BR112018016708B1 - Compostos de 7h-pirrolo[2,3-d]pirimidina e processo para preparar os ditos compostos - Google Patents
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Abstract
a presente invenção refere-se a processos aprimorados para a preparação do composto 7h-pirrolo [2,3-d] pirimidina, n-metil-1- {trans-4- [metil (7h-pirrolo [2,3- d] pirimidina-4 -il) amino] ciclo-hexil} -metanossulfonamida, seus intermediários e seus sais veterinários aceitáveis (fórmula (1)).
Description
[001] É aqui descrito um processo aprimorado para preparar um composto de 7H-pirrolo[2,3-d] pirimidina, particularmente, N-metil-1- {trans-4- [metil (7H-pirrolo [2,3- d] pirimidina-4-il) amino] ciclo-hexil}-metanossulfonamida, seus intermediários e sais veterinários aceitáveis dos mesmos.
[002] As proteínas quinases são famílias de enzimas que catalisam a fosforilação de resíduos específicos em proteínas, amplamente classificadas em tirosina e serina / treonina quinases. A atividade inapropriada de quinase, decorrente de mutação, superexpressão, ou regulação inadequada, desregulação ou de- regulação, assim como sobre ou subprodução de fatores de crescimento ou citocinas, tem sido implicada em muitas doenças, incluindo, mas não limitadas a câncer, alergias, asma e outras doenças respiratórias, doenças autoimunes e doenças inflamatórias. A atividade de quinase inapropriada desencadeia uma variedade de respostas celulares biológicas relacionadas com o crescimento celular, diferenciação celular, sobrevivência, apoptose, mitogênese, controle do ciclo celular e mobilidade celular implicada nas doenças mencionadas acima e relacionadas.
[003] Assim, as proteínas quinases surgiram como uma classe importante de enzimas como alvos para intervenção terapêutica. Em particular, a família JAK das proteínas tirosina quinases celulares (JAK-1, JAK-2, JAK-3 e Tyk-2) desempenham um papel central na sinalização de citocinas (Kisseleva e outros, Gene, 2002, 285, 1; Yamaoka e outros., Genome Biology 2004, 5, 253)). Após a ligação aos seus receptores, as citocinas ativam JAK que então fosforila o receptor de citocina, criando desse modo sítios de ancoragem para sinalizar moléculas, notadamente, membros da família de transdutor de sinal e ativador de transcrição (STAT) que conduzem finalmente à expressão gênica. Sabe-se que numerosas citocinas ativam a família JAK.
[004] Os processos para preparar inibidores de JAK foram descritos anteriormente na Patente US No. 6.110.847. Os processos para preparar o inibidor específico de JAK, N-metil-1- {trans-4- [metil (7H-pirrolo [2,3- d] pirimidin-4-il) amino] ciclo-hexil} -metanossulfonamida foram descritos na Patente US No. 8.133.899. O processo sintético atual para preparar o composto de Fórmula 1 é composto por ao menos 10 etapas sintéticas incluindo 7 isolamentos. A via sintética aprimorada aqui descrita é composta por apenas 6 etapas sintéticas e 4 isolamentos. Por conseguinte, permanece a necessidade de processos alternativos para preparar o inibidor de JAK,N-metil-1- {trans-4- [metil (7H- pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino] ciclo-hexil} - metanossulfonamida, particularmente um que possa reduzir o tempo de processamento e o custo.
[005] A presente invenção fornece um processo aprimorado para fabricar um composto de 7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina de Fórmula 1,
[006] N-metil-1- {trans-4- [metil (7H-pirrolo [2,3- d] pirimidin-4-il) amino] ciclo- hexil} -metanossulfonamida, ou um sal veterinário aceitável do mesmo e seus intermediários.
[007] Um aspecto da invenção é um processo para preparar ácido (4- (metilamino) fenil) -metanossulfônico, Intermediário B,
[008] compreendendo as etapas de reagir o Intermediário a1
[009] onde X é bromo ou iodo e Y é Cl, Br, I, O-tosil, O-mesil, ou O-triflato, (ou qualquer grupo funcional que seja susceptível ao deslocamento nucleofílico por um sal sulfito) com um sal sulfito (MSO3, onde M é Na, K ou Ca) em água ou um solvente orgânico aquoso a uma temperatura de aproximadamente 50 °C a refluxo produzirá o sal sulfito resultante, Intermediário a2.
[010] De um modo preferencial, as variáveis X e Y para o Intermediário a1 são ambas Br (isto é, 4-bromobenzil brometo) e M é Na ou K para o intermediário a2. Em um aspecto, o sal sulfito é o sulfito de sódio. Em outro aspecto, o sal sulfito é sulfito de potássio. A utilização de sulfito de sódio na presença de 4-bromobenzil brometo na reação definida acima produz o Intermediário A, (4-bromofenil) metano-sulfonato de sódio (isto é, Intermediário a2) onde X é Br e M é Na, apresentado abaixo). O solvente orgânico aquoso para esta conversão de sulfito é de aproximadamente 1% a aproximadamente 50% de solvente orgânico. Uma quantidade preferencial de solvente orgânico é de aproximadamente 10% a aproximadamente 30%. Uma quantidade mais preferencial de solvente orgânico é de aproximadamente 15%. Um solvente orgânico preferencial é a acetonitrila. Em outro aspecto da invenção, o solvente orgânico também pode ser selecionado a partir de acetona, álcoois miscíveis em água e éteres miscíveis em água. A temperatura da reação é de aproximadamente 50 °C até o refluxo. A temperatura de reação preferencial é de aproximadamente 80 °C durante aproximadamente 4 horas, após o que os reagentes são resfriados até aproximadamente 10 °C. Os sólidos de sulfonato de sódio resultantes, Intermediário A,
[011] são isolados por filtração. O intermediário A é subsequentemente reagido com cobre ou um catalisador de sal de cobre em ma solução aquosa de metilamina a uma temperatura de ao menos aproximadamente 50 °C. A reação é resfriada e água é adicionada. O pH é ajustado para aproximadamente 3,2 com um ácido. A pasta fluida resultante é resfriada mais e os sólidos resultantes, Intermediário B, são isolados. A temperatura de reação preferencial de ao menos aproximadamente 50 °C é de aproximadamente 90 °C e o tempo de reação é de aproximadamente 16 horas. O catalisador de cobre pode ser sal de Cu(0) ou um Cu(1). O catalisador de cobre preferencial é um sal de Cu(1). O catalisador de cobre mais preferencial é CuBr. A carga do catalisador pode ser qualquer quantidade superior a aproximadamente 0,25 mol%. A carga de catalisador de cobre preferencial é de aproximadamente 2 mol%. A metilamina aquosa está em uma concentração de aproximadamente 5% a aproximadamente 40% de metilamina. A quantidade preferencial de metilamina para a reação é de aproximadamente 10% a aproximadamente 25% de metilamina. A quantidade mais preferencial de metilamina para a reação é de aproximadamente 17% de metilamina. A reação é resfriada de aproximadamente 90 °C a aproximadamente 65 °C. Uma solução de ácido cítrico é adicionada aos reagentes e agitada durante aproximadamente 20 minutos para remover resíduos de cobre. Água é adicionada e o pH ajustado para aproximadamente 3,2 com ácido clorídrico aquoso concentrado. A pasta fluida resultante é resfriada até aproximadamente 15 °C e os sólidos resultantes, intermediário B, são isolados por filtração e lavados com água.
[012] Em outro aspecto da invenção, é um processo para preparar ácido (4- (metilamino) fenil) -metanossulfônico, Intermediário B,
[013] compreendendo as etapas de reagir 4-bromobenzil brometo com sulfito de sódio em água ou um solvente orgânico aquoso compreendendo aproximadamente 15% de acetonitrila a uma temperatura de aproximadamente 80 °C durante aproximadamente 4 horas, após o que os reagentes são resfriados até aproximadamente 10 °C. Os sólidos de sulfonato de sódio resultantes, Intermediário A, são isolados por filtração e reagidos com um catalisador CuBr a 2 mol% em um solvente orgânico aquoso compreendendo aproximadamente 17% de metilamina a uma temperatura de aproximadamente 90 °C durante aproximadamente 16 horas. A reação é resfriada a aproximadamente 65 °C. Uma solução de ácido cítrico é adicionada e os reagentes são agitados durante aproximadamente 20 minutos para remover resíduos de cobre, após o que água é adicionada. O pH é ajustado para aproximadamente 3,2 com HCl aquoso concentrado. A pasta fluida resultante é resfriada até aproximadamente 15 °C e os sólidos resultantes, intermediário B, são isolados por filtração e lavados com água.
[014] Outro aspecto da invenção é a preparação do isômero aquiral trans- geométrico, ácido trans-4 -((metilamino) ciclohexil) metanossulfônico, Intermediário C,
[015] pela hidrogenação catalítica do Intermediário B a uma temperatura elevada. O intermediário B é reagido em um solvente orgânico aquoso com hidrogênio na presença de um catalisador a uma temperatura de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 100 °C durante aproximadamente 12 horas a aproximadamente 20 horas. Uma temperatura de reação preferencial é de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 80 °C durante aproximadamente 14 horas a aproximadamente 18 horas. Uma temperatura de reação mais preferencial é aproximadamente 70 °C durante aproximadamente 16 horas. A hidrogenação pode ser realizada com gás hidrogênio pressurizado ou sob outras condições de transferência de hidrogênio, por exemplo, utilizando ácido fórmico ou sais de ácido fórmico como fonte de hidrogênio. A fonte preferencial de hidrogênio é o gás de hidrogênio que está sob pressão a aproximadamente 20 psi a aproximadamente 70 psi. A pressão preferencial é de aproximadamente 30 psi. O catalisador é um catalisador de metal reativo, por exemplo, paládio (por exemplo, Pd(0) ou Pd(ll); hidróxido de paládio (Pd(OH)2)), rutênio (Rh), platina (Pt e PtO2)), e similar. O catalisador preferencial é o paládio. O catalisador de paládio preferencial é Pd(0) em carbono. A carga preferencial de Pd(0) é de aproximadamente 10% em carbono. O solvente orgânico aquoso é água e metanol. A quantidade preferencial de metanol é de aproximadamente 25%. A reação produz tanto isômeros aquirais geométricos trans (70%) quanto cis (30%) de ácido (4- (metilamino) ciclo-hexil) metanossulfônico em solução. Para purificar a pasta fluida trans / cis para obter o isômero trans, o volume de reagente é concentrado e é adicionado um álcool à pasta aquosa. O álcool preferencial é metanol, etanol ou isopropanol. O álcool mais preferencial é o etanol. A solução aquosa de etanol é de aproximadamente 10% a aproximadamente 20% de água. De preferência, a solução aquosa de etanol é de aproximadamente 16% a aproximadamente 17% de água. A pasta é aquecida a aproximadamente 45 °C e depois resfriada a aproximadamente 0 °C durante um período de aproximadamente 4 horas. Os sólidos (Intermediário C) são isolados por filtração e lavados com um álcool, preferencialmente etanol.
[016] Em outro aspecto da invenção é um processo para preparar o Intermediário C, compreendendo as etapas de:
[017] a) reagir 4-bromobenzil brometo com um sal sulfito de sódio em água ou um solvente aquoso compreendendo aproximadamente 10% a aproximadamente 30% de acetonitrila a aproximadamente 80 °C, e isolar os sólidos, Intermediário A, por filtração;
[018] b) reagir os sólidos, Intermediário A, em metilamina aquosa que é de aproximadamente 10% a aproximadamente 25% de metilamina e um catalisador de CuBr a uma temperatura de ao menos 50° C durante aproximadamente 16 horas, então resfriar os reagentes até aproximadamente 65° C, adicionar ácido cítrico para remover o cobre residual, adicionar água e ajustar o pH a 3,2 com HCl concentrado, resfriar a reação até aproximadamente 15 °C e isolar os sólidos, Intermediário B, por filtração;
[019] c) reagir os sólidos, Intermediário B, em um solvente orgânico aquoso contendo aproximadamente 25% de metanol com um catalisador de paládio e hidrogênio de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 80 °C durante aproximadamente 14 horas a aproximadamente 18 horas; e
[020] d) concentrar o volume a partir da reação anterior, adicionar um álcool e aquecer a aproximadamente 45° C, então resfriar a reação a aproximadamente 0o C durante aproximadamente 4 horas, e isolar os sólidos, Intermediário C, por filtração, e lavar com um álcool.
[021] Ainda em um outro aspecto da invenção é um processo para preparar o Intermediário C, compreendendo as etapas de:
[022] a) reagir 4-bromobenzil brometo com um sal sulfito de sódio em um solvente orgânico aquoso compreendendo aproximadamente 15% de acetonitrila a aproximadamente 80 °C durante aproximadamente 4 horas e então resfriar a reação até aproximadamente 10° C, e então isolar os sólidos, Intermediário A, por filtração;
[023] b) reagir os sólidos, Intermediário A, com metilamina aquosa que é aproximadamente 17% de metilamina e um catalisador CuBr que é aproximadamente 2 mol% a aproximadamente 90 °C durante aproximadamente 16 horas, então resfriar os reagentes até aproximadamente 65 °C e adicionar ácido cítrico remover o cobre residual;
[024] c) adicionar água e ajustar o pH para aproximadamente 3,2 com ácido clorídrico aquoso concentrado, resfriar a reação até aproximadamente 15 °C e isolar os sólidos, Intermediário B, por filtração;
[025] d) reagir os sólidos, Intermediário B, em um solvente orgânico aquoso contendo aproximadamente 25% de metanol com hidrogênio gasoso de aproximadamente 20 psi a aproximadamente 70 psi e um catalisador de Pd(0) a uma temperatura de aproximadamente 70 °C durante aproximadamente 16 horas;
[026] e) concentrar o volume do reagente e adicionar etanol;
[027] f) aquecer os reagentes até aproximadamente 45 °C e então resfriar até aproximadamente 0 °C durante aproximadamente 4 horas; e
[028] g) isolar os sólidos, intermediário (C), por filtração, e lavar os sólidos com etanol.
[029] Ainda em um outro aspecto da invenção é o processo para preparar o composto, Intermediário C, compreendendo as etapas de:
[030] a) reagir o Intermediário B em um solvente orgânico aquoso a aproximadamente 70 °C durante aproximadamente 16 horas com hidrogênio gasoso a aproximadamente 30 psi com um catalisador de Pd(0) que é aproximadamente 10% de carga em carbono, onde o solvente orgânico aquoso é de aproximadamente 25% de metanol em água;
[031] b) concentrar o volume do reagente e adicionar etanol;
[032] c) aquecer os reagentes até aproximadamente 45 °C e então resfriar até aproximadamente 0 °C durante aproximadamente 4 horas; e
[033] d) isolar os sólidos, Intermediário C, por filtração e lavar os sólidos com etanol.
[034] Em outro aspecto da invenção é o processo para preparar ácido trans- 4- (metil (7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) ciclo-hexil) metanossulfônico, sal de potássio, Intermediário E,
[035] reagindo o Intermediário C com um análogo de 7H-pirrolo {2,3-d} pirimidina, Intermediário D1,
[036] onde W é Cl, F, Br, I, O-triflato, O-mesil ou O-tosil; com uma base em água ou em um solvente orgânico aquoso contendo aproximadamente 1% a aproximadamente 50% de solvente orgânico a uma temperatura de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 105 °C. O análogo de pirimidina preferencial é o Intermediário D, 4-cloro-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina (isto é, Intermediário D1 onde W é Cl). A quantidade preferencial de solvente orgânico é de aproximadamente 1% a aproximadamente 20%. A quantidade mais preferencial de solvente orgânico é de aproximadamente 5%. O solvente orgânico inclui álcoois (por exemplo, metanol, etanol, propanol e similares), éteres (por exemplo, tetrahidrofurano (THF), dioxano, dimetoxietano, bis(2-metoxietoxi) etano e similares), e solventes apróticos polares (por exemplo, N,N-dimetilformamida (DMF), acetona, acetonitrila, dimetilsulfóxido (DMSO), N-metilpirrolidona (NMP), sulfolano e similares). O solvente preferencial para a reação é um solvente polar aprótico. O solvente orgânico mais preferencial é NMP ou sulfolano. O solvente orgânico aquoso preferencial é aproximadamente 5% de NMP ou sulfolano em água. O solvente orgânico aquoso preferencial é aproximadamente 5% de NMP. A reação preferencial ocorre em água. A base é selecionada a partir do grupo de bases que consiste de carbonatos (por exemplo, potássio, sódio, lítio, césio e similares), hidróxidos (por exemplo, lítio, potássio, sódio, césio e similares) e bases orgânicas tal como trialquilaminas, 1,8-diazabicicloundec- 7-eno e similares. A base preferencial é um carbonato. A base mais preferencial é o carbonato de potássio. A temperatura preferencial para esta etapa reativa é aproximadamente 98 °C durante aproximadamente 12 horas. Os reagentes são resfriados até aproximadamente 30 °C e os sólidos precipitados resultantes que constituem o Intermediário E são isolados por filtração. Os sólidos são lavados com uma mistura de água e álcool (1:1), depois um álcool; ou apenas lavados com um álcool; e secos sob pressão reduzida. O álcool preferencial é o metanol.
[037] Em outro aspecto da invenção é um processo para preparar o Intermediário E reagindo o Intermediário C com o Intermediário D em água a aproximadamente 98 °C durante aproximadamente 12 horas na presença de carbonato de potássio, resfriar os reagentes até aproximadamente 30 °C, isolar os sólidos por filtração, lavar os sólidos com água:metanol (1:1) e depois metanol ou apenas lavar com metanol, e secar os sólidos.
[038] Em outro aspecto da invenção é o processo para converter o Intermediário E, ido de ((trans)-4-(metil (7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) ciclo- hexil)-metanossulfônico, sal de potássio para o sulfonil cloreto, Intermediário F, cloreto de (trans) -4- (metil (7H-pirrolo [2,3- d] pirimidin-4-il) amino) ciclo-hexil) metanosulfonila,
[039] reagindo o Intermediário E com um reagente conhecido por efetuar esta conversão. A temperatura do reagente varia de aproximadamente -20° C a aproximadamente 30° C. A temperatura preferencial varia entre aproximadamente -10 °C e aproximadamente 20 °C. A temperatura mais preferencial para esta reação é de aproximadamente 10 °C. Os reagentes comuns conhecidos por efetuar esta conversão incluem oxalil cloreto, tionil cloreto, fosforil cloreto, pentacloreto de fósforo, fosgênio, trifosgênio e similares. O reagente preferencial é o oxalil cloreto, o tionil cloreto ou o fosforil cloreto. A conversão do sal sulfonato em sulfonil cloreto pode ser realizada em um solvente orgânico que seja compatível com o reagente cloreto, por exemplo, cloreto de metileno, acetonitrila (ACN), dicloroetano, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA), N-metilpirrolidona (NMP), di-isopropilformamida (DIPF), tetra-hidrofurano (THF), 2-metil-tetra-hidrofurano, dimetoximetano, dioxano e similares, e suas misturas. Um solvente preferencial para esta reação é ACN ou THF. Um solvente preferencial é o ACN. Outro solvente preferencial é o THF. As misturas de solventes podem variar de 85:15 a 99:1. As misturas de solventes incluem, por exemplo, ACN:DMA (98:2), ACN:DIPF (97:3), THF:NMP (95:5), THF:DIPF (95:5), THF / DIPF (98:2), THF:DMA (90:10), ACN: DMF (85:15) e similares. Neste caso, aproximadamente 5% de DIPF é adicionado ao THF como um catalisador para a reação. O sulfonato e o solvente orgânico são combinados e resfriados até aproximadamente 10 °C. Oxalil cloreto, tionil cloreto ou fosforil cloreto é adicionado à mistura de solventes com agitação durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas (preferencialmente aproximadamente 3 horas a aproximadamente 10 horas e mais preferencialmente aproximadamente 1 hora a aproximadamente 3 horas) mantendo a temperatura a aproximadamente 10° C para preparar o Intermediário F. O Intermediário F não é isolado, embora possa ser.
[040] Em um outro aspecto da invenção é o processo para converter o sulfonil cloreto (Intermediário F) no composto de Fórmula 1 com sulfonamida. A pasta de sulfonil cloreto (Intermediário F) que já está a aproximadamente 10 °C é adicionada lentamente a uma solução aquosa fria de metilamina que é aproximadamente -10 °C. A solução de metilamina é aproximadamente 40% de metilamina. Após a adição, aproximadamente 10 a 15 volumes (1 volume x 1 ml / grama), de preferência 11 a 14 volumes, e mais preferencialmente aproximadamente 14 volumes de água, são adicionados á mistura e a suspensão é lentamente aquecida até ao refluxo. Aproximadamente 8 a 12 volumes, de preferência aproximadamente 10 volumes de solvente são removidos por destilação a aproximadamente 65 °C a aproximadamente 75 °C (isto é, aproximadamente 100 mL para uma reação em escala de 10 g). A pasta é resfriada até aproximadamente 35 °C, os sólidos são filtrados, lavados com água em temperatura ambiente e secos. O rendimento de sólidos resultantes é de aproximadamente 92%. Alternativamente, após a adição da metilamina fria, aproximadamente 8 volumes de água podem ser adicionados à mistura e submetidos a refluxo lentamente, em seguida removidos por destilação aproximadamente 5 volumes de solvente a aproximadamente 65° C a aproximadamente 75° C, e então durante a destilação, adicionar aproximadamente 6 volumes de água e continuar a destilação até um total de aproximadamente 10 volumes de solvente terem sido removidos. Resfriar a pasta até aproximadamente 35° C, filtrar, lavar e secar os sólidos como descrito acima.
[041] Em outro aspecto da invenção é um processo para preparar um composto de Fórmula 1, N-metil-1- {trans-4- [metil (7H- pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino] ciclo-hexil} -metanossulfonamida,
[042] ou um sal veterinário aceitável do mesmo, compreendendo
[043] a) reagir o composto, ácido trans-4- ((metilamino) ciclohexil) metanossulfônico com um análogo de 7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina em água ou um solvente orgânico aquoso com uma base a uma temperatura de reação de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 105 °C para preparar o sal sulfonato;
[044] b) converter o sal sulfonato no intermediário sulfonil cloreto em um solvente orgânico; e
[045] c) converter o intermediário sulfonil cloreto no composto de Fórmula 1 reagindo o intermediário sulfonil cloreto com uma solução aquosa fria de metilamina.
[046] Na Etapa (a), o análogo de 7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina é 4-cloro-7H- pirrolo [2,3-d] pirimidina e a reação ocorre em água ou em um solvente orgânico aquoso que é 5 % N-metilpirrolidona ou sulfolano, e a base é carbonato de potássio e a temperatura da reação é de aproximadamente 98 °C durante aproximadamente 12 horas. Na Etapa (b), a conversão do sal sulfonato em sulfonil cloreto é preparada reagindo o sal sulfonato com oxalil cloreto, tionil cloreto ou fosforil cloreto em um solvente orgânico que compreende acetonitrila ou tetra-hidrofurano, e onde a temperatura da reação é aproximadamente 10° C. Além disso, o solvente orgânico compreende ainda N,N-dimetilacetamida, N,N-di-isopropilformamida ou N,N- dimetilformamida. O solvente preferencial compreende tetra-hidrofurano e N,N-di- isopropilformamida. Na Etapa (c), a metilamina aquosa fria é aproximadamente 40% e está a aproximadamente -10 °C. Em uma reação preferencial, água é adicionada à reação após a adição do intermediário sulfonil cloreto à solução fria de metilamina. Os reagentes são então lentamente aquecidos até o refluxo, e os solventes removidos por destilação a uma temperatura de aproximadamente 65° C a aproximadamente 75° C, os sólidos resultantes são resfriados a aproximadamente 35° C, então os sólidos são filtrados, lavados com água em temperatura ambiente, filtrados e secos. Os sólidos resultantes constituem o composto de Fórmula 1.
[047] Ainda em outro aspecto da invenção é o processo para preparar o composto de Fórmula 1, N-metil-1- {trans-4- [metil (7H- pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino] ciclo-hexil} -metanossulfonamida, compreendendo as etapas de:
[048] a) reagir o composto, ácido trans-4- ((metilamino) ciclohexil) metanossulfônico (Intermediário C) com 4-cloro-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina (Intermediário D) e uma base em água ou em um solvente orgânico aquoso compreendendo aproximadamente 5% de NMP ou sulfolano a uma temperatura de aproximadamente 60° C a aproximadamente 105° C, resfriar os reagentes até aproximadamente 30° C, isolar os sólidos por filtração, lavar os sólidos com água e metanol (1:1) e depois metanol; ou apenas lavar os sólidos com metanol, e secar os sólidos de sulfonato (Intermediário E);
[049] b) converter o sulfonato (Intermediário E) em sulfonil cloreto (Intermediário F) adicionando os sólidos sulfonato a um solvente orgânico de acetonitrila ou acetonitrila / DMA (98:2), ou THF:DIPF (90:10 a 98:2), ou THF:DMF (97:3 a 99:1); resfriar os reagentes até aproximadamente 10 °C, adicionar oxalil cloreto, tionil cloreto ou fosforil cloreto enquanto mantendo a temperatura da reação em aproximadamente 10 °C para preparar o sulfonil cloreto, Intermediário F;
[050] c) converter o intermediário F no composto de fórmula 1 adicionando os reagentes da etapa (b) a uma solução aquosa de metilamina a 40% fria (aproximadamente -10 °C);
[051] d) adicionar água (aproximadamente 14 volumes) e aquecer lentamente a pasta até o refluxo, e remover por destilação aproximadamente 10 volumes de solvente a aproximadamente 65° C a aproximadamente 75° C. A mistura reacional é então lentamente resfriada até aproximadamente 35 °C;
[052] e) isolar os sólidos por filtração e lavar os sólidos com água em temperatura ambiente, filtrar e secar os sólidos.
[053] Ainda em outro aspecto da invenção é o processo para preparar o composto de Fórmula 1, N-metil-1- {trans-4- [metil (7H- pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino] ciclo-hexil} -metanossulfonamida, compreendendo as etapas de:
[054] a) reagir o composto, ácido trans-4-((metilamino) ciclo-hexil) metanossulfônico (Intermediário C) com 4-cloro-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina (Intermediário D) e carbonato de potássio em água a aproximadamente 98° C durante aproximadamente 12 horas, resfriar os reagentes até aproximadamente 30 °C, isolar os sólidos por filtração, lavar os sólidos com água e metanol (1:1) e depois com metanol; ou apenas lavar os sólidos com metanol e secar os sólidos de sulfonato (Intermediário E);
[055] b) converter o sulfonato (Intermediário E) em sulfonil cloreto (Intermediário F) adicionando os sólidos de sulfonato a um solvente orgânico de THF:DIPF (95:5); resfriar os reagentes até aproximadamente 10 °C, adicionar oxalil cloreto ou fosforil cloreto enquanto mantendo a temperatura da reação a aproximadamente 10 °C para preparar o sulfonil cloreto, Intermediário F;
[056] c) converter os sólidos de sulfonil cloreto, intermediário F, no composto de Fórmula 1 adicionando os reagentes da Etapa (b) a uma solução de metilamina a 40% fria (aproximadamente -10° C);
[057] d) adicionar aproximadamente 14 volumes de água e aquecer lentamente a pasta até o refluxo, remover por destilação aproximadamente 10 volumes de solvente a aproximadamente 65° C a aproximadamente 75° C e então resfriar os reagentes para aproximadamente 35° C;
[058] e) isolar os sólidos por filtração e lavar os sólidos com água em temperatura ambiente, filtrar e secar os sólidos.
[059] Em ainda outro aspecto da invenção é o processo para preparar o composto ácido (trans-4-(metil(7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-ciclohexil) metanossulfônico, sal de potássio (Intermediário H)
[060] compreendendo as etapas de:
[061] a) reagir o ácido trans-4-((metilamino) ciclo-hexil) metanossulfônico (Intermediário C) e 4-cloro-7-tosil-7H-pirrolo [2,3- d] pirimidina (SigmaAldrich) em acetonitrila aquosa com uma base a aproximadamente 75 °C;
[062] b) aquecer a aproximadamente 80 °C e remover aproximadamente 70% do solvente orgânico por destilação;
[063] c) adicionar n-butanol e descartar a camada aquosa inferior;
[064] d) aquecer os orgânicos restantes e adicionar n-butanol; e
[065] e) resfriar para obter os sólidos cristalizados, Intermediário H.
[066] Ainda em um outro aspecto da invenção, é o processo para preparar o Intermediário H, compreendendo as etapas de:
[067] a) reagir o ácido trans-4-((metilamino) ciclohexil) metanossulfônico (Intermediário C) e 4-cloro-7-tosil-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina (SigmaAldrich) em acetonitrila aquosa que é aproximadamente 40% com carbonato de potássio a aproximadamente 75 °C durante aproximadamente 4 horas;
[068] b) aquecer a aproximadamente 80 °C e remover aproximadamente 70% do solvente orgânico por destilação;
[069] c) adicionar n-butanol e descartar a camada aquosa inferior;
[070] d) aquecer os orgânicos restantes a aproximadamente 65 °C e adicionar n-butanol; e
[071] e) resfriar os reagentes a aproximadamente 15° C durante aproximadamente 3 horas para obter os sólidos cristalizados, Intermediário H.
[072] Ainda em outro aspecto da invenção é o processo para preparar o composto de Fórmula 1, N-metil-1- {trans-4- [metil (7H- pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino] ciclo-hexil} -metanossulfonamida, compreendendo as etapas de:
[073] a) reagir (sal de potássio do ácido trans-4- (metil (7-tosil-7H- pirrolo [2,3- d] pirimidin-4-il) amino) -ciclo-hexil) metanossulfônico (Intermediário H) com tionil cloreto em um solvente orgânico compreendendo THF e DMF, e aquecer a aproximadamente 35 °C durante aproximadamente 4 horas;
[074] b) resfriar os reagentes até aproximadamente 0 °C e adicionar lentamente água, mantendo a temperatura abaixo de aproximadamente 15 °C;
[075] c) adicionar os reagentes a uma solução aquosa de 20% de metilamina enquanto mantendo a temperatura abaixo de aproximadamente 15 °C;
[076] d) aquecer os reagentes a aproximadamente 35 °C, permitindo a separação de fases, e descartar a camada aquosa inferior;
[077] e) adicionar KOH aquoso e aquecer até o refluxo durante aproximadamente 4 horas;
[078] f) adicionar água e destilar a solução até que a temperatura interna seja de aproximadamente 70° C;
[079] g) resfriar a pasta para aproximadamente 10 °C; e
[080] h) isolar os sólidos (composto de Fórmula 1) por filtração.
[081] Em outro aspecto da invenção, é um processo para preparar o sal maleato do composto de Fórmula 1, compreendendo as etapas de:
[082] a) reagir N-metil-1- {trans-4- [metil (7H-pirrolo [2,3- d] pirimidin-4-il) amino] ciclo-hexil} -metanossulfonamida com ácido maleico em água;
[083] b) aquecer os reagentes a aproximadamente 60 °C;
[084] c) resfriar a solução até aproximadamente 55 °C e semear com um sal de ácido maleico previamente preparado do composto de fórmula 1;
[085] d) resfriar até aproximadamente 37 °C a uma taxa de aproximadamente 1° C por hora e depois a aproximadamente 5° C a uma taxa de aproximadamente 3° C por hora; e
[086] e) isolar os sólidos por filtração.
[087] Em outro aspecto da invenção é um composto selecionado a partir de ácido (4- (metilamino) fenil) metanossulfônico; ácido trans-4 - ((metilamino) ciclo-hexil) metanossulfônico; ácido trans-4- (metil (7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4- il) amino) ciclo- hexil) metanossulfônico, sal de potássio; ácido trans-4- (metil (7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4- il) amino) ciclo-hexil) metanossulfônico, sal de sódio; cloreto de ((trans) - 4- (metil (7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) ciclo-hexil) - metanossulfonila; ácido (trans-4- (metil-7-tosil-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4- il) amino) -ciclo-hexil) metanossulfônico, sal de potássio; e (ácido trans-4- (metil (7-tosil-7H-pirrolo [2,3- d] pirimidin-4-il) amino) -ciclo-hexil) metanossulfônico, sal de sódio.
[088] Ainda em outro aspecto é o composto ácido 4- (metilamino) fenil) metanossulfônico. Ainda em outro aspecto é o composto ácido trans-4 - ((metilamino) ciclo-hexil)- metanossulfônico. Ainda em um outro aspecto é o composto trans-4- (metil (7H-pirrolo [2,3- d] pirimidin-4-il) amino) ciclo-hexil) metanossulfônico, sal de potássio. Ainda em um outro aspecto é o composto ácido trans-4- (metil (7H-pirrolo [2,3- d] pirimidin-4-il) amino) ciclo-hexil) metanossulfônico, sal de sódio. Ainda em outro aspecto é o composto cloreto de ((trans) -4- (cloreto de metil (7H-pirrolo [2,3- d] pirimidin-4-il) amino) ciclo-hexil) -metanossulfonila. Ainda em outro aspecto é o composto ácido trans-4- (metil (7-tosil-7H-pirrolo [2,3- d] pirimidin-4-il) amino) -ciclo- hexil) metanossulfônico, sal de potássio. Ainda em outro aspecto é o composto (ácido trans-4- (metil (7-tosil-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino)-ciclo-hexil) metanossulfônico, sal de sódio.
[089] Em outro aspecto da invenção, as composições veterinárias compreendem um carreador veterinário aceitável e um composto de Fórmula 1 preparado a partir dos processos aqui descritos.
[090] Ainda em outro aspecto da invenção é um método de uso do composto de Fórmula 1 preparado a partir dos processos aqui descritos para controlar ou tratar um distúrbio ou condição selecionada a partir de reações alérgicas, dermatite alérgica, dermatite atópica, eczema, prurido, asma e outras doenças obstrutivas das vias aéreas selecionadas a partir de asma crônica, asma inveterada, asma tardia, bronquite por hiperresponsividade das vias aéreas, asma brônquica, asma alérgica, asma intrínseca, asma extrínseca, asma de poeiras, obstrução recorrente das vias aéreas e doença pulmonar obstrutiva crônica, doenças autoimunes selecionadas a partir de artrite reumatoide, trombocitopenia autoimune, anemia hemolítica autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, penfigoide bolhoso e alopecia, câncer selecionado a partir de câncer de mama, câncer ósseo, câncer de próstata, câncer de bexiga, melanoma, carcinoma mastocitário, carcinoma de células escamosas, linfoma, e leucemia, doença inflamatória intestinal, gastroenterite eosinofílica, mastocitose, ceratoconjuntivite e ceratoconjuntivite seca em um mamífero.
[091] Ainda em outro aspecto da invenção é um método de uso do composto de Fórmula 1 preparado a partir dos processos aqui descritos para controlar ou tratar um distúrbio ou condição selecionada a partir de reações alérgicas, dermatite alérgica, dermatite atópica, prurido, asma e outras doenças obstrutivas das vias aéreas selecionadas a partir de asma crônica, asma inveterada, asma tardia, bronquite por hiperresponsividade das vias aéreas, asma brônquica, asma alérgica, asma intrínseca, asma extrínseca, asma de poeiras, obstrução recorrente das vias aéreas e doença pulmonar obstrutiva crônica em um mamífero. Os métodos preferenciais de uso desses incluem controlar ou tratar um distúrbio ou condição selecionada a partir de reações alérgicas, dermatite alérgica, dermatite atópica e prurido.
[092] Ainda em um outro aspecto da invenção é o uso do composto de Fórmula 1 preparado a partir dos processos como aqui descritos para preparar um medicamento para administração a um mamífero em necessidade do mesmo.
[093] Figura 1. Representa um padrão ilustrativo de PXRD da Forma cristalina B(A).
[094] Figura 2. Representa um padrão ilustrativo de PXRD da Forma cristalina B (padrão de referência) sobreposta à Forma B(A).
[095] Figura 3. Representa um padrão ilustrativo de PXRD da Forma cristalina C.
[096] Figura 4. PXRD comparativo da Forma Cristalina B(A) de N-metil-1- {trans-4- [metil (7H- pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino] -ciclo-hexil} metanossulfonamida, maleato
[097] Em relação ao composto de Fórmula 1, N-metil-1- {trans-4- [metil (7H- pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino] ciclo-hexil} -metanossulfonamida, seus intermediários e seus sais veterinários aceitáveis, os seguintes termos têm os significados definidos abaixo.
[098] Definições
[099] “Aproximadamente”, como usado aqui, refere-se ao valor indicado da variável e a todos os valores da variável que estão dentro do erro experimental do valor indicado (por exemplo, dentro do intervalo de confiança de 95% para a média) ou dentro de 10 por cento do valor indicado, o que for maior.
[0100] “Controlar”, “tratar” ou “tratamento” de uma doença inclui: (1) prevenir a doença, ou seja, fazer com que os sintomas clínicos ou sinais da doença não se desenvolvam em um mamífero que possa estar exposto ou predisposto à doença, mas ainda não apresenta sintomas / sinais da doença, (2) inibir a doença, isto é, interromper ou reduzir o desenvolvimento da doença ou seus sintomas / sinais clínicos ou (3) aliviar a doença, isto é, causar a regressão da doença ou de seus sintomas / sinais clínicos.
[0101] “Mamífero”, como usado aqui, refere-se a animais humanos e não humanos. Animal inclui tanto animais de criação quanto animais de companhia. A frase “animal de companhia” ou “animais de companhia” refere-se a animais mantidos como animais de estimação. Exemplos de animais de companhia incluem gatos, cães e cavalos. O termo “animais de criação” refere-se a animais criados em um ambiente agrícola para produzir produtos tais como alimentos ou fibras, ou para o seu trabalho. Em algumas modalidades, os animais de criação são adequados para consumo por seres humanos. Exemplos de animais de criação incluem bovinos, cabras, cavalos, porcos, ovelhas, incluindo cordeiros e coelhos, bem como aves, tais como galinhas, patos e perus.
[0102] “Porcentagem” (%), como usado aqui, refere-se a valores percentuais individuais. Quando se refere a % em líquidos (volume / volume% ou v / v %) como um solvente orgânico aquoso, a % é a % em volume do solvente no volume total da solução (por exemplo, 5% NMP = 5 mL NMP e 95 mL agua). Quando se refere a % para sólidos em líquidos (peso / volume % ou w / v %), o valor % é considerado o peso do sólido no volume total da solução e refere-se ao número de gramas de soluto em 100 mL de solução. Quando se refere a sólidos (% em peso ou % p / p) refere-se ao peso (massa) de um componente em relação ao peso total (massa) da composição sólida.
[0103] “Quantidade terapeuticamente eficaz”, como usado aqui, refere-se à quantidade de um composto que, quando administrado a um mamífero para tratar uma doença, é suficiente para efetuar tal tratamento para a doença. A “quantidade terapeuticamente eficaz” variará dependendo do composto, da doença e de sua gravidade, idade, peso, etc., do mamífero a ser tratado. No presente caso, a quantidade terapeuticamente eficaz é de aproximadamente 0,4 mg / kg a aproximadamente 0,6 mg / kg.
[0104] “Veterinário aceitável” significa adequado para uso em animais não humanos.
[0105] Compostos que têm a mesma fórmula molecular, mas diferem na natureza ou sequência de ligação de seus átomos ou o arranjo de seus átomos no espaço são denominados “isômeros”. Isômeros que diferem no arranjo dos seus átomos no espaço são denominados “estereoisômeros”. Será apreciado pelos versados na técnica que o composto de Fórmula 1 pode existir como diastereômeros aquirais cis e trans. Especificamente, a presente invenção fornece processos para preparar um composto de Fórmula 1, que tem o nome químico N-metil-1- {trans-4- [metil (7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino] ciclo-hexil} -metanossulfonamida,
[0106] ou um sal veterinário aceitável do mesmo.
[0107] Estão incluídos no escopo da presente invenção todos os isômeros (por exemplo, diastereômeros cis-, trans-aquirais) dos Intermediários aqui descritos isoladamente, bem como quaisquer misturas destes, incluindo os de Fórmula 1.
[0108] Misturas estereoisoméricas, por exemplo, misturas de diastereômeros, podem ser separadas nos seus isômeros correspondentes de uma maneira conhecida por meio de métodos de separação adequados. As misturas diastereoméricas, por exemplo, podem ser separadas nos seus diastereômeros individuais por meio de cristalização fracionada, cromatografia, distribuição de solvente, e procedimentos similares. Esta separação pode ocorrer ou ao nível de um dos compostos de partida ou em um composto de Fórmula 1.
[0109] Vias de Administração
[0110] No uso terapêutico para tratar distúrbios em um animal, o composto (Fórmula 1) da presente invenção ou as suas composições veterinárias podem ser administrados de forma oral, parentérica, tópica, retal, transmucosa ou intestinal. As administrações parentéricas incluem injeções indiretas para gerar um efeito sistêmico ou injeções diretas na área afetada. As administrações tópicas incluem o tratamento de pele ou órgãos prontamente acessíveis por aplicação local, por exemplo, olhos ou ouvidos. Também inclui administração transdérmica para gerar um efeito sistêmico. A administração retal inclui a forma de supositórios. As vias de administração preferenciais são orais e parentéricas.
[0111] Sais Veterinários
[0112] O composto de Fórmula 1 pode ser usado na sua forma nativa ou como um sal. Nos casos em que se deseja formar um ácido não tóxico estável ou um sal de base, a administração do composto como um sal veterinário aceitável pode ser apropriada. Sais veterinários aceitáveis do composto de Fórmula 1 incluem o acetato, ascorbato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato / carbonato, bissulfato / sulfato, borato, cansilato, citrato, edisilato, etoglutarato, esilato, formato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, glicerofosfato, hexafluorofosfato, hibenzato, cloridrato / cloreto, bromidrato / brometo, iodrato / iodeto, isotionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato / hidrogênio fosfato / di-hidrogênio fosfato, sacarato, estearato, sucinato, tartarato, tosilato e trifluoroacetato. Um sal preferencial é o sal maleato.
[0113] Composição / Formulação
[0114] As composições veterinárias da presente invenção podem ser fabricadas por processos bem conhecidos na técnica, por exemplo, por meio de processos convencionais de mistura, dissolução, granulação, produção de drágeas, levigação, emulsificação, encapsulamento, liofilização ou secagem por pulverização. As composições veterinárias para uso de acordo com a presente invenção podem ser formuladas de maneira convencional usando um ou mais carreadores veterinários aceitáveis compreendendo excipientes e auxiliares, que facilitam o processamento do composto ativo em preparações que podem ser usadas farmaceuticamente. A formulação adequada depende da via de administração escolhida. Os excipientes e carreadores veterinários aceitáveis são geralmente conhecidos pelos versados na técnica e são assim incluídos na presente invenção. Tais excipientes e carreadores são descritos, por exemplo, em “Remingtons Pharmaceutical Sciences” Mack Pub. Co., New Jersey (1991). As formulações da invenção podem ser concebidas para serem de curta ação, liberação rápida, ação prolongada e liberação sustentada. Assim, as formulações veterinárias podem também ser formuladas para liberação controlada ou para liberação lenta.
[0115] Dosagem
[0116] As composições veterinárias adequadas para uso na presente invenção incluem composições em que os ingredientes ativos estão contidos em uma quantidade suficiente para atingir o objetivo pretendido, isto é, o controle ou o tratamento de distúrbios ou doenças. Mais especificamente, uma quantidade terapeuticamente eficaz significa uma quantidade de composto eficaz para prevenir, aliviar ou melhorar sintomas / sinais de doença ou prolongar a sobrevida do indivíduo sendo tratado. A quantidade de componente ativo, que é o composto de Fórmula 1 desta invenção, na composição veterinária e sua forma de dosagem unitária, pode ser variada ou ajustada amplamente dependendo do modo de administração, da potência do composto particular e da concentração desejada. A determinação de uma quantidade terapeuticamente eficaz está bem dentro da capacidade dos versados na técnica. Geralmente, a quantidade de componente ativo variará entre 0,01% a 99% em peso da composição.
[0117] Geralmente, uma quantidade terapeuticamente eficaz de dosagem de componente ativo estará na faixa de aproximadamente 0,01 mg / kg a aproximadamente 100 mg / kg de peso corporal / dia, preferencialmente aproximadamente 0,1 mg / kg a aproximadamente 10 mg / kg de peso corporal / dia, mais preferencialmente aproximadamente 0,3 mg / kg a aproximadamente 3 mg / kg de peso corporal / dia, ainda mais preferencialmente aproximadamente 0,3 mg / kg a aproximadamente 1,5 mg / kg de peso corporal / dia e ainda mais preferencialmente aproximadamente 0,4 mg / kg a aproximadamente 0,6 mg / kg de peso corporal por dia. Um regime de dosagem preferencial consiste em administrar oralmente aproximadamente 0,4 mg / kg a aproximadamente 0,6 mg / kg de peso corporal por dia durante 14 dias e depois administrado oralmente a uma dose de aproximadamente 0,4 mg / kg a aproximadamente 0,6 mg / kg de corpo peso uma vez ao dia para terapia de manutenção. As forças do comprimido do sal maleato do composto de Fórmula 1 são fornecidas em doses de 3,6 mg, 5,4 mg e 16 mg. Estes comprimidos podem ser administrados em proporções variáveis, de modo a assegurar uma dose de aproximadamente 0,4 a 0,6 mg / kg de peso corporal, para uma dose por dia ou duas vezes ao dia. Entende-se que as dosagens podem variar dependendo das exigências de cada indivíduo e da gravidade dos distúrbios ou doenças sendo tratados. A dose desejada pode ser convenientemente apresentada em uma dose única ou como doses divididas administradas em intervalos apropriados, por exemplo, como duas, três, quatro ou mais sub-doses por dia. A sub-dose propriamente dita pode ser adicionalmente dividida, por exemplo, em um certo número de administrações discretamente espaçadas; tal como múltiplas inalações de um insuflador ou pela aplicação de uma pluralidade de gotas no olho.
[0118] Também, entende-se que a dosagem inicial administrada pode ser aumentada além do nível superior acima, a fim de atingir rapidamente a concentração plasmática desejada. Por outro lado, a dosagem inicial pode ser menor do que a ideal e a dosagem diária pode ser progressivamente aumentada durante o curso do tratamento, dependendo da situação particular. Se desejado, a dose diária também pode ser dividida em doses múltiplas para administração, por exemplo, duas a quatro vezes ao dia.
[0119] Usos Médicos e Veterinários
[0120] O composto da presente invenção é um inibidor da Janus Kinase (JAK- i) com eficácia contra Janus Kinase-1 (JAK-1), Janus quinase-2 (JAK-2) e Janus Quinase-3 (JAK-3), e particularmente, JAK-1. Por conseguinte, é útil como um agente terapêutico para câncer, asma, dermatite atópica, distúrbios autoimunes, controle de prurido, doença respiratória crônica e outras indicações em que a imunossupressão / imunomodulação seria desejável. Um uso preferencial é para o controle de prurido associado à dermatite alérgica e controle da dermatite atópica em caninos.
[0121] O composto de Fórmula 1 pode ser administrado em uma forma veterinária aceitável isoladamente ou em combinação com um ou mais agentes adicionais que modulam um sistema imune de mamífero ou com agentes anti- inflamatórios. Estes agentes podem incluir, mas não estão limitados a, ciclosporina A,rapamicina, FK-506 (tacrolimus), leflunomida, desoxiespergualina, micofenolato, azatioprina, daclizumabe, aspirina, acetaminofeno, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam e esteroides anti-inflamatórios (por exemplo, prednisolona ou dexametasona). Estes agentes podem ser administrados como parte da mesma forma de dosagem ou de formas de dosagem separadas, através da mesma via de administração ou de diferentes vias de administração, e nos mesmos ou diferentes esquemas de administração de acordo com a prática veterinária padrão conhecida pelos versados na técnica.
[0122] As JAK quinases, incluindo a JAK-3, são abundantemente expressas em células leucêmicas primárias de crianças com leucemia linfoblástica aguda, a forma mais comum de câncer infantil, e estudos correlacionaram a ativação de STAT em certas células com sinais regulando a apoptose (Demoulin e outros, (1996), Mol. Cell, Biol 16: 4710-6, Jurlander e outros, (1997), Blood 89: 4146-52, Kaneko e outros, (1997), Clin. Exp. Immun. 109: 185 -193; e Nakamura e outros, (1996), J. Biol. Chem. 271: 19483-8). Eles também são conhecidos por serem importantes para a diferenciação, função e sobrevida dos linfócitos. A JAK-3, em particular, desempenha um papel essencial na função dos linfócitos, macrófagos e mastócitos. Dada a importância desta JAK quinase, os compostos que modulam a via JAK, incluindo os seletivos para JAK-3, podem ser úteis para o tratamento de doenças ou condições em que a função de linfócitos, macrófagos ou mastócitos está envolvida (Kudlacz e outros, (2004) Am. J. Transplant 4: 51 a 57, Changelian (2003) Science 302: 875 a 878).
[0123] As condições em que se pretende que o direcionamento da via JAK ou modulação das JAK quinases sejam terapeuticamente úteis incluem artrite, asma, doenças autoimunes, cênceres ou tumores, diabetes, certas doenças distúrbios ou condições oculares, inflamação, inflamações intestinais, alergias, doenças neurodegenerativas, psoríase, rejeição de transplantes e infecção viral. As condições que podem se beneficiar da inibição de JAK são discutidas em mais detalhes abaixo.
[0124] Por conseguinte, o composto de Fórmula 1 ou os seus sais veterinários aceitáveis e composições veterinárias podem ser utilizados para tratar uma variedade de condições ou doenças tais como:
[0125] asma e outras doenças obstrutivas das vias aéreas, incluindo asma crônica ou inveterada, asma tardia, hiperresponsividade das vias aéreas, bronquite, asma brônquica, asma alérgica, asma intrínseca, asma extrínseca, asma de poeira, obstrução recorrente das vias aéreas e doença pulmonar obstrutiva crônica;
[0126] doenças ou distúrbios autoimunes, incluindo aqueles designados como doenças autoimunes de órgão único ou de célula única, por exemplo, anemia hemolítica autoimune, gastrite atrófica autoimune de anemia perniciosa, encefalomielite autoimune, orquite autoimune, trombocitopenia autoimune, oftalmia simpática, colite ulcerativa e glomerulopatia membranosa, os designados como envolvendo distúrbio autoimune sistêmico, por exemplo, lúpus eritematoso sistêmico, esclerose sistêmica e penfigoide bolhoso, e doenças autoimunes adicionais, que podem ser baseadas em células O (humorais) ou em células T, incluindo alopecia autoimune e tiroidite;
[0127] cânceres ou tumores, incluindo câncer do trato gastrointestinal / gastrointestinal, câncer de cólon, câncer de fígado, câncer de pele incluindo mastocitomas e carcinoma das células escamosas, câncer de mama e mamário, câncer dos ovários, câncer de próstata, linfoma, leucemia, incluindo leucemia mielogênica aguda e leucemia mielogênica crônica, câncer renal, câncer de pulmão, câncer muscular, câncer ósseo, câncer de bexiga, câncer cerebral, melanoma incluindo melanoma oral e metastático, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiplo, distúrbios mieloproliferativos, retinopatia diabética proliferativa e distúrbios associados à angiogênese incluindo tumores sólidos;
[0128] Doenças, distúrbios ou condições oculares incluindo doenças autoimunes do olho, ceratoconjuntivite e ceratoconjuntivite seca (olho seco);
[0129] Inflamações intestinais, alergias ou condições incluindo colite ulcerativa, doença inflamatória do intestino, doenças celíacas, proctite, gastroenterite eosinofílica e mastocitose;
[0130] Doenças, condições ou distúrbios de pele incluindo dermatite atópica, eczema, psoríase, esclerodermia, prurido e outras condições pruriginosas;
[0131] Reações alérgicas incluindo dermatite alérgica em mamíferos incluindo doenças alérgicas a equinos, tais como hipersensibilidade à picada, eczema de verão e coceira doce em cavalos.
[0132] Outra modalidade fornece um método de inibir uma enzima JAK, incluindo JAK-1, JAK-2, JAK-3 e/ou Tyk-2, que inclui o contato da enzima JAK ou com uma quantidade não terapêutica ou com uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula 1. Tais métodos podem ocorrer in vivo ou in vitro. O contato in vitro pode envolver um ensaio de triagem para determinar a eficácia do composto de fórmula 1 contra uma enzima selecionada em várias quantidades ou concentrações. O contato in vivo com uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula 1 pode envolver o tratamento de uma doença, distúrbio ou condição descrita, ou a profilaxia da rejeição de transplantes de órgãos no animal em que o contato ocorre. O efeito do composto de Fórmula 1 na enzima JAK e/ou no animal hospedeiro também pode ser determinado ou medido. Os métodos para determinar a atividade de JAK incluem os descritos em WO1999/65908 e WO2007/012953.
[0133] Os esquemas de reação seguintes ilustram os procedimentos gerais de síntese para preparar o composto de Fórmula 1. Todos os materiais de partida são preparados por procedimentos descritos nestes esquemas ou por procedimentos conhecidos pelos versados na técnica.
[0134] Os seguintes reagentes não limitantes foram utilizados para preparar os intermediários e o composto de Fórmula 1 aqui descrito: tetra-hidrofurano (THF); N,N-dimetilformamida (DMF); N,N-dimetilacetamida (DMA); N-metilpirrolidona (NMP);1,8-diazabicicloundec-7-eno (DBU), dimetilsulfóxido (DMSO), N,N- diisopropilformamida (DIPF), metanol (MeOH), etanol (EtOH), hidróxido de potássio (KOH) e acetonitrila (ACN). A solução aquosa a 40% de metilamina pode ser adquirida comercialmente (por exemplo, SigmaAldrich). O intermediário G (4-cloro-7-tosil-7H- pirrolo[2,3- d] pirimidina) também pode ser adquirido a partir da SigmaAldrich.
[0135] Esquema 1: Preparação do intermediário (C), ácido trans-4- ((metilamino) ciclo-hexil) -metanossulfônico.
[0136] Começando com o Intermediário a1, Y é deslocado com um sal sulfito (por exemplo, M é potássio, sódio ou cálcio) em água contendo 0 a aproximadamente 50% de um solvente orgânico tal como acetonitrila, acetona, álcoois miscíveis em água (por exemplo, metanol, etanol, propanol e similares) ou éteres miscíveis em água (por exemplo, THF, dietil éter, dioxano e similares) para preparar o Intermediário a2. Y pode ser qualquer grupo funcional que é susceptível ao deslocamento nucleofílico por sulfito, por exemplo, Y pode ser Cl, Br, I, O-tosil, O-mesil, O-triflatos e similares). X é Br, mas também pode ser I. O material de partida preferencial é 4-bromobenzil brometo (isto é, Intermediário a1 onde X e Y são ambos Br) que está comercialmente disponível. A reação pode ser executada entre aproximadamente 50° C e o refluxo. Começando com 4-bromobenzil brometo e reagindo com sulfito de sódio sob as condições reacionais aqui descritas, fornece (4-bromofenil) metanossulfonato de sódio, Intermediário A.
[0137] Em segundo lugar, o Intermediário B é preparado por deslocamento nucleofílico de bromo a partir do Intermediário A em água contendo aproximadamente 5% a aproximadamente 40% de metilamina. O catalisador de cobre pode ser cobre(0) ou qualquer sal de cobre(1) e o carregamento do catalisador pode ser qualquer quantidade maior do que aproximadamente 0,25 mol%. O catalisador preferencial é o sal de cobre(1), CuBr a aproximadamente 2 mol%. A reação pode ser realizada em temperaturas superiores a aproximadamente 50° C. Subsequentemente, o sal sulfito é protonado com adição de um ácido para preparar o Intermediário B. Na terceira etapa, o Intermediário B sofre hidrogenação catalítica sob condições suaves utilizando paládio para preparar o intermediário C trans-específico. A literatura científica conhecida (por exemplo, Publicação de Pedido de Patente US 2009-0143302, Patente US No. 4.424.213, e Nair, M.G., J. Med. Chem. 1983, 26 (2), pág. 135) descreve a hidrogenação de N-alquil anilinas 4-substituídas com catalisadores de metal mais reativo (por exemplo, Rh, Pt e PtO2) que produzem predominantemente análogos geométricos cis-específicos. De um modo preferencial, a hidrogenação ocorre com o gás hidrogênio sob pressão (aproximadamente 20 psi a aproximadamente 70 psi) utilizando Pd(0) em carbono em um solvente de água e metanol. A reação final prepara a trans-geometria do Intermediário C em uma relação de aproximadamente 70:30 (trans:cis). O produto trans-específico pode ser purificado para > 99% por cristalização a partir de um álcool aquoso (por exemplo, metanol, etanol, isopropanol e similares). Alternativamente, o intermediário C pode ser preparado a partir do intermediário B utilizando Pd(0) ou um catalisador de paládio não reduzido (Pd (II)) tal como Pd(OH)2 sob condições de transferência de hidrogênio utilizando ácido fórmico ou sais de ácido fórmico como a fonte de hidrogênio.
[0138] Esquema 2: Preparação de Composto de Fórmula (1)
[0139] Na primeira etapa, o Intermediário C é reagido com um análogo de 7H- pirrolo [2,3-d] pirimidina (Intermediário D1) para preparar um sal sulfonato. O intermediário D1 preferencial é 4-cloro-7H-pirolo [2,3-d] pirimidina (Intermediário D; isto é, W de D1 é Cl) que é um composto comercial prontamente disponível que é usado na reação de acoplamento para preparar o sal sulfonato (Intermediário (E)). A funcionalidade W no análogo de Intermediário D não precisa ser Cl, mas pode ser qualquer grupo funcional facilmente deslocável (tal como F, Br, I, O-triflato, O-mesil, O-tosil e similares). O solvente preferencial é água com aproximadamente 5% de NMP ou sulfolano, mas a reação pode ser realizada apenas em água ou com a adição de aproximadamente 0-50% de outro solvente orgânico miscível em água, incluindo álcoois miscíveis em água (por exemplo, metanol, etanol, propanol e similares), éteres miscíveis em água (THF, dimetil éter, bis(2-metoxietil) éter, dioxano e similares), e solventes apróticos polares (por exemplo, acetona, acetonitrila, DMSO, DMF e similares). Este processo alternativo também exige uma base que é preferencialmente carbonato de potássio, mas também pode ser outros carbonatos (por exemplo, lítio, sódio ou césio), hidróxidos (lítio, potássio, sódio ou césio), ou bases orgânicas tal como trialquilaminas (por exemplo, trietilamina, diisopropiletilamina e similares), e 1,8- diazbicicloundec-7-eno (DBU). A temperatura da reação para esta reação é de ao menos aproximadamente 60 °C a aproximadamente 105 °C. A temperatura preferencial é aproximadamente 98 °C.
[0140] A segunda etapa é a conversão do sal sulfonato (Intermediário E) em metilsulfonamida de Fórmula 1 via conversão através do sulfonil cloreto (Intermediário F) usando oxalil cloreto, fosforil cloreto, tionil cloreto, ou qualquer outro reagente conhecido para efetuar esta conversão (por exemplo, pentacloreto de fósforo, fosgênio, trifosgênio e similares). O solvente preferencial para esta reação é acetonitrila ou THF, mas outros solventes que são compatíveis com oxalil cloreto ou fosforil cloreto, e os outros reagentes de cloreto mostraram funcionar tal como cloreto de metileno, dicloroetano, DMF, DMA, NMP, DIPF, THF, 2-metil-tetra-hidrofurano, dimetoxietano, dioxano e similares. Misturas destes solventes são também consideradas, por exemplo, THF e DMA, THF e DIPF. Esta reação é preferencialmente realizada em temperaturas entre aproximadamente 0 °C e aproximadamente 20 °C, mas não está limitada a essa faixa. A temperatura de reação preferencial é de aproximadamente 10 °C. O sulfonil cloreto (intermediário F) é reagido com metilamina fria para formar a metil sulfonamida da Fórmula 1. De preferência, a metilamina é fria (aproximadamente -15 °C a aproximadamente 0 °C) e é metilamina aquosa a 40%; mas metilamina gasosa e metilamina dissolvida em solventes orgânicos (tal como THF ou etanol) podem funcionar.
[0141] Síntese Alternativa para Preparar o Composto de Fórmula 1 com um Intermediário Tosil
[0142] Esta conversão alternativa é mostrada abaixo no Esquema 3. O Intermediário C é reagido com o Intermediário G (um composto comercialmente disponível, 4-cloro-7-tosil-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina; isto é, Ts é tosil)) para produzir o Intermediário H acoplado (CAS 1208319-30-5). A reação é preferencialmente realizada em uma mistura 40/60 de acetonitrila / água, mas podem ser utilizados outros solventes orgânicos tais como 2-propanol, THF e dioxano. Uma base é exigida para a reação e é de preferência ao menos 1,5 equivalentes de carbonato de potássio, mas outras bases orgânicas (por exemplo, carbonatos, trialquilaminas, DBU e similares) podem ser utilizadas. A reação é preferencialmente executada a aproximadamente 75 °C ou superior, mas pode ser executada a um valor de no mínimo aproximadamente 50 °C. O intermediário H é isolado por cristalização a partir de uma mistura de n-butanol / água ou apenas a partir de água.
[0143] Esquema 3: Preparação do Intermediário H Tosil
[0144] Os seguintes etapas de procedimento e exemplos ilustram os processos para preparar os intermediários de Fórmula 1 e o composto de Fórmula 1 da presente invenção.
[0145] Exemplos
[0146] Intermediário A: (4-Bromofenil) metanossulfonato de sódio.
[0147] A um frasco contendo 4-bromobenzil brometo (500 g, 2,00 mol) e sulfito de sódio (296 g, 1,15 eq) foi carregada água (1,25 L) e acetonitrila (220 mL). A pasta foi aquecida a aproximadamente 80 °C com agitação durante aproximadamente 4 horas e foi depois resfriada a aproximadamente 10 °C. Os sólidos foram isolados por filtração e foram secos sob vácuo para fornecer 547 g de um sólido branco (Intermediário (A)). 1H NMR (D2O, 600 MHz): 7,44 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 4,00 (s, 2H). EM: M + H-Na = 251.
[0148] Intermediário B: ácido (4- (metilamino) fenil) metanossulfônico
[0149] A um frasco contendo (4-bromofenil) metanossulfonato de sódio (Intermediário A), 1,00 kg, 366 mmol) foi adicionado brometo de cobre (I) (10,3 g), água (1,2 L) e metilamina aquosa a 40% (0,85 L). O frasco foi vedado e a reação foi aquecida a aproximadamente 90 °C durante aproximadamente 16 horas. A reação foi resfriada a aproximadamente 65 °C e uma solução de ácido cítrico (68 g) em água (130 mL) foi adicionada e agitada durante aproximadamente 20 minutos para remover os resíduos de cobre. À reação foi adicionada água (1,4 L) e o pH foi ajustado para 3,2 com ácido clorídrico aquoso concentrado. A pasta branca foi resfriada até aproximadamente 15 °C e depois o produto foi isolado por filtração. O produto foi lavado com água (0,7 L) e depois seco sob vácuo para produzir 630 g de um sólido branco (Intermediário (B)). 1H NMR (D2O, 600 MHz): 7,42 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 4,07 (s, 2H), 2,93 (s, 3H). MS: M + H = 202.
[0150] Intermediário C: ácido trans-4 - ((metilamino) ciclo-hexil) metanossulfônico
[0151] A um recipiente de hidrogenação contendo ácido (4- (metilamino) fenil) metanossulfônico (100 g, 498 mmol, Intermediário B) foi adicionada água (375 mL), metanol (125 mL) e paládio a 10% em carbono (50% a úmido, 6 g). A reação foi aquecida a aproximadamente 70 °C e a pressão de hidrogênio (30 psi) foi mantida durante aproximadamente 16 horas. O catalisador foi removido por filtração. A reação foi concentrada sob pressão reduzida até um volume de 180 mL. A esta solução foram adicionados 800 mL de etanol. A reação foi aquecida a aproximadamente 45 °C e depois resfriada durante aproximadamente 4 horas a aproximadamente 0 °C. O produto foi isolado por filtração, foi lavado com etanol (100 mL), e foi seco sob vácuo para produzir 45 g de um sólido branco (Intermediário (C)). 1H NMR (D2O, 600 MHz): 2,91 (s, m), 2,71 (d, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,99 (dd, 4H), 1,70 (m, 1H), 1,28 (dq, 2H). 1,05 (dq, 2H); M + H = 208.
[0152] Intermediário E: ácido ((trans)-4- (metil (7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) ciclo-hexil) -metanossulfônico, sal de potássio
[0153] A um frasco contendo ácido trans-4-((metilamino) ciclohexil) metanossulfônico (5,0 g, 24 mmol, Intermediário C), 4-cloro-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina (3,5 g, 22,8 mmol, Intermediário D (Intermediário D1 onde W é Cl) e carbonato de potássio (5,77g, 41mmol) foi adicionada água (27 ml). A mistura foi aquecida a aproximadamente 98 °C durante aproximadamente 12 horas, foi resfriada até aproximadamente 30 °C e foi filtrada. Os sólidos foram lavados com metanol (32 mL), Após a secagem a aproximadamente 60 °C sob pressão reduzida, forneceu 7,46 g de um pó branco (Intermediário (E)). 1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz): 11,7 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,55 (s largo, 1H), 3,14 (s, 3H), 2,37 (d, 2H), 2,10 (d, 2H), 1,71 (m, 1H), 1,64 (m, 4H), 1,09 (m, 2H), M + H-K = 324.
[0154] Preparação da Fórmula 1: N-metil-1-{trans-4- [metil (7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino] ciclo-hexil} metanossulfonamida
[0155] Pag. 30 Uma pasta de ácido ((trans) -4- (metil (7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) ciclo-hexil) metanossulfônico, sal de potássio (Intermediário E) (10,0 g, 27,6 mmol) em acetonitrila (30 mL) ou THF (100 mL) com DMF (0,5 mL) ou DIPF (5 mL) foi resfriada a aproximadamente 10° C. A esta foi adicionado oxalil cloreto (45 mmol, 3,9 mL, 5,7 g (1,65 eq)) ou fosforil cloreto (49,68 mmol, 4,6 mL, 1,8 eq) lentamente e a pasta mantida a aproximadamente 10 °C e agitada durante ao menos 1 hora a aproximadamente 3 horas para preparar o intermediário cloreto de ((trans) - 4- (metil (7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) ciclo-hexil) -metanossulfonila (Intermediário F). Os reagentes foram lentamente adicionados a uma solução fria (aproximadamente -10 °C) de metilamina aquosa (40%, 30 mL, 330 mmol). Após a adição estar completa, água (140 mL) foi adicionada e a reação foi lentamente aquecida a aproximadamente 65 °C a aproximadamente 75 °C durante aproximadamente 2 horas, tempo durante o qual aproximadamente 100 ml de solvente foram destilados e depois lentamente resfriados até aproximadamente 35° C durante aproximadamente 1 hora e os sólidos foram isolados por filtração. Os sólidos foram depois lavados com 40 mL de água em temperatura ambiente, e o produto foi isolado por filtração. Os sólidos foram secos sob vácuo para fornecer 8,3 g de um sólido branco (composto de Fórmula 1). 1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz): 11,6 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,13 (t, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,68 (s largo, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,96 (d, 3H), 2,59 (d, 2H), 2,05 (d amplo, 2H), 1,85 (m, 1H), 1,69 (m, 4H), 1,29 (m, 2H). M + H = 338.
[0156] Alternativamente, o composto de Fórmula 1 pode ser preparado usando o sulfonato de sódio protegido com tosil.
[0157] Intermediário H: ácido (trans-4- (metil (7-tosil-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino)-ciclo-hexil) metanossulfônico, sal de potássio
[0158] A um frasco contendo ácido trans-4-((metilamino) ciclohexil) metanossulfônico (Intermediário C) (44,0 g, 212 mmol) e 4-cloro-7-tosil-7H-pirrolo [2,3- d] pirimidina (60,0 g, 195 mmol, Intermediário G) foi adicionada água (120 mL), acetonitrila (90 mL) e carbonato de potássio (70,8 g, 507 mmol). A solução foi aquecida a aproximadamente 75 °C durante aproximadamente 4 horas e foi então aquecida a aproximadamente 80 °C e aproximadamente 65 ml de solvente foram removidos por destilação. À reação, foram carregados n-butanol (300 mL) e água (40 mL). A reação foi aquecida a aproximadamente 70 °C e a camada aquosa inferior foi removida e descartada. Os orgânicos restantes foram aquecidos a aproximadamente 70 °C e uma quantidade adicional de n-butanol (600 mL) foi adicionada. A solução foi resfriada a aproximadamente 15 °C durante aproximadamente 3 horas. O produto cristalizou durante este tempo e foi isolado por filtração e foi lavado com n-butanol (100 mL). O produto foi seco a aproximadamente 60 °C sob vácuo para fornecer 94,7 g de um pó branco (Intermediário H). 1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz): 8,22 (s, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,59 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 6,80 (s amplo, 1H), 4,7 (br s, 1H), 3,12 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,35 (d, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,74 (m, 1H), (1,60 (m, 4H), 1,08 (m, 2H), MS M + H-Na = 479
[0159] Preparação do Composto de Fórmula 1 a partir do Intermediário H
[0160] A um frasco foi carregado o tosil sulfato potássio (Intermediário H) (70 g, 135 mmol), THF (490 mL), DMF (1 g, 13 mmol) e tionil cloreto (29,1 g, 244 mmol). A reação foi aquecida a 35 °C durante 3 horas e foi então resfriada até aproximadamente 0 °C. Água (2 mL) foi adicionada lentamente mantendo a temperatura abaixo de aproximadamente 15 °C. Uma solução de metilamina aquosa (20% em água, 188 mL) foi resfriada até aproximadamente -5 °C. Os reagentes foram adicionados à solução de metilamina resfriada a uma taxa tal que a temperatura não excedeu aproximadamente 10 °C. A reação foi aquecida a aproximadamente 35 °C e a camada aquosa inferior foi descartada. Uma solução aquosa de hidróxido de potássio a 45% (38 g, 305 mmol) foi adicionada à fase orgânica restante. A reação foi aquecida a refluxo durante aproximadamente 4 horas. À reação foi carregada água adicional (450 mL) e a solução foi destilada até a temperatura interna atingir aproximadamente 75° C. A pasta resultante foi resfriada a aproximadamente 10 °C e o produto foi isolado por filtração. O produto foi seco sob vácuo para fornecer 39 g de um sólido branco (Fórmula 1). 1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz): 11,6 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,13 (t, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,68 (s amplo, 1H), 3,17 (s , 3H), 2,96 (d, 3H), 2,59 (d, 2H), 2,05 (d amplo, 2H), 1,85 (m, 1H), 1,69 (m, 4H), 1,29 (m, 2H). M + H = 338.
[0161] Formação de Sal do Composto de Fórmula 1, Exemplo 1
[0162] A um frasco foi carregado ácido maleico (9,5 g, 81,8 mmol), N-metil-1- {trans-4- [metil (7H- pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino] ciclo-hexil} metanossulfonamida (Composto de fórmula 1; 25 g, 74,1 mmol) e água (250 mL). Este foi aquecido a aproximadamente 60 °C e os materiais formaram uma solução clara. A solução foi resfriada até aproximadamente 55 °C e semeada com sal de ácido maleico previamente isolado do composto de Fórmula 1 (25 mg, 0,7 mmol). A reação foi resfriada a aproximadamente 37 °C a uma taxa de aproximadamente 1° C por hora e depois a aproximadamente 5° C a uma taxa de aproximadamente 3° C por hora. O produto foi isolado por filtração e lavado com água (100 mL). Isto produziu 30,9 g de maleato de N-metil-1- {trans-4- [metil (7H- pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino] ciclo- hexil} metanossulfonamida, como o mono-hidrato, Forma B(A). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 12,0 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,25 (s amplo, 1H), 6,90 (q, 1H), 6,64 (s amplo, 1H), 6,19 (s 2H), 4,55 (s amplo, 1H), 3,20 (s, 3H), 2,95 (d, 2H), 2,58 (d, 3H), 2,05 (d, 2H), 1,85 (m, 1H), 1,72 (s, 4H), 1,30 (m, 2H).
[0163] Formação de Sal do Composto de Fórmula 1, Exemplo 2
[0164] A um frasco foi carregado ácido maleico (14,45 g, 124,5 mmol), N- metil-1- {trans-4-[metil (7H- pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino] ciclo-hexil} metanossulfonamida (Composto de fórmula 1; 40 g, 118,5 mmol) e água (400 mL). Esse foi aquecido a aproximadamente 65 °C e os materiais formaram uma solução clara. A solução foi resfriada até aproximadamente 50 °C e semeada com sal de ácido maleico previamente isolado do composto de Fórmula 1 (400 mg, 0,8 mmol). A reação foi resfriada a aproximadamente 40 °C a uma taxa de aproximadamente 2° C por hora e depois a aproximadamente 5° C a uma taxa de aproximadamente 5° C por hora. O produto foi isolado por filtração e lavado com água fria (160 mL), depois seco com ar a 42% de umidade relativa. Isto produziu 50,0 g de maleato de N-metil-1- {trans-4- [metil (7H- pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino] ciclo-hexil} metanossulfonamida, como o monohidrato, Forma B(A).
[0165] Formação de Sal do Composto de Fórmula 1, Exemplo 3
[0166] A um tanque contendo N-metil-1- {trans-4- [metil (7H-pirrolo [2,3- d] pirimidin-4-il) amino] ciclo-hexil} metanossulfonamida (composto de Fórmula 1) e ácido maleico (1,1 eq; 0,378 kg / kg de composto de fórmula 1) foi adicionada água a 50-65° C (10 L / kg) e a mistura foi agitada a 55-60° C até que os sólidos se dissolverem. A solução foi clarificada para um tanque pré-aquecido e novamente agitada a 55-60 °C para obter uma solução clara. A mistura de cristalização é resfriada a 45 °C e semeada com produto de Forma C previamente isolado. A camisa foi ajustada para fornecer resfriamento de 1 °C / hora até atingir 37 °C e depois 3 °C / hora a 0-5 °C. Após um curto período de agitação, o produto foi coletado por filtração e lavado com água fria (5 L / kg). O produto (Forma C) foi seco com nitrogênio de baixo ponto de orvalho temperado (40 °C) até o teor em água por Karl Fischer ser de aproximadamente 4%.
[0167] Formas cristalinas
[0168] Um número de formas cristalinas de N-metil-1- {trans-4- [metil (7H- pirrolo [2,3- d] pirimidin-4-il) amino] -ciclo-hexil} metanossulfonamida, maleato, é conhecido e é mostrado nas Figuras 1-3. A Forma A foi descrita na Patente US 8.987.283 e é um anidrato. A forma B é um monohidrato. Como a Forma A e a Forma B são quimicamente diferentes por uma molécula de água, elas não são polimorfas no sentido estrito de polimorfismo, então os termos mais gerais, forma ou forma cristalina, são usados. A Forma B(A) é predominantemente a Forma B, mas pode incluir uma pequena fração do anidrato (Forma A). O PXRD da Forma B(A) do Exemplo 2 é mostrado na Figura 1 com posições de pico, d-espaçamentos e valores de 2-teta na Tabela 1. O padrão de referência para a Forma B(A) é usado para quantificar maleato de N-metil-1-{trans-4- [metil (7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4- il) amino] -ciclo-hexil} metanossulfonamida (Apoquel). O padrão de referência B(A) sobreposto e as varreduras de PXRD do Exemplo 2 são mostrados na Figura 2. A Forma C é uma forma de hidrato com estequiometria variável dependendo da umidade relativa e seu PXRD é mostrado na Figura 3 com posições de pico, d-espaçamentos e valores de 2-teta mostrados na Tabela 2.
[0169] Um padrão de PXRD de Forma B(A) comparativo e posições de pico, d-espaçamentos e valores 2-teta de maleato de N-metil-1- {trans-4- [metil (7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino] -ciclo-hexil} -metanossulfonamida (LotX) preparado de acordo com os processos descritos em US 8.987.283 e US 6.890.929 são apresentados na Figura 4 e na Tabela 3, respectivamente.
[0170] Os difractogramas de raios-X foram obtidos utilizando um aparelho Bruker AXS [Coventry, Reino Unido] Endeavour D4 equipado com um detector LynxEye operado com uma fenda fixa e uma fonte de Cu operada a 40 kV e 40 mA (15mA-LotX), comprimento de onda K2a de 1,5406 angstroms. O difratograma foi obtido na região de 3 a 50 graus (40-LotX) dois-teta. O tamanho da etapa foi de 0,020 (0,030-LotX) graus dois-teta e o tempo de aquisição por etapa foi de 0,5 segundos. Durante a aquisição, o suporte da amostra foi rotacionado a 20 rpm. As amostras foram preparadas para análise espalhando sólidos soltos em bolachas de sílica de fundo zero de modo a fornecer uma superfície nivelada para a análise. Os dados foram analisados no pacote de software EVA obtido a partir de Bruker AXS.
[0171] Como será apreciado pelo cristalógrafo versado na técnica, as intensidades relativas dos vários picos reportados nas Tabelas e Figuras podem variar devido a um número de fatores tais como os efeitos de orientação dos cristais no feixe de raios X ou a pureza do material sendo analisado ou o grau de cristalinidade da amostra. As posições de pico de PXRD também podem mudar para variações na altura da amostra, mas as posições de pico permanecerão substancialmente conforme definido nas Tabelas. O cristalógrafo versado também apreciará que as medições usando um comprimento de onda diferente resultarão em diferentes mudanças de acordo com a equação de Bragg - nA, = 2ci sinθ. Tais padrões adicionais de PXRD gerados pela utilização de comprimentos de onda alternativos são considerados representações alternativas dos padrões de PXRD dos materiais cristalinos da presente invenção e como tal estão dentro do escopo da presente invenção.
[0172] Tabela 1. Dados de pico de PXRD para a forma cristalina B(A) de N- metil-1- {trans-4- [metil (7H- pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino] -ciclo-hexil} metanossulfonamida, maleate
[0173] Tabela 2. Dados de pico de PXRD para a forma cristalina C de N-metil-1- {trans-4- [metil (7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino] -ciclo-hexil} metanossulfonamida, maleato
[0174] Tabela 3. Dados de pico comparativos de PXRD para a forma cristalina B(A) de N-metil-1- {trans-4- [metil (7H- pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino] -ciclo-hexil} metanossulfonamida, maleato
Claims (15)
1. Processo para preparar um composto de Fórmula 1 ou um sal veterinário aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: a) reagir o composto, ácido trans-4-((metilamino)ciclohexil)metanossulfônico com o análogo D1 de 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina em água ou um solvente orgânico aquoso com uma base a uma temperatura de reação de 60 °C a 105 °C para preparar o sal sulfonato; em que W é Cl, F, Br, I, O-triflato, O-mesil ou O-tosil, b) converter o sal sulfonato, ácido trans-4-(meti (7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino)ciclo-hexil)metanossulfônico, sal de potássio, no intermediário sulfonil cloreto, cloreto de ((trans)-4-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)ciclo-hexil)- metanossulfonila, em um solvente orgânico; e c) converter o intermediário sulfonil cloreto no composto de Fórmula 1 reagindo o intermediário sulfonil cloreto com uma solução aquosa fria de metilamina.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que, na Etapa (a), o análogo D1 de 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina é 4-cloro-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina e a reação ocorre em água ou em um solvente orgânico aquoso que é 5% de N-metilpirrolidona ou sulfolano, e a base é carbonato de potássio e a temperatura da reação é de 98 °C durante 12 horas.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que, na Etapa (b), a conversão do sal sulfonato no intermediário sulfonil cloreto é preparada reagindo o sal sulfonato com oxalil cloreto, tionil cloreto ou fosforil cloreto em um solvente orgânico.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que o solvente orgânico compreende acetonitrila ou tetra-hidrofurano, e em que a temperatura da reação está na faixa de 0 °C a 20 °C.
5. Processo, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que o solvente orgânico compreende ainda dimetilacetamida, diisopropilformamida ou dimetilformamida.
6. Processo, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que o solvente orgânico compreende tetra-hidrofurano e di-isopropilformamida.
7. Processo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a metilamina aquosa é de 40% e está a -10 °C.
8. Processo, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ainda a adição de água aos reagentes após a adição do intermediário sulfonil cloreto à solução fria de metilamina.
9. Processo, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que os reagentes são lentamente aquecidos a refluxo, e então os solventes são removidos por destilação a uma temperatura de 65 °C a 75 °C, os sólidos resultantes são resfriados até aproximadamente 35 °C, então os sólidos são filtrados, lavados com água, filtrados e secos.
10. Processo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que ácido trans-4-((metilamino)ciclohexil)metanossulfônico é reagido com o análogo D1 de 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina com uma base que é carbonato de potássio em água a uma temperatura de reação de cerca de 98 °C para preparar o sal sulfonato; converter o sal sulfonato no intermediário sulfonil cloreto em um solvente orgânico que é THF; e converter o intermediário sulfonil cloreto no composto de Fórmula 1 pela reação de intermediário sulfonil cloreto com uma solução aquosa fria de metilamina.
11. Processo para preparar o composto, Intermediário C, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende as etapas de: a) reagir 4-bromobenzil brometo com um sal sulfito de sódio em água ou um solvente aquoso compreendendo 10-30% de acetonitrila a 80 °C, e isolar os sólidos, Intermediário A, (4-bromofenil) metano-sulfonato de sódio, por filtração; b) reagir os sólidos, Intermediário A, em metilamina aquosa a 10% a 25% e um catalisador CuBr a uma temperatura de 90 °C durante 16 horas, então resfriar os reagentes até 65 °C, remover o cobre residual, adicionar água e ajustar o pH para 3,2 com HCl concentrado, resfriar a reação até 15 °C, e isolar os sólidos, Intermediário B, ácido (4-(metilamino)fenil)-metanossulfônico, por filtração; c) reagir os sólidos, Intermediário B, em um solvente orgânico aquoso contendo 25% de metanol com um catalisador de paládio e hidrogênio a 50 °C a 80 °C durante 14 horas a 18 horas; e d) concentrar o volume da reação anterior, adicionar um álcool, e aquecer a 45° C, então resfriar a reação para 0° C durante 4 horas, e isolar os sólidos, Intermediário C, ácido trans-4-((metilamino)ciclohexil)-metanossulfônico, por filtração, e lavar com um álcool.
12. Processo, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que, na Etapa (a), a acetonitrila é 15%; e, na Etapa (b), a metilamina aquosa é de 17% e o catalisador de CuBr é 2 mol%, e em que o cobre residual é removido pela adição de uma solução de ácido cítrico.
13. Processo, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que, na Etapa (c), o catalisador de paládio é um catalisador de Pd(0) e o hidrogênio é hidrogênio gasoso a 70 °C durante 16 horas.
14. Processo, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que, na Etapa (d), o álcool é etanol.
15. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado dentre o grupo que consiste em: ácido (4-(metilamino)fenil)metanossulfônico; ácido trans-4-((metilamino)ciclo-hexil)metanossulfônico; ácido trans-4-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) ciclo-hexil) metanossulfônico, sal de potássio; ácido trans-4- (metil (7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4- il) amino) ciclo-hexil) metanossulfônico, sal de sódio; e cloreto de ((trans) -4- (metil (7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) ciclo- hexil)-metanossulfonila.
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