ES2876293T3

ES2876293T3 - Compuesto cíclico similar a la cumarina como inhibidor de MEK y uso del mismo

Info

Publication number: ES2876293T3
Application number: ES18819636T
Authority: ES
Inventors: Qinghua Mao; Chengde Wu; Yong Huang; Zhen Gong; Jian Li; Shuhui Chen
Original assignee: CStone Pharmaceuticals Shanghai Co Ltd; CStone Pharmaceuticals Suzhou Co Ltd; CStone Pharmaceuticals
Current assignee: CStone Pharmaceuticals Shanghai Co Ltd; CStone Pharmaceuticals Suzhou Co Ltd; CStone Pharmaceuticals
Priority date: 2017-06-23
Filing date: 2018-06-22
Publication date: 2021-11-12
Anticipated expiration: 2038-06-22
Also published as: JP2020524705A; SG11201912997TA; CN111201225B; CA3067941A1; JP6774578B2; AU2018289864A1; US11021486B2; RU2742234C1; KR20200015787A; CA3067941C; BR112019027292A2; MX2019015431A; SA519410865B1; IL271550B; MX381041B; KR102580179B1; TW201904973A; AU2018289864B2; TWI801394B; US20200148695A1

Abstract

Un compuesto representado por la fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un tautómero del mismo: **(Ver fórmula)** en la que, n se selecciona de 0, 1 o 2; r se selecciona de 0, 1, 2 o 3; m se selecciona de 0 o 1; cuando m es 0, entonces **(Ver fórmula)** es H; el anillo A se selecciona de fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros; L se selecciona de un enlace sencillo, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -NH-, -NH-C(=O)-, -NH-C(=O)-O-, -NH-S(=O)2-, - NH-S(=O)- y -NH-C(=O)-NH-, en los que el -NH-, -NH-C(=O)-, -NH-C(=O)-O-, -NH-S(=O)2-, -NH-S(=O)- y -NH-C(=O)- NH- están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 R; R1 se selecciona de H, NH2, alquilo C1-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, cicloalquilo C3-6 y heteroalquilo C1-3, en los que el NH2, alquilo C1-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, cicloalquilo C3-6 y heteroalquilo C1-3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 R; R2 se selecciona de H, alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 y heterocicloalquilo de 5-6 miembros, en los que el alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 y heterocicloalquilo de 5-6 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 R; R3 se selecciona de H, F, Cl, Br, I, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, alquinilo C1-4, alquenilo C1-4 y fenilo, en los que el alquilo C1- 3, alcoxi C1-3, alquinilo C1-4, alquenilo C1-4 y fenilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 R; R4 y R5 se seleccionan independientemente de H, F, Cl, Br, I, NH2, OH, alquilo C1-6 y alcoxi C1-3, en los que el alquilo C1-6 y alcoxi C1-3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 R; o R3 y R4 están unidos entre sí para formar un cicloalquilo de 5-7 miembros, heterocicloalquilo de 5-7 miembros, arilo de 5-7 miembros o heteroarilo de 5-7 miembros; R6 y R7 se seleccionan independientemente de H, F, Cl, Br, I, CH3, Et, CH3-O- y CH3-CH2-O-; R se selecciona de F, Cl, Br, I, OH, NH2, alquilo C1-3 y heteroalquilo C1-3, en el que los NH2, alquilo C1-3 y heteroalquilo C1-3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 R'; R' se selecciona de F, Cl, Br, I, NH2 o alquilo C1-3; cada uno de los "hetero" en el heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, heteroalquilo C1-3, heterocicloalquilo de 5-7 miembros, heterocicloalquilo de 5-7 miembros, arilo de 5-7 miembros y heteroarilo de 5-7 miembros se selecciona independientemente de -NH-, N, -O-, -S(=O)2-, -S(=O)2-NH-, - NH-S(=O)2-NH-, -C(=O)-NH-, -S(=O)-, -C(=O)-, -S(=O)-NH- y -O-C(=O)-NH-; en cualquiera de los casos anteriores, el número del heteroátomo o grupo heteroatómico se selecciona independientemente entre 1, 2, 3 o 4.

Description

DESCRIPCIÓN

Compuesto cíclico similar a la cumarina como inhibidor de MEK y uso del mismo

La presente solicitud reivindica los beneficios de:

CN201710488401 .X, fecha de solicitud: 23 de junio, 2017;

CN201810596587.5, fecha de solicitud: 11 de junio, 2018.

Campo de la invención

La presente descripción se refiere a una clase de compuestos cíclicos similares a la cumarina como inhibidores de MEK y a una composición farmacéutica que los contiene, y a un uso de los mismos en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad relacionada con MEK, en particular se refiere a un compuesto representado por la fórmula (I) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Antecedentes de la invención

La vía de MAPK está involucrada en una serie de procesos celulares como la proliferación celular, la diferenciación, la apoptosis y la respuesta al estrés. Hay cuatro vías de MAPK conocidas: ERK1/2, JNK, p38 y ERK5. Una de las vías de MAPK más importantes y ampliamente conocidas es la vía de la quinasa Ras/Raf. En esta vía, en primer lugar, los factores de crecimiento extracelulares (es decir, PDGF o EGF, etc.) se combinan con receptores transmembrana (es decir, PDGFR o EGFR o ErbB2, etc.), activando los receptores, y los receptores activados inducen al Ras intramembrana a combinarse con GTP y activarse a través de un factor de intercambio de guanilato (por ejemplo, SOS); el Ras activado además fosforila y activa indirectamente a Raf (MAPKKK en esta vía); luego, el Raf activado induce la fosforilación de los dos restos serina de MEK1/2 (MAPKK en esta vía) (MEK1 se corresponde con S218 y S222; MEK2 se corresponde con S222 y S226) (Ahn et al., Methods in Enzymology, 2001, 332, 417-431). La Er K fosforilada se dimeriza y se acumula en el núcleo (Khokhlatchev et al., Cell, 1998, 93, 605-615). La ERK en el núcleo está implicada en muchas funciones celulares, que incluyen, entre otras, el transporte nuclear, la transducción de señales, la reparación del ADN, el ensamblaje y la migración de nucleosomas, y el procesamiento y la traducción del ARNm (Ahn et al., Molecular Cell, 2000, 6, 1343-1354).

La vía de RAF-MEK-ERK puede transmitir señales de proliferación y antiapoptóticas desde factores de crecimiento y factores oncogénicos, promoviendo así el crecimiento, el desarrollo y la metástasis celular; las mutaciones de los genes implicados en la vía o la sobreexpresión de los factores de crecimiento, las proteínas de señalización corriente abajo o las proteínas quinasas conducirán a una proliferación celular descontrolada y, finalmente, a una tumorigénesis. Por ejemplo, las mutaciones en las células cancerosas provocan una sobreexpresión de factores de crecimiento, lo que conduce a la activación continua de la vía de MAPK interna; o la incapacidad de desactivar los complejos de Ras activados debido a mutaciones también provocará la activación continua de la vía de MAPK; recientemente, se han identificado mutaciones de bRaf en más del 60 % de los melanomas (Davies, H. et al., Nature, 2002, 417, 949-954). Estas mutaciones de bRaf conducen a la activación espontánea de la cascada de MAPK. También se ha observado una activación espontánea o excesiva de la vía de MAPK en estudios de muestras de tumores primarios y líneas celulares como cáncer de páncreas, cáncer de colon, cáncer de pulmón, cáncer de ovario y cáncer de riñón (Hoshino, R. et al., Oncogene, 1999, 18, 813-822). Por lo tanto, existe una fuerte correlación entre una vía de MAPK hiperactiva debido a mutaciones genéticas y el cáncer.

Dado que la vía de MAPK se ubica en la posición central de la proliferación y diferenciación celular, la inhibición de esta vía será beneficiosa para el tratamiento de una variedad de enfermedades hiperproliferativas, y la MEK ubicada corriente abajo de Ras y Raf en la vía ha adoptado un papel clave en esta vía. Además, los sustratos actualmente conocidos que pueden ser fosforilados y activados por MEK son solo MAPK, concretamente, ERK1 y ERK2. Esta estricta selectividad y la capacidad exclusiva de su quinasa bifuncional lo convierten en una atractiva diana farmacológica, con aplicaciones terapéuticas potenciales y generalizadas, tales como enfermedades hiperproliferativas malignas y benignas, regulación inmunitaria e inflamación.

Dirigiéndose a la vía de señalización de MAPK, actualmente se están desarrollando múltiples inhibidores de Raf y MEK en etapas clínicas y de lanzamiento. Por ejemplo, el sorafenib (Bay 43-9006), aprobado por la FDA en diciembre de 2005, es un inhibidor inespecífico de serina/treonina y tirosina quinasa, sus dianas incluyen Raf, MEK, VEGFR2/3, Flt-3, PDGFR, c-Kit, etc. Los inhibidores específicos de B-Raf, tales como dabrafenib (GSK21 18436) y vemurafenib (PLX4032), tienen una buena eficacia clínica, pero la duración es corta, y los estudios clínicos han descubierto que el tratamiento a largo plazo con inhibidores de B-Raf puede conducir a resistencia a medicamentos adquirida de los pacientes. Por lo tanto, los inhibidores de MEK generalmente se usan clínicamente en combinación con inhibidores de B-Raf. El trametinib (GSK-1 120212), un inhibidor específico de MEK1/2, fue aprobado por la FDA en mayo de 2013 y fue aprobado en enero de 2014 para el tratamiento del melanoma avanzado en combinación con dabrafenib; el cobimetinib es un inhibidor que inhibe específicamente MEK1/2 y fue aprobado por la FDA en 2015 para el tratamiento del melanoma en combinación con vemurafenib. El binimetinib se solicitó a la FDA en 2016 para su uso en el tratamiento del melanoma de N-RAS mutante. Además, hay inhibidores de MEK1/2, tales como selumetinib y refametinibd, que están en la etapa clínica.

El documento WO 2008/079814 describe compuestos con la siguiente fórmula que se pueden usar para inhibir proteína quinasas activadas por mitógenos y un método de preparación de los mismos.

El documento JP 2016 155776 A describe un potenciador del efecto antitumoral y un agente antitumoral para inhibidores de MEK e inhibidores de c-Met. Preferiblemente tienen la siguiente fórmula:

También se analizan los inhibidores de MEK con las siguientes fórmulas:

Actualmente, se divulga una serie de solicitudes de patente relacionadas con los inhibidores de MEK, que incluyen los documentos WO2007/096259, WO2010/003022, WO2012/162293, WO2014/169843, WO2015/058589etc.

Sumario de la invención

La presente descripción proporciona un compuesto representado por la fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un tautómero del mismo:

n se selecciona de 0, 1 o 2;

r se selecciona de 0, 1,2 o 3;

m se selecciona de 0 o 1; cuando m es 0, entonces

el anillo A se selecciona de fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros;

L se selecciona de un enlace sencillo, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -NH-, -NH-C(=O)-, -NH-C(=O)-O-, -NH-S(=O)2-, -NH-S(=O)- y -NH-C(=O)-NH-, en los que el -NH-, -NH-C(=O)-, -NH-C(=O)-O-, -NH-S(=O)2-, -NH-S(=O)- y -NH-C(=O)-NH- están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 R;

R1 se selecciona de H, NH2, alquilo C1-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, cicloalquilo C3-6 y heteroalquilo C1-3, en los que el NH2, alquilo C1-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, cicloalquilo C3-6 y heteroalquilo C1-3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 R;

R2 se selecciona de H, alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 y heterocicloalquilo de 5-6 miembros, en los que el alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 y heterocicloalquilo de 5-6 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 R;

R3 se selecciona de H, F, Cl, Br, I, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, alquinilo C1-4, alquenilo C1-4 y fenilo, en los que el alquilo C1-3, alcoxi C1-3, alquinilo C1-4, alquenilo C1-4 y fenilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 R;

R4 y R5 se seleccionan independientemente de H, F, Cl, Br, I, NH2, OH, alquilo C1-6 y alcoxi C1-3, en los que el alquilo C1-6 y alcoxi C1-3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 R;

o, R3 y R4 están unidos entre sí para formar un cicloalquilo de 5-7 miembros, heterocicloalquilo de 5-7 miembros, arilo de 5-7 miembros o heteroarilo de 5-7 miembros;

R⁶y R7 se seleccionan independientemente de H, F, Cl, Br, I, CH3, Et, CH3-O- y CH3-CH2-O-;

R se selecciona de F, Cl, Br, I, OH, NH2, alquilo C1-3 y heteroalquilo C1-3, en el que el NH2, alquilo C1-3 y heteroalquilo C1-3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 R';

R' se selecciona de F, Cl, Br, I, NH2 o alquilo C1-3;

cada uno de los "hetero" en el heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, heteroalquilo C1-3, heterocicloalquilo de 5-7 miembros, heterocicloalquilo de 5-7 miembros, arilo de 5-7 miembros y heteroarilo de 5-7 miembros se selecciona independientemente de -NH-, N, -O-, -S(=O)2-, -S(=O)2-NH-, -NH-S(=O)2-NH-, -C(=O)-NH-, -S(=O)-, -C(=O)-, -S(=O)-NH- y -O-C(=O)-NH-;

en cualquiera de los casos anteriores, el número del heteroátomo o grupo heteroatómico se selecciona independientemente entre 1, 2, 3 o 4.

En algunas realizaciones de la presente descripción, R' se selecciona de F, Cl, Br, I, NH2 o CH3.

En algunas realizaciones de la presente descripción, R se selecciona de F, Cl, Br, I, OH, NH2, metilo, etilo, alquil C1-3-S(=O)2-NH-, alquil C^1-3-S(=O)²-, alquil C^1-3-C(=O)-NH- y alquil C1-3-O-, en los que el NH2, metilo, etilo, alquil C1-3-s (=o )2-NH-, alquil C^1-3-S(=O)²-, alquil C^1-3-C(=O)-NH- y alquil C1-3-O- están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 R’.

En algunas realizaciones de la presente descripción, R se selecciona de F, Cl, Br, I, OH, NH², CH³,

están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 R’.

En algunas realizaciones de la presente descripción, R se selecciona de F, Cl, Br, I, OH, NH2, CH³,

En algunas realizaciones de la presente descripción, el anillo A se selecciona de fenilo, piridilo o pirazinilo.

En algunas realizaciones de la presente descripción, el anillo A se selecciona de

En algunas realizaciones de la presente descripción, L se selecciona de un enlace sencillo, -NH-, -N(CH³)-,

o

H H

- Y 

o

En algunas realizaciones de la presente descripción, R1 se selecciona de H, NH2, metilo, etilo, isobutilo, oxetanilo, morfolinilo, ciclopropilo y CH3-O-, en los que el NH2, metilo, etilo, isobutilo, oxetanilo, morfolinilo, ciclopropilo y CH3-O-están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 R.

En algunas realizaciones de la presente descripción, R1 se selecciona de H, NH2, Me, Et,

/ i_{/ r}

y K

están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 R.

En algunas realizaciones de la presente descripción, Ri se selecciona de H, NH2, CH3, CF3, Et,

En algunas realizaciones de la presente descripción, R2 se selecciona de H, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo y tetrahidropiranilo, en los que el metilo, etilo, propilo, ciclopropilo y tetrahidropiranilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 R.

En algunas realizaciones de la presente descripción, R2 se selecciona de H, CH³,

V ¹ I /N

5 ^I '

están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 R.

En algunas realizaciones de la presente descripción, R³se selecciona de H, F, Cl, Br, I, CH³, CF³o CH³-O-.

En algunas realizaciones de la presente descripción, R4 y R5 se seleccionan independientemente de H, F, Cl, Br, I, CH3, CH3CH2- y CH3-O-.

En algunas realizaciones de la presente descripción, la unidad estructural

En algunas realizaciones de la presente descripción, la unidad estructural

En algunas realizaciones de la presente descripción, R’ se selecciona de F, Cl, Br, I, NH2 o CH3, y otras variantes son como se definen en la presente descripción.

En algunas realizaciones de la presente descripción, R se selecciona de F, Cl, Br, I, OH, NH2, metilo, etilo, alquil C1-3-S(=O)2-NH-, alquil C^1-3-S(=O)²-, alquil C^1-3-C(=O)-NH- y alquil C1-3-O-, en los que el NH2, metilo, etilo, alquil C1-3-S(=O)2-NH-, alquil C^1-3-S(=O)²-, alquil C1-3-C(=O)-NH- y alquil C1-3-O- están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 R’, y otras variantes son como se definen en la presente descripción.

En algunas realizaciones de la presente descripción, R se selecciona de F, Cl, Br, I, OH, NH2, CH3,

están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 R’, y otras variantes son como se definen en la presente descripción.

y otras variantes son como se definen en la presente descripción.

En algunas realizaciones de la presente descripción, el anillo A se selecciona de fenilo, piridilo o pirazinilo, y otras variantes son como se definieron anteriormente.

y otras variantes son como se definen en la presente descripción.

o

H H

- Y o

y otras variantes son como se definen en la presente descripción.

En algunas realizaciones de la presente descripción, R1 se selecciona de H, NH2, metilo, etilo, isobutilo, oxetanilo, morfolinilo, ciclopropilo y CH3-O-, en los que el NH2, metilo, etilo, isobutilo, oxetanilo, morfolinilo, ciclopropilo y CH3-O-están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 R, y otras variantes son como se definen en la presente descripción.

están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 R, y otras variantes son como se definen en la presente descripción.

En algunas realizaciones de la presente descripción, R1 se selecciona de H, NH2, CH3, CF3, Et,

y otras variantes son como se definen en la presente descripción.

En algunas realizaciones de la presente descripción, R2 se selecciona de H, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo y tetrahidropiranilo, en los que el metilo, etilo, propilo, ciclopropilo y tetrahidropiranilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 R, y otras variantes son como se definen en la presente descripción.

están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R, y otras variantes son como se definen en la presente descripción.

En algunas realizaciones de la presente descripción, R²se selecciona de H, CH³,

V

En algunas realizaciones de la presente descripción, R³se selecciona de H, F, Cl, Br, I, CH³, CF³o CH³-O-, y otras variantes son como se definen en la presente descripción.

En algunas realizaciones de la presente descripción, R4 y R5 se seleccionan independientemente de H, F, Cl, Br, I, CH3, CH3CH2-, CH3-O-, y otras variantes son como se definen en la presente descripción.

En algunas realizaciones de la presente descripción, la unidad estructural

y otras variantes son como se definen en la presente descripción.

En algunas realizaciones de la presente descripción, la unidad estructural

se seleccionado de

y otras variantes son como se definen en la presente descripción.

Otras realizaciones de la presente descripción se obtienen mediante combinaciones arbitrarias de las variantes anteriores.

En algunas realizaciones de la presente descripción, el compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el tautómero del mismo, que se selecciona de

en las que R1, R2, R3, R4, R5, R⁶, R7, L, r y n son como se definen en la presente descripción.

La presente descripción también proporciona un compuesto representado por la fórmula siguiente, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un tautómero del mismo, en el que el compuesto se selecciona de

En algunas realizaciones de la presente descripción, el compuesto se selecciona de

En algunas realizaciones de la presente descripción, la sal se selecciona de clorhidrato o formiato.

En algunas realizaciones de la presente descripción, el clorhidrato se selecciona de

La presente descripción también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La presente descripción también proporciona el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o la composición para su uso en el tratamiento de una enfermedad relacionada con MEK, en el que la enfermedad relacionada con MEK es una enfermedad hiperproliferativa maligna y benigna o inflamación.

Definición y descripción

A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos cuando se usan en las descripciones y las reivindicaciones de la presente descripción tienen los siguientes significados. Un término o frase específico no debe considerarse indefinido o poco claro en ausencia de una definición concreta, sino que debe entenderse en el sentido habitual. Cuando un nombre comercial aparece en el presente documento, se pretende que se refiera a su correspondiente producto básico o ingrediente activo del mismo. La expresión "farmacéuticamente aceptable" se usa en este documento en términos de aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son adecuados para su uso en contacto con tejidos humanos y animales dentro del alcance de un criterio médico fiable, sin toxicidad excesiva. irritación, reacción alérgica u otros problemas o complicaciones, acordes con una proporción beneficio/riesgo razonable.

La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal del compuesto de la presente descripción que se prepara haciendo reaccionar el compuesto que tiene un sustituyente específico de la presente descripción con un ácido o base relativamente no tóxico. Cuando el compuesto de la presente descripción contiene un grupo funcional relativamente ácido, se puede obtener una sal de adición de bases poniendo en contacto la forma neutra del compuesto con una cantidad suficiente de base en una disolución pura o un disolvente inerte adecuado. La sal de adición de bases farmacéuticamente aceptable incluye una sal de sodio, potasio, calcio, amonio, amina orgánica o magnesio o sales similares. Cuando el compuesto de la presente descripción contiene un grupo funcional relativamente básico, se puede obtener una sal de adición de ácidos poniendo en contacto la forma neutra del compuesto con una cantidad suficiente de ácido en una disolución pura o un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de la sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable incluyen una sal de un ácido inorgánico, en la que el ácido inorgánico incluye, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido carbónico, bicarbonato, ácido fosfórico, monobifosfato, dibifosfato, ácido sulfúrico, sulfato de hidrógeno, ácido yodhídrico, ácido fosforoso y similares; y una sal de un ácido orgánico, en la que el ácido orgánico incluye, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido isobutírico, ácido maleico, ácido malónico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido subérico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido mandélico, ácido ftálico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido cítrico, ácido tartárico y ácido metansulfónico y similares; y una sal de un aminoácido (por ejemplo, arginina y similares) y una sal de un ácido orgánico, tal como ácido glucurónico y similares. Ciertos compuestos específicos de la presente descripción que contienen grupos funcionales tanto básicos como ácidos pueden convertirse en cualquier sal de adición de ácidos o bases.

Preferiblemente, la sal se pone en contacto con una base o un ácido de una manera convencional y luego se aísla el compuesto original para regenerar la forma neutra del compuesto. La forma original de un compuesto se diferencia de sus diversas formas de sal en ciertas propiedades físicas, como la diferente solubilidad en disolventes polares.

Como se usa en este documento, la "sal farmacéuticamente aceptable" es un derivado del compuesto de la presente descripción, en el que el compuesto original se modifica formando una sal con un ácido o con una base. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a bases, tales como sales de ácidos orgánicos o inorgánicos de aminas, ácidos, tales como sales alcalinas u orgánicas del ácido carboxílico y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales no tóxicas convencionales o sales de amonio cuaternario del compuesto original, tales como sales formadas a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Las sales no tóxicas convencionales incluyen, pero no se limitan a las derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos seleccionados del grupo que consiste en ácido 2-acetoxibenzoico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido acético, ácido ascórbico, ácido bencensulfónico, ácido benzoico, bicarbonato, ácido carbónico, ácido cítrico, ácido edético, ácido etandisulfónico, ácido etansulfónico, ácido fumárico, glucoheptosa, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, hidroyodato, hidroxilo, hidroxinaftaleno, isetionato, ácido láctico, lactosa, ácido dodecilsulfónico, ácido maleico, ácido málico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido nítrico, ácido oxálico, ácido pánico, ácido pantoténico, ácido fenilacético, ácido fosfórico, poligalactaldehído, ácido propiónico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido acético, ácido succínico, ácido aminosulfónico, ácido p-aminobencensulfónico, ácido sulfúrico, tanino, ácido tartárico y ácido p-toluensulfónico.

Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente descripción se pueden sintetizar a partir del compuesto original que contiene un ácido o una base mediante un método químico convencional. Generalmente, tales sales se preparan haciendo reaccionar estos compuestos en forma de un ácido o base libre con una base o ácido estequiométrico apropiado en agua o un disolvente orgánico o una mezcla de ambos. Generalmente, se prefiere un medio no acuoso, tal como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo.

Ciertos compuestos de la presente descripción pueden tener átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o dobles enlaces. Los racematos, diastereómeros e isómeros geométricos están todos incluidos dentro del alcance de la presente descripción.

A menos que se especifique lo contrario, la configuración absoluta de un centro estereogénico está representada por

un enlace continuo con forma de cuña ( ) y un enlace discontinuo con forma de cuña (• ' ), una línea de onda )

representa un enlace continuo con forma de cuña (^ * ) o un enlace discontinuo con forma de cuña (■ '’ ), y la configuración relativa de un centro estereogénico está representada por un enlace continuo recto ) y un enlace discontinuo recto (■'''' ). Cuando los compuestos descritos en este documento contienen dobles enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, a menos que se especifique lo contrario, incluyen los isómeros geométricos E, Z. Asimismo, todas las formas tautoméricas se incluyen dentro del alcance de la descripción.

La expresión "enriquecido en un isómero" se refiere a que el contenido de uno de los isómeros es <100 % y >60 %, preferiblemente >70 %, preferiblemente >80 %, preferiblemente >90 %, preferiblemente >95 %, preferiblemente >96 %, preferiblemente >97 %, preferiblemente >98 %, preferiblemente >99 %, preferiblemente >99,5 %, preferiblemente >99,6 %, preferiblemente >99,7 %, preferiblemente >99,8 %, preferiblemente >99,9 %.

El exceso de isómero se refiere a la diferencia entre los porcentajes relativos de los dos isómeros. Por ejemplo, cuando el contenido de uno de los isómeros es del 90 % y el del otro es del 10 %, entonces el exceso de isómero es del 80 %.

"(+)" significa dextrorrotación, "(-)'' significa levorrotación o "(±)" significa racemización.

Los compuestos de la presente descripción pueden existir en formas geométricas o estereoisoméricas específicas. Esta descripción contempla todos estos compuestos, incluidos los isómeros cis y trans, los (-)- y (+)-enantiómeros, los (R)- y (S)-enantiómeros, los isómeros diastereoisómeros, los (D)-isómeros, los (L)-isómeros y los isómeros racémicos y otras mezclas de los mismos, tales como enantiómeros o mezclas enriquecidas en diastereoisómeros, todos los cuales están dentro del alcance de la presente descripción. Pueden estar presentes átomos de carbono asimétricos adicionales en sustituyentes tales como alquilo. Todos estos isómeros y sus mezclas están incluidos en el alcance de la presente descripción.

Los (R)- y (S)-isómeros, o D y L isómeros se pueden preparar usando la síntesis quiral o reactivos quirales u otras técnicas convencionales. Si se va a obtener un tipo de enantiómero de cierto compuesto de la presente descripción, el enantiómero puro deseado se puede obtener mediante síntesis asimétrica o la acción derivada de un auxiliar quiral, seguido de la separación de la mezcla diastereomérica resultante y la escisión del grupo auxiliar. Como alternativa, cuando la molécula contiene un grupo funcional básico (por ejemplo, amino) o un grupo funcional ácido (por ejemplo, carboxi), el compuesto reacciona con un ácido o base ópticamente activo apropiado para formar una sal del isómero diastereomérico que luego se somete a resolución diastereomérica mediante el método convencional en la técnica para obtener el enantiómero puro. Además, el enantiómero y el diastereoisómero se aíslan generalmente mediante una cromatografía que usa una fase estacionaria quiral y opcionalmente se combina con un método de derivado químico (por ejemplo, carbamato generado a partir de amina).

El compuesto de la presente descripción puede contener una proporción no natural de un isótopo atómico en uno o más de los átomos que constituyen el compuesto. Por ejemplo, el compuesto puede marcarse radiactivamente con un isótopo radiactivo, como el tritio (³H), yodo-125 (¹²⁵I) o C-14 (¹⁴C). Todas las transformaciones formadas por las composiciones isotópicas de la presente descripción, ya sean radiactivas o no, están incluidas dentro del alcance de la presente descripción.

El término "sustituido" significa que uno o más de los átomos de hidrógeno en un átomo específico están sustituidos con el sustituyente, incluidas las variantes de deuterio e hidrógeno, siempre que la valencia del átomo específico sea normal y el compuesto sustituido sea estable. Cuando el sustituyente es un oxígeno (es decir, =O), esto significa que dos átomos de hidrógeno están sustituidos. Las posiciones en un anillo aromático no se pueden sustituir con una cetona. La expresión "opcionalmente sustituido" significa que un átomo puede estar sustituido con un sustituyente o no, a menos que se especifique lo contrario, y el tipo y número del sustituyente puede ser arbitrario siempre que sea químicamente factible.

Cuando aparece cualquier variable (por ejemplo, R) en la constitución o estructura del compuesto más de una vez, la definición de la variable en cada caso es independiente. Así, por ejemplo, si un grupo está sustituido con 0-2 R, el grupo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos R, en el que la definición de R en cada caso es independiente. Además, se permite una combinación del sustituyente y/o el variante del mismo solo cuando la combinación da como resultado un compuesto estable.

Cuando el número de un grupo conector es 0, como en -(CRR)0-, esto significa que el grupo conector es un enlace sencillo.

Cuando una de las variables se selecciona de un enlace sencillo, esto significa que los dos grupos unidos por el enlace sencillo están conectados directamente. Por ejemplo, cuando L en A-L-Z representa un enlace sencillo, la estructura de A-L-Z es en realidad A-Z.

Cuando un sustituyente está vacante, esto significa que el sustituyente no existe, por ejemplo, cuando X está vacante en A-X, la estructura de A-X es en realidad A. Cuando un sustituyente puede unirse a más de un átomo en un anillo, el sustituyente se puede unir a cualquiera de los átomos del anillo, por ejemplo, la unidad estructural

indica que la sustitución por el sustituyente R puede tener lugar en cualquier posición del ciclohexilo o ciclohexadieno. Cuando los sustituyentes enumerados no indican a través de qué átomo están unidos al grupo sustituido, dichos sustituyentes pueden unirse a través de cualquiera de los átomos, por ejemplo, el piridilo como sustituyente puede unirse al grupo sustituido a través de cualquiera de los átomos de carbono. átomo en el anillo de piridina. Cuando el grupo conector enumerativo no indica la dirección para el enlace, la dirección para el enlace es arbitraria, por ejemplo, el grupo conector L contenido en

es -M-W-, luego -M-W- puede unir el anillo A y el anillo B para formar

en la misma dirección que el orden de lectura de izquierda a derecha, y forma

en la dirección contraria al orden de lectura de izquierda a derecha. Las combinaciones de los grupos conectores, sustituyentes y/o variantes de los mismos son permisibles solo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables.

A menos que se especifique lo contrario, el término "hetero" representa un heteroátomo o un grupo heteroatómico (por ejemplo, un grupo atómico que contiene un heteroátomo), que incluye el átomo excepto el carbono (C) y el hidrógeno (H) y el grupo atómico que contiene el heteroátomo anterior, por ejemplo, que incluye oxígeno (O), nitrógeno (N), azufre (S), silicio (Si), germanio (Ge), aluminio (Al), boro (B), -O-, -S-, =O, =S, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S) -, -S(=O), -S(=O)2-, y el grupo que consiste en -C(=O)N(H)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)2N(H)- y -S(=O)N(H)-, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido.

A menos que se especifique lo contrario, el término "anillo" se refiere a un cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, cicloalquinilo, heterocicloalquinilo, arilo o heteroarilo sustituidos o no sustituidos. El llamado anillo incluye un anillo simple, un anillo doble, un anillo espiral, un anillo fusionado o un anillo con puente. El número del átomo en el anillo se define generalmente como el número de miembro del anillo, por ejemplo, un "anillo de 5-7 miembros" significa que de 5 a 7 átomos están dispuestos en un anillo. A menos que se especifique lo contrario, el anillo contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos. Por tanto, un "anillo de 5-7 miembros" incluye, por ejemplo, fenilo, piridinilo y piperidinilo; por otro lado, la expresión "anillo heterocicloalquilo de 5-7 miembros" incluye piridilo y piperidinilo, pero excluyendo fenilo. El término "anillo" también incluye un sistema de anillos que contiene al menos un anillo, en el que cada anillo se ajusta independientemente la definición anterior.

A menos que se especifique lo contrario, el término "heterociclo" o "heterociclilo" se refiere a un anillo estable monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene un heteroátomo o un grupo heteroátomo, que puede ser saturado, parcialmente insaturado o insaturado (aromático) y puede contener átomos de carbono y 1,2, 3 o 4 heteroátomos del anillo seleccionados independientemente de N, O y S, en los que cualquiera de los heterociclos anteriores puede condensarse con un anillo benceno para formar un anillo bicíclico. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados (es decir, NO y S(O)p, p es 1 o 2). El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o no sustituido (es decir, N o NR, en el que R es H u otros sustituyentes ya definidos en el presente documento). El heterociclo se puede unir al grupo colgante de cualquier heteroátomo o átomo de carbono para formar una estructura estable. Si el compuesto resultante es estable, el heterociclo descrito en este documento puede tener una sustitución en una posición de carbono o nitrógeno. El átomo de nitrógeno del heterociclo está opcionalmente cuaternizado. En una realización preferida, cuando el número total de átomos de S y O del heterociclo es más de 1, los heteroátomos no están adyacentes entre sí. En otra forma de realización preferida, el número total de átomos de S y O del heterociclo no es más de 1. Como se usa en este documento, la expresión "grupo heterocíclico aromático" o el término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático heterocíclico estable monocíclico o bicíclico de 5, 6 o 7 miembros o bicíclico de 7, 8, 9010 miembros que contiene átomos de carbono y 1,2, 3 o 4 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de N, O y S. El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o no sustituido (es decir, N o NR, en el que R es H u otros sustituyentes ya definidos en el presente documento). Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados (es decir, NO y S(O)p, p es 1 o 2). Vale la pena señalar que el número total de átomos de S y O de un heterociclo aromático no es más de uno. El anillo con puente también se incluye en la definición del heterociclo. Un anillo con puente se forma cuando uno o más de un átomo (es decir, C, O, N o S) unen dos átomos de carbono o nitrógeno no adyacentes. Un anillo con puente preferido incluye, pero no se limita a un átomo de carbono, dos átomos de carbono, un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno y un grupo de carbono-nitrógeno. Vale la pena señalar que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. En un anillo con puente, el sustituyente del anillo también puede estar presente en el puente.

Los ejemplos del compuesto heterocíclico incluyen, pero no se limitan a: acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzomercaptofuranilo, benzomercaptofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzoimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, benzodihidropiranilo, cromeno, cinolinil, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-¿>]tetrahidrofuranilo, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1 H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, metilendioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1.2.5- oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, hidroxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazina, fenotiazina, benzoxantinilo, fenoloxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirido-oxazolilo, pirido-imidazolilo, pirido-tiazolilo, piridinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, 6H-1.2.5- tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, isotiazoliltienilo, tieno-oxazolilo, tieno-tiazolilo, tieno-imidazolilo, tienilo, triazinilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo, 1H-1,2,4-triazolilo, 4H-1,2,4-triazolilo y xantenilo. También se incluyen compuestos de anillo condensado y compuestos espiro.

A menos que se especifique lo contrario, el término "hidrocarbilo" o sus hipónimos (por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo, etc.), por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal, ramificada o cíclico o cualquier combinación de los mismos, y puede estar completamente saturado (por ejemplo, alquilo), mono- o poliinsaturado (por ejemplo, alquenilo, alquinilo y arilo), puede estar mono-, di- o polisustituido, puede ser monovalente (por ejemplo, metilo), divalente (por ejemplo, metileno) o multivalente (por ejemplo, metenilo), también puede incluir un grupo divalente o multivalente, tener un número especificado de átomos de carbono (por ejemplo, C1-C12 indica de 1 a 12 átomos de carbono, C1-12 se selecciona de C1, C2, C3, C4, C5, C⁶, C7, Cs, C9, C10, C11 y C12; C3-12 se selecciona de C3, C4, C5, C⁶, C7, Cs, C9, C10, C11 y C12). El término "hidrocarbilo" incluye, pero no se limita a hidrocarbilo alifático e hidrocarbilo aromático, y el hidrocarbilo alifático incluye hidrocarbilo lineal y cíclico, e incluye específicamente, pero no se limita a alquilo, alquenilo y alquinilo. El hidrocarbilo aromático incluye, pero no se limita a hidrocarbilo aromático de 6-12 miembros, tal como fenilo, naftilo y similares. En algunas realizaciones, el término "hidrocarbilo" se refiere a un grupo lineal o ramificado o una combinación de los mismos que puede estar completamente saturado, monoinsaturado o poliinsaturado y puede incluir un grupo divalente o multivalente. Los ejemplos del grupo hidrocarbilo saturado incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ferc-butilo, isobutilo, sec-butilo, isobutilo, ciclohexilo, (ciclohexil)metilo, ciclopropilmetilo y el homólogo o isómero de n-amilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y otros grupos de átomos. El hidrocarbilo insaturado tiene uno o más de uno de un doble o triple enlace. Los ejemplos del alquilo insaturado incluyen, pero no se limitan a vinilo, 2- propenilo, butenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2-(butadienilo), 2,4-pentadienilo, 3-(1,4-pentadienilo), etinilo, 1- y 3-propinilo, 3-butinilo y homólogos e isómeros superiores.

A menos que se especifique lo contrario, el término "heterohidrocarbilo" o sus hipónimos (tales como heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo y heteroarilo, etc.), por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo hidrocarburo estable lineal, ramificado o cíclico o cualquier combinación de los mismos, que tiene un número especificado de átomos de carbono y al menos un heteroátomo. En algunas realizaciones, el término "heteroalquilo" por sí mismo o en combinación con otro término se refiere a una cadena lineal estable, un radical hidrocarburo ramificado o una combinación de los mismos que tiene un número especificado de átomos de carbono y al menos un heteroátomo. En una realización específica, un heteroátomo se selecciona de B, O, N y S, en el que los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados y el átomo de nitrógeno está opcionalmente cuaternizado. El heteroátomo o grupo heteroátomo puede ubicarse en cualquier posición interior de un heterohidrocarbilo, incluida la posición en la que el hidrocarbilo se une al resto de la molécula. Pero los términos "alcoxi", "alquilamino" y "alquiltio" (o tioalquilo) se utilizan con el significado convencional y se refieren a un grupo alquilo conectado al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno, un amino o un átomo de azufre, respectivamente. . Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH²-CH²-N(CH³)-CH³, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH²-CH²-S(O)²-CH³, -CH=CH-O-CH³, -CH²-CH=N-OCH³y -CH=CH-N(CH³)-CH³. Pueden estar presentes hasta dos heteroátomos consecutivos, como en -CH2-NH-OCH3.

A menos que se especifique lo contrario, el término "ciclohidrocarbilo", "heterociclohidrocarbilo" o sus hipónimos (tales como arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, cicloalquinilo, heterocicloalquinilo, etc.) por sí mismo o en combinación con otro término se refiere a "hidrocarbilo" o "heterohidrocarbilo" ciclado. Además, en heterohidrocarbilo o heterociclohidrocarbilo (por ejemplo, heteroalquilo y heterocicloalquilo), un heteroátomo puede ocupar la posición en la que el heterociclo se une a la posición restante de la molécula. Los ejemplos del ciclohidrocarbilo incluyen, pero no se limitan a ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, 3- ciclohexenilo, cicloheptilo y similares. Los ejemplos no limitantes de heterociclilo incluyen 1-(1,2,5,6-tetrahidropiridilo), 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-morfolinilo, 3-morfolinilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidro-tiofen-2-ilo, tetrahidro-tiofen-3-ilo, 1 -piperazinilo y 2-piperazinilo.

A menos que se especifique lo contrario, el término "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada, que puede estar monosustituido (por ejemplo, -CH2F) o polisustituido (por ejemplo, -CF3), puede ser monovalente (por ejemplo, metilo), divalente (por ejemplo, metileno) o multivalente (por ejemplo, metenilo). Los ejemplos de alquilo incluyen metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e isopropilo), butilo (por ejemplo, nbutilo, isobutilo, s-butilo, f-butilo), pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo) y similares.

A menos que se especifique lo contrario, "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono en cualquier posición de la cadena, que puede estar mono- o polisustituido y puede ser monovalente, divalente o polivalente. Los ejemplos de alquenilo incluyen vinilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, butadienilo, pentadienilo, hexadienilo, etc.

A menos que se especifique lo contrario, "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más triples enlaces carbono-carbono en cualquier posición de la cadena, que puede estar mono- o polisustituido y puede ser monovalente, divalente o polivalente. Los ejemplos de alquinilo incluyen etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, etc.

A menos que se especifique lo contrario, cicloalquilo incluye cualquier hidrocarbilo cíclico o policíclico estable, y cualquier átomo de carbono está saturado, puede estar monosustituido o polisustituido y puede ser monovalente, divalente o multivalente. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a ciclopropilo, norbornanilo, [2.2.2]biciclooctano, [4.4.0]biciclodecanilo y similares.

A menos que se especifique lo contrario, el término "halo" o "halógeno" se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo por sí mismo o como parte de otro sustituyente. Además, el término "haloalquilo" pretende incluir monohaloalquilo y polihaloalquilo. Por ejemplo, el término "haloalquilo(C¹-C⁴)" pretende incluir, pero no se limita a trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo y similares. A menos que se especifique lo contrario, los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo y pentacloroetilo.

El término "alcoxi" representa cualquier alquilo definido anteriormente que tiene un número especificado de átomos de carbono unidos por un puente de oxígeno. A menos que se especifique lo contrario, alcoxi C1-6 incluye alcoxi C1, C2, C3, C4, C5 y C⁶. Los ejemplos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, nbutoxi, sec-butoxi, ferc-butoxi, n-pentiloxi y S-pentoxi.

A menos que se especifique lo contrario, el término "arilo" se refiere a un sustituyente aromático poliinsaturado, puede estar mono-, di- o polisustituido, puede ser monovalente, divalente o multivalente, puede ser un anillo único o un anillo múltiple (por ejemplo, de uno a tres anillos, en los que al menos un anillo es aromático), que están fusionados entre sí o unidos covalentemente. El término "heteroarilo" se refiere a un arilo (o anillo) que contiene de uno a cuatro heteroátomos. En un ejemplo ilustrativo, el heteroátomo se selecciona de B, O, N y S, en el que los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados y el átomo de nitrógeno opcionalmente está cuaternizado. Un heteroarilo puede unirse al resto de una molécula a través de un heteroátomo. Los ejemplos no limitantes de arilo o heteroarilo incluyen fenilo, naftilo, bifenilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, pirazinilo, oxazolilo, fenil-oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, furanilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, benzotiazolilo, purinilo, benzimidazolilo, indolilo, isoquinililo, quinoxalinilo, quinolilo, 1 -naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo, 1 -pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-fenil-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3- tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2-benzimidazolilo, 5-indolilo, 1 -isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolilo y 6-quinolilo. El sustituyente de cualquiera de los sistemas de anillo arilo y heteroarilo anteriores se selecciona del sustituyente aceptable descrito a continuación.

A menos que se especifique lo contrario, cuando arilo se combina con otros términos (tales como ariloxi, ariltio, arilalquilo), el arilo incluye el anillo de arilo y heteroarilo como se definió anteriormente. Por tanto, el término "aralquilo" incluye el grupo (por ejemplo, bencilo, fenetilo, piridilmetilo, etc.) en el que un arilo está unido a un alquilo, incluyendo un alquilo en el que el átomo de carbono (por ejemplo, metileno) ha sido reemplazado por un átomo, tal como oxígeno, por ejemplo, fenoximetilo, 2-piridiloxi, 3-(1-naftiloxi)propilo y similares.

El compuesto de la presente descripción se puede preparar mediante una variedad de métodos sintéticos bien conocidos por los expertos en la técnica, incluida la siguiente realización enumerativa, la realización formada por la siguiente realización enumerativa en combinación con otros métodos de síntesis química y el reemplazo equivalente muy conocido por los expertos en la técnica. La realización preferida incluye, pero no se limita a la realización de la presente descripción.

El disolvente usado en la presente descripción está disponible en el mercado. La presente descripción emplea las siguientes abreviaturas: ac. significa agua; HATU significa 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-hexafluorofosfato de tetrametiluronio; EDC significa clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropilo)-N'-etilcarbodiimida; m-CPBA significa ácido 3-cloroperoxibenzoico; eq. significa equivalente; CDI significa carbonildiimidazol; DCM significa diclorometano; PE significa éter de petróleo; DIAD significa azodicarboxilato de diisopropilo; DMF significa N,N-dimetilformamida; DMSO significa dimetilsulfóxido; EtOAc significa acetato de etilo; EtOH significa etanol; MeOH significa metanol; CBz significa benciloxicarbonilo, un grupo protector de amina; BOC significa f-butilcarbonilo, un grupo protector de amina; HOAc significa ácido acético; NaCNBH3 significa cianoborohidruro de sodio; t.a. significa temperatura ambiente; O/N significa durante la noche; THF significa tetrahidrofurano; Boc2O significa di-ferc-butildicarbonato; TFA significa ácido trifluoroacético; DIPEA significa diisopropiletilamina; SOCl2 significa cloruro de tionilo; CS2 significa disulfuro de carbono; TsOH significa ácido p-ácido toluensulfónico; NFSI significa N-fluoro-N-(fenilsulfonil)bencensulfonamida; NCS significa 1-cloropirrolidina-2,5-diona; n-Bu4NF significa fluoruro de tetrabutilamonio; iPrOH significa 2-propanol; p.f. significa punto de fusión; LDA significa diisopropilamino litio; Pd(OAc)2 significa acetato de paladio; Pd2(dba)3 significa tris(dibencilidenacetona)dipaladio; DPPP significa bis(difenilfosfino)propano; NIS significa N-yodosuccinimida; SPhos significa 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo; TBAF significa fluoruro de tetrabutilamonio; Pd(PPh3)2Cl2 significa diclorobis(trifenilfosfina)paladio; DMAP significa dimetilaminopiridina; NBS significa N-bromosuccinimida; RuPhos significa 2-bisciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxibifenilo; EA significa acetato de etilo; Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 significa complejo de dicloruro de diclorometano y [1,1-bis(dibencilfosfino)ferroceno]paladio; PBr3 significa tribromuro de fósforo; DEA significa dietanolamina; EDTA significa ácido etilendiaminotetraacético.

Los compuestos se nombran manualmente o mediante el software ChemDraw®, y los compuestos disponibles comercialmente utilizan los nombres de su directorio de proveedores.

Efecto técnico

Como nuevo inhibidor de MEK, los compuestos de la presente descripción tienen buena actividad biológica MEK y actividad inhibidora del crecimiento celular en células tumorales que están relacionadas con esta vía de señalización.

Descripción detallada de las realizaciones

Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la presente descripción.

Los métodos de reacción comúnmente usados en la presente descripción son los siguientes:

I. Reacción de Suzuki

Método A:

Sustrato éster borato/ácido bórico Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 SPhos base disolvente ^ producto

El sustrato (1,00 eq.) y el éster borato/ácido bórico (1,00-2,00 eq.) se disolvieron en el disolvente, luego se añadieron Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (0,10 eq.) y la base (2,00-3,00 eq.) bajo protección de nitrógeno a 20°C, la reacción se agitó a 85-100°C. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano/EtOAc. La fase orgánica se recogió, se lavó con una disolución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó hasta la sequedad por evaporación rotatoria para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto diana.

Método B:

Sustrato éster borato/ácido bórico Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 base disolvente ^ producto

El sustrato (1,00 eq.) y el éster borato/ácido bórico (1,00-2,00 eq.) se añadieron al disolvente, luego Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (0,10 eq.) y la base (2,00-5,00 eq.), la reacción se agitó a 60-110°C bajo protección de nitrógeno. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc/diclorometano. Las fases orgánicas se reunieron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron hasta la sequedad por evaporación rotatoria para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto diana.

Método C:

Sustrato éster borato/ácido bórico Pd²(dba)³+ RuPhos base disolvente ^ producto

Se añadió el sustrato (1,00 eq.) al disolvente a 15°C, luego se añadieron éster borato/ácido bórico (1,20 eq.), Pd²(dba)³(0,10 eq.), RuPhos (0,10 eq.) y la base (2,00 eq.). La reacción se agitó a 130°C. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc/diclorometano. La fase orgánica se recogió, se lavó con una disolución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó hasta la sequedad por evaporación rotatoria para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto diana.

Método D:

Sustrato éster borato/ácido bórico Pd²(dba)³+ SPhos base disolvente ^ producto

El sustrato (1,00 eq.) y el éster borato/ácido bórico (2,00 eq.) se disolvieron en el disolvente, luego se añadieron SPhos (0,10 eq.), Pd²(dba)³(0,05 eq.) y la base (2,00-2,50 eq.) bajo protección de nitrógeno. La reacción se agitó a 110-120°C. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano/EtOAc. La fase orgánica se recogió, se evaporó hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria y se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto diana.

II. Reacción de yodación

Sustrato ácido trifluoroacético W-yodosuccinimida disolvente ^ producto

El sustrato (1,00 eq.) se disolvió en W,W-dimetilformamida, y se añadieron ácido trifluoroacético y W-yodosuccinimida (1,50-3,00 eq.) a 0 °C bajo protección de nitrógeno. La reacción se agitó a 30°C. Una vez completada la reacción, la disolución de reacción se extinguió secuencialmente con una disolución saturada de tiosulfato de sodio y se extrajo con EtOAc/diclorometano. La fase orgánica reunida se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y la torta del filtro se evaporó hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria. La torta del filtro se trituró con un disolvente de metil terc-butil éter/PE = 1/1. Después de la filtración, la torta del filtro se lavó con éter de petróleo (PE) para obtener el compuesto diana.

Ejemplo de referencia 1: fragmento BA-1

Vía sintética:

Etapa 1: síntesis del compuesto BA-1-2.

El compuesto BA-1-1 (249,70 g, 1,98 mol, 1,00 eq.) se disolvió en agua (500,00 ml) y se añadió ciclopropilamina (113,04 g, 1,98 mol, 1,00 eq.) a 60-80 °C. La temperatura de reacción se elevó hasta 100 °C y la reacción se agitó durante 6 horas y se formó un precipitado. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente. Luego se añadió metanol (100 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después de la filtración, se recogió la torta del filtro, se lavó con EtOAc (50 mL*3), y se evaporó hasta la sequedad por evaporación rotatoria para dar el compuesto BA-1 -2. MS m/z: 205,0 [M H]+

Etapa 2-método A: síntesis del compuesto BA-1 -3.

El compuesto BA-1-2 (31,85 g, 192,81 mmol, 1,00 eq.) y ácido metilmalónico (33,59 g, 192,81 mmol, 1,00 eq.) se mezclaron en difenil éter (180,00 mL), la temperatura de reacción se elevó hasta 220-230°C bajo protección de nitrógeno, y la reacción se agitó durante 6 horas. Una vez completada la reacción, la disolución de reacción se enfrió y se diluyó con éter de petróleo (1 l). La torta del filtro se recogió, se lavó con éter de petróleo (50 mL*3), se evaporó hasta la sequedad por evaporación rotatoria y luego se agitó en diclorometano (500 mL) durante 30 minutos. La mezcla se filtró y la torta del filtro se lavó con diclorometano (50 mL*3). Las fases orgánicas se reunieron y se evaporaron hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria para dar un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna (DCM/EA = 1/1) para obtener el compuesto diana BA-1-3. RMN de 1H (400 MHz, CDCh-d) 512,85 (s, 1 H), 6,25 (s, 1 H), 2,91 -2,89 (m, 1 H), 2,60 (s, 3 H), 1,99 (s, 3 H), 1,37-1,35 (m, 2 H), 1,00-0,99 (m, 2 H). MS m/z : 247,9 [M H]+

Etapa 2-método B: síntesis del compuesto BA-1-3.

El compuesto BA-1 -2 (13,60 g, 82,33 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en anhídrido acético (60,00 ml), seguido de la adición de metilmalonato de dietilo (14,58 g, 123,49 mmol, 1,50 eq.) a 10 °C. La temperatura de reacción se elevó hasta 80 °C y la reacción se agitó durante 0,5 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se filtró y se recogió la torta del filtro. La torta del filtro se lavó con metil terc-butil éter (100 ml) para obtener el compuesto diana BA-1 -3.

RMN de 1H (400 MHz, CDCh-D) 513,42 (s, 1 H), 6,607 (s, 1 H), 3,31-2,98 (m, 1 H), 2,57 (s, 3 H), 1,81 (s, 3 H), 1,19 1,16 (m, 2 H), 0,96-0,92 (m, 2 H). MS m/z: 247,9 [M H]+

Etapa 3: síntesis del compuesto BA-1-4.

El compuesto BA-1-3 (4,83 g, 19,53 mmol, 1,00 eq.), trietilamina (3,95 g, 39,06 mmol, 2,00 eq.) y DMAP (47,72 mg, 390,60 pmol, 0,02 eq.) se disolvieron en diclorometano (120,00 ml), seguido de la adición de cloruro de 4-metilbencensulfonilo (3,72 g, 19,53 mmol, 1,00 eq.) a 15°C. La reacción se agitó a 15°C durante 16 horas. Una vez completada la reacción, la disolución de reacción se lavó secuencialmente con agua (50 ml) y una disolución saturada de cloruro de sodio (50 ml), luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (DCM, DCM/EA = 5/1) para obtener el compuesto diana BA-1-4. RMN de 1H (400 MHz, CDCh-a) 57,96-7,94 (m, 2 H), 7,41 -7,39 (m, 2 H), 6,07 (s, 1 H), 2,85 (s, 1 H), 2,54 (m, 3 H), 2,49 (s, 3 H), 1,67 (s, 3 H), 1,32-1,30 (m, 2 H), 0,87-0,86 (m, 2 H).

Etapa 4: síntesis del compuesto BA-1-5.

El compuesto BA-1 -4 (6,97 g, 17,36 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en acetonitrilo (25,00 ml) y se añadieron diclorometano (25,00 ml) y W-bromosuccinimida (4,63 g, 26,04 mmol, 1,50 eq.) se añadió en lotes. La reacción se agitó a 15°C durante 1 hora. Una vez completada la reacción, la disolución de reacción se evaporó hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria para dar un producto bruto. El producto bruto se trituró con acetonitrilo (50 ml) durante 30 minutos, se filtró y se lavó con acetonitrilo (10 ml*3). La torta del filtro se recogió y se evaporó hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria para obtener el compuesto diana BA-1-5. RMN de 1H (400 MHz, CDCh-d) 57,92-7,90 (m, 2 H), 7,40-7,38 (m, 2 H), 2,95 (m, 1 H), 2,75 (s, 3 H), 2,47 (s, 3 H), 1,64 (s, 3 H), 1,40-1,30 (m, 2 H), 0,87-0,85 (m, 2 H). MS m/z: 481,9 [M H]+

Etapa 5: síntesis del compuesto BA-1.

El compuesto BA-1 -5 (5,30 g, 11,03 mmol, 1,00 eq.) y 2-fluoroanilina (5,30 g, 47,65 mmol, 4,32 eq.) se disolvieron en etanol (120,00 ml). La temperatura de reacción se elevó hasta 85 °C y la reacción se agitó durante 16 horas. Una vez completada la reacción, la disolución de reacción se enfrió y se filtró, la torta del filtro se lavó con etanol (30 ml*3). La torta del filtro se recogió y se evaporó hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria para obtener el compuesto diana BA-1. RMN de 1H (400 MHz, CDCh-o) 511,01 (s, 1 H), 7,12-7,10 (m, 3 H), 7,03-7,01 (m, 1 H), 2,97 (s, 3 H), 1,61 (m, 3 H), 1,38-1,36 (t, 3 H), 0,91 -0,90 (t, 3 H). MS m/z: 420,8 [M H]+

Ejemplo de referencia 2: fragmento BA-2

Etapa 1: síntesis del compuesto BA-2.

El compuesto BA-1 -4 (3,00 g, 7,47 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en acetonitrilo (40,00 ml) y se añadieron diclorometano (20,00 ml) y W-yodosuccinimida (2,52 g, 11,21 mmol, 1,50 eq.) bajo protección de nitrógeno. La reacción se agitó a 15°C durante 16 horas. Una vez completada la reacción, la disolución de reacción se evaporó hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria para dar un producto bruto. El producto bruto se trituró con etanol (150 ml) a 20°C durante 16 horas, luego se filtró y se lavó con etanol (20 ml). La torta del filtro se recogió y se evaporó hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria para obtener el compuesto diana BA-2. ¹RMN H (400 MHz, CDCl³-d) 57,86 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,33-7,31 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 2,93 -2,87 (m, 1 H), 2,81 (s, 3 H), 2,41 (s, 3 H), 1,58 (s, 3 H), 1,57-1,25 (m, 2 H ), 0,81 -0,76 (m, 2 H). MS m/z: 527,9 [M H]+

Ejemplo de referencia 3: fragmento BA-3

Vía sintética:

El compuesto BA-1 (4,50 g, 10,73 mmol, 1,00 eq.), el compuesto BB-5 (2,15 g, 12,88 mmol, 1,20 eq.) y una disolución de bicarbonato de sodio (1 M, 21,47 mL, 2,00 eq.) se disolvieron en dioxano (300,00 mL), luego se añadió el compuesto Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (876,56 mg, 1,07 mmol, 0,10 eq.) se añadió bajo protección de nitrógeno. Bajo protección de nitrógeno, la temperatura de reacción se elevó hasta 100°C y la reacción se agitó durante 16 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla se evaporó hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria, se disolvió en diclorometano (300 ml) y se agitó durante 30 minutos. Después, la mezcla se filtró mediante cromatografía en columna (1 CM) y se lavó con diclorometano/EtOAc = 1/1 (200 ml). La fase orgánica se eliminó mediante evaporación rotatoria, se añadió diclorometano (10 ml) y luego se añadió lentamente etanol (200 ml) con agitación. El precipitado generado se recogió, se lavó con etanol (20 ml) y se evaporó hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria para dar el compuesto BA-3-1. RMN de ¹H (400 MHz, CDCh-d) 511,06 (s, 1 H), 8,31 (m, 1 H), 8,29 (m, 1 H), 7,99 (m, 1 H), 7,97 (m, 1 H), 7,69-7,60 (s, 3 H), 7,12 -7,02 (m, 1 H), 2,96 (m, 1 H), 2,39 (s, 3 H), 1,59-1,58 (s, 3 H), 1,38-1,42 (m, 2 H), 0,99-0,98 (m, 2 H). MS m/z: 484,1 [M Na]+

Etapa 2: síntesis del compuesto BA-3-2.

El compuesto BA-3-1 (3,76 mg, 8,15 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en W,W-dimetilformamida (25,00 mL), y se añadieron ácido trifluoroacético (7,00 mL) y W-yodosuccinimida (3,67 g, 16,30 mmol, 2,00 eq.) a 20 °C. La reacción se agitó a 20°C durante 16 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua (400 ml) para extinguir la reacción. El sólido se recogió y se lavó con agua (200 mL*2) y luego se secó. El sólido obtenido se trituró con etanol (50 ml) dos veces, cada vez durante 30 minutos. Después de la filtración, se recogió la torta del filtro. La torta del filtro se trituró con metil terc-butil éter (100 ml) durante 2 horas y se filtró. El producto bruto se recogió, se lavó con metil terc-butil éter (20 mL) y se evaporó hasta la sequedad por evaporación rotatoria para dar el compuesto BA-3-2. RMN de ¹H (400 MHz, CDCh-d) 511,03 (s, 1 H), 8,31 (m, 1 H), 8,29 (m, 1 H), 8,1 (m, 1 H), 7,69-7,59 (m, 1 H), 7,47-7,41 (m, 2 H), 6,72 6,68 (m, 1 H), 2,95 (s, 3 H), 2,39 (s, 3 H), 1,60 (s, 3 H), 1,40-1,38 (m, 2 H), 0,99-0,98 (m, 2 H). MS m/z: 587,9 [M H]+

Etapa 3: síntesis del compuesto BA-3.

El compuesto BA-3-2 (1,80 mg, 3,06 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en ácido acético (25,00 ml), seguido de la adición de polvo de zinc (3,00 g, 45,87 mmol, 14,99 eq.). La reacción se agitó a 10°C durante 3 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se filtró y la torta del filtro se lavó con diclorometano (30 ml*3). El filtrado se recogió y luego se lavó secuencialmente con agua (30 mL*3), disolución saturada de bicarbonato de sodio (30 mL*3) y disolución saturada de cloruro de sodio (30 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó hasta la sequedad por evaporación rotatoria para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (DCM, DCM/EA = 10/1) para obtener el compuesto diana BA-3. RMN de ¹H (400 MHz, CDCl³-d) 511,17 (s, 1 H), 7,47-7,46 (m, 1 H), 7,46-7,44 (m, 1 H), 7,21-7,19 (m, 1 H), 6,73-6,69 (m, 2 H), 6,58 (m, 1 H), 6,56-6,52 (m, 1 H), 2,94-2,92 (m, 1 H), 2,38 (s, 3 H), 2,38 (s, 3 H), 1,36-1,35 (m, 2 H), 0,95-0,94 (m, 2 H). MS m/z: 587,9 [M H]+ Ejemplo de referencia 4: fragmento BA-4

Etapa 1: síntesis del compuesto BA-4-1.

Se añadieron el compuesto BA-1 (5,00 g, 11,93 mmol, 1,00 eq.) y benzofenona imina (3,24 g, 17,90 mmol, 1,50 eq.) a tolueno (10,00 mL), y después se añadieron carbonato de cesio (8,55 g, 26,25 mmol, 2,20 eq.), Pd2(dba)3 (1,09 g, 1,19 pmol, 0,10 eq.) y SPhos (1,04 g, 1,79 mmol, 0,15 eq.) bajo protección de nitrógeno. La temperatura de reacción se elevó hasta 110 °C y la reacción se agitó durante 12 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml*3). La fase orgánica se recogió, se lavó con una disolución saturada de cloruro de sodio (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (PE/EA = 5/1) para dar el compuesto BA-4-1. RMN de 1H (400 MHz, CDCh-a) 511,16 (s, 1 H), 7,82 (m, 2 H), 7,80 (m, 1 H), 7,45-7,43 (m, 3 H), 7,33-7,31 (m, 3 H), 7,20-7,19 (m, 2 H), 7,07-7,06 (m, 3 H), 6,93 (m, 1 H), 2,89-2,84 (m, 1 H), 2,43 (s, 3 H), 1,57 (s, 3 H), 1,54 (m, 2 H), 1,20 (m, 2 H). MS m/z: 520,3 [M H]+

Etapa 2: síntesis del compuesto BA-4.

El compuesto BA-4-1 (2,10 g, 4,04 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en una disolución acuosa de ácido clorhídrico 1 M (20,00 ml) y acetonitrilo (10,00 ml), y la reacción se agitó a 20 °C en atmósfera de nitrógeno durante 0,5 horas. Una vez completada la reacción, se eliminó el disolvente mediante evaporación rotatoria, luego se añadió una disolución saturada de bicarbonato de sodio (30 ml) y se formó un sólido. Después de la filtración, se recogió la torta del filtro, se trituró con metil terc-butil éter (50 ml) y se evaporó hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria para obtener el compuesto diana BA-4.

RMN de 1H (400 MHz, CDCta-a) 511,76 (s, 1 H), 7,31-7,28 (m, 1 H), 7,80 (m, 1 H), 7,20-7,17 (m, 2 H), 7,13-7,11 (m, 1 H), 4,36 (s, 2 H), 3,00-2,94 (m, 1 H), 2,47 (s, 3 H), 1,47 (s, 3 H), 1,21-1,16 (m, 2 H), 0,81-0,77 (m, 2 H). MS m/z: 356,1 [M H]+

Ejemplo de referencia 5: fragmento BA-5

Vía sintética:

Etapa 1: síntesis del compuesto BA-5-2.

El compuesto BA-1-1 (20,00 g, 158,59 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en metilamina (al 30 %) (150,00 g, 1,45 mol, 9,14 eq.), y la reacción se agitó a 100 °C durante 2 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y el disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria. El producto bruto se añadió a acetonitrilo (200 ml) y la mezcla se filtró. La torta del filtro se recogió para obtener el compuesto diana BA-5-2. RMN de ¹H (400 MHz, CDCL-a) 510,22 (s, 1 H), 5,76 (s, 1 H), 5,49 (s, 1 H), 3,30 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H). MS miz: 139,8 [M H]+ Etapa 2: síntesis del compuesto BA-5-3.

El compuesto BA-5-2 (5,00 g, 35,93 mmol, 1,00 eq.) y ácido metilmalónico (6,26 g, 35,93 mmol, 6,14 ml, 1,00 eq.) se disolvieron en difenil éter (100,00 ml), la reacción se agitó a reflujo durante 2 horas. Una vez completada la reacción, la disolución de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se formó un precipitado. La mezcla se filtró y la torta del filtro se recogió para obtener el compuesto diana BA-5-3. RMN de ¹H (400 MHz, CDCl³-d) 513,35 (s, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 3,54 (s, 1 H), 2,52 (s, 3 H), 1,84 (s, 3 H). MS miz: 221,9 [M H]+

Etapa 3: síntesis del compuesto BA-5-4.

El compuesto BA-5-3 (4,80 g, 21,70 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en diclorometano (10,00 mL), se añadió trietilamina (4,39 g, 43,4 mmol, 6,02 mL, 2,00 eq.), luego se añadió cloruro p-toluensulfonilo (4,96 g, 26,04 mmol, 1,20 eq.) a 25 °C. La reacción se agitó a 25°C durante 15 horas. Una vez completada la reacción, el disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria, el producto bruto se trituró con etanol y se filtró. La torta del filtro se recogió para obtener el compuesto diana BA-5-4. RMN de ¹H (400 MHz, CDCh-a) 57,90-7,85 (s, 2 H), 7,49-7,47 (m, 2 H), 6,39 (m, 1 H), 3,36 (m, 6 H), 2,45-2,44 (m, 6 H). MS miz: 376,1 [M H]+

Etapa 4: síntesis del compuesto BA-5-5.

El compuesto BA-5-4 (2,80 g, 7,46 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en diclorometano (30 ml) y acetonitrilo (60 ml), y se añadió lentamente W-bromosuccinimida (1,99 g, 11,19 mmol, 1,50 eq.). La reacción se agitó a 25°C durante 15 horas. Una vez completada la reacción, el disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria, el producto bruto se trituró con etanol (100 ml) y se filtró. La torta del filtro se recogió para obtener el compuesto diana BA-5-5. RMN de ¹H (400 MHz, CDCL-d) 57,93-7,91 (d, J = 8,4, 2 H), 7,40-7,27 (d, J = 8,0, 2 H), 3,63 (s, 3 H), 2,68 (s, 3 H), 2,48 (s, 3 H), 1,63 (s, 3 H). MS miz: 456,0 [M H]+

Etapa 5: síntesis del compuesto BA-5.

El compuesto BA-5-5 (1,00 g, 2,20 mmol, 1,00 eq.) y 2-fluoroanilina (4,89 g, 44,00 mmol, 4,25 ml, 20,00 eq.) se disolvieron en etanol (10,00 ml) y la reacción se agitó a reflujo vigoroso durante 15 horas. Una vez completada la reacción, la disolución de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y apareció un sólido. La mezcla se filtró y la torta del filtro se recogió para obtener el compuesto diana BA-5. RMN de ¹H (400 MHz, CDCh-a) 511,10 (s, 1 H), 7,13-7,12 (d, J = 5,6, 3 H), 7,11 (s, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 2,74 (s, 3 H). MS miz: 394,9 [M H]+

Ejemplo de referencia 6: fragmento BA-6

Etapa 1: síntesis del compuesto BA-6-2.

El compuesto BA-1 -1 (10,00 g, 79,30 mmol, 1,00 eq.) y metoxipropilamina (7,07 g, 79,30 mmol, 8,13 ml, 1,00 eq.) se disolvieron en agua (100,00 ml), la mezcla de reacción se calentó a reflujo y se agitó durante 1 hora. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, el disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria, el producto bruto se trituró con metil terc-butil éter (150 ml) y se filtró. La torta del filtro se recogió para obtener el compuesto diana BA-6-2. MS m/z: 527,9 [M H]+

Etapa 2: síntesis del compuesto BA-6-3.

El compuesto BA-6-2 (13,70 g, 69,46 mmol, 1,00 eq.) y ácido metilmalónico (12,30 g, 104,19 mmol, 8,42 ml, 1,50 eq.) se disolvieron en anhídrido acético (200,00 ml). La reacción se agitó a 100°C durante 1 hora. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se añadió metil terc-butil éter (200 ml). Después de 15 horas, se formó un sólido blanco y se filtró la mezcla. La torta del filtro se recogió para obtener el compuesto diana BA-6-3. MS m/z: 279,9 [M H]+

Etapa 3: síntesis del compuesto BA-6.

El compuesto BA-6-3 (10,00 g, 35,81 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en diclorometano (150,00 ml), seguido de la adición de trietilamina (7,25 g, 71,62 mmol, 9,93 ml, 2,00 eq.) y cloruro de p-toluensulfonilo (13,65 g, 71,62 mmol, 2,00 eq.). La reacción se agitó a 15°C durante 15 horas. Una vez completada la reacción, el disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria, el producto bruto se trituró con metil terc-butil éter (200 ml) y se filtró. La torta del filtro se recogió para obtener el compuesto diana BA-6. MS m/z: 434,1 [M H]+

Ejemplo de referencia 7: fragmento BB-1

Etapa 1: síntesis del compuesto BB-1.

El compuesto BB-1 -1 (3,50 g, 20,23 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en diclorometano (40,00 ml), seguido de la adición de anhídrido acético (6,55 g, 64,13 mmol, 3,17 eq.). La reacción se agitó a 20°C durante 16 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se evaporó hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria para dar un producto bruto. El producto bruto se disolvió en EtOAc (100 ml) y se lavó secuencialmente con agua (200 ml), disolución saturada de bicarbonato de sodio (200 ml) y disolución saturada de cloruro de sodio (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó hasta la sequedad por evaporación rotatoria para obtener el compuesto diana BB-1. RMN de 1H (400 MHz, CDCh-d) 58,15 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,08 (s. ancho, 1 H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 8,15 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 2,20 (s, 3 H).

Ejemplo de referencia 8: fragmento BB-2

El compuesto BB-2-1 (5,00 g, 26,31 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en diclorometano (120,00 mL), se añadió trietilamina (3,19 g, 31,57 mmol, 1,20 eq.), luego se añadió cloruro de acetilo (2,07 g, 26,31 mmol, 1,00 eq.) gota a gota a 0°C. La temperatura de reacción se elevó hasta 25 °C y la reacción se agitó durante 3 horas. Una vez completada la reacción, la disolución de reacción se lavó secuencialmente con una disolución saturada de bicarbonato de sodio (80 ml*3), agua (100 mL*2) y disolución saturada de cloruro de sodio (80 mL). La fase orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se evaporó hasta la sequedad por evaporación rotatoria para dar un producto bruto. El producto bruto se trituró con éter de petróleo (30 ml), se filtró y se evaporó hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria para dar el compuesto BB-2-2. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3-d) 57,81-7,79 (m, 1 H), 7,40-7,36 (m, 2 H), 7,06 (t, J = 8,6 Hz, 1 H), 2,18 (s, 3 H). MS m/z: 231,8 [M H]+

Etapa 2: síntesis del compuesto BB-2.

El compuesto BB-2-2 (1,00 g, 4,31 mmol, 1,00 eq.) en dioxano anhidro (20,00 ml), se añadieron secuencialmente el compuesto BB-2-3 (1,42 g, 5,60 mmol, 1,30 eq.), acetato de potasio (1,27 g, 12,93 mmol, 3,00 eq.) y Pd(dppf)Cl2 (157,68 mg, 215,50 pmol, 0,05 eq.) a 25 °C bajo protección de nitrógeno. La temperatura de reacción se elevó hasta 100 °C y la reacción se agitó durante 15 horas. Una vez completada la reacción, el sólido se eliminó por filtración y se lavó con diclorometano (25 mL*3). El filtrado se recogió y se evaporó hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ^{(PE/EA = 8/1-2/1) para obtener el compuesto diana}bB-2. ^{RMN de 1H (400 MHz, CDCl3-d) 5 7,84-7,81 (m, 1 H), 7,56}7,54 (m, 1 H), 7,22 (s. ancho, 1 H), 7,00 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 2,15 (s, 3 H), 1,35 (s, 12 H). MS m/z: 279,9 [M H]+

Ejemplo de referencia 9: fragmento BB-3

Vía sintética:

Etapa 1: síntesis del compuesto BB-3-2.

El compuesto BB-3-1 (20,00 g, 92,58 mmol, 1,00 eq.), el compuesto BB-2-3 (28,21 g, 111,10 mmol, 1,20 eq.), acetato de potasio (27,26 g, 277,74 mmol, 3,00 eq.) y Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (3,78 g, 4,63 mmol, 0,05 eq.) se disolvieron en dioxano (150,00 ml). La temperatura de reacción se elevó hasta 100 °C y la reacción se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se disolvió en EtOAc (350 ml), se lavó secuencialmente con agua (100 ml*3) y disolución saturada de cloruro de sodio (200 mL*2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó hasta la sequedad por evaporación rotatoria. El residuo se trituró con éter de petróleo (50 ml) durante 30 minutos, luego se filtró y se recogió. El producto bruto se lavó con éter de petróleo (20 ml) y se evaporó hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria para dar el compuesto BB-3-2. RMN de 1H (400 MHz, CüCh-d) 58,61 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,15 (dd, J = 8,2 Hz, J = 2,6 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 2,65 (s, 3 H), 1,38 (s, 12 H).

Etapa 2: síntesis del compuesto BB-3.

El compuesto BB-3-2 (16,00 g, 60,81 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en THF (400,00 ml) y agua (200,00 ml), seguido de la adición de peryodato de sodio (39,02 g, 182,43 mmol, 3,00 eq.). La reacción se agitó a 20 °C durante 1 hora, luego se añadió ácido clorhídrico (1 M, 200,06 ml, 3,29 eq.) y la reacción se agitó durante 16 horas. Una vez completada la reacción, la disolución de reacción se extrajo con EtOAc (250 mL*3). La fase orgánica se lavó secuencialmente con agua (200 mL*3) y disolución saturada de cloruro de sodio (200 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó hasta la sequedad por evaporación rotatoria para dar un producto bruto. El producto bruto se trituró con metil terc-butil éter (100 ml) durante 1 hora, luego se filtró para obtener el compuesto diana BB-3. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 58,16 (s, 1 H), 8,11 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 2,46 (s, 3 H).

Ejemplo de referencia 10: fragmento BB-4

Etapa 1: síntesis del compuesto BB-4-2.

El compuesto BB-4-1 (4,50 g, 24,19 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en dioxano (45,00 mL), se añadió una disolución saturada de bicarbonato de sodio (45 mL), y luego se añadió Boc2O (7,92 g, 36,28 mmol, 1,50 eq.) a 0 °C. La temperatura de reacción se elevó hasta 20°C y la reacción se agitó durante 1 hora. Una vez completada la reacción, se añadió EtOAc (50 mL*2) . La fase orgánica se lavó con una disolución saturada de cloruro de sodio (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (PE/EA = 50/1-10/1) y se evaporó hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria para dar el compuesto BB-4-2. RMN de 1H (400 MHz, CDCh-d) 57,44 (s, 1 H), 7,42-7,39 (m, 1 H), 7,21 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 7,00 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,86 (s. ancho, 1 H), 4,30 (d, J = 5,6 Hz, 2 H), 1,47 (s, 9 H). MS m/z: 231,8 [M H]+

Etapa 2: síntesis del compuesto BB-4.

El compuesto BB-2-3 (7,45 g, 29,36 mmol, 1,50 eq.) y el compuesto BB-4-2 (5,60 g, 19,57 mmol, 1,00 eq.), acetato de potasio (3,84 g, 39,14 mmol, 2,00 eq.) y Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (1,60 g, 1,96 mmol, 0,10 eq.) se disolvieron en dioxano (110,00 ml). Bajo protección de nitrógeno, la temperatura de reacción se elevó hasta 80 °C y la reacción se agitó durante 3 horas. Una vez completada la reacción, la disolución de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas, el filtrado se evaporó hasta la sequedad por evaporación rotatoria para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (PE/EA = 5/1) para obtener el compuesto diana BB-4. RMN de 1H (400 MHz, CDCh-d) 57,72 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 7,44-7,40 (m, 1 H), 7,35 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,81 (s. ancho, 1 H), 4,31 (d, J = 5,6 Hz, 2 H), 1,47 (s, 9 H), 1,35 (s, 12 H). MS m/z: 233,9 [M-Boc H]+

Ejemplo de referencia 11: fragmento BB-6

A 0°C bajo protección de nitrógeno, se disolvió tiometóxido de sodio (1,34 g, 18,16 mmol, 1,22 ml, 2,27 eq.) en N,N-dimetilformamida (5,00 ml), seguido de la adición del compuesto BB-6-1 (2,00 g, 8,00 mmol, 1,00 eq.). La temperatura de reacción se elevó hasta 15 °C y la reacción se agitó durante 16 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml*2). La fase orgánica se lavó con una disolución saturada de cloruro de sodio (30 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó hasta la sequedad por evaporación rotatoria para dar el compuesto BB-6-2. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3-d) 57,40 (s, 1 H), 7,31 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,11 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 3,56 (s, 2 H), 1,93 (s, 3 H).

Etapa 2: síntesis del compuesto BB-6-3.

El compuesto BB-6-2 (1,70 g, 7,83 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en hexafluoroisopropanol (2,00 ml), seguido de la adición de peróxido de hidrógeno (1,78 g, 15,66 mmol, 1,50 ml, 2,00 eq.). La reacción se agitó a 25°C durante 2 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml*2). Las fases orgánicas se reunieron y se lavaron con una disolución saturada de cloruro de sodio (30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron hasta la sequedad por evaporación rotatoria para dar un producto bruto. El producto bruto se agitó en éter de petróleo (10 ml) durante 0,5 horas, luego se filtró para dar el compuesto BB-6-3. RMN de 1H (400 MHz, CDCh-d) 57,52 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,29-7,26 (m, 2 H), 3,98 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 3,92 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 2,51 (s, 3 H).

Etapa 3: síntesis del compuesto BB-6.

Se añadieron acetato de potasio (1,52 g, 15,44 mmol, 2,00 eq.) y Pd(dppf)Cl2 (564,95 mg, 772,00 pmol, 0,10 eq.) a una disolución del compuesto BB-6-3 (1,80 g, 7,72 mmol, 1,00 eq.) y el compuesto BB-2-3 (2,94 g, 11,58 mmol, 1,50 eq.) en dioxano (10,00 ml). La reacción se agitó a 80 °C en atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla se filtró y se evaporó hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (DCM/MeOH = 1/0-30/1) para obtener el compuesto diana BB-6. RMN de 1H (400 MHz, CDCta-d) 57,82-7,78 (m, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,44-7,39 (m, 2 H), 4,13 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 3,94 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 2,48 (s, 3 H), 1,37 (s, 12 H). MS m/z: 281,1 [M H]+

Ejemplo de referencia 12: fragmento BB-7

Vía sintética:

Etapa 1: síntesis del compuesto BB-7-2.

El compuesto BB-6-1 (1,00 g, 4,00 mmol, 1,00 eq.) y ftalimida de potasio (643,20 mg, 3,47 mmol, 0,87 eq.) se disolvieron en W,W-dimetilformamida (5,00 ml), la reacción se protegió frente a la sequedad con cloruro de calcio y se agitó a 100 °C durante 12 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (15 ml) y se extrajo con EtOAc (40 ml*2). Las fases orgánicas se reunieron y se lavaron con una disolución saturada de cloruro de sodio (20 mL*3), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporaron hasta la sequedad por evaporación rotatoria para dar un producto bruto. El producto bruto se agitó en éter de petróleo (10 ml) durante 0,5 horas, luego se filtró y se evaporó hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria para dar el compuesto BB-7-2. RMN de ¹H (400 MHz, CDCb-0) 57,90-7,87 (m, 2 H), 7,76-7,74 (m, 2 H), 7,60 (s, 1 H), 7,46-7,35 (m, 2 H), 7,21 (t, J = 5,2 Hz, 1 H), 4,83 (s, 2 H). MS m/z: 315,9 [M H]+

Etapa 2: síntesis del compuesto BB-7-3.

Se disolvieron el compuesto BB-7-2 (700,00 mg, 2,21 mmol, 1,00 eq.) y el compuesto BB-2-3 (673,45 mg, 2,65 mmol, 1,20 eq.) en dioxano (10,00 mL), luego se añadieron acetato de potasio (433,78 mg, 4,42 mmol, 2,00 eq.) y Pd(dppf)Cl2 (161,71 mg, 221,00 pmol, 0,10 eq.). La reacción se agitó a 80 °C en atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se filtró, se evaporó hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (PE/EA = 10/1 -2/1) para dar el compuesto BB-7-3. RMN de ¹H (400 MHz, CDCL-a) 57,89-7,86 (m, 3 H), 7,74-7,71 (m, 3 H), 7,53 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,34 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,88 (s, 2 H), 1,36 (s, 12 H). MS m/z: 364,0 [M H]+

Etapa 3: síntesis del compuesto BB-7-4.

El compuesto BB-7-3 (600,00 mg, 1,65 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en THF (5,00 ml), y luego se añadió hidrato de hidrazina (253,15 mg, 4,96 mmol, 3,00 eq.). La reacción se agitó a 80 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 12 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se filtró y se evaporó hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria para dar el compuesto BB-7-4. RMN de ¹H (400 MHz, CDCh-a) 57, 77 (m, 1 H), 7,73-7,71 (m, 1 H), 7,45-7,43 (m, 1 H), 7,39-7,35 (s, 1 H), 3,90 (s, 2 H), 1,37 (m, 12 H).

Etapa 4: síntesis del compuesto BB-7.

El compuesto BB-7-4 (500,00 mg, 1,34 mmol, 1,00 eq.) y trietilamina (271,19 mg, 2,68 mmol, 2,00 eq.) se disolvieron en diclorometano (10 ml), seguido de la adición de cloruro de acetilo (157,79 mg, 2,01 mmol, 1,50 eq.) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 20 minutos. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml*3). Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron con agua (30 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron hasta la sequedad por evaporación rotatoria para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (PE/EA = 5/1-1/1) para obtener el compuesto diana BB-7. RMN de ¹H (400 MHz, CDCl³-d) 57,67-7,64 (m, 2 H), 7,34-7,26 (m, 2 H), 4,37 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 1,95 (s, 3 H), 1,28 (s, 12 H). MS m/z: 276,2 [M H]+

Ejemplo de referencia 13: fragmento BB-8

Vía sintética:

Etapa 1: síntesis del compuesto BB-8.

Se añadieron el compuesto BB-8-1 (60,00 mg, 688,71 pmol, 1,00 eq.) y trifosgeno (214,59 mg, 723,15 pmol, 1,05 eq.), piridina (163,43 mg, 2,07 mmol, 3,00 eq.) a diclorometano (2,00 mL), la reacción se agitó a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se evaporó hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria para obtener el compuesto diana BB-8.

Ejemplo de referencia 14: fragmento BB-9

Etapa 1: síntesis del compuesto BB-9-2.

El compuesto BB-9-1 (5,00 g, 26,87 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en piridina (100,00 ml), luego se añadió cloruro de metansulfonilo (11,87 g, 103,62 mmol, 3,86 eq.) a 0 °C bajo protección de nitrógeno. La temperatura de reacción se elevó hasta 60 °C y la reacción se agitó durante 1 hora. Una vez completada la reacción, el disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria. El residuo se disolvió en diclorometano (100 ml), se lavó con ácido clorhídrico (1 M, 100 ml) y una disolución saturada de bicarbonato de sodio (100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó hasta la sequedad por evaporación rotatoria para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (PE/EA = 10/1-2/1) para dar el compuesto BB-9-2. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3-d) 57,47 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,10 (t, J = 8,0 H, 1 H), 6,39 (s, 1 H), 3,03 (s, 3 H), 2,45 (s, 3 H). MS m/z: 264,0 [M H]+

Etapa 2: síntesis del compuesto BB-9.

El compuesto BB-9-2 (3,00 g, 11,36 mmol, 1,00 eq.) y el compuesto BB-2-3 (4,33 g, 17,04 mmol, 1,50 eq.) se disolvieron en dioxano (60,00 mL), luego se añadieron Pd(dppf)Cl².CH²Cl²(927,51 mg, 1,14 mmol, 0,10 eq.) y acetato de potasio (3,34 g, 34,08 mmol, 3,00 eq.) a 20 °C bajo protección de nitrógeno. La temperatura de reacción se elevó hasta 85 °C y la reacción se agitó durante 3 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con diclorometano (100 ml*2). La fase orgánica se recogió, se lavó con una disolución saturada de cloruro de sodio (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante TLC preparativa (PE/EA = 1/1) para dar el compuesto BB-9. RMN de 1H (400 MHz, CDCta-d) 57,70-7,65 (m, 1 H), 7,61 -7,56 (m, 1 H), 7,25 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,29 (s, 1 H), 3,00 (s, 3 H), 2,55 (s, 3 H), 1,37 (s, 12 H). MS m/z: 311,9 [M H]+

Ejemplo de referencia 15: fragmento BB-10

Vía sintética:

Etapa 1: síntesis del compuesto BB-10-2.

El compuesto BB-10-1 (6,00 g, 34,88 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en diclorometano (60,00 mL), luego se añadió trietilamina (7,06 g, 69,76 mmol, 9,67 mL, 2,00 eq.) y se añadió gota a gota una disolución de cloruro de metoxiacetilo (3,97 g, 36,62 mmol, 1,05 eq.) disuelto en diclorometano (60 ml) a 0 °C. La temperatura de reacción se elevó hasta 15 °C y la reacción se agitó durante 2 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua (120 ml) para apagar la reacción. La fase orgánica se lavó secuencialmente con una disolución saturada de bicarbonato de sodio (100 mL *2) y agua (100 mL). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (100 mL*2) y se reunieron las fases orgánicas. La fase orgánica reunida se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria para dar un producto bruto. El producto bruto se trituró con metil terc-butil éter (10 ml) y éter de petróleo (10 ml) para dar el compuesto BB-10-2. RMN de 1H (400 MHz, CDCta-a) 58,25 (s. ancho, 1 H), 7,84-7,82 (m, 1 H), 7,50 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 7,20 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,01 (s, 2 H), 3,51 (s, 3 H). MS m/z: 245,9 [M H]+

Etapa 2: síntesis del compuesto BB-10-3.

El compuesto BB-10-2 (5,07 g, 20,77 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en THF (80,00 mL), se añadió gota a gota una disolución de borano (8,92 g, 103,85 mL, 1 M, 5,00 eq.) disuelto en THF a 0°C, y luego se recuperó la temperatura hasta 15°C. La reacción se agitó a 80°C durante 17 horas. Una vez completada la reacción, la temperatura se redujo hasta 0 °C y la reacción se extinguió lentamente con metanol (150 ml), luego se eliminó el disolvente mediante evaporación rotatoria. El producto bruto se diluyó con EtOAc (200 ml) y se lavó con ácido clorhídrico (3 M, 100 ml *3). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml). La fase acuosa se ajustó a pH = 7 con una disolución saturada de bicarbonato de sodio y luego se extrajo con EtOAc (150 mL*3). Las fases orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron hasta la sequedad por evaporación rotatoria para dar el compuesto BB-10-3. RMN de 1H (400 MHz, CDCh-a) 57,01 (t, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,82 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,76 (s, 1 H), 6,54 (dd, J = 8,0 Hz, J = 2,0 Hz, 1 H), 4,44 (s. ancho, 1 H), 3,60 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 3,39 (s, 3 H), 3,26 (t, J = 5,2 Hz, 2 H). MS m/z: 231,7 [M H]+

Etapa 3: síntesis del compuesto BB-10.

El compuesto BB-10-3 (3,94 g, 17,12 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en dioxano (80,00 ml), se añadieron el compuesto BB-2-3 (5,65 g, 22,26 mmol, 1,30 eq.) y acetato de potasio (5,04 g, 51,36 mmol, 3,00 eq.), y luego se añadió Pd(dppf)Cl².CH²Cl²(1,40 g, 1,71 mmol, 0,10 eq.) a 15 °C bajo protección de nitrógeno. La temperatura de reacción se elevó hasta 120 °C y la reacción se agitó durante 18 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla se filtró y la torta del filtro se lavó con diclorometano (50 ml*4). El filtrado se recogió, se evaporó hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria, se disolvió en EtOAc (150 mL) y luego se lavó con agua (120 mL*3). Las fases acuosas se reunieron y extrajeron con EtOAc (80 mL*3). Las fases orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron hasta la sequedad por evaporación rotatoria. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (PE/EA = 20/1 -5/1) para obtener el compuesto diana BB-10. RMN de 1H (400 MHz, CDCta-d) 57,27 (s, 1 H), 7,19 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,09 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,76-6,74 (m, 1 H), 4,03 (s. ancho, 1 H), 3,61 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 3,39 (s, 3 H), 3,33 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 1,34 (s, 12 H). MS m/z: 278,0 [M H]+

Ejemplo de referencia 16: fragmento BB-12

Etapa 1: síntesis del compuesto BB-12-2.

El compuesto BB-9-1 (5,00 g, 26,87 mmol, 1,00 eq.) se añadió a piridina (50,00 mL) y cloroformo (100,00 mL), luego se añadió cloruro de acetilo (2,74 g, 34,93 mmol, 1,30 eq.) a 0 °C bajo protección de nitrógeno. La reacción se agitó a 25°C durante 2 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se evaporó hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (PE/EA = 1/1, Rf = 0,5) para dar el compuesto BB-12-2. RMN de 1H (400 MHz, CDCta-d) 57,64 (s. ancho, 1 H), 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,09 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 2,37 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H). MS m/z: 229,7 [M H]+

Etapa 2: síntesis del compuesto BB-12.

El compuesto BB-12-2 (3,00 g, 13,15 mmol, 1,00 eq.) y el compuesto BB-2-3 (5,01 g, 19,72 mmol, 1,50 eq.) se añadieron a dioxano (60,00 ml), luego se añadieron Pd(dppf)Cl².CH²Cl²(1,07 g, 1,32 mmol, 0,10 eq.) y acetato de potasio (3,87 g, 39,45 mmol, 3,00 eq.) a 20 °C bajo protección de nitrógeno. La reacción se agitó a 85°C durante 3 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con diclorometano (100 ml*2). La fase orgánica se recogió y se lavó con una disolución saturada de cloruro de sodio (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó hasta la sequedad por evaporación rotatoria. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (PE/EA = 2/1) para obtener el compuesto diana BB-12. RMN de 1H (400 MHz, CDCh-a) 57,85 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,23 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 6,98 (s. ancho, 1 H), 2,48 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 1,37 (s, 12 H). MS m/z: 276,0 [M H]+

Ejemplo de referencia 17: fragmento BB-13

El compuesto BB-13-1 (5,00 g, 24,99 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en dioxano (50,00 ml) y una disolución saturada de bicarbonato de sodio (50,00 ml), seguido de la adición de Boc²Ü (8,18 g, 37,49 mmol, 1,50 eq.) a 0 °C. La reacción se agitó a 20°C durante 10 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se evaporó hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (PE/EA = 10/1) para dar el compuesto BB-13-2. RMN de 1H (400 MHz, CDCta-a) 57,43-7,39 (m, 2 H), 7,25 7,17 (m, 2 H), 4,40 (s. ancho, 2 H), 2,88-2,81 (m, 3 H), 1,49 (s, 9 H). MS m/z: 245,8 [M H]+

Etapa 2: síntesis del compuesto BB-13.

Se añadieron el compuesto BB-2-3 (6,34 g, 24,99 mmol, 1,50 eq.), el compuesto BB-13-2 (5,00 g, 16,66 mmol, 1,00 eq.), acetato de potasio (3,27 g, 33,32 mmol, 2,00 eq.) y Pd(dppf)Cl².CH²Cl²(1,36 g, 1,67 mmol, 0,10 eq.) a un matraz de reacción seco y se añadió dioxano (100,00 ml). La temperatura de reacción se elevó hasta 80 °C y la reacción se agitó durante 3 horas. Una vez completada la reacción, la disolución de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas. El filtrado se recogió y se evaporó hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (PE/EA = 5/1) para obtener el compuesto diana BB-13.

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3-d) 57,73-7,68 (m, 2 H), 7,37-7,33 (m, 2 H), 4,42 (s. ancho, 2 H), 2,85-2,76 (m, 3 H), 1,49 (s, 9 H), 1,35 (s, 12 H). MS m/z: 291,9 [M H]+

Ejemplo de referencia 18: fragmento BB-14

Vía sintética:

Etapa 1: síntesis del compuesto BB-14-2

Se disolvió cloroformiato de metilo (22,90 g, 242,33 mmol, 5,21 eq.) en diclorometano (100,00 mL), luego se añadió una disolución del compuesto BB-10-1 (8,00 g, 46,51 mmol, 1,00 eq.) y trietilamina (14,12 g, 139,53 mmol, 3,00 eq.) disuelta en diclorometano (60,00 ml) -10 °C. La reacción se agitó a -10°C durante 2 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con metil terc-butil éter (500 ml) y se formó un sólido. El sólido se filtró y se lavó con metil terc-butil éter (50 mL*3), el filtrado se recogió y se evaporó hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria. El producto bruto se diluyó con metil terc-butil éter (200 mL), luego se lavó secuencialmente con una disolución de ácido clorhídrico 0,5 M (100 mL*2), una disolución saturada de bicarbonato de sodio (100 mL*2) y una disolución saturada de cloruro de sodio (80 mL). La fase orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria para dar el compuesto BB-14-2. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3-a) 57,64 (s, 1 H), 7,30-7,25 (m, 1 H), 7,20-7,15 (m, 2 H), 6,67 (s. ancho, 1 H), 3,78 (s, 3 H). MS m/z: 231,8 [M H]+

Etapa 2: síntesis del compuesto BB-14-3

Se añadieron el compuesto BB-14-2 (1,04 g, 4,52 mmol, 1,00 eq.) y metilamina (6,60 g, 53,12 mmol, 11,75 eq.) a un tubo sellado, la temperatura se elevó hasta 100 °C y la reacción se agitó durante 40 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se evaporó hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria para dar un producto bruto. El producto bruto se trituró con éter de petróleo (20 ml) y metil terc-butil éter (4 ml), se filtró y se evaporó hasta la sequedad por evaporación rotatoria para dar el compuesto BB-14-3. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3-c) 57,51 (s, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,14-7,09 (m, 2 H), 5,54 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 2,78 (d, J = 4,8 Hz, 3 H). MS m/z: 230,8 [M H]+

Etapa 3: síntesis del compuesto BB-14

El compuesto BB-14-3 (1,31 g, 5,72 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en dioxano (25,00 ml), luego se añadieron secuencialmente el compuesto BB-2-3 (1,74 g, 6,86 mmol, 1,20 eq.), acetato de potasio (1,68 g, 17,16 mmol, 3,00 eq.) y Pd(dppf)Cl².CH²Cl²(467,02 mg, 572,00 pmol, 0,10 eq.) a 25 °C bajo protección de nitrógeno. La temperatura se elevó hasta 100°C y la reacción se agitó durante 3 horas. Una vez completada la reacción, la disolución de reacción se evaporó hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria y se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó secuencialmente con agua (30 ml*2) y disolución saturada de cloruro de sodio (20 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó hasta la sequedad por evaporación rotatoria para dar un producto bruto. El producto bruto se trituró con metil terc-butil éter (20 ml), se filtró y se evaporó hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria para obtener el compuesto diana BB-14. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3-d) 57,64 (s, 1 H), 7,55-7,51 (m, 2 H), 7,33 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,88 (s, 1 H), 5,12 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 2,80 (d, J = 4,4 Hz, 3 H), 1,34 (s, 12 H). MS m/z: 276,9 [M H]+

Ejemplo de referencia 19: fragmento BB-15

Etapa 1: síntesis del compuesto BB-15-2.

Se disolvió 2-mercaptoetanol (2,19 g, 28,08 mmol, 1,96 mL, 2,34 eq.) en metanol (30,00 mL), luego se añadió metóxido de sodio (1,32 g, 24,00 mmol, al 98 % de pureza, 2,00 eq.) a 20°C bajo protección de nitrógeno . La reacción se agitó a 20°C durante 1 hora, luego se añadió el compuesto BB-6-1 (3,00 g, 12,00 mmol, 1,00 eq.) y la reacción se agitó a

20 °C durante otras 3 horas. Una vez completada la reacción, se eliminó el metanol mediante evaporación rotatoria y se añadió agua (10 ml) para extinguir la reacción. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (30 mL*2). Las fases orgánicas se reunieron y lavaron con una disolución saturada de cloruro de sodio (10 mL). La fase orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó hasta la sequedad por evaporación rotatoria para dar un producto bruto.

El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (PE/EA = 20/1-5/1) para dar el compuesto BB-15-2.

RMN de 1H (400 MHz, CDCh-d) 57,50 (s, 1 H), 7,41 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,21 (t, J = 7,6 Hz,

1 H), 3,76-3,62 (m, 4 H), 2,66 (t, J = 5,8 Hz, 2 H).

Etapa 2: síntesis del compuesto BB-15-3

El compuesto BB-15-2 (2,90 g, 11,73 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en THF (30,00 mL) y agua (30,00 mL), luego se añadió sal compleja de bisulfato de potasio (21,64 g, 17,60 mmol, al 50 % de pureza, 1,50 eq.) a 20°C bajo protección de nitrógeno. La reacción se agitó a 20°C durante 6 horas. Una vez completada la reacción, se añadió una disolución saturada de sulfito de sodio (20 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (30 ml*3). Las fases orgánicas se reunieron y lavaron con una disolución saturada de cloruro de sodio (15 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron hasta la sequedad por evaporación rotatoria para dar el compuesto BB-15-3.

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3-d) 57,62 (s, 1 H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,29 (t, J = 8,0 Hz,

1 H), 4,33 (s, 2 H), 4,14 (q, J = 4,8 Hz, 2 H), 3,11 (t, J = 5,0 Hz, 2 H).

Etapa 3: síntesis del compuesto BB-15-4

El compuesto BB-15-3 (3,00 g, 10,75 mmol, 1,00 eq.) y el compuesto BB-2-3 (4,09 g, 16,12 mmol, 1,50 eq.) se disolvieron en dioxano (10,00 mL), luego se añadieron Pd(dppf)Cl².CH²Cl²(877,64 mg, 1,07 mmol, 0,10 eq.) y acetato de potasio (2,11 g, 21,49 mmol, 2,00 eq.) a 20 °C bajo protección de nitrógeno. La temperatura se elevó hasta 80°C y la reacción se agitó durante 16 horas. Una vez completada la reacción, el disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria para dar un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna (DCM/MeOH = 1/0-20/1) para dar el compuesto BB-15-4. RMN de 1H (400 MHz, CDCta-a) 57,87-7,80 (m, 2 H), 7,58 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,42 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,35 (s, 2 H), 4,12-4,05 (m, 2 H), 3,14-3,07 (m, 2 H), 1,35 (s, 12 H).

Etapa 4: síntesis del compuesto BB-15

El compuesto BB-15-4 (2,93 g, 8,98 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en W,W-dimetilformamida (20,00 mL), luego se añadieron cloruro de terc-butildimetilsililo (2,03 g, 13,47 mmol, 1,65 ml, 1,50 eq.) e imidazol (1,53 g, 22,45 mmol, 2,50 eq.) a 25 °C bajo protección de nitrógeno. La reacción se agitó a 25°C durante 2 horas. Una vez completada la reacción, el disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria para dar un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna (DCM/MeOH = 20/1) para obtener el compuesto diana BB-15. RMN de 1H (400 MHz, CDCta-d) 57,88 (s, 1 H), 7,84 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,43 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,37 (s, 2 H), 4,12 (t, J = 5,4 Hz, 2 H), 3,08 (t, J = 5,4 Hz, 2 H), 1,36 (s, 12 H), 0,98 (s, 9 H), 0,19 (s, 6 H).

Ejemplo de referencia 20: fragmento BB-16

Etapa 1: síntesis del compuesto BB-16.

El compuesto BB-16-1 (5,00 g, 23,14 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en tolueno (125,00 mL), luego se añadieron hexabutildiestannano (18,79 g, 31,74 mmol, 16,20 mL, al 98 % de pureza, 1,37 eq.) y Pd(PPh3)4 (267,45 mg, 231,40 pmol, 0,01 eq.) a 20 °C bajo protección de nitrógeno. La temperatura se elevó hasta 100°C y la reacción se agitó

durante 16 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se lavó con una disolución acuosa de fluoruro de potasio al 20 % (15 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (40 mL*2). Las fases orgánicas se reunieron y lavaron con una disolución saturada de cloruro de sodio (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron hasta la sequedad por evaporación rotatoria para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (PE/EA = 1/0) para obtener el compuesto diana BB-16. RMN de 1H (400 MHz, CDCh-d) 57,78-7,73 (m, 2 H), 7,27-7,19 (m, 2 H), 2,33 (s, 2 H), 1,46-1,30 (m, 6 H), 1,25-1,13 (m, 6 H), 0,85-0,73 (m, 15 H).

Ejemplo de referencia 21: fragmento BB-17

Se añadieron el compuesto BB-14-2 (3,15 g, 13,69 mmol, 1,00 eq.) y terc-butilamina (17,40 g, 237,90 mmol, 25,00 ml, 17,38 eq.) a un recipiente, la reacción se calentó hasta 100 °C y se agitó durante 65 horas. Después de que una LCMS indicó que la reacción estaba incompleta, la reacción se agitó durante otras 22 horas a 100 °C. Después de que una LCMS indicó que la reacción estaba incompleta, la reacción se agitó durante otras 22 horas a 100 °C. Una vez completada la reacción, la disolución de reacción se evaporó hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria para dar un producto bruto. El producto bruto se trituró con éter de petróleo (20 ml) y metil terc-butil éter (4 ml) y se purificó para dar el compuesto BB-17-2. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3-d) 57,56 (s, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 7,20-7,14 (m, 1 H), 7,10 7,05 (m, 2 H), 5,30 (s, 1 H), 1,35 (s, 9 H). MS m/z: 272,8 [M H]+

Etapa 2: síntesis del compuesto BB-17.

El compuesto BB-17-2 (3,25 g, 11,99 mmol, 1,00 eq.) y el compuesto BB-2-3 (3,65 g, 14,39 mmol, 1,20 eq.) se disolvieron en dioxano (65,00 ml), y se añadieron Pd(dppf)Cl².CH²Cl²(978,82 mg, 1,20 mmol, 0,10 eq.) y acetato de potasio (3,53 g, 35,97 mmol, 3,00 eq.) a 25 °C bajo protección de nitrógeno. La temperatura de reacción se elevó hasta 100 °C y la reacción se agitó durante 3 horas. Una vez completada la reacción, el disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria y el producto bruto se diluyó con EtOAc (60 ml). Después de la filtración, la torta del filtro se lavó con EtOAc (20 mL*3). Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron secuencialmente con agua (80 mL*2) y una disolución saturada de cloruro de sodio (50 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó hasta la sequedad por evaporación rotatoria para dar un producto bruto. El producto bruto se disolvió en diclorometano (100 ml), luego se añadió éter de petróleo (150 ml) y se formó un sólido. Después de la filtración, la torta del filtro se lavó con diclorometano (15 mL*4) y se recogió, luego se evaporó hasta la sequedad por evaporación rotatoria para obtener el compuesto diana BB-17. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3-d) 57,57 (s, 1 H), 7,54-7,49 (m, 2 H), 7,34 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,19 (s, 1 H), 4,64 (s, 1 H), 1,38 (s, 9 H), 1,35 (s, 12 H). MS m/z: 319,1 [M H]+

Ejemplo de referencia 22: fragmento BB-18

Vía sintética:

Etapa 1: síntesis del compuesto BB-18-2.

Se disolvió BB-18-1 (15,00 g, 74,60 mmol, 1,00 eq.) en diclorometano (300,00 ml), se añadió PBr3 (13,13 g, 48,49 mmol, 4,61 ml, 0,65 eq.) gota a gota a 0 °C, luego se agitó la reacción a 25 °C durante 15 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió hasta 0 °C y se inactivó con metanol (20 ml). La mezcla se lavó secuencialmente con una disolución saturada de bicarbonato de sodio (100 mL*3) y agua (100 mL*2). La fase orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria para dar el compuesto BB-18-2. RMN de 1H (400 MHz, CDCh-d) 57,53 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,03 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 4,52 (s, 2 H), 2,49 (s, 3 H).

Etapa 2: síntesis del compuesto BB-18-3.

El compuesto BB-18-2 (20,26 g, 76,75 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en W,W-dimetilformamida (250,00 ml), se añadió tiometóxido de sodio (5,40 g, 77,04 mmol, 1,00 eq.), luego la reacción se agitó a 0 °C durante 3 horas. Una vez completada la reacción, la disolución de reacción se vertió en agua (500 ml) y se extrajo con EtOAc (150 ml*3). Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron secuencialmente con agua (300 mL*3) y disolución saturada de cloruro de sodio (250 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria para dar el compuesto BB-18-3. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3-d) 57,49 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,00 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,73 (s, 2 H), 2,49 (s, 3 H), 2,05 (s, 3 H).

Etapa 3: síntesis del compuesto BB-18-4.

El compuesto BB-18-3 (17,30 g, 74,84 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en diclorometano (350,00 ml), se añadió ácido mcloroperbenzoico (35,52 g, 164,65 mmol, 2,20 eq.) a 0 °C en lotes, luego se elevó la temperatura lentamente hasta 25 °C y la reacción se agitó durante 16 horas. Una vez completada la reacción, la temperatura se enfrió hasta 0 °C y se añadió una disolución saturada de sulfito de sodio (150 ml) para extinguir la reacción. El diclorometano se eliminó mediante evaporación rotatoria y la mezcla se filtró. La torta del filtro se lavó con metanol (30 mL*4) para dar un producto bruto 1. El filtrado se concentró y se extrajo con EtOAc (100 mL*3), las fases orgánicas se reunieron y se lavaron secuencialmente con una disolución saturada de sulfito de sodio (100 mL*2), una disolución saturada de bicarbonato de sodio (100 mL*3), agua (100 mL) y una disolución saturada de cloruro de sodio (100 mL), luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó hasta la sequedad por evaporación rotatoria para dar un producto bruto 2. El producto bruto 1 y el producto bruto 2 se reunieron y trituraron con éter de petróleo (100 ml) para dar el compuesto BB-18-4. RMN de 1H (400 MHz, CDCh-d) 57,61 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,10 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 4,39 (s, 2 H), 2,84 (s, 3 H), 2,54 (s, 3 H).

Etapa 4: síntesis del compuesto BB-18.

El compuesto BB-18-4 (10,00 g, 38,00 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en dioxano (100,00 ml), luego se añadieron secuencialmente el compuesto BB-2-3 (11,58 g, 45,60 mmol, 1,20 eq.), acetato de potasio (11,19 g, 114,00 mmol, 3,00 eq.) y Pd(dppf)Cl².CH²Cl²(3,10 g, 3,80 mmol, 0,10 eq.). La reacción se agitó a 100°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 14 horas. Una vez completada la reacción, la disolución de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y el disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria. El residuo se disolvió con EtOAc (500 ml). La fase orgánica se lavó secuencialmente con agua (250 mL*2) y una disolución saturada de cloruro de sodio (200 mL). Las fases orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron hasta la sequedad por evaporación rotatoria para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (PE/EA = 25/1 -5/1) para obtener el compuesto diana BB-18. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3-d) 57,72 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,35 (dd, J = 7,6 Hz, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,15 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,30 (s, 2 H), 2,71 (s, 3 H), 2,57 (s, 3 H), 1,28 (s, 12 H).

Ejemplo de referencia 23: fragmento BB-19

Etapa 1: síntesis del compuesto BB-19-2

El compuesto BB-18-2 (10,00 g, 37,88 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en metanol (50,00 ml), luego se añadieron de forma secuencial bajo protección de nitrógeno carbonato de potasio (6,28 g, 45,46 mmol, 1,20 eq.) y ácido tioacético (3,46 g, 45,46 mmol, 1,20 eq.). Después de que la mezcla se agitase a 25 °C durante 30 minutos, se añadió carbonato de potasio (6,28 g, 45,46 mmol, 1,20 eq.) y la reacción se agitó durante 30 minutos. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua (80 mL), la fase acuosa se extrajo con EtOAc (100 mL*2). Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron con una disolución saturada de cloruro de sodio (60 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron hasta la sequedad por evaporación rotatoria para dar el compuesto BB-19-2. RMN de 1H (400 MHz, CDCh-d) 57,51 -7,49 (m, 1 H), 7,01 -6,97 (m, 2 H), 4,47 (s, 2 H), 3,41 (s, 3 H).

Etapa 2: síntesis del compuesto BB-19-3

Se disolvieron el compuesto BB-19-2 (5,00 g, 23,03 mmol, 1,00 eq.) y terc-butóxido de potasio (2,58 g, 23,03 mmol, 1,00 eq.) en dimetilsulfóxido (30,00 ml), y se añadió bromuro de ciclopropilo (3,06 g, 25,33 mmol, 1,10 eq.) bajo protección con nitrógeno. La temperatura se elevó hasta 90°C y la reacción se agitó durante 16 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua (80 ml) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (80 ml*2). Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron con una disolución saturada de cloruro de sodio (30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria para dar un producto bruto del compuesto BB-19-3.

Etapa 3: síntesis del compuesto BB-19-4

El compuesto BB-19-3 (5,20 g, 20,22 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en THF (50,00 mL) y agua (50,00 mL), y se añadió bisulfato de potasio (37,29 g, 30,33 mmol, al 50 % de pureza, 1,50 eq.) bajo protección de nitrógeno. La reacción se agitó a 25°C durante 4 horas. Una vez completada la reacción, se añadió una disolución saturada de sulfito de sodio (10 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (20 mL*3). Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron con una disolución saturada de cloruro de sodio (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (PE/EA = 20/1-3/1) para dar el compuesto BB-19-4. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3-d) 57,60 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,08 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,41 (s, 2 H), 2,55 (s, 3 H), 2,34-2,28 (m, 1 H), 1,20-1,16 (m, 2 H), 1,02-1,00 (m, 2 H).

Etapa 4: síntesis del compuesto BB-19

Se añadieron el compuesto BB-19-4 (2,20 g, 7,61 mmol, 1,00 eq.) y el compuesto BB-2-3 (2,90 g, 11,41 mmol, 1,50 eq.) a dioxano (20,00 ml), luego se añadieron Pd(dppf)Cl².CH²Cl²(621,26 mg, 760,75 pmol, 0,10 eq.) y acetato de potasio (1,49 g, 15,21 mmol, 2,00 eq.) bajo protección de nitrógeno. La temperatura se elevó hasta 90°C y la reacción se agitó durante 16 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se evaporó hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria para dar un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna (PE/EA = 20/1 -5/1) para obtener el compuesto diana BB-19. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3-d) 57,78 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,21 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,40 (s, 2 H), 2,66 (s, 3 H), 2,30-2,25 (m, 1 H), 1,36 (s, 12 H), 1,17-1,15 (m, 2 H), 0,98-0,95 (m, 2 H).

Ejemplo de referencia 24: fragmento BB-20

Etapa 1: síntesis del compuesto BB-20

El compuesto BB-20-1 (500,00 mg, 2,87 mmol, 1,00 eq.) se añadió a anhídrido acético (5,45 g, 53,38 mmol, 5,00 ml, 18,60 eq.), y luego la reacción se agitó a 25 °C durante 5 horas. La disolución de reacción se concentró y se diluyó con diclorometano (50 ml). La fase orgánica se lavó secuencialmente con disolución saturada de carbonato de sodio (50 mL*3) y disolución saturada de cloruro de sodio (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó hasta la sequedad por evaporación rotatoria para obtener el compuesto diana BB-20. RMN de 1H (400 MHz, CDCh-a) 59,45 (s, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 8,00 (s. ancho, 1 H), 2,26 (s, 3 H). MS m/z: 217,7 [M H]+

Ejemplo de referencia 25: fragmento BB-21

El compuesto BB-21-1 (4,80 g, 20,30 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en etanol (100,00 mL), luego se añadió dicloruro estannoso dihidrato (22,90 g, 101,50 mmol, 8,45 mL, 5,00 eq.). La temperatura se elevó hasta 80°C y la reacción se agitó durante 2 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con agua (50 ml). La mezcla se ajustó a pH = 8-9 con una disolución saturada de bicarbonato de sodio, luego la fase acuosa se extrajo con EtOAc (50 ml*3). Las fases orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron hasta la sequedad por evaporación rotatoria para dar el compuesto BB-21-2. RMN de 1H (400 MHz, CDCh-a) 56,92 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,83 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,62 (dd, J = 8,0 Hz, J = 1,2 Hz, 1 H), 4,14 (s. ancho, 2 H). MS m/z: 207,9 [M H]+

Etapa 2: síntesis del compuesto BB-21 -3

A 0°C, el compuesto BB-21-2 (2,75 g, 13,32 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en diclorometano (20,00 mL), luego se añadieron piridina (1,05 g, 13,32 mmol, 1,08 mL, 1,00 eq.) y cloruro de metansulfonilo (2,29 g, 19,98 mmol, 1,55 mL, 1,50 eq.) . Bajo protección de nitrógeno, la temperatura se elevó hasta 12°C y la reacción se agitó durante 16 horas. Una vez completada la reacción, la reacción se extinguió con una disolución saturada de bicarbonato de sodio (20 ml) a temperatura ambiente, luego la mezcla se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con diclorometano (30 ml.*3). Las fases orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron hasta la sequedad por evaporación rotatoria para dar el compuesto BB-21 -3. RMN de 1H (400 MHz, CDCta-a) 57,57 (dd, J = 8,4 Hz, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J = 8,0 Hz, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,11 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,94 (s. ancho, 1 H), 2,96 (s, 3 H).

Etapa 3: síntesis del compuesto BB-21

El compuesto BB-21-3 (500,00 mg, 1,76 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en dioxano (4,00 ml), y se añadieron secuencialmente el compuesto BB-2-3 (581,01 mg, 2,29 mmol, 1,30 eq.), acetato de potasio (207,27 mg, 2,11 mmol, 1,20 eq.) y Pd(dppf)Cl²(257,56 mg, 352,00 pmol, 0,20 eq.). Bajo protección de nitrógeno, la temperatura se elevó hasta 100°C y la reacción se agitó durante 4 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (20 ml), se lavó secuencialmente con agua (20 ml*3) y una disolución saturada de cloruro de sodio (20 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó hasta la sequedad por evaporación rotatoria para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (PE/EA = 1/1) para obtener el compuesto diana BB-21.

RMN de 1H (400 MHz, CDCta-d) 57,66 (dd, J = 8,0 Hz, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,48 (dd, J = 7,6 Hz, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,23 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,84 (s. ancho, 1 H), 2,89 (s, 3 H), 1,31 (s, 12 H).

Ejemplo de referencia 26: fragmento BB-22

Etapa 1: síntesis del compuesto BB-22-2

El compuesto BB-22-1 (4,5 g, 22,94 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en DMF (90 ml), luego se añadieron DIPEA (8,89 g, 68,82 mmol, 12,01 ml, 3,00 eq.) y HATU (15,70 g, 41,29 mmol, 1,80 eq.) bajo protección de nitrógeno a 0°C. La disolución de reacción se hizo reaccionar a 20 °C durante 0,5 horas y luego se añadió 3-bromoanilina (5,92 g, 34,41 mmol, 3,75 ml, 1,50 eq.). La reacción se agitó a 20°C durante 12 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua (200 ml) para extinguir la reacción y la mezcla se extrajo con EtOAc (200 ml) dos veces. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (200 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó hasta la sequedad por evaporación rotatoria para dar un producto bruto, que se purificó por cromatografía en columna (EA/PE = 5/1-1/1 ) para dar el compuesto BB-22-2. RMN de 1H (400 MHz, CDCh-d) 58,28 (s, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,30 (m, 3 H), 7,18 (m, 1 H), 6,94 (m, 2 H), 4,59 (s, 1 H), 4,07 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 3,83 (s, 3 H). MS m/z: 350 [M H]+

Etapa 2: síntesis del compuesto BB-22-3

A 0°C, bajo protección de nitrógeno, se añadió una disolución de sulfuro de dimetilo borano (10 M, 5,57 ml, 3,00 eq.) a una disolución del compuesto BB-22-2 (6,5 g, 18,56 mmol, 1,00 eq.) en THF anhidro (130 ml). La temperatura se elevó lentamente hasta 65°C y la reacción se agitó a 65°C durante 12 horas. Una vez completada la reacción, la reacción se enfrió hasta 0 °C y se extinguió con metanol (100 ml). Después de extinguir, la mezcla se agitó a 20 °C durante 1 hora, luego se concentró hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria. El residuo se disolvió en diclorometano (100,00 ml), se lavó con agua (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria para dar el compuesto BB-22-3. MS m/z : 337 [M H]+

Etapa 3: síntesis del compuesto BB-22

Se mezclaron el compuesto BB-22-3 (5,1 g, 15,17 mmol, 1,00 eq.) y el compuesto BB-2-3 (5,78 g, 22,76 mmol, 1,50 eq.) en dioxano (100 ml), y luego se añadieron secuencialmente acetato de potasio (3,72 g, 37,92 mmol, 2,5 eq.) y Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (1,24 g, 1,52 pmol, 0,10 eq.). Bajo protección de nitrógeno, la temperatura se elevó hasta 80°C y la reacción se agitó durante 2 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y la disolución de reacción se filtró mediante una columna corta de sílice. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (PE/EA = 10/1-5/1) para dar el compuesto BB-22. RMN de 1H (400 MHz, CDCta-d) 57,66 (dd, J = 8,0 Hz, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,48 (dd, J = 7,6 Hz, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,23 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,84 (s. ancho, 1 H), 2,89 (s, 3 H), 1,31 (s, 12 H). MS m/z: 384 [M H]+

Realización 1: WX040

Etapa 1: síntesis del compuesto WX040

Se disolvieron el compuesto BA-5 (500,00 mg, 1,27 mmol, 1,00 eq.) y ácido 3-acetaminofenilborónico (454,61 mg, 2,54 mmol, 2,00 eq.) en dioxano (20,00 mL), luego se añadió Pd(dppf)Cl².CH²Cl²(103,71 mg, 127,00 pmol, 0,10 eq.) a la disolución de reacción y se añadió una disolución de carbonato de sodio (269,21 mg, 2,54 mmol, 2,00 eq.) disuelto en agua (5,00 ml) a la disolución de reacción. La temperatura se elevó hasta 100°C y la reacción se agitó durante 15 horas. Una vez completada la reacción, la disolución de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se recogió y se evaporó hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria para dar un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna (EA/PE = al 10 %-al 50 %) para obtener el compuesto diana WX040-1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afe) 511,41 (s, 1 H), 10,08 (s, 1 H), 7,64-7,58 (m, 2 H), 7,43 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,35 7,28 (m, 1 H), 7,22-7,12 (m, 3 H), 6,96 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,61 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,01 (s, 3 H), 1,44 (s, 3 H). MS m/z: 448,0 [M H]+

Etapa 2: síntesis del compuesto WX040

El compuesto WX040-1 (100,00 mg, 223,48 pmol, 1,00 eq.) se disolvió en W,W-dimetilformamida (2,00 mL), luego se añadió ácido trifluoroacético (76,44 mg, 670,45 pmol, 49,64 pL, 3,00 eq.) y se añadió W-yodosuccinimida (125,70 mg, 558,70 pmol, 2,50 eq.) a la disolución de reacción. La reacción se agitó a 25°C durante 15 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se purificó por HPLC para obtener el compuesto diana WX040. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afe) 511,34 (s, 1 H), 10,06 (s, 1 H), 7,70 (dd, J = 10,2 Hz, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,60-7,54 (m, 2 H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,40 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,87 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,58 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H), 1,44 (s, 3 H). MS m/z: 574,1 [M H]+

Realización 2: WX049

Vía sintética:

Etapa 1: síntesis del compuesto WX049-1

El compuesto BA-1 -1 (10,00 g, 79,30 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en hidróxido de amonio (91,00 g, 700,98 mmol, 100,00 ml, 8,84 eq.). Bajo protección de nitrógeno, la mezcla se calentó hasta 100 °C y la reacción se agitó a reflujo durante 6 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se evaporó hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria para obtener el compuesto diana WX049-1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afe) 610,89 (s. ancho, 1 H), 5,56 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 5,30 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 2,05 (s, 3 H). MS m/z: 125,8 [M H]+

Etapa 2: síntesis del compuesto WX049-2

Se disolvieron el compuesto WX049-1 (9,50 g, 75,92 mmol, 1,00 eq.) y ácido metilmalónico (13,22 g, 75,92 mmol, 12,97 ml, 1,00 eq.) en difenil éter (100,00 ml). La mezcla se calentó hasta 250 °C y la reacción se agitó a reflujo durante 2 horas hasta que dejó de formarse gas metanol. Una vez completada la reacción, se añadió agua (30 ml) y luego la mezcla se extrajo con EtOAc (30 ml*3). La fase orgánica se recogió y se evaporó hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria para obtener el compuesto diana WX049-2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afe) 613,26 (s, 1 H), 12,75 (s. ancho, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 1,82 (s, 3 H). MS m/z: 207,8 [M H]+

Etapa 3: síntesis del compuesto WX049-3

El compuesto WX049-2 (7,00 g, 33,79 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en diclorometano (200,00 mL), luego se añadieron trietilamina (10,26 g, 101,37 mmol, 14,05 mL, 3,00 eq.) y dimetilaminopiridina (206,39 mg, 1,69 mmol, 0,05 eq.), seguido de la adición de cloruro de p-toluensulfonilo (14,17 g, 74,34 mmol, 2,20 eq.). La reacción se agitó a 25°C durante 12 horas. Una vez completada la reacción, la disolución de reacción se evaporó hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria, luego se trituró con etanol (100 ml) y se filtró. La torta del filtro se trituró con cloroformo (100 ml) y se filtró. El filtrado se recogió y se evaporó hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria para dar un producto bruto del compuesto diana WX049-3. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3-a) 67,96 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,94 (s, 1 H), 2,49 (s, 3 H), 2,46 (s, 3 H), 2,42 (s, 3 H), 1,81 (s, 3 H). MS m/z: 538,1 [M Na]+

Etapa 4: síntesis del compuesto WX049-4

El compuesto WX049-3 (11,00 g, 21,34 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en THF (100,00 ml) y acetonitrilo (100,00 ml), y luego se añadió W-bromosuccinimida (7,59 g, 42,68 mmol, 2,00 eq.). La mezcla se calentó hasta 80 °C y la reacción se agitó durante 15 horas. Quedó remanente una parte de la materia prima. Se añadió más W-bromosuccinimida (7,59 g, 42,68 mmol, 2,00 eq.) y la reacción se agitó a 80 °C durante 5 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se filtró y la torta del filtro se recogió para obtener el compuesto diana WX049-4. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afe) 612,33 (s, 1 H), 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 2,42 (s, 3 H), 2,37 (s, 3 H), 1,50 (s, 3 H). MS m/z: 442,0 [M H]+

Etapa 5: síntesis del compuesto WX049-5

Se disolvieron el compuesto WX049-4 (7,50 g, 17,04 mmol, 1,00 eq.) y 2-fluoroanilina (18,93 g, 170,40 mmol, 16,46 mL, 10,00 eq.) en etanol (100,00 mL). La reacción se agitó a reflujo durante 15 horas. Una vez completada la reacción, la disolución de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se filtró y la torta del filtro se recogió para obtener el compuesto diana WX049-5. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afe) 612,84 (s, 1 H), 11,17 (s, 1 H), 7,32-7,17 (m, 4 H), 2,45 (s, 3 H), 1,46 (s, 3 H). MS m/z: 442,0 [M H]+

Etapa 6: síntesis del compuesto WX049-6

El compuesto WX049-5 (500,00 mg, 1,32 mmol, 1,00 eq.) y ácido 3-acetaminofenilborónico (472,02 mg, 2,64 mmol, 2,00 eq.) se disolvieron en dioxano (10,00 mL) y agua (5,00 mL). Bajo protección de nitrógeno, se añadieron SPhos (54,13 mg, 131,86 pmol, 0,10 eq.), Pd2(dba)3 (37,91 mg, 65,93 pmol, 0,05 eq.) y fosfato de potasio (699,77 mg, 3,30 mmol, 2,50 eq.). La temperatura se elevó hasta 110°C y la reacción se agitó durante 15 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con diclorometano (20 ml*3). La fase orgánica se recogió, se evaporó hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria y luego se purificó mediante cromatografía en columna (PE/EA = 5/1-0/1) para obtener el compuesto diana WX049-6. MS m/z: 434,1 [M H]+

Etapa 7: síntesis del compuesto WX049

El compuesto WX049-6 (250,00 mg, 576,79 pmol, 1,00 eq.) se disolvió en dimetilsulfóxido (2,00 ml), y luego se añadieron ácido trifluoroacético (197,30 mg, 1,73 mmol, 128,12 pL, 3,00 eq.) y W-yodosuccinimida (389,30 mg, 1,73 mmol, 3,00 eq.). La mezcla se calentó hasta 25 °C y la reacción se agitó durante 15 horas. Una vez completada la reacción, la disolución de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml*2). La fase orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se evaporó hasta la sequedad por evaporación rotatoria y se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto WX049. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afe) 512,56 (s, 1 H), 11,28 (s, 1 H), 10,08 (s, 1 H), 7,73 (dd, J = 10,0 Hz, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,72-7,53 (m, 3 H), 7,40 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,99 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,92 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 2,11 (s, 3 H), 2,06 (s, 3 H), 1,45 (s, 3 H). MS m /z:560,0 [M H]+

Realización 3: WX053

Etapa 1: síntesis del compuesto WX053-2

El compuesto BA-1-1 (2,50 g, 19,82 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en agua (30,00 mL), luego se añadió el compuesto WX053-1 (2,86 g, 2,83 ml, 1,10 eq.) a 25 °C. La temperatura de reacción se elevó hasta 100 °C y la reacción se agitó durante 2 horas y se formó un precipitado. Una vez completada la reacción, se filtró la mezcla de reacción. La torta del filtro se recogió, se lavó con agua (20 ml), se secó a 45°C hasta que el peso se volvió constante, para obtener el compuesto diana WX053-2.

RMN de 1H (400 MHz, CDCta-a) 55,96 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 5,90 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 4,44 (m, 1 H), 4,34 (dd, J = 14,0, 2,8 Hz, 1 H), 4,16 (dd, J = 8,8, 6,4 Hz, 1 H), 3,91 (dd, J = 14,0, 7,2 Hz, 1 H), 3,69 (dd, J = 8,4, 7,2 Hz, 1 H), 2,45 (s, 3 H), 1,40 (s, 3 H), 1,31 (s, 3 H). MS m/z: 239,9 [M H]+

Etapa 2: síntesis del compuesto WX053-3

El compuesto WX053-2 (200 mg, 835,88 pmol, 1,00 eq.) y metilmalonato de dietilo (218 mg, 1,25 mmol, 214,12 pl, 1,50 eq.) se mezclaron en difenil éter (5,00 ml). La temperatura se elevó hasta 250 °C y la reacción se agitó a reflujo durante 2 horas hasta que cesó la emisión de vapor de etanol. Una vez completada la reacción, la disolución de reacción se enfrió y se añadieron metil terc-butil éter (10 ml) y éter de petróleo (10 ml), y luego se formó un sólido. Una vez completada la reacción, se filtró la mezcla. La torta del filtro se lavó con metil terc-butil éter (2 mL) y éter de petróleo (2 mL), y se evaporó hasta la sequedad por evaporación rotatoria para obtener el compuesto diana WX053-3. RMN de 1H (400 MHz, CDCh-a) 56,28 (s, 1 H), 4,46-4,54 (m, 1 H), 4,42 (dd, J = 14,0, 2,8 Hz, 1 H), 4,21 (dd, J = 8,8, 6,8 Hz, 1 H), 4,00 (dd, J = 14,0, 7,6 Hz, 1 H), 3,74 (dd, J = 8,8, 6,8 Hz, 1 H), 2,60 (s, 3 H), 2,00 (s, 3 H), 1,42 (s, 3 H), 1,32 (s, 3 H). MS m/z: 322,1 [M H]+

Etapa 3: síntesis del compuesto WX053-4

El compuesto WX053-3 (1,80 g, 5,60 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en diclorometano (20 ml), y luego se añadieron trietilamina (1,70 g, 16,80 mmol, 2,33 ml, 3,00 eq.), DMAP (34,22 mg, 280 pmol, 0,05 eq.) y cloruro de p-toluensulfonilo (1,60 g, 8,40 mmol, 1,50 eq.). La reacción se agitó a 25°C durante 12 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se evaporó hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria para dar un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna (PE/EA = 5/1-1/1) para obtener el compuesto diana WX053-4. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3-d) 57,91 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,13 (s, 1 H), 4,42-4,53 (m, 2 H), 4,19 (dd, J = 8,8, 6,4 Hz, 1 H), 3,90-3,97 (m, 1 H), 3,71 (dd, J = 8,8, 7,2 Hz, 1 H), 2,56 (s, 3 H), 2,48 (s, 3 H), 1,54 (s, 3 H), 1,41 (s, 3 H), 1,31 (s, 3 H). MS m/z: 476,2 [M H]+

Etapa 4: síntesis del compuesto WX053

El compuesto WX053-4 (200 mg, 420,60 pmol, 1,00 eq.) se disolvió en etanol (4,00 ml), luego se añadió 2-fluoro-4-yodoanilina (299 mg, 1,26 mmol, 3,00 eq.) a 25 °C bajo protección de nitrógeno. La temperatura de reacción se elevó hasta 80 °C y la reacción se agitó durante 36 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se evaporó hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto WX053. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afe) 511,21 (s, 1 H), 7,73 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,90 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,51 (s, 1 H), 5,05 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 4,78 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,27 (d, J = 11,2 Hz, 1 H), 3,79-3,92 (m, 2 H), 3,39-3,49 (m, 2 H), 2,56 (s, 3 H), 1,49 (s, 3 H). MS m/z: 501,1 [M H]+

Realización 4: WX054

Etapa 1: síntesis del compuesto WX054-2

El compuesto BA-1-1 (6,70 g, 53,13 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en agua (250,00 mL), y luego se añadió el compuesto WX054-1 (9,26 g, 53,13 mmol, 9,45 ml, 1,00 eq.) a temperatura ambiente. La disolución de reacción se calentó a reflujo y la reacción se agitó durante 1 hora y se formó un sólido. Una vez completada la reacción, se filtró la mezcla y se recogió la torta del filtro para obtener el compuesto diana WX054-2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 510,34 (s, 1 H), 5,75 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 5,48 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 3,96 (s, 2 H), 3,38 (s, 2 H), 2,76 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 1,31 (s, 9 H). MS m/z: 282,9 [M H]+

Etapa 2: síntesis del compuesto WX054-3

El compuesto WX054-2 (4,60 g, 16,29 mmol, 1,00 eq.) y ácido metilmalónico (2,89 g, 24,44 mmol, 1,50 eq.) se añadieron a anhídrido acético (50,00 ml). La temperatura se elevó a 100°C y la reacción se agitó durante 1 hora. Una vez completada la reacción, la disolución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, metil terc-Se añadió éter butílico (200 ml). Después de dejar reposar la mezcla durante 15 horas, se formó un precipitado y se filtró. La torta del filtro se recogió para obtener el compuesto diana WX054-3. 1 RMN H (400 MHz, DMSo-ds) 513,24 (s, 1 H), 6,66 (s, 1 H), 4,20 (s, 2 H), 3,56-3,50 (m, 2 H), 2,80 (s, 3 H), 1,82 (s, 3 H), 1,26 (s, 3 H), 1,16 (s, 9 H). MS m/z: 365,0 [M H]+

Etapa 3: síntesis del compuesto WX054-4

El compuesto WX054-3 (4,40 g, 12,07 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en diclorometano (100,00 mL), luego se añadieron trietilamina (2,44 g, 24,14 mmol, 3,35 mL, 2,00 eq.) y DMAP (294,92 mg, 2,41 mmol, 0,20 eq.), seguido de la adición de cloruro de p-toluensulfonilo (3,45 g, 18,11 mmol, 1,50 eq.) a 0 °C. La disolución de reacción se calentó hasta 20 °C y se agitó durante 15 horas. Una vez completada la reacción, la disolución de reacción se lavó con agua (200 ml) y el líquido se separó. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se evaporó hasta la sequedad por evaporación rotatoria. El sólido se trituró con metil terc-butil éter (200 ml) y se filtró, la torta del filtro se recogió para obtener el compuesto diana WX054-4. MS m/z: 541,1 [M Na]+

Etapa 4: síntesis del compuesto WX054-5

El compuesto WX054-4 (2,70 g, 5,21 mmol, 1,00 eq.) se añadió a una mezcla de disolventes de diclorometano (20,00 ml) y acetonitrilo (40,00 ml), luego se añadió W-bromosuccinimida (1,39 g, 7,82 mmol, 1,50 eq.). La disolución de reacción se agitó a 20 °C durante 15 horas. Una vez completada la reacción, la disolución de reacción se evaporó directamente hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria para dar un producto bruto, que se sometió a cromatografía en columna (PE/EA = 3/1, Rf = 0,3) para dar WX054-5.

MS m/z: 621,1 [M Na]+

Etapa 5: síntesis del compuesto WX054-6

El compuesto WX054-5 (2,70 g, 4,52 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en etanol (50,00 ml), y luego se añadió 2-fluoroanilina (3,01 g, 27,12 mmol, 2,62 ml, 6,00 eq.). La disolución de reacción se calentó a reflujo y se agitó durante 15 horas, y luego se formó un sólido. Una vez completada la reacción, se filtró la mezcla y se recogió la torta del filtro para obtener el compuesto diana WX054-6. MS m/z: 536,1 [M H]+

Etapa 6: síntesis del compuesto WX054-7

Se añadieron el compuesto WX054-6 (700,00 mg, 1,31 mmol, 1,00 eq.) y ácido 3-acetaminofenilborónico (422,03 mg, 2,36 mmol, 1,80 eq.) a dioxano (20,00 mL) y agua (5,00 mL), y luego se añadieron Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (106,98 mg, 131,00 gmol, 0,10 eq.) y bicarbonato de sodio (550,27 mg, 6,55 mmol, 5,00 eq.) . Bajo protección de nitrógeno, la reacción se calentó hasta 110 °C y se agitó durante 1,5 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (10 ml*3). Las fases orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron hasta la sequedad por evaporación rotatoria para dar un producto bruto, que se purificó por cromatografía en columna (PE/EA = 2/1-0/1, Rf = 0,31) para obtener el compuesto diana WX054-7. MS m/z: 591,2 [M H]+

Etapa 7: síntesis del compuesto WX054-8

El compuesto WX054-7 (500,00 mg, 846,54 gmol, 1,00 eq.) se disolvió en dimetilsulfóxido (10,00 ml), se añadió ácido trifluoroacético (289,57 mg, 2,54 mmol, 188,03 gl, 3,00 eq.), seguido de la adición de W-yodosuccinimida (571,36 mg, 2,54 mmol, 3,00 eq.) a 15°C en condiciones de oscuridad. La reacción se agitó durante 15 horas en un lugar oscuro. Una vez completada la reacción, la disolución de reacción se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (10 ml*3). Las fases orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El filtrado se evaporó hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria para dar un producto bruto, que se purificó mediante HPLC preparativa (separación preparativa) para obtener el compuesto diana WX054-8. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3-d) 511,23 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,49-7,43 (m, 2 H), 7,35-7,25 (m, 1 H), 6,89 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,74 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,25 (s, 1 H), 2,93 (s, 2 H), 2,36 (s, 2 H), 2,09 (s, 3 H), 1,62 (s, 3 H), 1,57 (s, 9 H), 1,42 (s, 3 H), 1,40 (s, 3 H). MS m/z: 717,1 [M H]+

Etapa 8: síntesis del compuesto WX054

El compuesto WX054-8 (160,00 mg, 223,30 gmol, 1,00 eq.) se disolvió en diclorometano (5,00 ml), y se añadió una disolución de cloruro de hidrógeno en EtOAc (4 M, 10,00 ml, 179,13 eq.). La reacción se agitó a 15°C durante 1 hora. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se evaporó hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria para obtener el compuesto diana WX054. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ofe) 611,18 (s, 1 H), 10,19 (s, 1 H), 8,64 (s. ancho, 1 H), 7,73 (d, J = 10,8 Hz, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,56 (t, J = 9,2 Hz, 2 H), 7,44 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,96 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,90 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,42 (s. ancho, 2 H), 3,24 (s. ancho, 2 H), 2,55 (s, 3 H), 2,32 (s, 3 H), 2,07 (s, 3 H), 1,48 (s, 3 H). MS m/z: 617,1 [M H-HCl]+

Realización 5: WX055

Etapa 1: síntesis del compuesto WX056

El compuesto WX054 (30,00 mg, 45,95 pmol, 1,00 eq.) se disolvió en diclorometano (5,00 ml), se añadió trietilamina (18,60 mg, 183,80 pmol, 25,48 pL, 4,00 eq.), seguido de la adición de cloruro de acetilo (10,82 mg, 137,85 pmol, 9,84 pL, 3,00 eq.). La reacción se agitó a 15°C durante 1 hora. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se evaporó hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria y se purificó mediante TLC preparativa (EA, Rf = 0,2) para obtener el compuesto diana WX056. RMN de 1H (400 MHz, CüCl3-a) 511,24 (s, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 7,79 (s. ancho, 1 H), 7,50-7,43 (m, 2 H), 7,26 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,86 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 6,76 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,28 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,64 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,14 (s, 3 H), 2,39 (s, 3 H), 2,09 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H), 1,63 (s, 3 H). MS m/z: 659,0 [M H]+

Realización 7: WX057

El compuesto BA-6 (2,00 g, 2,86 mmol, 1,00 eq.) y 2-fluoro-4-yodoanilina (3,39 g, 14,30 mmol, 5,00 eq.) se disolvieron en etanol (20,00 ml), la mezcla se calentó a reflujo y se agitó durante 15 horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria y el residuo se trituró con metil terc-butil éter (200 mL*2). La mezcla se filtró, luego la torta del filtro se recogió y se purificó por cromatografía en columna (PE/EA = 1/1, Rf = 0,25) dos veces. El producto bruto obtenido se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa para dar el compuesto WX057. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afe) 511,16 (s, 1 H), 7,72 (dd, J = 10,0 Hz, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,89 (t, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,53 (s, 1 H), 4,07 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 3,39 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 3,24 (s, 3 H), 2,53 (s, 3 H), 1,91-1,83 (m, 2 H), 1,47 (s, 3 H). MS m/z: 498,9 [M H]+

Realización 8: WX058

Vía sintética:

Etapa 1: síntesis del compuesto WX058-1

El compuesto WX053-4 (1 g, 2,1 mmol, 1,00 eq.) se añadió a diclorometano (10 mL) y acetonitrilo (20 mL), luego se añadieron bicarbonato de sodio (176,42 mg, 2,1 mmol, 1,00 eq.) y W-bromosuccinimida (747,52 mg, 4,2 mmol, 2,00 eq.) a 25 °C bajo protección de nitrógeno. La reacción se agitó a 25°C durante 12 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se evaporó hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (PE/EA = 1/1, Rf = 0,6) para obtener el compuesto diana WX058-1. RMN de 1H (400 MHz, CDCh-d) 57,88 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 4,58 (dd, J = 14,2 Hz, J = 2,6 Hz, 1 H), 4,50-4,48 (m, 1 H), 4,19 (dd, J = 8,8 Hz, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,05 (dd, J = 14,4 Hz, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,71 (dd, J = 8,8 Hz, J = 6,8 Hz, 1 H), 2,96 (s, 3 H), 2,48 (s, 3 H), 1,53 (s, 3 H), 1,41 (s, 3 H), 1,30 (s, 3 H). MS m /z:555,8 [M H]+

Etapa 2: síntesis del compuesto WX058-2

El compuesto WX058-1 (600 mg, 1,08 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en etanol (6,00 ml), y luego se añadió 2-fluoroanilina (360,03 mg, 3,24 mmol, 313,07 pl, 3,00 eq.) a 20 °C. La temperatura de reacción se elevó hasta 80 °C y la reacción se agitó durante 24 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se evaporó hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria. El producto bruto se trituró con metil terc-butil éter (10 ml) y luego se filtró para obtener el compuesto diana WX058-2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 511,26 (s, 1 H), 7,37-7,28 (m, 1 H), 7,23-7,12 (m, 3 H), 5,11 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 4,81 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 4,40 (dd, J = 14,0 Hz, J = 2,8 Hz, 1 H), 4,05-3,96 (m, 1 H), 3,93 3,84 (m, 1 H), 3,50-3,38 (m, 2 H), 2,81 (s, 3 H), 1,49 (s, 3 H). MS m/z: 477,2 [M Na]+

Etapa 3: síntesis del compuesto WX058-3

El compuesto WX058-2 (250 mg, 551,56 pmol, 1,00 eq.) y ácido 3-acetaminofenilborónico (148,08 mg, 827,34 pmol, 1,50 eq.) se agregaron a dioxano (10,00 mL), luego se añadieron una disolución saturada de bicarbonato de sodio (2,00 mL, 1.00 eq.) y Pd(dppf)Cl².CH²Cl²(45,04 mg, 55,16 pmol, 0,10 eq.) a 20 °C bajo protección de nitrógeno. La temperatura de reacción se elevó hasta 80-90°C y la reacción se agitó durante 12 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se evaporó hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa (sistema de ácido trifluoroacético) para obtener el compuesto diana WX058-3. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 511,43 (s, 1 H), 10,09 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,62-7,56 (m, 2 H), 7,45-7,39 (m, 1 H), 7,36-7,27 (m, 1 H), 7,22-7,12 (m, 3 H), 6,94 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,12 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 4,80 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 4,44-4,34 (m, 1 H), 3,95 (s. ancho, 2 H), 3,45 (s. ancho, 2 H), 2,34 (s, 3 H), 2,06 (s, 3 H) 1,45 (s, 3 H). MS m/z: 508,2 [M H]+

Etapa 4: síntesis del compuesto WX058

A 0°C, bajo protección de nitrógeno y en un lugar oscuro, se disolvieron el compuesto WX058-3 (80 mg, 157,63 pmol, 1.00 eq.) y W-yodobromosuccinimida (70,93 mg, 315,26 pmol, 2,00 eq.) en W,W-dimetilformamida (2,00 ml), seguido de la adición de ácido trifluoroacético (35,95 mg, 315,26 pmol, 23,34 pL, 2,00 eq.). La reacción se agitó a 20°C durante 12 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto diana WX058. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 511,39 (s, 1 H), 10,09 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 7,73 (dd, J = 10,0 Hz, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,62-7,52 (m, 3 H), 7,42 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,97-6,88 (m, 2 H), 5,11 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,80 (s. ancho, 1 H), 4,42-4,34 (m, 1 H), 3,95 (s. ancho, 2 H), 3,45 (s. ancho, 2 H), 2,33 (s, 3 H), 2,06 (s, 3 H), 1,47 (s, 3 H). MS m/z: 633,9 [M H]+

Realización 9: WX059

Etapa 1: síntesis del compuesto WX059-3

El compuesto BA-1-1 (4 g, 31,72 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en H²O (1,60 L), luego se añadió gota a gota el compuesto WX059-2 (3,37 g, 33,31 mmol, 1,05 eq.) a 25 °C. Bajo protección de nitrógeno, la temperatura de reacción se elevó hasta 120 °C y la reacción se agitó durante 36 horas. Una vez completada la reacción, el disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria, el producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa (sistema de ácido trifluoroacético) para obtener el compuesto diana WX059-3. RMN de 1H (400 MHz, DMsO-ofe) 510,41 (s. ancho, 1 H), 5,76 (s. ancho, 1 H), 5,46 (s. ancho, 1 H), 4,16 (s. ancho, 1 H), 3,90 (dd, J = 11,4 Hz, J = 4,6 Hz, 2 H), 3,36 (t, J = 11,0 Hz, 2 H), 2,89 (s. ancho, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 1,47 (d, J = 12,0 Hz, 2 H). MS m/z: 210,0 [M H]+

Etapa 2: síntesis del compuesto WX059-4

El compuesto WX059-3 (700 mg, 3,35 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en difenil éter, y se añadió el compuesto metilmalonato de dietilo (700,24 mg, 4,02 mmol, 686,51 pl, 1,20 eq.). La temperatura de reacción se elevó hasta 250 °C y la reacción se agitó durante 2 horas. Una vez completada la reacción, se añadió éter de petróleo (20 ml) y luego precipitó un sólido. El sólido se filtró y la torta del filtro se lavó con éter de petróleo (5 ml) para obtener el compuesto diana WX059-4. RMN de 1H (400 MHz, CDCh-a) 512,98 (s, 1 H), 6,23 (s, 1 H), 4,28 (s. ancho, 1 H), 4,15 (dd, J = 11,4 Hz, J = 4,6 Hz, 2 H), 3,46 (t, J = 11,8 Hz, 2 H), 3,17 (s. ancho, 2 H), 2,52 (s, 3 H), 1,99 (s, 3 H), 1,64-1,62 (m, 2 H). MS m/z: 292,1 [M H]+

Etapa 3: síntesis del compuesto WX059-5

El compuesto WX059-4 (1,1 g, 3,78 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en diclorometano (20 ml), luego se añadieron trietilamina (1,15 g, 11,34 mmol, 1,57 ml, 3,00 eq.), Dm Ap (46,18 mg, 378 pmol, 0,10 eq.) y cloruro de p-toluensulfonilo (1,08 g, 5,67 mmol, 1,50 eq.) a 0 °C bajo protección de nitrógeno. La temperatura de reacción se elevó hasta 20 °C y la reacción se agitó durante 12 horas. Una vez completada la reacción, el disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (PE/EA = 1/1) para obtener el compuesto diana WX059-5. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3-d) 57,94 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,05 (s, 1 H), 4,46-4,19 (m, 1 H), 4,12 (dd, J = 11,4 Hz, J = 4,2 Hz, 2 H), 3,44 (t, J = 11,2 Hz, 2 H), 3,07 (s, 2 H), 2,47 (s, 3 H), 1,73 (s, 3 H), 1,61 (s, 3 H), 1,55 (d, J = 12,4 Hz, 2 H). MS m/z: 446,1 [M H]+

Etapa 4: síntesis del compuesto WX059-6

El compuesto WX059-5 (950 mg, 2,13 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en acetonitrilo (10 ml) y THF (10 ml), seguido de la adición de W-bromosuccinimida (682,38 mg, 3,83 mmol, 1,80 eq.) a 0 °C. Bajo protección de nitrógeno, la temperatura de reacción se elevó hasta 25 °C y la reacción se agitó durante 12 horas. Una vez completada la reacción, el disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria. El producto bruto se trituró con metil terc-butil éter (20 ml) y etanol (5 ml) y se filtró. La torta del filtro se recogió para obtener el compuesto diana WX059-6. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-06) 57,87 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 4,41 (s. ancho, 1 H), 3,93 (dd, J = 10,8 Hz, J = 4,4 Hz, 2 H), 3,48-3,40 (m, 2 H), 2,77 (s, 3 H), 2,73-2,66 (m, 2 H), 2,44 (s, 3 H), 1,71 (d, J = 11,6 Hz, 1 H), 1,52 (s. ancho, 1 H), 1,49 (s, 3 H). MS m/z: 524,0 [M H]+

Etapa 5: síntesis del compuesto WX059-7

El compuesto WX059-6 (650 mg, 1,24 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en etanol (10 ml), y luego se añadió 2-fluoroanilina (688,94 mg, 6,20 mmol, 599,08 pl, 5,00 eq.) a 20 °C bajo protección de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó hasta 80 °C y la reacción se agitó durante 15 horas. Una vez completada la reacción, se filtró la mezcla de reacción. La torta del filtro se recogió y se trituró con metil terc-butilo éter (10 ml). El sólido se recogió por filtración para obtener el compuesto diana WX059-7. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 511,21 (s, 1 H), 7,36-7,29 (m, 1 H), 7,22-7,12 (m, 3 H), 4,61 (s. ancho, 1 H), 3,98-3,90 (m, 3 H), 3,48- 3,39 (m, 3 H), 2,83 (s, 3 H), 1,68 (d, J = 10,0 Hz, 2 H), 1,47 (s, 3 H). MS m/z: 465,0 [M H]+

Etapa 6: síntesis del compuesto WX059-8

El compuesto WX059-7 (260 mg, 561,19 pmol, 1,00 eq.) y el compuesto ácido 3-acetaminofenilborónico (150,66 mg, 841,79 pmol, 1,50 eq.) se disolvieron en dioxano (10 ml), luego se añadieron Pd(dppf)Cl².CH²Cl²(45,83 mg, 56,12 pmol, 0,10 eq.) y una disolución saturada de bicarbonato de sodio (2 ml) a 20 °C bajo protección de nitrógeno. La temperatura de reacción se elevó hasta 80-90°C y la reacción se agitó durante 12 horas. Una vez completada la reacción, el disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria. Se añadieron diclorometano (20 ml) y agua (10 ml) para disolver el residuo y el líquido se repartió. La fase orgánica se recogió, se lavó con una disolución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se evaporó hasta la sequedad por evaporación rotatoria para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 20/1) para obtener el compuesto diana WX059-8. RMN de 1H (400 MHz, CDCh-a) 511,48 (s, 1 H), 8,86 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,24-7,10 (m, 5 H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,82 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,51-4,30 (m, 1 H), 4,15 (d, J = 10,0 Hz, 2 H), 3,46 (t, J = 11,6 Hz, 2 H), 3,31 -3,09 (m, 2 H), 2,29 (s, 3 H), 2,03-1,96 (m, 4 H), 1,64 (s. ancho, 1 H), 1,60 (s, 3 H). MS m/z: 518,3 [M H]+

Etapa 7: síntesis del compuesto WX059

El compuesto WX059-8 (200 mg, 386,44 pmol, 1,00 eq.) se disolvió en W,W-dimetilformamida (3 ml), luego se añadió ácido trifluoroacético (88,12 mg, 772,88 pmol, 57,22 pL, 2,00 eq.), seguido de la adición de W-yodosuccinimida (173,88 mg, 772,88 pmol, 2,00 eq.) a 0°C bajo protección de nitrógeno y en un lugar oscuro. La temperatura de reacción se elevó hasta 20 °C y la reacción se agitó durante 12 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con diclorometano (10 ml*2). La fase orgánica se lavó con una disolución saturada de cloruro de sodio (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó hasta la sequedad por evaporación rotatoria. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto diana WX059. RMN de 1H (400 MHz, CDCh-d) 511,44 (s. ancho, 1 H), 7,77 (s. ancho, 1 H), 7,51-7,42 (m, 2 H), 7,36-7,29 (m, 1 H), 7,19 (s. ancho, 1 H), 6,92 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,80 (s. ancho, 1 H), 4,15 (d, J = 11,6 Hz, 2 H), 3,46 (t, J = 11,6 Hz, 2 H), 3,20 (s. ancho, 1 H), 2,33 (s, 3 H), 2,06 (s, 3 H), 1,71 -1,67 (m, 4 H), 1,60 (s, 3 H). MS m/z: 644,2 [M H]+

Realización 10: WX060

Etapa 1: síntesis del compuesto WX060-2

El compuesto BA-1-1 (15 g, 118,94 mmol, 1,00 eq.) se añadió a agua (200 ml), seguido de la adición de metoxietilamina (9,83 g, 130,83 mmol, 11,43 ml, 1,10 eq.) a 20 °C. La reacción se agitó a 100 °C durante 1,5 horas y se formó un sólido blanco. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se filtró y la torta del filtro se lavó con agua (200 ml) para obtener el compuesto diana WX060-2. RMN de 1H (400 MHz, CDCh-a) 55,97 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 5,87 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 4,15 (t, J = 5,0 Hz, 1 H), 3,65 (t, J = 5,2 Hz, 1 H), 3,30 (s, 1 H), 2,40 (s, 1 H). MS m/z: 205,9 [M Na]+

Etapa 2: síntesis del compuesto WX060-3

El compuesto WX060-2 (8 g, 43,67 mmol, 1,00 eq.) se añadió a anhídrido acético (20 ml), seguido de la adición de ácido metilmalónico (7,74 g, 65,50 mmol, 1,50 eq.) a 20 °C. La reacción se agitó a 20°C durante 0,5 horas y se formó un sólido blanco. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se filtró y la torta del filtro se lavó con metil terc-butil éter (100 ml) para obtener el compuesto diana WX060-3. RMN de 1H (400 MHz, CDCh-d) 512,78 (s, 1 H), 6,25 (s, 1 H), 4,26 (t, J = 5,0 Hz, 1 H), 3,70 (t, J = 5,0 Hz, 1 H), 3,31 (s, 3 H), 2,54 (s, 3 H), 2,00 (s, 3 H). MS m/z: 265,9 [M H]+

Etapa 3: síntesis del compuesto WX060-4

El compuesto WX060-3 (10,5 g, 39,58 mmol, 1,00 eq.) se añadió a diclorometano (200 mL), luego se añadieron trietilamina (10,01 g, 98,95 mmol, 13,71 mL, 2,50 eq.), DMAP (483,60 mg, 3,96 mmol, 0,10 eq.) y cloruro de ptoluensulfonilo (11,32 g, 59,37 mmol, 1,50 eq.) a 0 °C bajo protección de nitrógeno. La reacción se agitó a 20°C durante 12 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se lavó con agua (200 mL*2). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó hasta la sequedad por evaporación rotatoria para dar un producto bruto. El producto bruto se trituró con metil terc-butil éter (200 ml) para obtener el compuesto diana WX060-4. RMN de 1H (400 MHz, CDCL-a) 57,91 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,09 (s, 1 H), 4,22 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 3,68 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 3,28 (s, 3 H), 2,49 (d, J = 9,2 Hz, 6 H), 1,55 (s, 3 H). MS m/z: 442,2 [M Na]+

Etapa 4: síntesis del compuesto WX060

El compuesto WX060-4 (1 g, 2,38 mmol, 1,00 eq.) se añadió a etanol (10,00 ml), seguido de la adición del compuesto 2-fluoro-4-yodoanilina (564,09 mg, 2,38 mmol, 1,00 eq.) a 20 °C. La reacción se agitó a 80 °C durante 12 horas y se formó un sólido blanco. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se filtró y se lavó con metil terc-butil éter (10 ml) para obtener la torta del filtro. La torta del filtro se trituró con un disolvente de dimetilsulfóxido/acetonitrilo = 1/1 (10 ml) y luego se filtró para obtener el compuesto diana WX060. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afe) 511,10 (s, 1 H), 7,73 (dd, J = 10,2 Hz, 2,0 Hz, 2 H), 7,54 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 6,90 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,52 (s, 1 H), 4,22 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 3,61 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 3,24 (s, 3 H), 2,54 (s, 2 H), 1,48 (s, 3 H). MS m/z: 485,0 [M H]+

Realización 11: WX061

Etapa 1: síntesis del compuesto WX061-1

El compuesto WX060-4 (12,50 g, 29,8 mmol, 1,00 eq.) se añadió a acetonitrilo (130 ml) y diclorometano (130 ml), seguido de la adición de W-bromosuccinimida (7,96 g, 44,7 mmol, 1,50 eq.) a 0°C bajo protección de nitrógeno. La reacción se agitó a 20°C durante 12 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se evaporó hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria para dar un sólido. El sólido se trituró con metil terc-butil éter (100 ml) para obtener el compuesto diana WX061 -1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afe) 57,86 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 4,18 (t, J = 5,4 Hz, 2 H), 3,52-3,45 (m, 2 H), 3,24-3,18 (m, 3 H), 2,70 (s, 3 H), 2,42 (s, 3 H), 1,46 (s, 3 H). MS m/z: 521,9 [M H]+

Etapa 2: síntesis del compuesto WX061-2

El compuesto WX061-1 (12,00 g, 24,08 mmol, 1,00 eq.) se añadió a etanol (200 ml), seguido de la adición de 2-fluoroanilina (13,38 g, 120,40 mmol, 11,63 ml, 5,00 eq.) a 20°C bajo protección de nitrógeno. La reacción se agitó a 80 °C durante 12 horas y se formó un sólido blanco. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se filtró y la torta del filtro se lavó con metil terc-butil éter (100 ml) para obtener el compuesto diana WX061 -2.

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 511,16 (s, 1 H), 7,38-7,28 (m, 1 H), 7,25-7,11 (m, 3 H), 4,36 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 3,63 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 3,26-3,22 (m, 3 H), 2,78 (s, 3 H), 1,48 (s, 3 H). MS m/z: 437,0 [M H]+

Etapa 3: síntesis del compuesto WX061-3

El compuesto WX061-2 (5,00 g, 11,43 mmol, 1,00 eq.) y ácido 3-acetaminofenilborónico (3,07 g, 17,15 mmol, 1,50 eq.) se añadieron a dioxano (100 ml), seguido de la adición de una disolución saturada de bicarbonato de sodio (20 ml) y Pd(dppf)Cl².CH²Cl²(933,82 mg, 1,14 mmol, 0,10 eq.) a 20°C bajo protección de nitrógeno. La reacción se agitó a 80-90°C durante 12 horas. Una vez completada la reacción, la disolución de reacción se evaporó hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (PE/EA = 0/1) para obtener el compuesto diana WX061-3. RMN de 1H (400 MHz, CDCh-d) 511,36 (s, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,17-7,05 (m, 5 H), 6,88 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,35 (s, 2 H), 3,75 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 3,33 (s, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H), 1,62 (s, 3 H). MS m/z: 492,2 [M H]+

Etapa 4: síntesis del compuesto WX061

El compuesto WX061-3 (2,30 g, 4,68 mmol, 1,00 eq.) se añadió a W,W-dimetilformamida (25 mL), luego se añadieron ácido trifluoroacético (1,07 g, 9,36 mmol, 693 pL, 2,00 eq.) y W-yodosuccinimida (2,11 g, 9,36 mmol, 2,00 eq.) a 0 °C bajo protección de nitrógeno y en un lugar oscuro. La reacción se agitó a 20°C durante 15 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua (100 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano (100 ml*2). La fase orgánica se lavó con una disolución saturada de cloruro de sodio (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó hasta la sequedad por evaporación rotatoria. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa y luego se trituró con diclorometano (10 ml) y metil terc-butil éter (10 ml) para obtener el compuesto diana WX061. Rm N de 1H (400 MHz, DMSO-ofe) 511,25 (s, 1 H), 10,07 (s, 1 H), 7,71 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 7,59-7,49 (m, 3 H), 7,40 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,88 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,30 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 3,64 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 3,23 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H), 1,44 (s, 3 H). MS m/z: 617,9 [M H]+

Realización 12: WX062

Vía sintética:

Etapa 1: síntesis del compuesto WX062-1

El compuesto BA-6 (20,00 g, 46,14 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en acetonitrilo (100,00 ml) y THF (150,00 ml), seguido de la adición de W-bromosuccinimida (12,32 g, 69,21 mmol, 1,50 eq.). La reacción se agitó a 15°C durante 15 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla se evaporó hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria. El producto bruto se trituró con un disolvente de metil terc-butil éter/etanol = 2/1 (150 ml) y se filtró. La torta del filtro se recogió para obtener el compuesto diana WX062-1. MS m/z: 536,0 [M Na]+

Etapa 2: síntesis del compuesto WX062-2

El compuesto WX062-1 (7,00 g, 11,59 mmol, 1,29 eq.) y 2-fluoroanilina (7,00 g, 62,99 mmol, 6,09 ml, 7,00 eq.) se disolvieron en etanol (100,00 ml), la mezcla se calentó a reflujo y se agitó durante 15 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se evaporó hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria. El producto bruto se trituró con metil terc-butil éter (200 ml), se filtró y la torta del filtro se recogió para obtener el compuesto diana WX062-2. MS m/z: 453,1 [M H]+

Etapa 3: síntesis del compuesto WX062-3

Se añadieron el compuesto WX062-2 (3,00 g, 6,65 mmol, 1,00 eq.) y ácido 3-acetaminofenilborónico (1,79 g, 9,98 mmol, 1,50 eq.) a dioxano (100,00 mL), luego se añadieron secuencialmente Pd(dppf)Cl²(486,59 mg, 665,00 pmol, 0,10 eq.) y una disolución saturada de bicarbonato de sodio (6,65 mmol, 10,00 ml). Bajo protección de nitrógeno, la temperatura de reacción se elevó hasta 100°C y la reacción se agitó durante 15 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua (100 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano (50 ml *3). Las fases orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria para dar un producto bruto, que se purificó por cromatografía en columna (PE/EA = 1/0-1/5, Rf = 0,42) para obtener el compuesto diana WX062-3. MS m/z: 506,2 [M H]+

Etapa 4: síntesis del compuesto WX062

El compuesto WX062-3 (400,00 mg, 791,23 pmol, 1,00 eq.) se disolvió en W,W-dimetilformamida (10,00 ml) y diclorometano (10,00 ml), seguido de la adición de W-yodosuccinimida (534,03 mg, 2,37 mmol, 3,00 eq.) a 15°C bajo protección de nitrógeno. La reacción se agitó a 15°C durante 15 horas. Después de que una LCMS indicó que la reacción estaba incompleta, se añadió más W-yodosuccinimida (534,03 mg, 2,37 mmol, 3,00 eq.) y la reacción se agitó a 15 °C durante 15 horas. Después de que una LCMS indicó que la reacción estaba incompleta, la reacción se agitó a 15 °C durante otras 48 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla se lavó con agua (50 ml) y se extrajo con diclorometano (50 ml*3). Las fases orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron hasta la sequedad por evaporación rotatoria para dar un producto bruto, que se purificó por HPLC preparativa para obtener el compuesto diana WX062. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ofe) 511,33 (s, 1 H), 10,06 (s, 1 H), 7,71 (dd, J = 10,4 Hz, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,58-7,55 (m, 2 H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,40 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,88 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,16 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 3,40 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 3,23 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H), 1,44 (s, 3 H). MS m/z: 632,0 [M H]+

Realización 13: WX109

Etapa 1: síntesis del compuesto WX109-1

El compuesto BA-5 (400,00 mg, 1,27 mmol, 0,80 eq.) se disolvió en dioxano (8,00 mL) y agua (4,00 mL), luego se añadieron el compuesto BB-18 (395,53 mg, 1,28 mmol, 1,00 eq.), fosfato de potasio (541,29 mg, 2,55 mmol, 2,00 eq.), Pd(dppf)Cl².CH²¿l²(104,12 mg, 127,50 pmol, 0,10 eq.) y SPhos (104,69 mg, 255,00 pmol, 0,20 eq.) a la disolución de reacción a 25 °C. La temperatura de reacción se elevó hasta 100°C y la reacción se agitó durante 7 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se evaporó hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria. El residuo se disolvió en EtOAc (20 mL), se lavó con agua (10 mL*3) y disolución saturada de cloruro de sodio (5 mL). Las fases orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron hasta la sequedad por evaporación rotatoria para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto diana WX109-1. RMN de 1H (400 MHz, CDCb-d) 511,21 (s, 1 H), 7,46 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,34 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,17-7,08 (m, 4 H), 7,06-6,98 (m, 1 H), 4,50-4,36 (m, 2 H), 3,67 (s, 3 H), 2,90 (s, 3 H), 2,22 (d, J = 2,4 Hz, 6 H), 1,58 (s, 3 H). MS m/z: 497,3 [M H]+

Etapa 2: síntesis del compuesto WX109

El compuesto WX109-1 (50,00 mg, 100,69 pmol, 1,00 eq.) se disolvió en W,W-dimetilformamida (1,00 ml), seguido de la adición de W-yodosuccinimida (45,31 mg, 201,38 pmol, 2,00 eq.) y ácido trifluoroacético (500,00 pL) a 0°C. La reacción se agitó a 25°C durante 16 horas. Una vez completada la reacción, la disolución de reacción se disolvió en EtOAc (20 ml), se lavó secuencialmente con una disolución saturada de bicarbonato de sodio (20 ml*3), agua (20 mL*2) y disolución saturada de cloruro de sodio (20 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó hasta la sequedad por evaporación rotatoria para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto diana WX109. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afe) 511,38 (s, 1 H), 7,72 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,34 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,90 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,70-4,61 (m, 2 H), 3,60 (s, 3 H), 3,33 (s, 3 H), 3,01 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 1,45 (s, 3 H). MS m/z: 623,0 [M H]+

Realización 14: WX110

V ía sintética:

Etapa 1: sín tesis del com puesto W X 110 -1

El com puesto B A -1 -2 (7,20 g, 42 ,07 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en anhídrido acético (70,00 ml), seguido de la adición de ácido 2-etilm alónico (8,34 g, 63 ,11 mmol, 1,50 eq.) a 25 °C . La tem peratura de reacción se elevó hasta 100 °C y la reacción se agitó durante 0,5 horas. Una vez com pletada la reacción, la m ezcla de reacción se enfrió hasta 25 °C . D espués de dejar reposar la m ezcla durante 15 horas, se formó un sólido. S e filtró la m ezcla y se recogió la torta del filtro. La torta del filtro se trituró con metil terc-butil éter (50 ml) y se secó para obtener el com puesto diana W X 110 -1. RMN de 1H (DM SO-de) 5 13 ,41 (s, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 3 ,00 -2 ,92 (m, 1 H), 2 ,53 (s, 3 H), 2 ,30 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 1, 15 0,98 (d, J = 5,8 Hz, 2 H), 0,96 (t, J = 7 ,2 Hz, 3 H), 0,93-0,88 (m, 2 H). M S m/z: 261,9 [M H]+

Etapa 2: sín tesis del com puesto W X 110 -2

El com puesto W X 110 -1 (3,70 g, 14 ,16 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en diclorometano (100,00 mL), se añadieron trietilamina (3,58 g, 35,40 mmol, 4,91 mL, 2 ,50 eq.) y D M A P (432,48 mg, 3 ,54 mmol, 0 ,25 eq.) a 0 °C , seguido de la adición de cloruro de p-toluensulfonilo (6,75 g, 35,40 mmol, 2 ,50 eq.). S e dejó calentar la temperatura de reacción hasta 25 °C y se agitó la reacción durante 16 horas. D esp ués de que se detectase que aún quedaba sustrato, se agregaron m ás trietilamina (1,43 g, 14 ,16 mmol, 1,96 mL, 1,00 eq.) y D M A P (86,50 mg, 708,00 pmol, 0,50 eq.), seguido de la adición de cloruro de 4-m etilbencensulfonilo (2,70 g, 14 ,16 mmol, 1,00 eq.) a 0 °C . S e dejó calentar la temperatura de reacción hasta 25 °C y se agitó la reacción durante 4 horas. Una vez com pletada la reacción, la m ezcla de reacción se evaporó hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria para dar un producto bruto. El producto bruto se trituró con etanol (100 ml), luego se filtró y la torta del filtro se recogió y se secó para dar el com puesto W X 110 -2. RMN de 1 H (DMSO-ofe) 5 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7 ,50 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6 ,33 (s, 1 H), 2 ,87 -2 ,83 (m, 1 H), 2 ,50 (s, 3 H), 2,44 (s, 3 H), 2,06 (q, J = 7 ,2 Hz, 2 H), 1, 13 (q, J = 6,8 Hz, 2 H), 0,85 (t, J = 7 ,2 Hz, 3 H), 0,69 (d, J = 4,0 Hz, 2 H). M S m/z: 416 ,1 [M H]+

Etapa 3: sín tesis del com puesto W X 110 -3

El com puesto W X 110 -2 (2,90 g, 6,98 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en diclorometano (30,00 mL) y acetonitrilo (50,00 mL), luego se añadió W -brom osuccinim ida (1,86 g, 10 ,47 mmol, 1,50 eq.) en lotes a 25 °C bajo protección de nitrógeno. La reacción se agitó a 25 °C durante 15 horas. Una vez com pletada la reacción, la m ezcla de reacción se evaporó hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria para dar un producto bruto. El producto bruto se trituró con etanol (50 ml), se filtró y la torta del filtro se recogió para obtener el com puesto diana W X 110 -3. RMN de 1H (C D C h -a ) 5 7,93 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7 ,37 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 3 ,00 -2,85 (m, 1 H), 2 ,73 (s, 3 H), 2,46 (s, 3 H), 2 ,17 (q, J = 7 ,4 Hz, 2 H), 1,35 -1,25 (m, 2 H), 0,94 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 0,89-0,83 (m, 2 H). M S m/z: 494,0 [M H]+

Etapa 4: sín tesis del com puesto W X 110 -4

El compuesto W X 110 -3 (2,5 g, 5,06 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en etanol (100,00 ml), luego se añadió 2-fluoroanilina (5,62 g, 50,60 mmol, 10,00 eq.) a 25 °C bajo protección de nitrógeno. La temperatura de reacción se elevó hasta 100 °C y la reacción se agitó durante 12 horas. D espués de que se detectase que aún quedaba sustrato, se m ás añadió 2 -fluoroanilina (2,81 g, 25 ,30 mmol, 5,00 eq.) y la reacción se agitó durante otras 12 horas. Una vez com pletada la reacción, la disolución de reacción se evaporó hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria, el residuo se trituró con etanol (50 ml) y se filtró. El filtrado se evaporó hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria y luego se trituró con metil tercbutil éter (50 ml). La m ezcla se filtró y el filtrado se recogió y se evaporó hasta la sequedad por evaporación rotatoria para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en colum na (P E /E A = 30 /1 -5 /1) , luego se trituró con metil terc-éter butílico (50 ml) y se filtró. La torta del filtro se secó para obtener el compuesto diana W X 110 -4. RMN de 1H (400 MHz, C D C L -a ) 5 10,99 (s, 1 H), 7 ,18 -7 ,01 (m, 4 H), 3 ,01-2 ,90 (m, 1 H), 2 ,79 (s, 3 H), 2 ,16 (q, J = 7,4 Hz, 2 H), 1,41 -1,32 (m, 2 H), 0,94-0,85 (m, 2 H), 0,81 (t, J = 7,4 Hz, 3 H). M S m/z : 435,0 [M H]+

Etapa 5: s íntesis del com puesto W X 110 -5

El com puesto W X 110 -4 (420,00 mg, 969,37 pmol, 1,00 eq.) se disolvió en dioxano (8,00 ml) y agua (4,00 ml), luego se añadieron secuencialm ente el com puesto B B -18 (375,90 mg, 1,21 mmol, 1,25 eq.), fosfato de potasio (514 ,42 mg, 2 ,42 mmol, 2 ,50 eq.), Pd(dppf)Cl².C H ²C l²(98,95 mg, 21, 17 pmol, 0,02 eq.) y S P h o s (99,49 mg, 242 ,34 pmol, 0 ,25 eq.) a 25 °C bajo protección de nitrógeno. La tem peratura de reacción se elevó hasta 100 °C y la reacción se agitó durante 15 horas. Una vez com pletada la reacción, la m ezcla de reacción se evaporó hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria, se diluyó con EtO A c (20 ml) y luego se lavó con agua (10 ml*3) y disolución saturada de cloruro de sodio (5 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó hasta la sequedad por evaporación rotatoria para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante H P L C preparativa para obtener el com puesto diana W X 110 -5. RMN de 1H (400 MHz, C D C la-d ) 5 11, 13 (s, 1 H), 7,44 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7 ,33 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7 ,16 -7 ,10 (m, 5 H), 4,49-4,44 (m, 1 H), 4 ,41-4 ,33 (m, 1 H), 2 ,97 -2 ,91 (m, 1 H), 2,89 (s, 3 H), 2,30 (s, 3 H), 2 ,21 (s, 3 H), 2 ,10 (q, J = 7 ,2 Hz, 2 H), 1,40 -1,32 (m, 2 H), 0,95 (q, J = 4,4 Hz, 2 H), 0,76 (t, J = 7 ,2 Hz, 3 H). M S m/z: 537 ,3 [M h ]+

Etapa 6: s íntesis del com puesto W X 110

El com puesto W X 110 -5 (40,00 mg, 74,54 pmol, 1,00 eq.) se disolvió en W,W-dimetilformamida (1,00 ml), luego se añadieron secuencialm ente W -yodosuccinim ida (33,54 mg, 149,08 pmol, 2,00 eq.) y ácido trifluoroacético (1,00 ml) a 0 °C . La tem peratura de reacción se elevó hasta 25 °C y la reacción se agitó durante 16 horas. Una vez com pletada la reacción, la m ezcla de reacción se diluyó con EtO Ac (10 mL), luego se lavó secuencialm ente con una disolución saturada de bicarbonato de sodio (10 mL*3), agua (10 mL*2) y una disolución saturada de cloruro de sodio (20 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó hasta la sequedad por evaporación rotatoria para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante H P L C preparativa para obtener el com puesto diana W X 110. RMN de 1H (DM SO -ds) 5 11,31 (s, 1 H), 7 ,74 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 7 ,53 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7 ,45 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7 ,34 (t, J = 7 ,4 Hz, 1 H), 7 ,21 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7 ,02 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 4 ,70 -4 ,61 (m, 2 H), 3 ,10 (m, 1 H), 3,01 (s, 3 H), 2 ,21 (s, 3 H), 2 ,14 (s, 3 H), 2,00 (d, J = 7 ,2 Hz, 2 H), 1,23 (s, 2 H), 0,91 (d, J = 10 ,8 Hz, 2 H), 0,70 (t, J = 7 ,2 Hz, 3 H). M S m/z: 663,0 [M H]+

Realización 15 : W X 118 y 119

Etapa 1: síntesis del compuesto WX118-1

El compuesto WX049-5 (3,15 g, 8,31 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en dioxano (50 mL) y agua (10 mL), luego se añadieron secuencialmente el compuesto BB-9 (5,17 g, 16,61 mmol, 2,00 eq.), SPhos (341,04 mg, 830,74 pmol, 0,10 eq. ), fosfato de potasio (3,53 g, 16,61 mmol, 2,00 eq.) y acetato de paladio (93,25 mg, 415,37 pmol, 0,50 eq.) a 15 °C. La temperatura de reacción se elevó hasta 100 °C y la reacción se agitó durante 32 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se evaporó hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria para dar un producto bruto, que luego se diluyó con diclorometano (50 ml) y se filtró. La torta del filtro se lavó con diclorometano (15 mL*3). Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron con agua (40 mL*3), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron hasta la sequedad por evaporación rotatoria para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (PE/EA = 20/1-1/1) para obtener el compuesto diana WX118-1. RMN de 1H (DMSO-afe) 512,57 (s, 1 H), 11,32 (m, 1 H), 9,18 (m, 1 H), 7,38-7,36 (m, 1 H), 7,31-7,28 (m, 1 H), 7,18-7,11 (m, 3 H), 7,09 (m, 1 H), 3,00 (m, 1 H), 2,06 (s, 3 H), 1,98 (s, 3 H), 1,43-1,39 (s, 3 H). MS m/z: 484,1 [M H]+

Etapa 2: síntesis del compuestoWX118-2

El compuesto WX118-1 (0,32 g, 661,83 pmol, 1,00 eq.) se disolvió en diclorometano (4,80 ml), luego añadieron secuencialmente ácido trifluoroacético (1,48 g, 12,97 mmol, 19,59 eq.) y N-yodosuccinimida (178,68 mg, 794,19 pmol, 1,20 eq.) a 0 °C en un lugar oscuro. La reacción se agitó a 15°C durante 24 horas. Una vez completada la reacción, la disolución de reacción se lavó secuencialmente con una disolución saturada de bicarbonato de sodio (50 mL*3) y agua (50 mL*2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó hasta la sequedad por evaporación rotatoria para obtener el compuesto diana WX118-2. RMN de 1H (DMSO-afe) 512,23-11,34 (m, 1 H), 7,72 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,42-7,35 (m, 1 H), 7,34-7,26 (m, 1 H), 7,10 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,93 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,01 (s, 3 H), 2,67 (s, 1 H), 2,33 (s, 1 H), 2,06 (s, 3 H), 1,99 (s, 3 H), 1,43 (s, 3 H). MS m/z: 609,9 [M H]+

Etapa 3: síntesis del compuesto WX118 y WX119

WX118-2 se sometió a cromatografía de fluidos supercríticos (columna: Chiralpak AD-3, 100 x 4,6 mm DI, 3 pm; fase móvil: A: CO², B: etanol (DEA al 0,05 %); gradiente: de 5 % de B a 40 % de B a una velocidad uniforme en 4,5 minutos, luego 40 % de B durante 2,5 minutos, 5 % de B durante 1 minuto; caudal: 2,8 ml/min; temperatura de la columna: 40°C), para obtener los atropisómeros WX118 y WX119, con tiempos de retención de 5,934 min y 4,958 min, respectivamente, y una proporción de 6:7.

WX118

RMN de 1 H (DMSO-de) 511,33 (m, 1 H), 7,72-7,35 (m, 1 H), 7,37-7,10 (m, 1 H), 6,92 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), (s, 3 H), 3,01 (m, 2 H), 2,50 (s, 3 H), 2,06 (s, 3 H), 2,00 (s, 3 H), 1,43 (s, 1 H). MS m/z: 609,9 [M H]+

WX119

RMN de 1H (DMSO-de) 511,35-11,26 (m, 1 H), 7,75-7,68 (m, 1 H), 7,59-7,25 (m, 3 H), 7,10 (m, 1 H), 6,89-6,95 (m, 1 H), 3,00 (s, 3 H), 2,06 (s, 3 H), 1,99 (s, 3 H), 1,43 (s, 3 H). MS m/z: 610,0 [M H]+

Realización 16: WX034

El compuesto BA-3 (500,00 mg, 897,10 pmol, 1,00 eq.) se disolvió en cloroformo (5,00 ml) y se añadieron N,N-dimetilformamida (5,00 ml), piridina (4,90 g, 61,94 mmol, 69,05 eq.) a 0 °C, seguido de la adición de cloruro de acetilo (211,27 mg, 2,69 mmol, 3,00 eq.) gota a gota. La reacción se agitó a 20°C durante 12 horas. Una vez completada la reacción, el disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria. El residuo se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (15 mL*3). Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron secuencialmente con ácido clorhídrico diluido (0,5 M, 10 mL*2), disolución saturada de bicarbonato de sodio (10 mL*2), agua (10 mL) y disolución saturada de cloruro de sodio (10 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó hasta la sequedad por evaporación rotatoria para dar un producto bruto. El producto bruto se trituró con metil terc-butil éter (18 ml) y se filtró para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto diana WX034. RMN de 1H (DMSO-afe) 511,28 (s, 1 H), 10,05 (m, 2 H), 7,72-7,69 (m, 1 H), 7,56 (m, 1 H), 7,52 (m, 1 H), 7,40 (m, 1 H), 6,97 (m, 1 H), 6,86 (m, 1 H), 3,03 (m, 1 H), 2,31 (m, 3 H), 2,04 (s, 3 H), 1,44 (s, 3 H), 1,19 (m, 2 H), 0,90 (m, 2 H). MS m/z: 600,1 [M H]+

Realización 17: WX035

El compuesto BA-1-4 (300,00 mg, 747,33 pmol, 1,00 eq.) y 2-fluoro-4-anilina (531,37 mg, 2,24 mmol, 3,00 eq.) se disolvieron en etanol (4,00 ml), y la reacción se agitó a 90 °C durante 16 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se filtró y se recogió la torta del filtro. La torta del filtro se purificó mediante cromatografía en columna (metil terc-butil éter) para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó adicionalmente mediante TLC preparativa (DCM) para obtener el compuesto diana WX035. RMN de 1H (400 MHz, CDCh-d) 510,99 (s, 1 H), 7,48-7,42 (m, 2 H), 6,74-6,20 (m, 1 H), 6,22 (s, 1 H), 2,91 -2,88 (m, 1 H), 2,59 (m, 3 H), 1,64 (s, 3 H), 1,36-1,34 (s, 2 H), 0,94-0,93 (s, 2 H).

Realización 18: WX039

Etapa 1: síntesis del compuesto WX039-1

El compuesto BB-1 (500,00 mg, 2,33 pmol, 1,00 eq.), Pd(PPh3)2Cl2 (163,54 mg, 233,00 pmol, 0,10 eq.) y hexametildiestannano (839,72 mg, 2,56 mmol, 1,10 eq.) se añadieron a tolueno anhidro (15,00 ml). La temperatura de reacción se elevó hasta 110 °C bajo protección de nitrógeno y la reacción se agitó durante 16 horas. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, luego se añadieron el compuesto BA-1 (976,83 mg, 2,33 mmol, 1,00 eq.) y dioxano (15,00 ml). Bajo protección de nitrógeno, la temperatura se elevó hasta 100°C y la reacción se agitó durante 24 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, seguido de la adición de fluoruro de potasio (0,5 g). La mezcla se agitó durante 30 minutos y se filtró, la torta del filtro se lavó con diclorometano (30 ml*3). La fase orgánica se recogió y se evaporó hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria para dar un producto bruto. El producto bruto se agitó en metanol (30 ml) durante 30 minutos y se filtró. La torta del filtro se lavó con metanol (80 ml) y se evaporó hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria para reciclar la materia prima BA-1. Los filtrados se reunieron y se evaporaron hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (PE/EA = 3/1-0/1) para dar el compuesto WX039-1. MS m/z: 475,2 [M H]+

Etapa 2: síntesis del compuesto WX039

El compuesto WX039-1 (44,00 mg, 60,74 pmol, 1,00 eq.) se disolvió en W,W-dimetilformamida (1,00 mL), luego se añadieron secuencialmente ácido trifluoroacético (1,00 mL) y W-yodosuccinimida (45,00 mg, 200,02 pmol, 3,29 eq.) en lotes a 25 °C. La reacción se agitó a 25°C durante 32 horas. Después de que una LCMS indicó que la reacción estaba incompleta, se añadió W-yodosuccinimida (40,00 mg) y la reacción se agitó durante otras 6 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (20 ml) y se añadió carbonato de sodio (2 g) para extinguir la reacción hasta que no se formó más gas. La mezcla se filtró y el filtrado se recogió, se evaporó hasta la sequedad por evaporación rotatoria para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa y se secó para dar el compuesto WX039. RMN de 1H (400 MHz, CDCh-a) 511,04 (s, 1 H), 8,27-8,25 (s, 1 H), 7,95 (m, 1 H), 7,87-7,83 (m, 1 H), 7,49-7,47 (m, 1 H), 7,46-7,42 (m, 1 H), 7,11-7,09 (m, 1 H), 6,73-6,70 (m, 1 H), 2,98-2,92 (s, 1 H), 2,40 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 1,62 (m, 3 H), 1,43-1,38 (m, 2 H), 0,98-0,97 (m, 2 H). MS m/z: 601,1 [M H]+

Realización 19: WX048

Etapa 1: síntesis del compuesto WX048-1

El compuesto BA-1 (75,10 mg, 179,14 pmol, 1,00 eq.) se disolvió en dioxano (4,00 ml) y agua (1,00 ml), luego se añadieron Pd2(dba)3 (8,20 mg, 8,96 pmol, 0,05 eq.), fosfato de potasio (76,05 mg, 358,28 pmol, 2,00 eq.), SPhos (7,35 mg, 17,91 pmol, 0,10 eq.) y el compuesto BB-2 (100,00 mg, 358,28 pmol, 2,00 eq.) a 25 °C bajo protección de nitrógeno. La temperatura de reacción se elevó hasta 120 °C y la reacción se agitó durante 21 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se filtró y la torta del filtro se lavó con EtOAc (10 ml*3). Los filtrados se reunieron, se lavaron secuencialmente con agua (15 mL*3) y disolución saturada de cloruro de sodio (15 ml). La fase acuosa reunida se extrajo con EtOAc (15 ml). Las fases orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron hasta la sequedad por evaporación rotatoria para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante TLC preparativa (PE/EA = 1/1) para dar el compuesto WX048-1. MS m/z : 492,1 [M H]+

Etapa 2: síntesis del compuestoWX048

El compuesto WX048-1 (50,00 mg, 101,73 pmol, 1,00 eq.) se añadió a la mezcla de ácido trifluoroacético (250,00 pL) y W,W-dimetilformamida (500,00 pL), seguido de la adición de W-yodosuccinimida (45,78 mg, 203,46 pmol, 2,00 eq.) a 0 °C. La reacción se agitó a 25°C durante 16 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 ml), se lavó secuencialmente con una disolución saturada de sulfito de sodio (20 ml*2) y una disolución saturada de bicarbonato de sodio (20 mL*2). La fase acuosa reunida se extrajo con EtOAc (30 mL*3). Las fases orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron hasta la sequedad por evaporación rotatoria para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa y se secó para obtener el compuesto diana WX048. RMN de 1H (400 MHz, CDCh-a) 511,22 (s, 1 H), 10,13 (s, 1 H), 7,75-7,72 (m, 1 H), 7,65 7,64 (m, 2 H), 7,54-7,52 (m, 1 H), 7,32 (m, 1 H), 6,92-6,90 (m, 1 H), 3,08-3,07 (m, 1 H), 2,37 (s, 3 H), 2,06 (s, 3 H), 1,46 (s, 3 H), 1,23-1,22 (m, 2 H), 0,96-0,88 (m, 2 H). MS miz: 618,1 [M H]+

Realización 20: WX071

Etapa 1: síntesis del compuesto WX071

El compuesto WX068 (55,00 mg, 88,93 gmol, 1,00 eq.) se disolvió en un disolvente mixto de THF (2,00 ml) y agua (2,00 ml), seguido de la adición de bisulfato de potasio (54,13 mg, 177,86 gmol, 2,00 eq.) bajo protección de nitrógeno. La reacción se agitó a 15°C durante 16 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL), la fase acuosa se extrajo con diclorometano (20 mL*3). La fase orgánica se recogió y se lavó con una disolución saturada de cloruro de sodio (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó hasta la sequedad por evaporación rotatoria para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa y se liofilizó para obtener el compuesto diana WX071. RMN de 1H (400 MHz, CDCh-a) 511,12 (s, 1 H), 7,55-7,42 (m, 2 H), 7,35-7,30 (m, 2 H), 6,74-6,70 (m, 1 H), 4,35-4,28 (m, 1 H), 2,98-2,93 (m, 1 H), 2,87 (s, 3 H), 2,44 (s, 3 H), 1,61 (s, 3 H), 1,40-1,38 (m, 2 H), 0,99-0,90 (m, 2 H). MS miz: 635,0 [M H]+

Realización 21: WX083 y WX084

Etapa 1: síntesis del compuesto WX083 y el compuesto WX084

El compuesto WX068 se sometió a cromatografía de fluidos supercríticos (columna quiral: Chiralpak OD-3 150 x 4,6 mm ID, 3 gm; fase móvil: A: CO², B: etanol al 40 % (DEA al 0,05 %); caudal: 2,4 mlimin; longitud de onda: 220 nm), para obtener los atropisómeros WX083 y WX084, con tiempos de retención de 5,88 min y 6,79 min, respectivamente, y una proporción de 1:1.

WX083

RMN de 1H (400 MHz, CDCh-d) 511,03 (s, 1 H), 7,42-7,35 (m, 2 H), 7,33-7,28 (m, 2 H), 7,19-7,12 (m, 2 H), 6,64-6,60 (m, 1 H), 4,09-3,86 (m, 2 H), 2,89-2,85 (m, 1 H), 2,40 (s, 3 H), 2,33 (s, 3 H), 1,52 (s, 2 H), 1,30-1,20 (m, 2 H), 1,18-1,13 (m, 1 H), 0,89-0,88 (m, 2 H). MS m/z: 619,1 [M H]+

WX084

RMN de 1H (400 MHz, CDCh-a) 511,08 (s, 1 H), 7,49-7,72 (m, 2 H), 7,40-7,36 (m, 2 H), 7,26-7,19 (m, 2 H), 6,72-6,68 (s, 1 H), 4,16-3,93 (m, 2 H), 2,93 (m, 1 H), 2,48 (s, 3 H), 2,40 (s, 3 H), 1,63-1,59 (s, 2 H), 1,38-1,30 (m, 2 H), 1,29-1,20 (m, 1 H), 0,96 (m, 2 H). MS m/z: 619,1 [M H]+

Realización 22: WX092

El compuesto WX088-2 (50,00 mg, 87,51 pmol, 1,00 eq.) se disolvió en diclorometano (2,00 ml), luego se añadieron secuencialmente trietilamina (17,71 mg, 175,02 pmol, 2,00 eq.), DMAP (2,14 mg, 17,50 pmol, 0,20 eq.) y clorosulfonamida (12,13 mg, 105,01 pmol, 1,20 eq.) a 0°C. La temperatura de reacción se elevó hasta 25 °C y la reacción se agitó durante 1 hora. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se evaporó hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto diana WX092. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3-d) 511,19 (s, 1 H), 7,50-7,45 (m, 5 H), 7,43 7,16 (m, 1 H), 6,76-6,71 (m, 1 H), 4,91 (m, 1 H), 4,83 (s, 2 H), 4,39-4,38 (s, 2 H), 2,98-2,96 (m, 1 H), 2,49 (s, 3 H), 1,59 (s, 3 H), 1,41 (m, 2 H), 1,00 (m, 2 H). MS m/z: 651,1 [M H]+

Realización 23: WX100

Etapa 1: síntesis del compuesto WX100

El compuesto WX100-1 (220,00 mg, 157,71 pmol, 1,00 eq.) se disolvió en THF (2,00 ml), luego se añadió TBAF (1 M, 565,02 pl, 3,58 eq.) bajo protección de nitrógeno. La reacción se agitó a 0 °C durante 2 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (40 ml*3). Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron con una disolución saturada de cloruro de sodio (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (PE/EA = 10/1-1/1) y se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa (sistema de ácido fórmico) para obtener el compuesto diana WX100.

RMN de 1H (400 MHz, CDCta-d) 511,24 (s, 1 H), 7,68-7,66 (m, 1 H), 7,52 (m, 1 H), 7,49-7,44 (m, 2 H), 7,43-7,39 (m, 1 H), 7,25 (m, 1 H), 6,76-6,71 (s, 1 H), 4,47-4,31 (m, 2 H), 4,01-3,95 (s, 3 H), 3,67 (s, 1 H), 3,04-2,95 (s, 1 H), 2,48 (m, 2 H), 1,58 (s, 3 H), 1,43-1,38 (m, 2 H), 0,98 (m, 2 H). MS m/z: 665,3 [M H]+

Realización 24: WX102

Etapa 1: síntesis del compuesto WX102

El compuesto WX101 (100,00 mg, 175,01 gmol, 1,00 eq.) se disolvió en diclorometano (2,00 ml), luego se añadieron trietilamina (35,42 mg, 350,03 gmol, 2,00 eq.) y cloruro de acetilo (20,61 mg, 262,52 gmol, 1,50 eq.) a 0°C bajo protección de nitrógeno. La reacción se agitó a 0 °C durante 20 minutos. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se añadió a agua (20 ml) y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (40 ml*3). Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron con una disolución saturada de cloruro de sodio (10 mL*3), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron hasta la sequedad por evaporación rotatoria para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto diana WX102. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3-d) 511,21 (s, 1 H), 7,47-7,44 (m, 1 H), 7,40-7,34 (m, 3 H), 7,23 (s, 1 H), 6,96 (m, 1 H), 6,73-6,70 (m, 1 H), 4,03 (s, 2 H), 2,94-2,88 (m, 1 H), 2,60 (s, 3 H), 2,16 (s, 3 H), 1,62 (s, 3 H), 1,37-1,32 (m, 2 H), 0,92-0,88 (m, 2 H). MS m/z: 614,2 [M H]+

Realización 25: WX103

Etapa 1: síntesis del compuesto WX103

El compuesto WX104 (120,00 mg, 129,78 gmol, 1,00 eq.) se disolvió en diclorometano (2,00 ml), luego se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (2,00 ml) a 0 °C . La temperatura de reacción se elevó hasta 45 °C y la reacción se agitó durante 16 horas. Una vez com pletada la reacción, la m ezcla de reacción se diluyó con EtO A c (25 ml), se lavó secuencialm ente con una disolución saturada de bicarbonato de sodio (15 ml*3), agua (15 mL) y una disolución saturada de cloruro de sodio (10 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó hasta la sequedad por evaporación rotatoria para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó m ediante H P L C preparativa para obtener el com puesto d iana W X 103. RMN de 1 H (400 MHz, C D C h -d ) 5 11,28 (s, 1 H), 8,66 (m, 1 H), 7 ,70 (m, 1 H), 7 ,51 (s, 1 H), 7 ,73 (m, 3 H), 6,83 (m, 2 H), 5,88 (m, 2 H), 3 ,02 (m, 1 H), 2 ,31 (s, 3 H), 1,43 (s, 3 H), 1,19 (m, 2 H), 0,89 (m, 2 H). M S m/z: 650,5 [M H]+

Realización 26: W X 105

El com puesto W X 079 (65,00 mg, 116 ,42 pmol, 1,00 eq.) se disolvió en piridina (2,00 ml), seguido de la adición de cloruro de metansulfonilo (200,00 mg, 1,75 mmol, 15 ,00 eq.) a 0 °C . La temperatura de reacción se elevó hasta 25 °C y la reacción se agitó durante 2 horas. Una vez com pletada la reacción, la m ezcla de reacción se diluyó con EtO A c (25 ml), se lavó secuencialm ente con una disolución a cuo sa de ácido clorhídrico 0,5 M (15 ml*3), una disolución saturada de bicarbonato de am onio (15 mL*2), agua (15 mL) y una disolución saturada de cloruro de sodio (10 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó hasta la sequedad por evaporación rotatoria para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante H P L C preparativa para obtener el com puesto diana W X 105. RM N de 1H (DM SO-de) 5 11, 18 (s, 1 H), 8,34 (m, 1 H), 7 ,72 -7 ,69 (m, 1 H), 7 ,52 -7 ,50 (m, 1 H), 6,99-6,98 (m, 1 H), 6,90-6,87 (m, 1 H), 6 ,85-6,83 (m, 1 H), 3 ,31 (s, 3 H), 3 ,02 (m, 1 H), 2 ,35 (s, 3 H), 1,44 (m, 3 H), 1, 21 - 1, 18 (m, 2 H), 0,90 (m, 2 H). M S m/z: 637,0 [M H]+

Realización 27 : W X 036

V ía sintética:

Etapa 1: sín tesis del com puesto W X 036 -1

S e disolvieron el com puesto B A -1 (2,00 g, 4 ,77 mmol, 1,00 eq.), el com puesto B B -3 (1,73 g, 9,54 mmol, 2,00 eq.), carbonato de cesio (3 ,11 g, 9,54 mmol, 2,00 eq.), acetato de paladio (107 ,10 g, 477,00 pmol, 0 ,10 eq.) y S P h o s (445,22 mg, 954,00 pmol, 0,20 eq.) en N,N-dim etilform am ida (80,00 ml). Bajo protección de nitrógeno, la temperatura de reacción se elevó hasta 100 °C y la reacción se agitó durante 16 horas. La m ezcla de reacción se filtró y la torta del filtro se lavó con diclorometano (30 ml*3). El filtrado se recogió y se evaporó hasta la sequedad m ediante evaporación rotatoria para dar un producto bruto. El producto bruto se disolvió en diclorometano (200 mL), se lavó con agua (200 mL*3) y disolución saturada de cloruro de sodio (200 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó secuencialm ente mediante crom atografía en colum na (DCM , D C M /E A = 10 /1) y T L C preparativa (DCM ) para dar el com puesto W X 036 -1. M S m/z: 476 ,2 [M H]+

Etapa 2: sín tesis del com puesto W X 036 -2

El com puesto W X 036 -1 (99,00 mg, 208 ,22 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en N,N-dim etilform am ida (2,00 ml), seguido de la adición de ácido trifluoroacético (2,00 ml) y N -yodosuccin im ida (49,49 mg, 218 ,63 pmol, 1,05 eq.) a 0 °C . La reacción se agitó a 20 °C durante 16 horas. D esp ués de que una L C M S indicó que la reacción estaba incompleta, se añadió N- yodosuccin im ida (49,49 mg, 218 ,63 pmol, 1,05 eq.). La reacción se agitó durante otras 16 horas. Una vez com pletada la reacción, la m ezcla de reacción se diluyó con diclorometano (20 ml), se lavó con agua (10 ml*3), una disolución saturada de carbonato de sodio (20 mL*2) y una disolución saturada de cloruro de sodio (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó hasta la sequedad por evaporación rotatoria para dar el com puesto W X 036 -2. M S m/z: 602,1 [M H]+

Etapa 3: sín tesis del com puesto W X 036

El com puesto W X 036 -2 (100,00 mg, 166 ,29 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en ácido acético (4,00 ml), seguido de la adición de polvo de zinc (108 ,74 mg, 1,66 mmol, 10 ,00 eq.) a 10 °C . La reacción se agitó a 20 °C durante 1,5 horas, y una detección mostró que se formó el intermedio. S e añadió anhídrido acético (2,00 ml) y la reacción se agitó a 20 °C durante 1 hora. Una vez com pletada la reacción, la m ezcla de reacción se filtró y la torta del filtro se lavó con diclorometano (30 ml). El filtrado se recogió, se lavó secuencialm ente con agua (40 mL), disolución saturada de carbonato de sodio (30 mL) y disolución saturada de cloruro de sodio (30 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó hasta la sequedad por evaporación rotatoria para dar un producto bruto . El producto bruto se purificó mediante H P L C preparativa y se purificó adicionalm ente mediante T L C preparativa (D C M /E A = 4 /1) para obtener el com puesto diana W X036. RMN de 1 H (400 MHz, C D C h -a ) 5 11,26 (s, 1 H), 8,08 (m, 1 H), 7 ,65 (m, 1 H), 7 ,49 -7 ,43 (m, 2 H), 7 ,15 -7 , 13 (m, 1 H), 7 ,03 -7 ,01 (m, 1 H), 6 ,78 -3,74 (m, 1 H), 2,94 (s, 1 H), 2 ,30 (s, 3 H), 2 ,05 -2 ,03 (m, 7 H), 1,62 (s, 3 H), 1,36 (m, 2 H), 0 ,97-0 ,95 (m, 2 H). M S m/z: 602,0 [M H]+

Con referencia al método de sín tesis de las etapas 1 -2 en la realización 19 , se sintetizaron los com puestos o intermedios de los ejem plos en la siguiente tabla. Las estructuras de la siguiente tabla también representan sus posibles isóm eros.

a b la 1. Estructura de los com puestos

Realización 36: WX115

Etapa 1: sín tesis del com puesto W X 115 -1

S e añadieron el com puesto B B -20 (420,00 mg, 1,94 mmol, 1,00 eq.), Pd(PPh3)2Cl2 (272,91 mg, 388,82 pmol, 0,20 eq.), hexam etildiestannano (955,41 mg, 2 ,92 mmol, 604,69 pL, 1,50 eq.) a tolueno anhidro (12 ,00 ml). La temperatura de reacción se elevó hasta 110 °C bajo protección de nitrógeno y la reacción se agitó durante 20 horas. Entonces se añadieron el com puesto B A -1 (650,66 mg, 1,55 mmol, 0,80 eq.) y dioxano (15 ,00 ml). Bajo protección de nitrógeno, la temperatura de reacción se elevó hasta 110 °C y la reacción se agitó durante 28 horas. Una vez com pletada la reacción, la m ezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, seguido de la adición de fluoruro de potasio (0,5 g). La m ezcla se agitó durante 30 minutos, se diluyó con diclorometano (50 ml) y se filtró. La fase orgánica se recogió y se evaporó hasta la sequedad m ediante evaporación rotatoria para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante H P L C preparativa para dar el com puesto W X 115 - 1. RMN de 1H (400 MHz, C D C h -a ) 5 11,03 (s, 1 H), 9,52 (s, 1 H), 8 ,37 (s, 1 H), 8 ,14 (s, 1 H), 7 ,18 -7 ,06 (m, 3 H), 7 ,18 -6 ,98 (m, 1 H), 3 ,02 -2 ,92 (m, 1 H), 2 ,37 (s, 3 H), 2 ,27 (s, 3 H), 1,58 (s, 3 H), 1,44 -1,34 (m, 2 H), 1,00 -0 ,92 (m, 2 H). M S m/z: 587,1 [M H]+

Etapa 2: sín tesis del com puesto W X 115

El com puesto W X 115 -1 (70,00 mg, 147 ,22 pmol, 1,00 eq.) se disolvió en diclorometano (1,00 ml), luego se añadieron secuencialm ente ácido trifluoroacético (308,00 mg, 2 ,70 mmol, 200,00 pL, 18 ,35 eq.) y W -yodosuccinim ida (33 ,12 mg, 147 ,22 pmol, 1,00 eq.) en lotes a 0 °C . La temperatura de reacción se elevó hasta 21 °C y la reacción se agitó durante 2 horas en un lugar oscuro. Una vez com pletada la reacción, la m ezcla de reacción se evaporó hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria, el residuo se diluyó con EtO A c (15 ml), se lavó secuencialm ente con una disolución saturada de bicarbonato (10 ml*3), una disolución saturada de tiosulfato de sodio (10 mL*2), agua (10 mL*2) y una disolución saturada de cloruro de sodio (10 mL). La fase orgánica se lavó con sulfato de sodio anhidro y se filtró, el filtrado se evaporó hasta la sequedad por evaporación rotatoria para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó m ediante H P L C preparativa y se secó para obtener el com puesto d ian a W X 115. RMN de 1H (400 MHz, C D C l3 - d) 5 10 ,98 (s, 1 H), 9,58 (s, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7 ,50 -7 ,43 (m, 2 H), 6 ,72 (t, J = 8,6 Hz, 1 H), 2 ,99 -2 ,95 (m, 1 H), 2 ,42 (s, 3 H), 2 ,30 (s, 3 H), 1,62 (s, 3 H), 1,45 -1,39 (m, 2 H), 1,02 -0 ,95 (m, 2 H). M S m/z: 601,8 [M H]+ Realización 37 : W X 113 y W X 114

V ía sintética:

El com puesto W X086 se sometió a crom atografía de fluidos supercríticos (colum na: C h ira lp ak O J-3 , 100 x 4,6 mm DI, 3 pm; fase móvil: A: C O ², B: metanol (D E A al 0,05 % ) ; gradiente: de 5 % de B a 40 % de B a una velocidad constante en 4,5 minutos, 5 % de B durante 2 ,5 minutos, 5 % de B durante 1 minuto. V elo cidad de flujo: 2,8 ml/min; temperatura de la colum na: 40 °C ), para obtener los atropisóm eros W X 113 y W X 114 , con tiempos de retención de 4,503 min y 4 ,166 min, respectivam ente, y una proporción de 1 : 1.

Com puesto W X 113 : RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afe) 5 11,31 (s, 1 H), 9 ,22 (s, 1 H), 7 ,73 (dd, J = 10 ,0 Hz, J = 1,6 Hz, 1 H), 7 ,53 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7 ,43 -7 ,38 (m, 1 H), 7 ,36 -7 ,30 (m, 1 H), 7 ,12 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,89 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 3 ,08 -3,04 (m, 1 H), 3 ,02 (s, 3 H), 2 ,24 (s, 3 H), 2 ,07 (s, 3 H), 1,45 (s, 3 H), 1,27 -1, 16 (m, 2 H), 1,00-0 ,86 (m, 2 H).

650.0 [M H]+

Com puesto W X 114 : RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afe) 5 11,31 (s, 1 H), 9 ,22 (s, 1 H), 7 ,73 (dd, J = 10 ,4 Hz, J = 2,0 Hz, 1 H), 7 ,53 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7 ,43 -7 ,38 (m, 1 H), 7 ,36 -7 ,30 (m, 1 H), 7 ,12 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,89 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 3 ,08 -3,04 (m, 1 H), 3 ,02 (s, 3 H), 2 ,24 (s, 3 H), 2 ,07 (s, 3 H), 1,45 (s, 3 H), 1,27 - 1, 15 (m, 2 H), 1,01 -0 ,85 (m, 2 H).

650.0 [M H]+

Realización 38: W X088

Etapa 1: sín tesis del com puesto W X 088 -1

El com puesto B A -2 (5,06 g, 9,60 mmol, 0,80 eq.) y el com puesto B B -4 (4,00 g, 12 ,00 mmol, 1,00 eq.) se disolvieron en dioxano (80,00 ml), seguido de la adición de Pd(dppf)Cl².C H ²C l²(979,97 mg, 1,20 mmol, 0 ,10 eq.) y una disolución saturada de bicarbonato de sodio (40,00 mL). Bajo protección de nitrógeno, la temperatura de reacción se elevó hasta 60 °C y la reacción se agitó durante 12 horas. Una vez com pletada la reacción, la disolución de reacción se filtró a través de tierra de diatom eas y el filtrado se evaporó hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante crom atografía en colum na (P E /E A = 5 /1 - 1 / 1 ) para dar el com puesto W X 088 -1. RMN de 1 H (400 MHz, C D C h -d ) 5 7 ,99-7,94 (s, 4 H), 7 ,41-7 ,40 (m, 3 H), 7 ,13 (m, 1 H), 6 ,07 6,05 (m, 1 H), 4 ,38 -4 ,37 (d, J = 6,00, 2 H), 2 ,86 -2 ,82 (m, 1 H), 2 ,53 (m, 3 H), 2 ,33 (m, 3 H), 1,67 (s, 3 H), 1,50 -1,47 (m, 9 H), 0,95-0,90 (m, 2 H), 0 ,87-0 ,84 (m, 2 H). M S m/z: 551,1 [M H]+

Etapa 2: s ín tesis del com puesto W X 088 -2

El com puesto W X 088 -1 (600,00 mg, 988,99 pmol, 1,00 eq.) se disolvió en etanol (10,00 ml), luego se añadió secuencialm ente 2-fluoro-4-yodoanilina ( 1, 17 g, 4,94 mmol, 5,00 eq.) bajo protección de nitrógeno. La temperatura de reacción se elevó hasta 80 °C y la reacción se agitó durante 12 horas. Una vez com pletada la reacción, la disolución de reacción se evaporó hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante crom atografía en colum na (P E /E A = 5 /1 - 1 / 1 ) para dar el com puesto W X 088 -2. RMN de 1H (400 MHz, C D C l3-d ) 5 10 ,41 (s, 1 H), 8,08 (m, 2 H), 7 ,47 (m, 1 H), 7 ,45 -7 ,35 (m, 3 H), 7 ,25 (m, 1 H), 7 ,13 (m, 1 H), 6 ,72 -6 ,67 (m, 1 H), 4 ,00-3,95 (m, 2 H), 3 ,47 (s, 3 H), 2 ,82 -2 ,81 (m, 1 H), 2 ,22 (s, 3 H), 1,25 -1,22 (m, 2 H), 0,90-0,83 (m, 2 H). M S m/z: 572 ,0 [M H]+

Etapa 3: s ín tesis del com puesto W X088

El com puesto W X 088 -2 (600,00 mg, 988,99 pmol, 1,00 eq.) se disolvió en W,W-dimetilformamida (4,00 ml), luego se añadieron secuencialm ente trietilamina (70,84 mg, 700,06 pmol, 2,00 eq.) y cloruro de metansulfonilo (48 ,12 mg, 420,04 pmol, 1,20 eq.) a 0 °C . La temperatura de reacción se elevó hasta 25 °C y la reacción se agitó durante 1 hora. Una vez com pletada la reacción, la m ezcla de reacción se diluyó con agua (20,00 ml) y se extrajo con diclorometano (20 ml*2). La fase orgánica se lavó con una disolución saturada de cloruro de sodio (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante H P L C preparativa para obtener el com puesto diana W X088. RMN de 1H (400 M Hz, C D C h - d) 5 11, 13 (s, 1 H), 7 ,49 -7 ,38 (m, 5 H), 7 ,18 -7 ,15 (m, 1 H), 6,73-6 ,68 (m, 1 H), 4,96 -4,93 (m, 1 H), 4 ,39 -4 ,36 (m, 2 H), 2 ,96 -2 ,92 (m, 4 H), 1,58 (s, 3 H), 1,38 -1,36 (m, 2 H), 0,97 (m, 2 H). M S m/z: 650,5 [M H]+

Con referencia al método de sín tesis de las etapas 1 -2 en la realización 38, se sintetizaron las realizacio nes de la siguiente tabla. Las estructuras de la tabla también representan su s posibles isóm eros.

O bservacio nes: T o d as las condiciones de reacción de esta tabla fueron: base, bicarbonato de sodio; disolvente, DM F.

T a b la 2: Estructuras de los com puestos

Realización 46: W X098

Etapa 1: sín tesis del com puesto W X098

Bajo protección de nitrógeno, se añadieron secuencialm ente form aldehído (130 ,83 mg, 871,36 pmol, 120 ,03 pL, al 20 % de pureza, 5,00 eq.), ácido acético (10,46 mg, 174 ,27 pmol, 9,97 pL, 1,00 eq.) y triacetoxiborohidruro de sodio (73,87 mg, 348,54 pmol, 2,00 eq.) a una disolución del com puesto W X 097 (120 mg, 174 pmol, 1,00 eq.) en 1,2 dicloroetano (2 ml) a 0 °C . La disolución de reacción se agitó a 20 °C durante 12 horas. Una vez com pletada la reacción, la disolución de reacción se evaporó hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria para dar un producto bruto, que se purificó m ediante H P L C preparativa para dar el com puesto W X098.

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ofe) 5 11,25 (s, 1 H), 10 ,16 (s. ancho, 1 H), 7 ,72 (dd, J = 9,8 Hz, J = 2,0 Hz, 1 H), 7 ,62 7,56 (m, 2 H), 7 ,55 -7 ,49 (m, 2 H), 7 ,48 -7 ,43 (m, 1 H), 6,85 (t, J = 8,6 Hz, 1 H), 4 ,37 -4 ,24 (m, 2 H), 3 ,10 -3 ,02 (m, 1 H), 2 ,76 (d, J = 4,4 Hz, 3 H), 2 ,71 (d, J = 4,8 Hz, 3 H), 2 ,37 (s, 3 H), 1,44 (s, 3 H), 1,26 -1,16 (m, 2 H), 0,98-0,84 (m, 2 H). M S m/z: 600 [M H]+

Realización 47: WX101

Etapa 1 : s ín tesis del com puesto W X 101 -1

El com puesto B A -2 (2,00 g, 3 ,79 mmol, 1,00 eq.) y el com puesto B B -16 (2,42 g, 5,69 mmol, 1,50 eq.) se disolvieron en W,W-dimetilformamida (10,00 ml), seguido de la adición de Pd(PPh3)4 (438,27 mg, 379 ,27 pmol, 0 ,10 eq.) y fluoruro de cesio (576 ,11 mg, 3 ,79 mmol, 1,00 eq.) y yoduro cuproso (361,16 mg, 1,90 mmol, 0,50 eq.). Bajo protección de nitrógeno, la temperatura de reacción se elevó hasta 60 °C y la reacción se agitó durante 2 horas. Una vez com pletada la reacción, la disolución de reacción se evaporó hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante crom atografía en colum na (P E /E A = 10 / 1 - 1 / 1 ) para dar el com puesto W X 101 -1. M S m/z: 537 ,1 [M H]+

Etapa 2: s ín tesis del com puesto W X 101 -2

El com puesto W X 101 -1 (1,50 g, 749 ,73 pmol, 1,00 eq.) se suspendió en etanol (10,00 ml), y se añadió secuencialm ente 2-fluoro-4-yodoanilina (4,64 g, 19 ,58 mmol, 26 ,11 eq.) bajo protección de nitrógeno. La temperatura de reacción se elevó hasta 80 °C y la reacción se agitó durante 16 horas. Una vez com pletada la reacción, la disolución de reacción se evaporó hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante crom atografía en colum na (P E /E A = 10 / 1 - 1 / 1 ) para dar el com puesto W X 101 -2. M S m/z: 602,2 [M H]+

Etapa 3: s ín tesis del com puesto W X 101

El com puesto W X 101 -2 (210 ,00 mg, 182,98 pmol, 1,00 eq.) se suspendió en etanol (4,00 ml) y agua (2,00 ml), luego se añadieron secuencialm ente polvo de hierro (195 ,03 mg, 3,49 mmol, 19,08 eq.) y cloruro de amonio (186 ,79 mg, 3,49 mmol, 19,08 eq.). Bajo protección de nitrógeno, la temperatura de reacción se elevó hasta 70 °C y la reacción se agitó durante 1 hora. Una vez com pletada la reacción, la disolución de reacción se evaporó hasta la sequedad mediante evaporación rotatoria para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante T L C preparativa (P E /E A = 1 /1 ) y se purificó adicionalm ente mediante H P L C preparativa para obtener el com puesto d iana W X 101. RMN de 1H (400 MHz, C D C h -d ) 5 11,20 (s, 1 H), 7,46 (dd, J = 9,6 Hz, J = 2 ,0 Hz, 1 H), 7 ,41 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,05 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,71 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,58-6,49 (m, 3 H), 3,98 (s, 2 H), 2 ,91 -2 ,86 (m, 1 H), 2 ,55 (s, 3 H), 1,63 (s, 3 H), 1,36 -1,30 (m, 2 H), 0,90-0,84 (m, 2 H). M S m/z: 572 ,2 [M H]+

Realización 48: WX091 y WX095

El com puesto B A -3 (300,00 mg, 538 ,26 pmol, 1,00 eq.) se disolvió en diclorometano (4,00 ml), seguido de la adición de trietilamina (108 ,93 mg, 1,08 pmol, 2,00 eq.), y se añadieron secuencialm ente DM A P ( 131,52 mg, 1,08 pmol, 2,00 eq.) y el com puesto cloruro de terc-butilsulfinilo (90,83 mg, 645,91 pmol, 1,20 eq.) a 0 °C . La reacción se agitó a 0 °C durante 15 minutos. Una vez com pletada la reacción, la m ezcla de reacción se añadió a agua (30 ml) y se extrajo con diclorometano (60 ml*3). La s fa se s orgánicas se reunieron y se lavaron con una disolución saturada de cloruro de sodio (40 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron hasta la sequedad por evaporación rotatoria para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante T L C preparativa (P E /E A = 1/2 ) para dar el com puesto W X 091. M S m/z: 662,0 [M H]+

Etapa 2: s ín tesis del com puesto W X095

El compuesto W X091 (47,00 mg, 71,05 pmol, 1,00 eq.) se disolvió en T H F (2,00 ml) y agua (2,00 ml), luego se añadió bisulfato de potasio (174 ,71 mg, 142 ,10 pmol, 2,00 eq.) a 0 °C bajo protección de nitrógeno. La reacción se agitó a 20 °C durante 6 horas. La m ezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y la fase acuo sa se extrajo con diclorometano (20 ml*3). La fase orgánica se recogió y se lavó con una disolución saturada de cloruro de sodio (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó hasta la sequedad por evaporación rotatoria para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante H P L C preparativa y se liofilizó para obtener el compuesto diana W X095. RMN de 1H (400 MHz, CD Cl3-d) 5 11, 14 (s, 1 H), 7 ,49 -7 ,42 (m, 1 H), 7 ,38 -7 ,36 (m, 1 H), 6,99-6,97 (m, 1 H), 6 ,75 -6 ,72 (m, 1 H), 2,96 -2,94 (m, 1 H), 2,40 (s, 3 H), 1,61 (s, 3 H), 1,45 (m, 9 H), 1,39 -1,37 (m, 2 H), 0,99 (m, 2 H) . M S m/z: 677,9 [M H]+

Con referencia al método de sín tesis de las etapas 1 -2 en la realización 48, se sintetizaron las realizacio nes de la siguiente tabla. Las estructuras de la tabla también representan su s posibles isóm eros.

T a b la 3: Estructuras de los com puestos

a b la 4: Datos de RMN y M S de las realizacio nes

Experim ento biológico

Método de ensayo biológico 1 : Experim ento de M EK Lance Ultra

Los com puestos se diluyeron en serie tres ve ce s hasta 10 concentraciones, y se establecieron dos duplicados. Las concentraciones de ensayo finales de los com puestos variaron de 10 pM a 0,51 nM. S e m ezclaron M EK 1 activada 0,07 nM (Millipore n.° 14 -429 ) y E R K no activada 2 nM (Millipore n.° 14 -515 ) con los com puestos o D M SO , y la m ezcla se incubó a 23 °C durante 30 minutos. A continuación, se añadieron M BP 50 nM m arcada con ULight (PerkinElm er n.° T R F 0109 -M ) y A T P 50 pM (Invitrogen n.° P V 3227 ) para iniciar la reacción y la m ezcla se incubó a 23 °C durante 90 minutos. D espués de que se detuviera la reacción añadiendo E D T A a una concentración final de 15 mM, se añadió anticuerpo anti-fosforilado m arcado con Eu 2 nM (PerkinElm er n.° T R F 0201-M ) y se incubó durante 1 hora. Los datos de la señal de fluorescencia (banda de excitación: 320 nm; banda de em isión: 665 nM /615 nM) se determinaron mediante un lector de m icroplacas Envision (PerkinElm er). S e utilizó el software XLfit5 para el a nális is y el cartografiado de los datos. Los resultados experim entales se muestran en la tabla 5.

Método de ensayo biológico 2: Experim ento de viabilidad celular

S e sem braron cé lu las H T 29 y A 375 en una placa de cultivo celu lar de 96 pocillos a una densidad de 40.000 células/pocillo y 20.000 células/pocillo respectivam ente, y las cé lu las se cultivaron durante la noche. Los com puestos se diluyeron en serie en un gradiente de 1 : 3, las d iluciones se añadieron al medio de cultivo celu lar y se incubaron con las cé lu las en una incubadora a 37 °C durante 3 d ías. La p laca de cultivo celu lar de 96 pocillos se sacó de la incubadora y se equilibró a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se agregó el reactivo C ell T iter-G lo (Prom ega, n .° de catálogo G 7573 ) en una proporción de 1 :2, y la m ezcla se m ezcló com pletam ente en un agitador durante 2 minutos para promover la lisis celular. La placa de cultivo celu lar se incubó a temperatura ambiente durante 10 minutos y luego se leyó en un lector de m icroplacas Envision (PerkinElm er). S e utilizó el software XLfit5 para el a ná lis is y el cartografiado de los datos. Los resultados experim entales se m uestran en la tabla 5.

Ta b la 5: Resultados del ensayo de selección in vitro para los com puestos de la presente descripción

C o nclusió n: Los datos del ensayo biológico m uestran que todos los com puestos de la presente descripción tienen buena actividad biológica de M EK y actividad inhibidora del crecim iento de cé lu las tum orales.

Método de en sayo biológico 3: Estudio de farm acodinám ica in vivo sobre el modelo de tumor de xenoinjerto subcutáneo de cé lu las H T -29 en ratón atím ico B A LB /c

S e cultivaron cé lu las H T -29 de cá n ce r de colon hum ano (A T C C -H T B -38 ) en m onocapa in vitro con medio 5 a de M cCoy (Gibco, 1835937) suplem entado con suero bovino fetal al 10 % , penicilina 100 U/mL y estreptom icina 100 pg/m L, a 37 °C bajo 5 % de C O ². La s cé lu las se digirieron convencionalm ente con trip s in a -E D T A y se transfirieron dos veces por sem ana. Cuando la saturación celu lar fue del 80 % -90 % , las cé lu las se recolectaron, se contaron y se inocularon. S e inocularon por v ía subcutánea 0,1 ml (5 x 106) de cé lu las H T -29 en el lomo derecho de cad a ratón atímico. Cuando el volum en tumoral promedio alcanzó 100 -180 mm3, se agruparon los anim ales y se inició la adm inistración (Q D, 14 21 d ías). El diámetro del tumor se midió dos v e ce s por sem ana con un calibrador micrométrico. El volum en del tumor se ca lcu la mediante la fórmula: V = 0 ,5 a x b2, en la que a y b representan la longitud y la anchura, respectivam ente. La actividad antitumoral de los com puestos se evaluó mediante T G I ( % ) , que refleja la tasa de inhibición del crecimiento tumoral. Cálcu lo de T G I ( % ) : T G I ( % ) = [(1 -(volumen tumoral promedio al final de la adm inistración en un grupo de tratamiento - volum en tumoral promedio al inicio del tratamiento en este grupo de tratamiento))/(volumen tumoral promedio al final del tratamiento en el grupo de control con disolvente - volum en tumoral promedio al inicio del tratamiento en el grupo de control con disolvente)] x 100 % . Los resultados experim entales se muestran en la tabla 6. Ta b la 6: Resultados del ensayo farm acodinám ico

C o nclusió n: Los com puestos de la presente descripción tienen una buena actividad inhibidora del crecim iento tumoral. Método de ensayo biológico 4: Estudio farm acocinético de los com puestos en ratones C 57 B L /6

M ateriales experim entales:

Ratones C 57 B L /6 (m achos, 18 -22 g, 7 -9 se m a n a s de edad, S han g h ai Lingchang)

Procedimiento experim ental:

S e determinaron las características farm acocinéticas de los com puestos en roedores d esp ués de la adm inistración intravenosa y oral de los com puestos mediante protocolos convencionales. En el experimento, los com puestos candidatos se formularon en disoluciones transparentes y se administraron a ratas por v ía intravenosa y oral en una sola dosis. El disolvente para la adm inistración intravenosa y oral fue D M SO , P E G y agua en una cierta proporción o d isoluciones a cu o sas de Solutol, H P M C y S L S en una cierta proporción. S e recogieron las m uestras de sangre com pleta en 24 horas, se centrifugaron a 3.000 rpm durante 15 minutos y se aislaron los sobrenadantes para obtener m uestras de plasm a. S e añadió una disolución de acetonitrilo que contenía un patrón interno con un volum en de 4 v e ce s el volum en de la muestra de plasm a para precipitar la proteína. D espués de una centrifugación, se recogió el sobrenadante y se añadió un volum en igual de agua. D espués de una centrifugación, se recogió el sobrenadante y se inyectó para analizar cuantitativamente la concentración del fárm aco en sangre mediante el método de a n á lis is L C -M S/M S, y se calcularon los parám etros farm acocinéticos, por ejemplo, concentración m áxim a, tiempo máximo, elim inación, sem ivida, área bajo la curva de concentración de fárm aco-tiem po, biodisponibilidad, etc.

R esultado s experim entales:

Ta b la 7: Resultados del ensayo farm acocinético

C o nclusió n: Los com puestos de la presente descripción tienen buenos índ ices farm acocinéticos en ratas.

Claims

REIVINDICACIONES

1 Un com puesto representado por la fórmula (I), una sal farm acéuticam ente aceptable del mism o o un tautómero del mismo:

n se se leccio na de 0, 1 o 2;

r se se leccio na de 0, 1, 2 o 3;

m se se leccio na de 0 o 1 ; cuando m es 0, entonces

el anillo A se se leccio na de fenilo o heteroarilo de 5 -6 miembros;

L se se leccio na de un enlace sencillo, -S (= O )-, -S (= O )²-, -C (= O )-, -N H -, -N H -C (= O )-, -N H -C (= O )-O -, -N H -S (= O )²-, -N H -S (= O )- y -N H -C (= O )-N H -, en los que el -N H -, -N H -C (= O )-, -N H -C (= O )-O -, -N H -S (= O )²-, -N H -S (= O )- y -N H -C (= O )-N H - están ca d a uno opcionalm ente sustituidos con 1, 2 o 3 R;

R ¹se se leccio na de H, N H ², alquilo C ^{1 -6}, heterocicloalquilo de 3 -6 miembros, cicloalquilo C ^{3 -6}y heteroalquilo C ^{1 -3}, en los que el N H ², alquilo C ^{1 -6}, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, cicloalquilo C ^{3 -6}y heteroalquilo C ^1-3están ca d a uno opcionalm ente sustituidos con 1, 2 o 3 R;

R ²se se leccio na de H, alquilo C ^{1 -6}, heteroalquilo C ^{1 -6}, cicloalquilo C ^{3 -6}y heterocicloalquilo de 5 -6 m iem bros, en los que el alquilo C ^{1 -6}, heteroalquilo C ^{1 -6}, cicloalquilo C ^{3 -6}y heterocicloalquilo de 5 -6 m iem bros están ca d a uno opcionalm ente sustituidos con 1, 2 o 3 R;

R ³se se leccio na de H, F, C l, Br, I, alquilo C ^{1 -3}, alcoxi C ^{1 -3}, alquinilo C ^{1 -4}, alquenilo C ^1-4y fenilo, en los que el alquilo C ¹-³, alcoxi C ^{1 -3}, alquinilo C ^{1 -4}, alquenilo C ^1-4y fenilo están ca d a uno opcionalm ente sustituidos con 1, 2 o 3 R;

R⁴y R ⁵se seleccio nan independientem ente de H, F, C l, Br, I, N H ², O H , alquilo C ^1-6y alcoxi C ^{1 -3}, en los que el alquilo C ^1-6y alcoxi C ^1-3están ca d a uno opcionalm ente sustituidos con 1, 2 o 3 R;

o R ³y R ⁴están unidos entre s í para formar un cicloalquilo de 5 -7 miembros, heterocicloalquilo de 5 -7 miembros, arilo de 5 -7 m iem bros o heteroarilo de 5 -7 miembros;

R6 y R ⁷se seleccionan independientem ente de H, F, C l, Br, I, C H ³, Et, C H ³-O - y C H ³-C H ²-O -;

R se se leccio na de F, Cl, Br, I, O H, N H ², alquilo C ^1-3y heteroalquilo C ^{1 -3}, en el que los N H ², alquilo C ^1-3y heteroalquilo C ^1-3están ca d a uno opcionalm ente sustituidos con 1, 2 o 3 R ’;

R ’ se se leccio na de F, C l, Br, I, N H ²o alquilo C ^{1 -3};

ca d a uno de los "hetero" en el heteroarilo de 5 -6 miem bros, heterocicloalquilo de 5 -6 miembros, heterocicloalquilo de 3 -6 miembros, heteroalquilo C ^{1 -3}, heterocicloalquilo de 5 -7 miem bros, heterocicloalquilo de 5 -7 m iem bros, arilo de 5 -7 miem bros y heteroarilo de 5 -7 miem bros se se leccio na independientem ente de -N H -, N, -O -, -S (= O )²-, -S (= O )²-N H -, -N H -S (= O )²-N H -, -C (= O )-N H -, -S (= O )-, -C (= O )-, -S (= O )-N H - y -O -C (= O )-N H -;

en cualquiera de los c a so s anteriores, el número del heteroátomo o grupo heteroatómico se seleccio na independientem ente entre 1, 2, 3 o 4.

2.- El com puesto, la sal farm acéuticam ente aceptable del mism o o el tautómero del mism o según la reivindicación 1, en el que R ’ se seleccio na de F, C l, Br, I, N H ²o C H ³.

3.- El com puesto, la sal farm acéuticam ente aceptable del mismo o el tautómero del mism o según la reivindicación 1, en el que R se se leccio na de F, C l, Br, I, OH, N H ², metilo, etilo, alquil C ^{1 -3}-S (= O )²-N H -, alquil C1-3-S(=O )2-, alquil C ^{1 -3}-C (= O )-N H - y alquil C ^{1 -3}-O -, en los que el N H ², metilo, etilo, alquil C 1-3 -S(= O )2-N H -, alquil C1-3-S(=O )2-, alquil C 1-3 -C (= O )-N H - y alquil C ^{1 -3}-O - están ca d a uno opcionalm ente sustituido con 1 , 2 o 3 R ’;

opcionalm ente, R se se leccio na de F, C l, Br, I, O H , N H ², C H ³,

están ca d a uno opcionalm ente sustituidos con 1, 2 o 3 R ’;

opcionalm ente, R se se leccio na de F, C l, Br, I, O H , N H ², C H ³,

4.- El com puesto, la sal farm acéuticam ente aceptable del mismo o el tautómero del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -3 , en el que el anillo A se se leccio na de fenilo, piridilo o pirazinilo; opcionalm ente, el anillo A se se leccio na de

5.- El com puesto, la sal farm acéuticam ente aceptable del mism o o el tautómero del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -3 , en el que L se se leccio na de un enlace sencillo, -N H -, -N (CH 3)-,

H H_N%

' T

o

6.- El com puesto, la sal farm acéuticam ente aceptable del mism o o el tautómero del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -3 , en el que R ¹se se leccio na de H, N H 2, metilo, etilo, isobutilo, oxetanilo, morfolinilo, ciclopropilo y C H ³-O -, en los que el N H 2, metilo, etilo, isobutilo, oxetanilo, morfolinilo, ciclopropilo y C H ³-O - están ca d a uno opcionalm ente sustituidos con 1, 2 o 3 R ;

opcionalm ente, R ¹se se leccio na de H, N H ², Me, Et,

están ca d a uno opcionalm ente sustituidos con 1, 2 o 3 R ;

opcionalm ente, R ¹se se leccio na de H, N H ², C H ³, C F ³, Et,

7.- El com puesto, la sal farm acéuticam ente aceptable del mismo o el tautómero del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 -3 , en el que R ²se seleccio na de H, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo y tetrahidropiranilo, en los que el metilo, etilo, propilo, ciclopropilo y tetrahidropiranilo están ca d a uno opcionalm ente sustituidos con 1 , 2 o 3 R; opcionalm ente, R ²se se leccio na de H, C H ³,

están ca d a uno opcionalm ente sustituidos con 1, 2 o 3 R;

opcionalm ente, R ²se se leccio na de H, C H ³,

⁸.- El com puesto, la sal farm acéuticam ente aceptable del m ism o o el tautómero del mism o según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -3 , en el que R ³se se leccio na de H, F, C l, Br, I, C H ³, C F ³o C H ³-O -.

9.- El com puesto, la sal farm acéuticam ente aceptable del mism o o el tautómero del mism o según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, en el que R⁴y R ⁵se seleccio nan independientem ente de H, F, C l, Br, I, C H ³, C H ³C H ²- y C H ³-O -.

10.- El com puesto, la sal farm acéuticam ente aceptable del mism o o el tautómero del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -3 , en el que la unidad estructural

11. - El com puesto, la sal farm acéuticam ente aceptable del mism o o el tautómero del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -3 , en el que la unidad estructural

es seleccionado de

12. - El com puesto, la sal farm acéuticam ente aceptable del mism o o el tautómero del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 , que se se leccio na de

en las que R ¹, R ², R ³, R⁴, R ⁵, R6, R ⁷, L, r y n son como se definen en las reivindicaciones 1-9.

13.- El com puesto, la sal farm acéuticam ente aceptable del mism o o el tautómero del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 12 , en el que el com puesto se se leccio na de

14.- El com puesto, la sal farm acéuticam ente aceptable del mismo o el tautómero del mismo según la reivindicación 13 , que se se leccio na de

15. - El com puesto, la sal farm acéuticam ente aceptable del m ism o o el tautómero del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 , en el que la sal se se leccio na de clorhidrato o formiato.

16. - El com puesto, la sal farm acéuticam ente aceptable del mismo o el tautómero del mismo según la reivindicación 15 , en el que el clorhidrato se se leccio na de

17. - Una com posición farm acéutica que com prende una cantidad terapéuticam ente eficaz del com puesto o la sal farm acéuticam ente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 16 com o ingrediente activo, y un vehículo farm acéuticam ente aceptable.

18. - El com puesto o la sal farm acéuticam ente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -16 o la com posición según la reivindicación 17 para su uso en el tratamiento de una enferm edad relacionada con M EK, en el que la enferm edad relacionada con M EK es una enferm edad hiperproliferativa m aligna y benigna o inflamación.