CN114195800A - Usp7抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及式(I)所示的USP7抑制剂，及其制备方法和其在肿瘤疾病中的治疗用途。在制备过程中，通过取代、偶联、还原、脱保护等一系列反应，得到本发明化合物。
Description
技术领域
本申请涉及一种USP7抑制剂，及其制备方法和其在肿瘤疾病中的治疗用途。
背景技术
翻译后修饰(PTM)一般是在蛋白质生物合成后对蛋白质进行酶修饰。PTM的包括甲基化、乙酰化、磷酸化、糖基化、泛素化、S-亚硝基化等。作为研究最多的PTM之一，泛素化涉及细胞内的蛋白水解机制，并调节细胞内的许多物理活动。将泛素加到底物蛋白质上的过程称为泛素化，这有助于蛋白质的降解。泛素激活酶(E1)、泛素结合酶(E2)和泛素连接酶(E3)组成的级联反应可以催化靶蛋白的泛素化。首先，泛素在三磷酸腺苷的参与下被E1激活，并通过反式硫基化反应转移到E2，然后在E3的存在下与底物蛋白的赖氨酸或α-氨基结合。最终，具有四个以上泛素分子的蛋白质标记可以被识别，并受到26S蛋白酶体的影响，在那里它们被降解，产生小的多肽。
去泛素化酶(DUBS)负责去除泛素，并通过将泛素降解来保持底物的稳定性。到目前为止，已鉴定出约100个DUB，根据它们的Ub蛋白酶结构域可以分为五个亚类：泛素特异性蛋白酶(USPS)、泛素C末端水解酶(UCHs)、卵巢肿瘤蛋白酶(OTUS)、半胱氨酸依赖蛋白酶的Machado-Joseph病蛋白酶(MJDS)和锌金属蛋白酶的JAB1/MPN/Mov34(JAMMS)。
拥有将近50个成员的USPS家族是所有DUB亚家族中最大的一个。这些成员都包括保守结构域，即Cys、His和Asp/Asn盒的三个主要功能结构域，它们负责泛素结合分子的重组。
在USP家族成员中，泛素特异性蛋白酶USP7，又称疱疹相关泛素特异性蛋白酶(HAUSP)，是1997年发现的一种独特的去泛素酶，它是泛素特异性蛋白酶家族中与单纯疱疹病毒1型即刻早期蛋白(Vmw110)相互作用的新成员。后来，USP7被发现与其他病毒蛋白相互作用，如Epstein-Barr病毒(EBV)的Epstein-Barr核抗原1(EBNA1)和卡波西肉瘤相关疱疹病毒(KSHV)的vIRF1(病毒干扰素调节因子1)蛋白，因此表明它是疱疹病毒的通用靶标，并将其命名为疱疹相关泛素特异性蛋白酶。到目前为止，USP7是研究最广泛的去泛素酶，被认为是促进肿瘤生长和影响患者对肿瘤的免疫反应的癌基因。
USP7在多种癌症中高度表达，并影响癌症疾病的进展。此外，USP7在不同的肿瘤中扮演不同的角色。在前列腺癌中，USP7的高表达与肿瘤的侵袭性直接相关。USP7在非小细胞肺癌(NSCLC)中通过p53依赖通路在癌变中发挥关键作用。研究表明，在体内，USP7的变化调节结肠癌的生长和凋亡敏感性。USP7维持DNA损伤反应并促进宫颈癌，并与宫颈癌患者的低生存率呈正相关。USP7通过稳定GATA1调节人类红系终末分化，为白血病提供一定的治疗。简而言之，USP7在多种病理过程中起着重要作用，从治疗的角度来看是一个很好的靶点。
USP7不仅在调节病毒蛋白、免疫反应、癌基因和DNA损伤等细胞通路中发挥作用，而且在多种癌症中的异常表达，因此是一个很有前途的靶点。但是，由于缺少USP7和小分子抑制剂之间的蛋白共晶结构，很长一段时间没有发现有效的选择性USP7抑制剂。几年来，一些USP7小分子抑制剂及其与USP7复合物的晶体结构结构陆续发表，这些结构为获得基于结构的小分子抑制剂提供了指导。近年来，虽然有一些USP7小分子抑制剂报道出来，但是这些USP7抑制剂由于体内药效数据不尽如人意，因此目前尚无USP7小分子抑制剂进入临床试验。因此，具有良好体内活性的USP7抑制剂亟待开发，以尽早用于USP7异常表达的肿瘤患者的治疗。
本发明所属化合物是USP7去泛素化酶抑制剂，可以高选择性的抑制USP7去泛素化酶，从而安全、有效的治疗USP7异常表达的肿瘤患者。
发明内容
在一个方面，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、或异构体，
其中，
A环和B环为芳香环，
C环为含有1-2个N的5元或6元芳香环或非芳香环，C环上的碳原子可任选地被氧代(＝O)或硫代(＝O)，
X1和X2各自独立地选自CR4和N，
X3和X4各自独立地选自C或N，
X5和X6各自独立地选自N、NR5、O、S和CR6，并且X5和X6不同时为CR6，
Y2、Y3和Y4各自独立地选自N和CR3，
L1和L2各自独立地选自-(CR12R13)n-，
n各自独立地为0、1、2、3、或4，
R1和R3各自独立地选自H、卤素、-CN、C1-6烷基、-O-R10、-NR10R11、C3-8环烷基和3-8元杂环烷基，
R4各自独立地选自H、卤素和C1-6烷基，
R5选自H、C1-6烷基、C3-8环烷基和3-8元杂环烷基，
R6选自H、卤素、C1-6烷基、C3-8环烷基和3-8元杂环烷基，
R2为3-12元环烷基或者3-12元杂环烷基，所述环烷基和杂环烷基可任选地被(＝O)、卤素、-CN、-O-R10、-NR10R11、或者C1-6烷基取代，所述烷基可任选地被卤素、-CN、-O-R10、或者-NR10R11取代，
R7为3-12元环烷基或者3-12元杂环烷基，所述环烷基和杂环烷基可任选地被(＝O)、卤素、或者C1-6烷基取代，所述烷基可任选地被卤素、-CN、-O-R10、或者-NR10R11取代，
R10和R11各自独立地选自H、C1-6烷基和C3-8环烷基，
R12和R13各自独立地选自H、卤素和C1-6烷基，
p为0、1、或2；
在一些实施方式中，n各自独立地为0、1或2，优选为1；
在一些实施方式中，p为0或1；
在一些实施方式中，X5为CR6，X6为S，R6选自H、卤素、C1-6烷基、C3-8环烷基和3-8元杂环烷基，优选自H、卤素和C1-6烷基；
在一些实施方式中，R4为H；
在一些实施方式中，R2为3-12元杂环烷基，所述杂环烷基可任选地被卤素、-O-R10、-NR10R11、或者C1-6烷基取代，
R10和R11各自独立地选自H和C1-6烷基；
在一些实施方式中，R7为3-12元杂环烷基，所述杂环烷基可任选地被(＝O)、或者C1-6烷基取代；
在一些实施方式中，R7为
在一些实施方式中，Y2、Y3和Y4各自独立地选自CR3，R3各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C3-8环烷基和3-8元杂环烷基；
在一些实施方式中，Y2、Y3和Y4各自独立地选自CR3，R3各自独立地选自H、卤素和C1-6烷基；
在一些实施方式中，R10和R11各自独立地选自H和C1-6烷基；
在一些实施方式中，R12和R13为氢；
在一些实施方式中，式(I)化合物为以下化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、或异构体，
在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、或异构体，并任选地包含药学上可接受的载体；
在另一方面，本发明提供了治疗跟USP7活性相关的疾病的方法，所述方法包含给对象施用有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体、或者本发明的药物组合物；在一些实施方式中，所述跟USP7活性相关的疾病为卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、肾癌、黑色素瘤、肝癌、结肠癌、肉瘤、脑癌、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、或者多发性骨髓瘤；
在本发明的一些实施方式中，本发明涉及的所述对象为包括人类的哺乳动物；
在另一方面，本发明提供了本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体、或者本发明的药物组合物在制备用来治疗跟USP7活性相关的疾病的药物中的用途；在一些实施方式中，所述跟USP7活性相关的疾病为卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、肾癌、黑色素瘤、肝癌、结肠癌、肉瘤、脑癌、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、或者多发性骨髓瘤；
发明详述
在下文的发明详述中陈述了利用本发明原理的示例性实施方式。通过参考以下发明内容可更好地理解本发明的特征和优点。
应理解本发明各个方面的保护范围由权利要求书决定，并且这些权利要求范围内的方法和结构以及其等价的方法和结构均在本权利要求书涵盖的范围之内。
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。
应理解，上述简述和下文的详述都是示例性的、解释性的，而不是对任何本发明主题的限制。除非另有具体说明，否则使用单数形式时也包括复数。除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。
某些化学术语
术语“任选”、“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生也可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，“任选取代的烷基”表示“未取代的烷基”或“取代的烷基”。并且，任选取代的基团可以是未取代的(例如：-CH2CH3)、完全取代的(例如：-CF2CF3)、单取代的(例如：-CH2CH2F)或者介于单取代和完全取代之间的任意层级(例如：-CH2CHF2、-CF2CH3、-CFHCHF2等)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、核磁、高效液相色谱、红外和紫外/可见光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和医药化学的有关术语以及实验步骤和技术是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送、以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，-CH2O-等同于-OCH2-。
本文所用术语“基团”、“化学基团”是指分子的一个特定的部分或官能团。化学基团经常被认作为嵌入或附加到一个分子中的化学实体。
一些在此命名的化学基团可以用简略记号表示碳原子的总个数。例如，C1-C6烷基描述了一个烷基基团，如下定义的那样，具有总共1到6个碳原子。简略记号所示碳原子总个数不包括可能的取代基上的碳原子。
术语“卤素”、“卤代”或“卤化物”是指溴、氯、氟或碘。
本文使用的术语“芳香”、“芳香环”、“芳香的”、“芳香性的”、“芳香环的”是指平面的一个环或多个环的环部分，其具有含4n+2个电子的离域化电子共扼体系，其中n为整数。芳环可由5、6、7、8、9或9个以上的原子形成。芳族化合物可被任选地取代，并可为单环或稠合环的多环。术语芳族化合物包括所有碳环(如苯环)和含一个或多个杂原子的环(如吡啶)。
本文单独或作为其它成分的一部分使用的术语“杂原子”或“杂”是指除碳和氢之外的原子。杂原子独立地选自氧、氮、硫、磷、硅、硒和锡，但不限于这些原子。在出现两个或更多杂原子的实施方案中，所述两个或更多杂原子可彼此相同，或者所述两个或更多杂原子中的一些或全部彼此不同。
本文单独或组合使用的术语“稠”或“稠环”是指两个或更多个环共享一个或更多个键的环状结构。
本文单独或组合使用的术语“螺”或“螺环”是指两个或更多个环共享一个或更多个原子的环状结构。
本文单独或作为其它组分的一部分(比如：单烷基氨基)使用的术语“烷基”是指任选取代的直链或任选取代的支链的一价饱和烃，其具有1-12个碳原子，优选1-8个碳原子，更优选1-6个碳原子，通过单键与分子的其它部分相连，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、2-甲基己基、3甲基己基、正辛基，正壬基、正癸基等。
本文单独或作为其它成分的一部分使用的术语“环烷基”是指稳定的单价非芳香单环或多环碳氢基团，只包含碳原子和氢原子，可能包括稠环、螺环或桥环系统，包含3-15个成环碳原子，优选包含3-10个成环碳原子，更优选包含3-8个成环碳原子，可饱和也可不饱和，通过单键与分子的其它部分相连。“环烷基”的非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基等。
本文单独或作为其它成分的一部分使用的术语“杂环基”、“杂环烷基”、“杂环”是指稳定的3-18元单价非芳香环，包括2-12个碳原子，1-6个选自氮、氧和硫的杂原子。除非另作说明，杂环基基团可以是单环、双环、三环或四环系统，其可能包含稠环、螺环或桥环系统，杂环基上的氮、碳或硫可选择性的被氧化，氮原子可选择性的被季铵化，杂环基可以部分或完全饱和。杂环基可以通过环上的碳原子或杂原子与分子的其余部分通过一个单键连接。包含稠环的杂环基中可以包含一个或多个芳环或杂芳环，只要与分子的其余部分连接的是非芳香环上的原子。为了本申请，杂环基优选的是一个稳定的4-11元单价非芳香单环或二环，其包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子，更优选的是一个稳定的4-8元单价非芳香单环，其包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子。杂环基的的非限制性实例包括氮杂环庚烷基、氮杂环丁基、十氢异喹啉基、二氢呋喃基、二氢吲哚基、二氧戊烷基、1，1-二氧-硫代吗啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、异噻唑烷基、异恶唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、恶嗪基、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡喃基、吡唑烷基、吡咯烷基、喹嗪基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢吡喃基等。
本发明使用的术语“多晶型物”或“多晶型(现象)”是指本发明的化合物具有多种晶格形态。本发明的一些化合物可能有一个以上的晶体形式，本发明涵盖所有的多晶型态或其混合物。
本发明化合物的中间体化合物及其多晶形物也在本发明的范围内。
除非另有指定，本发明化合物所含有的烯烃双键包括E和Z异构体。
应理解，本发明化合物可能含有不对称中心。这些不对称中心可以独立的为R或S构型。一些本发明化合物也可显示出顺-反异构现象，这对于本领域技术人员而言是显而易见的。应理解，本发明化合物包括它们的单独的几何异构体和立体异构体以及它们的混合物，包括外消旋混合物。通过实施或修改已知方法，例如层析技术和重结晶技术可以从它们的混合物中分离这些异构体，或者可以由它们的中间体的合适的异构体分别制备它们。
本文所用术语“药学上可接受的盐”既包括加酸盐，也包括加碱盐。
“药学上可接受的加酸盐”是指那些保留了化合物的游离碱的生物效力和特性、在生物学上或其它方面并非不合需要、跟无机酸，例如但是不限于，氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或有机酸，例如但不限于，乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、癸酸、己酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸等形成的盐。“药学上可接受的加碱盐”是指那些保留了化合物的游离酸的生物效力和特性、在生物学上或其它方面并非不合需要的盐。这些盐通过游离酸跟无机碱或有机碱反应制备。通过跟无机碱反应生成的盐包括，但不限于，钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐、和锰盐。
形成盐的有机碱包括，但不限于，伯胺、仲胺、叔胺、环胺等，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺、二环己胺、乙二胺、嘌呤、哌嗪、哌啶、胆碱和咖啡因等。特别优选的有机碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。
结晶经常产生本发明化合物的溶剂化物。本文所用术语“溶剂化物”是指由一个或多个本发明化合物分子和一个或多个溶剂分子组合而成的合体。
溶剂可以是水，这种情况下，溶剂化物是水合物。另外还可以是有机溶剂。因此，本发明化合物可作为水合物存在，包括一水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物等，以及相应的溶剂化形态。本发明化合物可以是真溶剂化物，但在其它一些情况下，本发明化合物也可能只是偶然保留了水或水跟一些其它溶剂的混合物。本发明化合物可在一种溶剂中反应或在一种溶剂中沉淀或结晶。本发明化合物的溶剂化物也包括在本发明的范围内。
本文所用术语“药物组合物”是指混合有本发明化合物和通常在本领域被接受的用来将具有生物活性的化合物传送给哺乳动物(比如人类)的介质的制剂。这种介质包含所有药学上可接受的载体。
本文所用的跟制剂、组合物或成分相关的术语“可接受的”是指对治疗主体的总体健康没有持续的有害影响。
本文所用术语“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
“药学上可接受的载体”包括但不限于已经被相关政府行政部门批准的可以被用于人类和驯养动物的佐剂、载体、赋形剂、助剂、脱臭剂、稀释剂、保鲜剂、染料/着色剂、风味增强剂、表面活性剂和润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂、或乳化剂。
本文所用术语“主体”、“患者”、“对象”或“个体”是指患有疾病、紊乱或病症等的个体，包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人，非人的灵长类动物(例如黑猩猩和其它猿类和猴)；家畜，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，例如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非人哺乳动物的实例包括但不限于鸟类和鱼类等。在本文提供的一个有关方法和组合物的实施方案中，所述哺乳动物为人。
本文所用术语“治疗”是指对哺乳动物特别是人类的相关疾病或病症的治疗，包括
(i)预防哺乳动物，特别是之前已经暴漏在某个疾病或病症下但尚未被诊断患有该疾病或病症的哺乳动物，产生相应的疾病或病症；
(ii)抑制疾病或病症，即，控制其发展；
(iii)缓解疾病或病症，即，使疾病或病症消退；
(iv)缓解疾病或病症引起的症状。
本文所用术语“疾病”和“病症”可以互相替代，也可以是不同意思，因为某些特定疾病或病症还没有已知的致病因子(所以发病原因尚不清楚)，所以还不能被认作疾病而只能被看做不想要的状况或综合症，所述综合症或多或少有一些具体症状已经被临床研究人员证实。
本文所使用术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物系统的任何其它所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。
本文所用术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、局部给药和经直肠给药。在优选的实施方案中，本文讨论的化合物和组合物通过口服施用。
本发明化合物的制备
应了解，以下描述中，只有在形成稳定化合物的情况下才允许取代基团和/或所述分子式的变量进行组合。
本领域的技术人员也应了解，中间体化合物的官能团可能需要被合适的保护基团保护。保护基团可以通过本领域技术人员知道的标准技术方法加上或去掉。
实施例1：3-((7-(5-氯-1-((4-氟哌啶-4-基)甲基)-1H-吲哚-7-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)甲基)-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮
步骤1：化合物3的合成
在0℃下，向化合物1(6.00g)、化合物2(6.29g)和三苯基膦(11.84g)的THF(150mL)溶液中滴加DIAD(9.14g)。随后，将反应液升至室温，并在室温下搅拌过夜。将反应液真空浓缩，所得残留物加入乙酸乙酯(500mL)溶解，并分别用5％Na2CO3水溶液(100mL×3)和饱和食盐水(100mL×3)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残留物通过快速硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1-100∶2)，获得淡黄色固体3(11.7g)。
步骤2：化合物5的合成
在氮气保护下，将化合物3(1.00g)、化合物4(1.62g)、Pd(dppf)Cl2(234mg)和无水醋酸钾(940mg)的二氧六环(30mL)溶液加热至100℃，并在该温度下搅拌过夜。冷却至室温，反应液不进行进一步纯化直接用于下一步反应。
步骤3：化合物7的合成
在-40℃，氮气保护下，向化合物6(1.0g)的四氢呋喃(200mL)溶液中加入1M乙烯基溴化镁四氢呋喃溶液(14mL)。反应液在-40℃下继续反应1小时。随后加入饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭反应。反应液减压浓缩，并加入乙酸乙酯/水(80mL/80mL)。有机相分离，水相用乙酸乙酯萃取(80mL×2)。有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物通过快速硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)分离纯化，获得化合物7(1.1g)。
步骤4：化合物9的合成
室温下，向化合物7(1.0g)和化合物8(1.2g)的DMF(20mL)溶液中加入氢化钠(0.27g)。将反应液加热至70℃搅拌1小时。将反应液减压浓缩，所得残留物通过过快速硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)，获得目标化合物9(1.6g)。
步骤5：化合物10的合成
在0℃下，向化合物9(1.6g)的的二氯甲烷(50mL)溶液中缓慢滴加DAST(0.9mL)。反应液在此温度下继续搅拌1小时。随后加入饱和NaHCO3水溶液(30mL)淬灭反应。有机相分离，水相用二氯甲烷萃取(50mL×3)，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物通过快速硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)，获得化合物10(0.82g)。
步骤6：化合物11的合成
在氮气保护下，将化合物10(820mg)、化合物5(1.52g)、四三苯基膦钯(212mg)和无水碳酸钠(390mg)在二氧六环/水(20mL/5mL)中的混合物加热至80℃，并搅拌过夜。降至室温，将反应液减压浓缩，所得残留物通过快速硅胶柱层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1至1∶1)，获得化合物20(410mg)。
步骤7：化合物12的合成
向化合物11(410mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中滴加三氟乙酸(1mL)，反应液于室温下搅拌2小时。将反应液减压浓缩，所得残留物通过快速硅胶柱层析进行分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1至10∶1)，获得化合物12(215mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.82(d，J＝4.8Hz，1H)，7.69(d，J＝2.4Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.34(d，J＝4.8Hz，1H)，7.11-7.14(m，1H)，7.05(d，J＝2.0Hz，1H)，6.61(d，J＝3.6Hz，1H)，4.73-4.81(m，2H)，3.76(dd，J＝21.6Hz，15.6Hz，1H)，3.49(dd，J＝24.4Hz，15.6Hz，1H)，3.08-3.17(m，2H)，2.80-2.92(m，2H)，2.34-2.37(m，2H)，1.32-1.48(m，3H)，1.21(s，3H)，1.08(s，3H)，0.98-1.06(m，1H)。
实施例2：3-((7-(5-氯-1-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1H-吲哚-7-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)甲基)-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮
实施例2中的化合物合成方法同实施例1中的步骤6、步骤7相同。1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.88-9.09(br，1H)，8.80(d，J＝4.8Hz，1H)，7.70(d，J＝2.0Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.39-7.49(m，1H)，7.37(d，J＝4.8Hz，1H)，7.02(d，J＝2.0Hz，1H)，6.62(d，J＝3.6Hz，1H)，4.74-4.82(m，2H)，3.64(d，J＝15.2Hz，1H)，3.33(d，J＝15.2Hz，1H)，2.76-3.06(m，4H)，2.33-2.37(m，2H)，1.23-1.39(m，3H)，1.21(s，3H)，1.09(s，3H)，0.84-0.94(m，1H)。
实施例3：3-((7-(5-氯-1-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1H-吲哚-7-基)噻吩[3，2-b]吡啶-2-基)甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
实施例3的合成方法同实施例2相同。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，8.75(d，J＝4.8Hz，1H)，7.77(d，J＝2.4Hz，1H)，7.71(d，J＝8.0Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.47(d，J＝3.2Hz，1H)，7.44(d，J＝4.4Hz，1H)，7.03(d，J＝1.6Hz，1H)，6.63(d，J＝3.2Hz，1H)，5.84(d，J＝8.0Hz，1H)，5.26(d，J＝14.8Hz，1H)，5.17(d，J＝14.8Hz，1H)，4.94(s，1H)，4.61-4.68(m，2H)，3.65(d，J＝14.8Hz，1H)，3.28(d，J＝14.8Hz，1H)，2.65-2.87(m，4H)，0.74-0.83(m，3H)，0.59-0.67(m，1H)。
实施例4：3-((7-(6-氯-2-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)甲基)-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮
步骤1：化合物17的制备
将化合物15(5.0g)和化合物16(2.4g)的甲苯溶液(50mL)加热至120℃，并用分水器分去生成的水。反应液在此温度下继续反应4小时。冷却至室温，将反应液减压浓缩，获得化合物17(7.5g)粗品。该粗品不经进一步纯化直接用于下一步反应中。
步骤2：化合物18的制备
在0℃下，向化合物17粗品(7.5g)的甲醇(100mL)溶液中分批次加入硼氢化钠固体(1.4g)。加入完毕后，将反应液温度升至室温，并在室温下继续搅拌3小时。将反应液减压浓缩，并向其加入水(200mL)。水相用二氯甲烷萃取(100mL×3)。合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，获得化合物18(7.5g)粗品。该粗品不经进一步纯化直接用于下一步反应中。
步骤3：化合物19的合成
在0℃下，向化合物18(7.5g)、DMAP(0.15g)和三乙胺(6.75)的二氯甲烷(150mL)溶液中加入TsCl(4.6g)。反应液于室温下搅拌过夜。将反应液减压浓缩。所得残留物通过快速硅胶柱层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1至20∶1)，获得化合物19(8.5g)。
步骤4：化合物20的合成
在0℃下，向化合物19(4.76g)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入无水氯化铝(6.6g)。反应液于室温下继续搅拌16小时。随后，将反应液减压浓缩，所得残留物通过快速硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1至5∶1)分离纯化，获得化合物20(1.2g)。
步骤5：化合物21的合成
在0℃下，向化合物20(1.2g)的甲醇(50mL)溶液中加入氰基硼氰化钠(1.56g)。反应液在该温度下继续搅拌20分钟，随后在此温度下，向该溶液中滴加三氟化硼乙醚(3mL)。所得溶液在该温度下继续搅拌1小时，随后将反应液加热至回流搅拌4小时。冷却至室温，向反应液中加入饱和碳酸钠水溶液(50mL)。减压浓缩除去有机溶剂。水相用二氯甲烷(100mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残留物通过快速硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1至20∶1)，获得化合物21(1.2g)。
步骤6：化合物22的合成
向化合物21(1.2g)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入三乙胺(1.5g)和Boc2O(1.1g)，反应液于室温下搅拌过夜。将反应液减压浓缩，所得残留物通过快速硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1至30∶1)分离纯化，获得化合物22(1.1g)。
步骤7：化合物23的合成
在氮气保护下，将化合物22(1.1g)、化合物4(1.2g)、Pd(dppf)Cl2(231mg)和无水醋酸钾(780mg)的二氧六环(20mL)溶液加热至100℃搅拌过夜。所得溶液冷却至室温无需进一步纯化直接用于下一步反应中。
步骤8：化合物24的合成
在氮气保护下，将化合物23(354mg)、化合物3(282mg)、四(三苯基膦)钯(86mg)和无水碳酸钠(158mg)在二氧六环/水(8mL/2mL)中的溶液加热至100℃搅拌过夜。将反应液降至室温，减压浓缩，所得残留物通过快速硅胶柱层析进行分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝200∶1至50∶1)，获得化合物24(180mg)。
步骤9：化合物25的合成
向化合物24(180mg)中加入4N HCl的二氧六环溶液(5mL)，反应液于室温下搅拌4小时。将反应液减压浓缩，获得化合物25(95mg)。
步骤10：化合物26的合成
将化合物25(75mg)、化合物8(90mg)和无水碳酸钾(50mg)的乙醇(5mL)溶液加热至80℃搅拌过夜。降至室温，减压浓缩，所得残留物通过快速减压柱层析进行纯化(二氯甲烷∶甲醇＝200∶1至50∶1)，获得化合物26(52mg)。
步骤11：化合物27的合成
向化合物26(52mg)中加入4N HCl的二氧六环溶液(2mL)，反应液于室温下搅拌4小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，获得化合物27(23mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)，8.89(d，J＝4.8Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.65(d，J＝4.8Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.47(s，1H)，4.90-4.94(m，2H)，3.58-3.74(m，3H)，3.14-3.47(m，9H)，2.50(s，2H)，1.76-1.98(m，4H)，1.24(s，3H)，1.12(s，3H)。
实施例5：3-((7-(5-氯-1-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)甲基)-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮
步骤1：化合物29的合成
将化合物28(3.00g)和28％氨水(30.0mL)加入100mL封管中，升温至70℃反应3小时。冷却至室温，将反应液直接浓缩得化合物29粗品(3.2g)，直接用于下一步反应。
步骤2：化合物30的合成
将化合物29(0.99g)溶于二氯甲烷(50mL)，依次加入5-氯-2-氟硝基苯(1.20g)和三乙胺(0.16mL)，室温搅拌过夜。反应液减压浓缩，残留物通过快速硅胶柱层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1至1∶1)，得到化合物30(0.90g)。
步骤3：化合物31的合成
将化合物30(0.90g)溶于乙酸(20mL)中，加入NBS(0.50g)，室温搅拌过夜。反应液减压浓缩，残留物通过快速硅胶柱层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1至1∶1)得到化合物31(0.80g)。
步骤4：化合物32的合成
将化合物31(0.80g)溶于乙酸(20mL)中，加入铁粉(0.46g)，室温搅拌过夜。将反应液倒入乙酸乙酯(50mL)中稀释，过滤，滤液依次用水(50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过柱层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1至1∶1)得到化合物32(0.60g)。
步骤5：化合物34的合成
将化合物32(0.60g)溶于原甲酸三甲酯(20mL)中，加入对甲苯磺酸(5mg)，升温至80℃搅拌2小时。降至室温，反应液倒入乙酸乙酯(100mL)中稀释，然后依次用水(50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过柱层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1至3∶1)得到化合物33(0.50g)。随后采用实施例1化合物合成方法中的步骤6、步骤7的合成方法制备获得化合物34。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.84-8.93(m，2H)，8.76(s，1H)，8.37-8.50(m，1H)，8.01(d，J＝2.0Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.61(d，J＝4.8Hz，1H)，7.43(d，J＝2.0Hz，1H)，4.78(s，2H)，3.86(d，J＝14.8Hz，1H)，3.52(d，J＝14.8Hz，1H)，2.74-2.869(m，2H)，2.59-2.73(m，2H)，2.54-2.57(m，2H)，1.16-1.25(m，1H)，1.13(s，3H)，1.02-1.09(m，1H)，0.99(s，3H)，0.82-0.98(m，2H)。
实施例6：3-((7-(5-氯-1-((4-氟哌啶-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)甲基)-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮
实施例6中的化合物以化合物33为原料通过实施例1中步骤5、步骤6、步骤7方法制备获得。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，8.92-9.01(br，1H)，8.72-8.88(m，2H)，8.47(s，1H)，7.96(d，J＝1.2Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.53(d，J＝4.8Hz，1H)，7.36(d，J＝1.6Hz，1H)，4.76(s，2H)，4.13-4.21(m，1H)，3.71-3.80(m，1H)，2.92-3.05(m，2H)，2.36-2.66(m，5H)，1.30-1.62(m，2H)，1.15-1.24(m，1H)，1.13(s，3H)，1.02-1.10(m，1H)，0.97(s，1H)。
实施例7：3-((7-(5-氯-1-((4-氟哌啶-4-基)甲基)-1H-吲唑-7-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)甲基)-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮
步骤1：化合物37a和37b的合成
将化合物35(123mg)、化合物36(200mg)和碳酸铯(253mg)的二氧六环(3mL)溶液加热至90℃，并在该条件下继续搅拌60小时。降至室温，减压浓缩，所得残留物通过快速硅胶柱层析进行分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1至1∶1)，获得化合物37a(70mg)和化合物37b(53mg)。
步骤2：化合物38的合成
以化合物37a为原料，通过实施例1化合物的合成方法中步骤6、步骤7的合成方法即可制备出化合物38。1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.77(d，J＝4.8Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.80(d，J＝2.0Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.28(d，J＝2.0Hz，1H)，7.23-7.26(m，1H)，4.80(d，J＝15.2Hz，1H)，4.74(d，J＝15.2Hz，1H)，4.09(dd，J＝21.6Hz，15.6Hz，1H)，3.72(t，J＝15.6Hz，1H)，3.06-3.17(m，2H)，2.66-2.84(m，2H)，2.33-2.36(m，2H)，1.71-1.92(m，2H)，1.37-1.47(m，1H)，1.20(s，3H)，1.02-1.14(m，4H)。
实施例8：3-((7-(5-氯-2-((4-氟哌啶-4-基)甲基)-2H-吲唑-7-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)甲基)-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮
以化合物37b为原料，通过实施例1化合物的合成方法中步骤6、步骤7的合成方法即可制备出实施例8中的化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)，8.68(d，J＝4.8Hz，1H)，8.41(d，J＝1.2Hz，1H)，7.93(d，J＝1.6Hz，1H)，7.70(d，J＝5.2Hz，1H)，7.57(d，J＝2.0Hz，1H)，7.53(s，1H)，4.84(s，2H)，4.76(d，J＝20.8Hz，2H)，3.38-3.45(m，2H)，3.15-3.23(m，2H)，2.46(s，2H)，1.93-2.13(m，4H)，1.20(s，3H)，1.04(s，3H)。
实施例9：3-((7-(5-氯-1-(哌啶基-4-基甲基)-1H-吲哚-7-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)甲基)-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮
步骤1：化合物40的合成
将化合物7(200mg)、化合物39(640mg)、碘化钾(14mg)和碳酸铯(850mg)的二氧六环(5mL)溶液加热至80℃，反应液在该温度下继续搅拌36小时。降至室温，减压浓缩，所得残留物加入乙酸乙酯(50mL)稀释，所得有机溶液分别用水(20mL)、饱和硫代硫酸钠溶液(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残留物通过快速硅胶柱层析进行分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1至2∶1)，获得化合物40(153mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)，8.68-8.92(m，3H)，7.70(d，J＝2.4Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.27(d，J＝4.4Hz，1H)，7.08(d，J＝2.0Hz，1H)，6.98(d，J＝3.2Hz，1H)，6.51(d，J＝3.2Hz，1H)，4.79(s，2H)，3.51(dd，J＝14.4Hz，5.6Hz，1H)，3.30(dd，J＝14.4Hz，8.4Hz，1H)，3.17-3.25(m，1H)，3.07-3.15(m，1H)，2.30-2.44(m，3H)，1.96-2.10(m，1H)，1.13-1.32(m，5H)，1.12(s，3H)，0.96-1.09(m，1H)，0.83-0.92(m，1H)，0.49-0.58(m，1H)。
生物活性实验：
1.化合物抑制USP7体外酶学活性测定
本专利中USP7的酶学活性检测采用快速荧光法进行，使用Ubiquitin-Rhodamine110作为替代底物进行反应并且优化建立了高通量的筛选平台。化合物对USP7的抑制活性的检测在此平台进行操作。具体方法如下：将化合物从1mM开始用100％DMSO进行5倍的梯度稀释(共7个浓度)，每个浓度取2μL的化合物加入到48μL的反应缓冲液(20mMTris，pH 8.0，2mM CaCl2，1mM reduced glutathione，0.01％(v/v)Triton X-100，0.01％(w/v)BSA)中进行稀释混匀。取5μL最终稀释后的化合物加入到黑色384孔板中(OptiPlate-384，货号6007270，购自PerkinElmer)，然后加入10μL的His-USP7(终浓度为0.05nM)。将384孔板放于孵育箱中23℃反应30分钟后，每孔加入5μL替代底物Ubiquitin-Rhodamine 110(货号U-555，购自Boston Biochem，终浓度10nM)，23℃孵育箱中继续反应1.5小时。每孔加入5μL柠檬酸终止反应(货号77-92-9，购自国药集团，终浓度10mM)，利用BMGClariostarMicroplate Reader读取荧光值(excitation485nm/emission 535nm)。使用GraphPad Prism软件计算得到该化合物对USP7酶学活性抑制的IC50值。
表1.实施例化合物对USP7的抑制作用
2.化合物抑制RS4；11细胞增殖的活性测定
人急性淋巴细胞白血病细胞系RS4；11细胞使用RPMI-1640培养基加10％的胎牛血清(FBS，购自Biological Industries，BI)和1％青霉素/链霉素(P/S，购自Thermo FisherScientific)进行培养，培养条件为37℃，5％CO2。将RS4；11细胞以4000个细胞/195μL/孔的浓度铺于96孔板(货号#3917，购自CORNING)中。24小时后将化合物从10mM开始用100％DMSO进行3倍的梯度稀释混匀(共10个浓度)，然后每个浓度取4μL的化合物加入到96μL的RPMI-1640培养基中进行稀释混匀。稀释后的化合物每个浓度取5μL加入铺好的细胞悬液中，将化合物与细胞在细胞培养箱中共孵育72小时(3天)。之后加入35μL的Cell-Titer
(货号G7570，购自Promega)试剂，室温摇床反应5-10分钟。在BMG ClariostarMicroplate Reader上读取化学发光值，数据使用GraphPad Prism软件进行处理，计算得到该化合物对细胞增殖抑制的IC50值。
表2.化合物对RS4；11细胞系的抑制作用
3.药代动力学数据
雄性SD大鼠来源于北京维通利华实验动物技术有限公司，将大鼠分组，每组3只，分别口服单次灌胃给予待测样品混悬液(5mg/kg)。动物在实验前禁食过夜，禁食时间从给药前10小时至给药后4小时。给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8、和24小时采血。使用小动物麻醉机经异氟烷麻醉后通过眼底静脉丛采取0.3mL全血，放于肝素抗凝管中，样品于4℃、4000rpm离心5min，血浆转移至离心管中，并放于-80℃保存直到分析。血浆中样品使用蛋白质沉淀法萃取，萃取液通过LC/MS/MS分析。
Claims (10)
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、或异构体，
其中，
A环和B环为芳香环，
C环为含有1-2个N的5元或6元芳香环或非芳香环，C环上的碳原子可任选地被氧代(＝O)或硫代(＝O)，
X1和X2各自独立地选自CR4和N，
X3和X4各自独立地选自C或N，
X5和X6各自独立地选自N、NR5、O、S和CR6，并且X5和X6不同时为CR6，
Y2、Y3和Y4各自独立地选自N和CR3，
L1和L2各自独立地选自-(CR12R13)n-，
n各自独立地为0、1、2、3、或4，
R1和R3各自独立地选自H、卤素、-CN、C1-6烷基、-O-R10、-NR10R11、C3-8环烷基和3-8元杂环烷基，
R4各自独立地选自H、卤素和C1-6烷基，
R5选自H、C1-6烷基、C3-8环烷基和3-8元杂环烷基，
R6选自H、卤素、C1-6烷基、C3-8环烷基和3-8元杂环烷基，
R2为3-12元环烷基或者3-12元杂环烷基，所述环烷基和杂环烷基可任选地被(＝O)、卤素、-CN、-O-R10、-NR10R11、或者C1-6烷基取代，所述烷基可任选地被卤素、-CN、-O-R10、或者-NR10R11取代，
R7为3-12元环烷基或者3-12元杂环烷基，所述环烷基和杂环烷基可任选地被(＝O)、卤素、或者C1-6烷基取代，所述烷基可任选地被卤素、-CN、-O-R10、或者-NR10R11取代，
R10和R11各自独立地选自H、C1-6烷基和C3-8环烷基，
R12和R13各自独立地选自H、卤素和C1-6烷基，
p为0、1、或2。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、或异构体，其中n为1或2，R12和R13为氢，R4为H。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、或异构体，其中X5为CR6，X6为S，R6选自H、卤素和C1-6烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、或异构体，其中R7为3-12元杂环烷基，所述杂环烷基可任选地被(＝O)、或者C1-6烷基取代。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、或异构体，其中Y2、Y3和Y4各自独立地选自CR3，R3各自独立地选自H、卤素和C1-6烷基。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、或异构体，其中R10和R11各自独立地选自H和C1-6烷基。
7.以下化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、或异构体，
8.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、或异构体，并任选地包含药学上可接受的载体。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、或异构体或者根据权利要求8所述的药物组合物在制备用来治疗跟USP7活性相关的疾病的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述跟USP7活性相关的疾病为卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、肾癌、黑色素瘤、肝癌、结肠癌、肉瘤、脑癌、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、或者多发性骨髓瘤。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20220318 |
|
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |