JP2012041365A - ピロロ[2.3−d]ピリミジン化合物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】R1、R2およびR3が明細書に記載した通りである式(I)で表される化合物は、ジェイナスキナーゼ(3)のような酵素蛋白質チロシンキナーゼの阻害剤であり、かかるものとして、器官移植、狼瘡、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、乾癬、タイプI糖尿病および糖尿病による合併症、癌、ぜん息、アトピー性皮膚炎、自己免疫甲状腺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、白血病およびその他の自己免疫疾患についての免疫抑制剤として有用な治療剤である。
【選択図】なし
Description
本発明は、例えば、酵素ジェイナスキナーゼ(以降、JAK3とも称す。)のような蛋白質チロシンキナーゼの阻害剤であり、かかる阻害剤として、器官移植、狼瘡、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、乾癬、タイプI糖尿病および糖尿病による合併症、癌、ぜん息、アトピー性皮膚炎、免疫甲状腺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、白血病および自己免疫抑制が望ましいその他の徴候についての免疫抑制剤として有用な治療剤であるピロロ[2.3−d]ピリミジン化合物に関する。
本発明は、式:
R4は、水素;(C1−C6)アルキル;(C2−C6)アルケニル;(C2−C6)アルキニルからなる群より選択され;ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、所望により、ジューテリウム;ヒドロキシ;アミノ;トリフルオロメチル;(C1−C4)アルコキシ;(C1−C6)アシルオキシ;(C1−C6)アルキルアミノ;((C1−C6)アルキル)2アミノ;シアノ;ニトロ;(C2−C6)アルケニル;(C2−C6)アルキニルまたは(C1−C6)アシルアミノによって置換されているか;または、R4は、(C3−C10)シクロアルキルであり;ここで、シクロアルキル基は、所望により、ジューテリウム;ヒドロキシ;アミノ;トリフルオロメチル;(C1−C6)アシルオキシ;(C1−C6)アシルアミノ;(C1−C6)アルキルアミノ;((C1−C6)アルキル)2アミノ;シアノ;シアノ(C1−C6)アルキル;トリフルオロメチル(C1−C6)アルキル;ニトロ;ニトロ(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アシルアミノによって置換されており;
R5は、トリフルオロメチル(C1−C6)アルキル;(C1−C3)アルキル(ジフルオロメチレン)(C1−C3)アルキル;(C3−C10)シクロアルキルからなる群より選択され;ここで、シクロアルキル基は、所望により、1−5個のカルボキシ;シアノ;アミノ;ジューテリウム;ヒドロキシ;(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルコキシ;ハロ;(C1−C6)アシル;(C1−C6)アルキルアミノ;アミノ(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルコキシ−CO−NH;(C1−C6)アルキルアミノ−CO−;(C2−C6)アルケニル;(C2−C6)アルキニル;(C1−C6)アルキルアミノ;アミノ(C1−C6)アルキル;ヒドロキシ(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アシルオキシ(C1−C6)アルキル;ニトロ;シアノ(C1−C6)アルキル;ハロ(C1−C6)アルキル;ニトロ(C1−C6)アルキル;トリフルオロメチル;トリフルオロメチル(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アシルアミノ;(C1−C6)アシルアミノ(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アシルアミノ;アミノ(C1−C6)アシル;アミノ(C1−C6)アシル(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アシル;((C1−C6)アルキル)2アミノ(C1−C6)アシル;R15R16N−CO−O−;R15R16N−CO−(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルキル−S(O)m;R15R16NS(O)m;R15R16NS(O)m(C1−C6)アルキル;R15S(O)mR16N;R15S(O)mR16N(C1−C6)アルキル(ここで、mは、0,1または2であり;R15およびR16は、各々、独立に、水素または(C1−C6)アルキルから選択される。)であるか;または、R5は、(C3−C10)シクロアルキル(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アシルオキシ(C1−C6)アルキル;(C2−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル;ピペラジニル(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アシルアミノ(C1−C6)アルキル;(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル;(C5−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルキルチオ(C1−C6)アルキル;(C6−C10)アリールチオ(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルキルスルフィニル(C1−C6)アルキル;(C6−C10)アリールスルフィニル(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルキルスルホニル(C1−C6)アルキル;(C6−C10)アリールスルホニル(C1−C6)アルキル;アミノ(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル;((C1−C6)アルキル)2アミノ;(C1−C6)アルキル;(C2−C6)アルケニル;(C2−C6)アルキニルであり;ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、所望により、1−5個のシアノ;ニトロ;ハロ;ジューテリウム;ヒドロキシ;カルボキシ;(C1−C6)アシルアミノ;(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アシルアミノ;(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アシルアミノ;アミノ(C1−C6)アシル;(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アシルま
たは((C1−C6)アルキル)2アミノ(C1−C6)アシルによって置換されているか;または、R5は、R13CO(C1−C6)アルキルまたはR13CO(C3−C10)シクロアルキルであり;ここで、R13は、R20OまたはR20R21N(ここで、R20およびR21は、各々、独立に、水素;ジューテリウム;(C1−C6)アルキル;(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキルまたは(C5−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキルからなる群より選択される。)であるか;または、R5は、R14;R14(C1−C6)アルキルまたはR14(C3−C10)シクロアルキルであり;ここで、R14は、(C2−C9)ヘテロシクロアルキル;(C1−C6)アシルピペラジノ;(C6−C10)アリールピペラジノ;(C5−C9)ヘテロアリールピペラジノ;(C1−C6)アルキルピペラジノ;(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキルピペラジノ;(C5−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキルピペラジノ;モルホリノ;チオモルホリノ;ピペリジノ;ピロリジノ;ピペリジル;(C1−C6)アルキルピペリジニル;(C6−C10)アリールピペリジル;(C5−C9)ヘテロアリールピペリジル;(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキルピペリジル;(C5−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキルピペリジルまたは(C1−C6)アシルピペリジルであるか;
または、R5は、式:
xは、0、1、2または3である。)
で表される基であるか;
または、R5は、式:
F、KおよびPは、各々、独立に、酸素;S(O)d(dは、0、1または2である。);NR6またはCR7R8であり;
R6は、水素;(C1−C6)アルキル;トリフルオロメチル;トリフルオロメチル(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルキル(ジフルオロメチレン);(C1−C3)アルキル(ジフルオロメチレン)(C1−C3)アルキル;(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アシル;(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アシル;((C1−C6)アルキル)2アミノ(C1−C6)アシル;(C6−C10)アリール;(C5−C9)ヘテロアリール;(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル;(C5−
C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキル;(C6−C10)アリール(C6−C10)アリール;(C6−C10)アリール(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル;(C3−C6)シクロアルキル;(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキル;ヒドロキシ(C2−C6)アルキル;(C1−C6)アシルオキシ(C2−C6)アルキル;(C1−C6)アルコキシ(C2−C6)アルキル;ピペラジニル(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アシルアミノ(C1−C6)アルキル;(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル;(C5−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルキルチオ(C1−C6)アルキル;(C6−C10)アリールチオ(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルキルスルフィニル(C1−C6)アルキル;(C6−C10)アリールスルフィニル(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルキルスルホニル(C1−C6)アルキル;(C6−C10)アリールスルホニル(C1−C6)アルキル;アミノ(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル;((C1−C6)アルキル)2アミノ(C1−C6)アルキル;R13CO(C1−C6)アルキル(ここで、R13は、R20OまたはR20R21Nであり;R20およびR21は、各々、独立に、水素;(C1−C6)アルキル;(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキルまたは(C5−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキルからなる群より選択される。);または、R14(C2−C6)アルキル(ここで、R14は、(C1−C6)アシルピペラジノ;(C6−C10)アリールピペラジノ;(C5−C9)ヘテロアリールピペラジノ;(C1−C6)アルキルピペラジノ;(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキルピペラジノ;(C5−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキルピペラジノ;モルホリノ;チオモルホリノ;ピペリジノ;ピロリジノ;ピペリジル;(C1−C6)アルキルピペリジル;(C6−C10)アリールピペリジル;(C5−C9)ヘテロアリールピペリジル;(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキルピペリジル;(C5−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキルピペリジル;(C1−C6)アルコキシアシル;(C1−C6)アルキルアミノアリール;((C1−C6)アルキル)2アミノアシルまたは(C1−C6)アシルピペリジルである。)からなる群より選択され;
R7およびR8は、各々、独立に、水素;(C1−C6)アルキル;アミノ;ヒドロキシ;(C1−C6)アルコキシ;(C1−C6)アルキルアミノ;((C1−C6)アルキル)2アミノ;(C1−C6)アシルアミノ;(C1−C6)アシル(C1−C6)アルキルアミノ、カルボキシ;(C1−C6)アルコキシアシル;(C1−C6)アルキルアミノアシル;((C1−C6)アルキル)2アミノアシル;アミノアシル;トリフルオロメチル;トリフルオロメチル(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルキル(ジフルオロメチレン);(C1−C3)アルキル(ジフルオロメチレン)(C1−C3)アルキル;(C6−C10)アリール;(C5−C9)ヘテロアリール;(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル;(C5−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキル;(C6−C10)アリール(C6−C10)アリール;(C6−C10)アリール(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル;(C3−C6)シクロアルキル;(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキル;ヒドロキシ(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アシルオキシ(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル;ピペラジニル(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アシルアミノ(C1−C6)アルキル;ピペリジル;(C1−C6)アルキルピペリジル;(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル;(C5−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルキルチオ(C1−C6)アルキル;(C6−C10)アリールチオ(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルキルスルフィニル(C1−C6)アルキル;(C6−C10)アリールスルフィニル(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルキルスルホニル(C1−C6)アルキル;(C6−C10)アリールスルホニル(C1−C6)アルキル;アミノ(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル;((C
1−C6)アルキル)2アミノ(C1−C6)アルキル;R13CO(C1−C6)アルキルまたはR13CO(C3−C10)シクロアルキル(ここで、R13は、R20OまたはR20R21Nであり;R20およびR21は、各々、独立に、水素;(C1−C6)アルキル;(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキルまたは(C5−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキルからなる群より選択される。);R14、R14(C1−C6)アルキルまたはR14(C3−C10)シクロアルキル(ここで、R14は、(C1−C6)アシルピペラジノ;(C6−C10)アリールピペラジノ;(C5−C9)ヘテロアリールピペラジノ;(C1−C6)アルキルピペラジノ;(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキルピペラジノ;(C5−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキルピペラジノ;モルホリノ;チオモルホリノ;ピペリジノ;ピロリジノ;ピペリジル;(C1−C6)アルキルピペリジル;(C6−C10)アリールピペリジル;(C5−C9)ヘテロアリールピペリジル;(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキルピペリジル;(C5−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキルピペリジルまたは(C1−C6)アシルピペリジルである。);または、式:
Zは、ヒドロキシ;(C1−C6)アルコキシまたはNR1R2であり;R1およびR2は、各々、独立に、水素;(C1−C6)アルキル;ピペリジル;(C1−C6)アルキルピペリジル;(C6−C10)アリールピペリジル;(C5−C9)ヘテロアリールピペリジル;(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキルピペリジル;(C5−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキルピペリジル;(C1−C6)アシルピペリジル;(C6−C10)アリール;(C5−C9)ヘテロアリール;(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル;(C5−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキル;(C6−C10)アリール(C6−C10)アリール;(C6−C10)アリール(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル;(C3−C6)シクロアルキル;(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキル;R5(C1−C6)アルキル;(C1−C5)アルキル(CHR5)(C1−C6)アルキル(ここで、R5は、ヒドロキシ;(C1−C6)アシルオキシ;(C1−C6)アルコキシ;ピペラジノ;(C1−C6)アシルアミノ;(C1−C6)アルキルチオ;(C6−C10)アリールチオ;(C1−C6)アルキルスルフィニル;(C6−C10)アリールスルフィニル;(C1−C6)アルキルスルホキシル;(C6−C10)アリールスルホキシル;アミノ;(C1−C6)アルキルアミノ;((C1−C6)アルキル)2アミノ;(C1−C6)アシルピペラジノ;(C1−C6)アルキルピペラジノ;(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキルピペラジノ;(C5−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキルピペラジノ;モルホリノ;チオモルホリノ;ピペリジノまたはピロリジノである。);R6(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル(CHR6)(C1−C6)アルキル(ここで、R6は、ピペリジル;(C1−C6)アルキルピペリジル;(C6−C10)アリールピペリジル;(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキルピペリジル;(C5−C9)ヘテロアリールピペリジルまたは(C5−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキルピペリジルである。)からなる群より選択される。)で表される基)からなる群より選択される。)}
で表される基であるか;
または、R1は、OR9またはS(O)qR9:
{ここで、qは、0、1または2であり;
R9は、トリフルオロメチル(C1−C6)アルキル;(C1−C3)アルキル(ジフ
ルオロメチレン)(C1−C3)アルキル;(C3−C10)シクロアルキルからなる群より選択され;ここで、シクロアルキル基は、所望により、1−5個のカルボキシ;シアノ;アミノ;ヒドロキシ;(C1−C6)アルコキシ;ハロ;(C1−C6)アルキルS(O)m(ここで、mは、0、1または2である。);R15R16NS(O)m(ここで、mは、0、1または2であり;R15およびR16は、各々、独立に、水素;または、(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アシル;(C1−C6)アルキルアミノ;アミノ(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルコキシ−CO−NH;(C1−C6)アルキルアミノ−CO−から選択される。);R15R16N−CO−O−;R15R16N−CO−(C1−C6)アルキル(ここで、R15およびR16は、上記定義した通りである。);(C2−C6)アルケニル;(C2−C6)アルキニル;(C1−C6)アルキルアミノ;アミノ(C1−C6)アルキル;ヒドロキシ(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アシルオキシ(C1−C6)アルキル;ニトロ;シアノ(C1−C6)アルキル;ニトロ(C1−C6)アルキル;トリフルオロメチル;トリフルオロメチル(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アシルアミノ;(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アシルアミノ;アミノ(C1−C6)アシル;(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アシルまたは((C1−C6)アルキル)2アミノ(C1−C6)アシル;(C2−C6)アルケニル;(C2−C6)アルキニル;(C3−C10)シクロアルキル(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アシルオキシ(C1−C6)アルキル;(C2−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル;ピペラジニル(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アシルアミノ(C1−C6)アルキル;(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル;(C5−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルキルチオ(C1−C6)アルキル;(C6−C10)アリールチオ(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルキルスルフィニル(C1−C6)アルキル;(C6−C10)アリールスルフィニル(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルキルスルホニル(C1−C6)アルキル;(C6−C10)アリールスルホニル(C1−C6)アルキル;アミノ(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル;((C1−C6)アルキル)2アミノ;(C1−C6)アルキルによって置換されており;アルキル基は、所望により、1−5個のシアノ;ニトロ;ヒドロキシ;カルボキシ;(C1−C6)アシルアミノ;(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アシルアミノ;アミノ(C1−C6)アシル;(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アシルまたは((C1−C6)アルキル)2アミノ(C1−C6)アシル;R13CO(C1−C6)アルキルまたはR13CO(C3−C10)シクロアルキル(ここで、R13は、R20OまたはR20R21Nであり;R20およびR21は、各々、独立に、水素;(C1−C6)アルキル;(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキルまたは(C5−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキルからなる群より選択される。);R14;R14(C1−C6)アルキルまたはR14(C3−C10)シクロアルキル(ここで、R14は、(C2−C9)ヘテロシクロアルキル;(C1−C6)アシルピペラジノ;(C6−C10)アリールピペラジノ;(C5−C9)ヘテロアリールピペラジノ;(C1−C6)アルキルピペラジノ;(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキルピペラジノ;(C5−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキルピペラジノ;モルホリノ;チオモルホリノ;ピペリジノ;ピロリジノ;ピペリジル;(C1−C6)アルキルピペリジニル;(C6−C10)アリールピペリジル;(C5−C9)ヘテロアリールピペリジル;(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキルピペリジル;(C5−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキルピペリジルまたは(C1−C6)アシルピペリジルである。)によって置換されているか;
または、R9は、式:
F、KおよびPは、各々、独立に、酸素;S(O)d(ここで、dは、0、1または2である。);NR6またはCR7R8(ここで、R6、R7およびR8は、上記定義した通りである。)
で表される基である。}
として定義され;
R2およびR3は、各々、独立に、水素;ジューテリウム;アミノ;ハロ;ヒドロキシ;ニトロ;カルボキシ;(C2−C6)アルケニル;(C2−C6)アルキニル;トリフルオロメチル;トリフルオロメトキシ;(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルコキシからなる群より選択され;ここで、アルキルまたはアルコキシ基は、所望により、ハロ;ヒドロキシ;カルボキシ;アミノ(C1−C6)アルキルチオ;(C1−C6)アルキルアミノ;((C1−C6)アルキル)2アミノ;(C5−C9)ヘテロアリール;(C2−C9)ヘテロシクロアルキル;(C3−C9)シクロアルキルまたは(C6−C10)アリールから選択される1−3個の基によって置換されているか;または、R2およびR3は、各々、独立に、(C3−C10)シクロアルキル;(C3−C10)シクロアルコキシ;(C1−C6)アルキルアミノ;((C1−C6)アルキル)2アミノ;(C6−C10)アリールアミノ;(C1−C6)アルキルチオ;(C6−C10)アリールチオ;(C1−C6)アルキルスルフィニル;(C6−C10)アリールスルフィニル;(C1−C6)アルキルスルホニル;(C6−C10)アリールスルホニル;(C1−C6)アシル;(C1−C6)アルコキシ−CO−NH−;(C1−C6)アルキルアミノ−CO−;(C5−C9)ヘテロアリール;(C5−C9)ヘテロシクロアルキルまたは(C6−C10)アリールであり;ここで、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびアリール基は、所望により、1−3個のハロ;(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルキル−CO−NH−;(C1−C6)アルコキシ−CO−NH−;(C1−C6)アルキル−CO−NH−(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルコキシ−CO−NH−(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルコキシ−CO−NH−(C1−C6)アルコキシ;カルボキシ;カルボキシ(C1−C6)アルキル;カルボキシ(C1−C6)アルコキシ;ベンジルオキシカルボニル(C1−C6)アルコキシ;(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルコキシ;(C6−C10)アリール;アミノ;アミノ(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルコキシカルボニルアミノ;(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシカルボニルアミノ;(C1−C6)アルキルアミノ;((C1−C6)アルキル)2アミノ;(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル;((C1−C6)アルキル)2アミノ(C1−C6)アルキル;ヒドロキシ;(C1−C6)アルコキシ;カルボキシ;カルボキシ(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルコキシカルボニル;(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルコキシ−CO−NH−;(C1−C6)アルキル−CO−NH−;シアノ;(C5−C9)ヘテロシクロアルキル;アミノ−CO−NH−;(C1−C6)アルキルアミノ−CO−NH−;((C1−C6)アルキル)2アミノ−CO−NH−;(C6−C10)アリールアミノ−CO−NH−;(C5−C9)ヘテロアリールアミノ−CO−NH−;(C1−C6)アルキルアミノ−CO−NH−(C1−C6)アルキル;((C1−C6)アルキル)2アミノ−CO−NH−(C1−C6)アルキル
;(C6−C10)アリールアミノ−CO−NH−(C1−C6)アルキル;(C5−C9)ヘテロアリールアミノ−CO−NH−(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルキルスルホニル;(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ;(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル;(C6−C10)アリールスルホニル;(C6−C10)アリールスルホニルアミノ;(C6−C10)アリールスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ;(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル;(C5−C9)ヘテロアリールまたは(C2−C9)ヘテロシクロアルキルによって置換されているが;
ただし、R4またはR5が水素である時、R4またはR5の他方は、(C6−C10)アリールまたは(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキルであることはできず;
ただし、R4が、水素;非置換(C1−C6)アルキルまたは非置換(C3−C10)シクロアルキルである時、R5は、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキルであることができず;R20およびR21は、(C5−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキルであることはできず;R14は、(C2−C9)ヘテロシクロアルキル;モルホリノ;チオモルホリノ;ピペリジノ;ピロリジノ;ピペリジニルまたは(C1−C6)アルキルピペリジニルであることはできず;
ただし、アルケニルまたはアルキニルのsp2およびsp炭素は、ヒドロキシまたはアミノによって置換されることはできず;
ただし、R4が水素である時、R5は、アミノ(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル;((C1−C6)アルキル)2アミノ(C1−C6)アルキル;フラニル;(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキルまたはカルボキシ(C1−C6)アルキルであることはできず;
ただし、R4およびR5の両方が、両方ともに、ヒドロキシ(C1−C6)アルキルであることはできず;
ただし、R4が(C1−C6)アルキルである時、R5は、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキルまたはカルボキシ(C1−C6)アルキルであることはできず;
ただし、R1は、カルボキシ(C1−C6)アルキルチオまたは(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルキルチオであることはできない。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に係る。
本明細書で使用する“アルコキシ”という用語は、“アルキル”が上記定義したO−アルキル基を含む。
本発明の化合物は、二重結合を含有してもよい。このような結合が存在する時、本発明の化合物は、cisおよびtrans配置としておよびそれらの混合物として存在する。
式(I)で表される化合物は、薬学的に許容可能な形で、単独;または、哺乳動物免疫系を調整する1種以上のさらなる薬剤とまたは抗炎症剤と組合せて投与することができる。これらの薬剤としては、シクロスポリンA(例えば、登録商標Sandimmuneまたは登録商標Neoral、ラパマイシン、FK−506(タクロリマス(tacrolimus)、レフルノマイド、デオキシスペルグアリン、マイコフェノレート(例えば、登録商標Cellcept);アザチオプリン(例えば、登録商標Imuran);ダクリツマブ(例えば、登録商標Zenapax)、OKT3(例えば、登録商標Orthoclone);アルガム;アスピリン;アセトアミノフェン;イブプロフェン;ナプロキセン;ピロキシカム;および、抗炎症性ステロイド類(例えば、プレドニソロンまたはデキサメタソン)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。これら薬剤は、同一剤形の一部または別個の剤形として、同一または異なる投与ルートにより、標準薬学実施に従う同一または異なるスケジュールで投与することができる。
式(I)で表されるその他の好ましい化合物としては、R4が、水素;(C1−C6)アルキル;(C2−C6)アルケニル;(C2−C6)アルキニルであり;アルキル、アルケニルおよびアルキニル基が、所望により、ヒドロキシ;アミノ;トリフルオロメチル;(C1−C6)アシルオキシ;(C1−C6)アルキルアミノ;((C1−C6)アルキル)2アミノまたは(C1−C6)アシルアミノによって置換されているか;または、R4が(C3−C10)シクロアルキルであり;シクロアルキル基が、所望により、ヒドロキシ;トリフルオロメチルまたは(C1−C6)アシルオキシによって置換されている化合物が挙げられる。
あり;R15およびR16は、各々、独立に、水素または(C1−C6)アルキルから選択される。}によって置換されている化合物が挙げられる。
2−{4−メチル−3−〔メチル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル
)−アミノ〕−シクロヘキシル}−プロパン−2−オール;
2−{3−〔(2−ヒドロキシ−エチル)−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−
4−イル)−アミノ〕−4−メチル−シクロヘキシル}−プロパン−2−オール;
2−〔(5−イソプロペニル−2−メチル−シクロヘキシル)−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ〕−エタノール;
(5−イソプロペニル−2−メチル−シクロヘキシル)−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−(2,2,2−トリフルオロエチル)−アミン;
2−{4−メチル−3−〔(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−(2
,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミノ〕−シクロヘキシル}−プロパン−2−オー
ル;
2−{4−メチル−5−〔メチル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル
)−アミノ〕−シクロヘキセ−3−エニル}−プロパン−2−オール;
2−〔1−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アゼチジン−3−イル〕−プロパン−2−オール;
2−〔1−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アゼチジン−2−イル〕−プロパン−2−オール;
(5−フルオロ−7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−(5−イソプロペニル−2−メチル−シクロヘキシル)−メチル−アミン;
2−{3−〔(5−フルオロ−7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−メ
チルアミノ〕−4−メチル−シクロヘキシル}−プロパン−2−オール;
(2−エチル−4−イソプロペニル−シクロペンチル)−メチル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン;
2−{3−エチル−4−〔メチル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル
)−アミノ〕−シクロペンチル}−プロパン−2−オール;
2−{3−エチル−4−〔(2−ヒドロキシ−エチル)−(7H−ピロロ[2.3−d]
ピリミジン−4−イル)−アミノ〕−シクロペンチル}−プロパン−2−オール;
2−〔(2−エチル−4−イソプロペニル−シクロペンチル)−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ〕−エタノール;
(5−(S)−イソプロペニル−2−メチル−シクロヘキシル)−メチル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン;
3−メチル−8−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
2−〔シクロヘプチル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ〕−エタノール;
2−〔シクロオクチル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ〕−エタノール;
ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−メチル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン;および、
4−ピペリジン−1−イル−5−m−トリル−7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン;が挙げられる。
な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物に係る。
以下の反応スキームは、本発明の化合物の製造を例示するものである。特に断らない限り、以下の反応スキームおよび考察中のR1、R2、R3およびR9は、上記定義した通りである。
表される4−クロロピロロ[2.3−d]ピリミジン化合物は、XXIを、N−クロロコハク酸イミド、N−ブロモコハク酸イミドまたはN−ヨードコハク酸イミドで処理することによって、Yが塩素、臭素またはヨウ素である式XXで表される4−クロロ−5−ハロピロロ[2.3−d]ピリミジン化合物へと転化だれる。反応混合物は、クロロホルム中、約1時間−約3時間の間、好ましくは、約1時間加熱還流される。これとは別に、スキーム2の反応1において、Rが水素である式XXIで表される4−クロロピロロ[2.3−d]ピリミジン化合物は、XXIを、硫酸中硝酸で、約−10℃−約10℃の間の温度、好ましくは、0℃で、約5分間−約15分間、好ましくは、約10分間反応させることによって、Yがニトロである式XXで表される対応する4−クロロ−5−ニトロピロロ[2.3−d]ピリミジン化合物へと転化される。Yがニトロである式XXIで表される化合物は、XXIを、当業者公知の種々の条件下、例えば、パラジウム水添分解または塩化錫(IV)および塩酸で反応させることによって、Yがアミノである式XXで表される対応する4−クロロ−5−アミノピロロ[2.3−d]ピリミジン化合物へと転化される。
スキーム5の反応1において、式XVIIで表される4−クロロピロロ[2.3−d]ピリミジン化合物は、スキーム1の反応1において上記した方法に従い、Rが上記した通りである式XVIで表される対応する化合物へと転化される。
転化することが望ましいことが多い。本発明の塩基化合物の酸付加塩類は、その塩基化合物を、水性溶剤媒体または適当な有機溶剤、例えば、メタノールまたはエタノール中で、実質的に当量の選択した無機酸または有機酸で処理することによって容易に製造することができる。溶剤を注意深く蒸発させると、所望される固体の塩基が容易に得られる。所望される酸付加塩は、また、溶液に適当な物質または有機酸を添加することによって、遊離塩基の有機溶剤溶液から沈殿させることもできる。
本発明の活性化合物は、慣用的なカテーテル技術または注入を使用することを含め、注射によって非経口投与するために配合することができる。注射用の配合物は、保存剤を添加した、例えば、アンプルまたは多数投与容器内の単位剤形で提供される。組成物は、オイル状または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳化液のような剤形をとることができ
、配合剤、例えば、懸濁剤、安定剤および/または分散剤を含有してもよい。これとは別に、活性成分は、適当なビヒクル、例えば、滅菌した発熱物質を含まない水で使用前に還元するための粉末形態であってもよい。
される。
JAK3(JH1:GST)酵素を使用する検定
JAK3キナーゼ検定は、グルタチオン−セパハロースについてのアフィニティクロマトグラフィーによって精製したバキュロウイルス感染SF9細胞において発現する蛋白質(GSTとヒトJAK3の触媒領域との融合蛋白質)を利用する。反応のための基質は、100μg/mlで37℃で一晩Nunc Maxi Sorpプレート上に被覆したポリ−グルタミン酸−チロシン(PGT(4:1),Sigma catalog #PO275)である。被覆した後翌朝、プレートを3回洗浄し、100μlのキナーゼ緩衝液(50mM HEPES,pH7.3;125mM NaCl;24mM MgCl2)+0.2μM ATP+1mM Naオルトバナデート)を入れた穴にJAK3を加える。反応を室温で30分間進行させ、プレートをさらに3回洗浄する。所定の穴のホスホリル化されたチロシンのレベルは、抗ホスホチロシン抗体(ICN PY20, cat.
#69−151−1)を使用し、標準ELISA検定によって定量する。
免疫抑制および/またはアレルギーに対して最も的確であろうJAK3キナーゼ活性の阻害剤を見出すようにDND 39/IL−4検定を設計した。検定には、クロモゾームの1つに安定に結合される微生物系統IgE促進剤によって誘導したルシフェラーゼ遺伝子を有したDND39と称されるB−細胞系統を使用する。これら細胞をIL−4で刺激すると、IL−4レセプターと会合するキナーゼJAK3がシグナルトランスデュサーSTAT6をホスホリル化する。ついで、STAT6は、微生物系統IgE促進剤と結合し、ルシフェラーゼ遺伝子の転写を開始する。ルシフェラーゼは、プロメガルシフェラーゼ検定試薬システムを使用して、これら細胞の溶解産物中で測定される。
5分間遠心分離する。8個の穴マニフォールドで吸引によって、培養上澄み液を注意深く除去し、カルシウムおよびマグネシウムを含む100μlのPBSを、ペレットとした細胞に加える。細胞をPBSに再懸濁させ、パッカード白色OptiPlateに移す。OptiPlateの穴に、100μlのPackard’s LucLite試薬を加える。
シクロヘキシル−メチル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
方法A
シクロヘキシル−メチル−アミン
2.0mLの1,2−ジクロロエタンに溶解させたシクロヘキサノン(98mg/1mmol)および酢酸(120mg/2mmol)の溶液に、2Mのメチルアミンのメタノール溶液2.0mLを加え、生ずる混合物を室温で4時間攪拌した。ポリマー担持ボロハイドライド(1g/2.5mmol)を加え、混合物を室温で1時間攪拌し、ついで、濾過し、減圧で濃縮乾固すると、酢酸塩として66mg(40%)の標題化合物を与えた。
シクロヘキシル−メチル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
(Davoll, J. Am. Chem. Soc. (1960), 82, 131の方法によって製造した)200mg(1.30mmol)の4−クロロ−7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン、方法Aからの生成物(589mg/5.21mmol)および3mlのt−ブタノールの混合物を封管内100℃で24時間攪拌した。反応混合物を水に加え、1NのHCl(水溶液)でpH1に酸性化し、ジエチルエーテル(エーテル)で2回洗浄し、1Nの水酸化ナトリウム(NaOH)でpH14まで塩基性化した。生ずる沈殿を濾過し、減圧乾燥させると、mp177−180℃の標題化合物263mg(88%)が得られた。
実施例 2
ベンジル−エチル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
ベンジルエチルアミン,融点170−172℃,LRMS:252.3。
メチル−(S)−1−フェニル−エチル)−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
メチル−(S)−1−フェニルエチルアミン,融点131℃,LRMS:253。
シクロペンチル−メチル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
シクロペンチルメチルアミン,LRMS:217.3。
アリル−シクロヘキシル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
アリルシクロヘキシルアミン,LRMS:257。
アリル−シクロペンチル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
アリルシクロペンチルアミン,融点173−175℃,LRMS:243。
アリル−シクロペンチル7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
シクロヘキシルエチルアミン,LRMS245.3。
(1−シクロヘキシル−エチル)−メチル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
(1−シクロヘキシルエチル)メチルアミン,LRMS:259.4。
シクロヘプチル−メチル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
シクロヘプチルメチルアミン,融点177−178℃,LRMS:245.3。
シクロオクチル−メチル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
シクロオクチルメチルアミン,融点188−189℃,LRMS:259.4。
メチル−(3−メチル−シクロヘキシル)−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
メチル−(3−メチルシクロヘキシル)アミン,LRMS:245.3。
メチル−(4−メチル−シクロヘキシル)−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
メチル−(4−メチル−シクロヘキシル)−アミン,LRMS:245.3。
メチル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−(3,3,5−トリメチル−シクロヘキシル)−アミン
メチル−(3,3,5−トリメチル−シクロヘキシル)−アミン,LRMS:273.4。
シクロヘプチル−エチル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
シクロヘプチルエチルアミン,融点168−169℃,LRMS:259.4。
シクロオクチル−エチル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
シクロオクチルエチルアミン,融点155−156℃,LRMS:273.4。
〔1−(4−クロロ−フェニル)−プロピル〕−メチル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
〔1−(4−クロロ−フェニル)−プロピル〕メチルアミン,LRMS:301.7。
〔2−(2−メトキシ−フェニル)−1−メチル−エチル〕−メチル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
〔2−(2−メトキシ−フェニル)−1−メチル−エチル〕メチルアミン,LRMS:297.4。
(デカヒドロ−ナフタレン−1−イル)−メチル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
デカヒドロ−ナフタレン−1−イル−メチルアミン,LRMS:285.4。
シクロデシル−メチル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミンシクロデシルメチルアミン,LRMS:287.1。
シクロノニル−メチル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミンシクロノニルメチルアミン,LRMS:273.1。
2−〔シクロペンチル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ〕−エタノール
2−シクロペンチルアミノエタノール、融点156−158℃,LRMS:247.3。
シクロヘプチル−(2−メトキシ−エチル)−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
シクロヘプチル−(2−メトキシ−エチル)アミン,LRMS:289。
シクロヘプチル−シクロプロピル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
シクロヘプチル−シクロプロピルアミン,LRMS:271.4。
シクロヘプチル−シクロプロピル−〔7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ〕−エタノール
シクロヘキシルアミノエタノール,融点200−201℃,LRMS:261.3。
シクロオクチル−(2−メトキシ−エチル)−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
シクロオクチル−(2−メトキシ−エチル)アミン,LRMS:303。
sec−ブチル−メチル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
sec−ブチル−メチルアミン,融点146−148℃,LRMS:205。
2−〔メチル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ〕−1−フェニル−プロパン−1−オール
2−メチル−1−フェニル−プロパン−1−オール,LRMS:283,265。
〔2−(4−クロロ−フェノキシ)−1−メチル−エチル〕−メチル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
〔2−(4−クロロ−フェノキシ)−1−メチルエチル〕−メチルアミン,融点139−141℃,LRMS,319,317,189。
N−シクロヘキシル−N’,N’−ジメチル−N−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−プロパン−1,3−ジアミン
N−シクロヘキシル−N’,N’−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン,LRMS:302.4。
N−{2−〔シクロヘキシル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−
アミノ〕−エチル}−アセトアミド
N−シクロヘキシルアミノエチルアセトアミド,LRMS:302.4N−。
2−〔シクロヘプチル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ〕−エタノール
2−シクロヘキシルアミノエタノール,融点69−72℃,LRMS:275.4。
2−〔シクロオクチル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ〕−エタノール
2−シクロアミンエタノール,融点,66−77℃,LRMS:289.4。
(3,5−ジメチル−シクロヘキシル)−メチル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
(3,5−ジメチルシクロヘキシル)メチルアミン,LRMS:259.4。
2−〔ベンジル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ〕−エタノール
2−ベンジルアミノエタノール,LRMS:269,251。
3−〔シクロペンチル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ〕−プロパン−1−オール
3−シクロペンチルアミノ−プロパン−1−オール,融点162−164℃,LRMS:261.3。
3−〔シクロヘプチル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ〕−プロパン−1−オール
3−シクロヘプチルアミノプロパン−1−オール,融点62−66℃,LRMS:289.4。
2−〔デカヒドロ−ナフタレン−2−イル)−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ〕−エタノール
2−デカヒドロナフタレン−2−イルアミノエタノール,融点75℃,LRMS:315。
2−〔(1−エチル−プロピル)−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ〕−エタノール
2−(1−エチルプロピル)アミンエタノール,融点49−53℃,LRMS:249.3。
1−〔シクロヘキシル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ〕−ブタン−2−オール
シクロヘキシルアミノブタン−2−オール,LRMS:289。
ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−メチル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−メチルアミン,LRMS:243。
2(S)−{〔シクロヘキシル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)
−アミノ〕−メチル}−シクロヘキサノール
2−(シクロヘキシルアミン)メチルシクロヘキサノール,LRMS:329。
2(R)−{〔シクロヘキシル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)
−アミノ〕−メチル}−シクロヘキサノール
2−(シクロヘキシルアミン)メチルシクロヘキサノール,LRMS:329。
(2−エチル−シクロペンチル)−メチル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
(2−エチルシクロペンチル)メチルアミン,LRMS:287。
シクロノニル−メチル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミンシクロノニルメチルアミン,LRMS:273。
メチル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−(2,4,4−トリメチル−シクロペンチル)−アミン
メチル−2,4,4,−トリメチル−シクロペンチル)−アミン,LRMS:259。
(3−エチル−シクロペンチル)−メチル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
(3−エチル−シクロペンチル)メチルアミン,LRMS:245。
(2,5−ジメチル−シクロヘキシル)−メチル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
(2,5−ジメチルシクロヘキシル)メチルアミン,LRMS:259
実施例 48
(3,4−ジメチル−シクロヘキシル)−メチル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
(3,4−ジメチル−シクロヘキシル)メチルアミン,LRMS:259。
(4−イソプロピル−シクロヘキシル)−メチル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
(4−イソプロピルシクロヘキシル)メチルアミン,LRMS:273。
(デカヒドロ−ナフタレン−1−イル)−メチル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
(デカヒドロナフタレン−1−イル)メチルアミン,LRMS:285。
(2,2−ジメチル−シクロヘキシル)−メチル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
(2,2−ジメチルシクロヘキシル)メチルアミン,LRMS:259。
(2−イソプロピル−5−メチル−シクロヘキシル)−メチル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
(2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル)メチルアミン,LRMS:287。
メチル−(3−メチル−シクロペンチル)−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
メチル−(3−メチル−シクロペンチル)アミン,LRMS:231。
(1−ベンジル−ピペリジン−4−イル)−メチル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
(1−ベンジルピペリジン−4−イル)メチルアミン,LRMS:322。
(4−t−ブチル−シクロヘキシル)−メチル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
(4−t−ブチルシクロヘキシル)メチルアミン,LRMS:287。
インダン−1−イル−メチル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
インダン−1−イル−メチルアミン,LRMS:265。
(4−エチル−シクロヘキシル)−メチル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
(4−エチルシクロヘキシル)メチルアミン,LRMS:259。
メチル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミン
メチル−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)アミン,LRMS:279。
ビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル−メチル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
ビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル−メチルアミン,LRMS:257。
メチル−(オクタヒドロ−4,7−メタノ−インデン−5−イル)−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
メチル−(オクタヒドロ−4,7−メタノ−インデン−5−イル)アミン,LRMS:283。
ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−メチル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−メチルアミン,LRMS:243。
(5−クロロ−インダン−1−イル)−メチル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
(5−クロロ−インダン−1−イル)メチルアミン,LRMS:299。
アダマンタン−2−イル−メチル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
アダマンタン−2−イル−メチルアミン,LRMS:283。
(デカヒドロ−ナフタレン−2−イル)−メチル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
(デカヒドロ−ナフタレン−2−イル)メチルアミン,LRMS:285。
(3,5−ジメチル−シクロヘキシル)−メチル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
(3,5−ジメチル−シクロヘキシル)メチルアミン,LRMS:259。
ビシクロ[3.3.1]ノン−9−イル−メチル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
ビシクロ[3.3.1]ノン−9−イル−メチルアミン,LRMS:271。
(1−イソプロピル−4−メチル−ビシクロ[3.1.0]ヘキシ−3−イル)−メチル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)アミン
(1−イソプロピル−4−メチルビシクロ[3.1.0]ヘキシ−3−イル)−メチルアミン,LRMS:285。
シクロブチル−メチル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)アミン
シクロブチルメチルアミン,LRMS:203。
(2,2−ジメチル−シクロペンチル)−メチル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)アミン
(2,2−ジメチル−シクロペンチル)メチルアミン,LRMS:245。
4−〔メチル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ〕−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
4−〔メチルアミノ〕シクロヘキサンカルボン酸,LRMS:303。
(2−イソプロピル−5−メチル−シクロヘキシル)−メチル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)アミン
(2−イソプロピル−5−メチル−シクロヘキシル)メチルアミン,LRMS:287。
(3,3−ジメチル−シクロヘキシル)−メチル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)アミン
(3,3−ジメチル−シクロヘキシル)メチルアミン,LRMS:259
実施例 73
1(S)−〔シクロヘキシル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ〕−プロパン−2−オール
1−〔シクロヘキシルアミノ〕−プロパン−2−オール,LRMS:275.4。
1(R)−〔シクロヘキシル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ〕−プロパン−2−オール
1−〔シクロヘキシルアミノ〕−プロパン−2−オール
LRMS:275.4。
3−〔シクロヘキシル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ〕−プロパン−1,2−ジオール
3−〔シクロヘキシルアミノ〕−プロパン−1,2−ジオール,LRMS:291.4。
2−〔(デカヒドロ−ナフタレン−1−イル)−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ〕−エタノール
2−〔(デカヒドロ−ナフタレン−1−イル)−アミノ〕−エタノール,LRMS:315.4。
{2−〔シクロヘプチル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミ
ノ〕−エチル}−カルバミン酸t−ブチルエステル
2−〔(シクロヘプチルアミノ)エチル〕カルバミン酸,LRMS374.5。
メチル−(3−メチル−シクロヘキシル)−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
メチル−(3−メチルシクロヘキシル)アミン,LRMS:359.4。
メチル−(2−メチル−シクロヘキシル)−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−
4−イル)−アミン
メチル−(2−メチル−シクロヘキシル)アミン,LRMS:359.4。
(2−エチル−シクロヘキシル)−メチル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
(2−エチル−シクロヘキシル)メチルアミン,LRMS:373.4。
メチル−(2−プロピル−シクロヘキシル)−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
メチル−(2−プロピル−シクロヘキシル)アミン,LRMS:387.4。
(2,4−ジメチル−シクロヘキシル)−メチル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
(2,4−ジメチルシクロヘキシル)メチルアミン,LRMS:373.4。
メチル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−(2,5,5−トリメチル−シクロヘキシル)−アミン
メチル−(2,5,5−トリメチルシクロヘキシル)アミン,LRMS:387.4。
メチル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−(2,2,5,5−テトラメチル−シクロヘキシル)−アミン
メチル−(2,2,5,5−テトラメチルシクロヘキシル)−アミン,LRMS:401。
シクロヘキシル−メチル−(6−フェニル−7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
シクロヘキシルメチルアミン。
7−ベンゼンスルホニル−4−クロロ−7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン
窒素下フレーム乾燥したフラスコ内で、780mgの鉱油中60%ナトリウムハイドライド(19.5mmol)を30mlのジメチルホルムアミド(DMF)に加え、生ずる混合物を0℃まで冷却した。2.0g(13.0mmol)の4−クロロ−7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジンの10mLのDMF溶液を5分間かけて緩やかに加えた。反応物を水素(H2)の発生が止むまで10分間攪拌した。ベンゼンスルホニルクロライド(1.7mL/13.0mmol)を加え、反応物を室温まで暖め、1時間攪拌した。水を加え、生ずる沈殿を濾過し、減圧乾燥すると、結晶質固体(mp163−167℃)として3.4g(89%)の標題化合物が得られた。
7−ベンゼンスルホニル−4−クロロ−6−フェニル−7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン
窒素下フレーム乾燥したフラスコ内で、0.53mL(3.79mmol)のジイソプロピルアミンを5mLのテトラヒドロフラン(THF)に溶解させ、その溶液を−78℃
まで冷却した。n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M溶液として3.75mmol)を加え、生ずる混合物を0℃まで上げ、引き続き、10分間攪拌した。反応混合物を再度−78℃まで冷却し、この混合物に、方法Cからの生成物1.0g(3.40mmol)のTHF10mL溶液を10分間かけて加えた。反応混合物を−78℃で1時間攪拌し、その時点で、塩化亜鉛のTHF0.5M溶液8.2mL(4.10mmol)を加え、反応混合物を室温まで上げ、1時間攪拌した。ヨードベンゼン(0.46mL/4.11mmol)と197mgのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムの2mLのTHF懸濁液とを加えた。生ずる混合物を還流で3時間攪拌し、室温まで冷却し、ジクロメタンと水との間で分配させた。1NのHClで水層を酸性とし、ジクロロメタンで2回洗浄した。ジクロロメタン層を合わせ、1NのHClおよびブラインで抽出し、硫酸マグネシウム(MgSO4)上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮すると、標題化合物が得られた。LRMS:370,372(M+2)。
4−クロロ−6−フェニル−7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン
方法Dからの生成物を10mLのTHFに溶解させ、この溶液に、5.0mLのメタノールおよび1.0gのNaOHを加えた。反応混合物を15分間攪拌し、減圧濃縮し、塩化アンモニウム(NH4Cl)の飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分配させた。生ずる水層を酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(1:5酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、淡黄色の固体、mp145℃(分解)として標題化合物0.59g(76%)が得られた。LRMS:230,232(M+2)。
シクロヘキシル−メチル−(6−フェニル−7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
方法Eからの生成物(50mg/0.218mmol)を、方法Bにおいて記載したように、0.12mLのN−メチルシクロヘキシルアミン(0.920mmol)と反応させた。反応混合物を減圧で濃縮し、メタノールを加え、生ずる沈殿を濾過すると、黄色の固体として標題化合物7mg(10%)を与えた。
実施例 86
(1H−インドール−5−イル)−(6−フェニル−7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
1H−インドールアミン,LRMS:326.4。
シクロヘキシル−メチル−(6−メチル−7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
シクロヘキシルメチルアミン。
7−ベンゼンスルホニル−4−クロロ−6−メチル−7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン
N2下フレーム乾燥したフラスコに、0.57ml(4.07mmol)のジイソプロピルアミンと5.0mLの乾燥THFとを入れた。溶液を−78℃まで冷却し、n−ブチルリチウムのヘキサン2.5M溶液1.63mL(4.08mmol)を加えた。生ずる混合物を0℃まで上げ、10分間攪拌した。混合物を再度−78℃まで冷却した後、方法Cからの粗製の生成物1.0g(3.40mmol)の10mL乾燥THF溶液を10分間かけて加えた。生ずる混合物を1時間攪拌し、その時点で、0.28mL(4.50mmol)のヨードメタンを加えた。反応混合物を2時間攪拌し、NH4Clの飽和水溶液でクエンチし、室温まで暖めた。混合物を5分間攪拌し、水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧で蒸発させると、標題化合物が得られた。LRMS:308,310(M+2)。
4−クロロ−6−メチル−7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン
方法Gからの生成物を方法Eに記載したようにして脱保護した。粗製の生成物をヘキサンおよびジクロロメタンですり潰すことによって精製すると、黄色の固体として250mg(44%)の標題化合物が得られた。mp205℃(分解),LRMS168,170(M+2)。
シクロヘキシル−メチル−(6−メチル−7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
方法Hからの生成物を方法Bに記載したように100mg(0.883mmol)のN−メチルシクロヘキシルアミンと反応させた。エーテルの代わりに、酢酸エチルを使用した以外は、方法Bに記載したようにして、反応混合物をワークアップした。標題化合物(42mg,58%収率)が白色固体として得られた。mp221℃(分解)。
実施例 88
シクロヘキシル−(6−メチル−7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
シクロヘキシルアミン,LRMS:231.3
実施例 89
4−シクロヘキシル−7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン
方法L
7−ベンジル−4−クロロ−7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン
4−クロロ−7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン(250mg/1.63mmol)の12mLのDMF攪拌溶液に、676mg(4.89mmol)の炭酸カリウムを加え、生ずる混合物を室温で20分間攪拌した。ベンジルクロライド(3.10mg/2.45mmol)を加え、この新たな混合物を室温で24時間攪拌し、ついで、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(3:1ヘキサン/酢酸エチル)によって精製すると、318mg(80%)の標題化合物を与えた。LRMS:244.1(M+1
)。
7−ベンジル−4−シクロヘキシルオキシ−7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン
窒素下フレーム乾燥したフラスコに、鉱油中60%のナトリウムハイドライド84mg(2.10mmol)と3.0mLのTHFとを入れ、混合物を0℃まで冷却した。シクロヘキサノール(0.18mL/1.70mmol)を加え、反応混合物を5分間攪拌した。方法Lからの生成物102mg(0.419mmol)の1.0mLのTHF溶液を加え、混合物を3時間加熱還流させた。室温まで冷却後、反応混合物を2NのHClでpH1まで酸性とし、減圧濃縮した。ついで、生ずる残渣を酢酸エチル中でスラリー化し、濾過し、濾液を減圧で濃縮すると、オイルとして76mg(59%)の標題化合物を与えた。LRMS:308(M+1)。
4−シクロヘキシルオキシ−7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン
−78℃の液体アンモニア(6.0mL)に、33mg(1.43mmol)のナトリウム金属を加え、生ずる暗青色の溶液を−78℃で10分間攪拌した。方法Mからの生成物75mg(0.244mmol)の3.0mLのエーテル溶液を5分間かけて滴下した。生ずる溶液を−78℃で1時間攪拌し、続いて、500mgの固体の塩化アンモニウムを加えることによりクエンチした。室温で蒸発後、残留固体を、1mLの酢酸含有酢酸エチル25mLで1時間すり潰した。濾過し、減圧で濃縮すると、粗製の物質を与え、この粗製の物質を分取用薄層クロマトグラフィー(シリカゲル,2:1酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、5mgの標題化合物を生成した。
方法O
4−シクロヘキシルスルファニル−7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン
3.0mLのTHFに溶解させた100mg(0.651mmol)の4−クロロ−7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン溶液に、0.10mL(0.818mmol)のシクロヘキシルメルカプタンと100mg(0.847mmol)の95%カリウムt−ブトキシドとを加え、生ずる混合物を3.5時間加熱還流させた。室温まで冷却後、2NのHClで、反応混合物をpH1の酸性とし、減圧濃縮した。ついで、残渣を酢酸エチルと1NのHClとの間で分配させた。水層を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧で蒸発させた。粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(1:3酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、白色固体mp162−163℃として標題化合物34mg(22%)を与えた。
5−クロロ−4−ピペリジン−1−イル−7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン
方法R
4,5−ジクロロ−7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン
4−クロロ−7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン(154mg,1.0mmol)をフレーム乾燥したフラスコ内の乾燥ジクロロメタン6.0mLに懸濁させ、この混合物に、N−クロロコハク酸イミド(147mg,1.1mmol)を一度に加えた。生ずる混合物を室温で18時間攪拌し、その時点で、減圧下、溶剤を除去した。残渣を水ですり潰し、濾過により単離すると、灰色の固体、mp224−227℃(分解)として標題化合物137mg(72%)を与えた。LRMS:188(M+1)。
5−クロロ−4−ピペリジン−1−イル−7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン
方法Rからの生成物(57mg,0.3mmol)を3.0mLのt−ブタノールに懸濁させ、この溶液に、ピペリジン(90μL,0.9mmol)を加え、生ずるシステムを還流で1時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水(4.0mL)を加えた。1NのHClで溶液をpH1の酸性とし、ついで、エーテルで洗浄した。水層を除去し、2NのNaOHでpH12に調整した。ついで、溶液を2×15mLのジクロロメタンで抽出し、合わせた有機物を水、続いて、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶剤を蒸発させると、45mgの黄色の固体を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー(3:1酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、明るい黄色の固体、mp170−172℃として標題化合物23mg(32%)を生成した。
実施例 92
(5−クロロ−7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−(3−エチニル−フェニル)−アミン
3−エチニルフェニルアミン,融点250℃。
(5−クロロ−7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−シクロヘプチル−メチル−アミン
シクロヘプチルメチルアミン,融点152−153℃,LRMS:279.8。
5−クロロ−7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−シクロオクチル−メチル−アミン
シクロオクチルメチルアミン,融点151−153℃,LRMS:293.8。
5−フェニル−4−ピペリジン−4−イル−7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン
方法T
5−ブロモ−4−クロロ−7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン
クロロホルム75mLに溶解させた4−クロロ−7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン(30g/0.02mol)の攪拌溶液に、3,5g(0.02mol)のN−ブロモコハク酸アミドを加え、生ずる混合物を1時間還流させた。室温まで冷却後、濾過により沈殿を除去し、減圧乾燥すると、4.1g(89%)の標題化合物を与えた。
7−ベンゼンスルホニル−5−ブロモ−4−クロロ−7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン
方法Tからの生成物(4.1g/0.018mol)のDMF(15mL)の0℃に冷却したスラリーに、鉱油中60%のナトリウムハイドライド1.0g(0.025mol)を加え、生ずる混合物を0℃で15分間攪拌した。ベンゼンスルホニルクロライド(3.2g/0.018mol)を加え、反応混合物を室温まで暖め、2時間攪拌した。ついで、水(15mL)を加え、生ずる固体を濾過によって除去し、減圧で乾燥させると、5,9g(89%)の標題化合物を与えた。
7−ベンゼンスルホニル−5−ブロモ−4−ピペリジン−1−イル−7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン
方法Uからの生成物2.0g(5.37mmol)と10mLのt−ブタノール中1.1g(13.4mmol)のピリジンとの混合物を、60℃で攪拌しつつ、2時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をジクロロメタン(25mL)と水(25mL)との間で分配させた。ジクロロメタン層を硫酸ナトリウム(Na2SO4)上で乾燥させ、減圧で濃縮乾固させると、2.2g(97%)の標題化合物を与えた。
5−フェニル−4−ピペリジン−1−イル−7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン
方法Vからの生成物(100mg/0.237mmol)の1.0mLのジオキサンスラリー溶液に、32mg(0.261mmol)のフェニルボロン酸と75mg(0.356mmol)のリン酸3塩基性カリウムとを加え、続いて、7mg(0.006mmol)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを加えた。生ずる混合物を窒素でガス抜きし、100℃で48時間攪拌した。室温まで冷却後、1.0mLのメタノールを加え、続いて、50mgのNaOHを加え、この新たな混合物を室温で1時間攪拌した。ついで、生ずる混合物をジクロロメタンと水との間で分配し、ジクロロメタン層をMgSO4上で乾燥させ、減圧で濃縮乾固させた。粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(2:1酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、13mg(20%)の標題化合物を与えた。
物を製造した。
実施例 96
シクロヘキシル−メチル−(5−フェニル−7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
シクロヘキシルメチルアミン,融点200℃,LRMS:307.4。
シクロヘキシル−〔5−(4−フルオロ−フェニル)−7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル〕−メチル−アミン
シクロヘキシルメチルアミン,融点220℃,LRMS:325.4。
ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−(5−フェニル−7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−メチル−アミン
ビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イルアミン,LRMS:305.4。
〔5−(3−クロロ−フェニル)−7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル〕−シクロヘキシル−メチル−アミン
シクロヘキシル−メチルアミン,LRMS:455.9。
方法X
4−ピペリジン−1−イル−7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル
4−クロロ−7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル(54mg/0.3mmol)(Townsend, et al., J. Am. Chem.
Soc. 1969, 91, 2102の方法によって製造した。)を3.0mLのt−ブタノールに懸濁させた攪拌溶液に、ピペリジン(59μL/0.60mmol)を加えた。ついで、生ずる混合物を2.5時間加熱還流させ、室温まで冷却後、分液ロートに移し、エーテル(20mL)で希釈した。溶液を2×10mLの1NのHClで抽出し、合わせた水層を2Nの水酸化カリウム(KOH)溶液でpH7に調整し、沈殿を形成させ、この沈殿を濾過によって収集し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させると、無色の固体として29mg(42%)の標題化合物を与えた。mp209−211℃。
5−エチニル−4−ピペリジン−1−イル−7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン
方法Y
4−クロロ−5−ヨード−7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン
80mLのクロロホルムに溶解させた4−クロロ−7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジンの攪拌溶液に、4.5g(0.02mol)のN−ヨードコハク酸イミドを加え、生ずる混合物を1時間加熱還流させた。室温まで冷却後、濾過によって、沈殿を除去し、減圧下で乾燥させると、4.6g(82%)の標題化合物を与えた。
7−ベンゼンスルホニル−4−クロロ−5−ヨード−7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン
方法Xからの生成物を使用し、方法Uに先に記載したようにして、標題化合物を製造すると、5.4g(80%)の物質を与えた。LRMS:419.6(M+1),279.7。
7−ベンゼンスルホニル−5−ヨード−4−ピペリジン−1−イル−7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン
方法Zからの生成物を使用して、方法Vに記載した方法により、標題化合物を製造すると、標題化合物を生成した。LRMS:469(M+1),329.1。
7−ベンゼンスルホニル−4−ピペリジン−1−イル−5−トリエチルシラニルエチニル−7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン
窒素下でフレーム乾燥したフラスコ内に、方法AAからの生成物211mg(0.5mmol)、ヨウ化銅(I)19mg(0.1mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム58mg(0.05mmol)を入れた。ついで、この混合物に、0.14mL(1.0mmol)のトリエチルアミンおよび1.5mLの乾燥DMF溶液としての0.27mL(1.5mmol)トリエチルシリルアセチレンを加えた。生ずる混合物を室温で3時間攪拌し、その時点で、5.0mLの水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物をMgSO4上で乾燥させ、減圧で濃縮した。ついで、生ずる粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(7:1ヘキサン/酢酸エチル)によって精製すると、194mg(89%)の標題化合物を与えた。LRMS:481(M+1),341。
5−エチニル−4−ピペリジン−1−イル−7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン
2.0mLの乾燥THFに溶解させた方法BBからの生成物(194mg/0.40mmol)の攪拌溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオライドのTHFの1M溶液0.4mL(0.4mmol)を滴下した。生ずる混合物を室温で10分間攪拌し、ついで、1gのKOHを含有するメタノール溶液(3.0mL)に移し、この新たな混合物を室温で15分間攪拌し、減圧で濃縮した。残渣を水と酢酸エチルとの間で分配させ、酢酸エチル層を水およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧で濃縮乾固させた。粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(2:1酢酸エチル/ヘキサン)によって精製すると、白色結晶質固体として72mg(64%)の標題化合物を与えた。mp179−181℃。
Claims (12)
- 式:
R4は、水素;(C1−C6)アルキル;(C2−C6)アルケニル;(C2−C6)アルキニルからなる群より選択され;ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、所望により、ジューテリウム;ヒドロキシ;アミノ;トリフルオロメチル;(C1−C4)アルコキシ;(C1−C6)アシルオキシ;(C1−C6)アルキルアミノ;((C1−C6)アルキル)2アミノ;シアノ;ニトロ;(C2−C6)アルケニル;(C2−C6)アルキニルまたは(C1−C6)アシルアミノによって置換されているか;または、R4は、(C3−C10)シクロアルキルであり;ここで、シクロアルキル基は、所望により、ジューテリウム;ヒドロキシ;アミノ;トリフルオロメチル;(C1−C6)アシルオキシ;(C1−C6)アシルアミノ;(C1−C6)アルキルアミノ;((C1−C6)アルキル)2アミノ;シアノ;シアノ(C1−C6)アルキル;トリフルオロメチル(C1−C6)アルキル;ニトロ;ニトロ(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アシルアミノによって置換されており;
R5は、トリフルオロメチル(C1−C6)アルキル;(C1−C3)アルキル(ジフルオロメチレン)(C1−C3)アルキル;(C3−C10)シクロアルキルからなる群より選択され;ここで、シクロアルキル基は、所望により、1−5個のカルボキシ;シアノ;アミノ;ジューテリウム;ヒドロキシ;(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルコキシ;ハロ;(C1−C6)アシル;(C1−C6)アルキルアミノ;アミノ(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルコキシ−CO−NH;(C1−C6)アルキルアミノ−CO−;(C2−C6)アルケニル;(C2−C6)アルキニル;(C1−C6)アルキルアミノ;アミノ(C1−C6)アルキル;ヒドロキシ(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アシルオキシ(C1−C6)アルキル;ニトロ;シアノ(C1−C6)アルキル;ハロ(C1−C6)アルキル;ニトロ(C1−C6)アルキル;トリフルオロメチル;トリフルオロメチル(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アシルアミノ;(C1−C6)アシルアミノ(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アシルアミノ;アミノ(C1−C6)アシル;アミノ(C1−C6)アシル(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アシル;((C1−C6)アルキル)2アミノ(C1−C6)アシル;R15R16N−CO−O−;R15R16N−CO−(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルキル−S(O)m;R15R16NS(O)m;R15R16NS(O)m(C1−C6)アルキル;R15S(O)mR16N;R15S(O)mR16N(C1−C6)アルキル(ここで、mは、0,1または2であり;R15およびR16は、各々、独立に、水素または(C1−C6)アルキルから選択される。)であるか;
または、R5は、(C3−C10)シクロアルキル(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アシルオキシ(C1−C6)アルキル;(C2−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル;ピペラジニル(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アシルアミノ(C1−C6)アルキル;(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル;(C5−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルキルチオ(C1−C6)アルキル;(C6−C10)アリールチオ(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルキルスルフィニル(C1−C6)アルキル;(C6−C10)アリールスルフィニル(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルキルスルホニル(C1−C6)アルキル;(C6−C10)アリールスルホニル(C1−C6)アルキル;アミノ(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル;((C1−C6)アルキル)2アミノ;(C1−C6)アルキル;(C2−C6)アルケニル;(C2−C6)アルキニルであり;ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、所望により、1−5個のシアノ;ニトロ;ハロ;ジューテリウム;ヒドロキシ;カルボキシ;(C1−C6)アシルアミノ;(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アシルアミノ;(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アシルアミノ;アミノ(C1−C6)アシル;(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アシルまたは((C1−C6)アルキル)2アミノ(C1−C6)アシルによって置換されているか;または、R5は、R13CO(C1−C6)アルキルまたはR13CO(C3−C10)シクロアルキルであり;ここで、R13は、R20OまたはR20R21N(ここで、R20およびR21は、各々、独立に、水素;ジューテリウム;(C1−C6)アルキル;(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキルまたは(C5−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキルからなる群より選択される。)であるか;または、R5は、R14;R14(C1−C6)アルキルまたはR14(C3−C10)シクロアルキルであり;ここで、R14は、(C2−C9)ヘテロシクロアルキル;(C1−C6)アシルピペラジノ;(C6−C10)アリールピペラジノ;(C5−C9)ヘテロアリールピペラジノ;(C1−C6)アルキルピペラジノ;(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキルピペラジノ;(C5−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキルピペラジノ;モルホリノ;チオモルホリノ;ピペリジノ;ピロリジノ;ピペリジル;(C1−C6)アルキルピペリジニル;(C6−C10)アリールピペリジル;(C5−C9)ヘテロアリールピペリジル;(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキルピペリジル;(C5−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキルピペリジルまたは(C1−C6)アシルピペリジルであるか;
または、R5は、式:
xは、0、1、2または3である。)
で表される基であるか;
または、R5は、式:
F、KおよびPは、各々、独立に、酸素;S(O)d(dは、0、1または2である。);NR6またはCR7R8であり;
R6は、水素;(C1−C6)アルキル;トリフルオロメチル;トリフルオロメチル(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルキル(ジフルオロメチレン);(C1−C3)アルキル(ジフルオロメチレン)(C1−C3)アルキル;(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アシル;(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アシル;((C1−C6)アルキル)2アミノ(C1−C6)アシル;(C6−C10)アリール;(C5−C9)ヘテロアリール;(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル;(C5−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキル;(C6−C10)アリール(C6−C10)アリール;(C6−C10)アリール(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル;(C3−C6)シクロアルキル;(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキル;ヒドロキシ(C2−C6)アルキル;(C1−C6)アシルオキシ(C2−C6)アルキル;(C1−C6)アルコキシ(C2−C6)アルキル;ピペラジニル(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アシルアミノ(C1−C6)アルキル;(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル;(C5−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルキルチオ(C1−C6)アルキル;(C6−C10)アリールチオ(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルキルスルフィニル(C1−C6)アルキル;(C6−C10)アリールスルフィニル(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルキルスルホニル(C1−C6)アルキル;(C6−C10)アリールスルホニル(C1−C6)アルキル;アミノ(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル;((C1−C6)アルキル)2アミノ(C1−C6)アルキル;R13CO(C1−C6)アルキル(ここで、R13は、R20OまたはR20R21Nであり;R20およびR21は、各々、独立に、水素;(C1−C6)アルキル;(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキルまたは(C5−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキルからなる群より選択される。);または、R14(C2−C6)アルキル(ここで、R14は、(C1−C6)アシルピペラジノ;(C6−C10)アリールピペラジノ;(C5−C9)ヘテロアリールピペラジノ;(C1−C6)アルキルピペラジノ;(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキルピペラジノ;(C5−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキルピペラジノ;モルホリノ;チオモルホリノ;ピペリジノ;ピロリジノ;ピペリジル;(C1−C6)アルキルピペリジル;(C6−C10)アリールピペリジル;(C5−C9)ヘテロアリールピペリジル;(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキルピペリジル;(C5−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキルピペリジル;(C1−C6)アルコキシアシル;(C1−C6)アルキルアミノアリール;((C1−C6)アルキル)2アミノアシルまたは(C1−C6)アシルピペリジルである。)からなる群より選択され;
R7およびR8は、各々、独立に、水素;(C1−C6)アルキル;アミノ;ヒドロキシ;(C1−C6)アルコキシ;(C1−C6)アルキルアミノ;((C1−C6)アルキル)2アミノ;(C1−C6)アシルアミノ;(C1−C6)アシル(C1−C6)アルキルアミノ、カルボキシ;(C1−C6)アルコキシアシル;(C1−C6)アルキルアミノアシル;((C1−C6)アルキル)2アミノアシル;アミノアシル;トリフルオ
ロメチル;トリフルオロメチル(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルキル(ジフルオロメチレン);(C1−C3)アルキル(ジフルオロメチレン)(C1−C3)アルキル;(C6−C10)アリール;(C5−C9)ヘテロアリール;(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル;(C5−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキル;(C6−C10)アリール(C6−C10)アリール;(C6−C10)アリール(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル;(C3−C6)シクロアルキル;(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキル;ヒドロキシ(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アシルオキシ(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル;ピペラジニル(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アシルアミノ(C1−C6)アルキル;ピペリジル;(C1−C6)アルキルピペリジル;(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル;(C5−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルキルチオ(C1−C6)アルキル;(C6−C10)アリールチオ(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルキルスルフィニル(C1−C6)アルキル;(C6−C10)アリールスルフィニル(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルキルスルホニル(C1−C6)アルキル;(C6−C10)アリールスルホニル(C1−C6)アルキル;アミノ(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル;((C1−C6)アルキル)2アミノ(C1−C6)アルキル;R13CO(C1−C6)アルキルまたはR13CO(C3−C10)シクロアルキル(ここで、R13は、R20OまたはR20R21Nであり;R20およびR21は、各々、独立に、水素;(C1−C6)アルキル;(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキルまたは(C5−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキルからなる群より選択される。);R14、R14(C1−C6)アルキルまたはR14(C3−C10)シクロアルキル(ここで、R14は、(C1−C6)アシルピペラジノ;(C6−C10)アリールピペラジノ;(C5−C9)ヘテロアリールピペラジノ;(C1−C6)アルキルピペラジノ;(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキルピペラジノ;(C5−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキルピペラジノ;モルホリノ;チオモルホリノ;ピペリジノ;ピロリジノ;ピペリジル;(C1−C6)アルキルピペリジル;(C6−C10)アリールピペリジル;(C5−C9)ヘテロアリールピペリジル;(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキルピペリジル;(C5−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキルピペリジルまたは(C1−C6)アシルピペリジルである。);または、式:
Zは、ヒドロキシ;(C1−C6)アルコキシまたはNR1R2であり;R1およびR2は、各々、独立に、水素;(C1−C6)アルキル;ピペリジル;(C1−C6)アルキルピペリジル;(C6−C10)アリールピペリジル;(C5−C9)ヘテロアリールピペリジル;(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキルピペリジル;(C5−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキルピペリジル;(C1−C6)アシルピペリジル;(C6−C10)アリール;(C5−C9)ヘテロアリール;(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル;(C5−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキル;(C6−C10)アリール(C6−C10)アリール;(C6−C10)アリール(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル;(C3−C6)シクロアルキル;(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキル;R5(C1−C6)アルキル;(C1−C5)アルキル(CHR5)(C1−C6)アルキル(ここで、R5は、ヒドロキシ;(C1−C6)アシルオキシ;(C1−C6)アルコキシ;ピペラジノ;(C1−C6)アシルアミノ;(C1−C6)アルキルチオ;(C6−C10)アリールチオ;(C1−C6)アルキルスルフィニル;(C6−C10)アリールスルフィニル;(C1−C6)ア
ルキルスルホキシル;(C6−C10)アリールスルホキシル;アミノ;(C1−C6)アルキルアミノ;((C1−C6)アルキル)2アミノ;(C1−C6)アシルピペラジノ;(C1−C6)アルキルピペラジノ;(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキルピペラジノ;(C5−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキルピペラジノ;モルホリノ;チオモルホリノ;ピペリジノまたはピロリジノである。);R6(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル(CHR6)(C1−C6)アルキル(ここで、R6は、ピペリジル;(C1−C6)アルキルピペリジル;(C6−C10)アリールピペリジル;(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキルピペリジル;(C5−C9)ヘテロアリールピペリジルまたは(C5−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキルピペリジルである。)からなる群より選択される。)で表される基)からなる群より選択される。)}
で表される基であるか;
または、R1は、OR9またはS(O)qR9:
{ここで、qは、0、1または2であり;
R9は、トリフルオロメチル(C1−C6)アルキル;(C1−C3)アルキル(ジフルオロメチレン)(C1−C3)アルキル;(C3−C10)シクロアルキルからなる群より選択され;ここで、シクロアルキル基は、所望により、1−5個のカルボキシ;シアノ;アミノ;ヒドロキシ;(C1−C6)アルコキシ;ハロ;(C1−C6)アルキルS(O)m(ここで、mは、0、1または2である。);R15R16NS(O)m(ここで、mは、0、1または2であり;R15およびR16は、各々、独立に、水素;または、(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アシル;(C1−C6)アルキルアミノ;アミノ(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルコキシ−CO−NH;(C1−C6)アルキルアミノ−CO−から選択される。);R15R16N−CO−O−;R15R16N−CO−(C1−C6)アルキル(ここで、R15およびR16は、上記定義した通りである。);(C2−C6)アルケニル;(C2−C6)アルキニル;(C1−C6)アルキルアミノ;アミノ(C1−C6)アルキル;ヒドロキシ(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アシルオキシ(C1−C6)アルキル;ニトロ;シアノ(C1−C6)アルキル;ニトロ(C1−C6)アルキル;トリフルオロメチル;トリフルオロメチル(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アシルアミノ;(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アシルアミノ;アミノ(C1−C6)アシル;(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アシルまたは((C1−C6)アルキル)2アミノ(C1−C6)アシル;(C2−C6)アルケニル;(C2−C6)アルキニル;(C3−C10)シクロアルキル(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アシルオキシ(C1−C6)アルキル;(C2−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル;ピペラジニル(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アシルアミノ(C1−C6)アルキル;(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル;(C5−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルキルチオ(C1−C6)アルキル;(C6−C10)アリールチオ(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルキルスルフィニル(C1−C6)アルキル;(C6−C10)アリールスルフィニル(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルキルスルホニル(C1−C6)アルキル;(C6−C10)アリールスルホニル(C1−C6)アルキル;アミノ(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル;((C1−C6)アルキル)2アミノ;(C1−C6)アルキルによって置換されており;アルキル基は、所望により、1−5個のシアノ;ニトロ;ヒドロキシ;カルボキシ;(C1−C6)アシルアミノ;(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アシルアミノ;アミノ(C1−C6)アシル;(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アシルまたは((C1−C6)アルキル)2アミノ(C1−C6)アシル;R13CO(C1−C6)アルキルまたはR13CO(C3−C10)シクロアルキル(ここで、R13は、R20OまたはR20R21Nであり;R20およびR21は、各々、独立に、水素;(C1−C6)アルキル;(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキ
ルまたは(C5−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキルからなる群より選択される。);R14;R14(C1−C6)アルキルまたはR14(C3−C10)シクロアルキル(ここで、R14は、(C2−C9)ヘテロシクロアルキル;(C1−C6)アシルピペラジノ;(C6−C10)アリールピペラジノ;(C5−C9)ヘテロアリールピペラジノ;(C1−C6)アルキルピペラジノ;(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキルピペラジノ;(C5−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキルピペラジノ;モルホリノ;チオモルホリノ;ピペリジノ;ピロリジノ;ピペリジル;(C1−C6)アルキルピペリジニル;(C6−C10)アリールピペリジル;(C5−C9)ヘテロアリールピペリジル;(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキルピペリジル;(C5−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキルピペリジルまたは(C1−C6)アシルピペリジルである。)によって置換されているか;
または、R9は、式:
F、KおよびPは、各々、独立に、酸素;S(O)d(ここで、dは、0、1または2である。);NR6またはCR7R8(ここで、R6、R7およびR8は、上記定義した通りである。)
で表される基である。}
として定義され;
R2およびR3は、各々、独立に、水素;ジューテリウム;アミノ;ハロ;ヒドロキシ;ニトロ;カルボキシ;(C2−C6)アルケニル;(C2−C6)アルキニル;トリフルオロメチル;トリフルオロメトキシ;(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルコキシからなる群より選択され;ここで、アルキルまたはアルコキシ基は、所望により、ハロ;ヒドロキシ;カルボキシ;アミノ(C1−C6)アルキルチオ;(C1−C6)アルキルアミノ;((C1−C6)アルキル)2アミノ;(C5−C9)ヘテロアリール;(C2−C9)ヘテロシクロアルキル;(C3−C9)シクロアルキルまたは(C6−C10)アリールから選択される1−3個の基によって置換されているか;または、R2およびR3は、各々、独立に、(C3−C10)シクロアルキル;(C3−C10)シクロアルコキシ;(C1−C6)アルキルアミノ;((C1−C6)アルキル)2アミノ;(C6−C10)アリールアミノ;(C1−C6)アルキルチオ;(C6−C10)アリールチオ;(C1−C6)アルキルスルフィニル;(C6−C10)アリールスルフィニル;(C1−C6)アルキルスルホニル;(C6−C10)アリールスルホニル;(C1−C6)アシル;(C1−C6)アルコキシ−CO−NH−;(C1−C6)アルキルアミノ−CO−;(C5−C9)ヘテロアリール;(C5−C9)ヘテロシクロアルキルまたは(C6−C10)アリールであり;ここで、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびアリール基は、所望により、1−3個のハロ;(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルキル−CO−NH−;(C1−C6)アルコキシ−CO−NH−;(C1−C6)アルキル−CO−NH−(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルコキシ−CO−NH−(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルコキシ−CO−NH−(C1−C6)アルコキシ;カルボキシ;カルボキシ(C1−C6)アルキル;カルボキシ(C1−C6)アルコキシ;ベンジルオキシカルボニル(C1−C6)アルコキシ;(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルコキシ;(C6−C10)アリール;アミノ;アミノ(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルコキシカルボニルアミノ;(C6−C
10)アリール(C1−C6)アルコキシカルボニルアミノ;(C1−C6)アルキルアミノ;((C1−C6)アルキル)2アミノ;(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル;((C1−C6)アルキル)2アミノ(C1−C6)アルキル;ヒドロキシ;(C1−C6)アルコキシ;カルボキシ;カルボキシ(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルコキシカルボニル;(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルコキシ−CO−NH−;(C1−C6)アルキル−CO−NH−;シアノ;(C5−C9)ヘテロシクロアルキル;アミノ−CO−NH−;(C1−C6)アルキルアミノ−CO−NH−;((C1−C6)アルキル)2アミノ−CO−NH−;(C6−C10)アリールアミノ−CO−NH−;(C5−C9)ヘテロアリールアミノ−CO−NH−;(C1−C6)アルキルアミノ−CO−NH−(C1−C6)アルキル;((C1−C6)アルキル)2アミノ−CO−NH−(C1−C6)アルキル;(C6−C10)アリールアミノ−CO−NH−(C1−C6)アルキル;(C5−C9)ヘテロアリールアミノ−CO−NH−(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルキルスルホニル;(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ;(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル;(C6−C10)アリールスルホニル;(C6−C10)アリールスルホニルアミノ;(C6−C10)アリールスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ;(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル;(C5−C9)ヘテロアリールまたは(C2−C9)ヘテロシクロアルキルによって置換されているが;
ただし、R4またはR5が水素である時、R4またはR5の他方は、(C6−C10)アリールまたは(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキルであることはできず;
ただし、R4が、水素;非置換(C1−C6)アルキルまたは非置換(C3−C10)シクロアルキルである時、R5は、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキルであることができず;R20およびR21は、(C5−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキルであることはできず;R14は、(C2−C9)ヘテロシクロアルキル;モルホリノ;チオモルホリノ;ピペリジノ;ピロリジノ;ピペリジニルまたは(C1−C6)アルキルピペリジニルであることはできず;
ただし、アルケニルまたはアルキニルのsp2およびsp炭素は、ヒドロキシまたはアミノによって置換されることはできず;
ただし、R4が水素である時、R5は、アミノ(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル;((C1−C6)アルキル)2アミノ(C1−C6)アルキル;フラニル;(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキルまたはカルボキシ(C1−C6)アルキルであることはできず;
ただし、R4およびR5の両方が、両方ともに、ヒドロキシ(C1−C6)アルキルであることはできず;
ただし、R4が(C1−C6)アルキルである時、R5は、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキルまたはカルボキシ(C1−C6)アルキルであることはできず;
ただし、R1は、カルボキシ(C1−C6)アルキルチオまたは(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルキルチオであることはできない。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - R1がNR4R5である、請求項1に記載の化合物。
- R4が、水素;(C1−C6)アルキル;(C2−C6)アルケニル;(C2−C6)アルキニルであり;アルキル、アルケニルおよびアルキニル基が、所望により、ヒドロキシ;アミノ;トリフルオロメチル;(C1−C6)アシルオキシ;(C1−C6)アルキルアミノ;((C1−C6)アルキル)2アミノまたは(C1−C6)アシルアミノによって置換されているか;または、R4が(C3−C10)シクロアルキルであり;シクロアルキル基が、所望により、ヒドロキシ;トリフルオロメチルまたは(C1−C6)アシルオキシによって置換されている、請求項1に記載の化合物。
- R5が、(C3−C10)シクロアルキルであり;シクロアルキル基が、所望により、1−5個のジューテリウム;ヒドロキシ;トリフルオロメチル;ハロ;(C1−C6)アルキル;ヒドロキシ(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アシル;(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アシル;((C1−C6)アルキル)2アミノ(C1−C6)アシル;(C1−C6)アシルアミノ;(C1−C6)アルコキシ−CO−NH−;(C1−C6)アルキルアミノ−CO−;(C2−C6)アルケニル;(C2−C6)アルキニル;ハロ(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アシルアミノ(C1−C6)アルキル;R15S(O)mR16N;R15S(O)mR16N(C1−C6)アルキル{こ
こで、mは、0、1または2であり;R15およびR16は、各々、独立に、水素または(C1−C6)アルキルである。}によって置換されている、請求項1に記載の化合物。 - R2およびR3が、各々、独立に、水素;ハロ;(C1−C6)アルキル;(C2−C6)アルケニル;(C2−C6)アルキニル;(C1−C6)アルコキシ;(C3−C10)シクロアルキル;(C3−C10)シクロアルコキシ;(C2−C9)ヘテロシクロアルキル;(C5−C9)ヘテロアリールまたは(C6−C10)アリールからなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物が、
2−{4−メチル−3−〔メチル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル
)−アミノ〕−シクロヘキシル}−プロパン−2−オール;
2−{3−〔(2−ヒドロキシ−エチル)−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−
4−イル)−アミノ〕−4−メチル−シクロヘキシル}−プロパン−2−オール;
2−〔(5−イソプロペニル−2−メチル−シクロヘキシル)−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ〕−エタノール;
(5−イソプロペニル−2−メチル−シクロヘキシル)−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−(2,2,2−トリフルオロエチル)−アミン;
2−{4−メチル−3−〔(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−(2
,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミノ〕−シクロヘキシル}−プロパン−2−オー
ル;
2−{4−メチル−5−〔メチル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル
)−アミノ〕−シクロヘキセ−3−エニル}−プロパン−2−オール;
2−〔1−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アゼチジン−3−イル〕−プロパン−2−オール;
2−〔1−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アゼチジン−2−イル〕−プロパン−2−オール;
(5−フルオロ−7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−(5−イソプロペニル−2−メチル−シクロヘキシル)−メチル−アミン;
2−{3−〔(5−フルオロ−7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−メ
チルアミノ〕−4−メチル−シクロヘキシル}−プロパン−2−オール;
(2−エチル−4−イソプロペニル−シクロペンチル)−メチル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン;
2−{3−エチル−4−〔メチル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル
)−アミノ〕−シクロペンチル}−プロパン−2−オール;
2−{3−エチル−4−〔(2−ヒドロキシ−エチル)−(7H−ピロロ[2.3−d]
ピリミジン−4−イル)−アミノ〕−シクロペンチル}−プロパン−2−オール;
2−〔2−エチル−4−イソプロペニル−シクロペンチル)−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ〕−エタノール;
(5−(S)−イソプロペニル−2−メチル−シクロヘキシル)−メチル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン;
3−メチル−8−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
2−〔シクロヘプチル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ〕−エタノール;
2−〔シクロオクチル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ〕−エタノール;
ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−メチル−(7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン;および、
4−ピペリジン−1−イル−5−m−トリル−7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン;からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。 - (a) ヒトを含め、哺乳動物における器官移植拒絶反応、狼瘡、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、乾癬、タイプI糖尿病および糖尿病による合併症、癌、ぜん息、アトピー性皮膚炎、自己免疫甲状腺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、白血病およびその他の自己免疫疾患から選択される病気または状態を治療または予防するか;または、(b) ヒトを含め、哺乳動物における蛋白質チロシンキナーゼまたはジェイナスキナーゼ3(JAK3)を阻害するための医薬組成物であって、このような病気または状態に有効な量の請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
- (a) ヒトを含め、哺乳動物における器官移植拒絶反応、狼瘡、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、乾癬、タイプI糖尿病および糖尿病による合併症、癌、ぜん息、アトピー性皮膚炎、自己免疫甲状腺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、白血病およびその他の自己免疫疾患から選択される病気または状態を治療または予防するか;または、(b) ヒトを含め、哺乳動物における蛋白質チロシンキナーゼまたはジェイナスキナーゼ3(JAK3)を阻害するための医薬組成物であって、単独;または、哺乳動物の免疫系を調整する1つ以上のさらなる薬剤または抗炎症剤との組合せで、このような病気または状態に有効な量の請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
- ヒトを含め、哺乳動物における蛋白質チロシンキナーゼまたはジェイナスキナーゼ3(JAK3)を阻害するための方法であって、前記哺乳動物に、有効量の請求項1の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法。
- ヒトを含め、哺乳動物における器官移植拒絶反応、狼瘡、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、乾癬、タイプI糖尿病および糖尿病による合併症、癌、ぜん息、アトピー性皮膚炎、自己免疫甲状腺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、白血病およびその他の自己免疫疾患から選択される病気または状態を治療または予防するための方法であって、前記哺乳動物に、このような状態を処置するのに有効な量の請求項1の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法。
- ヒトを含め、哺乳動物における蛋白質チロシンキナーゼまたはジェイナスキナーゼ3(JAK3)を阻害するための方法であって、前記哺乳動物に、単独;または、哺乳動物の免疫系を調整する1つ以上のさらなる薬剤または抗炎症剤との組合せで、有効量の請求項1の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法。
- ヒトを含め、哺乳動物における器官移植拒絶反応、狼瘡、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、乾癬、タイプI糖尿病および糖尿病による合併症、癌、ぜん息、アトピー性皮膚炎、自己免疫甲状腺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、白血病およびその他の自己免疫疾患から選択される病気または状態を治療または予防するための方法であっ
て、前記哺乳動物に、単独;または、哺乳動物の免疫系を調整する1つ以上のさらなる薬剤または抗炎症剤との組合せで、このような状態を処置するのに有効な量の請求項1の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US8986698P | 1998-06-19 | 1998-06-19 | |
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