WO2011125763A1 - 手足症候群の予防および／または治療剤 - Google Patents

手足症候群の予防および／または治療剤 Download PDF

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WO2011125763A1
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hand
foot syndrome
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compound
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和博 石坂
整 野水
彩 北尾
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to a preventive and / or therapeutic agent for hand-foot syndrome containing a compound having anticholinergic activity.
  • Hand-foot syndrome is a skin disease that occurs as a side effect of anticancer drug treatment, and is one of the dose limiting factors for anticancer drugs.
  • Common sites of hand-foot syndrome are the extremities of the extremities, especially the palms, soles, and nails, and erythema and pigmentation appear at these sites.
  • hand-foot syndrome criteria standard 1 there is no particular restriction on daily life, but when it becomes severe, swelling and redness appear with pain (same criteria grade 2).
  • keratinization and desquamation are prominent especially on the palms and soles, and skin cracks may occur due to hypersensitivity. Under such conditions, it becomes difficult to grasp objects due to pain, and walking is difficult. (Judgment standard grade 3).
  • Patent Document 4 discloses an adhesive patch for skin treatment with an anticancer agent comprising an adhesive base and at least one compound selected from the group consisting of oil, polyhydric alcohol, and hydrophilic polymer compound.
  • the skin patch is effective for hand-foot syndrome through the action of preventing the storage of sweat, sebum and the like containing an anticancer agent in the skin, and absorbing the sweat and sebum containing the anticancer agent.
  • this document focuses on the fact that it is effective for hand-foot syndrome to remove an anticancer agent contained in sweat or sebum using a skin patch of a specific composition.
  • the document does not identify the anticancer agent that caused the onset of hand-foot syndrome, nor does it describe which of the blood vessels or the eccrine sweat gland is important as the secretion route of anticancer agents to sweat and sebum. .
  • Non-Patent Document 1 describes that doxorubicin, an anticancer drug, was administered, the drug was detected in the sweat of a patient who developed hand-foot syndrome, and that the patient had hyperhidrosis. The association between limb syndrome and hyperhidrosis has been suggested.
  • this document does not verify how the presence of drugs in sweat leads to the development of hand-foot syndrome.
  • this document since this document is intended to associate hand-foot syndrome with sweat, although the document proposes the use of antiperspirants such as iontophoresis and aluminum chloride to suppress the development of hand-foot syndrome, Even after 5 years since the publication of this document, there have been no reports of successful cases where the use of such antiperspirants has prevented the development of hand-foot syndrome.
  • Non-Patent Document 4 states that this drug is not detected in the sweat of patients with hand-foot syndrome due to administration of the anticancer agent sorafenib, and that the secretion of the drug in sweat is not related to the hand-foot syndrome caused by sorafenib. Has been. The document concludes that further elucidation of the mechanism of hand-foot syndrome is necessary in the future.
  • Hand-foot syndrome is a serious side effect caused by the administration of anticancer drugs, and reducing or ameliorating anticancer drugs is one effective means for alleviating and alleviating it, but this is the cancer that is the original purpose. It means diminishing the effect of the treatment and suspending / discontinuing the cancer treatment, and it cannot be said to be suitable as a countermeasure for side effects in the cancer treatment.
  • reducing or ameliorating anticancer drugs is one effective means for alleviating and alleviating it, but this is the cancer that is the original purpose. It means diminishing the effect of the treatment and suspending / discontinuing the cancer treatment, and it cannot be said to be suitable as a countermeasure for side effects in the cancer treatment.
  • In order to continue appropriate cancer therapy in the current situation where the effects of drugs known so far are not satisfactory as treatments for hand-foot syndrome, and we have to rely on weight reduction, withdrawal or discontinuation of anticancer drugs There is a need for effective prevention and / or treatment of new hand-foot syndrome.
  • an object of the present invention is to provide a safe drug having an excellent preventive and / or therapeutic effect on hand-foot syndrome.
  • a compound having an anticholinergic activity (an anticholinergic agent) has an excellent preventive and / or therapeutic effect on hand-foot syndrome.
  • the present invention has been completed.
  • the effect is surprising that one skilled in the art can hardly predict. Specifically, as shown in the examples of the present specification, when an anticholinergic drug was administered to a patient who developed severe hand-foot syndrome due to anticancer drug treatment, the administration was started in just a few days to several weeks. It was surprising that significant relief of symptoms was observed.
  • Anticholinergic drugs are a general term for drugs that have the effect of suppressing the action of acetylcholine that transmits stimuli from parasympathetic nerves, mainly treating gastritis and gastric ulcers by suppressing gastric acid secretion; bronchial asthma by suppressing bronchoconstriction, It is used to treat chronic bronchitis and emphysema; urinary urgency due to overactive bladder, frequent urination, and urge incontinence.
  • Anticholinergic drugs are known to have antiperspirant action. Since sweat is secreted by the release of acetylcholine from sympathetic nerves to sweat glands, it is said that anticholinergic drugs can suppress sweating.
  • Non-Patent Document 1 suggests the use of an antiperspirant effective in treating hyperhidrosis such as iontophoresis and aluminum chloride to suppress the onset of hand-foot syndrome.
  • hyperhidrosis such as iontophoresis and aluminum chloride
  • aluminum chloride has irritant dermatitis as a side effect, which may further exacerbate skin disorders when used in patients with hand-foot syndrome with skin disorders.
  • iontophoresis requires time until the effect is shown, immediate effect cannot be expected.
  • Non-Patent Document 1 suggested the use of an antiperspirant to suppress the onset of hand-foot syndrome, its effectiveness was questioned, so it was not actually looked at. As you can see, the treatment of hand-foot syndrome is currently dependent on symptomatic treatment.
  • Non-Patent Document 1 has no suggestion of using an anticholinergic agent as an antiperspirant, and the effect as an antiperspirant in the treatment of hyperhidrosis has not been established as much as iontophoresis or aluminum chloride, There is no reason to actively use anticholinergic drugs that are not well-founded in antiperspirant effects.
  • anticholinergic drugs can provide a significant alleviation of the symptoms within just a few days to weeks of administration, even for patients who develop severe hand-foot syndrome. It is not predictable.
  • Treatment with an anticholinergic agent for hand-foot syndrome which is a side effect of anticancer drug treatment, does not require the reduction, withdrawal or discontinuation of the anticancer drug, reducing the effectiveness of the original cancer treatment, It is technological in that it can cope with side effects in cancer treatment without pausing / discontinuing.
  • the present invention provides [1] a prophylactic and / or therapeutic agent for hand-foot syndrome containing a compound having anticholinergic activity; [2] prevention of [1] wherein the compound having anticholine activity is a muscarinic receptor antagonist. And / or therapeutic agent; [3] The prophylactic and / or therapeutic agent of [2], wherein the muscarinic receptor antagonist is an M3 muscarinic receptor antagonist; [4] The M3 muscarinic receptor antagonist is an M3 selective muscarinic receptor antagonist.
  • an anticancer agent is an antimetabolite [9] a prophylactic and / or therapeutic agent;
  • an anticancer agent is a molecular targeted drug [9] [25] The antimetabolite is capecitabine [23] The prophylactic and / or therapeutic agent;
  • the molecular target drug is sunitinib malate or sorafenib tosylate [24] Prophylactic and / or therapeutic agent;
  • Prophylactic and / or therapeutic agent for hand-foot syndrome containing a compound having anticholinergic activity, moisturizer, antibiotic, steroid topical agent, steroid Medication, nonsteroidal anti-inflammatory agent, and comprising a combination of one or more
  • a medicine comprising a combination of a prophylactic and / or therapeutic agent for [32] [1] and an anticancer agent
  • Prevention of hand-foot syndrome containing imidafenacin, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof or a prodrug thereof and / or [36] Prophylactic and / or therapeutic agent for hand-foot syndrome
  • a method of treating hand-foot syndrome comprising administering an effective amount of a compound having an active activity; [47] for a person in need of prevention of hand-foot syndrome, The present invention relates to a method for preventing hand-foot syndrome, including administering an effective amount.
  • an agent for preventing and / or treating hand-foot syndrome is provided.
  • the agent of the present invention it has been necessary to reduce the dose of anticancer drugs, stop taking drugs, or discontinue administration, but if the agent of the present invention is used, it becomes possible to continue appropriate cancer treatment, and early onset from cancer. It leads to recovery.
  • improvement of the limb syndrome improves the patient's quality of life (QOL).
  • FIG. 1 The effect of imidafenacin on hand-foot syndrome caused by capecitabine administration is shown.
  • Cap represents capecitabine
  • LTZ represents letrozole
  • IMD represents imidafenacin
  • HFS represents limb syndrome.
  • Figure 2 shows the effect of imidafenacin on limb syndrome caused by sunitinib malate administration.
  • SU sunitinib malate
  • IMD is imidafenacin
  • U ointment is urea ointment
  • H ointment is heparin analog ointment
  • C ointment is clobetasol propionate ester ointment
  • HFS indicates hand-foot syndrome.
  • Figure 2 shows the effect of imidafenacin on limb syndrome due to sorafenib tosylate administration.
  • SO is sorafenib tosylate
  • IMD is imidafenacin
  • G ointment is gentamicin sulfate ointment
  • B ointment is vitamin A oil ointment
  • H cream is heparin analog cream
  • HFS hand-foot syndrome.
  • Figure 2 shows the effect of imidafenacin on limb syndrome due to sorafenib tosylate administration.
  • SO represents sorafenib tosylate
  • IMD represents imidafenacin
  • U ointment represents urea ointment
  • HFS represents hand-foot syndrome.
  • Figure 3 shows the effect of solifenacin succinate on limb syndrome caused by sorafenib tosylate administration.
  • SO indicates sorafenib tosylate
  • SFS indicates solifenacin succinate
  • UEA indicates urea lotion
  • HFS indicates limb syndrome.
  • Figure 3 shows the effect of tolterodine tartrate on hand-foot syndrome caused by sorafenib tosylate administration.
  • SO sorafenib tosylate
  • TOL tolterodine tartrate
  • PH pyridoxine hydrochloride
  • U ointment is urea ointment
  • UEA is urea lotion
  • VG ointment is betamethasone valerate / gentamicin sulfate ointment
  • HFS indicates hand-foot syndrome .
  • the anticholinergic drug is also called a parasympathetic nerve blocker and is not particularly limited as long as it acts as an acetylcholine receptor antagonist.
  • the anticholinergic agent is, for example, a compound (muscarinic receptor antagonist) that shows an antagonistic action at a muscarinic receptor, and preferably a compound (M3 muscarinic receptor antagonist) that shows an antagonistic action at an M3 muscarinic receptor.
  • M3 muscarinic receptor antagonists include M3 selective muscarinic receptor antagonists, M1 and M3 selective muscarinic receptor antagonists, subtype non-selective muscarinic receptor antagonists, and the like.
  • the anticholinergic agent may be an arbitrary combination of two or more. Specifically, for example, a combination of an M1 selective muscarinic receptor antagonist and an M3 selective muscarinic receptor antagonist.
  • muscarinic receptor antagonists examples include pirenzepine (CAS number 28797-61-7), solifenacin (CAS number 242478-37-1), darifenacin (CAS number 133099-04-4), oxitropium (CAS number 99571- 64-9), Tiotropium (CAS number 186691-13-4), Darotropium (CAS number 850689-51-9), Tarafenacin (CAS number 385367-47-5), Acridinium (CAS number 727649-81-2), Glyco Pyronium (CAS number 13283-82-4), Imidafenacin (CAS number 170105-16-5), Levatropate (CAS number 149926-91-0), Tolterodine (CAS number 124937-51-5), Fesoterodine (CAS number 286930) -02-7), propiverine (CAS number 60699-1-9), cimetropium (CAS number 150521-16-7), isopropamide (CAS number 7492-32-2), orfenadrine (CAS number 83-
  • M3 muscarinic receptor antagonists include, for example, solifenacin, darifenacin, oxitropium, tiotropium, darotropium, tarafenacin, acridinium, glycopyrronium, imidafenacin, levatropeto, tolterodine, fesoterodine, propiverine, cymetropium, nisopropamide, oxipropamide, Tridihexetyl, Trospium, Atropine, Scopolamine, Butylscopolamine, N-Methylscopolamine, Cridinium, Cyclopentrate, Emepromium, Flaboxate, Tropicamide, Hyoscyamine, Methaneline, Oxyphencyclimine, Prifinium, Procyclidine, Propanetine, Trihexyphenidyl, Ipratropium, homatropine Otilonium, tiquizium, Butoropiumu, Chimepijiumu
  • M1 selective muscarinic receptor antagonist examples include pirenzepine hydrochloride (CAS No. 29868-97-1), pirenzepine hydrochloride hydrate and the like.
  • M3 selective muscarinic receptor antagonists examples include solifenacin (CAS number 242478-37-1), solifenacin succinate (CAS number 242478-38-2, Vesicare (registered trademark)), darifenacin hydrobromide (CAS number). 133099-07-7, Enablex (registered trademark), oxitropium bromide (CAS number 30286-75-0), tiotropium bromide (CAS number 136310-93-5), tiotropium bromide hydrate (CAS No. 13004-48-1), Darotropium bromide (CAS No. 850607-58-8), Tarafenacin (CAS No. 385367-47-5), Acridinium bromide (CAS No. 320345-99-1), Glycopyrronium bromide (CAS number 475468-09-8).
  • M1 and M3 selective muscarinic receptor antagonists examples include imidafenacin (CAS No. 170105-16-5, Stabra® / Uritos®), levatrope hydrobromide (CAS No. 262586-79- 8).
  • subtype non-selective muscarinic receptor antagonists include tolterodine (CAS number 124937-51-5), tolterodine tartrate (CAS number 124937-52-6, detorcitol (registered trademark)), fesoterodine (CAS number 286930-02). -7), fesoterodine fumarate (CAS No. 286930-03-8, Tobias (registered trademark)), propiverine (CAS No. 60569-19-9), propiverine hydrochloride (CAS No.
  • the anticholinergic agents in the present invention include not only those found so far but also those found in the future.
  • the anticholinergic agent in the present invention includes a free form thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof or a prodrug thereof. Further, in the anticholinergic drugs in the present invention, all isomers are included unless otherwise specified.
  • stereoisomers R, S form, ⁇ , ⁇ configuration, enantiomer, diastereomer
  • a mixture of these in any proportion and a racemic mixture are all included in the anticholinergic drug of the present invention. included.
  • the anticholinergic agent is preferably imidafenacin, solifenacin, tolterodine or fesoterodine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof. More preferred are imidafenacin, solifenacin succinate, tolterodine tartrate or fesoterodine fumarate. More preferred is imidafenacin, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof, and particularly preferred is imidafenacin.
  • Suitable salts include, for example, alkali metal (eg, potassium, sodium, lithium, etc.) salts, alkaline earth metal (eg, calcium, magnesium, etc.) salts, ammonium salts (eg, tetramethylammonium salt, tetrabutyl).
  • alkali metal eg, potassium, sodium, lithium, etc.
  • alkaline earth metal eg, calcium, magnesium, etc.
  • ammonium salts eg, tetramethylammonium salt, tetrabutyl
  • Ammonium salts, etc. organic amines (for example, triethylamine, methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, lysine, arginine, N-methyl- D-glucamine etc.) and the like.
  • organic amines for example, triethylamine, methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, lysine, arginine, N-methyl- D-glucamine etc.
  • Suitable acid addition salts include, for example, inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate, nitrate, or formate, propionate, malon Acid salt, succinate, maleate, fumarate, oxalate, acetate, lactate, malate, tartrate, benzoate, citrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, Examples include organic acid salts such as benzenesulfonate, aspartate, glutamate, toluenesulfonate, isethionate, glucuronate, and gluconate.
  • the salt of the present invention is preferably an acid addition salt.
  • solvate of the present invention is preferably low-toxic and water-soluble.
  • Suitable solvates include, for example, solvates such as water and alcohol solvents (for example, ethanol).
  • the anticholinergic agent can be converted into the salt or the solvate by a known method.
  • the above-mentioned “prodrug” of the present invention refers to a compound that is converted into the above-mentioned anticholinergic agent by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like in a living body. Prodrugs may be either hydrated or non-hydrated. In addition, the prodrug may be changed to an anticholinergic agent under physiological conditions as described in Yodogawa Shoten 1990, “Pharmaceutical Development”, Volume 7, “Molecular Design”, pages 163 to 198. .
  • the anticholinergic drug may be labeled with a radioisotope (for example, 3 H, 14 C, 35 S, 125 I, etc.), and any atom contained in the anticholinergic drug corresponds to the corresponding stable isotope. It may be substituted with an element (for example, deuterium ( 2 H), heavy carbon ( 13 C), heavy nitrogen ( 15 N), heavy oxygen ( 17 O, 18 O), etc.).
  • a radioisotope for example, 3 H, 14 C, 35 S, 125 I, etc.
  • an element for example, deuterium ( 2 H), heavy carbon ( 13 C), heavy nitrogen ( 15 N), heavy oxygen ( 17 O, 18 O), etc.
  • Imidafenacin is 4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -2,2-diphenylbutanamide.
  • Imidafenacin can be produced by a known method, for example, a method described in JP-A-7-215943. Further, imidafenacin may be a commercially available product (Stablar (registered trademark) / Uritos (registered trademark)).
  • Solifenacin is (3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl (1S) -1-phenyl-3,4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate. Since solifenacin has an asymmetric carbon atom, there are stereoisomers based on it. A stereoisomer of solifenacin is also preferred as the anticholinergic agent of the present invention.
  • the solifenacin salt is preferably solifenacin succinate which is an acid addition salt with succinic acid. Solifenacin can be produced by a known method, for example, a method described in International Publication No. 1996/20194. In addition, as for solifenacin succinate, a commercially available product (Vesicare (registered trademark)) can also be used.
  • Tolterodine is (+)-2- ⁇ (1R) -3- [bis (1-methylethyl) amino] -1-phenylpropyl ⁇ -4-methylphenol. Since tolterodine has an asymmetric carbon atom, there exist stereoisomers based on it. Stereoisomers of tolterodine are also preferred as the anticholinergic agents of the present invention.
  • the tolterodine salt is preferably tolterodine tartrate which is an acid addition salt with tartaric acid.
  • Tolterodine can be produced by a known method, for example, a method described in WO 1998/29402 pamphlet. In addition, commercially available tolterodine tartrate (Detorcitol (registered trademark)) can also be used.
  • Fesoterodine is 2-[(1R) -3- (dipropan-2-ylamino) -1-phenylpropyl] -4- (hydroxymethyl) phenyl 2-methylpropanoate.
  • Fesoterodine is a prodrug of 5-hydroxymethyl derivative (CAS No. 207679-81-0), which is the main active metabolite of tolterodine, and is metabolized immediately after oral administration to give 5-hydroxymethyl derivative (International Publication No. 1999/58478 pamphlet).
  • the 5-hydroxymethyl derivative which is a common active metabolite of fesoterodine and tolterodine, has an anticholinergic activity equivalent to that of tolterodine (Pharmacology and Toxicology, 81, 169-172). (1997)). From these facts, the pharmacological action obtained based on anticholinergic activity in tolterodine is also exhibited in fesoterodine. Since fesoterodine has an asymmetric carbon atom, there exist stereoisomers based on it. The stereoisomer of fesoterodine is also preferred as the anticholinergic agent of the present invention.
  • the fesoterodine salt is preferably fesoterodine fumarate which is an acid addition salt with fumaric acid.
  • Fesoterodine can be produced by a known method, for example, a method described in International Publication No. 1999/58478. Moreover, the commercially available thing (tobias (trademark)) can also be used for fesoterodine fumarate.
  • the present invention provides an effective amount of an anticholinergic agent in mammals (eg, humans and non-human animals (eg, monkeys, sheep, cows, horses, dogs, cats, rabbits, rats, mice, etc.)), preferably humans (
  • a method for preventing and / or treating hand-foot syndrome (hereinafter sometimes abbreviated as the method of the present invention), and prevention and / or prevention of hand-foot syndrome containing an anticholinergic agent used in the method.
  • Therapeutic agents hereinafter sometimes abbreviated as agents of the present invention
  • anticholinergic agents for use in such prevention and / or treatment and use of anticholinergic agents for producing such prevention and / or treatment agents Etc. are disclosed.
  • the hand-foot syndrome to be prevented and / or treated is caused by administration of an anticancer drug, sickle cell disease, or other factors.
  • a limb syndrome caused by administration of an anticancer agent.
  • Hand-foot syndrome is also known as palm / plantar redness perception deficiency syndrome, limb erythema, chemotherapy drug-induced limb erythema, palm / plantar erythema, limb skin reaction, and the like.
  • the term limb syndrome includes all these synonyms.
  • the anticancer agent means a drug that induces hand-foot syndrome among drugs used in cancer chemotherapy.
  • the anticancer agent include alkylating agents, antimetabolites, microtubule inhibitors, antibiotic anticancer agents, topoisomerase inhibitors, platinum preparations, biological preparations, folic acid antimetabolites, molecular target drugs, and the like.
  • alkylating agent examples include cyclophosphamide (endoxan (registered trademark)), ifosfamide (ifomide (registered trademark)), nitrosourea, dacarbazine (dacarbazine (registered trademark)), temozolomide (Temodar (registered trademark)), Nimustine (Nidran (registered trademark)), Busulfan (Busulex (registered trademark)), Melphalan (Alkeran (registered trademark)), Procarbazine (Procarbazine hydrochloride (registered trademark)), Ranimustine (Cymellin (registered trademark)), Thiotepa (Tespamamine) (Registered trademark)).
  • cyclophosphamide endoxan (registered trademark)
  • ifosfamide ifomide (registered trademark)
  • nitrosourea dacarbazine (dacarbazine (register
  • Antimetabolites include, for example, floxuridine (FUDR (registered trademark)), enositabine (sanrabin (registered trademark)), carmofur (miflor (registered trademark)), capecitabine (xeloda (registered trademark)), tegafur (ftofurol ( Registered trademark)), tegafur uracil (YUFT (registered trademark)), tegafur gimeracil oteracil potassium (TS1 (registered trademark)), gemcitabine (gemsal (registered trademark)), cytarabine (cytosar-U (registered trademark)) ), Cytarabine ocphosphate (staraside (registered trademark)), nelarabine (alanonzi (registered trademark)), fluorouracil (5-FU), fludarabine (fludara (registered trademark)), pemetrexed (Arimta (registered trademark)), Pentostatin (coh
  • microtubule inhibitor examples include vinorelbine (Navelvin (registered trademark)), vinblastine (Exzar (registered trademark)), vincristine (oncobin (registered trademark)), vindesine (fildesine (registered trademark)), docetaxel (taxotere (registered trademark)) Trademark)), paclitaxel (Taxol (registered trademark)) and the like.
  • Antibiotic anticancer agents include, for example, mitomycin C (mitomycin (registered trademark)), doxorubicin (adriacin (registered trademark)), epirubicin (epirubicin hydrochloride (registered trademark)), daunorubicin (daunomycin (registered trademark)), bleomycin (bleo (Registered trademark)), actinomycin D (cosmegen (registered trademark)), aclarubicin (acracinone (registered trademark)), idarubicin (ariaamine (registered trademark)), pirarubicin (pinorbin (registered trademark)), peplomycin (pepreo (registered trademark)) )), Mitoxantrone (Novantrone (registered trademark)), amrubicin (calced (registered trademark)), dinostatin stimamarer (Smanx (registered trademark)), liposomal doxorubicin (doxyl (
  • topoisomerase inhibitor examples include irinotecan (campto (registered trademark)), nogitecan (highcamtin (registered trademark)), etoposide (bepsid (registered trademark)), sobuzoxane (perazoline (registered trademark)), and the like.
  • platinum preparations include cisplatin (IACOAL (registered trademark)), nedaplatin (Akpra (registered trademark)), oxaliplatin (Elplat (registered trademark)), carboplatin (carboplatin (registered trademark)), and the like.
  • biologics examples include interferon ⁇ , ⁇ and ⁇ , interleukin, ubenimex (bestatin (registered trademark)), dry BCG (immunobladder (registered trademark)), and the like.
  • folic acid antimetabolite examples include folinate and levofolinate.
  • molecular targeted drugs examples include rituximab (Rituxan (registered trademark)), alemtuzumab, trastuzumab (Herceptin (registered trademark)), cetuximab (Arbitux (registered trademark)), panitumumab (Vectivix (registered trademark)), imatinib (Gleevec ( Registered trademark)), dasatinib (Sprisel (registered trademark)), nilotinib (Tastigna (registered trademark)), gefitinib (Iressa (registered trademark)), erlotinib (Tarceva (registered trademark)), everolimus (Affinitol (registered trademark)), Temsirolimus (Tricel (registered trademark)), Bevacizumab (Avastin (registered trademark)), Sunitinib malate (Sutent (registered trademark)), Sorafenib tosylate (Nexa
  • human epidermal growth factor receptor 2 inhibitor In addition to the molecular target drugs specified here, human epidermal growth factor receptor 2 inhibitor, epidermal growth factor receptor inhibitor, Bcr-Abl tyrosine kinase inhibitor, epidermal growth factor tyrosine kinase inhibitor, mTOR inhibition , Inhibitors targeting angiogenesis such as vascular endothelial growth factor receptor 2 inhibitor ( ⁇ -VEGFR-2 antibody), various kinase inhibitors such as MAP kinase inhibitor, inhibitors targeting cytokines, proteasome Molecular targeting drugs such as inhibitors and antibody-anticancer agent conjugates can also be included. These inhibitors also include antibodies.
  • the anticancer agent in the present invention includes not only those found so far but also those found in the future.
  • Preferred alkylating agents are cyclophosphamide and melphalan.
  • Antimetabolites are preferably floxuridine, carmofur, capecitabine, tegafur, tegafur uracil, tegafur gimeracil oteracil potassium, cytarabine, fluorouracil, methotrexate, doxyfluridine, hydroxycarbamide, particularly preferably capecitabine.
  • microtubule inhibitors are vincristine, docetaxel, and paclitaxel.
  • Antibiotic anticancer agents are preferably doxorubicin, daunorubicin, idarubicin, and liposomal doxorubicin.
  • a preferred topoisomerase inhibitor is etoposide.
  • Preferred platinum preparations are cisplatin and oxaliplatin.
  • Interleukin 2 is preferable as a biologic.
  • trastuzumab, sunitinib malate, sorafenib tosylate or lapatinib tosylate hydrate is preferable, and sunitinib malate or sorafenib tosylate is particularly preferable.
  • the anticancer agent is preferably an antimetabolite or a molecular target drug.
  • Combination therapy combining two or more anticancer agents also induces limb syndrome.
  • Examples of combination therapy for inducing hand-foot syndrome include combination therapy including one or more anticancer agents selected from the above-mentioned anticancer agents. Specifically, capecitabine and letrozole (femara (registered trademark)), capecitabine and lapatinib tosylate hydrate, capecitabine and trastuzumab, capecitabine and traxuzuplatin, capecitabine and docetaxel, capecitabine and cyclophosphamide, etc. .
  • the route of administration may be oral administration or parenteral administration.
  • Parenteral administration may be systemic administration such as intravenous administration, or local administration such as transdermal administration.
  • Preferable is oral administration or transdermal administration capable of topical administration.
  • an anticholinergic agent is administered to a mammal (for example, a human or non-human animal, preferably a human (patient)) by the above administration method, a pharmaceutical composition corresponding to each administration form is used.
  • Examples of the pharmaceutical composition used for oral administration include solid preparations for internal use such as tablets, pills, capsules (hard capsules, soft capsules), powders, granules, and the like, for example, solutions, suspensions, emulsions, Examples include liquids for internal use such as syrups and elixirs.
  • the tablets include sublingual tablets, intraoral adhesive tablets, intraoral quick disintegrating tablets, orally disintegrating tablets and the like.
  • the solid preparation for internal use is an anticholinergic agent as it is or an excipient (for example, lactose, lactose hydrate, mannitol, D-sorbitol, glucose, crystalline cellulose, microcrystalline cellulose, partially pregelatinized starch, corn starch, potato Starch, starch, soybean lecithin, xylitol, etc.), binder (for example, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, ethylcellulose, methylcellulose, gelatin, polyvinyl alcohol, polyvinyl alcohol partial saponified product, polyvinylpyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate, polyethylene glycol (Macrogol), soybean lecithin, etc.), disintegrants (eg, calcium calcium glycolate, low-substituted hydroxypropylcellulose, black Carmellose sodium, methylcellulose, crospovidone, etc.), surfactant (eg, oleic acid, sodium lauryl sul
  • a coating agent for example, sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, ethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, methacrylic acid copolymer, titanium oxide, yellow ferric oxide, ferric oxide, carnauba wax, lauryl) Sodium sulfate, blue No. 2, indigo carmine and its aluminum lake, etc., or two or more layers.
  • capsules for example, proteins such as gelatin and collagen, such as starch, amylose, polygalacturonic acid, agar, carrageenan, gum arabic, gellan gum, xanthan gum, pectin, alginic acid and other polysaccharides such as polylactic acid
  • a biodegradable plastic such as polyhydroxybutyric acid and polyglutamic acid
  • a capsule film mainly composed of hardened fats and oils such as triglycerides and diglycerides of medium chain fatty acids may be filled.
  • the liquid for internal use can be formulated by dissolving, suspending or emulsifying it in a diluent (for example, purified water, ethanol or a mixture thereof) in which an anticholinergic drug is generally used.
  • a diluent for example, purified water, ethanol or a mixture thereof
  • an anticholinergic drug is generally used.
  • a wetting agent, a suspending agent, an emulsifier, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffering agent and the like can be added to this liquid agent.
  • the pharmaceutical composition used for intraarterial administration, intravenous administration or local injection may be a solution, suspension, emulsion, or solid injection used by dissolving or suspending in a solvent at the time of use. Good. These pharmaceutical compositions are produced by dissolving, suspending or emulsifying an anticholinergic agent in a solvent.
  • the solvent include distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol, and combinations thereof.
  • this pharmaceutical composition comprises a stabilizer, buffer, pH adjuster, solubilizer, solubilizer, suspending agent, emulsifier, surfactant, antioxidant, antifoaming agent, isotonic agent, painless.
  • Additives such as those described in, for example, “Pharmaceutical Additives Encyclopedia” (edited by the Japan Pharmaceutical Additives Association), etc., such as Yakuhin Nippo Co., Ltd., may be included.
  • electrolytes for example, sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, sodium lactate, sodium dihydrogen phosphate, sodium carbonate, magnesium carbonate, etc.
  • infusion preparations for infusion administration are used in the case of infusion preparations for infusion administration.
  • Sugars eg, glucose, fructose, sorbitol, mannitol, dextran, etc.
  • protein amino acids eg, glycine, aspartic acid, lysine, etc.
  • vitamins eg, vitamin B 1 , vitamin C, etc.
  • Components used for infusion can also be used. These are sterilized in the final step or prepared by aseptic manipulation.
  • an aseptic solid preparation such as a freeze-dried product can be produced and used by dissolving in sterilized or aseptic distilled water for injection or other solvents before use.
  • the pharmaceutical composition for local injection may be a microsphere injection.
  • the microsphere production method, usage method, and the like it may be referred to, as necessary, by Jun Koishi, “Development and application of micro / nano-based capsules and fine particles”, CMC Publishing Co., Ltd. (2003).
  • the sustained release of a general physiologically active substance Kohei Miyao, “Practice of Drug Delivery System”, Medicinal Journal, Inc. (1986) may be referred to as necessary.
  • the above-described pharmaceutical composition as a microsphere injection can be injected intramuscularly, preferably subcutaneously, to continuously release the anticholinergic agent locally. Such microsphere injections can be administered intravenously or intraarterially as desired.
  • compositions used for transdermal administration include liquid sprays, lotions, ointments, creams, gels, sols, aerosols, poultices, plasters, tapes and the like.
  • These compositions include anticholinergic agents and oily bases commonly used for external preparations (eg, vegetable oils (eg, cottonseed oil, sesame oil, olive oil, etc.), waxes (eg, carnauba wax, beeswax, etc.), Higher hydrocarbons (for example, white petrolatum, liquid paraffin, plastibase, etc.), fatty acids (for example, stearic acid, palmitic acid, etc.), and esters thereof, higher alcohols (for example, cetanol), silicons (for example, silicon fluid) , Silicone rubber, etc.)], water-soluble bases [for example, solutions of polyvinyl alcohol, carboxyvinyl polymer, cellulose derivatives, etc., or polymer hydrogels, polyethylene glycol (pharmacopec macrogol), poly
  • surfactants for example, anionic surfactants (for example, fatty acids, saponins, fatty acid sarcosides, alcohol sulfates, alcohol phosphates, etc.), cations Surfactant (eg, quaternary ammonium salt, heterocyclic amine, etc.), amphoteric surfactant (eg, alkylbetaine, lysolecithin, etc.), nonionic surfactant (eg, polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene sorbitan fatty acid) Esters, sucrose fatty acid esters, etc.]], thickeners [eg, cellulose derivatives (eg, carboxymethyl cellulose, etc.), polycarboxylic acids (eg, polyacrylic acid, methoxymethylene maleic anhydride copolymers, etc.), nonionic Water-soluble polymers (eg, polyvinylpyrrolidone, poly Nil alcohol, etc.)], stabilizers [
  • anionic surfactants for example, fatty
  • Sodium hydroxide, etc.] preservatives [eg, parabens, alkyl quaternary ammonium salts (eg, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, etc.)], absorption enhancers [eg, fatty acids and esters thereof (eg, Oleic acid, isopropyl myristate, isopropyl palmitate, butyl myristate, etc.), phospholipids (eg, phosphatidylcholine, etc.), terpenes (eg, limonene, etc.), azacycloalkanes (eg, Azone (trade name, Nelson Research) Etc.) etc.] can also be added.
  • These preparations for transdermal administration containing an anticholinergic agent can be produced by a conventional method using the above-mentioned various bases, pressure-sensitive adhesives, or other additives added as necessary.
  • Liquid sprays, lotions, sols or aerosols can be prepared by dissolving or dispersing anticholinergic drugs in solvents such as water, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, ethanol, glycerin and the like. Moreover, the said additive can also be added if desired.
  • An ointment or cream is prepared by mixing an anticholinergic agent with the water-soluble base, the oily base and / or a solvent usually used in the art such as water and vegetable oil, and optionally adding a surfactant. In addition, it can manufacture by performing an emulsification process. Moreover, the said additive can also be added if desired.
  • a poultice, plaster, or tape is applied to the film base with a solution containing an anticholinergic agent and the adhesive (which may contain the additive if necessary), if necessary. It can be produced by performing a crosslinking treatment or a drying operation.
  • the gel agent is prepared by pouring a solution containing the anticholinergic agent and the gel base (which may contain the additive if necessary) into a mold, and performing a crosslinking treatment or a drying operation as necessary. Can be manufactured.
  • the dose of the anticholinergic agent may be any dose as long as the anticholinergic agent is effective against limb syndrome without causing significant toxicity in the living body. Used in the range of 0.01 mg to about 200 mg. As described above, changing the administration method also changes the dose required to obtain the desired effect. Therefore, when administering an anticholinergic drug, select the appropriate dose according to the administration method. do it.
  • the dose per dose is preferably about 0.025 mg to about 0.8 mg, more preferably about 0.05 mg to about 0.4 mg, and still more preferably About 0.1 mg to about 0.2 mg, particularly preferably about 0.1 mg or about 0.2 mg.
  • the dose per dose is preferably about 0.05 mg to about 5 mg, more preferably about 0.1 mg to about 2 mg, and further preferably about 0.00. 2 mg to about 1 mg.
  • the dose per dose is preferably about 1 mg to about 50 mg, more preferably about 2.5 mg to about 20 mg, and further preferably about 5 mg to about 50 mg. 10 mg, particularly preferably about 5 mg.
  • the dose per dose is preferably about 0.5 mg to about 20 mg, more preferably about 1 mg to about 8 mg, and further preferably about 2 mg to about 4 mg. And particularly preferably about 4 mg.
  • the dose per dose is preferably about 1 mg to about 40 mg, more preferably about 2 mg to about 16 mg, and further preferably about 4 mg to about 40 mg. 8 mg, particularly preferably about 4 mg or about 8 mg.
  • the dosing period may be any period as long as it shows efficacy. If desired, it may be administered intermittently with an appropriate drug holiday.
  • Specific dosage periods in the agent of the present invention include, for example, 1 day to 5 years, 1 day to 1 year, 1 day to 6 months, 1 day to 2 months, and the like.
  • the number of doses per day during these dosing periods is, for example, 1 to 10 times for oral administration and intravenous administration.
  • the number of doses per day is 1 to 3 times, more preferably 1 to 2 times, and even more preferably 1 or 2 times in the dosage form for oral administration.
  • the administration frequency is, for example, twice a day, once a day, or once every 2 to 7 days, once a day, or 2 to 4 One time during the day is preferred.
  • the agent of the present invention may be administered for preventive purposes before the onset or recurrence of hand-foot syndrome, or may be administered for therapeutic purposes after onset of hand-foot syndrome.
  • the agent of the present invention may be administered, for example, at the same time as the start of the administration of the anticancer agent that induces hand-foot syndrome, either before the start of the administration of the anticancer agent or after the start of the administration of the anticancer agent.
  • an anticancer agent or the like and the agent of the present invention can be used in combination in chemotherapy, and in this case, the dose of the anticancer agent or the like may be an amount effective for treatment usually used for cancer chemotherapy.
  • the preventive and / or therapeutic effect of anticholinergic drugs on hand-foot syndrome can be evaluated using, for example, the criteria for hand-foot syndrome shown in Table 1, Table 2, or Table 3 below.
  • Table 1 is a criterion for hand-foot syndrome proposed by Blum et al., And is described in Journal Clinical Oncology, 17, 485-493 (1999). Yes. Grade 0 is not specifically mentioned, but it is understood as grade 0 when there is no symptom.
  • Table 2 shows the 2nd edition of the Common Toxicity Standard (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria Version 2.0 (NCI-CTC v2.0)), and Table 3 shows the 3rd edition of the Common Terms for Adverse Events (National Cancer Institute-Common-Terminology Criteria) for Adverse Events Version 3.0 (NCI-CTCAE v3.0)).
  • grade 0 is not particularly mentioned, but it is understood as grade 0 when there is no symptom.
  • treatment means relieving symptoms of hand-foot syndrome.
  • the patient's subjective symptoms are improved, or one or more grades are lowered from the stage before the administration of the anticholinergic drug, and preferably the grade is 1 or less.
  • prevention means preventing the onset of hand-foot syndrome, or maintaining a mild symptom, such as grade 1, even if it develops. Prevention also includes prevention of recurrent hand-foot syndrome (relapse prevention).
  • the anticholinergic agent may be used as a single agent, or other drugs used for treatment of hand-foot syndrome, other measures for hand-foot syndrome, and / or drugs other than anticancer drugs used in cancer treatment May be used in combination.
  • an anticholinergic drug When used in combination with other drugs, it may be administered in the form of a combination drug containing both components in one preparation, or may be administered as separate preparations. Administration as separate formulations includes simultaneous administration and administration by time lag.
  • Examples of other drugs used for the treatment of hand-foot syndrome include humectants, antibiotics, topical steroids, oral steroids, non-steroidal anti-inflammatory analgesics, vitamin B 6 preparations, and the like.
  • examples of the moisturizing agent include urea-containing preparations (for example, urea (Urepar (registered trademark), keratinamine (registered trademark), pastalon (registered trademark), etc.), heparin-like substance-containing preparations (for example, heparin-like substances).
  • urea-containing preparations for example, urea (Urepar (registered trademark), keratinamine (registered trademark), pastalon (registered trademark), etc.
  • heparin-like substance-containing preparations for example, heparin-like substances.
  • vitamin-containing ointments for example, vitamin A oil (Zane (registered trademark)), tocopherol and vitamin A oil containing vitamin E (Yubella (registered trademark)), etc.
  • Guaiazulene-containing ointment for example, sodium azulenesulfonate hydrate (azulene), etc.
  • white petrolatum and the like for example, urea
  • antibiotics examples include gentamicin sulfate (gentacin (registered trademark)), fradiomycin sulfate, sodium fusidate, and the like.
  • the topical steroid preparation includes, for example, clobetasol propionate (dermobate (registered trademark)), diflorazone acetate (difural (registered trademark), mometasone furan carboxylate (furmeta (registered trademark)), propionate butyrate Betamethasone acid (antebate (registered trademark)), fluocinonide (topsim (registered trademark)), betamethasone dipropionate (linderon DP (registered trademark)), difluprednate (mizer (registered trademark)), amsinonide (visdarm (registered trademark)) )), Diflucortron valerate (Texmethen (registered trademark)), hydrocortisone butyrate propionate (Pandel (registered trademark)), deprodon propionate (Ekler (registered trademark)), dexamethasone propionate (mesa) Rum (registered trademark)), dexa
  • examples of oral steroids include prednisolone, methylprednisolone, dexamethasone, betamethasone and the like.
  • non-steroidal anti-inflammatory analgesics examples include acetylsalicylic acid, ibuprofen, loxoprofen sodium, acetaminophen, diclofenac sodium, celecoxib and the like.
  • examples of the vitamin B 6 preparation include pyridoxine hydrochloride, pyridoxal phosphate (pyridoxal phosphate ester hydrate (pidoxal (registered trademark))) and the like.
  • other methods for dealing with hand-foot syndrome include, for example, a method of immersing hands and feet in cold water, avoiding excessive temperature, pressure and friction, applying a soft pad to the affected area, and cleaning for nail symptoms. , Gauze protection, taping, nail arthroplasty, artificial nails, cryosurgery and the like.
  • drugs other than anticancer drugs used in cancer treatment include drugs used for the treatment of cancer pain and drugs that reduce the side effects of anticancer drugs.
  • drugs used for the treatment of cancer pain include non-steroidal anti-inflammatory analgesics, morphine, fentanyl, oxycodone, and codeine phosphate.
  • Drugs that reduce the side effects of anticancer drugs include, for example, antiemetics, appetite promoters, drugs useful for the treatment of anemia, drugs useful for the treatment of neutropenia, and useful for peripheral neuropathy caused by cancer chemotherapy And other drugs.
  • Antiemetics include, for example, neurokinin 1 receptor antagonists (eg, aprepitant, fosaprepitant dimeglumine, etc.), 5HT 3 receptor antagonists (eg, granisetron hydrochloride, ondansetron hydrochloride, azasetron hydrochloride, Palonosetron hydrochloride, etc.), antidopaminergic drugs (eg, metoclopramide, etc.), steroid drugs (eg, dexamethasone, methylprednisolone, betamethasone, etc.), benzodiazepines, and the like.
  • neurokinin 1 receptor antagonists eg, aprepitant, fosaprepitant dimeglumine, etc.
  • 5HT 3 receptor antagonists eg, granisetron hydrochloride, ondansetron hydrochloride, azasetron hydrochloride, Palonosetron hydrochloride, etc.
  • antidopaminergic drugs eg,
  • Appetite promoting agents include, for example, limonade hydrochloride, ghrelin-like agonists (anamorelin hydrochloride, etc.) and the like.
  • drugs useful for the treatment of anemia include erythropoietin preparations (epoetin alfa and the like).
  • G-CSF human granulocyte colony stimulating factor
  • Examples of drugs useful for peripheral neuropathy caused by cancer chemotherapy include PGE 1 preparations (Limaprost, Alphadex, etc.).
  • the above-mentioned drugs used in combination with the anticholinergic drugs are examples, and are not limited thereto.
  • the administration method of these drugs is not particularly limited, and may be oral administration or parenteral administration. These drugs may be administered in combination of any two or more. These drugs include not only those that have been found to date based on the above-described mechanism, but also those that will be found in the future.
  • the toxicity of anticholinergic drugs is sufficiently low and is sufficiently safe for use as a medicine.
  • Example 1 Effect of imidafenacin on hand-foot syndrome caused by capecitabine administration ⁇ Case 1>
  • Method B oral administration of 2400 mg / day for 2 weeks, followed by a week off, repeated administration as a course
  • letrozole 2.5 mg / day We investigated the effect of imidafenacin on recurrent breast cancer patients (female) who developed hand-foot syndrome.
  • the degree of hand-foot syndrome was evaluated according to the criteria shown in Table 1 above, and the evaluation results are shown in FIG. From the end of the third course of capecitabine in which hand-foot syndrome was grade 3, 0.1 mg of imidafenacin was orally administered to the patient twice a day.
  • imidafenacin improved symptom of hand-foot syndrome to grade 1 in a short period of 14 days from the start of administration.
  • Grade 1 was maintained without any worsening of the limb syndrome associated with the start of the next course, so cancer treatment was continued without changing the cancer chemotherapy (decrease in anti-cancer drugs, withdrawals other than scheduled or discontinued) I was able to. From these results, it was revealed that imidafenacin has a therapeutic effect and a preventive effect on hand-foot syndrome caused by capecitabine or a combination therapy of capecitabine and letrozole.
  • Example 2 Effect of imidafenacin on limb syndrome caused by sunitinib malate administration ⁇ Case 2> Patients with kidney cancer (male) who developed hand-foot syndrome in the administration of sunitinib malate (50 mg / day as sunitinib, orally administered for 4 weeks, then withdrawn for 2 weeks. Repeat this as a course) We investigated the effect of imidafenacin on the aging of the animal. The degree of hand-foot syndrome was evaluated according to the criteria shown in Table 1 above, and the evaluation results are shown in FIG. The patient was orally administered with 0.1 mg of imidafenacin twice a day after the completion of the second course of medication with hand-foot syndrome of grade 3.
  • imidafenacin improved symptom of hand-foot syndrome to grade 1 in a short period of 4 days from the start of administration.
  • the moisturizer urea ointment, heparin analog ointment, and clobetasol propionate ointment which has anti-inflammatory action, were prescribed, so when I started using it together with imidafenacin, 8 days after the combination, complete cure of hand-foot syndrome was observed.
  • the hand-foot syndrome that deteriorated to grade 3 by administration of sunitib malate for 4 weeks in the second course remained at grade 1 in the third course. From these results, it was revealed that imidafenacin has a therapeutic effect and a preventive effect on limb syndrome caused by sunitinib malate.
  • Example 3 Effect of imidafenacin on hand-foot syndrome caused by sorafenib tosylate administration ⁇ Case 3> The effect of imidafenacin on renal cancer patients (male) who developed hand-foot syndrome in the administration of sorafenib tosylate (800 mg / day as sorafenib) was examined. The degree of hand-foot syndrome was evaluated according to the criteria shown in Table 1 above, and the evaluation results are shown in FIG. Immediately after initiating dosing with sorafenib tosylate, patients were prescribed gentamicin sulfate ointment, an antibiotic, followed by vitamin A oil ointment, a moisturizer, because Grade 3 hand-foot syndrome developed.
  • the concomitant drug was switched from gentamicin sulfate ointment and vitamin A oil ointment to a heparin-like substance cream as a moisturizing agent, and oral administration of imidafenacin was continued.
  • imidafenacin has a therapeutic effect and a preventive effect on limb syndrome caused by sorafenib tosylate.
  • ⁇ Case 4> We investigated the effect of imidafenacin on renal cancer patients (female) who developed hand-foot syndrome in the administration of sorafenib tosylate.
  • the degree of hand-foot syndrome was evaluated according to the criteria shown in Table 1 above, and the evaluation results are shown in FIG.
  • the patient started taking sorafenib tosylate (800 mg / day as sorafenib).
  • Grade 21 hand-foot syndrome developed 21 days after the start of the medication, so the patient was withdrawn.
  • imidafenacin As a result, administration of imidafenacin gradually improved limb syndrome, and limb syndrome improved to grade 1 after 42 days from the start of administration.
  • the addition of imidafenacin showed an improving effect on hand-foot syndrome caused by sorafenib tosylate, which did not improve with the reduction in urea ointment and sorafenib tosylate, so this effect was due to imidafenacin Obviously.
  • the symptoms of hand-foot syndrome were maintained at grade 1 thereafter. From these results, it was clarified that imidafenacin has a therapeutic effect and a preventive effect on limb syndrome caused by sorafenib tosylate.
  • imidafenacin is effective regardless of the type of drug administered and the dosage regimen causing the onset of hand-foot syndrome.
  • Example 4 Effect of solifenacin succinate on hand-foot syndrome caused by sorafenib tosylate administration
  • ⁇ Case 5> The effect of solifenacin succinate on renal cancer patients (male) who developed hand-foot syndrome in the administration of sorafenib tosylate (800 mg / day as sorafenib) was examined. The degree of hand-foot syndrome was evaluated according to the criteria shown in Table 1 above, and the evaluation results are shown in FIG. Administration of sorafenib tosylate (800 mg / day as sorafenib) caused painful Grade 2 limb syndrome in patients.
  • Example 5 Effect of tolterodine tartrate on hand-foot syndrome caused by sorafenib tosylate administration
  • ⁇ Case 6> We investigated the effects of tolterodine tartrate on renal cancer patients (male) who developed hand-foot syndrome in the administration of sorafenib tosylate. The degree of hand-foot syndrome was evaluated according to the criteria shown in Table 1 above, and the evaluation results are shown in FIG.
  • the administration of sorafenib tosylate 800 mg / day as sorafenib
  • resulted in Grade 2 limb syndrome in the patient so a urea lotion was prescribed but no improvement in symptoms was observed. It got worse.
  • sorafenib tosylate 400 mg / day as sorafenib
  • pyridoxine hydrochloride and betamethasone valerate / gentamicin sulfate ointment were prescribed, it was finally reduced to grade 1 after 105 days from the start of weight reduction of sorafenib tosylate.
  • Betamethasone valerate / gentamicin sulfate ointment was discontinued after limb syndrome improved to grade 2.
  • sorafenib tosylate was increased (800 mg / day as sorafenib), but hand-foot syndrome worsened again to grade 3, so a urea ointment was prescribed in addition to pyridoxine hydrochloride. No improvement in limb syndrome was observed. From this time point, oral administration of 4 mg of tolterodine tartrate once a day was started in addition to pyridoxine hydrochloride and urea ointment.
  • tolterodine tartrate improved symptom of hand-foot syndrome to grade 1 in a short period of 11 days from the start of administration.
  • the addition of tolterodine tartrate showed a significant improvement effect in a short period of time against the hand-foot syndrome caused by sorafenib tosylate (800 mg / day as sorafenib) for which pyridoxine hydrochloride and urea were not improved. Therefore, it is clear that this effect is due to tolterodine tartrate.
  • hand-foot syndrome is an intractable condition that is difficult to cure even after administration of anticancer drugs, etc., causing the syndrome, or prescriptions with moisturizers, etc.
  • the administration of the anticholinergic agent according to the present invention makes it possible to achieve complete cure or almost close to it without reducing the amount of the causative agent, cessation of drug, or discontinuation of administration.
  • Imidafenacin, solifenacin and tolterodine used in the above cases are classified into M1 and M3 selective muscarinic receptor antagonists, M3 selective muscarinic receptor antagonists and subtype non-selective muscarinic receptor antagonists, respectively, according to their antagonism.
  • imidafenacin has an imidazole ring as a basic skeleton
  • solifenacin has a quinuclidine ring as a basic skeleton
  • tolterodine is a phenol derivative, both of which have no structurally common features, and have common anticholinergic activity. It is only a point. Nonetheless, all three drugs have been shown to be effective against hand-foot syndrome, so any drug with anticholinergic activity can be used regardless of its structure or antagonism. It is clear that it is effective for prevention and treatment of hand-foot syndrome as well.
  • anticholinergic drugs may vary from individual to individual, but the anticholinergic drugs are effective for the prevention and treatment of hand-foot syndrome regardless of their type. It also means being able to do it, that is, widening the range of drug options, which is extremely advantageous.
  • the preventive and / or therapeutic agent for hand-foot syndrome containing the compound having anticholinergic activity disclosed in the present invention can be safely administered to patients with hand-foot syndrome and has an excellent preventive and / or therapeutic effect. Since it shows, it is really useful as a medicine. Until now, in order to cope with hand-foot syndrome, it has been necessary to reduce, discontinue, or discontinue administration of anticancer agents, but if the agent of the present invention is used, it becomes possible to continue appropriate cancer treatment. Improvements also improve the patient's quality of life (QOL).
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Abstract

　抗コリン活性を有する化合物を含有する手足症候群の予防および／または治療剤を提供する。抗コリン活性を有する化合物を含有する手足症候群の予防および／または治療剤は、手足症候群の患者に対し、安全に投与することができ、かつ優れた予防および／または治療効果を示すことができる。

Description

手足症候群の予防および／または治療剤
　本発明は、抗コリン活性を有する化合物を含有する手足症候群の予防および／または治療剤に関する。
　手足症候群は、抗癌剤治療の副作用として起こる皮膚疾患であり、抗癌剤の用量規制因子のひとつとなっている。手足症候群の好発部位は、四肢末端、特に手掌、足底、爪であり、これらの部位に紅斑や色素沈着が出現する。軽症（手足症候群判定基準グレード１）では日常生活に特に制限を受けることはないが、重症化すると、疼痛を伴って腫脹、発赤がみられるようになる（同判定基準グレード２）。また、特に手掌や足底では角化や落屑が著明となるとともに、知覚過敏を伴って皮膚亀裂を生じることがあり、このような状態では、痛みのために物がつかめなくなったり、歩行困難に陥ったりすることがある（同判定基準グレード３）。
　手足症候群の発症メカニズムは現在のところ解明されていない。例えば、皮膚基底細胞の増殖能の阻害、血管からの抗癌剤漏出（特許文献1参照）、エクリン汗腺からの抗癌剤分泌（非特許文献１参照）などがその原因のひとつである可能性も示されてはいるが、抗癌剤とその発症との因果関係は全くもって不明のままである。
　このように、手足症候群の発症メカニズムは不明であるため、その予防方法や治療方法についても確立されたものは無い。現状行われている手足症候群の治療は、経験的な処置を主体とした対症療法を頼りとするものであり、例えば、手足の安静、腫脹が強い場合は四肢の挙上や手足の冷却；保湿を目的とした尿素軟膏、へパリン類似物質製剤またはビタミン含有軟膏などの外用剤を用いた局所治療；抗炎症作用を有するステロイド外用剤を用いた局所治療；全身療法としてプレドニゾロンやデキサメタゾン、または塩酸ピリドキシン（ビタミンＢ６）の内服（非特許文献２参照）；爪症状に対する洗浄、ガーゼ保護、テーピング、爪形成術、人工爪、クライオサージェリー等が行われている。
　上記以外にも、例えば、リポソーマルドキソルビシンによって誘発された手足症候群の治療のための局所的ＤＭＳＯの使用（特許文献１参照）、フルオロウラシルまたはその前駆体によって誘発された手足症候群の治療のためのジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ、チミジンホスホリラーゼおよび／またはウリジンホスホリラーゼ酵素阻害剤の使用（特許文献２参照）、および化学療法および／または放射線療法によって誘発された手足症候群を含む上皮細胞障害性副作用の予防および／またはその重篤度を軽減するためのサイクリン依存性キナーゼII阻害剤の使用（特許文献３参照）が提案されている。
　しかしながら、これらの効果は満足できるものではない。
　また、治療方法が無いゆえに、原因薬剤を休薬せざるを得ない場合もある。しかしながら、例えば、カペシタビンの国内第II相臨床試験における、休薬による手足症候群の回復までの期間は、例えば最高時の判定基準グレード３を示したような患者では平均して２、３ヶ月かかるといった報告（非特許文献３参照）もあり、休薬という手段を用いても、その回復には時間を要している。
　従って、より効果の高く即効性に優れた薬剤が望まれている。
　一方、手足症候群については、その発症と汗との関連性を示す報告がいくつか存在する。例えば、特許文献４には、粘着性基剤と、油、多価アルコール、および親水性高分子化合物からなる群から選択される少なくとも1種の化合物を含む抗癌剤治療中の皮膚用貼付材が開示されており、前記皮膚用貼付材が、抗癌剤を含有する汗や皮脂等の皮膚への貯蔵を防止し、また抗癌剤を含有する汗や皮脂等を吸収する作用を介して、手足症候群に有効性を示したことが記載されている。しかしながら、同文献は、特定の組成の皮膚用貼付材を用いて、汗や皮脂中に含まれる抗癌剤を除去することが手足症候群に有効であることに着目した文献である。さらに、同文献において、手足症候群の発症の原因となった抗癌剤は特定されていないし、汗や皮脂への抗癌剤の分泌経路として、血管とエクリン汗腺のいずれの経路が重要であるかの記載もない。
　他方、非特許文献１には、抗癌剤であるドキソルビシンが投与され、手足症候群を発症した患者の汗中にその薬物が検出されたこと、並びにその患者が多汗症を併発していたことが記載されており、手足症候群と多汗症との関連性が示唆されている。しかしながら、同文献には汗中の薬物の存在が如何にして手足症候群の発症に繋がるかの検証は一切されていない。また、同文献は、手足症候群と汗とを関連付ける趣旨のものであるため、同文献では手足症候群の発症を抑えるのにイオントフォレシスや塩化アルミニウムといった制汗剤の使用が提唱されているものの、同文献が公表されて以降、５年の歳月を経ても、そのような制汗剤の使用により手足症候群の発症を抑えたという成功例の報告はない。
　また、近年になって、汗中への薬物の分泌と手足症候群との因果関係を疑問視する知見も報告された（非特許文献４参照）。同文献には、抗癌剤であるソラフェニブの投与により手足症候群を発症した患者の汗の中からこの薬物が検出されず、ソラフェニブによって発症した手足症候群と汗中の同薬物の分泌は無関係であると記載されている。そして、同文献は、今後更なる手足症候群のメカニズムの解明が必要であると締め括られている。
　上述のとおり、手足症候群の予防および／または治療方法の開発は、抗癌治療を継続するために必須で、欠くべからざるものであるにも関わらず、未だ有効な手段は得られていない。
米国特許第６０６００８３号明細書 国際公開第２００９／１００３６７号パンフレット 国際公開第２０００／０５２０１３号パンフレット 特開２０１０－１８５６４号公報
アナルズ・オブ・オンコロジー（Annals of Oncology）１６巻、１２１０～１２１１頁（２００５年） インベスチゲーショナル・ニュー・ドラッグス（Investigational New Drugs），８巻，５７～６３頁（１９９０年） 手足症候群　Hand-foot Syndrome　Atlas　田口哲也　監修　２００７　中外製薬 ファーマコセラピー（Pharmacotherapy）３０巻、５２～５６頁（２０１０年）
　手足症候群は、抗癌剤の投与によって起こる重大な副作用であり、その軽減および緩和には、抗癌剤の減量、休薬または投与中止がひとつの有効な手段であるが、これは、本来の目的である癌治療の効果を減弱させること、癌治療を休止／中止することを意味し、癌治療における副作用の対処として相応しいものとは言えない。手足症候群に対する処置として、これまで知られている薬剤の効果が満足できるものではなく、抗癌剤の減量、休薬または投与中止に頼らざるを得ない現状において、適切な癌治療を継続するためには、新たな手足症候群の有効な予防および／または治療法が必要である。
　従って、本発明の課題は、手足症候群に対して、優れた予防および／または治療効果を有する安全な薬剤を提供することにある。
　本発明者らは、上記の課題を解決するべく鋭意検討した結果、驚くべきことに、抗コリン活性を有する化合物（抗コリン薬）が手足症候群に対して優れた予防および／または治療効果を有することを見出し、本発明を完成した。その効果は、当業者が到底予測し得ない驚くべきものである。具体的には本願明細書の実施例で示すとおり、抗癌剤治療により重篤な手足症候群を発症した患者に抗コリン薬を投与した場合において、その投与を開始してわずか数日から数週間でその症状の顕著な緩和が認められるという驚くべきものであった。
　抗コリン薬は、副交感神経からの刺激を伝達するアセチルコリンの働きを抑制する効果のある薬の総称であり、主に胃酸の分泌抑制による胃炎や胃潰瘍の治療；気管支の収縮の抑制による気管支喘息、慢性気管支炎、肺気腫の治療；過活動膀胱による尿意切迫感、頻尿、切迫性失禁の治療などに利用されている。また、抗コリン薬には、制汗作用が知られている。汗は、交感神経から汗腺にアセチルコリンが放出されることで分泌されるため、抗コリン薬は発汗を抑えることができるとされている。一方で、日本皮膚科学会から出された原発性局所多汗症診療ガイドライン（日本皮膚科学会雑誌、１２０（８）、１６０７－１６２５、２０１０）において、制汗剤としての抗コリン薬の推奨度は、十分な根拠がないとされるＣ１である。
　冒頭でも述べたとおり、非特許文献１には手足症候群の発症を抑えるのにイオントフォレシスや塩化アルミニウムといった多汗症の治療に有効な制汗剤の使用が示唆されている。しかしながら、手足症候群という病態の深刻度（特に、手足症候群判定基準グレード３などの場合）を鑑みると、制汗剤の使用でそのような深刻な症状の緩和が図られるとは考えにくいとされていた。さらに、原発性局所多汗症診療ガイドラインによると、塩化アルミニウムには副作用に刺激性皮膚炎があるため、皮膚障害のある手足症候群の患者に用いると、さらに皮膚障害を悪化させてしまう恐れがある。また、イオントフォレシスは、効果を示すまでに時間を要するため、即効性は期待できない。したがって、非特許文献１には手足症候群の発症を抑えるのに制汗剤の使用が示唆されてはいたものの、その有効性が疑問視されていたため、実際には見向きもされず、冒頭で述べたとおり手足症候群の治療は対症療法に頼らざるを得ないのが現状である。
　一方、非特許文献１には制汗剤として抗コリン薬の使用の示唆は一切なく、また多汗症治療における制汗剤としての効果は、イオントフォレシスや塩化アルミニウムほど確立されておらず、制汗作用効果において十分な根拠がないとされる抗コリン薬を積極的に使用しようとする根拠はない。
　ましてや、抗コリン薬の使用により、重篤な手足症候群を発症した患者に対してでさえも、投与してわずか数日から数週間でその症状の顕著な緩和効果が得られることを当業者が予測し得るものではない。
　抗癌剤治療の副作用である手足症候群の抗コリン薬の投与による治療は、抗癌剤の減量、休薬、または投与中止を要しないため、本来の目的である癌治療の効果を減弱させたり、癌治療を休止／中止することなく、癌治療における副作用を対処できる点で画期的である。
　すなわち、本発明は、［１］抗コリン活性を有する化合物を含有する手足症候群の予防および／または治療剤；［２］抗コリン活性を有する化合物が、ムスカリン受容体アンタゴニストである［１］の予防および／または治療剤；［３］ムスカリン受容体アンタゴニストが、Ｍ３ムスカリン受容体アンタゴニストである［２］の予防および／または治療剤；［４］Ｍ３ムスカリン受容体アンタゴニストが、Ｍ３選択的ムスカリン受容体アンタゴニスト、Ｍ１およびＭ３選択的ムスカリン受容体アンタゴニストおよびサブタイプ非選択的ムスカリン受容体アンタゴニストからなる群から選択される１以上の化合物である［３］の予防および／または治療剤；［５］化合物が、イミダフェナシン、ソリフェナシン、トルテロジンおよびフェソテロジン、並びにそれらの薬学的に許容される塩、それらの溶媒和物およびそれらのプロドラッグからなる群から選択される化合物である［４］の予防および／または治療剤；［６］化合物が、イミダフェナシン、ソリフェナシンおよびトルテロジン、並びにそれらの薬学的に許容される塩、それらの溶媒和物およびそれらのプロドラッグからなる群から選択される化合物である［４］の予防および／または治療剤；［７］化合物が、イミダフェナシン、コハク酸ソリフェナシン、酒石酸トルテロジンおよびフェソテロジンフマル酸塩からなる群から選択される化合物である［５］の予防および／または治療剤；［８］化合物が、イミダフェナシン、コハク酸ソリフェナシンおよび酒石酸トルテロジンからなる群から選択される化合物である［６］の予防および／または治療剤；［９］手足症候群が、抗癌剤投与に起因する手足症候群である［１］の予防および／または治療剤；［１０］抗癌剤が、代謝拮抗剤または分子標的薬である［９］の予防および／または治療剤；
　［１１］代謝拮抗剤がカペシタビンであり、分子標的薬がスニチニブリンゴ酸塩またはソラフェニブトシル酸塩である［１０］の予防および／または治療剤；［１２］予防が再発予防である［１］の予防および／または治療剤；［１３］抗コリン活性を有する化合物が、イミダフェナシン、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグである［１］の予防および／または治療剤；［１４］抗コリン活性を有する化合物が、ソリフェナシン、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグである［１］の予防および／または治療剤；［１５］抗コリン活性を有する化合物が、トルテロジンもしくはフェソテロジン、またはそれらの薬学的に許容される塩、それらの溶媒和物もしくはそれらのプロドラッグである［１］の予防および／または治療剤；［１６］抗コリン活性を有する化合物が、トルテロジン、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグである［１］の予防および／または治療剤；［１７］抗コリン活性を有する化合物が、イミダフェナシンである［１］の予防および／または治療剤；［１８］抗コリン活性を有する化合物が、コハク酸ソリフェナシンである［１］の予防および／または治療剤；［１９］抗コリン活性を有する化合物が、酒石酸トルテロジンまたはフェソテロジンフマル酸塩である［１］の予防および／または治療剤；［２０］抗コリン活性を有する化合物が、酒石酸トルテロジンである［１］の予防および／または治療剤；
　［２１］イミダフェナシンの１日あたりの投与量が０．１ｍｇ～０．４ｍｇである［１７］の予防および／または治療剤；［２２］１回あたり０．１ｍｇを１日２回経口投与することを特徴とする［２１］の予防および／または治療剤；［２３］抗癌剤が、代謝拮抗剤である［９］の予防および／または治療剤；［２４］抗癌剤が、分子標的薬である［９］の予防および／または治療剤；［２５］代謝拮抗剤が、カペシタビンである［２３］の予防および／または治療剤；［２６］分子標的薬が、スニチニブリンゴ酸塩またはソラフェニブトシル酸塩である［２４］の予防および／または治療剤；［２７］抗コリン活性を有する化合物を含有する手足症候群の予防および／または治療剤と、保湿剤、抗生物質、ステロイド外用剤、ステロイド内服薬、非ステロイド性消炎鎮痛剤、およびビタミンＢ６製剤からなる群から選択される１以上を組み合わせてなる医薬；［２８］抗コリン活性を有する化合物を含有する手足症候群の予防および／または治療剤と、抗癌剤を組み合わせてなる医薬；［２９］抗コリン活性を有する化合物と、保湿剤、抗生物質、ステロイド外用剤、ステロイド内服薬、非ステロイド性消炎鎮痛剤、およびビタミンＢ６製剤からなる群から選択される１以上を組み合わせてなる手足症候群の予防および／または治療剤；［３０］抗コリン活性を有する化合物と、抗癌剤を組み合わせてなる手足症候群の予防および／または治療剤；
　［３１］［１］の予防および／または治療剤と、保湿剤、抗生物質、ステロイド外用剤、ステロイド内服薬、非ステロイド性消炎鎮痛剤、およびビタミンＢ６製剤からなる群から選択される１以上を組み合わせてなる医薬；［３２］［１］の予防および／または治療剤と、抗癌剤を組み合わせてなる医薬；［３３］保湿剤、抗生物質、ステロイド外用剤、ステロイド内服薬、非ステロイド性消炎鎮痛剤、またはビタミンＢ６製剤から選択される１以上と組み合わせて用いられる［１］の予防および／または治療剤；［３４］抗癌剤と組み合わせて用いられる［１］の予防および／または治療剤；［３５］イミダフェナシン、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグを含有する手足症候群の予防および／または治療剤；［３６］ソリフェナシン、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグを含有する手足症候群の予防および／または治療剤；［３７］トルテロジンもしくはフェソテロジン、またはそれらの薬学的に許容される塩、それらの溶媒和物もしくはそれらのプロドラッグを含有する手足症候群の予防および／または治療剤；［３８］トルテロジン、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグを含有する手足症候群の予防および／または治療剤；［３９］抗コリン活性を有する化合物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、手足症候群の予防および／または治療方法；［４０］手足症候群の予防および／または治療における使用のための抗コリン活性を有する化合物；
　［４１］手足症候群の予防および／または治療剤を製造するための抗コリン活性を有する化合物の使用；［４２］手足症候群を予防および／または治療する方法であって、その予防および／または治療を必要とする患者に、抗コリン活性を有する化合物の有効量を投与することを含む方法；［４３］手足症候群を発症した患者に、抗コリン活性を有する化合物の有効量を投与することを含む、手足症候群を治療する方法；［４４］手足症候群を発症する可能性のある人に対し、手足症候群の発症前に、抗コリン活性を有する化合物の有効量を投与することを含む、手足症候群を予防する方法；［４５］手足症候群の予防および／または治療のための抗コリン活性を有する化合物の使用；［４６］手足症候群の治療を必要とする患者に、抗コリン活性を有する化合物の有効量を投与することを含む、手足症候群を治療する方法；［４７］手足症候群の予防が必要な人に対し、手足症候群の発症前に、抗コリン活性を有する化合物の有効量を投与することを含む、手足症候群を予防する方法等に関する。
　本発明によれば、手足症候群の予防および／または治療剤が提供される。これまで、手足症候群に対処するため、抗癌剤の減量、休薬または投与中止を余儀なくされていたが、本発明の剤を用いれば、適切な癌治療を継続することが可能となり、癌からの早期回復に繋がる。さらに、手足症候群の改善によって患者の生活の質（ＱＯＬ）も向上する。
カペシタビン投与に起因する手足症候群に及ぼすイミダフェナシンの効果を示す。図中、Ｃａｐはカペシタビン、ＬＴＺはレトロゾール、ＩＭＤはイミダフェナシン、ＨＦＳは手足症候群を示す。 スニチニブリンゴ酸塩投与に起因する手足症候群に及ぼすイミダフェナシンの効果を示す。図中、ＳＵはスニチニブリンゴ酸塩、ＩＭＤはイミダフェナシン、Ｕ軟膏は尿素軟膏、Ｈ軟膏はヘパリン類似物質軟膏、Ｃ軟膏はクロベタゾールプロピオン酸エステル軟膏、ＨＦＳは手足症候群を示す。 ソラフェニブトシル酸塩投与に起因する手足症候群に及ぼすイミダフェナシンの効果を示す。図中、ＳＯはソラフェニブトシル酸塩、ＩＭＤはイミダフェナシン、Ｇ軟膏はゲンタマイシン硫酸塩軟膏、Ｂ軟膏はビタミンＡ油軟膏、Ｈクリームはヘパリン類似物質クリーム、ＨＦＳは手足症候群を示す。 ソラフェニブトシル酸塩投与に起因する手足症候群に及ぼすイミダフェナシンの効果を示す。図中、ＳＯはソラフェニブトシル酸塩、ＩＭＤはイミダフェナシン、Ｕ軟膏は尿素軟膏、ＨＦＳは手足症候群を示す。 ソラフェニブトシル酸塩投与に起因する手足症候群に及ぼすコハク酸ソリフェナシンの効果を示す。図中、ＳＯはソラフェニブトシル酸塩、ＳＦＳはコハク酸ソリフェナシン、UREAは尿素ローション、ＨＦＳは手足症候群を示す。 ソラフェニブトシル酸塩投与に起因する手足症候群に及ぼす酒石酸トルテロジンの効果を示す。図中、ＳＯはソラフェニブトシル酸塩、TOLは酒石酸トルテロジン、ＰＨは塩酸ピリドキシン、Ｕ軟膏は尿素軟膏、UREAは尿素ローション、ＶＧ軟膏はベタメタゾン吉草酸エステル・ゲンタマイシン硫酸塩軟膏、ＨＦＳは手足症候群を示す。
　本発明において、抗コリン薬は、副交感神経遮断薬とも呼ばれ、アセチルコリン受容体拮抗薬として作用するものであれば、特に限定されない。抗コリン薬は、例えば、ムスカリン受容体において拮抗作用を示す化合物（ムスカリン受容体アンタゴニスト）であり、好ましくはＭ３ムスカリン受容体に拮抗作用を示す化合物（Ｍ３ムスカリン受容体アンタゴニスト）である。Ｍ３ムスカリン受容体アンタゴニストとしては、例えば、Ｍ３選択的ムスカリン受容体アンタゴニスト、Ｍ１およびＭ３選択的ムスカリン受容体アンタゴニスト、サブタイプ非選択的ムスカリン受容体アンタゴニスト等が挙げられる。
　また、本発明において、抗コリン薬は、任意の２種以上の組み合わせでもよい。具体的には、例えば、Ｍ１選択的ムスカリン受容体アンタゴニストとＭ３選択的ムスカリン受容体アンタゴニストの組み合わせ等である。
　ムスカリン受容体アンタゴニストとしては、例えば、ピレンゼピン（CAS番号28797-61-7）、ソリフェナシン（CAS番号242478-37-1）、ダリフェナシン（CAS番号133099-04-4）、オキシトロピウム（CAS番号99571-64-9）、チオトロピウム（CAS番号186691-13-4）、ダロトロピウム（CAS番号850689-51-9）、タラフェナシン（CAS番号385367-47-5）、アクリジニウム（CAS番号727649-81-2）、グリコピロニウム（CAS番号13283-82-4）、イミダフェナシン（CAS番号170105-16-5）、レバトロペート（CAS番号149926-91-0）、トルテロジン（CAS番号124937-51-5）、フェソテロジン（CAS番号286930-02-7）、プロピベリン（CAS番号60569-19-9）、シメトロピウム（CAS番号150521-16-7）、イソプロパミド（CAS番号7492-32-2）、オルフェナドリン（CAS番号83-98-7）、オキシブチニン（CAS番号5633-20-5）、トリジヘキセチル（CAS番号60-49-1）、トロスピウム（CAS番号47608-32-2）、アトロピン（CAS番号51-55-8）、スコポラミン（CAS番号51-34-3）、ブチルスコポラミン（CAS番号7182-53-8）、N-メチルスコポラミン（CAS番号13265－10－6）、クリジニウム（CAS番号7020-55-5）、シクロペントラート（CAS番号512-15-2）、エメプロミウム（CAS番号27892-33-7）、フラボキサート（CAS番号15301-69-6）、トロピカミド（CAS番号1508-75-4）、ヒヨスチアミン（CAS番号101-31-5）、メタンテリン（CAS番号5818-17-7）、オキシフェンサイクリミン（CAS番号125-53-1）、プリフィニウム（CAS番号10236-81-4）、プロシクリジン（CAS番号77-37-2）、プロパンテリン（CAS番号298-50-0）、トリヘキシフェニジル（CAS番号114-11-6）、イプラトロピウム（CAS番号60205-81-4）、ホマトロピン（フリーCAS番号87-00-3）、オチロニウム（CAS番号105360-89-2）、チキジウム（CAS番号149755-23-7）、ブトロピウム（CAS番号107080-63-7）、チメピジウム（CAS番号97094-64-9）、チエモニウム（CAS番号6252-92-2）、オキサピウム（CAS番号17834-29-6）、ピペリドレート（CAS番号82-98-4）、それらの薬学的に許容される塩、それらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはベラドンナまたはＡ型ボツリヌス毒素等が挙げられる。
　Ｍ３ムスカリン受容体アンタゴニストとしては、例えば、ソリフェナシン、ダリフェナシン、オキシトロピウム、チオトロピウム、ダロトロピウム、タラフェナシン、アクリジニウム、グリコピロニウム、イミダフェナシン、レバトロペート、トルテロジン、フェソテロジン、プロピベリン、シメトロピウム、イソプロパミド、オルフェナドリン、オキシブチニン、トリジヘキセチル、トロスピウム、アトロピン、スコポラミン、ブチルスコポラミン、N-メチルスコポラミン、クリジニウム、シクロペントラート、エメプロミウム、フラボキサート、トロピカミド、ヒヨスチアミン、メタンテリン、オキシフェンサイクリミン、プリフィニウム、プロシクリジン、プロパンテリン、トリヘキシフェニジル、イプラトロピウム、ホマトロピン、オチロニウム、チキジウム、ブトロピウム、チメピジウム、チエモニウム、オキサピウム、ピペリドレート、それらの薬学的に許容される塩、それらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはベラドンナまたはＡ型ボツリヌス毒素等が挙げられる。
　Ｍ１選択的ムスカリン受容体アンタゴニストとしては、例えば、ピレンゼピン塩酸塩（CAS番号29868-97-1）、ピレンゼピン塩酸塩水和物等が挙げられる。
　Ｍ３選択的ムスカリン受容体アンタゴニストとしては、例えば、ソリフェナシン（CAS番号242478-37-1）、コハク酸ソリフェナシン（CAS番号242478-38-2、ベシケア（登録商標））、臭化水素酸ダリフェナシン（CAS番号133099-07-7、エナブレックス（登録商標））、臭化オキシトロピウム（CAS番号30286-75-0）、臭化チオトロピウム（CAS番号136310-93-5）、臭化チオトロピウム水和物（CAS番号139404-48-1）、臭化ダロトロピウム（CAS番号850607-58-8）、タラフェナシン（CAS番号385367-47-5）、臭化アクリジニウム（CAS番号320345-99-1）、臭化グリコピロニウム（CAS番号475468-09-8）等が挙げられる。
　Ｍ１およびＭ３選択的ムスカリン受容体アンタゴニストとしては、例えば、イミダフェナシン（CAS番号170105-16-5、ステーブラ（登録商標）／ウリトス（登録商標））、レバトロペート臭化水素酸塩（CAS番号262586-79-8）等が挙げられる。
　サブタイプ非選択的ムスカリン受容体アンタゴニストとしては、例えば、トルテロジン（CAS番号124937-51-5）、酒石酸トルテロジン（CAS番号124937-52-6、デトルシトール（登録商標））、フェソテロジン（CAS番号286930-02-7）、フェソテロジンフマル酸塩（CAS番号286930-03-8、トビアズ（登録商標））、プロピベリン（CAS番号60569-19-9）、プロピベリン塩酸塩（CAS番号54556-98-8、バップフォー（登録商標））、臭化シメトロピウム（CAS番号51598-60-8）、ヨウ化イソプロパミド（CAS番号71-81-8）、塩酸オルフェナドリン（CAS番号341-69-5）、オキシブチニン（CAS番号5633-20-5）、オキシブチニン塩酸塩（CAS番号1508-65-2）、塩化トリジヘキセチル（CAS番号4310-35-4）、塩化トロスピウム（CAS番号10405-02-4）、アトロピン（CAS番号51-55-8）、アトロピン硫酸塩水和物（CAS番号5908-99-6）、ベラドンナ、Ａ型ボツリヌス毒素、ブチルスコポラミン臭化物（CAS番号149-64-4）、臭化クリジニウム（CAS番号3485-62-9）、塩酸シクロペントラート（CAS番号5870-29-1）、臭化エメプロミウム（CAS番号3614-30-0）、フラボキサート塩酸塩（CAS番号3717-88-2）、グリコピロレート（CAS番号596-51-0）、トロピカミド（CAS番号1508-75-4）、ヒヨスチアミン（CAS番号101-31-5）、臭化メタンテリン（CAS番号53-46-3）、臭化メトスコポラミン（CAS番号155-41-9）、塩酸オキシフェンサイクリミン（CAS番号125-52-0）、臭化プリフィニウム（CAS番号4630-95-9）、プロシクリジン（CAS番号77-37-2）、臭化プロパンテリン（CAS番号50-34-0）、塩酸トリヘキシフェニジル（CAS番号52-49-3）、イプラトロピウム臭化物、イプラトロピウム臭化物水和物（CAS番号22254-24-6）、臭化水素酸ホマトロピン（CAS番号51-56-9）、臭化オチロニウム（CAS番号26095-59-0）、臭化チキジウム（CAS番号71731-58-3）、ブトロピウム臭化物（CAS番号29025-14-7）、チメピジウム臭化物（CAS番号35035-05-3）、チメピジウム臭化物水和物、N-メチルスコポラミンメチル硫酸塩（CAS番号18067-13-5）、チエモニウムヨウ化物（CAS番号144-12-7）、オキサピウムヨウ化物（CAS番号6577-41-9）、ピペリドレート塩酸塩（CAS番号129-77-1）等が挙げられる。また、本発明における抗コリン薬には、現在までに見出されているものだけでなく、今後見出されるものも含まれる。さらに、本発明における抗コリン薬には、その遊離型、それらの薬学的に許容される塩、それらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグ等が含まれる。また、本発明における抗コリン薬においては、特に指示しない限り、異性体はこれをすべて包含する。例えば、不斉炭素の存在等による立体異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、これらの任意の割合の混合物およびラセミ混合物は、すべて本発明における抗コリン薬に含まれる。
　本発明において、抗コリン薬として好ましくは、イミダフェナシン、ソリフェナシン、トルテロジンもしくはフェソテロジン、またはそれらの薬学的に許容される塩、それらの溶媒和物、もしくはそれらのプロドラッグである。より好ましくは、イミダフェナシン、コハク酸ソリフェナシン、酒石酸トルテロジンまたはフェソテロジンフマル酸塩である。さらに好ましくは、イミダフェナシン、その薬学的に許容される塩、それらの溶媒和物、もしくはそれらのプロドラッグであり、特に好ましくは、イミダフェナシンである。
　本発明の上述の「薬学的に許容される塩」は、毒性の無い、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、例えば、アルカリ金属（例えば、カリウム、ナトリウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩（例えば、テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等）、有機アミン（例えば、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン等）の塩等が挙げられる。適当な酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または、ギ酸塩、プロピオン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。本発明の塩として、好ましくは、酸付加塩である。
　本発明の上述の「溶媒和物」は、低毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば、水、アルコール系溶媒（例えば、エタノール等）等の溶媒和物が挙げられる。
　抗コリン薬は、公知の方法で上記塩、または上記溶媒和物に変換することができる。
　本発明の上述の「プロドラッグ」は、生体内において酵素や胃酸等による反応により、上述の抗コリン薬に変換される化合物をいう。プロドラッグは、水和物および非水和物のいずれであってもよい。また、プロドラッグは、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻「分子設計」１６３～１９８頁に記載されているような生理的条件で、抗コリン薬に変化するものであってもよい。さらに、抗コリン薬は、放射性同位元素（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識されていてもよく、抗コリン薬に含まれる任意の原子はそれぞれ対応する安定同位元素（例えば、重水素（２Ｈ）、重炭素（１３Ｃ）、重窒素（１５Ｎ）、重酸素（１７Ｏ、１８Ｏ）等）等に置換されていてもよい。
　イミダフェナシンは、４－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾル－１－イル）－２，２－ジフェニルブタンアミドである。
　イミダフェナシンは、公知の方法、例えば、特開平７―２１５９４３号公報に記載された方法により製造することができる。また、イミダフェナシンは、市販されているもの（ステーブラ（登録商標）／ウリトス（登録商標））を使用することもできる。
　ソリフェナシンは、（３Ｒ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イル（１Ｓ）－１－フェニル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレートである。
　ソリフェナシンは不斉炭素原子を有するため、これに基づく立体異性体が存在する。ソリフェナシンの立体異性体も、本発明の抗コリン薬として好ましい。
　ソリフェナシン塩として好ましくは、コハク酸との酸付加塩であるコハク酸ソリフェナシンである。
　ソリフェナシンは、公知の方法、例えば、国際公開第１９９６／２０１９４号パンフレットに記載された方法により製造することができる。また、コハク酸ソリフェナシンは、市販されているもの（ベシケア（登録商標））を使用することもできる。
　トルテロジンは、（＋）－２－｛（１Ｒ）－３－［ビス（１－メチルエチル）アミノ］－１－フェニルプロピル｝－４－メチルフェノールである。
　トルテロジンは不斉炭素原子を有するため、これに基づく立体異性体が存在する。トルテロジンの立体異性体も、本発明の抗コリン薬として好ましい。
　トルテロジン塩として好ましくは、酒石酸との酸付加塩である酒石酸トルテロジンである。
　トルテロジンは、公知の方法、例えば、国際公開第１９９８／２９４０２号パンフレットに記載された方法により製造することができる。また、酒石酸トルテロジンは、市販されているもの（デトルシトール（登録商標））を使用することもできる。
　フェソテロジンは、２－［（１Ｒ）－３－（ジプロパン－２－イルアミノ）－１－フェニルプロピル］－４－（ヒドロキシメチル）フェニル　２－メチルプロパノエートである。
　フェソテロジンは、トルテロジンの主要な活性代謝産物である５－ヒドロキシメチル誘導体（CAS番号207679-81-0）のプロドラッグであり、内服後すぐに代謝され、５－ヒドロキシメチル誘導体になる（国際公開第１９９９／５８４７８号パンフレット）。フェソテロジンとトルテロジンの共通の活性代謝物である５－ヒドロキシメチル誘導体は、トルテロジンと同等の抗コリン活性を有している（ファーマコロジー・アンド・トキシコロジー（Pharmacology and Toxicology）、８１巻、１６９－１７２頁（１９９７年））。これらのことから、トルテロジンにおいて抗コリン活性に基づいて得られた薬理作用は、フェソテロジンにおいても発揮される。
　フェソテロジンは不斉炭素原子を有するため、これに基づく立体異性体が存在する。フェソテロジンの立体異性体も、本発明の抗コリン薬として好ましい。
　フェソテロジン塩として好ましくは、フマル酸との酸付加塩であるフェソテロジンフマル酸塩である。
　フェソテロジンは、公知の方法、例えば、国際公開第１９９９／５８４７８号パンフレットに記載された方法により製造することができる。また、フェソテロジンフマル酸塩は、市販されているもの（トビアズ（登録商標））を使用することもできる。
　本発明は、抗コリン薬の有効量を、哺乳動物（例えば、ヒトや非ヒト動物（例えば、サル、ヒツジ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等））、好ましくはヒト（患者）に投与して、手足症候群を予防および／または治療する方法（以下、本発明の方法と略記する場合がある。）、その方法に用いる抗コリン薬を含有する手足症候群の予防および／または治療剤（以下、本発明の剤と略記する場合がある。）、かかる予防および／または治療における使用のための抗コリン薬およびかかる予防および／または治療剤を製造するための抗コリン薬の使用等を開示するものである。
　本発明において、予防および／または治療の対象となる手足症候群は、抗癌剤投与、鎌状赤血球症、またはその他の要因に起因するものである。好ましくは、抗癌剤投与に起因する手足症候群である。また、手足症候群は、手掌・足底発赤知覚不全症候群、肢端紅斑、化学療法薬誘導性肢端紅斑、手掌・足底紅斑、手足皮膚反応などとしても知られている。本発明において、手足症候群という用語は、これらすべての同意語を含む。
　本発明において、抗癌剤とは、癌の化学療法で用いられる薬剤のうち、手足症候群を誘発するものを意味する。抗癌剤としては、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、微小管阻害剤、抗生物質抗癌剤、トポイソメラーゼ阻害剤、白金製剤、生物製剤、葉酸代謝拮抗剤、分子標的薬等が挙げられる。
　アルキル化剤としては、例えば、シクロホスファミド（エンドキサン（登録商標））、イホスファミド（イホマイド（登録商標））、ニトロソウレア、ダカルバジン（ダカルバジン（登録商標））、テモゾロミド（テモダール（登録商標））、ニムスチン（ニドラン（登録商標））、ブスルファン（ブスルフェクス（登録商標））、メルファラン（アルケラン（登録商標））、プロカルバジン（塩酸プロカルバジン（登録商標））、ラニムスチン（サイメリン（登録商標））、チオテパ（テスパミン（登録商標））等が挙げられる。
　代謝拮抗剤としては、例えば、フロクスウリジン（ＦＵＤＲ（登録商標））、エノシタビン（サンラビン（登録商標））、カルモフール（ミフロール（登録商標））、カペシタビン（ゼローダ（登録商標））、テガフール（フトラフール（登録商標））、テガフール・ウラシル（ユーエフティ（登録商標））、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム（ティーエスワン（登録商標））、ゲムシタビン（ジェムザール（登録商標））、シタラビン（サイトサール－Ｕ（登録商標））、シタラビンオクホスファート（スタラシド（登録商標））、ネララビン（アラノンジー（登録商標））、フルオロウラシル（５－ＦＵ）、フルダラビン（フルダラ（登録商標））、ペメトレキセド（アリムタ（登録商標））、ペントスタチン（コホリン（登録商標））、メトトレキサート、クラドリビン（ロイスタチン（登録商標））、ドキシフルリジン（フルツロン（登録商標））、ヒドロキシカルバミド（ハイドレア（登録商標））、メルカプトプリン（ロイケリン（登録商標））等が挙げられる。
　微小管阻害剤としては、例えば、ビノレルビン（ナベルビン（登録商標））、ビンブラスチン（エクザール（登録商標））、ビンクリスチン（オンコビン（登録商標））、ビンデシン（フィルデシン（登録商標））、ドセタキセル（タキソテール（登録商標））、パクリタキセル（タキソール（登録商標））等が挙げられる。
　抗生物質抗癌剤としては、例えば、マイトマイシンＣ（マイトマイシン（登録商標））、ドキソルビシン（アドリアシン（登録商標））、エピルビシン（エピルビシン塩酸塩（登録商標））、ダウノルビシン（ダウノマイシン（登録商標））、ブレオマイシン（ブレオ（登録商標））、アクチノマイシンＤ（コスメゲン（登録商標））、アクラルビシン（アクラシノン（登録商標））、イダルビシン（イダマイシン（登録商標））、ピラルビシン（ピノルビン（登録商標））、ペプロマイシン（ペプレオ（登録商標））、ミトキサントロン（ノバントロン（登録商標））、アムルビシン（カルセド（登録商標））、ジノスタチンスチマラマー（スマンクス（登録商標））、リポソーマルドキソルビシン（ドキシル（登録商標））等が挙げられる。
　トポイソメラーゼ阻害剤としては、例えば、イリノテカン（カンプト（登録商標））、ノギテカン（ハイカムチン（登録商標））、エトポシド（ベプシド（登録商標））、ソブゾキサン（ペラゾリン（登録商標））等が挙げられる。
　白金製剤としては、例えば、シスプラチン（アイエーコール（登録商標））、ネダプラチン（アクプラ（登録商標））、オキサリプラチン（エルプラット（登録商標））、カルボプラチン（カルボプラチン（登録商標））等が挙げられる。
　生物製剤としては、例えば、インターフェロンα、βおよびγ、インターロイキン、ウベニメクス（ベスタチン（登録商標））、乾燥ＢＣＧ（イムノブラダー（登録商標））等が挙げられる。
　葉酸代謝拮抗剤としては、ホリナート、レボホリナート等が挙げられる。
　分子標的薬としては、例えば、リツキシマブ（リツキサン（登録商標））、アレムツズマブ、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標））、セツキシマブ（アービタックス（登録商標））、パニツムマブ（ベクチビックス（登録商標））、イマチニブ（グリベック（登録商標））、ダサチニブ（スプリセル（登録商標））、ニロチニブ（タシグナ（登録商標））、ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標））、エルロチニブ（タルセバ（登録商標））、エベロリムス（アフィニトール（登録商標））、テムシロリムス（トリセル（登録商標））、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））、スニチニブリンゴ酸塩（スーテント（登録商標））、ソラフェニブトシル酸塩（ネクサバール（登録商標））、ボルテゾミブ（ベルケイド（登録商標））、ゲムツズマブ・オゾガマイシン（マイロターグ（登録商標））、イブリツモマブチウキセタン（ゼヴァリン（登録商標））、タミバロテン（アムノレイク（登録商標））、トレチノイン（ベサノイド（登録商標））、ラパチニブトシル酸塩水和物（タイケルブ（登録商標））、サリドマイド（サレド（登録商標））、レナリドミド（レブラミド（登録商標））等が挙げられる。ここに特定する分子標的薬以外にも、ヒト上皮性増殖因子受容体２阻害剤、上皮性増殖因子受容体阻害剤、Ｂｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤、上皮性増殖因子チロシンキナーゼ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、血管内皮増殖因子受容体２阻害剤（α－ＶＥＧＦＲ－２抗体）等の血管新生を標的にした阻害剤、ＭＡＰキナーゼ阻害剤などの各種キナーゼ阻害剤、サイトカインを標的とした阻害剤、プロテアソーム阻害剤および抗体－抗癌剤複合体等の分子標的薬なども含めることができる。これら阻害剤には抗体も含まれる。
　また、本発明における抗癌剤には、現在までに見出されているものだけでなく、今後見出されるものも含まれる。
　アルキル化剤として好ましくは、シクロホスファミド、メルファランである。
　代謝拮抗剤として好ましくは、フロクスウリジン、カルモフール、カペシタビン、テガフール、テガフール・ウラシル、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム、シタラビン、フルオロウラシル、メトトレキサート、ドキシフルリジン、ヒドロキシカルバミドであり、特に好ましくは、カペシタビンである。
　微小管阻害剤として好ましくは、ビンクリスチン、ドセタキセル、パクリタキセルである。
　抗生物質抗癌剤として好ましくは、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、リポソーマルドキソルビシンである。
　トポイソメラーゼ阻害剤として好ましくは、エトポシドである。
　白金製剤として好ましくは、シスプラチン、オキサリプラチンである。
　生物製剤として好ましくは、インターロイキン２である。
　分子標的薬として好ましくは、トラスツズマブ、スニチニブリンゴ酸塩、ソラフェニブトシル酸塩またはラパチニブトシル酸塩水和物であり、特に好ましくは、スニチニブリンゴ酸塩またはソラフェニブトシル酸塩である。
　本発明において、抗癌剤として好ましくは、代謝拮抗剤または分子標的薬である。
　２種以上の抗癌剤を組み合わせた併用療法も手足症候群を誘発する。手足症候群を誘発する併用療法としては、例えば、上記の抗癌剤の中から選択される１種以上の抗癌剤を含む併用療法等が挙げられる。具体的には、カペシタビンとレトロゾール（フェマーラ（登録商標））、カペシタビンとラパチニブトシル酸塩水和物、カペシタビンとトラスツズマブ、カペシタビンとオキサリプラチン、カペシタビンとドセタキセル、カペシタビンとシクロホスファミドの組み合わせ等である。
　抗コリン薬を手足症候群の予防および／または治療に用いる場合、その投与経路は、経口投与であっても、また非経口投与であってもよい。非経口投与は、例えば、静脈内投与のように全身投与であっても、また、例えば、経皮投与等のように局所投与であってもよい。好ましくは、経口投与または局所投与可能な経皮投与である。
　抗コリン薬を上記の投与方法で哺乳動物（例えば、ヒトや非ヒト動物等、好ましくはヒト（患者））へ投与する場合には、それぞれの投与形態に応じた医薬組成物が用いられる。
　経口投与のために用いる医薬組成物としては、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤（ハードカプセル、ソフトカプセル）、散剤、顆粒剤等の内服用固形剤や、例えば、水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等の内服用液剤が挙げられる。また、錠剤には、舌下錠、口腔内貼付錠、口腔内速崩壊錠、口腔内崩壊錠等が含まれる。
　内服用固形剤は、抗コリン薬をそのまま、または賦形剤（例えば、ラクトース、ラクトース水和物、マンニトール、Ｄ－ソルビトール、グルコース、結晶セルロース、微結晶セルロース、部分アルファー化デンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、デンプン、大豆レシチン、キシリトール等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ゼラチン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール部分けん化物、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール（マクロゴール）、大豆レシチン等）、崩壊剤（例えば、繊維素グリコール酸カルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、メチルセルロース、クロスポビドン等）、界面活性剤（例えば、オレイン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、硬化油、グリセリルベヘネート等）、安定剤（例えば、キシリトール等）、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸、大豆レシチン等）等とともに混合し、常法に従って製剤化することができる。また、必要によりコーティング剤（例えば、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタアクリル酸コポリマー、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、カルナウバロウ、ラウリル硫酸ナトリウム、青色２号、インジゴカルミンおよびそのアルミニウムレーキ等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。カプセル剤とする場合には、例えば、ゼラチンやコラーゲン等の蛋白質、例えば、デンプン、アミロース、ポリガラクツロン酸、寒天、カラギナン、アラビアガム、ジェランガム、キサンタンガム、ペクチン、アルギン酸等の多糖類、例えば、ポリ乳酸、ポリヒドロキシ酪酸、ポリグルタミン酸等の生分解性プラスチック、例えば、中鎖脂肪酸のトリグリセリドやジグリセリド等の硬化油脂を主成分とするカプセル皮膜に充填すればよい。
　内服用液剤は、抗コリン薬を一般的に用いられる希釈剤（例えば、精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化して製剤化することができる。この液剤にはさらに、例えば、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を添加することもできる。
　動脈内投与、静脈内投与または局所注射のために用いる医薬組成物は、溶液、懸濁液、乳濁液、および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤のいずれであってもよい。これらの医薬組成物は、抗コリン薬を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて製造される。溶剤として、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等、およびそれらの組み合わせ等が用いられる。さらにこの医薬組成物は、安定化剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤、溶解剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、界面活性剤、抗酸化剤、消泡剤、等張化剤、無痛化剤、保存剤等の、例えば、薬事日報社２０００年刊「医薬品添加物事典」（日本医薬品添加剤協会編集）等に記載されているような添加剤を含んでいてもよい。また、点滴投与のために輸液製剤とする場合はこれらの添加剤に加え、電解質類（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム等）、糖類（例えば、グルコース、果糖、ソルビトール、マンニトール、デキストラン等）、蛋白アミノ酸類（例えば、グリシン、アスパラギン酸、リジン等）、ビタミン類（例えば、ビタミンＢ１、ビタミンＣ等）等の一般的に輸液に用いられる成分も用いることができる。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって調製される。また無菌の固形剤、例えば、凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水、または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
　局所注射のための医薬組成物は、マイクロスフェア注射剤であってもよい。マイクロスフェアの製造方法、使用方法等に関しては、必要に応じて、小石眞純監修「マイクロ／ナノ系カプセル・微粒子の開発と応用」（株）シーエムシー出版（２００３年）を参照すればよい。また、一般的な生理活性物質の徐放化に関しては、必要に応じて、宮尾興平著「ドラッグ・デリバリー・システムの実際」医薬ジャーナル社（１９８６年）を参照すればよい。マイクロスフェア注射剤とした前記の医薬組成物は、筋肉内や、好ましくは皮下に注射して、局所で抗コリン薬を持続放出することが可能となる。かかるマイクロスフェア注射剤は、所望によって、静脈内または動脈内に投与することもできる。
　経皮投与に用いられる医薬組成物としては、例えば、液体スプレー剤、ローション剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ゾル剤、エアロゾル、パップ剤、プラスター剤、テープ剤等が挙げられる。これらの組成物には、抗コリン薬と、一般的に外用剤に用いられる油性基剤［例えば、植物油（例えば、綿実油、胡麻油、オリーブ油等）、ロウ類（例えば、カルナバワックス、ミツロウ等）、高級炭化水素類（例えば、白色ワセリン、流動パラフィン、プラスチベース等）、脂肪酸（例えば、ステアリン酸、パルミチン酸等）、およびそのエステル、高級アルコール類（例えば、セタノール等）、シリコン類（例えば、シリコンフルイド、シリコンゴム等）等］、水溶性基剤［例えば、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、セルロース誘導体等の溶液、または高分子ハイドロゲル、ポリエチレングリコール（局方マクロゴール）、ポリエチレングリコール－ポリプロピレングリコール共重合体、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、エタノール、グリセリン等］、テープ剤に用いられる粘着剤［例えば、合成ゴム系粘着剤（例えば、メタアクリル酸エステル共重合体、天然ゴム系粘着剤、合成イソプレン等）、シリコンポリマー系粘着剤等］、フィルム基剤［例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン－酢酸ビニル共重合体、ＰＥＴ、アルミラミネート等］、ゲル基剤［例えば、乾燥寒天、ゼラチン、水酸化アルミニウム、ケイ酸等］、または油性基剤と水溶性基剤に界面活性剤［例えば、陰イオン界面活性剤（例えば、脂肪酸、サポニン、脂肪酸サルコシド、アルコール硫酸エステル、アルコールリン酸エステル等）、陽イオン界面活性剤（例えば、４級アンモニウム塩、複素環アミン等）、両性界面活性剤（例えば、アルキルベタイン、リゾレシチン等）、非イオン界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル等）等］等を加えた乳剤性基剤等が用いられる。また、必要に応じて、通常使用される添加剤、例えば、界面活性剤［例えば、陰イオン界面活性剤（例えば、脂肪酸、サポニン、脂肪酸サルコシド、アルコール硫酸エステル、アルコールリン酸エステル等）、陽イオン界面活性剤（例えば、４級アンモニウム塩、複素環アミン等）、両性界面活性剤（例えば、アルキルベタイン、リゾレシチン等）、非イオン界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル等）等］、増粘剤［例えば、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロース等）、ポリカルボン酸（例えば、ポリアクリル酸、メトキシメチレン無水マレイン酸共重合体等）、非イオン水溶性高分子（例えば、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等）等］、安定化剤［例えば、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ等）等］、ｐＨ調整剤［例えば、リン酸塩緩衝剤、水酸化ナトリウム等］、保存剤［例えば、パラベン類、アルキル４級アンモニウム塩（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等）等］、吸収促進補助剤［例えば、脂肪酸およびそのエステル類（例えば、オレイン酸、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ブチル等）、リン脂質類（例えば、ホスファチジルコリン等）、テルペン類（例えば、リモネン等）、アザシクロアルカン類（例えば、Ａｚｏｎｅ（商標名、ネルソンリサーチ社）等）等］等を添加することもできる。抗コリン薬を含有するこれらの経皮投与用製剤は、前記の各種基剤、粘着剤またはその他必要に応じて添加される添加物を用いて常法により製造することができる。
　液体スプレー剤、ローション剤、ゾル剤またはエアロゾルは、抗コリン薬を、水、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、エタノール、グリセリン等の溶媒中に、溶解または分散させることによって製造することができる。また、所望によって前記の添加剤を加えることもできる。
　軟膏剤またはクリーム剤は、抗コリン薬を、前記水溶性基剤、前記油性基剤および／または水、植物油等の当該技術分野で通常用いられる溶剤と混合し、必要に応じて界面活性剤を加え、乳化処理を施すことによって製造することができる。また、所望によって前記の添加剤を加えることもできる。
　パップ剤、プラスター剤またはテープ剤は、抗コリン薬および前記粘着剤を含有する溶液（必要であれば前記添加剤を含有していてもよい）を前記フィルム基剤上に塗布し、必要に応じて架橋処理や乾燥操作を施すことによって製造することができる。
　ゲル剤は、抗コリン薬および前記ゲル基剤を含有する溶液（必要であれば前記添加剤を含有していてもよい）を型に流し込み、必要に応じて架橋処理や乾燥操作を施すことによって製造することができる。
　抗コリン薬の投与量は、生体で抗コリン薬が、顕著な毒性を示すことなく、手足症候群に対して有効性を示す用量であれば、如何なる用量であっても構わないが、通常、約０．０１ｍｇ乃至約２００ｍｇの範囲で用いられる。尚、前記のように投与方法を変えることで、望ましい効果を得るために必要な投与量も変化するので、抗コリン薬を投与する際には、その投与方法に応じて適した投与量を選択すればよい。
　例えば、イミダフェナシンを経口投与する場合、その一回あたりの投与量として好ましくは、約０．０２５ｍｇ乃至約０．８ｍｇであり、より好ましくは約０．０５ｍｇ乃至約０．４ｍｇであり、さらに好ましくは約０．１ｍｇ乃至約０．２ｍｇであり、特に好ましくは約０．１ｍｇまたは約０．２ｍｇである。また、例えば、経皮投与する場合、その一回あたりの投与量として好ましくは、約０．０５ｍｇ乃至約５ｍｇであり、より好ましくは約０．１ｍｇ乃至約２ｍｇであり、さらに好ましくは約０．２ｍｇ乃至約１ｍｇである。
　例えば、コハク酸ソリフェナシンを経口投与する場合、その一回あたりの投与量として好ましくは、約１ｍｇ乃至約５０ｍｇであり、より好ましくは約２．５ｍｇ乃至約２０ｍｇであり、さらに好ましくは約５ｍｇ乃至約１０ｍｇであり、特に好ましくは約５ｍｇである。
　例えば、酒石酸トルテロジンを経口投与する場合、その一回あたりの投与量として好ましくは、約０．５ｍｇ乃至約２０ｍｇであり、より好ましくは約１ｍｇ乃至約８ｍｇであり、さらに好ましくは約２ｍｇ乃至約４ｍｇであり、特に好ましくは約４ｍｇである。
　例えば、フェソテロジンフマル酸塩を経口投与する場合、その一回あたりの投与量として好ましくは、約１ｍｇ乃至約４０ｍｇであり、より好ましく約２ｍｇ乃至約１６ｍｇであり、さらに好ましくは約４ｍｇ乃至約８ｍｇであり、特に好ましくは約４ｍｇまたは約８ｍｇである。
　抗コリン薬を、手足症候群に対する予防および／または治療剤として使用する場合、その投薬期間は、有効性を示す期間であれば、どのような期間でもよい。また所望によって適当な休薬期間をおいて、間歇的に投薬しても構わない。
　本発明の剤における具体的な投薬期間として、例えば、１日乃至５年間、１日乃至１年間、１日乃至６ヶ月間、１日乃至２ヶ月間等が挙げられる。
　これらの投薬期間中における１日あたりの投薬回数としては、経口的な投与および静脈内投与の投与形態では、例えば、１回乃至１０回が挙げられる。１日あたりの投薬回数として好ましくは、経口的な投与の投与形態では、１回乃至３回であり、より好ましくは１回乃至２回であり、さらに好ましくは１回または２回である。また、経皮投与の投与形態では、投与回数としては、例えば、１日２回、１日１回、または２乃至７日の間に一回が挙げられ、１日１回、または２乃至４日の間に一回が好ましい。
　本発明において、本発明の剤を、手足症候群を発症または再発する前から予防目的で投与しても、手足症候群を発症した後に治療目的で投与しても良い。
　本発明において、本発明の剤は、例えば、手足症候群を誘発する抗癌剤の投薬開始と同時、抗癌剤の投薬を開始する前または抗癌剤の投薬を開始した後のいずれに投与を開始しても良い。例えば、化学療法において抗癌剤等と本発明の剤とを併用することも可能であり、この場合、抗癌剤等の投与量は、癌化学療法に通常使用される治療に有効な量とすればよい。
　本発明において、抗コリン薬が手足症候群に及ぼす予防および／または治療効果は、例えば、以下の表１、表２または表３に示す手足症候群の判定基準を用いて評価することができる。表１は、ブルム（Blum）らによって提唱された手足症候群の判定基準であり、ジャーナル・クリニカル・オンコロジー（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．），１７巻，４８５～４９３頁（１９９９年）に記載されている。グレード０については特に言及されていないが、症状がない場合はグレード０と理解される。表２は、共通毒性基準第２版（National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria Version2.0（NCI-CTC v2.0））、表３は有害事象共通用語規定題３版（National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 3.0（NCI-CTCAE v3.0））によるものである。表３でもグレード０については特に言及されていないが、症状がない場合はグレード０と理解される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　該当する症状のグレードが両基準（臨床領域、機能領域）で一致しない場合は、より適切と判断できるグレードを採択する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　表１、２、および３の判断基準のいずれにおいても、手足症候群のグレードが２以上になると、抗癌剤の減量、休薬または投与中止が必要となる場合がある。そのため、手足症候群をグレード１以下で抑えることが、適切な癌治療を継続するために必要である。また、患者の生活の質（ＱＯＬ）を維持または向上させるためにも、手足症候群をグレード１以下に抑えることが重要である。
　本発明において、治療とは、手足症候群の症状を和らげることを意味する。具体的には、例えば、患者の自覚症状を改善することや、抗コリン薬を投与する前の段階からグレードを１つ以上下げることであり、好ましくは、グレードを１以下にすることである。
　本発明において、予防とは、手足症候群の発症を防ぐこと、または発症しても軽度の症状、例えばグレード１に留めることを意味する。また、予防には、再発の手足症候群に対する発症予防（再発予防）も含まれる。
　本発明において、抗コリン薬は、単剤で使用してもよいし、手足症候群の治療に用いられる他の薬剤、手足症候群のその他の対処法、および／または癌治療で用いられる抗癌剤以外の薬剤と組み合わせて使用してもよい。
　抗コリン薬を他の薬剤と組み合わせて使用する場合は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤として投与する形態をとってもよい。別々の製剤としての投与には、同時投与および時間差による投与が含まれる。
　手足症候群の治療に用いられる他の薬剤として、例えば、保湿剤、抗生物質、ステロイド外用剤、ステロイド内服薬、非ステロイド性消炎鎮痛剤、ビタミンＢ６製剤等が挙げられる。
　本発明において、保湿剤としては、例えば、尿素含有製剤（例えば、尿素（ウレパール（登録商標）、ケラチナミン（登録商標）、パスタロン（登録商標）等）、ヘパリン類似物質含有製剤（例えば、ヘパリン類似物質（ヒルドイド（登録商標）、ヒルドイドソフト（登録商標）等）、ビタミン含有軟膏（例えば、ビタミンＡ油（ザーネ（登録商標））、ビタミンＥを含有するトコフェロール ビタミンＡ油（ユベラ（登録商標））等）、グアイアズレン含有軟膏（例えば、アズレンスルホン酸ナトリウム水和物（アズレン）等）、白色ワセリン等が挙げられる。
　本発明において、抗生物質としては、例えば、ゲンタマイシン硫酸塩（ゲンタシン（登録商標））、硫酸フラジオマイシン、フシジン酸ナトリウム等が挙げられる。
　本発明において、ステロイド外用剤とは、例えば、クロベタゾールプロピオン酸エステル（デルモベート（登録商標））、ジフロラゾン酢酸エステル（ジフラール（登録商標）、モメタゾンフランカルボン酸エステル（フルメタ（登録商標））、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン（アンテベート（登録商標））、フルオシノニド（トプシム（登録商標））、ベタメタゾンジプロピオン酸エステル（リンデロンDP（登録商標））、ジフルプレドナート（マイザー（登録商標））、アムシノニド（ビスダーム（登録商標））、吉草酸ジフルコルトロン（テクスメテン（登録商標））、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン（パンデル（登録商標））、デプロドンプロピオン酸エステル（エクラー（登録商標））、プロピオン酸デキサメタゾン（メサデルム（登録商標））、デキサメタゾン吉草酸エステル（ボアラ（登録商標））、ハルシノニド（アドコルチン（登録商標））、ベタメタゾン吉草酸エステル（ベトネベート（登録商標））、ベタメタゾン吉草酸エステル・ゲンタマイシン硫酸塩（リンデロンVG（登録商標））、ベクロメタゾンプロピオン酸エステル（プロパデルム（登録商標））、フルオシノロンアセトニド（フルコート（登録商標））等が挙げられる。
　本発明において、ステロイド内服薬としては、例えば、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン等が挙げられる。
　本発明において、非ステロイド性消炎鎮痛剤としては、例えば、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、アセトアミノフェン、ジクロフェナクナトリウム、セレコキシブ等が挙げられる。
　本発明において、ビタミンＢ６製剤としては、例えば、塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール（ピリドキサールリン酸エステル水和物（ピドキサール（登録商標）））等が挙げられる。
　本発明において、手足症候群のその他の対処法としては、例えば、手や足を冷たい水に浸す、過度の温度、圧力、摩擦を避ける、やわらかいパッドなどを患部に当てる方法、また、爪症状に対する洗浄、ガーゼ保護、テーピング、爪形成術、人工爪、クライオサージェリー等が挙げられる。
　癌治療で用いられる抗癌剤以外の薬剤としては、例えば、癌の痛みの治療に使用される薬剤および抗癌剤による副作用を軽減させる薬剤等が挙げられる。
　癌の痛みの治療に使用される薬剤としては、例えば、非ステロイド性消炎鎮痛剤、モルヒネ、フェンタニル、オキシコドン、リン酸コデイン等が挙げられる。
　抗癌剤の副作用を軽減させる薬剤としては、例えば、制吐剤、食欲促進剤、貧血の治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、癌化学療法に起因する末梢神経障害に有用な薬剤等が挙げられる。
　制吐剤としては、例えば、ニューロキニン１受容体拮抗薬（例えば、アプレピタント、フォサプレピタント・ジメグルミン等）、５ＨＴ３受容体拮抗薬（例えば、グラニセトロン塩酸塩、塩酸オンダンセトロン、アザセトロン塩酸塩、パロノセトロン塩酸塩等）、抗ドーパミン作動性薬（例えば、メトクロプラミド等）、ステロイド薬（例えば、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン等）、ベンゾジアゼピン系薬剤等が挙げられる。
　食欲促進剤としては、例えば、塩酸リモナーデ、グレリン様作用薬（アナモレリン塩酸塩等）等が挙げられる。
　貧血の治療に有用な薬剤としては、例えば、エリスロポエチン製剤（エポエチンアルファ等）等が挙げられる。
　好中球減少症の治療に有用な薬剤としては、例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）等が挙げられる。
　癌化学療法に起因する末梢神経障害に有用な薬剤としては、例えば、ＰＧＥ1製剤（リマプロスト・アルファデックス等）等が挙げられる。
　抗コリン薬と組み合わせて使用する前記の薬剤は例示であって、これらに限定されるものではない。これらの薬剤の投与方法は、特に限定されず、経口投与であっても非経口投与であってもよい。また、これらの薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。これらの薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく、今後見出されるものも含まれる。
［毒性］
　抗コリン薬の毒性は、十分に低いものであり、医薬品として使用するために十分安全である。
　以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、症例１～４では、イミダフェナシンとして、ステーブラ（登録商標）錠またはウリトス（登録商標）錠を使用した。症例５では、コハク酸ソリフェナシンとして、ベシケア（登録商標）錠を使用した。症例６では、酒石酸トルテロジンとして、デトルシトール（登録商標）カプセルを使用した。
実施例１：カペシタビン投与に起因する手足症候群に対するイミダフェナシンの効果
＜症例１＞
　カペシタビンの投薬（Ｂ法：２４００ｍｇ／日、２週間連日経口投与し、その後１週間休薬する。これを１コースとして投与を繰り返す。）とレトロゾール２．５ｍｇ／日の投薬の併用療法において、手足症候群を発症した再発乳癌患者（女性）に対するイミダフェナシンの効果を検討した。
　手足症候群の程度は、上記表１に示した判定基準にて評価し、評価結果を図１に示した。
　手足症候群がグレード３となったカペシタビン３コース目終了後から、患者に、イミダフェナシン０．１ｍｇを１日２回経口投与した。
　その結果、イミダフェナシンは、投与開始から１４日間という短期間で、手足症候群の症状をグレード１にまで改善した。また、その後も次コース開始に伴う手足症候群の悪化を認めることなくグレード１を維持したため、癌化学療法を変更（抗癌剤の減量、スケジュール以外の休薬または投与中止）せずに、癌治療を継続させることができた。
　これらのことから、イミダフェナシンは、カペシタビン、またはカペシタビンとレトロゾールの併用療法に起因する手足症候群に対して、治療効果および予防効果を有することが明らかとなった。
実施例２：スニチニブリンゴ酸塩投与に起因する手足症候群に対するイミダフェナシンの効果
＜症例２＞
　スニチニブリンゴ酸塩の投薬（スニチニブとして５０ｍｇ／日、４週間連日経口投与し、その後２週間休薬する。これを１コースとして投与を繰り返す。）において、手足症候群を発症した腎臓癌患者（男性）に対するイミダフェナシンの効果を検討した。
　手足症候群の程度は、上記表１に示した判定基準にて評価し、評価結果を図２に示した。
　手足症候群がグレード３となった２コース目の投薬終了後から、患者に、イミダフェナシン０．１ｍｇを１日２回経口投与した。
　その結果、イミダフェナシンは、投与開始から４日間という短期間で、手足症候群の症状をグレード１にまで改善した。その後、皮膚科受診に伴い、保湿剤である尿素軟膏、ヘパリン類似物質軟膏、および抗炎症作用を有するステロイド外用剤であるクロベタゾールプロピオン酸エステル軟膏が処方されたため、イミダフェナシンとの併用を開始したところ、併用８日後には、手足症候群の完治を認めた。さらに、これらの治療を継続した結果、２コース目では４週間のスニチブリンゴ酸塩の投薬によってグレード３に悪化した手足症候群が、３コース目ではグレード１に留まった。
　これらのことから、イミダフェナシンは、スニチニブリンゴ酸塩に起因する手足症候群に対して、治療効果および予防効果を有することが明らかとなった。
実施例３：ソラフェニブトシル酸塩投与に起因する手足症候群に対するイミダフェナシンの効果
＜症例３＞
　ソラフェニブトシル酸塩（ソラフェニブとして８００ｍｇ／日）の投薬において、手足症候群を発症した腎臓癌患者（男性）に対するイミダフェナシンの効果を検討した。
　手足症候群の程度は、上記表１に示した判定基準にて評価し、評価結果を図３に示した。
　ソラフェニブトシル酸塩の投薬開始直後から、患者には、グレード３の手足症候群が発現したため、抗生物質であるゲンタマイシン硫酸塩軟膏、続いて、保湿剤であるビタミンＡ油軟膏が処方された。しかしながら、ビタミンＡ油軟膏を追加して３５日が経過しても、手足症候群の症状は不変であった。
　そのため、この時点から、ゲンタマイシン硫酸塩軟膏およびビタミンＡ油軟膏に加えて、患者に、イミダフェナシン０．１ｍｇの１日２回経口投与を開始した。
　その結果、イミダフェナシン投与開始３５日後（次の通院時）には、手足症候群の症状はグレード１にまで改善を認めた。ゲンタマイシン硫酸塩軟膏およびビタミンＡ油軟膏では、改善効果が得られなかったソラフェニブトシル酸塩に起因する手足症候群に対し、イミダフェナシンの追加処方は改善効果を示したことから、本効果が、イミダフェナシンによるものであることは明らかである。さらに、手足症候群の症状改善に伴い、ゲンタマイシン硫酸塩軟膏およびビタミンＡ油軟膏から、保湿剤であるヘパリン類似物質クリームに併用薬を切り替え、イミダフェナシンの経口投与を継続した。その結果、２２日後には、手足症候群の完治を認めた。また、完治後もイミダフェナシンと保湿剤の薬剤投与を継続することで、手足症候群の再発を防ぐことができた。
　これらのことから、イミダフェナシンは、ソラフェニブトシル酸塩に起因する手足症候群に対して、治療効果および予防効果を有することが明らかとなった。
＜症例４＞
　ソラフェニブトシル酸塩の投薬において、手足症候群を発症した腎臓癌患者（女性）に対するイミダフェナシンの効果を検討した。
　手足症候群の程度は、上記表１に示した判定基準にて評価し、評価結果を図４に示した。
　患者に、ソラフェニブトシル酸塩（ソラフェニブとして８００ｍｇ／日）の投薬を開始したところ、投薬開始２１日後にグレード２の手足症候群が発現したため、休薬を行った。休薬開始から２８日目に、手足症候群がグレード１に回復したため、ソラフェニブトシル酸塩の用量を段階的に増量する方法（ソラフェニブとして２００ｍｇ／日からスタート）で治療を再開した。その後、再び手足症候群が発現し、ソラフェニブとして８００ｍｇ／日の用量では、手足症候群はグレード３にまで悪化した。そのため、保湿剤である尿素軟膏の処方を行い、続いてソラフェニブトシル酸塩の減量（ソラフェニブとして４００ｍｇ／日）を行ったが、減量後５０日目においても、症状の改善は見られなかった。
　この時点から、尿素軟膏に加えて、患者に、イミダフェナシン０．１ｍｇの１日２回経口投与を開始した。
　その結果、イミダフェナシン投与により、手足症候群は段階的に改善され、投与開始４２日後には、手足症候群はグレード１にまで改善した。尿素軟膏およびソラフェニブトシル酸塩の減量では、改善効果が得られなかったソラフェニブトシル酸塩に起因する手足症候群に対し、イミダフェナシンの追加処方は改善効果を示したことから、本効果が、イミダフェナシンによるものであることは明らかである。また、その後も手足症候群の症状は、グレード１で維持されていた。
　これらのことから、イミダフェナシンは、ソラフェニブトシル酸塩に起因する手足症候群に対して、治療効果および予防効果を有することが明らかとなった。
　また、症例１～４の結果を鑑みると、イミダフェナシンは手足症候群の発症原因となる投与薬剤の種類やその投薬レジメンに関係なく、有効であることがわかる。
実施例４：ソラフェニブトシル酸塩投与に起因する手足症候群に対するコハク酸ソリフェナシンの効果
＜症例５＞
　ソラフェニブトシル酸塩（ソラフェニブとして８００ｍｇ／日）の投薬において、手足症候群を発症した腎臓癌患者（男性）に対するコハク酸ソリフェナシンの効果を検討した。
　手足症候群の程度は、上記表１に示した判定基準にて評価し、評価結果を図５に示した。
　ソラフェニブトシル酸塩（ソラフェニブとして８００ｍｇ／日）の投与により、患者に痛みを伴うグレード２の手足症候群の症状が現れた。この時点から、コハク酸ソリフェナシン５ｍｇの１日１回経口投与を開始したところ、コハク酸ソリフェナシン投与開始２８日後（次の通院時）には、手足症候群の完治を認めた。また、完治後もコハク酸ソリフェナシンの薬剤投与を継続することで、手足症候群の再発を防ぐことができた。
　足症候群に対して、治療効果および予防効果を有することが明らかとなった。
実施例５：ソラフェニブトシル酸塩投与に起因する手足症候群に対する酒石酸トルテロジンの効果
＜症例６＞
　ソラフェニブトシル酸塩の投薬において、手足症候群を発症した腎臓癌患者（男性）に対する酒石酸トルテロジンの効果を検討した。
　手足症候群の程度は、上記表１に示した判定基準にて評価し、評価結果を図６に示した。
　ソラフェニブトシル酸塩（ソラフェニブとして８００ｍｇ／日）の投与により、患者にグレード２の手足症候群が現れたため、尿素ローションの処方を行ったが症状の改善は見られず、その後、手足症候群はグレード３にまで悪化した。そのため、ソラフェニブトシル酸塩の減量（ソラフェニブとして４００ｍｇ／日）を行い、塩酸ピリドキシンおよびベタメタゾン吉草酸エステル・ゲンタマイシン硫酸塩軟膏を処方したところ、ソラフェニブトシル酸塩の減量開始１０５日後に、ようやくグレード１にまで回復した（ベタメタゾン吉草酸エステル・ゲンタマイシン硫酸塩軟膏は、手足症候群がグレード２に改善した時点から投与を中止した）。手足症候群がグレード１に回復したため、ソラフェニブトシル酸塩を増量（ソラフェニブとして８００ｍｇ／日）したところ、手足症候群は、再びグレード３にまで悪化したため、塩酸ピリドキシンに加えて尿素軟膏の処方を行ったが、手足症候群の改善は認められなかった。
　この時点から、塩酸ピリドキシンおよび尿素軟膏に加えて、酒石酸トルテロジン４ｍｇの１日１回経口投与を開始した。
　その結果、酒石酸トルテロジンは、投与開始から１１日間という短期間で、手足症候群の症状をグレード１にまで改善した。塩酸ピリドキシンおよび尿素の処方では、改善効果が得られなかったソラフェニブトシル酸塩（ソラフェニブとして８００ｍｇ／日）に起因する手足症候群に対し、酒石酸トルテロジンの追加処方が短期間で顕著な改善効果を示したことから、本効果が、酒石酸トルテロジンによるものであることは明らかである。さらに、これらの治療を継続した結果、ソラフェニブトシル酸塩をソラフェニブとして８００ｍｇ／日の用量で投与を継続しても、手足症候群が再び悪化することなく、グレード１を維持したため、癌化学療法を変更（抗癌剤の減量、スケジュール以外の休薬または投与中止）せずに、癌治療を継続させることができた。
　これらのことから、酒石酸トルテロジンは、ソラフェニブトシル酸塩に起因する手足症候群に対して、治療効果および予防効果を有することが明らかとなった。
　上記症例が実証しているとおり、手足症候群はその原因となる抗癌剤などの投与を休薬などしたり、保湿剤などによる処方を施したりしても治癒しにくい難治な病態であるにもかかわらず、驚くべきことに、本発明による抗コリン薬の投与により、その原因となる薬剤を減量、休薬、投与中止などせずとも、完治あるいはそれにほぼ近い状態にまで改善することが可能である。上記症例で使用したイミダフェナシン、ソリフェナシン及びトルテロジンはその拮抗作用に準じてそれぞれＭ１及びＭ３選択的ムスカリン受容体アンタゴニスト、Ｍ３選択的ムスカリン受容体アンタゴニスト及びサブタイプ非選択的ムスカリン受容体アンタゴニストのカテゴリーに分類されるものであり、抗コリン活性を有する点では共通するものの、必ずしも同一の拮抗作用を示すものではない。さらに、イミダフェナシンはイミダゾール環を基本骨格とし、ソリフェナシンはキヌクリジン環を基本骨格とし、またトルテロジンはフェノール誘導体であり、いずれも構造的に共通な特徴を有さず、共通するのは抗コリン活性を有する点のみである。にもかかわらず、これら３例の薬剤は全て手足症候群に対し有効であることが示されていることから、その構造や拮抗作用に関係なく、抗コリン活性を有するものであればあらゆるものがこれらと同様に手足症候群の予防・治療に有効であることが明らかである。抗コリン薬の効き目には個人差がある場合があるが、抗コリン薬がその種類を問わず手足症候群の予防・治療に有効であることは、患者ごとに最も効果の高い抗コリン薬を選択できること、すなわち薬剤の選択肢の幅を広めることも意味し、極めて有利である。
　本発明で開示する抗コリン活性を有する化合物を含有する手足症候群の予防および／または治療剤は、手足症候群の患者に対し、安全に投与することができ、かつ優れた予防および／または治療効果を示すことから、医薬として実に有用である。これまで、手足症候群に対処するため、抗癌剤の減量や中断または投与中止を余儀なくされていたが、本発明の剤を用いれば、適切な癌治療を継続することが可能となり、さらに、手足症候群が改善されることにより、患者の生活の質（ＱＯＬ）も向上する。

Claims (15)

  1. 　抗コリン活性を有する化合物を含有する手足症候群の予防および／または治療剤。
  2. 　抗コリン活性を有する化合物が、ムスカリン受容体アンタゴニストである請求項１記載の予防および／または治療剤。
  3. 　ムスカリン受容体アンタゴニストが、Ｍ３ムスカリン受容体アンタゴニストである請求項２記載の予防および／または治療剤。
  4. 　Ｍ３ムスカリン受容体アンタゴニストが、Ｍ３選択的ムスカリン受容体アンタゴニスト、Ｍ１およびＭ３選択的ムスカリン受容体アンタゴニストおよびサブタイプ非選択的ムスカリン受容体アンタゴニストからなる群から選択される１以上の化合物である請求項３記載の予防および／または治療剤。
  5. 　化合物が、イミダフェナシン、ソリフェナシン、トルテロジンおよびフェソテロジン、並びにそれらの薬学的に許容される塩、それらの溶媒和物およびそれらのプロドラッグからなる群から選択される化合物である請求項４記載の予防および／または治療剤。
  6. 　化合物が、イミダフェナシン、コハク酸ソリフェナシン、酒石酸トルテロジンおよびフェソテロジンフマル酸塩からなる群から選択される化合物である請求項５記載の予防および／または治療剤。
  7. 　抗コリン活性を有する化合物が、イミダフェナシン、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグである請求項１記載の予防および／または治療剤。
  8. 　手足症候群が、抗癌剤投与に起因する手足症候群である請求項１記載の予防および／または治療剤。
  9. 　抗癌剤が、代謝拮抗剤または分子標的薬である請求項８記載の予防および／または治療剤。
  10. 　代謝拮抗剤がカペシタビンであり、分子標的薬がスニチニブリンゴ酸塩またはソラフェニブトシル酸塩である請求項９記載の予防および／または治療剤。
  11. 　抗コリン活性を有する化合物を含有する手足症候群の予防および／または治療剤と、保湿剤、抗生物質、ステロイド外用剤、ステロイド内服薬、非ステロイド性消炎鎮痛剤、およびビタミンＢ６製剤からなる群から選択される１以上を組み合わせてなる医薬。
  12. 　抗コリン活性を有する化合物を含有する手足症候群の予防および／または治療剤と、抗癌剤を組み合わせてなる医薬。
  13. 　抗コリン活性を有する化合物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、手足症候群の予防および／または治療方法。
  14. 　手足症候群の予防および／または治療における使用のための抗コリン活性を有する化合物。
  15. 　手足症候群の予防および／または治療剤を製造するための抗コリン活性を有する化合物の使用。
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