KR20170102381A - （（1ｓ，2ｓ，4ｒ）­4­｛4­〔（1ｓ)­2，3­디하이드로­1ｈ­인덴­1­일아미노〕­7ｈ­피롤로〔2，3­ｄ〕피리미딘­7­일｝­2­하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트의 하이드로클로라이드 염 - Google Patents

（（1ｓ，2ｓ，4ｒ）­4­｛4­〔（1ｓ)­2，3­디하이드로­1ｈ­인덴­1­일아미노〕­7ｈ­피롤로〔2，3­ｄ〕피리미딘­7­일｝­2­하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트의 하이드로클로라이드 염 Download PDF

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리누 초프라
마틴 이안 쿠퍼
마리안느 랭스톤
스티븐 피. 랭스톤
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Abstract

화학식( I )의 화합물: 이의 결정질 형태, 및 이의 용매화물; 약제학적으로 유효량으로 화학식( I )의 화합물, 또는 이의 결정질 형태, 또는 이의 용매화물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물; 및 E1 활성화 효소, 특히 NAE의 억제를 통해 개선될 수 있는 병리학적 용태, 예를 들면, 암을 비롯한 용태로 고통받는 환자의 치료를 위한, 또는 상기 용태를 대상으로 하는 화학식( I )의 화합물, 또는 이의 결정질 형태, 또는 이의 용매화물의 용도가 개시된다:
Figure pat00005
;
( I )

Description

（（1Ｓ，2Ｓ，4Ｒ）­4­｛4­〔（1Ｓ)­2，3­디하이드로­1Ｈ­인덴­1­일아미노〕­7Ｈ­피롤로〔2，3­Ｄ〕피리미딘­7­일｝­2­하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트의 하이드로클로라이드 염{HYDROCHLORIDE SALT OF （（1S,2S,4R）-4-｛4-〔（1S)-2,3-DIHYDRO-1H-INDEN-1-YLAMINO]-7H-PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDIN-7-YL｝-2-HYDROXYCYCLOPENTYL)METHYL SULFAMATE}
우선권
본 출원은 35 U.S.C.§119(e)하에 2009년 5월 14일에 출원된 U.S. 가특허출원 일련 번호 61/216,221의 권리를 주장하며, 상기 문헌은 전체가 참고문헌으로 포함된다.
분야
본 발명은 ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트( I )의 하이드로클로라이드 염:
Figure pat00001
;
( I )
이의 결정질 형태 및 이의 용매화물에 대한 것이다.
본 발명은 또한 화학식( I )의 화합물을 합성하는 과정에 대한 것이다. 본 발명은 또한 E1 활성화 효소 억제제로서의 화합물의 약제학적 용도, 이의 결정질 형태, 및 화학식( I )의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 대한 것이다.
배경
유비퀴틴-유사 분자(ubiquitin-like molecule, ubl)에 의한 단백질의 번역 후 변형(post-translational modification)은 세포 내의 중요한 조절 과정 중 하나이며, 세포 분열, 세포 신호전달 및 면역 반응을 비롯한 많은 생물학적 과정을 통제하는데 핵심적인 역할을 담당한다. Ubl은 ubl의 C-말단 글리신의 이소펩티드 연결을 통해 표적 단백질의 리신에 공유적으로 부착되는 작은 단백질이다. 유비퀴틴-유사 분자는 표적 단백질의 분자 표면을 바꾸고, 표적의 단백질-단백질 상호작용, 효소 활성, 안정성 및 세포 내 편재화(cellular localization)와 같은 특성들에 영향을 줄 수 있다.
유비퀴틴 및 다른 ubl들은 ubl의 C-말단 글리신에 아실-아데닐레이트 중간체의 형성을 촉매화하는 특이적 E1 효소에 의해 활성화된다. 활성화된 ubl 분자는 이후 티오에스테르 결합 중간체의 형성을 통해 E1 효소 내의 촉매적 시스테인 잔기로 이동된다. E1-ubl 중간체와 E2가 연합해서, ubl이 E2의 활성 부위 시스테인으로 이동하는 티오에스테르 교환이 일어난다. Ubl은 이후 표적 단백질의 리신 곁사슬의 아미노 기와 이소펩티드 결합을 형성하여 직접 또는 E3 리가아제의 도움으로 표적 단백질에 접합된다.
E1 활성화 효소 표적화는 세포 분열 및 세포 신호전달의 완전성(integrity)을 유지하기 위해 중요한 여러가지 생화학적 경로와 상호작용할 수 있는 독자적인 기회를 제공한다. E1 활성화 효소는 ubl 접합 경로의 첫 단계에서 기능하고; 따라서, E1 활성화 효소의 억제가 ubl 변형의 후속 생물학적 결과를 특수하게 조절할 것이다. 그러므로, 이들 활성화 효소의 억제, 그리고 그 결과로 생긴 ubl-접합의 후속 효과의 억제는 질환 메커니즘에 중요한 세포 분열, 세포 신호전달, 및 세포 생리의 여러 양태의 완전성에 개입하는 방법을 대표한다. 따라서, 다양한 세포 기능의 조절자로서 UAE, NAE, 및 SAE와 같은 E1 효소는 질환 및 장애의 치료에 신규한 접근법을 규명하기 위해 잠재적으로 중요한 치료의 표적이다.
Langston S. et al., Intl. App. Pub. No. WO 07/092213 및 Langston S. et al., U.S. App. Pub. No. 2007/0191293는 E1 활성화 효소, 특히 NAE의 효과적인 억제제인 화합물을 개시하며, 상기 문서는 본 명세서에 전체가 참고문헌으로 포함된다. 상기 화합물은 시험관내(in vitro) 및 생체내(in vivo)의 E1 활성을 억제하는데 유용하며, 세포 증식의 장애, 특히 암(cancer), 및 E1 활성과 연관된 다른 장애를 치료하는데 유용하다. Langston et al.에 기재된 화합물의 한 부류는 4-치환된 ((1S, 2S, 4R)-2-하이드록시-4-{7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}사이클로펜틸)메틸 설파메이트이다. Armitage I. et al., U.S. App. Pub. No. 2009/0036678는 ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트를 비롯한 ((1S, 2S, 4R)-2-하이드록시-4-{7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}사이클로펜틸)메틸 설파메이트의 제조 방법을 개시하며, 상기 문서는 본 명세서에 전체가 참고문헌으로 포함된다. 이 화합물은 선별적인 NAE 억제제인 것으로 보고되었다. 예를 들면, Soucy, T.A., et al., Nature, 2009, 458, 732-737를 참조하라(여기서 화합물은 MLN4924로 지칭됨).
이들 출원은 추가적으로 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 암과 같은 증식적인 질환을 비롯한 질환, 장애, 또는 E1 활성화 효소, 특히 NAE와 연관된 용태의 치료 또는 치유 방법을 개시한다.
((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트( II )가 Intl. App. Pub. No. WO 07/092213, U.S. App. Pub. No. 2007/0191293, 및 U.S. App. Pub. No. 2009/0036678에 개시된다. ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트의 포타슘 염이 Intl. App. Pub. No. WO 07/092213 및 U.S. App. Pub. No. 2007/0191293에 개시된다.
Figure pat00002
( II )
약제학적 조성물의 대규모 제조는 화학자 및 화학 공학자에게 많은 어려움을 제기한다. 이들 어려움의 대부분이 대량의 시약의 취급 및 대규모의 반응의 통제와 관련되는 반면, 최종 생성물의 취급은 최종 활성 생성물 그 자체의 성질과 연관된 특수한 어려움을 제기한다. 생성물은 고수율로 제조되어야 하며, 안정하고 쉽게 분리되어야 하는 것뿐 아니라 이 생성물이 궁극적으로 사용될 수 있는 약제학적 제조물의 유형에 적절한 특성들을 지녀야 한다. 합성, 분리, 벌크 저장(bulk storage), 약제학적 제형화 및 장기 저장을 비롯한 제조 과정의 각 단계 동안 약제학적 제조물의 활성 성분의 안정성이 고려되어야 한다. 이들 각각의 단계는 온도 및 습도의 여러 환경적 조건에 영향받을 수 있다.
약제학적 조성물의 제조에 사용되는 약제학적으로 활성인 물질은 가능한한 순수해야 하며 장기 저장에 있어서 여러 환경적인 조건하에 이들의 안정성이 보장되어야 한다. 이들 특성은 약제학적 조성물의 의도하지 않은 분해 생성물의 발생을 방지하는데 유용하며, 상기 분해 생성물은 잠재적으로 독성이거나 단순히 조성물의 효능을 감소시킬 수 있다.
약제학적 화합물의 대규모 제조에 관한 주된 관심사는 활성 물질이 일관된 처리 파라미터 및 약제학적 품질을 보장하는 안정한 결정질 형태를 가져야 한다는 것이다. 만약 불안정한 결정질 형태가 사용되면, 결정 형태는 제조 및/또는 저장 동안 변할 수 있어, 품질 관리 문제 및 제형의 불균질함을 가져올 수 있다. 이러한 변화는 제조 과정의 재현성에 영향을 줄 수 있고, 따라서 약제학적 조성물의 제형에 요구되는 높은 품질 및 엄격한 조건에 못 미치는 최종 제형이 만들어질 수 있다. 이 점에서, 약제학적 조성물의 물리적 및 화학적 안정성을 개선시킬 수 있는, 고체 상태로의 임의의 변화는 동일한 약제의 덜 안정한 형태에 비해 상당한 이익을 제공한다는 점을 일반적으로 유념해야 한다.
화합물이 용액 또는 슬러리로부터 결정화되는 경우, 화합물은 "다형성(polymorphism)"으로 지칭되는 특성인 상이한 공간 격자 배열로 결정화될 수 있다. 각각의 결정 형태는 "다형체(polymorph)"이다. 소정의 물질의 다형체가 동일한 화학적 조성을 가지는 한편, 용해성, 해리, 진밀도(true density), 용해, 비등점, 결정 모양, 압밀 행태, 유동 특성, 및/또는 고체 상태 안정성과 같은 하나 이상의 물리적 특성과 관련하여 서로 달라질 수 있다.
위에서 일반적으로 기재한 바와 같이, 약제의 다형성 행태는 약학 및 약리학에서 매우 중요할 수 있다. 다형체에 의해 나타나는 물리적 특성의 차이는 저장 안정성, 압축률 및 밀도(제형 및 생성물 제조에 중요함)와 같은 실용적 파라미터, 및 용해율(생체이용성을 결정하는 중요한 요인)에 영향을 미친다. 안정성의 차이는 화학적 반응성(예를 들면, 제형이 한 다형체인 경우 다른 다형체인 경우보다 더욱 빠르게 변색되는 것과 같은 차등 산화(differential oxidation)) 또는 기계적 변화(예를 들면, 동역학적으로 선호되는 다형체가 열역학적으로 더욱 안정한 다형체로 전환되면서 정제(tablets)가 저장중에 부서짐) 또는 둘 모두(예를 들면, 한 다형체의 정제가 높은 습도에서 더욱 부서지기 쉬움)의 변화로 인해 발생할 수 있다. 또한, 결정의 물리적 특성은 처리 과정에서 중요할 수 있다: 예를 들면, 한 다형체는 응집하는 고체 형태를 야기하고 고체 취급의 어려움을 증가시킬 수 있는, 용매화물을 더욱 쉽게 형성할 수 있거나, 불순물이 없도록 여과하고 세척하기 어려울 수 있다(즉, 입자 모양 및 크기 분포가 다른 것과 비교할 때 한 다형체 간에 상이할 수 있음).
개선된 화학적 및 물리적 특성을 가지는 약제 제형이 요구되는 반면, 이러한 제형을 위해 존재하는 분자의 신규한 약제 형태(예를 들면, 다형체)를 제조하는 예측가능한 방법은 존재하지 않는다. 이들 신규한 형태는 제조 및 조성물 사용에 공통되는 환경의 범위에 걸쳐 물리적 특성의 일관성을 제공할 수 있을 것이다. 따라서, 시험관내(in vitro) 및 생체내(in vivo)에서 E1 활성을 억제하는 데 유용하고, 세포 증식성 장애, 특히 암, 및 E1 활성과 관련한 다른 장애를 치료하는데 유용하여, 대규모의 제조 및 제형화를 위해 적절한 특성을 가지는 신규한 약제 형태에 대한 수요가 존재한다.
본 발명은 화학식( I )의 ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트의 하이드로클로라이드 염, 이의 결정질 형태, 및 이의 용매화물에 대한 것이다. 이들 형태는 대규모의 제조, 약제학적 제형화, 및/또는 저장에 유용한 특성을 가진다. 본 발명은 또한 상기 하이드로클로라이드 염, 또는 이의 결정질 형태, 또는 이의 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물; 및 본 명세서에 기재된 여러가지 질환, 장애 또는 용태의 치료를 위한, 상기 하이드로클로라이드 염, 또는 이의 결정질 형태, 또는 이의 용매화물의 사용 방법에 대한 것이다.
발명의 일부 구체예는 ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트( I )의 하이드로클로라이드 염에 대한 것이며, 여기서 하이드로클로라이드 염은 결정질 형태이고, 가능한 결정질 형태가 본 명세서에 기재되어 있다.
발명의 일부 구체예는 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물; 및 ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트( I )의 하이드로클로라이드 염, 또는 이의 결정질 형태, 또는 이의 용매화물에 대한 것이다.
발명의 일부 구체예는 상기 약제학적 조성물에 대한 것이며, 여기서 하이드로클로라이드 염은 결정질 형태이고, 가능한 결정질 형태가 본 명세서에 기재되어 있다.
발명의 일부 구체예는 유효량의 ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트( I )의 하이드로클로라이드 염, 또는 이의 결정질 형태, 또는 이의 용매화물을 투여하여 E1 활성화 효소 억제제를 필요로 하는 개체, 예를 들면, 암을 가진 개체를 치료하는 방법에 대한 것이다. 발명의 일부 구체예는 상기 방법에 대한 것이며, 여기서 하이드로클로라이드 염은 결정질 형태이고, 가능한 결정질 형태가 본 명세서에 기재되어 있다.
발명의 일부 구체예는 ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트( I )의 하이드로클로라이드 염, 또는 이의 결정질 형태, 또는 이의 용매화물을 제조하는 방법에 대한 것이다. 발명의 일부 구체예는 상기 방법을 안내하며, 여기서 하이드로클로라이드 염은 결정질 형태이고, 가능한 결정질 형태가 본 명세서에 기재되어 있다.
본 발명은 다음의 도면 및 하기의 상세한 설명을 보조로 하여 더욱 완벽하게 논의될 것이다.
암에 치료효과가 있는 ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트( I )의 하이드로클로라이드 염, 또는 이의 결정질 형태, 또는 이의 용매화물을 제조하는 신규한 제조방법을 제공한다.
이어지는 설명에서, "XRPD"은 X-선 분말 회절을 의미하고, "DSC"은 시차 주사 열량측정을 의미하고, "TGA"은 열중량 분석을 의미한다.
도 1은 ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트 하이드로클로라이드 형태 1의 XRPD 패턴이다.
도 2는 ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트 하이드로클로라이드 형태 1에 대한 DSC 프로파일이다.
도 3은 ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트 하이드로클로라이드 형태 1에 대한 TGA 프로파일이다.
도 4는 ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트 하이드로클로라이드 형태 2의 XRPD 패턴이다.
도 5는 ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트 하이드로클로라이드 형태 2에 대한 DSC/ TGA 프로파일이다.
도 6은 ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트 하이드로클로라이드 형태 3A의 XRPD 패턴이다.
도 7은 ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트 하이드로클로라이드 형태 3A에 대한 DSC/ TGA 프로파일이다.
도 8은 ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트 하이드로클로라이드 형태 3B의 XRPD 패턴이다.
도 9는 ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트 하이드로클로라이드 형태 3B에 대한 DSC/ TGA 프로파일이다.
도 10은 ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트 하이드로클로라이드 형태 3C의 XRPD 패턴이다.
도 11은 ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트 하이드로클로라이드 형태 3C에 대한 DSC/ TGA 프로파일이다.
도 12는 ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트 하이드로클로라이드 형태 5의 XRPD 패턴이다.
도 13은 ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트 하이드로클로라이드 형태 5에 대한 DSC/ TGA 프로파일이다.
도 14는 ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트 하이드로클로라이드 형태 7의 XRPD 패턴이다.
도 15는 ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트 하이드로클로라이드 형태 7에 대한 DSC/ TGA 프로파일이다.
상세한 설명
정의 및 약어
상기 및 명세서 전반에 걸쳐 사용된 다음의 용어들은 다르게 지시되지 않는 한 다음의 의미들을 가지는 것으로 이해되어야 할 것이다.
용어 "하이드로클로라이드 염" 및 "HCl 염" 및 "((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트.HCl"은 상호교환적으로 사용되며 화학식( I )의 구조를 가지는 ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트의 하이드로클로라이드 염을 기술한다.
용어 "형태 1" 및 "((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트 하이드로클로라이드 형태 1"은 상호교환적으로 사용되며, 일부 구체예에서 도 1, 2 및 3에 나타난 데이터로 특징지어지는 ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트의 하이드로클로라이드 염의 형태 1을 기술한다.
용어 "형태 2" 및 "((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트 하이드로클로라이드 형태 2" 및 "((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트 하이드로클로라이드 하이드레이트"은 상호교환적으로 사용되며, 일부 구체예에서 도 4 및 5에 나타난 데이터로 특징지어지는 ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트의 하이드로클로라이드 염의 하이드레이트로서의 형태 2를 기술한다.
용어 "형태 3A" 및 "((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트 하이드로클로라이드 형태 3A" 및 "((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트 하이드로클로라이드 에탄올 용매화물"은 상호교환적으로 사용되며, 일부 구체예에서 도 6 및 7에 나타난 데이터로 특징지어지는 ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트의 하이드로클로라이드 염의 에탄올 용매화물로서의 형태 3A를 기술한다.
용어 "형태 3B" 및 "((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트 하이드로클로라이드 형태 3B" 및 "((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트 하이드로클로라이드 에틸 아세테이트 용매화물"은 상호교환적으로 사용되며, 일부 구체예에서 도 8 및 9에 나타난 데이터로 특징지어지는 ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트의 하이드로클로라이드 염의 에틸 아세테이트 용매화물로서의 형태 3B를 기술한다.
용어 "형태 3C" 및 "((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트 하이드로클로라이드 형태 3C" 및 "((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트 하이드로클로라이드 메틸 에틸 케톤 용매화물"은 상호교환적으로 사용되며, 일부 구체예에서 도 10 및 11에 나타난 데이터로 특징지어지는 ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트의 하이드로클로라이드 염의 메틸 에틸 케톤 용매화물로서의 형태 3C를 기술한다.
용어 "형태 5" 및 "((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트 하이드로클로라이드 형태 5" 및 "((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트 하이드로클로라이드 테트라하이드로푸란 용매화물"은 상호교환적으로 사용되며, 일부 구체예에서 도 12 및 13에 나타난 데이터로 특징지어지는 ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트의 하이드로클로라이드 염의 테트라하이드로푸란 용매화물로서의 형태 5를 기술한다.
용어 "형태 7" 및 "((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트 하이드로클로라이드 형태 7" 및 "((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트 하이드로클로라이드 디옥산 용매화물"은 상호교환적으로 사용되며, 일부 구체예에서 도 14 및 15에 나타난 데이터로 특징지어지는 ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트의 하이드로클로라이드 염의 디옥산 용매화물로서의 형태 7을 기술한다.
본 명세서에서 사용된, "결정질"은 구성하는 원자, 분자, 또는 이온이 규칙적으로 정연하게 쌓이고, 매우 규칙적인 화학적 구조를 가지는 3차원적 패턴이 반복되는 고체를 가리킨다. 특히, 결정질 하이드로클로라이드 염은 하이드로클로라이드 염의 하나 이상의 결정질 형태로서 생성될 수 있다. 본 출원의 목적을 위해, 용어 "결정질 형태" 및 "다형체"는 동의어이다; 용어는 상이한 특성(예를 들면, 상이한 XRPD 패턴, 상이한 DSC 스캔 결과)을 가지는 결정들을 서로 구별한다. 유사다형체(Pseudopolymorph)는 전형적으로 물질의 여러 상이한 용매화물들이고, 따라서 이들의 특성은 각각 서로 다르다. 따라서, 본 명세서에서 하이드로클로라이드 염의 별개의 다형체 및 유사다형체는 각각 별개의 결정질 형태로 간주된다.
"실질적으로 결정질인"은 적어도 특정한 중량 백분율로 결정질인 하이드로클로라이드 염을 가리킨다. 특정한 중량 백분율은 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 및 99.9%를 포함한다. 일부 구체예에서, 실질적으로 결정질은 적어도 70%로 결정질인 하이드로클로라이드 염을 가리킨다. 일부 구체예에서, 실질적으로 결정질은 적어도 80%로 결정질인 하이드로클로라이드 염을 가리킨다. 일부 구체예에서, 실질적으로 결정질은 적어도 85%로 결정질인 하이드로클로라이드 염을 가리킨다. 일부 구체예에서, 실질적으로 결정질은 적어도 90%로 결정질인 하이드로클로라이드 염을 가리킨다. 일부 구체예에서, 실질적으로 결정질은 적어도 95%로 결정질인 하이드로클로라이드 염을 가리킨다.
용어 "용매화 또는 용매화된"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자의 물리적 화합을 의미한다. 상기 물리적 화합은 수소 결합을 포함한다. 특정한 예에서 용매화물은 예를 들면 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 포함되는 경우 분리될 수 있을 것이다. "용매화 또는 용매화된"은 용액-상 및 분리가능한 용매화물 모두를 포함한다. 대표적인 용매화물은 예를 들면, 하이드레이트, 에탄올레이트, 및 메탄올레이트를 포함한다.
용어 "하이드레이트"는 용매 분자가 규정된 화학량론적인 양으로 존재하는 H2O인 용매화물을 가리키며, 예를 들면, 헤미하이드레이트, 모노하이드레이트, 디하이드레이트, 및 트리하이드레이트를 포함한다.
용어 "혼합물"은 조합의 상-상태(예를 들면, 액체 또는 액체/ 결정질)와는 상관없이 조합된 요소의 혼합을 가리킨다.
용어 "접종(seeding)"은 결정화를 개시하기 위해 결정질 물질을 용액 또는 혼합물에 첨가하는 것을 가리킨다.
한 양태에서, 본 발명은 화합물 ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트, 또는 이의 결정질 형태, 또는 이의 용매화물의 하이드로클로라이드 염과 관련된다. 따라서, 본 발명은 화합물( I ):
Figure pat00003
( I )
또는 이의 결정질 형태, 또는 이의 용매화물을 제공한다.
본 명세서는 ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트(I)의 하이드로클로라이드 염의 결정질 형태를 기술하기 위한 특징적인 정보의 조합을 제공한다. 그러나, 이러한 특정 형태가 소정의 조성물에 존재하는지 당업자가 결정하는데 모든 이들 정보가 요구되는 것은 아니며, 특정 형태의 결정은 특정 형태의 존재를 규명하는데 당업자가 충분하다고 인식할 수 있는 일부의 특징적인 정보를 이용하여 달성될 수 있고, 예를 들면, 심지어 단일 식별 피크로도 당업자가 이러한 특정 형태가 존재한다고 확인하기에 충분할 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
하이드로클로라이드 염은 이를 대규모의 약제학적 제형 제조에 적절하게 만드는 특성을 가진다. 단지 부분적으로 결정질인 것이 발견된 ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트의 포타슘 염과는 다르게, 하이드로클로라이드 염은 본 명세서에 기재된 독자적인 결정질 형태로 존재하며, 따라서 물리적 특성의 일관성을 제공한다. 또한, 하이드로클로라이드 염의 형태 1 및 형태 2는 ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트의 포타슘 염보다 저장에 있어서 증가된 안정성을 나타낸다.
발명의 일부 구체예는 하이드로클로라이드 염의 적어도 특정 중량 백분율이 결정질인 하이드로클로라이드 염으로 지시된다. 일부 구체예에서, 하이드로클로라이드 염은 실질적으로 결정질이다. 결정질 또는 실질적으로 결정질인 하이드로클로라이드 염의 비-제한적 실시예는 하이드로클로라이드 염의 결정질 형태 또는 상이한 결정질 형태의 혼합물을 포함한다. 또한 발명의 일부 구체예는 적어도 특정 중량 백분율의 하이드로클로라이드 염이 결정질인 하이드로클로라이드 염이며, 이는 특정 중량 백분율이 하이드로클로라이드 염으로부터 하나 이상의 지정된 결정질 형태를 배제한다. 특정 중량 백분율은 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 및 99.9%를 포함한다. 하이드로클로라이드 염의 특정 중량 백분율이 결정질인 경우, 하이드로클로라이드 염의 나머지 부분은 하이드로클로라이드 염의 무정형 형태이다.
본 발명의 다른 구체예는 결정질 형태, 또는 실질적으로 결정질 형태인 하이드로클로라이드 염을 지시한다. 결정질 형태는 특정 중량 백분율의 결정질 하이드로클로라이드 염일 수 있다. 특정 중량 백분율은 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 및 99.9%를 포함한다. 하이드로클로라이드 염의 특정 중량 백분율이 지정된 결정질 형태인 경우에, 하이드로클로라이드 염의 나머지 부분은 하이드로클로라이드 염의 무정형 형태, 및 지정된 결정질 형태를 제외한 하이드로클로라이드 염의 하나 이상의 결정질 형태의 일부 조합이다. 일부 구체예에서, 하이드로클로라이드 염은 적어도 90 중량%로 결정질 형태이다. 일부 구체예에서, 하이드로클로라이드 염은 적어도 95 중량%로 결정질 형태이다. 일부 구체예에서, 하이드로클로라이드 염은 적어도 80 중량%로 결정질 형태이다. 일부 구체예에서, 하이드로클로라이드 염은 적어도 85 중량%로 결정질 형태이다.
다음의 하이드로클로라이드 염의 설명에서, 본 발명의 구체예는 본 명세서에 논의된 하나 이상의 특성을 특징으로 하는 특정 하이드로클로라이드 염의 결정질 형태와 관련하여 기재될 수 있다. 결정질 형태를 특징짓는 설명은 또한 결정질 하이드로클로라이드 염에 존재할 수 있는 상이한 결정질 형태의 혼합물을 기술하기 위해 사용될 수 있다. 그러나, 하이드로클로라이드 염의 특정 결정질 형태는 또한 특정 결정질 형태의 언급과 관련하거나 상관없이 본 명세서에 기재된 다형체의 하나 이상의 특성을 특징으로 할 수 있다.
명서서 및 청구 범위 전반에 걸쳐, 하이드로클로라이드 염의 결정질 형태가 각도 2θ로 소정의 하나 이상의 XRPD 피크를 이용하여 식별되는 경우, 각각의 2θ 값은 소정의 값 ±0.2 도를 의미하는 것으로 이해된다.
명서서 및 청구 범위 전반에 걸쳐, 하이드로클로라이드 염의 결정질 형태가 DSC 프로파일 중에서 하나 이상의 온도(예를 들면, 흡열 전이의 시작, 용융, 등)를 이용하여 식별되는 경우, 각각의 온도값은 소정의 값 ±2℃를 의미하는 것으로 이해된다.
형태 1
도 1는 Cu Kα 조사(radiation)를 이용하여 얻어진, 하이드로클로라이드 염의 형태 1의 X-선 분말 회절( XRPD ) 패턴을 나타낸다. 도 1에서 확인되는 피크는 표 1에 나열된 것들을 포함한다.
각도
2θ˚ 		강도
%
7.3 13.1
9.573 79.6
13.643 100
14.532 24.4
14.8 19.4
16.476 13.4
16.976 9.3
17.325 11.3
18.002 11.3
19.084 31.7
20.103 13.6
21.069 8.8
21.743 11.8
23.677 19.9
일부 구체예에서, 형태 1은 9.6˚, 13.6˚ 및 19.1˚의 2θ 각도에서 피크를 가지는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 형태 1은 9.6˚, 13.6˚, 14.5˚, 19.1˚ 및 23.7˚의 2θ 각도에서 피크를 가지는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 형태 1은 7.3˚, 9.6˚, 13.6˚, 14.5˚, 14.8˚, 16.5˚, 17.0˚, 17.3˚, 18.0˚, 19.1˚, 20.1˚, 21.1˚, 21.7˚ 및 23.7˚의 2θ 각도에서 피크를 가지는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 형태 1은 실질적으로 도 1에 나타난 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
도 2는 하이드로클로라이드 염의 형태 1의 시차 주사 열량계법(DSC) 프로파일을 나타낸다. DSC 그래프는 샘플로부터 온도의 기능으로서 열 흐름을 도시하며, 온도 비율 변화는 약 10 ℃/min이다. 일부 구체예에서, 형태 1은 실질적으로 도 2에 나타난 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 한다.
도 3은 하이드로클로라이드 염의 형태 1의 열중량 분석(TGA) 프로파일을 나타낸다. TGA 프로파일은 샘플로부터 온도의 함수로서 중량 손실 백분율을 도시하며, 온도 비율 변화는 약 10 ℃/min이다. 일부 구체예에서, 형태 1은 실질적으로 도 3에 나타난 바와 같은 TGA 프로파일을 특징으로 한다.
본 명세서에 기재된 하이드로클로라이드 염의 형태 1은 물에서 약 7.8 mg/mL의 용해성을 가진다. 수득된 용액은 약 2.33의 pH를 가진다.
일부 구체예에서, 형태 1은 다음의 특징 (I-i)-(I-iv) 중에서 적어도 두 가지를 특징으로 한다:
(I-i) 9.6˚, 13.6˚ 및 19.1˚의 2θ 각도에서 피크를 가지는 XRPD 패턴;
(I-ii) 실질적으로 도 2에 나타난 바와 같은 DSC 프로파일;
(I-iii) 실질적으로 도 3에 나타난 바와 같은 TGA 프로파일;
(I-iv) 물에서 약 7.8 mg/mL의 용해성.
일부 구체예에서, 형태 1은 특징 (I-i)-(I-iv) 중에서 적어도 세 가지를 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 형태 1은 특징 (I-ii)-(I-iv) 중에서 적어도 하나 및 특징 (I-v) 9.6˚, 13.6˚, 14.5˚, 19.1˚ 및 23.7˚의 2θ 각도에서 피크를 가지는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
형태 2
도 4는 Cu Kα 조사를 이용하여 얻어진, 하이드로클로라이드 염의 형태 2의 XRPD 패턴을 나타낸다. 도 4에서 확인되는 피크는 표 2에 나열된 것들을 포함한다.
각도
2θ˚ 		강도
%
8.66 58.2
11.32 3.6
11.86 15.4
12.46 3.5
14.91 14.5
15.52 6.1
17.29 5.8
18.16 73.9
18.50 13.8
18.70 12.4
19.41 28.0
19.95 13.0
20.12 14.2
20.31 13.9
21.39 11.1
21.67 9.9
22.62 8.4
23.27 9.8
23.75 100
24.01 10.5
24.33 28.8
25.00 16.2
25.28 16.4
25.61 15.6
26.82 8.3
27.51 28.4
28.25 11.1
28.93 5.8
29.59 17.6
30.00 15.0
31.09 15.4
32.80 18.3
일부 구체예에서, 형태 2는 8.7˚, 18.2˚ 및 23.8˚의 2θ 각도에서 피크를 가지는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 형태 2는 8.7˚, 18.2˚, 19.4˚, 23.8˚, 24.3˚ 및 27.5˚의 2θ 각도에서 피크를 가지는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 형태 2는 8.7˚, 11.3˚, 11.9˚, 12.5˚, 14.9˚, 15.5˚, 17.3˚, 18.2˚, 18.5˚, 18.7˚, 19.4˚, 20.0˚, 20.1˚, 20.3˚, 21.4˚, 21.7˚, 22.6˚, 23.3˚, 23.8˚, 24.0˚, 24.3˚, 25.0˚, 25.3˚, 25.6˚, 26.8˚, 27.5˚, 28.3˚, 28.9˚, 29.6˚, 30.0˚, 31.1˚ 및 32.8˚의 2θ 각도에서 피크를 가지는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 형태 2는 실질적으로 도 4에 나타난 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
도 5는 하이드로클로라이드 염의 형태 2의 DSC 프로파일을 나타낸다. DSC 그래프는 샘플로부터 온도의 함수로서 열 흐름을 도시하며, 온도 비율 변화는 약 10 ℃/min이다. 일부 구체예에서, 형태 2는 시작 온도 151 ℃를 가지고, 161.6 ℃에서 융용을 갖는 흡열 전이, 이후 169 ℃에서 융용을 갖는 발열 전이를 특징으로 하는 DSC 프로파일을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 형태 2는 실질적으로 도 5에 나타난 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 한다.
도 5는 또한 하이드로클로라이드 염의 형태 2의 TGA 프로파일을 나타낸다. TGA 프로파일은 샘플로부터 온도의 함수로서 중량 손실 백분율을 도시하며, 온도 비율 변화는 약 10 ℃/min이다. 도 5에 나타난 손실 중량은 온도가 25 ℃에서 125 ℃로 변하면서 샘플의 약 3.4 중량%이 손실됨을 나타낸다. 일부 구체예에서, 형태 2는 실질적으로 도 5에 나타난 바와 같은 TGA 프로파일을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 형태 2는 다음의 특징 (II-i)-(II-iii) 중에서 적어도 두 가지를 특징으로 한다:
(II-i) 8.7˚, 18.2˚ 및 23.8˚의 2θ 각도에서 피크를 가지는 XRPD 패턴;
(II-ii) 실질적으로 도 5에 나타난 바와 같은 DSC 프로파일;
(II-iii) 실질적으로 도 5에 나타난 바와 같은 TGA 프로파일.
일부 구체예에서, 형태 2는 특징 (II-i)-(II-iii) 중에서 세 가지 모두를 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 형태 2는 특징 (II-ii) 및 (II-iii) 및 특징 (II-iv) 8.7˚, 18.2˚, 19.4˚, 23.8˚, 24.3˚ 및 27.5˚의 2θ 각도에서 피크를 가지는 XRPD 패턴 중에서 적어도 하나를 특징으로 한다.
형태 3A
도 6은 Cu Kα 조사를 이용하여 얻어진, 하이드로클로라이드 염의 형태 3A의 XRPD 패턴을 나타낸다. 확인되는 피크는 표 3에 나열된 것들을 포함한다.
각도
2θ˚ 		강도
%
6.97 14.5
8.69 26.9
10.87 53.4
11.99 29.9
13.05 10.8
13.94 26.2
14.59 51.9
16.88 48.3
17.24 30.9
17.48 28.5
19.51 67.8
20.71 32.5
20.95 30.7
22.34 30.2
22.79 30.7
23.11 18.0
23.98 100.0
24.60 21.3
25.53 21.6
25.90 35.8
28.06 23.1
28.46 12.2
28.72 25.7
29.08 11.4
29.41 16.0
32.00 11.9
32.72 10.5
34.14 9.2
34.36 8.3
일부 구체예에서, 형태 3A는 10.9˚, 14.6˚, 19.5˚ 및 24.0˚의 2θ 각도에서 피크를 가지는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 형태 3A는 10.9˚, 14.6˚, 16.9˚, 19.5˚, 24.0˚ 및 25.9˚의 2θ 각도에서 피크를 가지는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 형태 3A는 7.0˚, 8.7˚, 10.9˚, 12.0˚, 13.0˚, 13.9˚, 14.6˚, 16.9˚, 17.2˚, 17.5˚, 19.5˚, 20.7˚, 21.0˚, 22.3˚, 22.8˚, 23.1˚, 24.0˚, 24.6˚, 25.5˚, 25.9˚, 28.1˚, 28.5˚, 28.7˚, 29.1˚, 29.4˚, 32.0˚, 32.7˚, 34.1˚ 및 34.4˚의 2θ 각도에서 피크를 가지는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 형태 3A는 실질적으로 도 6에 나타난 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
도 7은 하이드로클로라이드 염의 형태 3A의 DSC 프로파일을 나타낸다. DSC 그래프는 샘플로부터 온도의 함수로서 열 흐름을 도시하며, 온도 비율 변화는 약 10 ℃/min이다. 일부 구체예에서, 형태 3A는 시작 온도 99.9 ℃를 가지고, 108.8 ℃에서 융용을 갖는 흡열 전이를 특징으로 하는 DSC 프로파일을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 형태 3A는 실질적으로 도 7에 나타난 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 한다.
도 7은 또한 하이드로클로라이드 염의 형태 3A의 TGA 프로파일을 나타낸다. TGA 프로파일은 샘플로부터 온도의 함수로서 중량 손실 백분율을 도시하며, 온도 비율 변화는 약 10 ℃/min이다. 도 7에 보여진 손실 중량은 온도가 25 ℃ 에서 220 ℃로 변하면서 샘플의 약 9.2 중량%이 손실됨을 나타낸다. 이는 약 1.1 몰의 에탄올 손실과 상응하며, 형태 3A이 용매화물임을 알려준다. 일부 구체예에서, 형태 3A는 실질적으로 도 7에 나타난 바와 같은 TGA 프로파일을 특징으로 한다.
일부 구체예에서, 형태 3A는 다음의 특징 (III-i)-(III-iii) 중에서 적어도 두 가지를 특징으로 한다:
(III-i) 10.9˚, 14.6˚, 19.5˚ 및 24.0˚의 2θ 각도에서 피크를 가지는 XRPD 패턴;
(III-ii) 실질적으로 도 7에 나타난 바와 같은 DSC 프로파일;
(III-iii) 실질적으로 도 7에 나타난 바와 같은 TGA 프로파일.
일부 구체예에서, 형태 3A는 특징 (III-i)-(III-iii) 중에서 세 가지 모두를 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 형태 3A는 특징 (III-ii) 및 (III-iii) 및 특징 (III-iv) 10.9˚, 14.6˚, 16.9˚, 19.5˚, 24.0˚ 및 25.9˚의 2θ 각도에서 피크를 가지는 XRPD 패턴 중에서 적어도 하나를 특징으로 한다.
형태 3B
도 8은 CuKα 조사를 이용하여 얻어진, 하이드로클로라이드 염의 형태 3B의 XRPD 패턴을 나타낸다. 도 8에서 확인되는 피크는 표 4에 나열된 것들을 포함한다.
각도
2θ˚ 		강도
%
7.01 12.7
8.75 24.6
10.77 89.5
11.93 15.7
13.02 11
14.04 13.7
14.48 42.3
16.91 73
17.25 31
17.47 21.2
19.34 49.1
20.56 37.2
20.85 22.1
21.16 50.5
22.16 26.1
22.52 18.6
23.02 32.3
23.25 23.5
23.72 100
24.01 76
24.51 14.3
25.15 13.8
25.72 23.7
27.64 10.1
28.33 30.8
28.75 46.8
29.24 17.7
29.95 14.6
34.50 14.7
40.55 7.8
일부 구체예에서, 형태 3B는 10.8˚, 16.9˚, 23.7˚ 및 24.0˚의 2θ 각도에서 피크를 가지는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 형태 3B는 10.8˚, 14.5˚, 16.9˚, 19.3˚, 21.2˚, 23.7˚, 24.0˚ 및 28.8˚의 2θ 각도에서 피크를 가지는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 형태 3B는 7.0˚, 8.8˚, 10.8˚, 11.9˚, 13.0˚, 14.0˚, 14.5˚, 16.9˚, 17.3˚, 17.5˚, 19.3˚, 20.6˚, 20.9˚, 21.2˚, 22.2˚, 22.5˚, 23.0˚, 23.3˚, 23.7˚, 24.0˚, 24.5˚, 25.6˚, 25.7˚, 27.6˚, 28.3˚, 28.8˚, 29.2˚, 30.0˚, 34.5˚ 및 40.6˚의 2θ 각도에서 피크를 가지는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 형태 3B는 실질적으로 도 8에 나타난 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
도 9는 하이드로클로라이드 염의 형태 3B의 DSC 프로파일을 나타낸다. DSC 그래프는 샘플로부터 온도의 함수로서 열 흐름을 도시하며, 온도 비율 변화는 약 10 ℃/min이다. 일부 구체예에서, 형태 3B는 실질적으로 도 9에 나타난 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 한다.
도 9는 또한 하이드로클로라이드 염의 형태 3B의 TGA 프로파일을 나타낸다. TGA 프로파일은 샘플로부터 온도의 함수로서 중량 손실 백분율을 도시하며, 온도 비율 변화는 약 10 ℃/min이다. 손실 중량은 온도가 25 ℃ 에서 250 ℃로 변하면서 샘플의 약 15.7 중량%이 손실됨을 나타낸다. 이는 약 1 몰의 에틸 아세테이트 손실과 상응하며, 형태 3B가 용매화물임을 알려준다. 일부 구체예에서, 형태 3B는 실질적으로 도 9에 나타난 바와 같은 TGA 프로파일을 특징으로 한다.
일부 구체예에서, 형태 3B는 다음의 특징 (IV-i)-(IV-iii) 중에서 적어도 두 가지를 특징으로 한다:
(IV-i) 10.8˚, 16.9˚, 23.7˚ 및 24.0˚의 2θ 각도에서 피크를 가지는 XRPD 패턴;
(IV-ii) 실질적으로 도 9에 나타난 바와 같은 DSC 프로파일;
(IV-iii) 실질적으로 도 9에 나타난 바와 같은 TGA 프로파일.
일부 구체예에서, 형태 3B는 특징 (IV-i)-(IV-iii) 중에서 세 가지 모두를 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 형태 3B는 특징 (IV-ii) 및 (IV-iii) 및 특징 (IV-iv) 10.8˚, 14.5˚, 16.9˚, 19.3˚, 21.2˚, 23.7˚, 24.0˚ 및 28.8˚의 2θ 각도에서 피크를 가지는 XRPD 패턴 중에서 적어도 하나를 특징으로 한다.
형태 3C
도 10은 CuKα 조사를 이용하여 얻어진, 하이드로클로라이드 염의 형태 3C의 XRPD 패턴을 나타낸다. 도 10에서 확인되는 피크는 표 5에 나열된 것들을 포함한다.
각도
2θ˚ 		강도
%
8.92 35.3
10.99 100.0
12.24 61.0
13.37 16.0
14.13 36.2
14.86 57.6
17.00 33.1
17.25 28.3
17.50 21.7
17.74 32.4
19.75 58.3
20.00 46.0
21.14 41.9
22.80 32.3
23.27 33.7
24.04 51.0
24.39 65.0
26.21 34.5
29.04 37.8
일부 구체예에서, 형태 3C는 11.0˚, 12.2˚ 및 24.4˚의 2θ 각도에서 피크를 가지는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 형태 3C는 11.0˚, 12.2˚, 14.9˚, 19.8˚, 24.0˚ 및 24.4˚의 2θ 각도에서 피크를 가지는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 형태 3C는 8.9˚, 11.0˚, 12.2˚, 13.4˚, 14.1˚, 14.9˚, 17.0˚, 17.3˚, 17.5˚, 17.7˚, 19.8˚, 20.0˚, 21.4˚, 22.8˚, 23.3˚, 24.0˚, 24.4˚, 26.2˚ 및 29.0˚의 2θ 각도에서 피크를 가지는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 형태 3C는 실질적으로 도 10에 나타난 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
도 11은 형태 3C의 DSC 프로파일을 나타낸다. DSC 그래프는 샘플로부터 온도의 함수로서 열 흐름을 도시하며, 온도 비율 변화는 약 10 ℃/min이다. 일부 구체예에서, 형태 3C는 시작 온도 116.0 ℃를 가지고, 133.0 ℃에서 융용을 갖는 흡열 전이를 특징으로 하는 DSC 프로파일을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 형태 3C는 실질적으로 도 11에 나타난 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 한다.
도 11은 또한 형태 3c의 TGA 프로파일을 나타낸다. TGA 프로파일은 샘플로부터 온도의 함수로서 중량 손실 백분율을 도시하며, 온도 비율 변화는 약 10 ℃/min이다. 손실 중량은 온도가 25 ℃ 에서 250 ℃로 변하면서 샘플의 약 11.5 중량%이 손실됨을 나타낸다. 이는 약 0.9 몰의 메틸 에틸 케톤 손실과 상응하며, 형태 3C가 용매화물임을 알려준다. 일부 구체예에서, 형태 3C는 실질적으로 도 11에 나타난 바와 같은 TGA 프로파일을 특징으로 한다.
일부 구체예에서, 형태 3C는 다음 특징 (V-i)-(V-iii) 중에서 적어도 두 가지를 특징으로 한다:
(V-i) 11.0˚, 12.2˚ 및 24.4˚의 2θ 각도에서 피크를 가지는 XRPD 패턴;
(V-ii) 실질적으로 도 11에 나타난 바와 같은 DSC 프로파일;
(V-iii) 실질적으로 도 11에 나타난 바와 같은 TGA 프로파일.
일부 구체예에서, 형태 3C는 특징 (V-i)-(V-iii) 중에서 세 가지 모두를 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 형태 3C는 특징 (V-ii) 및 (V-iii) 및 특징 (V-iv) 11.0˚, 12.2˚, 14.9˚, 19.8˚, 24.0˚ 및 24.4˚의 2θ 각도에서 피크를 가지는 XRPD 패턴 중에서 적어도 하나를 특징으로 한다.
형태 5
도 12는 CuKα 조사를 이용하여 얻어진, 하이드로클로라이드 염의 형태 5의 XRPD 패턴을 나타낸다. 도 12에서 확인되는 피크는 표 6에 나열된 것들을 포함한다.
각도
2θ˚ 		강도
%
3.72 25.6
9.15 20.5
10.79 25.2
11.49 25.6
12.82 19.8
14.06 37.0
14.69 19.4
16.68 58.9
17.24 43.0
18.11 41.5
18.94 26.1
19.34 35.3
20.96 39.7
22.92 100
23.74 29.1
24.63 35.3
24.95 35.6
28.02 27.0
일부 구체예에서, 형태 5는 16.7˚ 및 22.9˚의 2θ 각도에서 피크를 가지는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 형태 5는 16.7˚, 17.2˚, 18.1˚ 및 22.9˚의 2θ 각도에서 피크를 가지는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 형태 5는 3.7˚, 9.2˚, 10.8˚, 11.5˚, 12.8˚, 14.1˚, 14.7˚, 16.7˚, 17.2˚, 18.1˚, 18.9˚, 19.3˚, 21.0˚, 22.9˚, 23.7˚, 24.6˚, 25.0˚ 및 28.0˚의 2θ 각도에서 피크를 가지는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 형태 5는 실질적으로 도 12에 나타난 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
도 13은 하이드로클로라이드 염의 형태 5의 DSC 프로파일을 나타낸다. DSC 프로파일은 샘플로부터 온도의 함수로서 열 흐름을 도시하며, 온도 비율 변화는 약 10 ℃/min이다. 일부 구체예에서, 형태 5는 첫 번째 흡열 전이는 시작 온도 64.1 ℃를 가지고, 82.3 ℃에서 융용을 가지며, 두 번째 흡열 전이는 넓고 시작 온도 116.8 ℃를 가지는 두 개의 흡열 전이를 특징으로 하는 DSC 프로파일을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 형태 5는 실질적으로 도 13에 나타난 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 한다.
도 13은 또한 하이드로클로라이드 염의 형태 5의 TGA 프로파일을 나타낸다. TGA 프로파일은 샘플로부터 온도의 함수로서 중량 손실 백분율을 도시하며, 온도 비율 변화는 약 10 ℃/min이다. 손실 중량은 온도가 25 ℃ 에서 250 ℃로 변하면서 샘플의 약 18.3 중량%이 손실됨을 나타낸다. 이는 약 1.5 몰의 테트라하이드로푸란 손실과 상응하며, 형태 5가 용매화물임을 알려준다. 일부 구체예에서, 형태 5는 실질적으로 도 13에 나타난 바와 같은 TGA 프로파일을 특징으로 한다.
일부 구체예에서, 형태 5는 다음의 특징 (VI-i)-(VI-iii) 중에서 적어도 두 가지를 특징으로 한다:
(VI-i) 16.7˚ 및 22.9˚의 2θ 각도에서 피크를 가지는 XRPD 패턴;
(VI-ii) 실질적으로 도 13에 나타난 바와 같은 DSC 프로파일;
(VI-iii) 실질적으로 도 13에 나타난 바와 같은 TGA 프로파일.
일부 구체예에서, 형태 5는 특징 (VI-i)-(VI-iii) 중에서 세 가지 모두를 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 형태 5는 특징 (VI-ii) 및 (VI-iii) 및 특징 (VI-iv) 16.7˚, 17.2˚, 18.1˚ 및 22.9˚의 2θ 각도에서 피크를 가지는 XRPD 패턴 중에서 적어도 하나를 특징으로 한다.
형태 7
도 14는 CuKα 조사를 이용하여 얻어진, 하이드로클로라이드 염의 형태 7의 XRPD 패턴을 나타낸다. 도 14에서 확인되는 피크는 표 7에 나열된 것들을 포함한다.
각도
2θ˚ 		강도
%
8.98 17.3
10.01 33.8
13.48 29.7
14.07 21.8
15.40 49.4
15.94 22.1
16.57 30.5
17.29 43.8
17.97 31.3
18.33 38.9
19.60 47.5
20.14 20.7
20.79 27.2
22.03 33.5
22.48 100
23.43 13.7
23.93 17.6
24.28 17.0
24.61 13.5
26.87 19.6
27.36 11.1
27.79 17.5
28.32 17.0
일부 구체예에서, 형태 7은 15.4˚, 17.3˚, 19.6˚ 및 22.5˚의 2θ 각도에서 피크를 가지는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 형태 7은 10.0˚, 15.4˚, 16.6˚, 17.3˚, 18.0˚, 18.3˚, 19.6˚, 22.0˚ 및 22.5˚의 2θ 각도에서 피크를 가지는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 형태 7은 9.0˚, 10.0˚, 13.5˚, 14.1˚, 15.4˚, 15.9˚, 16.6˚, 17.3˚, 18.0˚, 18.3˚, 19.6˚, 20.1˚, 20.8˚, 22.0˚, 22.5˚, 23.4˚, 23.9˚, 24.3˚, 24.6˚, 26.9˚, 27.4˚, 27.8˚ 및 28.3˚의 2θ 각도에서 피크를 가지는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 형태 7은 실질적으로 도 14에 나타난 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
도 15는 하이드로클로라이드 염의 형태 7의 DSC 프로파일을 나타낸다. DSC 프로파일은 샘플로부터 온도의 함수로서 열 흐름을 도시하며, 온도 비율 변화는 약 10 ℃/min이다. 일부 구체예에서, 형태 7은 시작 온도 65.5 ℃를 가지고, 86.8 ℃에서 융용을 갖는 약한 흡열 전이를 특징으로 하는 DSC 프로파일을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 형태 7은 실질적으로 도 15에 나타난 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 한다.
도 15는 또한 하이드로클로라이드 염의 형태 7의 TGA 프로파일을 나타낸다. TGA 프로파일은 샘플로부터 온도의 함수로서 중량 손실 백분율을 도시하며; 온도 비율 변화는 약 10 ℃/min이다. 손실 중량은 온도가 25 ℃ 에서 250 ℃로 변하면서 샘플의 약 23.6 중량%이 손실됨을 나타낸다. 이는 약 1.7 몰의 디옥산 손실과 상응하며, 형태 7이 용매화물임을 알려준다. 일부 구체예에서, 형태 7은 실질적으로 도 15에 나타난 바와 같은 TGA 프로파일을 특징으로 한다.
일부 구체예에서, 형태 7은 다음의 특징 (VII-i)-(VII-iii) 중에서 적어도 두 가지를 특징으로 한다:
(VII-i) 15.4˚, 17.3˚, 19.6˚ 및 22.5˚의 2θ 각도에서 피크를 가지는 XRPD 패턴;
(VII-ii) 실질적으로 도 15에 나타난 바와 같은 DSC 프로파일;
(VII-iii) 실질적으로 도 15에 나타난 바와 같은 TGA 프로파일.
일부 구체예에서, 형태 7은 특징 (VII-i)-(VII-iii) 중의 모두를 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 형태 7은 특징 (VII-ii) 및 (VII-iii), 및 특징 (VII-iv) 10.0˚, 15.4˚, 16.6˚, 17.3˚, 18.0˚, 18.3˚, 19.6˚, 22.0˚ 및 22.5˚의 2θ 각도에서 피크를 가지는 XRPD 패턴 중에서 적어도 하나를 특징으로 한다.
발명의 일부 구체예는 결정질 형태에 대한 것이며, 여기서 결정질 형태는 각각의 결정질 형태에 대해 상기에 기재된 특징들의 조합을 특징으로 할 수 있다. 일부 구체예에서, 결정질 형태는 다음의 특징 (VIII-i)-(VIII-iv) 중 하나 이상을 특징으로 할 수 있다:
(VIII-i) TGA 프로파일로부터 결정된 지정된 온도와 관련된 중량 손실;
(VIII-ii) TGA 프로파일로부터 결정된 특정 중량 손실 전환이 시작되는 온도;
(VIII-iii) DSC 프로파일로부터 결정된 열 흐름 전환 동안 최대 열 흐름과 관련된 온도;
(VIII-iv) DSC 프로파일로부터 결정된 샘플이 열 흐름 전환으로 진행되기 시작되는 온도.
일부 구체예에서, 결정질 형태는 특징 (VIII-i)-(VIII-iv) 중 둘 이상을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 결정질 형태는 특징 (VIII-i)-(VIII-iv) 중 셋 이상을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 결정질 형태는 특징 (VIII-i)-(VIII-iv) 중 네 가지 모두를 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 결정질 형태는 특징 (VIII-i)-(VIII-iv) 및 특징 (VIII-v) 상응하는 XRPD 패턴에서 적어도 하나의 주요 피크의 존재 중 하나 이상을 특징으로 한다.
상기에서 논의된 특성 평가(characterization)의 조합은 본 명세서에서 논의된 하이드로클로라이드 염 중 임의의 결정질 형태(예를 들면, 형태 1, 2, 3A, 3B, 3C, 5 또는 7)를 기술하기 위해 사용될 수 있다.
발명의 일부 구체예는 상기에 기재된 상이한 결정질 형태 중 둘 이상의 혼합물을 포함하는 결정질 하이드로클로라이드 염에 대한 것이다. 이들 구체예에서, 결정질 하이드로클로라이드 염은 이것이 보유하는 각각의 상이한 결정질 형태의 전술한 특징들의 조합을 특징으로 한다. 특성 평가는 특정 결정질 형태에 대해 상기 기재된 XRPD, TGA, 및 DSC 특성 중 하나 이상의 임의의 조합을 이용한다.
일부 구체예에서, 형태 5는 탈용매화되어 형태 1을 제공할 수 있다. 일부 구체예에서, 형태 5는 약 70 ℃ 내지 100 ℃의 온도에서 탈용매화되어 형태 1을 제공할 수 있다. 일부 구체예에서, 형태 5는 탈용매화되어 형태 1 및 형태 5의 혼합물을 제공할 수 있다. 일부 구체예에서, 형태 5는 약 5일간 주변 조건에 두는 것으로 탈용매화되어 형태 1 및 형태 5의 혼합물을 제공할 수 있다.
일부 구체예에서, 형태 7은 탈용매화되어 형태 1을 제공할 수 있다. 일부 구체예에서, 형태 7은 약 70 ℃ 내지 90 ℃의 온도에서 탈용매화되어 형태 1을 제공할 수 있다. 일부 구체예에서, 형태 7은 탈용매화되어 형태 1 및 형태 7의 혼합물을 제공할 수 있다. 일부 구체예에서, 형태 7은 약 3일간 주변 조건에 두는 것으로 탈용매화되어 형태 1 및 형태 7의 혼합물을 제공할 수 있다.
일부 구체예에서, 형태 3A는 탈용매화되어 형태 1을 제공할 수 있다. 일부 구체예에서, 형태 3A는 탈용매화되어 형태 1 및 형태 3A의 혼합물을 제공할 수 있다.
일부 구체예에서, 형태 3B는 탈용매화되어 형태 1을 제공할 수 있다. 일부 구체예에서, 형태 3B는 탈용매화되어 형태 1 및 형태 3B의 혼합물을 제공할 수 있다.
일부 구체예에서, 형태 3C는 탈용매화되어 형태 1을 제공할 수 있다. 일부 구체예에서, 형태 3C는 탈용매화되어 형태 1 및 형태 3C의 혼합물을 제공할 수 있다.
약제학적 조성물 및 방법
화학식( I )의 화합물, 또는 이의 결정질 형태, 또는 이의 용매화물은 E1 효소 활성의 유용한 억제제이다. 특히, 화학식( I )의 화합물, 또는 이의 결정질 형태, 또는 이의 용매화물은 NAE의 억제제로서 유용하다. 억제제는 표적 단백질에 대한 ubl 접합에서 E1 효소의 촉진 효과를 감소시키고(예를 들면, 유비퀴틴화, 네드화(neddylation)의 감소), ubl 접합으로 매개되는 세포내 신호전달을 감소시키고, 및/또는 ubl 접합으로 매개되는 단백질분해를 감소시키는(예를 들면, 컬린(cullin)-의존성 유비퀴틴화 및 단백질분해(예를 들면, 유비퀴틴-프로테아좀 경로)의 억제) 화합물을 포함하는 것으로 이해된다. 따라서, 화학식( I )의 화합물, 또는 이의 결정질 형태, 또는 이의 용매화물은 이의 E1 효소를 억제하는 능력에 대해 시험관내(in vitro) 또는 생체내(in vivo)에서, 또는 세포내 또는 동물 모델에서, 본 명세서에서 더욱 자세히 제공되는 방법 또는 당해 분야에 공지인 방법에 따라 분석될 수 있다. 화학식( I )의 화합물, 또는 이의 결정질 형태, 또는 이의 용매화물은 이의 E1 효소에 결합하거나 E1 효소 활성을 매개하는 능력에 대해 직접적으로 평가될 수 있다. 대안적으로, 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 결정질 형태, 또는 이의 용매화물의 활성은 간접적인 세포 분석, 또는 E1 억제의 후속 효과의 억제(예를 들면, 컬린-의존성 유비퀴틴화 및 단백질분해의 억제)를 평가하기 위해 E1 활성화의 후속 효과를 측정하는 평가를 통해 평가될 수 있다. 예를 들면, 활성은 ubl-접합된 기질(예를 들면, ubl-접합된 E2, 네드화된 컬린, 유비퀴틴화된 기질)의 검출로 평가될 수 있고; 후속 단백질 기질 안정화(예를 들면, p27의 안정화, IκB의 안정화)의 검출; UPP 활성의 억제의 검출; 단백질 E1 억제 및 기질 안정화의 후속 효과의 검출(예를 들면, 리포터 분석, 예를 들면, NFκB 리포터 분석, p27 리포터 분석)로 평가될 수 있다. 활성 평가를 위한 분석은 당해 분야에 공지이다.
본 발명의 한 구체예는 화학식( I )의 화합물, 또는 이의 결정질 형태, 또는 이의 용매화물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물에 대한 것이다. 본 발명의 약제학적 조성물은 바람직하게는 수용 대상, 바람직하게는 포유류, 더욱 바람직하게는 인간에 투여하기 적절한 형태로 존재한다. 용어 "약제학적으로 허용가능한 담체"는 수용 대상에 친화적이고, 작용제의 활성을 종료시키지 않으면서 표적 부위로 활성제를 전달하기에 적절한 물질을 가리키기 위해 본 명세서에 사용된다. 담체와 관련된 독성 또는 부작용은, 만약 존재하는 경우, 바람직하게는 활성제의 원하는 용도에 대한 합리적인 위험/이익 비율에 비례힌다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당해 분야에 공지인 방법, 가령 그 중에서도 통상적인 과립화, 혼합, 용해, 캡슐화, 동결건조, 또는 유화 과정에 의해 제조될 수 있다. 조성물은 과립, 침전, 또는 미립자, 동결건조, 회전건조 또는 분무건조된 분말, 무정형 분말을 비롯한 분말, 정제, 캡슐, 시럽, 좌약, 주사제, 유액, 엘릭서, 현탁액 또는 용액을 비롯한 다양한 형태로 생산될 수 있다. 제형은 선택적으로 안정화제, pH 조절제, 계면활성제, 가용화제, 생체이용성 조절제 및 이들의 조합을 함유할 수 있다.
이들 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용가능한 담체는 이온 교환 물질, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 인간 혈청 알부민과 같은 혈청 단백질, 포스페이트 또는 카보네이트와 같은 완충 물질, 글리신, 소르빅 애시드, 포타슘 소르베이트, 식물성 포화지방산의 부분적 글리세라이드 혼합물, 물, 그리고 염 또는 전해질, 가령, 프로타민 설페이트, 디소듐 하이드로젠 포스페이트, 포타슘 하이드로젠 포스페이트, 소듐 클로라이드, 징크 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스-기반 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-차단 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 라놀린을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
바람직한 구체예에 따르면, 본 발명의 조성물은 포유류, 바람직하게는 인간에 대한 약제학적 투여를 위해 제형돠된다. 이러한 본 발명의 약제학적 조성물은 경구적으로, 비경구적으로, 흡입 스프레이에 의해, 국소적으로, 직장으로, 비강으로, 협측으로, 질내로 또는 이식된 저장기(reservoir)를 통해 투여될 수 있다. 본 명세서에 사용된 용어 "비경구적"은 피하의, 정맥내의, 복강내의, 근육내의, 관절내의, 활액막내의, 흉골내의, 경막내의, 간내의, 병소내 및 두개내의 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 경구적으로, 정맥내로, 또는 피하로 투여된다. 본 발명의 제형은 속효성(short-acting), 속용성(fast-releasing), 또는 지속성(long-acting)으로 설계될 수 있다. 그리고 또한, 화합물은 종양 부위에의 투여(예를 들면, 주사에 의해)하는 것과 같이 전신보다는 국소적인 방식으로 투여될 수 있다.
약제학적 제형은 오일, 물, 알코올, 및 이들의 조합과 같은 액체를 이용한 액체 현탁액 또는 용액으로 제조될 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 베타-사이클로덱스트린 설포부틸에테르 및 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린을 비롯한 사이클로덱스트린과 같은 가용화제가 포함될 수 있다. 제형에 존재하는 다른 부형제는 시트릭 애시드 또는 소듐 시트레이트를 포함한다. 약제학적으로 적절한 계면활성제, 현탁제, 또는 유화제가 경구적 또는 비경구적 투여를 위해 첨가될 수 있다. 현탁액은 피넛 오일, 세서미 오일, 코튼씨드 오일, 콘 오일 및 올리브 오일과 같은 오일을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 현탁 제조물은 또한 에틸 올레이트, 이소프로필 미리스테이트, 지방산 글리세라이드 및 아세틸화 지방산 글리세라이드와 같은 지방산의 에스테르를 함유할 수 있다. 현탁 제형은 에탄올, 이소프로필 알코올, 헥사데실 알코올, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜과 같은 알코올을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 폴리(에틸렌글리콜), 미네랄 오일 및 페트롤라툼과 같은 페트롤륨 하이드로카본과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 에테르; 및 물이 또한 현탁 제형에 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물의 무균 주사제용 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 이용하는 당해분야에 공지인 기술에 따라 제형화될 수 있다. 무균 주사제용 제조물은 또한 예를 들면 1,3-부탄디올을 이용한 용액과 같이, 무독성 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매를 이용한 무균 주사제용 용액 또는 현탁액일 수 있다. 허용가능한 비히클 및 용매 중에서 활용될 수 있는 것은 물, 링거 용액 및 등장의 소듐 클로라이드 용액이다. 또한, 무균의, 비휘발성(fixed) 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 활용된다. 이를 위해, 합성 모노- 또는 디-글리세라이드를 포함하는 임의의 단조(bland) 비휘발성 오일이 활용될 수 있다. 지방산, 가령 올레익 애시드 및 이의 글리세라이드 유도체가 주사제의 제조에서 유용하며, 천연 올리브 오일 또는 캐스터 오일과 같은 약제학적으로-허용가능한 오일, 특히 이들의 폴리옥시에틸화된 형태가 또한 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 긴사슬 알코올 희석제 또는 분산제, 가령 카복시메틸 셀룰로오스 또는 현탁액을 비롯한 약제학적으로 허용가능한 제형의 제형화에서 흔히 사용되는 유액 및 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 고체, 액체, 또는 다른 제형의 제조에서 흔히 사용되는, 다른 흔히 사용되는 계면활성제, 가령 트윈(Tweens), 스팬(Spans) 및 다른 유화제 또는 생체이용성 증진제는 또한 제형의 목적을 위해 사용될 수 있다. 화합물은 볼루스 주사 또는 연속 주입과 같은 주사에 의한 비경구적 투여를 위해 제형화될 수 있다. 주사를 위한 단위 제형은 앰풀 또는 다중-투약 저장용기에 존재할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 비롯한 임의의 경구적으로 허용가능한 제형으로 경구적으로 투여될 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 수성 현탁액이 경구 용도를 위해 요구되는 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 조합된다. 필요한 경우, 특정 감미제, 착향료 또는 색소가 또한 첨가될 수 있다. 캡슐 형태로 구강 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토오스 및 건조 옥수수전분을 포함한다. 경구 용도를 위한 정제의 경우에, 흔히 사용되는 담체는 락토오스 및 옥수수 전분을 포함한다. 또한 마그네슘 스테아레이트와 같은 활택제가 전형적으로 첨가된다. 여러가지 목적을 위해 코팅이 사용될 수 있다; 예를 들면, 맛을 감추기 위해, 용해 또는 흡수 부위에 영향을 주기 위해, 또는 약제 활성을 연장시키기 위해 사용될 수 있다. 정제, 또는 캡슐에서 사용하기 위한 과립형 입자에 코팅이 적용될 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 약제학적 조성물은 직장 투여를 위한 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이들은 작용제를 실온에서 고체이나 직장 온도에서 액체인, 따라서 직장내에서 녹아 약제를 방출하게 될 적절한 무-자극성 부형제와 혼합하여 제조될 수 있다. 이들 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 특히 치료의 표적이 눈, 피부, 또는 하부 소화기관의 질환을 비롯한 국소 적용으로 쉽게 접근이 가능한 부위 또는 기관을 포함하는 경우에 또한 국소적으로 투여될 수 있다. 적절한 국소용 제형은 이들 부위 또는 기관 각각을 위해 쉽게 제조된다.
하부 소화기관을 위한 국소 적용은 직장의 좌약 제형(상기 내용을 참조) 또는 적절한 관장 제형으로 이루어질 수 있다. 국소-경피 패치가 또한 사용될 수 있다. 국소 적용을 위해, 약제학적 조성물은 활성 성분을 하나 이상의 담체에 현탁되거나 용해된 상태로 포함하는 적절한 연고로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는 미네랄 오일, 액체 페트롤라툼, 백색 페트롤라툼, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 대안적으로, 약제학적 조성물은 활성 성분을 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체에 현탁되거나 용해된 상태로 포함하는 적절한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적절한 담체는 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스터 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
점안 용도를 위해, 약제학적 조성물은 벤질알코늄 클로라이드와 같은 보존제와 함께 또는 없이, 등장의, pH 조정된 무균 식염수의 미분화된 현탁액으로, 또는 바람직하게는 등장의, pH 조정된 무균 식염수의 용액으로 제형화될 수 있다. 대안적으로, 점안 용도를 위해, 약제학적 조성물은 페트롤라툼과 같은 연고로 제형화될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형화 분야에서 잘 공지된 기술에 따라 제조되며, 벤질 알코올 또는 다른 적절한 보존제, 생체이용성을 증진시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 다른 통상적인 가용화제 또는 분산제를 활용하여 식염수의 용액으로 제조될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 본 명세서에 기재된 장애(예를 들면, 암과 같은 증식성 장애, 염증성, 신경퇴행성 장애)와 관련된 치료적인 적용에 특히 유용하다. 바람직하게는, 조성물은 치료되는 관련 장애를 가지거나 발생의 위험이 있거나 장애의 재발을 겪고 있는 환자에 투여하기 위해 제형화된다. 본 명세서에 사용된 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유류, 더욱 바람직하게는 인간을 의미한다. 바람직한 본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 정맥내, 또는 피하 투여를 위해 제형화된 것들이다. 그러나, 치료적 유효량으로 본 발명의 화합물을 포함하는 상기의 임의 제형은 통상적인 실험의 범위에 속하며 따라서 본 발명에 속한다. 특정 구체예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 또 다른 치료제를 더욱 포함할 수 있다. 바람직하게는, 이러한 다른 치료제는 치료되는 장애, 질환 또는 용태를 가진 환자에 일반적으로 투여되는 것이다.
"치료적 유효량"은 단일 또는 다중 용량 투여에서 E1 효소 활성 및/또는 치료되는 장애 또는 질환 상태의 중증도를 상당하게 감소시키기 위해 충분한 화합물 또는 조성물의 양을 의미한다. "치료적 유효량"은 또한 세포를 치료, 치료되는 장애 또는 질환 상태의 진전을 연장 또는 예방(예를 들면, 암의 추가적인 종양 성장을 방지, 추가적인 염증 반응의 방지), 대상의 장애 징후를 이러한 치료의 부재에서 기대되는 것보다 개선, 완화, 경감, 또는 향상하기 위해 충분한 양을 포함하는 것으로 의도된다. 요구되는 E1 효소 억제제의 양은 소정의 조성물의 특정 화합물, 치료되는 장애의 유형, 투여의 경로, 및 장애를 치료하기 위해 요구되는 시간의 길이에 의존할 것이다. 또한 임의의 특정 환자를 위한 특정 용량 및 치료 방식이 활용되는 특정 화합물의 활성, 환자의 나이, 체중, 일반적인 건강상태, 성별, 및 음식, 투여 기간, 배설률, 약제 조합, 치료하는 전문의의 판단, 및 치료되는 특정 질환의 중증도를 비롯한 여러가지 요인에 의존함이 이해되어야 한다. 억제제가 또 다른 작용제와 조합되어 투여되는 특정 양태에서, 본 발명의 조성물에 존재하는 추가적인 치료제의 양은 전형적으로, 유일한 활성 작용제로 상기 치료제를 포함하는 조성물에 있어서 일반적으로 투여되는 양보다 더 많지 않을 것이다. 바람직하게는, 추가적인 치료제의 양은 유일한 치료적 활성 작용제로서 상기 작용제를 포함하는 조성물에 일반적으로 존재하는 양의 약 50% 내지 약 100% 범위일 것이다.
본 발명의 한 구체예는 샘플을 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 결정질 형태, 또는 이의 용매화물과, 또는 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 결정질 형태, 또는 이의 용매화물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 샘플에서 E1 효소 활성을 억제 또는 감소시키는 방법에 대한 것이다. 본 명세서에 사용되는 샘플은 정제되거나 부분적으로 정제된 E1 효소, 배양된 세포 또는 세포 배양의 추출물; 조직검사후(biopsied) 세포 또는 포유류에서 얻은 액체, 또는 이의 추출물; 및 체액(예를 들면, 혈액, 혈청, 침, 소변, 대변, 정액, 눈물) 또는 이의 추출물을 포함하는 샘플을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 샘플에서 E1 효소 활성의 억제는 시험관내(in vitro) 또는 생체내(in vivo), 세포내(in cellulo), 또는 원위치에서(in situ) 수행될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 환자에 투여하는 것을 포함하여, 장애, 장애의 징후, 발생의 위험, 또는 장애의 재발 경험을 가지는 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 치료는 장애, 장애의 징후 또는 장애로 진행하는 소인을 치유, 회복, 완화, 경감, 변화, 해소, 개선, 고식, 향상 또는 영향을 주는 것일 수 있다. 이론에 의지하지 않고서도, 치료는 시험관내(in vitro) 또는 생체내(in vivo)에서 세포 또는 조직을 성장 억제, 절제, 또는 죽이는 것, 그렇지 않으면 장애, 예를 들면, 본 명세서에 기재된 장애(예를 들면, 암과 같은 증식적 장애, 염증성 장애)를 매개하는 세포 또는 조직(예를 들면, 비정상 세포, 병든 조직)의 능력을 감소시키는 것으로 간주된다. 본 명세서에 사용된 세포 또는 조직(예를 들면, 증식성 세포, 종양 조직)의 "성장을 억제함" 또는 "성장의 억제"는 이들의 성장 및 전이를 지연, 방해, 차단 또는 정지시키는 것을 의미하며, 반드시 성장을 완전히 제거하는 것을 가리키지 않는다.
일부 구체예에서, 본 발명은 암치료에 사용하기 위해 화학식( I )의 화합물, 또는 이의 결정질 형태, 또는 이의 용매화물을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 암의 치료를 위한 화학식( I )의 화합물, 또는 이의 결정질 형태, 또는 이의 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물(상기 기재된)을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 암의 치료를 위한 약제학적 조성물(상기 기재된)의 제조를 위한 화학식( I )의 화합물, 또는 이의 결정질 형태, 또는 이의 용매화물의 용도를 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 암의 치료를 위한 유효량의 화학식( I )의 화합물, 또는 이의 결정질 형태, 또는 이의 용매화물의 용도를 제공한다.
적용되는 질환은 E1 효소 활성의 억제가 병든 세포 또는 조직의 생존 및/또는 팽창에 해를 끼치는(예를 들면, 세포는 E1 억제에 민감함; E1 활성의 억제는 질환 메커니즘을 방해함; E1 활성의 감소는 질환 메커니즘의 억제자인 단백질을 안정화시킴; E1 활성의 감소는 질환 메커니즘의 활성자인 단백질의 억제를 가져옴)장애들을 포함한다. 적용되는 질환은 또한 효과적인 컬린 및/또는 유비퀴틴화 활성을 필요로 하는 임의의 장애, 질환 또는 용태를 포함하는 것으로 의도되는데, 상기 활성은 E1 효소 활성(예를 들면, NAE 활성)을 약화시키는 것으로 조절될 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 방법은 질환 상태의 유지 및/또는 진행을 위해 효과적인 컬린-의존성 유비퀴틴화 및 단백질분해 경로(예를 들면, 유비퀴틴 프로테아좀 경로)를 필요로 하는 장애를 포함하는, 세포성 증식을 비롯한 장애의 치료에 유용하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 방법은 E1 활성(예를 들면, NAE 활성)에 의해 조절되는 단백질(예를 들면, NFκB 활성화, p27Kip 활성화, p21WAF / CIP1 활성화, p53 활성화)을 통해 매개되는 장애의 치료에 유용하다. 연관된 장애는 증식성 장애, 가장 두드러지게는 암 및 염증성 장애(예를 들면, 류마티스 관절염, 염증성 장질환, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 골관절염, 피부병(예를 들면, 아토피, 건선), 혈관 증식성 장애(예를 들면, 죽상동맥경화, 재협착) 자가면역 질환(예를 들면, 다발성 경화증, 조직 및 기관 거부반응)); 그리고 감염과 관련된 염증(예를 들면, 면역 반응), 신경퇴행성 장애(예를 들면, 알츠하이머병, 파킨슨병, 운동 신경원병, 신경성 동통, 헌팅턴병, 성상세포종, 및 알코올성 간질환의 결과인 신경퇴화), 허혈 손상(예를 들면, 뇌졸중), 및 악액질(예를 들면, 다양한 생리적 및 병리적 상태를 동반하는 가속화된 근육 단백질 붕괴(예를 들면, 신경 손상, 단식, 열, 산성증, HIV 감염, 암으로 인한 신경쇠약, 및 특정 내분비질환))을 포함한다.
화학식( I )의 화합물, 또는 이의 결정질 형태, 또는 이의 용매화물, 및 본 발명의 약제학적 조성물은 암의 치료를 위해 특히 유용하다. 본 명세서에 사용된 용어 "암"은 통제되지 않거나 조절되지 않는 세포 증식, 감소된 세포 분화, 적절하지 않은 주변 조직에의 침투 능력, 및/또는 이소성(ectopic) 부위에 새로 성장을 개시하는 능력을 특징으로 하는 세포성 장애를 가리킨다. 용어 "암"은 충실성 종양 및 혈행성 종양을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 용어 "암"은 피부, 조직, 기관, 뼈, 연골, 혈액, 및 혈관의 질환을 포괄한다. 용어 "암"은 또한 원발성 및 전이성 암을 포괄한다.
일부 구체예에서, 암은 충실성 종양이다. 본 발명의 방법으로 치료될 수 있는 충실성 종양의 비-제한적 예는 췌장암; 방광암; 결장암; 전이성 유방암을 포함하는 유방암; 안드로겐-의존성 및 안드로겐-비의존성 전립선 암을 포함하는 전립선암; 예를 들면, 전이성 신장 세포 암종을 포함하는 신장암; 간세포성 암; 예를 들면, 비-소세포 폐암(NSCLC), 세기관지 폐포암(BAC), 및 폐의 선암을 포함하는 폐암; 예를 들면, 진행성 상피암 또는 원발성 복막암을 포함하는 난소암; 자궁경부암; 위암; 식도암; 예를 들면, 두경부의 편평세포 암종을 포함하는 두경부암; 흑색종; 전이성 신경내분비 종양을 포함하는 신경내분비암; 예를 들면, 신경교종, 역형성 핍지교종, 성인 다형성 교모세포종, 및 성인 역형성 성상세포종을 포함하는 뇌종양; 골암; 및 연조직 육종을 포함한다.
다른 일부 구체예에서, 암은 혈액암이다. 혈액암의 비-제한적 예는 급성 골수성 백혈병(AML); 가속화된 CML 및 CML 급성기(blast phase)(CML-BP)를 포함하는 만성 골수성 백혈병(CML); 급성 림프구성 백혈병(ALL); 만성 림프성 백혈병(CLL); 호지킨 질환(HD); 여포성 림프종 및 외투막 세포 림프종을 포함하는 비-호지킨 림프종(NHL); B-세포 림프종; T-세포 림프종; 다발성 골수종(MM); 발렌스트롬매크로글로불린혈증; 불응성 빈혈(RA), 불응성 빈혈 및 환형 정적아구 세포증(RARS), (불응성 빈혈 및 아구세포의 증가(RAEB), 및 RAEB 및 백혈병 전이(RAEB-T)를 포함하는 골수이형성 증후군(MDS); 및 골수증식 증후군을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 결장암, 난소암, 폐암, 유방암, 위암, 전립선암, 및 췌장암으로 이루어진 군에서 선택된 암을 가지거나 발생할 위험이 있거나 재발을 경험한 환자를 치료하기 위해 사용된다. 바람직한 특정 구체예에서, 암은 폐암, 결장암, 난소암 및 혈액암으로 이루어진 군에서 선택된다.
치료되는 특정 장애 또는 용태에 따라, 일부 구체예에서, 본 발명의 E1 효소 억제제는 추가적인 치료제 또는 작용제와 조합되어 투여된다. 일부 구체예에서, 추가적인 치료제는 치료되는 장애 또는 용태를 가진 환자에 일반적으로 투여되는 작용제이다. 본 명세서에 사용된 특정 장애 또는 용태를 치료하기 위해 일반적으로 투여되는 추가적인 치료제는 "치료되는 장애 또는 용태에 적절한" 것으로 공지이다. 다른 치료제는 본 발명의 E1 억제제의 투여 이전, 동시에, 또는 이후에 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화학식( I )의 화합물, 또는 이의 결정질 형태, 또는 이의 용매화물, 또는 본 발명의 약제학적 조성물은 증식성 장애 및 암의 치료에 적절한 세포독성 작용제, 방사선치료, 및 면역치료로 이루어진 군에서 선택된 치료제와 조합되어 투여된다. 본 발명의 E1 효소 억제제와 조합으로 사용하기 위해 적절한 세포독성 작용제의 비-제한적 예는 다음을 포함한다: 예를 들면, 카페시타빈, 젬시타빈, 5-플루오로우라실 또는 5-플루오로우라실/ 류코보린, 플루다라빈, 시타라빈, 머캅토푸린, 티오구아닌, 펜토스태틴, 및 메토트렉세이트를 포함하는 대사길항물질;예를 들면, 에토포시드, 테니포시드, 캠토테신, 토포테칸, 이리노테칸, 독소루비신, 및 다우노루비신을 포함하는 토포이소머라아제 억제제; 예를 들면, 빈크리스틴 및 빈블라스틴을 포함하는 빈카 알칼로이드; 예를 들면, 파클리탁셀 및 도세칼셀을 포함하는 탁산; 예를 들면, 시스플라틴, 카보플라틴, 및 옥살리플라틴을 포함하는 백금착제; 예를 들면, 액티노마이신 D, 블레오마이신, 미토마이신 C, 아드리아마이신, 다우노루비신, 이다루비신, 독소루비신 및 페길화 리포솜 독소루비신을 포함하는 항생제; 멜팔란, 클로람부실, 부설판, 티오테파, 이포스파미드, 카무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 스트렙토조신, 데카바진, 및 사이클로포스파미드와 같은 알킬화제; 예를 들면, CC-5013 및 CC-4047를 포함하는 탈리도마이드 및 연관된 유사체; 예를 들면, 이매티닙 메실레이트 및 제피티닙을 포함하는 단백질 티로신 키나아제 억제제; 예를 들면, 보르테조밉을 포함하는 프로테아좀 억제제; 예를 들면, 트라스투주맙, 리툭시맙, 세툭시맙, 및 베바시주맙을 포함하는 항체; 미토잔트론; 덱사메타손; 프레드니손; 및 테모졸로미드.
본 발명의 억제제와 조합될 수 있는 작용제의 다른 예는 코르티코스테로이드, TNF 차단체, Il-1 RA, 아자티오프린, 사이클로포스파미드, 및 설파살라진과 같은 항-염증성 작용제; 사이클로스포린, 타크로리무스, 라파마이신, 미코페놀레이트 모페틸, 인터페론, 코르티코스테로이드, 사이클로포스파미드, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 및 설파살라진과 같은 면역조절제 및 면역억제제; 항생제 및 항바이러스제; 및 도네페질, 갈란타민, 메만틴 및 리바스티그민과 같은 알츠하이머 치료를 위한 작용제를 포함한다.
일반적인 합성 방법
일부 구체예에서, 화학식( I )의 화합물 형태 1은 화학식( II )의 화합물로부터, 화학식( II )의 화합물의 에탄올 용액을 에탄올이나 디에틸 에테르 중의 HCl 용액으로 처리하여 합성된다. 일부 구체예에서, HCl 용액의 몰농도는 약 0.9 M 내지 약 1.3 M이다. 일부 구체예에서, 에탄올 중의 HCl 용액을 사용하는 경우, HCl 용액을 첨가하기 전에 화학식( II )의 화합물의 에탄올 용액을 약 45 ℃ 내지 약 55 ℃의 온도로 가열한다. 일부 구체예에서, 디에틸 에테르 중의 HCl 용액을 사용하는 경우, 디에틸 에테르 HCl 용액을 첨가하는 동안 화학식( II )의 화합물의 에탄올 용액을 약 25 ℃ 미만의 온도에서 교반한다.
형태 2, 3A, 3B, 3C, 5 및 7는 무정형 화학식( I )의 화합물을 적절한 용매로 처리하여 합성될 수 있다. 일부 구체예에서, 무정형 화학식( I )의 화합물을 적절한 용매와 열/냉각 사이클을 이용하여 숙성시키면 결정질 형태가 생성된다. 일부 구체예에서, 결정질 형태는 무정형 화학식( I )의 화합물 및 적절한 용매로부터 생성되어 수득된 슬러리를 교반하고, 이후 과량의 용매의 증발, 또는 결정질 물질을 여과시켜 생성된다. 일부 구체예에서, 결정질 형태는 무정형 화학식( I )의 화합물 및 적절한 용매로부터 생성되어 수득된 슬러리를, RT 또는 냉동고에 밤새 두고, 이후 과량의 용매를 증발시키거나, 결정질 물질을 여과시켜 생성된다.
실시예
약어
DMF 디메틸포름아미드
DSC 시차 주사 열량계법
DMSO 디메틸설폭사이드
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
MeOH 메탄올
MEK 메틸 에틸 케톤
THF 테트라하이드로푸란
HRMS 고분해능 질량분석
hr 시간
min 분
m/z 단위전하 당 질량
MS 질량분석
NMR 핵자기공명
RP LC-MS 역상 액체 크로마토그래피-질량분석법
RT 실온
XRPD X-선 분말 회절
일반 방법
양성자 핵자기공명 스펙트럼은 배리안 머큐리 300(Varian Mercury 300) 분광기로 300 MHz에서 얻어진다.
X-선 분말 회절분석(XRPD): 샘플에 대한 X-선 분말 회절 패턴은 다음 중 하나로 획득된다:
Cu Kα 조사(40kV, 40mA)를 이용하는 브루커 D8(Bruker D8) 회절분석기, θ-2θ 측각기, 및 V4의 발산(divergence) 및 수광 슬릿(receiving slits), Ge 단색화장치(monochromator) 및 링크스아이(Lynxeye) 검출기. 기기는 공인된 커런덤 표준(NIST 1976)을 이용하여 성능 측정된다. 데이터 수집을 위해 사용되는 소프트웨어는 디프랙 플러스 XRD 커맨더(Diffrac Plus XRD Commander) v 2.5.0이며, 데이터는 디프랙 플러스 EVA v 11,0.0.2 또는 v 13.0.0.2를 이용하여 분석되고 표시된다. 샘플을 주변 조건하에 분석한다. 대략 30 mg의 샘플을 연마된, 제로-백그라운드(510) 실리콘 웨이퍼로 잘려진 공동(cavity)에 조심스럽게 담는다. 분석 동안 기기의 임의 오염을 방지하기 위해 샘플을 캅톤(Kapton) 필름으로 덮는다. 필름은 또한 물질에 함유된 용매의 증발을 감소시킬 수 있다. 분석동안 샘플을 그 자체의 평면에서 회전시킨다. 데이터는 2 내지 42˚ 2θ의 각도 범위에서; 0.05˚ 2θ의 단계 크기; 및 0.5 s.단계-1의 수집 시간으로 수집된다.
Cu Kα 조사(40kV, 40mA)를 사용하는 지멘스(Siemens) D5000 회절분석기, θ-θ 측각기, V20의 발산 및 수광 슬릿, 흑연 2차 단색화장치 및 섬광계수기. 기기는 공인된 커런덤 표준(NIST 1976)을 이용하여 성능 측정된다. 데이터 수집을 위해 사용되는 소프트웨어는 디프랙 플러스 XRD 커맨더 v 2.3.1이며, 데이터는 디프랙 플러스 EVA v 11,0.0.2 또는 v 13.0.0.2를 이용하여 분석되고 표시된다. 샘플을 주변 조건하에 플랫 플레이트 표본으로서 분석한다. 대략 35 mg의 샘플을 연마된, 제로-백그라운드(510) 실리콘 웨이퍼로 잘려진 공동에 조심스럽게 담는다. 분석동안 샘플을 그 자체의 평면에서 회전시킨다. 데이터는 2 내지 42˚ 2θ의 각도 범위에서; 0.05˚ 2θ의 단계 크기; 및 4s.단계-1의 수집 시간으로 수집된다.
XRPD는 또한 브루커 D8어드밴스에서 수집할 수 있다. 데이터를 0.05˚ 2θ의 단계 크기 및 2 초의 단계 시간을 사용한 지속 스캔 모드에서 2.9˚ 내지 29.6˚ 2θ의 각도 범위에 걸쳐 수집한다. 샘플을 주변 조건하에 분석하고 분쇄없이 분말을 사용하여 평판(flat plate) 표본으로서 제조한다. 제어 소프트웨어는 디프랙 플러스 XRD 커맨더 v 2.3.1이고, 분석 소프트웨어는 디프랙 플러스 EVA v 9.0.0.2이다. 샘플을 주변 조건하에 정지하거나 회전시키면서 분석한다.
시차 주사 열량계법 ( DSC ): 시차 주사 열량계법(DSC) 데이터를 50 위치 자동시료기를 구비한 메틀러 DSC 823e(Mettler DSC 823e), 또는 50 위치 자동시료기를 구비한 TA 인스트루먼트(TA Instruments) Q100 차등 스캔 열량계, 또는 TA 인스트루먼트 Q200 차등 스캔 열량계 중 하나에서 수집한다. 에너지 및 온도 보정 표준은 인듐이다. 샘플을 전형적으로 분당 10℃의 비율로 25 ℃ 및 250 ˚ 또는 300 ℃ 사이로 가열한다. 분당 50 mL로 배출되는 질소 퍼지를 스캔 동안 샘플 전체에 유지한다. 셈플의 0.5 mg 및 3 mg 사이를 분석한다. 샘플을 용매 증기로부터 발생되는 압력을 완화하기 위한 핀홀을 가지는 밀봉된 알루미늄 팬이나, 핀홀이 없는 밀봉된 알루미늄 팬에서 압착(crimp)한다.
열중량 분석(TGA): 열중량 분석(TGA) 데이터는 다음 중 하나로 수집된다:
i) 공인된 인듐을 이용하여 보정된, 34 위치 자동시료기를 구비한 메틀러 TGA/SDTA 851e. 전형적으로 각 샘플의 5 -30 mg를 미리-무게를 잰 알루미늄 도가니에 투입하고, 10 ℃/min로 주변 온도에서 250 ℃까지 가열한다. 분당 50 mL로 배출되는 질소 퍼지를 샘플 전체에 유지한다;
ii) 니켈/알루멜로 보정되고 분당 10℃의 스캔 속도로 분석하는 TA 인스트루먼트 Q500 열중량 분석기. 분당 60 mL로 배출되는 질소 퍼지를 측정 동안 샘플 전체에 유지한다. 전형적으로 샘플의 10 mg 내지 15 mg가 미리-무게를 잰 백금 도가니에 투입된다.
실시예 1: (( 1S,2S,4R )-4-{4-[(1S)-2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -1- 일아미노 ]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트 하이드로클로라이드 형태 1의 합성
단계 1: ( 1 S ,2 S ,4 R )-4-{4-[(1 S )-2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1- 일아미노 ]-7 H - 피 롤로[2,3- d ]피리미딘-7-일}-2-(하이드록시메틸)사이클로펜타놀의 제조
이중 반응기에 (1S,2S,4R)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-(하이드록시메틸)사이클로펜타놀(30.8 Kg, 115.05 mol), 2-부탄올(198.5 Kg), (S)-(+)-1-아미노인단(16.95 Kg, 127.26 mol) 및 디이소프로필에틸아민(19.45 Kg, 150.50 mol)을 채웠다. 혼합물을 55 ± 5 ℃로 가열하고 이후 이동 용기에 옮겨 담았다. 반응기를 이후 55 ± 5 ℃에서 2-부탄올(15.6 Kg)로 헹구고 헹군 용액을 이후 이동 용기에 담았다. 이동 용기의 내용물을 이후 압력 반응기로 이동시키고 및 2-부탄올(51 L)을 사용하여 이동 용기를 헹궈냈다. 반응 혼합물을 이후 135 ± 5 ℃로 가열하고 8 바(bar)의 압력으로 조정했다. 혼합물을 이후 반응이 HPLC 분석에 의해 완료될 때까지 교반했다. 혼합물을 30 ± 10 ℃로 냉각시키고 판 필터를 통해 이동 용기로 이동시켰다. 압력 반응기를 2-부탄올(43.1 L)로 헹궈냈다. 이동 용기의 내용물을 이후 인라인 필터를 통해 이중 반응기에 채우고 용기를 2-부탄올 (39.2 Kg)로 헹궈냈다. 혼합물을 50 ± 5 ℃로 가열하고 감압하에 약 50 L로 농축시켰다. 혼합물을 20 ± 5 ℃로 냉각하고 이후 디클로로메탄(256 Kg)을 약 3 시간의 기간에 걸쳐 첨가했다. 혼합물을 이후의 9.5 시간 동안 교반하고, 이후 0 ± 5℃로 더욱 냉각시키고 약 4 시간 동안 교반했다. 고체 생성물을 여과로 분리해내고 0 ± 5 ℃에서 디클로로메탄(82 Kg)으로 세척했다. 고체를 이후 40 ± 5 ℃에서 감압하에 항량(constant weight)으로 건조시켰다. 반응기를 물(371 Kg)와 건조된 고체로 채우고, 혼합물을 20 ± 5 ℃에서 약 14.5 시간 동안 교반했다. 고체 생성물을 여과로 분리해내고 물(371 Kg)로 세척했다. 고체를 이후 50 ± 5 ℃에서 감압하에 건조시켜 백색 고체인 표제 화합물(32.4 Kg)을 제공했다. 1H NMR (300MHz, DMSO, δ): 8.15 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.07-7.29 (m, 5H), 6.61 (d, 1H), 5.88 (dd, 1H), 5.24-5.38 (m, 1H), 4.60 (d, 1H), 4.26-4.37 (m, 2H), 3.53-3.65 (m, 1H), 3.35-3.46 (m, 1H), 2.90-3.04 (m, 1H), 2.75-2.90 (m, 1H), 2.33-2.56 (m, 2H), 2.04-2.14 (m, 2H), 1.88-2.03 (m, 2H), 1.74-1.87 (m, 1H).
단계 2: (( 1S,2S,4R )-4-{4-[(1S)-2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -1- 일아미노 ]-7H- 피 롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트( II )의 제조
이중 반응기에 (1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-(하이드록시메틸)사이클로펜타놀(15.1 Kg, 41.43 mol), 아세토니트릴(86.2 Kg) 및 하기에 기재된 바와 같이 제조된 설파민화제(36.7 Kg, 83.4 mol)를 채웠다. 혼합물을 46 ± 6 ℃로 가열하고 반응이 HPLC 분석에 의해 완료될 때까지 교반했다. 혼합물을 20 ± 5 ℃로 냉각시키고 0.5N 수성 하이드로클로릭 애시드(83.95 Kg)의 용액을 25 ℃ 아래의 온도를 유지시키며 첨가했다. 혼합물을 HPLC 분석에 의해 부산물 소비가 완료될 때까지 격렬하게 교반했다. 이후 층이 분리되고 수성상을 tert-부틸 메틸 에테르(56.2 Kg)로 추출했다. 유기상이 조합되고 추가로 tert-부틸 메틸 에테르(18.1 Kg)를 첨가했다. 유기상을 이후 물(151.3 L)로 세척했다. 아세토니트릴(119.3 Kg)을 첨가하고 혼합물을 이후 감압하에 약 190 L로 농축시켰다. 추가로 아세토니트릴(77.6 Kg)을 첨가하고 혼합물을 다시 감압하에 약 190 L로 농축시켰다. 혼합물을 이후 -2.5 ± 2.5 ℃로 냉각시키고 농축된 하이드로클로릭 애시드(53.0 Kg)를 5 ℃아래로 온도를 유지시키면서 천천히 첨가했다. 혼합물을 이후 15 ± 5 ℃로 가온하고 반응(비보호)이 HPLC 분석에 의해 완료될 때까지 교반했다. 물(151.1 L)을 25 ℃ 아래로 온도를 유지시키면서 첨가하고 이후 조금씩 나누어 소듐 바이카보네이트(46.0 Kg)를 첨가했다. 혼합물을 이후 20 ± 5 ℃로 1.5 시간 동안 가열했다. 에틸 아세테이트(137.1 Kg)를 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 층이 분리되고 유기상을 물(150.7 L)로 세척했다. 유기상을 이후 5% 수성 소듐 클로라이드 용액(2 x 159 Kg)으로 세척했다. 혼합물을 이후 감압하에 약 100 L로 농축시켰다. 산 세척된 활성화 챠콜(11.1 Kg)의 층(bed)을 에틸 아세테이트(48.3 Kg)로 평형화(equilibration)시켰다. 유기 혼합물을 이후 챠콜층에 통과시키고(진공 및 압력을 사용) 이어서 인라인 필터를 통과시켰다(임의의 챠콜을 제거하기 위함). 챠콜층을 이후 에틸 아세테이트(245.2 Kg)로 세척했다. 혼합물을 이후 40 ℃ 아래로 온도를 유지시키면서 감압하에 약 40 L로 농축했다. 에틸 아세테이트(87.7 Kg)를 첨가하고 혼합물을 40 ℃ 아래로 온도를 유지시키면서 감압하에 약 40 L로 농축했다. 에틸 아세테이트(91.3 Kg)를 첨가하고 혼합물을 40 ℃ 아래로 온도를 유지시키면서 감압하에 약 40 L로 농축했다. 에틸 아세테이트(88.6 Kg)를 첨가하고 혼합물을 40 ℃ 아래로 온도를 유지시키면서 감압하에 약 40 L로 농축했다. 에틸 아세테이트(94.7 Kg)를 첨가하고 혼합물을 40 ℃ 아래로 온도를 유지시키면서 감압하에 약 40 L로 농축했다. 혼합물을 이후 50 ± 5 ℃로 가열하고 온도를 50 ± 5 ℃로 유지시키는 속도로 디클로로메탄(89.7 Kg)을 첨가했다. 혼합물에 이후 표제 화합물(55 g)을 접종하고 추가로 4 시간에 걸쳐 온도를 45 ± 5 ℃로 유지시키며 디클로로메탄(502.6 Kg)을 첨가했다. 30 분간 추가로 교반한 뒤 혼합물을 20 ± 5 ℃로 냉각시키고 16 시간 동안 교반했다. 혼합물을 이후 2.5 ± 2.5 ℃로 냉각시키고 8 시간 동안 교반했다. 고체 생성물을 여과로 분리해내고 2.5 ± 2.5 ℃에서 디클로로메탄(1 x 50.1 Kg 및 1 x 49.8 Kg)으로 세척했다. 고체를 이후 35 ℃이하(≤35 ℃)에서 감압하에 건조시켜 백색 고체인 표제 화합물(6.1 Kg)을 제공했다. 1H NMR (300MHz, DMSO, δ): 8.15 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.40 (s, 2H), 7.06-7.29 (m, 5H), 6.61 (d, 1H), 5.88 (dd, 1H), 5.26-5.42 (m, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.26-4.35 (m, 1H), 4.14-4.25 (m, 1H), 3.95-4.07 (m, 1H), 2.90-3.04 (m, 1H), 2.75-2.89 (m, 1H), 2.62-2.74 (m, 1H), 2.40-2.55 (m, 1H), 1.97-2.18 (m, 3H), 1.83-1.96 (m, 2H).
설파민화제의 제조
클로로설포닐 이소시아네이트(45.2 Kg, 319.4 mol)를 톨루엔(194.2 Kg)에 첨가하고 수득된 용액을 약 0-6 ℃사이로 냉각시켰다. 톨루엔(48.0 Kg)에서 tert-부틸 알코올의 용액(23.6 Kg, 318.4 mol)을 이후 약 0-6 ℃ 사이로 온도를 유지시키면서 90분이 넘는 시간에 걸쳐 첨가했다. 혼합물을 이후 tert-부틸 알코올의 소비가 종료될 때까지(대략 80 분) 교반했다. 톨루엔(293.0 Kg)에서 트리에틸렌디아민의 용액(DABCO, 71.4 Kg, 636.5 mol)을 이후 2.5 시간의 기간에 걸쳐, 약 0-6 ℃ 사이로 온도를 유지시키면서 2.5 시간의 기간에 걸쳐 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 이후 20-25 ℃로 가온하고 8 시간 동안 교반했다. 고체 생성물을 질소 대기하에 원심분리로 분리하고 톨루엔(180.8 Kg) 및 이후 tert 부틸 메틸 에테르(51.0 갤런)으로 세척한 뒤 축출되어야 할 알코올류가 더 이상 보이지 않을 때까지 탈수시켰다(대략 60 분). 고체를 이후 진공하에 더욱 건조되어 132.9 Kg의 설파민화제를 제공했다.
단계 3: (( 1S,2S,4R )-4-{4-[(1S)-2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -1- 일아미노 ]-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일}-2-하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트 하이드로클 로라이드 형태 1의 합성
반응기에 ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트(13.4 Kg, 30.2 mol) 및 200-프루프 에탄올(106.2 Kg)을 채웠다. 혼합물을 환류로 가열하여 투명한 용액을 제공했다. 혼합물을 50 ± 5 ℃로 냉각시키고 카트리지 필터로 통과시켰다. 200 프루프 에탄올(8.9 Kg)을 사용하여 필터를 헹궜다. 에탄올(10.2 Kg)에서 1.27M 하이드로젠 클로라이드를 50 ± 5 ℃로 온도를 유지하는 속도로 카트리지 필터를 통해 첨가했다. 혼합물에 이후 형태 1(67 g)을 접종했다. 또한 1.27M HCl(10.2 Kg)을 50 ± 5 ℃로 온도를 유지하는 속도로 카트리지 필터를 통해 첨가했다. 혼합물을 이후 50 ± 5 ℃에서 약 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 이후 20 ± 5 ℃로 약 3 시간에 걸쳐 냉각시키고 이후 약 2.5 시간 동안 교반했다. 고체 생성물을 이후 여과로 분리하고 200-프루프 에탄올(1 x 20.4 Kg 및 1 x 21.2 Kg)로 세척했다. 수집할 상청액이 보이지 않을 때까지 고체를 필터에서 흡입으로 건조시키고, 이후 30℃이하(≤30 ℃)에서 감압하에 더욱 건조시켜 XRPD에 의해 형태 1로 결정된 백색 고체인 표제 화합물(12.2 Kg)을 제공했다. 1H NMR (300MHz, DMSO, δ): 9.83 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.44 (s, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.22 (t, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.86 (dd, 1H), 5.42 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.21 (dd, 1H), 4.02 (dd, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.67 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.94 (m, 1H). 형태 1에 대한 XRPD 데이터가 도 1 및 표 1에 나타난다; DSC 데이터는 도 2에 나타나고, 형태 1에 대한 TGA 데이터는 도 3에 나타난다.
(( 1S,2S,4R )-4-{4-[(1S)-2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -1- 일아미노 ]-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일}-2-하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트 하이드로클로라이드 형태 1의 대안적인 제조
반응 용기에 ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트(1 당량) 및 에탄올(투입 물질에 대해 15 볼륨)을 첨가하고 혼합물을 20-25 ℃에서 교반한다. 에탄올(투입 물질에 대해 1 당량)에서 1.0M 하이드로젠 클로라이드를 25 ℃이하(≤25 ℃)에서 온도를 유지하는 속도로 첨가한다. 혼합물을 이후 20 ± 5℃에서 최소 4 시간 동안 교반한다. 고체 생성물을 여과로 분리하고 에탄올(투입 물질에 대해 2 x 2.5 볼륨)로 세척한다. 생성물을 이후 필터에서 흡입으로 건조시키고 이후 30 ± 5℃의 온도에서 감압하에 건조시켜 표제 화합물을 제공한다.
(( 1S,2S,4R )-4-{4-[(1S)-2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -1- 일아미노 ]-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일}-2-하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트 하이드로클로라이드 형태 1의 대안적인 제조
플라스크에 ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트(25 g, 56.4 mmol) 및 200-프루프 에탄올(300 mL)을 채웠다. 혼합물을 70-75 ℃로 가열하여 투명한 용액을 제공했다. 혼합물을 50 ± 5 ℃로 냉각시켰다. 에탄올(25 mL, 31 mmol)에서 1.25M 하이드로젠 클로라이드를 50 ± 5 ℃로 온도를 유지하는 속도로 빠르게 첨가했다. 혼합물을 이후 형태 1로 접종(seeding)했다. 또한 1.25M HCl(25 mL, 31 mmol)을 50 ± 5 ℃로 온도를 유지하는 속도로 약 60 분의 기간에 걸쳐 첨가했다. 혼합물을 이후 50 ± 5 ℃에서 약 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 이후 약 2 시간에 걸쳐 20 ± 5 ℃로 냉각시키고 이후 약 17 시간 동안 교반했다. 고체 생성물을 이후 여과로 분리하고 200-프루프 에탄올(50 mL)로 세척했다. 고체를 약 5 시간 동안 필터에서 흡입으로 건조시키고, 이후 30-35 ℃에서 감압하에 더욱 건조시켜 백색 고체인 표제 화합물(22.5 g)을 제공했다.
실시예 2: (( 1S,2S,4R )-4-{4-[(1S)-2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -1- 일아미노 ]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트 하이드로 클로라이드 형태 2의 합성
8 볼륨의 H2O를 무정형 ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트 하이드로클로라이드(100 mg)에 첨가하고, 이를 4 시간 열/냉각 사이클 (RT에서 40 ℃)을 이용하여 3 일 동안 흔들어주며 숙성시켰다. 수득된 고체를 추가적인 건조 없이 진공하에 여과하였다. 형태 2에 대한 XRPD 데이터는 도 4 및 표 2에 나타나고; 형태 2에 대한 DSC 및 TGA 데이터는 모두 도 5에 나타난다.
실시예 3: (( 1S,2S,4R )-4-{4-[(1S)-2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -1- 일아미노 ]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트 하이드로 클로라이드 형태 3A의 합성
8 볼륨의 EtOH를 4 mL 바이알(vial)에 담긴 무정형 ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트 하이드로클로라이드(44 mg)에 첨가했다. 30 분간 냉장고에 세워둔 후 수득된 슬러리를 유리 슬라이드에 위치시키고 과량의 용매를 증발되게 하여 형태 3A를 제공했다. 형태 3A를 XRPD, DSC 및 TGA로 분석했다. 형태 3A에 대한 XRPD 데이터가 도 6 및 표 3에 나타나고; DSC 및 TGA 데이터가 모두 도 7에 나타난다.
실시예 4: (( 1S,2S,4R )-4-{4-[(1S)-2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -1- 일아미노 ]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트 하이드로 클로라이드 형태 3B의 합성
20 볼륨의 EtOAc를 바이알에 담긴 무정형 ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트 하이드로클로라이드(120 mg)에 첨가하고 10 ℃에서 밤새 교반하고, 이후 냉동고에 보관했다. 과량의 용매를 슬러리로부터 증발시키고 수득된 결정질 물질 형태 3B를 XRPD, DSC 및 TGA로 분석했다. 형태 3B에 대한 XRPD 데이터가 도 8 및 표 4에 나타나고; DSC 및 TGA 데이터가 모두 도 9에 나타난다.
실시예 5: (( 1S,2S,4R )-4-{4-[(1S)-2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -1- 일아미노 ]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트 하이드로 클로라이드 형태 3C의 합성
12 볼륨의 MEK를 4 mL 바이알에 담긴 무정형 ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트 하이드로클로라이드(110 mg)에 첨가하고 RT에서 밤새 교반하고, 이후 냉동고에 -20 ℃에서 보관했다. 슬러리를 이후 여과하고 수득된 결정질 물질 형태 3C XRPD, DSC 및 TGA로 분석했다. 형태 3C에 대한 XRPD 데이터가 도 10 및 표 5에 나타나고; DSC 및 TGA 데이터가 모두 도 11에 나타난다.
실시예 6: (( 1S,2S,4R )-4-{4-[(1S)-2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -1- 일아미노 ]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트 하이드로 클로라이드 형태 5의 합성
3 볼륨의 THF를 4 mL 바이알에 담긴 무정형 ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트 하이드로클로라이드(192 mg)에 첨가했다. 수득된 슬러리를 RT에서 밤새 교반했다. 추가적인 3 볼륨의 THF를 첨가하고 슬러리를 이후 냉동고에서 -20 ℃로 보관했다. 슬러리를 여과하고 수득된 결정질 물질을 추가의 건조 없이 분석했다. 형태 5에 대한 XRPD 데이터가 도 12 및 표 6에 나타나고; DSC 및 TGA 데이터가 모두 도 13에 나타난다.
실시예 7: (( 1S,2S,4R )-4-{4-[(1S)-2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -1- 일아미노 ]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트 하이드로 클로라이드 형태 7의 합성
10 볼륨의 디옥산을 4 mL 바이알에 담긴 무정형 ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트 하이드로클로라이드(68 mg)에 첨가하고, RT에서 밤새 교반하고, 이후 냉동고에 보관했다. 슬러리를 샘플 홀더에 위치시키고 과량의 용매를 증발되게 하고 이후 XRPD로 분석했다. 형태 7에 대한 XRPD 데이터가 도 14 및 표 7에 나타나고; DSC 및 TGA 데이터가 모두 도 15에 나타난다.
실시예 8: 무정형 (( 1S,2S,4R )-4-{4-[(1S)-2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -1- 일아미노 ]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트 하이드로클로라이드의 합성
((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트 하이드로클로라이드(1.14 g)를 70% w/w tert-부틸 알코올/H2O(중량으로 70 배)에 용해시켜 투명한 용액을 제공하고, 이를 0.45 마이크론 필터를 통과시켜 여과했다. 용액을 이후 드라이 아이스/아세톤 혼합물을 이용하여 냉동시키고 밤새 냉동 건조시켜 표제 화합물을 얻는다.
실시예 9: (( 1S,2S,4R )-4-{4-[(1S)-2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -1- 일아미노 ]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트 하이드로 클로라이드 형태 1의 제형의 제조
시트릭 애시드 및 설포부틸에테르-베타-사이클로덱스트린(Captisol®, CyDex, Lenexa, Kansas)를 주사를 위한 물에 용해시킨다. 일단 용액이 획득되면, ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트 하이드로클로라이드 형태 1(하이드로클로라이드 염 형태 1)을 첨가하고 용해시킨다. pH를 2N 소듐 하이드록사이드를 이용하여 3.3 ± 0.2로 조정한다. 혼합물을 여과시킨다; 먼저 정화 필터(0.45 μM)를 통과시키고, 이후 멸균 필터(0.2 μM)를 통과시킨다. 혼합물을 이후 자동화 시스템을 이용하여 바이알에 측면으로 채우고, 이후 알루미늄 마개가 달린 플립오프(Flip-Off®) 캡으로 막는다. 제형의 조성물이 하기의 표 8에 나타난다.
농도 단위 제형당 양
하이드로클로라이드 염 형태 1 10 mg/mL (유리 염기로 계산됨) 50 mg
시트릭 애시드 9.6 mg/mL 48 mg
설포부틸에테르-베타-사이클로덱스트린 100 mg/mL 500 mg
소듐 하이드록사이드 pH 3.3까지
주사용 물 5 mL
실시예 10. 다음의 표는 고체 상태 ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트에 대해 얻어진(HPLC로 측정된 피크 범위 %) 안정성 데이터를 요약한다.
피크 범위 %
저장 조건 초기 15 일 6 주

HCl 염 형태 1

† 상대적 습도		 -20 ℃냉동고 99.2
5 ℃ 냉장고 99.3
40 ℃/75% RH† 98.7
60 ℃/75% RH 91.3
HCl 염 형태 2 -20 ℃ 냉동고 98.3
5 ℃ 냉장고 98.2
40 ℃/75% RH 97.8
60 ℃/75% RH 88.6
포타슘 염 (무정형) -20 ℃ 냉동고 96.9
5 ℃ 냉장고 97.6
40 ℃/75% RH 88.7
60 ℃/75% RH 38.3
유리 염기 (무정형) -20 ℃ 냉동고 96.0
5 ℃ 냉장고 96.4
40 ℃/75% RH 94.5
60 ℃/75% RH 93.2
전술한 발명이 명확성 및 이해의 목적을 위해 일부 상세하게 기재되긴 했지만, 이들 특정 구체예는 제한적인 것이 아닌, 예시적인 것으로 간주되게 될 것이다. 본 개시의 정독을 통해 당업자는 특정 구체예보다는 첨부된 청구 범위에 의해 규정되게 될 본 발명의 진범위에서 벗어나지 않고서도 형태 및 세부사항의 다양한 변화가 만들어질 수 있음을 이해하게 될 것이다.
본 명세서에서 지적된 특허 및 기술 문헌은 당업자가 사용할 수 있는 지식을 규명한다. 다르게 규정되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술적 및 과학적인 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자가 일반적으로 이해할 수 있는 동일한 의미를 가진다. 본 명세서에 인용된 등록 특허, 출원, 및 참고문헌은 각각이 구체적이고 개별적으로 참고문헌으로 포함되도록 지시된 경우와 동일한 정도로 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다. 모순되는 경우에는 정의를 포함하여 본 개시가 우선한다.

Claims (39)

  1. 화학식(I)의 화합물 또는 이의 결정질 형태, 또는 이의 용매화물:
    Figure pat00004

    ( I ).
  2. 제1항에 있어서, 적어도 85 중량%는 결정질 형태인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 적어도 95 중량%는 결정질 형태인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 결정질 형태는 형태 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 형태 1은 9.6˚, 13.6˚ 및 19.1˚의 2θ 각도에서 피크를 가지는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제4항에 있어서, 상기 형태 1은 9.6˚, 13.6˚, 14.5˚, 19.1˚ 및 23.7˚의 2θ 각도에서 피크를 가지는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제4항에 있어서, 상기 형태 1은 하기 (I-i)-(I-iv) 중에서 적어도 두 가지를 특징으로 하는 것을 특징으로 하는 화합물:
    (I-i) 9.6˚, 13.6˚ 및 19.1˚의 2θ 각도에서 피크를 가지는 XRPD 패턴;
    (I-ii) 실질적으로 도 2에 나타난 바와 같은 DSC 프로파일;
    (I-iii) 실질적으로 도 3에 나타난 바와 같은 TGA 프로파일;
    (I-iv) 물에서 약 7.8 mg/mL의 용해성.
  8. 제1항에 있어서, 상기 결정질 형태는 형태 2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 형태 2는 8.7˚, 18.2˚ 및 23.8˚의 2θ 각도에서 피크를 가지는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제8항에 있어서, 상기 형태 2는 8.7˚, 18.2˚, 19.4˚, 23.8˚, 24.3˚ 및 27.5˚의 2θ 각도에서 피크를 가지는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제8항에 있어서, 상기 형태 2는 하기 (II-i)-(II-iii) 중에서 적어도 두 가지를 특징으로 하는 것을 특징으로 하는 화합물:
    (II-i) 8.7˚, 18.2˚ 및 23.8˚의 2θ 각도에서 피크를 가지는 XRPD 패턴;
    (II-ii) 실질적으로 도 5에 나타난 바와 같은 DSC 프로파일;
    (II-iii) 실질적으로 도 5에 나타난 바와 같은 TGA 프로파일.
  12. 제1항에 있어서, 상기 결정질 형태는 형태 3A 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 형태 3A는 10.9˚, 14.6˚, 19.5˚ 및 24.0˚의 2θ 각도에서 피크를 가지는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제12항에 있어서, 상기 형태 3A는 10.9˚, 14.6˚, 16.9˚, 19.5˚, 24.0˚ 및 25.9˚의 2θ 각도에서 피크를 가지는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제12항에 있어서, 상기 형태 3A는 하기 (III-i)-(III-iii) 중에서 적어도 두 가지를 특징으로 하는 것을 특징으로 하는 화합물:
    (III-i) 10.9˚, 14.6˚, 19.5˚ 및 24.0˚의 2θ 각도에서 피크를 가지는 XRPD 패턴;
    (III-ii) 실질적으로 도 7에 나타난 바와 같은 DSC 프로파일;
    (III-iii) 실질적으로 도 7에 나타난 바와 같은 TGA 프로파일.
  16. 제1항에 있어서, 상기 결정질 형태는 형태 3B 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 형태 3B는 10.8˚, 16.9˚, 23.7˚ 및 24.0˚의 2θ 각도에서 피크를 가지는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제16항에 있어서, 상기 형태 3B는 10.8˚, 14.5˚, 16.9˚, 19.3˚, 21.2˚, 23.7˚, 24.0˚ 및 28.8˚의 2θ 각도에서 피크를 가지는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제16항에 있어서, 상기 형태 3B는 하기 (IV-i)-(IV-iii) 중에서 적어도 두 가지를 특징으로 하는 것을 특징으로 하는 화합물:
    (IV-i) 10.8˚, 16.9˚, 23.7˚ 및 24.0˚의 2θ 각도에서 피크를 가지는 XRPD 패턴;
    (IV-ii) 실질적으로 도 9에 나타난 바와 같은 DSC 프로파일;
    (IV-iii) 실질적으로 도 9에 나타난 바와 같은 TGA 프로파일.
  20. 제1항에 있어서, 상기 결정질 형태는 형태 3C 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 형태 3C는 11.0˚, 12.2˚ 및 24.4˚의 2θ 각도에서 피크를 가지는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제20항에 있어서, 상기 형태 3C는 11.0˚, 12.2˚, 14.9˚, 19.8˚, 24.0˚ 및 24.4˚의 2θ 각도에서 피크를 가지는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제20항에 있어서, 상기 형태 3C는 하기 (V-i)-(V-iii) 중에서 적어도 두 가지를 특징으로 하는 것을 특징으로 하는 화합물:
    (V-i) 11.0˚, 12.2˚ 및 24.4˚의 2θ 각도에서 피크를 가지는 XRPD 패턴;
    (V-ii) 실질적으로 도 11에 나타난 바와 같은 DSC 프로파일;
    (V-iii) 실질적으로 도 11에 나타난 바와 같은 TGA 프로파일.
  24. 제1항에 있어서, 상기 결정질 형태는 형태 5인 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제24항에 있어서, 상기 형태 5는 16.7˚ 및 22.9˚의 2θ 각도에서 피크를 가지는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  26. 제24항에 있어서, 상기 형태 5는 16.7˚, 17.2˚, 18.1˚ 및 22.9˚의 2θ 각도에서 피크를 가지는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제24항에 있어서, 상기 형태 5는 하기 (VI-i)-(VI-iv) 중에서 적어도 두 가지를 특징으로 하는 것을 특징으로 하는 화합물:
    (VI-i) 16.7˚ 및 22.9˚의 2θ 각도에서 피크를 가지는 XRPD 패턴;
    (VI-ii) 실질적으로 도 13에 나타난 바와 같은 DSC 프로파일;
    (VI-iii) 실질적으로 도 13에 나타난 바와 같은 TGA 프로파일.
  28. 제1항에 있어서, 상기 결정질 형태는 형태 7인 것을 특징으로 하는 화합물.
  29. 제28항에 있어서, 상기 형태 7은 15.4˚, 17.3˚, 19.6˚ 및 22.5˚의 2θ 각도에서 피크를 가지는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  30. 제28항에 있어서, 상기 형태 7은 10.0˚, 15.4˚, 16.6˚, 17.3˚, 18.0˚, 18.3˚, 19.6˚, 22.0˚ 및 22.5˚의 2θ 각도에서 피크를 가지는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  31. 제28항에 있어서, 상기 형태 7은 하기 (VII-i)-(VII-iii) 중에서 적어도 두 가지를 특징으로 하는 것을 특징으로 하는 화합물:
    (VII-i) 15.4˚, 17.3˚, 19.6˚ 및 22.5˚의 2θ 각도에서 피크를 가지는 XRPD 패턴;
    (VII-ii) 실질적으로 도 15에 나타난 바와 같은 DSC 프로파일;
    (VII-iii) 실질적으로 도 15에 나타난 바와 같은 TGA 프로파일.
  32. 제1항 내지 제31항 중의 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
  33. 치료를 필요로 하는 환자에서 암의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제31항 중의 어느 한 항의 화합물.
  34. 제33항에 있어서, 상기 암은 백혈병 또는 림프종인 것을 특징으로 하는 화합물.
  35. 치료를 필요로 하는 환자에서 암의 치료를 위한, 활성 성분으로 제1항 내지 제31항 중의 어느 한 항의 화합물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
  36. 제35항에 있어서, 상기 암은 백혈병 또는 림프종인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  37. 암의 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조를 위한 제1항 내지 제31항 중의 어느 한 항의 화합물의 용도.
  38. 제37항에 있어서, 상기 암은 백혈병 또는 림프종인 것을 특징으로 하는 용도.
  39. 치료를 필요로 하는 환자에서 암의 치료를 위한, 유효량의 제1항 내지 제31항 중의 어느 한 항의 화합물의 용도.
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