CN112279854B - 一种7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物的制备方法 - Google Patents

一种7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶化合物的制备方法，7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶化合物的全称为：反式‑N‑甲基‑4‑(甲基‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基氨基)环己基甲磺酰胺马来酸盐。以反式‑4‑[(叔丁氧羰基)氨基]环己烷羧酸和4‑氯‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶为起始原料，经过还原、保护、酯化、磺酸化、氯化、甲胺化、脱保护、缩合、成盐反应得到反式‑N‑甲基‑4‑(甲基‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基氨基)环己基甲磺酰胺马来酸盐。该制备方法先将反式‑4‑[(叔丁氧羰基)氨基]环己烷羧酸制备成N‑甲基‑1‑[反式‑4‑(甲胺基)环己基]甲磺胺盐酸盐，再与4‑氯‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶进行缩合，提高了高价原料4‑氯‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶的利用率，降低了成本；反应条件较为温和，操作简便，绿色环保，适合国内工业化生产。总收率达到62％以上，产品纯度达99.5％以上。

Description

一种7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物的制备方法
技术领域
本发明属于化学或药物化学领域，具体涉及一种7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物的制备方法，7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物的全称为：反式-N-甲基-4-(甲基-7H- 吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)环己基甲磺酰胺马来酸盐。
背景技术
7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物全称为：反式-N-甲基-4-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)环己基甲磺酰胺马来酸盐(通用名：马来酸奥拉替尼)，于2013 年获得美国FDA批准，用于控制犬类过敏性皮炎引起的瘙痒及特应性皮炎。在美国和欧洲以
Figure RE-GDA0002829308610000012
品牌名称获得批准。它是一种具有双重适应症的新型 Janus激酶抑制剂(JAKi)，用于控制与过敏性皮炎相关的瘙痒以及治疗12个月及以上犬的过敏性皮炎(AD)。反式-N-甲基-4-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4- 基氨基)环己基甲磺酰胺马来酸盐化学结构式如下：
Figure RE-GDA0002829308610000011
目前报道的反式-N-甲基-4-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)环己基甲磺酰胺马来酸盐合成路线主要有以下四条：
路线1:
专利WO2010/020905报道了以反式-4-叔丁氧羰酰胺环己烷甲酸为起始原料，经红铝还原得到反式-4-(甲氨基)-环己基]甲醇，再与4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶在三乙胺催化下缩合，经对甲苯磺酰氯保护羟基和氨基，硫代乙酸钾取代、双氧水/甲酸氧化、氯化亚砜氯化、甲胺四氢呋喃进行甲胺化、氢氧化锂脱保护基得到奥拉替尼，最后与马来酸成盐的马来酸奥拉替尼。
Figure RE-GDA0002829308610000021
该合成路线步骤繁多，制备[反式-4-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺酰]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氨基)环己基]甲磺酸时需要用到易爆化学品过氧化氢，存在安全风险。每步中间体都经过后处理分离出来，特别是[反式-4-(甲基 {7-[(4-甲苯基)磺酰]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氨基)环己基]甲磺酰氯制备时需要用乙酸乙酯和己烷结晶出来，在氮气中贮存，操作困难。且甲胺化时均需要使用甲胺四氢呋喃溶液，该原料价格高，且废水中含有四氢呋喃，废水处理困难。
路线2:
专利WO2010/020905还报道了另一种制备方法，在磺酸化时用硫酸钠取代代替了双氧水/甲酸氧化，其它步骤与路线1一致：
Figure RE-GDA0002829308610000031
该合成路线与路线一同样是步骤繁多，每步中间体都经过后处理分离出来，特别是[反式-4-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺酰]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4- 基}氨基)环己基]甲基亚磺酸酯制备时需要用甲基叔丁基醚和庚烷混合溶剂打浆两次，后处理较麻烦，收率只有58.28％。用硫酸钠或亚硫酸钠制备[反式 -4-(甲基{7-[(4-甲苯基)磺酰]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氨基)环己基]甲磺酸时，碱性条件下容易发生脱保护基或甲磺酸酯水解等副反应，导致该步中间体纯度较低。且甲胺化时需要使用甲胺四氢呋喃溶液，该原料价格高，且废水中含有四氢呋喃，废水处理困难。成盐时使用体积比17倍的1-丁醇/ 水(8:1)做溶剂，后处理时需要真空蒸馏一半体积的1-丁醇，后处理麻烦。
路线3:
专利CN107365312报道了以N-苄基-N-甲基甲磺酰胺和1,4环己二酮单乙二醇缩酮为起始原料，通过缩合、氯代、消除、催化氢化、水解、还原-胺化、缩合、脱苄基、成盐得到最终产物。合成路线如下：
Figure RE-GDA0002829308610000051
尽管反应步骤较现有技术路线短，但第一步缩合时需要超低温反应(-30℃以下)，用到危险试剂正丁基锂，工业化生产不易操作，同时加氢还原时需加压催化反应，安全隐患大。
路线4:
专利US2017/0233397报道了以对溴溴苄为起始原料，经亚硫酸钠取代，甲胺取代，钯碳催化加氢还原苯环，再与4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶缩合，氯化，甲胺化，成盐得到马来酸奥拉替尼：
Figure RE-GDA0002829308610000061
该路线虽然步骤少，但(4-(甲基氨基)苯基)甲磺酸经Pd/C催化加氢苯环后生成顺式和反式产物的混合物，经重结晶分离后约30％左右的顺式产物无法进行异构化，原料利用率低，产生的固废多。
鉴于上述马来酸奥拉替尼合成工艺的缺点，开发一种操作简便，原料易得，反应条件温和，收率高、纯度高，绿色环保，适于生产的马来酸奥拉替尼合成方法还有待于进一步探索研究。
发明内容
针对上述路线的种种缺点，本发明的目的在于提供一种原料易得，反应条件较为温和，操作简便，收率高，绿色环保，适于生产的马来酸奥拉替尼合成方法，具体技术方案如下：
一种7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物的制备方法，其特征在于，经由下述化学反应方程式制备：
Figure RE-GDA0002829308610000071
其中，X＝Na、K、NH4、Li
上述反应方程式具体制备步骤如下：
(1)还原、保护、酯化：在甲苯中加入反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]环己烷羧酸，滴加二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠甲苯溶液，升温，还原保温反应；加入 5％-10％氢氧化钠溶液淬灭反应，分离出水层，甲苯层浓缩至干；加入二氯甲烷和三乙胺，降温，滴加保护试剂苯甲酰氯，滴加完毕，保温反应；加水终止反应，分层，下层有机层经干燥剂干燥，过滤，滤液降温至5-25℃，滴加甲基磺酰氯，滴加完毕，酯化保温反应；加水搅拌析晶1-2小时，抽滤，干燥得到反式-4-(苯甲酰基甲基氨基)环己基甲基磺酸酯；
(2)磺酸化：在醇类溶剂和水混合液中，加入步骤(1)得到的反式-4-(苯甲酰基甲基氨基)环己基甲基磺酸酯，再加入亚硫酸盐，磺酸化保温反应；降温至0-5℃，抽滤，滤饼在60-85℃下干燥得反式-4-(苯甲酰基甲基氨基)环己基甲基磺酸盐；
(3)氯化、甲胺化：在乙腈溶剂中，加入步骤(2)制得的反式-4-(苯甲酰基甲基氨基)环己基甲基磺酸盐，在有机碱催化下，降温至0-5℃，滴加氯化剂，氯化保温反应；开滴35-40％甲胺水溶液，滴加完毕，保温搅拌至少0.5-1小时，加入饮用水，保温搅拌1小时，抽滤，滤饼于60-85℃干燥得到反式-N-甲基-N- (4-甲基氨磺酰甲基-环己基)-苯甲酰胺；
(4)脱保护、缩合：将步骤(3)制得的反式-N-甲基-N-(4-甲基氨磺酰甲基-环己基)-苯甲酰胺在盐酸中回流反应脱保护基，降温，抽滤，滤液浓缩至干；加入乙腈、缚酸剂、催化剂碘化钾和4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，开启搅拌，升温，缩合保温反应；加水搅拌析晶1-2小时，抽滤，干燥得到N反式-N-甲基-4-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)环己基甲磺酰胺；
(5)成盐：在95％乙醇中，加入反式-N-甲基-4-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)环己基甲磺酰胺和马来酸，活性炭，升温，成盐保温反应1-2小时，抽滤，滤液降温至5-10℃，搅拌1-2小时，抽滤，滤饼用95％乙醇淋洗，滤饼于50-60℃真空干燥至干，得反式-N-甲基-4-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)环己基甲磺酰胺马来酸盐。
其中，反应步骤(1)中，甲苯投料量为反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]环己烷羧酸重量的4-8倍；所述的二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠甲苯溶液含量为65-70％；所述的二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠与反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]环己烷羧酸的投料摩尔比为3.0-5.5：1；所述淬灭反应所用的5％-10％氢氧化钠溶液与反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]环己烷羧酸的投料摩尔比为2.0-5.0：1；所述的还原保温反应温度为105-110℃，反应时间为3-6小时。
反应步骤(1)中，所述的二氯甲烷投料量为反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]环己烷羧酸重量的2-6倍；所述的三乙胺与反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]环己烷羧酸的投料摩尔比为1.0-1.8：1；所述的苯甲酰氯与反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]环己烷羧酸的投料摩尔比为0.95-1.1：1；所述的滴加温度为-5-10℃，滴加时间为0.5-4 小时；所述的保温反应时间是2-5小时；所述的加水终止反应步骤中的加水量为二氯甲烷投料量的0.5-3倍；所述的干燥剂为无水硫酸钠、无水硫酸镁、无水氯化钙、无水硫酸钙、分子筛中的至少一种。
反应步骤(1)中，所述的甲基磺酰氯与反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]环己烷羧酸的投料摩尔比为1.5-2.1：1；所述的酯化保温反应温度为20-25℃，反应时间为 16-24小时；所述的加水搅拌析晶步骤中的加水量为二氯甲烷投料重量的1.2-2 倍，析晶温度为10-25℃。
反应步骤(2)中，所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、 2-丁醇中的至少一种；所述的醇与水投料体积比为1-5:1；所述的醇投料量为反式-4-(苯甲酰基甲基氨基)环己基甲基磺酸酯投料量的3-6倍；所述的亚硫酸盐为亚硫酸钠、亚硫酸钾、亚硫酸铵、亚硫酸锂中的至少一种；所述的亚硫酸盐与反式-4-(苯甲酰基甲基氨基)环己基甲基磺酸酯投料摩尔比为1.5-3.5：1；所述的磺酸化保温反应温度为70-85℃，反应时间为24-30小时。
反应步骤(3)中，所述的乙腈投料量为反式-4-(苯甲酰基甲基氨基)环己基甲基磺酸盐重量的3-5倍；所述有机碱为吡啶、N,N-二异丙基乙胺、四甲基乙二胺、三丙基胺、4-二甲氨基吡啶中的至少一种；所述的有机碱与反式-4-(苯甲酰基甲基氨基)环己基甲基磺酸盐的投料摩尔比为0.1-0.3：1；所述的氯化剂为氯化亚砜、草酰氯、三光气、三氯化磷、三氯氧磷中的任意一种；所述的氯化剂与反式-4-(苯甲酰基甲基氨基)环己基甲基磺酸盐的投料摩尔比为1.1-1.5：1；所述的氯化反应温度为0-10℃，反应时间为至少3小时；所述的甲胺水溶液与反式-4-(苯甲酰基甲基氨基)环己基甲基磺酸盐的投料摩尔比为8-11：1；所述的甲胺滴加和保温反应温度为0-10℃；所述的加水量为乙腈投料重量的3-5倍，析晶温度为0-10℃。
反应步骤(4)中，所述的盐酸含量为15％-36％；所述的盐酸与N-甲基-N-(4- 甲基氨磺酰甲基-环己基)-苯甲酰胺投料摩尔比为1.5-8：1；所述的脱保护反应温度为95-102℃，反应时间为10-24小时。
反应步骤(4)中，所述的乙腈投料量为反式-N-甲基-N-(4-甲基氨磺酰甲基-环己基)-苯甲酰胺重量的4-6倍；所述的4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶与反式-N-甲基-N-(4-甲基氨磺酰甲基-环己基)-苯甲酰胺的投料摩尔比为0.7-1.1：1，所述的缚酸剂为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化锂、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、四甲基乙二胺、三丙基胺、4-二甲氨基吡啶、三亚乙基二胺、六次甲基四胺、四丁基氢氧化铵、γ-氯丙基甲基二甲氧基硅烷、N-甲基吗啉或2,4,6-三甲基吡啶中的至少一种，所述的缚酸剂与反式-N- 甲基-N-(4-甲基氨磺酰甲基-环己基)-苯甲酰胺的投料摩尔比为1.5-5：1；所述的催化剂碘化钾与反式-N-甲基-N-(4-甲基氨磺酰甲基-环己基)-苯甲酰胺的投料摩尔比为0.02-0.2：1；所述的缩合保温反应温度为65-82℃，反应时间为24-30 小时；所述的加水搅拌析晶1-2小时步骤中的加水量为乙腈投料重量的2-5倍。
反应步骤(4)中，所述的95％乙醇用量为反式-N-甲基-4-(甲基-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-4-基氨基)环己基甲磺酰胺量的4-8倍；所述的马来酸与反式-N-甲基 -4-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)环己基甲磺酰胺的投料摩尔比为 0.9-1.1：1；所述的活性炭用量为反式-N-甲基-4-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4- 基氨基)环己基甲磺酰胺重量的3-5％；所述的成盐反应温度为78-82℃。
本发明的有益效果在于：
1)本发明提供了一种7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物的制备方法，先将反式 -4-[(叔丁氧羰基)氨基]环己烷羧酸制备成N-甲基-1-[反式-4-(甲胺基)环己基] 甲磺胺盐酸盐，再与4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶进行缩合，提高了高价原料4-氯 -7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的利用率，降低了成本；
2)本发明提供的一种7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物的制备方法，甲胺化时用甲胺水溶液代替甲胺四氢呋喃溶液，降低了原料成本，避免了含四氢呋喃废水的处理。
3)本发明提供的一种7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物的制备方法，成盐时用 95％乙醇代替1-丁醇/水(8:1)做溶剂，降低了1-丁醇使用量，避免了后处理时真空蒸馏丁醇，简化了操作。
4)本发明提供的一种7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物的制备方法，总收率达到62％以上，产品纯度达99.5％以上，其中马来酸+反式-N-甲基-4-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)环己基甲磺酰胺含量≥99.5％，杂质A≤0.2％,杂质B ≤0.1％,杂质C≤0.1％，杂质D≤0.2％,杂质E≤0.2％。
附图说明
图1为反式-N-甲基-4-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)环己基甲磺酰胺马来酸盐LC-MS谱图
图1-1为反式-N-甲基-4-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)环己基甲磺酰胺马来酸盐质谱谱图
图1-2为反式-N-甲基-4-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)环己基甲磺酰胺马来酸盐质谱谱图中6.216min物质(马来酸)分子、离子峰谱图
图1-3为反式-N-甲基-4-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)环己基甲磺酰胺马来酸盐质谱谱图中13.281min物质(反式-N-甲基-4-(甲基-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-4-基氨基)环己基甲磺酰胺)分子、离子峰谱图
图2为反式-N-甲基-4-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)环己基甲磺酰胺马来酸盐HPLC谱图
具体实施方式
下述通过具体的实施例，对本发明做详细的描述，以下实施例用于解释本发明，而不是对本发明的限制。
实施例1
反式-4-(苯甲酰基甲基氨基)环己基甲基磺酸酯的制备：
向1L四口烧瓶中加入甲苯350g和反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]环己烷羧酸 48.7g(0.2mol)，滴加65％二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠甲苯溶液217.8g (0.7mol)，升温至110℃，保温反应6小时。加入5％氢氧化钠溶液320g(0.4mol) 淬灭反应，分离出水层，甲苯层浓缩至干。加入二氯甲烷150g，三乙胺36.4g (0.36mol)，开启搅拌，降温至-5℃，滴加苯甲酰氯30.9g(0.22mol)，滴加时间为2小时，滴加完毕于-5-10℃保温反应5小时。加入水300g，搅拌15分钟后静置分层，分出下层有机层，用20g无水硫酸钠干燥1小时，过滤，滤液降温至5-10℃，滴加甲基磺酰氯34.4g(0.3mol)，滴加完毕，20-25℃保温搅拌16小时。加水240g 搅拌析晶1-2小时，抽滤，滤饼于80-85℃干燥得到反式-4-(苯甲酰基甲基氨基)环己基甲基磺酸酯白色固体58.1g，收率为89.2％。HPLC检测纯度98.1％。
实施例2
反式-4-(苯甲酰基甲基氨基)环己基甲基磺酸钠的制备：
向1L四口烧瓶中加入290g乙醇和150g水，加入反式-4-(苯甲酰基甲基氨基)环己基甲基磺酸酯48.8g(0.15mol)，再加入亚硫酸钠56.7g(0.45mol)，升温至75-85℃，保温反应24小时。降温至0-5℃，抽滤，滤饼在80-85℃下干燥得反式-4-(苯甲酰基甲基氨基)环己基甲基磺酸钠43.2g；收率86.4％。HPLC纯度97.5％。
实施例3
反式-N-甲基-N-(4-甲基氨磺酰甲基-环己基)-苯甲酰胺的制备：
向1L四口烧瓶中加入乙腈165g，加入反式-4-(苯甲酰基甲基氨基)环己基甲基磺酸钠33.3g(0.1mol)和吡啶2.4g(0.03mol)，降温至5℃，滴加草酰氯16.5g (0.13mol)，5-10℃保温搅拌至少3小时，开滴35％甲胺水溶液78g(1mol)，控制温度0-10℃，滴加完毕，0-10℃保温搅拌至少0.5-1小时，加入饮用水495g，保温搅拌1小时，抽滤，滤饼于75-85℃干燥得反式-N-甲基-N-(4-甲基氨磺酰甲基-环己基)-苯甲酰胺类白色固体30.8g，收率为94.7％。HPLC检测纯度98.5％。
实施例4
反式-N-甲基-4-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)环己基甲磺酰胺的制备：
向1L四口烧瓶中加入反式-N-甲基-N-(4-甲基氨磺酰甲基-环己基)-苯甲酰胺32.4g(0.1mol),15％盐酸121.6g(0.5mol),开启搅拌，升温至98-102℃，保温反应20小时，降温至15-25℃，，抽滤，滤液浓缩至干，加入乙腈190g，4-氯 -7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶15.4g(0.1mol)，碳酸钾41.5g(0.3mol)和碘化钾1.7g (0.01mol)，开启搅拌升温至80℃，保温反应24小时。加水500g搅拌析晶1-2 小时，抽滤，得到类白色固体，60-85℃干燥得到反式-N-甲基-4-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)环己基甲磺酰胺29.8g，收率88.5％.HPLC纯度99.0％。
[M+1]＝338.1(详见图1)。
实施例5
反式-N-甲基-4-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)环己基甲磺酰胺马来酸盐的制备：
向500ml反应瓶中加入95乙醇150ml、反式-N-甲基-4-(甲基-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-4-基氨基)环己基甲磺酰胺24.0g(0.071mol)和马来酸8.2g (0.071mol)，活性炭1.0g，升温至78-80℃，保温反应1-2小时，抽滤，滤液降温至5-10℃，搅拌1-2小时，抽滤，滤饼用95％乙醇淋洗，滤饼于50-60℃真空干燥至干，得白色反式-N-甲基-4-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)环己基甲磺酰胺马来酸盐30.6g，收率95.6％。
总收率：89.2％×86.4％×94.7％×88.5％×95.6％＝62.1％
有关物质检测如下：
Figure RE-GDA0002829308610000141
Figure RE-GDA0002829308610000151
实施例6
反式-4-(苯甲酰基甲基氨基)环己基甲基磺酸酯的制备：
向1L四口烧瓶中加入甲苯250g和反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]环己烷羧酸 48.7g(0.2mol)，滴加70％二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠甲苯溶液288.8g (1.0mol)，升温至105℃，保温反应4小时。加入5％氢氧化钠溶液320g(0.4mol) 淬灭反应，分离出水层，甲苯层浓缩至干。加入二氯甲烷150g，三乙胺36.4g (0.36mol)，开启搅拌，降温至-5℃，滴加苯甲酰氯28.1g(0.2mol)，滴加时间为2小时，滴加完毕于-5-10℃保温反应5小时。加入水300g，搅拌15分钟后静置分层，分出下层有机层，用20g无水硫酸镁干燥1小时，过滤，滤液降温至5-10℃，滴加甲基磺酰氯48.2g(0.42mol)，滴加完毕，20-25℃保温搅拌16小时。加水300g 搅拌析晶1-2小时，抽滤，滤饼于80-85℃干燥得到反式-4-(苯甲酰基甲基氨基)环己基甲基磺酸酯白色固体58.9g，收率为90.5％。HPLC检测纯度98.5％。
实施例7
反式-4-(苯甲酰基甲基氨基)环己基甲基磺酸铵的制备：
向1L四口烧瓶中加入200g正丙醇和150g水，加入反式-4-(苯甲酰基甲基氨基)环己基甲基磺酸酯48.8g(0.15mol)，再加入亚硫酸铵34.8g(0.3mol)，升温至80-85℃，保温反应30小时。降温至0-5℃，抽滤，滤饼在80-85℃下干燥得反式-4-(苯甲酰基甲基氨基)环己基甲基磺酸铵43.4g；收率88.1％。HPLC 纯度98.0％。
实施例8
反式-N-甲基-N-(4-甲基氨磺酰甲基-环己基)-苯甲酰胺的制备：
向1L四口烧瓶中加入乙腈165g，加入反式-4-(苯甲酰基甲基氨基)环己基甲基磺酸铵32.8g(0.1mol)和N,N-二异丙基乙胺3.9g(0.03mol)，降温至5℃，滴加氯化亚砜17.8g(0.15mol)，5-10℃保温搅拌5小时，开滴40％甲胺水溶液 78g(1mol)，控制温度0-10℃，滴加完毕，0-10℃保温搅拌至少0.5-1小时，加入饮用水650g，保温搅拌1小时，抽滤，滤饼于75-85℃干燥得反式-N-甲基 -N-(4-甲基氨磺酰甲基-环己基)-苯甲酰胺类白色固体29.7g，收率为91.5％。 HPLC检测纯度98.8％。
实施例9
反式-N-甲基-4-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)环己基甲磺酰胺的制备：
向1L四口烧瓶中加入反式-N-甲基-N-(4-甲基氨磺酰甲基-环己基)-苯甲酰胺32.4g(0.1mol),36％盐酸50.6g(0.5mol),开启搅拌，升温至95-98℃，保温反应10小时，降温至15-25℃，抽滤，滤液浓缩至干，加入乙腈130g，4-氯-7H- 吡咯并[2,3-d]嘧啶13.9g(0.09mol)，4-二甲氨基吡啶18.3g(0.15mol)和碘化钾0.4g(0.002mol)，开启搅拌升温至65℃，保温反应30小时。加水260g搅拌析晶1-2小时，抽滤，得到类白色固体，60-85℃干燥得到反式-N-甲基-4-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)环己基甲磺酰胺30.3g，收率89.8％.HPLC纯度98.8％。
实施例10
反式-N-甲基-4-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)环己基甲磺酰胺马来酸盐的制备：
向500ml反应瓶中加入95乙醇150ml、反式-N-甲基-4-(甲基-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-4-基氨基)环己基甲磺酰胺24.0g(0.071mol)和马来酸7.7g (0.067mol)，活性炭1.0g，升温至78-80℃，保温反应1-2小时，抽滤，滤液降温至5-10℃，搅拌1-2小时，抽滤，滤饼用95％乙醇15ml淋洗，滤饼于50-60℃真空干燥至干，得白色反式-N-甲基-4-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)环己基甲磺酰胺马来酸盐30.5g，收率95.2％。
总收率：90.5％×88.1％×91.5％×89.8％×95.2％＝62.4％
有关物质检测如下：
Figure RE-GDA0002829308610000171
Figure RE-GDA0002829308610000181
本发明不限于上述实施例，凡依据本发明的技术实质对上述实施例作的任何简单、等同变化或修饰，均属于本发明技术范围内。

Claims (9)

1.一种7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物的制备方法，其特征在于，经由下述化学反应方程式制备：
Figure FDA0002648302220000011
其中，X＝Na、K、NH4、Li
上述反应方程式具体制备步骤如下：
(1)还原、保护、酯化：在甲苯中加入反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]环己烷羧酸，滴加二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠甲苯溶液，升温，还原保温反应；加入5％-10％氢氧化钠溶液淬灭反应，分离出水层，甲苯层浓缩至干；加入二氯甲烷和三乙胺，降温，滴加保护试剂苯甲酰氯，滴加完毕，保温反应；加水终止反应，分层，下层有机层经干燥剂干燥，过滤，滤液降温至5-25℃，滴加甲基磺酰氯，滴加完毕，酯化保温反应；加水搅拌析晶1-2小时，抽滤，干燥得到反式-4-(苯甲酰基甲基氨基)环己基甲基磺酸酯；
(2)磺酸化：在醇类溶剂和水混合液中，加入步骤(1)得到的反式-4-(苯甲酰基甲基氨基)环己基甲基磺酸酯，再加入亚硫酸盐，磺酸化保温反应；降温至0-5℃，抽滤，滤饼在60-85℃下干燥得反式-4-(苯甲酰基甲基氨基)环己基甲基磺酸盐；
(3)氯化、甲胺化：在乙腈溶剂中，加入步骤(2)制得的反式-4-(苯甲酰基甲基氨基)环己基甲基磺酸盐，在有机碱催化下，降温至0-5℃，滴加氯化剂，氯化保温反应；开滴35-40％甲胺水溶液，滴加完毕，保温搅拌至少0.5-1小时，加入饮用水，保温搅拌1小时，抽滤，滤饼于60-85℃干燥得到反式-N-甲基-N-(4-甲基氨磺酰甲基-环己基)-苯甲酰胺；
(4)脱保护、缩合：将步骤(3)制得的反式-N-甲基-N-(4-甲基氨磺酰甲基-环己基)-苯甲酰胺在盐酸中回流反应脱保护基，降温，抽滤，滤液浓缩至干；加入乙腈、缚酸剂、催化剂碘化钾和4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，开启搅拌，升温，缩合保温反应；加水搅拌析晶1-2小时，抽滤，干燥得到N反式-N-甲基-4-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)环己基甲磺酰胺；
(5)成盐：在95％乙醇中，加入反式-N-甲基-4-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)环己基甲磺酰胺和马来酸，活性炭，升温，成盐保温反应1-2小时，抽滤，滤液降温至5-10℃，搅拌1-2小时，抽滤，滤饼用95％乙醇淋洗，滤饼于50-60℃真空干燥至干，得反式-N-甲基-4-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)环己基甲磺酰胺马来酸盐。
2.根据权利要求1所述的一种7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物的制备方法，其特征在于：反应步骤(1)中，所述的甲苯投料量为反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]环己烷羧酸重量的4-8倍；所述的二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠甲苯溶液含量为65-70％；所述的二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠与反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]环己烷羧酸的投料摩尔比为3.0-5.5：1；所述淬灭反应所用的5％-10％氢氧化钠溶液与反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]环己烷羧酸的投料摩尔比为2.0-5.0：1；所述的还原保温反应温度为105-110℃，反应时间为3-6小时。
3.根据权利要求1所述的一种7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物的制备方法，其特征在于：反应步骤(1)中，所述的二氯甲烷投料量为反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]环己烷羧酸重量的2-6倍；所述的三乙胺与反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]环己烷羧酸的投料摩尔比为1.0-1.8：1；所述的苯甲酰氯与反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]环己烷羧酸的投料摩尔比为0.95-1.1：1；所述的滴加温度为-5-10℃，滴加时间为0.5-4小时；所述的保温反应时间是2-5小时；所述的加水终止反应步骤中的加水量为二氯甲烷投料量的0.5-3倍；所述的干燥剂为无水硫酸钠、无水硫酸镁、无水氯化钙、无水硫酸钙、分子筛中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的一种7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物的制备方法，其特征在于：反应步骤(1)中，所述的甲基磺酰氯与反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]环己烷羧酸的投料摩尔比为1.5-2.1：1；所述的酯化保温反应温度为20-25℃，反应时间为16-24小时；所述的加水搅拌析晶步骤中的加水量为二氯甲烷投料重量的1.2-2倍，析晶温度为10-25℃。
5.根据权利要求1所述的一种7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物的制备方法，其特征在于：反应步骤(2)中，所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、2-丁醇中的至少一种；所述的醇与水投料体积比为1-5:1；所述的醇投料量为反式-4-(苯甲酰基甲基氨基)环己基甲基磺酸酯投料量的3-6倍；所述的亚硫酸盐为亚硫酸钠、亚硫酸钾、亚硫酸铵、亚硫酸锂中的至少一种；所述的亚硫酸盐与反式-4-(苯甲酰基甲基氨基)环己基甲基磺酸酯投料摩尔比为1.5-3.5：1；所述的磺酸化保温反应温度为70-85℃，反应时间为24-30小时。
6.根据权利要求1所述的一种7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物的制备方法，其特征在于：反应步骤(3)中，所述的乙腈投料量为反式-4-(苯甲酰基甲基氨基)环己基甲基磺酸盐重量的3-5倍；所述有机碱为吡啶、N,N-二异丙基乙胺、四甲基乙二胺、三丙基胺、4-二甲氨基吡啶中的至少一种；所述的有机碱与反式-4-(苯甲酰基甲基氨基)环己基甲基磺酸盐的投料摩尔比为0.1-0.3：1；所述的氯化剂为氯化亚砜、草酰氯、三光气、三氯化磷、三氯氧磷中的任意一种；所述的氯化剂与反式-4-(苯甲酰基甲基氨基)环己基甲基磺酸盐的投料摩尔比为1.1-1.5：1；所述的氯化反应温度为0-10℃，反应时间为至少3小时；所述的甲胺水溶液与反式-4-(苯甲酰基甲基氨基)环己基甲基磺酸盐的投料摩尔比为8-11：1；所述的甲胺滴加和保温反应温度为0-10℃；所述的加水量为乙腈投料重量的3-5倍，析晶温度为0-10℃。
7.根据权利要求1所述的一种7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物的制备方法，其特征在于：反应步骤(4)中，所述的盐酸含量为15％-36％；所述的盐酸与N-甲基-N-(4-甲基氨磺酰甲基-环己基)-苯甲酰胺投料摩尔比为1.5-8：1；所述的脱保护反应温度为95-102℃，反应时间为10-24小时。
8.根据权利要求1所述的一种7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物的制备方法，其特征在于：反应步骤(4)中，所述的乙腈投料量为反式-N-甲基-N-(4-甲基氨磺酰甲基-环己基)-苯甲酰胺重量的4-6倍；所述的4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶与反式-N-甲基-N-(4-甲基氨磺酰甲基-环己基)-苯甲酰胺的投料摩尔比为0.7-1.1：1，所述的缚酸剂为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化锂、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、四甲基乙二胺、三丙基胺、4-二甲氨基吡啶、三亚乙基二胺、六次甲基四胺、四丁基氢氧化铵、γ-氯丙基甲基二甲氧基硅烷、N-甲基吗啉或2,4,6-三甲基吡啶中的至少一种，所述的缚酸剂与反式-N-甲基-N-(4-甲基氨磺酰甲基-环己基)-苯甲酰胺的投料摩尔比为1.5-5：1；所述的催化剂碘化钾与反式-N-甲基-N-(4-甲基氨磺酰甲基-环己基)-苯甲酰胺的投料摩尔比为0.02-0.2：1；所述的缩合保温反应温度为65-82℃，反应时间为24-30小时；所述的加水搅拌析晶1-2小时步骤中的加水量为乙腈投料重量的2-5倍。
9.根据权利要求1所述的一种7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物的制备方法，其特征在于：反应步骤(4)中，所述的95％乙醇用量为反式-N-甲基-4-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)环己基甲磺酰胺量的4-8倍；所述的马来酸与反式-N-甲基-4-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)环己基甲磺酰胺的投料摩尔比为0.9-1.1：1；所述的活性炭用量为反式-N-甲基-4-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)环己基甲磺酰胺重量的3-5％；所述的成盐反应温度为78-82℃。
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