NSCLC″)、肺的腺癌和肺的鳞状细胞癌、腹膜癌、肝细胞癌、肠或胃癌包括胃肠癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、子宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝细胞癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺癌、肾脏(kidney)或肾(renal)癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝脏瘤(hepatic carcinoma)、肛门癌(anal carcinoma)、阴茎癌，以及头颈癌。

″化疗剂″为用于治疗癌症的化合物。化疗剂的实例包括埃罗替尼(

Genentech/OSI Pharm.)、硼替佐米(

MilleniumPharm.)、氟维司群(

AstraZeneca)、索坦(SU11248，Pfizer)、来曲唑(

Novartis)、甲磺酸伊马替尼(

Novartis)、PTK787/ZK 222584(Novartis)、奥沙利铂(

Sanofi)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、亚叶酸(Leucovorin)、雷帕霉素(Sirolimus，

Wyeth)、拉帕替尼(GSK572016，Glaxo Smith Kline)、洛那法尼(SCH 66336)、索拉非尼(BAY43-9006，Bayer Labs)，和吉非替尼(

AstraZeneca)、AG1478、AG1571(SU 5271；Sugen)、烷化剂例如硫替派和

环磷酰胺；烷基磺酸酯例如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶(aziridines)例如硫丹、卡波醌、美妥替哌(meturedopa)和乌瑞替哌(uredopa)；乙撑亚胺和methylamelamines包括六甲蜜胺、三亚胺嗪、噻替派、三亚乙基硫化磷酰胺和三甲基蜜胺；多聚乙酰(特别是布拉他辛和布拉它辛酮)；喜树碱(包括合成类似物托泊替康)；苔藓抑素；callystatin；CC-1065(包括其阿多来新、卡折来新和比折来新合成类似物)；隐藻素(cryptophycins)(特别是隐藻素1和隐藻素8)；多拉司他汀；duocarmycin(包括合成类似物、KW-2189和CB1-TM1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；水鬼蕉碱(pancratistatin)；sarcodictyin；spongistatin；氮芥例如苯丁酸氮芥、萘氮芥、cholophosphamide、雌氮芥、异环磷酰胺、双氯乙基甲胺、盐酸氧氮芥、美法仑、新氮芥、苯芥胆甾醇、泼尼莫司汀、曲磷胺、尿嘧啶氮芥；硝基脲例如卡莫司汀、氯脲菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷莫司汀；抗生素例如烯二炔类抗生素(例如，刺孢霉素，特别是刺孢霉素γ1I和刺孢霉素ωII(Angew Chem.Intl.Ed.Engl.(1994)33：183-186)；蒽环类抗生素，包括蒽环类抗生素A；二膦酸盐，例如氯膦酸盐；埃斯培拉霉素(esperamicin)；以及新抑癌蛋白发色团和相关的色蛋白烯二炔类抗生物发色团)、aclacinomysins、放线菌素、authramycin、重氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素C、carabicin、洋红霉素、嗜癌霉素、色霉素(chromomycinis)、更生霉素、柔红霉素、地托比星、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸、

(多柔比星)、吗林代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯啉-多柔比星和脱氧多柔比星)、表柔比星、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素、丝裂霉素如丝裂霉素C、霉酚酸、诺加霉素、橄榄霉素、培洛霉素、紫菜霉素(potfiromycin)、嘌呤霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑菌素、链唑霉素、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星；抗代谢物例如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物例如二甲叶酸、甲氨蝶呤、蝶罗呤、三甲曲沙；嘌呤类似物例如氟达拉滨、6-巯嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物例如环胞苷、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、二脱氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷；雄激素类例如卡普睾酮、丙酸甲雄烷酮、表硫雄醇、美雄烷、睾内脂；抗肾上腺例如氨鲁米特、米托坦、曲洛司坦；叶酸补充剂例如frolinic acid；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶；亚叶酸；比生群；依达曲沙；地磷酰胺；地美可辛；地吖醌；elfornithine；依利醋铵；埃博霉素(epothilone)；依托格鲁；硝酸镓；羟(基)脲；磨茹多糖；氯尼达明；美登醇(maytansinoids)例如美登素和安丝菌素；米托胍腙；米托蒽醌；mopidanmol；根瘤菌剂；喷司他丁；蛋氨氮芥；吡柔比星；洛索蒽醌；鬼臼酸；2-乙基肼类；甲基苄肼；

多糖复合物(JHS Natural Products，Eugene，OR)；丙亚胺；根霉素；西佐喃；锗螺胺；细格孢氮杂酸；三亚胺醌；2，2′，2″-三氯三乙胺；单端孢霉烯族毒素类(特别是T-2毒素、黏液霉素A、杆孢菌素A和anguidine)；乌拉坦；长春地辛；氮烯唑胺；甘露莫司汀；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌血生；gacytosine；阿糖胞苷(″Ara-C″)；环磷酰胺；硫替派；紫杉烷，例如，

(紫杉醇；Bristol-Myers SquibbOncology，Princeton，N.J.)，ABRAXANE^TM(Cremophor-free)、紫杉醇的白蛋白构成的纳米粒子制剂(albumin-engineered nanoparticle formulations)(AmericanPharmaceutical Partners，Schaumberg，Illinois)和(多西他赛；

-Poulenc Rorer，Antony，France)；苯丁酸氮芥；

(吉西他滨)；6-硫鸟嘌呤；巯嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物如顺铂和卡铂；长春碱；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；

(长春瑞滨)；能灭瘤(novantrone)；鬼臼噻吩甙；依达曲沙；柔红霉素；氨基蝶呤；希罗达；伊班膦酸盐；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类视黄醇如视黄酸；卡培他滨；以及上述任一项的药学上可接受的盐、酸和衍生物。

定义″化疗剂″也包括：(i)在肿瘤中调节或抑制激素作用的抗激素药，例如抗雌激素剂和选择性雌激素受体调节剂(SERMs)，包括，例如，他莫昔芬(包括

柠檬酸他莫昔芬)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、雷洛昔芬(keoxifene)、LY117018、奥那司酮和

(柠檬酸托米芬)；(ii)抑制酶芳香酶的芳香酶抑制剂(该芳香酶在肾上腺中调节雌激素产生)，例如，4(5)-咪唑类、氨鲁米特、

(醋酸甲地孕酮)、

(依西美坦；Pfizer)、甲酚苯丙胺、法倔唑、(伏氯唑)、

(来曲唑；Novartis)和

(阿纳托唑；AstraZeneca)；(iii)抗-雄激素类，如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、醋酸亮丙瑞林和戈舍瑞林；以及曲沙他滨(1，3-二氧杂环戊烷核苷胞嘧啶类似物)；(iv)蛋白激酶抑制剂；(v)脂质激酶抑制剂；(vi)反义寡核苷酸，尤其是那些抑制在异常细胞增殖中涉及的信号通路中的基因表达的反义寡核苷酸，例如，PKC-α、Ralf和H-Ras；(vii)核酶如VEGF表达抑制剂(例如，

)和HER2表达抑制剂；(viii)疫苗如基因治疗疫苗，例如，

和

rIL-2；拓扑异构酶1抑制剂如

rmRH；(ix)抗血管生成剂(anti-angiogenic agents)如贝伐单抗(

Genentech)；和(x)上述任一项的药学上可接受的盐、酸和衍生物。

本文使用的″药学上可接受的盐″是指本发明化合物的药学上可接受的有机或无机盐。示例性的盐包括，但不限于，硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸性磷酸盐(acid phosphate)、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸性柠檬酸盐(acid citrate)、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和扑酸盐(即，1，1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))盐。药学上可接受的盐可涉及其它分子如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其它反离子的包合物(inclusion)。该反离子可为稳定母体化合物电荷的任一有机或无机部分。此外，药学上可接受的盐可在其结构中具有多于一个带电的原子。在多个带电原子为药学上可接受的盐的部分的情况下，可具有多个反离子。因此，药学上可接受的盐可具有一个或多个带电原子和/或一个或多个反离子。

短语″药学上可接受的″是指物质或组合物与含于制剂中的其它成分和/或其用于治疗的哺乳动物必须是化学上和/或毒理学上相容的。

本发明的化合物也包括此类化合物的其它盐，其不必是药学上可接受的盐，且其可用作用于制备和/或纯化本发明化合物和/或用于分离本发明化合物的对映异构体的中间体。

RAF抑制剂化合物

本发明提供化合物，及其药物制剂，有效用于治疗由Raf激酶调节的疾病、病症和/或障碍。

本发明的一个实施方案提供式I化合物：

及其立体异构体和药学上可接受的盐，其中：

R¹选自H、F、Cl、Br、I、-C(＝O)R^a、-C(＝O)OR^b、-C(＝O)NR^bR^c、NR^bR^c、C₁-C₆烷基、C₅-C₈芳基、C₃-C₈碳环、5-8元杂环基和5-8元杂芳基，其中所述烷基、芳基、碳环、杂环基和杂芳基任选被一个或多个选自F、Cl、Br、I、R^d、-OR^d、-COOR^d、-C(＝O)NR^dR^e、-N(R^d)C(＝O)R^e和-NR^dR^e的基团所取代；

R²选自H、F、Cl、Br、I、任选取代的C₁-C₆烷基和-(X)R^f，其中X为O、NH或C(＝O)，且其中该烷基任选被一个或多个选自-OR^g、-COOR^g、-C(＝O)NR^gR^h和-NR^gR^h的基团所取代；

R³为1-3个独立地选自H、F、Cl、Br、I、CF₃、NH₂和C₁-C₆烷基的取代基；

R⁴选自H、F、Cl、Br、I、-NRⁱR^j和-ORⁱ；

R^a选自H、F、Cl、Br、I和C₁-C₆烷基，其中该烷基任选被-NR^mRⁿ或-OR^m取代；

R^b和R^c选自H、C₁-C₆烷基和-(CR^kR^l)_t-杂芳基，其中该杂芳基为5-8元环，且该烷基或杂芳基任选被-(CR^kR^l)_tNR^mRⁿ或-(CR^kR^l)_tOR^m取代，或

R^b和R^c与其相连的氮一起形成任选取代的5-8元杂环基或5-8元杂芳基，其中该杂环基或杂芳基任选被C₁-C₆烷基、-(CR^kR^l)_tNR^mRⁿ或-(CR^kR^l)_tOR^m取代；

R^d和R^e独立地选自H或C₁-C₆烷基，其中该烷基任选被-NR^mRⁿ或-OR^m取代，或

R^d和R^e与其相连的氮一起形成任选取代的5-8元杂环基或5-8元杂芳基，其中该杂环基或杂芳基任选被C₁-C₆烷基、-(CR^kR^l)_tNR^mRⁿ或-(CR^kR^l)_tOR^m取代；

R^f选自H、C₁-C₄烷基、OR^m和-NR^mRⁿ，其中该烷基任选被一个或多个选自-OR^m、-COOR^m、-C(＝O)NR^mRⁿ和-NR^mRⁿ的基团所取代；

R^g和R^h独立地选自H、C₁-C₆烷基或5-8元杂环基，其中该烷基或杂环基任选被C₁-C₆烷基、-(CR^kR^l)_nNR^mRⁿ或-(CR^kR^l)_tOR^m取代；

Rⁱ和R^j为H、C₁-C₆烷基、-C(＝O)R^m、-C(＝O)OR^m、-S(O)₂NR^mRⁿ，其中该烷基任选被-NR^mRⁿ或-OR^m取代；

R^k和R^l独立地选自H或C₁-C₆烷基；

R^m和Rⁿ为H、F、Cl、Br、I、OH、C(＝O)OH或C₁-C₆烷基，或

R^m和Rⁿ与其相连的原子一起形成任选取代的5-8元杂环基或5-8元杂芳基，其中该杂环基或杂芳基任选被F、Cl、Br、I或C₁-C₆烷基取代；且

t为0、1、2、3或4。

在另一个实施方案中，R³为1-3个独立地选自H、F、Cl、Br、I、CF₃和C₁-C₆烷基的取代基。

在某些实施方案中，R¹为5-8元杂环基。

在某些实施方案中，R¹为5元杂环基，其任选被一个或多个选自F、Cl、Br、I、R^d、OR^d、COOR^d、-C(＝O)NR^dR^e、-N(R^d)C(＝O)R^e和NR^dR^e的基团取代。在某些实施方案中，R¹为5元杂芳基，其任选被一个或多个选自F、Cl、Br、I、R^d、OR^d、COOR^d、-C(＝O)NR^dR^e、-N(R^d)C(＝O)R^e和NR^dR^e的基团所取代。在某些实施方案中，R¹选自下列结构：

在某些实施方案中，R¹为6元杂环基，其任选被一个或多个选自F、Cl、Br、I、R^d、OR^d、COOR^d、-C(＝O)NR^dR^e、-N(R^d)C(＝O)R^e和NR^dR^e的基团所取代。在某些实施方案中，R¹为6元杂芳基，其任选被一个或多个选自F、Cl、Br、I、R^d、OR^d、COOR^d、-C(＝O)NR^dR^e、-N(R^d)C(＝O)R^e和NR^dR^e的基团所取代。在某些实施方案中，R¹选自下列结构：

在某些实施方案中，R^d为C₁-C₆烷基。在某些实施方案中，R^d为甲基。

在某些实施方案中，R^d为任选被-OR^m取代的C₁-C₆烷基。在某些实施方案中，R^m为H。

在某些实施方案中，R¹为-C(＝O)NR^bR^c。在某些实施方案中，R¹选自下列结构：

在某些实施方案中，R^b为-(CR^kR^l)_t-杂芳基，其中该杂芳基为6元环。在某些实施方案中，R^k和R^l为H。在某些实施方案中，t为1或2。在某些实施方案中，该杂芳基为吡啶。

在某些实施方案中，R^b为C₁-C₆烷基。在某些实施方案中，R^b为异丙基。

在某些实施方案中，R^c为H。

在某些实施方案中，R¹为-C(＝O)OR^b。在某些实施方案中，R^b为乙基(-CH₂CH₃，“Et”)。在某些实施方案中，R¹为-C(＝O)OEt。

在某些实施方案中，R¹为H。

在某些实施方案中，R²为H。

在某些实施方案中，R²为Cl。

在某些实施方案中，R²为任选被一个或多个选自OR^g、COOR^g、-C(＝O)NR^gR^h和NR^gR^h的基团所取代的C₁-C₆烷基。在某些实施方案中，R²为乙基(-CH₂CH₃)。在某些实施方案中，R²为被COOR^g取代的乙基。在另一个实施方案中，R²为-CH₂CH₃C(＝O)OH。在某些实施方案中，R²为被OR^g或NR^gR^h取代的丙基。在另一个实施方案中，R²为-CH₂CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂CH₂NH₂、-CH₂CH₂CH₂NHCH₃或-CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂。

在某些实施方案中，R²为-(X)R^f。在某些实施方案中，X为C(＝O)。在某些实施方案中，R^f为OR^m。在某些实施方案中，R^m为甲基(CH₃)。

在某些实施方案中，R²为C(＝O)OCH₃。

在某些实施方案中，R³为H。

在某些实施方案中，R³为Cl。

在某些实施方案中，R³为F。

在某些实施方案中，R³为C₁-C₆烷基。在某些实施方案中，R³为甲基(“Me”，-CH₃)。

在某些实施方案中，R³为NH₂。

在某些实施方案中，R³为1个取代基。在另一个实施方案中，R³在6位上，如式Ia所示。在另一个实施方案中，R³在7位上，如式Ib所示：

在某些实施方案中，R³为两个取代基。在另一个实施方案中，两个R³取代基在6和7位上，如式Ic所示。在另一个实施方案中，两个R³取代基在5和7位上，如式Id所示。在另一个实施方案中，两个R³取代基在5和6位上，如式Ie所示：

在某些式Ic的实施方案中，一个R³为甲基且另一个R³为Cl。在某些式Ic的实施方案中，6位R³为甲基且7位R³为Cl。

在某些实施方案中，R⁴为H。

在某些实施方案中，R⁴为Cl。

本发明的一个实施方案提供如上所述的式I化合物，条件是式I不包括下述化合物：

″本发明的另一实施方案提供式IIa化合物：

及其立体异构体和药学上可接受的盐，其中：

R⁴选自H、F、Cl、Br、I、-NRⁱR^j和-ORⁱ；

R^k和R^l独立地选自H或C₁-C₆烷基；

R^m和Rⁿ为H、F、Cl、Br、I、OH、C(＝O)OH或C₁-C₆烷基，或

t为0、1、2、3或4。

在另一个实施方案中，R³和R⁴为H，且R^l为嘧啶。

本发明的另一实施方案提供式II化合物：

及其立体异构体和药学上可接受的盐。

本发明的另一实施方案提供式IIIa化合物：

及其立体异构体和药学上可接受的盐，其中：

R⁴选自H、F、Cl、Br、I、-NRⁱR^j和-ORⁱ；

R^k和R^l独立地选自H或C₁-C₆烷基；

R^m和Rⁿ为H、F、Cl、Br、I、OH、C(＝O)OH或C₁-C₆烷基，或

t为0、1、2、3或4。

在另一个实施方案中，R³和R⁴为H，且R¹为嘧啶。

本发明的另一实施方案提供式III化合物：

及其立体异构体和药学上可接受的盐。

本发明的化合物可含有不对称或手心中心，且因此存在不同的立体异构形式。因此，本发明化合物的所有立体异构形式，包括但不限于，立体异构体、对映异构体和阻转异构体(atropisomer)，以及其混合物如外消旋混合物，构成了本发明的一部分。

在本文所示的结构中，当任何特定的手性原子的立体化学没有指定时，则本发明的化合物包括所有的立体异构体。当立体化学通过实心锲形或虚线表示具体构型来指定时，则该立体异构体如此指定且定义。

本发明的化合物可以非溶剂合物以及与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等形成的溶剂合物的形式存在，且本发明意欲包括溶剂合物和非溶剂合物形式。

RAF抑制剂化合物的合成

本发明的化合物可通过合成路线来合成，该合成路线包括类似于化学领域中公知的那些方法，尤其根据本文的描述。起始原料通常从商业来源如Aldrich Chemicals (Milwaukee，WI)商购得到或使用对于本领域技术人员公知的方法制备(例如，通过描述于Louis F.Fieser和Mary Fieser，Reagents forOrganic Synthesis，v.1-19，Wiley，N.Y.(1967-1999ed.)或Beilsteins Handbuchder organischen Chemie，4，Aufl.ed.Springer-Verlag，Berlin，包括增补本(也通过Beilstein在线数据库获得)中的方法制备)。

出于示例性地说明的目的，合成方案1-4显示了制备本发明化合物以及关键中间体的通用方法。为了更详细地描述单个步骤，参见下列实施例部分。本领域的技术人员会理解，其它的合成路线可用于合成本发明的化合物。尽管具体的起始原料和试剂在合成方案中描述且在下面讨论，但是可以容易地使用其它起始原料和试剂替代以提供多种衍生物和/或反应条件。此外，由下述方法制备的许多化合物可以根据公开内容使用对于本领域技术人员公知的常规化学进一步修饰。

合成方案1

合成方案1表示合成中间体化合物5的通用方案，该中间体化合物5用于合成式I化合物。如在合成方案1中所示，取代的2-硝基甲苯(R为，例如，H、烷基、烷氧基或卤素；参见例如Yan-Hong，L.，等人，Molecules 2005，10，978-989)与硝化剂如硝酸反应，得到取代的2，6-二硝基甲苯2，其为2，3-和2，5-二硝基甲苯的混合物(未显示出)。此类二硝基化合物通过硫化铵或氯化锡可选择性还原为单胺，得到氨基甲苯3。3向相应的硝基吲唑4的转化可在酸性条件下使用亚硝酸钠或在碱性条件下使用亚硝酸异戊酯而实现。4的硝基可通过多种方法还原，包括硫化铵、氯化锡、铁粉和乙酸、钯碳氢化等，得到氨基吲唑5。

在本发明的另一个实施方案中，提供制备6-取代的吲唑的方法。该实施方案包括制备式5化合物的方法：

其中R为H、F、Cl、Br、I、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基，该方法包括：

(a)将式1的取代的2-硝基甲苯：

与硝化剂反应，得到式2的取代的2，6-二硝基甲苯：

(b)选择性还原式2的取代的2，6-二硝基甲苯，得到式3的氨基甲苯：

(c)将式3的氨基甲苯转化为相应的式4的硝基吲唑：

和

(d)还原式4的硝基吲唑，得到式5的6-取代的吲唑。

步骤(a)的反应包括与硝化剂如硝酸的反应，使用或不使用溶剂，得到取代的二硝基甲苯的混合物。用于硝化反应的适宜的溶剂包括浓硫酸和三氟乙酸，优选浓硫酸。该硝化反应可在约0℃至约100℃的温度下进行。优选将取代的二硝基甲苯的混合物在进行下一步前进行分离。

步骤(b)的反应包括将取代的2，6-二硝基甲苯通过硫化铵、铁粉与乙酸或氯化铵、钯碳氢化或氯化锡二水合物选择性还原反应。

步骤(c)的反应包括将氨基甲苯转化为相应的硝基吲唑，该反应如下进行：通过使用乙酸酐或乙酰氯酰化苯胺，接着使用亚硝酸钠和乙酸作为溶剂或与有机亚硝酸酯如亚硝酸异戊酯于适宜的溶剂，如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或乙酸乙酯中形成吲唑。

步骤(d)的反应包括还原硝基吲唑，得到6-取代的吲唑。该还原反应可通过本领域技术人员已知的多种方法进行，包括，例如，硫化铵、氯化锡二水合物、铁粉与乙酸或氯化铵、和钯碳氢化。

合成方案2

合成方案2显示了合成中间体化合物12的通用方案，其用于合成式I化合物。根据合成方案2，将化合物6用碱如NaOH在溴存在下处理，促进了3-氨基异烟酸7的形成。化合物7可以使用使用亚硝酸钠和浓硫酸转化为3-羟基异烟酸8。化合物9可通过改良的Fisher酯化方法从化合物8中分离。然后将化合物9与羟乙酸乙基酯在Mistunobu条件下缩合，得到羟基酯10，其可在碱如NaH的存在下环化为化合物11。11向相应的三氟甲磺酸酯12的转化可使用三氟甲磺酸酐在碱如吡啶的存在下实现。

合成方案3

合成方案3显示了合成式I化合物的通用方案。化合物13(其中R¹如上所定义)可以使用实施例2和9中描述的步骤制备。化合物14(其中R²和R³如上所定义)可以使用实施例1、4和7中描述的步骤制备。三氟甲磺酸酯13和吲唑14可在Pd催化的Buchwald条件下在碱的存在下偶联，得到化合物15，并且保护基团可使用酸如三氟乙酸除去，得到化合物16。

合成方案4

合成方案4显示合成式I化合物的通用方案。卤代呋喃并吡啶前体17可使用实施例44中描述的步骤制备。将卤代呋喃并吡啶前体17(其中W为卤素，R¹、R²和R³如上所定义)置于钢反应釜中，并与合适的亲核试剂(XH)，(其中X为OR^y或NR^yR^z(其中R^y和R^z选自H和C₁-C₆烷基))在高温(150℃-200℃)下反应，得到化合物18。

分离方法

可以有利地从彼此之间和/或从起始原料中分离反应产物。各个步骤或系列步骤的所需产物通过本领域的常用技术分离和/或纯化(下文称为分离)至所需程度的均匀性。一般的此类分离涉及多相萃取，从溶剂或溶剂混合物中结晶，蒸馏，升华或色谱。色谱可涉及多种方法，包括，例如：反相和正相；空间排除(size exclusion)；离子交换；高压、中压和低压液相色谱方法和设备；小规模分析型色谱；模拟移动床(SMB)和制备型薄层或厚层色谱，以及小规模薄层和快速色谱技术。

另一类分离方法涉及用试剂处理混合物，选择该试剂与混合物结合或使得所需产物，未反应的起始原料，由产物的反应等可分离。此类试剂包括吸附剂或吸收剂如活性碳、分子筛、离子交换介质等。或者，该试剂可为在碱性物质的情况下时为酸，在酸性物质的情况下为碱，结合试剂如抗体，结合蛋白，选择性螯合剂如冠醚，液相/液相离子萃取试剂(LIX)等。

适宜分离方法的选择取决于拆分物质的性质。例如，在蒸馏和升华中的沸点和分子量，色谱中存在或不存在极性官能团，多相萃取中物质在酸性和碱性介质中的稳定性等。本领域的技术人员会使用最有可能实现所需分离的技术。

基于它们的物理化学差别，非对映异构混合物可通过本领域技术人员公知的方法(如通过色谱和/或分步结晶)分离为它们单个非对映异构体。对映异构体可通过下列方法分离：将对映异构混合物用适宜的光学活性化合物(例如，手性助剂如手性醇或Mosher′s酰氯)转化为非对映异构混合物，分离非对映异构体以及将单个非立体异构体转化(例如，水解)为相应的纯的对映异构体。同样，本发明的一些化合物可为阻转异构体(例如，取代的联芳基)，且认为为本发明的一部分。对映异构体也可使用手性HPLC柱分离。

单个立体异构体，例如，对映异构体，基本上不含其立体异构体，可通过外消旋混合物的拆分而获得，其使用方法如使用光学活性的拆分试剂形成非对映异构体(Eliel，E.和Wilen，S.″Stereochemistry of Organic Compounds，″John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994；Lochmuller，C.H.，(1975)J.Chromatogr.，113(3)：283-302)。本发明的手性化合物的外消旋混合物可通过任何适宜的方法分离并纯化，该方法包括：(1)与手性化合物形成离子性、非对映异构盐，以及通过分步结晶或其它方法分离，(2)与手性衍生化试剂形成非对映异构化合物，分离非对映异构体，以及转化为纯的立体异构体，和(3)直接在手性条件下分离基本上纯的或富集的立体异构体。参见：DrugStereochemistry，Analytical Methods and Pharmacology，″Irving W.Wainer，Ed.，Marcel Dekker，Inc.，New York(1993).

在方法(1)下，非对映异构盐可通过对应异构纯的手性碱如番木鳖碱、奎宁、麻黄素、士的宁、α-甲基-β-苯基乙基胺(安非他明)等与具有酸性的不对称化合物如羧酸和磺酸反应形成。非对映异构盐可通过分步结晶或离子色谱而分离。对于分离氨基化合物的光学异构体，加入手性羧酸或磺酸，如樟脑磺酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸可致使形成非对映异构盐。

或者，通过方法(2)，将要拆分的底物与手性化合物的一个对映异构体反应，形成非对映异构体对(E.和Wilen，S.″Stereochemistry of OrganicCompounds″，John Wiley&Sons，Inc.，1994，p.322)。非对映异构化合物可通过下述方法制备：将不对称化合物与对应异构纯的手性衍生化试剂如薄荷基(menthyl)衍生物反应，接着分离非对映异构体并水解，得到纯的或富集的对映异构体。确定光学纯度的方法涉及制备外消旋混合物的手性酯，如薄荷酯，例如，外消旋混合物的(-)薄荷基氯甲酸酯在碱的存在下，或Mosher酯，α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酸酯(Jacob III.J.Org.Chem.，(1982)47：4165)，并对两种阻转异构对映异构体或非对映异构体的存在分析¹H NMR谱。稳定的阻转异构化合物的非对映异构体可通过正相和反相色谱接着分离阻转异构化的萘基-异喹啉而分离并纯化(WO 96/15111)。通过方法(3)，两种对映异构体的外消旋混合物可通过使用手性固定相的色谱分离(″Chiral LiquidChromatography″(1989)W.J.Lough，Ed.，Chapman和Hall，New York；Okamoto，J.ofChromatogr.，(1990)513：375-378)。富集的或纯化的对映异构体可通过用于区别其它具有不对称碳原子的手性分子的方法，如旋光和圆二色谱而区别。

生物学评价

将B-Raf突变蛋白447-717(V600E)与伴侣蛋白Cdc37(与Hsp90复合)共表达(Roe，等人Cell，(2004)116：87-98；Stancato，等人J.Biol.Chem.，(1993)268：21711-21716)。

通过许多直接和间接检测方法在样品中测量Raf的活性是可能的(例如，美国专利公开2004/082014)。人重组体B-Raf蛋白的活性可在体外通过将放射标记的磷酸嵌入至重组体MAP激酶(MEK)的测试来评价，该MAP激酶为已知的B-Raf的生理学底物，根据美国专利2004/127496和WO 03/022840。V600E全长B-Raf的活化/抑制通过将放射标记的磷酸从[γ-³³P]ATP嵌入至FSBA-改性的野生型MEK测量(实施例8)。

Raf活化的适宜的方法取决于样品的性质。在细胞中，Raf的活性一方面由在细胞中表达的Raf的量决定，另一方面由被活化的Raf决定。用于Raf蛋白(特别是B-Raf蛋白)编码的基因转录的活化可(例如)通过测定RafmRNA的量来进行。现有技术的标准方法包括(例如)DNA芯片杂交、室温PCR、引物延伸和RNA保护。此外，基于诱导或抑制各自Raf基因的转录上的Raf活性的确定，也可通过将Raf促进子偶联至适宜的报道基因构造物而进行。适宜的报导基因的实例为氯霉素转移酶基因、绿色荧光蛋白(GFP)及其变体、萤光素酶基因和Renilla基因。然而，Raf蛋白的表达增加的测量可在蛋白水平上进行，在此情况下，例如通过抗Raf蛋白的抗体检测蛋白的量。然而，Raf蛋白的活性的变化也可归因于蛋白的磷酸化或脱磷酸化作用的增加或减少。例如，B-Raf激酶受到599Thr和602Ser残基的磷酸化的调节(Zhang B.H.和Guan K.L.EMBO J.，(2000)19：5429)。B-Raf蛋白的磷酸化的变化可以(例如)由抗磷酸化的苏氨酸或丝氨酸的抗体来检测。

由于Raf蛋白为苏氨酸/丝氨酸激酶，Raf蛋白的活性也可通过它们的酶活性来确定。例如蛋白MEK为B-Raf的底物，且MEK的磷酸化的程度可以确定样品中的B-Raf活性。以相同方式，其它底物，如例如MBP和由Raf特异性磷酸化的肽(Salh，等人，Anticancer Res.，(1999)19：731-740；Bondzi，等人Oncogene，(2000)19：5030-5033)，Raf蛋白的磷酸化可以用于确定各自的活性。由于Raf为信号级联的一部分，其中一系列的激酶由上级(superordinated)的激酶各自磷酸化且并被活化，因此Raf的活性也可通过评价Raf上级的各个激酶的磷酸化程度来确定。这种所谓的MAP激酶途径也导致(在其它的特征中)转录因子的特异性活化，且由此导致基因的转录激活，从而Raf的活性可间接地通过测量这些靶向基因的活性而确定。

给药和药物制剂

本发明的化合物可通过任何适于所要治疗的病症的常规途径给药。适宜的途径包括口服、肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、动脉内、真皮内、鞘膜内和硬膜外(epidural))、透皮、直肠、鼻、局部(包括口含和舌下)、阴道内、腹腔内、肺内和鼻内给药。对于局部免疫抑制治疗，化合物可通过损伤内(intralesional)给药，包括灌注或使移植物在移植前与抑制剂接触。应当理解的是，优选的给药途径可随着例如患者的状况而变化。

该化合物可以以任意常规的给药形式给药，例如片剂、粉剂、胶囊、溶液、分散液、混悬液、糖浆、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。此类组合物可包含药物制剂中常规组分，例如稀释剂、载体、pH调节剂、增甜剂、填充剂和其它活性剂。如果需要肠胃外给药，该组合物将为无菌的且为适于注射或输注的溶液或混悬液形式。当该化合物为肠胃外给药时，将其与药学上可接受的肠胃外载体一起配制，且为单位可注射剂型。当该化合物为口服给药时，可将其与药学上可接受的载体或赋形剂配制为丸剂、胶囊、片剂等。

典型的制剂通过将本发明的化合物和载体或赋形剂混合制备。大部分这些载体或赋形剂详细描述于，例如，Howard C.Ansel等人，PharmaceuticalDosage Forms和Drug Delivery Systems，(8^th Ed.2004)；Alfonso R.Gennaro等人，Remington：The Science and Practice of Pharmacy，(20^th Ed.2000)；和Raymond C.Rowe，Handbook of Pharmaceutical Excipients，(5^th Ed.2005)。适宜的载体和赋形剂为本领域技术人员所公知的，且包括物质如碳水合物、石蜡、水可溶的和/或可溶胀的聚合物、亲水性或憎水性物质、明胶、油、溶剂、水等。具体使用的载体或赋形剂将取决于本发明化合物所欲实施的方法和目的。溶剂通常选择本领域技术人员所认识到的对于哺乳动物给药安全(GRAS)的溶剂。通常，安全的溶剂为无毒水性溶剂如水和其它溶于水或与水互溶的无毒溶剂。适宜的水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如，PEG 400、PEG 300)，等及其混合物。该制剂也可包含一种或多种缓冲液、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂(opaquing agents)、助流剂、加工助剂、着色剂、增甜剂、芳香剂、调味剂、稀释剂和其它已知的添加剂，以得到精美存在的药物(即本发明的化合物或其药物组合物)或有助于制备药物产品(即药物)。

本发明的一个实施方案包括包含式I化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的药物组合物。在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含式I化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。

使用本发明化合物的治疗方法

本发明包括通过给药一种或多种本发明的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐治疗或预防疾病或病症的方法。根据本发明的方法可治疗的患者的疾病和病症包括，但不限于，癌症、中风、糖尿病、肝肿大、心血管疾病、阿尔茨海默氏病、囊型纤维化、病毒病、自身免疫性疾病、动脉粥样硬化、再狭窄、牛皮癣、变应性病症、炎症、神经障碍、激素相关的疾病(hormone-related disease)、与器官移植相关的病症、免疫缺陷性疾患、破坏性骨病(destructive bone disorders)、增殖性疾病、感染性疾病、与细胞死亡相关的病症、凝血酶引起的血小板聚集、慢性髓细胞性白血病(CML)、肝病、涉及T细胞活化的病理学免疫病症(pathologic immune conditions)，和CNS障碍。在一个实施方案中，人患者用式I化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、助剂或溶媒，以可检测到的抑制Raf激酶活性的量治疗。

在另一个实施方案中，在有此治疗需要的哺乳动物中治疗或预防癌症的方法，其中该方法包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的式I化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐。该癌症选自乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、生殖泌尿道癌、食管癌、喉癌、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡性癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、骨髓病、淋巴病、毛细胞瘤、口腔(buccal cavity)癌和咽(oral)癌、唇癌、舌癌、口癌、咽癌、小肠癌、结肠-直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑癌和中枢神经系统、霍奇金病和白血球过多症。本发明的另一实施方案提供式I化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。

在另一个实施方案中，在有此治疗需要的哺乳动物中治疗或预防心血管疾病的方法，该心血管疾病选自再狭窄、心肥大症、动脉粥样硬化、心肌梗死或充血性心力衰竭，其中该方法包括向哺乳动物给药治疗有效量的包含式I化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的药物组合物。本发明的另一实施方案提供式I化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐在制备用于治疗心血管疾病的药物中的用途，该心血管疾病选自再狭窄、心肥大症、动脉粥样硬化、心肌梗死或充血性心力衰竭。

在另一个实施方案中，在有此治疗需要的哺乳动物中治疗或预防神经变性疾病的方法，该神经变性疾病选自阿尔茨海默氏病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、亨延顿舞蹈病、脑缺血或由跌打损伤引起的神经变性疾病、谷氨酸盐神经毒性或缺氧，其中该方法包括向哺乳动物给药治疗有效量的包含式I化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的药物组合物。本发明的另一实施方案提供式I化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐在制备用于治疗神经变性疾病的药物中的用途，该神经变性疾病选自阿尔茨海默氏病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、亨延顿舞蹈病、脑缺血或由跌打损伤引起的神经变性疾病、谷氨酸盐神经毒性或缺氧。

在另一个实施方案中，在有此治疗需要的哺乳动物中治疗或预防炎性疾病的方法，该炎性疾病选自类风湿性关节炎、牛皮癣、接触性皮炎和迟发型超敏反应，其中该方法包括向哺乳动物给药治疗有效量的包含式I化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的药物组合物。本发明的另一实施方案提供式I化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐在制备用于治疗炎性疾病的药物中的用途，该炎性疾病选自类风湿性关节炎、牛皮癣、接触性皮炎和迟发型超敏反应。

在另一个实施方案中，治疗或预防由Raf激酶调节的疾病或障碍的方法，包括向有此治疗需要的哺乳动物给药有效量的式I化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐。此类疾病和病症的实例包括，但不限于，过度增殖性疾病(如癌症，包括黑素瘤和其它的皮肤癌)、神经变性、心脏肥大、疼痛、偏头痛和神经创伤性疾病。在本发明的另一实施方案中，提供了治疗哺乳动物的过度增殖性疾病的方法，包括向该哺乳动物给药治疗有效量的式I化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐。

本发明的另一实施方案提供式I化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐在制备用于治疗过度增殖性疾病的药物中的用途。

组合治疗

本发明的化合物及其立体异构体和药学上可接受的盐可以单独使用或与其它用于治疗过度增殖性疾病(例如，癌症)的治疗剂组合使用。在某些实施方案中，本发明的化合物与具有抗-过度增殖性质或用于治疗过度增殖性疾病(例如，癌症)的第二化合物混合于药物组合制剂中，或作为组合治疗的剂量方案。药物组合制剂或剂量方案的第二化合物优选具有对本发明的化合物补充的活性，从而它们彼此之间不会产生不利作用。此类分子以有效用于所需目的的量适宜地存在于组合中。在一个实施方案中，本发明的组合物包含本发明的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，以及如在本文所描述的化疗剂。

在具体的实施方案中，抗-癌治疗中，本发明的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐可与如那些在本文中描述的其它的化疗剂、激素或抗体组合，以及与手术治疗或放射治疗组合。因此，本发明的组合治疗包括给药至少一种本发明的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，以及使用至少一种其它的癌症治疗方法。在某些实施方案中，根据本发明的组合治疗包括给药至少一种本发明的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，以及至少一种其它的药物活性化疗剂。本发明的化合物和其它的药物活性化疗剂可在单一药物组合物中一起给药或分开给药，且当分开给药时，其可以同时给药或以任何顺序连续给药。该连续给药可在时间上间隔较小或在时间上间隔较长。为了得到所需的组合的治疗效果，可以选择本发明的化合物和其它药物活性治疗剂的量以及给药的相对时间。

实施例

为了示例性地说明本发明，包括下列实施例。然而，应当理解，这些实施例并不是用于限制本发明，且其仅仅意指实现本发明的方法。本领域的技术人员会认识到所描述的化学反应可以适宜地改变以制备本发明的许多其它的Raf抑制剂，并且用于制备本发明化合物的其它方法也认为包括在本发明的范围内。例如，合成本发明的非示例性的化合物可以通过对本领域技术人员显而易见的改良来成功地实现，例如，通过适宜地保护干扰基团，通过使用除了那些已描述的外本领域中已知的其它适宜的试剂，和/或通过反应条件的路径改良。或者，本文所公开的或本领域中已知的其它反应也认为适用于制备本发明的其它化合物。

在下述的实施例中，除非另有说明，否则所有的温度温度为摄氏度。试剂从商品供应商如Aldrich Chemical Company，Lancaster，TCI或Maybridge处购买，且除非另有说明没有进一步纯化而使用。

下列阐述的反应通常在氮气或氩气的正压下或使用干燥管(除非另有说明)于无水溶剂中进行，并且反应烧瓶通常配有橡胶塞以用于通过注射器加入底物和试剂。玻璃仪器被烘箱干燥和/或加热干燥。

柱色谱在带有硅胶柱的Biotage体系(制造商：Dyax Corporation)或在二氧化硅SepPak柱(Waters)上进行。¹H NMR谱在Varian仪器上在400MHz下记录。¹H-NMR谱以CDCl₃、d₆-DMSO、CH₃OD或d₆-丙酮溶液(以ppm报导)，使用氯仿作为参比标准(7.25ppm)而获得。当报导峰的多重性时，使用下列缩写：s(单峰)，d(二重峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰)，br(宽峰)，dd(双二重峰)，dt(双三重峰)。当给出耦合常数时，其以赫兹(Hz)报导。

实施例1

1-(4-氨基-1H-吲唑-1-基)乙酮的制备

步骤A：1-(4-硝基-1H-吲唑-1-基)乙酮的制备：向2-甲基-3-硝基苯胺(2.00g，13.1mmol)于氯仿(0.8M)中的溶液中在室温下加入乙酸钾(1.55g，15.8mmol)。将该溶液冷却0℃的温度，并滴加乙酸酐(3.72mL，39.4mmol)。将该混悬液再用氯仿(20mL)稀释，向烧瓶装上冷凝管，并加热至40℃的温度。通过滴液漏斗滴加亚硝酸异戊酯(3.52mL，26.3mmol)，并将反应加热回流18小时。将反应冷却并浓缩。将残余物溶于水中，并剧烈搅拌。通过过滤收集得到的固体(2.4g，89％产率)，其直接在步骤B中使用。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝8.85(1H，d，J＝8.6Hz)；8.80(1H，s)；8.29(1H，d，J＝7.8Hz)；7.71(1H，m)；2.87(3H，s)。

步骤B：1-(4-氨基-1H-吲唑-1-基)乙酮的制备：制备1-(4-硝基-1H-吲唑-1-基)乙酮(1.1g，5.36mmol)于乙醇(“EtOH”，30mL)中的溶液，并加入10％Pd/C(0.0571g，0.536mmol)。反应混合物用N₂除气，使用H₂(30psi)氢化3小时。反应通过硅藻土过滤，浓缩并通过色谱(1-10％甲醇/二氯甲烷)纯化。分离所需产物(750mg，79％产率)，为橙色固体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝8.07(1H，s)；7.81(1H，d，J＝8.6Hz)；7.33(1H，m)；6.56(1H，d，J＝7.8Hz)；4.17(2H，br s)，2.76(3H，s)。

实施例2

2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯的制备

步骤A：嘧啶-2-羧酸甲基酯的制备：在0℃的温度下，将HCl气体通过甲醇(“MeOH”，700mL)鼓泡30分钟，得到饱和溶液。将嘧啶-2-甲腈(21.585g，205.38mmol)加至该溶液中，并将该混合物在室温下搅拌16小时，然后在约40至约50℃的温度范围下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，并将残余物溶于水中。使用固体NaHCO₃将pH调节至约7.0。水层用20％异丙醇(“iPrOH”)/二氯甲烷(“DCM”)(3X)萃取。合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到所需产物，为白色固体(23.0g，81％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.97-98.96(d，J＝4.7Hz，2H)，7.53-7.50(t，J＝4.7Hz，1H)，4.09(s，3H)。

步骤B：嘧啶-2-基甲醇的制备：制备嘧啶-2-羧酸甲基酯(659mg，4.77mmol)于EtOH(25mL)中的冷溶液(0℃)，并加入硼氢化钠(181mg，4.77mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应用水(5mL)终止并浓缩。粗产物使用硅胶色谱纯化，得到所需产物，为白色固体(154mg，30％)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ8.76-8.75(d，J＝4.7Hz，2H)，7.27-7.25(t，J＝4.7Hz，1H)，4.87(s，2H)，4.10(br s，1H)。

步骤C：3-(嘧啶-2-基甲氧基)异烟酸乙基酯的制备：制备三苯基膦(14.29g，54.49mmol)于四氢呋喃(“THF”，150mL)中的冷溶液(-15℃)，并加入二羧酸二异丙基酯(“DIAD”，10.70mL，54.49mmol)。将得到的白色混悬液在-15℃的温度下搅拌10分钟，然后加入嘧啶-2-基甲醇(5.00g，45.41mmol)于THF(30mL)中的溶液。将该混合物在-15℃的温度下搅拌10分钟，并加入3-羟基异烟酸乙基酯(7.590g，45.41mmol)于THF(75mL)中的溶液。将反应混合物在-15℃的温度下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌过夜。粗产物浓缩，通过硅胶色谱纯化，得到所需产物，为橙色油状物(7.238g，61％)。MS(APCI-pos)M+1＝260.1。

步骤D：呋喃并[2，3-c]吡啶-3-醇的制备：制备3-(嘧啶-2-基甲氧基)异烟酸乙基酯(7.238g，27.92mmol)于二甲基甲酰胺(“DMF”，100mL)中的冷溶液(0℃)，并分小批加入NaH(4.466g，111.7mmol)。撤去冷浴，将该混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用水终止并浓缩。粗产物使用硅胶色谱纯化，得到产物，为米色固体(2.7g，45％)。MS(APCI-pos)M+1＝214.3。

步骤E：2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯的制备：在0℃的温度，制备呋喃并[2，3-c]吡啶-3-醇(1.0当量)于CH₂Cl₂中的溶液，加入吡啶(1.5当量)和三氟甲磺酸酐(“Tf₂O”，1.2当量)并搅拌1小时。加入水，并分离各层。水层用氯仿萃取1次，干燥合并的有机物(硫酸钠)。过滤后，粗物质浓缩，通过硅胶色谱(使用乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到所需三氟甲磺酸酯。MS(APCI-pos)M+1＝214.3。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.11(s，1H)，8.97-8.96(d，J＝4.5Hz，2H)，8.62-8.61(d，J＝5.7Hz，1H)，7.64-7.62(d，J＝4.7Hz，1H)，7.41-7.39(t，J＝4.7Hz，1H)。

实施例3

N-(1H-吲唑-4-基)-2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-胺的制备

步骤A：1-(4-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1-基)乙酮的制备：在氩气下，将1-(4-氨基-1H-吲唑-1-基)乙酮(60mg，0.34mmol)，2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯(100mg，0.29mmol)，磷酸钾(98mg，0.46mmol)，Xantphos(33mg，0.05mmol)和Pd₂dba₃(53mg，0.05mmol)加至圆底烧瓶中。将溶液在真空下用氩气吹扫，并将固体混悬于甲苯(10mL)中。将该混悬液用氩气重复脱气，并在氩气下加热至110℃的温度，持续18小时。将溶液冷却并浓缩。粗产物通过柱色谱纯化，使用2-5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到所需产物(53mg，49％)。

步骤B：N-(1H-吲唑-4-基)-2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-胺的制备：将5M的HCl(0.0249mL，0.125mmol)加至1-(4-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1-基)乙酮(42mg，0.113mmol)于甲醇/二噁烷(10mL，9∶1)中的混悬液中。将该溶液加热回流18小时。反应浓缩，倾倒至饱和碳酸氢钠溶液中，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物干燥，过滤并浓缩。粗产物通过柱色谱纯化，使用1-6％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到所需产物(12mg，32％)。MS(APCI)M+1＝329.3。

实施例4

1-(4-氨基-7-氯-1H-吲唑-1-基)乙酮和1-(4-氨基-5-氯-1H-吲唑-1-基)乙酮的制备

标题化合物使用Neale，R.S.等人，JOC，1964，29，3390中描述的方法制备。

将N-氯琥珀酰亚胺(8.38g，63mmol)加至1-(4-氨基-1H-吲唑-1-基)乙酮(10g，57mmol)于苯(50mL)中的溶液中。将反应混合物加热回流2小时。将反应冷却，倾倒至水中，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物溶于二氯甲烷中，并吸附至无水硅胶柱上。区域异构体通过柱色谱分离，使用20-30％乙酸乙酯/己烷+1％甲醇，得到1-(4-氨基-5-氯-1H-吲唑-1-基)乙酮(8g，66％)和1-(4-氨基-7-氯-1H-吲唑-1-基)乙酮(1.3g，11％)。

1-(4-氨基-5-氯-1H-吲唑-1-基)乙酮¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝8.04(1H，s)；7.74(1H，d，J＝8.6Hz)；7.39(1H，d，J＝8.6Hz)；4.56(2H，br s)；2.76(3H，s)。

1-(4-氨基-7-氯-1H-吲唑-1-基)乙酮¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝8.06(1H，s)，7.32(1H，d，J＝7.8Hz)；6.51(1H，d，J＝7.8Hz)；4.17(2H，br s)，2.81(3H，s)。

实施例5

N-(7-氯-1H-吲唑-4-基)-2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-胺的制备

步骤A：1-(7-氯-4-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1-基)乙酮的制备：将1-(4-氨基-7-氯-1H-吲唑-1-基)乙酮(105mg，0.5mmol)，2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯(130mg，0.376mmol)，磷酸钾(170mg，0.8mmol)，Xantphos(58mg，0.1mmol)和Pd₂dba₃(91mg，0.1mmol)加至圆底烧瓶中。并将该烧瓶在真空下用氩气吹扫，并将固体混悬于甲苯(10mL)中。将反应混合物使用氩气重复脱气，并在氩气下加热至110℃的温度，持续18小时。将溶液冷却并浓缩。粗产物通过柱色谱纯化，使用1-8％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到所需产物(20mg，27％)。MS(APCI-pos)M+1＝405.1，407.1。

步骤B：N-(7-氯-1H-吲唑-4-基)-2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-胺的制备：将5M的HCl(0.0581mL，0.291mmol)加至1-(7-氯-4-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1-基)乙酮(0.056g，0.138mmol)于甲醇/二噁烷(4mL，3∶1)中的混悬液中。将该溶液加热至70℃的温度，持续12小时。将反应冷却至室温，并使用饱和碳酸氢盐溶液中和至pH约6至约7。通过过滤收集固体(30mg，59％)，用水，乙酸乙酯洗涤和在高真空下干燥。MS (APCI-pos)M+1＝363.3，365.3。

实施例6

N-(5-氯-1H-吲唑-4-基)-2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-胺的制备

化合物按照实施例5中的描述制备，用1-(4-氨基-5-氯-1H-吲唑-1-基)乙酮代替1-(4-氨基-7-氯-1H-吲唑-1-基)乙酮。MS(APCI)M+1＝363.3，365.3。

实施例7

4-氨基-7-甲基-2H-吲唑-2-羧酸叔丁基酯的制备

步骤A：2，6-二甲基-3-硝基乙酰胺的制备：该化合物使用EP 153855中描述的步骤制备。

步骤B：2，6-二甲基-3-硝基苯胺的制备：将浓硫酸(30mL)加至2，6-甲基-3-硝基乙酰胺(14.8g，71mmol)于EtOH(200mL)中的溶液中。将该溶液加热回流96小时。将反应冷却至室温，使用1M的NaOH中和，倾倒至盐水中，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物通过柱色谱纯化，使用2-10％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到所需产物(11.8g，55％)。

步骤C：7-甲基-4-硝基-1H-吲唑和7-甲基-6-硝基-1H-吲唑的制备：Organic Synthesis Collective Volume 3，1955，p 660中描述的步骤。将2，6-二甲基-3-硝基苯胺(6.1g，37mmol)于冰乙酸(25mL)中的混悬液置于冰浴中，并且其内部温度使用温度计监测。将亚硝酸钠(2.5g，37mmol)于水(6.0mL)中的溶液一次性加至其中。观察到快速放热，当添加时内部温度从约9℃升温至约50℃。将得到的混悬液在室温下搅拌3天，然后用水终止。固体通过过滤收集，为吲唑区域异构体混合物。粗产物直接在步骤D中使用。

步骤D：7-甲基-6-硝基-2H-吲唑-2-羧酸叔丁基酯和7-甲基-4-硝基-2H-吲唑-2-羧酸叔丁基酯的制备：将7-甲基-4-硝基-1H-吲唑和7-甲基-6-硝基-1H-吲唑的混合物(600mg，3.11mmol)混悬于二氯甲烷(20mL)中。并将Boc₂O(0.678g，3.11mmol)加至其中，接着加入三乙胺(0.433mL，3.11mmol)。将反应在室温下搅拌16小时，然后用水(30mL)终止。水层用二氯甲烷(3X 50mL)萃取，将合并的有机物干燥，过滤并浓缩。区域异构体通过柱色谱分离，使用20％乙酸乙酯/己烷，得到7-甲基-6-硝基-2H-吲唑-2-羧酸叔丁基酯(410mg，47％)和7-甲基-4-硝基-2H-吲唑-2-羧酸叔丁基酯(350mg，40％)。

7-甲基-6-硝基-2H-吲唑-2-羧酸叔丁基酯：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝8.6(1H，s)；7.61(1H，d，J＝9.3Hz)；7.56(1H，d，J＝9.3Hz)；2.94(3H，s)；1.73(9H，s)。

7-甲基-4-硝基-2H-吲唑-2-羧酸叔丁基酯：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝9.14(1H，s)；8.15(1H，d，J＝7.04Hz)；7.21(1H，d，J＝7.04Hz)；2.72(3H，s)；1.75(9H，s)。

步骤E：4-氨基-7-甲基-2H-吲唑-2-羧酸叔丁基酯的制备：将10％Pd/C(0.154g，1.44mmol)加至4-硝基-7-甲基-2H-吲唑-2-羧酸叔丁基酯(400mg，1.44mmol，1当量)于MeOH(30mL)中的溶液中。将反应混合物用N₂除气，使用H₂(45psi)氢化16小时。将反应混合物过滤(GF/F纸)，并将滤液浓缩。粗产物通过柱色谱纯化，使用20-30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到所需产物(287mg，80％)。

实施例8

N-(7-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-胺的制备

步骤A：7-甲基-4-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-4，7-二氢-2H-吲唑-2-羧酸叔丁基酯的制备：向烧瓶中加入4-氨基-7-甲基-2H-吲唑-2-羧酸叔丁基酯(107mg，0.43mmol)，2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯(100mg，0.29mmol)，磷酸钾(98mg，0.46mmol)，Xantphos(33mg，0.05mmol)和Pd₂dba₃(26mg，0.029mmol)。烧瓶用氩气除气，将固体混悬于甲苯(8mL)中，并用氩气脱气。将溶液在氩气下加热至90℃的温度，持续18小时。将溶液冷却并浓缩。粗产物通过柱色谱纯化，使用1-5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到所需产物。

步骤B：N-(7-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-胺的制备：将TFA(2.0mL)滴加至7-甲基-4-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯于二氯甲烷(2.0mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。粗混合物浓缩，粗产物通过快速柱色谱纯化，使用2-8％MeOH/二氯甲烷洗脱，得到所需产物，为固体(6mg；6％2步)。MS(APCI-pos)M+1＝343.4。

实施例9

3-(三氟甲基磺酰基氧基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-羧酸乙基酯的制备

步骤A：3-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)异烟酸乙基酯的制备：反应在配有内部温度计、滴液漏斗和N₂入口的3-颈烧瓶(3L)中进行。将三苯基膦(150.6g，574mmol)溶于THF(1L)中，并冷却至-10℃的温度。经30分钟，将DIAD通过滴液漏斗滴加。将得到的白色混悬液在-10℃下再保持30分钟。将羟乙酸乙基酯(50.84mL，526.4mmol)于THF(500mL)中的溶液通过滴液漏斗以保持内部温度低于-10℃的温度加入。添加完毕后，将反应混合物在-10℃的温度下再保持30分钟，然后倾倒入3-羟基异烟酸乙基酯(80g，478.6mmol)于THF(500mL)中的混悬液。将反应缓慢升温至环境温度过夜。将反应混合物浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(1L)，并用1N的HCl(1x 500mL然后5x 250mL)萃取。水层用NaHCO₃处理至pH约8，然后用乙酸乙酯(1L X 3)萃取。合并的有机物干燥，过滤并浓缩，得到所需产物(92.0g，76％)。MS(APCI-pos)M+1＝254.3。

步骤B：3-羟基呋喃并[2，3-c]吡啶-2-羧酸乙基酯的制备：将3-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)异烟酸乙基酯(92.0g，363mmol)于THF(300mL)中的溶液通过滴液漏斗滴加至NaH(17.4g，436mmol，60％混悬液，于矿物油物油中)于冷THF(200mL，0℃)中的混悬液。添加完毕后，将反应混合物温热至环境温度过夜。将反应混合物冷却至0℃的温度，小心地用冰终止，然后在真空下浓缩以除去大部分的THF。剩余的浆液用饱和NaHCO₃(1L)稀释，并搅拌30分钟。固体通过过滤收集，用水(200mL)和乙酸乙酯(500mL)洗涤，并将固体放在一边。将滤液转移至分液漏斗，并分离各层。水层用乙酸乙酯(300mL X 3)洗涤，并将有机物弃去。水层与固体一起收集，并小心地用乙酸(“AcOH”，100mL)酸化至pH约5。将得到的黄色固体通过过滤收集和在真空下干燥过夜，得到所需产物(63.4g，84％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.9(s，1H)，8.5(d，J＝4.8Hz，1H)，7.7(d，J＝5.2Hz，1H)，4.5(q，J＝7.0Hz，2H)，1.5(t，J＝7.0Hz，3H)ppm.MS(APCI-pos)M+1＝208.2。

步骤C：3-(三氟甲基磺酰基氧基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-羧酸乙基酯的制备：将Tf₂O(4.50mL，26.6mmol)滴加至3-羟基呋喃并[2，3-c]吡啶-2-羧酸酯(4.6g，22.2mmol)和吡啶(2.33mL，28.9mmol)于二氯甲烷(50mL)中的冷(0℃)溶液中。2小时后，反应混合物用水终止，水层用二氯甲烷(50mL X 2)萃取。将合并的有机物干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速柱色谱纯化，使用己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得到所需产物(6.74g，90％)。MS(APCI-pos)M+1＝340.0。

实施例10

3-(1-乙酰基-7-氯-1H-吲唑-4-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-羧酸乙基酯和3-(7-氯-1H-吲唑-4-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-羧酸乙基酯的制备

向烧瓶中加入1-(4-氨基-7-氯-1H-吲唑-1-基)乙酮(695mg，3.3mmol)，3-(三氟甲基磺酰基氧基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-羧酸乙基酯(750mg，2.21mmol)，磷酸钾(751mg，3.54mmol)，Xantphos(512mg，0.884mmol)和Pd₂dba₃(405mg，0.442mmol)。将烧瓶用氩气除气，并将固体混悬于甲苯(20mL)中。将反应混合物用氩气脱气，并加热至90℃的温度，持续24小时。将反应冷却，用二氯甲烷稀释，过滤并浓缩。产物3-(1-乙酰基-7-氯-1H-吲唑-4-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-羧酸乙基酯(200mg，22％；APCI-pos，M+1＝399.1，401.1)和3-(7-氯-1H-吲唑-4-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-羧酸乙基酯(140mg，17％；APCI-pos，M+1＝357.2，359.2)的混合物通过柱色谱分离，使用0％至3％甲醇/二氯甲烷。

实施例11

N-(7-氯-1H-吲唑-4-基)-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-胺的制备

将3-(1-乙酰基-7-氯-1H-吲唑-4-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-羧酸乙基酯(0.050g，0.125mmol)和(Z)-N′-羟基乙脒(0.0557g，0.752mmol)于EtOH/乙腈(2mL，1∶1)中的混悬液密封，并加热至100℃的温度，持续12小时。将溶液冷却，并将固体通过过滤收集，得到所需产物(15mg，32％)。MS(APCI-pos)M+1＝367.2，369.2。

实施例12

3-(7-氯-1H-吲唑-4-基氨基)-N-(吡啶-3-基甲基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺的制备

在0℃的温度下，将三甲基铝(2.0M的甲苯溶液，0.3134mL，0.6269mmol)加至吡啶-3-基甲胺(0.06383mL，0.6269mmol)于甲苯(5mL)中的溶液中。30分钟后，加入3-(1-乙酰基-7-氯-1H-吲唑-4-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-羧酸乙基酯(0.050g，0.1254mmol)，并将溶液加热至80℃的温度，持续3小时。将反应冷却0℃的温度，并用冰冷的水终止。乳液用30％Rochelle′s盐溶液处理。混合物用乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物通过柱色谱纯化，使用2-7％甲醇/二氯甲烷，得到所需产物(12mg，23％)。MS(APCI-pos)M+1＝419.1，421.1。

实施例13

3-(7-氯-1H-吲唑-4-基氨基)-N-(2-(吡啶-3-基)乙基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺的制备

化合物按照实施例12中的描述制备，用3-氨基乙基吡啶代替吡啶-3-基甲胺。MS(APCI)M+1＝433.1，435.1。

实施例14

N-(7-氯-1H-吲唑-4-基)-2-(1，3，4-噁二唑-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-胺的制备

步骤A：3-(7-氯-1H-吲唑-4-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酰肼的制备：将肼(0.1334mL，4.204mmol)加至3-(7-氯-1H-吲唑-4-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-羧酸乙基酯(0.150g，0.4204mmol)于乙醇(2mL)中的混悬液中。将反应器密封，并加热至90℃的温度，持续18小时。将反应冷却，固体通过过滤收集，得到所需产物(65mg，45％)。MS(APCI)M+1＝343.1，345.1。

步骤B：N-(7-氯-1H-吲唑-4-基)-2-(1，3，4-噁二唑-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-胺的制备：将3-(7-氯-1H-吲唑-4-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酰肼(90mg，0.26mmol)于含有乙酸(0.5mL)的原甲酸三乙酯(4mL)中的混悬液在Biotage Initiator微波反应器中密封，并加热至130℃的温度，持续30分钟。将溶液冷却并浓缩。粗产物通过柱色谱纯化，使用2-5％甲醇/二氯甲烷，得到所需产物(21mg，23％)。MS(APCI-pos)M+1＝353.2，355.2。

实施例15

3-氯-N-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基)-1H-吲唑-4-胺的制备

步骤A：3-氯-4-硝基-1H-吲唑的制备：将4-硝基-1H-吲唑(1.0g，6.13mmol)加至NaOH(0.981g，24.5mmol)于H₂O(30mL)中的溶液中，并将混合物加热至40℃的温度，直到形成红色溶液为止。将反应冷却0℃的温度，然后加入NaClO(11.1g，6.15％wt商购的CHLOROX溶液)。撤去冷浴，并将反应在室温下搅拌60小时。pH用1N的HCl调节至约7。水层用乙酸乙酯(100mLX3)萃取，将合并的有机物干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速柱色谱纯化，使用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到所需产物(1.0g，83％)。MS(APCI-neg)M-1＝196.2，198.2。

步骤B：3-氯-4-硝基-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯的制备：将三乙胺(0.212mL，1.52mmol)加至3-氯-4-硝基-1H-吲唑(0.3g，1.52mmol)于二氯甲烷(50mL)中的混悬液中。然后加入Boc₂O(0.325g，1.49mmol)。将反应在室温下搅拌16小时，然后用水(30mL)终止。水层用二氯甲烷(50mL X 3)萃取，将合并的有机物干燥，过滤并浓缩。粗产物(0.47g)在步骤C中使用不用纯化。

步骤C：4-氨基-3-氯-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯的制备：将Zn粉(0.93g，14.3mmol)加至3-氯-4-硝基-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯(0.425g，1.428mmol)于MeOH/饱和NH₄Cl水溶液(10mL，1∶1)中的混悬液中。将反应在室温下搅拌16小时。剩余的Zn通过过滤除去，滤饼用乙酸乙酯洗涤。分离有机层，水层用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。将合并的有机物干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速柱色谱纯化，使用己烷/乙酸乙酯(20∶1)洗脱，得到所需产物(0.26g，68％)。

步骤D：3-氯-4-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯的制备：将2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯(0.12g，0.348mmol)和4-氨基-3-氯-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯(0.093g，0.348mmol)混悬于甲苯(5mL)中，并用氩气脱气15分钟。将Xantphos(0.040g，0.070mmol)，Pd₂(dba)₃(0.032g，0.035mmol)和K₃PO₄(0.162g，0.765mmol)加至其中。将反应混合物再脱气15分钟，然后在氩气下加热回流过夜。将反应混合物过滤(GF/F纸)，滤液通过快速柱色谱纯化，使用己烷/乙酸乙酯(1∶1)，己烷/乙酸乙酯(1∶2)洗脱，得到所需产物(0.11g，68％)。MS(APCI-pos)M+1＝462.9，464.9。

步骤E：3-氯-N-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基)-1H-吲唑-4-胺的制备：将三氟乙酸(“TFA”，2.0mL)滴加至3-氯-4-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯(0.11g，0.24mmol)于二氯甲烷(2.0mL)中的混悬液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将粗混合物浓缩，并将残余物使用饱和NaHCO₃水溶液(5.0mL)中和至pH约7。将得到的固体(0.070g，81％)通过过滤收集，依次用水(～20mL)，乙酸乙酯(～20mL)洗涤，并在真空下干燥。MS (APCI-pos)M+1＝363.3，365.3。

实施例16

3-乙基-N-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基)-1H-吲唑-4-胺的制备

步骤A：3-碘-4-硝基-1H-吲唑的制备：在0℃下，将粉末KOH(10.6g，195mmol)加至4-硝基-1H-吲唑(3.86g，23.7mmol)于DMF(50mL)中的溶液中。然后将于DMF(80mL)中的I₂(24.0g，94.6mmol)通过滴液漏斗滴加。将反应混合物在室温下放置40小时。过量的I₂用10％Na₂S₂O₃水溶液猝灭，并将pH用饱和NaHCO₃水溶液调节至约7。将反应混合物浓缩以除去DMF，残余物用水稀释。得到的固体(6.5g，95％)通过过滤收集和真空下干燥。

步骤B：3-碘-4-硝基-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯的制备：将三乙胺(0.67mL，4.81mmol)加至3-碘-4-硝基-1H-吲唑(1.07g，3.70mmol)于二氯甲烷(50mL)中的混悬液中，接着加入Boc₂O(0.97g，4.44mmol)。将反应在室温下搅拌30分钟，然后用水(30mL)终止。水层用二氯甲烷(50mL X 3)萃取，将合并的有机物干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速柱色谱纯化，使用己烷/乙酸乙酯(20∶1)洗脱，得到所需产物(1.1g，77％)。

步骤C：4-硝基-3-乙烯基-1H-吲唑的制备：将3-碘-4-硝基-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯(0.11g，0.28mmol)和乙烯基三氟硼酸钾(0.11g，0.848mmol)混悬于异丙醇/THF(4∶1，10mL)中，并将混合物用氩气脱气15分钟。加入PdCl₂(dppf)dcm(0.023g，0.028mmol)，三乙胺(0.12mL，0.85mmol)，并将该反应混合物再脱气15分钟。然后将反应混合物在氩气下加热至90℃的温度，持续40小时。将反应混合物过滤(GF/F纸)，滤液通过快速柱色谱纯化，使用己烷/乙酸乙酯(4∶1)，己烷/乙酸乙酯(1∶2)洗脱，得到所需产物(0.033g，62％)。

步骤D：4-硝基-3-乙烯基-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯的制备：将三乙胺(0.032mL，0.23mmol)加至4-硝基-3-乙烯基-1H-吲唑(0.033g，0.17mmol)于二氯甲烷(20mL)中的混悬液中，接着加入Boc₂O(0.046g，0.21mmol)。将反应在室温下搅拌2小时，然后用水(20mL)终止。水层用二氯甲烷(20mL X 3)萃取，将合并的有机物干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速柱色谱纯化，使用己烷/乙酸乙酯(20∶1)洗脱，得到所需产物(0.036g，71％)。

步骤E：4-氨基-3-乙基-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯的制备：将10％Pd/C(0.013g，0.012mmol)加至4-硝基-3-乙烯基-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯(0.036g，0.12mmol)于MeOH/乙酸乙酯混合物(1∶4，20mL)中的溶液中。将反应混合物用N₂除气，使用H₂(14psi)氢化16小时。将反应混合物过滤(GF/F纸)，滤液浓缩，得到所需产物(0.032g，98％)。MS(APCI-pos)M+1＝261.8。

步骤F：3-乙基-4-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯的制备：将2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯(0.043g，0.125mmol)和4-氨基-3-乙基-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯(0.034g，0.131mmol)混悬于甲苯(5mL)中，并用氩气脱气15分钟。加入Xantphos(0.014g，0.025mmol)，Pd₂(dba)₃(0.011g，0.013mmol)和K₃PO₄(0.058g，0.27mmol)。将反应混合物再脱气15分钟，然后在氩气下加热回流过夜。将该冷却的反应混合物过滤(GF/F纸)，滤液通过快速柱色谱纯化，使用己烷/乙酸乙酯(2∶1)，己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到所需产物(0.037g，65％)。MS(APCI-pos)M+1＝457.0。

步骤G：3-乙基-N-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基)-1H-吲唑-4-胺的制备：将TFA(2.0mL)滴加至3-乙基-4-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯(0.037g，0.081mmol)于二氯甲烷(2.0mL)中的混悬液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。粗混合物浓缩，残余物使用饱和NaHCO₃水溶液(5.0mL)中和至pH约7。水层用二氯甲烷(20mL x 3)萃取，将合并的有机物干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速柱色谱纯化，使用己烷/乙酸乙酯(1∶4)洗脱，得到所需产物(0.025g，87％)。MS(APCI-pos)M+1＝357.4。

实施例17

3-(4-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-3-基)丙-1-醇的制备

步骤A：3-(3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)丙-1-炔基)-4-硝基-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯的制备：将PdCl₂(PPh₃)₂(0.162g，0.23mmol)和CuI(0.11g，0.576mmol)加至3-碘-4-硝基-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯(1.12g，2.88mmol)，叔丁基二甲基(丙-2炔基氧基)硅烷(0.88g，5.18mmol)和三乙胺(4mL)于THF(20mL)中的溶液中。将混合物用氩气除气15分钟，然后在氩气下在室温下搅拌16小时。反应混合物过滤(GF/F纸)，滤液通过快速柱色谱纯化，使用己烷/乙酸乙酯(20∶1)洗脱，得到所需产物(0.64g，51％)。

步骤B：4-氨基-3-(3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)丙基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯的制备：将10％Pd/C(0.158g，0.148mmol)加至3-(3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)丙-1-炔基)-4-硝基-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯(0.64g，1.48mmol)于MeOH/乙酸乙酯混合物(1∶4，100mL)中的溶液中。将反应混合物用N₂除气，使用H₂(30psi)氢化16小时。反应混合物过滤(GF/F纸)，滤液浓缩，得到所需产物(0.54g，89％)。MS(APCI-pos)M+1＝405.9。

步骤C：3-(3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)丙基)-4-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯的制备：将2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯(0.43g，1.25mmol)和4-氨基-3-(3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)丙基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯(0.53g，1.31mmol)混悬于甲苯(25mL)中，并用氩气脱气15分钟。加入Xantphos(0.144g，0.25mmol)，Pd₂(dba)₃(0.114g，0.13mmol)和K₃PO₄(0.58g，2.74mmol)。将反应混合物再脱气15分钟，然后在氩气下加热回流过夜。反应混合物过滤(GF/F纸)，滤液通过快速柱色谱纯化，使用己烷/乙酸乙酯(4∶1)和己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到所需产物(0.33g，43％)。MS(APCI-pos)M+1＝601.1。

步骤D：3-(3-羟基丙基)-4-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯的制备：将1.0M四-丁基氟化铵溶液的THF溶液(0.21mL，0.21mmol)加至3-(3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)丙基)-4-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯(0.082g，0.14mmol)于THF (5.0mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后用水(5.0mL)中终止。水层用乙酸乙酯(20mL X 3)萃取，将合并的有机物干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速柱色谱纯化，使用己烷/乙酸乙酯(1∶4)，乙酸乙酯洗脱，得到所需产物(0.044g，66％)。MS(APCI-pos)M+1＝487.0。

步骤E：3-(4-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-3-基)丙-1-醇的制备：将TFA(2.0mL)滴加至3-(3-羟基丙基)-4-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯(0.044g，0.090mmol)于二氯甲烷(2.0mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3小时。粗混合物浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(4.0mL)中，并用三乙胺(1mL)处理30分钟。反应混合物浓缩，固体(0.030g，86％)通过过滤收集，用水(～20mL)洗涤，并真空下干燥。MS(APCI-pos)M+1＝387.3。

实施例18

3-(3-(二甲基氨基)丙基)-N-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基)-1H-吲唑-4-胺的制备

步骤A：3-(3-氧代丙基)-4-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯的制备：将Dess-Martin高碘烷(0.157g，0.37mmol)加至3-(3-羟基丙基)-4-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯(0.12g，0.25mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。反应用水(10mL)终止，水层用二氯甲烷(20mL X 3)萃取。合并的有机物干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速柱色谱纯化，使用己烷/乙酸乙酯(1∶2)，己烷/乙酸乙酯(1∶4)洗脱，得到所需产物(0.083g，70％)。MS(APCI-pos)M+1＝485.0。

步骤B：3-(3-(二甲基氨基)丙基)-4-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯的制备：将2.0M二甲基胺的THF溶液(0.86mL，1.71mmol)加至3-(3-氧代丙基)-4-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯(0.83g，0.171mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌10分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.036g，0.171mmol)。将该混合物在室温下放置16小时。反应用小心地用MeOH终止，然后浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(20mL)和水(20mL)中，水层用二氯甲烷(50ml X 3)萃取。合并的有机物干燥，过滤并浓缩。粗产物通过柱色谱纯化，使用乙酸乙酯，二氯甲烷/MeOH(20∶1)洗脱，得到所需产物(0.075g，85％)。MS(APCI-pos)M+1＝514.0。

步骤C：3-(3-(二甲基氨基)丙基)-N-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基)-1H-吲唑-4-胺的制备：将TFA(2.0mL)滴加至3-(3-(二甲基氨基)丙基)-4-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯(0.088g，0.17mmol)于二氯甲烷(2.0mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。粗混合物浓缩，残余物用饱和NaHCO₃水溶液(5.0mL)处理。水层用二氯甲烷(20mL X 3)萃取，将合并的有机物干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速柱色谱纯化，使用二氯甲烷/MeOH(10∶1)，二氯甲烷/MeOH/三乙胺(10∶1∶0.1)洗脱，得到所需产物(0.044g，62％)。MS(APCI-pos)M+1＝414.2。

实施例19

3-(4-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-3-基)丙酸的制备

步骤A：3-(1-(叔丁氧羰基)-4-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-3-基)丙酸的制备：将2-甲基丁-2-烯(2.0M的THF溶液，0.64mL，1.29mmol)，亚氯酸钠(0.07g，0.77mmol)和NaH₂PO₄(0.124g，1.03mmol)于2.0mL水中的溶液加至3-(3-氧代丙基)-4-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯(0.125g，0.258mmol)于t-BuOH(5.0mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌48小时。粗混合物浓缩，残余物用水(10mL)稀释。pH使用AcOH调节至约5。水层用二氯甲烷(20mL X 3)萃取，将合并的有机物干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速柱色谱纯化，使用乙酸乙酯洗脱，得到所需产物(0.068g，53％)。MS(APCI-pos)M+1＝501.0。

步骤B：3-(4-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-3-基)丙酸的制备：将TFA(2.0mL)滴加至3-(1-(叔丁氧羰基)-4-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-3-基)丙酸(0.068g，0.14mmol)于二氯甲烷(2.0mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3小时。粗混合物浓缩，将残余物溶于水(4.0mL)中。pH使用饱和NaHCO₃水溶液调节至约5。得到的固体(0.028g，51％)通过过滤收集，用水(～20mL)，二氯甲烷洗涤，并在真空下干燥。MS(APCI-pos)M+1＝401.1。

实施例20

3-(3-氨基丙基)-N-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基)-1H-吲唑-4-胺的制备

步骤A：3-(3-(甲基磺酰基氧基)丙基)-4-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯的制备：将甲磺酰氯(0.069mL，0.89mmol)加至3-(3-羟基丙基)-4-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯(0.310g，0.64mmol)和三乙胺(0.178mL，1.27mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3小时。粗混合物浓缩，直接在步骤B中使用。MS(APCI-pos)M+1＝656.0。

步骤B：3-(3-叠氮基丙基)-4-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯的制备：将NaN₃(0.043g，0.666mmol)加至3-(3-(甲基磺酰基氧基)丙基)-4-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯(0.188g，0.333mmol)于DMF(10mL)中的溶液中。将反应混合物在100℃的温度下搅拌3小时。粗混合物用乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)稀释。水层用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，将合并的有机物干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速柱色谱纯化，使用己烷/乙酸乙酯(1∶1)，己烷/乙酸乙酯(1∶2)洗脱，得到所需产物(0.053g，25％)，为薄膜。MS(APCI-pos)M+1＝512.0。

步骤C：3-(3-氨基丙基)-4-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯的制备：将10％Pd/C(0.011g，0.010mmol)加至3-(3-叠氮基丙基)-4-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯(0.053g，0.10mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中。将反应混合物用N₂除气，使用H₂(14psi)氢化3小时。反应混合物过滤(GF/F纸)，滤液浓缩，得到所需产物(0.045g，89％)。MS(APCI-pos)M+1＝485.9。

步骤D：3-(3-氨基丙基)-N-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基)-1H-吲唑-4-胺的制备：将TFA(2.0mL)滴加至3-(3-氨基丙基)-4-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯(0.088g，0.17mmol)于二氯甲烷(2.0mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。粗混合物浓缩，残余物用饱和NaHCO₃水溶液(5.0mL)处理。水层用二氯甲烷(20mL X 3)萃取，将合并的有机物干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速柱色谱纯化，使用二氯甲烷/MeOH(10∶1)，二氯甲烷/MeOH/三乙胺(12∶1∶0.1)，二氯甲烷/MeOH/三乙胺(10∶1∶0.1)洗脱，得到所需产物(0.032g，65％)。MS(APCI-pos)M+1＝386.2。

实施例21

3-(3-(甲基氨基)丙基)-N-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基)-1H-吲唑-4-胺的制备

将2.0M甲基胺的THF溶液(17.7mL，35.4mmol)加至3-(3-(甲基磺酰基氧基)丙基)-4-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯(0.100g，0.177mmol)于THF(10mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。粗产物浓缩和通过快速柱色谱纯化，使用二氯甲烷/MeOH(10∶1)，二氯甲烷/MeOH/三乙胺(10∶1∶0.1)洗脱，得到所需产物(0.017g，24％)。MS(APCI-pos)M+1＝400.1。

实施例22

3，7-二氯-N-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基)-1H-吲唑-4-胺的制备

步骤A：4-氨基-3，7-二氯-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯的制备：将N-氯琥珀酰亚胺(0.183g，1.37mmol)加至4-氨基-3-氯-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯(0.334g，1.25mmol)于乙腈(20mL)中的溶液中。将反应混合物在60℃下搅拌16小时。粗混合物浓缩，通过快速柱色谱纯化，使用己烷/乙酸乙酯(10∶1)洗脱，得到所需产物(0.127g，34％)。

步骤B：3，7-二氯-4-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯的制备：将2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯(0.14g，0.40mmol)和4-氨基-3，7-二氯-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯(0.129g，0.43mmol)混悬于甲苯(25mL)中，并用氩气脱气15分钟。加入Xantphos(0.047g，0.081mmol)，Pd₂(dba)₃(0.037g，0.040mmol)和K₃PO₄(0.189g，0.89mmol)。将反应混合物再脱气15分钟，然后在氩气下加热回流过夜。反应混合物过滤(GF/F纸)，滤液通过快速柱色谱纯化，使用己烷/乙酸乙酯(1∶1)，乙酸乙酯洗脱，得到所需产物(0.141g，70％)。MS(APCI-pos)M+1＝496.8，498.8。

步骤C：3，7-二氯-N-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基)-1H-吲唑-4-胺的制备：将TFA(2.0mL)滴加至3，7-二氯-4-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯(0.141g，0.28mmol)于二氯甲烷(2.0mL)中的混悬液中。将反应混合物在室温下搅拌3小时。粗混合物浓缩，并将残余物使用饱和NaHCO₃水溶液(5.0mL)中和至pH约7。得到的固体(0.062g，55％)通过过滤收集，依次用水(～20mL)，乙酸乙酯(～20mL)洗涤，并在真空下干燥。MS(APCI-pos)M+1＝397.4，399.3。

实施例23

3-(7-氯-4-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-3-基)丙-1-醇的制备

步骤A：4-氨基-3-(3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)丙基)-7-氯-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯的制备：将N-氯琥珀酰亚胺(0.057g，0.426mmol)加至4-氨基-3-(3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)丙基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯(0.157g，0.387mmol)于乙腈(20mL)中的溶液中。将反应混合物在60℃下搅拌16小时。粗混合物浓缩，通过快速柱色谱纯化，使用己烷/乙酸乙酯(10∶1)洗脱，得到所需产物(0.038g，22％)。MS(APCI-pos)M+1＝439.8，441.8。

步骤B：3-(3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)丙基)-7-氯-4-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯的制备：将2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯(0.807g，2.34mmol)和4-氨基-3-(3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)丙基)-7-氯-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯(0.98g，2.23mmol)混悬于甲苯(50mL)中，并用氩气脱气15分钟。加入Xantphos(0.129g，0.22mmol)，Pd₂(dba)₃(0.102g，0.11mmol)和K₃PO₄(0.756g，3.56mmol)。将反应混合物再脱气15分钟，然后在氩气下加热回流过夜。反应混合物过滤(GF/F纸)，滤液通过快速柱色谱纯化，使用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到所需产物(0.756g，53％)。MS(APCI-pos)M+1＝635.0，637.0。

步骤C：7-氯-3-(3-羟基丙基)-4-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯的制备：将1.0M四-丁基氟化铵的THF溶液(3.57mL，3.57mmol)加至3-(3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)丙基)-7-氯-4-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯(0.756g，1.1.9mmol)于THF(10mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后用水(10mL)终止。水层用乙酸乙酯(50mL X 3)萃取，将合并的有机物干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速柱色谱纯化，使用乙酸乙酯，二氯甲烷/MeOH(20∶1)洗脱，得到所需产物(0.288g，47％)。MS(APCI-pos)M+1＝521.0，523.0。

步骤D：3-(7-氯-4-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-3-基)丙-1-醇的制备：将TFA(2.0mL)滴加至7-氯-3-(3-羟基丙基)-4-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯(0.050g，0.096mmol)于二氯甲烷(2.0mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3小时。粗混合物浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(4.0mL)中，并用三乙胺(1mL)处理30分钟。反应混合物浓缩，固体(0.022g，54％)通过过滤收集，用水(～20mL)洗涤，并在真空下干燥。MS(APCI-pos)M+1＝421.3，423.2。

实施例24

3-(3-氨基丙基)-7-氯-N-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基)-1H-吲唑-4-胺的制备

步骤A：7-氯-3-(3-(甲基磺酰基氧基)丙基)-4-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯的制备：将甲磺酰氯(0.050mL，0.64mmol)加至7-氯-3-(3-羟基丙基)-4-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯(0.24g，0.46mmol)和三乙胺(0.129mL，0.92mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3小时。粗混合物浓缩，直接在步骤B中使用。MS(APCI-pos)M+1＝598.9，600.9。

步骤B：3-(3-叠氮基丙基)-7-氯-4-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯的制备：将NaN₃(0.060g，0.92mmol)加至7-氯-3-(3-(甲基磺酰基氧基)丙基)-4-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯(0.276g，0.46mmol)于DMF(10mL)中的溶液中。将反应混合物在100℃的温度下搅拌3小时。粗混合物用乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)稀释。水层用乙酸乙酯(50mL X 3)萃取，将合并的有机物干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速柱色谱纯化，使用己烷/乙酸乙酯(1∶1)，己烷/乙酸乙酯(1∶2)洗脱，得到所需产物(0.18g，72％)，为薄膜。MS(APCI-pos)M+1＝546.0，548.0。

步骤C：3-(3-氨基丙基)-7-氯-4-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯的制备：将三苯基膦(0.112g，0.429mmol)加至3-(3-叠氮基丙基)-7-氯-4-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯(0.180g，0.33mmol)于THF/H₂O(9∶1，10mL)中的溶液中。将反应混合物加热回流2小时。粗产物浓缩，通过快速柱色谱纯化，使用己烷/乙酸乙酯(1∶1)，乙酸乙酯洗脱，得到所需产物(0.018g，11％)，为薄膜。MS(APCI-pos)M+1＝519.9，521.9。

步骤D：3-(3-氨基丙基)-7-氯-N-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基)-1H-吲唑-4-胺的制备：将TFA(2.0mL)滴加至3-(3-氨基丙基)-7-氯-4-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯(0.019g，0.036mmol)于二氯甲烷(2.0mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。粗混合物浓缩，残余物用饱和NaHCO₃水溶液(5.0mL)处理。水层用二氯甲烷(20mL X 3)萃取，将合并的有机物干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速柱色谱纯化，使用二氯甲烷/MeOH(10∶1)，二氯甲烷/MeOH/三乙胺(12∶1∶0.1)，二氯甲烷/MeOH/三乙胺(10∶1∶0.1)洗脱，得到所需产物(0.008g，55％)。MS(APCI-pos)M+1＝420.1，422.1。

实施例25

2-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(叔丁基二苯基硅烷基氧基)呋喃并[2，3-c]吡啶的制备

步骤A：呋喃并[2，3-c]吡啶-3(2H)-酮盐酸盐的制备：将3-羟基呋喃并[2，3-c]吡啶-2-羧酸乙基酯(2.0g，9.65mmol)混悬于4M HCl(10mL)中，并加热回流6小时。将反应冷却并浓缩，得到固体(1.60g，95％)。粗产物直接在步骤B中使用。MS(APCI-pos)M+1＝136.4。

步骤B：3-(叔丁基二苯基硅烷基氧基)呋喃并[2，3-c]吡啶的制备：将咪唑(1.65g，24.2mmol)和叔丁基氯二苯基硅烷(3.71mL，14.5mmol)依次加至呋喃并[2，3-c]吡啶-3(2H)-酮盐酸盐(1.60g，9.67mmol)于二氯甲烷(100mL)中的混悬液中。将混合物在室温下搅拌16小时，然后用水(50mL)终止。水层用二氯甲烷(100mL X 3)萃取。将合并的有机物干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速柱色谱纯化，使用己烷/乙酸乙酯(9∶1)洗脱，得到所需产物(3.39g，94％)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ8.7(s，1H)，8.4(d，J＝5.6Hz，1H)，7.7(m，4H)，7.5(m，3H)，7.4(m，4H)，6.8(s，1H)，1.2(s，9H)ppm.MS(APCI-pos)M+1＝374.3。

步骤C：2-溴-3-(叔丁基二苯基硅烷基氧基)呋喃并[2，3-c]吡啶的制备：将Br₂(1.67g，10.4mmol)与CHCl₃(5.0mL)的溶液加至3-(叔丁基二苯基硅烷基氧基)呋喃并[2，3-c]吡啶(1.30g，3.48mmol)于CHCl₃(20mL)中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌1小时，然后用饱和Na₂S₂O₃水溶液和饱和NaHCO₃水溶液终止。水层用二氯甲烷(100mL X 3)萃取。将合并的有机物干燥，过滤并浓缩(浴温约20℃)。粗产物通过快速柱色谱纯化，使用二氯甲烷，二氯甲烷/乙酸乙酯(9∶1)洗脱，得到所需产物(1.42g，90％)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ8.6(s，1H)，8.0(d，J＝5.6Hz，1H)，7.7(m，4H)，7.4(m，6H)，6.7(d，J＝5.6Hz，1H)，1.2(s，9H)ppm。MS(APCI-pos)M+1＝452.3，454.2。

步骤D：2-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(叔丁基二苯基硅烷基氧基)呋喃并[2，3-c]吡啶的制备：将异丙基MgCl(“i-PrMgCl”，2.0M的THF溶液，1.12mL，2.23mmol)通过注射器缓慢地加至经火焰干燥的50mL圆底烧瓶(“RBF”)中，该烧瓶中含有于冷(-10℃)THF(20mL)中的2-溴-3-(叔丁基二苯基硅烷基氧基)呋喃并[2，3-c]吡啶(0.674g，1.49mmol)。将该反应混合物在-10℃的温度下搅拌1小时。加入ZnCl₂(0.5M的THF溶液，4.47mL，2.23mmol)。撤去冷浴，将反应混合物在室温下搅拌15分钟。将Pd(PPh₃)₄(0.172g，0.149mmol)，5.0mL无水THF和5-溴-2-碘嘧啶(0.637g，2.23mmol)在氩气下再加入另一50mL经火焰干燥的RBF中。将该芳基锌溶液通过导管加至其中。将反应混合物在室温下在氩气下放置过夜。反应混合物浓缩，残余物用水(20mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释。水层用乙酸乙酯(50mL X 3)萃取。将合并的有机物干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速柱色谱纯化，使用己烷/乙酸乙酯(4∶1)，己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到所需产物(0.62g，79％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.9(s，1H)，8.7(s，2H)，8.1(d，J＝5.6Hz，1H)，7.8(m，4H)，7.4-7.3(m，6H)，6.9(d，J＝5.6Hz，1H)，1.2(s，9H)ppm。MS(APCI-pos)M+1＝530.3，532.3。

实施例26

3-(2-(3-(7-氯-1H-吲唑-4-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基)嘧啶-5-基)丙-1-醇的制备

步骤A：4-硝基-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯的制备：将三乙胺(5.3mL，38mmol)加至4-硝基-1H-吲唑(5.2g，32mmol)于二氯甲烷(100mL)中的混悬液中，接着加入Boc₂O(7.7g，35mmol)。将反应在室温下搅拌16小时，然后用水(50mL)终止。水层用二氯甲烷(50mL X 3)萃取，将合并的有机物干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速柱色谱纯化，使用己烷/乙酸乙酯(9∶1)洗脱，得到所需产物(8.1g，97％)。

步骤B：4-氨基-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯的制备：将10％Pd/C(0.9g)加至4-硝基-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯(8.1g，30.8mmol)于MeOH/乙酸乙酯混合物(1∶4，100mL)中的溶液中。将反应混合物用N₂除气，使用H₂(30psi)氢化16小时。反应混合物过滤(GF/F纸)，滤液浓缩。粗产物通过快速柱色谱纯化，使用己烷/乙酸乙酯(4∶1)，己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到所需产物(6.0g，84％)。MS(APCI-pos)M+1＝233.7。

步骤C：4-氨基-7-氯-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯的制备：将N-氯琥珀酰亚胺(1.19g，1.37mmol)加至4-氨基-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯(1.90g，8.14mmol)于乙腈(50mL)中的溶液中。将反应混合物在60℃的温度下搅拌16小时。粗混合物浓缩，通过快速柱色谱纯化，使用己烷/乙酸乙酯(4∶1)，己烷/乙酸乙酯(3∶2)洗脱，得到所需产物(0.731g，34％)。¹H NMR(400MHz，CDCL₃)δ＝8.10(s，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，6.46(d，J＝8.8Hz，1H)，4.18(br s，2H)，1.71(s，9H)。

实施例27

7-氯-N-(2-(5-甲氧基嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基)-1H-吲唑-4-胺的制备

步骤A：(Z)-3-(二甲基氨基)-2-甲氧基丙烯醛的制备：反应在配有内部温度计的3-颈烧瓶(500mL)中进行。保持内部温度低于30℃，将PCl₅(64.4g，294mmol)分小批(～5g)加至1，1，2-三甲氧基乙烷(36g，294mmol)的冷(0℃)溶液中。将混合物加热至60℃，持续75分钟，然后置于冰浴中。保持内部温度低于10℃的温度，将DMF(66mL，852mmol)通过滴液漏斗加入。将混合物在室温下搅拌40小时，保持内部温度低于10℃，通过滴液漏斗滴加MeOH(100mL)。将溶液转移至滴液漏斗中，保持内部温度低于20℃，滴加至30％甲醇钠(403mL，2.17mol)的MeOH溶液。将该混合物加热回流4小时，然后浓缩。将残余物溶于水(500mL)中，并用二氯甲烷(500mL X 3)萃取。将合并的有机物干燥，过滤并浓缩，得到所需产物(19g，25％)。MS(APCI-pos)M+1＝130.0。

步骤B：5-甲氧基嘧啶-2-醇的制备：将(Z)-3-(二甲基氨基)-2-甲氧基丙烯醛(17.1g，66mmol)和尿素(15.9g，265mmol)混悬于MeOH(100mL)中，并用浓HCl溶液(12mL)处理。将混合物加热回流16小时，然后浓缩。粗产物通过快速柱色谱纯化，使用二氯甲烷/MeOH(20∶1)，二氯甲烷/MeOH(10∶1)洗脱，得到所需产物(5.6g，34％)。

步骤C：5-甲氧基嘧啶-2-基三氟甲磺酸酯的制备：将5-甲氧基嘧啶-2-醇(1.02g，0.09mmol)和三乙胺(2.26mL，16.2mmol)于二氯甲烷(50mL)中的混悬液在0℃的温度下搅拌10分钟。加入Tf₂O(2.72mL，16.2mmol)，并继续搅拌30分钟。混合物用水(50mL)终止，水层用二氯甲烷(50mL X 3)萃取。将合并的有机物干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速柱色谱纯化，使用己烷/乙酸乙酯(20∶1)洗脱，得到所需产物(0.5g，24％)。

步骤D：3-(叔丁基二苯基硅烷基氧基)-2-(5-甲氧基嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶的制备：将i-PrMgCl(2.0M的THF溶液，1.19mL，2.39mmol)通过注射器缓慢地加至经火焰干燥的50mL RBF中，其含有于冷(-10℃)THF(20mL)中的2-溴-3-(叔丁基二苯基硅烷基氧基)呋喃并[2，3-c]吡啶(0.90g，1.59mmol)。将反应在-10℃的温度下搅拌1小时。加入ZnCl₂(0.5M的THF溶液，4.8mL，2.39mmol)。撤去冷浴，并将反应混合物在室温下搅拌15分钟。将Pd(PPh₃)₄(0.184g，0.159mmol)，5.0mL无水THF和5-甲氧基嘧啶-2-基三氟甲磺酸酯(0.431g，1.67mmol)在氩气下加至另一50mL经火焰干燥的圆底烧瓶中。将芳基锌溶液通过导管加入。将该反应混合物在室温下在氩气下放置过夜。反应混合物浓缩，将残余物用水(20mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释。水层用乙酸乙酯(50mL X 3)萃取。将合并的有机物干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速柱色谱纯化，使用己烷/乙酸乙酯(4∶1)，己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到所需产物(0.40g，52％)。MS(APCI-pos)M+1＝482.4。

步骤E：2-(5-甲氧基嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-醇的制备：将4NNaOH(0.25mL，1.0mmol)加至3-(叔丁基二苯基硅烷基氧基)-2-(5-甲氧基嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶(0.400g，0.83mmol)于EtOH(10mL)中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物使用AcOH(0.3mL)酸化，然后浓缩。粗产物直接在步骤F中使用。MS(APCI-pos)M+1＝244.3。

步骤F：2-(5-甲氧基嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯的制备：将2-(5-甲氧基嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-醇(0.202g，0.83mmol)和吡啶(0.087mL，1.08mmol)于二氯甲烷(50mL)中的混悬液在0℃的温度下搅拌10分钟。加入Tf₂O(0.168mL，1.0mmol)，并将混合物搅拌1小时。混合物用水(50mL)终止，水层用二氯甲烷(50mL X 3)萃取。将合并的有机物干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速柱色谱纯化，使用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到所需产物(0.16g，51％)。MS(APCI-pos)M+1＝375.9。

步骤G：7-氯-N-(2-(5-甲氧基嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基)-1H-吲唑-4-胺的制备：将2-(5-甲氧基嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯(0.160g，0.426mmol)和1-(4-氨基-7-氯-1H-吲唑-1-基)乙酮(0.107g，0.512mmol)混悬于甲苯(20mL)中，并用氩气脱气15分钟。加入Xantphos(0.049g，0.085mmol)，Pd₂(dba)₃(0.039g，0.043mmol)和K₃PO₄(0.199g，0.938mmol)。将反应混合物再脱气15分钟，然后在氩气下加热回流过夜。反应混合物过滤(GF/F纸)，滤液通过快速柱色谱纯化，使用己烷/乙酸乙酯(1∶1)，己烷/乙酸乙酯(1∶4)洗脱，得到所需产物(0.004g，2％)。MS(APCI-pos)M+1＝393.4，395.3。

实施例28

步骤A：2-(5-(3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)丙-1-炔基)嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-醇的制备：将PdCl₂(PPh₃)₂(0.074g，0.11mmol)和CuI(0.038g，0.20mmol)加至2-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(叔丁基二苯基硅烷基氧基)呋喃并[2，3-c]吡啶(0.70g，1.32mmol)，叔丁基二甲基(丙-2-炔基氧基)硅烷(0.67g，3.96mmol)和三乙胺(4mL)在THF(20mL)中的溶液中。将混合物用氩气除气15分钟，然后在室温下在氩气下搅拌16小时。反应混合物过滤(GF/F纸)，滤液通过快速柱色谱纯化，使用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到所需产物(0.20g，40％)。MS(APCI-pos)M+1＝382.3。

步骤B：2-(5-(3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)丙基)嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-醇的制备：将10％Pd/C(0.042g，0.039mmol)加至2-(5-(3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)丙-1-炔基)嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-醇(0.15g，0.39mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中。将反应混合物用N₂除气，使用H₂(14psi)氢化1小时。反应混合物过滤(GF/F纸)，滤液浓缩。粗产物通过快速柱色谱纯化，使用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到所需产物(0.096g，63％)。MS(APCI-pos)M+1＝386.4。

步骤C：2-(5-(3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)丙基)嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯的制备：将2-(5-(3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)丙基)嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-醇(0.096g，0.25mmol)，吡啶(0.026mL，0.32mmol)于二氯甲烷(20mL)中的混悬液在0℃的温度下搅拌10分钟。加入Tf₂O(0.050mL，0.30mmol)，并继续搅拌1小时。混合物用水(20mL)终止，水层用二氯甲烷(50mL X 3)萃取。将合并的有机物干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速柱色谱纯化，使用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到所需产物(0.073g，57％)。MS(APCI-pos)M+1＝518.1。

步骤D：4-(2-(5-(3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)丙基)嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-7-氯-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯的制备：将2-(5-(3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)丙基)嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯(0.073g，0.141mmol)和4-氨基-7-氯-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯(0.041g，0.155mmol)混悬于甲苯(20mL)中，并用氩气脱气15分钟。加入Xantphos(0.025g，0.042mmol)，Pd₂(dba)₃(0.019g，0.021mmol)和K₃PO₄(0.048g，0.226mmol)。将反应混合物再脱气15分钟，然后在氩气下加热回流过夜。反应混合物过滤(GF/F纸)，滤液通过快速柱色谱纯化，使用己烷/乙酸乙酯(2∶1)，己烷/乙酸乙酯(1∶4)洗脱，得到所需产物(0.070g，78％)。MS(APCI-pos)M+1＝634.9，636.9。

步骤E：3-(2-(3-(7-氯-1H-吲唑-4-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基)嘧啶-5-基)丙-1-醇的制备：将TFA(2.0mL)滴加至4-(2-(5-(3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)丙基)嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-7-氯-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯(0.070g，0.11mmol)于二氯甲烷(2.0mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。粗混合物浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(4.0mL)中，并用三乙胺(1mL)处理30分钟。粗混合物浓缩，粗产物通过快速柱色谱纯化，使用己烷/乙酸乙酯(2∶1)，己烷/乙酸乙酯(1∶4)洗脱，得到所需产物(0.020g，35％)。MS(APCI-pos)M+1＝421.4，423.4。

实施例29

N-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-胺的制备

步骤A：4-硝基-1H-苯并[d]咪唑的制备：将3-硝基苯-1，2-二胺(1.0g，6.5mmol)于甲酸(10mL)中的溶液加热回流16小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将得到的固体混悬于水中，并用饱和NaHCO₃水溶液处理直到pH为约7至约8为止。固体通过过滤收集，并真空下干燥，得到所需产物(1.0g，94％)。MS(APCI-neg)M-1＝162.2。

步骤B：4-硝基-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸叔丁基酯的制备：将三乙胺(1.03mL，7.36mmol)加至4-硝基-1H-苯并[d]咪唑(1.0g，6.13mmol)于二氯甲烷(50mL)中的混悬液中，接着加入Boc₂O(1.61g，7.36mmol)。将反应在室温下搅拌16小时，然后用水(20mL)终止。水层用二氯甲烷(50mL X 3)萃取，将合并的有机物干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速柱色谱纯化，使用己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得到所需产物(1.50g，93％)。

步骤C：4-氨基-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸叔丁基酯的制备：将10％Pd/C(0.013g，0.012mmol)加至4-硝基-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸叔丁基酯(1.50g，5.70mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中。将反应混合物用N₂除气，使用H₂(30psi)氢化2小时。反应混合物过滤(GF/F纸)，滤液浓缩，得到所需产物(1.32g，99％)。MS(APCI-pos)M+1＝233.7。

步骤D：4-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸叔丁基酯的制备：将2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯(0.10g，0.29mmol)和4-氨基-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸叔丁基酯(0.081g，0.348mmol)混悬于甲苯(5mL)中，并用氩气脱气15分钟。加入Xantphos(0.033g，0.058mmol)，Pd₂(dba)₃(0.027g，0.029mmol)和K₃PO₄(0.135g，0.64mmol)。将反应混合物再脱气15分钟，然后在氩气下加热回流过夜。反应混合物过滤(GF/F纸)，滤液通过快速柱色谱纯化，使用己烷/乙酸乙酯(1∶1)，乙酸乙酯洗脱，得到所需产物(0.074g，60％)。MS(APCI-pos)M+1＝429.0。

步骤E：N-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-胺的制备：将TFA(2.0mL)滴加至4-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸叔丁基酯(0.074g，0.17mmol)于二氯甲烷(2.0mL)中的混悬液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。粗混合物浓缩，残余物使用饱和NaHCO₃水溶液(5.0mL)中和至pH约7。得到的固体(0.040g，71％)通过过滤收集，依次用水(～20mL)，乙酸乙酯(～20mL)洗涤，并在真空下干燥。MS(APCI-pos)M+1＝329.3。

实施例30

N-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基)-1H-吲唑-6-胺的制备

步骤A：6-硝基-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯的制备：将三乙胺(1.71mL，12.3mmol)加至6-硝基-1H-吲唑(2.0g，12.3mmol)于二氯甲烷(50mL)中的混悬液中，接着加入Boc₂O(2.62g，12.0mmol)。将该反应在室温下搅拌16小时，然后用水(20mL)终止。水层用二氯甲烷(50mL X 3)萃取，将合并的有机物干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速柱色谱纯化，使用己烷/乙酸乙酯(9∶1)洗脱，得到所需产物(2.91g，90％)。

步骤B：6-氨基-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯的制备：将10％Pd/C(0.355g，0.334mmol)加至6-硝基-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯(0.88g，3.34mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中。将反应混合物用N₂除气，使用H₂(30psi)氢化2小时。反应混合物过滤(GF/F纸)，滤液浓缩，得到所需产物(0.76g，98％)。MS(APCI-pos)M+1＝233.8。

步骤C：6-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯的制备：将2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯(0.082g，0.24mmol)和6-氨基-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯(0.083g，0.354mmol)混悬于甲苯(5mL)中，并用氩气脱气15分钟。加入Xantphos(0.027g，0.047mmol)，Pd₂(dba)₃(0.043g，0.047mmol)和K₃PO₄(0.110g，0.52mmol)。将反应混合物再脱气15分钟，然后在氩气下加热回流过夜。反应混合物过滤(GF/F纸)，滤液通过快速柱色谱纯化，使用己烷/乙酸乙酯(1∶1)，己烷/乙酸乙酯(2∶3)洗脱，得到所需产物(0.018g，18％)。MS(APCI-pos)M+1＝429.0。

步骤D：N-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基)-1H-吲唑-6-胺的制备：将TFA(2.0mL)滴加至6-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯(0.018g，0.034mmol)于二氯甲烷(2.0mL)中的混悬液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。粗混合物浓缩，残余物使用饱和NaHCO₃水溶液(5.0mL)中和至pH约7。水层用二氯甲烷(20mL X 3)萃取，将合并的有机物干燥，过滤并浓缩。粗产物通过柱色谱纯化，使用己烷/乙酸乙酯(1∶4)，乙酸乙酯洗脱，得到所需产物(0.005g，45％)。MS(APCI-pos)M+1＝329.4。

实施例31

7-氯-3-乙基-N-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基)-1H-吲唑-4-胺的制备

步骤A：4-氨基-7-氯-3-乙基-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯的制备：将N-氯琥珀酰亚胺(190.1mg，1.424mmol)加至4-氨基-3-乙基-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯(310mg，1.186mmol)于乙腈(25mL)中的溶液中。将反应混合物在60℃的温度下搅拌16小时。粗混合物浓缩，通过快速柱色谱纯化，使用己烷/乙酸乙酯(10∶1)洗脱，得到所需产物(125.2mg，36％)。MS(APCI-pos)M+1＝295.7，297.7。

步骤B：7-氯-3-乙基-4-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯的制备：将2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯(145.9mg，0.4226mmol)和4-氨基-7-氯-3-乙基-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯(125mg，0.4226mmol)混悬于甲苯(5mL)中，并用氩气脱气15分钟。加入Xantphos (12.23mg，0.02113mmol)，Pd₂(dba)₃(19.35mg，0.02113mmol)和K₃PO₄(134.6mg，0.6340mmol)。将反应混合物再脱气15分钟，然后在氩气下加热回流过夜。反应混合物过滤(GF/F纸)，滤液通过柱色谱纯化，使用3％MeOH/二氯甲烷洗脱，得到所需产物(148.2mg，71.4％)。MS(APCI-neg)M-1＝489.1，491.1。

步骤C：7-氯-3-乙基-N-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基)-1H-吲唑-4-胺的制备：将TFA(2.0mL)滴加7-氯-3-乙基-4-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯(148mg，0.301mmol)于二氯甲烷(2.0mL)中的混悬液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。粗混合物浓缩，通过快速柱色谱纯化，使用5％MeOH/二氯甲烷洗脱，得到所需产物(0.0849g，72％)。MS(APCI-pos)M+1＝391.3，393.3。

实施例32

1-(4-氨基-6-氯-1H-吲唑-1-基)乙酮的制备

步骤A：5-氯-2-甲基-1，3-二硝基苯的制备：将4-氯-1-甲基-2-硝基苯(20.0g，116.6mmol)于60mL浓硫酸中的溶液冷却至0℃的温度，保持温度低于60℃，通过滴液漏斗滴加硝酸(26.23mL，582.8mmol)。将反应加热至90℃的温度，持续2小时，然后冷却至室温。加入水(1.0L)，沉淀通过过滤收集，并在高真空下干燥过夜。通过柱色谱纯化，使用50∶1己烷/乙酸乙酯，得到所需产物(5.5g，21.8％)。MS(APCI-neg)M+1＝215.9，217.9。

步骤B：5-氯-2-甲基-3-硝基苯胺的制备：将5-氯-2-甲基-1，3-二硝基苯(2.14g，9.88mmol)溶于100mL EtOH中。加入50％硫化铵水溶液(6.75mL，49.4mmol)，并将反应加热至50℃的温度，持续2小时。将反应冷却至室温，并在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，用Na₂SO₄干燥，浓缩，通过硅胶色谱纯化(4∶1己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.039g，58.0％)，为固体。

步骤C：1-(6-氯-4-硝基-1H-吲唑-1-基)乙酮的制备：标题化合物按照实施例7，步骤C中的描述制备，用5-氯-2-甲基-3-硝基苯胺代替2，6-二甲基-3-硝基苯胺，得到标题化合物，为固体。MS(APCI-neg)M+1＝238.9，240.9。

步骤D：1-(4-氨基-6-氯-1H-吲唑-1-基)乙酮的制备：将1-(6-氯-4-硝基-1H-吲唑-1-基)乙酮(0.0163g，0.0680mmol)，Fe(0)(0.0380g，0.680mmol)和NH₄Cl(0.00182g，0.0340mmol)溶于EtOH(1mL)和水(0.25mL)中，并加热至78℃的温度，持续1小时。将反应浓缩，溶于二氯甲烷中以形成浆液，通过硅藻土过滤，并浓缩。通过硅胶色谱(二氯甲烷)纯化，得到标题化合物(0.0055g，38.6％)，为固体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.01(s，1H)，7.85(s，1H)，6.56(s，1H)，4.26(br s，2H)，2.76(s，3H)。

实施例33

N-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-胺的制备

步骤A：1-(6-氯-4-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1-基)乙酮的制备：标题化合物按照实施例15，步骤D中的描述制备，用1-(4-氨基-6-氯-1H-吲唑-1-基)乙酮代替4-氨基-3-氯-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯，得到标题化合物，为固体。MS(APCI-pos)M+1＝405.2，407.2。

步骤B：N-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-胺的制备：将1-(6-氯-4-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1-基)乙酮(0.003g，0.0074mmol)溶于MeOH(1mL)中，并加入1.0N HCl(0.037mL，0.037mmol)。将反应加热至60℃的温度。将反应在乙酸乙酯和饱和NaHCO₃水溶液之间分配。分离有机层，用Na₂SO₄干燥，浓缩，通过硅胶色谱(2％至10％MeOH/二氯甲烷)纯化，得到标题化合物(0.0018g，67.0％)，为固体。MS(APCI-pos)M+1＝363.4，365.4。

实施例34

1-(4-氨基-6-甲基-1H-吲唑-1-基)乙酮的制备

化合物按照实施例32中的描述制备，用1，4-二甲基-2-硝基苯代替4-氯-1-甲基-2-硝基苯，得到标题化合物，为固体。MS(APCI-pos)M+1＝190.0。

实施例35

N-(6-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-胺的制备

化合物按照实施例33中的描述制备，用1-(4-氨基-6-甲基-1H-吲唑-1-基)乙酮代替1-(4-氨基-6-氯-1H-吲唑-1-基)乙酮，得到标题化合物，为固体。MS(APCI-pos)M+1＝343.4。

实施例36

3-(7-氯-1H-吲唑-4-基氨基)-N-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺的制备

将嘧啶-2-胺(0.0800g，0.841mmol)溶于甲苯(2mL)中，并冷却至0℃的温度。滴加三甲基铝(0.420mL，0.841mmol)，并在0℃的温度下搅拌10分钟。将混合物温热至室温。将3-(7-氯-1H-吲唑-4-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-羧酸乙基酯(0.060g，0.168mmol)溶于甲苯(2.0mL)中，通过注射器加至反应中，然后加热至100℃的温度，持续3小时。将反应冷却至室温，用水终止，并通过硅藻土过滤。加入乙酸乙酯，分离有机层，Na₂SO₄干燥，浓缩，通过硅胶色谱(3％MeOH/二氯甲烷)纯化，得到标题化合物(0.031g，46.0％)，为固体。MS(APCI-pos)M+1＝406.2，408.1。

实施例37

3-(7-氯-1H-吲唑-4-基氨基)-N-异丙基呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺的制备

化合物按照实施例36中的描述制备，用丙-2-胺代替嘧啶-2-胺，得到标题化合物，为固体。MS(APCI-pos)M+1＝370.2，372.2。

实施例38

2-碘-4，6-二甲基嘧啶的制备

将57％氢碘酸于水(13.9mL，105.2mmol)中的溶液加至2-氯-4，6-二甲基嘧啶(3.0g，21.04mmol)中，并在室温下搅拌3天。反应使用固体K₂CO₃中和，并用10％KHSO₃脱色。将该溶液通过硅藻土过滤，然后在5℃的温度下放置过夜。收集得到的固体，并在高真空下干燥，得到标题化合物(0.4g，8.3％)。MS(APCI-pos)M+1＝235.1。

实施例39

3-(叔丁基二苯基硅烷基氧基)-2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶的制备

化合物按照实施例27，步骤D中的描述制备，用2-碘-4，6-二甲基嘧啶代替5-甲氧基嘧啶-2-基三氟甲磺酸酯，得到标题化合物，为固体。MS(APCI-pos)M+1＝480.5。

实施例40

2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯的制备

化合物按照实施例27，步骤E和F中的描述制备，用3-(叔丁基二苯基硅烷基氧基)-2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶代替3-(叔丁基二苯基硅烷基氧基)-2-(5-甲氧基嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶。MS(APCI-pos)M+1＝374.0。

实施例41

2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-N-(1H-吲唑-4-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-胺的制备

步骤A：1-(4-(2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1-基)乙酮的制备：化合物按照实施例15，步骤D中的描述制备，用2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯代替2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯，以及用1-(4-氨基-1H-吲唑-1-基)乙酮代替4-氨基-3-氯-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯。MS(APCI-pos)M+1＝399.2。

步骤B：2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-N-(1H-吲唑-4-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-胺的制备：将1-(4-(2-(4，6-甲基嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1-基)乙酮(0.0041g，0.010mmol)溶于MeOH(1mL)中，并加入1.0N HCl(0.11mL，0.011mmol)。将反应加热至60℃的温度。将反应在乙酸乙酯和饱和NaHCO₃水溶液之间分配。分离有机层且用Na₂SO₄干燥，浓缩，通过硅胶色谱(2％至3％MeOH/二氯甲烷)纯化，得到标题化合物(0.0017g，46.0％)，为固体。MS(APCI-pos)M+1＝357.4。

实施例42

7-氯-N-(呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基)-1H-吲唑-4-胺的制备

将呋喃并[2，3-c]吡啶-3(2H)-酮盐酸盐(0.30g，1.75mmol)和1-(4-氨基-1H-吲唑-1-基)乙酮(0.367g，1.75mmol)混悬于MeOH(25mL)中，并将该混合物加热回流40小时。反应混合物浓缩，残余物用饱和NaHCO₃水溶液处理。得到的固体(0.262g，53％)通过过滤收集，用水(～20mL)，二氯甲烷洗涤，并在真空下干燥。MS(APCI-pos)M+1＝285.3，287.2。

实施例43

7-氯-2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯的制备

步骤A：2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯-N-氧化物的制备：将3-氯过氧苯甲酸(1.07g，70％wt，4.34mmol)加至2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯(1.00g，2.90mmol)于二氯甲烷中的溶液中，并将该混合物在室温下放置16小时。粗混合物浓缩，通过硅胶色谱纯化，使用乙酸乙酯，乙酸乙酯/MeOH(20∶1)洗脱，得到标题化合物(0.964g，92％)，为黄色固体。MS(APCI-pos)M+1＝362.0。

步骤B：7-氯-2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯的制备：将POCl₃(1.47mL，16.0mmol)加至2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯-N-氧化物(0.964g，2.67mmol)于CHCl₃(20mL)中的冷(0℃)溶液中。撤去冷浴，将混合物回流16小时。将反应混合物冷却，然后浓缩。粗产物通过硅胶色谱纯化，使用己烷/乙酸乙酯(8∶1)洗脱，得到标题化合物(0.548g，54％)，为白色固体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.0(d，J＝4.7Hz，2H)，8.4(d，J＝5.6Hz，1H)，7.6(d，J＝5.6Hz，1H)，9.0(t，J＝4.7Hz，1H)。

实施例44

7-氯-N-(7-氯-2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基)-1H-吲唑-4-胺的制备

步骤A：7-氯-4-(7-氯-2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯的制备：7-氯-4-(7-氯-2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯根据实施例15，步骤D中描述的步骤制备，用4-氨基-7-氯-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯代替4-氨基-3-氯-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯，以及用7-氯-2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯代替2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯。MS(APCI-pos)M+1＝496.9，498.9。

步骤B：7-氯-N-(7-氯-2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基)-1H-吲唑-4-胺的制备：7-氯-N-(7-氯-2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基)-1H-吲唑-4-胺根据实施例15，步骤E中描述的步骤制备，用7-氯-4-(7-氯-2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯代替3-氯-4-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯。MS(APCI-pos)M+1＝397.3，399.3。

实施例45

1-叔丁基3-甲基4-氨基-1H-吲唑-1，3-二羧酸酯的制备

步骤A：4-硝基-3-乙烯基-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯的制备：在-78℃的温度下，将臭氧鼓泡至4-硝基-3-乙烯基-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯(3.0g，10.4mmol)于CH₂Cl₂(50mL)中的溶液中，直到反应混合物变蓝为止(约45分钟)。将PS-三苯基膦(7.1g，15mmol，基于2.16mmol/g负载)加至反应中，将该反应温热至环境温度。将树脂滤除，用CH₂Cl₂(2X)和MeOH(2X)淋洗。滤液通过硅胶色谱(使用5％乙酸乙酯/己烷至40％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)纯化，得到3-甲酰基-4-硝基-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯，为固体(642mg，21％)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ10.38(s，1H)，8.63(d，J＝8.5Hz，1H)，8.00(d，J＝7.1Hz，1H)，7.73(m，1H)，1.77(s，9H)。

步骤B和C：1-叔丁基3-甲基4-硝基-1H-吲唑-1，3-二羧酸酯的制备：将3-甲酰基-4-硝基-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯(194mg，0.666mmol)和2.0M的2-甲基-2-甲苯的THF溶液(3.33mL，6.66mmol)于t-BuOH(6mL)中的浆液用NaH₂PO₄·H₂O(479mg，3.47mmol)和亚氯酸钠(工业级，234mg，2.07mmol)于水(2mL)中的混合物在室温下处理。将反应在环境温度下搅拌4小时，挥发物通过旋转蒸发除去。将残余物溶于CH₂Cl₂和水中，混合物用冰AcOH(1mL)中和。收集有机层并浓缩，得到粗1-(叔丁氧羰基)-4-硝基-1H-吲唑-3-甲酸。将粗酸溶于4∶1THF∶MeOH(10mL)中，加入2.0M TMS-重氮甲烷的己烷溶液(0.5mL，1.0mmol)。30分钟后，将挥发物通过旋转蒸发除去，粗残余物通过硅胶色谱(洗脱使用20％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到1-叔丁基3-甲基4-硝基-1H-吲唑-1，3-二羧酸酯，为固体(149mg，70％，2步)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ8.61(d，J＝8.6Hz，1H)，8.06(d，J＝7.8Hz，1H)，7.69(m，1H)，4.01(s，3H)，1.72(s，9H)。MS(APCI-neg)M-1＝320.9。

步骤D：1-叔丁基3-甲基4-氨基-1H-吲唑-1，3-二羧酸酯的制备：将1-叔丁基3-甲基4-硝基-1H-吲唑-1，3-二羧酸酯(149mg，0.46mmol)于MeOH(20mL)中的溶液用10％Pd/C(约100mg)处理，并在Parr振荡器(40psi H₂)中氢化2小时。反应通过GF/F纸过滤，滤液通过硅胶(使用20％乙酸乙酯/己烷洗脱)色谱，得到1-叔丁基3-甲基4-氨基-1H-吲唑-1，3-二羧酸酯(77mg，57％)，为油状物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.46(d，J＝8.7Hz，1H)，7.30(t，J＝8.2Hz，1H)，6.51(d，J＝7.9Hz，1H)，5.81(br s，2H)，4.03(s，3H)，1.73(s，9H)。MS(APCI-neg)M-Boc-1＝190.1。

实施例46

4-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-3-羧酸甲基酯的制备

步骤A：1-叔丁基3-甲基4-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1，3-二羧酸酯的制备：将2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯(98mg，0.28mmol)和1-叔丁基3-甲基4-氨基-1H-吲唑-1，3-二羧酸酯(77mg，0.26mmol)的混合物溶于甲苯(5mL)中，并用Ar脱气15分钟。将XantPhos(32mg，0.06mmol)，Pd₂(dba)₃(25mg，0.03mmol)和K₃PO₄(123mg，0.6mmol)加至该混合物中。将混合物再脱气15分钟，加热至110℃的温度，持续13小时。将反应冷却，用CH₂Cl₂稀释，通过GF/F纸过滤。滤液通过硅胶色谱(使用乙酸乙酯洗脱)纯化，得到1-叔丁基3-甲基4-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1，3-二羧酸酯(19mg，15％)，为油状物。MS(APCI-neg)M-Boc-1＝385.2。

步骤B：4-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-3-羧酸甲基酯的制备：将1-叔丁基3-甲基4-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1，3-二羧酸酯(19mg，0.04mmol)于CH₂Cl₂(4mL)中的溶液在环境温度下用TFA (2mL)处理。将反应搅拌1小时，将挥发物在旋转蒸发仪上除去。将残余物在饱和NaHCO₃水溶液和CH₂Cl₂之间分配，分离各层。有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。粗产物通过硅胶色谱纯化，得到4-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-1H-吲唑-3-羧酸甲基酯(7mg，46％)，为固体。MS(APCI-pos)M+1＝387.3。

实施例47

N4-(7-氯-2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基)-1H-吲唑-4，7-二胺

将7-氯-N-(7-氯-2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基)-1H-吲唑-4-胺(0.14g，0.35mmol)于二噁烷(4.0mL)和28％氨水溶液(6.0mL)中的混悬液在钢釜中在170℃下加热20小时。将反应混合物冷却至室温。将挥发物通过旋转蒸发除去，粗残余物通过硅胶色谱纯化，使用己烷/乙酸乙酯(4∶1)，己烷/乙酸乙酯(2∶1)，己烷/乙酸乙酯(1∶4)洗脱，得到标题化合物(10mg，8％)，为固体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.8(m，3H)，8.1(s，1H)，7.5(d，J＝5.6Hz，1H)，7.2(t，J＝4.6Hz，1H)，6.9(d，J＝5.6Hz，1H)，6.8(d，J＝7.8Hz，1H)，6.7(d，J＝7.8Hz，1H)。MS(APCI-pos)M+1＝378.3，380.3。

实施例48

N-(7-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-胺

步骤A：2，5-二甲基-3-硝基苯胺的制备：标题化合物按照实施例32，步骤A和B中的描述制备，用1，4-二甲基-2-硝基苯代替4-氯-1-甲基-2-硝基苯，得到标题化合物，为固体。

步骤B：2-氯-3，6-二甲基-5-硝基苯胺的制备：将2，5-二甲基-3-硝基苯胺(0.415g，2.50mmol)和N-氯琥珀酰亚胺(0.367g，2.75mmol)溶于DMF(30mL)中，并加热至80℃，持续1小时。然后将混合物冷却至室温。加入水(100mL)，并将得到的沉淀出的固体通过过滤收集，在高真空下干燥。通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(0.143g，29％)，为固体。

步骤C：7-氯-6-甲基-4-硝基-1H-吲唑的制备：标题化合物按照实施例7，步骤C中的描述制备，用2，6-二甲基-3-硝基苯胺代替2-氯-3，6-二甲基-5-硝基苯胺，得到标题化合物，为固体。MS(APCI-neg)M-1＝210.2。

步骤D：7-氯-6-甲基-4-硝基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑的制备：将7-氯-6-甲基-4-硝基-1H-吲唑(0.102g，0.482mmol)溶于THF(4.0mL)中，并冷却至0℃。加入NaOtBu(0.0556g，0.578mmol)，并将反应在0℃下搅拌30分钟。加入(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(0.102mL，0.578mmol)，并将反应温热至室温，持续1小时。将反应在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，用Na₂SO₄干燥，浓缩，并通过SiO₂塞过滤，使用8∶1Hex/EtOAc。产物直接在下一步使用。

步骤E：7-氯-6-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-4-胺的制备：标题化合物按照实施例32，步骤D中的描述制备，用7-氯-6-甲基-4-硝基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑代替1-(6-氯-4-硝基-1H-吲唑-1-基)乙酮，得到标题化合物，为固体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.96(s，1H)，6.36(s，1H)，6.08(s，2H)，4.10(br s，2H)，3.62-3.64(m，2H)，2.47(s，3H)，0.95-0.99(m，2H)，0.00(s，9H)。

步骤F：N-(7-氯-6-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-胺：标题化合物按照实施例15，步骤D中的描述制备，用7-氯-6-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-4-胺代替4-氨基-3-氯-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯，得到标题化合物，为固体。MS(APCI-pos)M+1＝507.2，509.1。

步骤G：N-(7-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-胺的制备：将7-氯-6-甲基-N-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-4-胺(0.0066g，0.013mmol)溶于10∶1MeOH/浓HCl(1mL)中，并加热至50℃，持续1小时。将溶液浓缩，通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(0.0013g，24％)，为白色固体。MS(APCI-pos)M+1＝377.3。

实施例49

N-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-胺

步骤A：N-(6-氟-2-甲基-3-硝基苯基)乙酰胺的制备：标题化合物按照实施例32，步骤A中的描述制备，用N-(2-氟-6-甲基苯基)乙酰胺代替4-氯-1-甲基-2-硝基苯，得到标题化合物，为固体。MS(APCI-neg)M-1＝211.2。

步骤B：7-氟-4-硝基-1H-吲唑的制备：标题化合物按照实施例7，步骤C中的描述制备，用N-(6-氟-2-甲基-3-硝基苯基)乙酰胺代替2，6-二甲基-3-硝基苯胺，得到标题化合物，为固体。MS(APCI-neg)M-1＝180.2。

步骤C：7-氟-2-(甲氧基甲基)-4-硝基-2H-吲唑的制备：将7-氟-4-硝基-1H-吲唑(0.020g，0.110mmol)溶于THF(3.0mL)中，并冷却至0℃。加入NaOtBu(0.0127g，0.133mmol)，并将反应在0℃下搅拌30分钟。加入氯(甲氧基)甲烷(0.0101mL，0.133mmol)，并将反应温热至室温，持续1小时。将反应在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，用Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(0.011g，44％)，为固体。MS(APCI-neg)M-1＝225.0。

步骤D：7-氟-2-(甲氧基甲基)-2H-吲唑-4-胺的制备：标题化合物按照实施例32，步骤D中的描述制备，用7-氟-2-(甲氧基甲基)-4-硝基-2H-吲唑代替1-(6-氯-4-硝基-1H-吲唑-1-基)乙酮，得到标题化合物，为固体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.07(s，1H)，6.51-6.56(m，1H)，6.28-6.30(m，1H)，5.64(s，2H)，4.17(bs，2H)，3.39(s，3H)。

步骤E：N-(7-氟-2H-吲唑-4-基)-2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-胺：标题化合物按照实施例15，步骤D中的描述制备，用7-氟-2-(甲氧基甲基)-2H-吲唑-4-胺代替4-氨基-3-氯-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯，得到标题化合物，为固体。MS(APCI-pos)M+1＝507.2，509.1。

步骤F：N-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-胺的制备：将N-(7-氟-2-(甲氧基甲基)-2H-吲唑-4-基)-2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-胺(0.0125g，0.03202mmol)溶于6N HCl(2mL)中，并加热至60℃，持续30分钟。将反应在乙酸乙酯和饱和NaHCO₃水溶液之间分配。分离有机层，用水洗涤，Na₂SO₄干燥并浓缩。MS(APCI-pos)M+1＝347.3。

本发明与示例性的实施方案一起描述，应当理解的是，它们并不是将本发明限制在那些实施方案中。相反，本发明意欲包括所有的变化，改良和等价形式，其如权利要求所定义的那样包括在本发明的范围内。因此，认为前述说明书仅用于示例性的说明本发明的原理。

在本说明书和所附权利要去中使用的词″包含″、″包括″为意欲指出已述特征、组成、部分或步骤的存在，但是它们不排除一种或多种其它特征、组成、部分、步骤或基团的存在或加入。

Claims

1.化合物，其选自式I的化合物：

及其立体异构体和药学上可接受的盐，其中：

R²选自H、F、Cl、Br、I、任选取代的C₁-C₆烷基和-(X)R^f，其中X为O、NH或C(＝O)，且其中该烷基被一个或多个选自-OR^g、-COOR^g、-C(＝O)NR^gR^h和-NR^gR^h的基团所取代；

R⁴选自H、F、Cl、Br、I、-NRⁱR^j和-ORⁱ；

R^b和R^c与其相连的氮一起形成任选取代的5-8元杂环或5-8元杂芳基，其中该杂环或杂芳基任选被C₁-C₆烷基、-(CR^kR^l)_tNR^mRⁿ或-(CR^kR^l)_tOR^m取代；

R^d和R^e与其相连的氮一起形成任选取代的5-8元杂环或5-8元杂芳基，其中该杂环或杂芳基任选被C₁-C₆烷基、-(CR^kR^l)_tNR^mRⁿ或-(CR^kR^l)_tOR^m取代；

R^k和R^l独立地选自H或C₁-C₆烷基；

R^m和Rⁿ为H或C₁-C₆烷基，或

R^m和Rⁿ与其相连的原子一起形成任选取代的5-8元杂环或5-8元杂芳基，其中该杂环或杂芳基任选被F、Cl、Br、I或C₁-C₆烷基取代；且

t为0、1、2、3或4。

2.权利要求1的化合物，其中R³为1-3个独立地选自H、F、Cl、Br、I、CF₃和C₁-C₆烷基的取代基。

3.权利要求1或2的化合物，其中R⁴为H。

4.权利要求1或2的化合物，其中R⁴为Cl。

5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R³为H。

6.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R³为Cl。

7.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R³为F。

8.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R³为C₁-C₆烷基。

9.权利要求1-4或8中任一项的化合物，其中R³为甲基。

10.权利要求1或3-4中任一项的化合物，其中R³为NH₂。

11.权利要求1-4中任一项的化合物，其中一个R³为甲基且另一个R³为Cl。

12.权利要求的化合物11，其中6位R³为甲基且7位R³为Cl。

13.权利要求1-12中任一项的化合物，其中R¹为5-8元杂环基，其任选被一个或多个选自R^d、-OR^d、-COOR^d、-C(＝O)NR^dR^e、-N(R^d)C(＝O)R^e和NR^cR^d的基团所取代。

14.权利要求1-13中任一项的化合物，其中R¹为6元杂环基，其任选被一个或多个选自F、Cl、Br、I、R^d、-OR^d、-COOR^d、-C(＝O)NR^dR^e、-N(R^d)C(＝O)R^e和NR^cR^d的基团所取代。

15.权利要求1-14中任一项的化合物，其中R¹选自下列结构：

16.权利要求1-13中任一项的化合物，其中R¹为5元杂环基，其任选被一个或多个选自F、C1、Br、I、R^d、-OR^d、-COOR^d、-C(＝O)NR^dR^e、-N(R^d)C(＝O)R^e和NR^cR^d的基团所取代。

17.权利要求16的化合物，其中R¹选自下列结构：

18.权利要求1-12中任一项的化合物，其中R¹为-C(＝O)NR^bR^c。

19.权利要求18的化合物，其中R¹选自下列结构：

20.权利要求1-12中任一项的化合物，其中R¹为H。

21.权利要求1-12中任一项的化合物，其中R¹为-C(＝O)OR^b。

22.权利要求21的化合物，其中R¹为-C(＝O)OEt。

23.权利要求1-22中任一项的化合物，其中R²为H。

24.权利要求1-22中任一项的化合物，其中R²为Cl。

25.权利要求1-22中任一项的化合物，其中R²为C₁-C₆烷基，其任选被一个或多个选自OR^g、COOR^g、-C(＝O)NR^gR^h和NR^gR^h的基团所取代。

26.权利要求25的化合物，其中R²为乙基。

27.权利要求25的化合物，其中R²为被COOR^g取代的乙基。

28.权利要求25或27的化合物，其中R²为-CH₂CH₃C(＝O)OH。

29.权利要求25的化合物，其中R²为被OR^g或NR^gR^h取代的丙基。

30.权利要求25或29的化合物，其中R²为-CH₂CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂CH₂NH₂、-CH₂CH₂CH₂NHCH₃或-CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂。

31.权利要求1-22中任一项的化合物，其中R²为-(X)R^f。

32.权利要求31的化合物，其中X为C(＝O)。

33.权利要求31或32的化合物，其中R^t为OR^m。

34.权利要求31-33中任一项的化合物，其中R²为C(＝O)OCH₃。

35.化合物，其选自式IIa的化合物：

及其立体异构体和药学上可接受的盐，其中：

R⁴选自H、F、Cl、Br、I、-NRⁱR^j和-ORⁱ；

R^d和R^c与其相连的氮一起形成任选取代的5-8元杂环或5-8元杂芳基，其中该杂环或杂芳基任选被C₁-C₆烷基、-(CR^kR^l)_tNR^mRⁿ或-(CR^kR^l)_tOR^m取代；

R^k和R^l独立地选自H或C₁-C₆烷基；

R^m和Rⁿ为H、F、Cl、Br、I、OH、C(＝O)OH或C₁-C₆烷基，或

t为0、1、2、3或4。

36.权利要求35的化合物，其具有式II：

及其立体异构体和药学上可接受的盐。

37.化合物，其选自式IIIa的化合物：

及其立体异构体和药学上可接受的盐，其中：

R⁴选自H、F、Cl、Br、I、-NRⁱR^j和-ORⁱ；

R^k和R^l独立地选自H或C₁-C₆烷基；

R^m和Rⁿ为H、F、Cl、Br、I、OH、C(＝O)OH或C₁-C₆烷基，或

t为0、1、2、3或4。

38.权利要求37的化合物，其具有式III：

及其立体异构体和药学上可接受的盐。

39.预防或治疗由Raf激酶调节的疾病或障碍的方法，该方法包括向有此治疗需要的哺乳动物给药有效量的权利要求1-38的化合物。

40.预防或治疗癌症的方法，该方法包括向有此治疗需要的哺乳动物单独给药有效量的权利要求1-38的化合物，或与一种或多种其它具有抗癌性质的化合物组合给药。

41.治疗哺乳动物的过度增殖性疾病方法，该方法包括向该哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1-38的化合物。

42.权利要求1-38的化合物在制备用于治疗过度增殖性疾病的药物中的用途。

43.药物组合物，其包含权利要求1-38的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。

44.制备式5化合物的方法：

其中R为H、F、Cl、Br、I、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基，其包括：

(a)将式1的取代的2-硝基甲苯：

与硝化剂反应，得到式2的取代的2，6-二硝基甲苯：

(c)将式3的氨基甲苯转化为相应的式4的硝基吲唑：

(d)还原式4的硝基吲唑，得到式5的6-取代的吲唑。