JP2014520856A - 併用ａｌｓ療法 - Google Patents

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Abstract

被験体に治療有効量のリルゾールおよび治療有効量のＣＫ−２０１７３５７を投与することを含む、被験体におけるＡＬＳの処置方法が提供される。さらに、被験体において、リルゾールの曝露量（例えば、Ｃｍａｘおよび／またはＡＵＣ２４ｈ）の変動を小さくする方法、２人以上の被験体間のリルゾールの曝露量（例えば、Ｃｍａｘおよび／またはＡＵＣ２４ｈ）の変動を小さくする方法、被験体においてリルゾールの１日の合計用量を低減する方法、被験体においてリルゾールの半減期を延ばす方法、被験体においてリルゾールの投与回数を低減する方法、ならびにリルゾールで処置されている被験体において、有害事象の発生および／または重症度を軽減する方法も提供される。

Description

（関連出願への相互参照）
本願は、２０１１年７月１３日に出願された米国仮特許出願第６１／５０７，３８１号、２０１２年４月２４日に出願された米国仮特許出願第６１／６３７，７７０号、２０１１年１０月７日に出願された米国仮特許出願第６１／５４４，５３３号、２０１２年５月１４日に出願された米国仮特許出願第６１／６４６，６９９号、および２０１２年４月２４日に出願された米国仮特許出願第６１／６３７，７５９号への優先権の利益を主張し、これらの米国仮特許出願の各々は、あらゆる目的のために本明細書中に参考として援用される。
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）は、神経系の変性障害および進行性障害である。ＡＬＳは、脊髄の側索および／または運動皮質における運動ニューロンの進行性損傷により特徴付けられる。運動ニューロンの進行性損傷に伴い、骨格筋への神経支配が失われ、これにより、歩行、日常生活ができなくなり、嚥下および呼吸に影響を及ぼす。ＡＬＳは、まれな疾患であり、通常は致死性の疾患である。その進行は変わり得るが、平均的な患者で、診断の３年以内に死に至る。患者のほとんどは、主な死因として、気管支炎および肺炎による呼吸不全で死亡する。治療的処置が存在しないので、処置は支援的なものとなる。
リルゾールは、現在、ＡＬＳを処置するために承認されている唯一の薬物である。リルゾールの正確な作用機序は未知であるが、中枢神経系において、グルタミン酸および他の神経伝達物質の過負荷の有害作用を阻害することによって作用すると考えられている（例えば、Ｃｏｕｒａｔｉｅｒら、ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ（１９９４年）、５巻（８号）、１０１２〜１４頁、Ｅｓｔｅｖｅｚら、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９５年）、２８０巻（１号）、４７〜５３頁、Ｒｏｔｈｓｔｅｉｎら、Ｊ． Ｎｅｏｒｏｃｈｅｍ．（１９９５年）、６５巻（２号）、６４３〜５１頁を参照されたい）。研究により、リルゾールの血清中および血漿中濃度は、人それぞれでかなり変動することが示された（例えば、Ｇｒｏｅｎｅｖｅｌｄら、Ｊ． Ｎｅｕｒｏｌ． Ｓｃｉ．（２００１年）、１９１巻、３１０〜１３頁を参照されたい）。こうした変動は、患者への治療有効用量を決定して送達することを困難にする恐れがあり、有害事象の発生および重症度に影響を及ぼし得る（例えば、Ｇｒｏｅｎｅｖｅｌｄら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（２００３年）、６１巻、１１４１〜４３頁を参照されたい）。
６−エチニル−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン（ＣＫ−２０１７３５７またはＣＫ−３５７としても公知である）は、速骨格筋（ｆａｓｔ ｓｋｅｌｅｔａｌ ｍｕｓｃｌｅ）のトロポニン複合体の選択的活性化剤であり、この活性化剤は、速骨格筋のカルシウムへの感受性を高め、神経筋入力に対する応答の増幅、筋力の向上、および筋肉の疲労の減少をもたらす（例えば、米国特許第７，５９８，２４８号を参照されたい）。ＡＬＳ患者の処置に使用するために、ＣＫ−２０１７３５７の使用が研究されている。任意のレベルの神経入力に応答する速骨格筋線維により発達する収縮力を増加させることによって、ＣＫ−２０１７３５７による処置が、日常生活の活動（歩行、呼吸および食事など）を改善して入院を減らし、かつ恐らくＡＬＳ患者の生存を延長し得る。
ＣＫ−２０１７３５７は、１．９μＭのＫＩ（不活性化定数）および０．０３１ｍｉｎ−１のｋｉｎａｃｔ（不活性化の最大速度定数）を有する、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるヒトＣＹＰ１Ａ２の機序に基づく阻害剤であることが示されている。ヒトでは、リルゾールは、ＣＹＰ１Ａ２によって主に代謝される（例えば、Ｓａｎｄｅｒｉｎｋら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．＆ Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（１９９７年）、２８２巻（３号）、１４６５〜７２頁を参照されたい）。ｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるヒト肝ミクロソームによるリルゾールの代謝を阻害する能力について、他の多くの薬物が評価されてきたが、ある場合（例えば、アミトリプチリン、ジクロフェナク、ジアゼパム、ニセルゴリン、クロミプラミン、イミプラミン）では、阻害が観察されているものの、阻害に高濃度が必要なために、臨床設定においてリルゾールと組み合わせて使用する場合、これらの薬物がリルゾール濃度を変える可能性は低い（非特許文献１）。
Ｂｅｎｓｉｍｏｎら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｄｒｕｇ Ｓａｆ．（２００４年）、３巻（６号）、５２５〜３４頁
被験体に治療有効量のリルゾールおよび治療有効量のＣＫ−２０１７３５７を投与することを含む、被験体におけるＡＬＳの処置方法が提供される。
さらに、被験体に治療有効量のＣＫ−２０１７３５７を投与することを含む、上記被験体において、リルゾールの曝露量（例えば、Ｃｍａｘおよび／またはＡＵＣ２４ｈ）の変動を小さくする方法も提供される。
さらに、２人または２人より多い被験体に治療有効量のＣＫ−２０１７３５７を投与することを含む、上記被験体間における、リルゾールの曝露量（例えば、Ｃｍａｘおよび／またはＡＵＣ２４ｈ）の変動を小さくする方法も提供される。
さらに、被験体に治療有効量のＣＫ−２０１７３５７を投与することを含む、上記被験体において、リルゾールの曝露量（例えば、Ｃｍａｘおよび／またはＡＵＣ２４ｈ）を増加させる方法も提供される。
さらに、被験体に治療有効量のＣＫ−２０１７３５７を投与することを含む、上記被験体において、リルゾールの半減期を延ばす方法も提供される。
さらに、被験体に治療有効量のＣＫ−２０１７３５７を投与することを含む、上記被験体において、リルゾールの投与の頻度を低減する方法も提供される。
さらに、被験体に治療有効量のＣＫ−２０１７３５７を投与することを含む、上記被験体において、リルゾールの１日の合計用量を減少する方法も提供される。
さらに、リルゾールで処置された被験体に治療有効量のＣＫ−２０１７３５７を投与することを含む、リルゾールにより処置された上記被験体において、有害事象の発生および／または重症度を軽減する方法も提供される。
さらに、治療有効量のリルゾールおよび治療有効量のＣＫ−２０１７３５７を含む医薬組成物も提供される。
さらに、被験体に少なくとも１日２回の用量でＣＫ−２０１７３５７を投与することを含む、上記被験体におけるＡＬＳの処置方法も提供される。
図１は、健常な被験体における、リルゾール単独（単回用量５０ｍｇ）、およびリルゾール（単回用量５０ｍｇ）とＣＫ−２０１７３５７（毎日２５０ｍｇ×１１日）について、時間の関数としての平均リルゾール血漿中濃度を提示する。 図２は、健常な被験体における、リルゾール薬物動態に関する定常状態のＣＫ−２０１７３５７の効果を例示する。パネルＡは、リルゾール単独（単回用量５０ｍｇ）、およびリルゾール（単回用量５０ｍｇ）＋ＣＫ−２０１７３５７（１１日間、毎日２５０ｍｇ）に関するＣｍａｘを提示する。パネルＢは、リルゾール単独（単回用量５０ｍｇ）、およびリルゾール（単回用量５０ｍｇ）＋ＣＫ−２０１７３５７（１１日間、毎日２５０ｍｇ）に関するＡＵＣｉｎｆを提示する。図は、健常な被験体では、リルゾールのＣｍａｘの被験体間変動が、ＣＫ−２０１７３５７との共投与により小さくなったことを示す。 図３は、ＡＬＳ患者において、ＢＩＤで投与した５０ｍｇのリルゾール、および単回用量で投与した２５０ｍｇまたは５００ｍｇのどちらかのＣＫ−２０１７３５７に関して、時間の関数としての平均リルゾール血漿中濃度を提示する。 図４は、ＡＬＳ患者における、ＣＫ−２０１７３５７１日２回の用量漸増（ｄｏｓｅ ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）レジメンを検討する臨床試験に関する試験フローダイアグラムを示す。
本明細書で使用する場合、以下の略語、単語、および句は、それらを使用する文脈が他に示す場合を除き、以下に記載する通りの意味を有するものと一般に意図される。
本明細書で使用する場合、ＡＵＣ２４ｈとは、線形台形公式により計算される、時間０から最終的に測定可能な血漿中濃度（例えば、２４時間）までの血漿中濃度−時間曲線下面積のことである。
本明細書で使用する場合、ＡＬＳまたは筋萎縮性側索硬化症は、ルー・ゲーリッグ病として一般に公知の運動ニューロン疾患のことを指し、一部の実施形態では、早期延髄併発を伴う筋萎縮性側索硬化症、すなわちこの疾患の延髄型、および一部の実施形態では、「四肢発症（ｌｉｍｂ−ｏｎｓｅｔ）」型ＡＬＳのことを指す。
本明細書で使用する場合、ＱＤとは１日に１回を指す。
本明細書で使用する場合、ＢＩＤとは１日に２回を指す。
本明細書で使用する場合、Ｃｍａｘとは最大血漿中濃度を指す。
本明細書で使用する場合、ｆｍとは代謝された割合を指す。
被験体に治療有効量のリルゾールおよび治療有効量のＣＫ−２０１７３５７を投与することを含む、上記被験体におけるＡＬＳの処置方法が提供される。
一部の実施形態では、リルゾールをＣＫ−２０１７３５７と組み合わせて投与することにより、生存および／または気管開口術への時間が引き延ばされる。
一部の実施形態では、ＣＫ−２０１７３５７と組み合わせて投与されるリルゾールの治療有効量は、リルゾールを単独投与した場合（すなわち、ＣＫ−２０１７３５７処置がない）の治療有効量よりも用量は少ない。一部の実施形態では、リルゾールの治療有効量およびＣＫ−２０１７３５７の治療有効量の両方は、それらを組み合わせて投与した場合、各々を単独投与した場合のリルゾールの治療有効量およびＣＫ−２０１７３５の治療有効量よりも用量が少ない。
一部の実施形態では、リルゾールの投与はＢＩＤである。一部の実施形態では、リルゾールの投与はＱＤである。
一部の実施形態では、ＣＫ−２０１７３５７の投与はＢＩＤである。一部の実施形態では、投与はＱＤである。
一部の実施形態では、リルゾールの投与はＱＤであり、ＣＫ−２０１７３５７の投与はＢＩＤである。一部の実施形態では、リルゾールの投与はＢＩＤであり、ＣＫ−２０１７３５７の投与はＢＩＤである。
一部の実施形態では、リルゾールの投与はＱＤであり、ＣＫ−２０１７３５７の投与はＱＤである。一部の実施形態では、リルゾールの投与はＢＩＤであり、ＣＫ−２０１７３５７の投与はＱＤである。
一部の実施形態では、ＣＫ−２０１７３５７は、異なる時間に２回または２回より多い用量で投与される（例えば、朝に１回および夕方に１回）。一部の実施形態では、ＣＫ−２０１７３５７は、２回または２回より多い同じ用量で投与される。一部の実施形態では、ＣＫ−２０１７３５７は、２回または２回より多い異なる用量で投与される。一部の実施形態では、ＣＫ−２１０７３５７の用量は、異なる日用量レベル（例えば、より多い量）に経時的に調節される。
一部の実施形態では、１日単回用量５０ｍｇのリルゾールが、治療有効量のＣＫ−２０１７３５７と組み合わされて投与される。一部の実施形態では、１日単回用量５０ｍｇのリルゾールが、１日の合計用量が約１２５ｍｇ〜２０００ｍｇの間のＣＫ−２０１７３５７と組み合わされて投与される。一部の実施形態では、１日単回用量５０ｍｇのリルゾールが、１日の合計用量１２５ｍｇ、２５０ｍｇ、３７５ｍｇまたは５００ｍｇのＣＫ−２０１７３５７と組み合わされて投与される。
一部の実施形態では、１日２回の用量２５ｍｇのリルゾールが、治療有効量のＣＫ−２０１７３５７と組み合わされて投与される。一部の実施形態では、１日２回の用量２５ｍｇのリルゾールが、１日の合計用量が約１２５ｍｇ〜２０００ｍｇの間のＣＫ−２０１７３５７と組み合わされて投与される。一部の実施形態では、１日２回用量２５ｍｇのリルゾールが、１日の合計用量が１２５ｍｇ、２５０ｍｇ、３７５ｍｇまたは５００ｍｇのＣＫ−２０１７３５７と組み合わされて投与される。
一部の実施形態では、１日単回用量２５ｍｇのリルゾールが、治療有効量のＣＫ−２０１７３５７と組み合わされて投与される。一部の実施形態では、１日単回用量２５ｍｇのリルゾールが、１日の合計用量が約１２５ｍｇ〜２０００ｍｇの間のＣＫ−２０１７３５７と組み合わされて投与される。一部の実施形態では、１日単回用量２５ｍｇのリルゾールが、１日の合計用量１２５ｍｇ、２５０ｍｇ、３７５ｍｇまたは５００ｍｇのＣＫ−２０１７３５７と組み合わされて投与される。
一部の実施形態では、１日２回の用量１２．５ｍｇのリルゾールが、治療有効量のＣＫ−２０１７３５７と組み合わされて投与される。一部の実施形態では、１日２回用量１２．５ｍｇのリルゾールが、１日の合計用量約１２５ｍｇ〜２０００ｍｇの間のＣＫ−２０１７３５７と組み合わされて投与される。一部の実施形態では、１日２回の用量１２．５ｍｇのリルゾールが、１２５ｍｇ、２５０ｍｇ、３７５ｍｇまたは５００ｍｇのＣＫ−２０１７３５７と組み合わされて投与される。
さらに、被験体に治療有効量のＣＫ−２０１７３５７を投与することを含む、被験体において、リルゾールの半減期を延ばす方法も開示される。
さらに、被験体において、リルゾールの投与の頻度を減らす（例えば、１日２回から１日１回）、または被験体への投与されるリルゾールの用量を低減する（例えば、１日２００ｍｇから１日１００ｍｇ、または１日１００ｍｇから１日５０ｍｇ、または１日５０ｍｇから１日２５ｍｇ）方法も開示される。
さらに、２人または２人より多い被験体に治療有効量のＣＫ−２０１７３５７を投与することを含む、上記被験体間における、リルゾールの曝露量（例えば、Ｃｍａｘおよび／またはＡＵＣ２４ｈ）の被験体間変動を小さくする方法も開示される。
さらに、被験体に治療有効量のＣＫ−２０１７３５７を投与することを含む、リルゾールの曝露量（例えば、Ｃｍａｘおよび／またはＡＵＣ２４ｈ）の上記被験体内変動を小さくする方法も開示される。
さらに、リルゾールで処置された被験体に治療有効量のＣＫ−２０１７３５７を投与することを含む、上記被験体において、有害事象の発生および／または重症度を軽減する方法も開示される。一部の実施形態では、有害事象は、ＣＮＳ関連の有害事象である（例えば、Ｍａｓｈｉｒｏら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ ＆ Ａｎａｌｇｅｓｉａ（２００７年）、１０４巻、１４１５〜２１頁を参照されたい）。
一部の実施形態では、ＣＫ−２０１７３５７は、被験体にリルゾール投与と併用して投与される、すなわち、ＣＫ−２０１７３５７およびリルゾールは、同時に、本質的に同時に、または同じ処置プロトコール内で投与される。併用投与（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）の一部の例では、ＣＫ−２０１７３５７およびリルゾールの投与は同時に開始されて同時に終了する（すなわち、同日、または同じ処置プロトコール内）。併用投与の他の例では、ＣＫ−２０１７３５７およびリルゾールのうちの１つだけが、第１の期間に投与され、次いで、第２の期間にＣＫ−２０１７３５７およびリルゾールが共投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）される。例えば、被験体は、第１の期間にリルゾールを受け、次に、第２の期間にＣＫ−２０１７３５７とリルゾールの両方を受ける。その後、ＣＫ−２０１７３５７またはリルゾールのいずれかの投与が、第３の期間に続けられてもよい。別の例では、被験体は、第１の期間にＣＫ−２０１７３５７を受け、次に、第２の期間にＣＫ−２０１７３５７とリルゾールの両方を受けてもよい。その後、ＣＫ−２０１７３５７またはリルゾールのいずれかの投与が、第３の期間に続けられてもよい。併用投与の他の例では、ＣＫ−２０１７３５７およびリルゾールが、第１の期間に共投与され、次いで、第２の期間にＣＫ−２０１７３５７とリルゾールのうちの一方だけが投与される。例えば、被験体は、第１の期間にＣＫ−２０１７３５７とリルゾールの両方を受け、次に、第２の期間にＣＫ−２０１７３５７を受けてもよい。別の例では、被験体は、第１の期間にＣＫ−２０１７３５７とリルゾールの両方を受け、次に、第２の期間にリルゾールを受けてもよい。すべての例において、交互投与が、単一処置プロトコールの間に繰り返されてもよい。処置プロトコールの間の投与順、および各治療の投与反復回数の決定は、患者の状態を評価した後の、当業者の知識の範囲内にある。
一部の実施形態では、リルゾールおよびＣＫ−２０１７３５７は、逐次投与される。逐次投与の一部の例では、リルゾール投与が終了した後、ＣＫ−２０１７３５７が被験体に投与される。ＣＫ−２０１７３５７の投与は、リルゾール投与の終了直後に開始してもよく、またはリルゾール投与の終了とＣＫ−２０１７３５７投与の開始との間に、時間間隔（例えば、１日、１週間、１か月間、６か月間、１年間など）があってもよい。逐次投与の他の例では、ＣＫ−２０１７３５７投与が終了した後、リルゾールが被験体に投与される。リルゾールの投与は、ＣＫ−２０１７３５７投与の終了直後に開始してもよく、またはＣＫ−２０１７３５７投与の終了とリルゾール投与の開始との間に、時間間隔（例えば、１日間、１週間、１か月間、６か月間、１年間など）があってもよい。各例において、交互投与が、単一処置プロトコールの間に繰り返されてもよい。処置プロトコールの間の投与順および各治療の投与反復回数の決定は、患者の状態を評価した後の、当業者の知識の範囲内である。
一部の実施形態では、ＣＫ−２０１７３５７およびリルゾールは、単一医薬組成物で投与される。単一医薬組成物は、以下に限定されないが、経口、舌下、皮下、静脈内、鼻腔内、局所、経皮、腹腔内、筋肉内、肺内、経膣、直腸または眼内を含む、治療剤の許容される投与形式のいずれかによって投与することができる。一部の実施形態では、単一医薬組成物は経口投与される。一部の実施形態では、単一医薬組成物は、ＣＫ−２０１７３５７とリルゾールの両方を同じ時間または速度で投与するように製剤化される。一部の実施形態では、単一医薬組成物は、ＣＫ−２０１７３５７とリルゾールの両方を違う時間または速度で投与するように製剤化される。例えば、単一医薬組成物は、リルゾールをＣＫ−２０１７３５７よりも遅い速度で送達してもよく、またはＣＫ−２０１７３５７をリルゾールよりも遅い速度で送達してもよい。別の例では、単一医薬組成物は、最初にＣＫ−２０１７３５７、続いてリルゾールを送達（すなわち、リルゾールの遅延放出）してもよく、または、最初にリルゾール、続いてＣＫ−２０１７３５７を送達（すなわち、ＣＫ−２０１７３５７の遅延放出）してもよい。
一部の実施形態では、ＣＫ−２０１７３５７およびリルゾールは、個別の医薬組成物で投与される。各薬剤は、異なる物理的および化学的性質のために、異なる経路によって投与されてもよい。例えば、一方の薬剤は経口投与することができる一方、他方は、静脈内投与される。あるいは、各薬剤は、同じ経路によって投与されてもよい。例えば、ＣＫ−２０１７３５７とリルゾールの両方が、経口投与されてもよい（すなわち、２種の個別の丸剤またはカプセル剤の形態）。同一医薬組成物（可能な場合）における、投与形式の決定、および投与の可否は、当業者の知識の範囲内にある。最初の投与は、当分野で公知の確立済みのプロトコールによって行うことができ、次いで、観察された効果に基づいて、当業者により、用量、投与形式、投与時間を修正することができる。
さらに、患者に少なくとも１日２回の用量のＣＫ−２０１７３５７を投与することによる、ＡＬＳの処置方法も提供される。一部の実施形態では、ＣＫ−２０１７３５７の２回の用量は、異なる時間に投与される（例えば、朝に１回および夕方に１回）。一部の実施形態では、１日の合計用量は、少なくとも約２５０ｍｇ、または少なくとも約３００ｍｇ、または少なくとも約３５０ｍｇ、または少なくとも約４００ｍｇ、または少なくとも約４５０ｍｇ、または少なくとも約５００ｍｇである。一部の実施形態では、用量の少なくとも１つは、約１２５ｍｇに等しいかもしくはそれより多いか、または約１５０ｍｇに等しいかもしくはそれより多いか、または約２００ｍｇに等しいかもしくはそれより多いか、または約２５０ｍｇに等しいかもしくはそれより多い。一部の実施形態では、用量の少なくとも２つは、約１２５ｍｇに等しいかもしくはそれより多いか、または約１５０ｍｇに等しいかもしくはそれより多いか、または約２００ｍｇに等しいかもしくはそれより多いか、または約２５０ｍｇに等しいかもしくはそれより多いか。一部の実施形態では、ＣＫ−２０１７３５７は、２回または２回より多い同じ用量で投与される（例えば、同じ用量１２５ｍｇで２回、または同じ用量２５０ｍｇで２回）。一部の実施形態では、ＣＫ−２０１７３５７は、２回または２回より多い異なる用量で投与される（例えば、１２５ｍｇ／２５０ｍｇ、または２５０ｍｇ／１２５ｍｇ）。一部の実施形態では、ＣＫ−２１０７３５７の用量は、異なる日用量レベル（例えば、より多い量）に経時的に調節される。
ＣＫ−２０１７３５７は、以下に限定されないが、経口、舌下、皮下、静脈内、鼻腔内、局所、経皮、腹腔内、筋肉内、肺内、経膣、直腸または眼内を含む、治療剤の許容される投与形式のいずれかにより投与することができる。一部の実施形態では、ＣＫ−２０１７３５７は経口投与される。他の実施形態では、ＣＫ−２０１７３５７は静脈内投与される。さらに他の実施形態では、ＣＫ−２０１７３５７は、ＣＫ−２０１７３５７を含む乾燥散剤、懸濁剤、液剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ）またはエアゾール剤の吸入または噴霧により肺に投与される。
薬学的に許容される組成物には、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤（ｌｉｑｕｉｄ）、懸濁剤、坐剤、エアゾール剤などの固体、半固形、液体およびエアゾールの投与形態が含まれる。ＣＫ−２０１７３５７はまた、所定の速度で、持続的かつ／または時間の決められたパルス投与のための持続放出性投与形態または除放性投与形態（蓄積注射、浸透圧ポンプ、丸剤、経皮（エレクトロトランスポートを含む）パッチなどが挙げられる）で投与することもできる。ある種の実施形態では、本組成物は、正確な用量の単回投与に適した単位投与形態で供給される。
ＣＫ−２０１７３５７は、単独で、または従来の医薬用担体、賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）など（例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、滑石、セルロース、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、ゼラチン、スクロース、炭酸マグネシウムなど）との組合せのいずれかで投与することができる。所望の場合、医薬組成物は、湿潤剤、乳化剤、溶解補助剤、ｐＨ緩衝剤など（例えば、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン（ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｅ）誘導体、モノラウリン酸ソルビタン、酢酸トリエタノールアミン、オレイン酸トリエタノールアミンなど）の少量の毒性のない補助物質も含有することができる。一般に、意図される投与形式に応じて、医薬組成物は、ＣＫ−２０１７３５７を重量で約０．００５％〜９５％、またはある種の実施形態では、約０．５％〜５０％含有することになろう。このような投与形態を調製する実際の方法は公知であるか、または当業者には明らかとなろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａを参照されたい。
ある種の実施形態では、本組成物は丸剤または錠剤の形態をとることになり、したがって、この組成物は、活性成分と共に、ラクトース、スクロース、リン酸二カルシウムなどの希釈剤（ｄｉｌｕｅｎｔ）、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、およびデンプン、アカシアガム、ポリビニルピロリジン、ゼラチン、セルロース、セルロース誘導体などの結合剤を含有してもよい。固体の投与形態のある種の実施形態では、散剤、顆粒剤（ｍａｒｕｍｅ）、液剤、または懸濁剤（例えば、炭酸プロピレン、植物油またはトリグリセリド中）は、ゼラチンカプセル中に封入される。
医薬として投与可能な液体の組成物は、例えば、担体（例えば、水、食塩水、水性デキストロース、グリセロール、グリコール、エタノールなど）中に、活性成分および任意選択の医薬補助剤を溶解する、分散するなどによって調製し、液剤または懸濁剤を形成することができる。注射剤は、エマルションとして液剤（ｌｉｑｕｉｄ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）または懸濁剤としてのいずれかの従来の形態で、あるいは注射前に液体に溶解もしくは懸濁するのに適した固体形態で調製することができる。このような非経口用組成物中に含有されるＣＫ−２０１７３５７の割合は、本化合物の特定の性質、ならびにＣＫ−２０１７３５７の活性および被験体の必要性に依存する。一部の実施形態では、溶液中０．０１％〜１０％の割合の活性成分を用いることができ、この割合は本組成物が固体である場合（この組成物は後で希釈される）、より高くなる。
ＣＫ−２０１７３５７の医薬組成物はまた、単独で、またはラクトースなどの不活性担体と組み合わせて、ネブライザー用のエアゾール剤もしくは液剤、または吹送用の超微粉剤として、呼吸器官に投与されてもよい。一部の実施形態では、医薬組成物の粒子は、５０ミクロン未満の直径を有しており、ある実施形態では、１０ミクロン未満の直径を有している。
（実施例１）健常な被験体における、リルゾールの単回用量のＰＫに対するＣＫ−２０１７３５７の１日の複数回用量の効果
本試験の主目的は、健常な被験体における、リルゾールの単回用量の薬物動態（ＰＫ）に対するＣＫ−２０１７３５７の１日の複数回用量の効果を評価することであった。１日目に、１２人の被験体（男性７人および女性５人）が、単回経口用量５０ｍｇのリルゾールの投与を受けた。６日目に、被験体の全員が、１１日間、２５０ｍｇのＣＫ−２０１７３５７の経口服用をＱＤで開始した（１６日目まで）。１３日目に、１２人の被験体のうちの１１人が、別の単回経口用量５０ｍｇのリルゾールの投与を受けた。リルゾールの各用量に続いて、投与前、投与の０．５、１、１．５、２、３、４、６、８、１２、１６、２４、３６、４８、７２および９６時間後に血漿の試料を採取した。リルゾールの血漿中濃度は、５．００〜２，０００ｎｇ／ｍＬの定量範囲でバリデーション済みのＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を使用して測定した。試料は、５０．０μＬのアリコート容量、およびタンパク質沈殿抽出手順、次いで、ＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用することにより分析した。リルゾール濃度は、内部標準としてリルゾール−１３Ｃ、１５Ｎ２を使用し、５．００〜２，０００の濃度範囲にわたり、１／ｘ２線形回帰により算出した。それとは別に、１１、１２および１３日目のＣＫ−２０１７３５７の投与前に、別の血漿試料一式を採取した。これらの血漿試料は、ＣＫ−２０１７３５７のトラフレベルについて、バリデート済みのＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を使用して解析し、ＣＫ−２０１７３５７の定常状態での薬物動態の達成を決定した。
リルゾールの血漿中濃度データは、ノンコンパートメント法により解析し、リルゾールの薬物動態パラメータを決定した。Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ、ｔ１／２、Ｃｌ／Ｆ、およびＶ／Ｆなどの記述薬物動態パラメータは、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ６．１（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ、ＣＡ）を用いて算出した。記述統計の計算およびノンコンパートメント解析のために、＜ＬＬＯＱとなったすべての濃度はゼロに設定した。リルゾールのＰＫパラメータのまとめを以下の表１Ａおよび表１Ｂに示している。
表１Ａ： 健常な被験体におけるリルゾールの薬物動態パラメータのまとめ
表１Ｂ： 健常な被験体におけるリルゾール＋ＣＫ２０１７３５７（ＱＤで２５０ｍｇ）の薬物動態パラメータのまとめ
薬物−薬物相互作用の程度は、期間１（リルゾール単独）からのＡＵＣｉｎｆ値と期間２（リルゾール＋ＣＫ−２０１７３５７）からの値を比較することにより評価した。本試験の結果を以下の表２に示している。平均血漿中濃度−時間プロファイルを図１にグラフに、ならびに期間１および期間２に関するＣｍａｘおよびＡＵＣｉｎｆデータを図２に示している。
表２： 健常な被験体における、定常状態のＣＫ−２０１５３７５（２５０ｍｇ）存在下でのリルゾールのＡＵＣｉｎｆの個々の増加倍数およびまとめ
本試験は、定常状態のＣＫ−２０１７３５７（２５０ｍｇ）により、リルゾール単独の場合と比較して、リルゾールの平均Ｃｍａｘがほぼ１．７倍、およびその平均ＡＵＣｉｎｆがほぼ４．４倍向上することを示した。リルゾールの平均ｔ１／２は、定常状態のＣＫ−２０１７３５７の存在下で、８．０時間から１５．５時間に延びた。図２に例示されている通り、これらの健常な被験体において、ＣＫ−２０１７３５７の共投与により、リルゾールの薬物動態の被験体間変動が一般に小さくなった。
（実施例２）ＡＬＳ患者における、リルゾールとＣＫ−２０１７３５７との間の薬物−薬物相互作用（ＤＤＩ）
これは、プラセボを対照とする、３期間のクロスオーバー試験であった。各患者は、ＢＩＤでリルゾール５０ｍｇ、および単回用量のブラセボ、２５０ｍｇのＣＫ−２０１７３５７、ならびに５００ｍｇのＣＫ−２０１７３５７を無作為順で、６〜１０日離して投与を受けた。この臨床試験において、二連のＰＫ用試料を各患者から採取した。１つ目の組は、バリデーション済みのＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を使用してＣＫ−２０１７３５７について分析し、もう一方の組は、リルゾールについて分析した。リルゾールの曝露量（ＡＵＣ２４ｈ）は、各患者について、およびＣＫ−２０１５３５７の各処置（プラセボ、２５０ｍｇおよび５００ｍｇ）について算出した。ＣＫ−２０１７３５７のプラセボ期間にわたるリルゾールのＡＵＣの増加倍数を使用して、薬物相互作用の程度を評価した。
リルゾールの血漿中濃度は、５．００〜２，０００ｎｇ／ｍＬの定量範囲でバリデーション済みのＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を使用して決定した。試料は、５０．０μＬのアリコート容量およびタンパク質沈殿抽出手順、次いで、ＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用することにより分析した。リルゾール濃度は、内部標準としてリルゾール−１３Ｃ、１５Ｎ２を使用し、５．００〜２，０００の濃度範囲わたり、１／ｘ２線形回帰により算出した。Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ、ｔ１／２、Ｃｌ／ＦおよびＶ／Ｆなどの記述薬物動態パラメータは、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ６．１（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ、ＣＡ）を用いて算出した。記述統計の計算およびノンコンパートメント解析のために、＜ＬＬＯＱとなったすべての濃度はゼロに設定した。リルゾールに関する投与時間は記録されていなかったので、経過時間は、ＣＫ−２０１７３５７の名目上の時間点に基づいて計算し、この時間を使用してリルゾールのＡＵＣ２４ｈを算出した。
この実験の結果が以下の表３にまとめられており、また平均血漿中濃度−時間プロファイルは図３に示されている。
表３： １日２回の５０ｍｇの経口リルゾール後の個々のリルゾールのＡＵＣ２４ｈおよびＡＵＣ２４ｈｒの増加倍数ならびにそれらのまとめ
ＢＩＤで５０ｍｇの後のリルゾールのＡＵＣ２４ｈの解析により、ＣＫ−２０１７３５７の活性期間（２５０ｍｇおよび５００ｍｇ対０ｍｇ）では、リルゾール濃度が増加する一般的傾向が示された。ＣＫ−２０１７３５７のプラセボ期間と比較すると、リルゾールの平均ＡＵＣ２４ｈは、２５０ｍｇおよび５００ｍｇの用量のＣＫ−２０１７３５７について、それぞれ約２．１倍および２．６倍増加した。図３に例示される通り、リルゾールの平均Ｃｍａｘは、定常状態濃度のＣＫ−２０１７３５７の存在下で、おおむね２倍になった。
（実施例３）速骨格筋活性化剤ＣＫ−２０１７３５７およびリルゾールの薬物動態および相互作用効果
この試験の目的は、リルゾールの存在下、および非存在下の両方における、ＣＫ−２０１７３５７の反復投与の薬物動態を決定すること、および血漿リルゾールの血清レベルに対する用量を変えたＣＫ−２０１７３５７の影響を決定することであった。
この試験では、４９人のＡＬＳ患者を処置した。２４人の患者はリルゾールを服用せず、残りの者は、固定量ではあるが少量のリルゾール（毎日、５０ｍｇ）を服用した。患者（ｎ＝リルゾール非服用者／服用者）は、１日単回用量のプラセボ（ｎ＝６／７）、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは３７５ｍｇのＣＫ−３５７（３つのＣＫ−２０１７３５７群すべてについてｎ＝６／６）を、１４日間の投与を受けた。１日目、２日目、８日目および１５日目に、ＣＫ−２０１７３５７およびリルゾールのレベルを測定した。
８日目までに定常状態に到達したＣＫ−２０１７３５７の血漿レベル、すなわち８日目の投与４時間後のレベルは、１日目の最初の投与４時間後よりも約７０％高かった。表４に提示する通り、ＣＫ−２０１７３５７のＣｍａｘは、リルゾールの明白な影響なしに、用量に比例的に増加した。
表４： リルゾールが存在する場合および存在しない場合のＣＫ−２０１７３５７Ｃｍａｘレベル
以下の表５で示される通り、ＣＫ−２０１７３５７は、すべての投与群にわたり、リルゾールレベルを約２倍にした。有害事象の頻度は、いかなる用量のＣＫ−２０１７３５７でも、リルゾールの存在によって変動することはなかった。
表５： 様々な用量のＣＫ−２０１７３５７が存在する場合のリルゾールＣｍａｘレベル
ＣＫ−２０１７３５７は、本試験において使用した反復用量の予測可能な線形速度（ｌｉｎｅａｒ ｋｉｎｅｔｉｃｓ）を有し、１週間以内に定常状態に到達する。ＣＫ−２０１７３５７の血漿レベルは、リルゾールの存在により影響は受けなかった。リルゾールレベルはＣＫ−２０１７３５７により増加し、血漿レベルは、ＣＫ−２０１７３５７のすべての用量レベル全体にわたり、ほぼ２倍に増加した。しかし、リルゾールの１日用量を５０ｍｇに減量しつつも、本試験の間、より高いリルゾールレベルに起因する有害事象は報告されなかった。これらの結果は、ＣＫ−２０１７３５７およびリルゾールは、安全に組み合わせて投与することができることを示唆している。
（実施例４）ＡＬＳ患者における、ＣＫ−２０１７３５７１日２回の用量漸増レジメンの検討
臨床実験前に、１−（エチルプロピル）−６−エチニルイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール（ＣＫ−２０１７３５７）を、１日１回、朝に投与した。これらの検討において、患者および治験責任医師による総合的評価、筋肉疲労、および肺機能の改善が観察されたが、健常な志願者とＡＬＳ患者の両方において、めまいが用量限定的な有害事象であった。この実施例は、ＣＫ−２０１７３５７の耐容可能な１日の最大合計用量を、１日用量を２回分（朝および夕方）に分割することによって増加することができるか、ならびに処置を低用量で開始すること、および１日２回での目標用量２５０ｍｇに増量調節することを検討する。
この臨床試験に登録された患者は、無作為化されて二重盲検され、プラセボを対照とした。リルゾールについて、ＱＤで５０ｍｇという少量の用量において、７日間の安定化期間が存在した。その後、１４日間のＣＫ−２０１７３５７またはプラセボ用に、上記の患者を無作為に３：１に分けた。
ＣＫ−２０１７３５７の用量漸増法は以下の通りであった。１日２回１２５ｍｇ（１日用量合計２５０ｍｇ）で７日間投与を開始し、８日目に朝１２５ｍｇおよび夕方２５０ｍｇに増量調節し（１日用量合計３７５ｍｇ）、１５日目に１日２回２５０ｍｇに増量調節し（１日用量合計５００ｍｇ）、２２日目の朝までその用量を続けた。容量漸増（ｄｏｓｅ ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ）に耐容できなかった患者は、前の耐容用量レベルに戻り、その用量レベルに留まり試験を終えた。プラセボ患者は、ダミーの類似の用量調節を受け、盲検を維持した。図４は、本試験設計を例示している。
２７人の患者が、この試験で処置された。プラセボに無作為分類された６人の患者は全員３週間の服用を完了した。ＣＫ−２０１７３５７による処置に無作為分類された２１人の患者のうち、１４名は、５００ｍｇという最も高い１日の合計用量まで増加され、３週間の服用を完了した。処置により発現した、一番共通して報告された有害事象はめまいであり、これは、それが起こった１２人の患者のうちの１０人において軽度であり、他の２名では、中程度にすぎなかった。めまいは、それが起こった１２人の患者のうちの６人において自己制限的であった。プラセボに比較すると、ＣＫ−２０１７３５７に関してＡＬＳＦＲＳ−ＲスコアおよびＭＶＶの有望な増加傾向が観察された。したがって、この試験により、１日２回の用量漸増法で投与されたＣＫ−２０１７３５７は、安全であり、かつよく耐容されていることが示唆される。
本発明は、本明細書に記載の特定の実施形態を参照しながら記載されているが、本発明の真の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な変更をなすことができ、かつ等価物に置きかえることができることを当業者は理解すべきである。さらに、特定の状況、物質、物質組成、ならびに／または本発明の目的、趣旨および範囲に適応するよう修正がなされてもよい。こうした修正のすべては、本明細書に添付する特許請求の範囲内になることが意図されている。

Claims (26)

  1. 被験体においてＡＬＳを処置する方法であって、該被験体に治療有効量のリルゾールおよび治療有効量のＣＫ−２０１７３５７を投与することを含む、方法。
  2. ＣＫ−２０１７３５７と組み合わせて投与されるリルゾールの治療有効量が、単独で投与した場合のリルゾールの治療有効量より少ない用量である、請求項１に記載の方法。
  3. 被験体においてリルゾールの曝露量の変動を小さくする方法であって、該被験体に治療有効量のＣＫ−２０１７３５７を投与することを含む、方法。
  4. 被験体においてリルゾールの１日の合計用量を低減する方法であって、該被験体に治療有効量のＣＫ−２０１７３５７を投与することを含む、方法。
  5. 被験体においてリルゾールの半減期を延ばす方法であって、該被験体に治療有効量のＣＫ−２０１７３５７を投与することを含む、方法。
  6. 被験体において、リルゾールの投与の頻度を低減する方法であって、該被験体に治療有効量のＣＫ−２０１７３５７を投与することを含む、方法。
  7. リルゾールの投与の頻度を１日あたり２回または２回より多い投与から１日あたり１回の投与に変更する、請求項６に記載の方法。
  8. リルゾールで処置された被験体において、有害事象の発生および重症度を軽減する方法であって、該被験体に治療有効量のＣＫ−２０１７３５７を投与することを含む、方法。
  9. 前記有害事象がＣＮＳ関連の有害事象である、請求項８に記載の方法。
  10. 前記リルゾールが、ＱＤで投与される、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記ＣＫ−２０１７３５７が、ＱＤで投与される、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記ＣＫ−２０１７３５７が、ＢＩＤで投与される、請求項１０に記載の方法。
  13. 前記リルゾールが、ＢＩＤで投与される、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記ＣＫ−２０１７３５７が、ＱＤで投与される、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記ＣＫ−２０１７３５７が、ＢＩＤで投与される、請求項１３に記載の方法。
  16. リルゾールの１日の合計用量が、２５ｍｇ〜５０ｍｇから選択される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. ＣＫ−２０１７３５７の１日の合計用量が、１２５ｍｇ、２５０ｍｇ、３７５ｍｇおよび５００ｍｇから選択される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記リルゾールが、経口投与される、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記ＣＫ−２０１７３５７が、経口投与される、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記リルゾールおよび前記ＣＫ−２０１７３５７が、個別の医薬組成物で投与される、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記リルゾールおよび前記ＣＫ−２０１７３５７が、単一医薬組成物で投与される、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
  22. 治療有効量のリルゾールおよび治療有効量のＣＫ−２０１７３５７を含む医薬組成物。
  23. 患者の筋萎縮性側索硬化症を処置する方法であって、該患者に少なくとも１日２回の用量のＣＫ−２０１７３５７を投与することを含む、方法。
  24. 前記１日の合計用量が、少なくとも約２５０ｍｇである、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記用量の少なくとも１回が、約２５０ｍｇに等しいかまたは約２５０ｍｇ以上より多い、請求項２３に記載の方法。
  26. 前記用量の少なくとも２回が、約２５０ｍｇに等しいかまたは約２５０ｍｇ以上より多い、請求項２５に記載の方法。
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