JP2013541587A - Ｎｅｄｄ８活性化酵素阻害剤の投与 - Google Patents

Abstract

ＮＡＥ（Ｎｅｄｄ８活性化酵素）の阻害に反応性の疾患、障害、または病状、例えば、癌を有する患者の治療のための方法を開示する。本方法は、各投与の間に少なくとも２日間の休薬期間がある断続的投与レジメンに従って、ＮＡＥ阻害剤である（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファミン酸塩（ＭＬＮ４９２４）の臨床有効量を投与することを含む。
【選択図】なし

Description

本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下、２０１０年１１月５日に出願された米国特許仮出願第６１／４１０，４７８号および２０１１年５月２０日に出願された米国特許仮出願第６１／４８８，２４０号の利益を主張し、いずれも参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

本発明は、腫瘍学の分野に関し、癌を治療するための方法を提供する。

ＭＬＮ４９２４としても既知の化合物（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−７−イル）−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファミン酸塩

はＮＥＤＤ８活性化酵素（ＮＡＥ）の阻害剤である。ＮＡＥの阻害は、異種移植片モデルにおいて癌細胞死を誘発し、腫瘍の成長を阻害することがわかっている。例えば、非特許文献１、非特許文献２、および非特許文献３を参照されたく、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。ＭＬＮ４９２４、ＭＬＮ４９２４の薬学的組成物、その合成のためのプロセス、および多形形態は、以前に説明されている。例えば、米国特許出願第１１／７００，６１４号（特許文献１）、同第１２／２２１，３９９号（特許文献２）、および同第１２／７７９，３３１号（特許文献３）を参照されたく、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。これらの文書のうちのいずれかと本明細書との間に何らかの不一致がある場合、本明細書が優先される。

２０１１年１０月７日時点で１９３人の患者が、血液および非血液の両方の腫瘍において複数の異なる投与スケジュールを試験する、４つの進行中のＭＬＮ４９２４第１相臨床研究で治療を受けている。表１は、これらの投与スケジュールのうち３つで達成されたＭＴＤ（最大耐量）の概要を示す。

研究Ｃ１５００１は、スケジュールＡ（１日１回、５日間）、スケジュールＢ（１日目、３日目、および５日目にデキサメタゾンとともに投与）、ならびにスケジュールＣ（１日目、３日目、５日目にデキサメタゾンなしで投与）を含む、４つの２１日間の投与スケジュールの耐容性を試験する、進行性非血液悪性腫瘍を有する成人における、初めてヒトに行う第１相研究である。用量の漸増は、連続再評価法（ＣＲＭ）を使用した適応アプローチに基づいている。

スケジュールＡ（１日１回、５日間）の試験は、２５ｍｇ／ｍ^２で開始し、８３ｍｇ／ｍ^２まで進めた。単回および複数回の両方のＭＬＮ４９２４投与後、１周期目の間に、肝機能検査（ＬＦＴ）（ＡＳＴ、ＡＬＴ、ＡＬＰ、およびビリルビン）において増加が生じた。ＬＦＴの増加は、５０ｍｇ／ｍ^２を超える用量で用量制限的であった。グレード３および４のＬＦＴ上昇が２人の患者に生じ、いずれも研究治療の１週目の間に死亡した。１人目の死亡は、６１ｍｇ／ｍ^２を受容した広範囲の転移性乳癌を有する患者に起こり、２人目の死亡は、８３ｍｇ／ｍ^２を受容した進行性結腸癌を有する患者に起こった。いずれの事例においても、調査員は、ＭＬＮ４９２４に関連する可能性があるとして、肝毒性を評価した。これらの死亡、ならびにそれらのトランスアミナーゼおよびビリルビンの増加との関連性の結果として、全ての進行中のＭＬＮ４９２４研究は、ＭＬＮ４９２４の初回および全てのその後の用量を投与する前に、ビリルビンレベルが正常（＜ＵＬＮ）であること、ならびにＡＬＴおよびＡＳＴのレベルがグレード１以下の強さと一致することを要するように修正した。ＬＦＴは、毎回用量の投与の前に検査する。

研究Ｃ１５００１のスケジュールＡに対するＭＴＤは、１日１回５日間で、５０ｍｇ／ｍ^２であると判定した。投与の間に休薬期間を有する投与レジメンが、より耐容性である可能性を示唆する、進行中のＣ１５００２研究（以下を参照されたい）における観察に基づいて、Ｃ１５００１を、２１日毎に繰り返される、１日目、３日目、および５日目の投与の試験を追加するように修正した。さらに、一時的な非好中球減少症性発熱およびＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の増加を含む、急性期反応の存在を示唆する研究観察に基づいて、デキサメタゾンを、Ｃ１５００１のスケジュールＢにおいて、ＭＬＮ４９２４と同時投与する。Ｃ１５００１のスケジュールＣは、同じ１日目、３日目、および５日目の投与スケジュールであるが、デキサメタゾンなしで試験を行う。３つのＤＬＴが、スケジュールＢ（グレード３のＬＦＴ）で生じ、２つのＤＬＴが、スケジュールＣ（グレード３のＬＦＴ）で生じた。これらの投与スケジュールに対するＭＴＤは、それぞれ５０ｍｇ／ｍ^２および６７ｍｇ／ｍ^２であると判定した。

研究Ｃ１５００２は、それぞれ２１日周期で繰り返される３つの投与スケジュールを試験する、リンパ腫または多発性骨髄腫を有する成人における第１相研究である。１つのこのようなスケジュールは、スケジュールＡ（１日目、２日目、８日目、および９日目）である。スケジュールＡに対するＭＴＤは、６５ｍｇ／ｍ^２で生じる発熱性好中球減少症、ならびに１４７ｍｇ／ｍ^２で生じる筋肉痙攣（グレード４）および筋肉痛（グレード２であるが許容不可能）からなるＤＬＴに基づいて、１１０ｍｇ／ｍ^２であると判定した。１１０ｍｇ／ｍ^２の拡大コホート中の１人の患者が、グレード３のＡＳＴおよびＡＬＴの上昇を経験したが、これは、ＭＴＤの画定に寄与しなかった。

研究Ｃ１５００３は、それぞれ２１日周期で繰り返される３つの投与スケジュールを試験する、急性骨髄性リンパ腫および骨髄異形成症候群を有する成人における第１相研究である。１つのこのようなスケジュールは、スケジュールＡ（１日目、３日目、および５日目）である。Ｃ１５００３における用量の漸増は、標準的な３＋３漸増アプローチに基づいている。２５ｍｇ／ｍ^２、３３ｍｇ／ｍ^２、４４ｍｇ／ｍ^２、５９ｍｇ／ｍ^２、および７８ｍｇ／ｍ^２の５つの用量レベルを、スケジュールＡにおいて評価した。２つのＤＬＴが、７８ｍｇ／ｍ^２で生じた（多臓器不全およびＡＬＴの可逆性上昇）。スケジュールＡに対するＭＴＤは、５９ｍｇ／ｍ^２であると判定した。

ＭＬＮ４９２４の有効性は、ＡＵＣとして計算される、薬物曝露と相関すると見られている。したがって、可能な最高用量、すなわち副作用プロファイルが許容可能である最高用量で、ＭＬＮ４９２４を投与できることが望ましい。したがって、以前に達成されたものよりも高いＭＴＤを有する投与レジメンは、より高いＡＵＣをもたらし得ることが予想され、それにより、ＭＬＮ４９２４での患者の治療に有意義な利点を提供することが予想されるであろう。

米国特許出願公開第２００７／０１９１２９３号明細書 米国特許出願公開第２００９／００３６６７８号明細書 米国特許出願公開第２０１１／００２１５４４号明細書

Ｔ．Ａ．Ｓｏｕｃｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２００９，４５８，７３２〜７３７ Ｔ．Ａ．Ｓｏｕｃｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２００９，１５（１２），３９１２〜３９１６ Ｊ．Ｅ．Ｂｒｏｗｎｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．，２０１０，３７（１），１０２〜１１１

ＭＬＮ４９２４は、断続的投与レジメン、特に各投与の間に少なくとも２日間の休薬期間がある投与レジメンを使用してそれが投与される場合、概して、これまで信じられてきたものよりも高い最大耐量を達成するように、したがって、より高い臨床有効量で投与できることが今回わかった。

一態様において、本発明は、患者における癌を治療する方法であって、断続的投与レジメンに従ってＭＬＮ４９２４の臨床有効量を患者に投与することを含み、（ａ）断続的投与レジメンは、各投与の間に少なくとも２日間の休薬期間を含み、（ｂ）臨床有効量は、（ｉ）約１４５ｍｇ／ｍ^２以上、かつ（ｉｉ）最大耐量（ＭＴＤ）以下である、方法に関する。

一態様において、本発明は、患者における癌を治療する方法における使用のためのＭＬＮ４９２４であって、ＭＬＮ４９２４の臨床有効量が、断続的投与レジメンに従って患者に投与され、（ａ）断続的投与レジメンは、各投与の間に少なくとも２日間の休薬期間を含み、（ｂ）臨床有効量は、（ｉ）約１４５ｍｇ／ｍ^２以上、かつ（ｉｉ）最大耐量（ＭＴＤ）以下である、ＭＬＮ４９２４に関する。

本明細書に使用される際、「体表面積」（ＢＳＡ）は、例えば、

の標準的なノモグラムを使用して計算する。
いずれの形態または組成物においても、臨床有効量、ＭＴＤ、および投与量は、それぞれ、患者のＢＳＡあたりの治療剤の量として、例えば、ｍｇ／ｍ^２として、表すことができる。

本明細書に使用される際、「用量制限毒性」（ＤＬＴ）は、投与医師によって、ＭＬＮ４９２４を用いた治療法に関連すると考えられる、以下の事象のいずれかとして定義される。

・連続７日間を上回って持続するグレード４の好中球減少症（ＡＮＣ＜５００細胞／ｍｍ^３）
・発熱および／または感染を伴い、発熱が、３８．５℃以上の口腔体温として定義される、グレード３の好中球減少症
・連続７日間を上回って持続するグレード４の血小板減少症（血小板＜２５，０００／ｍｍ^３であるが、＞１０，０００／ｍｍ^３）
・出血を伴うグレード３の血小板減少症
・任意の時点における血小板数＜１０，０００／ｍｍ^３
・最適な抗嘔吐予防法の使用にも関わらず、グレード３以上の嘔気および／または嘔吐（「最適な抗嘔吐予防法」は、標準的な用量で、標準的なスケジュールに従って投与される、５−ＨＴ_３拮抗薬を採用する抗嘔吐レジメンとして定義される）。デキサメタゾンは、そのＣＹＰ３Ａ誘発作用のため使用するべきではない。

・最大限の支持療法にも関わらず生じるグレード３以上の下痢
・≧１０％から＜５０％の値へのＬＶＥＦの絶対減少（例えば、ベースラインでＬＶＥＦ＝５５％を有する患者においてＬＶＥＦ＝４５％）
・＜４０％までのＬＶＥＦの減少
・＞５０ｍｍ Ｈｇまたはベースラインの３倍までのＰＡＳＰの増加
・以下の例外を伴う、任意の他のグレード３以上の非血液毒性
○グレード３の関節痛／筋肉痛
○短期（＜１週間）のグレード３の疲労
○グレード３以上の好中球減少症またはＭＬＮ４９２４の連日投与後に確認された感染の非存在下において生じるグレード３の発熱
・ＭＬＮ４９２４関連の血液または非血液毒性の適切な回復の欠如による１週間を上回る治療の遅れ
・任意の用量のＭＬＮ４９２４が周期中に休薬されること、またはＭＬＮ４９２４を用いた治療法の中止を要する、ＭＬＮ４９２４関連の毒性
本明細書に使用される際、「臨床有効量」は、（１）患者への適切な投与時に、（ａ）治療されている障害もしくは疾患状態の重症度に、検出可能な減少をもたらす、（ｂ）患者の疾患もしくは障害の症状を改善もしくは緩和する、あるいは（ｃ）治療されている障害もしくは疾患の進行を遅延もしくは阻止するか、またはそうでなければそれを安定化するかもしくは安定を長引かせる（例えば、癌のさらなる腫瘍成長を阻止する）ために十分であり、かつ（２）ＭＴＤ以下である、治療剤（例えば、ＭＬＮ４９２４）の量を意味する。

本明細書に使用される際、「患者」は、疾患、障害、もしくは病状と診断される、その症状を示す、またはそうでなければそれを患うと見られるヒトを意味する。

本明細書に使用される際、用語「約」は、一連の数字の前にある場合、連続した数字のそれぞれを修飾することが意図される。例えば、「約１０、２０、または３０」は、「約１０、約２０、または約３０」と同じことを意味する。

本明細書に使用される際、例示な用語「含む」、「等」、「例えば」等（およびそれらの変化形、例えば、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」および「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「例」）は、別段の指定がない限り、限定的ではないことが意図される。すなわち、そうでないことが明確に記載されない限り、このような用語は「それに限定されない」ことを暗に意味することが意図され、例えば、「含む」は、含むが、限定されないことを意味する。

投与レジメン。

ＭＬＮ４９２４は、断続的投与レジメン、特に各投与の間に少なくとも２日間の休薬期間がある投与レジメンを使用してそれが投与される場合、概して、これまで信じられてきたものよりも高い最大耐量を達成するように、したがって、より高い臨床有効量で投与できることが今回わかった。表２は、このような断続的投与スケジュールを含む、異なる投与スケジュールでのＭＴＤ（最大耐量）の概要を示す。

研究Ｃ１５００１は、用量が、１日目、８日目、および１５日目に、３時間の注入として投与される、１つの断続的投与スケジュール、スケジュールＤを含む、４つの２１日間の投与スケジュールの耐容性を試験する、進行性非血液悪性腫瘍を有する成人における第１相研究である。２０１１年１０月７日時点で、１つのＤＬＴが観察されている。患者は、次の用量レベル、１４７ｍｇ／ｍ^２および１９６ｍｇ／ｍ^２に登録された。試験は継続しており、用量漸増は、連続再評価法（ＣＲＭ）を使用する適応アプローチに基づいている。

研究Ｃ１５００２は、それぞれ２１日周期で繰り返される３つの投与スケジュールを試験する、リンパ腫または多発性骨髄腫を有する成人における第１相研究である。２つのこのようなスケジュールは、断続的投与スケジュールである、スケジュールＢ（１日目、４日目、８日目、および１１日目）ならびにスケジュールＣ（１日目および８日目）である。２０１１年１０月７日時点で、スケジュールＢにおいて、ＤＬＴは観察されていない。１つのＤＬＴが、１９６ｍｇ／ｍ^２でスケジュールＣに生じ（可逆性のグレード３の腎不全）、そこで打ち切られた。スケジュールＢの患者は、ＭＴＤが１９６ｍｇ／ｍ^２であると判定される前に、１１０ｍｇ／ｍ^２、１４７ｍｇ／ｍ^２、１９６ｍｇ／ｍ^２、および２６１ｍｇ／ｍ^２の用量レベルに登録された。

研究Ｃ１５００５は、２１日毎に繰り返される、１日目、４日目、８日目、および１１日目（スケジュールＡ）、または１日目、８日目、および１５日目（スケジュールＢ）のＭＬＮ４９２４の投与を試験する、転移性黒色腫を有する成人における、第１相の用量漸増研究である。２０１１年１０月７日時点で、２つのＤＬＴが、スケジュールＡに生じている。１１８ｍｇ／ｍ^２の用量レベルの１人の患者は、ＭＬＮ４９２４関連のグレード３の低リン血症を経験し、ＭＬＮ４９２４の用量の減少をもたらした。２７８ｍｇ／ｍ^２の用量レベルの１人の患者は、１周期目の１日目の後に、完全に可逆性のグレード３のクレアチニンおよびビリルビンの増加を経験した。患者は、ＭＴＤが２０９ｍｇ／ｍ^２であると判定される前に、５０ｍｇ／ｍ^２、６７ｍｇ／ｍ^２、８９ｍｇ／ｍ^２、１１８ｍｇ／ｍ^２、１５７ｍｇ／ｍ^２、２０９ｍｇ／ｍ^２、および２７８ｍｇ／ｍ^２の用量レベルに登録された。スケジュールＢの中止の前に、心筋炎および血中クレアチニンの増加を含む２つのＤＬＴが、１５７ｍｇ／ｍ^２で観察された。

研究Ｃ１５００３は、それぞれ２１日周期で繰り返される３つの投与スケジュールを試験する、急性骨髄性リンパ腫および骨髄異形成症候群を有する成人における第１相研究である。１つのこのようなスケジュールは、断続的投与スケジュールのスケジュールＢ（１日目、４日目、８日目、および１１日目）であり、ＭＴＤは、８３ｍｇ／ｍ^２であると判定された。３人の患者に４つのＤＬＴが、１４７ｍｇ／ｍ^２の用量レベルで生じた。それらには、乳酸アシドーシスおよび低血圧症、ＧＩ壊死、ならびに急性腎不全が含まれる。１日目、８日目、および１５日目の継続的な週１回投与を評価するためのものであった第２の断続的投与スケジュールであるスケジュールＣは、ＭＴＤの判定なしで打ち切った。

したがって、一態様において、本発明は、患者における癌を治療する方法であって、断続的投与レジメンに従ってＭＬＮ４９２４の臨床有効量を患者に投与することを含み、（ａ）断続的投与レジメンは、各投与の間に少なくとも２日間の休薬期間を含み、（ｂ）臨床有効量は、（ｉ）約１４５ｍｇ／ｍ^２以上、かつ（ｉｉ）最大耐量（ＭＴＤ）以下である、方法に関する。

一態様において、本発明は、患者における癌を治療する方法での使用のためのＭＬＮ４９２４であって、ＭＬＮ４９２４の臨床有効量が、断続的投与レジメンに従って患者に投与され、（ａ）断続的投与レジメンは、各投与の間に少なくとも２日間の休薬期間を含み、（ｂ）臨床有効量は、（ｉ）約１４５ｍｇ／ｍ^２以上、かつ（ｉｉ）最大耐量（ＭＴＤ）以下である、ＭＬＮ４９２４に関する。

いくつかの実施形態において、本発明は、断続的投与レジメンに従って、２１日周期の１日目、４日目、８日目、および１１日目のそれぞれに、ＭＬＮ４９２４を投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明は、断続的投与レジメンに従って、２１日周期の１日目、８日目、および１５日目のそれぞれに、ＭＬＮ４９２４を投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明は、断続的投与レジメンに従って、２１日周期の１日目および８日目のそれぞれに、ＭＬＮ４９２４を投与することを含む。

種々の実施形態において、臨床有効量は、約１４５ｍｇ／ｍ^２以上、１５５ｍｇ／ｍ^２以上、１６５ｍｇ／ｍ^２以上、１７５ｍｇ／ｍ^２以上、１８５ｍｇ／ｍ^２以上、１９０ｍｇ／ｍ^２以上、２００ｍｇ／ｍ^２以上、２１０ｍｇ／ｍ^２以上、２２０ｍｇ／ｍ^２以上、または２３０ｍｇ／ｍ^２以上である。種々の実施形態において、ＭＴＤは、約２７５ｍｇ／ｍ^２、２７０ｍｇ／ｍ^２、２６５ｍｇ／ｍ^２、２６０ｍｇ／ｍ^２、２５５ｍｇ／ｍ^２、２５０ｍｇ／ｍ^２、２４５ｍｇ／ｍ^２、２４０ｍｇ／ｍ^２、２３０ｍｇ／ｍ^２、２２０ｍｇ／ｍ^２、２０９ｍｇ／ｍ^２、または１９６ｍｇ／ｍ^２である。

ＭＴＤは、当業者によって判定することができ、適応症に応じて変化し得る。例えば、２１日周期の１日目、４日目、８日目、および１１日目のそれぞれに、１時間の静脈内注入を用いる黒色腫の治療に対するＭＴＤは、約２０９ｍｇ／ｍ^２であると判定される。したがって、２１日周期の１日目、４日目、８日目、および１１日目のそれぞれに、１時間の静脈内注入を用いてＭＬＮ４９２４を投与することによって黒色腫を治療する種々の実施形態において、臨床有効量は、約２０９ｍｇ／ｍ^２以下、かつ約１４５ｍｇ／ｍ^２以上、１５５ｍｇ／ｍ^２以上、１６５ｍｇ／ｍ^２以上、１７５ｍｇ／ｍ^２以上、１８５ｍｇ／ｍ^２以上、１９０ｍｇ／ｍ^２以上、または２００ｍｇ／ｍ^２以上である。

同様に、２１日周期の１日目、４日目、８日目、および１１日目のそれぞれに、１時間の静脈内注入を用いるリンパ腫および／または多発性骨髄腫の治療に対するＭＴＤは、約１９６ｍｇ／ｍ^２であると判定される。したがって、２１日周期の１日目、４日目、８日目、および１１日目のそれぞれに、１時間の静脈内注入を用いてＭＬＮ４９２４を投与することによってリンパ腫および／または多発性骨髄腫を治療する種々の実施形態において、臨床有効量は、約１９６ｍｇ／ｍ^２以下、かつ約１４５ｍｇ／ｍ^２以上、１５５ｍｇ／ｍ^２以上、１６５ｍｇ／ｍ^２以上、１７５ｍｇ／ｍ^２以上、１８５ｍｇ／ｍ^２以上、または１９０ｍｇ／ｍ^２以上である。

いくつかの実施形態において、本発明は、断続的投与レジメンに従って、加えて、前述の２１日間の投与周期のいずれかに従って、ＭＬＮ４９２４を経口投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明は、断続的投与レジメンに従って、加えて、前述の２１日投与周期のいずれかに従って、ＭＬＮ４９２４を静脈内投与することを含む。種々の実施形態において、静脈内投与は、約６０分間、９０分間、２時間、２．５時間、３時間、３．５時間、４時間、５時間、または６時間の注入を含む。

種々の実施形態において、本発明は、癌が固形腫瘍である場合に、３時間の静脈内注入を用いてＭＬＮ４９２４を投与することによって癌を治療することであって、臨床有効量が、約１９６ｍｇ／ｍ^２以下、かつ約１４５ｍｇ／ｍ^２以上、１５５ｍｇ／ｍ^２以上、１６５ｍｇ／ｍ^２以上、１７５ｍｇ／ｍ^２以上、１８５ｍｇ／ｍ^２以上、もしくは１９０ｍｇ／ｍ^２以上；約２６１ｍｇ／ｍ^２以下、かつ約１４５ｍｇ／ｍ^２以上、１５５ｍｇ／ｍ^２以上、１６５ｍｇ／ｍ^２以上、１７５ｍｇ／ｍ^２以上、１８５ｍｇ／ｍ^２以上、１９０ｍｇ／ｍ^２以上、２００ｍｇ／ｍ^２以上、２１０ｍｇ／ｍ^２以上、２２０ｍｇ／ｍ^２以上、もしくは２３０ｍｇ／ｍ^２以上；またはＭＴＤ以下、かつ約１４５ｍｇ／ｍ^２以上、１５５ｍｇ／ｍ^２以上、１６５ｍｇ／ｍ^２以上、１７５ｍｇ／ｍ^２以上、１８５ｍｇ／ｍ^２以上、１９０ｍｇ／ｍ^２以上、２００ｍｇ／ｍ^２以上、２１０ｍｇ／ｍ^２以上、２２０ｍｇ／ｍ^２以上、もしくは２３０ｍｇ／ｍ^２以上である、治療することを含む。いくつかのこのような実施形態において、本発明は、２１日周期の１日目、８日目、および１５日目のそれぞれに、３時間の注入を用いてＭＬＮ４９２４を投与することを含む。いくつかのこのような実施形態において、固形腫瘍は、小細胞肺癌、結腸癌、または黒色腫である。

治療剤、薬学的組成物。

治療剤は、薬学的に許容される塩であり得る。いくつかの実施形態において、このような塩は、無機または有機の酸または塩基に由来する。好適な塩の概説については、例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄ．，Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０００）を参照されたい。

好適な酸付加塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩（ｌｕｃｏｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩が含まれる。

好適な塩基付加塩の例には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムおよびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩、有機塩基を有する塩、例えばジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ならびにアミノ酸、例えばアルギニン、リジン等を有する塩が含まれる。

例えば、Ｂｅｒｇｅは、次のＦＤＡに認可された市販の塩、陰イオン性の酢酸塩、ベシル酸塩（ベンゼンスルホン酸塩）、安息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム（エチレンジアミン四酢酸）、カンシラート（ショウノウスルホン酸塩）、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩（エチレンジアミン四酢酸）、エジシル酸塩（１，２−エタンジスルホン酸塩）、エストレート（ラウリル硫酸塩）、エシレート（エタンスルホン酸塩）、フマル酸塩、グルセプテート（グルコヘプタン酸塩）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）（グリコールアミドフェニルアルソネート（ｇｌｙｃｏｌｌａｍｉｄｏｐｈｅｎｙｌａｒｓｏｎａｔｅ））、ヘキシルゾルシン酸塩（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ’−ジ（デヒドロ−アビエチル）エチレンジアミン）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩（２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩（メタンスルホン酸塩）、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナプシル酸塩（２−ナフタレンスルホン酸塩）、硝酸塩、パモン酸塩（エンボナート）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩（８−クロロテオフィリン酸塩）、およびトリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）、有機陽イオン性のベンザチン（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、およびプロカイン、ならびに金属陽イオン性のアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、および亜鉛を挙げている。

Ｂｅｒｇｅは、さらに、次の非ＦＤＡ認可の（米国外で）市販の塩、陰イオン性のアジピン酸塩、アルギン酸塩、アミノサリチル酸塩、アンヒドロメチレンクエン酸塩、アレコリン、アスパラギン酸塩、重硫酸塩、臭化ブチル、ショウノウ酸塩、ジグルコン酸塩、二臭化水素酸塩、ジコハク酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、フッ化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、メチレンビス（サリチル酸塩）、ナパジシル酸塩（１，５−ナフタレンジスルホン酸塩）、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルエチルバルビツール酸塩、ピクリン酸塩、プロピオン酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩、有機陽イオン性のベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、クレミゾール（１−ｐ−クロロベンジル−２−ピロリジン（ｐｙｒｒｏｌｉｌｄｉｎｅ）−１’−イルメチルベンズイミダゾール）、ジエチルアミン、ピペラジン、およびトロメタミン（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）、ならびに金属陽イオン性のバリウムおよびビスマスを挙げている。

本明細書に使用される際、「薬学的に許容される担体」は、受容対象（ヒト）と適合性があり、活性剤を、その薬剤の活性を終結させることなく、標的部位に送達するのに好適な物質を指す。担体と関連する毒性または副作用がある場合、それらは、好ましくは、活性剤の使用目的に対して妥当な危険性／利点の比率に見合うものである。

本発明における使用のための薬学的組成物は、とりわけ、従来の製粒、混合、溶解、封入、凍結乾燥、または乳化プロセス等の当該技術分野で周知の方法によって、製造することができる。組成物は、顆粒、沈殿物、または粒子、粉末（凍結乾燥、回転乾燥、もしくは噴霧乾燥された粉末を含む）、非晶質粉末、錠剤、カプセル、シロップ、坐薬、注射、乳剤、エリキシル、懸濁液、または溶液を含む、種々の形態で生成することができる。製剤は、安定剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、可溶化剤、バイオアベイラビリティ調整剤、およびこれらの組み合わせを含有し得る。

これらの組成物に使用可能な薬学的に許容される担体には、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミン等の血清タンパク質、リン酸塩もしくは炭酸塩等の緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系基質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、ろう、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が含まれる。

これらの薬学的組成物は、ヒトへの薬学的投与用に製剤化される。このような組成物は、経口、非経口、吸入噴霧、局所、直腸内、鼻腔内、口腔内、膣内、または埋め込み型リザーバーを介した投与が可能である。本明細書に使用される際の用語「非経口」には、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内、および頭蓋内の注射または注入技法が含まれる。いくつかの実施形態において、本組成物は、経口、静脈内、または皮下投与される。いくつかの実施形態において、本組成物は、経口投与される。いくつかの実施形態において、本組成物は、静脈内投与される。これらの製剤は、速効型、速放型、または持続型であるように設計することができる。さらに、本組成物は、全身的手段ではなく、腫瘍部位における投与（例えば、注射による）等、局部に投与することができる。

薬学的組成物は、油、水、アルコール、およびこれらの組み合わせ等、液体を使用して、液体懸濁液または溶液として調製することができる。シクロデキストリン等の可溶化剤が含まれてもよい。薬学的に好適な界面活性剤、懸濁化剤、または乳化剤を、経口または非経口投与のために添加してもよい。懸濁液は、ピーナツ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、およびオリーブ油等の油を含み得る。懸濁液調製物はまた、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリド、およびアセチル化脂肪酸グリセリド等、脂肪酸のエステルを含有してもよい。懸濁液製剤は、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、グリセロール、およびプロピレングリコール等のアルコール、ポリ（エチレングリコール）等のエーテル、鉱油およびワセリン等のワセリン炭化水素、ならびに水を含み得る。

これらの薬学的組成物の滅菌の注射可能な形態は、水性または油性の懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して当該技術分野で既知の技術に従って、製剤化することができる。滅菌の注射可能な調製物はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のように、非毒性の非経口で許容される希釈剤または溶媒中の、滅菌の注射可能な溶液または懸濁液であってもよい。採用可能な許容されるビヒクルおよび溶媒の中でも、水、リンガー溶液、および等張食塩水である。さらに、滅菌の固定油が、従来、溶媒または懸濁媒体として採用される。この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激性固定油が採用可能である。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体等の脂肪酸は、それらが、特に、それらのポリオキシエチル化された形態において、オリーブ油またはヒマシ油等の天然の薬学的に許容される油であるため、注射可能物質の調製に有用である。これらの油の溶液または懸濁液はまた、乳剤または懸濁液を含む、薬学的に許容される投与形態の製剤化に広く使用される、カルボキシメチルセルロースまたは類似の分散剤等、長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含有してもよい。薬学的に許容される固体、液体、または他の投与形態の製造に広く使用される、他の広く使用される界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、および他の乳化剤、またはバイオアベイラビリティ強化剤もまた、製剤化の目的に使用することができる。化合物は、ボーラス注射または持続注入によるもの等、注射による非経口投与用に製剤化することができる。注射用の単位投与形態は、アンプルまたは多用量容器の形態であってもよい。

これらの薬学的組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液または溶液を含む、任意の経口で許容される投与形態で投与することができる。水性懸濁液が経口使用に必要とされる場合、活性成分は、乳化剤および懸濁化剤と合わされる。所望であれば、特定の甘味剤、香味剤、または着色剤もまた、添加することができる。カプセルの形態での経口投与について、有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。経口使用のための錠剤の場合、広く使用される担体には、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが含まれる。ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤もまた、典型的に添加される。種々の目的、例えば、味を隠すため、溶解もしくは吸収の部位に作用するため、または薬物の作用を長引かせるために、コーティングを使用してもよい。コーティングは、錠剤、またはカプセルでの使用のための顆粒に適用することができる。

あるいは、これらの薬学的組成物は、直腸投与のための坐薬の形態で投与されてもよい。これらは、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって、直腸内で溶けて薬物を放出させることになる、好適な非刺激性賦形剤と、薬剤を混合することによって、調製することができる。このような物質には、カカオバター、蜜ろう、およびポリエチレングリコールが含まれる。

これらの薬学的組成物はまた、特に治療の対象が、眼、皮膚、または下部消化管を含む、局所適用によって容易に到達可能な範囲または器官を含む場合、局所的に投与することもできる。好適な局所製剤は、これらの範囲または器官のそれぞれのために、容易に調製することができる。

下部消化管に対する局所適用は、直腸の坐薬形態（上記を参照されたい）または好適な浣腸製剤で達成することができる。局所的な経皮パッチもまた使用可能である。局所適用について、本薬学的組成物は、１つ以上の担体中に懸濁または溶解された活性成分を含有する好適な軟膏に製剤化することができる。本発明の化合物の局所投与のための担体には、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろう、および水が含まれる。あるいは、本薬学的組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体中に懸濁または溶解された活性成分（複数を含む）を含有する、好適なローションまたはクリームに製剤化してもよい。好適な担体には、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルろう、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が含まれる。

眼科用については、薬学的組成物は、等張のｐＨ調節した滅菌食塩水中の微粉化懸濁液として、または好ましくは、塩化ベンジルアルコニウム（ｂｅｎｚｙｌａｌｋｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）等の保存剤ありまたはなしのいずれかで、等張のｐＨ調節した滅菌食塩水中の溶液として、製剤化することができる。あるいは、眼科用について、本薬学的組成物は、ワセリン等の軟膏に製剤化してもよい。

本薬学的組成物はまた、鼻腔エアロゾルまたは吸入によって投与することができる。このような組成物は、薬学的製剤の技術分野で周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールまたは他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティを強化するための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または他の従来的な可溶化剤もしくは分散剤を採用して、食塩水中の溶液として調製することができる。

本発明の方法は、ＮＡＥ酵素活性の阻害が、疾患細胞または組織の生存および／または増殖に害を及ぼす（例えば、細胞は、ＮＡＥ阻害に感受性であり、ＮＡＥ活性の阻害が、疾患機構を崩壊させ、ＮＡＥ活性の減少が、疾患機構の阻害剤であるタンパク質を安定化し、ＮＡＥ活性の減少が、疾患機構の活性剤であるタンパク質の阻害をもたらす）、疾患、障害、および病状の治療を目的とする。疾患、障害、および病状はまた、有効なカリンおよび／またはユビキチン化活性を要するものを含み、その活性は、ＮＡＥ酵素活性を低下させることによって制御可能である。

例えば、本発明の方法は、疾患状態の維持および／または進行に、有効なカリン依存性のユビキチン化およびタンパク質分解経路（例えば、ユビキチンプロテアソーム経路）を要する障害を含む、細胞増殖を伴う障害の治療に有用である。本発明の方法は、ＮＡＥ活性によって制御される、タンパク質（例えば、ＮＦκＢ活性化、ｐ２７^Ｋｉｐ活性化、ｐ２１^{ＷＡＦ／ＣＩＰ１}活性化、ｐ５３活性化）を介して媒介される障害の治療に有用である。関連する障害には、増殖性障害、中でも特に、癌および炎症性障害（例えば、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、骨関節炎、皮膚病（例えば、アトピー性皮膚炎、乾癬）、血管増殖性障害（例えば、アテローム性動脈硬化、再狭窄）、自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症、組織および器官拒絶反応））、ならびに、感染関連の炎症（例えば、免疫反応）、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、運動ニューロン疾患、神経因性疼痛、トリプレットリピート病、星状細胞種、およびアルコール性肝臓疾患の結果としての神経変性）、虚血性傷害（例えば、脳梗塞）、ならびに悪質液（例えば、種々の生理学および病理学状態を伴う加速性筋タンパク質分解（例えば、神経損傷、空腹、発熱、アシドーシス、ＨＩＶ感染、癌の苦痛、および特定の内分泌障害））が含まれる。

本発明の方法は、癌の治療に特に有用である。本明細書に使用される際、用語「癌」は、制御不能もしくは制御不全の細胞増殖、細胞分化の減少、周辺組織に侵入する不適切な能力、および／または異所で新しい成長を確立する能力によって特徴付けられる、細胞障害を指す。用語「癌」には、固形腫瘍および血液感染性腫瘍が含まれる。用語「癌」は、皮膚、組織、器官、骨、軟骨、血液、血管の疾患を包含する。用語「癌」は、原発性および転移性の癌を包含する。

いくつかの実施形態において、癌は、固形腫瘍である。本発明の方法によって治療することができる固形腫瘍の例には、膵臓癌、膀胱癌、結腸直腸癌、転移性乳癌を含む乳癌、アンドロゲン依存性およびアンドロゲン非依存性の前立腺癌を含む前立腺癌、例えば、転移性腎細胞癌を含む腎臓癌、肝細胞癌、例えば、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞癌（ＮＳＣＬＣ）、細気管支肺胞癌（ＢＡＣ）、および肺胞腺癌を含む、肺癌、例えば、進行性上皮癌または原発性腹膜癌を含む、卵巣癌、子宮頸癌、胃癌、食道癌、例えば、頭頸部の扁平上皮細胞癌を含む頭頸部癌、黒色腫、転移性神経内分泌腫瘍を含む神経内分泌癌、例えば、神経膠腫、退形成乏突起神経膠腫、成人の多形成膠芽腫、および成人の退形成星状細胞種を含む、脳腫瘍、骨癌、ならびに軟組織肉腫が含まれる。

いくつかの実施形態において、癌は、血液の悪性腫瘍である。血液の悪性腫瘍の例には、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（加速期ＣＭＬおよびＣＭＬの急性転化期（ＣＭＬ−ＢＰ）を含む）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ホジキン病（ＨＤ）、濾胞性リンパ腫およびマントル細胞リンパ腫を含む非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症、不応性貧血（ＲＡ）、環状鉄芽球（ｒｉｎｇｅｄ ｓｉｄｅｒｂｌａｓｔ）を伴う不応性貧血（ＲＡＲＳ）、（過剰な芽球を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢ）、および移行期のＲＡＥＢ（ＲＡＥＢ−Ｔ）を含む、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、ならびに骨髄増殖性症候群が含まれる。

いくつかの実施形態において、本発明の方法は、結腸直腸癌、卵巣癌、肺癌、乳癌、胃癌、前立腺が、および膵臓癌から選択される癌を有するか、またはそれが発達するかもしくはその再発を経験する危険性にある患者を治療するために使用される。いくつかの実施形態において、癌は、肺癌、結腸直腸癌、卵巣癌、および血液の癌から選択される。

いくつかの実施形態において、治療される具体的な障害または病状に応じて、ＭＬＮ４９２４は、追加の治療剤（複数を含む）との併用で投与される。いくつかの実施形態において、追加の治療剤（複数を含む）は、治療される障害または病状を有する患者に、通常投与されるものである。本明細書に使用される際、特定の障害または病状を治療するために通常投与される追加の治療剤は、「治療されている障害または病状に適している」として既知である。

ＭＬＮ４９２４は、単一の投与形態で、または別個の投与形態として、他の治療剤とともに投与することができる。別個の投与形態として投与される場合、他の治療剤は、ＭＬＮ４９２４の投与の前、同時、または後に投与することができる。

いくつかの実施形態において、ＭＬＮ４９２４は、増殖性障害および癌の治療に適切である、細胞毒性薬、放射線療法、および免疫療法から選択される、治療剤との併用で投与される。ＭＬＮ４９２４との組み合わせでの使用に好適な細胞毒製剤の例には、例えば、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔｉｂｉｎｅ）、ゲムシタビン、５−フルオロウラシルまたは５−フルオロウラシル／ロイコボリン、フルダラビン、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、およびメトトレキサートを含む、代謝拮抗物質、例えば、エトポシド、テニポシド、カンプトセシン、トポテカン、イリノテカン、ドキソルビシン、およびダウノルビシンを含む、トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、ビンクリスチンおよびビンブラスチンを含む、ビンカアルカロイド、例えば、パクリタキセルおよびドセタキセルを含む、タキサン、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、およびオキサリプラチンを含む、白金剤、例えば、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、アドリアマイシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ドキソルビシン、およびペグ化リポソームドキソルビシンを含む、抗生物質、例えば、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、イホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）、およびシクロホスファミド等のアルキル化剤、例えば、ＣＣ−５０１３およびＣＣ−４０４７を含むもの、例えば、メシル酸イマチニブおよびゲフィチニブを含む、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ボルテゾミブ、サリドマイド、および関連類似体を含む、プロテアソーム阻害剤、例えば、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、およびベバシズマブを含む、抗体、ミトキサントロン、デキサメタゾン、プレドニソン、ならびにテモゾロミドが含まれる。

ＭＬＮ４９２４を組み合わせることができる薬剤の他の例には、コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断剤、ＩＩ−１ ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン等の抗炎症剤、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、およびスルファサラジン等の免疫調節剤および免疫抑制剤、抗菌剤および抗ウイルス剤、ならびに、ドネペジル、ガランタミン、メマンチン、およびリバスチグミン等のアルツハイマー治療薬が含まれる。

本発明をより完全に理解するために、以下の実施例を記載する。これらの実施例は、例示のみであり、決して本発明の範囲を制限するように意図するものではない。

投与形態。

ＭＬＮ４９２４の原薬（「ＭＬＮ４９２４−ＤＳ」）は、ＭＬＮ４９２４の塩酸塩である、すなわち、（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）メチルスルファミン酸の塩酸塩である。

ＭＬＮ４９２４注射用製剤（「ＭＬＮ４９２４−ＩＤＰ」）は、以下の賦形剤を用いて製剤化する。クエン酸、水酸化ナトリウム、シクロデキストリンスルホブチルエーテル、ナトリウム塩（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））、および注射用水。この製剤は、５０ｍＭのクエン酸緩衝液および１００ｍｇ／ｍＬのスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンを含有するｐＨ３．３の溶液中の１０ｍｇ／ｍＬのＭＬＮ４９２４（遊離塩基として）から構成される。

ＭＬＮ４９２４−ＩＤＰは、食塩水中に希釈される場合、安定ではない。ＭＬＮ４９２４−ＩＤＰは、分析証明書上に示される再試験期間の間、使用可能である。ＭＬＮ４９２４−ＩＤＰは、５℃±３℃で冷蔵して保管する必要がある。

各Ｉ型ガラスバイアルは、名目上、５ｍＬの調合された滅菌溶液を含有し、Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）コーティングしたブチルゴム栓で密封し、プラスチックのＦｌｉｐ−Ｏｆｆ（登録商標）キャップを有するアルミニウムシールで二重に密封した。

使用上の指示、薬物の投与。

使用の前に、ＭＬＮ４９２４−ＩＤＰのバイアルは、それらを室温に設置することによって周囲条件（１５℃〜３０℃）まで温める。水浴等の加速加温方法を使用するべきではない。ＭＬＮ４９２４−ＩＤＰは、希釈前の８時間、室温で安定である。

各ＭＬＮ４９２４−ＩＤＰバイアルは、名目上、５ｍＬ（遊離塩基として５０ｍｇのＭＬＮ４９２４）を含有する。滅菌技術を使用して、適切な量の薬物を、バイアル（複数を含む）から引き出し、５％のデキストロース溶液を含有する２５０ｍＬのＩＶバッグに注射し、次いで、それを穏やかに繰り返し逆転させて混合する。調製したＭＬＮ４９２４−ＩＤＰのＩＶバッグは、室温で保管した場合、６時間以内に使用しなければならない。あるいは、調製したＩＶバッグは、化学的に安定であり、５℃±３℃で最大２４時間保管することができる。５℃±３℃で２４時間の保管後、調製したＩＶバッグは、室温になった時点で、６時間以内に使用する必要がある。バイアルは、用量調製中いかなる時点においても、振動するべきではない。

投与されるＭＬＮ４９２４の量は、体表面積に基づいている。ＢＳＡは、１周期目の１日目、および患者が最新のＢＳＡ計算に使用した体重から５％を超える体重の変化を経験した場合は、続いての訪問時に、標準的なノモグラムを使用して計算する。

患者は、２１日周期の１日目、４日目、８日目、および１１日目、もしくは１日目、８日目、および１５日目に、６０分間の注入を介して、または２１日周期の１日目、８日目、および１５日目に、３時間の注入を介して、２５０ｍＬのＩＶバッグ中、５％のデキストロースで希釈したＭＬＮ４９２４を受容する。ＭＬＮ４９２４の用量は、少なくとも２日に分けるものとする。ＭＬＮ４９２４は、中心または末梢の静脈アクセスを通じて、投与するものとする。注入は、何らかの関連注入反応のために、遅延または停止および再開されてもよい。合計注入時間は、再構成の時間から、６時間を超えないものとする。

ＤＬＴは、治療中、任意の時点で生じ得るが、治療の１周期目の間に生じたＤＬＴだけが、必然的に、用量漸増、用量レベルの拡大、または中間用量レベルの評価に関する決定に影響を及ぼすことになる。治療関連の細胞毒性について、治療の全周期を通じて患者を監視した。

表３は、２０１１年１０月１６日時点の、臨床研究のそれぞれに対する肯定的な結果を要約する。

Claims (24)

1. 患者における癌を治療する方法での使用のための（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファミン酸塩（「ＭＬＮ４９２４」）であって、ＭＬＮ４９２４の臨床有効量が、断続的投与レジメンに従って前記患者に投与され、
   （ａ）前記断続的投与レジメンは、各投与の間に少なくとも２日間の休薬期間を含み、
   （ｂ）前記臨床有効量は、（ｉ）約１４５ｍｇ／ｍ^２以上、かつ（ｉｉ）最大耐量（ＭＴＤ）以下である、ＭＬＮ４９２４。
2. 前記臨床有効量は、約１７５ｍｇ／ｍ^２以上である、請求項１に記載の使用のためのＭＬＮ４９２４。
3. 前記臨床有効量は、約１９０ｍｇ／ｍ^２以上である、請求項１に記載の使用のためのＭＬＮ４９２４。
4. 前記ＭＴＤは、約２０９ｍｇ／ｍ^２である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用のためのＭＬＮ４９２４。
5. 前記ＭＴＤは、約１９６ｍｇ／ｍ^２である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用のためのＭＬＮ４９２４。
6. 前記断続的投与レジメンは、２１日周期の１日目、４日目、８日目、および１１日目のそれぞれに、ＭＬＮ４９２４を投与することを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用のためのＭＬＮ４９２４。
7. 前記断続的投与レジメンは、２１日周期の１日目、８日目、および１５日目のそれぞれに、ＭＬＮ４９２４を投与することを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用のためのＭＬＮ４９２４。
8. ＭＬＮ４９２４は、静脈内投与される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用のためのＭＬＮ４９２４。
9. 前記静脈内投与は、６０分間の注入を含む、請求項８に記載の使用のためのＭＬＮ４９２４。
10. 前記静脈内投与は、３時間の注入を含む、請求項８に記載の使用のためのＭＬＮ４９２４。
11. 前記癌は、小細胞肺癌、結腸癌、黒色腫、ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、または多発性骨髄腫である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の使用のためのＭＬＮ４９２４。
12. 前記癌は、黒色腫である、請求項１〜４または請求項６〜１１のいずれか一項に記載の使用のためのＭＬＮ４９２４。
13. 前記断続的投与レジメンは、２１日周期の１日目、４日目、８日目、および１１日目のそれぞれに、ＭＬＮ４９２４を投与することを含む、請求項１２に記載の使用のためのＭＬＮ４９２４。
14. ＭＬＮ４９２４は、静脈内投与される、請求項１３に記載の使用のためのＭＬＮ４９２４。
15. 前記静脈内投与は、６０分間の注入を含む、請求項１４に記載の使用のためのＭＬＮ４９２４。
16. 前記ＭＴＤは、約２０９ｍｇ／ｍ^２である、請求項１５に記載の使用のためのＭＬＮ４９２４。
17. 前記癌は、リンパ腫または多発性骨髄腫である、請求項１〜３または請求項５〜１１のいずれか一項に記載の使用のためのＭＬＮ４９２４。
18. 前記断続的投与レジメンは、２１日周期の１日目、４日目、８日目、および１１日目のそれぞれに、ＭＬＮ４９２４を投与することを含む、請求項１７に記載の使用のためのＭＬＮ４９２４。
19. ＭＬＮ４９２４は、静脈内投与される、請求項１８に記載の使用のためのＭＬＮ４９２４。
20. 前記静脈内投与は、６０分間の注入を含む、請求項１９に記載の使用のためのＭＬＮ４９２４。
21. 前記ＭＴＤは、約１９６ｍｇ／ｍ^２である、請求項２０に記載の使用のためのＭＬＮ４９２４。
22. 前記癌は、固形腫瘍である、請求項１０に記載の使用のためのＭＬＮ４９２４。
23. 前記癌は、小細胞肺癌、結腸癌、または黒色腫である、請求項２２に記載の使用のためのＭＬＮ４９２４。
24. 前記断続的投与レジメンは、２１日周期の１日目、８日目、および１５日目のそれぞれに、ＭＬＮ４９２４を投与することを含む、請求項２２に記載の使用のためのＭＬＮ４９２４。