CN106999449B - 用于治疗多汗症的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及右旋美卡拉明和基本上不含外型‑R‑美卡拉明的右旋美卡拉明在治疗多汗症中的用途。

Description

用于治疗多汗症的方法

相关申请的交叉参考

本申请要求享有2014年8月22日提交的编号为62/040,477的美国临时申请的优先权，将该临时申请的内容以引用的方式并入本申请。

发明领域

本发明涉及外型-S-美卡拉明和外型-S-美卡拉明在医学治疗中的用途。

发明背景

多汗症是一种特征在于出汗或排汗异常增加、超过了调节体温所需量的病症。从心理、情绪和社交角度来看，多汗症与显著品质的生活负担相关。因此，将它称作“沉默障碍”。多汗症是人过度和不可预期地出汗的医学病症。具有多汗症的人甚至可以在温度凉爽或在他们休息时出汗。估计数字显示至少3％的全球人群患有多汗症(也称作过量出汗、过度排汗或大量出汗)，即至少约2亿1千1百万人。

多汗症可以是全身性的或局限于身体的特定部位。由于汗腺相对高度集中，手、足、腋部和腹股沟部位是排汗最活跃的部位。当过量出汗为局部化时(例如，手掌、足底、面部、腋下、头皮)，将其称为原发性或病灶性多汗症。全身性或继发性多汗症通常牵涉整个身体且是潜在病症的结果。

多汗症还可以根据发作(先天性或获得性)来分类。发现病灶性多汗症在青春期甚或在此之前开始，且似乎作为常染色体显性遗传性状被遗传。原发性或病灶性多汗症必须与继发性多汗症相区别，继发性多汗症可以在一生的任意点开始。后一形式可以由甲状腺或垂体腺的障碍、糖尿病、肿瘤、痛风、绝经、一些药物或汞中毒引起。

多汗症还可以被分成掌跖性多汗症(主要是手或足的症状性出汗)、味觉性多汗症、全身性多汗症和病灶性多汗症。

或者，多汗症可以根据受影响的皮肤的量及其可能的原因来分类。在这种方法中，面积大于100平方厘米(16平方英寸)的过量出汗(至多整个身体全身性出汗)不同于仅影响小面积的出汗。

原发病灶性多汗症是指既非由另一种医学病症导致的过量出汗，也不是药物的副作用的过量出汗。过量出汗是一种医学病症。这种类型的出汗发生在身体的非常特定的部位上(将其描述为病灶部位)并且可以是相对“对称的”，因为身体的左侧和右侧都类似地受影响。如上所述，最常见的病灶性部位是手、足、腋下和头或面部。原发病灶性多汗症通常开始于儿童期或青春期，尤其是手和足的多汗症。令人感兴趣地是，尽管具有原发病灶性多汗症的人具有1周至少1次的过量出汗发作，但是他们通常在睡眠时不会经历过量出汗。原发病灶性多汗症可以是遗传性的，并且同一家族的许多成员都可能患有该病症。

与原发病灶性多汗症相关的症状包括如下症状中的一种或多种，特别是两种或更多种：(i)汗液是双侧的和相对对称的，意指患者在身体的两侧出同样量的汗；(ii)过量出汗损害日常活动；(iii)1周至少发作1次；(iv)过量出汗发作早于25岁；(v)阳性家族史，即患者家族的其他成员患有类似的出汗问题；以及(vi)睡眠时无过量出汗。一些皮肤病学家认为90％以上的存在过量出汗的人将被诊断为原发性多汗症。

另一种主要类型的多汗症称为继发全身性多汗症。这种类型的过量出汗由另一种医学病症导致或为药物的副作用。不同于具有原发病灶性多汗症的人，具有继发性多汗症的人经历在身体的较大部位或其它部位出汗，将其描述为全身性部位。上述两种类型的多汗症之间的另一个关键区别在于具有继发全身性多汗症的人通常可能在睡眠时经历其出汗症状。对于继发性多汗症，过量出汗通常开始于成人期，而原发性多汗症开始于儿童期或青春期。发现用于治疗继发性过量出汗的潜在治疗方法通常包括首先确定何种(如果有的话)潜在的医学病症或药物可能是问题的根源。导致继发性多汗症的病症包括：类肢端肥大症、焦虑症、癌症、类癌综合征、滥用某些药物和物质、葡萄糖控制障碍、心脏病、甲状腺功能亢进症；肺病；绝经；帕金森病；嗜铬细胞瘤；脊髓损伤；中风；以及结核或其它感染。

多汗症的主要症状是潮湿。在医生出诊过程中可以注意到出汗的可见征兆。试验也可以用于诊断过量出汗，包括：(i)淀粉-碘试验：将碘溶液涂布于出汗部位；在其干燥后，将淀粉撒布在该部位上；无论哪里有过量的汗液，淀粉-碘组合都变成深蓝色；以及(ii)试纸试验：将特殊的纸置于受影响的部位上以吸收汗液，且然后称重；越重，则越多汗液被累积。

目前的治疗可以包括：

止汗剂：可以使用强止汗剂控制过量出汗，其可阻塞汗腺管。包含10％～20％的六水氯化铝的产品是用于液下出汗的一线治疗。可以给一些患者开处包含更高剂量的氯化铝的产品，将其每夜涂布于受影响的部位上。止汗剂可以导致皮肤刺激，且大剂量的氯化铝可能损害衣服。

离子电透疗法：这种方法使用电流短暂地关闭汗腺。它对于手和足的出汗是最有效的。使手或足浸入水且然后使温和的电流通过它。逐步增加电流，直到患者感觉到轻度刺痛感。该疗法持续约10～20分钟且需要几个期限。副作用包括皮肤开裂和水疱，不过很少见。

保妥适(Botox)：A型肉毒毒素(保妥适)用于治疗严重腋下出汗。将肉毒毒素注入腋下以便短暂地阻断刺激出汗的神经。副作用包括注射部位疼痛和流感样症状。用于手掌出汗的保妥适可以导致轻度但短暂的虚弱和强烈疼痛。

内镜胸部交感神经切除术(ETS)：在严重情况中，当其它治疗不起作用时，可以推荐最低限度侵入性外科手术(其称为交感神经切除术)。该手术切断命令身体过量出汗的信号。通常对手掌出汗远重于正常情况的患者进行该手术。它还可以用于治疗面部的极度出汗。ETS对于具有过量腋部出汗的患者同样不起作用。

手术：这是除去腋部中的汗腺的手术。所用的方法包括激光、刮除术(刮术)、切除(切下)或抽脂法。这些手术操作使用局部麻醉进行。

需要具有不同的安全性、代谢特性、耐受性和功效特性的可替代的选项，包括口服药物，以便有效地治疗多汗症。

默克公司(Merck&Co.，Inc.)开发和表征了美卡拉明(N,2,3,3-四甲基双环[2.2.1]庚烷-2-胺盐酸盐)，其为神经节阻断剂，具有临床显著的降血压作用(Stone等人，Chemistry and structure-activity relationships of mecamylamine andderivatives，J.Med.Pharm.Chem.，5(4)：665-690，1962)。美卡拉明以商品名

销售。根据优选的命名惯例，美卡拉明的化学名称也可以是N,2,3,3-四甲基降莰烷-2-胺。美卡拉明作为对映体的外消旋混合物存在，并且可以根据美国专利No.5,986,142中所述的方法和工艺得到，因其教导有关生产美卡拉明的方法通过参考将该文献并入本申请。

美卡拉明的独特特征(包括用于治疗高血压的口服功效、快速起效、长效作用和从胃肠道接近完全吸收)使得该药物成为当时存在的神经节阻滞剂的更符合需求的替代产品。用于治疗高血压的

(盐酸美卡拉明)的平均总日剂量为25毫克，通常分3个剂量施用。美卡拉明在人类中的安全性/耐受性已经在作为抗高血压药的数十年临床应用中得到确立。对这种上市销售的药物的最常见不良反应包括便秘、直立性眩晕、尿潴留和视力模糊。

美国专利No.7,101,916(通过参考将其并入本申请)提供了药物组合物，其包含与药学上可接受的载体组合的治疗上有效的量的外型-S-美卡拉明或其药学上可接受的盐，基本上不含外型-R-美卡拉明，其中该药物组合物的特征在于比包含外型-R-美卡拉明、基本上不含外型-S-美卡拉明的基本上类似的药物组合物更高的总治疗指数。其中公开的医学病症包括，但不限于物质成瘾(包括尼古丁、可卡因、酒精、苯丙胺、阿片剂、其它精神兴奋药及其组合)、辅助戒烟、治疗与戒烟相关的体重增加、高血压、高血压危象、I和II型疱疹、图雷特综合征和其它颤动、癌症(例如小细胞肺癌)、致动脉粥样化的特性、神经精神障碍(例如双相性精神障碍、抑郁症、焦虑症、惊恐障碍、精神分裂症、癫痫症、帕金森病和注意力缺陷多动症)、慢性疲劳综合征、克罗恩病、自主反射障碍和致痉挛性肠紊乱。美国专利No.7,101,916中未描述或公开多汗症。该专利公开了外型-S-美卡拉明可以通过静脉内、肌内、透皮、鞘内、经口或通过快速浓注施用。外型-S-美卡拉明用于治疗所鉴定的疾病的剂量被描述为在约0.5毫克～约1000毫克的范围内，这取决于剂型，且可以将外型-S-美卡拉明每日施用1～4次。实例包括用于具有耐药性图雷特综合征的成年人的约2.5毫克/日的剂量，以及用于具有轻度ADHD的小儿童的1毫克/日或更小的剂量。

可以根据美国专利No.7,101,916和其中引用的参考文献中讨论的方法得到纯化的外型-S-美卡拉明和外型-R-美卡拉明，同样因它们有关生产纯化的美卡拉明对映体的教导而通过参考将它们并入本申请。外型-S-美卡拉明也可以称为右旋美卡拉明(dexmecamylamine)、S-美卡拉明、TC-5214或(S)-N,2,3,3-四甲基降莰烷-2-胺且包括其药学上可接受的盐。

右旋美卡拉明是α3烟碱样受体亚型(例如，α3β2和α3β4)的用途依赖性有效抑制剂。这类受体在尿道上皮中表达并且调节膀胱平滑肌收缩，(Beckel等人，Expression offunctional nicotinic acetylcholine receptors in rat urinary bladderepithelial cells，Am.J.Physiol.Renal Physiol.290：F103-110，2006)。进行临床研究以评价右旋美卡拉明(TC-5214)治疗膀胱活动过度症(OAB)的安全性、耐受性和有效性。该研究包括3周或5周的筛选期，然后是12周的治疗期，在此期间患者接受三个剂量之一的右旋美卡拉明或安慰剂，每日2次，按照2:1:1:1(安慰剂、低剂量、中剂量、高剂量)的比例随机化，2周随访期。将具有膀胱活动过度症的总计768位患者随机分入该研究中的双盲治疗期。2014年7月28日，塔加西普特(Targacept)宣布了来自TC-5214作为膀胱活动过度症(OAB)的治疗的2b期临床试验的顶线(top-line)结果。在本试验中，高剂量的TC-5214通过提供排尿频率的统计学显著减少(p＝0.033)和治疗12周后未达到每24小时尿失禁发作的统计学显著性(p＝0.379)的改进，证实对于共同主要终点的混合性结果。作为这些结果的后果，塔加西普特中断了TC-5214在OAB中的进一步开发。在本试验中，一般认为TC-5214是安全的和充分耐受的。在高剂量组中存在安慰剂矫正的15.1％的便秘率和5.9％的尿道感染率。另外参见，PCT申请号PCT/US2013/030640，其作为WO 2013/142162 A1被公布。

然而，此前尚未在涉及多汗症的模型或研究中研究右旋美卡拉明。

对于多汗症的有效治疗存在需求，特别集中于症状缓解、副作用和耐受性改善。

发明概述

本发明的一个方面包括一种治疗多汗症的方法，该方法包括给具有多汗症的患者施用治疗有效量的右旋美卡拉明或其药学上可接受的盐，其基本上不含外型-R-美卡拉明。

本发明的一个方面包括一种治疗多汗症的方法，其中施用右旋美卡拉明相对于具有多汗症的患者的基线足以减少排汗。

本发明的一个方面包括一种治疗多汗症的方法，其中施用右旋美卡拉明足以影响患者的出汗，在至少一个部位具有≥1的HDSS改变。优选地，施用右旋美卡拉明足以影响患者的出汗，在至少两个部位各自具有≥0.5的HDSS改变。所述部位可以选自腋部、掌跖、面部/头皮和全身化。

本发明的一个方面包括一种治疗多汗症的方法，其中施用右旋美卡拉明在具有多汗症的患者中提供功效，而没有显著的副作用。

本发明的一个方面包括一种治疗多汗症的方法，该方法包括给具有多汗症的患者每日1次口服施用约0.1毫克至约2.0毫克量的右旋美卡拉明或其药学上可接受的盐，其基本上不含外型-R-美卡拉明。

本发明的一个方面包括一种治疗多汗症的方法，其中每日1次口服约0.1毫克量的右旋美卡拉明或其药学上可接受的盐。

本发明的一个方面包括一种治疗多汗症的方法，其中每日1次口服约0.2毫克量的右旋美卡拉明或其药学上可接受的盐。

本发明的一个方面包括一种治疗多汗症的方法，其中每日1次口服约0.5毫克量的右旋美卡拉明或其药学上可接受的盐。

本发明的一个方面包括一种治疗多汗症的方法，其中每日1次口服约1.0毫克量的右旋美卡拉明或其药学上可接受的盐。

本发明的一个方面包括一种治疗多汗症的方法，其中每日1次口服约2.0毫克量的右旋美卡拉明或其药学上可接受的盐。

本发明的一个方面包括一种治疗多汗症的方法，其中口服片剂形式的右旋美卡拉明或其药学上可接受的盐。

本发明的一个方面包括治疗人的膀胱活动过度症的方法。

本发明的范围包括用于治疗多汗症的方法、用途、用于应用的化合物和化合物，以及化合物在制备用于治疗多汗症的药剂中的用途。

无论权利要求的格式如何，本发明的范围意欲涵盖所述的发明。

本发明的范围包括本申请中所述的方面、实施方案和优先方案的所有组合。

附图简述

图1示例原发性多汗症与交感神经胆碱能活性增加相关。

图2示例TC-5214功效量度随放电频率增加而增加。

图3示例多汗症病因学概述。

图4A和4B示例TC-5214的作用部位。图4A示例交感神经支配(神经节前和神经节后)。图4B示例作用的汗腺部位。

图5示例原发性多汗症与继发性多汗症之间的对比(交感神经和血管舒缩贡献)。

图6示例膀胱活动过度症的患者人群中活动过度的副交感神经和交感神经；由此示例在膀胱活动过度症研究中观察到的结果支持用于多汗症的假说。

图7示例膀胱活动过度症和多汗症中的理论结果，其基于交感神经支配和副交感神经支配对膀胱的贡献以及仅交感神经支配对汗腺的贡献；再次，由此示例在膀胱活动过度症研究中观察到的结果支持用于多汗症的假说。

图8是来自国际多汗症协会(International Hyperhidrosis Society)的多汗症疾病严重性等级(HDSS)，参考如下出版物：A Comprehensive Approach to theRecognition，Diagnosis，and Severity-Based Treatment of Focal Hyperhidrosis：Recommendations of the Canadian Hyperhidrosis Advisory Committee，DermatologicSurgery，2007年8月，第908-923页，通过参考将有关多汗症诊断和症状的内容并入本申请。

图9是概括表，其示例在多汗症患者护理中使用口服右旋美卡拉明的全身方法相对于标准方法的有益性。

发明详述

右旋美卡拉明是选择性烟碱样乙酰胆碱受体(nAChR)通道调节剂。尽管与对膀胱作用相关的精确分子靶标仍然在研究中，但是右旋美卡拉明在功能上与人α4β2、α3β2和α3β4烟碱样受体发生相互作用，且已知的右旋美卡拉明与包含α3的烟碱样受体的相互作用暗示证明在治疗OAB中的有益作用是可能的。已进行了使用右旋美卡拉明的非临床研究以评价在治疗OAB中的潜能，且提出使用右旋美卡拉明治疗OAB的临床研究。

现已发现，因为右旋美卡拉明在尿中几乎完全未改变地被排泄，所以右旋美卡拉明在尿中与血浆中相比达到更高的浓度。暴露的差别导致右旋美卡拉明靶向尿道上皮中局部烟碱样受体的能力，所述受体影响膀胱收缩频率，同时限制全身性副作用。因此，右旋美卡拉明通过其对膀胱尿道上皮中的nAChRs的作用治疗OAB的潜能值得进一步研究。

最近，右旋美卡拉明在3期大型国际抑郁症计划中作为治疗严重抑郁症(MDD)中的辅助疗法被评价。尽管右旋美卡拉明没有证实在治疗抑郁症中的功效，但是证实该化合物在直到且包括所顶端剂量的剂量下(4毫克，每日2次(BID))是充分耐受的。超过2400位患者在双盲研究或标签公开式研究中接受了右旋美卡拉明。

未进行OAB中使用右旋美卡拉明的安全性研究。已进行和完成了严重抑郁症(MDD)中使用右旋美卡拉明的2期和3期临床研究。在这些研究中右旋美卡拉明通常是安全的和充分耐受的。简言之，在MDD中在固定剂量3期研究中，以2毫克BID剂量(OAB研究中研究的最大剂量)，与安慰剂组相比，右旋美卡拉明组中报告超过2％更常见的最频繁治疗出现的治疗不良事件为：便秘(15.2％右旋美卡拉明对比3.8％安慰剂)；以及口干(7.0％右旋美卡拉明对比1.3％安慰剂)。在生命体征、血液或尿液实验室测量值、ECG传导间隔或自杀性的任意测量值方面不存在值得注意的差别。在这些固定剂量研究中，对于低于2毫克BID剂量报告的治疗出现的不良事件与安慰剂类似。

对美卡拉明及其立体异构体的另外的临床前研究已经证实，右旋美卡拉明提供优于美卡拉明及其R-异构体的安全性特性(参见，美国专利No.7,101,916)，但此前没有任何公布的使用右旋美卡拉明治疗OAB或评价用于OAB适应证的安全性和有效性特性的临床前研究或临床研究。本申请中所述的大鼠模型中的体内临床前研究支持使用基本上不含外型-R-美卡拉明的右旋美卡拉明治疗人OAB的安全性和有效性，具有有利的副作用特性。简言之，出人意料地的是，在人体患者中施用相对低的系统剂量的基本上不含外型-R-美卡拉明的右旋美卡拉明导致OAB的安全和有效治疗。

除非另有描述，否则本申请中所用的下列术语和措词意欲具有如下含义。特定术语或措词没有具体定义的事实不应当与不确定性或不清楚相关联，而是本申请中的术语在其通常的含义范围内使用。当本申请中使用商品名时，申请人意欲独立地包括商品名产品和该商品名产品的活性药物成分。

本申请中涉及的“基本上不含外型-R-美卡拉明的右旋美卡拉明”包括量大于或等于95％重量的右旋美卡拉明和5％或更少重量的外型-R-美卡拉明。更优选地，“基本上不含外型-R-美卡拉明的右旋美卡拉明”包括量大于或等于98％重量的右旋美卡拉明和2％或更少重量的外型-R-美卡拉明。更优选地，“基本上不含外型-R-美卡拉明的右旋美卡拉明”包括量大于或等于99％重量的右旋美卡拉明和1％或更少重量的外型-R-美卡拉明。甚至更优选地，“基本上不含外型-R-美卡拉明的右旋美卡拉明”包括大于或等于99.5％重量的外型-S-美卡拉明和0.5％或更少重量的外型-R-美卡拉明。最优选地，“基本上不含外型-R-美卡拉明的右旋美卡拉明”包括大于或等于99.7％重量的外型-S-美卡拉明和0.3％或更少重量的外型-R-美卡拉明。

本申请中所用的术语“药学上可接受的”是指与制剂的其它成分相容且对药物组合物的接受者无害的载体、稀释剂、赋形剂或本发明化合物的盐形式。

本申请中所用的术语“药物组合物”是指任选地与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂组合的本发明的化合物。药物组合物优选地展示出对环境条件的一定程度稳定性，以便使得它们适合于制备和商业化目的。

本申请中所用的术语“有效量”、“治疗有效量”和“有效剂量”是指足以引起所期望的药理学作用或治疗作用，由此导致有效治疗多汗症的本发明化合物的量。

多汗症的治疗可以表现为延缓或预防该疾患发作或进展，以及与该疾患相关的症状发作或进展。多汗症的治疗还可以表现为减轻或消除症状、逆转该疾患的进展以及和对患者健康的任何其它贡献。

在一些实施方案中，施用基本上不含外型-R-美卡拉明的右旋美卡拉明可以消除、改善、减轻、缓解或治疗多汗症的一种或多种症状。

两种工具用作原发性或继发性终点：HDSS(多汗症疾病严重性等级，图8；评分4－1)和重量分析法(纸张吸收汗液并称重)。通常，它们结合和联合使用。最后，正如在图8的HDSS评分的综述中所注意到的，患者的主观意见是焦点。汗液抑制的程度是重要的，而且还一个重要因素是受影响部位的数量。

如图9中所示例的，护理具有多汗症的患者的现行标准影响仅一个部位的出汗(例如腋部)，具有严重的副作用(例如，抗毒蕈碱药的标签外使用存在口干)，且减少一个部位上出汗的大部分(即使不是全部)治疗诱发其它部位中代偿性增加。这甚至对于手术，例如交感神经切除术也是正确的，所述手术使得一个部位完全干燥且存在许其它问题。

认为每日1次以0.1至2毫克口服剂量使用右旋美卡拉明在≥2个部位上表现出HDSS的显著改变，因此支持治疗一般性原发性多汗症。在功效量度方面，需要在一个特定部位上具有≥1的HDSS改变的功效。如果对超过一个的部位起作用，则0.5的改变在临床将是有意义的。

认为TC-5214的应用提供TC-5214的系统利用度(与例如需要注射由此仅靶向腋区的

治疗相反)。

用于多汗症的有效剂量可以变化，取决于多种因素例如患者的状况、疾患症状的严重性和施用药物组合物的方式。以有效剂量施用，化合物可以用低至约0.1毫克至约4毫克的量施用；在一些实施方案中，约0.1毫克至2毫克；在一些实施方案中，约0.2毫克至约2毫克。因此，有效剂量典型地代表可以作为单剂量或作为可以在24小时期限内施用的一个或多个剂量施用的量。在本发明的一些实施方案中，有效剂量为约0.25毫克、0.5毫克、约1毫克或约2毫克，为游离碱等效体，每日1次，口服。

在一些实施方案中，一种或多种剂量强度可以包括：对于非功能性薄膜包衣片，任选的5.4毫克

03B 150008红色/片。

本发明包括本申请中所述化合物的盐或溶剂合物，包括其组合，例如盐的溶剂合物。该化合物可以以溶剂化，例如水化形式以及非溶剂化形式存在，且本发明涵盖所有这类形式。典型地，但不是绝对地，本发明的盐是药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”内涵盖的盐是指本发明化合物的无毒性盐。适合的药学上可接受的盐的实例包括无机酸加成盐，例如氯化物、溴化物、硫酸盐、磷酸盐和硝酸盐；有机酸加成盐，例如乙酸盐、半乳糖二酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、乙醇酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐。甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐和抗坏血酸盐；与酸性氨基酸的盐，例如天冬氨酸盐和谷氨酸盐；碱金属盐，例如钠盐和钾盐；碱土金属盐，例如镁盐和钙盐；铵盐；有机碱盐，例如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己基胺盐和N,N'-二苄基乙二胺盐；以及与碱性氨基酸的盐，例如赖氨酸盐和精氨酸盐。所述盐在一些情况中可以是水合物或乙醇溶剂合物。在一些实施方案中，盐酸S-美卡拉明是优选的盐形式。

尽管以原料化学物质的形式施用本发明的化合物是可能的，但是优选以药物组合物或制剂的形式施用所述化合物。因此，一个方面本发明包括药物组合物，其包含右旋美卡拉明和/或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本发明的另一个方面提供用于制备药物组合物的方法，其包括混合右旋美卡拉明和/或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

施用本发明化合物的方式可以变化。优选经口施用本发明的化合物。用于口服的优选药物组合物包括片剂、胶囊、小药囊、糖浆剂、溶液和混悬液。

口服药物组合物的一个实施方案包括约约0.6毫克盐酸S-美卡拉明；约6.1毫克微晶纤维素，I级；约102.5毫克微晶纤维素，II级；约6.0毫克羟丙基纤维素；约3.6毫克交联羧甲基纤维素钠；约0.6毫克胶态二氧化硅；以及约0.6毫克镁。

药物组合物的一个实施方案包括约约1.2毫克盐酸S-美卡拉明；约12.2毫克微晶纤维素，I级；约95.8毫克微晶纤维素，II级；约6.0毫克羟丙基纤维素；约3.6毫克交联羧甲基纤维素钠；约0.6毫克胶态二氧化硅；以及约0.6毫克镁。

药物组合物的一个实施方案包括约2.4毫克盐酸S-美卡拉明；约24.4毫克微晶纤维素，I级；约82.4毫克微晶纤维素，II级；约6.0毫克羟丙基纤维素；约3.6毫克交联羧甲基纤维素钠；约0.6毫克胶态二氧化硅；以及约0.6毫克镁。

用于制备的一个实施方案包括掺混和过筛本领域中已知的赋形剂。

所述药物组合物还可以通过注射，即静脉内、肌内、皮下、腹膜内、动脉内、鞘内和脑室内施用。静脉内施用是优选的注射方法。适合的注射用载体是本领域技术人员众所周知的且包括5％葡萄糖溶液、盐水和磷酸缓冲盐水。

还可以使用其它的方式施用所述制剂，例如直肠施用。可用于直肠施用的制剂，例如栓剂，是本领域技术人员众所周知的。还可以通过下列方式施用所述化合物：吸入，例如气雾剂形式；局部，例如洗剂形式；透皮，例如使用透皮贴剂(例如，通过使用可从Novartis和Alza Corporation商业获得的技术)；通过粉末注射；或通过颊粘膜、舌下或鼻内吸收。

可以将药物组合物配制成单位剂量形式或多个剂量或亚单位剂量。可以将药物组合物施用于患者或受试者，例如温血动物，例如哺乳动物，例如小鼠、大鼠、猫、兔、狗、猪、牛或猴；但有利地是施用于人类。此外，施用药物组合物的一日时间(例如，早晨、晚间、就寝前)和每日次数(例如，每日1次、每日2次)可以变化。

实施例

实施例1：用于改善与原发性多汗症相关的症状的TC-5214(0.1至2毫克，每日1次)

多汗症是具有活动过度的汗腺的医学病症，原发性多汗症(目标适应征)是指并非由另一种医学病症或药物导致的过量出汗(继发性多汗症)。TC-5214可以抑制神经支配与原发性多汗症相关的汗腺的活动过度的交感神经胆碱能纤维。可以发现每日1次口服约0.1至约2毫克的TC-5124有功效。

TC-5214因几个原因具有原发性多汗症对症治疗的潜能，原因包括：(1)原发性多汗症与交感神经胆碱能活性增加相关(至汗腺的唯一输入)；(2)TC-5214的作用强度随放电频率增加而增加；(3)原发性多汗症具有最少的血管舒缩改变(如果有的话)；(4)在原发性多汗症中交感神经活动在夜间减少(但继发性多汗症不是这样，其在夜间加重)，且TC-5214使用依赖性抑制也在夜间减少；(5)减少对汗腺的毒蕈碱应答应当导致乙酰胆碱输出减少(，即交感神经抑制)；以及(6)汗腺上存在的烟碱样受体的抑制，即局部抑制。将测试每日1次低剂量施用(0.1至2毫克)对原发性多汗症的治疗。

如图1中所示例的，一种假说提供可以在低剂量(每天在约0.1至2毫克之间)下抑制支配汗腺和汗腺上的目标受体的活动过度的交感神经胆碱能纤维。认为这部分地归因于如下事实：TC-5214作用强度因其缓慢解离速率(off-rate)动力学而随频度而增加。参见图2，其示例随频度的增加而10倍移动至左侧。因此，认为有效剂量范围在0.1至1毫克之间；顶端剂量在2毫克，每日1次，因为在原发性多汗症中交感神经活动在夜间减少。

如图2中所示，在低频(1Hz黑色/圆圈)和高频(10Hz红色/三角形)下抑制交感神经活动的剂量-响应。TC-5214的作用强度移动至左侧(红色/三角形曲线)，由此因活动过度的交感神经而减少出汗，但仍然过低以至于无法诱导副交感神经抑制和相关的副作用，包括尿潴留和便秘。

如图3中所示，多汗症具有几个病因。对于原发性多汗症，TC-5214可以有效地抑制活动过度的神经支配，由此影响交感神经胆碱能纤维，对血管舒缩效应无贡献。原发性多汗症依从于每日1次施用TC-5214(0.1至2毫克)。

如图4A和4B中所示，汗腺在全身被表达。与自主神经系统的其它靶标相反，汗腺仅通过交感神经“胆碱能”纤维被神经支配(即，从神经节前和神经节后末端释放乙酰胆碱)。烟碱样受体(α3β4)在这种途经中通过在释放ACh中快速活化所述纤维，即汗腺上的神经节后ACh靶标(烟碱样受体α3β4和毒蕈碱受体M3和M4)，起中央作用。

测试TC-5214以确定是否存在有效地抑制原发性多汗症中的活动过度的交感神经纤维，同时减少释放的乙酰胆碱(突触后毒蕈碱成分)和抑制汗腺上表达的神经节烟碱样受体(α3β4)的治疗作用。

每日一次在人体中施用TC-5214(0.1至2毫克)可以抑制对汗腺的活动过度的TC-5214敏感性交感神经支配(图5中的蓝色直方图；作用幅度如黑色箭头所示)，对血管舒缩改变没有影响(图5中的红色直方图；作用幅度如向上的紫色箭头所示)，由此导致出汗减少。

还假说更高的浓度增加已经在继发性多汗症中紊乱的血管舒缩改变)，其对继发性多汗症没有作用，甚至恶化继发性多汗症(例如，绝经、SSRI和其它继发性原因)。认为TC-5214在低剂量下(0.1至2毫克，每日1次)改善原发性多汗症。

实施例2：原发性多汗症和膀胱活动过度症对比

如上文所述，进行了临床研究以评价右旋美卡拉明(TC-5214)治疗膀胱活动过度症(OAB)的安全性、耐受性和有效性。本研究包括3周或5周的筛选期，然后是12周的治疗期，在此期间患者接受三个剂量之一的右旋美卡拉明或安慰剂，每日2次，按照2:1:1:1(安慰剂、低剂量、中度剂量、高剂量)之比随机化，有2周的随访期。将具有膀胱活动过度症的总计768位患者随机分入本研究的双盲治疗期。在本试验中，高剂量的TC-5214通过提供治疗12周后排尿频率的统计学显著性减少(p＝0.033)和每24小时未达到尿失禁发作的统计学显著性(p＝0.379)的改善，证实了对共同主要终点的混合结果。作为这些结果的后果，塔加西普特中断了TC-5214在OAB中的进一步开发。在本试验中，总体上认为TC-5214是安全的和充分耐受的。在高剂量组中存在安慰剂校正的15.1％的便秘率和5.9％的尿道感染率。另参见，PCT申请号PCT/US2013/030640，其作为WO 2013/142162 A1被公布。

对具有OAB的患者进行的光谱密度分析显示OAB中交感神经纤维和副交感神经纤维(在膀胱调节中是拮抗性的，分别导致松弛和收缩的两个系统)的放电频率均有显著增加。参见图6。如所示例的，抑制活动过度的交感神经纤维(它不是OAB中所期望的)具有有害作用，但以稍高于交感神经抑制所需的浓度抑制活动过度的副交感神经纤维将导致传入信号的抑制。

仅在副交感神经抑制开始以补偿交感神经抑制的负面影响时的剂量下，净效应是明显的。因此，在原发性多汗症中，仅更敏感性的系统是可操作的，不会被拮抗系统抗衡(即，不存在副交感神经信号，其减少出汗)。

如图7中所示例的，一种比较OAB和多汗症的理论结果支持OAB中的功效失败以支持多汗症的改善的潜能；即对膀胱存在交感神经支配和副交感神经支配，对汗腺仅存在交感神经支配。换句话说，交感神经支配对松弛具有弱的贡献，且对TC-5214的敏感性稍高于副交感神经系统，而副交感神经系统对于膀胱收缩具有强贡献。对于OAB，通过控制2种拮抗性活动过度途经来介导作用：交感神经途经，其对TC-5214更敏感，但强度弱于副交感神经途经。较低剂量的TC-5214应当具有抵消作用且对活动过度的副交感神经途经的进行性抑制使平衡朝松弛一侧倾斜，但付出了代价，即副作用中尤其是便秘和尿道感染。然而，对于原发性多汗症，存在一种活动过度途经，即交感神经途经，其对TC-5214敏感。

实施例3

所观察到的特异性药理学响应可以根据所选择的具体活性化合物(包括特定的盐形式)或者是否存在药用载体以及制剂类型和所使用的施用模式而改变，并且取决于上述因素，且按照本发明的实施考虑了所述结果的这类预期的变异或差别。

尽管本申请中举例说明并且详细描述了本发明的具体实施方案，但是本发明不限于此。提供上述详细描述作为本发明的示例且不应当将其解释为构成对本发明的任何限制。对本领域技术人员而言改变是显而易见的，且所有不偏离本发明精神的改变都被认为是包括在所附权利要求书的范围内。

Claims (14)

1.基本上不含外型-R-美卡拉明的右旋美卡拉明或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患者的多汗症的药物中的用途。

2.基本上不含外型-R-美卡拉明的右旋美卡拉明或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物通过每日1次以约0.1毫克至约2.0毫克的量给多汗症患者口服基本上不含外型-R-美卡拉明的右旋美卡拉明或其药学上可接受的盐用于治疗多汗症。

3.根据权利要求2的用途，其中每日1次以约0.2毫克的量口服右旋美卡拉明或其药学上可接受的盐。

4.根据权利要求2的用途，其中每日1次以约0.5毫克的量口服右旋美卡拉明或其药学上可接受的盐。

5.根据权利要求2的用途，其中每日1次以约1.0毫克的量口服右旋美卡拉明或其药学上可接受的盐。

6.根据权利要求2的用途，其中每日1次以约2.0毫克的量口服右旋美卡拉明或其药学上可接受的盐。

7.根据权利要求2的用途，其中右旋美卡拉明或其药学上可接受的盐以片剂形式口服。

8.根据权利要求1～7任一项的用途，其中所述多汗症是原发性多汗症。

9.根据权利要求1～7任一项的用途，其中所述患者是人。

10.基本上不含外型-R-美卡拉明的右旋美卡拉明或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物通过每日1次以约0.1毫克至约2.0毫克的量给多汗症患者口服基本上不含外型-R-美卡拉明的右旋美卡拉明或其药学上可接受的盐治疗多汗症，其中服用右旋美卡拉明足以在至少一个部位影响患者的出汗，多汗症疾病严重性等级变化≥1。

11.根据权利要求10的用途，其中服用右旋美卡拉明足以在至少两个部位影响患者的出汗，每个部位的多汗症疾病严重性等级变化≥0.5。

12.根据权利要求10的用途，其中所述部位选自腋部、掌跖、面部/头皮或全身部位。

13.根据权利要求10～12任一项的用途，其中所述多汗症是原发性多汗症。

14.根据权利要求10～12任一项的用途，其中所述患者是人。

Images