EA005852B1 - ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНЫ - Google Patents
ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНЫ Download PDFInfo
- Publication number
- EA005852B1 EA005852B1 EA200001203A EA200001203A EA005852B1 EA 005852 B1 EA005852 B1 EA 005852B1 EA 200001203 A EA200001203 A EA 200001203A EA 200001203 A EA200001203 A EA 200001203A EA 005852 B1 EA005852 B1 EA 005852B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- pyrrolo
- pyrimidin
- group
- amino
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
- A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Oncology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)где R, Rи Rопределены в описании, которое представляет собой ингибитор ферментов пртеинтирозинкиназ, таких как, например, Janus-киназа (З), и как таковые используются в терапии в качестве иммунодепрессивных средств при пересадке органов, волчанке, рассеянном склерозе, ревматоидном артрите, псориазе, диабете типа I и осложнениях от диабета, раке, астме, атопическом дерматите, аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы, язвенном колите, болезни Крона, болезни Альцгеймера, лейкозе и других аутоиммунных заболеваниях.
Description
Настоящее изобретение относится к пирроло[2,3-д]пиримидинам, которые являются ингибиторами протеинтирозинкиназ, таких как, например, фермент Дапиз-киназа З (в дальнейшем также упоминается как 1АКЗ), и которые используются в терапии в качестве иммунодепрессивных средств при пересадке органов, для лечения волчанки, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, псориаза, диабета типа I и осложнений от диабета, рака, астмы, атопического дерматита, аутоиммунных нарушений щитовидной железы, язвенного колита, болезни Крона, болезни Альцгеймера, лейкоза и при других показаниях, когда было бы желательно подавление иммунитета.
Изобретение также относится к способу использования таких соединений для лечения вышеуказанных показаний у млекопитающих, особенно у людей, и к полезным для этого фармацевтическим компо зициям.
1АКЗ является членом семейства 1апи§ протеинтирозинкиназ. Хотя другие члены этого семейства экспрессируются, по существу, всеми тканями, экспрессия 1АКЗ ограничивается кроветворными клетками. Это находится в соответствии с ее существенной ролью, заключающейся в передаче сигнала через рецепторы для интерлейкинов 1Ь-2, 1Ь-4, 1Ь-7, 1Ь-9 и II.-15 посредством нековалентного связывания 1АКЗ с гамма-цепью, общей для этих мультицепных рецепторов. Группы больных Х8СГО характеризуются сильно пониженными уровнями белка 1АК3 или генетическими дефектами относительно общей гамма-цепи, что предполагает, что подавление иммунитета должно быть результатом блокирования передачи сигнала посредством 1АКЗ. Из исследований на животных следует, что 1АКЗ не только играет важную роль в созревании В- и Т-лимфоцитов, но 1АКЗ, по существу, требуется для поддержания функции Т-клетки. Модуляция иммунной активности по этому новому механизму может оказаться полезной при лечении заболеваний, связанных с пролиферацией Т-клетки, таких как, например, отторжение трансплантата и аутоиммунные заболевания.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению формулы
или его фармацевтически приемлемой соли, где К1 представляет группу формулы
где у означает 0, 1 или 2;
К4 выбирают из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила или (С2-С6)алкенила, где алкильные и алкенильные группы необязательно замещены гидроксильной группой, аминогруппой, (С1-С4)алкокси или (С1-С6)ациламиногруппой; или К4 является (С3-С10)циклоалкилом, где циклоалкильная группа необязательно замещена дейтерием, гидроксильной группой, аминогруппой, трифторметилом, (С1-С6)ацилокси, (С1-С6)ациламино, (С1-С6)алкиламино, ((С1-С6)алкил)2амино, циано, циано(С1-С6)алкилом, трифторметил(С1-С6)алкилом, нитро, нитро(С1-С6)алкилом или (С1-С6)ациламиногруппой;
К5 выбирают из группы, состоящей из (С3-С10)циклоалкила, где циклоалкильная группа необязательно замещена от одного до пяти заместителями, выбранными из гидрокси, (С1-С6)алкила, (С2-С6)алкенила; или К5 представляет и К13СО(С3-С10)циклоалкил, где К13 является К20О, где К20 представляет (С1С6)алкил; или К5 является группой формулы
где \ν равно 1;
х равно 3;
или К5 является группой формулы
где д равно 1;
- 1 005852
Е равно 1 или 2;
_) равно 0 или 1;
Р, К и Р представляют каждый СЯ7Я8;
Я7 и Я8 каждый выбирают независимо из группы, включающей водород и (С1-С6)алкил;
Я2 и Я3 выбирают каждый независимо из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил и (С6С10)арил, где алкильные или арильные группы необязательно замещены от одного до трех галогенами;
при условии, что зр2- и зр-атомы углерода алкенила не могут быть замещены гидроксильной группой или аминогруппой.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям соединений формулы I. Кислотами, которые применяются для получения фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей вышеупомянутых основных соединений данного изобретения, являются такие кислоты, которые образуют нетоксичные кислотно-аддитивные соли, то есть соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как, например, гидрохлорид, гидроиодид, гидробромид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, ацетат, лактат, цитрат, кислый цитрат, тартрат, битартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и памоат [то есть 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)].
Изобретение также относится к основно-аддитивным солям соединений формулы I. Химическими основаниями, которые могут быть использованы в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых основно-аддитивных солей соединений формулы I, которые являются кислотными по природе, являются такие, которые образуют нетоксичные основные соли с такими соединениями. Такие нетоксичные соли с основаниями включают, но не ограничиваются теми, которые получаются из таких фармакологически приемлемых катионов как, например, катионы щелочных металлов (например, калия и натрия) и катионы щелочно-земельных металлов (например, кальция и магния), аммониевые соли или водорастворимые соли, получаемые в результате присоединения амина, такие как, например, Ν-метилглюкамин-(меглюмин), и (низший)алканол-аммониевые соли, и другие основные соли фармацевтически приемлемых органических аминов.
Термин алкил, используемый здесь, если не указано иначе, включает насыщенные одновалентные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, или циклические части, или их комбинации.
Термин алкокси, используемый здесь, включает О-алкильные группы, в которых алкил является таким, как определено выше.
Термин галоген, используемый здесь, если не указано иначе, включает фтор, хлор, бром или иод.
Соединения по изобретению могут содержать двойные связи.
Когда имеются такие связи, соединения по изобретению существуют в цис- и транс-конфигурациях и в виде их смесей. Если не указано иначе, алкильные и алкенильные группы, которые здесь упоминаются, а также алкильные части других упомянутых здесь групп (например, алкокси) могут быть линейными или разветвленными, а также они могут быть циклическими (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил) или могут быть линейными или разветвленными и содержать циклические части. Если не указано иначе, галоген включает фтор, хлор, бром и иод.
Термин (С3-С10)циклоалкил относится к циклоалкильным группам с уровнями ненасыщенности от 0 до 2, как, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, 1,3-циклогексадиен, циклогептил, циклогептенил, бицикло[3,2,1]октан, норборнанил и т.д.
Термин (С6-С10)арил относится к фенилу или нафтилу.
Соединения формулы (I) могут быть введены в фармацевтически приемлемой форме либо отдельно, либо в комбинации с одним или несколькими дополнительными средствами, которые являются модуляторами иммунной системы млекопитающего, или с противовоспалительными средствами. Эти средства могут включать, но не ограничиваются ими, циклоспорин А (например, Сандиммун® или Неорал®, рапамицин, РК-506 (такролимус), лефлуномид, дезоксиспергуалин, микофенолят (например, Селлсепт®), азатиоприн (например, Имуран®), даклизумаб (например, Зенапакс®), ОКТЗ (например, Ортоклон®), АЮаш, аспирин, ацетаминофен, ибупрофен, напроксен, пироксикам и противовоспалительные стероиды (например, преднизолон или дексаметазон). Эти средства могут быть введены как часть той же самой дозированной лекарственной формы или как отдельная дозированная лекарственная форма одинаковыми или различными способами введения с использованием одинаковых или различных схем введения в соответствии со стандартной фармацевтической практикой. Соединения по изобретению включают все конформационные изомеры (например, цис- и транс-изомеры) и все оптические изомеры соединений формулы I (например, энантиомеры и диастереомеры), а также рацемические, диастереомерные и другие смеси таких изомеров.
Предпочтительные соединения формулы I включают такие, в которых Я1 означает ИЯ4Я5.
Наиболее предпочтительные соединения формулы I включают следующие: 2-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]циклогексил}пропан-2-ол; 2-{3-[(2-гидроксиэтил)-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]-4-метилциклогексил}пропан-2-ол; 2-[(5-изопропенил-2-метилциклогексил)-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]этанол;
- 2 005852 (5-изопропенил-2-метилциклогексил)-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-(2,2,2-трифторэтил)амин; 2-{4-метил-3-[(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-(2,2,2-трифторэтил)амино]циклогексил}пропан2-ол;
(5-фтор-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-(5-изопренил-2-метилциклогексил)метиламин; 2-{3-[(5-фтор-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)метиламино]-4-метилциклогексил}пропан-2-ол; (2-этил-4-изопропенилциклопентил)метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амин;
2-{3-этил-4-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]циклопентил}пропан-2-ол; 2-{3-этил-4-[(2-гидроксиэтил)-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]циклопентил}пропан-2-ол; 2-[(2-этил-4-изопропенилциклопентил)-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино}этанол; (5-(8)-изопропенил-2-метилциклогексил)метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амин;
2-[циклогептил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]этанол; 2-[циклооктил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]этанол; бицикло[2,2,1]гепт-2-ил-метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амин.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для (а) лечения или предупреждения заболевания или состояния, выбранных из группы, включающей отторжение трансплантированного органа, волчанку, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, псориаз, диабет типа I и осложнения от диабета, рак, астму, атопический дерматит, аутоиммунные нарушения щитовидной железы, язвенный колит, болезнь Крона, болезнь Альцгеймера, лейкоз и другие аутоиммунные заболевания, или для (б) ингибирования протеинтирозинкиназ или .Тапик-киназы 3 (1АК3) у млекопитающего, включая человека, включающей количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, эффективное при таких заболеваниях или состояниях, и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для (а) лечения или предупреждения заболевания или состояния, выбранных из группы, включающей отторжение трансплантированного органа, волчанку, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, псориаз, диабет типа I и осложнения от диабета, рак, астму, атопический дерматит, аутоиммунные заболевания щитовидной железы, язвенный колит, болезнь Крона, болезнь Альцгеймера, лейкоз и другие аутоиммунные заболевания, или для (б) ингибирования протеинтирозинкиназ или .Тапик-киназы 3 (1АК3) у млекопитающего, включая человека, включающей количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, эффективного при таких нарушениях или состояниях, одного или в комбинации с Т-клеточным иммунодепрессантом или с противовоспалительными средствами, и фармацевтически приемлемого носителя.
Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования протеинтирозинкиназ или 1апиккиназы 3 (1АК3) у млекопитающего, включая человека, включающему введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения заболевания или состояния, выбранных из группы, включающей отторжение трансплантированного органа, волчанку, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, псориаз, диабет типа I и осложнения от диабета, рак, астму, атопический дерматит, аутоиммунные нарушения щитовидной железы, язвенный колит, болезнь Крона, болезнь Альцгеймера, лейкоз и другие аутоиммунные заболевания млекопитающего, включая человека, включающему введение указанному млекопитающему количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, эффективного для лечения такого состояния.
Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования протеинтирозинкиназ или 1апиккиназы 3 (1АК3) у млекопитающего, включая человека, включающему введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, одного или в комбинации с Т-клеточными иммунодепрессантами или с противовоспалительными средствами.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предупреждения заболевания или состояния, выбранных из группы, включающей отторжение трансплантированного органа, волчанку, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, псориаз, диабет типа I или осложнения от диабета, рак, астму, атопический дерматит, аутоиммунные нарушения щитовидной железы, язвенный колит, болезнь Крона, болезнь Альцгеймера, лейкоз и другие аутоиммунные заболевания млекопитающего, включая человека, включающему введение указанному млекопитающему количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, эффективного для лечения такого состояния, одного или в комбинации с Т-клеточными иммунодепрессантами или противовоспалительными средствами.
Подробное описание изобретения
Следующие схемы реакций иллюстрируют получение соединений данного изобретения. Если не указано иначе, В1, В2, В3 и В9 в схемах реакций и при последующем обсуждении имеют указанные выше значения.
- 3 005852
Схема 1
Схема 2
- 4 005852
Схема 3
С1
К
С1
Схема 4
- 5 005852
Схема 5
Схема 6
В реакции 1 по схеме 1 производное 4-хлорпирроло[2,3-б]пиримидина формулы XVII превращают в соответствующее соединение формулы XVI, в котором В является бензолсульфонилом или бензилом, обработкой XVII бензолсульфонилхлоридом, хлористым бензилом или бромистым бензилом в присутствии основания, такого как, например, гидрид натрия или карбонат калия, и полярного апротонного растворителя, такого как, например, диметилформамид или тетрагидрофуран. Реакционную смесь перемешивают при температуре примерно от 0 до 70°С, предпочтительно около 30°С, в течение периода времени примерно от 1 до примерно 3 ч, предпочтительно около 2 ч.
В реакции 2 по схеме 1 производное 4-хлорпирроло[2,3-б]пиримидина формулы XVI превращают в производное 4-аминопирроло[2,3-б]пиримидина формулы XV сочетанием соединения XVI с амином формулы ΗΝΚ4Κ5. Реакцию проводят в спиртовом растворителе, например трет-бутаноле, метаноле или этаноле, или в других высококипящих органических растворителях, таких как, например, диметилформамид, 1,4-диоксан или 1,2-дихлорэтан, при температуре примерно между 60 и 120°С, предпочтительно около 80°С. Обычно продолжительность реакции составляет примерно от 2 до 48 ч, предпочтительно около 16 ч.
В реакции 3 по схеме 1 удаление защитной группы у соединения формулы XV, где В означает бензолсульфонил, для получения соответствующего соединения формулы I осуществляют обработкой XV гидроокисью щелочного металла, такого как, например, гидроокись натрия или гидроокись калия, в спиртовом растворителе, таком как, например, метанол или этанол, или в смесях растворителей, как, например, спирт/тетрагидрофуран или спирт/вода. Реакцию проводят при комнатной температуре в тече
- 6 005852 ние времени от 15 мин до 1 ч, предпочтительно 30 мин. Удаление защитной группы у соединения формулы XV, где В является бензилом, проводят обработкой XV натрием в аммиаке при температуре около -78°С в течение времени примерно от 15 мин до около 1 ч.
В реакции 1 по схеме 2 производное 4-хлорпирроло[2,3-6]пиримидина формулы XXI, где В означает водород или бензолсульфонат, превращают в производное 4-хлор-5-галоидпирроло[2,3-6]пиримидина формулы XX, где Υ означает хлор, бром или иод, реакцией XXI с Ν-хлорсукцинимидом, Ν-бромсукцинимидом или Ν-иодсукцинимидом. Реакционную смесь в хлороформе кипятят с обратным холодильником примерно от 1 до 3 ч, предпочтительно около 1 ч. Альтернативно, в реакции 1 по схеме 2 4хлорпирроло [2,3-6]пиримидин формулы XXI, где В означает водород, превращают в соответствующий 4-хлор-5-нитропирроло[2,3-6]пиримидин формулы XX, где Υ является нитрогруппой, реакцией XXI с азотной кислотой в серной кислоте при температуре примерно от -10 до 10°С, предпочтительно около 0°С, в течение времени примерно от 5 до около 15 мин, предпочтительно около 10 мин. Соединение формулы XXI, где Υ является нитрогруппой, превращают в соответствующий 4-хлор-5-аминопирроло [2,3-6]пиримидин формулы XX, где Υ представляет аминогруппу, реакцией XXI в различных условиях, известных специалисту в данной области, как, например, гидрогенолиз в присутствии палладия или четыреххлористого олова и соляной кислоты.
В реакции 2 по схеме 2 4-хлор-5-галоидпирроло[2,3-6]пиримидин формулы XX, где В означает водород, превращают в соответствующее соединение формулы XIX, где В2 представляет собой (С1-С6)алкил или бензил, обработкой XX Ν-бутиллитием при температуре около -78°С и реакцией образованного таким образом дианионного промежуточного соединения с алкилгалогенидом или бензилгалогенидом при температуре примерно от -78°С до комнатной температуры, предпочтительно при комнатной температуре. Альтернативно, образованный таким образом дианион реагирует с молекулярным кислородом с образованием соответствующего 4-хлор-5-гидроксипирроло[2,3-6]пиримидина формулы XIX, где В2 является гидроксильной группой. Соединение формулы XX, где Υ представляет собой бром или иод и В является бензолсульфонатом, превращают в соединение формулы XIX, где В2 является (С6-С12)арилом или винилом, обработкой XX Ν-бутиллитием при температуре около -78°С с последующим присоединением хлористого цинка при температуре около -78°С. Образованное таким образом соответствующее цинкорганическое промежуточное соединение затем подвергают реакции с арилиодидом или винилиодидом в присутствии каталитического количества палладия. Реакционную смесь перемешивают при температуре около 5080°С, предпочтительно около 70°С в течение времени примерно от 1 до 3 ч, предпочтительно около 1 ч.
В реакции 3 в схеме 2 соединение формулы XIX превращают в соответствующее соединение формулы XVI обработкой XIX Ν-бутиллитием, литийдиизопропиламином или гидридом натрия при температуре около -78°С в присутствии полярного апротонного растворителя, как, например, тетрагидрофуран. Образованное при этом анионное промежуточное соединение далее подвергают реакции с (а) алкилгалогенидом или бензилгалогенидом при температуре в пределах примерно от -78°С до комнатной температуры, предпочтительно при -78°С, когда В3 представляет алкил или бензил; (б) альдегидом или кетоном при температуре в пределах примерно от -78°С до комнатной температуры, предпочтительно при -78°С, когда В3 является алкоксигруппой; и (в) хлористым цинком при температуре примерно от -78°С до комнатной температуры, предпочтительно при -78°С, и образующееся при этом соответствующее промежуточное цинкорганическое соединения затем подвергают реакции с арилиодидом или винилиодидом в присутствии каталитического количества палладия. Полученную реакционную смесь перемешивают при температуре примерно от 50 до 80°С, предпочтительно около 70°С, в течение примерно от 1 до 3 ч, предпочтительно около 1 ч. Альтернативно, образованный таким образом анион подвергают реакции с молекулярным кислородом для образования соответствующего производного 4-хлор-6-гидроксипирроло [2,3-6] пиримидина формулы XVI, где В3 является гидроксильной группой.
В реакции 1 по схеме 3 производное 4-хлорпирроло[2,3-6]пиримидина формулы XXI превращают в соответствующее соединение формулы XXII в соответствии с методикой, описанной выше для реакции 3 схемы 2.
В реакции 2 схемы 3 соединение формулы XXII превращают в соответствующее соединение формулы XVI в соответствии с методиками, описанными выше для реакций 1 и 2 схемы 3.
В реакции 1 схемы 4 производное 4-хлорпирроло[2,3-6]пиримидина формулы XX превращают в соответствующее производное 4-аминопирроло[2,3-6]пиримидина формулы XXIV в соответствии с методикой, описанной выше для реакции 2 схемы 1.
В реакции 2 схемы 4 производное 4-амино-5-галоидпирроло[2,3-6]пиримидина формулы XXIV, где В является бензолсульфонатом и Ζ является бромом или иодом, превращают в соответствующее соединение формулы XXIII реакцией XXIV с (а) арилборной кислотой, когда В2 означает арил, в апротонном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран или диоксан, в присутствии каталитического количества палладия (0) при температуре примерно от 50 до 100°С, предпочтительно около 70°С, в течение времени примерно от 2 до 48 ч, предпочтительно около 12 ч; (б) алкинами, когда В2 означает алкинил, в присутствии каталитического количества иодида меди (I) и палладия (0) и полярного растворителя, такого как, например, диметилформамид, при комнатной температуре в течение времени примерно от 1 до 5 ч, предпочтительно около 3 ч; и (в) алкенами или стиролами, когда В2 означает винил или стирил, в присутствии каталитического количества палладия в диметилформамиде, диоксане или тетрагидрофуране
- 7 005852 при температуре примерно от 80 до 100°С, предпочтительно около 100°С, в течение времени примерно от 2 до 48 ч, предпочтительно около 48 ч.
В реакции 3 схемы 4 соединение формулы XXIII превращают в соответствующее соединение формулы XV в соответствии с методикой, описанной выше для реакции 3 схемы 2.
В реакции 1 схемы 5 производное 4-хлорпирроло[2,3-б]пиримидина формулы XVII превращают в соответствующее соединение формулы XVI, где В определен выше, согласно методике, описанной выше для реакции 1 схемы 1.
В реакции 2 схемы 5 производное 4-хлорпирроло[2,3-б]пиримидина формулы XVI превращают в соответствующее соединение формулы XXV сочетанием XVI с соединением формулы В9ОН в присутствии гидроокиси натрия. Реакцию проводят в полярном апротонном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, при кипячении в течение примерно от 2 до 4 ч, предпочтительно около 3 ч. Удаление защитной группы осуществляют в соответствии с методикой, описанной выше для реакции 3 схемы 1.
В реакции 1 схемы 6 производное 4-хлорпирроло[2,3-б]пиримидина формулы XVII превращают в соответствующее соединение формулы XXVI сочетанием XVII с соединением формулы 8К9 в присутствии трет-бутоксида калия и полярного апротонного растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Полученную в результате реакционную смесь кипятят в течение примерно от 2,5 до 5 ч, предпочтительно около 3,5 ч. Соединение формулы XXVI может быть далее подвергнуто реакции с окислителем, известным обычному специалисту в этой области, таким как перекись водорода, пероксимоносульфат калия, 3-хлорпероксибензойная кислота или трет-бутилпероксид, для образования соответствующего 4В9-сульфинилпирроло[2,3-б]пиримидина или 4-К9-сульфонилпиррольных соединений.
Соединения настоящего изобретения, которые являются основными по природе, способны образовывать множество различных солей с неорганическими и органическими кислотами. Хотя такие соли должны быть фармацевтически приемлемыми для введения животным, часто желательно на практике выделить сначала соединение настоящего изобретения из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой соли и затем просто превратить последнюю в свободное основание обработкой щелочным реагентом, и затем превратить это свободное основание в фармацевтически приемлемую кислотноаддитивную соль. Образующиеся в результате кислотно-аддитивные соли основных соединений по этому изобретению легко получают обработкой основного соединения по существу эквивалентным количеством выбранной минеральной или органической кислоты в среде водного растворителя или в подходящем органическом растворителе, таком как, например, метанол или этанол. При тщательном выпаривании растворителя легко получается желаемая твердая соль. Желаемая кислотная соль может также быть осаждена из раствора свободного основания в органическом растворителе добавлением к раствору подходящей минеральной или органической кислоты.
Те соединения настоящего изобретения, которые являются кислотными по природе, способны образовывать соли с основаниями с различными фармакологически приемлемыми катионами. Примеры таких солей включают соли щелочных или щелочно-земельных металлов, и в частности натриевые и калиевые соли. Эти соли получают с помощью обычных методик. Химические основания, которые используются в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых солей с основаниями по этому изобретению, являются такими, которые образуют в результате их присоединения нетоксичные основные соли с кислотными соединениями по настоящему изобретению. Такие нетоксичные основно-аддитивные соли включают производные таких фармакологически приемлемых катионов, как катионы натрия, калия, кальция и магния и т. д. Эти соли легко могут быть получены обработкой соответствующих кислотных соединений водным раствором, содержащим желаемые фармакологически приемлемые катионы, и затем упариванием полученного раствора досуха, предпочтительно при пониженном давлении. Альтернативно, они также могут быть получены смешиванием вместе спиртовых (низшие спирты жирного ряда) растворов кислотных соединений и желаемых алкоксидов щелочных металлов и затем упариванием полученного раствора досуха таким же образом, как описано выше. В каждом случае предпочтительно используют стехиометрические количества реагентов для обеспечения полноты прохождения реакции и максимальных выходов желаемого конечного продукта.
Композиции по настоящему изобретению могут быть составлены общепринятым способом с использованием одного или нескольких фармацевтически приемлемых носителей. Таким образом, активные соединения по изобретению могут быть приготовлены в виде препаративных форм для перорального, буккального, внутриносового, парентерального (например, внутривенного, внутримышечного или подкожного) или ректального введения или в форме, подходящей для введения ингаляцией или инсуффляцией. Активные соединения по изобретению могут также быть получены в виде препаративной формы для пролонгированной доставки.
Для перорального введения фармацевтические композиции могут иметь, например, форму таблеток или капсул, приготовленных общепринятыми способами с фармацевтически приемлемыми наполнителями, такими как, например, связывающие средства (например, прежелатинированный маисовый крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или фосфат кальция), смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк или двуокись кремния); разрыхлители (например, картофельный крахмал или модифицированный глико- 8 005852 лятом натрия крахмал); или смачивающие средства (например, лаурилсульфат натрия). На таблетки может быть нанесено покрытие способами, хорошо известными в данной области. Жидкие препаративные формы для перорального введения могут быть, например, в виде растворов, сиропов или суспензий, или они могут быть представлены в виде сухого продукта для непосредственного получения перед использованием формы с применением воды или другого подходящего растворителя. Такие жидкие препаративные формы могут быть получены обычными способами с фармацевтически приемлемыми добавками, такими как, например, суспендирующие средства (например, сироп сорбита, метилцеллюлоза или гидрированные пищевые жиры); эмульгирующие средства (например, лецитин или гуммиарабик); неводные растворители (например, миндальное масло, маслянистые сложные эфиры или этиловый спирт) и консерванты (например, метиловый или пропиловый эфиры п-гидроксибензойной кислоты или сорбиновая кислота).
Для буккального введения композиция может быть в виде таблеток или лепешек, приготовленных общепринятым способом.
Из активных соединении по изобретению могут быть получены препаративные формы для парентерального введения путем инъекции, включая использование обычных методик катетеризации, или инфузии. Препаративные формы для инъекции могут быть представлены в виде единичной дозированной формы, например в ампулах или в упаковках для многократного приема с добавленным консервантом. Композиции могут быть в виде суспензий, растворов или эмульсий в масляных или водных растворителях и могут содержать дополнительные агенты, такие как, например, суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Альтернативно, активный ингредиент может быть в виде порошка для реконституции перед использованием подходящим растворителем, например стерильной апирогенной водой.
Из активных соединений по изобретению могут быть приготовлены ректальные композиции, такие как, например, суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащие обычные основы для суппозиториев, как, например, масло какао или другие глицериды.
Для внутриносового введения или введения путем ингаляции активные соединения по изобретению обычно подаются в виде раствора или суспензии из распыляющего контейнера под давлением, который нажимается или накачивается больным, или в виде аэрозольной распыляемой формы из находящегося под давлением контейнера или распылителя с использованием подходящего пропеллента, например дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, двуокиси углерода или другого подходящего газа. В случае находящегося под давлением аэрозоля единичная дозированная форма может быть обеспечена установкой клапана для подачи отмеренного количества. Находящийся под давлением контейнер или распылитель может содержать раствор или суспензию активного соединения. Капсулы и картриджи (сделанные, например, из желатина) для использования в ингаляторе или инсуффляторе могут быть приготовлены содержащими порошкообразную смесь соединения по изобретению и подходящую порошкообразную основу, такую как, например, лактоза или крахмал.
Предлагаемая доза активных соединений по изобретению для перорального, парентерального или буккального введения для среднего взрослого человека для лечения состояний, которые упоминались выше (например, ревматоидный артрит), составляет от 0,1 до 1000 мг активного ингредиента на стандартную дозу, которая может вводиться, например, от 1 до 4 раз в день.
Аэрозольные препаративные формы для лечения состояний, на которые ссылаются выше (например, астмы), для среднего взрослого человека предпочтительно готовятся так, чтобы каждая отмеренная доза или каждая порция аэрозоля содержала от 20 до 1000 мкг соединения по изобретению. Общая дневная доза в случае использования аэрозоля находится в пределах от 0,1 до 1000 мг. Введение может осуществляться несколько раз в день, например 2, 3, 4 или 8 раз, причем каждый раз вводится, например, 1, 2 или 3 дозы.
Соединение формулы (I) вводится в фармацевтически приемлемой форме либо одно, либо в комбинации с одним или несколькими дополнительными средствами, которые модулируют иммунную систему млекопитающего, или с противовоспалительными средствами, которые включают, но не ограничиваются ими, циклоспорин А (например, Сандиммун® или Неорал®, рапамицин, ЕК-506 (такролимус), лефлуномид, дезоксиспергуалин, микофенолят (например, Селлсепт®), азатиоприн (например, Имуран®), даклизумаб (например, Зенапакс®), ОКТЗ (например, Ортоколон®), Л1Сат. аспирин, акктаминофен, ибупрофен, напроксен, пироксикам и противовоспалительные стероиды (например, преднизолон или дексаметазон); и такие средства могут быть введены как часть той же лекарственной формы или в виде отдельных дозированных форм такими же или другими способами введения и по такой же или по другим схемам введения в соответствии со стандартной фармацевтической практикой.
ЕК-506 (такролимус) вводится перорально в дозе 0,10-0,15 мг/кг массы тела каждые 12 ч в пределах первых 48 послеоперационных часов. Доза контролируется по уровням такролимуса в сывортке.
Циклоспорин А (Сандиммун® в виде препаративной формы для перорального или внутривенного введения или Неорал®, раствор для перорального введения или капсулы) вводится перорально в дозе 5 мг/кг массы тела каждые 12 ч в течение 48 послеоперационных часов. Доза контролируется по уровням циклоспорина А в крови.
Могут быть получены готовые препаративные формы из активных веществ для пролонгированной доставки согласно методам, хорошо известным специалистам в данной области. Примеры таких препаративных форм есть в патентах США № 3538214, № 4060598, № 4173626, № 3119742 и № 3492397.
- 9 005852
Способность соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей ингибировать 1апик-киназу 3, что, следовательно, демонстрирует их эффективность для лечения заболеваний или состояний, характеризуемых Бапик-киназой 3, показана в следующих тестах ίη νίίτο.
Биологические испытания
Ферментативный метод анализа 1ЛК3 (ЗН1:С8Т)
В тесте киназы 1ЛК3 используют белок, экспресированный в инфицированных бакуловирусом клетках 8Б9 (белок слияния С8Т и каталитического домена человеческой 1ЛК3), очищенный с помощью аффинной хроматографии на глутатионсефарозе. Субстратом реакции является полиглутаминовая кислота-тирозин (РОТ (4:1), 8щша са!а1од Р0275), нанесенный на планшеты Νιιηο Мах1 8огр Е концентрации 100 мкг/мл в течение ночи при 37°С. На утро после покрытия планшеты трижды промывают и добавляют 1АК3 в ячейки, содержащие 100 мкл буфера для киназы (50 мМ Ц-2-гидроксиэтилпиперазин-Ц'2-этансульфоновая кислота (НЕРЕ8), рН 7,3, 125 мМ ЦаС1, 24 мМ МдС12+0,2 мкМ АТФ+1 мМ ортованадат натрия). Реакция протекает в течение 30 мин при комнатной температуре, и планшеты промывают еще 3 раза. Уровень фосфорилированного тирозина в определенной ячейке количественно оценивают с помощью стандартного ферментного иммуносорбентного анализа (ЕЫ8А), используя антитело антифосфотирозина (ΙΟΝ ΡΥ20, са! № 69-151-1).
Определение ингибирующей активности в отношении 1АК3 с использованием ΌΝΏ 39/1Ь-4 клеточного анализа
ΌΝΏ 39/1Б-4 анализ предназначается для определения ингибиторов активности киназы 1АК3, которые были бы первыми кандидатами для подавления иммунитета и/или аллергии. В анализе используют линию В-клеток, называемую ΌΝΏ39, которая имеет ген люциферазы, управляемый промотором 1дЕ зародышевой линии, стабильно интегрированным в одну из хромосом. Когда эти клетки стимулируются 1Ь-4, киназа 1АК3, которая связана с рецептором 1Ь-4, фосфорилирует преобразователь сигнала 8ТАТ6. Затем 8ТАТ6 присоединяется к промотору 1дЕ зародышевой линии и начинает транскрипцию люциферазного гена. Люцифераза измеряется в лизате этих клеток при использовании системы реагентов Рготеда для анализа люциферазы.
Клетки ΌΝΏ39 выращивают в среде КРМ1 1640, дополненной 13% инактивированной при нагревании околоплодной сывороткой теленка, 2 мМ Ь-глутамином и 100 ед./мл пенициллина (Реп.)./ стрептомицина (§1гер.). Поддерживают концентрацию клеток от 1х105 до 1х 106 клеток/мл. Разведенные до концентрации 1х105 в пятницу, клетки находятся в концентрации около 1х106 в понедельник. Затем разведение составляет 1:2 в течение недели при сохранении, как требуется, объема 200 мл в сосуде.
Помещают 3х105 клеток ΌΝΏ39 в 100 мкл среды КРМ1 1640, дополненной 1% инактивированной при нагревании околоплодной сывороткой теленка, 2 мМ Ь-глутамином и 100 ед./мл Реп./8(гер., в 96-ячеечный планшет с У-образным дном (Ципс). Соединения подвергают серийному разведению 1:2 в диметилсульфоксиде, начиная с 4 мМ до 1,9 мкМ, в 96-ячеечном полипропиленовом планшете, меняя пипетки после каждого разведения. Затем 5 мкл каждого разведения прибавляют в 500 мкл среды РРМ1/1% сыворотки в штатив с 96 пробирками. По 125 мкл разведения соединений добавляют к клеткам и инкубируют при 37°С в атмосфере, содержащей 5% СО2, в течение 1 ч. Через час добавляют к клеткам 25 мкл 1Ь-4 в концентрации 25 нг/мл и перемешивают. Конечная концентрация ГЬ-4 составляет 2,5 нг/мл, и конечная концентрация соединения составляет от 20 мкМ до 156 нМ. Клетки затем инкубируют в течение ночи 16-18 ч. Планшет затем центрифугируют при 2500-3000 об./мин в настольной центрифуге в течение 5 мин. Культуральную надосадочную жидкость осторожно удаляют путем отсасывания с помощью отсасывающего устройства с 8 отверстиями. К осажденным при центрифугировании клеткам добавляют 100 мкл забуференного фосфатом физиологического раствора (ЗФР) с кальцием и магнием. Клетки повторно суспендируют в ЗФР и переносят в белый планшет ОрбР1а!е (Раскагб). Добавляют 100 мкл Раскагб'к ЬисЬйе-реагента в ячейки планшета ОрБР1а!е.
Следующие примеры иллюстрируют получение соединений по настоящему изобретению, не ограничивая его. Температуры плавления не скорректированы. Данные ЯМР-спектров указываются в миллионных долях (δ) и приводятся относительно сигнала растворителя по дейтериевому локу (дейтерохлороформ, если не указано иначе). Промышленные реагенты использовались без дополнительной очистки. ТГФ означает тетрагидрофуран. ДМФА Ν,Ν-диметилформамид. Масс-спектры низкого разрешения (ЬВМ8) были сняты либо на приборе Не\\!е11 Раскагб 59890 с использованием химической ионизации (аммоний), либо на приборе фирмы ЕЬопк (или Мюго Макк) с химической ионизацией при атмосферном давлении (ХИАД), смесь 50/50 ацетонитрил/вода с 0,1% муравьиной кислоты используется в качестве ионизирующего агента. Комнатная температура или температура окружающей среды означает 20-25°С.
Пример 1. Циклогексилметил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амин.
Метод А. Циклогексилметиламин.
К раствору циклогексанона (98 мг/1 ммоль) и уксусной кислоты (120 мг/2 ммоль), растворенных в 2,0 мл 1,2-дихлорэтана, добавляли 2,0 мл 2 М раствора метиламина в метаноле и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре 4 ч. Добавляли боргидрид на полимерном носителе (1 г/2,5 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем фильтровали и упаривали досуха в вакууме, получали 66 мг (40%) указанного в названии соединения в виде соли с ук
- 10 005852 сусной кислотой. 'Н-ЯМР-спектр (400 МГц) (СО3ОЭ) δ: 1,17-1,37 (м, 5Н), 1,67 (уш. д, 1Н, 1=12,5 Гц), 1,83 (уш. д, 2Н, 1=18,7 Гц), 1,86 (с, 3Н), 2,04 (уш. д, 2Н, 1=10,2 Гц), 2,60 (с, 3Н), 2,86-2,92 (м, 1Н).
Метод В. Циклогексилметил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амин.
Смесь 200 мг (1,30 ммоль) 4-хлор-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидина (приготовленного по методу ϋανοίΐ, 1. Ат. СЬет. 8ос., (1960), 82, 131), продукта, полученного методом А (539 мг/5,21 ммоль), и 3 мл трет-бутанола перемешивали в запаянной трубке при 100°С в течение 24 ч. Реакционную смесь добавляли в воду, подкисляли до рН 1 1 н. соляной кислотой (водной), дважды промывали диэтиловым эфиром и подщелачивали до рН 14 с помощью 1 н. гидроокиси натрия (ΝαΟΗ). Выпавший в результате осадок отфильтровывали и сушили в вакууме, получали 263 мг (88%) указанного в названии соединения, т.пл. 177-180°С. 'Н-ЯМР-спектр (400 МГц, СПС13): δ 1,11-1,22 (м, 1Н), 1,43-1,63 (м, 4Н), 1,73 (уш. д, 1Н, 1=13,3 Гц), 1,83-1,90 (м, 4Н), 3,23 (с, 3Н), 4,69 (уш., 1Н), 6,53 (д, 1Н, 1=3,5 Гц), 7,03 (д, 1Н, 1=3,5 Гц), 8,30 (с, 1Н), 10,6 (уш., 1Н). ЬВМ8: 231 (М+1).
Указанные в названиях примеров 2-84 соединения были получены методом, аналогичным описанному в примере 1.
Пример 2. Бензилэтил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амин.
Бензилэтиламин. Т.пл. 170-172°С; ЬВМ8: 252,3.
Пример 3. Метил-[(8)-1 -фенилэтил] -(7Н-пирроло [2,3-6] пиримидин-4-ил)амин. Метил[(8)-1-фенилэтил]амин. Т.пл. 131°С; ЬВМ8: 253.
Пример 4. Циклопентилметил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амин.
Циклопентилметиламин. ЬКМ8: 217,3.
Пример 5. Аллилциклогексил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амин.
Аллилциклогексиламин. ЬКМ8: 257.
Пример 6. Аллилциклопентил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амин.
Аллилциклопентиламин. Т.пл. 173-175°С; ЬВМ8: 243.
Пример 7. Циклогексилэтил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амин.
Циклогексилэтиламин. ЬКМ8: 245,3.
Пример 8. (1 -Цикло гексилэтил)метил-(7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин-4-ил)амин. (1-Циклогексилэтил)метиламин. ЬКМ8: 259,4.
Пример 9. Циклогептилметил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амин.
Циклогептилметиламин. Т.пл. 177-178°С; ЬВМ8: 245,3.
Пример 10. Циклооктилметил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амин.
Циклооктилметиламин. Т.пл. 188-189°С; ЬВМ8: 259,4.
Пример 11. Метил-(3-метилциклогексил)-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амин.
Метил-(3-метилциклогексил)амин. ЬКМ8: 245,3.
Пример 12. Метил-(4-метилциклогексил)-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амин.
Метил-(4-метилциклогексил)амин. ЬКМ8: 245,3.
Пример 13. Метил-(7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин-4-ил)-(3,3,5-триметилциклогексил)амин. Метил-(3,3,5-триметилциклогексил)амин. ЬКМ8: 273,4.
Пример 14. Циклогептилэтил-(7Н-пирроло [2,3-6] пиримидин-4-ил)амин.
Циклогептилэтиламин. Т.пл. 168-169°С; ЬВМ8: 259,4.
Пример 15. Циклооктилэтил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амин.
Циклооктилэтиламин. Т.пл. 155-156°С; ЬВМ8: 273,4.
Пример 16. [1-(4-Хлорфенил)пропил]метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амин. [1-(4-Хлорфенил)пропил]метиламин. БК.М8: 301,7.
Пример 17. [2-(2-Метоксифенил)-1-метилэтил]метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амин. [2-(2-метоксифенил)-1-метилэтил]-метиламин. ЬВМ8: 297,4.
Пример 18.(Декагидронафталин-1-ил)метил-(7Н-пирроло [2,3-6] пиримидин-4-ил)амин. Декагидронафталин-1-ил-метиламин. БК.М8: 285,4.
Пример 19. Циклодецилметил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амин.
Циклодецилметиламин. БК.М8: 287,1.
Пример 20. Циклононилметил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амин.
Циклононилметиламин. ЬКМ8: 273,1.
Пример 21. 2-[Циклопентил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино]этанол. 2-Циклопентиламиноэтанол. Т.пл. 156-158°С; ЬВМ8: 247,3.
Пример 22. Циклогептил-(2-метоксиэтил)-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амин.
Циклогептил-(2-метоксиэтил)амин. БК.М8: 289.
Пример 23. Циклогептилциклопропил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амин. Циклогептилциклопропиламин. ЬКМ8: 271,4.
Пример 24. [Циклогептилциклопропил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино]этанол. Циклогептилциклопропиламиноэтанол. Т.пл. 200-201°С; ЬВМ8: 261,3.
Пример 25. Циклооктил-(2-метоксиэтил)-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амин.
- 11 005852
Циклооктил-(2-метоксиэтил)амин. ЬКМ8: 303.
Пример 26. втор-Бутилметил-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-нл)амин. втор-Бутилметиламин. Т.пл. 146-148°С; ЬКМ8: 205.
Пример 27. 2-[Метил-(7Н-пирроло [2,3-й] пиримидин-4-ил)амино ]-1 -фенилпропан-1-ол. 2-Метил-1-фенилпропан-1-ол. ЬКМ8: 283, 265.
Пример 28. [2-(4-Хлорфенокси)-1-метилэтил]метил-(7н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амин. [2-(4-Хлорфенокси)-1-метилэтил]метиламин. Т.пл. 139-141°С; ЬКМ8: 319, 317, 189.
Пример 29. №Циклогексил-№,№-диметил-№(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)пропан-1,3-диамин. №Циклогексил-№Щ'-диметилпропан-1,3-диамин. ЬКМ8: 302,4.
Пример 30. {2-[Циклогексил-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амино]этил}ацетамид.
Ν-Циклогексиламиноэтилацетамид. ЬКМ8: 302,4.
Пример 31. 2-[Циклогептил-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амино]этанол.
2-Циклогептиламиноэтанол. Т.пл. 69-72°С; ЬКМ8: 275,4.
Пример 32. 2-[Циклооктил-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амино]этанол.
2-Циклооктиламиноэтанол. Т.пл. 66-77°С; ЬКМ8: 289,4.
Пример 33. (3,5-Диметилциклогексил)метил-(7Н-пирроло [2,3-й] пиримидин-4-ил)амин. (3,5-Диметилциклогексил)метиламин. ЬКМБ: 259,4.
Пример 34. 2-[Бензил-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амино]этанол.
2- Бензиламиноэтанол. ЬКМ8: 269, 251.
Пример 35. 3- [Циклопентил-(7Н-пирроло [2,3-й] пиримидин-4-ил)амино] пропан-1-ол.
3- Циклопентиламинопропан-1-ол. Т.пл. 162-164°С; ЬКМ8: 261,3.
Пример 36. 3- [Циклогептил-(7Н-пирроло [2,3-й] пиримидин-4-ил )амино ] пропан-1-ол. 3-Циклогептиламинопропан-1-ол. Т.пл. 62-66°С; ЬКМ8: 289,4.
Пример 37. 2-[(Декагидронафталин-2-ил)-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амино]этанол.
2-Декагидронафталин-2-ил-аминоэтанол. Т.пл. 75°С; ЬКМ8: 315.
Пример 38. 2-[(1-Этилпропил)-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амино]этанол.
2-(1-Этилпропил)аминоэтанол. Т.пл. 49-53°С; ЬКМ8: 249,3.
Пример 39. 1- [Циклогексил-(7Н-пирроло [2,3-й] пиримидин-4-ил)амино] бутан-2-ол. Циклогексиламинобутан-2-ол. ЬКМ8: 289.
Пример 40. Бицикло[2,2,1]гепт-2-ил-метил-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амин. Бицикло[2,2,1]гепт-2-ил-метиламин. ЬКМ8: 243.
Пример 41. 2(8)-{[Циклогексил-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амино]метил}циклогексанол. 2-(Циклогексиламино)метилциклогексанол. ЬКМБ: 329.
Пример 42. 2(К)-{ [Циклогексил-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амино ]метил } циклогексанол. 2-(Циклогексиламино)метилциклогексанол. ЬКМБ: 329.
Пример 43. (2-Этилциклопентил)метил-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амин. (2-Этилциклопентил)метиламин. ЬКМБ: 287.
Пример 44. Циклононилметил-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амин.
Циклононилметиламин. ЬКМБ: 273.
Пример 45. Метил-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-(2,4,4-триметилциклопентил)амин. Метил-(2,4,4-триметилциклопентил)амин. ЬКМБ: 259.
Пример 46. (3-Этилциклопентил)метил-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амин. (3-Этилциклопентил)метиламин. ЬКМБ: 245.
Пример 47. (2,5-Диметилциклогексил)метил-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амин. (2,5-Диметилциклогексил)метиламин. ЬКМБ: 259.
Пример 48. (3,4-Диметилциклогексил)метил-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амин. (3,4-Диметилциклогексил)метиламин. ЬКМ8: 259.
Пример 49. (4-Изопропилциклогексил)метил-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амин. (4-Изопропилциклогексил)метиламин. ЬКМ8: 273.
Пример 50. (Декагидронафталин-1-ил)-метил-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амин. (Декагидронафталин-1-ил)метиламин. ЬКМ8: 285.
Пример 51. (2,2-Диметилциклогексил)метил-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амин. (2,2-Диметилциклогексил)метиламин. ЬКМ8: 259.
Пример 52. (2-Изопропил-5-метилциклогексил)метил-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амин. (2-Изопропил-5-метилциклогексил)метиламин. ЬКМ8: 287.
Пример 53. Метил-(3-метилциклопентил)-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амин. Метил-(3-метилциклопентил)амин. ЬКМ8: 231.
Пример 54. (1 -Бензилпиперидин-4-ил)метил-(7Н-пирроло [2,3-й] пиримидин-4-ил)амин. (1-Бензилпиперидин-4-ил)метиламин. ЬКМ8: 322.
Пример 55. (4-трет-Бутилциклогексил)метил-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амин. (4-трет-Бутилциклогексил)метиламин. ЬКМ8: 287.
Пример 56. Индан-1-ил-метил-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амин.
- 12 005852
Индан-1-ил-метиламин. ЬКМ8: 265.
Пример 57. (4-Этилциклогексил)метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амин. (4-Этилциклогексил)метиламин. ПКМ8: 259.
Пример 58. Метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амин. Метил-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амин. ЬКМ8: 279.
Пример 59. Бицикло[3,2,1]окт-2-ил-метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амин. Бицикло[3,2,1]окт-2-ил-метиламин. ЬКМ8: 257.
Пример 60. Метил-(октагидро-4,7-метаноинден-5-ил)-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амин. Метил-(октагидро-4,7-метаноинден-5-ил)амин. ЬКМБ: 283.
Пример 61. Бицикло[2,2,1]гепт-2-ил-метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амин. Бицикло[2,2,1]гепт-2-ил-метиламин. ЬКМБ: 243.
Пример 62. (5-Хлориндан-1-ид)метил-(7Н-пирроло[2, 3-б]пиримидин-4-ил)амин. (5-Хлориндан-1-ил)метиламин. ЬКМ8: 299.
Пример 63. Адамантан-2-ил-метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амин. Адамантан-2-ил-метиламин. ЬКМ8: 283.
Пример 64. (Декагидронафталин-2-ил)-метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амин. (Декагидронафталин-2-ил)метиламин. ЬКМБ: 285.
Пример 65. (3,5-Диметилциклогексил)метил-(7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4-ил)амин. (3,5-Диметилциклогексил)метиламин. ЬКМ8: 259.
Пример 66. Бицикло [3,3,1] нон-9-ил-метил-(7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4-ил)амин. Бицикло[3,3,1]нон-9-ил-метиламин. ЬКМБ: 271.
Пример 67. (1 -Изопропил-4-метилбицикло[3,1,0]гекс-3-ил)метил-(7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4ил)амин.
(1-Изопропил-4-метилбицикло[3,1,0]гекс-3-ил)метиламин. ЬКМБ: 285.
Пример 68. Циклобутилметил-(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амин.
Циклобутилметиламин. ЬКМБ: 203.
Пример 69. (2,2-Диметилциклопентил)метил-(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амин. (2,2-Диметилциклопентил)метиламин. ЬКМБ: 245.
Пример 70. Этиловый эфир 4-[метил-(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амино]цикдогексанкарбоновой кислоты.
4-[Метиламино]циклогексанкарбоновая кислота. ЬКМ8: 303.
Пример 71. (2-Изопропил-5-метилциклогексил)метил-(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амин. (2-Изопропил-5-метилциклогексил)метиламин. ЬКМБ: 287.
Пример 72. (3,3-Диметилциклогексил)метил-(7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4-ил)амин. (3,3-Диметилциклогексил)метиламин. ЬКМБ: 259.
Пример 73. 1(8)-[Циклогексил-(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амино]пропан-2-ол. 1-[Циклогексиламино]пропан-2-ол. ЬКМ8: 275,4.
Пример 74. 1(К)-[Циклогексил-(7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4-ил)амино] пропан-2-ол.
1- [Циклогексиламино]пропан-2-ол. ЬКМ8: 275,4.
Пример 75. 3- [Циклогексил-(7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4-ил)амино] пропан-1,2-диол. 3-[Циклогексиламино]пропан-1,2-диол. ЬКМ8: 291,4.
Пример 76. 2-[( Декагидронафталин-1-ил)-(7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4-ил)амино] этанол.
2- [(Декагидронафталин-1-ил)амино]этанол. ЬКМ8: 315,4.
Пример 77. трет-Бутиловый эфир {2-[циклогептил-(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амино]этил} карбаминовой кислоты.
2-[(Циклогептиламино)этил]карбаминовая кислота. ЬКМБ : 374,5.
Пример 78. Метил-(3 -метилциклогексил)-(7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4-ил)амин.
Метил-(3-метилциклогексил)амин. ЬКМБ: 359,4.
Пример 79. Метил-(2-метилциклогексил)-(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амин. Метил-(2-метилциклогексил)амин. ЬКМБ: 359,4.
Пример 80. (2-Этилциклогексил)метил-(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амин. (2-Этилциклогексил)метиламин. ЬКМБ: 373,4.
Пример 81. Метил-(2-пропилциклогексил)-(7Н-пирроло |2.3-ά| пиримидин-4-ил)амин. Метил-(2-пропилциклогексил)амин. ЬКМБ: 387,4.
Пример 82. (2,4-Диметилциклогексил)метил-(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амин. (2,4-Диметилциклогексил)метиламин. ЬКМБ: 373,4.
Пример 83. Метил-(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)-(2,5,5-триметилциклогексил)амин. Метил-(2,5,5-триметилциклогексил)амин. ЬКМБ: 387,4.
Пример 84. Метил-(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)-(2,2,5,5-тетраметилциклогексил)амин. Метил-(2,2,5,5-тетраметилциклогексил)амин. ЬКМБ: 401.
Пример 85. Циклогексилметил-(6-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амин. Циклогексилметиламин.
- 13 005852
Метод С. 7-Бензолсульфонил-4-хлор-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин.
В высушенную над пламенем колбу в атмосфере азота прибавляли 780 мг 60%-го гидрида натрия (19,5 ммоль) в минеральном масле к 30 мл диметилформамида (ДМФА) и полученную смесь охлаждали до 0°С. Медленно прибавляли в течение 5 мин раствор 2,0 г (13,0 ммоль) 4-хлор-7Н-пирроло[2,3ά] пиримидина в 10 мл ДМФА. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, за это время прекращалось генерирование водорода. Прибавляли бензолсульфонилхлорид (1,7 мл/13,0 ммоль), реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Прибавляли воду и отфильтровывали выпавший осадок, сушили в вакууме, получали 3,4 г (89%) указанного в заглавии соединения в виде твердого кристаллического вещества, т.пл. 163-167°С.
Метод Ό. 7-Бензолсульфонил-4-хлор-6-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин.
В высушенной над пламенем колбе в атмосфере азота растворяли 0,53 мл (3,79 ммоль) диизопропиламина в 5 мл тетрагидрофурана (ТГФ) и раствор охлаждали до -78°С. Прибавляли н-бутиллитий (3,75 ммоль) в виде 2,5 М раствора в гексане и температуру полученной смеси доводили до 0°С при постоянном перемешивании в течение 10 мин. Реакционную смесь повторно охлаждали до -78°С и к смеси прибавляли раствор 1,0 г (3,40 ммоль) продукта, полученного по методу С, в 10 мл ТГФ в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°С, в это время прибавляли 8,2 мл (4,10 ммоль) 0,5 М раствора хлористого цинка в ТГФ, температуру реакционной смеси доводили до комнатной и перемешивали 1 ч. Прибавляли иодбензол (0,46 мл/4,11 ммоль) и суспензию 197 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия в 2 мл ТГФ. Полученную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждали до комнатной температуры и распределяли между дихлорметаном и водой. Водный слой подкисляли 1 н. соляной кислотой и экстрагировали дважды дихлорметаном. Дихлорметановые слои объединяли, промывали 1 н. соляной кислотой и раствором соли, сушили над сульфатом магния (Мд§О4), фильтровали и упаривали в вакууме, получали указанное в заглавии соединение. ЬКМ§: 370, 372 (М+2).
Метод Е. 4-Хлор-6-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин.
Полученный методом Ό продукт растворяли в 10 мл ТГФ и к этому раствору прибавляли 5,0 мл метанола и 1,0 г едкого натра. Реакционную смесь перемешивали 15 мин, концентрировали в вакууме и распределяли между насыщенным водным раствором хлористого аммония (ИН4С1) и этилацетатом. Полученный водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Этилацетатные слои объединяли, промывали раствором соли, сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Технический продукт очищали хроматографией на силикагеле (1:5 этилацетат/гексан), получали 0,59 г (76%) указанного в заглавии соединения в виде бледно-желтого твердого вещества, т.пл. 145°С (разл.). ЬКМ§: 230, 232 (М+2).
Метод Г. Циклогексилметил-(6-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амин.
Полученный по методу Е продукт (50 мг/0,218 ммоль) подвергали реакции с 0,12 мл Ν-метилциклогексиламина (0,920 ммоль), как описано в методе В. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, прибавляли метанол и выпавший осадок отфильтровывали, получали 7 мг (10%) указанного в заглавии соединения в виде желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР-спектр (400 МГц, СЭС13) δ: 1,18-1,25 (м, 1Н), 1,47-1,66 (м, 4Н), 1,75-1,90 (м, 5Н), 3,30 (с, 3Н), 4,74 (уш., 1Н), 6,79 (с, 1Н), 7,32-7,36 (м, 1Н), 7,47-7,51 (м, 2Н), 7,77 (д, 2Н, 1=7,9 Гц), 8,33 (с, 1Н). ЬЕМ§: 307 (М+1).
Указанное в заглавии примера 86 соединение было получено методом, аналогичным описанному в примере 85.
Пример 86. (1Н-Индол-5-ил)-(6-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амин. 1Н-Индоламин. ЬВМ§: 326,4.
Пример 87. Циклогексилметил-(6-метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амин. Циклогексилметиламин.
Метод С. 7-Бензолсульфонил-4-хлор-6-метил-7Н-пирроло[2,3-б] пиримидин.
В высушенную над пламенем колбу загружали в атмосфере азота 0,57 мл (4,07 ммоль) диизопропиламина и 5,0 мл безводного ТГФ. Раствор охлаждали до -78°С и прибавляли 1,63 мл (4,08 ммоль) 2,5 М раствора н-бутиллития в гексане. Температуру полученной смеси доводили до 0°С и перемешивали 10 мин. После охлаждения смеси опять до -78°С прибавляли раствор 1,0 г (3,4 ммоль) технического продукта, полученного методом С, в 10 мл безводного ТГФ в течение 10 мин. Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч, в это время прибавляли 0,28 мл (4,50 ммоль) иодистого метила. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, реакцию останавливали прибавлением насыщенного раствора ΝΗ4Ο1 и нагревали до комнатной температуры. Смесь перемешивали 5 мин, разбавляли водой и трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали раствором соли, сушили над Мд§О4, фильтровали и упаривали в вакууме, получали указанное в заглавии соединение. ЬКМ§: 308, 310 (М+2).
Метод Н. 4-Хлор-6-метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин.
У продукта, полученного по методу С, удаляли защитную группу, как описано в методе Е. Технический продукт очищали при растирании с гексаном и дихлорметаном, получали 250 мг (44%) указанного в заглавии соединения в виде твердого желтого вещества. Т.пл. 205°С (разл.). ЬВМ§: 168, 170 (М+2).
Метод I. Циклогексилметил-(6-метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амин.
Полученный методом Н продукт (50 мг/0,298 ммоль) подвергали реакции с 100 мг (0,883 ммоль) Νметилциклогексиламина, как описано в методе В. Реакционную смесь обрабатывали, как в методе В, за
- 14 005852 исключением того, что использовали этилацетат вместо эфира. Указанное в заглавии соединение (42 мг, выход 58%) было получено в виде твердого вещества белого цвета. Т.пл. 221°С (разл.). 1Н-ЯМР-спектр (400 МГц, СЭС13) δ: 1,15-1,25 (м, 1Н), 1,43-1,62 (м, 4Н), 1,73 (уш. с, 1Н, 1=13,7 Гц), 1,82-1,90 (м, 4Н), 2,41 (д, 3Н, 1=0,8 Гц), 3,21 (с, 3Н), 4,63 (уш. с, 1Н), 6,20 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 10,1 (уш. с, 1Н). ^КМ8: 245 (М+1).
Соединение, указанное в заглавии примера 88, было получено методом, аналогичным описанному в примере 87.
Пример 88. Циклогексил-(6-метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амин.
Циклогексиламин. БК.М8: 231,3.
Пример 89. 4-Циклогексилокси-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин.
Метод Б. 7-Бензил-4-хлор-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин.
К перемешиваемому раствору 4-хлор-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидина (250 мг/1,63 ммоль) в 12 мл ДМФА прибавляли 676 мг (4,89 ммоль) карбоната калия и полученную смесь перемешивали 20 мин при комнатной температуре. Прибавляли хлористый бензил (310 мг/2,45 ммоль) и смесь перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре, затем фильтровали, концентрировали и остаток очищали хроматографией на силикагеле (3:1 гексан/этилацетат), получали 318 мг (80%) указанного в заглавии соединения. 1.КМ8: 244,1 (М+1).
Метод М. 7-Бензил-4-циклогексилокси-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин.
В высушенную над пламенем колбу в атмосфере азота загружали 84 мг (2,10 ммоль) 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле и 3,0 мл ТГФ и смесь охлаждали до 0°С. Прибавляли циклогексанол (0,13 мл/1,70 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин. Добавляли раствор 102 мг (0,419 ммоль) полученного методом Б продукта в 1,0 мл ТГФ и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь подкисляли до рН 1 2 н. соляной кислотой и концентрировали в вакууме. Полученный остаток затем суспендировали в этилацетате, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме, получали 76 мг (59%) указанного в заглавии соединения в виде масла. БК.М8: 308 (М+1).
Метод N. 4-Циклогексилокси-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин.
К жидкому аммиаку (6,0 мл) при -78°С прибавляли 33 мг (1,43 ммоль) металлического натрия и полученный в результате темно-синий раствор перемешивали в течение 10 мин при -78°С. Прибавляли по каплям в течение 5 мин раствор 75 мг (0,244 ммоль) продукта, полученного по методу М, в 3,0 мл эфира. Полученный раствор перемешивали при -78°С в течение 1 ч, затем реакцию прекращали при добавлении 500 мг твердого хлористого аммония. После упаривания при комнатной температуре твердый остаток растирали в течение 1 ч с 25 мл этилацетата, содержащего 1 мл уксусной кислоты. Фильтрование и концентрирование в вакууме давали неочищенный продукт, который очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (силикагель, 2:1 этилацетат/гексан), получая 5 мг указанного в заглавии соединения. Ή-ЯМР-спектр (400 МГц, ГОСТ) δ: 1,27-1,35 (м, 6Н), 1,62-1,67 (м, 4Н), 5,30-5,36 (м, 1Н), 6,55 (д, 1Н, 1=3,2 Гц), 7,11 (д, 1Н, 1=3,2 Гц), 8,37 (уш. с, 1Н). ^ΒМ8: 218,2 (М+1).
Пример 90.
Метод О. 4-Циклогексилсульфанил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин.
К раствору 100 мг (0,651 ммоль) 4-хлор-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидина в 3,0 мл ТГФ прибавляли 0,10 мл (0,818 ммоль) циклогексилмеркаптана и 100 мг (0,847 ммоль) 95%-ного трет-бутилата натрия и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь подкисляли до рН 1 2 н. соляной кислотой и концентрировали в вакууме. Остаток затем распределяли между этилацетатом и 1 н. соляной кислотой. Водный слой экстрагировали этилацетатом, этилацетатные слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили над серно-кислым магнием, фильтровали и упаривали в вакууме. Технический продукт очищали хроматографией на силикагеле (1:3 этилацетат/гексан), получали 34 мг (22%) указанного в заглавии соединения в виде твердого белого вещества. Т.пл. 162-163°С. 1 Н-ЯМР-спектр (400 МГц) δ: 1,22-1,36 (м, 1Н), 1,45-1,64 (м, 5Н), 1,75-1,79 (м, 2Н), 2,12-2,14 (м, 2Н), 4,18-4,20 (м, 1Н), 6,50 (д, 1Н, 1=3,7 Гц), 7,19 (д, 1Н, 1=3,5 Гц), 8,61 (с, 1Н), 10,0 (уш. с, 1Н). ^ΒМ8: 234 (М+1).
Пример 91. 5-Хлор-4-пиперидин-1-ил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин.
Метод К. 4,5-Дихлор-7Н-пирродо[2,3-б]пиримидин.
4-Хлор-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин (154 мг, 1,0 ммоль) суспендировали в 6,0 мл безводного дихлорметана в высушенной над пламенем колбе и к смеси добавляли в один прием Ν-хлорсукцинимид (147 мг, 1,1 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали 18 ч при комнатной температуре, за это время растворитель удаляли в вакууме. Остаток растирали с водой и отделяли фильтрованием, получая 137 мг (72%) указанного в заглавии соединения в виде твердого вещества серого цвета, т.пл. 224227°С (разл). ^КМ8: 188(М+1).
Метод 8. 5-Хлор-4-пиперидин-1-ил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин.
Полученный методом К продукт (57 мг, 0,3 ммоль) суспендировали в 3,0 мл трет-бутанола, и к этому раствору добавляли пиперидин (90 мкл, 0,9 ммоль), и полученную смесь кипятили с обратным холо
- 15 005852 дильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (4,0 мл). Доводили рН раствора до 1 1 н. НС1 и затем промывали эфиром. Водный слой удаляли и доводили рН до 12 с помощью 2 н. едкого натра. Раствор затем экстрагировали 2х15 мл дихлорметаном и объединенные органические фракции промывали водой, затем раствором соли и сушили над Мд8О4. Выпаривание растворителя давало 45 мг твердого вещества желтого цвета, которое очищали хроматографией на силикагеле (3:1 этилацетат/гексан), получая 23 мг (32%) указанного в заглавии соединения в виде твердого вещества желтого цвета. Т.пл. 170-172°С. Ή-ЯМР-спектр (400 МГц, СЭСЕ,) δ: 1,67-1,74 (м, 6Н), 3,65-3,67 (м, 4Н), 7,10 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н). ЬЯМ8: 237 (М+1).
Указанные в заглавиях примеров 92-94 соединения были получены методом, аналогичным описанному в примере 91.
Пример 92. (5 -Хлор-7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4-ил)-(3-этинилфенил)амин.
(3-Этинилфенил)амин. Т.пл. 250°С.
Пример 93. (5-Хлор-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)циклогептилметиламин.
Циклогептилметиламин. Т.пл. 152-153°С; ЬЯМ8: 279,8.
Пример 94. (5-Хлор-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)циклооктилметиламин.
Циклооктилметиламин. Т.пл. 151-153°С; ЬЯМ8: 293,8.
Пример 95. 5-Фенил-4-пиперидин-1-ил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин.
Метод Т. 5-Бром-4-хлор-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин.
К перемешиваемому раствору 4-хлор-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидина (30 г/0,02 моль) в 75 мл хлороформа добавляли 3,5 г (0,02 моль) Ν-бромсукцинамида и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры осадок отфильтровывали и сушили в вакууме, получали 4,1 г (89%) указанного в заглавии соединения. 1Н-ЯМР-спектр (400 МГц, СОС1;) δ: 7,93 (д, 1Н, 1=2,8 Гц), 8,60 (с, 1Н).
Метод и. 7 -Бензолсульфонил-5-бром-4-хлор-7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин.
К суспензии полученного по методу Т продукта (4,1 г/0,018 моль) в ДМФА (15 мл), охлажденной до 0°С, прибавляли 1,0 г (0,025 моль) 60% гидрида натрия в минеральном масле и полученную смесь перемешивали в течение 15 мин при 0°С. Прибавляли бензолсульфонилхлорид (3,2 г/0,018 моль), реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Затем добавляли воду (15 мл) и полученное твердое вещество отделяли фильтрованием и сушили в вакууме, получали 5,9 г (89%) указанного в заглавии соединения.
Метод V. 7 -Бензолсульфонил-5-бром-4-пиперидин-1-ил-7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин.
Смесь 2,0 г (5,37 ммоль) полученного по методу и продукта и 1,1 г (13,4 ммоль) пиперидина в 10 мл трет-бутанола нагревали при перемешивании в течение 2 ч при 60°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь распределяли между дихлорметаном (25 мл) и водой (25 мл). Дихлорметановый слой сушили над сульфатом натрия (№28О4) и упаривали досуха в вакууме, получая 2,2 г (97%) указанного в заглавии соединения. 'Н-ЯМР-спектр (400 МГц, СЭСЕ) δ: 1,63-1,72 (м, 6Н), 3,54-3,57 (м, 4Н), 7,53 (т, 2Н, 1=2,0 Гц), 7,60 (с, 1Н), 7,61 (т, 1Н, 1=2,0 Гц), 8,17-8,20 (м, 2Н), 8,43 (с, 1Н). ЬРМ8: 422,7, 420,7 (М+1).
Метод 5-Фенил-4-пиперидин-1-ил-7Н-пирроло[2,3Л]пиримидин.
К перемешиваемому раствору полученного по методу V продукта (100 мг/0,237 ммоль) в 1,0 мл диоксана прибавляли 32 мг (0,261 ммоль) фенилборной кислоты и 75 мг (0,365 ммоль) трехосновного фосфата калия, затем 7 мг (0,006 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия. Полученную смесь дегазировали азотом и перемешивали 48 ч при 100°С. После охлаждения до комнатной температуры добавляли 1,0 мл метанола, затем 50 мг едкого натра и полученную смесь перемешивали 1 ч при комнатной температуре. Полученную в результате смесь затем распределяли между дихлорметаном и водой, дихлорметановый слой сушили над сульфатом магния и упаривали досуха в вакууме. Технический продукт очищали хроматографией на силикагеле (2:1 этилацетат/гексан), получали 13 мг (20%) указанного в заглавии соединения. Ή-ЯМР-спектр (400 МГц, СОС1;) δ: 1,33-1,34 (м, 4Н), 1,43-1,44 (м, 2Н), 3,26-3,28 (м, 4Н) , 7,12 (с, 1Н), 7,27 (т, 1Н, 1=7,2 Гц), 7,38 (т, 2Н, 1=8,0 Гц), 7,45 (д, 2Н, 1=0,8 Гц), 8,42 (с, 1Н). ЬЯМ8: 279,2 (М+1).
Указанные в заглавиях примеров 96-99 соединения были получены методом, аналогичным описанному в примере 95.
Пример 96. Циклогексилметил-(5-фенил-7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4-ил)амин.
Циклогексилметиламин. Т.пл. 200°С; БРМ8: 307,4.
Пример 97. Циклогексил-[5-(4-фторфенил)-7Н-пирроло[2,3Л]пиримидин-4-ил)метиламин.
Циклогексилметиламин. Т.пл. 220°С; БРМ8: 325,4.
Пример 98. Бицикло[2,2,1]гепт-2-ил-(5-фенил-7Н-пирроло[2,3Л]пиримидин-4-ил)амин. Бицикло[2,2,1]гепт-2-ил-амин. БРМ8: 305,4.
Пример 99. [5-(3-Хлорфенил)-7Н-пирроло[2,3Л]пиримидин-4-ил]циклогексилметиламин. Циклогексилметиламин. ЬЯМ8: 455,9.
Пример 100.
Метод X. 4-Пиперидин-1-ил-7Н-пирроло[2,3Л]пиримидин-5-карбонитрил.
- 16 005852
К перемешиваемой суспензии 4-хлор-7Н-пирроло[2,3-С]пиримидин-5-карбонитрила (54 мг/0,3 ммоль) (приготовленного по методу ТоАПзепС. и др., I. Ат. СНет. 8ос., 1969, 91, 2102) в 3,0 мл трет-бутанола добавляли пиперидин (59 мкл/0,60 ммоль). Полученную смесь затем кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 ч и после охлаждения до комнатной температуры переносили в делительную воронку и разбавляли эфиром (20 мл). Раствор экстрагировали 2х10 мл 1 н. соляной кислотой, доводили рН 7 объединенных водных слоев с помощью 2 н. раствора гидроокиси калия (КОН), при этом образовывался осадок, который отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме, получая 29 мг (42%) указанного в заглавии соединения в виде бесцветного твердого вещества.
Т.пл. 209-211°С; 1Н-ЯМР-спектр (400 МГц) (ацетон^) δ: 1,72-1,74 (м, 6Н), 3,72-3,79 (м, 4Н), 8,12 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н). ЬКМ8: 228 (М+1).
Пример 101. 5-Этинил-4-пиперидин-1-ил-7Н-пирроло[2,3-С]пиримидин.
Метод Υ. 4-Хлор-5-иод-7Н-пирроло[2,3-С]пиримидин.
К перемешиваемому раствору 4-хлор-7Н-пирроло[2,3-С]примидина (30 г/0,02 моль) в 80 мл хлороформа добавляли 4,5 г (0,02 моль) Ν-иодсукцинимида и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры осадок отфильтровывали и сушили в вакууме, получая 4,6 г (82%) указанного в заглавии соединения.
Метод Ζ. 7-Бензолсульфонил-4-хлор-5-иод-7Н-пирроло[2,3-С]пиримидин.
Это соединение было получено, как ранее описано в методе и, с использованием полученного по методу Х продукта, получали 5,4 г (80%) вещества. ЬКМ8: 419,6 (М+1), 279,7.
Метод АА. 7-Бензолсульфонил-5-иод-4-пиперидин-1-ил-7Н-пирроло[2,3-С]пиримидин.
Это соединение было получено по методике, описанной в методе V, с использованием полученного по методу Ζ продукта для синтеза указанного в заглавии соединения. ЬКМ8: 469 (М+1) 329,1.
Метод ВВ. 7-Бензолсульфонил-4-пиперидин-1-ил-5-триэтилсиланилэтинил-7Н-пирроло[2,3-сС]пиримидин.
В высушенную над пламенем колбу загружали в атмосфере азота 211 мг (0,5 ммоль) полученного по методу АА продукта, 19 мг (0,1 ммоль) иодида меди (I) и 58 мг (0,05 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия. Затем к этой смеси прибавляли 0,14 мл (1,0 ммоль) триэтиламина и 0,27 мл (1,5 ммоль) триэтилсилилацетилена в виде раствора в 1,5 мл безводного ДМФА. Полученную смесь перемешивали 3 ч при комнатной температуре, в это время прибавили 5,0 мл воды и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученный технический продукт затем очищали хроматографией на силикагеле (7:1 гексан/этилацетат), получая 194 мг (89%) указанного в заглавии соединения. ЬКМ8: 481 (М+1), 341.
Метод СС. 5-Этинил-4-пиперидин-1-ил-7Н-пирроло[2,3-С]пиримидин.
К перемешиваемому раствору полученного методом ВВ продукта (194 мг/0,40 ммоль) в 2,0 мл безводного ТГФ прибавляли по каплям 0,4 мл (0,4 ммоль) 1 М раствора фтористого тетрабутиламмония в ТГФ. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем переносили в раствор метанола (3,0 мл), содержащий 1 г гидроокиси калия, полученную при этом новую смесь перемешивали при комнатной температуре 15 мин и концентрировали в вакууме. Осадок распределяли между водой и этилацетатом, этилацетатный слой промывали водой и раствором соли, сушили над М§804 и упаривали досуха в вакууме. Технический продукт очищали хроматографией на силикагеле (2:1 этилацетат/гексан), получали 72 мг (64%) указанного в заглавии соединения в виде твердого кристаллического вещества белого цвета. Т.пл. 179-181°С. 1Н-ЯМР-спектр (400 МГц, СИС13) δ: 1,72 (уш. с, 6Н), 3,20 (с, 1Н), 3,82-3,83 (м, 4Н), 7,47 (с, 1Н; 8,35 (с, 1Н). ЬКМ8: 227 (М+1).
Claims (6)
1. Соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль, где К? представляет группу формулы календ где у означает 0, 1 или 2;
К4 выбирают из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила или (С2-С6)алкенила, где алкильные и алкенильные группы необязательно замещены гидроксильной группой, аминогруппой, (С1-С4)алкокси или (С1-С6)ациламиногруппой; или К4 является (С3-С1о)циклоалкилом, где циклоалкильная группа необязательно замещена дейтерием, гидроксильной группой, аминогруппой, трифторметилом, (С1-С6)ацилок
- 17 005852 си, (С1-С6)ациламино, (С1-С6)алкиламино, ((С1-С6)алкил)2амино, циано, циано(С1-С6)алкилом, трифторметил(С1-С6)алкилом, нитро, нитро(С1-С6)алкилом или (С1-С6)ациламиногруппой;
Я5 выбирают из группы, состоящей из (С3-С10)циклоалкила, где циклоалкильная группа необязательно замещена от одного до пяти заместителями, выбранными из гидрокси, (С1-С6)алкила, (С2-С6)алкенила; или Я5 представляет и Я13СО(С3-С10)циклоалкил, где Я13 является Я20О, где Я20 представляет (С1С6)алкил; или Я5 является группой формулы где № равно 1;
х равно 3;
где д равно 1;
Е равно 1 или 2;
I равно 0 или 1;
Р, К и Р представляют каждый СЯ7Я8;
Я7 и Я8 каждый выбирают независимо из группы, включающей водород и (С1-С6)алкил;
Я2 и Я3 выбирают каждый независимо из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил и (С6-С10) арил, где алкильные или арильные группы необязательно замещены от одного до трех галогенами;
при условии, что зр2- и зр-атомы углерода алкенила не могут быть замещены гидроксильной группой или аминогруппой.
2. Соединение по п.1, где Я1 является NЯ4Я5.
3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранные из группы, включающей
2-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]циклогексил}пропан-2-ол; 2-{3-[(2-гидроксиэтил)-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил}амино]-4-метилциклогексил}пропан-2-ол; 2-[(5-изопропенил-2-метилциклогексил)-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]этанол; (5-изопропенил-2-метилциклогексил)-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-(2,2,2-трифторэтил)амин; 2-{4-метил-3-[(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-(2,2,2-трифторэтил)амино]циклогексил}пропан-2-ол; (5-фтор-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-(5-изопренил-2-метилциклогексил)метиламин; 2-{3-[(5-фтор-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)метиламино]-4-метилциклогексил}пропан-2-ол; (2-этил-4-изопропенилциклопентил)метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амин;
2-{3-этил-4-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]циклопентил}пропан-2-ол; 2-{3-этил-4-[(2-гидроксиэтил)-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]циклопентил}пропан-2-ол; 2-[(2-этил-4-изопропенилциклопентил)-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино}этанол; (5-(8)-изопропенил-2-метилциклогексил)метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амин; 2-[циклогептил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]этанол;
2-[циклооктил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]этанол и бицикло[2,2,1]гепт-2-ил-метил-(7Н-пирроло[2,3-б]-пиримидин-4-ил)амин.
4. Фармацевтическая композиция для (а) лечения или предупреждения заболевания или состояния, выбранных из группы, включающей отторжение трансплантированного органа, волчанку, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, псориаз, диабет типа I и осложнения, связанные с диабетом, рак, астму, атопический дерматит, аутоиммунные заболевания щитовидной железы, язвенный колит, болезнь Крона, болезнь Альцгеймера, лейкоз и другие аутоиммунные заболевания, или для (б) ингибирования протеинтирозинкиназ или 1апи8-киназы З (1АКЗ) у млекопитающего, включая человека, включающая количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли, эффективных при таких заболеваниях или состояниях, одного или в комбинации с одним или несколькими дополнительными модулирующими иммунную систему млекопитающего средствами или с противовоспалительными средствами и фармацевтически приемлемый носитель.
5. Способ ингибирования протеинтирозинкиназ или 1апиз-киназы З (1АКЗ) у млекопитающего, включая человека, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли, одного или в комбинации с одним или несколькими дополнительными средствами, которые модулируют иммунную систему млекопитающего, или с противовоспалительными средствами.
- 18 005852
6. Способ лечения или предупреждения заболевания или состояния, выбранных из группы, включающей отторжение трансплантированного органа, волчанку, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, псориаз, диабет типа I или осложнения, связанные с диабетом, рак, астму, атопический дерматит, аутоиммунные заболевания щитовидной железы, язвенный колит, болезнь Крона, болезнь Алдьцгеймера, лейкоз и другие аутоиммунные заболевания млекопитающего, включая человека, включающий введение указанному млекопитающему количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли, эффективных при лечении такого состояния, одного или в комбинации с одним или несколькими дополнительными средствами, которые модулируют иммунную систему млекопитающего, или с противовоспалительными средствами.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US8986698P | 1998-06-19 | 1998-06-19 | |
US10478798P | 1998-10-19 | 1998-10-19 | |
PCT/IB1999/001100 WO1999065908A1 (en) | 1998-06-19 | 1999-06-14 | PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200001203A1 EA200001203A1 (ru) | 2001-06-25 |
EA005852B1 true EA005852B1 (ru) | 2005-06-30 |
Family
ID=26781018
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200001203A EA005852B1 (ru) | 1998-06-19 | 1999-06-14 | ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНЫ |
Country Status (41)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6610847B2 (ru) |
EP (1) | EP1087970B1 (ru) |
JP (3) | JP4666762B2 (ru) |
KR (1) | KR100415791B1 (ru) |
CN (1) | CN1128800C (ru) |
AP (1) | AP1021A (ru) |
AR (1) | AR016499A1 (ru) |
AT (1) | ATE265458T1 (ru) |
AU (1) | AU3951899A (ru) |
BG (1) | BG65119B1 (ru) |
BR (1) | BR9911365A (ru) |
CA (1) | CA2335492C (ru) |
CZ (1) | CZ20004727A3 (ru) |
DE (1) | DE69916833T2 (ru) |
DK (1) | DK1087970T3 (ru) |
EA (1) | EA005852B1 (ru) |
ES (1) | ES2219018T3 (ru) |
FR (1) | FR14C0019I2 (ru) |
GE (1) | GEP20074227B (ru) |
GT (1) | GT199900090A (ru) |
HK (1) | HK1036801A1 (ru) |
HR (1) | HRP20000885B1 (ru) |
HU (1) | HUP0102574A3 (ru) |
ID (1) | ID26698A (ru) |
IL (1) | IL139586A0 (ru) |
MA (1) | MA26654A1 (ru) |
MY (1) | MY125916A (ru) |
NO (2) | NO318784B1 (ru) |
NZ (1) | NZ518444A (ru) |
OA (1) | OA11572A (ru) |
PA (1) | PA8476001A1 (ru) |
PE (1) | PE20000698A1 (ru) |
PL (1) | PL198640B1 (ru) |
PT (1) | PT1087970E (ru) |
RS (1) | RS50087B (ru) |
SA (1) | SA99200283B1 (ru) |
SK (1) | SK286640B6 (ru) |
TN (1) | TNSN99126A1 (ru) |
TR (1) | TR200003719T2 (ru) |
TW (1) | TW505646B (ru) |
WO (1) | WO1999065908A1 (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2503676C2 (ru) * | 2008-02-25 | 2014-01-10 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Пирролопиразиновые ингибиторы киназы |
RU2630694C2 (ru) * | 2009-07-31 | 2017-09-12 | Джапан Тобакко Инк. | Азотсодержащее спироциклическое соединение и его применение в медицине |
Families Citing this family (122)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RS50087B (sr) * | 1998-06-19 | 2009-01-22 | Pfizer Products Inc., | Pirolo (2,3-d) pirimidin jedinjenja |
PA8474101A1 (es) | 1998-06-19 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina |
EA006227B1 (ru) | 1999-12-10 | 2005-10-27 | Пфайзер Продактс Инк. | СОЕДИНЕНИЯ ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНА |
CA2412560C (en) | 2000-06-26 | 2008-12-30 | Pfizer Products Inc. | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as immunosuppressive agents |
JP2004509876A (ja) | 2000-09-20 | 2004-04-02 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | 4−アミノ−キナゾリン |
US7067550B2 (en) * | 2000-11-03 | 2006-06-27 | Massachusetts Institute Of Technology | Treatments for neurotoxicity in Alzheimer's Disease |
DE10063294A1 (de) * | 2000-12-19 | 2002-07-04 | Aventis Pharma Gmbh | Substituierte Heterocyclo-Norbornylamino-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
CA2436487A1 (en) * | 2001-01-30 | 2002-08-08 | Cytopia Pty Ltd. | Methods of inhibiting kinases |
JP4064818B2 (ja) | 2001-02-12 | 2008-03-19 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 6−置換ピリド−ピリミジン類 |
US7301023B2 (en) | 2001-05-31 | 2007-11-27 | Pfizer Inc. | Chiral salt resolution |
GB0115393D0 (en) * | 2001-06-23 | 2001-08-15 | Aventis Pharma Ltd | Chemical compounds |
JP2004537542A (ja) | 2001-06-29 | 2004-12-16 | アブ サイエンス | 炎症性腸疾患(ibd)を治療するための、チロシンキナーゼ阻害剤の使用 |
CA2452371A1 (en) | 2001-06-29 | 2003-01-09 | Ab Science | Use of tyrosine kinase inhibitors for treating allergic diseases |
US7727731B2 (en) | 2001-06-29 | 2010-06-01 | Ab Science | Potent, selective and non toxic c-kit inhibitors |
US20050176687A1 (en) * | 2001-06-29 | 2005-08-11 | Alain Moussy | Use of tyrosine kinase inhibitors for treating autoimmune diseases |
DK1401415T3 (da) | 2001-06-29 | 2006-10-16 | Ab Science | Anvendelse af N-phenyl-2-pyrimidinamin-derivater til behandling af inflammatoriske sygdomme |
US7323469B2 (en) | 2001-08-07 | 2008-01-29 | Novartis Ag | 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives |
GB0119249D0 (en) | 2001-08-07 | 2001-10-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
US7829566B2 (en) | 2001-09-17 | 2010-11-09 | Werner Mederski | 4-amino-quinazolines |
GT200200234A (es) | 2001-12-06 | 2003-06-27 | Compuestos cristalinos novedosos | |
CA2472619A1 (en) | 2002-01-10 | 2003-07-24 | Bayer Corporation | Fused pyrimidine derivates as rho-kinase inhibitors |
DE60318177T2 (de) | 2002-01-23 | 2008-10-09 | Bayer Pharmaceuticals Corp., West Haven | Rho-kinase inhibitoren |
EP1470121B1 (en) | 2002-01-23 | 2012-07-11 | Bayer HealthCare LLC | Pyrimidine derivatives as rho-kinase inhibitors |
GB0202679D0 (en) * | 2002-02-05 | 2002-03-20 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
EP1388541A1 (en) * | 2002-08-09 | 2004-02-11 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Pyrrolopyrazines as kinase inhibitors |
PL378246A1 (pl) | 2002-11-26 | 2006-03-20 | Pfizer Products Inc. | Sposób leczenia odrzucania przeszczepu |
WO2005044835A1 (en) * | 2003-10-27 | 2005-05-19 | Genelabs Technologies, Inc. | METHODS FOR PREPARING 7-(2'-SUBSTITUTED-ß-D-RIBOFURANOSYL)-4-(NR2R3)-5-(SUBSTITUTED ETHYN-1-YL)-PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDINE DERIVATIVES |
EP1689407A1 (en) * | 2003-11-25 | 2006-08-16 | Pfizer Products Inc. | Method of treatment of atherosclerosis |
EP1730122A2 (en) * | 2004-03-30 | 2006-12-13 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd | Pyrimidine derivatives and methods of treatment related to the use thereof |
US20110104186A1 (en) | 2004-06-24 | 2011-05-05 | Nicholas Valiante | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
EP1768982A2 (en) | 2004-06-29 | 2007-04-04 | Amgen Inc. | Pyrolo [2,3-d] pyrimidines that modulate ack1 and lck activity |
EP1797054A2 (en) | 2004-08-02 | 2007-06-20 | OSI Pharmaceuticals, Inc. | Aryl-amino substituted pyrrolopyrimidine multi-kinase inhibiting compounds |
MY179032A (en) | 2004-10-25 | 2020-10-26 | Cancer Research Tech Ltd | Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors |
AR054416A1 (es) * | 2004-12-22 | 2007-06-27 | Incyte Corp | Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas. |
US7423043B2 (en) * | 2005-02-18 | 2008-09-09 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | 4-Piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds |
CN101175753B (zh) | 2005-05-13 | 2011-03-23 | Irm责任有限公司 | 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物 |
US8163767B2 (en) | 2005-07-14 | 2012-04-24 | Astellas Pharma Inc. | Heterocyclic Janus Kinase 3 inhibitors |
EP2251341A1 (en) * | 2005-07-14 | 2010-11-17 | Astellas Pharma Inc. | Heterocyclic Janus kinase 3 inhibitors |
CA2621261C (en) | 2005-09-22 | 2014-05-20 | Incyte Corporation | Azepine inhibitors of janus kinases |
KR20080063809A (ko) * | 2005-09-30 | 2008-07-07 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 야누스 키나아제의 억제제로서 유용한 데아자퓨린 |
UA116187C2 (uk) | 2005-12-13 | 2018-02-26 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | ГЕТЕРОАРИЛЗАМІЩЕНІ ПІРОЛО[2,3-b]ПІРИДИНИ Й ПІРОЛО[2,3-b]ПІРИМІДИНИ ЯК ІНГІБІТОРИ ЯНУС-КІНАЗИ |
BRPI0709699A2 (pt) * | 2006-03-29 | 2011-07-26 | Foldrx Pharmaceuticals Inc | inibiÇço da toxidez da alfa-sinucleina |
EP3421471B1 (en) | 2006-04-25 | 2021-05-26 | Astex Therapeutics Limited | Purine and deazapurine derivatives as pharmaceutical compounds |
US8513270B2 (en) | 2006-12-22 | 2013-08-20 | Incyte Corporation | Substituted heterocycles as Janus kinase inhibitors |
EP2123651A4 (en) | 2007-01-12 | 2011-05-04 | Astellas Pharma Inc | CONDENSED PYRIDINE COMPOUND |
KR20100015353A (ko) * | 2007-04-02 | 2010-02-12 | 팔라우 파르마 에스에이 | Jak3 억제제로서의 피롤로피리미딘 유도체 |
ES2714092T3 (es) | 2007-06-13 | 2019-05-27 | Incyte Holdings Corp | Uso de sales del inhibidor de quinasas Janus (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo |
CL2008001709A1 (es) | 2007-06-13 | 2008-11-03 | Incyte Corp | Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras. |
DE102007027800A1 (de) | 2007-06-16 | 2008-12-18 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte bicyclische Heteroaryl-Verbindungen und ihre Verwendung |
WO2009061903A2 (en) * | 2007-11-10 | 2009-05-14 | Landmark Graphics Corporation | Systems and methods for workflow automation, adaptation and integration |
BRPI0819453A2 (pt) * | 2007-11-28 | 2014-10-07 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Composto, métodos para tratar um distúrbio relacionado com atividade de cinase, para tratar câncer em um paciente, para inibir a atividade de cinase e para identificar um composto que modula a atividade de cinase de bcr-abl, composição farmacêutica, e, kit |
EA017952B1 (ru) | 2008-02-06 | 2013-04-30 | Новартис Аг | ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИДИНЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ТИРОЗИНКИНАЗЫ |
PT2288610T (pt) | 2008-03-11 | 2016-10-17 | Incyte Holdings Corp | Derivados de azetidina e de ciclobutano como inibidores de jak |
WO2009115084A2 (de) * | 2008-03-20 | 2009-09-24 | Schebo Biotech Ag | Neue pyrrolopyrimidin-derivate und deren verwendungen |
WO2010003133A2 (en) * | 2008-07-03 | 2010-01-07 | Exelixis Inc. | Cdk modulators |
MX2011001259A (es) * | 2008-08-01 | 2011-03-15 | Biocryst Pharm Inc | Derivados de piperidina como inhibidores jak3. |
ES2467109T3 (es) | 2008-08-20 | 2014-06-11 | Zoetis Llc | Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina |
US8385364B2 (en) * | 2008-09-24 | 2013-02-26 | Nec Laboratories America, Inc. | Distributed message-passing based resource allocation in wireless systems |
CN102459270B (zh) | 2009-04-20 | 2015-04-29 | 奥斯拜客斯制药有限公司 | Janus激酶3的哌啶抑制剂 |
TW201100429A (en) | 2009-05-22 | 2011-01-01 | Incyte Corp | N-(hetero)aryl-pyrrolidine derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrrol-3-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors |
UA106078C2 (ru) | 2009-05-22 | 2014-07-25 | Інсайт Корпорейшн | 3-[4-(7H-ПИРРОЛО[2,3-d] ПИРИМИДИН-4-ИЛ)-1H- ПИРАЗОЛ-1-ИЛ]ОКТАН- ИЛИ ГЕПТАННИТРИЛ КАК JAK-ИНГИБИТОРЫ |
US9346809B2 (en) | 2009-07-08 | 2016-05-24 | Leo Pharma A/S | Heterocyclic compounds as JAK receptor and protein tyrosine kinase inhibitors |
TW201111385A (en) * | 2009-08-27 | 2011-04-01 | Biocryst Pharm Inc | Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors |
WO2011028685A1 (en) | 2009-09-01 | 2011-03-10 | Incyte Corporation | Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors |
EP2486041B1 (en) | 2009-10-09 | 2013-08-14 | Incyte Corporation | Hydroxyl, keto, and glucuronide derivatives of 3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile |
WO2011045702A1 (en) | 2009-10-15 | 2011-04-21 | Pfizer Inc. | Pyrrolo[2,3-d] pyrimidine compounds |
ES2461967T3 (es) | 2009-12-18 | 2014-05-21 | Pfizer Inc. | Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina |
MX2012009074A (es) | 2010-02-05 | 2012-08-23 | Pfizer | Compuestos de urea pirrolo [2, 3-d] pirimidina como inhibidores de janus quinasa. |
EP2360158A1 (en) * | 2010-02-18 | 2011-08-24 | Almirall, S.A. | Pyrazole derivatives as jak inhibitors |
TWI643857B (zh) | 2010-03-10 | 2018-12-11 | 英塞特公司 | 作為jak1抑制劑之哌啶-4-基三亞甲亞胺衍生物 |
US9586961B2 (en) * | 2010-07-09 | 2017-03-07 | Leo Pharma A/S | Homopiperazine derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors and pharmaceutical use thereof |
JP5917545B2 (ja) | 2010-11-19 | 2016-05-18 | インサイト・ホールディングス・コーポレイションIncyte Holdings Corporation | Jak阻害剤としてのシクロブチル置換ピロロピリジンおよびピロロピリミジン誘導体 |
WO2012068440A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Incyte Corporation | Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors |
US9233964B2 (en) | 2011-01-07 | 2016-01-12 | Leo Pharma A/S | Sulfamide piperazine derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors and pharmaceutical use therof |
JP5936628B2 (ja) | 2011-02-18 | 2016-06-22 | ノバルティス・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフトNovartis Pharma AG | mTOR/JAK阻害剤併用療法 |
EP2688890B1 (en) | 2011-03-22 | 2017-08-30 | Advinus Therapeutics Limited | Substituted fused tricyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof |
MX2013013331A (es) * | 2011-05-17 | 2014-10-17 | Principia Biopharma Inc | Derivados de azaindol como inhibidores de tirosina-cinasas. |
AR086983A1 (es) | 2011-06-20 | 2014-02-05 | Incyte Corp | Derivados de azetidinil fenil, piridil o pirazinil carboxamida como inhibidores de jak |
EP2741747A1 (en) | 2011-08-10 | 2014-06-18 | Novartis Pharma AG | JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY |
TW201313721A (zh) | 2011-08-18 | 2013-04-01 | Incyte Corp | 作為jak抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物 |
UA111854C2 (uk) | 2011-09-07 | 2016-06-24 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak |
AU2012345732B2 (en) | 2011-11-30 | 2016-07-14 | Emory University | Antiviral JAK inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections |
AU2012357296B2 (en) * | 2011-12-21 | 2017-04-13 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | Pyrrole six-membered heteroaryl ring derivative, preparation method therefor, and medicinal uses thereof |
US9193733B2 (en) | 2012-05-18 | 2015-11-24 | Incyte Holdings Corporation | Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors |
ES2592404T3 (es) | 2012-05-21 | 2016-11-30 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Benzotienopirimidinas sustituidas |
EP3255049A1 (en) * | 2012-06-29 | 2017-12-13 | Pfizer Inc | Novel 4-(substituted-amino)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as lrrk2 inhibitors |
HUE036238T2 (hu) * | 2012-07-17 | 2018-06-28 | Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd | Szelektív androgén receptor modulátorokként ható indolkarbonitril vegyületek |
HUE042771T2 (hu) * | 2012-07-20 | 2019-07-29 | Zoetis Services Llc | Janus-kináz (JAK) inhibitorainak adagolási rendje |
TW201412740A (zh) * | 2012-09-20 | 2014-04-01 | Bayer Pharma AG | 經取代之吡咯并嘧啶胺基苯并噻唑酮 |
JP2015529242A (ja) | 2012-09-21 | 2015-10-05 | アドヴィヌス セラピューティクス リミテッドAdvinus Therapeutics Limited | 置換された縮合三環式化合物、組成物およびその医薬用途 |
CN102936251A (zh) * | 2012-11-05 | 2013-02-20 | 上海毕得医药科技有限公司 | 一种吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的制备方法 |
NZ748448A (en) | 2012-11-15 | 2019-12-20 | Incyte Holdings Corp | Sustained-release dosage forms of ruxolitinib |
KR101683061B1 (ko) * | 2013-02-07 | 2016-12-07 | 한국과학기술연구원 | JAK-3 저해제로 유용한 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-싸이올 유도체 |
HUE037192T2 (hu) | 2013-02-22 | 2018-08-28 | Pfizer | Pirrolo [2,3-D]pirimidin származékok mint a Janus-kinázok (JAK) inhibitorai |
TWI634121B (zh) | 2013-03-06 | 2018-09-01 | 英塞特控股公司 | 用於製備jak抑制劑之方法及中間物 |
US9650375B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-05-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indole derivatives useful as anti-diabetic agents |
KR20220103810A (ko) | 2013-08-07 | 2022-07-22 | 인사이트 코포레이션 | Jak1 억제제용 지속 방출 복용 형태 |
TN2016000227A1 (fr) | 2013-12-05 | 2017-10-06 | Pfizer | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinyle, pyrrolo[2,3-b]pyrazinyle et pyrollo[2,3-d]pyridinyle acrylamides. |
WO2015092592A1 (en) | 2013-12-17 | 2015-06-25 | Pfizer Inc. | Novel 3,4-disubstituted-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridines and 4,5-disubstituted-7h-pyrrolo[2,3-c]pyridazines as lrrk2 inhibitors |
WO2015184305A1 (en) | 2014-05-30 | 2015-12-03 | Incyte Corporation | TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1 |
WO2016024185A1 (en) | 2014-08-12 | 2016-02-18 | Pfizer Inc. | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives useful for inhibiting janus kinase |
CA2984183C (en) | 2015-05-01 | 2021-11-09 | Pfizer Inc. | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinyl, pyrrolo[2,3-b]pyrazinyl, pyrrolo[2,3-b]pyridinyl acrylamides and epoxides thereof |
UA118822C2 (uk) * | 2015-05-29 | 2019-03-11 | Вуксі Фортуне Фармасьютікал Ко., Лтд | Інгібітор янус-кінази |
KR101771219B1 (ko) * | 2015-08-21 | 2017-09-05 | 양지화학 주식회사 | 야누스 키나제 1 선택적 억제제 및 그 의약 용도 |
CN108137586B (zh) | 2015-09-14 | 2021-04-13 | 辉瑞大药厂 | 作为LRRK2抑制剂的新颖咪唑并[4,5-c]喹啉和咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶衍生物 |
CN106831779B (zh) * | 2015-11-28 | 2019-07-19 | 南昌弘益药业有限公司 | 一类jak激酶抑制剂的新化合物 |
MX2018009912A (es) | 2016-02-16 | 2018-11-29 | Zoetis Services Llc | Proceso para preparar compuestos de 7h-pirrolo[2,3-d]pirimidina. |
CN107098908B (zh) * | 2016-02-23 | 2021-01-08 | 欣凯医药科技(上海)有限公司 | 一种吡咯并嘧啶类化合物的制备方法和应用 |
ES2926545T3 (es) | 2016-12-14 | 2022-10-26 | Intervet Int Bv | Aminopirazoles como inhibidores selectivos de la quinasa Janus |
JP6944496B2 (ja) | 2018-10-22 | 2021-10-06 | ファイザー・インク | ピロロ[2,3−d]ピリミジントシル酸塩、その結晶形態、ならびにその製造方法および中間体 |
MX2021005334A (es) * | 2018-11-05 | 2021-06-23 | Avista Pharma Solutions Inc | Compuestos quimicos. |
KR20210117261A (ko) | 2018-12-31 | 2021-09-28 | 바이오메아 퓨전, 인크. | 메닌-mll 상호작용의 비가역적 억제제 |
US11174263B2 (en) | 2018-12-31 | 2021-11-16 | Biomea Fusion, Inc. | Inhibitors of menin-MLL interaction |
EP3946606A1 (en) | 2019-03-27 | 2022-02-09 | Insilico Medicine IP Limited | Bicyclic jak inhibitors and uses thereof |
US11833155B2 (en) | 2020-06-03 | 2023-12-05 | Incyte Corporation | Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
WO2022133420A1 (en) | 2020-12-18 | 2022-06-23 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Boron containing pyrazole compounds, compositions comprising them, methods and uses thereof |
AU2022331496A1 (en) | 2021-08-20 | 2024-02-29 | Biomea Fusion, Inc. | Crystalline form of n-[4-[4-(4-morpholinyl)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]phenyl]-4-[[3(r)-[(1-oxo -2-propen-1-yl)amino]-1-piperidinyl]methyl]-2-pyridinecarboxamide, an irreversible menin-mll inhibitor for the treatment of cancer |
WO2023029943A1 (zh) * | 2021-09-03 | 2023-03-09 | 星药科技(北京)有限公司 | 一种芳杂环化合物及其制备方法和用途 |
WO2023055731A1 (en) * | 2021-09-28 | 2023-04-06 | Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute | Inhibitors of serine/threonine protein kinase stk3 or stk4 and uses thereof |
CN118541364A (zh) | 2021-12-24 | 2024-08-23 | 英特维特国际股份有限公司 | 氨基吡唑化合物的用途 |
GB202215132D0 (en) * | 2022-10-13 | 2022-11-30 | Norwegian Univ Sci & Tech Ntnu | Compound |
GB202215117D0 (en) * | 2022-10-13 | 2022-11-30 | Norwegian Univ Sci & Tech Ntnu | Compound |
Family Cites Families (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3037980A (en) | 1955-08-18 | 1962-06-05 | Burroughs Wellcome Co | Pyrrolopyrimidine vasodilators and method of making them |
GB915304A (en) | 1958-03-13 | 1963-01-09 | Wellcome Found | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives |
US6136595A (en) | 1993-07-29 | 2000-10-24 | St. Jude Children's Research Hospital | Jak kinases and regulations of cytokine signal transduction |
US5389509A (en) | 1993-10-04 | 1995-02-14 | Eastman Kodak Company | Ultrathin high chloride tabular grain emulsions |
IL112249A (en) | 1994-01-25 | 2001-11-25 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds |
DE59500788D1 (de) | 1994-05-03 | 1997-11-20 | Ciba Geigy Ag | Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer Wirkung |
MX9709867A (es) * | 1995-06-07 | 1998-03-31 | Pfizer | Derivados de pirimidina condensados con un anillo heterociclico, composiciones que contienen los mismos, y uso de los mismos. |
EP0836602B1 (en) | 1995-07-05 | 2002-01-30 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Fungicidal pyrimidinones |
DK0836605T3 (da) * | 1995-07-06 | 2002-05-13 | Novartis Ag | Pyrrolopyrimidiner og fremgangsmåder til deres fremstilling |
AR004010A1 (es) | 1995-10-11 | 1998-09-30 | Glaxo Group Ltd | Compuestos heterociclicos |
WO1997018212A1 (en) | 1995-11-14 | 1997-05-22 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | Aryl and heteroaryl purine compounds |
DE69712745T2 (de) | 1996-01-23 | 2002-10-31 | Novartis Ag, Basel | Pyrrolopyrimidinen und verfahren zu deren herstellung |
CH690773A5 (de) | 1996-02-01 | 2001-01-15 | Novartis Ag | Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung. |
GB9604361D0 (en) * | 1996-02-29 | 1996-05-01 | Pharmacia Spa | 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors |
AU1794697A (en) | 1996-03-06 | 1997-09-22 | Novartis Ag | 7-alkyl-pyrrolo{2,3-d}pyrimidines |
AU3176297A (en) | 1996-06-25 | 1998-01-14 | Novartis Ag | Substituted 7-amino-pyrrolo{3,2-d}pyrimidines and the use thereof |
HRP970371A2 (en) | 1996-07-13 | 1998-08-31 | Kathryn Jane Smith | Heterocyclic compounds |
BR9710362A (pt) | 1996-07-13 | 1999-08-17 | Glaxo Group Ltd | Composto formula-ao farmaceutica utiliza-ao de um composto processos de tratamento de um ser humano ou animal sofrendo de uma mediada por atividade anormal de cinase de proteina tirosina e para a prepara-ao de um composto |
ES2297864T3 (es) * | 1996-08-23 | 2008-05-01 | Novartis Ag | Pirrolopirimidinas sustituidas y procesos para su preparacion. |
WO1998023613A1 (en) * | 1996-11-27 | 1998-06-04 | Pfizer Inc. | Fused bicyclic pyrimidine derivatives |
JP2001509805A (ja) | 1997-02-05 | 2001-07-24 | ワーナー−ランバート・コンパニー | 細胞増殖阻害剤としてのピリド〔2,3−d〕ピリミジンおよび4−アミノピリミジン |
US6187552B1 (en) | 1997-03-24 | 2001-02-13 | Pharmacia & Upjohn Company | Method for identifying inhibitors of JAK2/cytokine receptor binding |
US6080847A (en) * | 1997-12-04 | 2000-06-27 | Incyte Pharmaceuticals, Inc. | Proteins associated with cell proliferation |
EP1068206A1 (en) | 1998-04-02 | 2001-01-17 | Neurogen Corporation | Aminoalkyl substituted pyrrolo 2,3-b]pyridine and pyrrolo 2,3-d]pyrimidine derivatives: modulators of crf1 receptors |
IL139641A0 (en) | 1998-05-28 | 2002-02-10 | Parker Hughes Inst | Quinazolines for treating brain tumor |
RS50087B (sr) * | 1998-06-19 | 2009-01-22 | Pfizer Products Inc., | Pirolo (2,3-d) pirimidin jedinjenja |
AU4851599A (en) | 1998-06-30 | 2000-01-17 | Parker Hughes Institute | Method for inhibiting c-jun expression using jak-3 inhibitors |
WO2000010981A1 (en) | 1998-08-21 | 2000-03-02 | Parker Hughes Institute | Quinazoline derivatives |
US6080747A (en) | 1999-03-05 | 2000-06-27 | Hughes Institute | JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders |
EA006227B1 (ru) * | 1999-12-10 | 2005-10-27 | Пфайзер Продактс Инк. | СОЕДИНЕНИЯ ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНА |
CA2412560C (en) * | 2000-06-26 | 2008-12-30 | Pfizer Products Inc. | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as immunosuppressive agents |
AU2009100870A4 (en) | 2008-10-01 | 2009-10-22 | Rock Tone Enterprise Co., Ltd. | Drive mechanism for dehydrator |
TWM358618U (en) | 2008-12-26 | 2009-06-11 | Rock Tone Entpr Co Ltd | Combination structure of mop holder and cleaning body |
-
1999
- 1999-06-14 RS YUP-785/00A patent/RS50087B/sr unknown
- 1999-06-14 OA OA1200000349A patent/OA11572A/en unknown
- 1999-06-14 IL IL13958699A patent/IL139586A0/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1999-06-14 HU HU0102574A patent/HUP0102574A3/hu unknown
- 1999-06-14 AT AT99922454T patent/ATE265458T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-06-14 AU AU39518/99A patent/AU3951899A/en not_active Abandoned
- 1999-06-14 KR KR10-2000-7014402A patent/KR100415791B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-06-14 CZ CZ20004727A patent/CZ20004727A3/cs unknown
- 1999-06-14 CN CN99807521A patent/CN1128800C/zh not_active Ceased
- 1999-06-14 BR BR9911365-1A patent/BR9911365A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-06-14 EA EA200001203A patent/EA005852B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-06-14 DK DK99922454T patent/DK1087970T3/da active
- 1999-06-14 ES ES99922454T patent/ES2219018T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-14 ID IDW20002644A patent/ID26698A/id unknown
- 1999-06-14 TR TR2000/03719T patent/TR200003719T2/xx unknown
- 1999-06-14 PT PT99922454T patent/PT1087970E/pt unknown
- 1999-06-14 PL PL345123A patent/PL198640B1/pl unknown
- 1999-06-14 TW TW088109926A patent/TW505646B/zh active
- 1999-06-14 DE DE69916833T patent/DE69916833T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-14 WO PCT/IB1999/001100 patent/WO1999065908A1/en active IP Right Grant
- 1999-06-14 CA CA002335492A patent/CA2335492C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-14 SK SK1898-2000A patent/SK286640B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-06-14 EP EP99922454A patent/EP1087970B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-14 JP JP2000554733A patent/JP4666762B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-16 PA PA19998476001A patent/PA8476001A1/es unknown
- 1999-06-16 MA MA25630A patent/MA26654A1/fr unknown
- 1999-06-16 TN TNTNSN99126A patent/TNSN99126A1/fr unknown
- 1999-06-16 PE PE1999000531A patent/PE20000698A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-06-17 AR ARP990102916A patent/AR016499A1/es active IP Right Grant
- 1999-06-17 AP APAP/P/1999/001584A patent/AP1021A/en active
- 1999-06-17 MY MYPI99002502A patent/MY125916A/en unknown
- 1999-06-18 GT GT199900090A patent/GT199900090A/es unknown
- 1999-06-28 SA SA99200283A patent/SA99200283B1/ar unknown
-
2000
- 2000-11-08 NZ NZ518444A patent/NZ518444A/en not_active Application Discontinuation
- 2000-12-18 NO NO20006453A patent/NO318784B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-12-19 HR HR20000885A patent/HRP20000885B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-08 BG BG105129A patent/BG65119B1/bg unknown
- 2001-09-19 US US09/956,645 patent/US6610847B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-06 HK HK01107744A patent/HK1036801A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-05-20 US US10/442,807 patent/US6890929B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-02-23 US US11/064,873 patent/US7687507B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-04-25 GE GEAP200710007A patent/GEP20074227B/en unknown
- 2007-08-06 JP JP2007204429A patent/JP4971068B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2011
- 2011-11-11 JP JP2011247593A patent/JP2012041365A/ja active Pending
-
2014
- 2014-03-07 FR FR14C0019C patent/FR14C0019I2/fr active Active
- 2014-05-13 NO NO2014012C patent/NO2014012I1/no not_active Application Discontinuation
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2503676C2 (ru) * | 2008-02-25 | 2014-01-10 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Пирролопиразиновые ингибиторы киназы |
RU2630694C2 (ru) * | 2009-07-31 | 2017-09-12 | Джапан Тобакко Инк. | Азотсодержащее спироциклическое соединение и его применение в медицине |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA005852B1 (ru) | ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНЫ | |
AU758427B2 (en) | Pyrrolo(2,3-d)pyrimidine compounds | |
EP2488524B1 (en) | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds | |
EP0591528B1 (en) | PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVE AND ANTI-INFLAMMATORY CONTAINING THE SAME | |
JP2017512809A (ja) | 二環式縮合ヘテロアリールまたはアリール化合物およびirak4阻害剤としてのそれらの使用 | |
TW200427453A (en) | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds | |
CZ304366B6 (cs) | 3-{(3R,4R)-4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl)}-3-oxopropionitril, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a použití | |
US20020143035A1 (en) | Hydantoin compounds useful as anti-inflammatory agents | |
JP2023554062A (ja) | 新規アリール-ピリド-ピリミジン-オン誘導体 | |
EP0562440B1 (en) | Imidazopyridazines as antiasthmatics | |
TW201000096A (en) | Four-membered ring-condensed pyrrolidine derivatives, and preparation method and medical use thereof | |
EP0986563A1 (en) | 2-amino-7-(1-substituted-2-hydroxyethyl)-3,5-dihydro-pyrrolo 3,2-d]pyrimidin-4-ones | |
JPS6396187A (ja) | インドローピラジノーベンゾジアゼピン誘導体 | |
IL92595A (en) | History 4- Amino and amino (-5-methylene-imidazolidine, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
AU2003234874B2 (en) | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Compounds | |
MXPA00012622A (en) | PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS | |
UA64792C2 (en) | Pyrrole [2,3-d]pyrimidine derivatives, a pharmaceutical composition (variants), a method for inhibition of protein tyrosine kinase or janus kinase 3 of mammals (variants) and a method for treatment (variants) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |