UA108986C2

UA108986C2 - Кристалічна форма гідрохлориду ((1s,2s,4r)-4-{4-[(1s)-2,3-дигідро-1h-інден-1-іламіно]-7h-піроло[2,3-d]піримідин-7іл}-2-гідроксициклопентил)метилсульфамату (варіанти)

Info

Publication number: UA108986C2
Application number: UAA201114830A
Authority: UA
Inventors: Іан Г. Армітейдж; Иан Г. Армитейдж; Реєну Чопра; Реену ЧОПРА; Мартін Іан Купер; Мартин Иан КУПЕР; Меріанн Ленгстон; Мерианн Ленгстон; Стефен П. Ленгстон; Степан Віскочіл; Степан Вискочил
Original assignee: Мілленніум Фармасьютікалз, Інк.; Милленниум Фармасьютикалз, Инк.
Priority date: 2009-05-14
Filing date: 2010-05-13
Publication date: 2015-07-10
Also published as: CN102421780A; NZ621128A; ZA201108347B; JP2015096547A; SG175929A1; WO2010132110A1; JP2012526808A; EP3091020A2; US20110021544A1; SG10201402148SA; IL216201A0; EP2430026A1; RU2011150826A; PE20161222A1; US20170000792A9; BRPI1012142A2; NZ596470A; AU2010248151A1; US20160030432A1; JP2017105816A

Abstract

Предметом винаходу, що розкривається, є сполука формули (І): , (І) її кристалічні форми і її сольвати; фармацевтичні композиції, що містять фармацевтично ефективну кількість сполуки формули (І) або її кристалічної форми, або її сольвату і фармацевтично прийнятний носій або розріджувач; застосування сполуки формули (І) або її кристалічної форми і фармацевтично прийнятного носія композиції або її сольвату для лікування пацієнта, що страждає захворюванням або перебуває в патологічному стані, що може бути пом'якшений інгібуванням ферменту, що активує Е1, зокрема NAE, включаючи, наприклад, рак.

Description

її кристалічні форми і її сольвати; фармацевтичні композиції, що містять фармацевтично ефективну кількість сполуки формули (І) або її кристалічної форми, або її сольвату і фармацевтично прийнятний носій або розріджувач; застосування сполуки формули (І) або її кристалічної форми і фармацевтично прийнятного носія композиції або її сольвату для лікування пацієнта, що страждає захворюванням або перебуває в патологічному стані, що може бути пом'якшений інгібуванням ферменту, що активує Е1, зокрема МАЕ, включаючи, наприклад, рак.

МН ді, (0) М - «О) 0257 чну М на

Нм У

Пріоритет

Ця заявка, відповідно до Кодексу законів США, розділ 35, 5 119(е), заявляє про пріоритет попередньої заявки на патент США, серійний номер 61/216221, поданої 14 травня 2009 року, включеної шляхом посилання в повному обсязі.

Галузь техніки

Цей винахід стосується гідрохлориду (15, 25, 4К)-4-44-(15)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іламіно|- 7Н-піроло(|2,3-4|піримідин-7-ілу-2-гідроксіциклопентил)метил сульфамату (1): )ь в і о М, гі 0 Л 0-5 у -"НСІ

НА Ку )5(0) : (І) його кристалічних форм і сольватів.

Цей винахід стосується також до способу синтезу сполуки формули (І). Цей винахід стосується також фармацевтичного застосування цієї сполуки як інгібітору ферменту, що активує ЕТ, його кристалічних форм і фармацевтичних композицій, що включають сполуку формули (1).

Рівень техніки

Посттрансляційна модифікація білків убіквітин-подібними молекулами (убпм) є важливим внутрішньоклітинним регуляторним процесом, що відіграє ключові ролі в регулюванні багатьох біологічних процесів, включаючи ділення клітин, клітинну сигналізацію й імунну реакцію. Убпм являють собою невеликі білки, ковалентно зв'язані з лізином на білку-мішені за рахунок ізопептидного зв'язку із С-кінцевим гліцином убпм. Убіквітин-подібна молекула розпізнає молекулярну поверхню білка-мішені й може змінювати такі властивості, як білок-білкові взаємодії, ферментативна активність, стабільність і клітинна локалізація мішені.

Убіквітин та інші убпм активуються специфічним ферментом Е1, що каталізує утворення ацил-аденілатної проміжної сполуки із С-кінцевим гліцином убпм. Потім активована убп молекула переноситься на каталітичний залишок цистеїну ферменту ЕТ за рахунок утворення проміжної сполуки з тіоефірним зв'язком. Проміжна сполука Еї1-убпм зв'язується з Е2, у результаті чого відбувається тіоефірний обмін, де убпм переноситься на активний центр цистеїну Е2. Потім убпм прямо або в сполученні з лігазою ЕЗ зв'язується з білюьом-мішенню за рахунок утворення ізопептидного зв'язку з аміногрупою бічного ланцюга лізину білку-мішені.

Зо Вплив на ферменти, що активують Е1, дає унікальну можливість втручання в різні біохімічні способи, важливі для підтримки працездатності ділення клітин і клітинної сигналізації.

Ферменти, що активують Еї, діють на першому етапі сполучення убпм; тому інгібування ферменту, що активує Еї1, буде специфічно змінювати наступні біологічні послідовності модифікації убпм. По суті, інгібування цих активованих ферментів і, як результат, інгібування наступних ефектів убпм-сполучення, являє собою спосіб втручання в працездатність ділення клітин, клітинної сигналізації й декількох аспектів клітинної фізіології, які є важливими для механізмів захворювання. Таким чином, ферменти ЕТ, такі як ОАЕ, МАЕ і ЗАЕ, як регулятори різних клітинних функцій, є потенційно важливими терапевтичними мішенями для визначення нових підходів в лікуванні захворювань і розладів.

У міжнародній заявці І апдб5іоп 5. еї аіЇ., номер публікації М/О 07/092213 і заявці США

І апобюп 5. єї аІ., номер публікації 2007/0191293, включених у цю заявку шляхом посилання в повному обсязі, представлені сполуки, які є ефективними інгібіторами ферментів, що активують

Е1, зокрема, МАЕ. Ці сполуки придатні для інгібування активності Е1 іп міїго і іп мімо і придатні для лікування захворювань клітинної проліферації, зокрема, раку, та інших захворювань, пов'язаних з активністю Е1. Одним із класів сполук, описаних у публікації І аповіоп еї аї., є 4- заміщені (15, 25, 4к)-2-гідроксі-4-Г7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-ілуциклопентил)метил сульфамати. У заявці США Аптіаде І. еї аї.,, номер публікації 2009/0036678, включеної в цю заявку шляхом посилання в повному обсязі, представлені способи одержання ((15, 25, 4К)-2- гідроксі-4-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)уциклопентил)метил сульфаматів, включаючи ((15, 25,

48)-4-А-((15)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іламіно|-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2- гідроксіциклопентил)метил сульфамату. Ця сполука описана як селективний інгібітор МАЕ. Див., напр., публікацію боису, Т.А., еї аї., Маїиге, 2009, 458, 732-737 (у якій ця сполука згадується як

МІ М4924).

У цих заявках додатково описуються фармацевтичні композиції, що містять ці сполуки та способи лікування або терапії захворювань, розладів або станів, пов'язаних з ферментами, що активують ЕТ, зокрема, МАЕ, включаючи проліферативні захворювання, такі як рак. (15, 25, 4Н)-4-44-(15)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іламіно|-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2- гідроксіциклопентил)метил сульфамат (ІІ) описаний у міжнародній заявці, номер публікації УМО 07/092213, заявці США, номер публікації 2007/0191293 і заявці США, номер публікації 2009/0036678. Калієва сіль (15, 25, 4К)-4-14-К15)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іламіно|-7Н-піроло|2,3- д|Іпіримідин-7-іл)-2-гідроксіциклопентил)метил сульфамат описаний у міжнародній заявці, номер публікації М/О 07/092213 і заявці СЩА, номер заявки 2007/0191293. кі в о, о М уаї об

НМ Кк 5 (0; (1)

Промислове виробництво фармацевтичної композиції ставить багато завдань для хіміка та хіміка-технолога. Хоча багато з цих завдань пов'язані з переробкою великих кількостей реагентів і керуванням реакціями в промисловому масштабі, переробка кінцевого продукту висуває особливі вимоги, пов'язані із самою природою кінцевої активної речовини. Продукт повинен випускатися не тільки з високим виходом, бути стабільним і легко виділятися, він повинен мати властивості, придатні для таких типів фармацевтичних препаратів, у яких вони, імовірно, будуть зрештою використовуватися. Стабільність активного компонента фармацевтичного препарату повинна враховуватися на кожному етапі виробничого процесу, включаючи синтез, виділення, безтарне зберігання, виготовлення фармацевтичної композиції та довгострокове зберігання. Кожний із цих етапів може піддаватися впливу різних умов навколишнього середовища, температури й вологості.

Фармацевтично активна речовина, що використовується для готування фармацевтичної композиції, повинна бути по можливості чистою, а її стабільність при тривалому зберіганні повинна гарантуватися при різних умовах навколишнього середовища. Ці властивості корисні

Зо для запобігання виникнення небажаного руйнування продуктів у фармацевтичних композиціях, оскільки продукти руйнування можуть бути потенційно токсичними або просто приводити до зниження потенціалу даної композиції.

Головна вимога до великомасштабного виробництва фармацевтичних сполук полягає в тому, що активна речовина повинна мати стабільну кристалічну морфологію для забезпечення стійких виробничих параметрів і фармацевтичної якості. При використанні нестабільної кристалічної форми, кристалічна морфологія може змінюватися під час виробництва та/або зберігання, що призведе до проблем з контролем якості та порушенням технології виробництва лікарських композицій. Такі зміни можуть погіршити відтворюваність виробничого процесу й, таким чином, привести до одержання кінцевих композицій, що не відповідають високій якості та суворим вимогам до складу фармацевтичних композицій. Враховуючи це, варто розуміти, що будь-яка зміна твердого стану фармацевтичної композиції, що може поліпшити його фізичну й хімічну стабільність, дає значну перевагу в порівнянні з менш стабільними формами тих же ліків.

При кристалізації сполуки з розчину або суспензії, вона може кристалізуватися в різних структурах просторових решіток, і ця властивість згадується як "поліморфізм". Кожна кристалічна форма являє собою "поліморф". Тоді як поліморфи даної речовини мають однаковий хімічний склад, вони можуть відрізнятися один від одного однією або більше фізичних властивостей, таких як розчинність, дисоціація, абсолютна щільність, розчинення, температура плавлення, форма кристалів, поведінка при стиску, властивості плинності та/або стабільність твердого стану.

Як загалом описане вище, поліморфна поведінка ліків може мати велике значення у фармацевтиці та фармакології. Відмінності у фізичних властивостях, що проявляються поліморфами, впливають на практичні параметри, такі як стабільність при зберіганні, стискальність і щільність (важливо у виробництві продуктів і композицій), а також швидкості розчинення (важливий фактор у визначенні біодоступності). Відмінності в стабільності можуть призводити до змін хімічної активності (напр., диференціальне окислювання, так що лікарська форма в одному поліморфі знебарвлюється більш швидко, ніж в іншому поліморфі) або механічним змінам (напр., таблетки кришаться при зберіганні, оскільки кінетично кращий поліморф перетворюється в термодинамічно більш стійкий поліморф), або до зміни обох цих властивостей (напр., таблетки одного поліморфу більш піддані руйнуванню при високій вологості). Крім того, фізичні властивості кристалу можуть бути важливими при переробці: наприклад, один поліморф може більш ймовірно утворювати сольвати, що приводить до агрегації твердої форми й утрудненню обробки твердої речовини, або труднощам при фільтруванні й відмиванні від домішок (тобто форма часток і їхній розподіл за розміром в одному поліморфі можуть відрізнятися від іншого поліморфу).

Хоча бажано мати композиції лікарських засобів, що мають поліпшені хімічні й фізичні властивості, не існує передбачуваних способів готування нових лікарських форм (напр., поліморфів) існуючих молекул для таких композицій. Ці нові форми забезпечать стійкість фізичних властивостей у діапазоні умов навколишнього середовища, стандартного для виробництва й застосування композиції. Таким чином, існує потреба в нових лікарських формах, придатних для інгібування активності ЕТ іп міїго і іп мімо, і придатних для лікування порушень клітинної проліферації, зокрема, раку, і інших порушень, пов'язаних з активністю ЕТ, а також володіють властивостями, придатними для великомасштабного виробництва й складання композицій.

СУТЬ ВИНАХОДУ

Цей винахід стосується гідрохлориду (15, 25, 4Н8)-4-44-(15)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іламіно|- 7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-ілу-2-гідроксіциклопентил)уметил сульфамату формули (І), його кристалічних форм і сольватам. Ці форми володіють властивостями, придатними для

Зо великомасштабного виробництва, виготовлення фармацевтичних композицій та/або зберігання.

Цей винахід стосується також до фармацевтичної композиції, що включає солянокислу сіль або її кристалічну форму, або її сольват; і способам застосування солянокислої солі, або її кристалічної форми, або її сольвату для лікування різних захворювань, порушень або станів, описаних у цьому документі.

Деякі варіанти цього винаходу стосуються до гідрохлориду ((15, 25, 4К)-4-44-(15)-2,3- дигідро-1Н-інден-1-іламіно|-7Н-піроло(|2,3-4|Іпіримідин-7-ил)-2-гідроксіциклопентил)метил сульфамату (І), де гідрохлорид є кристалічною формою, а можливі кристалічні форми описані в цьому документі.

Деякі варіанти цього винаходу стосуються до фармацевтичної композиції, що включає фармацевтично прийнятний носій або розріджувач; і гідрохлорид (15, 25, 4К)-4-44-(15)-2,3- дигідро-1Н-інден-1-іламіно|-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-ілу-2-гідроксициклопентил)метил сульфамату формули (І), або його кристалічну форму, або його сольват.

Деякі варіанти цього винаходу стосуються обговорюваних фармацевтичних композицій, де солянокисла сіль є кристалічною формою, а можливі кристалічні форми описані в цьому документі.

Деякі варіанти цього винаходу стосуються до способів лікування пацієнтів, що потребують інгібування ферменту, що активує ЕТ, напр., пацієнтів, що страждають раком, шляхом введення ефективної кількості гідрохлориду ((15, 25, 4К)-4-4-((15)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іламіно|-7Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2-гідроксіциклопентил)уметил сульфамату формули (І), або його кристалічної форми, або його сольвату. Деякі варіанти цього винаходу стосуються обговорюваних способів, де солянокисла сіль є кристалічною формою, а можливі кристалічні форми описані в цьому документі.

Деякі варіанти цього винаходу стосуються способів одержання гідрохлориду ((15, 25, 48)-4- 14-(15)-2, дигидро-1 Інден-1-Иламино!|-7 Н-Пирроло!ї2,3-а| піримідин-7-мул)- 2- гидроксициклопентил)мітив сульфамата (І), або його кристалічної форми, або його сольвату.

Деякі варіанти цього винаходу стосуються до застережених способів, де солянокисла сіль є кристалічною формою, а можливі кристалічні форми описані в цьому документі.

Цей винахід буде більш повно розглянуто за допомогою наступних фігур і докладного опису, наведеного нижче. (510) КОРОТКИЙ ОПИС ФІГУР

У наступних описах "ПРД" означає порошкову рентгенівську дифракцію, "ДСК" означає диференціальну скануючу калориметрію, а "ТГА" означає термогравіметричний аналіз.

На ФІГУРІ 1 представлена діаграма ПРД форми 1 гідрохлориду (15, 25, 4К)-4-14-(15)-2,3- дигідро-1Н-інден-1-іламіно|-7Н-піроло(|2,3-4|Іпіримідин-7-ілу-2-гідроксіциклопентил)метил сульфамату.

На ФІГУРІ 2 представлений профіль ДСК форми 1 гідрохлориду ((15, 25, 4К)-4-14-К15)-2,3- дигідро-1Н-інден-1-іламіно|-7Н-піроло(|2,3-4|Іпіримідин-7-ілу-2-гідроксіциклопентил)метил сульфамату.

На ФІГУРІ З представлений профіль ТГА форми 1 гідрохлориду (15, 25, 4К)-4-14-К15)-2,3- дигідро-1Н-інден-1-іламіно|-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)у-2-гідроксіциклопентил)метил сульфамату.

На ФІГУРІ 4 представлена діаграма ПРД форми 2 гідрохлориду (15, 25, 4К)-4-14-(15)-2,3- дигідро-1Н-інден-1-іламіно|-7Н-піроло(|2,3-4|Іпіримідин-7-ілу-2-гідроксіциклопентил)метил сульфамату.

На ФІГУРІ 5 представлений профіль ДСК / ТГА форми 2 гідрохлориду ((15, 25, 4К)-4-(4-

І15)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іламіно|-7Н-піроло(|2,3-4|піримідин-7-іл)-2- гідроксіциклопентил)метил сульфамату.

На ФІГУРІ 6 представлена діаграма ПРД форми ЗА гідрохлориду ((15, 25, 4К)-4-14-(15)-2,3- дигідро-1Н-інден-1-іламіно|-7Н-піроло(|2,3-4|Іпіримідин-7-ілу-2-гідроксіциклопентил)метил сульфамату.

На ФІГУРІ 7 представлений профіль ДСК / ТГА форми ЗА гідрохлориду (15, 25, 4К)-4-(4-

На ФІГУРІ 8 представлена діаграма ПРД форми ЗВ гідрохлориду ((15, 25, 4К)-4-14-(15)-2,3- дигідро-1Н-інден-1-іламіно|-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)у-2-гідроксіциклопентил)метил сульфамату.

На ФІГУРІ 9 представлений профіль ДСК / ТГА форми ЗВ гідрохлориду (15, 25, 4К)-4-(4-

Зо На ФІГУРІ 10 представлена діаграма ПРД форми ЗС гідрохлориду (15, 25, 4К)-4-44-К15)- 2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іламіно|-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-гідроксіциклопентил)метил сульфамату.

На ФІГУРІ 11 представлений профіль ДСК / ТГА форми ЗС гідрохлориду (15, 25, 4К)-4-(4-

На ФІГУРІ 12 представлена діаграма ПРД форми 5 гідрохлориду ((15, 25, 4Е)-4-А-(15)-2,3- дигідро-1Н-інден-1-іламіно|-7Н-піроло(|2,3-4|Іпіримідин-7-ілу-2-гідроксіциклопентил)метил сульфамату.

На ФІГУРІ 13 представлений профіль ДСК / ТГА форми 5 гідрохлориду ((15, 25, 4К)-4-(4-

На ФІГУРІ 14 представлена діаграма ПРД форми 7 гідрохлориду ((15, 25, 4Е)-4-А-(15)-2,3- дигідро-1Н-інден-1-іламіно|-7Н-піроло(|2,3-4|Іпіримідин-7-ілу-2-гідроксіциклопентил)метил сульфамату.

На ФІГУРІ 15 представлений профіль ДСК / ТГА форми 7 гідрохлориду ((15, 25, 4К)-4-(4-

ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ

Визначення й абревіатури

Варто розуміти, що наступні терміни, згадані вище та по всьому тексту, якщо не зазначене інше, мають наступні значення.

Терміни "солянокисла сіль", "НСІ сіль" і «(15, 25, 4Е)-4--4-(15)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1- іламіно|-7Н-піроло(2,3-4|піримідин-7-іл/-2-гидроксіциклопентил)метил сульфамат.НОЇ" використовуються взаємозамінно й описують гідрохлорид ((15, 25, 4К)-4--А-(15)-2,3-дигідро- 1Н-інден-1-іламіно|-7Н-піроло2,3-4|піримідин-7-іл)-2-гідроксіциклопентил)метил сульфамату, що має структуру формули (І).

Терміни "Форма 1" ії «(15, 25, 4К)-4-А-((15)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іламіно|-7Н-піроло|2,3- д|Іпіримідин-7-іл)-2-гідроксіциклопентил)уметил сульфамат форми 1" використовуються взаємозамінно й описують форму 1 гідрохлориду (15, 25, 4К)-4-44-(15)-2,3-дигідро-1 Н-інден- 1- бо іламіно|-7Н-піроло(|2,3-4|піримідин-7-іл)/-2-гідроксіциклопентилуметил сульфамату, описану в деяких варіантах цього винаходу даними, представленими на фігурах 1, 2 і 3.

Терміни "Форма 2", «(15, 25, 4К)-4--А-((15)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іламіно|-7Н-піроло|2,3- д|Іпіримідин-7-іл)-2-гідроксіциклопентил)уметил сульфамат форми 2" і "гідрат гідрохлориду ((15, 25, 48)-4--А-(15)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іламіно|-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2- гідроксіциклопентил)метил сульфамату" використовуються взаємозамінно й описують форму 2, як гідрат гідрохлориду (15, 25, 4К)-4-14-К15)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іламіно|-7Н-піроло|2,3- д|Іпіримідин-7-іл)-2-гідроксіциклопентил)метил сульфамату, описаний у деяких варіантах цього винаходу даними, представленими на фігурах 4 і 5.

Терміни "Форма ЗА", «(15, 25, 48)-4--А-((15)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іламіно|-7Н-піроло|2,3- а|піримідин-7-іл)-2-гідроксіциклопентилуметил сульфамат форми ЗА" і "етанольний сольват гідрохлориду «(15, 25, 4К)-4-14-К15)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іламіно|-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин- 7-іл)-2-гідроксіциклопентил)уметил сульфамат" використовуються взаємозамінно й описують форму ЗА, як етанольний сольват гідрохлориду (15, 25, 4К)-4-14-(15)-2,3-дигідро-1Н-інден-1- іламіно|-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-гідроксіциклопентилуметил сульфамату, описаний у деяких варіантах цього винаходу даними, представленими на фігурах 6 і 7.

Терміни "Форма ЗВ", «(15, 25, 4К)-4--А-((15)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іламіно|-7Н-піроло|2,3- д|Іпіримідин-7-іл)-2-гідроксіциклопентил)уметил сульфамат форми 3В" і "етилацетатний сольват гідрохлориду ((15, 25, 4К)-4-44-(15)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іламіно|-7Н-піроло|2,3-4|піримідин- 7 - іл/-2-гідроксіциклопентилуметил сульфамату" використовуються взаємозамінно й описують форму ЗВ, як етилацетатний сольват гідрохлориду ((15, 25, 4К)-4--А-(15)-2,3-дигідро-1 Н-інден- 1-іламіно|-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2-гідроксіциклопентил)метил сульфамату, описаний у деяких варіантах цього винаходу даними, представленими на фігурах 8 і 9.

Терміни "Форма ЗС", «(15, 25, 4К)-4--А-((15)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іламіно|-7Н-піроло|2,3- д|Іпіримідин-7-іл)-2-гідроксіциклопентилуметил сульфамат форми ЗС" і "метилетилкетоновий сольват гідрохлориду ((15, 25, 4)-4--4-(15)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іламіно|-7 Н-піроло|2,3- д9|Іпіримідин-7-іл)-2-гідроксіциклопентил)метил сульфамату" використовуються взаємозамінно й описують форму ЗС, як метилетилкетоновий сольват гідрохлориду (15, 25, 4К)-4-14-К15)-2,3- дигідро-1Н-інден-1-іламіно|-7Н-піроло(|2,3-4|Іпіримідин-7-ілу-2-гідроксіциклопентил)метил сульфамату, описаний у деяких варіантах цього винаходу даними, представленими на фігурах

Коо) 10 ї 11.

Терміни "Форма 5", «(15, 25, 4К)-4--А-((15)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іламіно|-7Н-піроло|2,3- д|Іпіримідин-7-іл)-2-гідроксіциклопентилуметил сульфамат форми 5" і "тетрагідрофурановий сольват гідрохлориду ((15, 25, 4)-4-(4-(15)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іламіно|-7 Н-піроло|2,3- д|Іпіримідин-7-іл)-2-гідроксіциклопентил)метил сульфамату" використовуються взаємозамінно й описують форму 5, як тетрагідрофурановий сольват гідрохлориду ((15, 25, 4К)-4-14-К15)-2,3- дигідро-1Н-інден-1-іламіно|-7Н-піроло(|2,3-4|Іпіримідин-7-ілу-2-гідроксіциклопентил)метил сульфамату, описаний у деяких варіантах цього винаходу даними, представленими на фігурах 12 і 13.

Терміни "Форма 7", «(15, 25, 4К)-4--А-((15)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іламіно|-7Н-піроло|2,3- а|піримідин-7-іл)-2-гідроксіциклопентилуметил сульфамат форми 7" і "діоксановий сольват гідрохлориду ((15, 25, 4К)-4-44-(15)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іламіно|-7Н-піроло|2,3-4|піримідин- 7 - іл/-2-гідроксіциклопентилуметил сульфамату" використовуються взаємозамінно й описують форму 7, як діоксановий сольват гідрохлориду ((15, 25, 4К)-4-14-(15)-2,3-дигідро-1Н-інден-1- іламіно|-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-гідроксіциклопентилуметил сульфамату, описаний у деяких варіантах цього винаходу даними, представленими на фігурах 14 і 15.

Термін "кристалічний", який використовується у цьому документі, стосується твердої речовини, у якому складові атоми, молекули або іони упаковані симетрично впорядкованим, повторюваним тривимірним способом, що має високо симетричну хімічну структуру. Зокрема, кристалічний гідрохлорид може бути отриманий в одній або більше кристалічних формах солянокислої солі. Для цілей цієї заявки терміни "кристалічна форма" і "поліморф" є синонімами; ці терміни визначають відмінності між кристалами, що мають різні властивості (напр., різні діаграми ПРД, різні результати сканування ДСК). Псевдополіморфи зазвичай є різними сольватами матеріалу, тому їхні властивості відрізняються один від одного. Так, у цьому документі передбачається, що кожний окремий поліморф і псевдополіморф солянокислої солі є окремою кристалічною формою.

Термін "в основному, кристалічний" стосується солянокКислих солей, що містять, щонайменше, частковий масовий відсоток кристалічної речовини. Частковий масовий відсоток включає 10 зо, 20 зо, Зо то, 40 то, 50 то, 6о0 то, 70 Зо, 75 9б, 80 то, 85 то, 87 то, 88 то, 89 то, 90 то, 9195, 92 95, 9395, 94 90, 95 95, 96 У, 97 Ус, 98 о, 9995, 99,5 95 і 99,9 950. У деяких варіантах бо термін "в основному, кристалічний" стосуюється солянокислих солей, що містять, щонайменше,

70 95 кристалічної речовини. У деяких варіантах термін "в основному, кристалічний" стосується солянокислих солей, що містять, щонайменше, 80 95 кристалічної речовини. У деяких варіантах термін "в основному, кристалічний" стосується солянокислих солей, що містять, щонайменше, 85 95 кристалічної речовини. У деяких варіантах термін "в основному, кристалічний" стосується солянокислих солей, що містять, щонайменше, 90 Фо кристалічної речовини. У деяких варіантах термін "в основному, кристалічний" стосується солянокислих солей, що містять, щонайменше, 95 95 кристалічної речовини.

Термін "сольват або сольватований" означає фізичний зв'язок сполуки цього винаходу з однією або більше молекул розчинника. Цей фізичний зв'язок включає водневий зв'язок. В окремих прикладах розчинник можна виділити, наприклад, якщо одна або більше молекул розчинника включена в кристалічні решітки твердої кристалічної речовини. Термін "сольват або сольватований" включає фазу розчину й розчинники, що піддаються виділенню. Типові сольвати включають, наприклад, гідрати, етанолати й метанолати.

Термін "гідрат" стосується сольвату, де молекулою розчинника є Н2О, яка є присутньою у вигляді певної стехіометричної кількості й включає, наприклад, гемігідрати, моногідрати, дигідрати й тригідрати.

Термін "суміш" стосується об'єднаних елементів суміші, не залежно від фазового стану цієї комбінації (напр., рідина або рідина/кристалічна речовина).

Термін "зародок" стосується додавання кристалічного матеріалу до розчину або суміші для ініціації кристалізації.

В одному аспекті цей винахід стосується гідрохлориду сполуки (15, 25, 4К)-4-14-(15)-2,3- дигідро-1Н-інден-1-іламіно|-7Н-піроло(|2,3-4|Іпіримідин-7-ілу-2-гідроксіциклопентил)метил сульфамату, або її кристалічної форми, або її сольвату. Відповідно, у цьому винаході представлена сполука (1):

КО в о М, 2 но М 0-5 му -"НСІ

НМ КЗ но (І) або її кристалічна форма, або її сольват.

Тут представлена різна характеризуюча інформація для опису кристалічних форм (15, 25, 48)-4-А-((15)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іламіно|-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-

Зо гідроксіциклопентилуметил сульфамату (І). Однак варто розуміти, що не вся ця інформація необхідна фахівцеві в даній галузі для визначення присутності в даній композиції конкретної форми, і що конкретну форму можна визначити, використовуючи будь-яку частину характеризуючої інформації, яку фахівець у даній галузі порахує достатньою для встановлення присутності конкретної форми, напр., фахівцеві в даній галузі може бути досить навіть одного характерного піку для того, щоб зробити висновок про присутність конкретної форми.

Солянокисла сіль володіє такими властивостями, які роблять її придатною для великомасштабного виробництва фармацевтичних композицій. На відміну від калієвої солі (15, 25, 48)-4--А-(15)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іламіно|-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2- гидроксіциклопентилуметил сульфамата, що є лише частково кристалічною, солянокисла сіль існує в окремих кристалічних формах, описаних у цьому документі, що забезпечує стабільність фізичних властивостей. Далі, форма 1 і форма 2 солянокислої солі проявляють збільшену стабільність при зберіганні в порівнянні з калієвою сіллю ((15, 25, 4К)-4--4-(15)-2,3-дигідро-1 Н- інден-1-іламіно|-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-ілу-2-гідроксіциклопентил)метил сульфамату.

Деякі варіанти цього винаходу стосуються до солянокислої солі, де, щонайменше, частковий масовий відсоток солянокислої солі є кристалічною речовиною. У деяких варіантах солянокисла сіль є, в основному, кристалічною. Не обмежуючі приклади кристалічної або, в основному, кристалічної солянокислої солі, включають кристалічну форму солянокислої солі або суміш різних кристалічних форм. Деякі варіанти цього винаходу стосуються також до солянокислої солі, де, щонайменше, частковий масовий відсоток солянокислої солі є кристалічною речовиною, що виключає одну або більше певних кристалічних форм із часткового вагового відсотка солянокислої солі. Частковий масовий відсоток включає 10 95, 20 9о, 30 бо, 40 бо, 50 9о, бо бо, 70 9, 75 У, 80 95, 85 У, 87 95, 88 У, 89 9, 90 Ус, 91 9, 92 У, 93 9, 94 Фо, 95 95, 96 90, 97 9о, 98 Фо, 99 95, 99,5 9б5 і 99,9 95. Якщо частковий масовий відсоток солянокислої солі є кристалічною речовиною, інша частина солянокислої солі є аморфною формою солянокислої солі.

Інші варіанти цього винаходу стосуються до солянокислої солі в кристалічній формі або, в основному, кристалічній формі. Кристалічна форма може бути частковим ваговим відсотком кристалічної солянокислої солі. Частковий масовий відсоток включає 10 95, 20 95, ЗО 9о, 40 Ор, 50 Ув, 60 90, 70 в, 75 95, 80 У, 85 95, 87 У, 88 95, 89 Ус, 90 9, 91 У, 92 95, 93 У, 94 95, 95 У, 96 95, 97 Фо, 98 95, 99 95, 99,5 9б5 і 99,9 95. Якщо частковий масовий відсоток солянокислої солі є певною кристалічною формою, то інша частина солянокислої солі є якимсь сполученням аморфної форми солянокислої солі й однієї або більше кристалічних форм солянокислої солі, крім зазначеної кристалічної форми. У деяких варіантах солянокисла сіль є кристалічною формою, щонайменше, на 9Омасоую. У деяких варіантах солянокисла сіль є кристалічною формою, щонайменше, на 95масою. У деяких варіантах солянокисла сіль є кристалічною формою, щонайменше, на 8Омасоую. У деяких варіантах солянокисла сіль є кристалічною формою, щонайменше, на в5масоб.

У наведеному далі описі солянокислої солі, варіанти цього винаходу можуть описуватися з посиланням на частково кристалічну форму солянокислої солі, яка характеризується однією або більше властивостями, розглянутими у цьому документі. Описи, що характеризують кристалічні форми, також можуть використовуватися для опису суміші різних кристалічних форм, які можуть бути присутніми у кристалічній солянокислій солі. Однак часткові кристалічні форми солянокислої солі також можуть характеризуватися однією або більше характеристиками поліморфа, описаного в цьому документі, з урахуванням або без урахування посилань на конкретну кристалічну форму.

В описі та формулі винаходу, коли кристалічна форма солянокислої солі визначається за допомогою одного або більше піків ПРД, представлених як кути 29, кожне зі значень 28 означає дане значення х 0,2 градуси.

В описі та формулі винаходу, коли кристалічна форма солянокислої солі визначається за

Зо допомогою однієї або більше температур профілю ДСК (напр., початок ендотермічного переходу, плавлення й т.п.), кожне з температурних значень означає дане значення х 2 "С.

Форма 1

На ФІГУРІ 1 представлена діаграма порошкової рентгенівської дифракції (ПРД) форми 1 солянокислої солі, отримана за допомогою випромінювання СиКа. Визначені піки на ФІГУРІ 1 включають піки, перераховані в таблиці 1.

Таблиця 1

У деяких варіантах форма 1 характеризується діаграмою ПРД, що має піки при кутах 29 9,6", 13,67 ї 19,17. У деяких варіантах форма 1 характеризується діаграмою ПРД, що має піки при кутах 28 9,67, 13,67, 14,57, 19,17 ії 23,7". У деяких варіантах форма 1 характеризується діаграмою

ПРД, що має піки при кутах 28 7,3", 9,67, 13,67, 14,57, 14,87, 16,57, 17,07, 17,37, 18,07, 19,17, 20,17, 21,17, 21,77 її 23,77. У деяких варіантах форма 1 характеризується діаграмою ПРД, представленою на ФІГУРІ 1.

На ФІГУРІ 2 представлений профіль диференціальної скануючої калориметрії (ДСК) форми 1 солянокислої солі. Графік ДСК представляє графічну залежність теплового потоку від температури зразка, швидкість зміни температури становить близько 10 "С/хв. У деяких варіантах форма 1 характеризується профілем ДСК, представленим на ФІГУРІ 2.

На ФІГУРІ З представлений профіль термогравіметричного аналізу (ТГА) форми 1 солянокислої солі. Графік ТГА представляє графічну залежність процентної втрати маси зразка від температури, швидкість зміни температури становить близько 10 "С/хв. У деяких варіантах форма 1 характеризується профілем ТГА, представленим на ФІГУРІ 3.

Форма 1 солянокислої солі, описана в цьому документі, має розчинність у воді близько 7,8 мг/мл. Отриманий розчин має рН близько 2,33.

У деяких варіантах форма 1 характеризується, щонайменше, двома наступними властивостями (І-1)-(І-ім): (І-ї) діаграма ПРД, що має піки при кутах 29 9,6", 13,67 ії 19,17; (І-ї) профіль ДСК, представлений на ФІГУРІ 2; (І-її) профіль ТГА, представлений на ФІГУРІ 3; (І-їм) розчинність у воді близько 7,8 мг/мл.

У деяких варіантах форма 1 характеризується, щонайменше, трьома властивостями (І1-1)-(І- їм). У деяких варіантах форма 1 характеризується, щонайменше, однією із властивостей (І-1ї)-(І- ім) і властивістю (І-м), діаграмою ПРД із піками при кутах 29 9,67, 13,67, 14,57, 19,17 123,77.

Форма 2

На ФІГУРІ 4 представлена діаграма ПРД форми 2 солянокислі солі, отримана за допомогою випромінювання СиКа. Визначені піки на ФІГУРІ 4 включають піки, перераховані в таблиці 2.

Таблиця 2 2167. | 99 6ЮБКки 77772327 .юЮюБ598

У деяких варіантах форма 2 характеризується діаграмою ПРД, що має піки при кутах 29 8,77, 18,27 ії 23,8". У деяких варіантах форма 2 характеризується діаграмою ПРД, що має піки при кутах 29 8,7", 18,27, 19,47, 23,87, 24,37 і 27,57. У деяких варіантах форма 2 характеризується діаграмою ПРД, що має піки при кутах 28 8,77, 11,37, 11,97, 12,57, 14,97, 15,57, 17,37, 18,27, 18,57, 18,77, 19,47, 20,07, 20,17, 20,37, 21,47, 21,77, 22,67, 23,37, 23,87, 24,07, 24,37, 25,07, 25,37, 25,67, 26,87, 27,57, 28,37, 28,97, 29,67, 30,07, 31,17 і 32,87. У деяких варіантах форма 2 характеризується діаграмою ПРД, представленою на ФІГУРІ 4.

На ФІГУРІ 5 представлений профіль ДСК форми 2 солянокислої солі. Графік ДСК представляє графічну залежність теплового потоку від температури зразка, швидкість зміни температури становить близько 10 "С/хв. У деяких варіантах форма 2 характеризується профілем ДСК із початком ендотермічного переходу при температурі 151 "С, із плавленням при 161,6 "С, з наступним невеликим екзотермічним переходом із плавленням при 169 "С. У деяких варіантах форма 2 характеризується профілем ДСК, представленим на ФІГУРІ 5.

На ФІГУРІ 5 представлений також профіль ТГА форми 2 солянокислої солі. Графік ТГА представляє графічну залежність процентної втрати маси зразка від температури, швидкість зміни температури становить близько 10 "С/хв. Втрата маси, показана на ФІГУРІ 5, представляє втрату близько 3,4 95 від маси зразка при зміні температури від 25 "С до 1250. У деяких варіантах форма 2 характеризується профілем ТГА, представленим на ФІГУРІ 5.

В іншому варіанті цього винаходу форма 2 характеризується, щонайменше, двома наступними властивостями (ІІ-і)- (ІІ-й): (І-ї) діаграма ПРД, що має піки при кутах 29 8,7", 18,27 123,87; (ПІ-ї) профіль ДСК, представлений на ФІГУРІ 5; (ПІ-її) профіль ТГА, представлений на ФІГУРІ 5.

У деяких варіантах форма 2 характеризується всіма трьома властивостями (1-і)-(ПІ-їй).. У деяких варіантах форма 2 характеризується, щонайменше, однією з властивостей (П1-ії)-(П-іїї) Є властивістю (ІІ-ім), даграмою ПРД із піками при кутах 28 8,7", 18,27, 19,47, 23,87, 24,37 127,57.

Форма ЗА

На ФІГУРІ б представлена діаграма ПРД форми ЗА солянокислі солі, отримана за допомогою випромінювання СиКа. Визначені піки включають піки, перераховані в таблиці 3.

Таблиця З

У деяких варіантах форма ЗА характеризується діаграмою ПРД, що має піки при кутах 29 10,97, 14,67, 19,57 і 24,07. У деяких варіантах форма ЗА характеризується діаграмою ПРД, що має піки при кутах 28 10,9", 14,67, 16,97, 19,57, 24,07 ї 25,97. У деяких варіантах форма ЗА характеризується діаграмою ПРД, що має піки при кутах 29 7,07, 8,7", 10,97, 12,07, 13,07, 13,9", 14,67, 16,97, 17,27, 17,57, 19,57, 20,77, 21,07, 22,37, 22,87, 23,17, 24,07, 24,67, 25,57, 25,97, 28,17, 28,57, 28,77, 29,17, 29,47, 32,07, 32,77, 34,17 і 34,47. У деяких варіантах форма ЗА характеризується діаграмою ПРД, представленою на ФІГУРІ 6.

На ФІГУРІ 7 представлений профіль ДСК форми ЗА солянокислої солі. Графік ДСК представляє графічну залежність теплового потоку від температури зразка, швидкість зміни температури становить близько 10 "С/хв. У деяких варіантах форма ЗА характеризується профілем ДСК із початком ендотермічного переходу при температурі 99,9 "С, із плавленням при 108,80. У деяких варіантах форма ЗА характеризується профілем ДСК, представленим на

ФІГУРІ 7.

На ФІГУРІ 7 представлений також профіль ТГА форми ЗА солянокислі солі. Графік ТГА представляє графічну залежність процентної втрати маси зразка від температури, швидкість зміни температури становить близько 10 "С/хв. Втрата маси представляє втрату близько 9,2 95

Зо від маси зразка при зміні температури від 25 "С до 220 "С. Це відповідає втраті близько 1,1 моль етанолу, вказуючи на те, що форма ЗА є сольватом. У деяких варіантах форма зЗА характеризується профілем ТГА, представленим на ФІГУРІ 7.

У деяких варіантах форма ЗА характеризується, щонайменше, двома наступними властивостями (П1-1)-(ПІ-ЇЇї): (П-ї) діаграма ПРД, що має піки при кутах 29 10,97, 14,67, 19,57 і 24,07; (П-ї) профіль ДСК, представлений на ФІГУРІ 7; (ПІ-її) профіль ТГА, представлений на ФІГУРІ 7.

У деяких варіантах форма ЗА характеризується всіма трьома властивостями (ПІ-ї)-(ПІ-їй). У деяких варіантах форма ЗА характеризується, щонайменше, однією з властивостей (П1-ії)-(ПІ-іїї) і властивістю (ІПІ-їм), даграмою ПРАД із піками при кутах 298 10,97, 14,67, 16,97, 19,57, 24,07 і 25,97.

Форма ЗВ

На ФІГУРІ 8 представлена діаграма ПРД форми ЗВ солянокислої солі, отримана за допомогою випромінювання СиКа. Визначені піки на ФІГУРІ 8 включають піки, перераховані в таблиці 4.

Таблиця 4

У деяких варіантах форма ЗВ характеризується діаграмою ПРД, що має піки при кутах 29 10,87, 16,97, 23,7" і 24,07. У деяких варіантах форма ЗВ характеризується діаграмою ПРД, що має піки при кутах 28 10,8", 14,57, 16,97, 19,37, 21,27, 23,7", 24,07 ії 28,8". У деяких варіантах форма ЗВ характеризується діаграмою ПРД, що має піки при кутах 29 7,0", 8,8", 10,87, 11,97, 13,07, 14,07, 14,57, 16,92, 17,37, 17,57, 19,37, 20,67, 20,97, 21,27, 22,27, 22,57, 23,07, 23,37, 23,77, 24,07, 24,57, 25,67, 25,77, 27,67, 28,37, 28,87, 29,27, 30,0", 34,57 і 40,6". У деяких варіантах форма

ЗВ характеризується діаграмою ПРД, представленою на ФІГУРІ 8.

На ФІГУРІ 9 представлений профіль ДСК форми ЗВ солянокислої солі. Графік ДСК представляє графічну залежність теплового потоку від температури зразка, швидкість зміни температури становить близько 10 "С/хв. У деяких варіантах форма ЗВ характеризується профілем ДСК, представленим на ФІГУРІ 9.

На ФІГУРІ 9 представлений також профіль ТГА форми ЗВ солянокислі солі. Графік ТГА представляє графічну залежність процентної втрати маси зразка від температури, швидкість зміни температури становить близько 10 "С/хв. Втрата маси представляє втрату близько 15,7 95 від маси зразка при зміні температури від 25 "С до 250 "С. Це відповідає втраті близько 1 моль етилацетату, вказуючи на те, що форма ЗВ є сольватом. У деяких варіантах форма ЗУ характеризується профілем ТГА, представленим на ФІГУРІ 9.

У деяких варіантах форма ЗВ характеризується, щонайменше, двома наступними властивостями (ІМ-1і)-(ІМ-її): (ІМ-ї) діаграма ПРД, що має піки при кутах 29 10,87, 16,97, 23,77 1 24,07; (ІМ-іїї) профіль ДСК, представлений на ФІГУРІ 9; (ІМ-ії) профіль ТГА, представлений на ФІГУРІ 9.

У деяких варіантах форма ЗУ характеризується всіма трьома властивостями (ІМ-1)-(ІМ-ії). У деяких варіантах форма ЗУ характеризується, щонайменше, однією з властивостей (ІМ-1ї)-(ІМ-іїї) і властивістю (ІМ-їм), діаграмою ПРД із піками при кутах 29 10,87, 14,57, 16,97, 19,37, 21,27, 23,77, 24,07 і 28,87.

Зо Форма ЗС

На ФІГУРІ 10 представлена діаграма ПРД форми ЗС солянокислої солі, отримана за допомогою випромінювання СиКа. Визначені піки на ФІГУРІ 10 включають піки, перераховані в таблиці 5.

Таблиця 5

У деяких варіантах форма ЗС характеризується діаграмою ПРД, що має піки при кутах 29 11,07, 12,27 ї 24,47. У деяких варіантах форма ЗС характеризується діаграмою ПРД, що має піки при кутах 29 11,07, 12,27, 14,97, 19,87, 24,07 і 24,47. У деяких варіантах форма зЗС характеризується діаграмою ПРД, що має піки при кутах 28 8,9", 11,07, 12,27, 13,47, 14,17, 14,97, 17,07, 17,97, 17,57, 17,77, 19,87, 20,07, 21,47, 22,87, 23,37, 24,07, 24,47, 26,27 ії 29,07. У деяких варіантах форма ЗС характеризується діаграмою ПРД, представленою на ФІГУРІ 10.

На ФІГУРІ 11 представлений профіль ДСК форм ЗС. Графік ДСК представляє графічну залежність теплового потоку від температури зразка, швидкість зміни температури становить близько 10 "С/хв. У деяких варіантах форма ЗС характеризується профілем ДСК із початком ендотермічного переходу при температурі 116,0 С, із плавленням при 133,0 7С. У деяких варіантах форма ЗС характеризується профілем ДСК, представленим на ФІГУРІ 11.

На ФІГУРІ 11 представлений також профіль ТГА форми ЗС. Графік ТГА представляє графічну залежність процентної втрати маси зразка від температури, швидкість зміни температури становить близько 10 "С/хв. Втрата маси представляє втрату близько 11,5 95 від маси зразка при зміні температури від 25 "С до 250 "С. Це відповідає втраті близько 0,9 моль метилетилкетону, вказуючи на те, що форма З3С є сольватом. У деяких варіантах форма ЗС характеризується профілем ТГА, представленим на ФІГУРІ 11.

У деяких варіантах форма ЗС характеризується, щонайменше, двома наступними властивостями (М-1і)-(М-її): (У-ї) діаграма ПРД, що має піки при кутах 28 11,07, 12,27 124 47; (М-іїї) профіль ДСК, представлений на ФІГУРІ 11; (М-ії) профіль ТГА, представлений на ФІГУРІ 11.

У деяких варіантах форма ЗС характеризується всіма трьома властивостями (М-1)-(М-ії). У деяких варіантах форма ЗС характеризується, щонайменше, однією із властивостей (М-ії)-(М-іїї) і властивістю (М-ім), діаграмою ПРД із піками при кутах 26: 11,07, 12,27, 14,97, 19,87, 24,07 і 24 47.

Форма 5

На ФІГУРІ 12 представлена діаграма ПРД форми 5 солянокислої солі, отримана за

Зо допомогою випромінювання СикКа. Визначені піки на ФІГУРІ 12 включають піки, перераховані в таблиці 6.

Таблиця 6

У деяких варіантах форма 5 характеризується діаграмою ПРД, що має піки при кутах 29 16,77 ії 22,97. У деяких варіантах форма 5 характеризується діаграмою ПРД, що має піки при кутах 29 16,77, 17,27, 18,17 ії 22,97. У деяких варіантах форма 5 характеризується діаграмою

ПРД, що має піки при кутах 28 3,7", 9,27, 10,87, 11,57, 12,87, 14,17, 14,77, 16,77, 17,27, 18,17, 18,97, 19,37, 21,07, 22,97, 23,77, 24,67, 25,07 ії 28,07. У деяких варіантах форма 5 характеризується діаграмою ПРД, представленою на ФІГУРІ 12.

На ФІГУРІ 13 представлений профіль ДСК форми 5 солянокислої солі. Графік ДСК представляє графічну залежність теплового потоку від температури зразка, швидкість зміни температури становить близько 10 "С/хв. У деяких варіантах форма 5 характеризується профілем ДСК із двома ендотермічними переходами, початок першого ендотермічного переходу при температурі 64,1 "С із плавленням при 82,3 "С, другий ендотермічний перехід є широким і починається при температурі 116,8 "С. У деяких варіантах форма 5 характеризується профілем ДСК, представленим на ФІГУРІ 13.

На ФІГУРІ 13 представлений також профіль ТГА форми 5 солянокислої солі. Графік ТГА представляє графічну залежність процентної втрати маси зразка від температури, швидкість зміни температури становить близько 10 "С/хв. Втрата маси представляє втрату близько 18,3 95 від маси зразка при зміні температури від 25 "С до 250 "С. Це відповідає втраті близько 1,5 моль тетрагідрофурану, вказуючи на те, що форма 5 є сольватом. У деяких варіантах форма 5 характеризується профілем ТГА, представленим на ФІГУРІ 13.

У деяких варіантах форма 5 характеризується, щонайменше, двома наступними властивостями (МІ-і)-(МІ-іЇї): (МІ-ї) діаграма ПРД, що має піки при кутах 29 16,77 і 22,97; (МІ-ї) профіль ДСК, представлений на ФІГУРІ 13; (МІ-іїї) профіль ТГА, представлений на ФІГУРІ 13.

У деяких варіантах форма 5 характеризується всіма трьома властивостями (МІ-і)-(МІ-ії). У деяких варіантах форма 5 характеризується, щонайменше, однією із властивостей (МІ-ії)-(МІ-іїї) і властивістю (МіІ-іїм), діаграмою ПРАД із піками при кутах 26: 16,77, 17,27, 18,17 122,97.

Форма 7

На ФІГУРІ 14 представлена діаграма ПРД форми 7 солянокислої солі, отримана за допомогою випромінювання СиКа. Визначені піки на ФІГУРІ 14 включають піки, перераховані в таблиці 7.

Таблиця 7

Коо)

У деяких варіантах форма 7 характеризується діаграмою ПРД, що має піки при кутах 29 15,47, 17,37, 19,67 і 22,57. У деяких варіантах форма 7 характеризується діаграмою ПРД, що має піки при кутах 29 10,07, 15,47, 16,67, 17,37, 18,07, 19,67, 22,07 ї 22,57. У деяких варіантах форма 7 характеризується діаграмою ПРД, що має піки при кутах 28 9,0", 10,07, 13,57, 14,17, 15,47, 15,97, 16,67, 17,37, 18,07, 18,37, 19,67, 20,17, 20,87, 22,07, 22,57, 23,47, 23,97, 24,37, 24,67, 26,97, 27,47, 27,87 ії 28,37. У деяких варіантах форма 7 характеризується діаграмою ПРД, представленою на

ФІГУРІ 14.

На ФІГУРІ 15 представлений профіль ДСК форми 7 солянокислої солі. Графік ДСК представляє графічну залежність теплового потоку від температури зразка, швидкість зміни температури становить близько 10 "С/хв. У деяких варіантах форма 7 характеризується профілем ДСК із початком ендотермічного переходу при температурі 65,5 "С, із плавленням при 86,8 "С. У деяких варіантах форма 7 характеризується профілем ДСК, представленим на ФІГУРІ 15.

На ФІГУРІ 15 представлений також профіль ТГА форми 7 солянокислої солі. Графік ТГА представляє графічну залежність процентної втрати маси зразка від температури, швидкість зміни температури становить близько 10 "С/хв. Втрата маси представляє втрату близько 23,6 95 від маси зразка при зміні температури від 25 "С до 250 "С. Це відповідає втраті близько 1,7 моль діоксану, вказуючи на те, що форма 7 є сольватом. У деяких варіантах форма 7 характеризується профілем ТГА, представленим на ФІГУРІ 15.

У деяких варіантах форма 7 характеризується, щонайменше, двома наступними властивостями (МІІ-і)-(МІІ-їй): (МІІ-ї) діаграма ПРД, що має піки при кутах 29 15,4", 17,37, 19,67 122,57; (МІІ-її) профіль ДСК, представлений на ФІГУРІ 15; (МІП-ії) профіль ТГА, представлений на ФІГУРІ 15.

У деяких варіантах форма 7 характеризується всіма трьома властивостями (МІІ-і)-(МІІ-ій). У деяких варіантах форма 7 характеризується, щонайменше, однією з властивостей (МІІ-ії)-(МІІ-іїї) і властивістю (МІІ-їм), діаграмою ПРД із піками при кутах 28: 10,07, 15,47, 16,67, 17,37, 18,07, 18,37, 19,67, 22,07 122,57.

Деякі варіанти цього винаходу стосуються до кристалічної форми, де кристалічна форма може характеризуватися комбінацією характеристик, описаних вище для кожної кристалічної форми. У деяких варіантах кристалічна форма може характеризуватися однією або більше з наступних властивостей (МІПП-і)-(МПП-ім): (МПІ-ї) втрата маси, пов'язана з позначеним діапазоном температур, як установлено по профілі ТГА; (МПІ-ї) температура, при якій починається перехід часткової втрати маси, як установлено по профілі ТГА; (МПІ-іїї) температура, пов'язана з максимальним тепловим потоком при переході теплового потоку, як установлено по профілі ДСК; (МПІ-їм) температура, при якій зразок починає піддаватися переходу теплового потоку, як установлено по профілі ДСК.

У деяких варіантах кристалічна форма характеризується двома або більше з властивостей (МПІ-ї)-(МПІ-їм). У деяких варіантах кристалічна форма характеризується трьома або більше із властивостей (МП1І-І)-(МП-їм). У деяких варіантах кристалічна форма характеризується всіма чотирма властивостями (МІПІ-ї)-(МПІ-їм). У деяких варіантах кристалічна форма характеризується однією або більше з властивостей (МП1-ї)-(МПІ-їм) і властивістю (МІПІ-м), розташуванням, щонайменше, одного з головних піків відповідно до діаграми ПРД.

Поєднання розглянутих вище характеристик може використовуватись для опису будь-якої кристалічної форми солянокислої солі, розглянутої в цьому документі (напр., форма 1, 2, ЗА, ЗВ,

ЗС, 5 або 7).

Деякі варіанти цього винаходу стосуються до кристалічної солянокислої солі, включаючи суміш двох або більше різних кристалічних форм, описаних вище. У таких варіантах кристалічна солянокисла сіль характеризується поєднанням вищезгаданих характеристик кожної окремої кристалічної форми, що містяться в ній. Характеристика являє собою будь-яку комбінацію однієї або більше характеристик ПРД, ТГА й ДСК, як описано вище для конкретних кристалічних форм.

У деяких варіантах форма 5 може десольватуватись з утворенням форми 1. У деяких варіантах форма 5 може десольватуватись з утворенням форми 1 при температурі від близько 70"С до близько 100 "С. У деяких варіантах форма 5 може десольватуватись з утворенням суміші форми 1 і форми 5. У деяких варіантах форма 5 може десольватуватись з утворенням суміші форми 1 і форми 5 при стоянні при умовах навколишнього середовища протягом близько 5 днів.

У деяких варіантах форма 7 може десольватуватись з утворенням форми 1. У деяких варіантах форма 7 може десольватуватись з утворенням форми 1 при температурі від близько 70"С до близько 907С. У деяких варіантах форма 7 може десольватуватись з утворенням суміші форми 1 і форми 7. У деяких варіантах форма 7 може десольватуватись з утворенням суміші форми 1 і форми 7 при стоянні при умовах навколишнього середовища протягом близько

З днів.

У деяких варіантах форма ЗА може десольватуватись з утворенням форми 1. У деяких варіантах форма ЗА може десольватуватись з утворенням суміші форми 1 і форми ЗА.

У деяких варіантах форма ЗВ може десольватуватись з утворенням форми 1. У деяких варіантах форма ЗВ може десольватуватись з утворенням суміші форми 1 і форми ЗВ.

У деяких варіантах форма ЗС може десольватуватись з утворенням форми 1. У деяких варіантах форма ЗС може десольватуватись з утворенням суміші форми 1 і форми ЗС.

Фармацевтичні композиції й способи

Сполука формули (І), або її кристалічна форма, або її сольват, є придатними інгібіторами бо активності ферменту ЕТ. Зокрема, сполука формули (І), або її кристалічна форма, або її сольват, є придатними інгібіторами МАЕ. Поняття інгібітор включає сполуки, що знижують промотуючу дію ферментів ЕЇї у сполученні убпм з білками-мішенями (напр., уповільнення убіквітизації, недиляції), що знижують міжклітинну сигналізацію, опосередковану сполученням убпм та/або знижуючі протеоліз, опосередкований сполученням убпм (напр., уповільнення кулін-залежної убіквітизації та протеолізу (напр., убіквітин-протеасомний шлях). Так, сполука формули (І), або її кристалічна форма, або її сольват, можуть бути перевірені на здатність інгібування ферменту Еї іп мйго або іп мімо, або в клітинах або моделях на тваринах, у відповідності зі способами, запропонованими й докладно описаними далі в цьому документі, або способами, відомими в даній галузі. Сполука формули (І), або її кристалічна форма, або її сольват, можуть бути перевірені на здатність прямо зв'язуватися або бути проміжною ланкою активності ферменту ЕТ. Як альтернатива, активність сполуки формули (І), або її кристалічної форми, або її сольвату, може бути перевірена непрямими клітинними аналізами або аналізами, що вимірюють наступні ефекти активації Еї для оцінки інгібування наступних ефектів інгібування ЕЇ (напр., інгібування кулін-залежної убіквітинізації й протеолізу). Наприклад, активність може бути оцінена визначенням убпм-сполучених субстратів (напр., убпм-сполучених

Е2, недильованих кулінов, убіквітизованих субстратів); визначенням стабілізації наступних білкових субстратів (напр., стабілізація р27, стабілізація (В); визначенням інгібування активності ОРР; визначенням наступних ефектів інгібування білкового Е1 і стабілізації субстрату (напр., аналіз по гену-репортеру, напр., аналіз по гену-репортеру МЕкКВ, аналіз по гену- репортеру р27). Аналізи для оцінки активності відомі в даній галузі.

Один варіант цього винаходу стосується фармацевтичної композиції, що включає сполуку формули (І), або її кристалічну форму, або її сольват і фармацевтично прийнятний носій або розріджувач. Фармацевтичні композиції цього винаходу переважно перебувають у формі, придатної для введення пацієнтові, переважно ссавцеві, більш переважно людині. Термін "фармацевтично прийнятний носій" використовується в цьому документі для позначення матеріалу, сумісного з організмом пацієнта й придатного для доставки активного агента до сайту-мішені без припинення активності агента. Токсичність або можливі побічні ефекти, обумовлені носієм, переважно є розмірними з доцільним співвідношенням ризику/користі для використання активного агента за призначенням.

Зо Фармацевтичні композиції цього винаходу можуть випускатися способами, добре відомими в даній галузі, серед яких такі традиційні способи, як гранулювання, змішування, розчинення, виробництво капсул, ліофілізація або емульгування. Композиції можуть випускатися в різних формах, включаючи гранули, осадки або частки, порошки, включаючи заморожені збезводнені порошки, висушені в ротаційному випарнику або висушені розпилювальним сушінням, аморфні порошки, таблетки, капсули, сиропи, супозиторії, ін'єкції, емульсії, еліксири, суспензії або розчини. Композиції можуть необов'язково містити стабілізатори, модифікатори рН, поверхнево- активні речовини, солюбілізатори модифікатори біодоступності та їхньої комбінації.

Фармацевтично прийнятні наповнювачі, які можуть використовуватися в цих композиціях, включають, але не обмежуючись, іонообмінники, оксид алюмінію, стеарат алюмінію, лецитин, протеїни сироватки, такі як альбумін сироватки людини, буферні речовини, такі як фосфати або карбонати, гліцин, сорбінову кислоту, сорбат калію, суміші неповних гліцеридів насичених рослинних жирних кислот, воду, солі або електроліти, такі як протаміну сульфат, динатрия гідрофосфат, калію гідрофосфат, натрію хлорид, солі цинку, колоїдний діоксид кремнію, трисилікат магнію, полівінілпіролідон, речовини на основі целюлози, поліетиленгліколь, натрію карбоксіметилцелюлозу, поліакрилати, віски, поліїтилен-поліоксипропиленові блоки-полімери, полієтіленгліколь і ланолін.

Відповідно до кращого варіанта, композиції цього винаходу складаються для фармацевтичного введення ссавцям, переважно людині. Такі фармацевтичні композиції цього винаходу можуть уводитися орально, парентерально, інгаляцією спрея, локально, ректально, назально, трансбукально, вагінально або через імплантований резервуар. Термін "парентерально", що використовується у цьому документі, включає підшкірний, внутрішньовенний, внутрішньочеревинний, внутрішньом'язовий, внутрішньосуглобний, внутрішньосиновіальний, внутрішньостернальний, внутріщньотекальний, внутрішньопечінковий, внутрішньотканний і внутрішньочерепний спосіб введення ін'єкцій або інфузій. Переважно, композиції вводяться орально, внутрівенно або підшкірно. Композиції цього винаходу можуть бути створені як препарати швидкого вивільнення, короткострокової або довгострокової дії. Крім того, сполуки можуть уводитися локально, а не системно, наприклад, введенням (напр., ін'єкцією) у пухлинний центр.

Фармацевтичні композиції можуть випускатися у вигляді рідких суспензій або розчинів за 60 допомогою рідин, що включають, але не обмежуючись, масло, воду, спирт або їхні комбінації.

Можуть включатися такі солюбілізуючі агенти, як циклодекстрини, включаючи бета- циклодекстрину сульфобутиловий ефір і гідроксіпропил бета-циклодекстрин. Інші носії, які присутні у композиції, включають лимонну кислоту або цитрат натрію. Для орального або парентерального введення можуть додаватися фармацевтично прийнятні поверхнево-активні речовини, суспендуючі агенти або емульгатори. Суспензії можуть включати масла, включаючи, але не обмежуючись, арахісове масло, кунжутне масло, бавовняне масло, кукурудзяне масло й оливкове масло. Препарати у вигляді суспензій також можуть містити складні ефіри жирних кислот, такі як етилолеат, ізопропілміристат, гліцериди жирних кислот і ацетильовані гліцериди жирних кислот. Композиції у вигляді суспензій можуть включати спирти, включаючи, але не обмежуючись, етанол, ізопропиловий спирт, гексадециловий спирт, гліцерин і пропіленгліколь.

У композиціях у вигляді суспензій можуть використовуватися також прості ефіри, включаючи, але не обмежуючись, полі(етиленгліколь), петролейні вуглеводні, такі як мінеральне масло й петролатум; а також вода.

Стерильні форми для ін'єкцій композицій цього винаходу можуть бути водними або масляними суспензіями. Ці суспензії можуть складатися відповідно до методик, відомими в даній галузі за допомогою придатних диспергуючих, зволожуючих і суспендуючих агентів.

Стерильні композиції для ін'єкцій можуть також бути стерильним розчином або суспензією для ін'єкцій у нетоксичному, прийнятному для парентерального введення розріджувачі або розчиннику, наприклад, розчином в 1,3-бутандіолі. Серед прийнятних середовищ і розчинників, які можна використовувати, - вода, розчин Рінгеру й ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім того, стерильні жирні масла звичайно використовуються як розчинники або суспендуючі середовища. Для цієї мети можуть використовуватися будь-які жирні масла, позбавлені смаку, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди. Жирні кислоти, такі як олеїнова кислота та її гліцеридні похідні, є придатними у виробництві препаратів для ін'єкцій, як і природні фармацевтично прийнятні масла, такі як оливкове масло або касторове масло, зокрема, у їх поліоксіетгильованих формах. Ці масляні розчини або суспензії можуть також містити довголанцбгові спиртові розріджувачі або диспергатори, такі як карбоксіметилцелюлоза або аналогічні диспергуючі агенти, які зазвичай використовуються в готуванні фармацевтично прийнятних лікарських форм, включаючи емульсії й суспензії. Інші широко застосовувані

Зо поверхнево-активні речовини, такі як Твіни, Спани та інші емульгуючі агенти або добавки, що поліпшують біодоступність, які зазвичай використовуються у виробництві фармацевтично прийнятних твердих, рідких або інших лікарських форм, також можуть використовуватися для складання композицій. Сполуки можуть входити в склади для парентерального введення шляхом ін'єкцій, напр., ін'єкцій ударної дози або безперервної інфузії. Одиничні лікарські форми

З5 для ін'єкції можуть бути у вигляді ампул або упакування лікарських засобів для багаторазового прийому.

Фармацевтичні композиції цього винаходу можуть вводитися орально в будь-якій лікарській формі, прийнятній для орального введення, включаючи, але не обмежуючись, капсули, таблетки, водні суспензії або розчини. При необхідності орального використання водних суспензій, активний компонент комбінується з емульгаторами або суспендуючим агентами. При бажанні можуть додаватися також певні підсолоджувачі, смакові добавки або барвники. До придатних розріджувачів для орального введення у формі капсул відносяться лактоза й висушений кукурудзяний крохмаль. У випадку таблеток для орального застосування, зазвичай використовуються такі наповнювачі, як лактоза й кукурудзяний крохмаль. Зазвичай додаються також, агенти, що змазують, такі як стеарат магнію. Для різних цілей можуть використовуватися покриття; напр., для маскування смаку, для дії на центр розчинення або абсорбції, або для подовження дії ліків. Покриття можуть наноситися на таблетки або гранульовані частки для використання в капсулах.

Як альтернатива, фармацевтичні композиції цього винаходу можуть вводитися у формі супозиторій для ректального введення. Вони можуть бути отримані змішанням агента з придатним не подразнюючим наповнювачем, що є твердим при кімнатній температурі й рідким при ректальній температурі, і тому плавиться в прямій кишці, вивільняючи ліки. Такі матеріали включають какао-масло, бджолиний віск і поліетиленгліколь.

Фармацевтичні композиції цього винаходу можуть уводитися також локально, особливо якщо ціль лікування включає області або органи, легко доступні для локального нанесення, включаючи захворювання очей, шкіри або нижньої частини кишкового тракту. Придатні локальні композиції легко виготовляються для кожної із цих областей або органів.

Локальне нанесення в нижній частині кишкового такту може здійснюватися у вигляді композицій ректальних супозиторій (див. вище) або у формі придатної композиції клізми. бо Можуть використовуватися також локальні трансдермальні пластири. Фармацевтичні композиції для локального застосування можуть виготовлятися у вигляді придатної мазі, що містить активний компонент, суспендований або розчинений в одному або більше носіїв. Носії для локального введення сполук цього винаходу включають, але не обмежуючись, мінеральне масло, рідкий петролатум, білий петролатум, пропіленгліколь, поліоксіетилен, поліоксіпропіленові сполуки, емульгуючий віск і воду. Як альтернатива, фармацевтичні композиції можуть складатися у вигляді придатного лосьйону або крему, що містить активний компонент, суспендований або розчинений в одному або більше фармацевтично прийнятних носіїв. Прийнятні носії включають, але не обмежуючись, мінеральне масло, сорбітмоностеарат, полісорбат 60, віски складних цетилових ефірів, цетеариловий спирт, 2-октилдодеканол, бензиловий спирт і воду.

Фармацевтичні композиції для офтальмологічного застосування можуть бути виготовлені у вигляді мікронізованих суспензій в ізотонічному стерильному фізрозчині з вивіреним рН або, переважно, у вигляді розчину в ізотонічному стерильному фізрозчині з вивіреним рН, з використанням або без використання консерванту, такого як хлорид бензалконію. Як альтернатива, фармацевтичні композиції для офтальмологічного застосування можуть бути виготовлені на основі мазі, такої як петролатум.

Фармацевтичні композиції цього винаходу можуть вводитися також у вигляді назального аерозолю або розчину для інгаляції. Такі композиції виготовляються у відповідності з методиками, добре відомими в галузі виготовляння фармацевтичних композицій, і можуть бути отримані у вигляді розчинів у фізррозчині, з використанням бензилового спирту або інших придатних консервантів, прискорювачів абсорбції для поліпшення біодоступності, фторвуглецю та/або інших традиційних солюбілізуючих або диспергуючих агентів.

Фармацевтичні композиції цього винаходу особливо застосовні для терапевтичних застосувань, пов'язаних з порушеннями, описаними в цьому документі (напр., порушення проліферації, напр., ракові захворювання, запалення, нейродегенеративні захворювання).

Переважно, композиція виготовляється для введення Її пацієнтові, у якого спостерігається або існує ризик розвитку або рецидиву захворювання, що підлягає лікуванню. Термін "пацієнт", що використовується у цьому документі, означає тварина, переважно, ссавець, більш переважно людина. Кращими фармацевтичними композиціями цього винаходу є композиції для орального,

Зо внутрішньовенного або підшкірного введення. Проте, кожна із представлених вище лікарських форм, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки цього винаходу, добре вписується в рамки звичайних експериментів, і тому входить у об'єм цього винаходу. У певних варіантах фармацевтична композиція цього винаходу може додатково включати інший лікарський засіб.

Переважно, інший лікарський засіб є засобом, що зазвичай вводиться пацієнтам, з порушеннями, захворюваннями або станами, що підлягають лікуванню.

Термін "терапевтично ефективна кількість" означає така кількість сполуки або композиції, якої досить, при одноразовому або багаторазовому введенні дози, для помітного зниження активності ферменту Еї та/або ступеню розладу або хворобливого стану, що підлягає лікуванню. Термін "т"ерапевтично ефективна кількість" включає також таку кількість, якої досить для лікування клітини, відстрочення або запобігання розвитку розладу або хворобливого стану, що підлягає лікуванню (напр., запобігання додаткового росту ракової пухлини, запобігання додаткової запальної реакції), поліпшення, полегшення або зниження симптомів пацієнта, що страждає розладом, у порівнянні зі станом, очікуваним у відсутності такого лікування. Необхідна кількість інгібітору ферменту ЕЇ залежить від конкретної сполуки в даній композиції, типу порушення, що підлягає лікуванню, способу введення й заданої тривалості лікування цього порушення. Варто також розуміти, що індивідуальне дозування та режим лікування для будь- якого конкретного пацієнта залежить від різних факторів, включаючи активність конкретної використовуваної сполуки, вік, вага тіла, загальний стан здоров'я, стать та раціон харчування пацієнта, час введення, швидкість екскреції, сполучення ліків, оцінку лікаря та ступінь конкретного захворювання, що підлягає лікуванню. У певних аспектах, де інгібітор вводиться в сполученні з іншим агентом, кількість додаткового терапевтичного засобу, який присутній у композиції цього винаходу, звичайно не більше, ніж кількість, що зазвичай вводиться в складі композиції, що включає цей терапевтичний засіб у якості єдиного активного агента. Переважно, кількість додаткового терапевтичного засобу становить від близько 50 95 до близько 100 95 від кількості, зазвичай присутньої в композиції, що включає цей засіб у якості єдиного активного агента.

Один варіант цього винаходу стосується способу інгібування або зниження активності ферменту Еї у прикладі, що включає контакт зразка із сполукою формули (І), або її кристалічною формою, або її сольватом, або з композицією, що включає сполуку формули (1), бо або її кристалічну форму, або її сольват. Зразок, що використовується в цьому документі,

включає, але не обмежуючись, зразок, що містить очищений або частково очищений фермент

ЕТ, вирощені клітини або екстракти клітинних культур; біопсийні клітини або рідина, отримані зі ссавця, або їхні екстракти; і рідина організму (напр., кров, плазма, слина, моча, кал, сперма, сльози) або їхні екстракти. Інгібування активності ферменту Е1 у зразку може виконуватися іп мігго або іп мімо, іп сечо, або іп 5йи.

В іншому варіанті цього винаходу запропонований спосіб лікування пацієнта, у якого спостерігається порушення, симптом порушення, ризик розвитку або рецидив порушення, що включає введення пацієнтові фармацевтичної композиції відповідно до цього винаходу.

Лікування може бути спрямоване на лікування, пом'якшення, полегшення, ослаблення, зменшення, зміну, усунення, поліпшення або вплив на порушення, симптоми порушення або схильність до порушення. Не обмежуючись теорією, передбачається, що лікування обумовлює вповільнення росту, руйнування або загибель клітин або тканин іп міїго або іп мімо, або інакше, знижує здатність клітини або тканини (напр., аберантної клітини, ураженої тканини) поширювати захворювання, напр., порушення, описані в цьому документі (напр., проліферативні порушення, напр., рак, запальні порушення). Термін "інгібуючий ріст" або "інгібування росту" клітини або тканини (напр., проліферативної клітини, пухлинної тканини), що використовується в цьому документі, стосується вповільнення, припинення, забороні або зупинці її росту й метастазів і необов'язково вказує на загальне виключення росту.

У деяких варіантах цього винаходу представлена сполука формули (І), або її кристалічна форма, або її сольват, для застосування в лікуванні раку. У деяких варіантах цього винаходу представлена фармацевтична композиція (як описана вище) для лікування раку, що включає сполуку формули (І), або її кристалічну форму, або її сольват. У деяких варіантах цього винаходу представлений спосіб застосування сполуки формули (І), або її кристалічної форми, або її сольвату для готування фармацевтичної композиції (як описано вище) для лікування раку.

У деяких варіантах цього винаходу представлений спосіб застосування ефективної кількості сполуки формули (І), або її кристалічної форми, або її сольвату для лікування раку.

Лікування захворювань включає такі порушення, у яких інгібування активності ферменту Е1 є згубним для виживання та/(або поширення уражених клітин або тканин (напр., клітини є чутливими до інгібування Еї1; інгібування активності ЕїЇ руйнує механізм захворювання;

Зо зниження активності ЕТ стабілізує білки, які є інгібіторами механізму захворювання; зниження активності Е1 приводить до інгібування білків, які є активаторами механізмів захворювання).

Передбачається, що лікування захворювань включає також будь-яке захворювання або стан, для якого необхідна ефективна активність куліну та/або убіквитинізації, що може регулюватися зниженням активності ферменту Е1 (напр., активність МАЕ).

Наприклад, способи цього винаходу застосовні для лікування захворювань, що порушують клітинну проліферацію, включаючи, але не обмежуючись, порушення, для яких необхідна ефективна кулін-залежна убіквитинізація та шляхи протеолізу (напр., убіквітин-протеасомний шлях) для збереження та/або розвитку стану захворювання. Способи цього винаходу застосовні для лікування захворювань, опосередкованих білками (напр., активація МЕКВ, активація р27кКе, активація ротУАРісІРІ, активація р53), які регулюються активністю Е1 (напр., активність МАЕ).

Відповідні захворювання включають проліферативні порушення, у першу чергу, ракові захворювання й запальні порушення (напр., ревматоїдний артрит, запальні захворювання кишечника, астма, хронічна обструктивна хвороба легенів (ХОБЛ), остеоартроз, дерматоз (наприклад, атопічний дерматит, псоріаз), судинні проліферативні розлади (наприклад, атеросклероз, рестеноз), аутоїмунні захворювання (наприклад, розсіяний склероз, відторгнення тканин і органів))) а також запалення, пов'язані з інфекцією (напр., імунні реакції), нейродегенеративні розлади (наприклад, хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, захворювання рухових нейронів, невропатичний біль, порушення повторюваних триплетів, астроцитома та нейродегенерація як результат алкогольної хвороби печінки), ішемічні ушкодження (напр., інсульт) і кахексія (напр., прискорене руйнування м'язового білка, що супроводжує різні фізіологічні й патологічні стани (напр., ушкодження нерва, голодування, лихоманка, ацидоз, ВІЛ-інфекція, рак та деякі ендокринопатії)).

Сполука формули (І), або її кристалічна форма, або її сольват і фармацевтичні композиції цього винаходу особливо застосовні для лікування раку. Термін "рак", що використовується у цьому документі стосується клітинного порушення, що характеризується неконтрольованим або неупорядкованим розростанням клітин, зниженою клітинною диференціацією, недоречною здатністю вторгатися в навколишні тканини та/або здатністю утворювати новотвір на ектопічних ділянках. Термін "рак" включає, але не обмежуючись, тверді пухлини й пухлини, які переносяться кров'ю. Термін "рак" включає захворювання шкіри, тканин, органів, кісток, хрящів, бо крові та судин. Термін "рак" додатково включає первинні й метастатичні ракові захворювання.

У деяких варіантах рак являє собою тверду пухлину. Не обмежуючі приклади твердих пухлин, які можна лікувати за допомогою способів цього винаходу, включають рак підшлункової залози, рак сечового міхура, колоректальний рак, рак молочної залози, у тому числі метастатичний рак молочної залози, рак передміхурової залози, у тому числі андроген- залежний і андроген-незалежний рак простати, рак нирок, у тому числі, напр., метастатичну карциному клітин ниркового епітелію; гепатоцелюлярний рак, рак легенів, у тому числі, напр., не дрібноклітинний рак легенів (НМРЛ), бронхіолоальвеолярну карциному (БАК) і аденокарциному легенів, рак яєчників, у тому числі, напр., прогресивний епітеліальний або первинний перитонеальний рак шийки матки, рак шлунку, рак стравоходу, рак голови й шиї, у тому числі, напр., плоскоклітинний рак голови й шиї; меланому; нейроендокринний рак, у тому числі, метастатичні нейроендокринні пухлини, пухлини головного мозку, у тому числі, напр., гліому, анапластичну олігодендрогліому, мультиформну гліобластому дорослих і анапластичну астроцитому дорослих; рак кісток і саркому м'яких тканин.

У деяких варіантах рак являє собою гематологічне злоякісне утворення. Не обмежуючі приклади гематологічних злоякісних утворень включають гострий мієлобластний лейкоз (ОМЛ), хронічний мієлогенний лейкоз (ХМЛ), у тому числі прискорений ХМЛ і бластний криз ХМЛ (БК

ХМЛ); гострий лімфобластний лейкоз (ОЛЛ), хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ); хвороба

Ходжкина, мікроманометр Неходжкина, у тому числі фолікулярний мікроманометр і мікроманометр клітин мантійної зони, мікроманометр В-Клітин, мікроманометр Т-Клітин, множинна мієлома (ММ); макроглобулінемія Вальденстрема; мієлодиспластичний синдром (МДС), у тому числі рефрактерна анемія (РА), рефрактерна анемія з кільцевими сидеробластами (РАКС), рефрактерна анемія з надлишком бластів (РАНБ) і РАНБ у трансформації (РАНБ-Т); і мієлопроліферативні синдроми.

У деяких варіантах сполка або композиція цього винаходу використовуються для лікування пацієнта, у якого спостерігається або існує ризик розвитку або рецидиву захворювання раком, обраним із групи, що включає колоректальний рак, рак яєчників, рак легенів, рак молочної залози, рак шлунка, рак передміхурової залози й рак підшлункової залози. У деяких кращих варіантах ракове захворювання обране із групи, що складається з раку легенів, колоректального раку, раку яєчників і гематологічних ракових захворювань.

Зо Залежно від конкретного порушення або стану, що підлягає лікуванню, у деяких варіантах цього винаходу інгібітор ферменту ЕТ вводиться в сполученні з додатковим лікарським засобом або засобами. У деяких варіантах додатковий лікарський засіб(и) є засобом, що зазвичай вводять пацієнтам, з порушеннями або станами, що підлягають лікуванню. Додаткові лікарські засоби, що використовуються в цьому документі, що зазвичай вводяться для лікування конкретного розладу або стану, згадуються як "такі, що відповідають розладу або стану, що підлягає лікуванню". Інший лікарський засіб може вводитися до введення інгібітору ЕЇ цього винаходу, одночасно з ним або після нього.

У деяких варіантах сполука формули (І), або її кристалічна форма, або її сольват, або фармацевтична композиція цього винаходу вводяться в сполученні з лікарським препаратом, обраним із групи, що складається із цитотоксичних агентів, променевої терапії та імунотерапії, призначених для лікування проліферативних порушень і раку. Не обмежуючі приклади цитотоксичних агентів, придатних для застосування в сполученні з інгібіторами ферменту Е1 цього винаходу, включають: антиметаболіти, у тому числі, напр., капецитибін, гемцитабін, 5- фторурацил або 5-фторурацил/лейковорин, флударабін, цитарабін, меркаптопурін, тиогуанин, пентостатин і метотрексат; інгібітори топоіїзомерази, у тому числі, напр., етопозид, теніпозид, камптотецин, топотекан, іринотекан, доксорубіцин і даунорубіцин; алкалоїди барвінку, в тому числі, напр., вінкристин і вінбластин; таксани, у тому числі, напр., паклитаксел і доцетаксел; платинові агенти, у тому числі, напр., цисплатин, карбоплатин і оксаліплатин; антибіотики, у тому числі, напр., актиноміцин 0, блеоміцин, мітоміцин С, адріаміцин, даунорубіцин, ідарубіцин, доксорубіцин і пегильований ліпосомальний доксорубіцин; алкілуючі агенти, такі як мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан, тіотепа, іфосфамід, кармустин, ломустин, семустин, стрептозоцин, декарбазин і циклофосфамід; талідомід і родинні аналоги в тому числі, напр., СС-5013 і Со- 4047; інгібітори протеїн-тірозин-кінази, включаючи, напр., іматиніб мезилат і гефітиніб; інгібітори протеасом, у тому числі, напр., бортезоміб; антитіла, у тому числі, напр., трастузумаб, ритуксимаб, цетуксимаб і бевацизумаб; мітоксантрон; дексаметазон; преднізолон і темозоломід.

Інші приклади агентів інгібіторів цього винаходу можуть бути об'єднані з урахуванням протизапальних засобів, таких як кортикостероїди, блокатори ФНО, 1ІІ- 1 КА, азатіоприн, циклофосфамід і сульфасалазин; імуномоделюючих і імуносупресивних агентів, таких як циклоспорин, рапаміцин, мікофенолят мофетил, інтерферони, кортикостероїди, бо циклофосфамід, азатіоприн, метотрексат і сульфасалазин; антибактеріальних і противірусних препаратів і препаратів для лікування хвороби Альцгеймера, таких як донепезил, галантамін, мемантін і ривастигмін.

Загальні способи синтезу

У деяких варіантах форму 1 сполуки формули (І) синтезували із сполуки формули (І), шляхом обробки етанолового розчину сполуки формули (Ії) розчином НСІ в етанолі або діетиловому ефірі. У деяких варіантах молярність розчину НСІ становила від близько 0,9 М до близько 1,3 М. У деяких варіантах, при використанні етанолового розчину НСІ, етаноловий розчин сполуки формули (ІІ) перед додаванням розчину НСІ нагрівали до температури від близько 45"С до близько 55"С. У деяких варіантах, при використанні розчину НСІ у діетиловому ефірі, етаноловий розчин сполуки формули (ІІ) перемішували при температурі нижче близько 25 "С при додаванні розчину НСІ у діетиловому ефірі.

Форми 2, ЗА, ЗВ, ЗС, 5 і 7 можна синтезувати обробкою аморфної сполуки формули (І) відповідним розчинником. У деяких варіантах кристалічна форма утвориться при дозріванні з використанням циклів нагрівання/ охолодження аморфної сполуки формули (І) з відповідним розчинником. У деяких варіантах кристалічна форма утвориться при перемішуванні отриманої суспензії, утвореної з аморфної сполуки формули (І) і відповідного розчинника, з наступним випарюванням надлишку розчинника або фільтрацією кристалічного матеріалу. У деяких варіантах кристалічна форма утвориться при стоянні отриманої суспензії, утвореної з аморфної сполуки формули (І) і відповідного розчинника, при кімнатній температурі або в морозильній камері протягом ночі, з наступним випарюванням надлишку розчинника або фільтрацією кристалічного матеріалу.

ПРИКЛАДИ

Абревіатури

ДМФ діметилформамід

ДСК диференціальна сканууюча калориметрія

ДМСО двметилсульфоксид

ЕКОАс етилацетат

ЕЮОН етанол

Меон метанол

Зо МЕК метилетилкетон

ТГФ тетрагідрофуран

МСВР мас-спектр високої роздільної здатності г години хв. хвилини т/72 відношення маси до заряду

МС мас-спектр

ЯМР ядерний магнітний резонанс

ОФ ЖХ-МС обернено-фазова рідинна хромато-мас-спектрометрія

КТ кімнатна температура

ПРД порошкова рентгенівська дифракція

Загальні способи

Спектр протонного ядерного магнітного резонансу отриманий на спектрометрі Магіап

Мегсигу 300 при частоті 300 Мгц.

Порошкова рентгенівська дифракція (ПРД): Діаграми порошкової рентгенівської дифракції для зразків отримані на:

Дифрактометри ВгиКег 08 з використанням випромінювання Си Ка (40 кВ, 40 мА), гоніометра 8-28, дивергенції М4 і приймаючих щілин, Се монохроматора й детектора І упхеуеє.

Характеристики приладу перевірені за допомогою сертифікованого корундового стандарту (МІЗТ 1976). Для збору даних використовували програмне забезпечення Оійгас Ріи5 ХКО

Соттапаег версії 2.5.0, дані аналізували й виводили за допомогою Оійтас Рін5 ЕМА версії 11,0.0.2 або версії 13.0.0.2. Зразки вивчали при умовах навколишнього середовища. Близько 30 мг зразка обережно укладали в порожнину, вирізану у відполірованій кремнієвій пластині нульового фону (510). Зразок закривали полімідною плівкою для запобігання будь-якого забруднення приладу під час випробувань. Плівка також знижує випар розчинника, що міститься в матеріалі. Під час аналізу зразок обертали в його власній площині. Дані зібрали в діапазоні кутів від 2 до 42 "28; із кроком 0,05 726; і часом збору 0,5 с.крок-1.

Дифрактометри Зіетеп5 05000 з використанням випромінювання Си Ка (40 кВ, 40 мА), гоніометра 8-8, дивергенції М20 і приймаючих щілин, графітового вторинного монохроматора й сцинтиляційного лічильника. Характеристики приладу перевірені за допомогою сертифікованого бо корундового стандарту (МІ5Т 1976). Для збору даних використовували програмне забезпечення рійтас Ріиз ХКО Сотітапавег версії 2.3.1, дані аналізували й виводили за допомогою Оійтас Рів

ЕМА версії 11.0.0.2 або версії 13.0.0.2. Зразки у вигляді плоских пластин випробовували при умовах навколишнього середовища. Близько 35 мг зразка обережно укладали в порожнину, вирізану у відполірованій кремнієвій пластині нульового фону (510). Під час аналізу зразок обертали в його власній площині. Дані зібрали в діапазоні кутів від 2 до 42 "26; із кроком 0,05 "28; і часом збору 4 с.крок-1.

Дані ПРД можна одержати також на приладі ВгиКег ОвАдмапсе. Дані збирають у кутовому діапазоні від 2,97 до 29,67 26 у режимі безперервного сканування, з використанням кроку 0,057 28 і часу кроку 2 секунди. Зразок випробовують при умовах навколишнього середовища й одержують у вигляді плоских пластин, використовуючи порошок без здрібнювання. Керуюче програмне забезпечення Оійгас Ріи5 ХКО Сотапавег версії 2.3.1, а аналітичне ПО - Ррійгас Рійб

ЕМА версії 9.0.0.2. Зразки випробовують у статичному положенні або при обертанні в умовах навколишнього середовища.

Диференціальна скануюча калориметрія (ДСК) Дані диференціальної скануючої калориметрії (ДСК) одержали на приладі Мешег О5С 8236, оснащеному автоматичним пробовібірником на 50 положень, або на диференціальному скануючому калориметрі ТА

Іпбігиптепіє 0100, оснащеному автоматичним пробовідбірником на 50 положень, або на диференціальному скануючому калориметрі ТА Іпзігитепіє 0200, оснащеному автоматичним пробовідбірником на 50 положень. Калібрувальним стандартом енергії й температури є індій.

Зразки зазвичай нагрівали при швидкості 10 "С у хвилину в діапазоні від 25 "С до 250" або 300 "С. Під час сканування зразка виконували продувку азотом, для очищення, при швидкості 50 мл в хвилину. Аналізували від 0,5 до З мг зразка. Зразки укладали в герметично закриту алюмінієву кювету з мікроотвором для ослаблення тиску, що накопичується при випарі розчинника, або в герметично закриту алюмінієву кювету без мікроотвору.

Термогравіметричний аналіз (ТГА): Дані термогравіметричного аналізу (ТГА) одержали на: її приладі МешШег ТОЗА/50ОТА 8516, обладнаному автоматичним пробовідбірником на 34 положення та відкаліброваним за допомогою сертифікованого індію. Як правило, 5-30 мг кожного зразка поміщали в попередньо зважений алюмінієвий тигель і нагрівали при швидкості 10 "С/хв. від температури навколишнього середовища до 250 "С. Зразок продували потоком

Зо азоту при швидкості 50 мл у хвилину. ії) термогравіметричному аналізаторі ТА Іпбзігитепіхє 0500, відкаліброваному по нікельл'алюмінію й працюючому при швидкості сканування 10 "С у хвилину. Під час вимірів виконували продувку азотом, для очищення, при швидкості 60 мл у хвилину. Як правило, у попередньо зважений платиновий тигель поміщали від 10 мг до 15 мг зразка.

Приклад 1: Синтез форми 1 гідрохлориду ((15, 25, 4К)-4-14-(15)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1- іламіно|-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-гідроксіциклопентил)метил сульфамату.

Етап 1: Одержання (15, 25, 4)-4-(4-(15)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іламіно|-7Н-піроло|2,3- д|Іпіримідин-7-іл)-2-(гідроксіметил)уциклопентанола

У реактор із сорочкою завантажили (15, 25, 4К)-4-(4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2- (гідроксіметил)циклопентанол (30,8 кг, 115,05 моль), 2-бутанол (198,5 кг), (5)-()- 1-аміноіндан (16,95 кг, 127,26 моль) і діїізопропілетилімин (19,45 кг, 150,50 моль). Суміш нагріли до 55:25 "С,а потім перемістили в рухливу ємність. Потім реактор промили 2-бутанолом (15,6 кг) при 55:55 "С, який помістили в рухливу ємність. Вміст рухливої ємності потім перемістили в реактор для роботи під тиском і промили рухливу ємність 2-бутанолом (51 л). Потім реакційну суміш нагріли до 135.5 "С і довели тиск до 8 бар. Потім суміш перемішували до завершення реакції за даними аналізу ВЕРХ. Суміш остудили до 30ж-10"С і перемістили в рухливу ємність через пластинчастий фільтр. Реактор для роботи під тиском промили 2-бутанолом (43,1 л). Вміст рухливої ємності завантажили в реактор із сорочкою через прохідний фільтр і промили ємність 2-бутанолом (39,2 кг). Суміш нагріли до 5025" і концентрували при зниженому тиску до близько 50 л. Суміш остудили до 205 "С, а потім додали діхлорметан (256 кг) за період близько

З годин. Суміш перемішували протягом ще 9,5 годин, а потім остудили до 0557С і перемішували близько 4 годин. Твердий продукт виділили фільтрацією й промили діхлорметаном (82 кг) при 025 "С. Потім тверду речовину висушили під зниженим тиском при 4025 С до постійної ваги. У реактор завантажили воду (371 кг) і висушену тверду речовину, суміш перемішували при 2025 "С протягом близько 14,5 годин. Твердий продукт виділили фільтрацією й промили водою (371 кг). Потім тверді речовини висушили при зниженому тиску при 5025 "С для одержання зазначеної в заголовку сполуки (32,4 кг) у вигляді твердої білої речовини. ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО, 5): 8,15 (с, 1Н), 7,71 (д, 1Н), 7,07-7,29 (м, 5Н), 6,61 (д, 1Н), 5,88 (дд, 1Н), 5,24-5,38 (м, 1Н), 4,60 (д, 1Н), 4,26-4,37 (м, 2Н), 3,53-3,65 (м, 1Н), 3,35-3,46 (м, 1Н), 60 2,90-3,04 (м, 1Н), 2,75-2,90 (м, 1Н), 2,33-2,56 (м, 2Н), 2,04-2,14 (м, 2Н), 1,88-2,03 (м, 2Н), 1,74-

1,87 (м, 1Н)

Етап 2: Одержання (15, 25, 4К)-4-(4-(15)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іламіно|-7Н-піроло|2,3- д|Іпіримідин-7-іл)-2-гідроксіциклопентил)метил сульфамату (ІІ)

У реактор із сорочкою завантажили (15, 25, 4К)-4-14-(15)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іламіно|- 7Н-піроло|2,3-д|піримідин-7-іл)-2-(гідроксіметил)циклопентанол о (15,1 КГ, 41,43 Моль), ацетонітрил (86,2 кг) і сульфамуючий агент, отриманий як описано нижче (36,7 кг, 83,4 моль).

Суміш нагріли до 46-46 7С і перемішували до завершення реакції за даними аналізу ВЕРХ.

Суміш остудили до 20ж5"С і додали 0,5 н. водяний розчин соляної кислоти (83,95 кг), підтримуючи температуру нижче 25 "С. Суміш енергійно перемішували до завершення витрати побічного продукту за даними аналізу ВЕРХ. Потім шари розділили, і екстрагували водну фазу тре-бутил-метиловим ефіром (56,2 кг). Органічні фази об'єднали й додали тре-бутил-метиловий ефір (18,1 кг). Органічну фазу потім промили водою (151,3 л). Додали ацетонітрил (119,3 кг), їі потім концентрували суміш під зниженим тиском до близько 190 л. Додали додаткову кількість ацетонітрила (77,6 кг) і знову концентрували під зниженим тиском до близько 190 л. Потім суміш остудили до -2,5:22,5 "С і повільно додали концентровану соляну кислоту (53,0 кг), підтримуючи температуру нижче 5 "С. Потім суміш нагріли до 15:25 "С і перемішували до завершення реакції (зняття захисту) за даними аналізу ВЕРХ. Додали воду (151,1 л), підтримуючи температуру нижче 25 "С, а потім частинами додали бікарбонат натрію (46,0 кг). Потім суміш нагрівали при 20257 протягом 1,5 годин. Додали етилацетат (137,1 кг) і перемішували суміш протягом 1 години. Шари розділили, і промили органічну фазу водою (150,7 л). Потім органічну фазу промили 5 956 водяним розчином хлориду натрію (2 х 159 кг). Потім суміш концентрували при зниженому тиску приблизно до 100 л. Шар активованого деревного вугілля, промитого кислотою (11,1 кг) зрівноважили етилацетатом (48,3 кг). Потім органічну суміш пропустили через шар деревного вугілля (використовуючи вакуум і тиск), а потім через прохідні фільтри (для видалення деревного вугілля). Потім шар деревного вугілля промили етилацетатом (245,2 кг).

Потім суміш концентрували приблизно до 40 л під зниженим тиском, підтримуючи температуру нижче 40 "С. Додали етилацетат (87,7 кг) і концентрували суміш приблизно до 40 л під зниженим тиском, підтримуючи температуру нижче 40 "С. Додали етилацетат (91,3 кг) і концентрували суміш приблизно до 40 л під зниженим тиском, підтримуючи температуру нижче

Зо 40 "С. Додали етилацетат (88,6 кг) і концентрували суміш приблизно до 40 л під зниженим тиском, підтримуючи температуру нижче 40 "С. Додали етилацетат (94,7 кг) і концентрували суміш приблизно до 40 л під зниженим тиском, підтримуючи температуру нижче 40 "С. Потім суміш нагріли до 50:25 "С і додали діхлорметан (89,7 кг) з такою швидкістю, щоб температура зберігалася на рівні 50.5 "С. Потім у суміш додали зародок зазначеної в заголовку сполуки (55 г) Її додали додаткову кількість діхлорметану (502,6 кг) за 4 години, підтримуючи температуру в діапазоні 45245 "С. Після перемішування протягом додаткових 30 хвилин суміш остудили до 205 С і перемішували 16 годин. Потім суміш остудили до 2,5:-2,5 "С і перемішували протягом 8 годин. Твердий продукт виділили фільтрацією й промили діхлорметаном (1 х 50,1 кгі 1 х 49,8 кг) при 2,5:2,5"С. Потім тверді речовини висушили під зниженим тиском при 535" для одержання зазначеної в заголовку сполуки (6,1 кг) у вигляді твердої білої речовини. ТТН ЯМР (300 МГц, ДМСО, 5): 8,15 (с, 1Н), 7,73 (д, 1Н), 7,40 (с, 2Н), 7,06-7,29 (м, 5Н), 6,61 (д, 1Н), 5,88 (дд, 1Н), 5,26-5,42 (м, 1Н), 4,90 (д, 1Н), 4,26-4,35 (м, 1Н), 4,14-4,25 (м, 1Н), 3,95-4,07 (м, 1Н), 2,90-3,04 (м, 1Н), 2,75-2,89 (м, 1Н), 2,62-2,74 (м, 1Н), 2,40-2,55 (м, 1Н), 1,97-2,18 (м, ЗН), 1,83- 1,96 (м, 2Н),

Одержання сульфамуючого агента

Хлорсульфонилу ізоцианат (45,2 кг, 319,4 моль) додали до толуолу (194,2 кг), і остудили отриманий розчин до температури приблизно між 0-6 "С. Потім за 90 хвилин додали розчин трет-бутилового спирту (23,6 кг, 318,4 моль) у толуолі (48,4 кг), підтримуючи температуру в діапазоні близько 0-6 "С. Потім суміш перемішували до завершення витрати трет-бутилового спирту (приблизно 80 хвилин). Потім до суміші за 2,5 години додали розчин треетилендиаміну (САВСО, 71,4 кг, 636,5 моль) у толуолі (293,0 кг), підтримуючи температуру в діапазоні близько 0-6 "С. Потім суміш нагріли до 20-25 "С і перемішували протягом 8 годин. Твердий продукт виділили віддентровою фільтрацією під атмосферою азоту й промили толуолом (180,8 кг), а потім тре-бутил-метиловим ефіром (51,0 галон) і обертали до зникнення видимих рідких речовин (приблизно 60 хвилин). Потім тверді речовини додатково висушили під вакуумом і одержали 132,9 кг сульфамуючого агента.

Етап 3: Синтез форми 1 гідрохлориду ((15, 25, 4Е)-4-44-(15)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іламіно|- 7Н-піроло(|2,3-4|піримідин-7-ілу-2-гідроксіциклопентил)метил сульфамату.

У реактор помістили ((15, 25, 4К)-4-14-(15)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іламіно|-7Н-піроло|2,3- бо а|піримідин-7-іл)-2-гідроксіциклопентил)метил сульфамат (13,4 кг, 30,2 моль) і етанол 200 марки

(106,2 кг). Суміш нагрівали з дефлегматором до одержання прозорого розчину. Суміш остудили до 502570 і пропустили через патронний фільтр. Для промивання фільтра використовували етанол 200 марки (8,9 кг). Через патронний фільтр додали 1,27 М розчину хлорводню в етанолі (10,2 кг) з такою швидкістю, щоб температура зберігалася в діапазоні 5025 "С. Потім у суміш додали зародок форми 1 (67 г). Через патронний фільтр додали додаткову кількість 1,27 М розчину хлорводню (10,2 кг) з такою швидкістю, щоб температура зберігалася в діапазоні 5025"С. Потім суміш перемішували при 50-5 С протягом близько З годин. Потім суміш остудили до 2025 "С протягом близько З годин, а потім перемішували протягом близько 2,5 годин. Потім твердий продукт виділили фільтрацією й промили етанолом 200 марки (1х 204 кгі 1 х 21,2 кг). Тверді речовини висушили відсмоктуванням на фільтрі до зникнення надосадового розчину, а потім додатково висушили при зниженому тиску при температурі «30 "С, і одержали зазначену в заголовку сполуку (12,2 кг) у вигляді твердої білої речовини, визначеного як форма 1 за даними ПРД. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО, 65): 9,83 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,44 (с, 2Н), 7,30 (м, ЗН), 7,22 (т, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 5,86 (дд, 1Н), 5,42 (м, 1Н), 4,32 (м, 1Н), 4,21 (дд, 1Н), 4,02 (дд, 1Н), 3,04 (м, 1Н), 2,88 (м, 1Н), 2,67 (м, 2Н), 2,15 (м, 2Н), 2,08 (м, 2Н), 1,94 (м, 1Н). Дані ПРД для форми 1 представлені на ФІГУРІ 1 і в таблиці 1; дані ДСК показані на ФІГУРІ 2, дані ТГА для форми 1 представлені на ФІГУРІ 3.

Альтернативний спосіб одержання форми 1 гідрохлориду (15, 25, 42)-4-44-(15)-2,3-дигідро- 1Н-інден-1-іламіно|-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-ілу-2-гідроксіциклопентил)метил сульфамату

У реакційну колбу помістили ((15, 25, 4)-4--4-(15)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іламіно|-7 Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2-гідроксіциклопентил)метил сульфамат (1 екв.) і етанол (15 об'ємів відносно уведеного матеріалу) і перемішували суміш при 20-25 "С. Додали 1,0 М розчин хлорводню в етанолі (1 екв. відносно уведеного матеріалу) з такою швидкістю, щоб температура зберігалася «25 "С. Потім суміш перемішували при 2025 "С протягом не менш 4 годин. Твердий продукт виділили фільтрацією й промили етанолом (2 х 2,5 об'ємів відносно уведеного матеріалу). Потім продукт висушили відсмоктуванням на фільтрі, а потім під зниженим тиском при температурі 3025 "С для одержання зазначеної в заголовку сполуки.

Альтернативний спосіб одержання форми гідрохлориду (15, 25, 4К)-4-14-К15)-2,3-дигідро- 1Н-інден-1-іламіно|-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-ілу-2-гідроксіциклопентил)метил сульфамату

Зо У колбу помістили (15, 25, 4К)-4-14-К15)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іламіно|-7Н-піроло|2,3- д|Іпіримідин-7-іл)-2-гідроксіциклопентил)метил сульфамат (25 г, 56,4 ммоль) і етанол 200 марки (300 мл). Суміш нагріли до 70-75 "С для одержання прозорого розчину. Суміш остудили до 502-570. Швидко додали 1,25 М розчин хлорводню в етанолі (25 мл, 31 ммоль) з такою швидкістю, щоб температура зберігалася в діапазоні 5025 "С. Потім у суміш помістили зародок форми 1. За 60 хвилин додали додатково 1,25 М НСЇІ (25 мл, 31 ммоль), підтримуючи температуру 50.5 "С. Потім суміш перемішували при 5025 "С протягом близько 2 годин. Потім суміш остудили до 2025 "С протягом близько 2 годин, а потім перемішували протягом близько 17 годин. Потім твердий продукт виділили фільтрацією й промили етанолом 200 марки (50 мл).

Тверді речовини висушили відсмоктуванням на фільтрі протягом близько 5 годин, а потім додатково висушили під зниженим тиском при 30-35 "С для одержання зазначеної в заголовку сполуки (22,5 г) у вигляді твердої білої речовини.

Приклад 2: Синтез форми 2 гідрохлориду ((15, 25, 4К)-4-14-(15)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1- іламіно|-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-гідроксіциклопентил)метил сульфамату. 8 об'ємів НгО додали до аморфного гідрохлориду(15, 25, 4К)-4-44-(15)-2,3-дигідро-1 Н- інден-1-іламіно|-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-гідроксіциклопентил)уметил сульфамату (100 мг), що дозрів при використанні 4-годинних циклів нагрівання/охолодження (від кімнатної температури до 40"С) протягом З днів при струшуванні. Отримані тверду речовину відфільтрували під вакуумом без додаткового сушіння. Дані ПРД для форми 2 представлені на

ФІГУРІ 4 і в таблиці 2; дані ДСК і ТГА для форми 2 показані на ФІГУРІ 5.

Приклад 3: Синтез форми ЗА гідрохлориду (15, 25, 4К)-4-А-((15)-2,3-дигідро-1Н-інден-1- іламіно|-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-гідроксіциклопентил)метил сульфамату 8 об'ємів ЕН додали до аморфного (15, 25, 4Н8)-4-14-(15)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іламіно|- 7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-гідроксіиклопентил)метил сульфамату (44 мг) в 4 мл пробірці.

Після стояння в холодильнику протягом 30 хвилин отриману суспензію помістили на предметне скло й залишили для випару надлишку розчинника, одержали форму ЗА. Форму ЗА аналізували методами ПРД, ДСК і ТГА. Дані ПРД для форми ЗА представлені на ФІГУРІ 6 і в таблиці 3; дані

ДСК і ТГА показані на ФІГУРІ 7.

Приклад 4: Синтез форми ЗВ гідрохлориду (15, 25, 4К)-4-А-((15)-2,3-дигідро-1Н-інден-1- іламіно|-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-гідроксіциклопентил)метил сульфамату 60 20 об'ємів ЕІОАс додали до аморфного гідрохлориду (15, 25, 4К)-4-14-(15)-2,3-дигідро-1 Н-

інден-1-іламіно|-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іліу-2-гідроксіциклопентил)уметил сульфамату (120 мг) у пробірці й перемішували при 10 "С протягом ночі, потім витримали в морозильній камері.

Надлишок розчинника випарили із суспензії, і отриманий кристалічний матеріал форми ЗВ проаналізували методами ПРД, ДСК і ТГА. Дані ПРД для форми ЗУ представлені на ФІГУРІ 8 і в таблиці 4; дані ДСК і ТГА показані на ФІГУРІ 9.

Приклад 5: Синтез форми ЗС гідрохлориду (15, 25, 4К)-4-14-(15)-2,3-дигідро-1Н-інден-1- іламіно|-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-гідроксіциклопентил)метил сульфамату. 12 об'ємів МЕК додали до аморфного гидрохлориду ((15, 25, 4К)-4-14-К15)-2,3-дигідро-1 Н- інден-1-іламіно|-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-ілу-2-гідроксіциклопентил)уметил сульфамату (110 мг) в 4 мл пробірці й перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім витримали в морозильній камері при -20 "С. Потім суспензію відфільтрували, і отриманий кристалічний матеріал форми ЗС проаналізували методами ПРД, ДСК і ТГА. Дані ПРД для форми ЗС представлені на ФІГУРІ 10 і в таблиці 5; дані ДСК і ТГА показані на ФІГУРІ 11.

Приклад 6: Синтез форми 5 гідрохлориду ((15, 25, 4К)-4-14-(15)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1- іламіно|-7Н-піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-2-гідроксіциклопентил)метил сульфамату.

З об'єми ТГФ додали до аморфного ((15, 25, 4К)-4-14-(15)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іламіно|- 7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-ілу-2-гідроксіциклопентил)уметил сульфамату (192 мг) в 4 мл пробірці. Отриману суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Додали ще З об'єми ТГФ, і потім суспензію витримали в морозильній камері при -20 "С. Суспензію відфільтрували, і отриманий кристалічний матеріал проаналізували без додаткового сушіння.

Дані ПРД для форми 5 представлені на ФІГУРІ 12 ії в таблиці 6; дані ДСК їі ТГА показані на

ФІГУРІ 13.

Приклад 7: Синтез форми 7 гідрохлориду (15, 25, 4Н)-4-14-(15)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1- іламіно|-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-гідроксіциклопентил)метил сульфамату. 10 об'ємів діоксану додали до аморфного гідрохлориду ((15, 25, 4К)-4--4-(15)-2,3-дигідро- 1Н-інден-1-іламіно|-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-гідроксіциклопентил)метил сульфамату (68 мг) в 4 мл пробірці й перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, а потім витримали в морозильній камері. Суспензію помістили на тримач зразків і залишили для випару надлишку розчинника, а потім проаналізували методом ПРД. Дані ПРД для форми 7 представлені на

ФІГУРІ 14 і в таблиці 7; дані ДСК і ТГА показані на ФІГУРІ 15.

Приклад 8: Синтез аморфного (15, 25, 4К)-4--А-(15)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іламіно|-7Н- піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-гідроксіциклопентил)метил сульфамату

Гідрохлорид (15, 25, 4Р)-4-14-(15)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іламіно|-7Н-піроло|2,3- а|піримідин-7-іл)-2-гідроксіциклопентилуметил сульфамату (1,14 г) розчинили в 7095 (маса./маса.) суміші трет-бутилового спирту й Н2О (70 разів по масі) для одержання прозорого розчину, який відфільтрували через фільтр 0,45 мікрон. Потім розчин заморозили, використовуючи суміш сухого льоду й ацетону, і висушили виморожуванням протягом ночі для одержання зазначеної в заголовку сполуки.

Приклад 9: Готування композиції форми 1 гідрохлориду ((15, 25, 4К)-4--4-(15)-2,3-дигідро- 1Н-інден-1-іламіно|-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-гідроксіциклопентил)метил сульфамату

Лимонну кислоту й сульфобутилефір-бета-циклодекстрин (СаріїзоМЮ, Сурех, Іепеха,

Канзас) розчинили у воді для ін'єкцій. Одержавши розчин, додали форму 1 гідрохлориду ((15, 25, 48)-4--А-(15)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іламіно|-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2- гідроксіциклопентил)метил сульфамату (форму 1 солянокислої солі) і розчинили. рН довели до 3,3-0,2 за допомогою 2 н. розчину гідроксиду натрію. Суміш відфільтрували; спочатку крізь освітлювальний фільтр (0,45 мкМ), потім крізь фільтр, що стерилізує (0,2 мкМ). Потім суміш асептично розлили в пробірки, використовуючи автоматичну систему, і закрили їхніми кришками

Нір-оОтще з алюмінієвими ущільнювачами. Склад композиції представлений нижче в таблиці 8.

Таблиця 8 0000 Інни І лікарській формі вільну основу) иклодекстрин

Гідроксиднатрію.у/ 77777771 дорРНІУЯМ. С (Водадляінєкцій Її б5мл11

Приклад 10. У наступній таблиці зведені дані стабільності, отримані для твердого стану ((15, 25, 48)-4--А-(15)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іламіно|-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2- гідроксіциклопентил)метил сульфамату (95 площі піка, обмірюваний по ВЕРХ).

Таблиця 9 11111111 (Площапік. тб 11111111 дУмовизберігання |Первисний | 5днів | бтижнів.:/

Ре ііі НН НИ ННЯ НОЯ

Форма 1 НСІ солі КОМерА твідноснаволоість (босхолодильник 17777711 883 досл! | 77777777 17771711 9870 бос! | 77777771 9150 -20 "С морозильна зр

Капі . камера анна сь БеСхолодильник. | (| 77 / 97677711 досл! | 77777777 17111788 | СС воес/5вВ! | 77777777 17111388 | щ:6 З пен | ши 1 2 ОО ві камера гілена пснова БеСхолодильник. | | 7/7 964 | С досл! | 77777777 1711171945.. | (ЗК воес/5вВ! | 77777777 Ї771171952 | (Б

Хоча для роз'яснення й розуміння викладений вище винахід був описаний більш докладно, ці конкретні варіанти варто розглядати як ілюстративні, а не обмежуючі. Слід зазначити, що фахівець у даній галузі, читаючи розкриття предмету винаходу, розуміє, що можливі різні зміни у формі й деталях, без відступу від дійсного обсягу цього винаходу, який варто визначати по формулі винаходу, що додається, а не по конкретних варіантах.

У патентній і спеціальній літературі, згаданій в цьому документі, представлена інформація, доступна фахівцеві в даній галузі. Якщо не зазначене інше, всі технічні й наукові терміни, які використовуються в цьому документі, мають значення, зазвичай зрозуміле фахівцем в галузі, до якої стосується цей винахід. Видані патенти, заявки й стандарти, наведені тут, включені в цю заявку шляхом посилання в такому ж ступені, як якби кожний з них був спеціально та окремо зазначений для включення шляхом посилання. У випадку протиріч, варто керуватися цим розкриттям, включаючи визначення.

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Кристалічна форма 1 сполуки формули (1): МН 0 У (в) ба 250 - 2-5 и М НСІ ни З но що яка характеризується діаграмою ПРД, що має піки при кутах 29 9,6", 13,67 119,17 з 0,27.

2. Кристалічна форма 1 сполуки формули (І) за п. 1, яка відрізняється тим, що додатково характеризується діаграмою ПРД, що має піки при кутах 28 9,6", 13,6", 14,57, 19,17123,77 5 0,27.

З. Кристалічна форма 1 сполуки формули (І) за п. 1, яка відрізняється тим, що додатково характеризується щонайменше двома із властивостей (І-1)- (І-ї): (І-ї) профіль ДСК, представлений на ФІГУРІ 2; (І-ї) профіль ТГА, представлений на ФІГУРІ 3; (І-ії) розчинність у воді близько 7,8 мг/мл.

4. Кристалічна форма 2 сполуки формули (1): МН 0 г (в) хд--0 - 2-5 0 М неї ня І но (0 яка характеризується діаграмою ПРД, що має піки при кутах 29 8,7", 18,27123,87 з 0,27.

5. Кристалічна форма 2 сполуки формули (І) за п. 4, яка відрізняється тим, що додатково характеризується діаграмою ПРД, що має піки при кутах 29 8,7", 18,27, 19,47, 23,87, 24,37 і 27,57 я 02.

6. Кристалічна форма 2 сполуки формули (І) за п. 4, яка відрізняється тим, що додатково характеризується щонайменше однією з властивостей (ІІ-ї)- (І-ї): (І-ї) профіль ДСК, представлений на ФІГУРІ 5; (ПІ-ї) профіль ТГА, представлений на ФІГУРІ 5.

7. Кристалічна форма ЗА сполуки формули (1):

МН 0 о (в)

ха. -0 - о ни М неї нм З но (0 яка характеризується діаграмою ПРД, що має піки при кутах 29 10,97, 14,67, 19,57124,07 з 0,27.

8. Кристалічна форма ЗА сполуки формули (І) за п. 7, яка відрізняється тим, що додатково характеризується діаграмою ПРД, що має піки при кутах 29 10,97, 14,67, 16,97, 19,57, 24,97 125,97 в 0,27.

9. Кристалічна форма ЗА сполуки формули (І) за п. 7, яка відрізняється тим, що додатково характеризується щонайменше однією з властивостей (ПІ-1)-(ПІ-її): (ПІ-ї) профіль ДСК, представлений на ФІГУРІ 7; (ПІ-її) профіль ТГА, представлений на ФІГУРІ 7.

10. Кристалічна форма ЗВ сполуки формули (1): МН дО г (в) хд--0 - 2-5 0 М неї ня І но (0 яка характеризується діаграмою ПРД, що має піки при кутах 29 10,87, 16,97, 23,77124,07 з 0,27.

11. Кристалічна форма ЗВ сполуки формули (І) за п. 10, яка відрізняється тим, що додатково характеризується діаграмою ПРД, що має піки при кутах 29 10,87, 14,57, 16,97, 19,37, 21,27, 23,7", 24,07128,87 з 0,27.

12. Кристалічна форма ЗВ сполуки формули (І) за п. 10, яка відрізняється тим, що додатково характеризується щонайменше однією з властивостей (ІМ-1і)-(ІМ-її): (ІМ-ї) профіль ДСК, представлений на ФІГУРІ 9; (ІМ-іїї) профіль ТГА, представлений на ФІГУРІ 9.

13. Кристалічна форма ЗС сполуки формули (1):

МН 0 о (в)

ха. -0 - о ни М неї нм З но 0 яка характеризується діаграмою ПРД, що має піки при кутах 29 11,07, 12,27124,47 5 0,27.

14. Кристалічна форма ЗС сполуки формули (І) за п. 13, яка відрізняється тим, що додатково характеризується діаграмою ПРД, що має піки при кутах 29 11,07, 12,27, 14,97, 19,87, 24,07 і 24,47 в 0,27.

15. Кристалічна форма ЗС сполуки формули (І) за п. 13, яка відрізняється тим, що додатково характеризується щонайменше однією з властивостей (М-1)-(М-ї): (У-ї) профіль ДСК, представлений на ФІГУРІ 11; (М-іїї) профіль ТГА, представлений на ФІГУРІ 11.

16. Кристалічна форма 5 сполуки формули (1): МН дО г (в) хд--0 - 2-5 0 М неї ня І но (0 яка характеризується діаграмою ПРД, що має піки при кутах 29 16,77 122,97 ж 0,27.

17. Кристалічна форма 5 сполуки формули (І) за п. 16, яка відрізняється тим, що додатково характеризується діаграмою ПРД, що має піки при кутах 29 16,77, 17,27, 18,17122,97 з 0,27.

18. Кристалічна форма 5 сполуки формули (І) за п. 16, яка відрізняється тим, що додатково характеризується щонайменше однією з властивостей (МІ-і)-(МІ-її): (МІ-ї) профіль ДСК, представлений на ФІГУРІ 13; (МІ-її) профіль ТГА, представлений на ФІГУРІ 13.

19. Кристалічна форма 7 сполуки формули (1):

МН отут / М о (в) еВ -- я- нм - яка характеризується діаграмою ПРД, що має піки при кутах 29 15,47, 17,37, 19,67122,57 5 0,27.

20. Кристалічна форма 7 сполуки формули (І) за п. 19, яка відрізняється тим, що додатково характеризується діаграмою ПРД, що має піки при кутах 29 10,07, 15,47, 16,67, 17,3", 18,07, 18,9", 19,67, 22,07122,57 ж 0,27.

21. Кристалічна форма 7 сполуки формули (І) за п. 19, яка відрізняється тим, що додатково характеризується щонайменше однією з властивостей (МІІ-ї)-(МІІ-її): (МІ-ї) профіль ДСК, представлений на ФІГУРІ 15; (МІ-її) профіль ТГА, представлений на ФІГУРІ 15.

22. Фармацевтична композиція, що містить кристалічну форму сполуки за будь-яким із пп. 1-21 ії фармацевтично прийнятний наповнювач або розріджувач.

23. Кристалічна форма сполуки формули (І) за будь-яким із пп. 1-21 для застосування при лікуванні раку у пацієнта, який потребує такого лікування.

24. Кристалічна форма сполуки формули (І) за п. 23, де раковим захворюванням є лейкемія або лімфома.

25. Кристалічна форма сполуки формули (І) за п. 23, де раковим захворюванням є колоректальний рак, рак яєчників, рак легенів, рак молочної залози, рак шлунка, рак передміхурової залози, рак голови та шиї, рак сечового міхура, рак нирок, гепатоцелюлярний рак, рак шийки матки, рак стравоходу, меланома, нейроендокринний рак, пухлина головного мозку, рак кісток, саркома м'яких тканин або рак підшлункової залози.

26. Кристалічна форма сполуки формули (І) за п. 23, де раковим захворюванням є гострий мієлобластний лейкоз (ОМЛ), мієлодиспластичний синдром (МДС), хронічний мієлогенний лейкоз (ХМЛ), гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ), хронічний лімфобластний лейкоз (ХЛЛ), хвороба Ходжкіна, неходжкінська лімфома, лімфома В-клітин, лімфома Т-клітин, множинна мієлома (ММ), макроглобулінемія Вальденстрема або мієлопроліферативний синдром.

27. Фармацевтична композиція для лікування раку у пацієнта, який потребує такого лікування, що містить кристалічну форму сполуки за будь-яким із пп. 1-21 як активний компонент і фармацевтично прийнятний наповнювач або розріджувач.

28. Фармацевтична композиція за п. 27, яка відрізняється тим, що раковим захворюванням є Зо лейкемія або лімфома.

29. Фармацевтична композиція за п. 27, яка відрізняється тим, що раковим захворюванням є колоректальний рак, рак яєчників, рак легенів, рак молочної залози, рак шлунка, рак передміхурової залози, рак голови та шиї, рак сечового міхура, рак нирок, гепатоцелюлярний рак, рак шийки матки, рак стравоходу, меланома, нейроендокринний рак, пухлина головного мозку, рак кісток, саркома м'яких тканин або рак підшлункової залози.

30. Фармацевтична композиція за п. 27, яка відрізняється тим, що раковим захворюванням є гострий мієлобластний лейкоз (ОМЛ), мієлодиспластичний синдром (МДС), хронічний мієлогенний лейкоз (ХМЛ), гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ), хронічний лімфобластний лейкоз (ХЛЛ), хвороба Ходжкіна, неходжкінська лімфома, лімфома В-клітин, лімфома Т-клітин, множинна мієлома (ММ), макроглобулінемія Вальденстрема або мієлопроліферативний синдром.

31. Застосування кристалічної форми сполуки за будь-яким із пп. 1-21 для приготування фармацевтичної композиції для лікування раку.

32. Застосування за п. 31, де раковим захворюванням є лейкемія або лімфома.

33. Застосування за п. 31, де раковим захворюванням є колоректальний рак, рак яєчників, рак легенів, рак молочної залози, рак шлунка, рак передміхурової залози, рак голови та шиї, рак сечового міхура, рак нирок, гепатоцелюлярний рак, рак шийки матки, рак стравоходу, меланома, нейроендокринний рак, пухлина головного мозку, рак кісток, саркома м'яких тканин або рак підшлункової залози.

34. Застосування за п. 31, де раковим захворюванням є гострий мієлобластний лейкоз (ОМЛ), мієлодиспластичний синдром (МДС), хронічний мієлогенний лейкоз (ХМЛ), гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ), хронічний лімфобластний лейкоз (ХЛЛ), хвороба Ходжкіна, неходжкінська лімфома, лімфома В-клітин, лімфома Т-клітин, множинна мієлома (ММ), макроглобулінемія Вальденстрема або мієлопроліферативний синдром.

35. Застосування ефективної кількості кристалічної форми сполуки за будь-яким із пп. 1-21 для лікування раку у пацієнта, який потребує такого лікування.

36. Застосування за п. 35, де раковим захворюванням є лейкемія або лімфома.

37. Застосування за п. 35, де раковим захворюванням є колоректальний рак, рак яєчників, рак легенів, рак молочної залозі, рак шлунка, рак передміхурової залози, рак голови та шиї, рак сечового міхура, рак нирок, гепатоцелюлярний рак, рак шийки матки, рак стравоходу, меланома, нейроендокринний рак, пухлина головного мозку, рак кісток, саркома м'яких тканин або рак підшлункової залози.

38. Застосування за п. 35, де раковим захворюванням є гострий мієлобластний лейкоз (ОМЛ), мієлодиспластичний синдром (МДС), хронічний мієлогенний лейкоз (ХМЛ), гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ), хронічний лімфобластний лейкоз (ХЛЛ), хвороба Ходжкіна, неходжкінська лімфома, лімфома В-клітин, лімфома Т-клітин, множинна мієлома (ММ), макроглобулінемія Вальденстрема або мієлопроліферативний синдром. 5 мк : ; ше ми: ї ЩІ І ї шк! кю ЩІ а Ц і у і ; НЯ « А Що Н іх и х ! М д Це : Пан вет я Мн УК м " се пк ра ой ак дткник 10 зо Шкаля 2 Тета

ФІГ.1 Древня и ТТ ! ШЕ

Ко . Кк рРЯШИ М, зп 1 І й Н 2 : і їх в 5 Ше і ! у (ос водяні ккд жо ї ї У 9 і ! Й У Ос ш Н о Й Н В «ді ї 1 З | | у Бо | о в : РЕШІ і 22 нт тт тс - що 10 290 ї Температура С)

НН. осн няння сн у те з :

я . - Н М, ! щі че ще С тент пон о цю В; Температура (03

ФІГ. З й ! | : ди яю: І | і шщ ! ЕЕ , б ля. 0 ЩЕ ОВ Я Н НЕЗНАННЯ ЕЕ Ж і Ж у АНА Я, ДАМ Ай Мк» пн вк ви КЕ НН кі 2 40 Шкала 2 Тета

ФІГ. Я : - А з бар ! х в С ове А п - х ! М и; З І ко ! ц і

З . я Щ ! 1 : у І ! кЯ Й. щі фреинннннняя тен ен нн ун 100 200 Температура СС) «ФІГ. Ко)

! Н і ; ке Е і 8 г І : ке, цих : т І : х б : і і : шк шишшши : ! М: ; Я У ій ї я г пт т, | Е Ї Що | і НИ і Ї Я їх х ІЙ ПИШУ :

і. ше жши ши шеи КН ях Кл о й мя у, з 15 й 18 АСВ п, ц : в ни ІН В КС НЯ 2 сб фер юютютр тиж у пря тт яти торт т 7 чу хо КУ Го Шкала 2 Теха

ФІГ. о пн нон нн ! нянні : І пн : : я ! Не й рани : : Пн вч ще М . г есте ух ої і - х х С дян р ! ши НИМИ, : і Ше і х : й і і : Ко ія . ше й; ше : ї нн п в п в І 50. «1 20) Температура ССЗ в Ш

ФІГ. У В 2000 : ; Я і ! ши ї Н ї і. ї : ІЕ з | | ії І (0; шин ше ШЕ І. ! Ще ваш ше | ШЕ У ток 4 ОБІД Й ше ї і звання ди НЕ ТН, ЩА і хи М Я УЖ ЖАХИ РТ АА ся тот перлину ретро єю тю утрат реят три рт що Шкала 2 Тета

Фіг. 5 рот Ше й і : чин Н У ! р: й І гою сіп5с і х Шен і че ще ит в х ЩЕ у ! а чин нтцмшшашрв, ши і ЗУ Температури СО) і

ФІГ. 9 вва 305 Б з В гі і 5 зе, ши ши яше - ик у. йийш ще й НИ хх. іі У нс Мне І Мр, же тех й. Шкана 7 Теха

ФІГ. о ТА о , зн ! я й ! НИ нин і і х ! і іч НЯ ніших М НИ вссен іч ср ра у ве ; вини ; ; і шо - ! вч тя, 1 о У ЗО Тезпіервттра СС) 160 250;

ФІГ.

х ру : добір Н не і :

ява. ! і і В й і В зав шк кни ї "7 ї ії НИК ту ОА ДІЮ А, І -е «АК їв ЩІ Не я з пи кове Горяни міх Щ іНхаза З Тета вон КО лОА ет т : 7 | а і Н дор дити піни й і : пиття т : рак гу хх ти рани ро У х Й х . / чо д х Н Р рення Н - І вч і : І : Н в : і Є тк ; ме ЧИН с хі ме Год Температура (би

ФІГ. ІЗ х і- Но МЕ -- ; і : І у Н В Р НЮ- ; ИН НН хни т, й Я; опи Ярини пежду Х МИ я КК ПМЬ Но ; Тк о й АНА доітічнктим НН 23 за Шкила 2 Гета

ФГ. 14

! ие А ! і М в І днях ! ророМя і АХ Тннюттнну дней : ши х ! і нон нн мн нн Ко ни нн т с и Температура СС

ФІГ. 15 0 КомпютернаверсткаВ. Мацелод 00000000 Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП "Український інститут інтелектуальної власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601