JP2012526808A - ((1s,2s,4r)−4−{4−[(1s)−2,3−ジヒドロ−1h−インデン−1−イルアミノ]−7h−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル}−2−ヒドロキシシクロペンチル)スルファミン酸メチルの塩酸塩 - Google Patents
((1s,2s,4r)−4−{4−[(1s)−2,3−ジヒドロ−1h−インデン−1−イルアミノ]−7h−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル}−2−ヒドロキシシクロペンチル)スルファミン酸メチルの塩酸塩 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、2009年5月14日に出願された米国特許仮出願第61/216,221号の35U.S.C.§119(e)の下の利益を主張し、当該出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、((1S,2S,4R)−4−{4−[(1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル}−2−ヒドロキシシクロペンチル)スルファミン酸メチル(I)の塩酸塩:
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化合物が、溶液またはスラリーから結晶化される場合、「多形性」と称される性質である、異なる空間格子配列で結晶化する場合がある。結晶形態のそれぞれは、「多形体」である。所与の物質の多形体は、同一の化学組成物を有するが、それらは、溶解度、解離、真密度、溶解、融点、結晶形状、圧密挙動、流動性、および/または固体状態での安定性等の1つ以上の物理的性質に関して互いに異なる場合がある。
上記および説明の全体にわたり使用される以下の用語は、特に記載のない限り、以下の意味を有するように理解されるものとする。
図1は、CuKα放射線を使用して得た本塩酸塩の形態1のX線粉末回折(XRPD)パターンを示す。図1で識別されるピークは、表1に列挙されるものを含む。
(I−i)9.6°、13.6°、および19.1°の2θ角でピークを有するXRPDパターン、
(I−ii)実質的に、図2に示されるDSCプロファイル、
(I−iii)実質的に、図3に示されるTGAプロファイル、
(I−iv)水中での約7.8mg/mLの溶解度。
図4は、CuKα放射線を使用して得た本塩酸塩の形態2のXRPDパターンを示す。図4で識別されるピークは、表2に列挙されるものを含む。
(II−i)8.7°、18.2°、および23.8の2θ角でピークを有するXRPDパターン、
(II−ii)実質的に、図5に示されるDSCプロファイル、
(II−iii)実質的に、図5に示されるTGAプロファイル。
図6は、CuKα放射線を使用して得た本塩酸塩の形態3AのXRPDパターンを示す。識別されるピークは、表3に列挙されるものを含む。
(III−i)10.9°、14.6°、19.5°、および24.0°の2θ角でピークを有するXRPDパターン、
(III−ii)実質的に、図7に示されるDSCプロファイル、
(III−iii)実質的に、図7に示されるTGAプロファイル。
図8は、CuKα放射線を使用して得た本塩酸塩の形態3BのXRPDパターンを示す。図8で識別されるピークは、表4に列挙されるものを含む。
(IV−i)10.8°、16.9°、23.7°、および24.0°の2θ角でピークを有するXRPDパターン、
(IV−ii)実質的に、図9に示されるDSCプロファイル、
(IV−iii)実質的に、図9に示されるTGAプロファイル。
図10は、CuKα放射線を使用して得た本塩酸塩の形態3CのXRPDパターンを示す。図10で識別されるピークは、表5に列挙されるものを含む。
(V−i)11.0°、12.2°、および24.4°の2θ角でピークを有するXRPDパターン、
(V−ii)実質的に、図11に示されるDSCプロファイル、
(V−iii)実質的に、図11に示されるTGAプロファイル。
図12は、CuKα放射線を使用して得た本塩酸塩の形態5のXRPDパターンを示す。図12で識別されるピークは、表6に列挙されるものを含む。
(VI−i)16.7°および22.9°の2θ角でピークを有するXRPDパターン、
(VI−ii)実質的に、図13に示されるDSCプロファイル、
(VI−iii)実質的に、図13に示されるTGAプロファイル。
図14は、CuKα放射線を使用して得た本塩酸塩の形態7のXRPDパターンを示す。図14で識別されるピークは、表7に列挙されるものを含む。
(VII−i)15.4°、17.3°、19.6°、および22.5°の2θ角でピークを有するXRPDパターン、
(VII−ii)実質的に、図15に示されるDSCプロファイル、
(VII−iii)実質的に、図15に示されるTGAプロファイル。
(VIII−i)TGAプロファイルにより決定される、指定された温度範囲と関連する重量損失、
(VIII−ii)TGAプロファイルにより決定される、特定の重量損失が始まる温度、
(VIII−iii)DSCプロファイルにより決定される、熱流転移中の最大熱流と関連する温度、
(VIII−iv)DSCプロファイルにより決定される、試料が熱流転移を受け始める温度。
式(I)の化合物、またはその結晶形態、またはその溶媒和物は、E1酵素活性の有用な阻害剤である。特に、式(I)の化合物、またはその結晶形態、またはその溶媒和物は、NAEの阻害剤として有用である。阻害剤は、ublの標的タンパク質への接合におけるE1酵素の促進作用を低減する(例えば、ユビキチン化、nedd化の低減)、ubl接合により媒介される細胞内シグナル伝達を低減する、および/またはubl接合により媒介されるタンパク質分解を低減する(例えば、カリン依存性ユビキチン化およびタンパク質分解(例えば、ユビキチン−プロテアソーム経路)の阻害)化合物を含むことが意図される。よって、式(I)の化合物、またはその結晶形態、またはその溶媒和物は、本明細書にさらに詳細に提供される方法、または当該分野に公知の方法によって、生体外もしくは生体内、または細胞、または動物モデルにおいて、E1酵素を阻害するその能力についてアッセイすることができる。式(I)の化合物、またはその結晶形態、またはその溶媒和物は、直接、E1酵素を結合する、または媒介するその能力について評価することができる。代替的に、式(I)の化合物、またはその結晶形態、またはその溶媒和物の活性は、E1阻害の下流作用の阻害(例えば、カリン依存性ユビキチン化およびタンパク質分解の阻害)を評価するために、間接的な細胞アッセイ、またはE1活性化の下流作用を測定するアッセイを通して評価することができる。例えば、活性は、ubl抱合基質(例えば、ubl抱合E2s、neddy化カリン、ユビキチン化基質)の検出、下流タンパク質基質安定化(例えば、p27の安定化、IкBの安定化)の検出、UPP活性の阻害の検出、タンパク質E1阻害および基質安定化の下流作用の検出(例えば、リポーターアッセイ、例えば、NFкBリポーターアッセイ、p27リポーターアッセイ)により評価することができる。活性を評価するためのアッセイは、当該分野において公知である。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物である形態1は、式(II)の化合物から、式(II)の化合物のエタノール性溶液をエタノールまたはジエチルエーテルのいずれか中のHCl溶液で処理することにより合成される。いくつかの実施形態において、HCl溶液のモル濃度は、約0.9M〜約1.3Mである。いくつかの実施形態において、エタノール性HCl溶液を使用する場合、HCl溶液を添加する前に、式(II)の化合物のエタノール性溶液は、約45℃〜約55℃の温度に加熱される。いくつかの実施形態において、ジエチルエーテルHCl溶液を使用する場合、式(II)の化合物のエタノール性溶液は、ジエチルエーテルHCl溶液を添加しながら、約25℃未満の温度で攪拌される。
i)34位置のオートサンプラーを備えたMettler TGA/SDTA 851e、検証されたインジウムを用いた較正。典型的に、5〜30mgの各試料を予め計量したアルミニウムるつぼに入れ、周囲温度から250℃まで、10℃/分で加熱する。毎分50mLで流れる窒素浄化を、試料上に維持する。
ii)TA Instruments Q500熱重量分析、Nickel/Alumelを用いて較正され、毎分10℃の走査速度で操作される。毎分60mLで流れる窒素浄化を、測定中、サンプル上に維持する。一般に、10mg〜15mgの試料を、予め風袋を量った(pre−tared)白金るつぼに入れた。
ステップ1:(1S,2S,4R)−4−{4−[(1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル}−2−(ヒドロキシメチル)シクロペンタノールの調製
ジャケット付き反応槽に、(1S,2S,4R)−4−(4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−(ヒドロキシメチル)シクロペンタノール(30.8Kg、115.05mol)、2−ブタノール(198.5Kg)、(S)−(+)−1−アミノインダン(16.95Kg、127.26mol)、およびジイソプロピルエチルアミン(19.45Kg、150.50mol)を入れた。混合物を55±5℃に加熱した後、可動槽に移した。次いで、反応槽を、55±5℃の2−ブタノール(15.6Kg)ですすぎ、それを可動槽に移した。次いで、可動槽の内容物を圧力反応槽に移し、2−ブタノール(51L)を使用して、可動槽をすすいだ。次いで、反応混合物を135±5℃に加熱し、8barの圧力に調節した。次いで、HPLC分析により反応が完了するまで、混合物を攪拌した。混合物を30±10℃に冷却し、平板濾過器を介して可動槽に移した。圧力反応槽を2−ブタノール(43.1L)ですすいだ。次いで、可動槽の内容物を、インラインフィルタを介してジャケット付き反応槽に入れ、2−ブタノール(39.2Kg)で槽をすすいだ。混合物を50±5℃に加熱し、減圧下で、約50Lに濃縮した。混合物を20±5℃に冷却した後、約3時間にわたってジクロロメタン(256Kg)を添加した。混合物をさらに9.5時間攪拌し、その後、0±5℃にさらに冷却し、約4時間攪拌した。固体生成物を濾過により単離し、0±5℃のジクロロメタン(82Kg)で洗浄した。次いで、固体を40±5℃の減圧下で一定の重量に乾燥させた。反応槽に水(371Kg)および乾燥させた固体を入れ、混合物を、約14.5時間、20±5℃で攪拌した。固体生成物を濾過により単離し、水(371Kg)で洗浄した。次いで、固体を50±5℃の減圧下で乾燥させ、白色固体として標記化合物(32.4Kg)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO,δ):8.15(s,1H)、7.71(d,1H)、7.07−7.29(m,5H)、6.61(d,1H)、5.88(dd,1H)、5.24−5.38(m,1H)、4.60(d,1H)、4.26−4.37(m,2H)、3.53−3.65(m,1H)、3.35−3.46(m,1H)、2.90−3.04(m,1H)、2.75−2.90(m,1H)、2.33−2.56(m,2H)、2.04−2.14(m,2H)、1.88−2.03(m,2H)、1.74−1.87(m,1H)。
ジャケット付き反応槽に、(1S,2S,4R)−4−{4−[(1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル}−2−(ヒドロキシメチル)シクロペンタノール(15.1Kg、41.43mol)、アセトニトリル(86.2Kg)、およびスルファミン化試薬を入れ、以下に記載するように調製した(36.7Kg、83.4mol)。混合物を46±6℃に加熱し、HPLC分析により、反応が完了するまで反応物を攪拌した。混合物を20±5℃に冷却し、温度を25℃以下に維持しながら、0.5N水性塩酸(83.95Kg)の溶液を添加した。HPLC分析により、副産物の消費が完了するまで、混合物を激しく攪拌した。次いで、層を分離し、水相をtert−ブチルメチルエーテル(56.2Kg)で抽出した。有機相を合わせ、さらにtert−ブチルメチルエーテル(18.1Kg)を添加した。次いで、有機相を水(151.3L)で洗浄した。アセトニトリル(119.3Kg)を添加し、次いで、減圧下で、混合物を約190Lに濃縮した。さらにアセトニトリル(77.6Kg)を添加し、混合物を、減圧下で、再び約190Lに濃縮した。次いで、混合物を−2.5±2.5℃に冷却し、温度を5℃未満に維持しながら、濃縮された塩酸(53.0Kg)をゆっくり添加した。その後、混合物を15±5℃に温め、HPLC分析により、反応(脱保護)が完了するまで攪拌した。温度を25℃未満に維持しながら、水(151.1L)を添加した後、重炭酸ナトリウム(46.0Kg)を少しずつ添加した。次いで、混合物を20±5℃で1.5時間加熱した。酢酸エチル(137.1Kg)を添加し、混合物を1時間攪拌した。層を分離し、有機相を水(150.7L)で洗浄した。次いで、有機相を5%水性塩化ナトリウム溶液(2x159Kg)で洗浄した。その後、混合物を、減圧下で、約100Lに濃縮した。酸洗浄された活性炭(11.1Kg)の床を、酢酸エチル(48.3Kg)で平衡化した。次いで、有機混合物を木炭床(真空および圧力を利用)に通し、続いて、インラインフィルタに通した(あらゆる木炭を除去するため)。次いで、木炭床を酢酸エチル(245.2Kg)で洗浄した。その後、温度を40℃未満に維持しながら、混合物を、減圧下で、約40Lに濃縮した。酢酸エチル(87.7Kg)を添加し、温度を40℃未満に維持しながら、混合物を、減圧下で、約40Lに濃縮した。酢酸エチル(91.3Kg)を添加し、温度を40℃未満に維持しながら、混合物を、減圧下で、約40Lに濃縮した。酢酸エチル(88.6Kg)を添加し、温度を40℃未満に維持しながら、混合物を、減圧下で、約40Lに濃縮した。酢酸エチル(94.7Kg)を添加し、温度を40℃未満に維持しながら、混合物を、減圧下で、約40Lに濃縮した。次いで、混合物を50±5℃に加熱し、温度を50±5℃に維持する速度で、ジクロロメタン(89.7Kg)を添加した。次いで、標記化合物(55g)で混合物を播種し、温度を45±5℃に維持しながら、4時間にわたって、さらにジクロロメタン(502.6Kg)を添加した。さらに30分間攪拌した後、混合物を20±5℃に冷却し、16時間攪拌した。次いで、混合物を2.5±2.5℃に冷却し、8時間攪拌した。固体生成物を濾過により単離し、2.5±2.5℃のジクロロメタン(1×50.1Kgおよび1×49.8Kg)で洗浄した。次いで、固体を35℃以下の減圧下で乾燥させ、白色固体として標記化合物(6.1Kg)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO,δ):8.15(s,1H)、7.73(d,1H)、7.40(s,2H)、7.06−7.29(m,5H)、6.61(d,1H)、5.88(dd,1H)、5.26−5.42(m,1H)、4.90(d,1H)、4.26−4.35(m,1H)、4.14−4.25(m,1H)、3.95−4.07(m,1H)、2.90−3.04(m,1H)、2.75−2.89(m,1H)、2.62−2.74(m,1H)、2.40−2.55(m,1H)、1.97−2.18(m,3H)、1.83−1.96(m,2H)。
クロロスルホニルイソシアネート(45.2Kg、319.4mol)をトルエン(194.2Kg)に添加し、得られた溶液を約0〜6℃の間に冷却した。温度を約0〜6℃の間に維持しながら、トルエン(48.0Kg)中のtert−ブチルアルコール(23.6Kg、318.4mol)の溶液を90分にわたって添加した。その後、tert−ブチルアルコールの消費が完了するまで(約80分)、混合物を攪拌した。次いで、温度を約0〜6℃の間に維持しながら、トルエン(293.0Kg)中のトリエチレンジアミン(DABCO、71.4Kg、636.5mol)の溶液を2.5時間にわたり混合物に添加した。次いで、混合物を20〜25℃に温め、8時間攪拌した。固体生成物を、窒素雰囲気下で遠心濾過により単離し、トルエン(180.8Kg)、次いで、tertブチルメチルエーテル(51.0ガロン)で洗浄し、排出される液体がそれ以上観察されなくなるまで(約60分)回転させた。その後、固体を真空下でさらに乾燥させ、132.9Kgのスルファミン化試薬を得た。
反応槽に、((1S,2S,4R)−4−{4−[(1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル}−2−ヒドロキシシクロペンチル)スルファミン酸メチル(13.4Kg、30.2mol)、および200プルーフのエタノール(106.2Kg)を入れた。混合物を加熱還流し、透明な溶液を得た。混合物を50±5℃に冷却し、カートリッジフィルタに通した。200プルーフのエタノール(8.9Kg)を使用してフィルタをすすいだ。50±5℃の温度を維持する速度で、カートリッジフィルタを介して、エタノール(10.2Kg)中の1.27M塩化水素を添加した。次いで、混合物を形態1(67g)で播種した。50±5℃の温度を維持する速度で、カートリッジフィルタを介して、さらに1.27M HCl(10.2Kg)を添加した。次いで、混合物を50±5℃で、約3時間攪拌した。その後、約3時間にわたって、混合物を20±5℃に冷却した後、約2.5時間攪拌した。次いで、固体生成物を濾過により単離し、200プルーフのエタノール(1×20.4Kgおよび1×21.2Kg)で洗浄した。収集される上澄みが観察されなくなるまで、固体をフィルタ上で吸引により乾燥させた後、30℃以下の減圧下でさらに乾燥させ、XRPDにより形態1であることが決定された標記化合物(12.2Kg)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO,δ):9.83(s,1H)、8.34(s,1H)、7.62(s,1H)、7.44(s,2H)、7.30(m,3H)、7.22(t,1H)、7.07(s,1H)、5.86(dd,1H)、5.42(m,1H)、4.32(m,1H)、4.21(dd,1H)、4.02(dd,1H)、3.04(m,1H)、2.88(m,1H)、2.67(m,2H)、2.15(m,2H)、2.08(m,2H)、1.94(m,1H)。形態1のXRPDデータを図1および表1に示し、DSCデータを図2に示し、形態1のTGAデータを図3に示す。
反応槽に、((1S,2S,4R)−4−{4−[(1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル}−2−ヒドロキシシクロペンチル)スルファミン酸メチル(1当量)およびエタノール(投入材料に対して15容量)を添加し、混合物を20〜25℃で攪拌した。エタノール(入力材料に対して1当量)中の1.0M塩化水素を、25℃以下の温度を維持する速度で添加した。次いで、混合物を20±5℃で、最低4時間攪拌した。固体生成物を濾過により単離し、エタノール(投入材料に対して2×2.5容量)で洗浄した。その後、生成物をフィルタ上で吸引により乾燥させた後、30±5℃の温度の減圧下で標記化合物を得た。
フラスコに、((1S,2S,4R)−4−{4−[(1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル}−2−ヒドロキシシクロペンチル)スルファミン酸メチル(25g、56.4mmol)および200プルーフのエタノール(300mL)を入れた。混合物を70〜75℃に加熱し、透明な溶液を得た。混合物を50±5℃に冷却した。エタノール(25mL、31mmol)中の1.25M塩化水素を50±5℃の温度を維持する速度で、速やかに添加した。次いで、混合物を形態1で播種した。50±5℃の温度を維持しながら、さらに1.25MのHCl(25mL、31mmol)を60分にわたって添加した。次いで、混合物を50±5℃で、約2時間攪拌した。その後、混合物を約2時間にわたって20±5℃に冷却した後、約17時間攪拌した。次いで、固体生成物を濾過して単離し、200プルーフのエタノール(50mL)で洗浄した。固体をフィルタ上で吸引により約5時間乾燥させ、その後、30〜35℃の減圧下でさらに乾燥させ、白色固体として標記化合物(22.5g)を得た。
8容量のH2Oを非結晶((1S,2S,4R)−4−{4−[(1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル}−2−ヒドロキシシクロペンチル)スルファミン酸メチル塩酸塩(100mg)に添加し、それを、振蘯させながら3日間、4時間の加熱/冷却サイクル(室温〜40℃)を使用して成熟させた。得られた固体を、さらに乾燥させることなく真空下で濾過した。形態2のXRPDデータを図4および表2に示し、形態2のDSCおよびTGAデータを図5に示す。
8容量のEtOHを、4mLのバイアル中の非結晶((1S,2S,4R)−4−{4−[(1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル}−2−ヒドロキシシクロペンチル)スルファミン酸メチル塩酸塩(44mg)に添加した。30分間、冷蔵庫に放置した後、得られたスラリーをガラス製のスライド上に設置し、過剰溶媒を蒸発させ、形態3Aを得た。形態3AをXRPD、DSC、およびTGAにより分析した。形態3AのXRPDデータを図6および表3に示し、DSCおよびTGAデータを両方とも図7に示す。
20容量のEtOAcを、バイアル中の非結晶((1S,2S,4R)−4−{4−[(1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル}−2−ヒドロキシシクロペンチル)スルファミン酸メチル塩酸塩(120mg)に添加し、10℃で一晩攪拌した後、冷凍庫で保持した。過剰溶媒をスラリーから蒸発させ、得られた結晶物質である形態3BをXRPD、DSC、およびTGAにより分析した。形態3BのXRPDデータを図8および表4に示し、DSCおよびTGAデータを両方とも図9に示す。
12容量のMEKを、4mLのバイアル中の非結晶((1S,2S,4R)−4−{4−[(1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル}−2−ヒドロキシシクロペンチル)スルファミン酸メチル塩酸塩(110mg)に添加し、室温で一晩攪拌した後、−20℃の冷凍庫で保持した。その後、スラリーを濾過し、得られた結晶物質である形態3CをXRPD、DSC、およびTGAにより分析した。形態3CのXRPDデータを図10および表5に示し、DSCおよびTGAのデータを両方とも図11に示す。
3容量のTHFを、4mLのバイアル中の非結晶((1S,2S,4R)−4−{4−[(1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル}−2−ヒドロキシシクロペンチル)スルファミン酸メチル塩酸塩(192mg)に添加した。得られたスラリーを室温で一晩攪拌した。さらに3容量のTHFを添加した後、スラリーを−20℃の冷凍庫で保持した。スラリーを濾過し、得られた結晶物質をさらに乾燥させることなく分析した。形態5のXRPDデータを図12および表6に示し、DSCおよびTGAのデータを両方とも図13に示す。
10容量のジオキサンを、4mLのバイアル中の非結晶((1S,2S,4R)−4−{4−[(1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル}−2−ヒドロキシシクロペンチル)スルファミン酸メチル塩酸塩(68mg)に添加し、室温で一晩、その後、冷凍庫で攪拌した。スラリーを試料ホルダー上に設置し、過剰溶媒を蒸発させた後、XRPDにより分析した。形態7のXRPDデータを図14および表7に示し、DSCおよびTGAのデータを両方とも図15に示す。
((1S,2S,4R)−4−{4−[(1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル}−2−ヒドロキシシクロペンチル)スルファミン酸メチル塩酸塩(1.14g)を70%w/wのtert−ブチルアルコール/H2O(70重量倍)に溶解し、0.45ミクロンフィルタを通して濾過された、透明な溶液を得た。次いで、溶液をドライアイス/アセトン混合物を用いて凍結させ、一晩、凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
クエン酸およびスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン(Captisol(登録商標)、CyDex,Lenexa,Kansas)を注射用蒸留水に溶解する。溶液を得たら、((1S,2S,4R)−4−{4−[(1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル}−2−ヒドロキシシクロペンチル)スルファミン酸メチル塩酸塩形態1(塩酸塩の形態1)を添加し、溶解する。2Nの水酸化ナトリウムを用いて、pHを3.3+0.2に調節する。最初に清澄フィルタ0.45μM)、次いで減菌フィルタ(0.2μM)を通して、混合物を濾過する。その後、自動システムを使用して、混合物をバイアルに無菌充填した後、アルミニウムシールの付いたFlip−Off(登録商品)キャップで蓋をした。製剤の組成を、以下の表8に示す。
Claims (39)
- 少なくとも85重量%が結晶形態である、請求項1に記載の化合物。
- 少なくとも95重量%が結晶形態である、請求項1に記載の化合物。
- 前記結晶形態は形態1である、請求項1に記載の化合物。
- 形態1は、9.6°、13.6°、および19.1°の2θ角でピークを有するXRPDパターンを特徴とする、請求項4に記載の化合物。
- 形態1は、9.6°、13.6°、14.5°、19.1°、および23.7°の2θ角でピークを有するXRPDパターンを特徴とする、請求項4に記載の化合物。
- 形態1は、(I−i)〜(I−iv)のうちの少なくとも2つを特徴とする、請求項4に記載の化合物:
(I−i)9.6°、13.6°、および19.1°の2θ角でピークを有するXRPDパターン、
(I−ii)実質的に、図2に示されるDSCプロファイル、
(I−iii)実質的に、図3に示されるTGAプロファイル、
(I−iv)水中で約7.8mg/mLの溶解度。 - 前記結晶形態は形態2である、請求項1に記載の化合物。
- 形態2は、8.7°、18.2°、および23.8°の2θ角でピークを有するXRPDパターンを特徴とする、請求項8に記載の化合物。
- 形態2は、8.7°、18.2°、19.4°、23.8°、24.3°、および27.5°の2θ角でピークを有するXRPDパターンを特徴とする、請求項8に記載の化合物。
- 形態2は、(II−i)〜(II−iii)のうちの少なくとも2つを特徴とする、請求項8に記載の化合物:
(II−i)8.7°、18.2°、および23.8の2θ角でピークを有するXRPDパターン、
(II−ii)実質的に、図5に示されるDSCプロファイル、
(II−iii)実質的に、図5に示されるTGAプロファイル。 - 前記結晶形態は形態3Aである、請求項1に記載の化合物。
- 形態3Aは、10.9°、14.6°、19.5°、および24.0°の2θ角でピークを有するXRPDパターンを特徴とする、請求項12に記載の化合物。
- 形態3Aは、10.9°、14.6°、16.9°、19.5°、24.0°、および25.9°の2θ角でピークを有するXRPDパターンを特徴とする、請求項12に記載の化合物。
- 形態3Aは、(III−i)〜(III−iii)のうちの少なくとも2つを特徴とする、請求項12に記載の化合物:
(III−i)10.9°、14.6°、19.5°、および24.0°の2θ角でピークを有するXRPDパターン、
(III−ii)実質的に、図7に示されるDSCプロファイル、
(III−iii)実質的に、図7に示されるTGAプロファイル。 - 前記結晶形態は形態3Bである、請求項1に記載の化合物。
- 形態3Bは、10.8°、16.9°、23.7°、および24.0°の2θ角でピークを有するXRPDパターンを特徴とする、請求項16に記載の化合物。
- 形態3Bは、10.8°、14.5°、16.9°、19.3°、21.2°、23.7°、24.0°、および28.8°の2θ角でピークを有するXRPDパターンを特徴とする、請求項16に記載の化合物。
- 形態3Bは、(IV−i)〜(IV−iii)のうちの少なくとも2つを特徴とする、請求項16に記載の化合物:
(IV−i)10.8°、16.9°、23.7°、および24.0°の2θ角でピークを有するXRPDパターン、
(IV−ii)実質的に、図9に示されるDSCプロファイル、
(IV−iii)実質的に、図9に示されるTGAプロファイル。 - 前記結晶形態は形態3Cである、請求項1に記載の化合物。
- 形態3Cは、11.0°、12.2°、および24.4°の2θ角でピークを有するXRPDパターンを特徴とする、請求項20に記載の化合物。
- 形態3Cは、11.0°、12.2°、14.9°、19.8°、24.0°、および24.4°の2θ角でピークを有するXRPDパターンを特徴とする、請求項20に記載の化合物。
- 形態3Cは、(V−i)〜(V−iii)のうちの少なくとも2つを特徴とする、請求項20に記載の化合物:
(V−i)11.0°、12.2°、および24.4°の2θ角でピークを有するXRPDパターン、
(V−ii)実質的に、図11に示されるDSCプロファイル、
(V−iii)実質的に、図11に示されるTGAプロファイル。 - 前記結晶形態は形態5である、請求項1に記載の化合物。
- 形態5は、16.7°および22.9°の2θ角でピークを有するXRPDパターンを特徴とする、請求項24に記載の化合物。
- 形態5は、16.7°、17.2°、18.1°、および22.9°の2θ角でピークを有するXRPDパターンを特徴とする、請求項24に記載の化合物。
- 形態5は、(VI−i)〜(VI−iv)のうちの少なくとも2つを特徴とする、請求項24に記載の化合物:
(VI−i)16.7°および22.9°の2θ角でピークを有するXRPDパターン、
(VI−ii)実質的に、図13に示されるDSCプロファイル、
(VI−iii)実質的に、図13に示されるTGAプロファイル。 - 前記結晶形態は形態7である、請求項1に記載の化合物。
- 形態7は、15.4°、17.3°、19.6°、および22.5°の2θ角でピークを有するXRPDパターンを特徴とする、請求項28に記載の化合物。
- 形態7は、10.0°、15.4°、16.6°、17.3°、18.0°、18.3°、19.6°、22.0°、および22.5°の2θ角でピークを有するXRPDパターンを特徴とする、請求項28に記載の化合物。
- 形態7は、(VII−i)〜(VII−iii)のうちの少なくとも2つを特徴とする、請求項28に記載の化合物:
(VII−i)15.4°、17.3°、19.6°、および22.5°の2θ角でピークを有するXRPDパターン、
(VII−ii)実質的に、図15に示されるDSCプロファイル、
(VII−iii)実質的に、図15に示されるTGAプロファイル。 - 請求項1〜31のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される担体もしくは希釈剤と、を含む、薬学的組成物。
- 治療を必要とする患者における癌の治療に使用するための、請求項1〜31のいずれかに記載の化合物。
- 前記癌は、白血病またはリンパ腫である、請求項33に記載の化合物。
- 治療を必要とする患者における癌を治療するための薬学的組成物であって、活性成分として請求項1〜31のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される担体もしくは希釈剤と、を含む、薬学的組成物。
- 前記癌は、白血病またはリンパ腫である、請求項35に記載の薬学的組成物。
- 癌の治療のための薬学的組成物の調製のための、請求項1〜31のいずれかに記載の化合物の使用。
- 前記癌は、白血病またはリンパ腫である、請求項37に記載の使用。
- 治療を必要とする患者における癌の治療のための、有効量の請求項1〜31のいずれかに記載の化合物の使用。
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