KR20070013279A - 피리미딘 유도체 및 이의 용도와 관련된 치료 방법 - Google Patents

피리미딘 유도체 및 이의 용도와 관련된 치료 방법 Download PDF

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KR20070013279A
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고스께 카누마
가쯔노리 오모데라
투이-안 트란
그램 셈플
브라이언 에이. 크라머
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다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤
아레나 파마슈티칼스, 인크.
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Abstract

본 발명은 MCH 수용체 길항제로서 작용하는 화학식 I의 신규 치환된 피리미딘 화합물을 포함한다.
<화학식 I>
Figure 112006071283034-PCT00213
상기 화합물은 제약 조성물로 유용하고, 이는 기억 기능, 수면 및 각성, 불안, 우울증, 기분 장애, 발작, 비만증, 당뇨병, 식욕 및 섭식 장애, 심혈관 질환, 고혈압, 이상지혈증, 심근경색증, 거식증을 비롯한 폭식 장애, 식욕부진, 조울증을 비롯한 정신병, 정신분열증, 섬망, 치매, 스트레스, 인지 장애, 주의력 결핍 장애, 물질 남용 장애, 파킨슨병을 비롯한 이상운동증, 간질, 및 중독을 개선시키는 예방 또는 치료에 사용한다.
멜라닌 농축 호르몬 (MCH), MCH 수용체 길항제, G-단백질 결합된 수용체 (GPCR), 섭식 장애, 비만증, 당뇨병, 퀴나졸린 유도체

Description

피리미딘 유도체 및 이의 용도와 관련된 치료 방법 {PYRIMIDINE DERIVATIVES AND METHODS OF TREATMENT RELATED TO THE USE THEREOF}
본 발명은 MCH 수용체에 대한 길항제로서 작용하는 화합물 및 제약 조성물에서의 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
시클릭 펩티드인 멜라닌 농축 호르몬 (MCH)은 오르판 (orphan) G-단백질 결합된 수용체 SLC-1의 내인성 리간드로서 확인되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Shimomura et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 261, 622-26 (1999)]을 참조한다. 연구는 MCH가 신경전달물질/신경조절물질로서 작용하여 식성과 같은 다수의 거동 반응을 변경시키는 것을 나타내고 있다. 예를 들어, 래트 내로의 MCH의 주사는 이들의 음식 소비를 증가시킨다고 보고되었다. 보고서는 MCH가 결여된, 유전학적으로 가공된 마우스가 보다 적은 체중 및 증가된 대사를 보인다는 것을 나타내고 있다. 문헌 [Saito et al., TEM, vol. 11, 299 (2000)]을 참조한다. 그 자체로서, 문헌은 SCL-1 발현 세포와 상호작용하는 MCH 길항제의 발견이 비만증 치료의 개발에 유용할 것이라고 제시한다. 문헌 [Shimomura et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 261, 622-26 (1999)]을 참조한다.
G-단백질 결합된 수용체 (GPCR)는 통상적인 구조적 모티프를 공유한다. 상 기 모든 수용체는 7개의 알파 나선을 형성하고, 각각이 막 횡단된 22 내지 24개 소수성 아미노산의 7개 서열을 가진다. 제4 및 제5 막횡단 나선은 상대적으로 거대 루프를 형성하는 아미노산 가닥에 의해 막의 세포외측 상에서 결합한다. 주로 친수성 아미노산으로 구성된 또다른 더 거대한 루프는 막의 세포내측 상에서 제5 및 제6 막횡단 나선과 결합한다. 수용체의 카르복시 말단은 세포내에 있으며, 아미노 말단은 세포외 공간에 있다. 카르복시 말단뿐만 아니라 제5 및 제6 나선과 결합하는 루프가 G 단백질과 상호작용한다고 교시되어 있다. 현재, Gq, Gs, Gi 및 Go가 수용체와 상호작용하는 가능한 단백질로서 확인되어 있는 G 단백질이다.
생리학적 조건 하에서, GPCR은 "비활성" 상태 및 "활성" 상태인 2개의 상이한 상태 또는 입체형태 사이의 평형으로 세포 막에 존재한다. 비활성 상태에서의 수용체는 생물학적 반응을 생성하는 세포내 전달 경로에 연결할 수 없다. 활성 상태로의 수용체 입체형태의 변화는 전달 경로에 연결할 수 있도록 하며, 생물학적 반응을 생성한다.
수용체는 내인성 리간드 또는 외인성 효능제 리간드에 의해 활성 상태로 안정화될 수 있다. 비제한적으로, 수용체의 아미노산 서열의 변형을 비롯한 최근 발견은 활성 상태 입체형태를 안정화시키기 위한 리간드 이외에 다른 메카니즘을 제공한다. 이들 접근법은 수용체에 결합하는 리간드의 모사 효과에 의해 수용체를 활성 상태로 효과적으로 안정화시킨다. 상기 리간드-독립성 접근법에 의한 안정화는 "구성적 수용체 활성화"라고 칭한다. 반면, 길항제는 효능제와 동일한 부위에서 수용체에 경쟁적으로 결합할 수 있으나, 수용체의 활성 형태에 의해 개시되는 세포내 반응을 활성화시키지 않으므로 효능제에 의해 세포내 반응을 저해한다.
특정 2-아미노퀴나졸린 유도체는 NPY 수용체 아형 Y5와 연관된 장애 및 질환의 치료에 효과적이라고 언급되는 NPY 길항제인 것으로 보고되어 있다. PCT 특허 출원 제97/20823호를 참조한다. 퀴나졸린 유도체는 또한 항종양 활성을 증진시킴으로써 유용한 것으로 밝혀졌다. PCT 특허 출원 제92/07844호를 참조한다. 또한, MCH 수용체에 대한 길항제 활성을 갖는 퀴놀린 유도체는 상기 특허, WO 제03/070244호, WO 제03/105850호, WO 제03/45313호, WO 제03/045920호 및 WO 제04/04726호에 공지되어 있다.
최근, 인간 비만증의 발명자들의 현 지식이 크게 개선되고 있다. 종래에는, 비만증은 흥미를 끄는 음식의 셋팅에서의 부적절한 식사의 반대 거동으로서 간주되었다. 비만증의 동물 모델, 인간 및 동물 둘 다에서의 생화학적 변경, 및 인간 비만증에 대한 수용성을 생성하는 심리사회적 및 문화적 인자의 복잡한 상호작용에 관한 연구는 인간에서의 이 질환이 다면적이고, 생물학적 계에 깊게 구축되어 있다는 것을 나타낸다. 따라서, 비만증은 다중 원인을 가지며, 상이한 유형의 비만증이 있다고 거의 확신된다. MCHR1 길항제는 설치류에서 효능적이고 지속적인 항-비만증 효과를 갖는 것뿐만 아니라, 놀라운 항우울 및 항불안 특성 또한 갖는다 (문헌 [Borowsky et al., Nature Medicine, 8, 825-830, 2002] 참조). MCHR1 길항제는 사회적 상호작용, 강제 수영 실험 및 초음파 발성과 같은 설치류 모델에서 항우울 및 항불안 활성을 나타낸다고 보고된다. 상기 발견은 MCHR1 길항제가 다중 원인을 갖는 비만증 환자의 치료에 유용할 수 있다는 것을 나타낸다. 또한, MCHR1 길항제는 비만증 뿐만이 아니라 우울증 및 불안을 갖는 대상체 치료에 사용될 수 있다. 이러한 이점은 NPY 자체가 항불안-유사 효과를 갖기 때문에, 불안형성-유사 활성이 예상될 수 있는 NPY 수용체 길항제와 차이를 갖게 한다.
비만증은 또한 만성 질환으로서 간주되고, 장기간 치료가 더욱 가능성이 있는 것으로 고려된다. 이 맥락에서, MCH의 결핍이 소화 장애 및 여윈 상태를 유도한다는 것은 주목할 만하다 (문헌 [Shimada et al., Nature, 396, 670-674, 1998] 참조). 반면, NPY (문헌 [Erickson et al., Nature, 381, 415-418, 1996] 참조), 및 Y1 (문헌 [Pedrazzini et al., Nature Medicine, 4, 722-726, 1998] 참조) 및 Y5 수용체 (문헌 [Marsh et al., Nature Medicine, 4, 718-721, 1998] 참조) 파괴된 마우스는 안정한 체중을 유지하기보다는 비만이 된다. 상기 보고서를 고려하면, MCHR1 길항제가 비만 환자의 장기간 치료의 관점에서 Y1 또는 Y5 수용체 길항제보다 더 매력적일 수 있다.
칼로리 섭취 및 에너지 소모 사이의 불균형의 결과인 비만증은 실험용 동물 및 인간에서 인슐린 저항성 및 당뇨병과 크게 상호관련된다. 그러나, 비만증-당뇨병 증후군에 관여하는 분자 메카니즘은 명확하지 않다. 비만증의 초기 발병 동안, 인슐린 분비 증가는 인슐린 저항성과 균형을 이루고, 고혈당증으로부터 환자를 보호한다 (문헌 [Le Stunff, et al. Diabetes 43, 696-702 (1989)] 참조). 그러나, 수십년 후, 비만 집단의 약 20％에서 β세포 기능이 악화되고 비-인슐린-의존 당뇨병이 발병한다 (문헌 [Pederson, P. Diab. Metab. Rev. 5, 505-509 (1989)] 및 [Brancati, F. L., et al., Arch. Intern. Med. 159, 957-963 (1999)] 참조). 따 라서, 현대 사회에서 유병율이 높은 비만증은 NIDDM에 대한 주요 위험 인자가 되고 있다 (문헌 [Hill, J. O., et al., Science 280, 1371-1374 (1998)] 참조). 그러나, 일부 환자에서의 지방 축적에 따른 인슐린 분비 변경의 소지를 주는 인자는 여전히 알려지지 않고 있다.
어떤 사람이 과다체중 또는 비만으로 분류되는지의 여부는 일반적으로 체중 (kg)을 신장 제곱 (m2)으로 나누어 계산되는 체질량지수 (BMI)에 근거하여 결정된다. 따라서, BMI의 단위는 kg/m2이며, 수명의 각 10년 동안에서의 최소 사망율과 연관된 BMI 범위를 계산하는 것이 가능하다. 과다체중은 25 내지 30 kg/m2 범위의 BMI로 정의되고, 비만증은 30 kg/m2 초과의 BMI로 정의된다 (하기 표 참조). 상기 정의는 체질량에서 근육과 지방 (지방 조직)의 비율을 고려하지 않는다는 문제가 있다. 이것을 설명하기 위해, 비만증은 또한 남성과 여성에서 각각 25％ 및 30％ 초과인 체지방 함량에 근거하여 정의될 수 있다.
체질량지수 (BMI)에 의한 체중 분류
BMI 분류
< 18.5 체중미달
18.5-24.9 정상
25.0-29.9 과다체중
30.0-34.9 비만증 (I형)
35.0-39.9 비만증 (II형)
> 40 극단적 비만증 (III형)
BMI가 증가하는 경우, 다른 위험 인자와는 무관한 다양한 원인으로부터의 사망 위험이 증가한다. 비만증을 갖는 가장 통상적인 질환은 심혈관 질환 (특히, 고 혈압), 당뇨병 (비만증은 당뇨병의 발병을 악화시킴), 담낭 질환 (특히, 암) 및 생식 질환이다. 조사는 심지어 체중의 적당한 감소가 관상동맥 심질환 발병 위험의 유의한 감소에 상응할 수 있다는 것을 나타내고 있다.
항-비만증제로서 시판되는 화합물은 올리스타트 (Orlistat) (제니칼TM (XENICALTM)) 및 시브트라민 (Sibutramine)을 포함한다. 올리스타트 (리파아제 저해제)는 지방 흡수를 직접적으로 저해하며, 높은 빈도의 설사와 같은 (비교적 무해하지만) 불쾌한 부작용을 초래하는 경향이 있다. 시브트라민 (혼합 5-HT/노르아드레날린 재흡수 저해제)는 일부 환자에게서 혈압 및 심장 박동수를 증가시킬 수 있다. 세로토닌 유리촉진제/재흡수 저해제 펜플루라민 (폰디민TM (PondiminTM)) 및 덱스펜플루라민 (레덕스TM (ReduxTM))은 장기간에 걸쳐 (6개월 초과) 음식 섭취량 및 체중을 감소시킨다고 보고되었다. 그러나, 이들의 사용과 연관된 심장 판막 이상의 예비 증거에 관한 보고서 이후 모든 제품이 회수되었다. 따라서, 보다 안전한 항-비만증제의 개발이 요구되고 있다.
비만증은 심혈관 질환의 발병 위험 또한 상당히 증가시킨다. 관상동맥부전, 아테롬성 질환 및 심부전은 비만증에 의해 유발되는 심혈관 합병증의 선두가 된다. 전체 인구가 이상적인 체중을 갖는 경우, 관상동맥부전의 위험은 25％까지 감소되고, 심부전 및 뇌혈관 사고의 위험은 35％까지 감소될 수 있다고 추정된다. 관상동맥 질환의 빈도는 30％ 과다체중인 50대 미만의 대상체에서 2배가 된다. 당뇨병 환자는 수명이 30％ 감소된다. 45세 이후, 당뇨병이 있는 사람은 당뇨병이 없는 사람보다 상당한 심장 질환을 약 3배 더 가지고, 뇌졸증을 최대 5배 더 가지는 것으로 보인다. 상기 발견은 NIDDM에 대한 위험 인자와 관상동맥 심질환 사이의 상호-관계 및 비만증의 예방에 기초한 상기 증상의 예방을 위한 일체화된 접근법의 잠재적 가치를 역설한다 (문헌 [Perry, I. J., et al., BMJ310, 560-564 (1995)] 참조).
과다체중인 아동 및 청소년의 수가 증가하고 있다. 모든 과다체중 아동이 반드시 과다체중 성인이 되는 것은 아니지만, 유년기에서의 비만증의 발생의 증가는 성인 연령에서의 비만증의 증가에 반영되기 쉽다. 성인 집단에서의 비만증의 높은 유병율 및 미래의 국민이 보다 더 비만화 될 가능성은 건강과 상기 질환과의 관련성의 재조사를 요구한다. 문헌 [Health Implications of Obesity. NIH Consens. Statement Online 1985 Feb 11-13; 5(9):1-7]을 참조한다.
"임상 비만증"은 마른 체질량에 관한 과다 체지방의 측정이며, 이상적인 체중보다 20％ 초과인 체중으로 정의된다. 최근의 평가는 미국 성인 2명 중 1명이 임상적 비만이며, 지난 수십년에 걸쳐 25％ 초과의 증가를 제시하고 있다. 문헌 [Flegal M.D. et al., 22 Int. J. Obes. Relat. Metab. Disor. 39 (1998)]을 참조한다. 특히, 임상 비만증이 수많은 합병증, 즉 고혈압 및 관상동맥 질환, 뇌졸증, 당뇨병의 후기 단계 합병증 및 요절을 유발할 수 있는 II형 당뇨병을 종종 수반하기 때문에, 과다체중 증상 및 임상 비만증 둘 다 세계적인 주요 건강 관심사이다 (예를 들어, 문헌 [Nishina P.M. et al., 43 Metab. 554 (1994)] 참조).
비만증의 근원적인 병인 메카니즘은 추가의 설명을 요구하지만, 이러한 메카니즘의 순 효과는 에너지 섭취와 소모 사이의 불균형을 유도한다. 유전적 및 환경적 인자 둘 다 비만증의 발병기전에 관여하는 것으로 보인다. 이는 과다 칼로리 섭취, 감소된 신체 활동 및 대사 및 내분비 이상을 포함한다.
의약품을 통한 과다체중 증상 및 임상 비만증의 치료는 이들 자체의 증상에 대해서 뿐만 아니라, 연관된 다른 질환, 예를 들어 임상 비만증의 예방 가능성, 및 과다체중 또는 임상적으로 비만이고 체중의 유의한 수준의 감소를 겪는 사람이 종종 수반하는 "자신"의 긍정적 느낌의 증진에 대해서도 중요하다. 상기 논의한 바와 같이, 이러한 장애의 치료에 도움을 주는 화합물이 유용하며, 연구 및 임상 의학 둘 다에 진보를 제공할 것이라는 것은 명백하다. 본 발명은 상기 화합물 및 다른 중요한 최종물에 관한 것이다.
[발명의 요약]
본 발명은 MCH로서 본원에 언급된 GPCR에 결합하여 이의 활성을 조절하는 화합물, 및 이의 용도를 기술하고 있다. 본원에 사용되는 용어 MCH는 유전자은행 수탁 번호 (GeneBank accession number) NM_005297, 천연 대립형질 변이체, 포유류 오르토로그 (ortholog), 생물학적으로 활성인 단편 및 이의 재조합 돌연변이체에서 발견되는 인간 서열을 포함한다.
본 발명의 한 국면은 화학식 I로 나타내어지는 특정 치환된 피리미딘 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
Figure 112006071283034-PCT00001
상기 식에서,
Q는 화학식 IIa 또는 IIb이고;
Figure 112006071283034-PCT00002
Figure 112006071283034-PCT00003
R1은
(i) C1 -16 알킬, 및
ㆍ할로겐,
ㆍ히드록시,
ㆍ옥소,
ㆍC1 -5 알콕시,
ㆍ‥카르보시클릭 아릴,
‥헤테로시클릴, 및
‥C1 -5 알킬에 의해 치환된 헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
된 C1 -5 알콕시,
ㆍC1 -5 알킬카르보닐옥시,
ㆍ카르보시클릴옥시,
ㆍ카르보시클릭 아릴옥시,
ㆍ‥할로겐,
‥히드록시,
‥카르복시,
‥카르바모일,
‥니트로,
‥시아노,
‥아미노,
‥카르보시클릭 아릴,
‥C1 -5 알콕시에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴,
‥C1 -5 알콕시,
‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알콕시,
‥C1 -5 알킬, 및
‥…할로겐,
…히드록시,
…카르복시,
…옥소,
…모노-C1 -5 알킬아미노,
…디-C1 -5 알킬아미노,
…카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 모노-C1 -5 알킬아미노,
…카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 디-C1 -5 알킬아미노,
…할로겐화 카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 모노-C1 -5 알킬아미노,
…할로겐화 카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 디-C1 -5 알킬아미노,
…카르보시클릭 아릴카르보닐아미노, 및
…할로겐에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴카르보닐아미노
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치
환된 C1 -5 알킬
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
된 카르보시클릭 아릴옥시,
ㆍ헤테로시클릴옥시,
ㆍ‥할로겐,
‥히드록시,
‥카르복시,
‥카르바모일,
‥니트로,
‥시아노,
‥아미노,
‥카르보시클릭 아릴,
‥C1 -5 알콕시에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴,
‥C1 -5 알콕시,
‥…할로겐,
…히드록시, 및
…카르복시
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치
환된 C1 -5 알콕시,
‥C1 -5 알킬, 및
‥…할로겐,
…히드록시, 및
…카르복시
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치
환된 C1 -5 알킬
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
된 헤테로시클릴옥시,
ㆍ치환된 헤테로시클릴-에틸리덴아미노옥시,
ㆍC1 -5 알콕시카르보닐,
ㆍ카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C1 -5 알콕시카르보닐,
ㆍ모노-C1 -5 알킬아미노카르보닐,
ㆍ디-C1 -5 알킬아미노카르보닐,
ㆍ모노-C1 -5 알킬아미노,
ㆍ‥시아노,
‥카르보시클릭 아릴, 및
‥헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
된 모노-C1 -5 알킬아미노,
ㆍ디-C1 -5 알킬아미노,
ㆍ‥시아노,
‥카르보시클릭 아릴, 및
‥헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
된 디-C1 -5 알킬아미노,
ㆍ모노-카르보시클릭 아릴아미노,
ㆍ‥할로겐,
‥히드록시,
‥카르복시,
‥카르바모일,
‥니트로,
‥시아노,
‥아미노,
‥카르보시클릭 아릴,
‥C1 -5 알콕시에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴,
‥C1 -5 알콕시,
‥…할로겐,
…히드록시, 및
…카르복시
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치
환된 C1 -5 알콕시,
‥C1 -5 알킬, 및
‥…할로겐,
…히드록시, 및
…카르복시
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치
환된 C1 -5 알킬
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
된 모노-카르보시클릭 아릴아미노,
ㆍ디-카르보시클릭 아릴아미노,
ㆍ‥할로겐,
‥히드록시,
‥카르복시,
‥카르바모일,
‥니트로,
‥시아노,
‥아미노,
‥카르보시클릭 아릴,
‥C1 -5 알콕시에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴,
‥C1 -5 알콕시,
‥…할로겐,
…히드록시, 및
…카르복시
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치
환된 C1 -5 알콕시,
‥C1 -5 알킬, 및
‥…할로겐,
…히드록시, 및
…카르복시
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치
환된 C1 -5 알킬
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
된 디-카르보시클릭 아릴아미노,
ㆍ모노-헤테로시클릴아미노,
ㆍ‥할로겐,
‥히드록시,
‥카르복시,
‥카르바모일,
‥니트로,
‥시아노,
‥아미노,
‥카르보시클릭 아릴,
‥C1 -5 알콕시에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴,
‥C1 -5 알콕시,
‥…할로겐,
…히드록시, 및
…카르복시
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치
환된 C1 -5 알콕시,
‥C1 -5 알킬, 및
‥…할로겐,
…히드록시, 및
…카르복시
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치
환된 C1 -5 알킬
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
된 모노-헤테로시클릴아미노,
ㆍ디-헤테로시클릴아미노,
ㆍ‥할로겐,
‥히드록시,
‥카르복시,
‥카르바모일,
‥니트로,
‥시아노,
‥아미노,
‥카르보시클릭 아릴,
‥C1 -5 알콕시에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴,
‥C1 -5 알콕시,
‥…할로겐,
…히드록시, 및
…카르복시
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치
환된 C1 -5 알콕시,
‥C1 -5 알킬, 및
‥…할로겐,
…히드록시, 및
…카르복시
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치
환된 C1 -5 알킬
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
된 디-헤테로시클릴아미노,
ㆍC1 -5 알킬카르보닐아미노,
ㆍ‥C1 -5 알킬카르보닐아미노,
‥카르보시클릭 아릴카르보닐아미노, 및
‥헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
된 C1 -5 알킬카르보닐아미노,
ㆍC1 -5 알콕시카르보닐아미노,
ㆍ카르보시클릭 아릴카르보닐아미노,
ㆍ헤테로시클릴 카르보닐아미노,
ㆍ카르보시클릭 아릴술포닐아미노,
ㆍ‥니트로,
‥C1 -5 알킬,
‥모노-C1 -5 알킬아미노, 및
‥디-C1 -5 알킬아미노
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
된 카르보시클릭 아릴술포닐아미노,
ㆍC1 -5 알킬티오,
ㆍ‥모노-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
‥할로겐에 의해 치환된 모노-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
‥디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
‥할로겐에 의해 치환된 디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
‥모노-카르보시클릭 아릴아미노,
‥할로겐에 의해 치환된 모노-카르보시클릭 아릴아미노,
‥디-카르보시클릭 아릴아미노,
‥할로겐에 의해 치환된 디-카르보시클릭 아릴아미노,
‥카르보시클릭 아릴, 및
‥…할로겐, 및
…C1 -5 알콕시
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치
환된 카르보시클릭 아릴
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
된 C1 -5 알킬티오,
ㆍ카르보시클릭 아릴티오,
ㆍ‥할로겐,
‥C1 -5 알킬, 및
‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
된 카르보시클릭 아릴티오,
ㆍ카르보시클릭 아릴술피닐,
ㆍ‥할로겐,
‥C1 -5 알킬, 및
‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
된 카르보시클릭 아릴술피닐,
ㆍ카르보시클릭 아릴술포닐,
ㆍ‥할로겐,
‥C1 -5 알킬, 및
‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
된 카르보시클릭 아릴술포닐,
ㆍ헤테로시클릴티오,
ㆍ‥니트로, 및
‥C1 -5 알킬
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
된 헤테로시클릴티오,
ㆍC3 -6 시클로알킬,
ㆍC1 -5 알킬에 의해 치환된 C3 -6 시클로알킬,
ㆍ카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C3 -6 시클로알킬,
ㆍC3 -6 시클로알케닐,
ㆍ카르보시클릴,
ㆍ‥할로겐,
‥C1 -5 알킬,
‥C1 -5 알콕시,
‥C2 -5 알케닐, 및
‥…카르보시클릭 아릴, 및
…C1 -5 알킬술피닐에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치
환된 C2 -5 알케닐
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
된 카르보시클릴,
ㆍ카르보시클릭 아릴,
ㆍ‥할로겐,
‥히드록시,
‥카르복시,
‥카르바모일,
‥시아노,
‥니트로,
‥아미노,
‥C1 -5 알킬카르보닐아미노,
‥C3 -6 시클로알킬카르보닐아미노,
‥C1 -5 알킬,
‥…할로겐,
…히드록시,
…카르복시,
…카르바모일,
…옥소,
…카르보시클릭 아릴,
…헤테로시클릴,
…모노-카르보시클릭 아릴아미노,
…디-카르보시클릭 아릴아미노,
…‥‥할로겐,
‥‥니트로,
‥‥C1 -5 알킬,
‥‥C1 -5 알콕시, 및
‥‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알콕시
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해
치환된 모노-카르보시클릭 아릴아미노, 및
…‥‥할로겐,
‥‥니트로,
‥‥C1 -5 알킬,
‥‥C1 -5 알콕시, 및
‥‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알콕시
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해
치환된 디-카르보시클릭 아릴아미노
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치
환된 C1 -5 알킬,
‥C2 -5 알케닐,
‥C1 -5 알콕시,
‥…할로겐, 및
…카르보시클릭 아릴
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치
환된 C1 -5 알콕시,
‥카르보시클릭 아릴옥시,
‥C1 -5 알콕시카르보닐,
‥C1 -5 알킬카르보닐옥시,
‥모노-C1 -5 알킬아미노,
‥디-C1 -5 알킬아미노,
‥모노-카르보시클릭 아릴아미노,
‥할로겐에 의해 치환된 모노-카르보시클릭 아릴아미노,
‥디-카르보시클릭 아릴아미노,
‥할로겐에 의해 치환된 디-카르보시클릭 아릴아미노,
‥모노-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
‥…할로겐,
…니트로,
…C1 -5 알킬,
…C1 -5 알콕시, 및
…할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알콕시
로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된 모노-
카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
‥디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
‥…할로겐,
…니트로,
…C1 -5 알킬,
…C1 -5 알콕시, 및
…할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알콕시
로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된 디-카
르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
‥메르캅토,
‥C1 -5 알킬티오,
‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬티오,
‥C1 -5 알킬술포닐,
‥C3 -6 시클로알킬,
‥카르보시클릭 아릴, 및
‥헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
된 카르보시클릭 아릴,
ㆍ헤테로시클릴, 및
ㆍ‥할로겐,
‥히드록시,
‥카르복시,
‥카르바모일,
‥시아노,
‥니트로,
‥아미노,
‥C1 -5 알킬,
‥…할로겐,
…히드록시,
…카르복시, 및
…카르바모일
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치
환된 C1 -5 알킬,
‥카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C1 -5 알킬,
‥C1 -5 알콕시,
‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알콕시,
‥카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C1 -5 알콕시,
‥카르보시클릭 아릴, 및
‥할로겐에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
된 헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된
C1 -16 알킬,
(ii) C2 -8 알케닐, 및
ㆍ할로겐,
ㆍ옥소,
ㆍC1 -5 알콕시,
ㆍ카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C1 -5 알콕시,
ㆍ카르보시클릭 아릴,
ㆍ‥할로겐,
‥히드록시,
‥니트로,
‥C1 -5 알킬,
‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬,
‥C1 -5 알콕시, 및
‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알콕시
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
된 카르보시클릭 아릴,
ㆍ헤테로시클릴, 및
ㆍ‥히드록시,
‥니트로,
‥C1 -5 알킬, 및
‥C1 -5 알콕시
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
된 헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된
C2 -8 알케닐,
(iii) C2 -5 알키닐, 및
카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C2 -5 알키닐,
(iv) C3 -12 시클로알킬, 및
ㆍC1 -5 알킬,
ㆍ‥히드록시,
‥옥소, 및
‥카르보시클릭 아릴
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
된 C1 -5 알킬,
ㆍ모노-C1 -5 알킬아미노,
ㆍ카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 모노-C1 -5 알킬아미노,
ㆍ디-C1 -5 알킬아미노,
ㆍ카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 디-C1 -5 알킬아미노,
ㆍ카르보시클릭 아릴카르보닐아미노,
ㆍ카르보시클릭 아릴, 및
ㆍ할로겐에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된
C3 -12 시클로알킬,
(v) C3 -6 시클로알케닐, 및
C1 -5 알킬에 의해 치환된 C3 -6 시클로알케닐,
(vi) 카르보시클릴, 및
ㆍ히드록시, 및
ㆍ니트로
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된
카르보시클릴,
(vii) 카르보시클릭 아릴, 및
ㆍ할로겐,
ㆍ히드록시,
ㆍ시아노,
ㆍ니트로,
ㆍC1 -10 알킬,
ㆍ‥할로겐,
‥히드록시,
‥카르복시,
‥카르바모일,
‥옥소,
‥C1 -5 알콕시,
‥카르보시클릭 아릴옥시,
‥모노-C1 -5 알킬아미노-N-옥시,
‥디-C1 -5 알킬아미노-N-옥시,
‥모노-C1 -5 알킬아미노,
‥디-C1 -5 알킬아미노,
‥카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 모노-C1 -5 알킬아미노,
‥카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 디-C1 -5 알킬아미노,
‥모노-카르보시클릭 아릴아미노,
‥디-카르보시클릭 아릴아미노,
‥카르보시클릴이미노,
‥카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 카르보시클릴이미노,
‥모노-카르보시클릭 아릴아미노,
‥디-카르보시클릭 아릴아미노,
‥C1 -5 알콕시에 의해 치환된 모노-카르보시클릭 아릴아미노,
‥C1 -5 알콕시에 의해 치환된 디-카르보시클릭 아릴아미노,
‥모노-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
‥디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
‥C1 -5 알콕시에 의해 치환된 모노-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
‥C1 -5 알콕시에 의해 치환된 디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
‥카르보시클릭 아릴,
‥…할로겐,
…C1 -5 알킬, 및
…할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치
환된 카르보시클릭 아릴,
‥헤테로시클릴, 및
‥C1 -5 알킬에 의해 치환된 헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
된 C1 -10 알킬,
ㆍC2 -5 알케닐,
ㆍ카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C2 -5 알케닐,
ㆍC1 -9 알콕시,
ㆍ‥히드록시,
‥할로겐,
‥카르복시,
‥모노-C1 -5 알킬아미노,
‥디-C1 -5 알킬아미노,
‥카르보시클릭 아릴,
‥할로겐화 카르보시클릭 아릴,
‥헤테로시클릴, 및
‥…할로겐,
…헤테로시클릴, 및
…‥‥할로겐,
‥‥C1 -5 알킬, 및
‥‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해
치환된 헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치
환된 헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
된 C1 -9 알콕시,
ㆍC2 -5 알케닐옥시,
ㆍC3 -5 시클로알콕시,
ㆍC1 -5 알킬카르보닐옥시,
ㆍ카르보시클릭 아릴옥시,
ㆍ‥할로겐,
‥히드록시,
‥카르복시,
‥카르바모일,
‥시아노,
‥니트로,
‥아미노,
‥C1 -5 알킬,
‥…할로겐,
…히드록시,
…카르복시, 및
…카르바모일
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치
환된 C1 -5 알킬,
‥C1 -5 알콕시, 및
‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알콕시
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
된 카르보시클릭 아릴옥시,
ㆍ헤테로시클릴옥시,
ㆍ‥할로겐,
‥히드록시,
‥카르복시,
‥카르바모일,
‥시아노,
‥니트로,
‥아미노,
‥C1 -5 알킬,
‥…할로겐,
…히드록시,
…카르복시, 및
…카르바모일
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치
환된 C1 -5 알킬,
‥C1 -5 알콕시, 및
‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알콕시
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
된 헤테로시클릴옥시,
ㆍ(카르보시클릭 아릴)S(O)2O,
ㆍ카르복시,
ㆍ카르바모일,
ㆍC1 -5 알콕시카르보닐,
ㆍ모노-C1 -5 알킬아미노카르보닐,
ㆍ디-C1 -5 알킬아미노카르보닐,
ㆍ카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 모노-C1 -5 알킬아미노카르보닐,
ㆍ카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 디-C1 -5 알킬아미노카르보닐,
ㆍ모노-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
ㆍ디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
ㆍC1 -5 알킬에 의해 치환된 모노-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
ㆍC1 -5 알킬에 의해 치환된 디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
ㆍ아미노,
ㆍ모노-C1 -5 알킬아미노,
ㆍ디-C1 -5 알킬아미노,
ㆍ시아노에 의해 치환된 모노-C1 -5 알킬아미노,
ㆍ시아노에 의해 치환된 디-C1 -5 알킬아미노,
ㆍ모노-카르보시클릭 아릴아미노,
ㆍ디-카르보시클릭 아릴아미노,
ㆍC1 -5 알킬카르보닐아미노,
ㆍC3 -6 시클로알킬카르보닐아미노,
ㆍC2 -5 알키닐카르보닐아미노,
ㆍ카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C2 -5 알키닐카르보닐아미노,
ㆍC1 -5 알콕시카르보닐아미노,
ㆍ카르보시클릭 아릴술포닐아미노,
ㆍC1 -5 알킬에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴술포닐아미노,
ㆍ(카르보시클릭 아릴)NHC(O)NH,
ㆍC1 -5 알콕시에 의해 치환된 (카르보시클릭 아릴)NHC(O)NH,
ㆍ할로겐화 C1 -5 알콕시에 의해 치환된 (카르보시클릭 아릴)NHC(O)NH,
ㆍ카르보시클릭 아릴 아조,
ㆍ모노-C1 -5 알킬아미노에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴 아조,
ㆍ디-C1 -5 알킬아미노에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴 아조,
ㆍC1 -5 알킬티오,
ㆍ할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬티오,
ㆍ카르보시클릭 아릴티오,
ㆍ‥할로겐,
‥니트로,
‥시아노, 및
‥C1 -5 알킬
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
된 카르보시클릭 아릴티오,
ㆍ아미노술포닐,
ㆍ헤테로시클릴티오,
ㆍC1 -5 알킬술포닐,
ㆍ모노-C1 -5 알킬아미노술포닐,
ㆍ디-C1 -5 알킬아미노술포닐,
ㆍ헤테로시클릴술포닐,
ㆍC3 -6 시클로알킬,
ㆍC1 -5 알킬에 의해 치환된 C3 -6 시클로알킬,
ㆍ카르보시클릭 아릴,
ㆍ‥C1 -7 알킬, 및
‥할로겐에 의해 치환된 C1 -7 알킬
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
된 카르보시클릭 아릴,
ㆍ헤테로시클릴,
ㆍ‥C1 -5 알킬,
‥카르보시클릭 아릴, 및
‥할로겐화 카르보시클릭 아릴
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
된 헤테로시클릴, 및
ㆍ카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C1 -5 알콕시카르보닐
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된
카르보시클릭 아릴, 및
(viii) 헤테로시클릴, 및
ㆍ할로겐,
ㆍ히드록시,
ㆍ카르복시,
ㆍ카르바모일,
ㆍ시아노,
ㆍ니트로,
ㆍ아미노,
ㆍC1 -5 알킬,
ㆍ‥할로겐,
‥히드록시,
‥카르복시,
‥카르바모일,
‥옥소,
‥C1 -5 알킬카르보닐옥시,
‥카르보시클릭 아릴카르보닐아미노,
‥할로겐에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴카르보닐아미노,
‥C1 -5 알콕시카르보닐,
‥C1 -5 알킬티오,
‥카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C1 -5 알킬티오,
‥할로겐화 카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C1 -5 알킬티오,
‥카르보시클릭 아릴,
‥…할로겐, 및
…니트로
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치
환된 카르보시클릭 아릴,
‥헤테로시클릴, 및
‥…할로겐,
…C1 -5 알킬, 및
…할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치
환된 헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
된 C1 -5 알킬,
ㆍC1 -5 알콕시,
ㆍ할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알콕시,
ㆍ카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C1 -5 알콕시,
ㆍ카르보시클릭 아릴옥시,
ㆍ‥할로겐,
‥니트로,
‥시아노,
‥히드록시,
‥카르복시,
‥카르바모일,
‥아미노,
‥C1 -5 알킬,
‥…할로겐,
…히드록시,
…카르복시, 및
…카르바모일
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치
환된 C1 -5 알킬,
‥모노-C1 -5 알킬아미노,
‥디-C1 -5 알킬아미노,
‥C1 -5 알킬카르보닐아미노,
‥C3 -6 시클로알킬카르보닐아미노,
‥C1 -5 알콕시,
‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알콕시,
‥C3 -6 시클로알킬,
‥C2 -5 알케닐,
‥C2 -5 알키닐,
‥카르복시,
‥C1 -5 알콕시카르보닐,
‥모노-C1 -5 알킬아미노카르보닐,
‥디-C1 -5 알킬아미노카르보닐,
‥모노-C3 -6 시클로알킬아미노카르보닐,
‥디-C3 -6 시클로알킬아미노카르보닐,
‥모노-C1 -5 알킬아미노카르보닐아미노,
‥디-C1 -5 알킬아미노카르보닐아미노,
‥모노-C3 -6 시클로알킬아미노카르보닐아미노,
‥디-C3 -6 시클로알킬아미노카르보닐아미노,
‥C1 -5 알킬티오,
‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬티오,
‥C1 -5 알킬술피닐,
‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬술피닐,
‥C1 -5 알킬술포닐, 및
‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬술포닐
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
된 카르보시클릭 아릴옥시,
ㆍ헤테로시클릴옥시,
ㆍ‥할로겐,
‥니트로,
‥히드록시,
‥카르복시,
‥카르바모일,
‥시아노,
‥아미노,
‥C1 -5 알킬,
‥…할로겐,
…히드록시,
…카르복시, 및
…카르바모일
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치
환된 C1 -5 알킬,
‥C1 -5 알콕시, 및
‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알콕시
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
된 헤테로시클릴옥시,
ㆍ모노-C1 -5 알킬아미노,
ㆍ디-C1 -5 알킬아미노,
ㆍC1 -5 알킬카르보닐아미노,
ㆍC1 -5 알킬티오,
ㆍC2 -5 알케닐티오,
ㆍ카르보시클릭 아릴티오,
ㆍ할로겐에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴티오,
ㆍC1 -5 알콕시카르보닐에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴티오,
ㆍ헤테로시클릴티오,
ㆍC1 -5 알킬에 의해 치환된 헤테로시클릴티오,
ㆍC1 -5 알킬술피닐,
ㆍC1 -5 알킬술포닐,
ㆍ카르보시클릭 아릴술피닐,
ㆍ할로겐에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴술피닐,
ㆍ카르보시클릭 아릴술포닐,
ㆍ할로겐에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴술포닐,
ㆍC1 -5 알킬에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴술포닐,
ㆍC1 -5 알콕시카르보닐,
ㆍ카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C1 -5 알콕시카르보닐,
ㆍ카르보시클릭 아릴,
ㆍ‥할로겐,
‥니트로,
‥C1 -5 알킬,
‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬,
‥C1 -5 알콕시, 및
‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알콕시
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
된 카르보시클릭 아릴,
ㆍ헤테로시클릴, 및
ㆍ‥할로겐,
‥C1 -5 알킬,
‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬,
‥C1 -5 알콕시, 및
‥C1 -5 알콕시카르보닐
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
된 헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된
헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 할로겐, C1 -5 알킬, 할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬, 히드록시에 의해 치환된 C1 -5 알킬, 카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C1 -5 알킬, 할로겐화 카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C1 -5 알킬, 헤테로시클릴에 의해 치환된 C1 -5 알킬, 할로겐화 헤테로시클릴에 의해 치환된 C1 -5 알킬, C2 -5 알케닐, C2 -5 알키닐, C1 -5 알콕시, 할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알콕시, C1 -5 알킬티오, -N(R2a)(R2b)이고;
여기서, R2a 및 R2b는 각각 독립적으로
수소,
C1 -5 알킬,
ㆍ할로겐,
ㆍ히드록시,
ㆍ카르복시,
ㆍ카르바모일,
ㆍC1 -5 알콕시,
ㆍ아미노,
ㆍC3 -6 시클로알킬,
ㆍ카르보시클릭 아릴,
ㆍ‥할로겐,
‥C1 -5 알킬,
‥C1 -5 알콕시,
‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬,
‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알콕시, 및
‥SO2NH2
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된
카르보시클릭 아릴,
ㆍ헤테로시클릴, 및
ㆍ‥할로겐,
‥C1 -5 알킬,
‥C1 -5 알콕시,
‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬, 및
‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알콕시
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된
헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된 C1 -5 알킬,
C3 -6 시클로알킬,
카르보시클릭 아릴,
ㆍ할로겐,
ㆍC1 -5 알킬,
ㆍC1 -5 알콕시,
ㆍ할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬, 및
ㆍ할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴,
헤테로시클릴, 또는
ㆍ할로겐,
ㆍC1 -5 알킬,
ㆍC1 -5 알콕시,
ㆍ할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬, 및
ㆍ할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된 헤테로시클릴이고;
L은 화학식 III, IIIa, IIIb, IV, IVa 및 IVb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Figure 112006071283034-PCT00004
Figure 112006071283034-PCT00005
Figure 112006071283034-PCT00006
Figure 112006071283034-PCT00007
Figure 112006071283034-PCT00008
Figure 112006071283034-PCT00009
여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -5 알킬이고, A 및 B는 각각 독립적으로 단일 결합, -CH2- 또는 -(CH2)2-이고;
Z1, Z2, Z3 및 Z4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1 -5 알킬, 할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬, 히드록시에 의해 치환된 C1 -5 알킬, 카르보시클릭 아릴에 의해 치 환된 C1 -5 알킬, 할로겐화 카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C1 -5 알킬, 헤테로시클릴에 의해 치환된 C1 -5 알킬, 할로겐화 헤테로시클릴에 의해 치환된 C1 -5 알킬, C2 -5 알케닐, C2 -5 알키닐, C3 -6 시클로알킬, C1 -5 알콕시, 할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알콕시, 모노-C1-5 알킬아미노, 디-C1 -5 알킬아미노, C1 -5 알킬티오, 카르보시클릭 아릴, 치환된 카르보시클릭 아릴, 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴이거나; 또는
R2 및 Z2는 서로 결합되어 고리를 형성하고, -R2-Z2-는 -(CH2)n- 또는 -(CH2)o-CH=CH-(CH2)p-이고; 여기서, -R2-Z2-의 1개의 -CH2-기는 임의로 C(O), NR6, O, S, S(O) 또는 S(O)2에 의해 대체될 수 있고, n은 2, 3, 4, 5 또는 6이고, o 및 p는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이며 (단, o+p는 0, 1, 2, 3 또는 4임), R6은 수소, C1 -5 알킬 또는 치환된 C1 -5 알킬이고;
Y는
(i) L이 화학식 III, IIIa 및 IIIb로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우, -C(O)NR5-, -C(S)NR5-, -C(O)O-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(S)- 또는 -(CH2)m-; 또는
(ii) L이 화학식 IV, IVa 및 IVb로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우, -C(O)NR5-, -C(S)NR5-, -C(O)O- 또는 -OC(O)-
로 나타나고; 여기서, R5는 수소 또는 C1 -5 알킬이고, m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이 고;
상기 카르보시클릭 아릴은 페닐, 나프틸, 안트라닐, 페난트릴 또는 비페닐이고;
카르보시클릴은 10,11-디히드로-5-옥소-디벤조[a,d]시클로헵틸, 1-옥소-인다닐, 7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵틸, 9H-플루오레닐, 9-옥소-플루오레닐, 아세나프틸, 안트라퀴노닐, C-플루오렌-9-일리덴, 인다닐, 인데닐, 멘틸, 1,2,3,4-테트라히드로-나프틸 또는 비시클로[2.2.1]헵테닐이고;
헤테로시클릴은 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2-디히드로-3-옥소-피라졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,3-디옥소-이소인돌릴, 1,3-디옥솔라닐, 1H-인돌릴, 1H-피롤로[2,3-c]피리딜, 1H-피롤릴, 1-옥소-3H-이소벤조푸라닐, 2,2',5',2"-테르티오페닐, 2,2'-비티오페닐, 2,3-디히드로-1-옥소-이소인돌릴, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 2,3-디히드로-벤조푸릴, 2,4-디히드로-3-옥소-피라졸릴, 2H-벤조피라닐, 2-옥소-벤조피라닐, 2-옥소-피롤리디닐, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사지닐, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세피닐, 4H-벤조[1,3]디옥시닐, 4H-벤조피라닐, 4-옥소-1,5,6,7-테트라히드로-인돌릴, 4-옥소-3,4-디히드로-프탈라지닐, 4-옥소-벤조피라닐, 9,10,10-트리옥소-티오크산테닐, 9H-카르바졸릴, 9H-크산테닐, 아제티디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 벤조[2,1,3]옥사디아졸릴, 벤조[1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[b]티에닐, 벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 신놀릴, 푸릴, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리노, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 옥솔라닐, 피페라질, 피페리딜, 피리딜, 피라졸로[5,1-b]티아졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피리딜, 피리미딜, 피롤리딜, 퀴놀릴, 퀴녹살릴, 티아졸리딜, 티아졸릴, 티에닐, 티올라닐, 2,3-디히드로-벤조푸릴, 테트라히드로-티에닐 또는 벤조푸라닐이고;
할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다.
본 발명의 한 국면은 치료 유효량의 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 화합물을 제약상 허용되는 담체와 조합하여 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 국면은 치료 유효량의 본원에 기술된 바와 같은 화합물 또는 이의 제약 조성물을 기억 기능, 수면 및 각성, 불안, 우울증, 기분 장애, 발작, 비만증, 당뇨병, 식욕 및 섭식 장애, 심혈관 질환, 고혈압, 이상지혈증, 심근경색증, 거식증을 비롯한 폭식 장애, 식욕부진, 조울증을 비롯한 정신병, 정신분열증, 섬망, 치매, 스트레스, 인지 장애, 주의력 결핍 장애, 물질 남용 장애, 파킨슨병을 비롯한 이상운동증, 간질, 및 중독을 앓는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 증상을 개선시키는 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 국면은 치료 유효량의 본원에 기술된 바와 같은 화합물 또는 이의 제약 조성물을 섭식 장애, 비만증 또는 비만증 관련 장애를 앓는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 증상의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 국면은 치료 유효량의 본원에 기술된 바와 같은 화합물 또는 이의 제약 조성물을 불안, 우울증, 정신분열증, 중독 또는 간질을 앓는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 증상의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 국면은 요법에 의한 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 유용 한 본원에 기술된 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 이의 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 국면은 요법에 의한 인간 또는 동물 신체의 섭식 장애, 비만증 또는 비만증 관련 장애의 예방 또는 치료 방법에 유용한 본원에 기술된 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 이의 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 국면은 요법에 의한 인간 또는 동물 신체의 불안, 우울증, 정신분열증, 중독 또는 간질의 예방 또는 치료 방법에 유용한 본원에 기술된 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 이의 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 국면은 섭식 장애, 비만증 또는 비만증 관련 장애의 예방 또는 치료에 유용한 약제 제조를 위한 본원에 기술된 바와 같은 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 국면은 불안, 우울증, 정신분열증, 중독 또는 간질의 예방 또는 치료에 유용한 약제 제조를 위한 본원에 기술된 바와 같은 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 국면은 치료 유효량의 본원에 기술된 바와 같은 화합물 또는 이의 제약 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체의 음식 섭취량을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 국면은 치료 유효량의 본원에 기술된 바와 같은 화합물 또는 이의 제약 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 포만을 유도하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 국면은 치료 유효량의 본원에 기술된 바와 같은 화합물 또는 이의 제약 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 체중 증가를 제어하거나 감소시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 국면은 MCH 수용체를 본원에 기술된 바와 같은 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 개체에서의 MCH 수용체의 조절 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 길항제이다. 일부 실시양태에서, MCH 수용체의 조절은 섭식 장애, 비만증 또는 비만증 관련 장애의 예방 또는 치료를 위함이다. 일부 실시양태에서, MCH 수용체의 조절은 개체의 음식 섭취량을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, MCH 수용체의 조절은 개체에서 포만을 유도한다. 일부 실시양태에서, MCH 수용체의 조절은 개체의 체중 증가를 제어하거나 감소시킨다. 일부 실시양태에서, MCH 수용체의 조절은 불안, 우울증, 정신분열증, 중독 또는 간질의 예방 또는 치료를 위함이다.
일부 실시양태에서, 개체는 포유동물이다.
일부 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.
일부 실시양태에서, 인간은 약 18.5 내지 약 45의 체질량지수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 인간은 약 25 내지 약 45의 체질량지수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 인간은 약 30 내지 약 45의 체질량지수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 인간은 약 35 내지 약 45의 체질량지수를 갖는다.
본 발명의 한 국면은 본원에 기술된 바와 같은 화합물을 제약상 허용되는 담체와 혼합하는 것을 포함하는, 제약 조성물의 생성 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 국면은 화학식 I로 나타내어지는 특정 치환된 피리미딘 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112006071283034-PCT00010
상기 식에서, Q, L, Y 및 R1은 본원 상기 및 하기에 기술된 바와 같다.
개별적 실시양태에서 명료하게 기술되는 본 발명의 특정 특징은 또한 하나의 실시양태에서 조합하여 제공될 수 있다고 인지된다. 반대로, 하나의 실시양태에서 간결하게 기술되는 본 발명의 다양한 특징은 또한 개별적으로 제공되거나 임의의 적합한 하위조합으로 제공될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은
Q가 화학식 IIa이고;
Z1이 수소, 할로겐, C1 -5 알킬, 할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬, C3 -6 시클로알킬, C1 -5 알콕시, 할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알콕시 또는 C1 -5 알킬티오인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은
R1이
(i) C1 -10 알킬, 및
ㆍ할로겐,
ㆍ옥소,
ㆍC1 -5 알콕시,
ㆍ카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C1 -5 알콕시,
ㆍC1 -5 알킬카르보닐옥시,
ㆍC1 -5 알콕시카르보닐,
ㆍ카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C1 -5 알콕시카르보닐,
ㆍ카르보시클릭 아릴옥시,
ㆍ‥할로겐,
‥니트로,
‥C1 -5 알킬, 및
‥옥소에 의해 치환된 C1 -5 알킬
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
된 카르보시클릭 아릴옥시,
ㆍ헤테로시클릴옥시,
ㆍC1 -5 알킬에 의해 치환된 헤테로시클릴옥시,
ㆍ모노-카르보시클릭 아릴아미노,
ㆍ디-카르보시클릭 아릴아미노,
ㆍ카르보시클릭 아릴술포닐아미노,
ㆍC1 -5 알킬에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴술포닐아미노,
ㆍC1 -5 알킬티오,
ㆍ카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C1 -5 알킬티오,
ㆍ카르보시클릭 아릴티오,
ㆍ할로겐에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴티오,
ㆍC1 -5 알킬에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴티오,
ㆍ카르보시클릭 아릴술포닐,
ㆍ할로겐에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴술포닐,
ㆍ헤테로시클릴티오,
ㆍC1 -5 알킬에 의해 치환된 헤테로시클릴티오,
ㆍC3 -6 시클로알킬,
ㆍC3 -6 시클로알케닐,
ㆍ카르보시클릴,
ㆍC1 -5 알콕시에 의해 치환된 카르보시클릴,
ㆍ카르보시클릭 아릴, 및
ㆍ‥할로겐,
‥니트로,
‥C1 -5 알킬,
‥…할로겐,
…카르보시클릭 아릴, 및
…헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치
환된 C1 -5 알킬,
‥C1 -5 알콕시,
‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알콕시,
‥카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C1 -5 알콕시,
‥카르보시클릭 아릴옥시,
‥모노-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
‥…할로겐,
…C1 -5 알킬,
…C1 -5 알콕시, 및
…할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알콕시
로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된 모노-
카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
‥디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
‥…할로겐,
…C1 -5 알킬,
…C1 -5 알콕시, 및
…할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알콕시
로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된 디-카
르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
‥C1 -5 알킬티오,
‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬티오,
‥C1 -5 알킬술포닐,
‥카르보시클릭 아릴, 및
‥헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
된 카르보시클릭 아릴,
ㆍ헤테로시클릴, 및
ㆍ‥C1 -5 알킬,
‥C1 -5 알콕시,
‥카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C1 -5 알콕시,
‥카르보시클릭 아릴, 및
‥할로겐에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
된 헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된
C1 -10 알킬,
(ii) C2 -5 알케닐, 및
ㆍ카르보시클릭 아릴, 및
ㆍ‥니트로,
‥할로겐,
‥C1 -5 알킬,
‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬,
‥C1 -5 알콕시, 및
‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알콕시
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
된 카르보시클릭 아릴
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된
C2 -5 알케닐,
(iii) C3 -6 시클로알킬, 및
ㆍC1 -5 알킬,
ㆍ카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C1 -5 알킬,
ㆍ카르보시클릭 아릴카르보닐아미노, 및
ㆍ카르보시클릭 아릴
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된
C3 -6 시클로알킬,
(iv) 카르보시클릴, 및
니트로에 의해 치환된 카르보시클릴,
(v) 카르보시클릭 아릴, 및
ㆍ할로겐,
ㆍ시아노,
ㆍ니트로,
ㆍC1 -9 알킬,
ㆍ‥할로겐,
‥옥소,
‥모노-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
‥디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
‥C1 -5 알콕시에 의해 치환된 모노-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
‥C1 -5 알콕시에 의해 치환된 디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
‥카르보시클릭 아릴옥시,
‥카르보시클릭 아릴,
‥…할로겐,
…C1 -5 알킬, 및
…할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치
환된 카르보시클릭 아릴,
‥헤테로시클릴, 및
‥C1 -5 알킬에 의해 치환된 헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
된 C1 -9 알킬,
ㆍC2 -5 알케닐,
ㆍC1 -7 알콕시,
ㆍ할로겐에 의해 치환된 C1 -7 알콕시,
ㆍ카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C1 -7 알콕시,
ㆍC3 -6 시클로알콕시,
ㆍ카르보시클릭 아릴옥시,
ㆍ‥할로겐,
‥니트로, 및
‥C1 -5 알콕시
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
된 카르보시클릭 아릴옥시,
ㆍ헤테로시클릴옥시,
ㆍ‥할로겐,
‥C1 -5 알킬, 및
‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
된 헤테로시클릴옥시,
ㆍC1 -5 알콕시카르보닐,
ㆍ모노-C1 -5 알킬아미노카르보닐,
ㆍ디-C1 -5 알킬아미노카르보닐,
ㆍ카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 모노-C1 -5 알킬아미노카르보닐,
ㆍ카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 디-C1 -5 알킬아미노카르보닐,
ㆍ모노-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
ㆍ디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
ㆍC1 -5 알킬에 의해 치환된 모노-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
ㆍC1 -5 알킬에 의해 치환된 디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
ㆍ모노-C1 -5 알킬아미노,
ㆍ디-C1 -5 알킬아미노,
ㆍC1 -5 알킬티오,
ㆍ할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬티오,
ㆍC1 -5 알킬술포닐,
ㆍ카르보시클릭 아릴, 및
ㆍ‥C1 -7 알킬, 및
‥할로겐에 의해 치환된 C1 -7 알킬
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
된 카르보시클릭 아릴
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된
카르보시클릭 아릴, 및
(vi) 헤테로시클릴, 및
ㆍ할로겐,
ㆍC1 -5 알킬,
ㆍ‥할로겐,
‥옥소,
‥카르보시클릭 아릴,
‥할로겐에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴,
‥헤테로시클릴, 및
‥…할로겐,
…C1 -5 알킬, 및
…할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치
환된 헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
된 C1 -5 알킬,
ㆍC1 -5 알콕시,
ㆍC1 -5 알킬티오,
ㆍ카르보시클릭 아릴티오,
ㆍC1 -5 알킬술포닐,
ㆍ카르보시클릭 아릴술포닐,
ㆍ할로겐에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴술포닐,
ㆍC1 -5 알킬에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴술포닐,
ㆍC1 -5 알콕시카르보닐,
ㆍ카르보시클릭 아릴,
ㆍ‥할로겐,
‥니트로, 및
‥C1 -5 알킬
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
된 카르보시클릭 아릴,
ㆍ헤테로시클릴, 및
ㆍ‥할로겐,
‥C1 -5 알킬, 및
‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
된 헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된
헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서, 카르보시클릭 아릴은 페닐, 나프틸 또는 안트라닐이고;
카르보시클릴은 1-옥소-인다닐, 9H-플루오레닐, 9-옥소-플루오레닐, 안트라퀴노닐, C-플루오렌-9-일리덴, 인다닐 또는 멘틸이고;
헤테로시클릴은 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3-디옥소-이소인돌릴, 1H-인돌릴, 1H-피롤릴, 2,3-디히드로-1-옥소-이소인돌릴, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 2H-벤조피라닐, 2-옥소-벤조피라닐, 2-옥소-피롤리디닐, 4-옥소-벤조피라닐, 9H-크산테닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 벤조[2,1,3]옥사디아졸릴, 벤조[1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[b]티에닐, 푸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피롤리딜, 퀴놀릴, 퀴녹살릴, 티아졸릴, 티에닐, 이미다졸릴 또는 피페라질이고;
할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은
R2가 할로겐, C1 -5 알킬, C1 -5 알콕시, -N(R2a)(R2b) 또는 헤테로시클릴이고; 여기서, R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소, C1 -5 알킬, 히드록시에 의해 치환된 C1 -5 알킬, 카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C1 -5 알킬, 헤테로시클릴에 의해 치환된 C1 -5 알킬, C3 -6 시클로알킬 또는 카르보시클릭 아릴이고;
L이 화학식 IIIa 및 IVa로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -5 알킬이고, A 및 B는 각각 독립적으로 단일 결합, -CH2- 또는 -(CH2)2-이고;
Z1이 수소, 할로겐, C1 -5 알킬, 할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬, C1 -5 알콕시 또는 C1 -5 알킬티오이고;
Z2가 수소, 할로겐 또는 C1 -5 알킬이거나; 또는
R2 및 Z2가 서로 결합되어 고리를 형성하고, -R2-Z2-가 -NR6-CH=CH-이고; 여기서, R6은 수소 또는 C1 -5 알킬이고;
Y가
(i) L이 화학식 IIIa로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우, -C(O)NR5-, -C(S)NR5-, -C(O)O-, -S(O)2-, -C(O)- 또는 -(CH2)m-; 또는
(ii) L이 화학식 IVa로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우, -C(O)NR5- 또는 -C(O)O-
로 나타나고; 여기서, R5는 수소 또는 C1 -5 알킬이고, m은 0, 1 또는 2인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은
R1이
(i) ㆍ히드록시,
ㆍ카르보시클릭 아릴,
ㆍ할로겐에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴, 및
ㆍC1 -5 알킬티오
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된
C1 -5 알킬,
(ii) C3 -6 시클로알킬,
(iii) 카르보시클릭 아릴, 및
ㆍ할로겐,
ㆍ니트로,
ㆍ시아노,
ㆍC1 -5 알킬,
ㆍ할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬,
ㆍC1 -5 알콕시,
ㆍ할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알콕시,
ㆍ카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C1 -5 알콕시,
ㆍ카르보시클릭 아릴옥시, 및
ㆍC1 -5 알콕시에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴옥시
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된
카르보시클릭 아릴, 및
(iv) 헤테로시클릴, 및
ㆍ할로겐,
ㆍC1 -5 알킬,
ㆍ카르보시클릭 아릴, 및
ㆍ할로겐에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된
헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2가 -N(R2a)(R2b) 또는 헤테로시클릴이고; 여기서, R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -5 알킬이고;
Z1이 수소, C1 -5 알킬 또는 C1 -5 알킬티오이고;
Z2가 수소 또는 C1 -5 알킬이거나; 또는
R2 및 Z2가 서로 결합되어 고리를 형성하고, -R2-Z2-가 -NR6-CH=CH-이고; 여기서, R6은 수소 또는 C1 -5 알킬이고;
L이 화학식 IIIa 또는 IVa이고; 여기서, R3 및 R4는 수소이고, A는 단일 결합이고, B는 단일 결합 또는 -CH2-이고;
Y가
(i) L이 화학식 IIIa로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우, -C(O)NH-, -C(S)NH-, -C(O)- 또는 -CH2-; 또는
(ii) L이 화학식 IVa로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우, -C(O)NH-
로 나타나고;
여기서, 카르보시클릭 아릴은 페닐 또는 나프틸이고;
헤테로시클릴은 푸릴, 1H-인돌릴, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 피페리딜, 피리딜, 피롤리딜 또는 9H-크산테닐이고;
할로겐은 플루오로, 클로로 또는 브로모인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은
R1이
(i) 카르보시클릭 아릴, 및
ㆍ할로겐,
ㆍC1 -5 알킬,
ㆍ할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬,
ㆍC1 -5 알콕시, 및
ㆍ할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알콕시
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된
카르보시클릭 아릴, 및
(ii) 헤테로시클릴, 및
할로겐에 의해 치환된 헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z1이 수소, C1 -5 알킬 또는 C1 -5 알킬티오이고;
Z2가 수소 또는 C1 -5 알킬이고;
여기서, 카르보시클릭 아릴은 페닐이고;
헤테로시클릴은 푸릴, 피리딜 또는 피롤리딜이고;
할로겐은 플루오로, 클로로 또는 브로모인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은
N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-3,4-디플루오로벤즈아미드;
N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-4-플루오로벤즈아미드;
4-클로로-N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-3-플루오로벤즈아미드;
N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-3,5-디플루오로벤즈아미드;
3-클로로-N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
3-클로로-4-플루오로-N-(시스-4-{[2-메틸-6-(메틸아미노)피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)벤즈아미드;
N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-3-플루오로벤즈아미드;
4-클로로-N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)벤즈아미드;
N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
3-클로로-4-플루오로-N-{시스-4-[(2-메틸-6-피페리딘-1-일피리미딘-4-일)아미노]시클로헥실}벤즈아미드;
3-클로로-4-플루오로-N-{시스-4-[(2-메틸-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일)아미노]시클로헥실}벤즈아미드;
3-클로로-4-플루오로-N-{시스-4-[(7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]시클로헥실}벤즈아미드;
3,4,5-트리플루오로-N-{시스-4-[(7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]시클로헥실}벤즈아미드;
3,4,5-트리플루오로-N-(시스-4-{[2-메틸-6-(메틸아미노)피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)벤즈아미드;
시스-N-(3,4-디플루오로페닐)-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥산카르복스아미드;
1-(4-클로로페닐)-N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)시클로펜탄카르복스아미드;
3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-5-메틸이속사졸-4-카르복스아미드;
N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-2-(4-메톡시페녹시)-5-니트로벤즈아미드;
N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-5-요오도-2-푸르아미드;
N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-2-(에틸티오)-2,2-디페닐아세트아미드;
N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-9H-크산텐-9-카르복스아미드;
N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-N'-[1-(1-나프틸)에틸]우레아;
N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-N'-(3,4,5-트리메톡시페닐)우레아;
N-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-N'-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)우레아;
N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-N'-(2,4,6-트리브로모페닐)우레아;
N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-N'-메시틸티오우레아;
N-(2,6-디에틸페닐)-N'-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)티오우레아;
N-(2,4-디클로로-6-메틸페닐)-N'-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)티오우레아;
N-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-N'-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)티오우레아;
N-[4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐]-N'-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)티오우레아;
N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-3-니트로벤즈아미드;
N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3,4-디에톡시-벤즈아미드;
N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3-에톡시-벤즈아미드;
N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3,5-디에톡시-벤즈아미드;
N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3-이소프로폭시-벤즈아미드;
3-브로모-N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-4-플루오로-벤즈아미드;
4-디플루오로메톡시-N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-벤즈아미드;
4-클로로-N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3-메틸-벤즈아미드;
3-디플루오로메톡시-N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-벤즈아미드;
3-클로로-N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-4-메틸-벤즈아미드;
4-브로모-N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-벤즈아미드;
N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3,5-디메톡시-벤즈아미드;
4-시아노-N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-벤즈아미드;
N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-4-메톡시-벤즈아미드;
3-시아노-N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-벤즈아미드;
N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3-메톡시-벤즈아미드;
N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-4-플루오로-3-메틸-벤즈아미드;
4-브로모-N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3-메틸-벤즈아미드;
N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3-플루오로-4-메틸-벤즈아미드;
N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3-에틸-벤즈아미드;
3-브로모-N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-벤즈아미드;
N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-4-트리플루오로메톡시-벤즈아미드;
N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-4-메틸-벤즈아미드;
N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3-메틸-벤즈아미드;
N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-카르복실산[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-아미드;
N-{시스-4-[(1H-인돌-2-일메틸)-아미노]-시클로헥실}-2,N',N'-트리메틸-피리미딘-4,6-디아민;
2,N,N-트리메틸-N'-[시스-4-(3-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-시클로헥실]-피리미딘-4,6-디아민;
N-[시스-4-(3,4-디플루오로-벤질아미노)-시클로헥실]-2,N',N'-트리메틸-피리미딘-4,6-디아민;
1-(3,4-디메톡시-페닐)-3-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-우레아;
1-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3-(2-에톡시-페닐)-우레아;
1-(4-벤질옥시-페닐)-3-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-우레아;
3,5-디브로모-N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-벤즈아미드;
3-브로모-4-클로로-N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-벤즈아미드;
4-클로로-N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-2-히드록시-아세트아미드;
N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실메틸]-3-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실메틸]-3-트리플루오로메톡시-벤즈아미드;
N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실메틸]-3-메톡시-벤즈아미드;
4-클로로-N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실메틸]-벤즈아미드;
N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실메틸]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실메틸]-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실메틸]-3-메틸-벤즈아미드;
N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실메틸]-3,5-디플루오로-벤즈아미드;
N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실메틸]-3-에틸-벤즈아미드;
2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-카르복실산[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실메틸]-아미드;
N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실메틸]-3-플루오로-4-메틸-벤즈아미드;
N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실메틸]-4-플루오로-벤즈아미드;
3,4-디클로로-N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실메틸]-벤즈아미드;
4-브로모-N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실메틸]-벤즈아미드;
N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실메틸]-3,4-디플루오로-벤즈아미드;
3,5-디클로로-N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실메틸]-벤즈아미드;
3-클로로-N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실메틸]-4-플루오로-벤즈아미드;
N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실메틸]-4-플루오로-3-메틸-벤즈아미드; 및
3-클로로-N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실메틸]-벤즈아미드
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은
N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-3,4-디플루오로벤즈아미드;
N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-에틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-3,4-디플루오로벤즈아미드;
3-클로로-N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-4-플루오로벤즈아미드;
3,4-디클로로-N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)벤즈아미드;
3-클로로-N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-5-플루오로벤즈아미드;
N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-3,4,5-트리플루오로벤즈아미드;
5-브로모-N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)니코틴아미드;
N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-3-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
3,5-디클로로-N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)벤즈아미드;
3-클로로-N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)벤즈아미드;
3-클로로-4-플루오로-N-{시스-4-[(2-메틸-6-피롤리딘-1-일피리미딘-4-일)아미노]시클로헥실}벤즈아미드;
N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-에틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-3,4,5-트리플루오로벤즈아미드;
시스-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥산카르복스아미드;
N-(시스-4-{[2-벤질-6-(디메틸아미노)피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-3-클로로-4-플루오로벤즈아미드;
시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)시클로헥산카르복스아미드;
N-(4-브로모-2,6-디메틸페닐)-N'-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)우레아;
N-(4-브로모-2,6-디메틸페닐)-N'-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)티오우레아;
N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-N'-(3,4,5-트리메톡시페닐)티오우레아;
N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-N'-(2,4,6-트리브로모페닐)티오우레아;
5-브로모-푸란-2-카르복실산[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-아미드;
N-[시스-4-(3,5-디메톡시-벤질아미노)-시클로헥실]-2,N',N'-트리메틸-피리미딘-4,6-디아민;
N-[시스-4-(3-브로모-벤질아미노)-시클로헥실]-2,N',N'-트리메틸-피리미딘-4,6-디아민;
1-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3-(3-메톡시-페닐)-우레아;
1-(3,5-디플루오로-페닐)-3-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-우레아;
N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸술파닐-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3,4-디플루오로-벤즈아미드;
N-[시스-4-(6-디메틸아미노-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3,4-디플루오로-벤즈아미드;
N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실메틸]-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤즈아미드; 및
N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실메틸]-4-트리플루오로메톡시-벤즈아미드
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은
R1이
(i) L이 화학식 III, IIIa 및 IIIb로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우, 수소, -CO2 tBu 또는 -CO2Bn (Bn은 벤질기임); 또는
(ii) L이 화학식 IV, IVa 및 IVb로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우, 수소, C1 -5 알킬, 치환된 C1 -5 알킬, Bn 또는 치환된 Bn
으로 나타나고; 여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -5 알킬이고, A 및 B는 각각 독립적으로 단일 결합, -CH2- 또는 -(CH2)2-이고;
R2가 할로겐, C1 -5 알킬, C1 -5 알콕시, -N(R2a)(R2b) 또는 헤테로시클릴이고; 여기서, R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소, C1 -5 알킬, 히드록시에 의해 치환된 C1 -5 알킬, 카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C1 -5 알킬, 헤테로시클릴에 의해 치환된 C1 -5 알킬, C3 -6 시클로알킬 또는 카르보시클릭 아릴이고;
Z1이 수소, 할로겐, C1 -5 알킬, 할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬, C1 -5 알콕시 또는 C1 -5 알킬티오이고;
Z2가 수소, 할로겐 또는 C1 -5 알킬이거나; 또는
R2 및 Z2가 서로 결합되어 고리를 형성하고, -R2-Z2-가 -NR6-CH=CH-이고; 여기서, R6은 수소 또는 C1 -5 알킬이고;
Y가
(i) L이 화학식 III, IIIa 및 IIIb로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우, 단일 결합; 또는
(ii) L이 화학식 IV, IVa 및 IVb로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우, -C(O)O-
로 나타나는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은
R1이
(i) L이 화학식 IIIa로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우, 수소, -CO2 tBu 또는 -CO2Bn (Bn은 벤질기임); 또는
(ii) L이 화학식 IVa로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우, 수소, C1 -5 알킬, 치환된 C1 -5 알킬, Bn 또는 치환된 Bn
으로 나타나고; 여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소이고, A 및 B는 각각 독립적으로 단일 결합 또는 -CH2-이고;
R2가 -N(R2a)(R2b) 또는 헤테로시클릴이고; 여기서, R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -5 알킬이고;
Z1이 수소, C1 -5 알킬 또는 C1 -5 알킬티오이고;
Z2가 수소 또는 C1 -5 알킬이거나; 또는
R2 및 Z2가 서로 결합되어 고리를 형성하고, -R2-Z2-가 -NR6-CH=CH-이고; 여기서, R6은 수소 또는 C1 -5 알킬이고;
Y가
(i) L이 화학식 IIIa로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우, 단일 결합; 또는
(ii) L이 화학식 IVa로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우, -C(O)O-
로 나타나고;
여기서, 헤테로시클릴은 푸릴, 1H-인돌릴, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 피페리딜, 피리딜, 피롤리딜 또는 9H-크산테닐인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은
Q가 화학식 IIb이고;
R2가 히드록시에 의해 치환된 C1 -5 알킬, 카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C1-5 알킬, 할로겐화 카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C1 -5 알킬, 헤테로시클릴에 의해 치환된 C1 -5 알킬, 할로겐화 헤테로시클릴에 의해 치환된 C1 -5 알킬, C2 -5 알케닐, C2-5 알키닐 또는 -N(R2a)(R2b)이고;
여기서, R2a 및 R2b는 각각 독립적으로
수소,
C1 -5 알킬,
ㆍ할로겐,
ㆍ히드록시,
ㆍ카르복시,
ㆍ카르바모일,
ㆍC1 -5 알콕시,
ㆍ아미노,
ㆍC3 -6 시클로알킬,
ㆍ카르보시클릭 아릴,
ㆍ‥할로겐,
‥C1 -5 알킬,
‥C1 -5 알콕시,
‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬,
‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알콕시, 및
‥SO2NH2
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된
카르보시클릭 아릴,
ㆍ헤테로시클릴, 및
ㆍ‥할로겐,
‥C1 -5 알킬,
‥C1 -5 알콕시,
‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬, 및
‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알콕시
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된
헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된 C1 -5 알킬,
카르보시클릭 아릴,
ㆍ할로겐,
ㆍC1 -5 알킬,
ㆍC1 -5 알콕시,
ㆍ할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬, 및
ㆍ할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴,
헤테로시클릴, 또는
ㆍ할로겐,
ㆍC1 -5 알킬,
ㆍC1 -5 알콕시,
ㆍ할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬, 및
ㆍ할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된 헤테로시클릴인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은
R1이
(i) C1 -10 알킬, 및
ㆍ할로겐,
ㆍ히드록시,
ㆍ옥소,
ㆍC1 -5 알콕시,
ㆍ카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C1 -5 알콕시,
ㆍC1 -5 알킬카르보닐옥시,
ㆍC1 -5 알콕시카르보닐,
ㆍ카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C1 -5 알콕시카르보닐,
ㆍ카르보시클릭 아릴옥시,
ㆍ‥할로겐,
‥니트로,
‥C1 -5 알킬, 및
‥옥소에 의해 치환된 C1 -5 알킬
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
된 카르보시클릭 아릴옥시,
ㆍ헤테로시클릴옥시,
ㆍC1 -5 알킬에 의해 치환된 헤테로시클릴옥시,
ㆍ모노-카르보시클릭 아릴아미노,
ㆍ디-카르보시클릭 아릴아미노,
ㆍ카르보시클릭 아릴술포닐아미노,
ㆍC1 -5 알킬에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴술포닐아미노,
ㆍC1 -5 알킬티오,
ㆍ카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C1 -5 알킬티오,
ㆍ카르보시클릭 아릴티오,
ㆍ할로겐에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴티오,
ㆍC1 -5 알킬에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴티오,
ㆍ카르보시클릭 아릴술포닐,
ㆍ할로겐에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴술포닐,
ㆍ헤테로시클릴티오,
ㆍC1 -5 알킬에 의해 치환된 헤테로시클릴티오,
ㆍC3 -6 시클로알킬,
ㆍC3 -6 시클로알케닐,
ㆍ카르보시클릴,
ㆍC1 -5 알콕시에 의해 치환된 카르보시클릴,
ㆍ카르보시클릭 아릴, 및
ㆍ‥할로겐,
‥니트로,
‥C1 -5 알킬,
‥…할로겐,
…카르보시클릭 아릴, 및
…헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치
환된 C1 -5 알킬,
‥C1 -5 알콕시,
‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알콕시,
‥카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C1 -5 알콕시,
‥카르보시클릭 아릴옥시,
‥모노-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
‥…할로겐,
…C1 -5 알킬,
…C1 -5 알콕시, 및
…할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알콕시
로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된 모노-
카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
‥디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
‥…할로겐,
…C1 -5 알킬,
…C1 -5 알콕시, 및
…할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알콕시
로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된 디-카
르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
‥C1 -5 알킬티오,
‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬티오,
‥C1 -5 알킬술포닐,
‥카르보시클릭 아릴, 및
‥헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
된 카르보시클릭 아릴,
ㆍ헤테로시클릴, 및
ㆍ‥C1 -5 알킬,
‥C1 -5 알콕시,
‥카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C1 -5 알콕시,
‥카르보시클릭 아릴, 및
‥할로겐에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
된 헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된
C1 -10 알킬,
(ii) C2 -5 알케닐, 및
ㆍ카르보시클릭 아릴, 및
ㆍ‥니트로,
‥할로겐,
‥C1 -5 알킬,
‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬,
‥C1 -5 알콕시, 및
‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알콕시
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
된 카르보시클릭 아릴
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된
C2 -5 알케닐,
(iii) C3 -6 시클로알킬, 및
ㆍC1 -5 알킬,
ㆍ카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C1 -5 알킬,
ㆍ카르보시클릭 아릴카르보닐아미노, 및
ㆍ카르보시클릭 아릴
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된
C3 -6 시클로알킬,
(iv) 카르보시클릴, 및
니트로에 의해 치환된 카르보시클릴,
(v) 카르보시클릭 아릴, 및
ㆍ할로겐,
ㆍ시아노,
ㆍ니트로,
ㆍC1 -9 알킬,
ㆍ‥할로겐,
‥옥소,
‥모노-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
‥디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
‥C1 -5 알콕시에 의해 치환된 모노-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
‥C1 -5 알콕시에 의해 치환된 디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
‥카르보시클릭 아릴옥시,
‥카르보시클릭 아릴,
‥…할로겐,
…C1 -5 알킬, 및
…할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치
환된 카르보시클릭 아릴,
‥헤테로시클릴, 및
‥C1 -5 알킬에 의해 치환된 헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
된 C1 -9 알킬,
ㆍC2 -5 알케닐,
ㆍC1 -7 알콕시,
ㆍ할로겐에 의해 치환된 C1 -7 알콕시,
ㆍ카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C1 -7 알콕시,
ㆍC3 -6 시클로알콕시,
ㆍ카르보시클릭 아릴옥시,
ㆍ‥할로겐,
‥니트로, 및
‥C1 -5 알콕시
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
된 카르보시클릭 아릴옥시,
ㆍ헤테로시클릴옥시,
ㆍ‥할로겐,
‥C1 -5 알킬, 및
‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
된 헤테로시클릴옥시,
ㆍC1 -5 알콕시카르보닐,
ㆍ모노-C1 -5 알킬아미노카르보닐,
ㆍ디-C1 -5 알킬아미노카르보닐,
ㆍ카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 모노-C1 -5 알킬아미노카르보닐,
ㆍ카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 디-C1 -5 알킬아미노카르보닐,
ㆍ모노-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
ㆍ디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
ㆍC1 -5 알킬에 의해 치환된 모노-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
ㆍC1 -5 알킬에 의해 치환된 디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
ㆍ모노-C1 -5 알킬아미노,
ㆍ디-C1 -5 알킬아미노,
ㆍC1 -5 알킬티오,
ㆍ할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬티오,
ㆍC1 -5 알킬술포닐,
ㆍ카르보시클릭 아릴, 및
ㆍ‥C1 -7 알킬, 및
‥할로겐에 의해 치환된 C1 -7 알킬
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
된 카르보시클릭 아릴
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된
카르보시클릭 아릴, 및
(vi) 헤테로시클릴, 및
ㆍ할로겐,
ㆍC1 -5 알킬,
ㆍ‥할로겐,
‥옥소,
‥카르보시클릭 아릴,
‥할로겐에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴,
‥헤테로시클릴, 및
‥…할로겐,
…C1 -5 알킬, 및
…할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치
환된 헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
된 C1 -5 알킬,
ㆍC1 -5 알콕시,
ㆍC1 -5 알킬티오,
ㆍ카르보시클릭 아릴티오,
ㆍC1 -5 알킬술포닐,
ㆍ카르보시클릭 아릴술포닐,
ㆍ할로겐에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴술포닐,
ㆍC1 -5 알킬에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴술포닐,
ㆍC1 -5 알콕시카르보닐,
ㆍ카르보시클릭 아릴,
ㆍ‥할로겐,
‥니트로, 및
‥C1 -5 알킬
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
된 카르보시클릭 아릴,
ㆍ헤테로시클릴, 및
ㆍ‥할로겐,
‥C1 -5 알킬, 및
‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
된 헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된
헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서, 카르보시클릭 아릴은 페닐, 나프틸 또는 안트라닐이고;
카르보시클릴은 1-옥소-인다닐, 9H-플루오레닐, 9-옥소-플루오레닐, 안트라퀴노닐, C-플루오렌-9-일리덴, 인다닐 또는 멘틸이고;
헤테로시클릴은 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3-디옥소-이소인돌릴, 1H-인돌릴, 1H-피롤릴, 2,3-디히드로-1-옥소-이소인돌릴, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 2H-벤조피라닐, 2-옥소-벤조피라닐, 2-옥소-피롤리디닐, 4-옥소-벤조피라닐, 9H-크산테닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 벤조[2,1,3]옥사디아졸릴, 벤조[1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[b]티에닐, 푸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피롤리딜, 퀴놀릴, 퀴녹살릴, 티아졸릴 또는 티에닐이고;
할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은
R2가 카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C1 -5 알킬, 할로겐화 카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C1 -5 알킬, 헤테로시클릴에 의해 치환된 C1 -5 알킬, 할로겐화 헤테로시클릴에 의해 치환된 C1 -5 알킬, 카르보시클릭 아릴, 할로겐에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴, 헤테로시클릴, 할로겐에 의해 치환된 헤테로시클릴 또는 -N(R2a)(R2b)이고; 여기서, R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소, C1 -5 알킬, 히드록시에 의해 치환된 C1 -5 알킬 또는 할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬이고;
L이 화학식 IIIa이고; 여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -5 알킬이고, A 및 B는 각각 독립적으로 단일 결합, -CH2- 또는 -(CH2)2-이고;
Z3 및 Z4가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1 -5 알킬, 할로겐에 의해 치환된 C1-5 알킬, 모노-C1 -5 알킬아미노 또는 디-C1 -5 알킬아미노이고;
Y가 -C(O)-, -C(O)NR5-, -C(S)NR5- 또는 -(CH2)m-이고; 여기서, R5는 수소 또는 C1 -5 알킬이고, m은 0, 1 또는 2이며, 단, R2a 또는 R2b가 수소인 경우에 Y는 -(CH2)m-이 아닌 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은
R1이
(i) ㆍ히드록시,
ㆍ카르보시클릭 아릴,
ㆍ할로겐에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴, 및
ㆍ할로겐화 C1 -5 알킬에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된
C1 -5 알킬,
(ii) 카르보시클릭 아릴, 및
ㆍ할로겐,
ㆍ시아노,
ㆍC1 -5 알킬,
ㆍ할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬,
ㆍC1 -5 알콕시, 및
ㆍ할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알콕시
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된
카르보시클릭 아릴, 및
(iii) 헤테로시클릴, 및
할로겐에 의해 치환된 헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2가 카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C1 -5 알킬, 또는 -N(R2a)(R2b)이고; 여기서, R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -5 알킬이고;
L이 화학식 IIIa이고; 여기서, R3 및 R4는 각각 수소이고, A 및 B는 각각 단일 결합이고;
Z3 및 Z4가 각각 독립적으로 수소, C1 -5 알킬, 모노-C1 -5 알킬아미노 또는 디-C1-5 알킬아미노이고;
Y가 -C(O)-이고;
여기서, 카르보시클릭 아릴은 페닐이고;
헤테로시클릴은 푸릴 또는 피리딜이고;
할로겐은 플루오로, 클로로 또는 브로모인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은
R1이
카르보시클릭 아릴, 및
ㆍ할로겐,
ㆍ시아노, 및
ㆍC1 -5 알콕시
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된
카르보시클릭 아릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z4가 C1 -5 알킬인 경우, Z3은 수소이거나; 또는
Z4가 수소인 경우, Z3은 C1 -5 알킬, 모노-C1 -5 알킬아미노 또는 디-C1 -5 알킬아미노인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은
3-클로로-N-(시스-4-{[2-(디메틸아미노)-6-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-4-플루오로벤즈아미드;
N-(시스-4-{[2-(디메틸아미노)-6-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-3,4-디플루오로벤즈아미드;
N-[시스-4-(2-디메틸아미노-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3-메톡시-벤즈아미드;
N-[시스-4-(2-디메틸아미노-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
N-[시스-4-(2-디메틸아미노-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-카르복실산[시스-4-(2-디메틸아미노-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-아미드;
4-시아노-N-[시스-4-(2-디메틸아미노-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]벤즈아미드;
4-클로로-N-[시스-4-(2-디메틸아미노-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-벤즈아미드;
N-[시스-4-(2-디메틸아미노-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3-에틸-벤즈아미드;
N-[시스-4-(2-디메틸아미노-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3,4-디플루오로-벤즈아미드;
5-브로모-N-[시스-4-(2-디메틸아미노-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-니코틴아미드;
5-브로모-푸란-2-카르복실산[시스-4-(2-디메틸아미노-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-아미드;
3,5-디브로모-N-[시스-4-(2-디메틸아미노-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)시클로헥실]-벤즈아미드;
N-[시스-4-(2-디메틸아미노-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3-에톡시-벤즈아미드;
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[시스-4-(2-디메틸아미노-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-2-히드록시-아세트아미드;
2-(4-브로모-페닐)-N-[시스-4-(2-디메틸아미노-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-2-히드록시-아세트아미드;
N-[시스-4-(2-디메틸아미노-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3,5-디에톡시-벤즈아미드;
3-브로모-N-[시스-4-(2-디메틸아미노-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-4-플루오로-벤즈아미드;
N-[시스-4-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3-에톡시-벤즈아미드;
N-[시스-4-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
N-[시스-4-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-카르복실산[시스-4-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-아미드;
4-클로로-N-[시스-4-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-벤즈아미드;
N-[시스-4-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3-에틸-벤즈아미드;
N-[시스-4-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-4-메틸-벤즈아미드;
5-브로모-N-[시스-4-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-니코틴아미드;
5-브로모-푸란-2-카르복실산[시스-4-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-아미드;
3,5-디브로모-N-[시스-4-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-벤즈아미드;
N-[시스-4-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3-에톡시-벤즈아미드;
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[시스-4-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-2-히드록시-아세트아미드;
2-(4-브로모-페닐)-N-[시스-4-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-2-히드록시-아세트아미드;
N-[시스-4-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3,5-디에톡시-벤즈아미드; 및
3-브로모-N-[시스-4-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-4-플루오로-벤즈아미드
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은
3-클로로-N-(시스-4-{[2-(디메틸아미노)피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-4-플루오로벤즈아미드;
N-(시스-4-{[2,6-비스(디메틸아미노)피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-3,4-디플루오로벤즈아미드;
N-(시스-4-{[2-벤질-6-(디메틸아미노)피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-3-클로로-4-플루오로벤즈아미드;
3,4-디클로로-N-[시스-4-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-벤즈아미드;
4-시아노-N-[시스-4-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-벤즈아미드;
N-[시스-4-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3,4-디에톡시-벤즈아미드;
3-클로로-N-[시스-4-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-5-플루오로-벤즈아미드;
N-[시스-4-(2-디메틸아미노-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3,5-디메톡시-벤즈아미드;
3,4-디클로로-N-[시스-4-(2-디메틸아미노-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-벤즈아미드;
N-[시스-4-(2-디메틸아미노-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3,4-디에톡시-벤즈아미드; 및
3-클로로-N-[시스-4-(2-디메틸아미노-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-5-플루오로-벤즈아미드
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은
R1이 수소, -CO2 tBu 또는 -CO2Bn (Bn은 벤질기임)으로부터 선택되고;
R2가 카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C1 -5 알킬, 할로겐화 카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C1 -5 알킬, 헤테로시클릴에 의해 치환된 C1 -5 알킬, 할로겐화 헤테로시클릴에 의해 치환된 C1 -5 알킬, 카르보시클릭 아릴, 할로겐에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴, 헤테로시클릴, 할로겐에 의해 치환된 헤테로시클릴 또는 -N(R2a)(R2b)이고; 여기서, R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소, C1 -5 알킬, 히드록시에 의해 치환된 C1 -5 알킬 또는 할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬이고;
L이 화학식 IIIa이고; 여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -5 알킬이고, A 및 B는 각각 독립적으로 단일 결합, -CH2- 또는 -(CH2)2-이고;
Z3 및 Z4가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1 -5 알킬, 할로겐에 의해 치환된 C1-5 알킬, 모노-C1 -5 알킬아미노 또는 디-C1 -5 알킬아미노이고;
Y가 단일 결합인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은
R2가 카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C1 -5 알킬 또는 -N(R2a)(R2b)이고; 여기서, R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -5 알킬이고;
L이 화학식 IIIa이고; 여기서, R3 및 R4는 각각 수소이고, A 및 B는 각각 단일 결합이고;
Z3 및 Z4가 각각 독립적으로 수소, C1 -5 알킬, 모노-C1 -5 알킬아미노 또는 디-C1-5 알킬아미노이고;
여기서, 카르보시클릭 아릴은 페닐이고;
헤테로시클릴은 푸릴 또는 피리딜이고;
할로겐은 플루오로, 클로로 또는 브로모인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
본 발명의 한 국면은 치료 유효량의 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 화합물을 제약상 허용되는 담체와 조합하여 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 국면은 치료 유효량의 본원에 기술된 바와 같은 화합물 또는 이의 제약 조성물을 기억 기능, 수면 및 각성, 불안, 우울증, 기분 장애, 발작, 비만증, 당뇨병, 식욕 및 섭식 장애, 심혈관 질환, 고혈압, 이상지혈증, 심근경색증, 거식증을 비롯한 폭식 장애, 식욕부진, 조울증을 비롯한 정신병, 정신분열증, 섬망, 치매, 스트레스, 인지 장애, 주의력 결핍 장애, 물질 남용 장애, 파킨슨병을 비롯한 이상운동증, 간질, 및 중독을 앓는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 증상을 개선시키는 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 국면은 치료 유효량의 본원에 기술된 바와 같은 화합물 또는 이의 제약 조성물을 섭식 장애, 비만증 또는 비만증 관련 장애를 앓는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 증상의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 국면은 치료 유효량의 본원에 기술된 바와 같은 화합물 또는 이의 제약 조성물을 불안, 우울증, 정신분열증, 중독 또는 간질을 앓는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 증상의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 국면은 요법에 의한 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 유용한 본원에 기술된 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 이의 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 국면은 요법에 의한 인간 또는 동물 신체의 섭식 장애, 비만증 또는 비만증 관련 장애의 예방 또는 치료 방법에 유용한 본원에 기술된 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 이의 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 국면은 요법에 의한 인간 또는 동물 신체의 불안, 우울증, 정신분열증, 중독 또는 간질의 예방 또는 치료 방법에 유용한 본원에 기술된 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 이의 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 국면은 섭식 장애, 비만증 또는 비만증 관련 장애의 예방 또는 치료에 유용한 약제 제조를 위한 본원에 기술된 바와 같은 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 국면은 불안, 우울증, 정신분열증, 중독 또는 간질의 예방 또는 치료에 유용한 약제 제조를 위한 본원에 기술된 바와 같은 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 국면은 치료 유효량의 본원에 기술된 바와 같은 화합물 또는 이의 제약 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체의 음식 섭취량을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 국면은 치료 유효량의 본원에 기술된 바와 같은 화합물 또는 이의 제약 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 포만을 유도하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 국면은 치료 유효량의 본원에 기술된 바와 같은 화합물 또는 이의 제약 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 체중 증가를 제어하거나 감소시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 국면은 MCH 수용체를 본원에 기술된 바와 같은 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 개체에서의 MCH 수용체의 조절 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 길항제이다. 일부 실시양태에서, MCH 수용체의 조절은 섭식 장애, 비만증 또는 비만증 관련 장애의 예방 또는 치료를 위함이다. 일부 실시양태에서, MCH 수용체의 조절은 개체의 음식 섭취량을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, MCH 수용체의 조절은 개체에서 포만을 유도한다. 일부 실시양태에서, MCH 수용체의 조절은 개체의 체중 증가를 제어하거나 감소시킨다. 일부 실시양태에서, MCH 수용체의 조절은 불안, 우울증, 정신분열증, 중독 또는 간질의 예방 또는 치료를 위함이다.
일부 실시양태에서, 개체는 포유동물이다.
일부 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.
일부 실시양태에서, 인간은 약 18.5 내지 약 45의 체질량지수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 인간은 약 25 내지 약 45의 체질량지수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 인간은 약 30 내지 약 45의 체질량지수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 인간은 약 35 내지 약 45의 체질량지수를 갖는다.
본 발명의 한 국면은 본원에 기술된 바와 같은 화합물을 제약상 허용되는 담체와 혼합하는 것을 포함하는, 제약 조성물의 생성 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시양태는 MCH 수용체에 특이적으로 결합하는 본 발명의 특정 화합물을 포함하며, 상기 특이적 결합은 바람직하게는 하나 이상의 기타 GPCR(들), 바람직하게는 NPY에 대한 Ki가 임의의 특정 MCH 수용체, 바람직하게는 MCHR1에 대한 Ki보다 적어도 10배 초과인 것으로 나타난다.
본원에 사용되는 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄를 비롯한 탄화수소 화합물을 나타내는 것으로 하고, 예를 들어, 비제한적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, tert-펜틸, n-헥실 등을 포함한다.
용어 "알콕시"는 화학식 -O-알킬 치환체를 나타내는 것으로 한다.
본 명세서의 다양한 부분에서, 본 발명의 화합물의 치환체는 군으로 개시된다. 구체적으로, 본 발명은 상기 군의 일원의 각각 및 모든 개별적인 하위조합을 포함하는 것으로 한다.
G-단백질 결합된 수용체 (GPCR)는 많은 신경전달물질이 상호작용하여 이의 영향을 매개하는 세포 표면 수용체의 주요 부류를 나타낸다. GPCR은 7개의 막 횡단 도메인을 가지는 것으로 예상되며, 세포내 생화학적 후유증, 예컨대 아데닐릴 시클라제의 자극으로의 G-단백질 결합 수용체 활성화를 통해 이의 이펙터와 결합된다. 시클릭 펩티드인 멜라닌 농축 호르몬 (MCH)은 오르판 G-단백질 결합된 수용체 SLC-1의 내인성 리간드로서 확인되었다. 예를 들어, 문헌 [Shimomura et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 261, 622-26 (1999)]을 참조한다. 연구는 MCH가 신경전달물질/조절제/조정제로서 작용하여 다수의 거동 반응을 변경시킨다는 것을 나타내고 있다.
포유류 MCH (19개 아미노산)는 아미노산 동일성 100％를 나타내는 래트, 마우스 및 인간 사이에서 고도로 보존되지만, 이의 생리학적 역할은 덜 명확하다. MCH는 급식, 수분 균형, 에너지 대사작용, 일반적 각성/집중 상태, 기억 및 인지 기능 및 정신과 장애를 비롯한 다양한 과정에 관여하는 것으로 보고되고 있다. 검토를 위해, 문헌 [Baker, Int. Rev. Cytol. 126:1-47 (1991)], [Baker, TEM 5:120-126 (1994)], [Nahon, Critical Rev. in Neurobiol 221:221-262, (1994)] 및 [Knigge et al., Peptides 18(7):1095-1097, (1996)]을 참조한다. 급식 또는 체중 조절에서의 MCH의 역할은 MCH가 ob/+ 마우스와 비교하여 ob/ob 마우스의 시상하부에서 과발현되고, 단식이 단식 동안 비만 및 정상 마우스 둘 다에서 MCH mRNA를 추가로 증가시킨다는 것을 나타내는 문헌 [Qu et al., Nature 380:243-247, (1996)]에 의해 지지된다. MCH는 또한 문헌 [Rossi et al., Endocrinology 138:351-355, (1997)]에서 보고된 바와 같이 외측내실 내로 주사되는 경우 정상적인 래트의 급식을 자극하였다. MCH는 또한 α-MSH의 거동 영향을 기능적으로 길항하는 것으로 보고되어 있다 (문헌 [Miller et ah, Peptides 14:1-10, (1993)], [Gonzalez et al, Peptides 17:171-177, (1996)] 및 [Sanchez et al., Peptides 18:3933-396, (1997)] 참조). 또한, 스트레스는 POMC mRNA 수준을 증가시키는 반면, MCH 전구체 전전구MCH (ppMCH) mRNA 수준을 감소시키는 것으로 제시된다 (문헌 [Presse et al., Endocrinology 131:1241-1250, (1992)] 참조). 따라서, MCH는 스트레스에 대한 반응 및 또한 급식 및 성 활동의 조절에 관련된 통합 신경펩티드로서 작용할 수 있다 (문헌 [Baker, Int. Rev. Cytol. 126:1-47, (1991)] 및 [Knigge et al., Peptides 17:1063-1073, (1996)] 참조).
MCH 펩티드의 편재화 및 생물학적 활성은 MCH 수용체 활성의 조절이 다수의 치료 용도에 유용할 수 있다는 것을 제시한다. MCH는 갈증 및 허기짐의 조절에 관련된 외측 시상하부 뇌 영역에서 발현되며 (문헌 [Grillon et al., Neuropeptides 31:131-136, (1997)] 참조), 최근, 효능적인 식욕억제제인 오렉신 A 및 B는 외측 시상하부에서 MCH와 매우 유사하게 편재화되는 것으로 나타났다 (문헌 [Sakurai et al., Cell 92:573-585 (1998)] 참조). 상기 뇌 영역에서의 MCH mRNA 수준은 음식-제한 24시간 후에 래트에서 증가되며 (문헌 [Herve and Fellmann, Neuropeptides 31:237-242 (1997)] 참조); 인슐린 주사 후, MCH 면역반응성 페리카르야 (perikarya) 및 섬유의 양 및 염색 강도에서의 상당한 증가가 MCH mRNA 수준의 상당한 증가와 동시에 관찰되었다 (문헌 [Bahjaoui-Bouhaddi et al., Neuropeptides 24:251-258, (1994)] 참조). 래트에서 급식을 자극하는 MCH의 능력 (문헌 [Rossi et al., Endocrinology 138:351-355, (1997)])은 MCH mRNA 수준이 비만 ob/ob 마우스의 시상하부에서 상향조절되고 (문헌 [Qu et al., Nature 380:243-247, (1996)] 참조); MCH mRNA 수준이 렙틴으로 처리된 래트의 시상하부에서 감소되고, 이의 음식 섭취량 및 체중이 또한 감소되는 (문헌 [Sahu, Endocrinology 139:795-798, (1998)] 참조) 관찰과 일치한다. MCH는 멜라노코르틴 계의 기능적 길항제로서 음식 섭취 및 HPA (시상하부뇌하수체/부신 축) 내의 호르몬 분비에서의 이의 영향으로 작용하는 것으로 보인다 (문헌 [Ludwig et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 274:E627-E633, (1998)] 참조). 이들 데이타는 함께 에너지 균형 및 스트레스에 대한 반응의 조절에서의 내인성 MCH에 대한 역할을 제시하며, 비만증 및 스트레스-관련 장애의 치료에 사용하기 위한 MCH 수용체에서 작용하는 특정 화합물의 개발에 대한 이론적 설명을 제공한다.
따라서, MCH 수용체 길항제는 비만증 또는 비만증 관련 장애의 예방 또는 치료에 바람직하다. 비만증 관련 장애는 비만증과 직접적 또는 간접적으로 관련된 장애, 예컨대 II형 당뇨병, 증후군 X, 글루코스 내성 장애, 이상지혈증, 고혈압, 아테롬성동맥경화증을 비롯한 관상동맥 심질환 및 기타 심혈관 장애, 당뇨병 합병증 및 다낭성 난소증후군 (PCOS)과 같은 다른 질환을 치료하기 위한 비만증 및 건선과 관련된 인슐린 저항성, 당뇨병 신병증, 사구체신염, 사구체 경화증, 신증후군, 고혈압성 신경화증, 말기 신장 질환 및 미세알부민뇨를 비롯한 특정 신장 질환뿐만 아니라 특정 섭식 장애이다.
현재까지 연구된 종에서, MCH 세포 군의 대부분의 뉴런의 주요 부분은 이들이 있는 외측 시상하부 및 시상저부의 이들의 영역 중 약간 일정한 위치를 점유하고, 소위 "추체외로" 운동 회로의 일부 부분이 될 수 있다. 이들은 시상 및 대뇌피질, 시상하부 영역 및 시상저핵, 흑색질, 및 중뇌 중심에의 상호 연결을 포함하는 상당한 가로무늬- 및 담창구 원심성 경로를 포함한다 (문헌 [Bittencourt et al., J. Comp. Neurol. 319:218-245, (1992)] 참조). 이의 위치에서, MCH 세포 군은 적절하며 조화된 운동 활성을 갖는 시상하부 내장 활성을 나타내는 가교 또는 메카니즘을 제공할 수 있다. 임상적으로, 파킨슨병 및 헌팅턴 무도병과 같은 운동 장애와 상기 MCH 계의 관련을 고려할 일부 가치가 있을 수 있으며, 여기서 추체외로 회로가 포함된다고 알려져 있다.
인간 유전학 연결 연구는 고유 hMCH 자리를 염색체 12 (12q23-24) 상에 위치시키고, 변이 hMCH 자리를 염색체 5 (5ql2-13) 상에 위치시켰다. (문헌 [Pedeutour et al., 1994] 참조). 자리 12q23-24는 상염색체 우성 소뇌조화운동불능 II형 (SCA2)이 맵핑된 자리와 일치한다 (문헌 [Auburger et al., Cytogenet. Cell. Genet. 61:252-256, (1992)] 및 [Twells et al., Cytogenet. Cell. Genet. 61:262-265, (1992)] 참조). 상기 질환은 올리브교소뇌위축을 비롯한 신경변성 장애를 포함한다. 또한, 다리어 질환 (Darier's disease)에 대한 유전자는 12q23-24 자리에 맵핑되어 있다 (문헌 [Craddock et al., Hum. Mo 1. Genet. 2:1941-1943, (1993)] 참조). 다리어 질환은 일부 가계에서의 비정상 I 각질세포 부착 및 정신 질환으로 특성화된다. 래트 및 인간 뇌에서의 MCH 신경계의 기능성 및 신경해부학적 패턴의 관점에서, MCH 유전자는 SCA2 또는 다리어 질환에 대한 양호한 후보에 해당할 수 있다. 흥미롭게도, 사회적 충격이 큰 질환들이 상기 자리에 맵핑되어 있다. 실제로, 유전적 연결 분석을 사용한 경우 척수 근육 위축의 만성 또는 급성 형태의 원인이 되는 유전자가 염색체 5q12-13에 할당되어 있다. (문헌 [Melki et al., Nature (London) 344:767-768, (1990)], [Westbrook et al., Cytogenet Cell. Genet. 61:225-231, (1992)] 참조). 추가로, 증거의 독립 계통은 염색체 5q11.2-13.3에 대한 주요 정신분열증 자리의 할당을 지지한다 (문헌 [Sherrington et al., Nature (London) 336:164-167, (1988)], [Bassett et al., Lancet 1:799-801, (1988)] 및 [Gilliam et al., Genomics 5:940-944, (1989)] 참조). 상기 연구는 MCH가 신경변성 질환 및 감정 장애에서 역할을 수행할 수 있다는 것을 제시한다.
MCH-관련 화합물에 대한 추가적인 치료 용도는 다른 생물학적 계에서 관찰된 MCH의 효과에 의해 제시된다. 예를 들어, MCH는 수컷 및 암컷 래트에서 생식 기능을 조절할 수 있다. MCH 전사물 및 MCH 펩티드는 성숙한 래트의 시험에서 생식 세포 내에서 발견되었으며, 이는 MCH가 초기 정모세포의 줄기 세포 생성 및/또는 분화에 관여할 수 있다는 것을 제시한다 (문헌 [Hervieu et al., Biology of Reduction 54:1161-1172, (1996)] 참조). 내측 시삭 전야 (MPOA) 또는 복내측핵 (VMN) 내로 직접 주사된 MCH는 암컷 래트에서 성 활성을 자극하였다 (문헌 [Gonzalez et al., Peptides 17:171-177, (1996)] 참조). 에스트라디올로 프라이밍된 난소절제된 래트에서, MCH는 황체형성 호르몬 (LH) 방출을 자극하는 반면, 항-MCH 항혈청은 LH 방출을 저해하였다 (문헌 [Gonzalez et al., Neuroendocrinology 66:254-262, (1997)] 참조). MCH 세포체의 대부분을 함유하는 불확정 구역은 배란-전 LH 수술에 대한 조절 부위로서 이미 알려져 있다 (문헌 [MacKenzie et al., Neuroendocrinology 39:289-295, (1984)] 참조). MCH는 ACTH 및 옥시토신을 비롯한 뇌하수체 호르몬 방출에 영향을 주는 것으로 보고되어 있다. MCH 유사체는 또한 간질 치료에 유용할 수 있다. PTZ 발작 모델에서, 발작 유도 이전의 MCH 주사는 래트 및 기니 피그 둘 다에서 발작 활성을 예방하여, MCH-함유 뉴런이 PTZ-유도 발작의 기초를 이루는 신경 회로에 관여할 수 있다는 것을 제시한다 (문헌 [Knigge and Wagner, Peptides 18: 1095-1097, (1997)] 참조). MCH는 또한 인지 기능의 거동 상관물에 영향을 미치는 것으로 관찰되었다. MCH 처치는 래트에서 피동적 회피 반응의 단절을 촉진하여 (문헌 [McBride et al., Peptides 15:757-759, (1994)] 참조), MCH 수용체 길항제가 기억 저장 및/또는 유지에 유익할 수 있다는 가능성을 증가시켰다. 통증의 조절 또는 지각에서의 MCH에 대한 가능한 역할은 MCH-양성 섬유에 의한 수도관 주위 회색질 (PAG)의 조밀한 신경분포에 의해 지지된다. 마지막으로, MCH는 유체 섭취의 조절에 관여할 수 있다. 의식이 있는 양에게의 MCH의 ICV 주입은 증가된 혈장 용적에 반응하여 이뇨, 나트륨이뇨 및 칼륨이뇨 변화를 생성하였다 (문헌 [Parkes, J. Neuroendocrinol. 8:57-63, (1996)] 참조). 뇌의 유체 조절 영역에서의 MCH의 존재를 보고하는 해부 데이터와 함께, 상기 결과는 MCH가 포유동물에서 유체 항상성의 중앙 조절에 관여하는 중요한 펩티드일 수 있다는 것을 나타낸다.
최근의 인용문에서, MCHR1 길항제는 놀랍게도 항-우울제 및/또는 항-불안증제로서의 이의 용도를 입증하였다. MCHR1 길항제는 사회적 상호작용, 강제 수영 실험 및 초음파 발성과 같은 설치류 모델에서 항우울 및 항불안 활성을 나타내는 것으로 보고되어 있다. 따라서, MCHR1 길항제는 우울증 및/또는 불안을 갖는 대상체를 독립적으로 치료하는데 유용할 수 있다. 또한, MCHR1 길항제는 우울증 및/또는 불안 및 비만증을 앓는 대상체를 치료하는데 유용할 수 있다.
본 발명은 이상 치료에 효과적인 포유류의 MCH1 수용체 길항제인 화합물의 양을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 대상체에서의 이상을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 이상은 포유류의 MCH1 수용체의 활성 감소에 의해 완화된다. 별도의 실시양태에서, 이상은 스테로이드 또는 뇌하수체 호르몬 조절 장애, 에피네프린 방출 장애, 불안 장애, 젠타 위장관 장애, 심혈관 장애, 전해질 균형 장애, 고혈압, 당뇨병, 호흡 장애, 천식, 생식 기능 장애, 면역 장애, 내분비 장애, 근골격 장애, 신경내분비 장애, 인지 장애, 기억 장애, 감각 조절 및 전달 장애, 운동 협응 장애, 감각 통합장애, 운동 통합 장애, 도파민 기능 장애, 지각 전달 장애, 후각 장애, 교감 신경분포 장애, 정동 장애, 스트레스-관련 장애, 체액 균형 장애, 발작 장애, 통증, 정신병 행동, 모르핀 내성, 아편제 중독 또는 편두통이다.
본 발명의 조성물은 편리하게 단위 투여 형태로 투여될 수 있으며, 제약 업계에 익히 공지된 임의의 방법에 의해, 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co., Easton, PA, 1980)]에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 제약상 단독 활성제로서 사용될 수 있거나 또는 화합물의 치료 효과를 촉진할 수 있는 다른 활성 성분과 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 생리학상 관능적 유도체는 제약 조성물 중의 활성 성분, 특히 MCH 수용체 길항제로서 사용될 수 있다. "활성 성분"이라는 용어는 "제약 조성물"의 문맥에서 정의되며, 일반적으로 제약상 이익을 제공하지 않는 것으로 여겨지는 "비활성 성분"과는 대조적으로 주요 제약상 이익을 제공하는 제약 조성물의 성분을 의미할 것이다. 용어 "제약 조성물"은 하나의 활성 성분 및 하나 이상의 활성 성분이 아닌 성분 (예를 들어, 비제한적으로, 충전제, 염료 또는 지연 방출을 위한 메카니즘)을 포함하는 조성물을 의미할 것이며, 여기서 조성물은 포유동물 (예를 들어, 비제한적으로는 인간)에서 특정한 효능있는 결과를 위한 사용에 따른다.
비제한적으로, 하나 이상의 담체 또는 부형체 (예를 들어, 제약 담체 또는 부형제)와 조합된 활성 성분으로서 하나 이상의 본 발명의 화합물 및/또는 이의 허용되는 염 또는 용매화물 (예를 들어, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물)을 포함하는 제약 조성물을 비롯한 제약 조성물은 MCH 수용체 길항제가 나타내는 임상 증상의 치료에 사용될 수 있다. 하나 이상의 본 발명의 화합물은 단위 투여 제제로 고체 또는 액체 형태의 담체와 조합될 수 있다. 제약 담체는 조성물 중의 다른 성분과 상용가능하여야 하며, 각각의 수용자에게 허용가능하여야 한다. 다른 생리학적으로 활성인 성분이 필요한 경우 및 상기 활성 성분이 다른 성분과 조성물 중에서 상용가능한 경우에 본 발명의 제약 조성물에 혼입될 수 있다. 제제는 임의의 적합한 방법, 전형적으로 활성 화합물(들)을 액체 또는 미분된 고체 담체, 또는 둘 다와 요구된 비율로 균질하게 혼합하고, 이어서 필요한 경우 생성된 혼합물을 목적하는 모양으로 형성시켜 제조될 수 있다.
결합제, 충전제, 허용되는 습윤제, 정제화 윤활제 및 붕해제와 같은 통상적인 부형제는 경구 투여용 정제 및 캡슐제에 사용될 수 있다. 경구 투여용 액체 제제는 용액제, 유탁액제, 수성 또는 오일성 현탁제 및 시럽제 형태일 수 있다. 별볍으로, 경구 제제는 사용 전에 물 또는 다른 적합한 액체 비히클로 녹일 수 있는 건조 분말제 형태일 수 있다. 현탁화 또는 유화제, 비-수성 비히클 (식용 오일 포함), 보존제, 및 착향제 및 착색제와 같은 추가의 첨가제가 액체 제제에 첨가될 수 있다. 비경구 투여 형태는 적절한 바이알 또는 앰플의 충전 및 밀봉 전에 본 발명의 화합물을 적합한 액체 비히클 및 필터 멸균 용액에 용해시켜 제조할 수 있다. 이는 투여 형태 제조에 대한 당업계의 익히 공지된 많은 적절한 방법 중 단지 몇몇 예이다.
MCH 수용체 길항제가 제약 조성물 중 활성 성분으로서 이용되는 경우, 이들은 단지 인간에서만이 아니라, 다른 비-인간 포유동물에서도 사용하기 위한 의도라는 것을 주목한다. 실제로, 동물 건강-관리 분야에서의 최근의 발전은 가축 (예를 들어, 고양이 및 개)에서의 비만증 치료를 위한 MCH 수용체 길항제 및 질환 또는 장애가 없는 것이 명백한 다른 가축 (예를 들어, 소, 닭, 어류 등과 같은 식용 동물)에서의 MCH 수용체 길항제의 사용의 고려를 요구한다. 당업계의 숙련자는 이러한 설정에서 상기 화합물의 유용성을 용이하게 이해할 것이다.
본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염은 상기 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물, 유기 용매 또는 2종의 혼합물 중에서 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조할 수 있으며; 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 디옥산 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물이 산성 관능기를 갖는 경우, 무기 염, 예컨대 알칼리 금속 염 (예를 들어, 나트륨 염, 칼륨 염 등), 알칼리 토금속 염 (예를 들어, 칼슘 염, 마그네슘 염, 바륨 염 등) 및 암모늄 염을 형성할 수 있다. 화학식 I의 화합물이 염기성 관능기를 갖는 경우, 무기 염 (예를 들어, 히드로클로라이드, 술페이트, 포스페이트, 히드로브로메이트 등) 또는 유기 염 (예를 들어, 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 시트레이트, 타르트레이트 등)을 형성할 수 있다.
본 발명의 화합물이 광학 이성질체, 입체이성질체, 위치이성질체, 회전이성질체를 함유하는 경우, 단일 물질 및 이들의 혼합물이 본 발명의 화합물로서 포함되는 것으로 한다. 예를 들어, 화학식이 입체화학적 지시(들)를 보이지 않는 것, 예컨대 화학식 III으로 나타나는 경우, 모든 가능한 입체이성질체, 광학 이성질체 및 이들의 혼합물이 화학식의 범주 내로 간주된다. 따라서, 시클로헥실 고리 상의 2개의 아미노기 사이의 시스 관계를 구체적으로 명시한 화학식 IIIa 및 이에 따른 화학식은 또한 화학식 III에 완전히 포함된다.
[화학식 I의 화합물의 제조 - 일반적인 합성 방법]
본 발명의 신규 치환된 피리미딘은 다양한 합성 제조법에 따라서 쉽게 제조할 수 있으며, 이들 모두는 당업자에게 친숙하다. 본 발명의 화합물의 바람직한 제조 방법에는, 하기 반응식 1 내지 8에 기재된 것들이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
피리미딘 (C)는 하기 반응식 1에 나타난 것과 같이 제조될 수 있다. 시판되거나 또는 말론산 유도체 및 아미딘 유도체로부터 축합되는 4,6-디히드록시피리미딘 (A) (여기서, Z1 및 Z2는 상기 정의된 것과 같음)를 염기의 존재 또는 부재 하에 할로겐화제에 의해 4,6-디할로-피리미딘 (B) (여기서, X는 할로겐, 예컨대 클로로, 브로모 또는 요오도임)로 변환시킨다. 할로겐화제에는 옥시염화인 (POCl3), 옥시브롬화인 (POBr3) 또는 오염화인 (PCl5)이 포함된다. 염기에는 3급 아민 (바람직하게는, N,N-디이소프로필에틸아민 등) 또는 방향족 아민 (바람직하게는, N,N-디메틸아닐린 등)이 포함된다. 반응 온도는 약 100℃ 내지 200℃, 바람직하게는 약 140℃ 내지 180℃의 범위이다. R2 치환체를 4,6-디할로-피리미딘 (B)로 도입하여 피리미딘 (C)가 된다. 또한 피리미딘 (C)는 R2 치환체 및 Z1 치환체의 도입 이후에, 시판되는 2,4,6-트리할로-피리미딘 (D) (여기서, Z2는 상기 정의된 것과 같으며, X는 할로겐, 예컨대 클로로, 브로모 또는 요오도임)로부터 제조될 수 있다.
Figure 112006071283034-PCT00011
신규 치환된 피리미딘의 통상적인 중간체 (H)는 하기 반응식 2에서 나타난 것과 같이 제조될 수 있다. 피리미딘 (C)는 불활성 용매 중 염기의 존재 또는 부재 하에 단일-보호된 (mono-protected) 디아민 (F) (여기서, R3, R4, A 및 B는 상기 정의된 것과 같으며, P는 보호기임)에 의해 치환되어, 커플링 부가생성물 (G)를 제공한다. 염기에는 알칼리 금속 카르보네이트 (바람직하게는, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 등), 알칼리 금속 히드록시드 (바람직하게는, 수산화나트륨 등) 또는 3급 아민 (바람직하게는, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 또는 N-메틸모르폴린 등)이 포함된다. 불활성 용매에는 저급 알킬 알코올 용매 (바람직하게는, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 또는 부탄올 등) 또는 아미드 용매 (바람직하게는, N,N-디메틸포름아미드 또는 1-메틸-피롤리딘-2-온 등)가 포함된다. 반응 온도는 약 50℃ 내지 200℃, 바람직하게는 약 80℃ 내지 150℃ 범위이다. 상기 반응은 또한 마이 크로파 조건 하에서 수행될 수 있다.
다양한 합성 변환에 적합한 대표적인 보호기는 문헌 [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, second edition, John Wiley & Sons, New York, 1991]에 기재되어 있으며, 상기 개시물은 그의 전문이 본원에 참고문헌으로 포함된다. 보호기의 탈보호는 신규 치환된 피리미딘의 통상적인 중간체 (H)를 생성한다.
Figure 112006071283034-PCT00012
통상적인 중간체 (H)에서 본 발명의 신규 치환된 피리미딘 (I), (J) 및 (V)-(X)로의 변환을 하기 반응식 3에서 요약한다.
아민 (H)를 염기의 존재 또는 부재 하에 불활성 용매 중 카르복실산 (R1CO2H) 및 탈수 축합제와 반응시켜 본 발명의 신규 아미드 (I)를 제공한다. 탈수 축합제에는 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC·HCl), 브로모-트리스-피롤리디노-포스늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBroP), 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메 틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 또는 1-시클로헥실-3-메틸폴리스티렌-카르보디이미드가 포함된다. 염기에는 3급 아민 (바람직하게는, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민 등)이 포함된다. 불활성 용매에는 저급 할로카본 용매 (바람직하게는, 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 클로로포름 등), 에테르성 용매 (바람직하게는, 테트라히드로푸란 또는 디옥산), 니트릴 용매 (바람직하게는, 아세토니트릴 등) 또는 아미드 용매 (바람직하게는, N,N-디메틸포름아미드 등)가 포함된다. 필요한 경우, 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT), HOBT-6-카르복스아미도메틸 폴리스티렌 또는 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (HOAT)을 반응물 제제 (reactant agent)로서 사용할 수 있다. 반응 온도는 약 -20℃ 내지 50℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 40℃ 범위이다.
별법으로, 본 발명의 신규 아미드 (I)는 불활성 용매 중 산 염화물 (R1COCl) 또는 염기를 사용하는 아미드화 반응에 의해 얻을 수 있다. 염기에는 알칼리 금속 카르보네이트 (바람직하게는, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 등), 알칼리 금속 히드로젠카르보네이트 (바람직하게는, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨 등), 알칼리 히드록시드 (바람직하게는, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등), 3급 아민 (바람직하게는, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 또는 N-메틸모르폴린 등) 또는 방향족 아민 (바람직하게는, 피리딘, 이미다졸, 폴리-(4-비닐피리딘) 등)이 포함된다. 불활성 용매에는 저급 할로카본 용매 (바람직하게는, 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 클로로포름 등), 에테르성 용매 (바람직하게는, 테트라히드로푸란 또는 디옥산), 아미드 용매 (바람직하게는, N,N-디메틸포름아미드 등) 또는 방향족 용매 (바람직하게는, 톨루엔 또는 피리딘 등)가 포함된다. 반응 온도는 약 -20℃ 내지 50℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 40℃ 범위이다.
본 발명의 신규 아미드 (I)를 불활성 용매 중 환원제와 반응시켜 본 발명의 신규 아민 (J)를 제공한다. 환원제에는 알칼리 금속 알루미늄 하이드라이드 (바람직하게는, 리튬 알루미늄 하이드라이드), 알칼리 금속 보로하이드라이드 (바람직하게는, 리튬 보로하이드라이드), 알칼리 금속 트리알콕시알루미늄 하이드라이드 (바람직하게는, 리튬 트리-tert-부톡시알루미늄 하이드라이드), 디알킬알루미늄 하이드라이드 (바람직하게는, 디-이소부틸알루미늄 하이드라이드), 보란, 디알킬보란 (바람직하게는, 디-이소아밀 보란), 알칼리 금속 트리알킬보론 하이드라이드 (바람직하게는, 리튬 트리에틸보론 하이드라이드)가 포함된다. 불활성 용매에는 에테르성 용매 (바람직하게는, 테트라히드로푸란 또는 디옥산) 또는 방향족 용매 (바람직하게는, 톨루엔 등)가 포함된다. 반응 온도는 약 -78℃ 내지 200℃, 바람직하게는 약 50℃ 내지 120℃ 범위이다.
별법으로, 본 발명의 신규 아민 (J)는 산의 존재 또는 부재 하에 불활성 용매 중 알데히드 (R1CHO) 및 환원제를 사용하는 환원성 아민화 반응에 의해 얻을 수 있다. 환원제에는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드, 나트륨 보로하이드라이드 또는 보란-피리딘 착물, 바람직하게는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드가 포함된다. 불활성 용매에는 저급 알킬 알코올 용매 (바람직하게는, 메탄올 또는 에탄올 등), 저급 할로카본 용매 (바람직하게는, 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 클로로포름 등), 에테르성 용매 (바람직하게는, 테트라히드로푸란 또는 디옥산) 또는 방향족 용매 (바람직하게는, 톨루엔 등)가 포함된다. 산에는 무기산 (바람직하게는, 염산 또는 황산) 또는 유기산 (바람직하게는, 아세트산)이 포함된다. 반응 온도는 약 -20℃ 내지 120℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 100℃ 범위이다. 상기 반응은 또한 마이크로파 조건 하에서 수행될 수 있다.
아민 (I)를 불활성 용매 중 술포닐 할라이드 (R1SO2X) (여기서, X는 할로겐, 예컨대 클로로, 브로모 또는 요오도임) 및 염기와 반응시켜 본 발명의 신규 술폰아미드 (V)를 제공한다. 염기에는 알칼리 금속 카르보네이트 (바람직하게는, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 등), 알칼리 금속 히드로젠카르보네이트 (바람직하게는, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨 등), 알칼리 히드록시드 (바람직하게는, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등), 3급 아민 (바람직하게는, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 또는 N-메틸모르폴린 등), 또는 방향족 아민 (바람직하게는, 피리딘 또는 이미다졸 등)이 포함된다. 불활성 용매에는 저급 할로카본 용매 (바람직하게는, 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 클로로포름 등), 에테르성 용매 (바람직하게는, 테트라히드로푸란 또는 디옥산), 알코올 용매 (바람직하게는, 2-프로판올 등) 또는 방향족 용매 (바람직하게는, 톨루엔 또는 피리딘 등)가 포함된다. 반응 온도는 약 -20℃ 내지 50℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 40℃ 범위이다.
본 발명의 신규 우레아 (W) 또는 티오우레아 (W)는 염기의 존재 또는 부재 하에 불활성 용매 중 이소시아네이트 (R1NCO) 또는 이소티오시아네이트 (R1NCS)를 사용하는 우레아 반응 또는 티오우레아 반응에 의해 얻을 수 있다. 염기에는 알칼리 금속 카르보네이트 (바람직하게는, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 등), 알칼리 금속 히드로젠카르보네이트 (바람직하게는, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨 등), 알칼리 히드록시드 (바람직하게는, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등), 3급 아민 (바람직하게는, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 또는 N-메틸모르폴린 등) 또는 방향족 아민 (바람직하게는, 피리딘 또는 이미다졸 등)이 포함된다. 불활성 용매에는 저급 할로카본 용매 (바람직하게는, 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 클로로포름 등), 에테르성 용매 (바람직하게는, 테트라히드로푸란 또는 디옥산), 방향족 용매 (바람직하게는, 벤젠 또는 톨루엔 등) 또는 극성 용매 (바람직하게는, N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸 술폭시드 등)가 포함된다. 반응 온도는 약 -20℃ 내지 120℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 100℃ 범위이다.
본 발명의 신규 우레탄 (X)는 염기의 존재 또는 부재 하에 불활성 용매 중 R1OCOX (여기서, X는 할로겐, 예컨대 클로로, 브로모 또는 요오도임)를 사용하는 우레탄 반응에 의해 얻을 수 있다. 염기에는 알칼리 금속 카르보네이트 (바람직하게는, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 등), 알칼리 금속 히드로젠카르보네이트 (바람직하게는, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨 등), 알칼리 히드록시드 (바람직하게는, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등), 3급 아민 (바람직하게는, N,N-디이소프로필에 틸아민, 트리에틸아민 또는 N-메틸모르폴린 등) 또는 방향족 아민 (바람직하게는, 피리딘, 이미다졸 또는 폴리-(4-비닐피리딘) 등)이 포함된다. 불활성 용매에는 저급 할로카본 용매 (바람직하게는, 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 클로로포름 등), 에테르성 용매 (바람직하게는, 테트라히드로푸란 또는 디옥산), 방향족 용매 (바람직하게는, 벤젠 또는 톨루엔 등) 또는 극성 용매 (바람직하게는, N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸 술폭시드 등)가 포함된다. 반응 온도는 약 -20℃ 내지 120℃, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃ 범위이다.
Figure 112006071283034-PCT00013
또한, 본 발명의 신규 치환된 피리미딘 (M)은 하기 반응식 4에 나타낸 것과 같이 제조할 수 있다.
먼저, 4,6-디할로-피리미딘 (B)를 불활성 용매 중 염기의 존재 또는 부재 하에 원하는 R1 치환체에 의해 미리 도입된 아민 (K) (여기서, R3, R4, A, B, Y 및 R1은 상기 정의된 것과 같음)에 의해 치환시켜 커플링 부가생성물 (L)을 제공한다. 염기에는 알칼리 금속 카르보네이트 (바람직하게는, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 등), 알칼리 금속 히드록시드 (바람직하게는, 수산화나트륨 등) 또는 3급 아민 (바람직하게는, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 또는 N-메틸모르폴린 등)이 포함된다. 불활성 용매에는 저급 알킬 알코올 용매 (바람직하게는, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 또는 부탄올 등) 또는 아미드 용매 (바람직하게는, N,N-디메틸포름아미드 또는 1-메틸-피롤리딘-2-온 등)가 포함된다. 반응 온도는 약 50℃ 내지 200℃, 바람직하게는 약 80℃ 내지 150℃ 범위이다. 상기 반응은 또한 마이크로파 조건 하에서 수행될 수 있다. R2 치환체의 도입은 본 발명의 신규 치환된 피리미딘 (M)을 생성한다.
Figure 112006071283034-PCT00014
신규 치환된 피리미딘의 통상적인 중간체 (R)은 하기 반응식 5에 나타난 것과 같이 제조할 수 있다.
시판되는 2,4-디히드록시피리미딘 (N) (여기서, Z3 및 Z4는 상기 정의된 것과 같음)을 염기의 존재 또는 부재 하에 할로겐화제에 의해 2,4-디할로-피리미딘 (O) (여기서, X는 할로겐, 예컨대 클로로, 브로모 또는 요오도임)로 변환시킨다. 할로겐화제에는 옥시염화인 (POCl3), 옥시브롬화인 (POBr3) 또는 오염화인 (PCl5)이 포함된다. 염기에는 3급 아민 (바람직하게는, N,N-디이소프로필에틸아민 등) 또는 방향족 아민 (바람직하게는, N,N-디메틸아닐린 등)이 포함된다. 반응 온도는 약 100℃ 내지 200℃, 바람직하게는 약 140℃ 내지 180℃ 범위이다. R2 치환체를 2,4-디할로-피리미딘 (O)로 도입하여 피리미딘 (P)가 된다. 피리미딘 (P)는 불활성 용매 중 염기의 존재 또는 부재 하에 단일-보호된 디아민 (F) (여기서 R3, R4, A 및 B는 상기 정의된 것과 같으며, P는 보호기임)에 의해 치환되어 커플링 부가생성물 (Q)를 제공한다. 염기에는 알칼리 금속 카르보네이트 (바람직하게는, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 등), 알칼리 금속 히드록시드 (바람직하게는, 수산화나트륨 등) 또는 3급 아민 (바람직하게는, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 또는 N-메틸모르폴린 등)이 포함된다. 불활성 용매에는 저급 알킬 알코올 용매 (바람직하게는, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 또는 부탄올 등) 또는 아미드 용매 (바람직하게는, N,N-디메틸포름아미드 또는 1-메틸-피롤리딘-2-온 등)가 포함된다. 반응 온도는 약 50℃ 내지 200℃, 바람직하게는 약 80℃ 내지 150℃ 범위이다. 상기 반응은 또한 마이크로파 조건 하에서 수행될 수 있다.
본원에 기재된 특정 방법, 예컨대 하기 반응식 5를 사용하여 위치이성질체가 형성될 수 있으며, 이러한 위치이성질체는 당업자들에게 알려진 방법을 사용하여 분리할 수 있다고 이해된다.
다양한 합성 변환에 적합한 대표적인 보호기는 문헌 [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, second edition, John Wiley & Sons, New York, 1991]에 기재되어 있으며, 상기 개시물은 그의 전문이 본원에 참고문헌으로 포함된다. 보호기의 탈보호는 신규 치환된 피리미딘의 통상적인 중간체 (R)을 생성한다.
Figure 112006071283034-PCT00015
통상적인 중간체 (R)에서 본 발명의 신규 치환된 피리미딘 (S), (T) 및 (V)-(A')로의 변환을 하기 반응식 6에서 요약한다.
아민 (R)은 염기의 존재 또는 부재 하에 불활성 용매 중 카르복실산 (R1CO2H) 및 탈수 축합제와 반응하여 본 발명의 신규 아미드 (S)를 제공한다. 탈수 축합제에는 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC·HCl), 브로모-트리스-피롤리디노-포스늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBroP), 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 또는 1-시클로헥실-3-메틸폴리스티렌-카르보디이미드가 포함된다. 염기에는 3급 아민 (바람직하게는, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민 등)이 포함된다. 불활성 용매에는 저급 할로카본 용매 (바람직하게는, 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 클로로포름 등), 에테르성 용매 (바람직하게는, 테트라히드로푸란 또는 디옥산), 니트릴 용매 (바람직하게는, 아세토니트릴 등) 또는 아미드 용매 (바람직하게는, N,N-디메틸포름아미드 등)가 포함된다. 필요한 경우, 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT), HOBT-6-카르복스아미도메틸 폴리스티렌 또는 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (HOAT)을 반응물 제제로서 사용할 수 있다. 반응 온도는 -20℃ 내지 50℃, 바람직하게는 0℃ 내지 40℃ 범위이다.
별법으로, 본 발명의 신규 아미드 (S)는 불활성 용매 중 산 염화물 (R1COCl) 및 염기를 사용하는 아미드화 반응에 의해 얻을 수 있다. 염기에는 알칼리 금속 카르보네이트 (바람직하게는, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 등), 알칼리 금속 히드로젠카르보네이트 (바람직하게는, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨 등), 알칼리 히드록시드 (바람직하게는, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등), 3급 아민 (바람직하게는, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 또는 N-메틸모르폴린 등) 또는 방향족 아민 (바람직하게는, 피리딘, 이미다졸, 폴리-(4-비닐피리딘) 등)이 포함된다. 불활성 용매에는 저급 할로카본 용매 (바람직하게는, 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 클로로포름 등), 에테르성 용매 (바람직하게는, 테트라히드로푸란 또는 디옥산), 아미드 용매 (바람직하게는, N,N-디메틸포름아미드 등) 또는 방향족 용매 (바람직하게는, 톨루엔 또는 피리딘 등)가 포함된다. 반응 온도는 약 -20℃ 내지 50℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 40℃ 범위이다.
본 발명의 신규 아미드 (S)를 불활성 용매 중 환원제와 반응시켜 본 발명의 신규 아민 (T)를 제공한다. 환원제에는 알칼리 금속 알루미늄 하이드라이드 (바람 직하게는, 리튬 알루미늄 하이드라이드), 알칼리 금속 보로하이드라이드 (바람직하게는, 리튬 보로하이드라이드), 알칼리 금속 트리알콕시알루미늄 하이드라이드 (바람직하게는, 리튬 트리-tert-부톡시알루미늄 하이드라이드), 디알킬알루미늄 하이드라이드 (바람직하게는, 디-이소부틸알루미늄 하이드라이드), 보란, 디알킬보란 (바람직하게는, 디-이소아밀 보란), 알칼리 금속 트리알킬보론 하이드라이드 (바람직하게는, 리튬 트리에틸보론 하이드라이드)가 포함된다. 불활성 용매에는 에테르성 용매 (바람직하게는, 테트라히드로푸란 또는 디옥산) 또는 방향족 용매 (바람직하게는, 톨루엔 등)가 포함된다. 반응 온도는 약 -78℃ 내지 200℃, 바람직하게는 약 50℃ 내지 120℃ 범위이다.
별법으로, 본 발명의 신규 아민 (T)은 산의 존재 또는 부재 하에 불활성 용매 중 알데히드 (R1CHO) 및 환원제를 사용하는 환원성 아민화 반응에 의해 얻을 수 있다. 환원제에는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드, 나트륨 보로하이드라이드 또는 보란-피리딘 착물, 바람직하게는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드가 포함된다. 불활성 용매에는 저급 알킬 알코올 용매 (바람직하게는, 메탄올 또는 에탄올 등), 저급 할로카본 용매 (바람직하게는, 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 클로로포름 등), 에테르성 용매 (바람직하게는, 테트라히드로푸란 또는 디옥산) 또는 방향족 용매 (바람직하게는, 톨루엔 등)가 포함된다. 산에는 무기산 (바람직하게는, 염산 또는 황산) 또는 유기산 (바람직하게는, 아세트산)이 포함된다. 반응 온도는 약 -20℃ 내지 120℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 100℃ 범위이다. 상기 반응은 또한 마이크로파 조건 하에서 수행될 수 있다.
아민 (R)을 불활성 용매 중 술포닐 할라이드 (R1SO2X) (여기서, X는 할로겐, 예컨대 클로로, 브로모 또는 요오도임) 및 염기와 반응시켜, 본 발명의 신규 술폰아미드 (Y)를 제공한다. 염기에는 알칼리 금속 카르보네이트 (바람직하게는, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 등), 알칼리 금속 히드로젠카르보네이트 (바람직하게는, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨 등), 알칼리 히드록시드 (바람직하게는, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등), 3급 아민 (바람직하게는, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 또는 N-메틸모르폴린 등) 또는 방향족 아민 (바람직하게는, 피리딘 또는 이미다졸 등)이 포함된다. 불활성 용매에는 저급 할로카본 용매 (바람직하게는, 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 클로로포름 등), 에테르성 용매 (바람직하게는, 테트라히드로푸란 또는 디옥산), 알코올 용매 (바람직하게는, 2-프로판올 등) 또는 방향족 용매 (바람직하게는, 톨루엔 또는 피리딘 등)가 포함된다. 반응 온도는 약 -20℃ 내지 50℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 40℃ 범위이다.
본 발명의 신규 우레아 (Z) 또는 티오우레아 (Z)는 염기의 존재 또는 부재 하에 불활성 용매 중 이소시아네이트 (R1NCO) 또는 이소티오시아네이트 (R1NCS)를 사용하는 우레아 반응 또는 티오우레아 반응에 의해 얻을 수 있다. 염기에는 알칼리 금속 카르보네이트 (바람직하게는, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 등), 알칼리 금속 히드로젠카르보네이트 (바람직하게는, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨 등), 알 칼리 히드록시드 (바람직하게는, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등), 3급 아민 (바람직하게는, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민또는 N-메틸모르폴린 등) 또는 방향족 아민 (바람직하게는, 피리딘 또는 이미다졸 등)이 포함된다. 불활성 용매에는 저급 할로카본 용매 (바람직하게는, 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 클로로포름 등), 에테르성 용매 (바람직하게는, 테트라히드로푸란 또는 디옥산), 방향족 용매 (바람직하게는, 벤젠 또는 톨루엔 등) 또는 극성 용매 (바람직하게는, N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸 술폭시드 등)가 포함된다. 반응 온도는 약 -20℃ 내지 120℃, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃ 범위이다.
본 발명의 신규 우레탄 (A')는 염기의 존재 또는 부재 하에 불활성 용매 중 R1OCOX (여기서, X는 할로겐, 예컨대 클로로, 브로모 또는 요오도임)를 사용하는 우레탄 반응에 의해 얻을 수 있다. 염기에는 알칼리 금속 카르보네이트 (바람직하게는, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 등), 알칼리 금속 히드로젠카르보네이트 (바람직하게는, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨 등), 알칼리 히드록시드 (바람직하게는, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등), 3급 아민 (바람직하게는, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 또는 N-메틸모르폴린 등) 또는 방향족 아민 (바람직하게는, 피리딘, 이미다졸 또는 폴리-(4-비닐피리딘) 등)이 포함된다. 불활성 용매에는 저급 할로카본 용매 (바람직하게는, 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 클로로포름 등), 에테르성 용매 (바람직하게는, 테트라히드로푸란 또는 디옥산), 방향족 용매 (바람직하게는, 벤젠 또는 톨루엔 등) 또는 극성 용매 (바람직하게는, N,N-디메틸포 름아미드 또는 디메틸 술폭시드 등)가 포함된다. 반응 온도는 약 -20℃ 내지 120℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 100℃ 범위이다.
Figure 112006071283034-PCT00016
별법으로, 하기 반응식 7에서와 같이, 본 발명의 신규 피리미딘 (M) 및 (U)를 반응식 1에서 합성되는 피리미딘 코어 (C) 및 반응식 5에서 합성되는 피리미딘 코어 (P)로부터 직접 합성할 수 있다. 상기 커플링은 불활성 용매 중 염기의 존재 또는 부재 하에 수행된다. 염기에는 알칼리 금속 카르보네이트 (바람직하게는, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 등), 알칼리 금속 히드록시드 (바람직하게는, 수산화나트륨 등) 또는 3급 아민 (바람직하게는, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 또 는 N-메틸모르폴린 등)이 포함된다. 불활성 용매에는 저급 알킬 알코올 용매 (바람직하게는, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 또는 부탄올 등) 또는 아미드 용매 (바람직하게는, N,N-디메틸포름아미드 또는 1-메틸-피롤리딘-2-온 등)가 포함된다. 반응 온도는 약 50℃ 내지 200℃, 바람직하게는 약 80℃ 내지 180℃ 범위이다. 상기 반응은 또한 마이크로파 조건 하에서 수행될 수 있다.
Figure 112006071283034-PCT00017
하기 반응식 8에서 기재된 것과 같이, 본 발명에서의 신규 아미드 (D') 및 신규 에스테르 (E')의 통상적인 중간체 (C')는 반응식 1에서 합성된 피리미딘 코어 (C) 및 카르복실산 (B') (여기서, R3, A 및 B는 상기 정의된 것과 같음) 사이의 축합으로부터 제조된다.
카르복실산 (C')를 염기의 존재 또는 부재 하에 불활성 용매 중 아민 (R1NHR4) 및 탈수 축합제와 반응시켜 본 발명의 신규 아미드 (D')를 제공한다. 탈수 축합제에는 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC·HCl), 브로모-트리스-피롤리디노-포스 늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBroP), 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 또는 1-시클로헥실-3-메틸폴리스티렌-카르보디이미드가 포함된다. 염기에는 3급 아민 (바람직하게는, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민 등)이 포함된다. 불활성 용매에는 저급 할로카본 용매 (바람직하게는, 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 클로로포름 등), 에테르성 용매 (바람직하게는, 테트라히드로푸란 또는 디옥산), 니트릴 용매 (바람직하게는, 아세토니트릴 등) 또는 아미드 용매 (바람직하게는, N,N-디메틸포름아미드 등)가 포함된다. 필요한 경우, 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT), HOBT-6-카르복스아미도메틸 폴리스티렌 또는 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (HOAT)을 반응물 제제로서 사용할 수 있다. 반응 온도는 약 -20℃ 내지 50℃, 바람직하게는 0℃ 내지 40℃ 범위이다.
별법으로, 본 발명의 신규 아미드 (D')는 불활성 용매 중 카르복실산 (C) 및 염기로부터 제조된 산 염화물을 통한 아미드화 반응에 의해 얻을 수 있다. 염기에는 알칼리 금속 카르보네이트 (바람직하게는, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 등), 알칼리 금속 히드로젠카르보네이트 (바람직하게는, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨 등), 알칼리 히드록시드 (바람직하게는, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등), 3급 아민 (바람직하게는, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 또는 N-메틸모르폴린 등) 또는 방향족 아민 (바람직하게는, 피리딘, 이미다졸, 폴리-(4-비닐피리딘) 등)이 포함된다. 불활성 용매에는 저급 할로카본 용매 (바람직하게는, 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 클로로포름 등), 에테르성 용매 (바람직하게는, 테트라히드 로푸란 또는 디옥산), 아미드 용매 (바람직하게는, N,N-디메틸포름아미드 등) 또는 방향족 용매 (바람직하게는, 톨루엔 또는 피리딘 등)가 포함된다. 반응 온도는 약 -20℃ 내지 50℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 40℃ 범위이다.
카르복실산 (C')를 염기의 존재 또는 부재 하에 불활성 용매 중 알코올 (R1OH) 및 탈수 축합제와 반응시켜 본 발명의 신규 에스테르 (E')를 제공한다. 탈수 축합제에는 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC·HCl), 브로모-트리스-피롤리디노-포스늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBroP), 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 또는 1-시클로헥실-3-메틸폴리스티렌-카르보디이미드가 포함된다. 염기에는 3급 아민 (바람직하게는, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민 등)이 포함된다. 불활성 용매에는 저급 할로카본 용매 (바람직하게는, 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 클로로포름 등), 에테르성 용매 (바람직하게는, 테트라히드로푸란 또는 디옥산), 니트릴 용매 (바람직하게는, 아세토니트릴 등) 또는 아미드 용매 (바람직하게는, N,N-디메틸포름아미드 등)가 포함된다. 필요한 경우, 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT), HOBT-6-카르복스아미도메틸 폴리스티렌 또는 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (HOAT)을 반응물 제제로 사용할 수 있다. 반응 온도는 약 -20℃ 내지 50℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 40℃ 범위이다.
별법으로, 본 발명의 신규 에스테르 (E')는 불활성 용매 중 카르복실산 (C) 및 염기로부터 제조된 산 염화물을 통한 에스테르화에 의해 얻을 수 있다. 염기에는 알칼리 금속 카르보네이트 (바람직하게는, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 등), 알칼리 금속 히드로젠카르보네이트 (바람직하게는, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨 등), 알칼리 히드록시드 (바람직하게는, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등), 3급 아민 (바람직하게는, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 또는 N-메틸모르폴린 등) 또는 방향족 아민 (바람직하게는, 피리딘, 이미다졸, 폴리-(4-비닐피리딘) 등)이 포함된다. 불활성 용매에는 저급 할로카본 용매 (바람직하게는, 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 클로로포름 등), 에테르성 용매 (바람직하게는, 테트라히드로푸란 또는 디옥산), 아미드 용매 (바람직하게는, N,N-디메틸포름아미드 등) 또는 방향족 용매 (바람직하게는, 톨루엔 또는 피리딘 등)가 포함된다. 반응 온도는 약 -20 내지 50℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 40℃ 범위이다.
별법으로, 본 발명의 신규 피리미딘 (D') 및 (E')는 반응식 1에서 합성되는 피리미딘 코어 (C)로부터 직접 합성할 수 있다. 상기 커플링은 불활성 용매 중 염기의 존재 또는 부재 하에 수행된다. 염기에는 알칼리 금속 카르보네이트 (바람직하게는, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 등), 알칼리 금속 히드록시드 (바람직하게는, 수산화나트륨 등) 또는 3급 아민 (바람직하게는, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 또는 N-메틸모르폴린 등)이 포함된다. 불활성 용매에는 저급 알킬 알코올 용매 (바람직하게는, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 또는 부탄올 등) 또는 아미드 용매 (바람직하게는, N,N-디메틸포름아미드 또는 1-메틸-피롤리딘-2-온 등)가 포함된다. 반응 온도는 약 50℃ 내지 200℃, 바람직하게는 약 80℃ 내지 180℃ 범위이 다. 상기 반응은 또한 마이크로파 조건 하에서 수행될 수 있다.
Figure 112006071283034-PCT00018
본 발명의 화합물 및 이의 합성은 하기 실시예에 의해 추가로 예시된다. 그러나, 하기 실시예는 본 발명을 각각의 실시예로 제한하지 않으며 본 발명을 추가로 정의하기 위해 제공된다. 하기 실시예에 언급되는 "주변 온도"는 0℃ 내지 40℃의 온도를 나타내는 것으로 한다. 하기 화합물은 베일스테인 오토 놈 (Beilstein Auto Nom) 버젼 4.0, CS 켐 드로우 울트라 버젼 (CS Chem Draw Ultra) 버젼 7.0.1, CS 켐 드로우 울트라 버젼 6.0.2, CS 켐 드로우 울트라 버젼 6.0 또는 ACD 네임 (Name) 버젼 7.0에 의해 명명되었다.
본 명세서, 특히 반응식 및 실시예에서 사용되는 약어는 다음과 같다:
1H NMR: 양성자 핵자기 공명 분광법
AcOH: 아세트산
APCI: 대기압 화학 이온화
(Boc)2O: 디-3차-부틸 디카르보네이트
BuLi: 부틸 리튬
BuOH: 부탄올
Cbz: 카르보벤즈옥시
CDCl3: 중수소화된 클로로포름
CH2Cl2: 디클로로메탄
CHCl3: 클로로포름
CI: 화학 이온화
DCM: 디클로로메탄
DIEA: 디이소프로필에틸아민
DMSO: 디메틸 술폭시드
EDC-HCl: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
EI: 전자 이온화
ESI: 전자분무 이온화
Et3N: 트리에틸아민
Et2O: 디에틸 에테르
EtOAc: 아세트산 에틸 에스테르
EtOH: 에탄올
FAB: 고속 원자 충격
HOBt-H2O: 1-히드록시벤조트리아졸 수화물
H2SO4: 황산
HCl: 염산
IPA: 이소프로판올
iPr2NEt: 디이소프로필에틸아민
K2CO3: 탄산칼륨
Me2NH: 디메틸아민
MeNH2: 메틸아민
MeOH: 메탄올
MgSO4: 황산마그네슘
NaBH(OAc)3: 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드
NaBH3CN: 나트륨 시아노보로하이드라이드
NaBH4: 나트륨 보로하이드라이드
NaH: 나트륨 하이드라이드
NaHCO3: 탄산수소나트륨
NH3: 암모니아
NH4Cl: 염화암모늄
Pd/C: 팔라듐 탄소
POCl3: 포스포릴 클로라이드
SOCl2: 티오닐 클로라이드
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라히드로푸란
ZCl: 벤질옥시카르보닐 클로라이드
ZnBr2: 브롬화아연
s: 1중항
d: 2중항
t: 3중항
q: 4중항
dd: 2개의 2중항
dt: 2개의 3중항
ddd: 2중항 3개
brs: 넓은 1중항
m: 다중항
J: 커플링 상수
Hz: 헤르쯔
실시예 1
N' -( 시스 -4-{[4- 브로모 -2-( 트리플루오로메톡시 )벤질]아미노} 시클로헥실 )-N,N-디메틸피리미딘-4,6-디아민 디히드로클로라이드
단계 A: (6- 클로로 -피리미딘-4-일)-디메틸- 아민의 합성.
THF (10 mL) 중 4,6-디클로로-피리미딘 (10.0 g)의 용액에 iPr2NEt (10.4 g) 및 50％ 수성 Me2NH (6.05 g)를 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 28시간 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3에 부었다. 수성층을 CHCl3로 (3회) 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 Et2O 중에 현탁시켰다. 침천물을 여과로 수집하고, Et2O로 세척하고, 감압 하에서 건조시켜 (6-클로로-피리미딘-4-일)-디메틸-아민 (6.37 g)을 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00019
단계 B: N-( 시스 -4- 브로모 -2- 트리플루오로메톡시 -벤질)-시클로헥산-1,4- 디아 민의 합성.
CHCl3 (67 mL) 중 (4-아미노-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (6.72 g)의 용액에 4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤즈알데히드 (8.44 g), 아세트산 (1.88 g) 및 NaBH(OAc)3 (9.97 g)을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 4시간 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3에 부었다. 수성층을 CHCl3로 (3회) 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중 33％ EtOAc)로 정제하여 [시스-4-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다. EtOAc (30 mL) 중 상기 물질 (3.00 g)의 용액에 EtOAc (60 mL) 중 4 M 염산을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3로 알칼리화하고, 수성층을 CHCl3로 (7회) 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 N-(시스-4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤질)-시클로헥산-1,4-디아민 (2.39 g)을 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00020
단계 C: N' -( 시스 -4-{[4- 브로모 -2-( 트리플루오로메톡시 )벤질]아미노} 시클로헥실 )-N,N-디메틸피리미딘-4,6-디아민 디히드로클로라이드의 합성.
N-(시스-4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤질)-시클로헥산-1,4-디아민 (466 mg), (6-클로로-피리미딘-4-일)-디메틸-아민 (200 mg) 및 에틸렌글리콜 (0.5 mL)의 혼합물을 밀폐 튜브 내에서 환류에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 붓고, 수성층을 CHCl3로 (3회) 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (NH-실리카겔, 헥산 중 50％ EtOAc 및 실리카겔, CHCl3 중 5％ MeOH)로 정제하여 N'-(시스-4-{[4-브로모-2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}시클로헥실)-N,N-디메틸피리미딘-4,6-디아민을 수득하였다. EtOAc (2 mL) 중 상기 물질의 용액에 EtOAc (10 mL) 중 4 M 염산을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온돈에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 Et2O (20 mL) 중에 현탁시키고, 현탁액을 주변 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 수집하고, Et2O로 세척하고, 감압 하에서 건조시켜 N'-(시스-4-{[4-브로모-2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}시클로헥실)-N,N-디메틸피리미딘-4,6-디아민 디히드로클로라이드 (67 mg)을 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00021
실시예 2
N-( 시스 -4-{[6-(디메틸아미노)피리미딘-4-일]아미노} 시클로헥실 )-3,4- 디플루오로벤즈아미드 히드로클로라이드
단계 A: ( 시스 -4-{[1-(3,4- 디플루오로 - 페닐 )- 메타노일 ]-아미노}- 시클로헥실 )-카르밤산 tert -부틸 에스테르의 합성.
DMF (50 mL) 중 3,4-디플루오로-벤조산 (4.10 g) 및 (시스-4-아미노-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (5.05 g)의 용액에 Et3N (90 mL), HOBt-H2O (5.41 g) 및 EDC-HCl (4.97 g)을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (200 mL)을 첨가하고, 현탁액을 주변 온도에서 10분 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 수집하고, H2O 및 EtOH로 세척하고, 감압 하에서 80℃에서 건조시켜 (시스-4-{[1-(3,4-디플루오로-페닐)-메타노일]-아미노}-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (5.20 g)를 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00022
단계 B: N-( 시스 -4-아미노- 시클로헥실 )-3,4- 디플루오로 - 벤즈아미드의 합성.
EtOAc (52 mL) 중 (시스-4-{[1-(3,4-디플루오로-페닐)-메타노일]-아미노}-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (5.20 g)의 용액을 빙조 상에서 냉각시키고, EtOAc (104 mL) 중 4 M 염산을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 1 M 수성 NaOH 중에 용해시키고, 수성층을 CHCl3로 (3회) 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시키고, 감압 하에서 60℃에서 건조시켜 N-(시스-4-아미노-시클로헥실)-3,4-디플루오로-벤즈아미드 (3.00 g)을 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00023
단계 C: N-( 시스 -4-{6-(디메틸아미노)피리미딘-4-일]아미노} 시클로헥실 )-3,4-디플루오로벤즈아미드 히드로클로라이드의 합성.
N-(시스-4-아미노-시클로헥실)-3,4-디플루오로-벤즈아미드 (442 mg)의 용액에 실시예 1의 단계 A에서 수득한 (6-클로로-피리미딘-4-일)-디메틸-아민 (250 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 밀폐 튜브 내에서 180℃에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 수성 NaHCO3를 첨가하고, 수성층을 CHCl3로 (3회) 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (NH-실리카겔, 헥산 중 33％ 내지 50％ EtOAc 및 실리카겔, CHCl3 중 3％ MeOH)로 정제하여 N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-3,4-디플루오로벤즈아미드를 수득하였다. EtOAc (10 mL) 중 상기 물질의 용액에 EtOAc (0.2 mL) 중 4 M 염산을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 Et2O (20 mL) 중에 현탁시키고, 현탁액을 주변 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 수집하고, Et2O로 세척하고, 감압 하에서 70℃에서 건조시켜 N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-3,4-디플루오로벤즈아미드 히드로클로라이드 (99 mg)를 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00024
실시예 3
N-[ 시스 -4-({[6-디메틸아미노)피리미딘-4-일]아미노} 메틸 ) 시클로헥실 ]-3,4-디플루오로벤즈아미드 히드로클로라이드
단계 A: ( 시스 -4- 히드록시메틸 - 시클로헥실 )- 카르밤산 tert -부틸 에스테르의 합성.
MeOH (2.45 L) 중 시스-4-아미노-시클로헥산카르복실산 (244 g)의 현탁액을 -8℃로 냉각시켰다. 티오닐 클로라이드 (45.0 mL)를 적가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 4.5시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. CHCl3 (3.00 L) 중 상기 고체의 현탁액에 트리에틸아민 (261 mL) 및 (Boc)2O (409 g)을 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 5시간 동안 교반하고, 물에 부었다. 수성층을 CHCl3로 (3회) 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, CHCl3 내지 CHCl3 중 10％ MeOH)로 정제하여 무색 오일 (531 g)을 수득하였다. -4℃에서 냉각된 Et2O (7.9 L) 중 수소화알루미늄리튬 (78.3 g)의 현탁액에 0℃ 미만에서 Et2O (5.3 L) 중 상기 오일 (530.9 g)의 용액을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙조 상에서 냉각시키고, 냉수로 켄칭하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 침전물을 헥산 (300 mL) 중에 현탁시키고, 헥산으로 세 척하고, 감압 하에서 건조시켜 (시스-4-히드록시메틸-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (301 g)를 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00025
단계 B: [ 시스 -4-( 벤질옥시카르보닐아미노 - 메틸 )- 시클로헥실 ]- 카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성.
THF (245 mL) 중 (시스-4-히드록시메틸-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (17.7 g)의 용액에 트리페닐포스핀 (20.2 g) 및 프탈이미드 (11.4 g)를 연속적으로 첨가하였다. 생성된 현탁액을 빙조 상에서 냉각시키고, 톨루엔 (33.6 mL) 중 40％ 디에틸아조디카르복실레이트를 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 2.5일 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중 33％ EtOAc)로 정제하여 백색 고체를 수득하였다. EtOH (275 mL) 중 상기 고체 (27.5 g)의 현탁액에 히드라진 수화물 (5.76 g)을 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 2.25시간 동안 교반하고, 주변 온도로 냉각시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 침전물을 10％ 수성 수산화나트륨 (350 mL) 중에 용해시켰다. 수성층을 CHCl3로 (3회) 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. CHCl3 (275 mL) 중 상기 잔류물의 용액에 트리에틸아민 (8.54 g)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, ZCl (14.4 g)을 5℃ 미만에서 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3에 부었다. 수성층을 CHCl3로 (3회) 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, CHCl3 중 2％ MeOH)로 정제하여 [시스-4-(벤질옥시카르보닐아미노-메틸)-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (25.3 g)를 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00026
단계 C: ( 시스 -4-아미노- 시클로헥실메틸 )- 카르밤산 벤질 에스테르의 합성.
EtOAc (129 mL) 중 [시스-4-(벤질옥시카르보닐아미노-메틸)-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (12.9 g)의 용액에 EtOAc (129 mL) 중 4 M 염산을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 3시간 동안 교반하고, 여과하고, EtOAc로 세척하고, 감압 하에서 건조시켰다. 잔류물에 포화 수성 NaHCO3를 첨가하였다. 수성층을 CHCl3로 (5회) 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시키고, 감압 하에서 건조시켜 (시스-4-아미노-시클로헥실메틸)-카르밤산 벤질 에스테르 (8.88 g)를 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00027
단계 D: [ 시스 -4-(3,4- 디플루오로 - 벤조일아미노 )- 시클로헥실메틸 ]- 카르밤산 벤질 에스테르의 합성.
CHCl3 (16 mL) 중 (시스-4-아미노-시클로헥실메틸)-카르밤산 벤질 에스테르 (2.00 g)의 용액에 Et3N (2.23 mL) 및 CHCl3 (4 mL) 중의 3,4-디플루오로-벤조일 클로라이드 (1.48 g)를 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 12시간 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3를 첨가하였다. 수성층을 CHCl3로 (3회) 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시키고, 감압 하에서 건조시키고, 중압 액체 크로마토그래피 (NH-실리카겔, 헥산 중 20％ 내지 50％ EtOAc)로 정제하여 [시스-4-(3,4-디플루오로-벤조일아미노)-시클로헥실메틸]-카르밤산 벤질 에스테르 (2.66 g)를 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00028
단계 E: N-( 시스 -4- 아미노메틸 - 시클로헥실 )-3,4- 디플루오로 - 벤즈아미드의 합성.
MeOH (26 mL) 중 [시스-4-(3,4-디플루오로-벤조일아미노)-시클로헥실메틸]-카르밤산 벤질 에스테르 (2.60 g)의 현탁액에 10％ Pd/C (260 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 대기 하에서 주변 온도에서 84시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 감압 하에서 농축시키고, 중압 액체 크로마토그래피 (NH-실리카겔, 헥산 중 9％ 내지 17％ EtOAc 및 실리카겔, CHCl3 중 1％ MeOH)로 정제하여 N-(시스-4-아미노메틸-시클로헥실)-3,4-디플루오로-벤즈아미드 (1.43 g)를 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00029
단계 F: N-[ 시스 -4-({[6-(디메틸아미노)피리미딘-4-일]아미노} 메틸 ) 시클로헥실 ]-3,4-디플루오로벤즈아미드 히드로클로라이드의 합성.
BuOH (1 mL) 중 N-(시스-4-아미노메틸-시클로헥실)-3,4-디플루오로-벤즈아미드 (373 mg)의 용액에 실시예 1의 단계 A에서 수득한 (6-클로로-피리미딘-4-일)-디메틸-아민 (200 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 합성기에서 220℃에서 20분 동안 가열하였다. 혼합물에 포화 수성 NaHCO3를 첨가하고, 수성층을 CHCl3로 (3회) 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시키고, 중압 액체 크로마토그래피 (NH-실리카겔, 헥산 중 20％ 내지 50％ EtOAc)로 정제하여 N-[시스-4-({[6-(디메틸아미노)피리미딘-4-일]아미노}메틸)시클로헥실]-3,4-디플루오로벤즈아미드를 수득하였다. EtOAc (10 mL) 중 상기 물질의 용액에 EtOAc (0.5 mL) 중 4 M 염산을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 30분 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. Et2O (12 mL) 중 상기 물질의 현탁액을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 수집하고, Et2O로 세척하고, 감압 하에서 70℃에서 건조시켜 N-[시스-4-({[6-(디메틸아미노)피리미딘-4-일]아미노}-메틸)시클로헥실]-3,4-디플루오로벤즈아미드 히드로클로라이드 (106 mg)를 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00030
실시예 4
N-[( 시스 -4-{[6-(디메틸아미노)피리미딘-4-일]아미노} 시클로헥실 ) 메틸 ]-3,4-디플루오로벤즈아미드 히드로클로라이드
단계 A: { 시스 -4-[(3,4- 디플루오로 - 벤조일아미노 )- 메틸 ]- 시클로헥실 }- 카르밤산 tert -부틸 에스테르의 합성.
MeOH (50 mL) 중 실시예 3의 단계 B에서 수득한 [시스-4-(벤질옥시카르보닐아미노-메틸)-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (5.00 g)의 용액에 10％ Pd/C (500 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 대기 하에서 주변 온도에서 84시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 담갈색 오일을 수득하였다. CHCl3 (40 mL) 중 상기 오일의 용액에 Et3N (4.03 mL) 및 CHCl3 (10 mL) 중의 3,4-디플루오로-벤조일 클로라이드 (2.68 g)를 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 수성 NaHCO3를 첨가하고, 수성층을 CHCl3로 (3회) 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시키고, 중압 액체 크로마토그래피 (NH-실리카겔, 헥산 중 50％ EtOAc)로 정제하여 {시스-4-[(3,4-디플루오로-벤조일아미노)-메틸]-시클로헥실}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3.48 g)를 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00031
단계 B: N-( 시스 -4-아미노- 시클로헥실메틸 )-3,4- 디플루오로 - 벤즈아미드의 합성.
EtOAc (35 mL) 중 {시스-4-[(3,4-디플루오로-벤조일아미노)-메틸]-시클로헥실}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3.48 g)의 용액에 EtOAc (35 mL) 중 4 M 염산을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 12시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 1 M 수성 NaOH 중에 용해시키고, 수성층을 CHCl3로 (3회) 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 N-(시스-4-아미노-시클로헥실메틸)-3,4-디플루오로-벤즈아미드 (2.50 g)를 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00032
단계 C: N-[( 시스 -4-{[6-(디메틸아미노)피리미딘-4-일]아미노} 시클로헥실 ) 메틸 ]-3,4-디플루오로벤즈아미드 히드로클로라이드의 합성.
BuOH (1 mL) 중 N-(시스-4-아미노-시클로헥실메틸)-3,4-디플루오로-벤즈아미드 (469 mg)의 용액에 실시예 1의 단계 A에서 수득한 (6-클로로-피리미딘-4-일)-디메틸-아민 (250 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 합성기에서 220℃에서 20분 동안 가열하였다. 혼합물에 포화 수성 NaHCO3를 첨가하고, 수성층을 CHCl3로 (3 회) 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시키고, 중압 액체 크로마토그래피 (NH-실리카겔, 헥산 중 20％ 내지 50％ EtOAc)로 정제하여 N-[(시스-4-{[6-(디메틸아미노)피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)메틸]-3,4-디플루오로벤즈아미드를 수득하였다. EtOAc (10 mL) 중 상기 물질의 용액에 EtOAc (0.5 mL) 중 4 M 염산을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 30분 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. Et2O (12 mL) 중 잔류물의 현탁액을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 수집하고, Et2O로 세척하고, 감압 하에서 70℃에서 건조시켜 N-[(시스-4-{[6-(디메틸아미노)피리미딘-4-일]아미노}-시클로헥실)메틸]-3,4-디플루오로벤즈아미드 히드로클로라이드 (82 mg)를 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00033
실시예 5
N-( 시스 -4-{[6-(디메틸아미노)-2- 메틸피리미딘 -4-일]아미노} 시클로헥실 )-3, 4디플루오로벤즈아미드 히드로클로라이드
단계 A: 4,6- 디클로로 -2- 메틸 -피리미딘의 합성.
POCl3 (162 mL) 중 2-메틸-피리미딘-4,6-디올 (20.0 g)의 현탁액을 환류에서 4시간 동안 교반하고, 주변 온도로 냉각시켰다. 혼합물을 빙수 (3 L)에 부었다. 수성층을 CHCl3로 (3회) 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 4,6-디클로로-2-메틸-피리미딘 (22.37 g)을 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00034
단계 B: (6- 클로로 -2- 메틸 -피리미딘-4-일)-디메틸- 아민의 합성.
THF (110 mL) 중 4,6-디클로로-2-메틸-피리미딘 (11.1 g)의 용액에 iPr2NEt (14.2 mL) 및 50％ 수성 Me2NH (8.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에 50％ 수성 Me2NH (3.5 mL)을 첨가하고, 주변 온도에서 7시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물에 포화 수성 NaHCO3를 첨가하고, 수성층을 CHCl3로 (3회) 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시키고, 감압 하에서 건조시켜 (6-클로로-2-메틸-피리미딘-4-일)-디메틸-아민 (11.6 g)을 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00035
단계 C: N-( 시스 -4-{[6-(디메틸아미노)-2- 메틸피리미딘 -4-일]아미노} 시클로헥실 )-3,4-디플루오로벤즈아미드 히드로클로라이드의 합성.
BuOH (1 mL) 중 실시예 2의 단계 B에서 수득한 N-(시스-4-아미노-시클로헥실)-3,4-디플루오로-벤즈아미드 (407 mg)의 용액에 (6-클로로-2-메틸-피리미딘-4-일)-디메틸-아민 (250 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 합성기에서 200℃ 에서 20분 동안 및 230℃에서 20분 동안 가열하였다. 혼합물에 포화 수성 NaHCO3를 첨가하고, 수성층을 CHCl3로 (3회) 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시키고, 중압 액체 크로마토그래피 (NH-실리카겔, 헥산 중 20％ 내지 50％ EtOAc)로 정제하여 N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}-시클로헥실)-3,4-디플루오로벤즈아미드를 수득하였다. EtOAc (10 mL) 중 상기 물질의 용액에 EtOAc (0.2 mL) 중 4 M 염산을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. Et2O (12 mL) 중 잔류물의 현탁액을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 수집하고, Et2O로 세척하고, 감압 하에서 70℃에서 건조시켜 N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-3,4-디플루오로벤즈아미드 히드로클로라이드 (325 mg)를 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00036
실시예 6
3- 클로로 -N-( 시스 -4-{[6-(디메틸아미노)-2- 메틸피리미딘 -4-일]아미노} 시클로헥실 )-4-플루오로벤즈아미드 히드로클로라이드
단계 A: 시스 -N-벤질-시클로헥산-1,4- 디아민의 합성.
CHCl3 (100 mL) 중 (시스-4-아미노-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테 르 (5.00 g)의 용액에 벤즈알데히드 (2.48 g) 및 아세트산 (1.40 g)을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 NaBH(OAc)3 (7.42 g)를 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3로 켄칭하고, 수성층을 CHCl3로 (3회) 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시키고, 중압 액체 크로마토그래피 (실리카겔, CHCl3 중 2％ 내지 9％ MeOH)로 정제하여 (시스-4-벤질아미노-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (76.9 g)를 수득하였다. EtOAc (77 mL) 중 상기 물질 (76.9 g)의 용액에 EtOAc (38.5 mL) 중 4 M 염산을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 10시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 2 M 수성 NaOH (150 mL) 중에 용해시키고, 수성층을 CHCl3로 (3회) 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시키고, 감압 하에서 건조시켜 시스-N-벤질-시클로헥산-1,4-디아민 (4.12 g)을 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00037
단계 B: N-( 시스 -4- 벤질아미노 - 시클로헥실 )-2, N' , N' - 트리메틸 -피리미딘-4,6-디아민의 합성.
BuOH (0.8 mL) 중 실시예 5의 단계 B에서 수득한 (6-클로로-2-메틸-피리미딘-4-일)-디메틸-아민 (763 mg)의 용액에 시스-N-벤질-시클로헥산-1,4-디아민 (1.00 g)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 합성기에서 220℃에서 25분 동안 가열하였 다. 혼합물에 포화 수성 NaHCO3를 첨가하고, 수성층을 CHCl3로 (3회) 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시키고, 중압 액체 크로마토그래피 (NH-실리카겔, 헥산 중 9％ 내지 60％ EtOAc)로 정제하여 N-(시스-4-벤질아미노-시클로헥실)-2,N',N'-트리메틸-피리미딘-4,6-디아민 (952 mg)을 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00038
단계 C: N-( 시스 -4-아미노- 시클로헥실 )-2, N' , N' - 트리메틸 -피리미딘-4,6- 디아민의 합성.
MeOH (9.4 mL) 중 N-(시스-4-벤질아미노-시클로헥실)-2,N',N'-트리메틸-피리미딘-4,6-디아민 (940 mg)의 용액에 20％ Pd(OH)2 (188 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 대기 하에서 50℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 감압 하에서 농축시키고, 중압 액체 크로마토그래피 (NH-실리카겔, CHCl3 중 2％ 내지 5％ MeOH)로 정제하여 N-(시스-4-아미노-시클로헥실)-2,N',N'-트리메틸-피리미딘-4,6-디아민 (566 mg)을 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00039
단계 D: 3- 클로로 -N-( 시스 -4-{[6-(디메틸아미노)-2- 메틸피리미딘 -4-일]아미노}-시클로헥실)-4-플루오로벤즈아미드 히드로클로라이드의 합성.
DMF (4 mL) 중 3-클로로-4-플루오로-벤조산 (192 mg) 및 N-(시스-4-아미노-시클로헥실)-2,N',N'-트리메틸-피리미딘-4,6-디아민 (250 mg)의 용액에 Et3N (0.34 mL), HOBt-H2O (230 mg) 및 EDC-HCl (211 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (20 mL)을 첨가하고, 수성층을 CHCl3로 (3회) 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시키고, 중압 액체 크로마토그래피 (NH-실리카겔, 헥산 중 25％ 내지 50％ EtOAc)로 정제하여 3-클로로-N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}-시클로헥실)-4-플루오로벤즈아미드를 수득하였다. EtOAc (10 mL) 중 상기 물질의 용액에 EtOAc (0.2 mL) 중 4 M 염산을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 Et2O (20 mL) 중에 현탁시키고, 현탁액을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 수집하고, Et2O로 세척하고, 감압 하에서 70℃에서 건조시켜 3-클로로-N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}-시클로헥실)-4-플루오로벤즈아미드 히드로클로라이드 (196 mg)를 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00040
실시예 7
N-( 시스 -4-{[6-(디메틸아미노)-2- 메틸피리미딘 -4-일]아미노) 시클로헥실 )-4- 플루오로벤즈아미드 히드로클로라이드
CHCl3 (3 mL) 중 실시예 6의 단계 C에서 수득한 N-(시스-4-아미노-시클로헥실)-2,N',N'-트리메틸-피리미딘-4,6-디아민 (250 mg)의 용액에 Et3N (0.29 mL) 및 4-플루오로-벤조일 클로라이드 (174 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3로 켄칭하고, 수성층을 CHCl3로 (3회) 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시키고, 중압 액체 크로마토그래피 (NH-실리카겔, 헥산 중 25％ 내지 50％ EtOAc)로 정제하여 N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}-시클로헥실)-4-플루오로벤즈아미드를 수득하였다. EtOAc (10 mL) 중 상기 물질의 용액에 EtOAc (0.2 mL) 중 4 M 염산을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 Et2O (20 mL) 중에 현탁시키고, 현탁액을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 수집하고, Et2O로 세척하고, 감압 하에서 70℃에서 건조시켜 N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-4-플루오로벤즈아미드 히드로클로라이드 (255 mg)를 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00041
실시예 8
3,4- 디클로로 -N-( 시스 -4-{[6-(디메틸아미노)-2- 메틸피리미딘 -4-일]아미노} 시클로헥실 )벤즈아미드 히드로클로라이드
실시예 7의 단계 A에 대한 과정을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00042
실시예 9
4- 클로로 -N-( 시스 -4-{[6-(디메틸아미노)-2- 메틸피리미딘 -4-일]아미노} 시클로헥실 )-3-플루오로벤즈아미드 히드로클로라이드
실시예 6의 단계 D에 대한 과정을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00043
실시예 10
3- 클로로 -N-( 시스 -4-{[6-(디메틸아미노)-2- 메틸피리미딘 -4-일]아미노} 시클로헥실 )-5-플루오로벤즈아미드 히드로클로라이드
실시예 6의 단계 D에 대한 과정을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00044
실시예 11
N-( 시스 -4-{[6-(디메틸아미노)-2- 메틸피리미딘 -4-일]아미노} 시클로헥실 )-3,4,5-트리플루오로벤즈아미드 히드로클로라이드
실시예 6의 단계 D에 대한 과정을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00045
실시예 12
5- 브로모 -N-( 시스 -4-{[6-(디메틸아미노)-2- 메틸피리미딘 -4-일]아미노} 시클로헥실 )니코틴아미드 디히드로클로라이드
실시예 6의 단계 D에 대한 과정을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00046
실시예 13
N-( 시스 -4-{[6-(디메틸아미노)-2- 메틸피리미딘 -4-일]아미노} 시클로헥실 )-3,5-디플루오로벤즈아미드 히드로클로라이드
실시예 7의 단계 A에 대한 과정을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00047
실시예 14
N-( 시스 -4-{[6-(디메틸아미노)-2- 메틸피리미딘 -4-일]아미노} 시클로헥실 )-4- 플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드
실시예 7의 단계 A에 대한 과정을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00048
실시예 15
N-( 시스 -4-{[6-(디메틸아미노)-2- 메틸피리미딘 -4-일]아미노} 시클로헥실 )-3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드
실시예 7의 단계 A에 대한 과정을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00049
실시예 16
3- 클로로 -N-( 시스 -4-{[6-(디메틸아미노)-2- 메틸피리미딘 -4-일]아미노} 시클로헥실 )-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 히드로클로라이드
실시예 7의 단계 A에 대한 과정을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00050
실시예 17
N-( 시스 -4-{[6-(디메틸아미노)-2- 메틸피리미딘 -4-일]아미노} 시클로헥실 )-3-( 트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드
실시예 7의 단계 A에 대한 과정을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00051
실시예 18
N-( 시스 -4-{[6-(디메틸아미노)-2- 메틸피리미딘 -4-일]아미노} 시클로헥실 )-3-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 히드로클로라이드
실시예 7의 단계 A에 대한 과정을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00052
실시예 19
N-( 시스 -4-{[6-(디메틸아미노)-2- 메틸피리미딘 -4-일]아미노} 시클로헥실 )-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드
실시예 7의 단계 A에 대한 과정을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00053
실시예 20
N-( 시스 -4-{[6-(디메틸아미노)-2- 메틸피리미딘 -4-일]아미노} 시클로헥실 )-4-( 트리플루오로메톡시)벤즈아미드 히드로클로라이드
실시예 7의 단계 A에 대한 과정을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00054
실시예 21
3,5- 디클로로 -N-( 시스 -4-{[6-(디메틸아미노)-2- 메틸피리미딘 -4-일]아미노} 시클로헥실 )벤즈아미드 히드로클로라이드
실시예 7의 단계 A에 대한 과정을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00055
실시예 22
N-( 시스 -4-[6-(디메틸아미노)-2- 메틸피리미딘 -4-일]아미노} 시클로헥실 )-2- 플루오로벤즈아미드 히드로클로라이드
실시예 7의 단계 A에 대한 과정을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00056
실시예 23
N-( 시스 -4-[6-(디메틸아미노)-2- 메틸피리미딘 -4-일]아미노} 시클로헥실 )-3- 플루오로벤즈아미드 히드로클로라이드
실시예 7의 단계 A에 대한 과정을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00057
실시예 24
3- 클로로 -N-( 시스 -4-{[6-(디메틸아미노)-2- 메틸피리미딘 -4-일]아미노} 시클로헥실 )벤즈아미드 히드로클로라이드
실시예 7의 단계 A에 대한 과정을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00058
실시예 25
4- 클로로 -N-( 시스 -4-{[6-(디메틸아미노)-2- 메틸피리미딘 -4-일]아미노} 시클로헥실 )벤즈아미드 히드로클로라이드
실시예 7의 단계 A에 대한 과정을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00059
실시예 26
N-( 시스 -4-{[6-(디메틸아미노)-2- 메틸피리미딘 -4-일]아미노} 시클로헥실 )-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드
실시예 7의 단계 A에 대한 과정을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00060
실시예 27
N-( 시스 -4-{[6-(디메틸아미노)-2- 메틸피리미딘 -4-일]아미노} 시클로헥실 )-3,5-비스-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드
실시예 7의 단계 A에 대한 과정을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00061
실시예 28
N-[ 시스 -4-({[6-(디메틸아미노)-2- 메틸피리미딘 -4-일]아미노} 메틸 ) 시클로헥실 ]-3,4-디플루오로벤즈아미드 히드로클로라이드
실시예 3의 단계 F에 대한 과정을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00062
실시예 29
N-[( 시스 -4-{[6-(디메틸아미노)-2- 메틸피리미딘 -4-일]아미노} 시클로헥실 ) 메틸 ]-3,4-디플루오로벤즈아미드 히드로클로라이드
실시예 4의 단계 C에 대한 과정을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00063
실시예 30
3,4- 디플루오로 -N-( 시스 -4-{[2- 메틸 -6-( 메틸아미노 )피리미딘-4-일]아미노} 시클로헥실 )벤즈아미드 히드로클로라이드
단계 A: (6- 클로로 -2- 메틸 -피리미딘-4-일)- 메틸 - 아민의 합성.
THF (110 mL) 중 실시예 5의 단계 A에서 수득한 4,6-디클로로-2-메틸-피리미딘 (11.1 g)의 용액에 iPr2NEt (14.2 mL) 및 40％ 수성 MeNH2 (10.1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 7시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물에 포화 수성 NaHCO3를 첨가하고, 수성층을 CHCl3로 (3회) 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시키고, 감압 하에서 건조시켜 (6-클로로-2-메틸-피리미딘-4-일)-메틸-아민 (10.7 g)을 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00064
단계 B: 3,4- 디플루오로 -N-( 시스 -4-{[2- 메틸 -6-( 메틸아미노 )피리미딘-4-일]아미노}-시클로헥실)-벤즈아미드 히드로클로라이드의 합성.
실시예 5의 단계 C에 대한 과정을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00065
실시예 31
3- 클로로 -4- 플루오로 -N-( 시스 -4-{[2- 메틸 -6-( 메틸아미노 )피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-벤즈아미드 히드로클로라이드
단계 A: N-( 시스 -4-아미노- 시클로헥실 )-3- 클로로 -4- 플루오로 - 벤즈아미드의 합성.
DMF (300 mL) 중 3-클로로-4-플루오로-벤조산 (26.9 g) 및 시스-(4-아미노-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (30.0 g)의 용액에 Et3N (46.8 mL), HOBt-H2O (32.2 g) 및 EDC-HCl (29.5 g)을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (1.20 L)을 첨가하고, 수성층을 CHCl3로 (3회) 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. EtOAc (650 mL) 중 잔류물의 용액을 빙조 상에서 냉각시키고, EtOAc (325 mL) 중 4 M 염산을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 1 M 수성 NaOH (300 mL) 중에 용해시키고, 수성층을 CHCl3로 (3회) 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시키고, 감압 하에서 건조시켜 N-(시스-4-아미노-시클로헥실)-3-클로로- 4-플루오로-벤즈아미드 (44.4 g)를 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00066
단계 B: 3- 클로로 -4- 플루오로 -N-( 시스 -4-{[2- 메틸 -6-( 메틸아미노 )피리미딘-4-일]-아미노}시클로헥실)-벤즈아미드 히드로클로라이드의 합성.
BuOH (1 mL) 중 N-(시스-4-아미노-시클로헥실)-3-클로로-4-플루오로-벤즈아미드 (472 mg)의 용액에 실시예 30의 단계 A에서 수득한 (6-클로로-2-메틸-피리미딘-4-일)-메틸-아민 (250 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 합성기에서 220℃에서 20분 동안 가열하였다. 혼합물에 포화 수성 NaHCO3를 첨가하고, 수성층을 CHCl3로 (3회) 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시키고, 중압 액체 크로마토그래피 (NH-실리카겔, 헥산 중 50％ EtOAc)로 정제하여 3-클로로-4-플루오로-N-(시스-4-{[2-메틸-6-(메틸아미노)피리미딘-4-일]-아미노}시클로헥실)-벤즈아미드를 수득하였다. EtOAc (10 mL) 중 상기 물질의 용액에 EtOAc (0.2 mL) 중 4 M 염산을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. Et2O (12 mL) 중 잔류물의 현탁액을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 수집하고, Et2O로 세척하고, 감압 하에서 70℃에서 건조시켜 3-클로로-4-플루오로-N-(시스-4-{[2-메틸-6-(메틸아미노)피리미딘-4-일]-아미노}시클로헥실)-벤즈아미드 히드로클로라이드 (64 mg)를 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00067
실시예 32
N-( 시스 -4-{[6-(디메틸아미노)-2- 에틸피리미딘 -4-일]아미노} 시클로헥실 )-3,4-디플루오로벤즈아미드 히드로클로라이드
단계 A: (2,6- 디클로로 -피리미딘-4-일)-디메틸- 아민의 합성.
THF (50 mL) 중 2,4,6-트리클로로-피리미딘 (10.0 g)의 용액에 50％ 수성 Me2NH (4.92 g) 및 iPr2NEt (8.46 g)를 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 1.5시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3에 붓고, 수성층을 CHCl3로 (3회) 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (NH-실리카겔, 헥산 중 3％ EtOAc)로 정제하여 (2,6-디클로로-피리미딘-4-일)-디메틸-아민 (6.03 g)을 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00068
단계 B: (6- 클로로 -2-에틸-피리미딘-4-일)-디메틸- 아민의 합성.
THF (60 mL) 중 ZnBr2 (3.87 g)의 용액을 -60℃로 냉각시키고, THF (17.2 mL) 중 1 M EtMgBr을 첨가하였다. 혼합물을 -60℃에서 1시간 동안 교반하고, 주변 온도로 가온하였다. 혼합물에 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐 (903 mg) 및 THF (60 mL) 중 (2,6-디클로로-피리미딘-4-일)-디메틸-아민을 첨가하고, 혼합물을 환류에서 5일 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 수성 NH4Cl을 첨가하고, 수성층을 CHCl3로 (3회) 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시키고, 중압 액체 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중 17％ 내지 33％ EtOAc)로 정제하여 (2-클로로-6-에틸-피리미딘-4-일)-디메틸-아민 (352 mg) 및 (6-클로로-2-에틸-피리미딘-4-일)-디메틸-아민 (622 mg)을 수득하였다.
(2-클로로-6-에틸-피리미딘-4-일)-디메틸-아민;
Figure 112006071283034-PCT00069
(6-클로로-2-에틸-피리미딘-4-일)-디메틸-아민;
Figure 112006071283034-PCT00070
단계 C: N-( 시스 -4-{[6-(디메틸아미노)-2- 에틸피리미딘 -4-일]아미노} 시클로헥실 )-3,4-디플루오로벤즈아미드 히드로클로라이드의 합성.
실시예 5의 단계 C에 대한 과정을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00071
실시예 33
N-( 시스 -4-{[2,6- 비스(디메틸아미노)피리미딘 -4-일]아미노} 시클로헥실 )-3,4-디플루오로벤즈아미드 히드로클로라이드
단계 A: 6- 클로로 -N,N, N' , N' - 테트라메틸 -피리미딘-2,4- 디아민의 합성.
IPA (2 mL) 중 실시예 32의 단계 A에서 수득한 (2,6-디클로로-피리미딘-4-일)-디메틸-아민 (1.60 g)의 현탁액에 50％ 수성 Me2NH (789 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 밀폐 튜브 내에서 환류에서 3.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 붓고, 수성층을 CHCl3로 (3회) 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시키고, 중압 액체 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중 20％ EtOAc)로 정제하여 2-클로로-N,N,N',N'-테트라메틸-피리미딘-4,6-디아민 (203 mg) 및 6-클로로-N,N,N',N'-테트라메틸-피리미딘-2,4-디아민 (1.43 g)을 수득하였다.
2-클로로-N,N,N',N'-테트라메틸-피리미딘-4,6-디아민;
Figure 112006071283034-PCT00072
6-클로로-N,N,N',N'-테트라메틸-피리미딘-2,4-디아민;
Figure 112006071283034-PCT00073
단계 B: N-( 시스 -4-{[2,6- 비스(디메틸아미노)피리미딘 -4-일]아미노} 시클로헥실 )-3,4-디플루오로벤즈아미드 히드로클로라이드의 합성.
실시예 5의 단계 C에 대한 과정을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00074
실시예 34
N-( 시스 -4-{[2-( 에틸아미노 )피리미딘-4-일]아미노} 시클로헥실 )-3,4- 디플루오로벤즈아미드 히드로클로라이드
단계 A: (4- 클로로 -피리미딘-2-일)-에틸- 아민의 합성.
THF (50 mL) 중 2,4-디클로로-피리미딘 (5.00 g)의 용액에 70％ 수성 EtNH2 (5.40 g)를 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CHCl3 중에 용해시키고, 용액을 포화 수성 NaHCO3에 부었다. 두 층을 분리하고, 수성층을 CHCl3로 (2회) 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중 17％ 내지 50％ EtOAc)로 정제하여 (2-클로로-피리미딘-4-일)-에틸-아민 (3.69 g) 및 (4-클로로-피리미딘-2-일)-에틸-아민 (1.28 g)을 수득하였다.
(2-클로로-피리미딘-4-일)-에틸-아민;
Figure 112006071283034-PCT00075
(4-클로로-피리미딘-2-일)-에틸-아민;
Figure 112006071283034-PCT00076
단계 B: N-( 시스 -4-{[2-( 에틸아미노 )피리미딘-4-일]아미노} 시클로헥실 )-3,4-디플루오로벤즈아미드 히드로클로라이드의 합성.
실시예 5의 단계 C에 대한 과정을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00077
실시예 35
N-[ 시스 -4-({2-[에틸( 메틸 )아미노]피리미딘-4-일}아미노) 시클로헥실 ]-3,4- 디플루오로벤즈아미드 히드로클로라이드
단계 A: (4- 클로로 -피리미딘-2-일)-에틸- 메틸 - 아민의 합성.
THF (50 mL) 중 2,4-디클로로-피리미딘 (5.00 g)의 용액에 에틸-메틸-아민 (2.08 g)을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CHCl3 중에 용해시키고, 용액을 포화 수성 NaHCO3에 부었다. 두 층을 분리하고, 수성층을 CHCl3로 (2회) 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중 17％ 내지 50％ EtOAc)로 정제하여 (2-클로로-피리미딘-4-일)-에틸-메틸-아민 (4.49 g) 및 (4-클로로-피리미딘-2-일)-에틸-메틸-아민 (0.91 g)을 수득 하였다.
(2-클로로-피리미딘-4-일)-에틸-메틸-아민;
Figure 112006071283034-PCT00078
(4-클로로-피리미딘-2-일)-에틸-메틸-아민;
Figure 112006071283034-PCT00079
단계 B: N-[ 시스 -4-({2-[에틸( 메틸 )아미노]피리미딘-4-일}아미노) 시클로헥실 ]-3,4-디플루오로벤즈아미드 히드로클로라이드의 합성.
실시예 5의 단계 C에 대한 과정을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00080
실시예 36
3,4- 디플루오로 -N-[ 시스 -4-({2-[(2- 히드록시에틸 )( 메틸 )아미노]피리미딘-4-일}아미노)-시클로헥실]벤즈아미드 히드로클로라이드
단계 A: 2-[(4- 클로로 -피리미딘-2-일)- 메틸 -아미노]-에탄올의 합성.
THF (50 mL) 중 2,4-디클로로-피리미딘 (5.00 g)의 용액에 2-메틸아미노-에탄올 (2.65 g)을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CHCl3 중에 용해시키고, 용액을 포화 수성 NaHCO3에 부었다. 두 층을 분리하고, 수성층을 CHCl3로 (2회) 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중 17％ 내지 50％ EtOAc)로 정제하여 2-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-에탄올 (3.50 g) 및 2-[(4-클로로-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-에탄올 (827 mg)을 수득하였다.
2-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-에탄올;
Figure 112006071283034-PCT00081
2-[(4-클로로-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-에탄올;
Figure 112006071283034-PCT00082
단계 B: 3,4- 디플루오로 -N-[ 시스 -4-({2-[(2- 히드록시에틸 )( 메틸 )아미노]피리미딘-4-일}아미노)-시클로헥실]벤즈아미드 히드로클로라이드의 합성.
실시예 5의 단계 C에 대한 과정을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00083
실시예 37
3- 클로로 -4- 플루오로 -N- 시스 -4-[(2- 메틸 -6-피페리딘-1- 일피리미딘 -4-일)아미노]시클로헥실}-벤즈아미드 히드로클로라이드
THF (30 mL) 중 실시예 5의 단계 A에서 수득한 4,6-디클로로-2-메틸-피리미 딘 (3.00 g)의 용액에 실시예 31의 단계 A에서 수득한 N-(시스-4-아미노-시클로헥실)-3-클로로-4-플루오로-벤즈아미드 (5.98 g) 및 iPrNEt2 (3.85 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 60시간 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3에 부었다. 수성층을 CHCl3로 (3회) 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시키고, 중압 액체 크로마토그래피 (NH-실리카겔, 헥산 중 20％ EtOAc)로 정제하여 3-클로로-N-[시스-4-(6-클로로-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-4-플루오로-벤즈아미드 (6.34 g)를 수득하였다. BuOH (1 mL) 중 상기 고체 (250 mg)의 용액에 피페리딘 (80 mg) 및 iPrNEt2 (121 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 합성기에서 220℃에서 10분 동안 및 230℃에서 20분 동안 가열하고, 포화 수성 NaHCO3에 부었다. 수성층을 CHCl3로 (3회) 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시키고, 중압 액체 크로마토그래피 (NH-실리카겔, 헥산 중 20％ EtOAc)로 정제하여 3-클로로-4-플루오로-N-{시스-4-[(2-메틸-6-피페리딘-1-일피리미딘-4-일)아미노]시클로헥실}-벤즈아미드를 수득하였다. EtOAc (10 mL) 중 상기 물질의 용액에 EtOAc (0.2 mL) 중 4 M 염산을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. Et2O (12 mL) 중 잔류물의 현탁액을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 수집하고, Et2O로 세척하고, 감압 하에서 70℃에서 건조시켜 3-클로로-4-플루오로-N-{시스-4-[(2-메틸-6-피페리딘-1-일피리미딘-4-일)아미노]시클로헥실}- 벤즈아미드 히드로클로라이드 (6 mg)를 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00084
실시예 38
3- 클로로 -4- 플루오로 -N-( 시스 -4-{[6-(1H- 이미다졸 -1-일)-2- 메틸피리미딘 -4-일]아미노}시클로헥실)-벤즈아미드 디히드로클로라이드
실시예 37의 단계 A에 대한 과정을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00085
실시예 39
3- 클로로 -4- 플루오로 -N-{ 시스 -4-[(2- 메틸 -6-모르폴린-4- 일피리미딘 -4-일)아미노]시클로헥실}-벤즈아미드 히드로클로라이드
실시예 37의 단계 A에 대한 과정을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00086
실시예 40
3- 클로로 -4- 플루오로 -N-{ 시스 -4-[(2- 메틸 -6- 피롤리딘 -1- 일피리미딘 -4-일)아미노]시클로헥실}-벤즈아미드 히드로클로라이드
실시예 37의 단계 A에 대한 과정을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00087
실시예 41
3- 클로로 -4- 플루오로 -N-( 시스 -4-{[2- 메틸 -6-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리미딘-4-일]아미노}-시클로헥실)벤즈아미드 디히드로클로라이드
실시예 37의 단계 A에 대한 과정을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00088
실시예 42
N 4 -( 시스 -4-{[4- 브로모 -2-( 트리플루오로메톡시 )벤질]아미노} 시클로헥실 )-N 2 ,N 2 -디메틸피리미딘-2,4-디아민 디히드로클로라이드
단계 A: (4- 클로로 -피리미딘-2-일)-디메틸- 아민의 합성.
THF (150 mL) 중 2,4-디클로로-피리미딘 (15.0 g)의 용액에 50％ 수성 Me2NH (22.7 g)를 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3에 부었다. 수성층을 CHCl3로 (3회) 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (NH-실리카 겔, 헥산 중 20％ EtOAc)로 정제하여 (2-클로로-피리미딘-4-일)-디메틸-아민 (8.66 g) 및 (4-클로로-피리미딘-2-일)-디메틸-아민 (0.87 g)을 수득하였다.
(2-클로로-피리미딘-4-일)-디메틸-아민;
Figure 112006071283034-PCT00089
(4-클로로-피리미딘-2-일)-디메틸-아민;
Figure 112006071283034-PCT00090
단계 B: N 4 -( 시스 -4-{[4- 브로모 -2-( 트리플루오로메톡시 )벤질]아미노} 시클로헥실 )-N 2 ,N 2 -디메틸피리미딘-2,4-디아민 디히드로클로라이드의 합성.
실시예 1의 단계 B에서 수득한 N-(시스-4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤질)-시클로헥산-1,4-디아민 (466 mg), (4-클로로-피리미딘-2-일)-디메틸-아민 (200 mg) 및 BuOH (1 mL)의 혼합물을 환류에서 13시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 붓고, 수성층을 CHCl3로 (3회) 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (NH-실리카겔, 헥산 중 20％ EtOAc)로 정제하여 N4-(시스-4-{[4-브로모-2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}-시클로헥실)-N2,N2-디메틸피리미딘-2,4-디아민을 수득하였다. EtOAc (2 mL) 중 상기 물질의 용액에 EtOAc (10 mL) 중 4 M 염산을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 Et2O (20 mL) 중에 현탁시키고, 현탁액을 주변 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 수집하고, Et2O로 세척하고, 감압 하에서 건조시켜 N4-(시스-4-{ [4-브로모-2-(트리플루오로메톡시)벤질]-아미노}시클로헥실)-N2,N2-디메틸피리미딘-2,4-디아민 디히드로클로라이드 (294 mg)를 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00091
실시예 43
N-( 시스 -4-{[2-(디메틸아미노)-6- 메틸피리미딘 -4-일]아미노} 시클로헥실 )-3,4-디플루오로벤즈아미드 히드로클로라이드
단계 A: (4- 클로로 -6- 메틸 -피리미딘-2-일)-디메틸- 아민의 합성.
THF (200 mL) 중 2,4-디클로로-6-메틸피리미딘 (20.0 g)의 용액에 50％ 수성Me2NH (13.3 g)를 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 수성 NaHCO3를 첨가하고, 수성층을 CHCl3로 (3회) 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (NH-실리카겔, 헥산 중 5％ 내지 16％ EtOAc)로 정제하여 (2-클로로-6-메틸-피리미딘-4-일)-디메틸-아민 (14.4 g) 및 (4-클로로-6-메틸-피리미딘-2-일)-디메틸-아민 (6.57 g)을 수득하였다.
(2-클로로-6-메틸-피리미딘-4-일)-디메틸-아민;
Figure 112006071283034-PCT00092
(4-클로로-6-메틸-피리미딘-2-일)-디메틸-아민;
Figure 112006071283034-PCT00093
단계 B: N-( 시스 -4-{[2-(디메틸아미노)-6- 메틸피리미딘 -4-일]아미노} 시클로헥실 )-3,4-디플루오로벤즈아미드 히드로클로라이드의 합성.
BuOH (1 mL) 중 N-(시스-4-아미노-시클로헥실메틸)-3,4-디플루오로-벤즈아미드 (652 mg)의 용액에 (4-클로로-6-메틸-피리미딘-2-일)-디메틸-아민 (400 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 8일 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 수성 NaHCO3를 첨가하고, 수성층을 CHCl3로 (3회) 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시키고, 중압 액체 크로마토그래피 (NH-실리카겔, 헥산 중 10％ 내지 20％ EtOAc)로 정제하여 N-(시스-4-{[2-(디메틸아미노)-6-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-3,4-디플루오로벤즈아미드를 수득하였다. EtOAc (5mL) 중 상기 물질의 용액에 EtOAc (10 mL) 중 4 M 염산을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. Et2O (20 mL) 중 잔류물의 현탁액을 주변 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 수집하고, Et2O로 세척하고, 감압 하에서 80℃에서 건조시켜 N-(시스-4-[2-(디메 틸아미노)-6-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-3,4-디플루오로벤즈아미드 히드로클로라이드 (507 mg)를 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00094
실시예 44
3- 클로로 -N-( 시스 -4-{[2-(디메틸아미노)피리미딘-4-일]아미노} 시클로헥실 )-4-플루오로벤즈아미드 히드로클로라이드
실시예 31의 단계 B에 대한 과정을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00095
실시예 45
3- 클로로 -N-( 시스 -4-{[2-(디메틸아미노)-6- 메틸피리미딘 -4-일]아미노} 시클로헥실 )-4-플루오로벤즈아미드 히드로클로라이드
실시예 31의 단계 B에 대한 과정을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00096
실시예 46
3- 클로로 -N-( 시스 -4-{[2-(디메틸아미노)-5- 메틸피리미딘 -4-일]아미노} 시클로헥실 )-4-플루오로벤즈아미드 히드로클로라이드
단계 A: 4- 클로로 -2-디메틸아미노-5- 메틸피리미딘의 합성.
THF (200 mL) 중 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘 (20.0 g)의 용액에 50％ 수성 Me2NH (13.3 g)를 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 5일 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3에 부었다. 수성층을 CHCl3로 (3회) 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (NH-실리카겔, 헥산 중 2％ EtOAc)로 정제하여 2-클로로-4-디메틸아미노-5-메틸피리미딘 (19.9 g) 및 4-클로로-2-디메틸아미노-5-메틸피리미딘 (1.53 g)을 수득하였다.
2-클로로-4-디메틸아미노-5-메틸피리미딘;
Figure 112006071283034-PCT00097
4-클로로-2-디메틸아미노-5-메틸피리미딘;
Figure 112006071283034-PCT00098
단계 B: 3- 클로로 -N-( 시스 -4-{[2-(디메틸아미노)-5- 메틸피리미딘 -4-일]아미노}-시클로헥실)-4-플루오로벤즈아미드 히드로클로라이드의 합성.
실시예 31의 단계 B에 대한 과정을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00099
실시예 47
3- 클로로 -N-( 시스 -4-{[6-(디메틸아미노)-2-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-4-플루오로벤즈아미드 히드로클로라이드
단계 A: 2- 트리플루오로메틸 -피리미딘-4,6- 디올의 합성.
톨루엔 (98 mL) 중 오일 (11.7 g) 중의 60％ NaH의 현탁액에 BuOH (21.8 g)f를 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물에 말론아미드 (10.0 g) 및 트리플루오로-아세트산 에틸 에스테르 (13.9 g)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 3.5시간 동안 및 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 유기층을 물로 (2회) 추출하고, 수성층을 활성 탄소를 통해 여과하였다. 수성층에 진한 HCl (pH 1)을 첨가하고, 현탁액을 4℃에서 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 수집하고, 감압 하에서 80℃에서 건조시켜 2-트리플루오로메틸-피리미딘-4,6-디올 (3.25 g)을 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00100
단계 B: (6- 클로로 -2- 트리플루오로메틸 -피리미딘-4-일)-디메틸- 아민의 합성.
POCl3 (7.89 mL) 중 2-트리플루오로메틸-피리미딘-4,6-디올 (3.25 g)의 현탁액에 Et3N (5.00 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반하고, 주변 온도로 냉각시키고, 냉수에 부었다. 수성층을 CHCl3로 (3회) 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 4,6-디클로로-2-트리플루오로메틸-피리미딘을 수득하였다. THF (10 mL) 중 상기 물질 (1.00 g)의 용 액에 iPr2NEt (0.98 mL) 및 50％ 수성 Me2NH (0.48 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 60시간 동안 교반하였다. 용액에 포화 수성 NaHCO3를 첨가하고, 수성층을 CHCl3로 (3회) 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시키고, 중압 액체 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중 5％ 내지 25％ EtOAc)로 정제하여 (6-클로로-2-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일)-디메틸-아민 (728 mg)을 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00101
단계 C: 3- 클로로 -N-( 시스 -4-{[6-(디메틸아미노)-2-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-4-플루오로벤즈아미드 히드로클로라이드의 합성.
실시예 31의 단계 B에 대한 과정을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00102
실시예 48
5- 브로모 -푸란-2- 카르복실산 [ 시스 -4-(6-디메틸아미노-2- 메틸 -피리미딘-4- 일아미노 )-시클로헥실]-아미드 트리플루오로아세테이트
단계 A: [ 시스 -4-(6- 클로로 -2- 메틸 -피리미딘-4- 일아미노 )- 시클로헥실 ]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르의 합성.
MeOH 50 mL 중 4,6-디클로로-2-메틸-피리미딘 (4.87 g, 0.030 mol)의 용액에 DIEA (10.4 mL, 0.059 mol) 및 시스-(4-아미노-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에 스테르 (6.4 g, 0.030 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 밤새 교반하고, 용매를 농축시켰다. 생성된 오일을 크로마토그래피 (헥산 중 0-70％ 에틸 아세테이트)하여 백색 고체로서 [시스-4-(6-클로로-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (9.7 g, 0.028 mol, 95％)를 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00103
단계 B: [ 시스 -4-(6-디메틸아미노-2- 메틸 -피리미딘-4- 일아미노 )- 시클로헥실 ]-카르밤산 tert -부틸 에스테르의 합성.
2-프로판올 2 mL 중 [시스-4-(6-클로로-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.5 g, 0.0015 mol)의 용액에 디메틸아민 (2.20 mL, 0.0044 mol) 및 DIEA (511 ㎕, 0.0029 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 합성기에서 160℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응을 17회 이상 반복하고 (총 물질 9 g), 반응 혼합물을 모았다. 용매를 증발시키고, 물질을 크로마토그래피 (MeOH/CH2Cl2 중 2-4％ 2 M NH3)하여 백색 고체로서 [시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (7.5 g, 0.021 mol, 81％)를 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00104
단계 C: N-( 시스 -4-아미노- 시클로헥실 )-2, N' , N' - 트리메틸 -피리미딘-4,6- 디아민의 합성.
CH2Cl2 50 mL 중 [시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (7.5 g, 0.021 mol)의 용액에 TFA (3.3 mL, 0.043 mol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 4시간 동안 (또는 반응이 TLC로 판단하여 완결될 때까지) 교반하였다. 과잉 용매를 증발시켜 제거하고, 생성된 오일을 CH2Cl2 30 mL 중에 용해시켰다. 유기층을 묽은 NaOH(수성)/NaHCO3(수성) 용액 30 mL로 추출하였다 (추출하는 동안 pH 종이 지시약을 사용하여 수성층이 염기성으로 잔존하는지 확인하였다). 수성층을 CH2Cl2로 다시 2회 추출하고, 유기층을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 백색 고체로서 N-(시스-4-아미노-시클로헥실)-2,N',N'-트리메틸-피리미딘-4,6-디아민 (5.3 g, 0.021 mol, 99％)을 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00105
단계 D: 5- 브로모 -푸란-2- 카르복실산 [ 시스 -4-(6-디메틸아미노-2- 메틸 -피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-아미드 트리플루오로아세테이트의 합성.
DMF 0.5 mL 중 N-(시스-4-아미노-시클로헥실)-2,N',N'-트리메틸-피리미딘-4,6-디아민 (30 mg, 0.12 mmol)의 용액에 5-브로모-2-퓨로산 (23 mg, 0.12 mmol), 피리딘 (14.6 ㎕, 0.18 mmol) 및 HATU (54.9 mg, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, DMSO 0.5 mL을 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 화합물을 분취 LCMS로 정제하여 백색 고체 TFA 염으로서 5-브로모-푸란-2-카르복실산 [시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-아미드 트리플루오로 아세테이트 (25 mg, 0.047 mmol, 39％)를 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00106
실시예 49
5- 브로모 -N-[ 시스 -4-(6-디메틸아미노-2- 메틸 -피리미딘-4- 일아미노 )- 시클로헥실 ]-니코틴아미드 트리플루오로아세테이트
실시예 48의 단계 D의 과정을 사용하여, 표제 화합물 (35 mg, 53％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00107
실시예 50
N-[ 시스 -4-(6-디메틸아미노-2- 메틸 -피리미딘-4- 일아미노 )- 시클로헥실 ]-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
DMF 0.5 mL 중 N-(시스-4-아미노-시클로헥실)-2,N',N'-트리메틸-피리미딘-4,6-디아민 (30 mg, 0.12 mmol)의 용액에 피리딘 (14.6 ㎕, 0.18 mmol) 및 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (21.8 ㎕, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, DMSO 0.5 mL을 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 화합물을 분취 LCMS로 정제하여 백색 고체 TFA 염으로서 N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤즈아미드 트 리플루오로아세테이트 (12 mg, 0.020 mmol, 17％)를 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00108
실시예 51
N-[ 시스 -4-(6-디메틸아미노-2- 메틸 -피리미딘-4- 일아미노 )- 시클로헥실 ]-3,5-디플루오로-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
실시예 50의 단계 A의 과정을 사용하여, 표제 화합물 (22 mg, 0.044 mmol, 36％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00109
실시예 52
N-[ 시스 -4-(3,5- 디메톡시 - 벤질아미노 )- 시클로헥실 ]-2, N' , N' - 트리메틸 -피리미딘-4,6-디아민 비스 - 트리플루오로아세테이트
MeOH 0.5 mL 중 N-(시스-4-아미노-시클로헥실)-2,N',N'-트리메틸-피리미딘-4,6-디아민 (24.9 mg, 0.1 mmol)의 용액에 3,5-디메톡시벤즈알데히드 (16.6 mg, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (84.8 mg, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, DMSO 0.5 mL을 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 분취 LCMS로 정제하여 백색 고체 TFA 염으로서 N-[시스-4-(3,5-디메톡시-벤질아미노)-시클로헥실]-2,N',N'-트리메틸-피리미딘-4,6-디아민 비스-트리플루오로아세테이트 (27 mg, 0.043 mmol, 43％)를 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00110
실시예 53
N-[ 시스 -4-(3- 브로모 - 벤질아미노 )- 시클로헥실 ]-2, N' , N' - 트리메틸 -피리미딘-4,6-디아민 비스 - 트리플루오로아세테이트
실시예 52의 단계 A의 과정을 사용하여, 표제 화합물 (35 mg, 0.054 mmol, 54％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00111
실시예 54
1-[ 시스 -4-(6-디메틸아미노-2- 메틸 -피리미딘-4- 일아미노 )- 시클로헥실 ]-3-(3-메톡시-페닐)-우레아 트리플루오로아세테이트
DMSO 0.5 mL 중 N-(시스-4-아미노-시클로헥실)-2,N',N'-트리메틸-피리미딘-4,6-디아민 (24.9 mg, 0.1 mmol)의 용액에 3-메톡시페닐 이소시아네이트 (11.8 ㎕, 0.09 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, DMSO 0.5 mL을 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 화합물을 분취 LCMS로 정제하여 백색 고체 TFA 염으로서 1-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3-(3-메톡시-페닐)-우레아 트리플루오로아세테이트 (19 mg, 0.037 mmol, 41％)를 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00112
실시예 55
1-(3,5- 디플루오로 - 페닐 )-3-[ 시스 -4-(6-디메틸아미노-2- 메틸 -피리미딘-4- 일아미노 )-시클로헥실]-우레아 트리플루오로아세테이트
실시예 54의 단계 A의 과정을 사용하여, 표제 화합물 (22 mg, 0.043 mmol, 47％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00113
실시예 56
N-[ 시스 -4-(6-디메틸아미노-2- 메틸술파닐 -피리미딘-4- 일아미노 )- 시클로헥실 ]-3,4-디플루오로-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
단계 A: 시스 -[4-(3,4- 디플루오로 - 벤조일아미노 )- 시클로헥실 ]- 카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성.
CH2Cl2 (50 mL) 중 시스-(4-아미노-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3 g, 0.014 mol)의 용액에 DIEA (3.6 mL, 0.021 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 빙조 상에서 냉각시키고, 3,4-디플루오로벤조일 클로라이드 (1.9 mL, 0.015 mol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에 이르게 하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어 서, 용매를 농축시키고, 생성된 오일을 크로마토그래피 (헥산 중 0-70％ 에틸 아세테이트)하였다. 용매를 증발시키자, 침전물이 요란한 소리를 내었고, 이를 여과하고, 헥산 중 70℃의 냉 에테르로 세척하여 백색 고체로서 시스-[4-(3,4-디플루오로-벤조일아미노)-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (4.4 g, 0.012 mol, 89％)를 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00114
단계 B: 시스 -N-(4-아미노- 시클로헥실 )-3,4- 디플루오로 - 벤즈아미드의 합성.
CH2Cl2 (50 mL) 중 시스-[4-(3,4-디플루오로-벤조일아미노)-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (4.4 g, 0.012 mol)의 용액에 TFA (1.9 mL, 0.025 mol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 4시간 동안 (또는 반응이 TLC로 판단하여 완결될 때까지) 교반하였다. 과잉 용매를 증발시켜 제거하고, 생성된 오일을 CH2Cl2 30 mL 중에 용해시켰다. 유기층을 묽은 NaOH(수성)/NaHCO3(수성) 용액 30 mL로 추출하였다 (추출하는 동안 pH 종이 지시약을 사용하여 수성층이 염기성으로 잔존하는지 확인하였다). 수성층을 CH2Cl2로 다시 2회 추출하고, 유기층을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 백색 고체로서 시스-N-(4-아미노-시클로헥실)-3,4-디플루오로-벤즈아미드 (2.9 g, 0.011 mol, 90％)를 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00115
단계 C: 시스 -N-[4-(6- 클로로 -2- 메틸술파닐 -피리미딘-4- 일아미노 )- 시클로헥실 ]-3,4-디플루오로-벤즈아미드의 합성.
IPA (0.6 mL) 중 4,6-디클로로-2-(메틸티오)-피리미딘 (19.5 mg, 0.1 mmol) 의 용액에 DIEA (35 ㎕, 0.2 mmol) 및 시스-N-(4-아미노-시클로헥실)-3,4-디플루오로-벤즈아미드 (25.4 mg, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 마이크로파에서 170℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, 생성된 오일을 컬럼 (헥산 중 0-100％ 에틸 아세테이트)으로 정제하여 무색 오일로서 시스-N-[4-(6-클로로-2-메틸술파닐-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3,4-디플루오로-벤즈아미드 (37 mg, 0.090 mmol, 90％)를 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00116
단계 D: N-[ 시스 -4-(6-디메틸아미노-2- 메틸술파닐 -피리미딘-4- 일아미노 )- 시클로헥실 ]-3,4-디플루오로-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트의 합성.
IPA (0.8 mL) 중 시스-N-[4-(6-클로로-2-메틸술파닐-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3,4-디플루오로-벤즈아미드 (73 mg, 0.18 mmol)의 용액에 DIEA (62 ㎕, 0.35 mmol) 및 디메틸아민 (265 ㎕, 0.53 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 마이크로파에서 170℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, 생성된 오일을 DMSO 1 mL 중에 재용해시키고, 분취 LCMS로 정제하여 TFA 염으로서 N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸술파닐-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3,4-디플루오로-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트 (18.4 mg, 0.034 mmol, 19％)를 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00117
실시예 57
N-[ 시스 -4-(6-디메틸아미노-피리미딘-4- 일아미노 )- 시클로헥실 ]-3,4- 디플루오로 -벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
IPA (1 mL) 중 4,6-디클로로피리미딘 (14.9 mg, 0.1 mmol)의 용액에 DIEA (35 ㎕, 0.2 mmol) 및 실시예 56의 단계 B로부터의 시스-N-(4-아미노-시클로헥실)-3,4-디플루오로-벤즈아미드 (25.4 mg, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 마이크로파에서 170℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, DIEA (35 ㎕, 0.2 mmol) 및 디메틸아민 (150 ㎕, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 마이크로파에서 170℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, 생성된 오일을 DMSO 1 mL 중에 재용해시키고, 분취 LCMS로 정제하여 TFA 염으로서 N-[시스-4-(6-디메틸아미노-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3,4-디플루오로-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트 (11.7 mg, 0.024 mmol, 24％)를 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00118
실시예 58
N-[ 시스 -4-(6-디메틸아미노-5- 메틸 -피리미딘-4- 일아미노 )- 시클로헥실 ]-3,4-디플루오로-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
IPA (1 mL) 중 2-메틸-4,6-디클로로피리미딘 (32.6 mg, 0.2 mmol)의 용액에 DIEA (70 ㎕, 0.4 mmol) 및 실시예 56의 단계 B로부터의 시스-N-(4-아미노-시클로헥실)-3,4-디플루오로-벤즈아미드 (50.8 mg, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 마이크로파에서 170℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, DIEA (70 ㎕, 0.4 mmol) 및 디메틸아민 (300 ㎕, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 마이크로파에서 170℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, 생성된 오일을 DMSO 1 mL 중에 재용해시키고, 분취 LCMS로 정제하여 TFA 염으로서 N-[시스-4-(6-디메틸아미노-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3,4-디플루오로-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트 (32.2 mg, 0.064 mmol, 64％)를 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00119
실시예 59
3,4- 디클로로 -N-[ 시스 -4-(2-디메틸아미노-6- 메틸 -피리미딘-4- 일아미노 )- 시클로헥실 ]-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
단계 A: 시스 -[4-(2- 클로로 -6- 메틸 -피리미딘-4- 일아미노 )- 시클로헥실 ]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르의 합성.
메탄올 30 mL 중 2,4-디클로로-6-메틸피리미딘 (3.7 g, 0.023 mol)의 용액에 DIEA (5.89 mL, 0.034 mmol) 및 시스-(4-아미노-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (5.3 g, 0.025 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류시키고, 냉각시키고, 농축시켰다. 생성된 오일을 크로마토그래피 (헥산 중 0-100％ 에틸 아세테이트)하여 백색 고체로서 시스-[4-(2-클로로-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (5.1 g, 0.015 mol, 66％)를 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00120
단계 B: 시스 -[4-(2-디메틸아미노-6- 메틸 -피리미딘-4- 일아미노 )- 시클로헥실 ]-카르밤산 tert -부틸 에스테르의 합성.
2-프로판올 2 mL 중 시스-[4-(2-클로로-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.5 g, 0.0015 mol)의 용액에 디메틸아민 (1.47 mL, 0.0029 mol) 및 DIEA (511 ㎕, 0.0029 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 합성기에서 170℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응을 9회 이상 반복하고 (총 물질 5 g), 반응 혼합물을 모았다. 용매를 증발시키고, 물질을 크로마토그래피 (MeOH/CH2Cl2 중 2-4％ 2 M NH3)하여 백색 고체로서 시스-[4-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.2 g, 0.0063 mol, 43％)를 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00121
단계 C: 시스 -4-(2-디메틸아미노-6- 메틸 -피리미딘-4- 일아미노 )-1-아미노-시클로헥산의 합성.
CH2Cl2 15 mL 중 시스-[4-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.2 g, 0.0063 mol)의 용액에 TFA (0.97 mL, 0.013 mol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 4시간 동안 (또는 반응이 TLC로 판단하여 완결될 때까지) 교반하였다. 과잉 용매를 증발시켜 제거하고, 생성된 오일을 CH2Cl2 30 mL 중에 용해시켰다. 유기층을 묽은 NaOH(수성)/NaHCO3(수성) 용액 30 mL로 추출하였다 (추출하는 동안 pH 종이 지시약을 사용하여 수성층이 염기성으로 잔존하는지 확인하였다). 수성층을 CH2Cl2로 다시 2회 추출하고, 유기층을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 백색 고체로서 시스-4-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-1-아미노-시클로헥산 (1.3 g, 0.0052 mol, 83％)을 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00122
단계 D: 3,4- 디클로로 -N-[ 시스 -4-(2-디메틸아미노-6- 메틸 -피리미딘-4- 일아미노 )-시클로헥실]-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트의 합성.
DMF 0.5 mL 중 시스-4-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-1-아미노-시클로헥산 (20 mg, 0.080 mmol)의 용액에 피리딘 (9.7 ㎕, 0.12 mmol) 및 3,4-디클로로벤조일 클로라이드 (11.1 ㎕, 0.076 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, DMSO 0.5 mL을 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 화합물을 분취 LCMS로 정제하여 TFA 염으로서 3,4-디클로로-N-[시스-4-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트 (10 mg, 0.019 mmol, 24％)를 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00123
실시예 60
4- 시아노 -N-[ 시스 -4-(2-디메틸아미노-6- 메틸 -피리미딘-4- 일아미노 )- 시클로헥실 ]-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
실시예 59의 단계 D의 과정을 사용하여, 표제 화합물 (11 mg, 0.022 mmol, 29％)을 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00124
실시예 61
N-[ 시스 -4-(2-디메틸아미노-6- 메틸 -피리미딘-4- 일아미노 )- 시클로헥실 ]-3,4-디에톡시-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
DMF 0.5 mL 중 시스-4-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-1-아미노-시클로헥산 (20 mg, 0.080 mmol)의 용액에 3,4-디에톡시-벤조산 (16.0 mg, 0.076 mmol), 피리딘 (9.7 ㎕, 0.12 mmol) 및 HATU (36.6 mg, 0.096 mmol)를 첨가 하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, DMSO 0.5 mL을 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 화합물을 분취 LCMS로 정제하여 TFA 염으로서 N-[시스-4-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3,4-디에톡시-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트 (11 mg, 0.020 mmol, 26％)를 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00125
실시예 62
3- 클로로 -N-[ 시스 -4-(2-디메틸아미노-6- 메틸 -피리미딘-4- 일아미노 )- 시클로헥실 ]-5-플루오로-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
실시예 61의 단계 A의 과정을 사용하여, 표제 화합물 (12 mg, 0.023 mmol, 30％)을 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00126
실시예 63
N-[ 시스 -4-(2-디메틸아미노-5- 메틸 -피리미딘-4- 일아미노 )- 시클로헥실 ]-3,5-디메톡시-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
단계 A: 시스 -[4-(2- 클로로 -5- 메틸 -피리미딘-4- 일아미노 )- 시클로헥실 ]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르의 합성.
2-프로판올 2 mL 중 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘 (1.0 g, 6.13 mmol)의 용 액에 DIEA (1.6 mL, 9.20 mmol) 및 시스-(4-아미노-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.45 g, 6.75 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 합성기에서 150℃에서 15분 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 물질을 크로마토그래피 (헥산 중 0-70％ 에틸 아세테이트)하여 백색 고체로서 시스-[4-(2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.7 g, 4.86 mmol, 79％)를 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00127
단계 B: 시스 -[4-(2-디메틸아미노-5- 메틸 -피리미딘-4- 일아미노 )- 시클로헥실 ]-카르밤산 tert -부틸 에스테르의 합성.
2-프로판올 2 mL 중 시스-[4-(2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.5 g, 0.0015 mol)의 용액에 디메틸아민 (1.47 mL, 0.0029 mol) 및 DIEA (511 ㎕, 0. 0029 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 합성기에서 170℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응을 2회 이상 반복하고 (총 물질 1.5 g), 반응 혼합물을 모았다. 용매를 증발시키고, 물질을 크로마토그래피 (MeOH/CH2Cl2 중 2-4％ 2M NH3)하여 백색 고체로서 시스-[4-(2-디메틸아미노-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.3 g, 0.0037 mol, 85％)를 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00128
단계 C: 시스 -4-(2-디메틸아미노-5- 메틸 -피리미딘-4- 일아미노 )-1-아미노-시클로헥산의 합성.
CH2Cl2 10 mL 중 시스-[4-(2-디메틸아미노-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.3 g, 0.0037 mol)의 용액에 TFA (0.57 mL, 0.0074 mol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 4시간 동안 (또는 반응이 TLC로 판단하여 완결될 때까지) 교반하였다. 과잉 용매를 증발시켜 제거하고, 생성된 오일을 CH2Cl2 30 mL 중에 용해시켰다. 유기층을 묽은 NaOH(수성)/NaHCO3(수성) 용액 30 mL로 추출하였다 (추출하는 동안 pH 종이 지시약을 사용하여 수성층이 염기성으로 잔존하는지 확인하였다). 수성층을 CH2Cl2로 다시 2회 추출하고, 유기층을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 백색 고체로서 시스-4-(2-디메틸아미노-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-1-아미노-시클로헥산 (0.88 g, 0.0035 mol, 95％)을 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00129
단계 D: N-[ 시스 -4-(2-디메틸아미노-5- 메틸 -피리미딘-4- 일아미노 )- 시클로헥실 ]-3,5-디메톡시-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트의 합성.
DMF 0.5 mL 중 시스-4-(2-디메틸아미노-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-1-아미노-시클로헥산 (20 mg, 0.080 mmol)의 용액에 피리딘 (9.7 ㎕, 0.12 mmol) 및 3,5-디메톡시벤조일 클로라이드 (15.3 mg, 0.076 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, DMSO 0.5 mL을 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 화합물을 분취 LCMS로 정제하여 TFA 염으로서 N-[시스-4-(2-디메틸아미노-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3,5-디메톡시-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트 (14 mg, 0.027 mmol, 35％)를 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00130
실시예 64
3,4- 디클로로 -N-[ 시스 -4-(2-디메틸아미노-5- 메틸 -피리미딘-4- 일아미노 )- 시클로헥실 ]-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
실시예 63의 단계 D의 과정을 사용하여, 표제 화합물 (15 mg, 0.028 mmol, 37％)을 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00131
실시예 65
N-[ 시스 -4-(2-디메틸아미노-5- 메틸 -피리미딘-4- 일아미노 )- 시클로헥실 ]-3,4-디에톡시벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
DMF 0.5 mL 중 시스-4-(2-디메틸아미노-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-1-아미노-시클로헥산 (20 mg, 0.080 mmol)의 용액에 3,4-디에톡시-벤조산 (16.0 mg, 0.076 mmol), 피리딘 (9.7 ㎕, 0.12 mmol) 및 HATU (36.6 mg, 0.096 mmol)를 첨가 하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, DMSO 0.5 mL을 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 화합물을 분취 LCMS로 정제하여 TFA 염으로서 N-[시스-4-(2-디메틸아미노-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3,4-디에톡시-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트 (12 mg, 0.022 mmol,28％)를 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00132
실시예 66
3- 클로로 -N-[ 시스 -4-(2-디메틸아미노-5- 메틸 -피리미딘-4- 일아미노 )- 시클로헥실 ]-5-플루오로-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
실시예 65의 단계 A의 과정을 사용하여, 표제 화합물 (12 mg, 0.023 mmol, 30％)을 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00133
실시예 67
N-[ 시스 -4-(6-디메틸아미노-2- 메틸 -피리미딘-4- 일아미노 )- 시클로헥실메틸 ]-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
단계 A: 시스 -(4-아미노- 시클로헥실메틸 )- 카르밤산 벤질 에스테르의 합성.
CH2Cl2 (300 mL) 중 시스-(4-아미노메틸-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (25 g, 0.11 mol)의 용액에 DIEA (22.9 mL, 0.13 mol)를 첨가하였다. 혼합 물을 빙조 상에서 냉각시키고, 벤질 클로로포르메이트 (17.3 mL, 0.12 mol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 빙조로부터 제거하고, 밤새 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 생성된 오일을 MeOH (250 mL) 중에 용해시켰다. 진한 HCl (75 mL)을 교반하면서 혼합물에 천천히 첨가하였다. 반응물을 4시간 이상 동안 교반한 후, 용매를 진공 중에서 제거하여 침전물을 생성하였다. 다량의 물 (2 L)을 첨가하여 생성된 HCl 염 침전물을 용해시키고, 이어서 진한 NaOH 용액을 천천히 첨가하여 염기성으로 만들었다. 수성층을 에틸 아세테이트 (1 L)로 3회 추출하였다. 유기층을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 오일로서 시스-(4-아미노-시클로헥실메틸)-카르밤산 벤질 에스테르 (24.5 g, 0.093 mol, 85％)를 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00134
단계 B: 시스 -[4-(6- 클로로 -2- 메틸 -피리미딘-4- 일아미노 )- 시클로헥실메틸 ]-카르밤산 벤질 에스테르의 합성.
2-프로판올 2 mL 중 4,6-디클로로-2-메틸-피리미딘 (1.0 g, 6.1 mmol)의 용액에 DIEA (1.6 mL, 9.2 mmol) 및 시스-(4-아미노-시클로헥실메틸)-카르밤산 벤질 에스테르 (1.8 g, 6.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 합성기에서 160℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응을 2회 이상 반복하고 (총 물질 3 g), 반응 혼합물을 모았다. 용매를 증발시키고, 물질을 크로마토그래피 (헥산 중 0-100％ 에틸 아세테이트)하여 백색 고체로서 시스-[4-(6-클로로-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실메틸]-카르밤산 벤질 에스테르 (6.5 g, 0.017 mol, 91％)를 수득하 였다.
Figure 112006071283034-PCT00135
단계 C: 시스 -[4-(6-디메틸아미노-2- 메틸 -피리미딘-4- 일아미노 )- 시클로헥실메틸 ]-카르밤산 벤질 에스테르의 합성.
2-프로판올 2 mL 중 시스-[4-(6-클로로-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실메틸]-카르밤산 벤질 에스테르 (0.5 g, 1.3 mmol)의 용액에 DIEA (224 ㎕, 1.3 mmol) 및 디메틸아민 (1.3 mL, 2.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 합성기에서 170℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응을 7회 이상 반복하고 (총 물질 8 g), 반응 혼합물을 모았다. 용매를 증발시키고, 물질을 크로마토그래피 (출발 물질을 제거하기 위한 헥산 중 0-100％ 에틸 아세테이트 후, CH2Cl2 중 5％ 미만의 MeOH)하여 백색 고체로서 시스-[4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실메틸]-카르밤산 벤질 에스테르 (3.8 g, 9.6 mmol, 94％)를 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00136
단계 D: 시스 -N-(4- 아미노메틸 - 시클로헥실 )-2, N' , N' - 트리메틸 -피리미딘-4,6-디아민의 합성.
EtOH (100 mL) 중 시스-[4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실메틸]-카르밤산 벤질 에스테르 (3.8 g, 9.6 mmol)의 용액에 10％ Pd/C (380 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2(기체) 대기 하에서 실온에서 15시간 동안 교반하였다. H2(기체) 대기를 제거하고, 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 에틸 아세테이트로 세척하였다. 용매를 농축시키고, 물질을 크로마토그래피 (MeOH/CH2Cl2 중 2-4％ 2 M NH3)하여 백색 고체로서 시스-N-(4-아미노메틸-시클로헥실)-2,N',N'-트리메틸-피리미딘-4,6-디아민 (1.7 g, 6.5 mmol, 64％)을 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00137
단계 E: N-[ 시스 -4-(6-디메틸아미노-2- 메틸 -피리미딘-4- 일아미노 )- 시클로헥실메틸 ]-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트의 합성.
DMF 0.5 mL 중 시스-N-(4-아미노메틸-시클로헥실)-2,N',N'-트리메틸-피리미딘-4,6-디아민 (26 mg, 0.10 mmol)의 용액에 피리딘 (12.1 ㎕, 0.15 mmol) 및 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (18.1 ㎕, 0.10 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, DMSO 0.5 mL을 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 화합물을 분취 LCMS로 정제하여 백색 고체 TFA 염으로서 N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실메틸]-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트 (11.9 mg, 0.019 mmol, 19％)를 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00138
실시예 68
N-[ 시스 -4-(6-디메틸아미노-2- 메틸 -피리미딘-4- 일아미노 )- 시클로헥실메틸 ]-4-트리플루오로메톡시-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
실시예 67의 단계 E의 과정을 사용하여 표제 화합물 (18.7 mg, 0.033 mmol, 33％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00139
실시예 69-72
화합물 69 내지 72를 실시예 48에서 기술한 것과 유사한 방식으로 단계 D의 적당한 카르복실산 및 아민 중간체를 사용하여 제조하였다.
실시예 73-107
화합물 73 내지 107을 실시예 50에서 기술한 것과 유사한 방식으로 단계 A의 적당한 산 클로라이드 및 아민 중간체를 사용하여 제조하였다.
실시예 108-110
화합물 108 내지 110을 실시예 52에서 기술한 것과 유사한 방식으로 단계 A의 적당한 알데히드 및 아민 중간체를 사용하여 제조하였다.
실시예 111-113
화합물 111 내지 113을 실시예 54에서 기술한 것과 유사한 방식으로 단계 A의 적당한 이소시아네이트 및 아민 중간체를 사용하여 제조하였다.
실시예 114-117
화합물 114 내지 117을 실시예 48에서 기술한 것과 유사한 방식으로 단계 D의 적당한 카르복실산 및 아민 중간체를 사용하여 제조하였다.
실시예 118-125
화합물 118 내지 125를 실시예 63에서 기술한 것과 유사한 방식으로 단계 D의 적당한 산 클로라이드 및 아민 중간체를 사용하여 제조하였다.
실시예 126-133
화합물 126 내지 133을 실시예 65에서 기술한 것과 유사한 방식으로 단계 A의 적당한 카르복실산 및 아민 중간체를 사용하여 제조하였다.
실시예 134-140
화합물 134 내지 140을 실시예 59에서 기술한 것과 유사한 방식으로 단계 D의 적당한 산 클로라이드 및 아민 중간체를 사용하여 제조하였다.
실시예 141-148
화합물 141 내지 148을 실시예 61에서 기술한 것과 유사한 방식으로 단계 A의 적당한 카르복실산 및 아민 중간체를 사용하여 제조하였다.
실시예 149-167
화합물 149 내지 167을 실시예 67에서 기술한 것과 유사한 방식으로 단계 E의 적당한 산 클로라이드 및 아민 중간체를 사용하여 제조하였다.
실시예 번호 화합물명 MS
69 N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3,4-디에톡시-벤즈아미드 442.4 (M+H)
70 N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3-에톡시-벤즈아미드 398.2 (M+H)
71 N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3,5-디에톡시-벤즈아미드 442.2 (M+H)
72 N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3-이소프로폭시-벤즈아미드 412.4 M+H
73 3-브로모-N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-4-플루오로-벤즈아미드 450.2 (M+H)
74 4-디플루오로메톡시-N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-벤즈아미드 420.2 (M+H)
75 4-클로로-N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3-메틸-벤즈아미드 402 (M+H)
76 3-클로로-N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-5-플루오로-벤즈아미드 406.2 (M+H)
77 3-디플루오로메톡시-N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-벤즈아미드 420.2 (M+H)
78 3-클로로-N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-4-메틸-벤즈아미드 402.2 (M+H)
79 4-브로모-N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-벤즈아미드 432.2 (M+H)
80 N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3,5-디메톡시-벤즈아미드 414.6 (M+H)
81 3,4-디클로로-N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-벤즈아미드 422.2 (M+H)
82 4-시아노-N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-벤즈아미드 379.2 (M+H)
83 N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-4-메톡시-벤즈아미드 384.2 (M+H)
84 3-시아노-N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-벤즈아미드 379.2 (M+H)
85 3,5-디클로로-N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-벤즈아미드 422.2 (M+H)
86 N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3-메톡시-벤즈아미드 384.2 (M+H)
87 N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-4-플루오로-3-메틸-벤즈아미드 386.2 (M+H)
88 N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드 440.4 (M+H)
89 N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-4-플루오로-벤즈아미드 372.2 (M+H)
90 4-브로모-N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3-메틸-벤즈아미드 446.2 (M+H)
91 N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3-플루오로-4-메틸-벤즈아미드 386.2 (M+H)
92 4-클로로-N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-벤즈아미드 388.4 (M+H)
93 N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3-플루오로-벤즈아미드 372.2 (M+H)
94 N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3-트리플루오로메톡시-벤즈아미드 438.4 (M+H)
95 N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3-에틸-벤즈아미드 382.4 (M+H)
96 3-브로모-N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-벤즈아미드 432.3 (M+H)
97 N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드 422.1 (M+H)
98 N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드 440.6 (M+H)
99 3-클로로-N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-벤즈아미드 388.5 (M+H)
100 N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-4-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드 440.6 (M+H)
101 N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3,4-디플루오로-벤즈아미드 390.2 (M+H)
102 3-클로로-N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-4-플루오로-벤즈아미드 406.3 (M+H)
103 N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-4-트리플루오로메톡시-벤즈아미드 438.1 (M+H)
104 N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-4-메틸-벤즈아미드 368.3 (M+H)
105 N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3-메틸-벤즈아미드 368.2 (M+H)
106 N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드 422.3 (M+H)
107 2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-카르복실산 [시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-아미드 434.1 (M+H)
108 N-{시스-4-[(1H-인돌-2-일메틸)-아미노]-시클로헥실}-2,N',N'-트리메틸-피리미딘-4,6-디아민 379.4 (M+H)
109 2,N,N-트리메틸-N'-[시스-4-(3-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-시클로헥실]-피리미딘-4,6-디아민 424.2 (M+H)
110 N-[시스-4-(3,4-디플루오로-벤질아미노)-시클로헥실]-2,N',N'-트리메틸-피리미딘-4,6-디아민 376.6 (M+H)
111 l-(3,4-디메톡시-페닐)-3-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-우레아 429.4 (M+H)
112 l-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3-(2-에톡시-페닐)-우레아 413.5 (M+H)
113 l-(4-벤질옥시-페닐)-3-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-우레아 475.5 (M+H)
114 3,5-디브로모-N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-벤즈아미드 510.2 (M+H)
115 3-브로모-4-클로로-N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-벤즈아미드 466.2 (M+H)
116 4-클로로-N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드 456.2 (M+H)
117 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-2-히드록시-아세트아미드 520.2 (M+H)
118 N-[시스-4-(2-디메틸아미노-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3-메톡시-벤즈아미드 384.2 (M+H)
119 N-[시스-4-(2-디메틸아미노-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드 422.2 (M+H)
120 N-[시스-4-(2-디메틸아미노-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤즈아미드 490.4 (M+H)
121 2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-카르복실산 [시스-4-(2-디메틸아미노-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-아미드 434.2 (M+H)
122 4-시아노-N-[시스-4-(2-디메틸아미노-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-벤즈아미드 379.4 (M+H)
123 4-클로로-N-[시스-4-(2-디메틸아미노-5-메틸-피리미딘-4일아미노)-시클로헥실]-벤즈아미드 388.2 (M+H)
124 N-[시스-4-(2-디메틸아미노-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3-에틸-벤즈아미드 382.4 (M+H)
125 N-[시스-4-(2-디메틸아미노-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3,4-디플루오로-벤즈아미드 390.4 (M+H)
126 5-브로모-N-[시스-4-(2-디메틸아미노-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-니코틴아미드 433.2 (M+H)
127 5-브로모-푸란-2-카르복실산 [시스-4-(2-디메틸아미노-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-아미드 422.2 (M+H)
128 3,5-디브로모-N-[시스-4-(2-디메틸아미노-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-벤즈아미드 510.2 (M+H)
129 N-[시스-4-(2-디메틸아미노-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3-에톡시-벤즈아미드 398.2 (M+H)
130 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[시스-4-(2-디메틸아미노-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-2-히드록시-아세트아미드 520.4 (M+H)
131 2-(4-브로모-페닐)-N-[시스-4-(2-디메틸아미노-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-2-히드록시-아세트아미드 462.2 (M+H)
132 N-[시스-4-(2-디메틸아미노-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3,5-디에톡시-벤즈아미드 442.6 (M+H)
133 3-브로모-N-[시스-4-(2-디메틸아미노-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-4-플루오로-벤즈아미드 450 (M+H)
134 N-[시스-4-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3-에톡시-벤즈아미드 384.2 (M+H)
135 N-[시스-4-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드 422.2 (M+H)
136 N-[시스-4-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤즈아미드 490.4 (M+H)
137 2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-카르복실산 [시스-4-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-아미드 434.4 (M+H)
138 4-클로로-N-[시스-4-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-벤즈아미드 388.2 (M+H)
139 N-[시스-4-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3-에틸-벤즈아미드 382.4 (M+H)
140 N-[시스-4-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-4-메틸-벤즈아미드 368.2 (M+H)
141 5-브로모-N-[시스-4-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-니코틴아미드 433.2 (M+H)
142 5-브로모-푸란-2-카르복실산 [시스-4-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-아미드 422 (M+H)
143 3,5-디브로모-N-[시스-4-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-벤즈아미드 510 (M+H)
144 N-[시스-4-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3-에톡시-벤즈아미드 398.2 (M+H)
145 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[시스-4-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-2-히드록시-아세트아미드 520.4 (M+H)
146 2-(4-브로모-페닐)-N-[시스-4-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-2-히드록시-아세트아미드 462.2 (M+H)
147 N-[시스-4-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3,5-디에톡시-벤즈아미드 442.4 (M+H)
148 3-브로모-N-[시스-4-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-4-플루오로-벤즈아미드 450 (M+H)
149 N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실메틸]-3-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드 454.2 (M+H)
150 N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실메틸]-3-트리플루오로메톡시-벤즈아미드 452.2 (M+H)
151 N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실메틸]-3-메톡시-벤즈아미드 398.2 (M+H)
152 4-클로로-N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실메틸]-벤즈아미드 402.2 (M+H)
153 N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실메틸]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드 436.2 (M+H)
154 N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실메틸]-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드 436.2 (M+H)
155 N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실메틸]-3-메틸-벤즈아미드 382.4 (M+H)
156 N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실메틸]-3,5-디플루오로-벤즈아미드 404 (M+H)
157 N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실메틸]-3-에틸-벤즈아미드 396.2 (M+H)
158 2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-카르복실산 [시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실메틸]-아미드 448.2 (M+H)
159 N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실메틸]-3-플루오로-4-메틸-벤즈아미드 400.2 (M+H)
160 N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실메틸]-4-플루오로-벤즈아미드 386.2 (M+H)
161 3,4-디클로로-N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실메틸]-벤즈아미드 436.2 (M+H)
162 4-브로모-N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실메틸]-벤즈아미드 446.2 (M+H)
163 N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실메틸]-3,4-디플루오로-벤즈아미드 404.2 (M+H)
164 3,5-디클로로-N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실메틸]-벤즈아미드 436.2 (M+H)
165 3-클로로-N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실메틸]-4-플루오로-벤즈아미드 420.2 (M+H)
166 N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실메틸]-4-플루오로-3-메틸-벤즈아미드 400.2 (M+H)
167 3-클로로-N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실메틸]-벤즈아미드 402 (M+H)
실시예 168
N- 시스 -4-[(6-아미노-2- 메틸피리미딘 -4-일)아미노] 시클로헥실 }-3,4,5- 트리플루오로벤즈아미드 히드로클로라이드
단계 A: N-( 시스 -4- 아미노시클로헥실 )-3,4,5- 트리플루오로벤즈아미드의 합성.
DMF (450 mL) 중 tert-부틸 (시스-4-아미노헥실)카르바메이트 (44.3 g)의 용액에 3,4,5-트리플루오로벤조산 (40.1 g), Et3N (40.1 g), HOBt-H2O (47.5 g) 및 EDC-HCl (43.6 g)을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (1 L)을 첨가하고, 현탁액을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 수집하고, 물 및 헥산으로 세척하고, 감압 하에서 80℃에서 건조시켜 담갈색 고체 (82.7 g)을 수득하였다. EtOAc (800 mL) 중 상기 고체의 현탁액에 10℃ 하에서 EtOAc (600 mL) 중 4 M 염산을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 6시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CHCl3 (300 mL) 중에 용해시키고, 1 M 수성 NaOH (500 mL)에 부었다. 수성층을 CHCl3로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물 (65.3 g)을 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00140
단계 B: 6- 클로로 -2- 메틸피리미딘 -4- 아민의 합성.
2-프로판올 (30 mL) 중 실시예 5의 단계 A에서 수득한 4,6-디클로로-2-메틸-피리미딘 (15.0 g)의 용액에 28％ 수성 NH3 (30 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 밀폐 튜브 내에서 환류에서 6시간 동안 교반하고, 주변 온도로 냉각시켰다. 침전물을 여과로 수집하고, 2-프로판올로 세척하고, 감압 하에서 80℃에서 건조시켜 표제 화합물 (7.58 g)을 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00141
단계 C: { 시스 -4-[(6-아미노-2- 메틸피리미딘 -4-일)아미노] 시클로헥실 }-3,4,5-트리플루오로벤즈아미드 히드로클로라이드의 합성.
BuOH (2 mL) 중 N-(시스-4-아미노시클로헥실)-3,4,5-트리플루오로벤즈아미드 (1.20 g)의 현탁액에 6-클로로-2-메틸피리미딘-4-아민 (534 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 합성기에서 220℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 CHCl3로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3를 첨가하였다. 수성층을 CHCl3로 (3회) 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시키고, 중압 액체 크로마토그래피 (NH-실리카겔, 헥산 중 20％ 내지 80％ EtOAc)로 정제하여 오일을 수득하였다. EtOAc (10 mL) 중 상기 오일의 용액에 EtOAc (0.5 mL) 중 4 M 염산을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 30분 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. Et2O (10 mL) 중 잔류물의 현탁액을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 수집하고, Et2O로 세척하고, 감압 하에서 80℃에서 건조시켜 표제 화합물 (627 mg)을 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00142
실시예 169
3,4,5- 트리플루오로 -N-( 시스 -4-{[2- 메틸 -6-( 메틸아미노 )피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-벤즈아미드 히드로클로라이드
단계 A: 6- 클로로 -N,2-디메틸피리미딘-4- 아민의 합성.
THF (150 mL) 중 실시예 5의 단계 A에서 수득한 4,6-디클로로-2-메틸-피리미딘 (15.0 g)의 용액에 40％ 수성 MeNH2 (17.9 g)를 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CHCl3로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3를 첨가하였다. 수성층을 CHCl3로 (3회) 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시키고, 감압 하에서 건조시켜 표제 화합물 (13.6 g)을 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00143
단계 B: 3,4,5- 트리플루오로 -N-( 시스 -4-{[2- 메틸 -6-( 메틸아미노 )피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)벤즈아미드 히드로클로라이드의 합성.
표제 화합물 (312 mg)을 실시예 168의 단계 C에 대한 과정을 사용하여 실시예 168의 단계 A에서 수득한 N-(시스-4-아미노시클로헥실)-3,4,5-트리플루오로벤즈아미드 (952 mg) 및 6-클로로-N,2-디메틸피리미딘-4-아민 (500 mg)으로부터 제조하였다.
Figure 112006071283034-PCT00144
실시예 170
N-( 시스 -4-{[6-(디메틸아미노)-2- 메틸피리미딘 -4-일]아미노} 시클로헥실 )-3,4,5-트리플루오로벤즈아미드 메탄술포네이트
EtOH (21 mL) 중 실시예 11에서 수득한 N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-3,4,5-트리플루오로벤즈아미드 (3.00 g)의 용액에 MsOH (743 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 및 4℃에서 4시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 수집하고, 냉 EtOH로 세척하고, 감압 하에서 80℃에서 건조시켜 표제 화합물 (3.16 g)을 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00145
실시예 171
3- 클로로 -N-{ 시스 -4-[(2,6-디메틸피리미딘-4-일)아미노] 시클로헥실 }-4- 플루오로벤즈아미드 히드로클로라이드
단계 A: 4- 클로로 -2,6-디메틸피리미딘의 합성.
THF (15 mL) 중 ZnBr2 (4.14 g)의 용액을 -60℃로 냉각시키고, Et2O (6.13 mL) 중 3 M 메틸마그네슘브로마이드를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하고, 주변 온도로 가온하였다. 혼합물에 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라 듐 (1.06 g) 및 THF (15 mL) 중 실시예 5의 단계 A에서 수득한 4,6-디클로로-2-메틸-피리미딘 (3.0 g)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 수성 NH4Cl을 첨가하고, 수성층을 CHCl3로 (3회) 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시키고, 중압 액체 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중 5％ 내지 16％ EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (940 mg)을 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00146
단계 B: 3- 클로로 -N-{ 시스 -4-[(2,6-디메틸피리미딘-4-일)아미노] 시클로헥실 }-4-플루오로벤즈아미드 히드로클로라이드의 합성.
표제 화합물 (454 mg)을 실시예 168의 단계 C에 대한 과정을 사용하여 실시예 31의 단계 A에서 수득한 N-(시스-4-아미노-시클로헥실)-3-클로로-4-플루오로-벤즈아미드 (520 mg) 및 4-클로로-2,6-디메틸피리미딘 (250 mg)으로부터 제조하였다.
Figure 112006071283034-PCT00147
실시예 172
N- 시스 -4-[(6- 클로로 -2- 메틸피리미딘 -4-일)아미노] 시클로헥실 }-3,4,5- 트리플루오로벤즈아미드
BuOH (9.1 mL) 중 실시예 168의 단계 A에서 수득한 N-(시스-4-아미노시클로 헥실)-3,4,5-트리플루오로벤즈아미드 (16.7 g)의 현탁액에 실시예 5의 단계 A에서 수득한 4,6-디클로로-2-메틸-피리미딘 (9.10 g) 및 iPrNEt2 (10.7 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CHCl3로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3를 첨가하였다. 수성층을 CHCl3로 (3회) 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시키고, 중압 액체 크로마토그래피 (NH-실리카겔, 헥산 중 33％ 내지 66％ EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (21.0 g)을 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00148
실시예 173
N-( 시스 -4-{[6-( 시클로프로필아미노 )-2- 메틸피리미딘 -4-일]아미노} 시클로헥실 )-3,4,5-트리플루오로벤즈아미드 히드로클로라이드
3-메틸-부탄-1-올 (0.5 mL) 중 실시예 172에서 수득한 N-{시스-4-[(6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노]시클로헥실}-3,4,5-트리플루오로벤즈아미드 (250 mg)의 현탁액에 시클로프로필아민 (43 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 밀폐 튜브 내에서 190℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CHCl3로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3를 첨가하였다. 수성층을 CHCl3로 (3회) 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시키고, 중압 액체 크로마토그래피 (NH-실리카겔, 헥산 중 20％ 내지 50％ EtOAc 및 실리카겔, CHCl3 중 2％ 내지 9％)로 정제하여 무색 오일을 수득하였다. EtOAc (10 mL) 중 상기 오일의 용액에 EtOAc (0.5 mL) 중 4 M 염산을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 30분 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. Et2O (10 mL) 중 잔류물의 현탁액을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 수집하고, Et2O로 세척하고, 감압 하에서 80℃에서 건조시켜 표제 화합물 (90 mg)을 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00149
실시예 174
3,4,5- 트리플루오로 -N-[ 시스 -4-({2- 메틸 -6-[메틸( 페닐 )아미노]피리미딘-4-일}아미노)-시클로헥실]벤즈아미드 히드로클로라이드
표제 화합물 (210 mg)을 실시예 173에 대한 과정을 사용하여 실시예 172에서 수득한 N-{시스-4-[(6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노]시클로헥실}-3,4,5-트리플루오로벤즈아미드 (250 mg) 및 N-메틸아닐린 (81 mg)으로부터 제조하였다.
Figure 112006071283034-PCT00150
실시예 175
N-[ 시스 -4-({6-[벤질( 메틸 )아미노]-2- 메틸피리미딘 -4- 일아미노 ) 시클로헥실 ]- 3,4,5-트리플루오로벤즈아미드 히드로클로라이드
표제 화합물 (121 mg)을 실시예 173에 대한 과정을 사용하여 실시예 172에서 수득한 N-{시스-4-[(6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노]시클로헥실}-3,4,5-트리플루오로벤즈아미드 (250 mg) 및 N-메틸벤질아민 (91 mg)으로부터 제조하였다.
Figure 112006071283034-PCT00151
실시예 176
N-[ 시스 -4-({6-[에틸( 메틸 )아미노]-2- 메틸피리미딘 -4-일}아미노) 시클로헥실 ]-3,4,5-트리플루오로벤즈아미드 히드로클로라이드
표제 화합물 (71 mg)을 실시예 173에 대한 과정을 사용하여 실시예 172에서 수득한 N-{시스-4-[(6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노]시클로헥실}-3,4,5-트리플루오로벤즈아미드 (250 mg) 및 N-에틸메틸아민 (44 mg)으로부터 제조하였다.
Figure 112006071283034-PCT00152
실시예 177
N-( 시스 -4-{[6-(디메틸아미노)-2- 에틸피리미딘 -4-일]아미노} 시클로헥실 )-3,4,5-트리플루오로벤즈아미드 히드로클로라이드
표제 화합물 (126 mg)을 실시예 168의 단계 C에 대한 과정을 사용하여 실시 예 168의 단계 A에서 수득한 N-{시스-4-[(6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노]시클로헥실}-3,4,5-트리플루오로벤즈아미드 (403 mg) 및 실시예 32의 단계 B에서의 (6-클로로-2-에틸-피리미딘-4-일)-디메틸-아민 (250 mg)으로부터 제조하였다.
Figure 112006071283034-PCT00153
실시예 178
3- 클로로 -N-( 시스 -4-{[6-(디메틸아미노)-2- 페닐피리미딘 -4-일]아미노} 시클로헥실 )-4-플루오로벤즈아미드 히드로클로라이드
단계 A: 6- 클로로 -N,N-디메틸-2- 페닐피리미딘 -4- 아민의 합성.
THF (10 mL) 중 4,6-디클로로-2-페닐피리미딘 (2.00 g)의 용액에 50％ 수성 Me2NH (2.30 mL)를 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CHCl3로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3를 첨가하였다. 수성층을 CHCl3로 (3회) 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시키고, 감압 하에서 건조시켜 표제 화합물 (2.05 g)을 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00154
단계 B: 3- 클로로 -N-( 시스 -4-{[6-(디메틸아미노)-2- 페닐피리미딘 -4-일]아미노}시클로헥실)-4-플루오로벤즈아미드 히드로클로라이드의 합성.
표제 화합물 (85 mg)을 실시예 168의 단계 C에 대한 과정을 사용하여 6-클로 로-N,N-디메틸-2-페닐피리미딘-4-아민 (250 mg) 및 실시예 31의 단계 A에서 수득한 N-(시스-4-아미노-시클로헥실)-3-클로로-4-플루오로-벤즈아미드 (319 mg)로부터 제조하였다.
Figure 112006071283034-PCT00155
실시예 179
N-( 시스 -4-{[2-벤질-6-(디메틸아미노)피리미딘-4-일]아미노} 시클로헥실 )-3-클로로-4-플루오로벤즈아미드 히드로클로라이드
단계 A: 2-벤질-6- 클로로 -N,N-디메틸피리미딘-4- 아민의 합성.
표제 화합물 (2.02 g)을 실시예 178의 단계 A에 대한 과정을 사용하여 2-벤질-4,6-디클로로피리미딘 (2.00 g) 및 50％ 수성 Me2NH (2.20 mL)로부터 제조하였다.
Figure 112006071283034-PCT00156
단계 B: N-( 시스 -4-{[2-벤질-6-(디메틸아미노)피리미딘-4-일]아미노} 시클로헥실 )-3-클로로-4-플루오로벤즈아미드 히드로클로라이드의 합성.
표제 화합물 (132 mg)을 실시예 168의 단계 C에 대한 과정을 사용하여 2-벤질-6-클로로-N,N-디메틸피리미딘-4-아민 (250 mg) 및 실시예 31의 단계 A에서 수득한 N-(시스-4-아미노-시클로헥실)-3-클로로-4-플루오로-벤즈아미드 (301 mg)로부터 제조하였다.
Figure 112006071283034-PCT00157
실시예 180
3- 클로로 -N-( 시스 -4-{[6-(디메틸아미노)-2,5-디메틸피리미딘-4-일]아미노} 시클로헥실 )-4-플루오로벤즈아미드 히드로클로라이드
단계 A: 2,5-디메틸피리미딘-4,6- 디올의 합성.
EtOH (42 mL) 중 Na (1.39 g)의 용액에 디에틸 메틸말로네이트 (5.00 g) 및 아세트아미딘 히드로클로라이드 (2.71 g)를 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 2.5시간 동안 교반하고, 주변 온도로 냉각시켰다. 침전물을 여과로 수집하고, EtOH로 세척하고, 감압 하에서 80℃에서 건조시켜 백색 고체를 수득하였다. H2O (30 mL) 중 상기 고체의 용액에 진한 HCl (2.5 mL)을 첨가하고 ,혼합물을 4℃에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 수집하고, H2O로 (2회), EtOH로 (2회) 및 Et2O로 (2회) 세척하고, 감압 하에서 80℃에서 건조시켜 표제 화합물 (3.02 g)을 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00158
단계 B: 4,6- 디클로로 -2,5-디메틸피리미딘의 합성.
2,5-디메틸피리미딘-4,6-디올 (3.02g), POCl3 (4.2 mL) 및 N,N-디메틸아닐린 (3.0 mL)의 혼합물을 환류에서 1.5시간 동안 교반하고, 주변 온도로 냉각시켰다. 혼합물을 빙수 (20 mL)에 붓고, 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 수집하고, H2O 및 헥산으로 세척하고, 60℃에서 건조시켜 표제 화합물 (1.66 g)을 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00159
단계 C: 6- 클로로 -N,N,2,5- 테트라메틸피리미딘 -4- 아민의 합성.
표제 화합물 (1.65 g)을 실시예 178의 단계 A에 대한 과정을 사용하여 4,6-디클로로-2,5-디메틸피리미딘 (1.66 g) 및 50％ 수성 Me2NH (2.40 mL)로부터 제조하였다.
Figure 112006071283034-PCT00160
단계 D: 3- 클로로 -N-( 시스 -4-{[6-(디메틸아미노)-2,5-디메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-4-플루오로벤즈아미드 히드로클로라이드의 합성.
표제 화합물 (231 mg)을 실시예 168의 단계 C에 대한 과정을 사용하여 6-클로로-N,N,2,5-테트라메틸피리미딘-4-아민 (300 mg) 및 실시예 31의 단계 A에서 수득한 N-(시스-4-아미노-시클로헥실)-3-클로로-4-플루오로-벤즈아미드 (481 mg)로부터 제조하였다.
Figure 112006071283034-PCT00161
실시예 181
3- 클로로 -N-( 시스 -4-{[6-(디메틸아미노)-5- 플루오로 -2- 메틸피리미딘 -4-일]아미노}시클로헥실)-4-플루오로벤즈아미드 히드로클로라이드
단계 A: 5- 플루오로 -2- 메틸피리미딘 -4,6- 디올의 합성.
표제 화합물 (3.21 g)을 실시예 180의 단계 A에 대한 과정을 사용하여 디에틸 플루오로말로네이트 (5.27 g) 및 아세트아미딘 히드로클로라이드 (2.80 g)로부터 제조하였다.
Figure 112006071283034-PCT00162
단계 B: 4,6- 디클로로 -5- 플루오로 -2- 메틸피리미딘의 합성.
표제 화합물 (3.13 g)을 실시예 180의 단계 B에 대한 과정을 사용하여 5-플루오로-2-메틸피리미딘-4,6-디올 (3.20 g)로부터 제조하였다.
Figure 112006071283034-PCT00163
단계 C: 6- 클로로 -5- 플루오로 -N,N,2- 트리메틸피리미딘 -4- 아민의 합성.
표제 화합물 (2.02 g)을 실시예 180의 단계 C에 대한 과정을 사용하여 4,6-디클로로-5-플루오로-2-메틸피리미딘 (3.10 g)으로부터 제조하였다.
Figure 112006071283034-PCT00164
단계 D: 3- 클로로 -N-( 시스 -4-{[6-(디메틸아미노)-5- 플루오로 -2- 메틸피리미딘 -4-일]아미노}시클로헥실)-4-플루오로벤즈아미드 히드로클로라이드의 합성.
표제 화합물 (135 mg)을 실시예 168의 단계 C에 대한 과정을 사용하여 6-클 로로-5-플루오로-N,N,2-트리메틸피리미딘-4-아민 (300 mg) 및 실시예 31의 단계 A에서 수득한 N-(시스-4-아미노-시클로헥실)-3-클로로-4-플루오로-벤즈아미드 (471 mg)로부터 제조하였다.
Figure 112006071283034-PCT00165
실시예 182
3- 클로로 -N-( 시스 -4-{[6-(디메틸아미노)-2- 메틸피리미딘 -4-일]아미노} 시클로헥실 )-4-플루오로벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
표제 화합물 (271 mg)을 실시예 7에 대한 과정을 사용하여 실시예 6의 단계 C에서 수득한 N-(시스-4-아미노-시클로헥실)-2,N',N'-트리메틸-피리미딘-4,6-디아민 (250 mg) 및 3-클로로-4-플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (275 mg)로부터 제조하였다.
Figure 112006071283034-PCT00166
실시예 183
N-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )- N' -( 시스 -4-{[6-(디메틸아미노)-2- 메틸피리미딘 -4-일]아미노)시클로헥실)티오우레아 히드로클로라이드
DMSO (2 mL) 중 실시예 6의 단계 C에서 수득한 N-(시스-4-아미노-시클로헥실)-2,N',N'-트리메틸-피리미딘-4,6-디아민 (250 mg)의 용액에 DMSO (1 mL) 중 3- 클로로-4-플루오로페닐 이소티오시아네이트 (206 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 14시간 동안 교반하고, 물에 부었다. 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세척하고, 중압 액체 크로마토그래피 (NH-실리카겔, 헥산 중 20％ 내지 50％ EtOAc)로 정제하였다. EtOAc (10 mL) 중 상기 물질의 용액에 EtOAc (0.5 mL) 중 4 M 염산을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. Et2O (10 mL) 중 잔류물의 현탁액을 주변 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 수집하고, Et2O로 세척하고, 감압 하에서 80℃에서 건조시켜 표제 화합물 (186 mg)을 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00167
실시예 184
4- 브로모페닐 ( 시스 -4-{[6-(디메틸아미노)-2- 메틸피리미딘 -4-일]아미노} 시클로헥실 )카르바메이트
CHCl3 (3 mL) 중 실시예 6의 단계 C에서 수득한 N-(시스-4-아미노-시클로헥실)-2,N',N'-트리메틸-피리미딘-4,6-디아민 (250 mg)의 용액에 Et3N (0.21 mL) 및 4-브로모페닐 클로로포르메이트 (283 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 14시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3로 켄칭하고, 수성층을 CHCl3 로 (3회) 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시키고, 중압 액체 크로마토그래피 (실리카겔, CHCl3 중 2％ 내지 9％ MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (100 mg)을 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00168
실시예 185
3- 클로로 -N-{ 시스 -4-[(2,6- 디메톡시피리미딘 -4-일)아미노] 시클로헥실 }-4- 플루오로벤즈아미드 히드로클로라이드
표제 화합물 (16 mg)을 실시예 168의 단계 C에 대한 과정을 사용하여 6-클로로-2,4-디메톡시피리미딘 (250 mg) 및 실시예 31의 단계 A에서 수득한 N-(시스-4-아미노-시클로헥실)-3-클로로-4-플루오로-벤즈아미드 (426 mg)로부터 제조하였다.
Figure 112006071283034-PCT00169
실시예 186
3- 클로로 -4- 플루오로 -N-[ 시스 -4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 ) 시클로헥실 ]벤즈아미드 히드로클로라이드
표제 화합물 (113 mg)을 실시예 168의 단계 C에 대한 과정을 사용하여 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (300 mg) 및 실시예 31의 단계 A에서 수득한 N-(시 스-4-아미노-시클로헥실)-3-클로로-4-플루오로-벤즈아미드 (582 mg)로부터 제조하였다.
Figure 112006071283034-PCT00170
실시예 187
3- 클로로 -4- 플루오로 -N-{ 시스 -4-[(7- 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)아미노]시클로헥실}-벤즈아미드 히드로클로라이드
단계 A: 4- 클로로 -7- 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘의 합성.
N2 하에서 DMF (10 mL) 중 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1.00 g)의 용액에 오일 (287 mg) 중 60％ NaH를 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 10분 동안 교반하였다. 요오도메탄 (0.45 mL)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 수성층을 EtOAc로 (3회) 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시키고, 중압 액체 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중 50％ EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (999 mg)을 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00171
단계 B: 3- 클로로 -4- 플루오로 -N-{ 시스 -4-[(7- 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)아미노]시클로헥실}벤즈아미드 히드로클로라이드의 합성.
표제 화합물 (765 mg)을 실시예 168의 단계 C에 대한 과정을 사용하여 4-클로로-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (400 mg) 및 실시예 31의 단계 A에서 수득한 N-(시스-4-아미노-시클로헥실)-3-클로로-4-플루오로-벤즈아미드 (711 mg)로부터 제조하였다.
Figure 112006071283034-PCT00172
실시예 188
3,4,5- 트리플루오로 -N-{ 시스 -4-[(7- 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)아미노]시클로헥실}벤즈아미드 히드로클로라이드
표제 화합물 (168 mg)을 실시예 168의 단계 C에 대한 과정을 사용하여 실시예 168의 단계 A에서 수득한 N-(시스-4-아미노시클로헥실)-3,4,5-트리플루오로벤즈아미드 (487 mg) 및 4-클로로-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (250 mg)으로부터 제조하였다.
Figure 112006071283034-PCT00173
실시예 189
3- 클로로 -N-{ 시스 -4-[(7-에틸-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)아미노] 시클로헥실 }-4-플루오로벤즈아미드 히드로클로라이드
단계 A: 4- 클로로 -7-에틸-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘의 합성.
표제 화합물 (577 mg)을 실시예 187의 단계 A에 대한 과정을 사용하여 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (500 mg) 및 요오도에탄 (0.31 mL)으로부터 제조하였다.
Figure 112006071283034-PCT00174
단계 B: 3- 클로로 -N-{ 시스 -4-[(7-에틸-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)아미노]시클로헥실}-4-플루오로벤즈아미드 히드로클로라이드의 합성.
표제 화합물 (299 mg)을 실시예 168의 단계 C에 대한 과정을 사용하여 4-클로로-7-에틸-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘 (250 mg) 및 실시예 31의 단계 A에서 수득한 N-(시스-4-아미노-시클로헥실)-3-클로로-4-플루오로-벤즈아미드 (410 mg)로부터 제조하였다.
Figure 112006071283034-PCT00175
실시예 190
3- 클로로 -4- 플루오로 -N-{ 시스 -4[(9- 메틸 -9H- 푸린 -6-일)아미노] 시클로헥실 } 벤즈아미드 히드로클로라이드
단계 A: 6- 클로로 -9- 메틸 -9H- 푸린의 합성.
표제 화합물 (1.08 g)을 실시예 187의 단계 A에 대한 과정을 사용하여 6-클로로-9H-푸린 (2.00 g) 및 요오도메탄 (0.96 mL)으로부터 제조하였다.
Figure 112006071283034-PCT00176
단계 B: 3- 클로로 -4- 플루오로 -N-{ 시스 -4-[(9- 메틸 -9H- 푸린 -6-일)아미노]- 시클로헥실 }벤즈아미드 히드로클로라이드의 합성.
표제 화합물 (170 mg)을 실시예 168의 단계 C에 대한 과정을 사용하여 6-클로로-9-메틸-9H-푸린 (250 mg) 및 실시예 31의 단계 A에서 수득한 N-(시스-4-아미노-시클로헥실)-3-클로로-4-플루오로-벤즈아미드 (410 mg)로부터 제조하였다.
Figure 112006071283034-PCT00177
실시예 191
시스 -N-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-4-{[6-(디메틸아미노)-2- 메틸피리미딘 -4-일]아미노}시클로헥산카르복스아미드 히드로클로라이드
단계 A: 시스 -4-{[6-(디메틸아미노)-2- 메틸피리미딘 -4-일]아미노}- 시클로헥산카르복실산의 합성.
N2 하에서 톨루엔 (300 mL) 중 실시예 5의 단계 B에서 수득한 (6-클로로-2-메틸-피리미딘-4-일)-디메틸-아민 (20.0 g)의 현탁액에 시스-4-아미노-시클로헥산카르복실산 (16.7 g), 비페닐-2-일(디-tert-부틸)포스핀 (346 mg), 아세트산팔라듐(II) (260 mg) 및 소듐 tert-부톡시드 (21.6 g)를 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 6시간 동안 교반하고, 주변 온도로 냉각시켰다. 혼합물에 1 M 수성 NaOH (300 mL)를 첨가하고, 두 층을 분리하여였다. 수성층을 EtOAc로 세척하였다. 수성층을 빙 조 상에서 냉각시키고, 진한 HCl (15 mL)을 첨가하였다 (pH=6). 침전물을 여과로 수집하고, H2O 및 EtOAc로 세척하고, 감압 하에서 80℃에서 건조시켜 표제 화합물 (22.1 g)을 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00178
단계 B: 시스 -N-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-4-{[6-(디메틸아미노)-2- 메틸피리미딘 -4-일]아미노}시클로헥산카르복스아미드 히드로클로라이드의 합성.
DMF (2 mL) 중 시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥산카르복실산 (180 mg) 및 3-클로로-4-플루오로아닐린 (114 mg)의 현탁액에 Et3N (0.22 mL), HOBt-H2O (150 mg) 및 EDC-HCl (150 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (20 mL)을 첨가하고, 수성층을 CHCl3로 (3회) 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시키고, 중압 액체 크로마토그래피 (NH-실리카겔, 헥산 중 20％ 내지 50％ EtOAc)로 정제하여 무색 오일을 수득하였다. EtOAc (10 mL) 중 상기 오일의 용액에 EtOAc (0.5 mL) 중 4 M 염산을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 Et2O (10 mL) 중에 현탁시키고, 현탁액을 주변 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 수집하고, Et2O로 세척하고, 감압 하에서 80℃에서 건조시켜 표제 화합물 (27 mg)을 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00179
실시예 192
시스 -N-(3,4- 디플루오로페닐 )-4-{[6-(디메틸아미노)-2- 메틸피리미딘 -4일]아미노}시클로헥산카르복스아미드 히드로클로라이드
CHCl3 (21 mL) 중 실시예 191의 단계 A에서 수득한 시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}-시클로헥산카르복실산 (2.1 g)의 현탁액에 티오닐 클로라이드 (1.21 mL) 및 DMF (6 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 1.5시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 CHCl3 (4.9 mL) 중에 용해시켰다. CHCl3 (3 mL) 중 3,4-디플루오로아닐린 (223 mg)의 용액에 Et3N (0.42 mL) 및 CHCl3 (1 mL) 중의 상기 산 클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 14시간 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3를 첨가하였다. 수성층을 CHCl3로 (3회) 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시키고, 중압 액체 크로마토그래피 (NH-실리카겔, 헥산 중 11％ 내지 50％)로 정제하여 무색 오일을 수득하였다. EtOAc (10 mL) 중 상기 오일의 용액에 EtOAc (0.5 mL) 중 4 M 염산을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. Et2O (10 mL) 중 잔류물의 현탁액을 주변 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 수집하고, Et2O로 세척하고, 감압 하에서 80℃에서 건조시켜 표제 화합물 (102 mg)을 수득하였다.
Figure 112006071283034-PCT00180
실시예 193
시스 -4-[6-(디메틸아미노)-2- 메틸피리미딘 -4-일]아미노}-N-(3,4,5- 트리플루오로페닐 )-시클로헥산카르복스아미드 히드로클로라이드
표제 화합물 (173 mg)을 실시예 192에 대한 과정을 사용하여 3,4,5-트리플루오로아닐린 (254 mg)으로부터 제조하였다.
Figure 112006071283034-PCT00181
실시예 194
3- 클로로 -4- 플루오로페닐 시스 -4-{[6-(디메틸아미노)-2- 메틸피리미딘 -4-일]아미노}시클로헥산카르복실레이트 히드로클로라이드
표제 화합물 (4 mg)을 실시예 192에 대한 과정을 사용하여 3-클로로-4-플루오로페놀 (254 mg)로부터 제조하였다.
Figure 112006071283034-PCT00182
실시예 195
시스 -N-(3,5- 디클로로페닐 )-4-{[6-(디메틸아미노)-2- 메틸피리미딘 -4-일]아미노}-시클로헥산카르복스아미드 히드로클로라이드
표제 화합물 (35 mg)을 실시예 192에 대한 과정을 사용하여 3,5-디클로로페놀 (282 mg)로부터 제조하였다.
Figure 112006071283034-PCT00183
실시예 196
3,4- 디플루오로페닐 시스 -4-{[6-(디메틸아미노)-2- 메틸피리미딘 -4-일]아미노}-시클로헥산카르복실레이트 히드로클로라이드
표제 화합물 (3 mg)을 실시예 192에 대한 과정을 사용하여 3,4-디플루오로페놀 (225 mg)로부터 제조하였다.
Figure 112006071283034-PCT00184
실시예 197-274
CHCl3 (200 ㎕) 중 폴리(4-비닐피리딘) (150 ㎕)의 현탁액에 주변 온도에서 CHCl3 (200 ㎕) 중 실시예 6의 단계 C에서 수득한 N-(시스-4-아미노-시클로헥실)-2,N',N'-트리메틸-피리미딘-4,6-디아민 (60 μmol) 및 CHCl3 (200 ㎕) 중 산 클로라이드 (120 μmol)를 첨가하였다. 동일한 온도에서 14시간 동안 교반한 후, 혼합물 을 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물에 CHCl3 (685 ㎕) 및 PSA (300 ㎕)를 첨가하였다. 동일한 온도에서 14시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피 (NH-실리카겔, 헥산 중 50％ 내지 100％ EtOAc 및 실리카겔, CHCl3 내지 CHCl3 중 6％ 2 M NH3/MeOH)로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다. 생성물을 ESI-MS 또는 APCI-MS로 결정하였다.
실시예 275-352
CHCl3 (400 ㎕) 중 1-시클로헥실-3-메틸폴리스티렌-카르보디이미드 (150 ㎕)의 현탁액에 주변 온도에서 CHCl3 (200 ㎕) 중 실시예 6의 단계 C에서 수득한 N-(시스-4-아미노-시클로헥실)-2,N',N'-트리메틸-피리미딘-4,6-디아민 (30 μmol) 및 CHCl3 (200 ㎕) 중 카르복실산 (60 μmol)을 첨가하였다. 동일한 온도에서 13시간 동안 교반한 후, 혼합물을 NH-실리카겔을 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (실리카겔, CHCl3 내지 CHCl3 중 6％ 2 M NH3/MeOH)로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다. 생성물을 ESI-MS 또는 APCI-MS로 결정하였다.
실시예 353-410
THF (200 ㎕) 중 실시예 197-274에서 수득한 아미드 생성물의 1/2 중량의 용액에 THF (300 ㎕) 중 1 M 보란-THF 복합체를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물에 1 M 수성 HCl (300 ㎕) 및 THF (200 ㎕)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CHCl3와 2 M 수성 수산화나트륨 사이에 분배시켰다. 수성층을 CHCl3 (300 ㎕, 2회) 및 EtOAc (300 ㎕)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에서 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중 33％ EtOAc 내지 CHCl3 중 6％ 2 M NH3/MeOH)로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다. 생성물을 ESI-MS 또는 APCI-MS로 결정하였다.
실시예 411-451
DMSO (300 ㎕) 중 실시예 6의 단계 C에서 수득한 N-(시스-4-아미노-시클로헥실)-2,N',N'-트리메틸-피리미딘-4,6-디아민 (30 μmol)의 용액에 주변 온돈에서 DMSO (200 ㎕) 중 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트 (60 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 12시간 동안 교반하고, SCX를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중 50％ EtOAc 내지 CHCl3 중 6％ 2 M NH3/MeOH)로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다. 생성물을 ESI-MS 또는 APCI-MS로 결정하였다.
실시예 452-522
CHCl3 (200 ㎕) 중 폴리(4-비닐피리딘) (75 ㎕)의 현탁액에 주변 온도에서 CHCl3 (200 ㎕) 중 실시예 6의 단계 C에서 수득한 N-(시스-4-아미노-시클로헥실)-2,N',N'-트리메틸-피리미딘-4,6-디아민 (30 μmol) 및 CHCl3 (200 ㎕) 중 클로로포 르메이트 또는 술포닐클로라이드 (60 μmol)를 첨가하였다. 동일한 온도에서 14시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물에 CHCl3 (685 ㎕) 및 PSA (300 ㎕)를 첨가하였다. 동일한 온도에서 14시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피 (NH-실리카겔, 헥산 중 50％ 내지 100％ EtOAc 및 실리카겔, 헥산 중 33％ EtOAc 내지 CHCl3 중 6％ 2 M NH3/MeOH)로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다. 생성물을 ESI-MS 또는 APCI-MS로 결정하였다.
Figure 112006071283034-PCT00185
Figure 112006071283034-PCT00186
Figure 112006071283034-PCT00187
Figure 112006071283034-PCT00188
Figure 112006071283034-PCT00189
Figure 112006071283034-PCT00190
Figure 112006071283034-PCT00191
Figure 112006071283034-PCT00192
Figure 112006071283034-PCT00193
Figure 112006071283034-PCT00194
Figure 112006071283034-PCT00195
Figure 112006071283034-PCT00196
Figure 112006071283034-PCT00197
Figure 112006071283034-PCT00198
Figure 112006071283034-PCT00199
Figure 112006071283034-PCT00200
Figure 112006071283034-PCT00201
Figure 112006071283034-PCT00202
[분석 절차]
비-내인성 GPCR 의 구성적 활성의 측정을 위한 분석
실시예 523
세포내 IP 3 누적 분석
1일 째에, 형질감염된 세포를 (비록, 그의 개수는 최적화될 수 있으나) 일반적으로 1×105 세포/웰로 24 웰 플레이트 상에 평판배양 할 수 있다. 2일 째에, 먼저 50 ㎕ 무혈청 DMEM/웰 중 DNA (예를 들어, pCMV 벡터 또는 폴리뉴클레오티드 코딩 수용체를 포함하는 pCMV 벡터) 0.25 ㎍ 및 50 ㎕ 무혈청 DMEM/웰 중 리포펙타민 2 ㎕를 혼합하여 세포를 형질감염시킬 수 있다. 상기 용액을 부드럽게 혼합하고, 실온에서 15 내지 30분 동안 인큐베이션하였다. 세포를 PBS 0.5 mL로 세척하고, 무혈청 배지 400 ㎕를 형질감염 배지와 혼합하고, 세포에 첨가하였다. 이후, 세포를 37℃/5％ CO2에서 3 내지 4시간 동안 인큐베이션하고, 이후 형질감염 배지를 제거하고, 통상적인 성장 배지 1 ml/웰로 대체하였다. 3일 째에, 세포를 3H-미오-이 노시톨로 표지하였다. 요약하면, 배지를 제거하고, 세포를 PBS 0.5 ml로 세척하였다. 이후 0.25 μCi 3H-미오-이노시톨/웰로 웰 당 무-이노시톨/무혈청 배지 (GIBCO BRL) 0.5 mL를 첨가하고, 세포를 37℃/5％CO2에서 16 내지 18시간 동안 밤새 인큐베이션하였다. 4일 째에, 세포를 PBS 0.5 ml로 세척하고, 무-이노시톨/무혈청 배지, 10 μM 파르길린, 10 mM 리튬 클로라이드를 함유하는 분석 배지 0.45 ml 또는 분석 배지 0.4 mL 및 10 × 케탄세린 (ket) 50 ㎕를 최종 농도 10 μM이 되도록 첨가하였다. 이후, 세포를 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 이후, 세포를 PBS 0.5 mL로 세척하고, 웰 당 신선/빙냉 중지 용액 (1M KOH; 18 mM Na-보레이트; 3.8 mM EDTA) 200 ㎕를 첨가하였다. 용액을 5 내지 10분 동안 또는 세포가 용해될 때까지 얼음 상에 두고, 이후 신선/빙냉 중화 용액 (7.5％ HCL) 200 ㎕로 중화시켰다. 이후, 용해질을 1.5 mL 에펜도르프 관 (eppendorf tube)으로 옮기고, 관 당 클로로포름/메탄올 (1:2) 1 mL를 관에 첨가하였다. 용액을 15초 동안 볼텍싱하고, 상부층을 바이오라드 (Biorad) AG1-X8TM 음이온 교환 수지 (100-200 메시)에 가하였다. 먼저, 수지를 1:1.25 W/V에서 물로 세척하고, 상부층 0.9 mL를 컬럼 상에 로딩하였다. 컬럼을 5M 미오-이노시톨 10 ml 및 5 mM Na-보레이트/60 mM Na-포르메이트 10 mL로 세척하였다. 이노시톨 트리스 포스페이트를 0.1 M 포름산/ 1 M 암모늄 포르메이트 2 mL를 갖는 신틸레이션 칵테일 10 mL를 함유하는 신틸레이션 바이알로 용리시켰다. 0.1 M 포름산/ 3 M 암모늄 포르메이트 10 ml로 세척하고, H2O로 2회 행구고, 물 중 4℃에서 저장하여 컬럼을 재생시켰다.
실시예 524
고효율 기능성 스크리닝: FLIPR TM
후속적으로, 리드 힛 (lead hit)을 확인하기 위해 기능성 기재 분석법을 사용하였으며, FLIPRTM (형광식 이미징 플레이트 리더) 및 FDSS6000TM (기능성 약물 스크리닝 시스템)로 지칭된다. 상기 분석은 MCH 수용체의 비-내인성, 구성적 활성 양태에 이용된다.
FLIPR 및 FDSS 분석은 세포에서 세포내 Ca2 + 농도를 검출할 수 있으며, 수용체 활성 분석 및 후보 화합물은 예를 들어 Gq-결합된 수용체에 길항제, 역 효능제 또는 효능제인지의 여부의 측정에 이용될 수 있다. 임의의 세포의 세포질액에서의 유리 Ca2 +의 농도는 매우 낮으며, 반면 세포외 액 및 세포질세망 (ER)에서의 유리 Ca2 + 농도는 매우 높다. 이에 따라, 원형질막 및 ER 둘 모두를 통해 세포질액으로 Ca2 +를 수송하려는 매우 큰 농도구배가 있다. FLIPRTM 및 FDSS6O00TM 시스템 (몰레큘러 디바이스 코포레이션 (Molecular Devices Corporation), 하마마츠 포토닉스 케이.케이. (HAMAMATSU Photonics K.K.))은 기능성 세포-계 분석, 예컨대 고효율 스크리닝을 위한 세포내 칼슘의 측정을 수행하도록 설계된다. 형광의 측정은 Gq-결합된 수용체의 활성에 따른 칼슘 배출과 관련된다. 이들 G 단백질은 칼슘 신호 전달 경로와 결합하지 않기 때문에 Gi 또는 Go 결합된 수용체는 FLIPRTM 및 FDSS6000TM 시스템을 통해 쉽게 관찰할 수 있지는 않다.
형광식 이미징 플레이트 리더 시스템을 사용하여 96 웰 마이크로플레이트 (또는 384 웰 마이크로플레이트)에서 세포내 형광의 빠른 운동 측정을 가능하게 한다. 매 초마다 고 민감도 및 정확도로 FLIPR 또는 FDSS6000TM를 사용하여 모든 웰에서의 형광의 동시 측정을 할 수 있다. 이들 시스템은 세포-기재 기능성 분석 측정, 예컨대 Gq 결합된 수용체의 활성 이후 수초 내에 발생하는 세포내 칼슘 플럭스 관찰에 이상적이다.
요약하면, 분석 전일 동안 세포를 5.5×104 세포/웰로 완전 배지 (10％ 소 태아 혈청, 2 mM 1-글루타민, 1 mM 나트륨 피루베이트 및 0.5 mg/mL G418를 갖는 돌베코 변형 이글 배지, pH 7.4)를 갖는 96 웰에 시딩하였다. 분석 당일에, 배지를 제거하고, 세포를 37℃에서 1시간 동안 5％ CO2 인큐베이터에서 로딩 완충액 (2.5 mM 프로베니시드, 0.5 mg/ml 및 0.2％ 소 혈청 알부민을 함유하는 완전 배지 중 4 μM Fluo4-AM) 100 ㎕로 인큐베이션하였다. 로딩 완충액을 제거하고, 세포를 세척 완충액 (2.5 mM 프로베니시드, 20 mM HEPES, 0.5 mg/mL 및 0.2％ 소 혈청 알부민을 함유하는 행크스 평형 염 용액 (Hank's Balanced Salt Solution, pH 7.4))으로 세척하였다. 다양한 농도의 시험 화합물을 함유하는 세척 완충액 150 ㎕를 세포에 첨가하고, 세포를 37℃에서 30분 동안 5％ CO2 인큐베이터에서 인큐베이션하였다. 다양한 농도의 MCH를 함유하는 세척 완충액 50 ㎕를 각각의 웰에 첨가하고, MCH에 의해 일어난 [Ca2 +]i에서의 일시량 변화를 290초 동안 Ex. 488 nm 및 Em. 530 nm에서의 96 웰 플레이트에서 FLIPR 또는 FDSS를 사용하여 관찰하였다. 화합물의 길항제 활성을 시험하는 경우 MCH 50 nM을 사용하였다.
FLIPRTM 및 FDSS6000TM의 사용은 하기 제조자의 지침 (몰레큘러 디바이스 코포레이션 및 하마마츠 포토닉스 케이.케이.)에 의해 달성될 수 있다.
대표적인 실시예를 하기에 나타낸다.
화합물 IC50 (nM)
실시예 7 101
실시예 24 26
결과를 하기 정의된 분류에 따라서 실시예 부분에서의 표 및 하기 표에서 나타내었다.
분류 1 : 10-7 M에서의 대조군의 백분율 값이 40％ 미만이거나 또는 IC50 값이 50 nM 미만이다.
분류 2 : 10-7 M에서의 대조군의 백분율 값이 40％ 내지 60％이거나 또는 IC50 값이 50 nM 내지 200 nM이다.
분류 3 : 10-7 M에서의 대조군의 백분율 값이 60％ 초과 또는 IC50 값이 200 nM 초과이다.
Figure 112006071283034-PCT00203
실시예 525
수용체 결합 분석
본원에서의 방법 이외에, 시험 화합물 평가를 위한 또 다른 수단은 MCH 수용체에 대한 결합 친화도의 측정에 의한 것이다. 상기 분석 형태는 일반적으로 MCH 수용체에 대한 방사선표지된 리간드를 필요로 한다. MCH 수용체에 대한 공지된 리간드 및 이들의 방사능 표지 사용의 부재는, 화학식 I의 화합물을 방사성동위원소로 표지할 수 있으며, MCH 수용체에 시험 화합물의 친화도를 평가하기 위한 분석에 사용할 수 있다.
화학식 I의 방사선표지된 MCH 화합물을 스크리닝 분석에 사용하여 화합물을 확인/측정할 수 있다. 일반적인 용어에서, 새롭게 합성되거나 확인된 화합물 (즉, 시험 화합물)은 MCH 수용체에 대한 "화학식 I의 방사선표지된 화합물"의 결합을 감소시키는 능력에 대해 측정할 수 있다. 따라서, "화학식 I의 방사선표지된 화합 물"에 필적하는 능력 또는 MCH 수용체에 직접 결합하기 위한 방사선표지된 MCH 리간드는 MCH 수용체에 대한 시험 화합물의 결합 친화도와 상호연관된다.
MCH 에 대한 수용체 결합의 측정을 위한 분석 프로토콜:
A. MCH 수용체 제조
인간 MCH 수용체 10 ㎍ 및 리포펙타민 60 ㎕ (15 cm 접시 당)으로 일시적으로 형질감염된 293개의 세포 (인간, 신장, ATCC)를 배지를 교환하면서 24시간 (75％ 융합) 동안 접시에서 배양하고, Hepes-EDTA 완충액 (2OmM Hepes + 1 0 mM EDTA, pH 7.4) 10 mL/접시로 제거하였다. 이후, 세포를 베크만 콜터 (Beckman Coulter) 원심분리기에서 20분 동안 17,000 rpm (JA-25.50 로터)으로 원심분리하였다. 후속적으로, 펠렛을 20 mM Hepes + 1 mM EDTA, pH 7.4에 재현탁시키고, 50 mL 도운스 균질화기로 균질화시키고, 다시 원심분리하였다. 상층액을 제거한 이후, 결합 분석에 사용할 때까지 펠렛을 -80℃에서 저장하였다. 분석에 사용되는 경우, 막을 얼음 상에서 20분 동안 해동시키고, 이후 인큐베이션 완충액 (20 mM Hepes, 1 mM MgCl2, 1OO mM NaCl, pH 7.4) 10 mL를 첨가하였다. 이후, 막을 볼텍싱하여 조질의 막 펠렛을 재현탁하고, 브린크만 폴리트론 (Brinkmann PT-31OO Polytron) 균질화기로 셋팅 6에서 15초 동안 균질화시켰다. BRL 브레드포드 단백질 분석법을 사용하여 막 단백질의 농도를 측정하였다.
B. 결합 분석
총 결합에 대하여, 적절하게 희석된 막 (50 mM 트리스 HCl (pH 7.4), 10 mM MgCl2 및 1 mM EDTA; 5-50 ㎍ 단백질을 함유하는 분석 완충액으로 희석됨) 총 부피 50 ㎕를 96 웰 폴리프로필렌 미량역가 플레이트에 첨가하고, 이어서 분석 완충액 100 ㎕ 및 방사선표지된 MCH 리간드 50 ㎕를 첨가하였다. 비특이적 결합에 대하여, 분석 완충액을 100 ㎕ 대신 50 ㎕ 첨가하고, 방사선표지된 MCH 리간드 50 ㎕를 첨가하기 이전에 추가로 10 μM 냉 MCH 50 ㎕를 첨가하였다. 이후, 플레이트를 실온에서 60 내지 120분 동안 인큐베이션하였다. 브란델 (Brandell) 96 웰 플레이트 수확기를 갖는 마이크로플레이트 디바이스 GF/C 유니필터 (Microplate Device GF/C Unifilter) 여과 플레이트를 통해 분석 플레이트를 여과하고, 이어서 0.9％ NaCl을 함유하는 pH 7.4인 냉 50 mM 트리스 HCl로 세척하여 결합 반응을 종결하였다. 이후, 여과 플레이트의 저부를 밀봉하고, 옵티페이즈 슈퍼믹스 (Optiphase Supermix) 50 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 플레이트의 상부를 밀봉하고, 트리룩스 마이크로베타 (Trilux MicroBeta) 신틸레이션 계수기에서 플레이트를 계수하였다. 화합물 경쟁 연구를 위하여, 분석 완충액 100 ㎕ 첨가 대신에, 적절하게 희석된 시험 화합물 100 ㎕를 적절한 웰에 첨가하고, 이어서 방사선표지된 MCH 리간드 50 ㎕를 첨가하였다.
C. 계산
시험 화합물을 먼저 1 및 0.1 μM에서, 이후 중간 투약량이 방사선표지된 MCH 리간드 결합의 약 50％ 억제 (즉, IC50)를 유발하도록 선택된 농도 범위에서 분석하였다. 시험 화합물의 부재에서의 특이적 결합 (BO)은 총 결합 (BT)과 비-특이 적 결합 (NBS)의 차이이며, 유사하게 특이 결합 (시험 화합물의 존재 하) (B)는 치환 결합 (BD)과 비-특이적 결합 (NSB)과의 차이이다. B/BO와 시험 화합물의 농도의 로짓-로그 플롯 (logit-log plot)인 억제 반응 곡선으로부터 IC50을 결정하였다.
챙 앤드 프루스토프 (Cheng and Prustoff) 변환으로부터 Ki를 계산하였다.
Ki = IC50/(l+[L]/KD)
식 중, [L]은 분석에 사용된 방사선표지된 MCH 리간드의 농도이며, KD는 동일한 결합 조건 하에서 독립적으로 측정된 방사선표지된 MCH 리간드의 해리 상수이다.
상기 명세서에 언급되거나 인용된 상기 특허, 출원, 발행된 문헌 및 기타 출판 문서의 각각은 그의 전문이 참고 문헌으로 본원에 포함된다.
당업자들은 여러 변경 및 변형을 본 발명의 바람직한 실시양태로 만들 수 있으며, 이러한 변경 및 변형은 본 발명의 취지로부터 벗어나지 않고 제조될 수 있다는 것을 알 것이다. 이에 따라, 첨부된 청구의 범위는 본 발명의 본질적인 취지 및 범주 내에 포함되는 것과 같은 이러한 등가 변형 모두를 포함한다.

Claims (45)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure 112006071283034-PCT00204
    상기 식에서,
    Q는 화학식 IIa 또는 IIb이고;
    <화학식 IIa>
    Figure 112006071283034-PCT00205
    <화학식 IIb>
    Figure 112006071283034-PCT00206
    R1은
    (i) C1 -16 알킬, 및
    ㆍ할로겐,
    ㆍ히드록시,
    ㆍ옥소,
    ㆍC1 -5 알콕시,
    ㆍ‥카르보시클릭 아릴,
    ‥헤테로시클릴, 및
    ‥C1 -5 알킬에 의해 치환된 헤테로시클릴
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
    된 C1 -5 알콕시,
    ㆍC1 -5 알킬카르보닐옥시,
    ㆍ카르보시클릴옥시,
    ㆍ카르보시클릭 아릴옥시,
    ㆍ‥할로겐,
    ‥히드록시,
    ‥카르복시,
    ‥카르바모일,
    ‥니트로,
    ‥시아노,
    ‥아미노,
    ‥카르보시클릭 아릴,
    ‥C1 -5 알콕시에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴,
    ‥C1 -5 알콕시,
    ‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알콕시,
    ‥C1 -5 알킬, 및
    ‥…할로겐,
    …히드록시,
    …카르복시,
    …옥소,
    …모노-C1 -5 알킬아미노,
    …디-C1 -5 알킬아미노,
    …카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 모노-C1 -5 알킬아미노,
    …카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 디-C1 -5 알킬아미노,
    …할로겐화 카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 모노-C1 -5 알킬아미노,
    …할로겐화 카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 디-C1 -5 알킬아미노,
    …카르보시클릭 아릴카르보닐아미노, 및
    …할로겐에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴카르보닐아미노
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치
    환된 C1 -5 알킬
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
    된 카르보시클릭 아릴옥시,
    ㆍ헤테로시클릴옥시,
    ㆍ‥할로겐,
    ‥히드록시,
    ‥카르복시,
    ‥카르바모일,
    ‥니트로,
    ‥시아노,
    ‥아미노,
    ‥카르보시클릭 아릴,
    ‥C1 -5 알콕시에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴,
    ‥C1 -5 알콕시,
    ‥…할로겐,
    …히드록시, 및
    …카르복시
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치
    환된 C1 -5 알콕시,
    ‥C1 -5 알킬, 및
    ‥…할로겐,
    …히드록시, 및
    …카르복시
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치
    환된 C1 -5 알킬
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
    된 헤테로시클릴옥시,
    ㆍ치환된 헤테로시클릴-에틸리덴아미노옥시,
    ㆍC1 -5 알콕시카르보닐,
    ㆍ카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C1 -5 알콕시카르보닐,
    ㆍ모노-C1 -5 알킬아미노카르보닐,
    ㆍ디-C1 -5 알킬아미노카르보닐,
    ㆍ모노-C1 -5 알킬아미노,
    ㆍ‥시아노,
    ‥카르보시클릭 아릴, 및
    ‥헤테로시클릴
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
    된 모노-C1 -5 알킬아미노,
    ㆍ디-C1 -5 알킬아미노,
    ㆍ‥시아노,
    ‥카르보시클릭 아릴, 및
    ‥헤테로시클릴
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
    된 디-C1 -5 알킬아미노,
    ㆍ모노-카르보시클릭 아릴아미노,
    ㆍ‥할로겐,
    ‥히드록시,
    ‥카르복시,
    ‥카르바모일,
    ‥니트로,
    ‥시아노,
    ‥아미노,
    ‥카르보시클릭 아릴,
    ‥C1 -5 알콕시에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴,
    ‥C1 -5 알콕시,
    ‥…할로겐,
    …히드록시, 및
    …카르복시
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치
    환된 C1 -5 알콕시,
    ‥C1 -5 알킬, 및
    ‥…할로겐,
    …히드록시, 및
    …카르복시
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치
    환된 C1 -5 알킬
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
    된 모노-카르보시클릭 아릴아미노,
    ㆍ디-카르보시클릭 아릴아미노,
    ㆍ‥할로겐,
    ‥히드록시,
    ‥카르복시,
    ‥카르바모일,
    ‥니트로,
    ‥시아노,
    ‥아미노,
    ‥카르보시클릭 아릴,
    ‥C1 -5 알콕시에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴,
    ‥C1 -5 알콕시,
    ‥…할로겐,
    …히드록시, 및
    …카르복시
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치
    환된 C1 -5 알콕시,
    ‥C1 -5 알킬, 및
    ‥…할로겐,
    …히드록시, 및
    …카르복시
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치
    환된 C1 -5 알킬
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
    된 디-카르보시클릭 아릴아미노,
    ㆍ모노-헤테로시클릴아미노,
    ㆍ‥할로겐,
    ‥히드록시,
    ‥카르복시,
    ‥카르바모일,
    ‥니트로,
    ‥시아노,
    ‥아미노,
    ‥카르보시클릭 아릴,
    ‥C1 -5 알콕시에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴,
    ‥C1 -5 알콕시,
    ‥…할로겐,
    …히드록시, 및
    …카르복시
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치
    환된 C1 -5 알콕시,
    ‥C1 -5 알킬, 및
    ‥…할로겐,
    …히드록시, 및
    …카르복시
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치
    환된 C1 -5 알킬
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
    된 모노-헤테로시클릴아미노,
    ㆍ디-헤테로시클릴아미노,
    ㆍ‥할로겐,
    ‥히드록시,
    ‥카르복시,
    ‥카르바모일,
    ‥니트로,
    ‥시아노,
    ‥아미노,
    ‥카르보시클릭 아릴,
    ‥C1 -5 알콕시에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴,
    ‥C1 -5 알콕시,
    ‥…할로겐,
    …히드록시, 및
    …카르복시
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치
    환된 C1 -5 알콕시,
    ‥C1 -5 알킬, 및
    ‥…할로겐,
    …히드록시, 및
    …카르복시
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치
    환된 C1 -5 알킬
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
    된 디-헤테로시클릴아미노,
    ㆍC1 -5 알킬카르보닐아미노,
    ㆍ‥C1 -5 알킬카르보닐아미노,
    ‥카르보시클릭 아릴카르보닐아미노, 및
    ‥헤테로시클릴
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
    된 C1 -5 알킬카르보닐아미노,
    ㆍC1 -5 알콕시카르보닐아미노,
    ㆍ카르보시클릭 아릴카르보닐아미노,
    ㆍ헤테로시클릴 카르보닐아미노,
    ㆍ카르보시클릭 아릴술포닐아미노,
    ㆍ‥니트로,
    ‥C1 -5 알킬,
    ‥모노-C1 -5 알킬아미노, 및
    ‥디-C1 -5 알킬아미노
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
    된 카르보시클릭 아릴술포닐아미노,
    ㆍC1 -5 알킬티오,
    ㆍ‥모노-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
    ‥할로겐에 의해 치환된 모노-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
    ‥디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
    ‥할로겐에 의해 치환된 디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
    ‥모노-카르보시클릭 아릴아미노,
    ‥할로겐에 의해 치환된 모노-카르보시클릭 아릴아미노,
    ‥디-카르보시클릭 아릴아미노,
    ‥할로겐에 의해 치환된 디-카르보시클릭 아릴아미노,
    ‥카르보시클릭 아릴, 및
    ‥…할로겐, 및
    …C1 -5 알콕시
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치
    환된 카르보시클릭 아릴
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
    된 C1 -5 알킬티오,
    ㆍ카르보시클릭 아릴티오,
    ㆍ‥할로겐,
    ‥C1 -5 알킬, 및
    ‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
    된 카르보시클릭 아릴티오,
    ㆍ카르보시클릭 아릴술피닐,
    ㆍ‥할로겐,
    ‥C1 -5 알킬, 및
    ‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
    된 카르보시클릭 아릴술피닐,
    ㆍ카르보시클릭 아릴술포닐,
    ㆍ‥할로겐,
    ‥C1 -5 알킬, 및
    ‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
    된 카르보시클릭 아릴술포닐,
    ㆍ헤테로시클릴티오,
    ㆍ‥니트로, 및
    ‥C1 -5 알킬
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
    된 헤테로시클릴티오,
    ㆍC3 -6 시클로알킬,
    ㆍC1 -5 알킬에 의해 치환된 C3 -6 시클로알킬,
    ㆍ카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C3 -6 시클로알킬,
    ㆍC3 -6 시클로알케닐,
    ㆍ카르보시클릴,
    ㆍ‥할로겐,
    ‥C1 -5 알킬,
    ‥C1 -5 알콕시,
    ‥C2 -5 알케닐, 및
    ‥…카르보시클릭 아릴, 및
    …C1 -5 알킬술피닐에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치
    환된 C2 -5 알케닐
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
    된 카르보시클릴,
    ㆍ카르보시클릭 아릴,
    ㆍ‥할로겐,
    ‥히드록시,
    ‥카르복시,
    ‥카르바모일,
    ‥시아노,
    ‥니트로,
    ‥아미노,
    ‥C1 -5 알킬카르보닐아미노,
    ‥C3 -6 시클로알킬카르보닐아미노,
    ‥C1 -5 알킬,
    ‥…할로겐,
    …히드록시,
    …카르복시,
    …카르바모일,
    …옥소,
    …카르보시클릭 아릴,
    …헤테로시클릴,
    …모노-카르보시클릭 아릴아미노,
    …디-카르보시클릭 아릴아미노,
    …‥‥할로겐,
    ‥‥니트로,
    ‥‥C1 -5 알킬,
    ‥‥C1 -5 알콕시, 및
    ‥‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알콕시
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해
    치환된 모노-카르보시클릭 아릴아미노, 및
    …‥‥할로겐,
    ‥‥니트로,
    ‥‥C1 -5 알킬,
    ‥‥C1 -5 알콕시, 및
    ‥‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알콕시
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해
    치환된 디-카르보시클릭 아릴아미노
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치
    환된 C1 -5 알킬,
    ‥C2 -5 알케닐,
    ‥C1 -5 알콕시,
    ‥…할로겐, 및
    …카르보시클릭 아릴
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치
    환된 C1 -5 알콕시,
    ‥카르보시클릭 아릴옥시,
    ‥C1 -5 알콕시카르보닐,
    ‥C1 -5 알킬카르보닐옥시,
    ‥모노-C1 -5 알킬아미노,
    ‥디-C1 -5 알킬아미노,
    ‥모노-카르보시클릭 아릴아미노,
    ‥할로겐에 의해 치환된 모노-카르보시클릭 아릴아미노,
    ‥디-카르보시클릭 아릴아미노,
    ‥할로겐에 의해 치환된 디-카르보시클릭 아릴아미노,
    ‥모노-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
    ‥…할로겐,
    …니트로,
    …C1 -5 알킬,
    …C1 -5 알콕시, 및
    …할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알콕시
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된 모노-
    카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
    ‥디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
    ‥…할로겐,
    …니트로,
    …C1 -5 알킬,
    …C1 -5 알콕시, 및
    …할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알콕시
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된 디-카
    르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
    ‥메르캅토,
    ‥C1 -5 알킬티오,
    ‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬티오,
    ‥C1 -5 알킬술포닐,
    ‥C3 -6 시클로알킬,
    ‥카르보시클릭 아릴, 및
    ‥헤테로시클릴
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
    된 카르보시클릭 아릴,
    ㆍ헤테로시클릴, 및
    ㆍ‥할로겐,
    ‥히드록시,
    ‥카르복시,
    ‥카르바모일,
    ‥시아노,
    ‥니트로,
    ‥아미노,
    ‥C1 -5 알킬,
    ‥…할로겐,
    …히드록시,
    …카르복시, 및
    …카르바모일
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치
    환된 C1 -5 알킬,
    ‥카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C1 -5 알킬,
    ‥C1 -5 알콕시,
    ‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알콕시,
    ‥카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C1 -5 알콕시,
    ‥카르보시클릭 아릴, 및
    ‥할로겐에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
    된 헤테로시클릴
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된
    C1 -16 알킬,
    (ii) C2 -8 알케닐, 및
    ㆍ할로겐,
    ㆍ옥소,
    ㆍC1 -5 알콕시,
    ㆍ카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C1 -5 알콕시,
    ㆍ카르보시클릭 아릴,
    ㆍ‥할로겐,
    ‥히드록시,
    ‥니트로,
    ‥C1 -5 알킬,
    ‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬,
    ‥C1 -5 알콕시, 및
    ‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알콕시
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
    된 카르보시클릭 아릴,
    ㆍ헤테로시클릴, 및
    ㆍ‥히드록시,
    ‥니트로,
    ‥C1 -5 알킬, 및
    ‥C1 -5 알콕시
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
    된 헤테로시클릴
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된
    C2 -8 알케닐,
    (iii) C2 -5 알키닐, 및
    카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C2 -5 알키닐,
    (iv) C3 -12 시클로알킬, 및
    ㆍC1 -5 알킬,
    ㆍ‥히드록시,
    ‥옥소, 및
    ‥카르보시클릭 아릴
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
    된 C1 -5 알킬,
    ㆍ모노-C1 -5 알킬아미노,
    ㆍ카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 모노-C1 -5 알킬아미노,
    ㆍ디-C1 -5 알킬아미노,
    ㆍ카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 디-C1 -5 알킬아미노,
    ㆍ카르보시클릭 아릴카르보닐아미노,
    ㆍ카르보시클릭 아릴, 및
    ㆍ할로겐에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된
    C3 -12 시클로알킬,
    (v) C3 -6 시클로알케닐, 및
    C1 -5 알킬에 의해 치환된 C3 -6 시클로알케닐,
    (vi) 카르보시클릴, 및
    ㆍ히드록시, 및
    ㆍ니트로
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된
    카르보시클릴,
    (vii) 카르보시클릭 아릴, 및
    ㆍ할로겐,
    ㆍ히드록시,
    ㆍ시아노,
    ㆍ니트로,
    ㆍC1 -10 알킬,
    ㆍ‥할로겐,
    ‥히드록시,
    ‥카르복시,
    ‥카르바모일,
    ‥옥소,
    ‥C1 -5 알콕시,
    ‥카르보시클릭 아릴옥시,
    ‥모노-C1 -5 알킬아미노-N-옥시,
    ‥디-C1 -5 알킬아미노-N-옥시,
    ‥모노-C1 -5 알킬아미노,
    ‥디-C1 -5 알킬아미노,
    ‥카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 모노-C1 -5 알킬아미노,
    ‥카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 디-C1 -5 알킬아미노,
    ‥모노-카르보시클릭 아릴아미노,
    ‥디-카르보시클릭 아릴아미노,
    ‥카르보시클릴이미노,
    ‥카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 카르보시클릴이미노,
    ‥모노-카르보시클릭 아릴아미노,
    ‥디-카르보시클릭 아릴아미노,
    ‥C1 -5 알콕시에 의해 치환된 모노-카르보시클릭 아릴아미노,
    ‥C1 -5 알콕시에 의해 치환된 디-카르보시클릭 아릴아미노,
    ‥모노-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
    ‥디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
    ‥C1 -5 알콕시에 의해 치환된 모노-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
    ‥C1 -5 알콕시에 의해 치환된 디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
    ‥카르보시클릭 아릴,
    ‥…할로겐,
    …C1 -5 알킬, 및
    …할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치
    환된 카르보시클릭 아릴,
    ‥헤테로시클릴, 및
    ‥C1 -5 알킬에 의해 치환된 헤테로시클릴
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
    된 C1 -10 알킬,
    ㆍC2 -5 알케닐,
    ㆍ카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C2 -5 알케닐,
    ㆍC1 -9 알콕시,
    ㆍ‥히드록시,
    ‥할로겐,
    ‥카르복시,
    ‥모노-C1 -5 알킬아미노,
    ‥디-C1 -5 알킬아미노,
    ‥카르보시클릭 아릴,
    ‥할로겐화 카르보시클릭 아릴,
    ‥헤테로시클릴, 및
    ‥…할로겐,
    …헤테로시클릴, 및
    …‥‥할로겐,
    ‥‥C1 -5 알킬, 및
    ‥‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해
    치환된 헤테로시클릴
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치
    환된 헤테로시클릴
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
    된 C1 -9 알콕시,
    ㆍC2 -5 알케닐옥시,
    ㆍC3 -5 시클로알콕시,
    ㆍC1 -5 알킬카르보닐옥시,
    ㆍ카르보시클릭 아릴옥시,
    ㆍ‥할로겐,
    ‥히드록시,
    ‥카르복시,
    ‥카르바모일,
    ‥시아노,
    ‥니트로,
    ‥아미노,
    ‥C1 -5 알킬,
    ‥…할로겐,
    …히드록시,
    …카르복시, 및
    …카르바모일
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치
    환된 C1 -5 알킬,
    ‥C1 -5 알콕시, 및
    ‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알콕시
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
    된 카르보시클릭 아릴옥시,
    ㆍ헤테로시클릴옥시,
    ㆍ‥할로겐,
    ‥히드록시,
    ‥카르복시,
    ‥카르바모일,
    ‥시아노,
    ‥니트로,
    ‥아미노,
    ‥C1 -5 알킬,
    ‥…할로겐,
    …히드록시,
    …카르복시, 및
    …카르바모일
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치
    환된 C1 -5 알킬,
    ‥C1 -5 알콕시, 및
    ‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알콕시
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
    된 헤테로시클릴옥시,
    ㆍ(카르보시클릭 아릴)S(O)2O,
    ㆍ카르복시,
    ㆍ카르바모일,
    ㆍC1 -5 알콕시카르보닐,
    ㆍ모노-C1 -5 알킬아미노카르보닐,
    ㆍ디-C1 -5 알킬아미노카르보닐,
    ㆍ카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 모노-C1 -5 알킬아미노카르보닐,
    ㆍ카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 디-C1 -5 알킬아미노카르보닐,
    ㆍ모노-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
    ㆍ디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
    ㆍC1 -5 알킬에 의해 치환된 모노-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
    ㆍC1 -5 알킬에 의해 치환된 디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
    ㆍ아미노,
    ㆍ모노-C1 -5 알킬아미노,
    ㆍ디-C1 -5 알킬아미노,
    ㆍ시아노에 의해 치환된 모노-C1 -5 알킬아미노,
    ㆍ시아노에 의해 치환된 디-C1 -5 알킬아미노,
    ㆍ모노-카르보시클릭 아릴아미노,
    ㆍ디-카르보시클릭 아릴아미노,
    ㆍC1 -5 알킬카르보닐아미노,
    ㆍC3 -6 시클로알킬카르보닐아미노,
    ㆍC2 -5 알키닐카르보닐아미노,
    ㆍ카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C2 -5 알키닐카르보닐아미노,
    ㆍC1 -5 알콕시카르보닐아미노,
    ㆍ카르보시클릭 아릴술포닐아미노,
    ㆍC1 -5 알킬에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴술포닐아미노,
    ㆍ(카르보시클릭 아릴)NHC(O)NH,
    ㆍC1 -5 알콕시에 의해 치환된 (카르보시클릭 아릴)NHC(O)NH,
    ㆍ할로겐화 C1 -5 알콕시에 의해 치환된 (카르보시클릭 아릴)NHC(O)NH,
    ㆍ카르보시클릭 아릴 아조,
    ㆍ모노-C1 -5 알킬아미노에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴 아조,
    ㆍ디-C1 -5 알킬아미노에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴 아조,
    ㆍC1 -5 알킬티오,
    ㆍ할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬티오,
    ㆍ카르보시클릭 아릴티오,
    ㆍ‥할로겐,
    ‥니트로,
    ‥시아노, 및
    ‥C1 -5 알킬
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
    된 카르보시클릭 아릴티오,
    ㆍ아미노술포닐,
    ㆍ헤테로시클릴티오,
    ㆍC1 -5 알킬술포닐,
    ㆍ모노-C1 -5 알킬아미노술포닐,
    ㆍ디-C1 -5 알킬아미노술포닐,
    ㆍ헤테로시클릴술포닐,
    ㆍC3 -6 시클로알킬,
    ㆍC1 -5 알킬에 의해 치환된 C3 -6 시클로알킬,
    ㆍ카르보시클릭 아릴,
    ㆍ‥C1 -7 알킬, 및
    ‥할로겐에 의해 치환된 C1 -7 알킬
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
    된 카르보시클릭 아릴,
    ㆍ헤테로시클릴,
    ㆍ‥C1 -5 알킬,
    ‥카르보시클릭 아릴, 및
    ‥할로겐화 카르보시클릭 아릴
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
    된 헤테로시클릴, 및
    ㆍ카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C1 -5 알콕시카르보닐
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된
    카르보시클릭 아릴, 및
    (viii) 헤테로시클릴, 및
    ㆍ할로겐,
    ㆍ히드록시,
    ㆍ카르복시,
    ㆍ카르바모일,
    ㆍ시아노,
    ㆍ니트로,
    ㆍ아미노,
    ㆍC1 -5 알킬,
    ㆍ‥할로겐,
    ‥히드록시,
    ‥카르복시,
    ‥카르바모일,
    ‥옥소,
    ‥C1 -5 알킬카르보닐옥시,
    ‥카르보시클릭 아릴카르보닐아미노,
    ‥할로겐에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴카르보닐아미노,
    ‥C1 -5 알콕시카르보닐,
    ‥C1 -5 알킬티오,
    ‥카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C1 -5 알킬티오,
    ‥할로겐화 카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C1 -5 알킬티오,
    ‥카르보시클릭 아릴,
    ‥…할로겐, 및
    …니트로
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치
    환된 카르보시클릭 아릴,
    ‥헤테로시클릴, 및
    ‥…할로겐,
    …C1 -5 알킬, 및
    …할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치
    환된 헤테로시클릴
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
    된 C1 -5 알킬,
    ㆍC1 -5 알콕시,
    ㆍ할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알콕시,
    ㆍ카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C1 -5 알콕시,
    ㆍ카르보시클릭 아릴옥시,
    ㆍ‥할로겐,
    ‥니트로,
    ‥시아노,
    ‥히드록시,
    ‥카르복시,
    ‥카르바모일,
    ‥아미노,
    ‥C1 -5 알킬,
    ‥…할로겐,
    …히드록시,
    …카르복시, 및
    …카르바모일
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치
    환된 C1 -5 알킬,
    ‥모노-C1 -5 알킬아미노,
    ‥디-C1 -5 알킬아미노,
    ‥C1 -5 알킬카르보닐아미노,
    ‥C3 -6 시클로알킬카르보닐아미노,
    ‥C1 -5 알콕시,
    ‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알콕시,
    ‥C3 -6 시클로알킬,
    ‥C2 -5 알케닐,
    ‥C2 -5 알키닐,
    ‥카르복시,
    ‥C1 -5 알콕시카르보닐,
    ‥모노-C1 -5 알킬아미노카르보닐,
    ‥디-C1 -5 알킬아미노카르보닐,
    ‥모노-C3 -6 시클로알킬아미노카르보닐,
    ‥디-C3 -6 시클로알킬아미노카르보닐,
    ‥모노-C1 -5 알킬아미노카르보닐아미노,
    ‥디-C1 -5 알킬아미노카르보닐아미노,
    ‥모노-C3 -6 시클로알킬아미노카르보닐아미노,
    ‥디-C3 -6 시클로알킬아미노카르보닐아미노,
    ‥C1 -5 알킬티오,
    ‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬티오,
    ‥C1 -5 알킬술피닐,
    ‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬술피닐,
    ‥C1 -5 알킬술포닐, 및
    ‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬술포닐
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
    된 카르보시클릭 아릴옥시,
    ㆍ헤테로시클릴옥시,
    ㆍ‥할로겐,
    ‥니트로,
    ‥히드록시,
    ‥카르복시,
    ‥카르바모일,
    ‥시아노,
    ‥아미노,
    ‥C1 -5 알킬,
    ‥…할로겐,
    …히드록시,
    …카르복시, 및
    …카르바모일
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치
    환된 C1 -5 알킬,
    ‥C1 -5 알콕시, 및
    ‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알콕시
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
    된 헤테로시클릴옥시,
    ㆍ모노-C1 -5 알킬아미노,
    ㆍ디-C1 -5 알킬아미노,
    ㆍC1 -5 알킬카르보닐아미노,
    ㆍC1 -5 알킬티오,
    ㆍC2 -5 알케닐티오,
    ㆍ카르보시클릭 아릴티오,
    ㆍ할로겐에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴티오,
    ㆍC1 -5 알콕시카르보닐에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴티오,
    ㆍ헤테로시클릴티오,
    ㆍC1 -5 알킬에 의해 치환된 헤테로시클릴티오,
    ㆍC1 -5 알킬술피닐,
    ㆍC1 -5 알킬술포닐,
    ㆍ카르보시클릭 아릴술피닐,
    ㆍ할로겐에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴술피닐,
    ㆍ카르보시클릭 아릴술포닐,
    ㆍ할로겐에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴술포닐,
    ㆍC1 -5 알킬에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴술포닐,
    ㆍC1 -5 알콕시카르보닐,
    ㆍ카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C1 -5 알콕시카르보닐,
    ㆍ카르보시클릭 아릴,
    ㆍ‥할로겐,
    ‥니트로,
    ‥C1 -5 알킬,
    ‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬,
    ‥C1 -5 알콕시, 및
    ‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알콕시
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
    된 카르보시클릭 아릴,
    ㆍ헤테로시클릴, 및
    ㆍ‥할로겐,
    ‥C1 -5 알킬,
    ‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬,
    ‥C1 -5 알콕시, 및
    ‥C1 -5 알콕시카르보닐
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
    된 헤테로시클릴
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된
    헤테로시클릴
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 할로겐, C1 -5 알킬, 할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬, 히드록시에 의해 치환된 C1 -5 알킬, 카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C1 -5 알킬, 할로겐화 카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C1 -5 알킬, 헤테로시클릴에 의해 치환된 C1 -5 알킬, 할로겐화 헤테로시클릴에 의해 치환된 C1 -5 알킬, C2 -5 알케닐, C2 -5 알키닐, C1 -5 알콕시, 할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알콕시, C1 -5 알킬티오, -N(R2a)(R2b)이고;
    여기서, R2a 및 R2b는 각각 독립적으로
    수소,
    C1 -5 알킬,
    ㆍ할로겐,
    ㆍ히드록시,
    ㆍ카르복시,
    ㆍ카르바모일,
    ㆍC1 -5 알콕시,
    ㆍ아미노,
    ㆍC3 -6 시클로알킬,
    ㆍ카르보시클릭 아릴,
    ㆍ‥할로겐,
    ‥C1 -5 알킬,
    ‥C1 -5 알콕시,
    ‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬,
    ‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알콕시, 및
    ‥SO2NH2
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된
    카르보시클릭 아릴,
    ㆍ헤테로시클릴, 및
    ㆍ‥할로겐,
    ‥C1 -5 알킬,
    ‥C1 -5 알콕시,
    ‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬, 및
    ‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알콕시
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된
    헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된 C1 -5 알킬,
    C3 -6 시클로알킬,
    카르보시클릭 아릴,
    ㆍ할로겐,
    ㆍC1 -5 알킬,
    ㆍC1 -5 알콕시,
    ㆍ할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬, 및
    ㆍ할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴,
    헤테로시클릴, 또는
    ㆍ할로겐,
    ㆍC1 -5 알킬,
    ㆍC1 -5 알콕시,
    ㆍ할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬, 및
    ㆍ할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된 헤테로시클릴이고;
    L은 화학식 III, IIIa, IIIb, IV, IVa 및 IVb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    <화학식 III>
    Figure 112006071283034-PCT00207
    <화학식 IIIa>
    Figure 112006071283034-PCT00208
    <화학식 IIIb>
    Figure 112006071283034-PCT00209
    <화학식 IV>
    Figure 112006071283034-PCT00210
    <화학식 IVa>
    Figure 112006071283034-PCT00211
    <화학식 IVb>
    Figure 112006071283034-PCT00212
    여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -5 알킬이고, A 및 B는 각각 독립적으로 단일 결합, -CH2- 또는 -(CH2)2-이고;
    Z1, Z2, Z3 및 Z4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1 -5 알킬, 할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬, 히드록시에 의해 치환된 C1 -5 알킬, 카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C1 -5 알킬, 할로겐화 카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C1 -5 알킬, 헤테로시클릴에 의해 치환된 C1 -5 알킬, 할로겐화 헤테로시클릴에 의해 치환된 C1 -5 알킬, C2 -5 알케닐, C2 -5 알키닐, C3 -6 시클로알킬, C1 -5 알콕시, 할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알콕시, 모노-C1-5 알킬아미노, 디-C1 -5 알킬아미노, C1 -5 알킬티오, 카르보시클릭 아릴, 치환된 카르보시클릭 아릴, 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴이거나; 또는
    R2 및 Z2는 서로 결합되어 고리를 형성하고, -R2-Z2-는 -(CH2)n- 또는 -(CH2)o-CH=CH-(CH2)p-이고; 여기서, -R2-Z2-의 1개의 -CH2-기는 임의로 C(O), NR6, O, S, S(O) 또는 S(O)2에 의해 대체될 수 있고, n은 2, 3, 4, 5 또는 6이고, o 및 p는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이며 (단, o+p는 0, 1, 2, 3 또는 4임), R6은 수소, C1 -5 알킬 또는 치환된 C1 -5 알킬이고;
    Y는
    (i) L이 화학식 III, IIIa 및 IIIb로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우, -C(O)NR5-, -C(S)NR5-, -C(O)O-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(S)- 또는 -(CH2)m-; 또는
    (ii) L이 화학식 IV, IVa 및 IVb로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우, -C(O)NR5-, -C(S)NR5-, -C(O)O- 또는 -OC(O)-
    로 나타나고; 여기서, R5는 수소 또는 C1 -5 알킬이고, m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    상기 카르보시클릭 아릴은 페닐, 나프틸, 안트라닐, 페난트릴 또는 비페닐이고;
    카르보시클릴은 10,11-디히드로-5-옥소-디벤조[a,d]시클로헵틸, 1-옥소-인다닐, 7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵틸, 9H-플루오레닐, 9-옥소-플루오레닐, 아세나프틸, 안트라퀴노닐, C-플루오렌-9-일리덴, 인다닐, 인데닐, 멘틸, 1,2,3,4-테트라히드로-나프틸 또는 비시클로[2.2.1]헵테닐이고;
    헤테로시클릴은 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2-디히드로-3-옥소-피라졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,3-디옥소-이소인돌릴, 1,3-디옥솔라닐, 1H-인돌릴, 1H-피롤로[2,3-c]피리딜, 1H-피롤릴, 1-옥소-3H-이소벤조푸라닐, 2,2',5',2"-테르티오페닐, 2,2'-비티오페닐, 2,3-디히드로-1-옥소-이소인돌릴, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 2,3-디히드로-벤조푸릴, 2,4-디히드로-3-옥소-피라졸릴, 2H-벤조피라닐, 2-옥소-벤조피라닐, 2-옥소-피롤리디닐, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사지닐, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세피닐, 4H-벤조[1,3]디옥시닐, 4H-벤조피라닐, 4-옥소-1,5,6,7-테트라히드로-인돌릴, 4-옥소-3,4-디히드로-프탈라지닐, 4-옥소-벤조피라닐, 9,10,10-트리옥소-티오크산테닐, 9H-카르바졸릴, 9H-크산테닐, 아제티디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조[1,3]디 옥솔릴, 벤조[2,1,3]옥사디아졸릴, 벤조[1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[b]티에닐, 벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 신놀릴, 푸릴, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리노, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 옥솔라닐, 피페라질, 피페리딜, 피리딜, 피라졸로[5,1-b]티아졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피리딜, 피리미딜, 피롤리딜, 퀴놀릴, 퀴녹살릴, 티아졸리딜, 티아졸릴, 티에닐, 티올라닐, 2,3-디히드로-벤조푸릴, 테트라히드로-티에닐 또는 벤조푸라닐이고;
    할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다.
  2. 제1항에 있어서,
    Q가 화학식 IIa이고;
    Z1이 수소, 할로겐, C1 -5 알킬, 할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬, C3 -6 시클로알킬, C1 -5 알콕시, 할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알콕시 또는 C1 -5 알킬티오인 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  3. 제2항에 있어서,
    R1이
    (i) C1 -10 알킬, 및
    ㆍ할로겐,
    ㆍ옥소,
    ㆍC1 -5 알콕시,
    ㆍ카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C1 -5 알콕시,
    ㆍC1 -5 알킬카르보닐옥시,
    ㆍC1 -5 알콕시카르보닐,
    ㆍ카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C1 -5 알콕시카르보닐,
    ㆍ카르보시클릭 아릴옥시,
    ㆍ‥할로겐,
    ‥니트로,
    ‥C1 -5 알킬, 및
    ‥옥소에 의해 치환된 C1 -5 알킬
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
    된 카르보시클릭 아릴옥시,
    ㆍ헤테로시클릴옥시,
    ㆍC1 -5 알킬에 의해 치환된 헤테로시클릴옥시,
    ㆍ모노-카르보시클릭 아릴아미노,
    ㆍ디-카르보시클릭 아릴아미노,
    ㆍ카르보시클릭 아릴술포닐아미노,
    ㆍC1 -5 알킬에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴술포닐아미노,
    ㆍC1 -5 알킬티오,
    ㆍ카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C1 -5 알킬티오,
    ㆍ카르보시클릭 아릴티오,
    ㆍ할로겐에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴티오,
    ㆍC1 -5 알킬에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴티오,
    ㆍ카르보시클릭 아릴술포닐,
    ㆍ할로겐에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴술포닐,
    ㆍ헤테로시클릴티오,
    ㆍC1 -5 알킬에 의해 치환된 헤테로시클릴티오,
    ㆍC3 -6 시클로알킬,
    ㆍC3 -6 시클로알케닐,
    ㆍ카르보시클릴,
    ㆍC1 -5 알콕시에 의해 치환된 카르보시클릴,
    ㆍ카르보시클릭 아릴, 및
    ㆍ‥할로겐,
    ‥니트로,
    ‥C1 -5 알킬,
    ‥…할로겐,
    …카르보시클릭 아릴, 및
    …헤테로시클릴
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치
    환된 C1 -5 알킬,
    ‥C1 -5 알콕시,
    ‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알콕시,
    ‥카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C1 -5 알콕시,
    ‥카르보시클릭 아릴옥시,
    ‥모노-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
    ‥…할로겐,
    …C1 -5 알킬,
    …C1 -5 알콕시, 및
    …할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알콕시
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된 모노-
    카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
    ‥디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
    ‥…할로겐,
    …C1 -5 알킬,
    …C1 -5 알콕시, 및
    …할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알콕시
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된 디-카
    르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
    ‥C1 -5 알킬티오,
    ‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬티오,
    ‥C1 -5 알킬술포닐,
    ‥카르보시클릭 아릴, 및
    ‥헤테로시클릴
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
    된 카르보시클릭 아릴,
    ㆍ헤테로시클릴, 및
    ㆍ‥C1 -5 알킬,
    ‥C1 -5 알콕시,
    ‥카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C1 -5 알콕시,
    ‥카르보시클릭 아릴, 및
    ‥할로겐에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
    된 헤테로시클릴
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된
    C1 -10 알킬,
    (ii) C2 -5 알케닐, 및
    ㆍ카르보시클릭 아릴, 및
    ㆍ‥니트로,
    ‥할로겐,
    ‥C1 -5 알킬,
    ‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬,
    ‥C1 -5 알콕시, 및
    ‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알콕시
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
    된 카르보시클릭 아릴
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된
    C2 -5 알케닐,
    (iii) C3 -6 시클로알킬, 및
    ㆍC1 -5 알킬,
    ㆍ카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C1 -5 알킬,
    ㆍ카르보시클릭 아릴카르보닐아미노, 및
    ㆍ카르보시클릭 아릴
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된
    C3 -6 시클로알킬,
    (iv) 카르보시클릴, 및
    니트로에 의해 치환된 카르보시클릴,
    (v) 카르보시클릭 아릴, 및
    ㆍ할로겐,
    ㆍ시아노,
    ㆍ니트로,
    ㆍC1 -9 알킬,
    ㆍ‥할로겐,
    ‥옥소,
    ‥모노-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
    ‥디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
    ‥C1 -5 알콕시에 의해 치환된 모노-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
    ‥C1 -5 알콕시에 의해 치환된 디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
    ‥카르보시클릭 아릴옥시,
    ‥카르보시클릭 아릴,
    ‥…할로겐,
    …C1 -5 알킬, 및
    …할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치
    환된 카르보시클릭 아릴,
    ‥헤테로시클릴, 및
    ‥C1 -5 알킬에 의해 치환된 헤테로시클릴
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
    된 C1 -9 알킬,
    ㆍC2 -5 알케닐,
    ㆍC1 -7 알콕시,
    ㆍ할로겐에 의해 치환된 C1 -7 알콕시,
    ㆍ카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C1 -7 알콕시,
    ㆍC3 -6 시클로알콕시,
    ㆍ카르보시클릭 아릴옥시,
    ㆍ‥할로겐,
    ‥니트로, 및
    ‥C1 -5 알콕시
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
    된 카르보시클릭 아릴옥시,
    ㆍ헤테로시클릴옥시,
    ㆍ‥할로겐,
    ‥C1 -5 알킬, 및
    ‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
    된 헤테로시클릴옥시,
    ㆍC1 -5 알콕시카르보닐,
    ㆍ모노-C1 -5 알킬아미노카르보닐,
    ㆍ디-C1 -5 알킬아미노카르보닐,
    ㆍ카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 모노-C1 -5 알킬아미노카르보닐,
    ㆍ카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 디-C1 -5 알킬아미노카르보닐,
    ㆍ모노-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
    ㆍ디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
    ㆍC1 -5 알킬에 의해 치환된 모노-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
    ㆍC1 -5 알킬에 의해 치환된 디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
    ㆍ모노-C1 -5 알킬아미노,
    ㆍ디-C1 -5 알킬아미노,
    ㆍC1 -5 알킬티오,
    ㆍ할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬티오,
    ㆍC1 -5 알킬술포닐,
    ㆍ카르보시클릭 아릴, 및
    ㆍ‥C1 -7 알킬, 및
    ‥할로겐에 의해 치환된 C1 -7 알킬
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
    된 카르보시클릭 아릴
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된
    카르보시클릭 아릴, 및
    (vi) 헤테로시클릴, 및
    ㆍ할로겐,
    ㆍC1 -5 알킬,
    ㆍ‥할로겐,
    ‥옥소,
    ‥카르보시클릭 아릴,
    ‥할로겐에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴,
    ‥헤테로시클릴, 및
    ‥…할로겐,
    …C1 -5 알킬, 및
    …할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치
    환된 헤테로시클릴
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
    된 C1 -5 알킬,
    ㆍC1 -5 알콕시,
    ㆍC1 -5 알킬티오,
    ㆍ카르보시클릭 아릴티오,
    ㆍC1 -5 알킬술포닐,
    ㆍ카르보시클릭 아릴술포닐,
    ㆍ할로겐에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴술포닐,
    ㆍC1 -5 알킬에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴술포닐,
    ㆍC1 -5 알콕시카르보닐,
    ㆍ카르보시클릭 아릴,
    ㆍ‥할로겐,
    ‥니트로, 및
    ‥C1 -5 알킬
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
    된 카르보시클릭 아릴,
    ㆍ헤테로시클릴, 및
    ㆍ‥할로겐,
    ‥C1 -5 알킬, 및
    ‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
    된 헤테로시클릴
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된
    헤테로시클릴
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서, 카르보시클릭 아릴은 페닐, 나프틸 또는 안트라닐이고;
    카르보시클릴은 1-옥소-인다닐, 9H-플루오레닐, 9-옥소-플루오레닐, 안트라퀴노닐, C-플루오렌-9-일리덴, 인다닐 또는 멘틸이고;
    헤테로시클릴은 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3-디옥소-이소인돌릴, 1H-인돌릴, 1H-피롤릴, 2,3-디히드로-1-옥소-이소인돌릴, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 2H-벤조피라닐, 2-옥소-벤조피라닐, 2-옥소-피롤리디닐, 4-옥소-벤조피라닐, 9H-크산테닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 벤조[2,1,3]옥사디아졸릴, 벤조[1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[b]티에닐, 푸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피롤리딜, 퀴놀릴, 퀴녹살릴, 티아졸릴, 티에닐, 이미다졸릴 또는 피페라질이고;
    할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도인 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  4. 제3항에 있어서,
    R2가 할로겐, C1 -5 알킬, C1 -5 알콕시, -N(R2a)(R2b) 또는 헤테로시클릴이고; 여기서, R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소, C1 -5 알킬, 히드록시에 의해 치환된 C1 -5 알킬, 카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C1 -5 알킬, 헤테로시클릴에 의해 치환된 C1 -5 알킬, C3 -6 시클로알킬 또는 카르보시클릭 아릴이고;
    L이 화학식 IIIa 및 IVa로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -5 알킬이고, A 및 B는 각각 독립적으로 단일 결합, -CH2- 또는 -(CH2)2-이고;
    Z1이 수소, 할로겐, C1 -5 알킬, 할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬, C1 -5 알콕시 또는 C1 -5 알킬티오이고;
    Z2가 수소, 할로겐 또는 C1 -5 알킬이거나; 또는
    R2 및 Z2가 서로 결합되어 고리를 형성하고, -R2-Z2-가 -NR6-CH=CH-이고; 여기서, R6은 수소 또는 C1 -5 알킬이고;
    Y가
    (i) L이 화학식 IIIa로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우, -C(O)NR5-, -C(S)NR5-, -C(O)O-, -S(O)2-, -C(O)- 또는 -(CH2)m-; 또는
    (ii) L이 화학식 IVa로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우, -C(O)NR5- 또는 -C(O)O-
    로 나타나고; 여기서, R5는 수소 또는 C1 -5 알킬이고, m은 0, 1 또는 2인 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  5. 제4항에 있어서,
    R1이
    (i) ㆍ히드록시,
    ㆍ카르보시클릭 아릴,
    ㆍ할로겐에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴, 및
    ㆍC1 -5 알킬티오
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된
    C1 -5 알킬,
    (ii) C3 -6 시클로알킬,
    (iii) 카르보시클릭 아릴, 및
    ㆍ할로겐,
    ㆍ니트로,
    ㆍ시아노,
    ㆍC1 -5 알킬,
    ㆍ할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬,
    ㆍC1 -5 알콕시,
    ㆍ할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알콕시,
    ㆍ카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C1 -5 알콕시,
    ㆍ카르보시클릭 아릴옥시, 및
    ㆍC1 -5 알콕시에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴옥시
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된
    카르보시클릭 아릴, 및
    (iv) 헤테로시클릴, 및
    ㆍ할로겐,
    ㆍC1 -5 알킬,
    ㆍ카르보시클릭 아릴, 및
    ㆍ할로겐에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된
    헤테로시클릴
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2가 -N(R2a)(R2b) 또는 헤테로시클릴이고; 여기서, R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -5 알킬이고;
    Z1이 수소, C1 -5 알킬 또는 C1 -5 알킬티오이고;
    Z2가 수소 또는 C1 -5 알킬이거나; 또는
    R2 및 Z2가 서로 결합되어 고리를 형성하고, -R2-Z2-가 -NR6-CH=CH-이고; 여기 서, R6은 수소 또는 C1 -5 알킬이고;
    L이 화학식 IIIa 또는 IVa이고; 여기서, R3 및 R4는 수소이고, A는 단일 결합이고, B는 단일 결합 또는 -CH2-이고;
    Y가
    (i) L이 화학식 IIIa로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우, -C(O)NH-, -C(S)NH-, -C(O)- 또는 -CH2-; 또는
    (ii) L이 화학식 IVa로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우, -C(O)NH-
    로 나타나고;
    여기서, 카르보시클릭 아릴은 페닐 또는 나프틸이고;
    헤테로시클릴은 푸릴, 1H-인돌릴, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 피페리딜, 피리딜, 피롤리딜 또는 9H-크산테닐이고;
    할로겐은 플루오로, 클로로 또는 브로모인 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  6. 제5항에 있어서,
    R1이
    (i) 카르보시클릭 아릴, 및
    ㆍ할로겐,
    ㆍC1 -5 알킬,
    ㆍ할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬,
    ㆍC1 -5 알콕시, 및
    ㆍ할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알콕시
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된
    카르보시클릭 아릴, 및
    (ii) 헤테로시클릴, 및
    할로겐에 의해 치환된 헤테로시클릴
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z1이 수소, C1 -5 알킬 또는 C1 -5 알킬티오이고;
    Z2가 수소 또는 C1 -5 알킬이고;
    여기서, 카르보시클릭 아릴은 페닐이고;
    헤테로시클릴은 푸릴, 피리딜 또는 피롤리딜이고;
    할로겐은 플루오로, 클로로 또는 브로모인 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  7. 제1항에 있어서,
    N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-3,4-디플루 오로벤즈아미드;
    N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-4-플루오로벤즈아미드;
    4-클로로-N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-3-플루오로벤즈아미드;
    N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-3,5-디플루오로벤즈아미드;
    3-클로로-N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
    3-클로로-4-플루오로-N-(시스-4-{[2-메틸-6-(메틸아미노)피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)벤즈아미드;
    N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-3-플루오로벤즈아미드;
    4-클로로-N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)벤즈아미드;
    N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    3-클로로-4-플루오로-N-{시스-4-[(2-메틸-6-피페리딘-1-일피리미딘-4-일)아 미노]시클로헥실}벤즈아미드;
    3-클로로-4-플루오로-N-{시스-4-[(2-메틸-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일)아미노]시클로헥실}벤즈아미드;
    3-클로로-4-플루오로-N-{시스-4-[(7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]시클로헥실}벤즈아미드;
    3,4,5-트리플루오로-N-{시스-4-[(7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]시클로헥실}벤즈아미드;
    3,4,5-트리플루오로-N-(시스-4-{[2-메틸-6-(메틸아미노)피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)벤즈아미드;
    시스-N-(3,4-디플루오로페닐)-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥산카르복스아미드;
    1-(4-클로로페닐)-N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)시클로펜탄카르복스아미드;
    3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-5-메틸이속사졸-4-카르복스아미드;
    N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-2-(4-메톡시페녹시)-5-니트로벤즈아미드;
    N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-5-요오도-2-푸르아미드;
    N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-2-( 에틸티오)-2,2-디페닐아세트아미드;
    N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-9H-크산텐-9-카르복스아미드;
    N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-N'-[1-(1-나프틸)에틸]우레아;
    N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-N'-(3,4,5-트리메톡시페닐)우레아;
    N-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-N'-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)우레아;
    N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-N'-(2,4,6-트리브로모페닐)우레아;
    N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-N'-메시틸티오우레아;
    N-(2,6-디에틸페닐)-N'-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)티오우레아;
    N-(2,4-디클로로-6-메틸페닐)-N'-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)티오우레아;
    N-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-N'-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)티오우레아;
    N-[4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐]-N'-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2- 메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)티오우레아;
    N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-3-니트로벤즈아미드;
    N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3,4-디에톡시-벤즈아미드;
    N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3-에톡시-벤즈아미드;
    N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3,5-디에톡시-벤즈아미드;
    N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3-이소프로폭시-벤즈아미드;
    3-브로모-N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-4-플루오로-벤즈아미드;
    4-디플루오로메톡시-N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-벤즈아미드;
    4-클로로-N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3-메틸-벤즈아미드;
    3-디플루오로메톡시-N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-벤즈아미드;
    3-클로로-N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥 실]-4-메틸-벤즈아미드;
    4-브로모-N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-벤즈아미드;
    N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3,5-디메톡시-벤즈아미드;
    4-시아노-N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-벤즈아미드;
    N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-4-메톡시-벤즈아미드;
    3-시아노-N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-벤즈아미드;
    N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3-메톡시-벤즈아미드;
    N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-4-플루오로-3-메틸-벤즈아미드;
    4-브로모-N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3-메틸-벤즈아미드;
    N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3-플루오로-4-메틸-벤즈아미드;
    N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3-에 틸-벤즈아미드;
    3-브로모-N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-벤즈아미드;
    N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-4-트리플루오로메톡시-벤즈아미드;
    N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-4-메틸-벤즈아미드;
    N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3-메틸-벤즈아미드;
    N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-카르복실산[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-아미드;
    N-{시스-4-[(1H-인돌-2-일메틸)-아미노]-시클로헥실}-2,N',N'-트리메틸-피리미딘-4,6-디아민;
    2,N,N-트리메틸-N'-[시스-4-(3-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-시클로헥실]-피리미딘-4,6-디아민;
    N-[시스-4-(3,4-디플루오로-벤질아미노)-시클로헥실]-2,N',N'-트리메틸-피리 미딘-4,6-디아민;
    1-(3,4-디메톡시-페닐)-3-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-우레아;
    1-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3-(2-에톡시-페닐)-우레아;
    1-(4-벤질옥시-페닐)-3-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-우레아;
    3,5-디브로모-N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-벤즈아미드;
    3-브로모-4-클로로-N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-벤즈아미드;
    4-클로로-N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-2-히드록시-아세트아미드;
    N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실메틸]-3-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실메틸]-3-트리플루오로메톡시-벤즈아미드;
    N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실메틸]- 3-메톡시-벤즈아미드;
    4-클로로-N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실메틸]-벤즈아미드;
    N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실메틸]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실메틸]-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실메틸]-3-메틸-벤즈아미드;
    N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실메틸]-3,5-디플루오로-벤즈아미드;
    N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실메틸]-3-에틸-벤즈아미드;
    2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-카르복실산[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실메틸]-아미드;
    N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실메틸]-3-플루오로-4-메틸-벤즈아미드;
    N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실메틸]-4-플루오로-벤즈아미드;
    3,4-디클로로-N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클 로헥실메틸]-벤즈아미드;
    4-브로모-N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실메틸]-벤즈아미드;
    N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실메틸]-3,4-디플루오로-벤즈아미드;
    3,5-디클로로-N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실메틸]-벤즈아미드;
    3-클로로-N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실메틸]-4-플루오로-벤즈아미드;
    N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실메틸]-4-플루오로-3-메틸-벤즈아미드; 및
    3-클로로-N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실메틸]-벤즈아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  8. 제1항에 있어서,
    N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-3,4-디플루오로벤즈아미드;
    N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-에틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)- 3,4-디플루오로벤즈아미드;
    3-클로로-N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-4-플루오로벤즈아미드;
    3,4-디클로로-N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)벤즈아미드;
    3-클로로-N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-5-플루오로벤즈아미드;
    N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-3,4,5-트리플루오로벤즈아미드;
    5-브로모-N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)니코틴아미드;
    N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-3-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
    3,5-디클로로-N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)벤즈아미드;
    3-클로로-N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로 헥실)벤즈아미드;
    3-클로로-4-플루오로-N-{시스-4-[(2-메틸-6-피롤리딘-1-일피리미딘-4-일)아미노]시클로헥실}벤즈아미드;
    N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-에틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-3,4,5-트리플루오로벤즈아미드;
    시스-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥산카르복스아미드;
    N-(시스-4-{[2-벤질-6-(디메틸아미노)피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-3-클로로-4-플루오로벤즈아미드;
    시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)시클로헥산카르복스아미드;
    N-(4-브로모-2,6-디메틸페닐)-N'-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)우레아;
    N-(4-브로모-2,6-디메틸페닐)-N'-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)티오우레아;
    N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-N'-(3,4,5-트리메톡시페닐)티오우레아;
    N-(시스-4-{[6-(디메틸아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-N'-(2,4,6-트리브로모페닐)티오우레아;
    5-브로모-푸란-2-카르복실산[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일 아미노)-시클로헥실]-아미드;
    N-[시스-4-(3,5-디메톡시-벤질아미노)-시클로헥실]-2,N',N'-트리메틸-피리미딘-4,6-디아민;
    N-[시스-4-(3-브로모-벤질아미노)-시클로헥실]-2,N',N'-트리메틸-피리미딘-4,6-디아민;
    1-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3-(3-메톡시-페닐)-우레아;
    1-(3,5-디플루오로-페닐)-3-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-우레아;
    N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸술파닐-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3,4-디플루오로-벤즈아미드;
    N-[시스-4-(6-디메틸아미노-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3,4-디플루오로-벤즈아미드;
    N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실메틸]-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤즈아미드; 및
    N-[시스-4-(6-디메틸아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실메틸]-4-트리플루오로메톡시-벤즈아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  9. 제2항에 있어서,
    R1이
    (i) L이 화학식 III, IIIa 및 IIIb로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우, 수소, -CO2 tBu 또는 -CO2Bn (Bn은 벤질기임); 또는
    (ii) L이 화학식 IV, IVa 및 IVb로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우, 수소, C1 -5 알킬, 치환된 C1 -5 알킬, Bn 또는 치환된 Bn
    으로 나타나고; 여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -5 알킬이고, A 및 B는 각각 독립적으로 단일 결합, -CH2- 또는 -(CH2)2-이고;
    R2가 할로겐, C1 -5 알킬, C1 -5 알콕시, -N(R2a)(R2b) 또는 헤테로시클릴이고; 여기서, R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소, C1 -5 알킬, 히드록시에 의해 치환된 C1 -5 알킬, 카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C1 -5 알킬, 헤테로시클릴에 의해 치환된 C1 -5 알킬, C3 -6 시클로알킬 또는 카르보시클릭 아릴이고;
    Z1이 수소, 할로겐, C1 -5 알킬, 할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬, C1 -5 알콕시 또는 C1 -5 알킬티오이고;
    Z2가 수소, 할로겐 또는 C1 -5 알킬이거나; 또는
    R2 및 Z2가 서로 결합되어 고리를 형성하고, -R2-Z2-가 -NR6-CH=CH-이고; 여기 서, R6은 수소 또는 C1 -5 알킬이고;
    Y가
    (i) L이 화학식 III, IIIa 및 IIIb로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우, 단일 결합; 또는
    (ii) L이 화학식 IV, IVa 및 IVb로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우, -C(O)O-
    로 나타나는 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  10. 제9항에 있어서,
    R1이
    (i) L이 화학식 IIIa로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우, 수소, -CO2 tBu 또는 -CO2Bn (Bn은 벤질기임); 또는
    (ii) L이 화학식 IVa로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우, 수소, C1 -5 알킬, 치환된 C1 -5 알킬, Bn 또는 치환된 Bn
    으로 나타나고; 여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소이고, A 및 B는 각각 독립적으로 단일 결합 또는 -CH2-이고;
    R2가 -N(R2a)(R2b) 또는 헤테로시클릴이고; 여기서, R2a 및 R2b는 각각 독립적 으로 수소 또는 C1 -5 알킬이고;
    Z1이 수소, C1 -5 알킬 또는 C1 -5 알킬티오이고;
    Z2가 수소 또는 C1 -5 알킬이거나; 또는
    R2 및 Z2가 서로 결합되어 고리를 형성하고, -R2-Z2-가 -NR6-CH=CH-이고; 여기서, R6은 수소 또는 C1 -5 알킬이고;
    Y가
    (i) L이 화학식 IIIa로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우, 단일 결합; 또는
    (ii) L이 화학식 IVa로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우, -C(O)O-
    로 나타나고;
    여기서, 헤테로시클릴은 푸릴, 1H-인돌릴, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 피페리딜, 피리딜, 피롤리딜 또는 9H-크산테닐인 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  11. 제1항에 있어서,
    Q가 화학식 IIb이고;
    R2가 히드록시에 의해 치환된 C1 -5 알킬, 카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C1-5 알킬, 할로겐화 카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C1 -5 알킬, 헤테로시클릴에 의 해 치환된 C1 -5 알킬, 할로겐화 헤테로시클릴에 의해 치환된 C1 -5 알킬, C2 -5 알케닐, C2-5 알키닐 또는 -N(R2a)(R2b)이고;
    여기서, R2a 및 R2b는 각각 독립적으로
    수소,
    C1 -5 알킬,
    ㆍ할로겐,
    ㆍ히드록시,
    ㆍ카르복시,
    ㆍ카르바모일,
    ㆍC1 -5 알콕시,
    ㆍ아미노,
    ㆍC3 -6 시클로알킬,
    ㆍ카르보시클릭 아릴,
    ㆍ‥할로겐,
    ‥C1 -5 알킬,
    ‥C1 -5 알콕시,
    ‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬,
    ‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알콕시, 및
    ‥SO2NH2
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된
    카르보시클릭 아릴,
    ㆍ헤테로시클릴, 및
    ㆍ‥할로겐,
    ‥C1 -5 알킬,
    ‥C1 -5 알콕시,
    ‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬, 및
    ‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알콕시
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된
    헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된 C1 -5 알킬,
    카르보시클릭 아릴,
    ㆍ할로겐,
    ㆍC1 -5 알킬,
    ㆍC1 -5 알콕시,
    ㆍ할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬, 및
    ㆍ할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴,
    헤테로시클릴, 또는
    ㆍ할로겐,
    ㆍC1 -5 알킬,
    ㆍC1 -5 알콕시,
    ㆍ할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬, 및
    ㆍ할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된 헤테로시클릴인 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  12. 제11항에 있어서,
    R1이
    (i) C1 -10 알킬, 및
    ㆍ할로겐,
    ㆍ히드록시,
    ㆍ옥소,
    ㆍC1 -5 알콕시,
    ㆍ카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C1 -5 알콕시,
    ㆍC1 -5 알킬카르보닐옥시,
    ㆍC1 -5 알콕시카르보닐,
    ㆍ카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C1 -5 알콕시카르보닐,
    ㆍ카르보시클릭 아릴옥시,
    ㆍ‥할로겐,
    ‥니트로,
    ‥C1 -5 알킬, 및
    ‥옥소에 의해 치환된 C1 -5 알킬
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
    된 카르보시클릭 아릴옥시,
    ㆍ헤테로시클릴옥시,
    ㆍC1 -5 알킬에 의해 치환된 헤테로시클릴옥시,
    ㆍ모노-카르보시클릭 아릴아미노,
    ㆍ디-카르보시클릭 아릴아미노,
    ㆍ카르보시클릭 아릴술포닐아미노,
    ㆍC1 -5 알킬에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴술포닐아미노,
    ㆍC1 -5 알킬티오,
    ㆍ카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C1 -5 알킬티오,
    ㆍ카르보시클릭 아릴티오,
    ㆍ할로겐에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴티오,
    ㆍC1 -5 알킬에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴티오,
    ㆍ카르보시클릭 아릴술포닐,
    ㆍ할로겐에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴술포닐,
    ㆍ헤테로시클릴티오,
    ㆍC1 -5 알킬에 의해 치환된 헤테로시클릴티오,
    ㆍC3 -6 시클로알킬,
    ㆍC3 -6 시클로알케닐,
    ㆍ카르보시클릴,
    ㆍC1 -5 알콕시에 의해 치환된 카르보시클릴,
    ㆍ카르보시클릭 아릴, 및
    ㆍ‥할로겐,
    ‥니트로,
    ‥C1 -5 알킬,
    ‥…할로겐,
    …카르보시클릭 아릴, 및
    …헤테로시클릴
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치
    환된 C1 -5 알킬,
    ‥C1 -5 알콕시,
    ‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알콕시,
    ‥카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C1 -5 알콕시,
    ‥카르보시클릭 아릴옥시,
    ‥모노-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
    ‥…할로겐,
    …C1 -5 알킬,
    …C1 -5 알콕시, 및
    …할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알콕시
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된 모노-
    카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
    ‥디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
    ‥…할로겐,
    …C1 -5 알킬,
    …C1 -5 알콕시, 및
    …할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알콕시
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된 디-카
    르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
    ‥C1 -5 알킬티오,
    ‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬티오,
    ‥C1 -5 알킬술포닐,
    ‥카르보시클릭 아릴, 및
    ‥헤테로시클릴
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
    된 카르보시클릭 아릴,
    ㆍ헤테로시클릴, 및
    ㆍ‥C1 -5 알킬,
    ‥C1 -5 알콕시,
    ‥카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C1 -5 알콕시,
    ‥카르보시클릭 아릴, 및
    ‥할로겐에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
    된 헤테로시클릴
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된
    C1 -10 알킬,
    (ii) C2 -5 알케닐, 및
    ㆍ카르보시클릭 아릴, 및
    ㆍ‥니트로,
    ‥할로겐,
    ‥C1 -5 알킬,
    ‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬,
    ‥C1 -5 알콕시, 및
    ‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알콕시
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
    된 카르보시클릭 아릴
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된
    C2 -5 알케닐,
    (iii) C3 -6 시클로알킬, 및
    ㆍC1 -5 알킬,
    ㆍ카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C1 -5 알킬,
    ㆍ카르보시클릭 아릴카르보닐아미노, 및
    ㆍ카르보시클릭 아릴
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된
    C3 -6 시클로알킬,
    (iv) 카르보시클릴, 및
    니트로에 의해 치환된 카르보시클릴,
    (v) 카르보시클릭 아릴, 및
    ㆍ할로겐,
    ㆍ시아노,
    ㆍ니트로,
    ㆍC1 -9 알킬,
    ㆍ‥할로겐,
    ‥옥소,
    ‥모노-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
    ‥디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
    ‥C1 -5 알콕시에 의해 치환된 모노-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
    ‥C1 -5 알콕시에 의해 치환된 디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
    ‥카르보시클릭 아릴옥시,
    ‥카르보시클릭 아릴,
    ‥…할로겐,
    …C1 -5 알킬, 및
    …할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치
    환된 카르보시클릭 아릴,
    ‥헤테로시클릴, 및
    ‥C1 -5 알킬에 의해 치환된 헤테로시클릴
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
    된 C1 -9 알킬,
    ㆍC2 -5 알케닐,
    ㆍC1 -7 알콕시,
    ㆍ할로겐에 의해 치환된 C1 -7 알콕시,
    ㆍ카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C1 -7 알콕시,
    ㆍC3 -6 시클로알콕시,
    ㆍ카르보시클릭 아릴옥시,
    ㆍ‥할로겐,
    ‥니트로, 및
    ‥C1 -5 알콕시
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
    된 카르보시클릭 아릴옥시,
    ㆍ헤테로시클릴옥시,
    ㆍ‥할로겐,
    ‥C1 -5 알킬, 및
    ‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
    된 헤테로시클릴옥시,
    ㆍC1 -5 알콕시카르보닐,
    ㆍ모노-C1 -5 알킬아미노카르보닐,
    ㆍ디-C1 -5 알킬아미노카르보닐,
    ㆍ카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 모노-C1 -5 알킬아미노카르보닐,
    ㆍ카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 디-C1 -5 알킬아미노카르보닐,
    ㆍ모노-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
    ㆍ디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
    ㆍC1 -5 알킬에 의해 치환된 모노-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
    ㆍC1 -5 알킬에 의해 치환된 디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
    ㆍ모노-C1 -5 알킬아미노,
    ㆍ디-C1 -5 알킬아미노,
    ㆍC1 -5 알킬티오,
    ㆍ할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬티오,
    ㆍC1 -5 알킬술포닐,
    ㆍ카르보시클릭 아릴, 및
    ㆍ‥C1 -7 알킬, 및
    ‥할로겐에 의해 치환된 C1 -7 알킬
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
    된 카르보시클릭 아릴
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된
    카르보시클릭 아릴, 및
    (vi) 헤테로시클릴, 및
    ㆍ할로겐,
    ㆍC1 -5 알킬,
    ㆍ‥할로겐,
    ‥옥소,
    ‥카르보시클릭 아릴,
    ‥할로겐에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴,
    ‥헤테로시클릴, 및
    ‥…할로겐,
    …C1 -5 알킬, 및
    …할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치
    환된 헤테로시클릴
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
    된 C1 -5 알킬,
    ㆍC1 -5 알콕시,
    ㆍC1 -5 알킬티오,
    ㆍ카르보시클릭 아릴티오,
    ㆍC1 -5 알킬술포닐,
    ㆍ카르보시클릭 아릴술포닐,
    ㆍ할로겐에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴술포닐,
    ㆍC1 -5 알킬에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴술포닐,
    ㆍC1 -5 알콕시카르보닐,
    ㆍ카르보시클릭 아릴,
    ㆍ‥할로겐,
    ‥니트로, 및
    ‥C1 -5 알킬
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
    된 카르보시클릭 아릴,
    ㆍ헤테로시클릴, 및
    ㆍ‥할로겐,
    ‥C1 -5 알킬, 및
    ‥할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환
    된 헤테로시클릴
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된
    헤테로시클릴
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서, 카르보시클릭 아릴은 페닐, 나프틸 또는 안트라닐이고;
    카르보시클릴은 1-옥소-인다닐, 9H-플루오레닐, 9-옥소-플루오레닐, 안트라퀴노닐, C-플루오렌-9-일리덴, 인다닐 또는 멘틸이고;
    헤테로시클릴은 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3-디옥소-이소인돌릴, 1H-인돌릴, 1H-피롤릴, 2,3-디히드로-1-옥소-이소인돌릴, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 2H-벤조피라닐, 2-옥소-벤조피라닐, 2-옥소-피롤리디닐, 4-옥소-벤조피라닐, 9H-크산테닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 벤조[2,1,3]옥사디아졸릴, 벤조[1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[b]티에닐, 푸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피롤리딜, 퀴놀릴, 퀴녹살릴, 티아졸릴 또는 티에닐이고;
    할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도인 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  13. 제12항에 있어서,
    R2가 카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C1 -5 알킬, 할로겐화 카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C1 -5 알킬, 헤테로시클릴에 의해 치환된 C1 -5 알킬, 할로겐화 헤테로시클릴에 의해 치환된 C1 -5 알킬, 카르보시클릭 아릴, 할로겐에 의해 치환된 카르 보시클릭 아릴, 헤테로시클릴, 할로겐에 의해 치환된 헤테로시클릴 또는 -N(R2a)(R2b)이고; 여기서, R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소, C1 -5 알킬, 히드록시에 의해 치환된 C1 -5 알킬 또는 할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬이고;
    L이 화학식 IIIa이고; 여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -5 알킬이고, A 및 B는 각각 독립적으로 단일 결합, -CH2- 또는 -(CH2)2-이고;
    Z3 및 Z4가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1 -5 알킬, 할로겐에 의해 치환된 C1-5 알킬, 모노-C1 -5 알킬아미노 또는 디-C1 -5 알킬아미노이고;
    Y가 -C(O)-, -C(O)NR5-, -C(S)NR5- 또는 -(CH2)m-이고; 여기서, R5는 수소 또는 C1 -5 알킬이고, m은 0, 1 또는 2이며, 단, R2a 또는 R2b가 수소인 경우에 Y는 -(CH2)m-이 아닌 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  14. 제13항에 있어서,
    R1이
    (i) ㆍ히드록시,
    ㆍ카르보시클릭 아릴,
    ㆍ할로겐에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴, 및
    ㆍ할로겐화 C1 -5 알킬에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된
    C1 -5 알킬,
    (ii) 카르보시클릭 아릴, 및
    ㆍ할로겐,
    ㆍ시아노,
    ㆍC1 -5 알킬,
    ㆍ할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬,
    ㆍC1 -5 알콕시, 및
    ㆍ할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알콕시
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된
    카르보시클릭 아릴, 및
    (iii) 헤테로시클릴, 및
    할로겐에 의해 치환된 헤테로시클릴
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2가 카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C1 -5 알킬, 또는 -N(R2a)(R2b)이고; 여기서, R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -5 알킬이고;
    L이 화학식 IIIa이고; 여기서, R3 및 R4는 각각 수소이고, A 및 B는 각각 단일 결합이고;
    Z3 및 Z4가 각각 독립적으로 수소, C1 -5 알킬, 모노-C1 -5 알킬아미노 또는 디-C1-5 알킬아미노이고;
    Y가 -C(O)-이고;
    여기서, 카르보시클릭 아릴은 페닐이고;
    헤테로시클릴은 푸릴 또는 피리딜이고;
    할로겐은 플루오로, 클로로 또는 브로모인 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  15. 제14항에 있어서,
    R1이
    카르보시클릭 아릴, 및
    ㆍ할로겐,
    ㆍ시아노, 및
    ㆍC1 -5 알콕시
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)에 의해 치환된
    카르보시클릭 아릴
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z4가 C1 -5 알킬인 경우, Z3은 수소이거나; 또는
    Z4가 수소인 경우, Z3은 C1 -5 알킬, 모노-C1 -5 알킬아미노 또는 디-C1 -5 알킬아미노인 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  16. 제1항에 있어서,
    3-클로로-N-(시스-4-{[2-(디메틸아미노)-6-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-4-플루오로벤즈아미드;
    N-(시스-4-{[2-(디메틸아미노)-6-메틸피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-3,4-디플루오로벤즈아미드;
    N-[시스-4-(2-디메틸아미노-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3-메톡시-벤즈아미드;
    N-[시스-4-(2-디메틸아미노-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-[시스-4-(2-디메틸아미노-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-카르복실산[시스-4-(2-디메틸아미노-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-아미드;
    4-시아노-N-[시스-4-(2-디메틸아미노-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]벤즈아미드;
    4-클로로-N-[시스-4-(2-디메틸아미노-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥 실]-벤즈아미드;
    N-[시스-4-(2-디메틸아미노-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3-에틸-벤즈아미드;
    N-[시스-4-(2-디메틸아미노-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3,4-디플루오로-벤즈아미드;
    5-브로모-N-[시스-4-(2-디메틸아미노-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-니코틴아미드;
    5-브로모-푸란-2-카르복실산[시스-4-(2-디메틸아미노-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-아미드;
    3,5-디브로모-N-[시스-4-(2-디메틸아미노-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)시클로헥실]-벤즈아미드;
    N-[시스-4-(2-디메틸아미노-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3-에톡시-벤즈아미드;
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[시스-4-(2-디메틸아미노-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-2-히드록시-아세트아미드;
    2-(4-브로모-페닐)-N-[시스-4-(2-디메틸아미노-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-2-히드록시-아세트아미드;
    N-[시스-4-(2-디메틸아미노-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3,5-디에톡시-벤즈아미드;
    3-브로모-N-[시스-4-(2-디메틸아미노-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥 실]-4-플루오로-벤즈아미드;
    N-[시스-4-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3-에톡시-벤즈아미드;
    N-[시스-4-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-[시스-4-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-카르복실산[시스-4-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-아미드;
    4-클로로-N-[시스-4-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-벤즈아미드;
    N-[시스-4-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3-에틸-벤즈아미드;
    N-[시스-4-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-4-메틸-벤즈아미드;
    5-브로모-N-[시스-4-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-니코틴아미드;
    5-브로모-푸란-2-카르복실산[시스-4-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-아미드;
    3,5-디브로모-N-[시스-4-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클 로헥실]-벤즈아미드;
    N-[시스-4-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3-에톡시-벤즈아미드;
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[시스-4-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-2-히드록시-아세트아미드;
    2-(4-브로모-페닐)-N-[시스-4-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-2-히드록시-아세트아미드;
    N-[시스-4-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3,5-디에톡시-벤즈아미드; 및
    3-브로모-N-[시스-4-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-4-플루오로-벤즈아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  17. 제1항에 있어서,
    3-클로로-N-(시스-4-{[2-(디메틸아미노)피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-4-플루오로벤즈아미드;
    N-(시스-4-{[2,6-비스(디메틸아미노)피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-3,4-디플루오로벤즈아미드;
    N-(시스-4-{[2-벤질-6-(디메틸아미노)피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-3- 클로로-4-플루오로벤즈아미드;
    3,4-디클로로-N-[시스-4-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-벤즈아미드;
    4-시아노-N-[시스-4-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-벤즈아미드;
    N-[시스-4-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3,4-디에톡시-벤즈아미드;
    3-클로로-N-[시스-4-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-5-플루오로-벤즈아미드;
    N-[시스-4-(2-디메틸아미노-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3,5-디메톡시-벤즈아미드;
    3,4-디클로로-N-[시스-4-(2-디메틸아미노-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-벤즈아미드;
    N-[시스-4-(2-디메틸아미노-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-3,4-디에톡시-벤즈아미드; 및
    3-클로로-N-[시스-4-(2-디메틸아미노-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-5-플루오로-벤즈아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  18. 제11항에 있어서,
    R1이 수소, -CO2 tBu 또는 -CO2Bn (Bn은 벤질기임)으로부터 선택되고;
    R2가 카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C1 -5 알킬, 할로겐화 카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C1 -5 알킬, 헤테로시클릴에 의해 치환된 C1 -5 알킬, 할로겐화 헤테로시클릴에 의해 치환된 C1 -5 알킬, 카르보시클릭 아릴, 할로겐에 의해 치환된 카르보시클릭 아릴, 헤테로시클릴, 할로겐에 의해 치환된 헤테로시클릴 또는 -N(R2a)(R2b)이고; 여기서, R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소, C1 -5 알킬, 히드록시에 의해 치환된 C1 -5 알킬 또는 할로겐에 의해 치환된 C1 -5 알킬이고;
    L이 화학식 IIIa이고; 여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -5 알킬이고, A 및 B는 각각 독립적으로 단일 결합, -CH2- 또는 -(CH2)2-이고;
    Z3 및 Z4가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1 -5 알킬, 할로겐에 의해 치환된 C1-5 알킬, 모노-C1 -5 알킬아미노 또는 디-C1 -5 알킬아미노이고;
    Y가 단일 결합인 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  19. 제18항에 있어서,
    R2가 카르보시클릭 아릴에 의해 치환된 C1 -5 알킬 또는 -N(R2a)(R2b)이고; 여기서, R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -5 알킬이고;
    L이 화학식 IIIa이고; 여기서, R3 및 R4는 각각 수소이고, A 및 B는 각각 단일 결합이고;
    Z3 및 Z4가 각각 독립적으로 수소, C1 -5 알킬, 모노-C1 -5 알킬아미노 또는 디-C1-5 알킬아미노이고;
    여기서, 카르보시클릭 아릴은 페닐이고;
    헤테로시클릴은 푸릴 또는 피리딜이고;
    할로겐은 플루오로, 클로로 또는 브로모인 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  20. 치료 유효량의 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제약상 허용되는 담체와 조합하여 포함하는 제약 조성물.
  21. 치료 유효량의 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제20항에 따른 제약 조성물을 기억 기능, 수면 및 각성, 불안, 우울증, 기분 장애, 발작, 비만증, 당뇨병, 식욕 및 섭식 장애, 심혈관 질환, 고혈압, 이상지혈증, 심근경색증, 거식증을 비롯한 폭식 장애, 식욕부진, 조울증을 비롯한 정신병, 정신분열증, 섬망, 치매, 스트레스, 인지 장애, 주의력 결핍 장애, 물질 남용 장애, 파킨슨병을 비롯한 이상운동증, 간질, 및 중독을 앓는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 증상을 개선시키는 예방 또는 치료 방법.
  22. 치료 유효량의 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제20항에 따른 제약 조성물을 섭식 장애, 비만증 또는 비만증 관련 장애를 앓는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 증상의 예방 또는 치료 방법.
  23. 치료 유효량의 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제20항에 따른 제약 조성물을 불안, 우울증, 정신분열증, 중독 또는 간질을 앓는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 증상의 예방 또는 치료 방법.
  24. 요법에 의한 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 유용한 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제20항에 따른 제약 조성물.
  25. 요법에 의한 인간 또는 동물 신체의 섭식 장애, 비만증 또는 비만증 관련 장애의 예방 또는 치료 방법에 유용한 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제20항에 따른 제약 조성물.
  26. 요법에 의한 인간 또는 동물 신체의 불안, 우울증, 정신분열증, 중독 또는 간질의 예방 또는 치료 방법에 유용한 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제20항에 따른 제약 조성물.
  27. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 섭식 장애, 비만증 또는 비만증 관련 장애의 예방 또는 치료에 유용한 약제 제조를 위한 화합물.
  28. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 불안, 우울증, 정신분열증, 중독 또는 간질의 예방 또는 치료에 유용한 약제 제조를 위한 화합물.
  29. 치료 유효량의 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제20항에 따른 제약 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체의 음식 섭취량을 감소시키는 방법.
  30. 치료 유효량의 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제20항에 따른 제약 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 포만을 유도하는 방법.
  31. 치료 유효량의 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제20항에 따른 제약 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 체중 증가를 제어하거나 감소시키는 방법.
  32. MCH 수용체를 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 개체에서의 MCH 수용체의 조절 방법.
  33. 제32항에 있어서, 화합물이 길항제인 방법.
  34. 제32항 또는 제33항에 있어서, MCH 수용체의 조절이 섭식 장애, 비만증 또는 비만증 관련 장애의 예방 또는 치료를 위한 것인 방법.
  35. 제32항 또는 제33항에 있어서, MCH 수용체의 조절이 개체의 음식 섭취량을 감소시키는 것인 방법.
  36. 제32항 또는 제33항에 있어서, MCH 수용체의 조절이 개체에서 포만을 유도하는 것인 방법.
  37. 제32항 또는 제33항에 있어서, MCH 수용체의 조절이 개체의 체중 증가를 제어하거나 감소시키는 것인 방법.
  38. 제32항 또는 제33항에 있어서, MCH 수용체의 조절이 불안, 우울증, 정신분열증, 중독 또는 간질의 예방 또는 치료를 위한 것인 방법.
  39. 제22항, 제23항 및 제29항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 개체가 포유동물인 MCH 수용체의 조절 방법.
  40. 제39항에 있어서, 포유동물이 인간인 방법.
  41. 제40항에 있어서, 인간이 약 18.5 내지 약 45의 체질량지수를 갖는 것인 방법.
  42. 제41항에 있어서, 인간이 약 25 내지 약 45의 체질량지수를 갖는 것인 방법.
  43. 제42항에 있어서, 인간이 약 30 내지 약 45의 체질량지수를 갖는 것인 방법.
  44. 제43항에 있어서, 인간이 약 35 내지 약 45의 체질량지수를 갖는 것인 방법.
  45. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제약상 허용되는 담체와 혼합하는 것을 포함하는, 제약 조성물의 생성 방법.
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