ES2886106T3 - Dexmecamilamina para su uso en el tratamiento de la hiperhidrosis - Google Patents
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Abstract
Dexmecamilamina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, para su uso en un método de tratamiento de un sujeto con hiperhidrosis, en donde dicha dexmecamilamina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, está presente en una cantidad mayor o igual al 95 % en peso y la exo-R-mecamilamina está presente en una cantidad menor o igual al 5 % en peso.
Description
DESCRIPCIÓN
Dexmecamilamina para su uso en el tratamiento de la hiperhidrosis
Campo de la invención
La presente divulgación se refiere a exo-S-mecamilamina y al uso de exo-S-mecamilamina en tratamientos médicos.
Antecedentes de la invención
La hiperhidrosis es una afección caracterizada por un aumento anómalo de la sudoración o transpiración, más de lo que se necesita para la regulación de la temperatura corporal. La hiperhidrosis se asocia a una importante carga de calidad de vida desde una perspectiva psicológica, emocional y social. Como tal, se hace referencia a ella como una "discapacidad silenciosa". La hiperhidrosis es una afección médica en la que una persona suda de manera excesiva e impredecible. Las personas con hiperhidrosis pueden sudar incluso cuando la temperatura es fría o cuando están en reposo. Las estimaciones indican que al menos el 3 % de la población mundial padece hiperhidrosis (también conocida como sudoración excesiva, transpiración excesiva o diaforesis), concretamente, al menos aproximadamente 211 millones de personas.
La hiperhidrosis puede ser generalizada o puede localizarse en partes específicas del cuerpo. Las manos, los pies, las axilas y la zona inguinal se encuentran entre las regiones más activas de transpiración debido a la concentración relativamente alta de glándulas sudoríparas. Cuando la sudoración excesiva es localizada (por ejemplo palmas de las manos, plantas de los pies, cara, axilas, cuero cabelludo) se denomina hiperhidrosis primaria o focal. La hiperhidrosis generalizada o secundaria generalmente afecta al cuerpo en su conjunto y es el resultado de una afección subyacente.
La hiperhidrosis también puede clasificarse en función de su aparición, ya sea congénita o adquirida. La hiperhidrosis focal comienza durante la adolescencia o incluso antes y parece heredarse como un rasgo genético autosómico dominante. La hiperhidrosis primaria o focal debe distinguirse de la hiperhidrosis secundaria, que puede comenzar en cualquier momento de la vida. La última forma puede deberse a un trastorno de la tiroides o de la hipófisis, diabetes sacarina (mellitus), tumores, gota, menopausia, ciertos fármacos o intoxicación por mercurio.
La hiperhidrosis también puede dividirse en hiperhidrosis palmoplantar (sudoración sintomática principalmente de las manos o los pies), gustativa, generalizada y focal.
Como alternativa, la hiperhidrosis puede clasificarse según la cantidad de piel afectada y sus posibles causas. En este enfoque, la sudoración excesiva en una zona mayor de 100 cm2 (16 pulgadas cuadradas) (hasta sudoración generalizada de todo el cuerpo) se diferencia de la sudoración que afecta solo a una zona pequeña.
La hiperhidrosis focal primaria se refiere a la sudoración excesiva que no está causada por otra afección médica, ni es un efecto secundario de los medicamentos. La sudoración excesiva es la afección médica. Este tipo de sudoración se produce en zonas muy específicas del cuerpo (descritas como zonas focales) y puede ser relativamente "simétrica", ya que tanto el lado izquierdo como el derecho del cuerpo se ven afectados de manera similar. Como se ha indicado anteriormente, las zonas focales más comunes son las manos, los pies, las axilas y la cabeza o la cara. La hiperhidrosis focal primaria a menudo comienza en la infancia o la adolescencia, especialmente hiperhidrosis de manos y pies. Cabe destacar que, aunque las personas con hiperhidrosis focal primaria tienen episodios de sudoración excesiva al menos una vez a la semana, por lo general, no experimentan sudoración excesiva mientras duermen. La hiperhidrosis focal primaria puede heredarse y muchos miembros de la misma familia pueden padecer esta afección.
Los síntomas asociados a la hiperhidrosis focal primaria incluyen uno o más, y en particular dos o más de: (i) el sudor es bilateral y relativamente simétrico, es decir, un sujeto suda la misma cantidad en ambos lados del cuerpo; (ii) el exceso de sudor dificulta las actividades diarias; (iii) se produce al menos un episodio a la semana; (iv) la aparición del exceso de sudor se produce antes de los 25 años; (v) antecedentes familiares positivos, concretamente otros miembros de la familia del sujeto padecen problemas de sudoración similares; y (vi) no hay exceso de sudoración cuando se duerme. Algunos dermatólogos creen que más del 90 por ciento de las personas que presentan sudoración excesiva serán diagnosticadas de hiperhidrosis primaria.
El otro tipo principal de hiperhidrosis se conoce como hiperhidrosis generalizada secundaria. Este tipo de sudoración excesiva se produce por otra afección médica o es un efecto secundario de un medicamento. A diferencia de la hiperhidrosis focal primaria, las personas con hiperhidrosis secundaria experimentan sudoración en zonas más grandes o en otras zonas del cuerpo, descritas como zonas generalizadas. Otra diferencia clave entre los dos tipos de hiperhidrosis es que las personas con hiperhidrosis generalizada secundaria a menudo pueden experimentar sus síntomas de sudoración mientras duermen. Con la hiperhidrosis secundaria, la sudoración excesiva generalmente comienza en la edad adulta, mientras que la hiperhidrosis primaria comienza en la infancia o la adolescencia. Encontrar un posible tratamiento para la sudoración excesiva secundaria a menudo implica determinar primero qué, en caso de que la hubiera, afección médica subyacente o medicación puede ser la raíz del problema. Las afecciones que producen hiperhidrosis secundaria incluyen: acromegalia, afecciones relacionadas con la ansiedad, cáncer, síndrome
carcinoide, ciertos medicamentos y sustancias adictivas, trastornos del control de la glucosa, cardiopatía, hipertiroidismo; neumopatía; menopausia; enfermedad de Parkinson; feocromocitoma; lesión de la médula espinal; ictus; y tuberculosis u otras infecciones.
El síntoma principal de la hiperhidrosis es la humedad. Es posible observar signos visibles de sudoración durante la visita al médico. También pueden usarse pruebas para diagnosticar una sudoración excesiva, incluyendo: (i) Prueba de yodo y almidón: se aplica una solución de yodo en la zona sudorosa; después de que se seque, se rocía almidón en la zona; la combinación de yodo y almidón se vuelve de color azul oscuro donde hay un exceso de sudor; y (ii) Prueba de papel: se coloca un papel especial en la zona afectada para absorber el sudor y después se pesa; cuanto más pesado sea, más sudor se ha acumulado.
Los tratamientos actuales pueden incluir:
Antitranspirantes: La sudoración excesiva puede controlarse con antitranspirantes fuertes, que tapan los conductos sudoríparos. Los productos que contienen de un 10% a un 20% de cloruro de aluminio hexahidratado son el tratamiento de primera línea para la sudoración de las axilas. A algunos pacientes se les puede recetar un producto que contenga una dosis más alta de cloruro de aluminio, que se aplica todas las noches sobre las zonas afectadas. Los antitranspirantes pueden causar irritación de la piel y grandes dosis de cloruro de aluminio pueden dañar la ropa.
Iontoforesis: Este procedimiento usa electricidad para desactivar temporalmente la glándula sudorípara. Es más eficaz para la sudoración de manos y pies. Se colocan las manos o los pies en agua y después se pasa una suave corriente eléctrica a través de ella. La electricidad aumenta gradualmente hasta que el paciente siente una ligera sensación de hormigueo. La terapia dura alrededor de 10 a 20 minutos y requiere varias sesiones. Los efectos secundarios incluyen agrietamiento de la piel y ampollas, aunque son poco habituales.
Botox: La toxina botulínica tipo A (Botox) se usa para tratar la sudoración intensa de las axilas. La toxina botulínica se inyecta en la axila para bloquear temporalmente los nervios que estimulan la sudoración. Los efectos secundarios incluyen dolor en el lugar de la inyección y síntomas gripales. El Botox, utilizado para la sudoración de las palmas de las manos, puede causar dolor intenso y cansancio leve, aunque temporal.
Simpatectomía torácica endoscópica (STE): En casos graves, cuando otros tratamientos no funcionan, se puede recomendar un procedimiento quirúrgico mínimamente invasivo denominado simpatectomía. El procedimiento desactiva la señal que le dice al cuerpo que sude excesivamente. Por lo general, se realiza en pacientes cuyas palmas de las manos sudan mucho más de lo normal. También puede utilizarse para tratar la sudoración extrema de la cara. La STE no funciona tan bien en personas con sudoración excesiva en las axilas.
Cirugía: Esta es una cirugía para extirpar las glándulas sudoríparas de las axilas. Los métodos utilizados incluyen láser, legrado (raspado), escisión (corte) o liposucción. Estos procedimientos se realizan con anestesia local.
Para tratar eficazmente la hiperhidrosis, se necesitan opciones alternativas, incluidos los medicamentos orales, con diferentes perfiles de seguridad, metabolismo, tolerabilidad y eficacia.
La mecamilamina (clorhidrato de N,2,3,3-tetrametilbiciclo[2.2.1] heptan-2-amina), se desarrolló y caracterizó en Merck & Co., Inc., como un bloqueador ganglionar con acciones hipotensivas clínicamente significativas (Stone et al., Chemistry and structure-activity relationships of mecamylamine and derivatives, J. Med. Pharm. Chem., 5(4):665-690, 1962). La mecamilamina se comercializó con la marca registrada Inversine®. Dependiendo de la convención de nomenclatura preferida, el nombre químico de la mecamilamina también puede ser N,2,3,3-tetrametilnorbornan-2-amina. La mecamilamina existe como una mezcla racémica de enantiómeros y puede obtenerse de acuerdo con los métodos y procesos descritos en la Patente de Estados Unidos N.° 5.986.142.
Las características únicas de la mecamilamina, incluida la eficacia oral para el tratamiento de la hipertensión, inicio rápido, acción de larga duración y absorción casi completa del tracto gastrointestinal, hizo del fármaco una alternativa más deseable a los bloqueadores ganglionares existentes en ese momento. La dosis diaria total promedio de Inversine® (clorhidrato de mecamilamina) utilizada para tratar la presión arterial alta fue de 25 mg, generalmente administrada en tres dosis divididas. El perfil de seguridad/tolerabilidad de la mecamilamina en seres humanos se ha establecido durante décadas de uso clínico como agente antihipertensivo. Las reacciones adversas más comunes al fármaco comercializado incluyen estreñimiento, mareos ortostáticos, retención urinaria y visión borrosa.
En la patente de Estados Unidos N.° 7.101.916 se proporciona una composición farmacéutica que incluye una cantidad terapéuticamente eficaz de exo-S-mecamilamina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, sustancialmente exenta de exo-R-mecamilamina, en combinación con un transportador farmacéuticamente aceptable, en donde la composición farmacéutica se caracteriza por un índice terapéutico global más alto que el de una composición farmacéutica sustancialmente similar que comprende exo-R-mecamilamina sustancialmente exenta de exo-S-mecamilamina. Las afecciones médicas que se desvelan en el mismo incluyen, pero sin limitación, la adicción a sustancias (que implican nicotina, cocaína, alcohol, anfetamina, opiáceos, otros psicoestimulantes y una combinación de los mismos), ayudar a dejar de fumar, tratar el aumento de peso asociado al abandono del hábito de fumar, hipertensión, crisis hipertensiva, herpes tipo I y II, Síndrome de Tourette y otros temblores, cáncer (tal como
cáncer de pulmón microcítico), perfil aterogénico, trastornos neuropsiquiátricos (tales como trastorno bipolar, depresión, trastorno de ansiedad, trastorno de pánico, esquizofrenia, trastornos por convulsiones, enfermedad de Parkinson y trastorno por déficit de atención e hiperactividad), síndrome de fatiga crónica, enfermedad de Crohn, disreflexia autonómica y trastornos intestinales espasmogénicos. La hiperhidrosis no se describe ni se desvela en la Patente de Estados Unidos N.° 7.101.916. La patente desvela que la exo-S-mecamilamina puede administrarse por vía intravenosa, intramuscular, transdérmica, intratecal, oral o mediante inyección en embolada. La dosificación de exo-S-mecamilamina para tratar las enfermedades identificadas se describe en un intervalo de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1000 mg, dependiendo de la forma de dosificación, y la exo-S-mecamilamina puede administrarse de una a cuatro veces al día. Los ejemplos incluyen una dosis de aproximadamente 2,5 mg al día para adultos con síndrome de Tourette resistente a fármacos y de 1 mg al día o inferior para un niño pequeño con TDAH leve.
La exo-S-mecamilamina y la exo-R-mecamilamina purificadas pueden obtenerse de acuerdo con los métodos comentados en la Patente de Estados Unidos N.° 7.101.916 y en las referencias citadas en la misma. La exo-S-mecamilamina también puede recibir el nombre de dexmecamilamina, S-mecamilamina, TC-5214 o (S)-N,2,3,3-tetrametilnorbornan-2-amina, e incluye una sal de la misma farmacéuticamente aceptable.
La dexmecamilamina es un fuerte inhibidor dependiente del uso del subtipo de receptor nicotínico a3 (por ejemplo, a3p2 y a3p4). Dichos receptores se expresan en el urotelio y regulan la contracción del músculo liso de la vejiga. (Beckel et al., Expression of functional nicotinic acetylcholine receptors in rat urinary bladder epithelial cells, Am. J. Physiol. Renal Physiol. 290:F103-110, 2006). Se realizó un estudio clínico para evaluar la seguridad, tolerabilidad y eficacia de la dexmecamilamina (TC-5214) para el tratamiento de la Vejiga Hiperactiva (VH). El estudio incluyó un período de exploración de tres o cinco semanas, seguido de un período de tratamiento de 12 semanas durante el cual los pacientes recibieron una de tres dosis de dexmecamilamina o de placebo dos veces al día, asignada al azar en una proporción de 2:1:1:1 (placebo, dosis baja, dosis media, dosis alta), con un período de seguimiento de dos semanas. En el período de tratamiento del estudio con doble ocultación, se asignó al azar un total de 768 sujetos con vejiga hiperactiva. El 28 de julio de 2014, Targacept arrojó resultados de primera línea del ensayo clínico de fase 2b de TC-5214 como un tratamiento para la vejiga hiperactiva (VH). En el ensayo, la dosis alta de TC-5214 demostró resultados mixtos en los criterios de valoración coprimarios al proporcionar una reducción estadísticamente significativa en la frecuencia de la micción (p=0,033) y una mejora que no alcanzó significación estadística en los episodios de incontinencia urinaria (p=0,379) durante 24 horas, después de 12 semanas de tratamiento. Como consecuencia de estos resultados, Targacept interrumpió el desarrollo adicional de TC-5214 en la VH. En este ensayo, TC-5214 se consideró como generalmente seguro y bien tolerado. En el grupo tratado con una dosis alta, hubo una tasa de estreñimiento del 15,1 % y una tasa de infección de las vías urinarias del 5,9 % corregida con placebo. Véase también, la solicitud PCT N.° PCT/US2013/030640, que se publicó como WO 2013/142162 A1.
Sin embargo, la dexmecamilamina, no se ha estudiado anteriormente en un modelo o estudio relacionado con la hiperhidrosis.
Sigue existiendo la necesidad de un tratamiento eficaz de la hiperhidrosis, con un enfoque específico hacia el alivio sintomático, que tenga un perfil de tolerabilidad y efectos secundarios mejorados. Debe tener en cuenta que en el documento US2013253067A1 se desvela el uso de dexmecamilamina, sustancialmente exenta de exo-R-mecamilamina, en el tratamiento de trastornos de la vejiga, incluyendo vejiga hiperactiva, y que Nabor B. de Moura Junior et al (The Annals of Thoracic Surgery, 20130201, vol. 95, no. 2, páginas 465-470) desvelan la expresión de acetilcolina y su receptor en ganglios simpáticos humanos en hiperhidrosis primaria.
Sumario de la invención
La invención reivindicada proporciona dexmecamilamina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, para su uso en un método de tratamiento de un sujeto con hiperhidrosis, en donde dicha dexmecamilamina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, está presente en una cantidad mayor o igual al 95 % en peso y la exo-R-mecamilamina está presente en una cantidad menor o igual al 5 % en peso.
Preferentemente, en dicho método, la administración de dexmecamilamina es suficiente para reducir la transpiración en relación con los valores de referencia en el sujeto con hiperhidrosis.
Preferentemente, en dicho método, la administración de dexmecamilamina es suficiente para influir en la sudoración en un paciente en al menos un lugar con un cambio en la EGEH de > 1, más preferentemente, suficiente para influir en la sudoración en un paciente en al menos dos lugares con un cambio en la EGEH de > 0,5 en cada uno de ellos. Los lugares pueden seleccionarse de región axilar, palmoplantar, cara/cuero cabelludo y regiones generalizadas.
Preferentemente, en dicho método, la administración de dexmecamilamina proporciona eficacia sin efectos secundarios significativos en un sujeto con hiperhidrosis.
Preferentemente, en dicho método, la administración oral de dexmecamilamina o de una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, es en una cantidad de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 2,0 mg, una vez
al día, preferentemente de aproximadamente 0,1 mg, una vez al día, de aproximadamente 0,2 mg, una vez al día, de aproximadamente 0,5 mg, una vez al día, de aproximadamente 1,0 mg, una vez al día o de aproximadamente 2,0 mg, una vez al día.
Preferentemente, en dicho método, la dexmecamilamina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, se administra por vía oral en forma de comprimido.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 ilustra que la hiperhidrosis primaria está asociada a un aumento de la actividad colinérgica simpática. La Figura 2 ilustra una medición de la fuerza de TC-5214 que aumenta al aumentar la frecuencia de descarga. La Figura 3 ilustra un sumario de etiologías de hiperhidrosis.
Las Figuras 4A y 4B ilustran los lugares de acción de TC-5214. La Figura 4A ilustra la inervación simpática (pre y posganglionar). La Figura 4B ilustra el lugar de acción de las glándulas sudoríparas.
La Figura 5 ilustra un contraste entre hiperhidrosis primaria y secundaria (contribución simpática y vasomotora). La Figura 6 ilustra la hiperactividad parasimpática y simpática en una población de pacientes con vejiga hiperactiva; lo que ilustra que los resultados observados en el estudio de la vejiga hiperactiva respaldan una hipótesis para su uso en la hiperhidrosis.
La Figura 7 ilustra un resultado teórico en la vejiga hiperactiva y la hiperhidrosis basado en la contribución de la inervación simpática y parasimpática a la vejiga e inervación del simpático, únicamente, a las glándulas sudoríparas; lo que ilustra de nuevo que los resultados observados en el estudio de la vejiga hiperactiva respaldan una hipótesis para su uso en la hiperhidrosis.
La Figura 8 es una escala de gravedad de la enfermedad de hiperhidrosis (EGEH) de la Internationa1Hyperhidrosis Society, con referencia a la publicación: A Comprehensive Approach to the Recognition, Diagnosis, and Severity-Based Treatment of Focal Hyperhidrosis: Recommendations of the Canadian Hyperhidrosis Advisory Committee, Dermatologic Surgery, agosto de 2007, páginas 908-923.
La Figura 9 es una tabla sumario que ilustra los beneficios de un enfoque sistémico con dexmecamilamina oral sobre los enfoques estándar en la atención de pacientes con hiperhidrosis.
Descripción detallada de la invención
La dexmecamilamina es un modulador selectivo del canal del receptor nicotínico de acetilcolina (nAChR, siglas del inglés nicotinic acetylcholine receptor). Aunque aún se están investigando las dianas moleculares exactas asociadas a los efectos sobre la vejiga, la dexmecamilamina interacciona funcionalmente con los receptores nicotínicos a4p2, a3p2 y a3p4 y las interacciones conocidas de la dexmecamilamina con los receptores nicotínicos que contienen a3, sugieren que es probable que resulte ser beneficiosa en el tratamiento de la VH. Se han realizado estudios no clínicos con dexmecamilamina para evaluar el posible tratamiento en la VH y se están proponiendo estudios clínicos que utilizan dexmecamilamina para tratar la Vh .
Ahora se ha descubierto que, como la dexmecamilamina se excreta casi sin cambios en la orina, la dexmecamilamina alcanza concentraciones más altas en la orina en comparación con el plasma. El diferencial de exposición da como resultado la capacidad de la dexmecamilamina para dirigirse a los receptores nicotínicos locales en el urotelio que influyen en la frecuencia de contracción de la vejiga al tiempo que limita los efectos secundarios sistémicos. Como consecuencia, la posibilidad de que con la dexmecamilamina se trate la VH a través de su acción sobre los nAChR en el urotelio de la vejiga, justifica una investigación adicional.
Más recientemente, la dexmecamilamina se evaluó como terapia adyuvante en el tratamiento del trastorno depresivo mayor (TDM) en un gran programa internacional de depresión de fase 3. Aunque la dexmecamilamina no demostró su eficacia en el tratamiento de la depresión, el compuesto demostró ser bien tolerado en dosis hasta, e incluyendo, la dosis máxima evaluada, 4 mg dos veces al día (2VD). Más de 2400 sujetos han recibido dexmecamilamina en estudios con doble ocultación o sin enmascaramiento.
No se han realizado estudios de seguridad usando dexmecamilamina en la VH. Se han realizado y completado estudios clínicos de fase 2 y fase 3 con dexmecamilamina en el trastorno depresivo mayor (TDM). En estos estudios, la dexmecamilamina fue generalmente segura y bien tolerada. Brevemente, en los estudios de fase 3 de dosis fija en TDM, a dosis de 2 mg 2VD (las dosis máximas que se estudian en el estudio sobre la VH), los acontecimientos adversos más frecuentes que surgieron durante el tratamiento que se notificaron con más de un 2 % de frecuencia en el grupo tratado con dexmecamilamina en comparación con el grupo tratado con placebo fueron: estreñimiento (dexmecamilamina al 15,2 % frente a placebo al 3,8 %); y xerostomía (dexmecamilamina al 7,0 % frente a placebo al 1,3 %). No hubo diferencias dignas de mención en ninguna de las mediciones de las constantes vitales, mediciones de laboratorio de sangre u orina, intervalos de conducción del ECG o tendencias suicidas. En estos estudios de dosis fija, los acontecimientos adversos que surgieron con el tratamiento que se notificaron para dosis inferiores a 2 mg 2VD son similares a los del placebo.
Estudios preclínicos adicionales sobre la mecamilamina y sus estereoisómeros, han demostrado que la dexmecamilamina proporciona un perfil de seguridad superior sobre la mecamilamina y su isómero R (véase la patente
de Estados Unidos N.° 7,101,916), pero anteriormente no se han publicado estudios preclínicos o clínicos en los que se utilice la dexmecamilamina para el tratamiento de la VH o para evaluar el perfil de seguridad y eficacia para la indicación de la VH. Los estudios preclínicos in vivo en modelos de rata descritos en el presente documento respaldan la seguridad y eficacia del uso de dexmecamilamina, sustancialmente exenta de exo-R-mecamilamina, para tratar la VH en seres humanos con un perfil favorable de efectos secundarios. En resumen, es inesperado que la administración de dosis sistémicas relativamente bajas de dexmecamilamina, sustancialmente exenta de exo-R-mecamilamina, en pacientes humanos, de como resultado un tratamiento seguro y eficaz de la VH.
A menos que se indique otra cosa, se pretende que los siguientes términos y expresiones que se usan en el presente documento tengan los siguientes significados. El hecho de que un término o expresión particular no se defina de forma específica, no debería correlacionarse con indefinición o falta de claridad, sino que los términos del presente documento se utilizan conforme a su significado habitual. Cuando en el presente documento se utilizan marcas registradas, los solicitantes pretenden incluir independientemente el producto de marca registrada y el principio (o principios) farmacéutico activo del producto de marca registrada.
Como referencia en el presente documento, la "dexmecamilamina sustancialmente exenta de exo-R-mecamilamina" incluye (según la invención reivindicada) dexmecamilamina en cantidades mayores o iguales al 95 % en peso y exo-R-mecamilamina al 5 % o inferior en peso. Más preferentemente, la "dexmecamilamina sustancialmente exenta de exo-R-mecamilamina" incluye dexmecamilamina en cantidades mayores o iguales al 98 % en peso y exo-R-mecamilamina al 2 % o inferior en peso. Más preferentemente, la "dexmecamilamina sustancialmente exenta de exo-R-mecamilamina" incluye dexmecamilamina en cantidades mayores o iguales al 99 % en peso y exo-R-mecamilamina al 1 % o inferior en peso. Incluso más preferentemente, la "dexmecamilamina sustancialmente exenta de exo-R-mecamilamina" incluye exo-S-mecamilamina en cantidades mayores o iguales al 99,5 % en peso y exo-R-mecamilamina al 0,5 % o inferior en peso. Lo más preferentemente, la "dexmecamilamina sustancialmente exenta de exo-R-mecamilamina" incluye exo-s-mecamilamina en cantidades mayores o iguales al 99,7 % en peso y exo-R-mecamilamina al 0,3 % o inferior en peso.
Como se utiliza en el presente documento, la expresión "farmacéuticamente aceptable" se refiere a uno o más transportadores, uno o más diluyentes, uno o más excipientes o formas salinas del compuesto de la presente invención, que sean compatibles con los otros ingredientes de la formulación y que no sean perjudiciales para el receptor de la composición farmacéutica.
Como se utiliza en el presente documento, la expresión "composición farmacéutica" se refiere al compuesto de la presente invención opcionalmente en combinación con uno o más transportadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas presentan preferentemente un grado de estabilidad a las condiciones ambientales para hacerlas adecuadas con fines de fabricación y comercialización.
Como se utiliza en el presente documento, las expresiones "cantidad eficaz", "cantidad terapéuticamente eficaz" y "dosis eficaz", se refieren a una cantidad del compuesto de la presente invención suficiente para provocar los efectos farmacológicos o terapéuticos deseados, dando así como resultado un tratamiento eficaz de la hiperhidrosis.
El tratamiento de la hiperhidrosis puede manifestarse retrasando o previniendo la aparición o progresión del trastorno, así como la aparición o progresión de los síntomas asociados al trastorno. El tratamiento de la hiperhidrosis también puede manifestarse por una disminución o eliminación de los síntomas, inversión de la progresión del trastorno, así como cualquier otra contribución al bienestar del paciente.
La administración de dexmecamilamina, sustancialmente exenta de exo-R-mecamilamina, puede eliminar, mejorar, reducir, aliviar o tratar uno o más síntomas de hiperhidrosis.
Como criterios de valoración primaria o secundaria se utilizan dos instrumentos: la EGEH (escala de gravedad de la enfermedad de hiperhidrosis, Figura 8); puntuación de 4 a 1) y el método gravimétrico (papel para absorber el sudor y pesado). A menudo, se utilizan en conjunto y relacionados. En definitiva, la opinión subjetiva del paciente es el centro, como se observa en la revisión de la puntuación de la EGEH de la Figura 8. El grado de inhibición del sudor es importante, pero también es un factor importante el número de lugares afectados.
Como se ilustra en la Figura 9, el tratamiento de referencia actual para los pacientes con hiperhidrosis que afecta a la sudoración en un solo lugar (por ejemplo, región axilar), tiene efectos secundarios importantes (por ejemplo, el uso extraoficial de un antimuscarínico para la xerostomía), y la mayor parte, si no todos, de los tratamientos que reducen la sudoración en un lugar, inducen un aumento compensatorio en otras regiones. Esto es cierto incluso para cirugías como la simpatectomía, que seca totalmente una región y tiene diversos problemas distintos.
Se cree que el uso de dexmecamilamina una vez al día en una dosis oral de 0,1 a 2 mg, muestra un cambio significativo en la EGEH en >2 lugares, respaldando por tanto el tratamiento de la hiperhidrosis primaria general. En cuanto a una medida de eficacia, se necesita eficacia en un lugar específico con un cambio en la EGEH de >1. Si hay más de un lugar afectado, entonces un cambio de 0,5 sería clínicamente significativo.
Se cree que el uso de TC-5214 proporciona disponibilidad sistémica de TC-5214 (a diferencia, por ejemplo, del tratamiento con Botox®, que debe inyectarse, por lo que solo se dirige a las regiones axilares).
La dosis eficaz para la hiperhidrosis puede variar, dependiendo de factores tales como el estado del paciente, la gravedad de los síntomas del trastorno y la forma en la que se administra la composición farmacéutica. Para administrarse en una dosis eficaz, los compuestos pueden administrarse en una cantidad tan baja como de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 4 mg; en determinadas realizaciones, de aproximadamente 0,1 mg a 2 mg; en determinadas realizaciones, de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 2 mg. Por tanto, una dosis eficaz normalmente representa la cantidad que puede administrarse como una sola dosis o como una o más dosis que pueden administrarse durante un período de 24 horas. En determinadas realizaciones de la presente invención, una dosis eficaz es de aproximadamente 0,25 mg, 0,5 mg, de aproximadamente 1 mg o de aproximadamente 2 mg, como equivalentes de base libre, una vez al día, por vía oral.
En determinadas realizaciones, una o más de las concentraciones de dosificación pueden incluir 5,4 mg opcionales de Opadry® 03B 150008 Red por comprimido para una capa de película no funcional.
La presente invención incluye una sal o un solvato de los compuestos descritos en el presente documento, incluyendo combinaciones de los mismos, tales como un solvato de una sal. Los compuestos pueden existir en formas solvatadas, por ejemplo, hidratadas, así como no solvatadas, y la presente invención incluye todas estas formas. Las sales de la presente invención son sales farmacéuticamente aceptables. Las sales incluidas en la expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a sales no tóxicas de los compuestos de esta invención. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables adecuadas, incluyen sales de adición de ácidos inorgánicos, tales como cloruro, bromuro, sulfato, fosfato y nitrato; sales de adición de ácidos orgánicos, tales como acetato, galactarato, propionato, succinato, lactato, glicolato, malato, tartrato, citrato, maleato, fumarato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato y ascorbato; sales con aminoácidos ácidos, tales como aspartato y glutamato; sales de metales alcalinos, tales como sal de sodio y sal de potasio; sales de metales alcalinotérreos, tales como sal de magnesio y sal de calcio; sal de amonio; sales básicas orgánicas, tales como sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de diciclohexilamina y sal de N,N'-dibenciletilenediamina; y sales con aminoácidos básicos, tales como sal de lisina y sal de arginina. En algunos casos, las sales pueden ser hidratos o solvatos de etanol. En determinadas realizaciones, el clorhidrato de S-mecamilamina es una forma salina preferencial.
Aunque es posible administrar el compuesto de la presente invención en forma de un producto químico activo a granel, se prefiere administrar el compuesto en forma de composición o formulación farmacéutica, incluyendo composiciones farmacéuticas que comprenden dexmecamilamina y/o sales de la misma farmacéuticamente aceptables y uno o más transportadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. También se describe un proceso para la preparación de una composición farmacéutica que incluye mezclar dexmecamilamina y/o sales de la misma farmacéuticamente aceptables, con uno o más transportadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
La forma en la que se administra el compuesto de la presente invención puede variar. El compuesto de la presente invención se administra preferentemente por vía oral. Las composiciones farmacéuticas preferidas para la administración oral incluyen comprimidos, cápsulas, comprimidos oblongos, jarabes, soluciones y suspensiones.
Preferentemente, una composición farmacéutica oral incluye aproximadamente 0,6 mg de clorhidrato de S-mecamilamina; aproximadamente 6,1 mg de celulosa microcristalina, grado I; aproximadamente 102,5 mg de celulosa microcristalina, grado II; aproximadamente 6,0 mg de hidroxipropilcelulosa; aproximadamente 3,6 mg de croscarmelosa sódica; aproximadamente 0,6 mg de dióxido de silicio coloidal; y aproximadamente 0,6 mg de magnesio.
Preferentemente, una composición farmacéutica incluye aproximadamente 1,2 mg de clorhidrato de S-mecamilamina; aproximadamente 12,2 mg de celulosa microcristalina, grado I; aproximadamente 95,8 mg de celulosa microcristalina, grado II; aproximadamente 6,0 mg de hidroxipropilcelulosa; aproximadamente 3,6 mg de croscarmelosa sódica; aproximadamente 0,6 mg de dióxido de silicio coloidal; y aproximadamente 0,6 mg de magnesio.
Preferentemente, una composición farmacéutica incluye aproximadamente 2,4 mg de clorhidrato de S-mecamilamina; aproximadamente 24,4 mg de celulosa microcristalina, grado I; aproximadamente 82,4 mg de celulosa microcristalina, grado II; aproximadamente 6,0 mg de hidroxipropilcelulosa; aproximadamente 3,6 mg de croscarmelosa sódica; aproximadamente 0,6 mg de dióxido de silicio coloidal; y aproximadamente 0,6 mg de magnesio.
Preferentemente, la fabricación incluye mezclar y tamizar los excipientes de la manera que se conoce en la técnica.
Las composiciones farmacéuticas también pueden administrarse mediante inyección, concretamente, por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea, intraperitoneal, intraarterial, intratecal e intracerebroventricular. La administración intravenosa es un método de inyección preferido. Los transportadores adecuados para inyección son bien conocidos por los expertos en la técnica e incluyen soluciones de dextrosa al 5 %, solución salina y solución salina tamponada con fosfato.
Las formulaciones también pueden administrarse usando otros medios, por ejemplo, administración rectal. Los expertos en la materia conocen bien formulaciones útiles para administración rectal, tales como supositorios. Los compuestos también pueden administrarse por inhalación, por ejemplo, en forma de un aerosol; por vía tópica, tal como, en forma de loción; por vía transdérmica, tal como, usando un parche transdérmico (por ejemplo, usando tecnología que está disponible comercialmente en Novartis y Alza Corporation), por inyección de polvo, o por absorción bucal, sublingual o intranasal.
Las composiciones farmacéuticas pueden formularse en forma de dosis unitaria o en dosis múltiples o subunitarias. Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse a un paciente o sujeto, tal como un animal de sangre caliente, por ejemplo, un mamífero, tal como un ratón, rata, gato, conejo, perro, cerdo, vaca o mono; pero ventajosamente se administras a un ser humano. Además, la hora del día (por ejemplo, por la mañana, por la noche, antes de acostarse) y el número de veces al día (por ejemplo, una vez al día, dos veces al día) en que la composición farmacéutica se administra, puede variar.
Ejemplos
Ejemplo 1: TC-5214 (de 0,1 a 2 mg UNA VEZ al día) para la mejora de los síntomas asociados a Hiperhidrosis Primaria
La hiperhidrosis es una afección médica con glándulas sudoríparas hiperactivas y la hiperhidrosis primaria (la indicación diana) se refiere a la sudoración excesiva no causada por otra afección médica o medicamentos (hiperhidrosis secundaria). TC-5214 puede inhibir las fibras colinérgicas simpáticas hiperactivas que inervan las glándulas sudoríparas asociadas a hiperhidrosis primaria. La eficacia de la administración oral de TC-5124, puede encontrarse entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 2 mg, una vez al día.
TC-5214 tiene potencial para el tratamiento sintomático de la hiperhidrosis primaria por varias razones, entre las que se incluyen (1) la hiperhidrosis primaria se asocia a un aumento de la actividad colinérgica simpática (la única entrada a las glándulas sudoríparas); (2) la fuerza de TC-5214 aumenta con el aumento de la frecuencia de descarga; (3) la hiperhidrosis primaria tiene cambios vasomotores minoritarios, caso de haberlos; (4) la actividad simpática disminuye por la noche en la hiperhidrosis primaria (pero no en la hiperhidrosis secundaria cuando se agrava) y la inhibición dependiente del uso de TC-5214 también disminuirá por la noche; (5) la reducción de las respuestas muscarínicas en la glándula sudorípara debería conducir a una disminución de la producción de acetilcolina (es decir, inhibición simpática); y (6) inhibición de los receptores nicotínicos presentes en las glándulas sudoríparas, concretamente inhibición local. Una vez al día, se probará la administración de dosis bajas (de 0,1 a 2 mg) para el tratamiento de la hiperhidrosis primaria.
Como se ilustra en la Figura 1, una hipótesis establece que las fibras colinérgicas simpáticas hiperactivas que inervan las glándulas sudoríparas y los receptores diana en las glándulas sudoríparas pueden inhibirse a dosis bajas (entre aproximadamente 0,1 y 2 mg al día). Se cree que esto se debe, en parte, al hecho de que la fuerza de TC-5214 aumentará con la frecuencia debido a su lenta cinética de disociación. Véase la Figura 2, que ilustra un desplazamiento de 10 veces hacia la izquierda con un aumento de la frecuencia. Por lo tanto, se cree que el intervalo de dosis eficaz está entre 0,1 y 1 mg; con una dosis máxima de 2 mg una vez al día, ya que la actividad simpática disminuye por la noche en la hiperhidrosis primaria.
En la Figura 2 se muestran respuestas a dosis para la inhibición de las actividades simpáticas a baja frecuencia (1 Hz en color negro/círculo) y a altas frecuencias (10 Hz en color rojo/triángulo). La fuerza de TC-5214 se desplaza hacia la izquierda (curva de color rojo/triangulo) reduciendo así la sudoración debida al simpático hiperactivo, pero permanece demasiado baja para inducir la inhibición de los efectos secundarios parasimpáticos y asociados, incluyendo retención urinaria y estreñimiento.
Como se muestra en la Figura 3, la hiperhidrosis tiene varias etiologías. Para la hiperhidrosis primaria, TC-5214 puede inhibir fuertemente la inervación hiperactiva, impactando así en las fibras colinérgicas simpáticas, sin contribución de efectos vasomotores. La hiperhidrosis primaria es susceptible de una dosificación diaria de TC-5214 (de 0,1 a 2 mg).
Como se muestra en las Figuras 4A y 4B, las glándulas sudoríparas se expresan en todo el cuerpo. A diferencia de otras dianas del sistema nervioso autónomo, las glándulas sudoríparas están inervadas solo a través de fibras "colinérgicas" simpáticas (es decir, libera acetilcolina de las terminales preganglionares y posganglionares). Los receptores nicotínicos (a3p4) desempeñan un papel central en esta ruta a través de la rápida activación de las fibras en la liberación de ACh, las dianas posganglionares de ACh en las glándulas sudoríparas (receptores nicotínicos a3p4 y muscarínicos M3 y M4).
TC-5214 se probará para determinar si existe un efecto terapéutico para inhibir fuertemente las fibras simpáticas hiperactivas en la hiperhidrosis primaria, y también disminuir la acetilcolina liberada (un componente muscarínico postsináptico) e inhibir los receptores nicotínicos ganglionares expresados en las glándulas sudoríparas (a3p4 ).
Una vez al día, la dosificación con TC-5214 en seres humanos (de 0,1 a 2 mg) puede inhibir la inervación simpática hiperactiva sensible a TC-5214 de la glándula sudorípara (histogramas de color azul en la Figura 5; la magnitud de los efectos se muestra como flechas de color negro) sin efectos sobre los cambios vasomotores (histogramas de color rojo en la Figura 5; la magnitud de los efectos se muestra como flechas de color morado hacia arriba), lo que da como resultado una disminución de la sudoración.
También se plantea la hipótesis de que concentraciones más altas aumenten los cambios vasomotores, que ya están perturbados en la hiperhidrosis secundaria), que pueden no tener ningún efecto o incluso agravar la hiperhidrosis secundaria (por ejemplo, menopausia, ISRS (inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina) y otras causas secundarias). Se cree que TC-5214 mejora la hiperhidrosis primaria en dosis bajas (de 0,1 a 2 mg una vez al día).
Ejemplo 2: Contraste entre hiperhidrosis primaria y vejiga hiperactiva (ejemplo comparativo)
Como se ha indicado anteriormente en el presente documento, se realizó un estudio clínico para evaluar la seguridad, tolerabilidad y eficacia de la dexmecamilamina (TC-5214) para el tratamiento de la Vejiga Hiperactiva (VH). El estudio incluyó un período de exploración de tres o cinco semanas, seguido de un período de tratamiento de 12 semanas durante el cual los pacientes recibieron una de tres dosis de dexmecamilamina o de placebo dos veces al día, asignada al azar en una proporción de 2:1:1:1 (placebo, dosis baja, dosis media, dosis alta), con un período de seguimiento de dos semanas. En el período de tratamiento del estudio con doble ocultación, se asignó al azar un total de 768 sujetos con vejiga hiperactiva. En el ensayo, después de 12 semanas de tratamiento, la dosis alta de TC-5214 demostró resultados mixtos en los criterios de valoración primarios conjuntos (coprimarios) al proporcionar una reducción estadísticamente significativa en la frecuencia de la micción (p=0,033) y una mejora que no alcanzó una significación estadística en los episodios de incontinencia urinaria (p=0,379) durante 24 horas. Como consecuencia de estos resultados, Targacept interrumpió el desarrollo adicional de TC-5214 en la VH. En este ensayo, TC- 5214 se consideró como generalmente seguro y bien tolerado. En el grupo tratado con una dosis alta, hubo una tasa de estreñimiento del 15,1 % y una tasa de infección de las vías urinarias del 5,9 % corregida con placebo. Véase también, la solicitud PCT N.° PCT/US2013/030640, que se publicó como WO 2013/142162 A1.
El análisis de densidad espectral de pacientes con VH muestra un aumento marcador en las frecuencias de descarga de las fibras simpáticas y parasimpáticas en la VH; dos sistemas que son antagónicos en la regulación de la vejiga que dan como resultado la relajación y contracción, respectivamente. Véase la Figura 6. Como se ilustra, la inhibición de las fibras simpáticas hiperactivas (que no se desea en la VH) tendrá un efecto perjudicial, pero la inhibición de la fibras parasimpáticas hiperactivas a concentraciones ligeramente más altas que las necesarias para la inhibición simpática darán como resultado la inhibición de la señalización aferente.
El efecto neto será evidente solo a dosis en las que la inhibición parasimpática comience a compensar el impacto negativo de la inhibición simpática. Por tanto, en la hiperhidrosis primaria, solo el sistema más sensible está operativo sin ser contrarrestado por un sistema antagonista (es decir, ausencia de señalización parasimpática, que disminuye la sudoración).
Como se ilustra en la Figura 7, un resultado teórico que compara la VH y la hiperhidrosis respalda la falta de eficacia en la VH para respaldar una posible mejora en la hiperhidrosis; es decir, que la inervación simpática y parasimpática se produce en la vejiga y la inervación simpática se produce solo en las glándulas sudoríparas. En otras palabras, la inervación simpática tiene una contribución débil a la relajación y es ligeramente más sensible a TC-5214 que el sistema parasimpático, que tiene una fuerte contribución a la contracción de la vejiga. Para la VH, los efectos están mediados a través del control de 2 rutas hiperactivas antagonistas: la ruta simpática, que es más sensible a TC-5214, pero menos poderosa que la ruta parasimpática. Las dosis más bajas de TC-5214 deberían tener efectos contrarrestantes y la inhibición progresiva de la ruta parasimpática hiperactiva inclina la balanza hacia la relajación, pero tiene un coste, concretamente, estreñimiento e infección urinaria entre los efectos secundarios. Sin embargo, para la hiperhidrosis primaria, hay una ruta hiperactiva, la ruta simpática, que es sensible a TC-5214.
Ejemplo 3
Las respuestas farmacológicas específicas observadas pueden variar según y dependiendo del compuesto activo particular, incluyendo una forma de sal particular, seleccionado o de si hay transportadores farmacéuticos, así como del tipo de formulación y del modo de administración empleados, y dichas variaciones o diferencias esperadas en los resultados se contemplan de acuerdo con la práctica de la presente invención.
Claims (15)
1. Dexmecamilamina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, para su uso en un método de tratamiento de un sujeto con hiperhidrosis, en donde dicha dexmecamilamina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, está presente en una cantidad mayor o igual al 95 % en peso y la exo-R-mecamilamina está presente en una cantidad menor o igual al 5 % en peso.
2. Dexmecamilamina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, para su uso según la reivindicación 1, en donde dicho método comprende la administración oral de dicha dexmecamilamina o de una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, en una cantidad de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 2,0 mg una vez al día.
3. Dexmecamilamina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, para su uso según la reivindicación 2, donde en dicho método, la dexmecamilamina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, se administra por vía oral en una cantidad de aproximadamente 0,2 mg una vez al día.
4. Dexmecamilamina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, para su uso según la reivindicación 2, donde en dicho método, la dexmecamilamina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, se administra por vía oral en una cantidad de aproximadamente 0,5 mg una vez al día.
5. Dexmecamilamina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, para su uso según la reivindicación 2, donde en dicho método, la dexmecamilamina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, se administra por vía oral en una cantidad de aproximadamente 1,0 mg una vez al día.
6. Dexmecamilamina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, para su uso según la reivindicación 2, donde en dicho método, la dexmecamilamina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, se administra por vía oral en una cantidad de aproximadamente 2,0 mg una vez al día.
7. Dexmecamilamina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, para su uso según la reivindicación 1 o 2, donde en dicho método, la dexmecamilamina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, se administra por vía oral en forma de comprimido.
8. Dexmecamilamina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, para su uso según la reivindicación 1 o 2, en donde dicho método es suficiente para influir en la sudoración en un paciente en al menos un lugar con un cambio en la escala de gravedad de la enfermedad de hiperhidrosis (EGEH) de > 1.
9. Dexmecamilamina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, para su uso según la reivindicación 8, en donde dicho método es suficiente para influir en la sudoración en un paciente en al menos dos lugares con un cambio en la EGEH de > 0,5, en cada lugar.
10. Dexmecamilamina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, para su uso según la reivindicación 8 o 9, donde el lugar se selecciona de región axilar, palmoplantar, cara/cuero cabelludo, o de una región generalizada.
11. Dexmecamilamina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, para su uso de según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde la hiperhidrosis es hiperhidrosis primaria.
12. Dexmecamilamina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, para su uso de según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el sujeto es un ser humano.
13. Dexmecamilamina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, para su uso según la reivindicación 1, donde en dicho método, la dexmecamilamina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, se administra en una cantidad de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 4,0 mg.
14. Dexmecamilamina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, para su uso según la reivindicación 1, donde en dicho método, la dexmecamilamina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, se administra como una sola dosis.
15. Dexmecamilamina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, para su uso según la reivindicación 1, donde en dicho método, la dexmecamilamina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, se administra como una o más dosis durante un período de 24 horas.
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