ES2963784T3 - Uso de delgocitinib para el tratamiento del eccema crónico de manos - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere al tratamiento del eccema de manos. El problema que debe resolver la invención es proporcionar un nuevo uso farmacéutico de 3-[(3S,4R)-3-metil-6-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1. ,6-diazaspiro[3,4]octan-1-il]-3-oxopropanonitrilo. Un agente terapéutico o preventivo para el eczema de manos, que contiene 3-[(3S,4R)-3-metil-6-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,6-diazaspiro[3.4 ]octan-1-il]-3-oxopropanonitrilo como ingrediente activo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Uso de delgocitinib para el tratamiento del eccema crónico de manos
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un nuevo uso farmacéutico de 3-[(3S,4R)-3-metil-6-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,6-diazaspiro[3.4 ]octan-1-il]-3-oxopropanonitrilo. En otro aspecto, la presente invención se refiere al tratamiento tópico del eccema crónico de manos.
Antecedentes de la invención
El eccema de manos es un trastorno inflamatorio de la piel, clínicamente caracterizado por eritema, infiltración, hiperqueratosis, edema y vesículas. Los signos secundarios incluyen descamación, fisuras, erosiones e infecciones bacterianas.
El tratamiento del eccema de manos implica la identificación y eliminación de desencadenantes alérgicos o irritantes, cuidado general de la piel con emolientes y cremas protectoras, tratamiento de infecciones cutáneas secundarias y terapias antiinflamatorias. Los corticosteroides aplicados tópicamente siguen siendo la base del tratamiento antiinflamatorio para el eccema de manos, pero el uso a largo plazo está restringido debido a los efectos secundarios. Los tratamientos no esteroideos incluyen inhibidores de la calcineurina de aplicación tópica, rayos Grenz y fototerapia. Las terapias inmunosupresoras sistémicas se utilizan para el eccema de manos grave, pero tienen el potencial de acontecimientos adversos sistémicos graves, lo que limita su uso.
Varios inhibidores de JAK están en desarrollo clínico o ya están en el mercado. Ruxolitinib, el primer inhibidor de JAK1 y JAK2 aprobado por la FDA, es un fármaco oral aprobado en varios países/regiones para el tratamiento de pacientes con mielofibrosis. Tofacitinib está actualmente aprobado en EE.UU. como fármaco oral para el tratamiento de la artritis reumatoide y actualmente está en desarrollo para el tratamiento de la psoriasis y la dermatitis atópica.
El documento WO2011/013785 describe compuestos espirocíclicos que contienen nitrógeno y sus usos farmacéuticos. Se afirma que los compuestos son inhibidores de la JAK quinasa 3 útiles para la prevención o el tratamiento de, por ejemplo, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades alérgicas, psoriasis, artritis reumatoide y dermatitis atópica. El documento EP 2813228 A1 describe el uso farmacéutico de un inhibidor de JAK y más concretamente una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades de la piel tal como xerosis senil, asteatosis, eccema y dermatitis de contacto.
El documento US 2013/320298 se refiere al uso de probióticos para el tratamiento del eccema.
Por consiguiente, existe una necesidad médica insatisfecha de un nuevo tratamiento para el eccema de manos con alta eficacia en combinación con un perfil de seguridad atractivo.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula general (I)
3-[(3S,4R)-3-metil-6-(7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1,6-diazaspiro[3,4]octan-1-il]-3- oxopropanonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento del eccema crónico de manos, en donde el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra como una aplicación dos veces al día y en donde el tratamiento es un tratamiento tópico.
En otro aspecto más, la invención se refiere al compuesto para uso como anteriormente, en donde el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una pomada.
En otro aspecto más, la presente invención se refiere al compuesto para su uso como anteriormente, en donde el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra como una aplicación dos veces al día durante 8 semanas.
En otro aspecto, la presente invención se refiere al compuesto para su uso como anteriormente, en donde el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una concentración de 30 mg/g.
En otro aspecto más, la presente invención se refiere al compuesto para su uso como anteriormente, en donde el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una composición farmacéutica en una concentración del 2,00 % en peso de la composición farmacéutica completa.
En otro aspecto más, la presente invención se refiere al compuesto para su uso como anteriormente, en donde el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una cantidad de 1,7 mg/cm2
Breve descripción del dibujo
Figura 1 Un gráfico que ilustra el "éxito del tratamiento" según la Evaluación global del médico de la gravedad de la enfermedad (PGA) en un ensayo clínico que compara la eficacia de la aplicación dos veces al día del compuesto de fórmula (I) en pomada 30 mg/g con vehículo de pomada durante hasta 8 semanas en el tratamiento de sujetos con eccema de manos.
Descripción detallada de la invención
El compuesto de fórmula (I)
3-[(3S,4R)-3-metil-6-(7H-pirrolo[2-3d]pirimidin-4-il)-1,6-diazaespiro[3,4]octan-1-il]-3-oxopropanonitrilo, se describió anteriormente en el documento WO2011/013785 como un inhibidor de la quinasa JAK 3 para el tratamiento de, por ejemplo, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades alérgicas, psoriasis, artritis reumatoide y dermatitis atópica, y en el documento EP 2813228 A1 para el tratamiento de enfermedades de la piel tales como xerosis senil, asteatosis, eccema y dermatitis de contacto.
El compuesto de fórmula (I) se puede producir según el método descrito en la Preparación 6 del documento WO2011/013785.
La "sal farmacéuticamente aceptable" puede ser cualquier sal no tóxica del compuesto de fórmula (I) e incluye una sal con un ácido inorgánico, una sal con un ácido orgánico, una sal con una base inorgánica, una sal con una base inorgánica y una sal con un aminoácido.
La sal con un ácido inorgánico incluye una sal con ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido bromhídrico, etc. La sal con un ácido orgánico incluye una sal con ácido oxálico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, etc. La sal con una base inorgánica incluye sal de sodio, sal de potasio, sal de calcio, sal de magnesio, sal amónica, etc. La sal con una base orgánica incluye una sal con metilamina, dietilamina, trimetilamina, trietilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, etilendiamina, tris(hidroximetil)metilamina, diciclohexilamina, N,N'-dibenciletilendiamina, guanidina, piridina, picolina, colina, cinconina, meglumina, etc. La sal con un aminoácido incluye una sal con lisina, arginina, ácido aspártico, ácido glutámico, etc.
Según métodos bien conocidos, cada sal puede obtenerse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (I) con una base inorgánica, una base orgánica, un ácido inorgánico, un ácido orgánico o un aminoácido.
El compuesto de fórmula (I) puede marcarse con isótopos, por ejemplo, 3H, 14C, 35S.
En un aspecto, el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es el compuesto sustancialmente purificado de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro aspecto, el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tiene una pureza del 80 % o más.
La "composición farmacéutica" incluye una preparación oral tal como un comprimido, cápsula, gránulo, polvo, pastilla para chupar, jarabe, emulsión y suspensión o una preparación parenteral tal como un agente tópico, supositorio, inyección, colirios, fármaco nasal y fármaco pulmonar. En otro aspecto, la composición farmacéutica es un agente tópico. En otro aspecto más, la composición farmacéutica es una pomada.
La composición farmacéutica de la presente invención se produce mezclando adecuadamente el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con al menos uno o más tipos de vehículos farmacéuticamente aceptables en cantidades apropiadas según métodos conocidos en el campo técnico de la preparación medicinal. El contenido del compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la composición farmacéutica depende de sus formas farmacéuticas, cantidades de dosificación, etc., y, por ejemplo, es del 0,1 al 100 % en peso de toda la composición. Por ejemplo, el contenido es 0,25, 0,30, 0,50, 0,75, 1,0, 1,25, 1,50, 1,75, 2,00, 2,25, 2,50, 2,75, 3,00, 3,25, 3,50, 3,75 o 4,00 % en peso de toda la composición. En otro aspecto, el contenido del compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la composición farmacéutica es del 3 % en peso de la composición total.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" del compuesto como se usa en el presente documento significa una cantidad suficiente para curar, aliviar o detener parcialmente las manifestaciones clínicas de una enfermedad dada y sus complicaciones. Una cantidad adecuada para lograr esto se define como "cantidad terapéuticamente eficaz". Las cantidades eficaces para cada fin dependerán de la gravedad de la enfermedad o lesión, así como del peso y el estado general del sujeto.
El "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye diversas sustancias vehiculares orgánicas o inorgánicas convencionales para materiales farmacéuticos, por ejemplo, un excipiente, un disgregante, un aglutinante, un fluidizador y un lubricante para preparaciones sólidas, un disolvente, un agente solubilizante, un agente de suspensión, un agente de tonicidad, un tampón y un agente calmante para preparaciones líquidas, y una base, un emulsionante, un humectante, estabilizador, agente estabilizante, un dispersante, un plastificante, un regulador de pH, un promotor de absorción, un agente gelificante, un antiséptico, una carga, un resolvente, un agente solubilizante y un agente de suspensión para preparaciones semisólidas. Más aún, se puede usar un aditivo que incluye un agente conservante, un agente antioxidante y un colorante, si es necesario.
El "excipiente" incluye lactosa, azúcar blanco blando, D-manitol, D-sorbitol, almidón de maíz, dextrina, celulosa microcristalina, celulosa cristalina, carmelosa, carmelosa cálcica, carboximetil almidón de sodio, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, goma arábiga, etc.
El "disgregante" incluye carmelosa, carmelosa cálcica, carmelosa sódica, carboximetil almidón de sodio, croscarmelosa sódica, crospovidona, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa cristalina, etc.
El "aglutinante" incluye hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, povidona, celulosa cristalina, azúcar blanco blando, dextrina, almidón, gelatina, carmelosa sódica, goma arábiga, etc.
El "fluidizador" incluye ácido silícico anhidro ligero, estearato de magnesio, etc.
El "lubricante" incluye estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, etc.
El "disolvente" incluye agua purificada, etanol, propilenglicol, macrogol, aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de oliva, etc.
El "agente solubilizante" incluye propilenglicol, D-manitol, benzoato de bencilo, etanol, trietanolamina, carbonato de sodio, citrato de sodio, etc.
El "agente de suspensión" incluye cloruro de benzalconio, carmelosa, hidroxipropilcelulosa, propilenglicol, povidona, metilcelulosa, monoestearato de glicerilo, etc.
El "agente de tonicidad" incluye glucosa, D-sorbitol, cloruro de sodio, D-manitol, etc.
El"tampón" incluye hidrogenofosfato de sodio, acetato de sodio, carbonato de sodio, citrato de sodio, etc.
El "agente calmante" incluye alcohol bencílico, etc.
La "base" incluye agua, aceites animales o vegetales (por ejemplo, aceite de oliva, aceite de maíz, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de ricino, escualano, etc.), alcoholes inferiores (por ejemplo, etanol, propanol, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, fenol, etc.), ácidos grasos superiores y ésteres de los mismos, ceras, alcoholes superiores, alcoholes polihídricos, hidrocarburos (por ejemplo, parafina blanca blanda, parafina líquida, parafina, parafina dura, etc.), vaselina hidrófila, lanolina purificada, pomada absorbente, lanolina hidratada, pomada hidrófila, almidón, pululano, goma arábiga, goma de tragacanto, gelatina, dextrano, derivados de celulosa (por ejemplo, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxietilo (por ejemplo, polímero de carboxivinilo, poliacrilato de sodio, poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona, etc.), propilenglicol, macrogol (por ejemplo, macrogol 200 a 600, etc.), y combinaciones de dos o más tipos de los mismos. En un aspecto, la base es una combinación de parafina blanda blanca, parafina dura y escualano.
El "agente conservante" incluye parahidroxibenzoato de etilo, clorobutanol, alcohol bencílico, deshidroacetato de sodio, ácido sórbico, etc.
El "agente antioxidante" incluye sulfito de sodio, ácido ascórbico, etc.
El "colorante" incluye colorante alimentario (por ejemplo, rojo alimentario n.° 2 o n.° 3, amarillo alimentario n.° 4 o n.° 5, etc.), p-caroteno, etc.
En un aspecto, el vehículo es una combinación de parafina blanda blanca, parafina dura y escualano. La parafina blanca blanda, la parafina dura y el escualano pueden combinarse en una proporción de mezcla del 70 al 90 % en peso, el 5 al 10 % en peso y el 5 al 20 % en peso, respectivamente. En un aspecto, una preparación puede contener el compuesto de fórmula (l), parafina blanca blanda, el 5 ± 2 % en peso de parafina dura y el 10 ± 2 % en peso de escualano.
La composición farmacéutica de la presente invención se puede administrar a un mamífero, tal como un ser humano, un ratón, una rata, un hámster, una cobaya, un conejo, un gato, un perro, un cerdo, una vaca, un caballo, una oveja, un mono. En un aspecto, el mamífero es un ser humano. Una cantidad de dosificación depende de los sujetos, enfermedades, síntomas, formas farmacéuticas, vías de administración, etc., y puede estar en el intervalo de aproximadamente 0,01 mg a g por día en términos del contenido del compuesto de fórmula (I) como principio activo. La dosis puede administrarse al mismo tiempo o en varias dosis divididas.
Se puede aplicar un agente tópico, por ejemplo, mediante aplicación, inunción o pulverización, dependiendo de la forma farmacéutica, etc. Una cantidad de aplicación del agente tópico en el área afectada puede seleccionarse en función del contenido del principio activo, etc., y puede aplicarse el agente tópico, por ejemplo, al mismo tiempo o en varias cantidades divididas por día. La aplicación preferible es una o dos veces al día.
La expresión "JAK" se refiere a una o más enzimas JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2 pertenecientes a la familia de JAK.
La expresión "inhibir JAK" se refiere a la inhibición de las funciones de JAK para que desaparezca o se atenúe su actividad, y a la inhibición de una o más enzimas pertenecientes a la familia<j>A<k>. En un aspecto, la expresión "inhibir JAK" se refiere preferentemente a "inhibir JAK de ser humano". La inhibición de funciones o la desaparición o atenuación de la actividad es, en un aspecto, llevados a cabo en situaciones de aplicación clínica humana.
El "inhibidor de JAK" puede ser cualquier sustancia que inhiba JAK, y puede ser, por ejemplo, compuestos de bajo peso molecular, ácido nucleico, polipéptido, proteína, anticuerpo, vacuna, etc. En un aspecto, el "inhibidor de JAK" es preferentemente un "inhibidor de JAK de ser humano". En otro aspecto, el inhibidor de JAK es un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro aspecto más, el inhibidor de JAK es el compuesto de fórmula (I).
El término “tratamiento” como se usa en el presente documento incluye la mejora de un síntoma, la prevención de un empeoramiento, el mantenimiento de una remisión, la prevención de una exacerbación y la prevención de una recurrencia. El término "prevención" se refiere a suprimir la aparición de un síntoma.
El término "tratamiento" puede incluir también el retraso de la progresión de la enfermedad, trastorno o afección, la mejora, la mejora o alivio de los síntomas y complicaciones y/o la cura o eliminación de la enfermedad, trastorno o afección.
El término "tratamiento" también puede significar el manejo y cuidado de un paciente con el fin de combatir la enfermedad, afección o trastorno.
Los términos "enfermedad", "trastorno" y "afección" como se usan en el presente documento se usan indistintamente para especificar un estado de un paciente que no es el estado fisiológico normal de un ser humano.
El eccema de manos crónico es aquel que persiste más de meses o reaparece dos veces o más en 12 meses a pesar de una terapia dermatológica adecuada y el cumplimiento del paciente.
Una realización de la presente invención incluye una composición farmacéutica para tratar o prevenir el eccema crónico de manos, que comprende 3-[(3S,4R)-3-metil-6-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,6-diazaspiro[3.4]octan-1-il]-3 -oxopropanonitrilo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Una realización de la presente invención incluye el uso de 3-[(3S,4R)-3-metil-6-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,6-diazaspiro[3.4 ]octan-1-il]-3-oxopropanonitrilo para tratar o prevenir el eccema crónico de manos.
El mamífero es un ser humano, un ratón, una rata, un hámster, una cobaya, un conejo, un gato, un perro, un cerdo, una vaca, un caballo, una oveja, un mono. En un aspecto, el mamífero es un ser humano.
En otro aspecto, el ser humano es una persona que padece una enfermedad que necesita atención médica.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un agente terapéutico o preventivo para el eccema de manos, que comprende el compuesto de fórmula (I).
En otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica, que comprende el compuesto de fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención describe su efecto en el tratamiento tópico del eccema de manos.
La invención proporciona un ensayo clínico para comparar la eficacia de una pomada tópica dos veces al día con 30 mg/g del compuesto de fórmula (I), con un vehículo de pomada durante 8 semanas en el tratamiento del eccema de manos.
El compuesto de fórmula (I) se formula en una pomada que contiene el compuesto activo en 30 mg/g, parafina blanca blanda, parafina dura y escualano.
El intervalo de dosis será una fina capa que cubrirá las zonas afectadas de las manos correspondiente a 1,7 mg/cm2 del compuesto de fórmula (I).
Dependiendo del tamaño de las zonas afectadas de las manos se podría tratar un máximo de 760 cm2 (4 % de superficie corporal), correspondiente a un máximo de 1,3 g por aplicación.
Valoraciones principales
El principal parámetro de eficacia para el "éxito del tratamiento" es la Evaluación global de la gravedad de la enfermedad (PGA) realizada por el médico.
El índice de gravedad del eccema de manos (HECSI) y la evaluación global del paciente de la gravedad de la enfermedad (PaGA) sirven como parámetro secundario.
Parámetro primario de eficacia
El "éxito del tratamiento" según la Evaluación global de la gravedad de la enfermedad (PGA) realizada por el médico se define como en la Visita (6) (Fin del tratamiento):
• Los sujetos clasificados al inicio como con enfermedad "leve" según la PGA deben alcanzar la condición de "limpios" para que se considere que han logrado el "éxito del tratamiento".
• Los sujetos clasificados al inicio como con enfermedad "moderada" o "grave" según PGA deben alcanzar la condición de "limpios" o "casi limpios" para que se considere que han logrado el "éxito del tratamiento".
Parámetro secundario
• El índice de gravedad del eccema de manos (HECSI) en la visita 6 (Fin del tratamiento).
• Sujetos con "éxito del tratamiento" según la Evaluación Global del Paciente de la gravedad de la enfermedad (PaGA) en la Visita 6 (Fin del Tratamiento).
El "éxito del tratamiento" según la PaGA se define como:
• Los sujetos clasificados al inicio como con enfermedad "muy leve" o "leve" según PaGA deben alcanzar la condición de "limpios" para que se considere que han logrado el "éxito del tratamiento".
• Los sujetos clasificados al inicio como con enfermedad "moderada" o "grave" según la PaGA deben alcanzar la condición de "limpios" o "muy leve" para que se considere que han logrado el "éxito del tratamiento".
Evaluación global del médico de la gravedad de la enfermedad (PGA)
La PGA utiliza la siguiente escala de 5 puntos como se muestra en la Tabla I. La evaluación se basa en la afección de la enfermedad en el momento de la evaluación y no en relación con la afección en una visita anterior.
Tabla I Evaluación lobal del médico de la ravedad de la enfermedad PGA
La gravedad de cada signo o síntoma de PGA se describe en la Tabla II
Tabla II Descripción de la ravedad de cada Si no o Síntoma de PGA
Indice de gravedad del eccema de manos (HECSI)
HECSI que se evaluará en este ensayo clínico es una puntuación compuesta que evalúa la gravedad de los 6 signos clínicos (eritema (E), infiltración/papulación (I), vesículas (V), fisuras (F), descamación (D), edema (E)) y la extensión de las lesiones en cada una de las 5 áreas de la mano (yemas de los dedos, dedos (excepto las yemas), palmas, dorso de manos y muñecas) mediante el uso de escalas estándar.
Para cada área de la mano (total de ambas manos, por ejemplo, 10 dedos), el (sub)investigador califica la gravedad promedio de cada uno de los 6 signos clínicos de eccema de manos utilizando la siguiente escala de gravedad de 4 puntos:
0 = ninguno/ausente
1 = leve
2 = moderado
3 = intenso
No se permiten calificaciones intermedias (es decir, 0,5, 1,5, 2,5).
Para cada área de la mano, el (sub)investigador también califica la extensión de las lesiones evaluando el porcentaje de las áreas que ocupan estas lesiones y convirtiéndolo en una puntuación basada en una escala de 5 puntos (la puntuación del área afectada [PA]) de la siguiente manera:
0 = 0 % área afectada
1 = 1 % a 25 % área afectada
2 = 26 % a 50 % área afectada
3 = 51 % a 75 % área afectada
4 = 76 % a 100 % área afectada
Para cada una de las áreas de la mano, los grados para 6 signos clínicos seleccionados de eccema de manos se suman (E) (I) (V) (F) (D) (E) = grado total (GT)) y este GT se multiplicará por la PA afectada convertida.
La puntuación total HECSI se calcula de la siguiente manera:
Puntuación HECSI de la región de la mano
Yemas de los dedos (YD) (E+I+V+F+D+E) x PA
Dedo (D) (E+I+V+F+S+O) x PA
Palmas (P) (E+I+V+F+D+E) x PA
Dorso de las manos (DM)
Muñecas (M) (E+I+V+F+D+E) x PA
(E+I+V+F+D+E) x PA
HECSI = Suma de las 5 puntuaciones de región anteriores
La puntuación HECSI más alta posible es 360.
Evaluación global del paciente de la gravedad de la enfermedad (PaGA)
PaGA es una autoevaluación de la gravedad general de la enfermedad utilizando una escala de menos de 5 puntos.
T l III Ev l i n l l l r v l nf rm P A r r l i n
Ejemplos
Ensayo clínico
El ensayo clínico fue un ensayo de fase 2a multicéntrico, prospectivo, aleatorizado, doble ciego, de 2 brazos, controlado con vehículo, de grupos paralelos en sujetos con eccema crónico de manos con aplicación tópica dos veces al día del compuesto de fórmula (I) pomada 30 mg/g o el compuesto de fórmula (I) vehículo de pomada durante 8 semanas.
En el ensayo clínico se aleatorizaron 90 sujetos masculinos o femeninos. La aleatorización se realizó en una proporción de 2:1 para el principio activo y se estratificó por tipo de enfermedad predominante (irritante, no irritante). Se introdujo un límite para evitar la aleatorización de más de 45 sujetos en los estratos irritantes.
Durante la fase de tratamiento, los sujetos debían regresar a los centros del ensayo en la Visita 2 (Semana 1), Visita 3 (semana 2), Visita 4 (semana 4), Visita 5 (Semana 6) y Visita 6 (Semana 8, Fin del Tratamiento). El día 3 se realizó una llamada telefónica con los sujetos para preguntar sobre acontecimientos adversos, incluidas reacciones en el lugar de aplicación y posibles preguntas sobre la aplicación.
La evaluación clínica (Evaluación global del médico de la gravedad de la enfermedad (PGA) y el índice de gravedad del eccema de manos (HECSI)) se realizó en la visita 1 (valor inicial) y después de 1, 2, 4, 6 y 8 (final del tratamiento) semanas de tratamiento. En las mismas visitas se registró la Evaluación Global del Paciente de la gravedad de la enfermedad (PaGA).
Criterios de inclusión:
1. Pacientes masculinos y femeninos de 18 a 65 años con eccema crónico de manos.
2. Diagnóstico clínico de eccema crónico de manos con o sin etiología atópica/antecedentes con antecedentes de actividad de la enfermedad no controlada adecuadamente con esteroides aplicados tópicamente.
3. La evaluación global del médico sobre la gravedad de la enfermedad se calificó como al menos leve en la Visita 1.
4. Gozar de buena salud en general, incluidas enfermedades bien controladas (por ejemplo, hipertensión, diabetes y enfermedades de la tiroides), según lo determine el historial médico, la exploración física, el electrocardiograma (ECG), las constantes vitales (presión arterial, frecuencia cardíaca y temperatura corporal) y la evaluación de laboratorio clínico.
Criterios de exclusión:
1. Tratamiento sistémico con fármacos inmunosupresores (por ejemplo, metotrexato, ciclosporina, azatioprina), retinoides (por ejemplo, alitretionina) o corticosteroides en las 6 semanas previas a la aleatorización (se pueden usar esteroides inhalados o intranasales correspondientes a hasta 1 mg de prednisona para el asma o la rinitis).
2. Terapia PUVA o UVB en las manos dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización.
3. Tratamiento de aplicación tópica con inmunomoduladores (pimecrolimus, tacrolimus) o corticosteroides, en las manos dentro de las 2 semanas anteriores a la aleatorización.
4. Otra terapia aplicada tópicamente en las manos (excepto el uso de emolientes propios del sujeto) dentro de la semana anterior a la aleatorización.
5. Uso de otro tratamiento (farmacológico, no farmacológico) en las manos durante el ensayo, excepto el uso de IP y el emoliente propio del sujeto o un emoliente nuevo proporcionado por el patrocinador durante el ensayo clínico.
6. Uso de antibióticos sistémicos o antibióticos de aplicación tópica en las manos dentro de las 2 semanas previas a la aleatorización.
7. Nuevos tratamientos aplicados tópicamente en regiones distintas a las manos que podrían interferir con las evaluaciones de ensayos clínicos o plantear un problema de seguridad dentro de la semana anterior a la aleatorización.
8. Cambio en la terapia antihistamínica sistémica dentro de las dos semanas previas a la aleatorización, es decir, los sujetos no deben iniciar el tratamiento con antihistamínicos ni cambiar el régimen de dosificación actual dentro de las 2 semanas anteriores a la aleatorización.
9. Enfermedades concurrentes de la piel en las manos.
10. Diagnóstico actual de dermatitis exfoliativa.
11. Infección clínica importante (eccema de manos impetiginizado) en las manos que requiere tratamiento con antibióticos.
Producto en investigación (PI)
Producto: el compuesto de fórmula (I) pomada 30 mg/g para aplicación tópica:
Composición del compuesto de fórmula (I) vehículo de la pomada:
Resultados
El objetivo principal, comparar la eficacia de la aplicación dos veces al día del compuesto de fórmula (I) en pomada 30 mg/g con vehículo de pomada durante hasta 8 semanas en el tratamiento de sujetos con eccema de manos dio como resultado un "éxito del tratamiento", según la Evaluación global del médico de la gravedad de la enfermedad (PGA). En la PGA, el "éxito del tratamiento" se define como los sujetos que alcanzan la condición de "limpios" o "casi limpios" con al menos una reducción de dos pasos desde el inicio.
El análisis preespecificado que comparó los dos tratamientos en la semana 8 arrojó una diferencia estadísticamente significativa (P = 0,009) a favor del compuesto de fórmula (I).
Los resultados se muestran en la figura 1.
Más aún, el estudio demostró que la administración del compuesto de fórmula (I) en pomada 30 mg/g era segura y bien tolerada en pacientes con eccema de manos.
Claims (6)
- REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula general (I)3-[(3S,4R)-3-metil-6-(7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1,6-diazaspiro[3,4]octan-1-il]-3- oxopropanonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento del eccema crónico de manos, en donde el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra como una aplicación dos veces al día y en donde el tratamiento es un tratamiento tópico.
- 2. El compuesto para su uso según la reivindicación 1, en donde el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una pomada.
- 3. El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en una concentración de 30 mg/g.
- 4. El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1-2, en donde el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una composición farmacéutica en una concentración del 2,00 % en peso de la composición farmacéutica completa.
- 5. El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra como una aplicación dos veces al día durante 8 semanas.
- 6. El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en una cantidad de 1,7 mg/cm2
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