KR20140074270A - 조합 als 치료법 - Google Patents

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KR20140074270A
KR20140074270A KR1020147000783A KR20147000783A KR20140074270A KR 20140074270 A KR20140074270 A KR 20140074270A KR 1020147000783 A KR1020147000783 A KR 1020147000783A KR 20147000783 A KR20147000783 A KR 20147000783A KR 20140074270 A KR20140074270 A KR 20140074270A
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제시 세달바움
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싸이토키네틱스, 인코포레이티드
앤드류 에이. 울프
패디 말릭
제시 세달바움
존 마오
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Abstract

치료적으로 유효량의 릴루졸 및 치료적으로 유효량의 CK-2017357을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 개체 내 ALS를 치료하는 방법이 제공된다. 또한, 개체 내의 릴루졸 노출(예를 들면, Cmax 및/또는 AUC24h)의 변동성을 감소시키는 방법, 2 이상의 개체들 사이의 릴루졸 노출(예를 들면, Cmax 및/또는 AUC24h)의 변동성을 감소시키는 방법, 개체 내의 릴루졸의 총 일일 도오즈를 감소시키는 방법, 개체 내의 릴루졸의 반감기를 증가시키는 방법, 개체 내의 릴루졸의 투약 빈도를 감소시키는 방법, 및 릴루졸로 처리된 개체 내의 유해 사례의 발생 및/또는 심각도를 감소시키는 방법이 제공된다.

Description

조합 ALS 치료법{COMBINATION ALS THERAPY}
본 출원은 2011년 7월 13일자로 출원된 미국 출원 제 61/507,381호, 2012년 4월 24일자로 출원된 미국 출원 제 61/637,770호, 2011년 10월 7일자로 출원된 미국 출원 61/544,533호, 2012년 5월 14일자로 출원된 미국 출원 61/646,699호, 및 2012년 4월 24일자로 출원된 미국 출원 61/637,759호를 기초로 우선권을 주장하고 있으며, 상기의 각 출원은 본 출원에 참조로 병합된다.
본 발명은 조합 ALS 치료법에 관한 것이다.
근위축성 측상 경화증(Amyotrophic lateral sclerosis: ALS)은 신경계의 퇴화성 및 진행성 장애이다. ALS는 척수 및/또는 운동 피질의 측각 내 운동 뉴런의 점진적인 손실로 특징된다. 운동 뉴런의 점진적 손실과 함께, 골격근으로의 신경 분포가 손실되어 이동 및 일상 활동 수행의 불능을 야기하며 연하(swallowing) 및 호흡에 영향을 미칠 수 있다. ALS는 희귀하며 일반적으로 치명적 질병이다; 이의 진행은 다양하나, 평균적인 환자들은 진단 후 3년 안에 사망한다. 대부분의 환자들은 기관지 폐렴을 동반한 호흡 곤란에 굴복하게 되며, 폐렴이 사망의 주요 원인이 된다. 아직 치료법이 존재하지 않으므로 단지 지원적 치료만이 수행된다.
릴루졸(Riluzole)이 현재로서는 ALS 치료를 위해 유일하게 승인된 약물이다. 릴루졸의 정확한 활성 메커니즘이 밝혀지지 않았으나, 중추 신경계 내의 글루탐산 및 다른 신경전달물질의 과부하에 따른 유해한 효과를 억제함으로써 작용하는 것으로 인식된다(예를 들면, Couratier et al., NeuroReport(1994), 5(8):1012-14; Estevez et al., Eur. J. Pharmacol.(1995), 280(1): 47-53; Rothstein et al., J. Neorochem.(1995), 65(2): 643-51 참조). 연구 결과들에 의하면, 릴루졸의 혈청 및 혈장 농도가 사람에 따라서 매우 다양한 것으로 밝혀졌다(예를 들면, Groeneveld et al., J. Neurol. Sci.(2001), 191: 310-13 참조). 이러한 다양성은 환자에게 치료적으로 유효한 도오즈량의 결정 및 전달을 어렵게 하며 유해 사례의 발생 및 이의 심각성에 영향을 미칠 수 있다(예를 들면, Groeneveld et al., Neurology(2003), 61: 1141-43 참조).
6-에티닐-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온(6-Ethynyl-1-(pentan-3-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one, CK-2017357 또는 CK-357으로 지칭됨)은 속 골격근(fast skeletal muscle) 트로포닌(troponin) 복합체의 선택적 활성화제이며, 이는 속 골격근을 칼슘에 민감화하며, 신경근 도입에의 반응의 증폭, 근력의 증강 및 근육 피로도의 감소를 야기한다(예를 들면, 미국 특허 제 7,598,248호 참조). CK-2017357의 사용은 ALS 환자 치료를 위해 연구되고 있다. 임의의 레벨의 뉴런 입력에 반응하는 속 골격근 섬유에 의해 생성되는 수축력을 증가시킴으로써, CK-2017357를 사용한 치료는 일상 활동성(예를 들면, 이동, 호흡 및 식사)을 향상시킬 수 있으며, 병원 치료를 감소시키며, ALS 환자의 생존을 연장시킬 수 있다.
CK-2017357은 1.9μM의 KI(비활성 상수) 및 0.031min-1의 kinact(최대 비활성 속도 상수)를 갖는, 인 비트로 인간 CYP1A2의 메커니즘-기반 억제제인 것으로 밝혀졌다. 인간에 있어서, 릴루졸은 CY91A2에 의해 주로 대사작용을 한다(예를 들면, Sanderink et al., J. Pharmacol. & Exp. Ther. (1997), 282(3): 1465-72 참조). 다수의 다른 약물들에 대해 인 비트로에서 인간 간 마이크로좀에 의해 릴루졸의 대사를 억제하는 능력이 평가되었다; 일부 케이스들에서 억제작용이 관찰되었으나(예를 들면, 아미트리프탈린(amitriptyline), 디클로페낙(diclofenac), 디아제팜(diazepam), 니세르골린(nicergoline), 클로미프라민(clomipramine), 이미프라민(imipramine)), 억제를 위해 요구되는 고농도를 고려하면 임상 셋팅에서 릴루졸과 조합되어 사용될 경우 이러한 약물들이 릴루졸 농도를 변경할 가능성이 낮다(Bensimon et al., Expert Opin. Drug Saf. (2004), 3(6): 525-34 참조).
ALS 치료를 위한 방법이 제공된다.
개체에 치료적으로 유효한 양의 릴루졸 및 치료적으로 유효한 양의 CK-2017357을 투여하는 단계를 포함하는, 개체의 ALS를 치료하는 방법이 제공된다.
또한, 치료적으로 유효한 양의 CK-2017357을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 개체 내의 릴루졸 노출(예를 들면, Cmax 및/또는 AUC24h)의 변동성을 감소시키기 위한 방법이 제공된다.
또한, 치료적으로 유효한 양의 CK-2017357을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 2 이상의 개체들 사이에서 릴루졸 노출(예를 들면, Cmax 및/또는 AUC24h)의 변동성을 감소시키기 위한 방법이 제공된다.
또한, 치료적으로 유효한 양의 CK-2017357을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 개체 내의 릴루졸 노출(예를 들면, Cmax 및/또는 AUC24h)을 증가시키는 방법이 제공된다.
또한, 치료적으로 유효한 양의 CK-2017357을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 개체 내의 릴루졸의 반감기를 증가시키는 방법이 제공된다.
또한, 치료적으로 유효한 양의 CK-2017357을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 개체 내의 릴루졸 투약의 빈도를 증가시키기 위한 방법이 제공된다.
또한, 치료적으로 유효한 양의 CK-2017357을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 개체 내의 릴루졸의 총 일일 투여량을 감소시키기 위한 방법이 제공된다.
또한, 릴루졸 처리된 개체에 치료적으로 유효한 양의 CK-2017357을 투여하는 단계를 포함하는, 릴루졸 처리된 개체에 있어서 유해 사례의 발생 및/또는 심각도를 감소시키기 위한 방법이 제공된다.
또한, 치료적으로 유효한 양의 릴루졸 및 치료적으로 유효한 양의 CK-2017357을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
또한, 개체에 적어도 CK-2017357을 일일 2회 도오즈로 투여하는 단계를 포함하는, 개체의 ALS를 치료하기 위한 방법이 제공된다.
도 1은 건강한 개체들에 대해서 릴루졸 단독(50mg 싱글 도오즈) 및 릴루졸(50mg 싱글 도오즈)과 CK-2017357(일일 250mg X 11일)에 대한 시간의 함수로서 평균 릴루졸 혈장 농도를 제공한다.
도 2는 건강한 개체에서의 릴루졸 약동학에 대한 정상-상태 CK-2017357의 효과를 도시하고 있다. 패널 A는 릴루졸 단독(50mg 싱글 도오즈) 및 릴루졸(50mg 싱글 도오즈)+ CK-2017357(11일 동안의 일일 250mg)에 대한 Cmax를 제공한다. 패널 B는 릴루졸 단독(50mg 싱글 도오즈) 및 릴루졸(50mg 싱글 도오즈)+ CK-2017357(11일 동안의 일일 250mg)에 대한 AUCinf를 제공한다. 상기의 도면은 건강한 개체들에 있어서, 릴루졸의 Cmax의 개체간 변동성이 CK-2017357의 공투여를 통해 감소되었음을 보여준다.
도 3은 ALS 환자들에 대해 BID로 투여된 50mg 릴루졸 및 250 또는 500mg 싱글 도오즈로 투여된 CK-2017357에 대한 시간의 함수로서 평균 릴루졸 혈장 농도를 제공한다.
도 4는 ALS 환자들에 대해 CK-2017357의 일일 2회 도오즈 적정 투여 요법을 조사하는 임상 연구에 대한 연구 흐름도를 나타낸다.
본 출원에서 사용되는 하기의 약어들, 단어들 및 어구들은 이들이 사용되는 문맥상 다르게 지시되는 정도를 제외하고는 일반적으로 다음에 제공되는 의미를 갖는 것으로 의도된다.
본 출원에서 사용되는 AUC24h는 선형 사다리꼴 법칙에 의해 계산되는, 0시간부터 최종 측정가능한 혈장 농도(예를 들면, 24시간)까지의 혈장 농도-시간 곡선 아래의 면적이다.
본 출원에서 사용되는 ALS 혹은 근위축성 측상 경화증은 루 게릭 병으로 널리 알려진 운동 뉴런 질병을 지칭하며, 일부 실시예들에 있어서. 초기 연수(bulbar) 연관 근위측성 측상 경화증 또는 상기 질병의 연수 형태, 일부 실시예들에 있어서, "사지-발병(limb-onset)"ALS를 지칭한다.
본 출원에 사용되는, QD는 일일 1회를 지칭한다.
본 출원에 사용되는, BID는 일일 2회를 지칭한다.
본 출원에 사용되는, Cmax는 최대 혈장 농도를 지칭한다.
본 출원에 사용되는, fm은 부분 대사(fraction metabolized)를 지칭한다.
개체에 치료적으로 유효한 양의 릴루졸 및 치료적으로 유효한 양의 CK-2017357을 투여하는 단계를 포함하는, 개체 내의 ALS 치료 방법이 제공된다.
일부 실시예들에 있어서, 릴루졸 및 CK-2017357의 조합 투여에 의해 기관절개에 대한 생존 및/또는 시간이 연장될 수 있다.
일부 실시예들에 있어서, CK-2017357과 조합되어 투여된 치료적으로 유효량의 릴루졸은 단독으로(즉, CK-2017357 치료가 생략된) 투여된 치료적으로 유효량의 릴루졸 도오즈보다 작다. 일부 실시예들에 있어서, 조합되어 투여되는 경우 치료적으로 유효량의 릴루졸 및 치료적으로 유효량의 CK-2017357은 각각 단독으로 투여된 치료적으로 유효량의 릴루졸 및 치료적으로 유효량의 CK-2017357의 도오즈보다 작다.
일부 실시예들에 있어서, 릴루졸의 투여는 BID이다. 일부 실시예들에 있어서, 릴루졸의 투여는 QD이다.
일부 실시예들에 있어서, CK-2017357의 투여는 BID이다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 투여는 QD이다.
일부 실시예들에 있어서, 릴루졸의 투여는 QD이며, CK-2017357의 투여는 BID이다. 일부 실시예들에 있어서, 릴루졸의 투여는 BID이고, CK-2017357의 투여는 BID이다.
일부 실시예들에 있어서, 릴루졸의 투여는 QD이고, CK-2017357의 투여는 QD이다. 일부 실시예들에 있어서, 릴루졸의 투여는 BID이고, CK-2017357의 투여는 QD이다.
일부 실시예들에 있어서, CK-2017357은 상이한 시간에 2 이상의 도오즈로 투약된다(예를 들면, 아침 1회 및 저녁 1회). 일부 실시예들에 있어서, CK-2017357은 2이상의 동등한 도오즈로 투약된다. 일부 실시예들에 있어서, CK-2017357은 2 이상의 상이한 도오즈로 투약된다. 일부 실시예들에 있어서, CK-2107357의 도오즈는 상이한(예를 들면, 더 높은) 일일 도오즈 레벨로 시간에 따라 적정된다.
일부 실시예들에 있어서, 일일 50mg의 릴루졸 싱글 도오즈가 치료적으로 유효한 CK-2017357과 조합되어 투약된다. 일부 실시예들에 있어서 일일 50mg의 릴루졸 싱글 도오즈가 125mg 내지 2000mg 사이의 CK-2017357 총 일일 도오즈와 결합되어 투약된다. 일부 실시예들에 있어서, 일일 50mg의 릴루졸 싱글 도오즈가 125, 250, 375 또는 500mg의 CK-2017357 총 일일 도오즈와 결합되어 투여된다.
일부 실시예들에 있어서, 일일 2회의 25mg 릴루졸 도오즈가 치료적으로 유효한 CK-2017357과 조합되어 투여된다. 일부 실시예들에 있어서, 일일 2회의 25mg 릴루졸 도오즈가 125mg 및 2000mg 사이의 총 일일 2회의 CK-2017357과 조합되어 투여된다. 일부 실시예들에 있어서, 일일 2회의 25mg 릴루졸 도오즈가 125, 250, 375 또는 500mg의 총 일일 2회의 CK-2017357 도오즈와 조합되어 투여된다.
일부 실시예들에 있어서, 일일 25mg의 릴루졸의 싱글 도오즈가 치료적으로 유효량의 CK-2017357과 조합되어 투여될 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 일일 25mg의 릴루졸의 싱글 도오즈가 약 125mg 및 2000mg 사이의 CK-2017357의 총 일일 도오즈와 조합되어 투여될 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 일일 25mg의 릴루졸 싱글 도오즈가 125, 250, 375 또는 500mg의 총 일일 CK-2017357 도오즈와 조합되어 투여된다.
일부 실시예들에 있어서, 일일 2회의 12.5mg 릴루졸 도오즈가 치료적으로 유효량의 CK-2017357과 조합되어 투여될 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 일일 2회의 12.5mg 릴루졸 도오즈가 125mg 및 2000mg 사이의 총 일일 CK-2017357 도오즈와 조합되어 투여될 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 일일 2회의 12.5mg 릴루졸 도오즈가 125, 250, 375 또는 500mg의 CK-2017357과 조합되어 투여될 수 있다.
개체에 치료적으로 유효량의 CK-2017357을 투여하는 단계를 포함하는, 개체 내의 릴루졸의 반감기를 증가시키기 위한 방법이 개시된다.
또한, 개체 내의 릴루졸 도오징(dosing)의 빈도를 감소시키거나(예를 들면, 일일 2회에서 일일 1회로), 개체에 투여된 릴루졸의 도오즈를 감소시키기 위한(예를 들면, 일일 200mg에서 일일 100mg으로, 혹은 일일 100mg에서 일일 50mg으로, 혹은 일일 50mg에서 일일 25mg으로) 방법이 개시된다.
또한, 치료적으로 유효량의 CK-2017357을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 2이상의 개체들 사이에서 릴루졸 노출(예를 들면, Cmax 및/또는 AUC24h)의 개체간 변동성을 감소시키기 위한 방법이 개시된다.
또한, 치료적으로 유효량의 CK-2017357을 개체에 투여하는 단계를 포함하는. 릴루졸 노출(예를 들면, Cmax 및/또는 AUC24h)의 개체간 변동성을 감소시키기 위한 방법이 개시된다.
또한, 치료적으로 유효량의 CK-2017357을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 릴루졸 처리된 개체에 있어서 유해 사례의 발생 및/또는 심각도를 감소시키기 위한 방법이 제공된다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 유해 사례는 CNS-연관 유해 사례 이다(예를 들면, Mashiro et al., Anesthesia & Analgesia (2007), 104:1415-21 참조).
일부 실시예들에 있어서, CK-2017357은 릴루졸 투여와 동시에 개체에 투여된다. 즉, CK-2017357과 릴루졸은 동시에, 실질적으로 동시에 또는 동일한 치료 프로토콜 범위로 투여된다. 동시 투여의 일부 예들로서, CK-2017357 및 릴루졸의 투여는 동시에 시작되어 동시에 종결된다(즉, 동일한 날짜 또는 동일한 치료 프로토콜 범위). 동시 투여의 다른 예로서, CK-2017357 및 릴루졸 중 하나만 제1 주기에 투여되고, 이어서 제2 주기에서 CK-2017357 및 릴루졸이 공투여된다. 예를 들면, 개체는 제1 주기 동안 릴루졸을 수여받고, 이어서 CK-2017357 및 릴루졸을 제2 주기 동안 수여받는다. CK-2017357 또는 릴루졸 중 어느 하나가 제2 주기 동안 지속 투여될 수 있다. 다른 실시예에 있어서, 개체는 제1 주기 동안 CK-2017357을 수여받고, 이어서 제2 주기 동안 CK-2017357 및 릴루졸을 수여받을 수 있다. CK-2017357 또는 릴루졸 중 어느 하나가 제3 주기 동안 지속 투여될 수 있다. 동시 투여의 다른 예들로서, CK-2017357 및 릴루졸은 제1 주기 동안 공투여되고, 이어서 제2 주기 동안 CK-2017357 및 릴루졸 중 어느 하나만 투여된다. 예를 들면, 개체는 제1 주기 동안 CK-2017357 및 릴루졸을 수여받고, 이어서 제2 주기 동안 CK-2017357을 수여받을 수 있다. 또 다른 실시예에 있어서, 개체는 제1 주기 동안 CK-2017357 및 릴루졸을 수여받고, 이어서 제2 주기 동안 릴루졸을 수여받을 수 있다. 모든 예들에 있어서, 싱글 치료 프로토콜 동안 교대(alternate) 투여가 반복될 수 있다. 투여의 순서 및 치료 프로토콜 동안 각 테라피 투여의 반복 수는 환자의 상태를 평가한 후 숙련된 의사의 지식 범위 내에서 결정된다.
일부 실시예들에 있어서, 릴루졸 및 CK-2017357은 순차적으로 투여된다. 순차 투여의 일부 예들에 있어서, CK-2017357이 릴루졸 투여가 종료된 후 개체에 투여된다. CK-2017357의 투여는 릴루졸 투여 종료 직후에 시작되거나, 릴루졸 투여 종료 및 CK-2017357 투여 개시 사이에서 시간 간격(예를 들면, 1일, 1주, 1개월, 6개월, 1년 등)이 존재할 수 있다. 순차 투여의 다른 예들에 있어서, 릴루졸은 CK-2017357 투여가 종료된 후 개체에 투여된다. 릴루졸 투여는 CK-2017357 투여 종료 직후에 시작되거나, CK-2017357 투여 종료 및 릴루졸 투여 개시 사이에서 시간 간격(예를 들면, 1일, 1주, 1개월, 6개월, 1년 등)이 존재할 수 있다. 각 예에 있어서, 순차 투여는 싱글 치료 프로토콜 동안 반복될 수 있다. 투여 순서 및 치료 프로토콜 동안 각 테라피의 투여 반복 수는 환자의 상태를 평가한 후 숙련된 의사의 지식 범위에서 결정된다.
일부 실시예들에 있어서, CK-2017357 및 릴루졸은 싱글 약학 조성물 내에서 투여된다. 상기 싱글 약학 조성물은 비제한적인 예로서 구강, 설하, 피하, 정맥, 비강, 국부, 경피, 복강, 근육, 폐, 질, 직장 또는 안구와 같은 치료 제제 투여의 허용가능한 임의의 모드를 통해 투여될 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 싱글 약학 조성물은 구강으로 투여될 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 싱글 약학 조성물은 동시에 혹은 동일 속도로 CK-2017357 및 릴루졸 모두를 투여하도록 제형된다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 싱글 약학 조성물은 다른 시간 또는 속도로 CK-2017357 및 릴루졸 모두를 투여하도록 제형된다. 예를 들면, 상기 싱글 약학 조성물은 릴루졸을 CK-2017357 보다 느린 속도로 릴루졸을 전달하거나, CK-2017357을 릴루졸보다 느린 속도로 전달할 수 있다. 다른 실시예에 있어서, 상기 싱글 약학 조성물은 CK-2017357을 먼저 전달하고 이어서 릴루졸을 전달하거나(즉, 릴루졸의 지연 방출), 릴루졸을 먼저 전달하고 이어서 CK-2017357을 전달할 수 있다(즉, CK-2017357의 지연 방출).
일부 실시예들에 있어서, CK-2017357 및 릴루졸은 개별 약학 조성물들 내에서 투여된다. 각 제제는 상이한 물리적 및 화학적 특성들 때문에, 다른 경로로 투여될 수 있다. 예를 들면, 일 제제는 경구 투여될 수 있으며, 다른 제제는 정맥으로 투여된다. 이와는 달리, 각 제제는 동일한 경로로 투여될 수 있다. 예를 들면, CK-2017357 및 릴루졸 모두 경구 투여될 수 있다(즉, 두 분리된 알약 또는 캡슐 형태로). 동일한 약학 조성물에 있어서(가능하다면) 투여 모드 및 투여 권장 사항의 결정은 숙련된 의사의 지석 범위내에 있다. 초기 투여는 당해 기술 분야에서 확립된 프로토콜에 따라 수행되고, 이어서 관찰된 효과를 기초로 투여의 도오즈, 모드 및 투여 시간은 숙련된 의사에 의해 조절될 수 있다.
또한, 환자에게 적어도 일일 2회 도오즈의 CK-2017357을 투여함에 의해 ALS를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시예들에 있어서, CK-2017357의 2회 도오즈는 상이한 시간에 투여될 수 있다(예를 들면, 아침에 1회 및 저녁에 1회). 일부 실시예들에 있어서. 일일 총 도오즈는 적어도 약 250mg, 혹은 적어도 약 300mg, 혹은 적어도 약 350mg, 혹은 적어도 약 400mg, 혹은 적어도 약 450mg, 혹은 적어도 약 500mg이다. 일부 실시예들에 있어서, 적어도 하나의 도오즈는 125mg 이상, 혹은 150mg 이상, 혹은 200mg 이상, 혹은 250mg 이상이다. 일부 실시예들에 있어서, 적어도 2 도오즈는 125mg 이상, 혹은 150mg 이상, 혹은 200mg 이상, 혹은 250mg 이상이다. 일부 실시예들에 있어서, CK-2017357은 2이상의 동등한 도오즈로 투여된다(예를 들면, 125mg의 2회의 동등한 도오즈 또는 250mg의 2회의 동등한 도오즈). 일부 실시예들에 있어서, CK-2017357은 2 이상의 다른 도오즈로 투여된다(예를 들면, 125mg/250mg 혹은 250mg/125mg). 일부 실시예들에 있어서, CK-2107357의 도오즈는 상이한(예를 들면, 더 높은) 일일 도오즈 레벨로 시간에 따라 적정된다.
CK-2017357의 투여는 비제한적인 예로서 구강, 설하, 피하, 정맥, 비강, 국부, 경피, 복강, 근육, 폐, 질, 직장 또는 안구와 같은 치료 제제 투여의 허용가능한 임의의 모드를 통해 투여될 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, CK-2017357은 경구 투여될 수 있다. 다른 실시예들에 있어서, CK-2017357은 정맥 투여될 수 있다. 또 다른 실시예들에 있어서, CK-2017357은 CK-2017357을 포함하는 건조 파우더, 서스펜션, 용액 또는 에어로졸의 흡입 또는 스프레이에 의해 폐 내부로 투여될 수 있다.
약학적으로 허용가능한 조성물들은 고체, 반고체, 액체 및 에어로졸 투약 형태를 포함하여, 예를 들면, 태블릿, 캡슐, 파우더, 액체, 서스펜션, 좌약, 에어로졸 등을 들 수 있다. CK-2017357은 또한 연장된 및/또는 타이밍된, 소정의 속도로 펄스화된 투여를 위해 데포 주사(depot injection), 삼투 펌프, 알약, 경피(전기수송을 포함하는) 패치 등을 포함하는 서방성 또는 제한된 방출 투약 형태로 투여될 수 있다. 특정 실시예들에 있어서, 상기 조성물들은 정확한 도오즈의 싱글 투여에 적합한 단위 투약 형태로 제공된다.
CK-2017357은 단독으로 혹은 종래의 약학적 캐리어, 부형제 등(예를 들면, 만니톨, 락토오스, 녹말, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 사카린, 탈크, 셀룰로오스, 소듐 크로스카멜로오스, 글루코오스, 젤라틴, 수크로오스, 마그네슘 카르보네이트 등)과 조합되어 투여될 수 있다. 경우에 따라, 상기 약학적 조성물은 웨팅제, 유화제, 가용화제, pH 버퍼 등(예를 들면, 소듐 아세테이트, 소듐 시트레이트, 시클로덱스트린 유도체, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 아세테이트, 트리에탄올아민 올리에이트 등)과 같은 미량의 비독성 부수 물질들을 함유할 수도 있다. 일반적으로, 의도된 투여 모드에 따라, 상기 약학적 조성물은 CK-2017357의 중량비로서 약 0.005% 내지 95%, 또는 특정 실시예들에 있어서 약 0.5% 내지 50%를 함유할 수 있다. 이러한 투약 형태를 제조하는 실제 방법들은 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지되었거나 명백히 인식될 수 있다(예를 들면, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania. 참조).
특정 실시예들에 있어서, 상기 조성물은 알약 또는 태블릿 형태를 가질 수 있으며, 따라서 상기 조성물은 활성 성분과 함께, 락토오스, 수크로오스, 디칼슘 포스페이트 등과 같은 희석제; 마그네슘 스테아레이트 등과 같은 윤활제; 및 녹말, 아카시아 검, 폴리비닐피롤리딘, 젤라틴, 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체와 같은 바인더를 함유할 수 있다. 고체 투약 형태의 특정 실시예들에 있어서, 파우더, 마룸(marume), 용액 또는 서스펜션(예를 들면, 프로필렌 카르보네이트, 야채유 또는 트리글리세리드 내의)이 젤라틴 캡슐로 봉지될 수 있다.
액체 약학적 투여가능한 조성물들은, 예를 들면, 활성 성분 및 선택적 약학적 보조제들을 캐리어(에를 들면, 물, 염수, 수용성 텍스트로스, 글리세롤, 글리콜, 에탄올 등) 내에 용해, 분산시켜 용액 혹은 서스펜션을 형성함으로써 제조될 수 있다.
주사제들은 통상적인 형태로, 액상 용액 또는 서스펜션으로서, 에멀젼으로서, 또는 주사 전에 액체 내에 용해 혹은 서스펜션되기 위해 적절한 고체 형태로서 제조될 수 있다. 이러한 비경구적 조성물들 내에 함유된 CK-2017357의 비율은 화합물의 특정 성질 및 CK-2017357의 활성 및 개체의 필요에 의존하다. 일부 실시예들에 있어서, 용액 내에 0.01% 내지 10%의 활성 성분 비율이 채용가능하며, 조성물이 차후 희석되는 고체인 경우 보다 높을 수 있다.
CK-2017357의 약학적 조성물은 단독으로 혹은 락토오스와 같은 비활성 캐리어와 조합되어 네불라이저를 위한 에어로졸 혹은 용액의 형태, 또는 주입을 위한 미세 파우더의 형태로 호흡관으로 투여될 수도 있다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 약학적 조성물의 입자들은 50미크론 미만의 직경을 가지며, 특정 실시예들에 있어서, 10미크론 미만의 직경을 갖는다.
실시예 1: 건강한 개체들 내의 릴루졸 싱글 도오즈의 PK에 대한 CK-2017357의 복수의 일일 도오즈의 효과
본 연구의 주요 목적은 건강한 개체들에 있어서 릴루졸 싱글 도오즈의 약동학(pharmacokinetics, PK)에 대한 CK-2017357의 복수의 일일 도오즈들의 효과를 평가하는 것이었다. 1 일차에서, 12 개체들(남성 7 개체, 여성 5 개체)은 릴루졸 50mg 싱글 도오즈를 경구를 통해 투여받았다. 6 일차에서, 모든 개체들은 250mg의 CK-2017357 도오즈를 QD로 11일간 경구 투여를 받았다(16 일차까지). 13 일차에서, 12 개체들 중 11 개체들이 또 다른 싱글 50mg 릴루졸 도오즈를 경구투여 받았다. 각 릴루졸 도오즈에 이어서. 혈장 샘플들이 도오즈-전, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 36, 48, 72, 및 96 시간 도오즈-후 시점에서 수집되었다. 릴루졸의 혈장 농도들이 검증된 5.00 내지 2.000ng/mL의 정량 범위를 갖는 HPLC/MS/MS 방법을 사용하여 결정되었다. 샘플들은 50.0μL 분액 부피 및 단백질-침전 추출 공정에 이어 HPLC/MS/MS를 사용하여 분석되었다. 릴루졸 농도는 내부 표준으로서 릴루졸-13C, 15N2를 사용하여 5.00 내지 2,000 농도 범위에서 1/x2 선형 회귀를 통해 계산되었다. 별도로, 혈장 샘플들의 또 다른 세트가 11 일차, 12 일차 및 13 일차에서 CK-2017357 도오즈-전 시점에서 수집되었다. 이러한 혈장 샘플들은 트로프(trough) CK-2017357 레벨에 대해 검증된 LC/MS/MS를 사용하여 분석되어 CK-2017357의 약동학적 정상-상태 획득을 결정하였다.
릴루졸의 혈장 농도 데이터가 비구획 방법에 의해 분석되어 릴루졸의 약동학적 변수들을 결정하였다. Cmax, Tmax, AUC, t1/2, Cl/F, 및 V/F와 같은 기술적 약동학 변수들이 Phoenix WinNonlin 6.1(Pharsight, Mountain View, CA)을 사용하여 계산되었다. 모든 < LLOQ 농도들은 기술적 통계 및 비구획 분석을 위해 0으로 셋팅되었다. 릴루졸의 PK 변수들의 요약이 아래의 표 1a 및 1b에 제공된다.
[표 1a] 건강한 개체들에 있어서 릴루졸의 약동학적 변수들의 요약
Figure pct00001
[표 1b] 건강한 개체들에 있어서 릴루졸 + CK 2017357 (250mg QD)의 약동학전 변수들의 요약
Figure pct00002
약물-약물 상호작용의 정도가 주기 1(릴루졸 단독)로부터의 AUCinf 값들을 주기 2(릴루졸 + CK-2017357)로부터의 값들과 비교함으로써 평가되었다. 본 연구의 결과들을 하기의 표 2에 나타낸다. 평균 혈장 농도-시간 프로파일은 도 1에서 그래프로 제공되며, 주기 1 및 주기 2에서의 Cmax 및 AUCinf 데이터는 도 2에 제공된다.
[표 2] 건강한 개체들에 있어서, 정상-상태 CK-2015375(250mg)의 존재 하에 릴루졸의 AUCinf 증가 배수(fold increase)의 개별 데이터 및 요약
Figure pct00003
본 연구는 정상-상태의 CK-2017357(250mg)이 릴루졸의 평균 Cmax를 약 1.7배 증가시키며, 평균 AUCinf는 릴루졸 단독과 비교하여 약 4.4배 증가함을 보여준다. 릴루졸의 평균 t1 /2는 정상-상태의 CK-2017357 존재 하에 8.0 시간에서 15.5 시간으로 증가하였다. 도 2에 도시된 바와 같이, CK-2017357의 공투여는 일반적으로 건강한 개체들에 있어서 릴루졸의 약동학적 개체간 변동성을 감소시킨다.
실시예 2: ALS 환자들에 있어서 릴루졸 및 CK-2017357 사이의 약물-약물 상호작용(drug-drug interaction: DDI)
본 연구는 플라시보가 제어된 상태에서 3-주기 교차 연구이다. 각 환자는 6-10 일간 별개로 랜덤한 순서에 의해 50mg의 BID 릴루졸 및 플라시보 싱글 도오즈, 250mg CK-2017357, 및 500mg CK-2017357을 수여받았다. 임상 연구를 위해 각 환자들로부터 복제 PK 샘플들이 수집되었다. 하나의 세트는 CK-2017357에 대해서 분석되었고, 다른 하나는 검증된 LC/MS/MS 방법을 사용하여 릴루졸에 대해 분석되었다. 릴루졸 노출(AUC24h)이 각 환자 및 각 CK-2015357 처리에 대해(플라시보, 250mg 및 500mg) 계산되었다. CK-2017357 플라시보 주기에 대한 릴루졸 AUC-배수 증가가 약물-약물 상호작용의 정도를 평가하기 위해 사용되었다.
릴루졸의 혈장 농도들이 검증된 5.00 내지 2.000ng/mL의 정량 범위를 갖는 HPLC/MS/MS 방법을 사용하여 결정되었다. 샘플들은 50.0μL 분액 부피 및 단백질-침전 추출 공정에 이어 HPLC/MS/MS를 사용하여 분석되었다. 릴루졸 농도는 내부 표준으로서 릴루졸-13C, 15N2를 사용하여 5.00 내지 2,000 농도 범위에서 1/x2 선형 회귀를 통해 계산되었다. Cmax, Tmax, AUC, t1/2, Cl/F, 및 V/F와 같은 기술적 약동학 변수들이 Phoenix WinNonlin 6.1(Pharsight, Mountain View, CA)을 사용하여 계산되었다. 모든 < LLOQ 농도들은 기술적 통계 계산 및 비구획 분석을 위해 0으로 셋팅되었다. 릴루졸 투약 시간이 기록되지 않았기 때문에, 경과 시간은 CK-2017357의 명목 시점에 근거하여 계산되었으며, 릴루졸 AUC24h를 계산하기 위해 사용되었다.
본 실험의 결과들이 하기의 표 3에서 요약되며, 평균 플라즈마 농도-시간 프로파일은 도 3에 도시된다.
[표 3] 50mg BID로 경구 투여된 릴루졸에 따른 릴루졸 AUC24h 및 AUC24h-배수 증가(fold increase)의 개별 결과 및 요약
Figure pct00004
Figure pct00005
50mg BID에 따른 릴루졸 AUC24h의 분석은 CK-2017357 활성 주기(250 및 500mg vs. 0mg) 동안 릴루졸 농도의 일반적 증가 추세를 보여주었다. CK-2017357 플라시보 주기와 비교할 때, 평균 릴루졸 AUC24h는 250- 및 500-mg CK-2017357 도오즈에 대해 각각 대략 2.1- 및 2.6-배 증가하였다. 도 3에 도시된 바와 같이, 평균 릴루졸 Cmax는 정상-상태의 CK-2017357 농도의 존재 하에 대략 2배가 되었다.
실시예3: 속 골격근 활성화제 CK-2017357 및 릴루졸의 약동학 및 상호작용 효과
본 연구의 목적은 릴루졸의 존재 및 부존재 하에서 CK-2017357의 반복된 도오즈의 약동학을 결정하고, 혈장 릴루졸 혈청 레벨 상의 다양한 도오즈들에서 CK-2017357의 효과를 결정하는 것이다.
본 연구에서, ALS를 보유한 49명의 환자들이 처리되었다; 24명의 환자들은 릴루졸을 복용하지 않았으며, 나머지는 안정적인, 그러나 감소된 릴루졸 도오즈(일일 50mg)를 복용하였다. 환자들(n = off/on 릴루졸)은 플라시보 일일 싱글 도오즈(n = 6/7), 125, 250, 혹은 375mg의 CK-357(모든 3 CK-2017357 그룹들에 대해 n = 6/6)을 14일 동안 수여받았다. CK-2017357 및 릴루졸 레벨들은 1 일차, 2 일차, 8 일차 및 15 일차에 측정되었다.
8 일차에 CK-2017357의 혈장 레벨은 정상 상태로 획득되었다; 8 일차의 투약 후 4 시간 레벨은 대략 1 일차의 제1 도오즈 후 4 시간보다 약 70% 더 높았다. CK-2017357 Cmax는 표 4에 나타낸 바와 같이 릴루졸의 뚜렷한 효과 없이 도오즈에 비례하여 증가하였다.
[표 4] 릴루졸 존재 및 부존재 하에 CK-2017357 Cmax
Figure pct00006
CK-2017357에 의해 하기의 표 5에 나타난 바와 같이 모든 도오즈 그룹들에 대해 릴루졸 레벨이 대략 2배가 되었다. 유해 사례 빈도는 CK-2017357의 어떤 도오즈에서도 릴루졸 존재에 의해 변경되지 않았다.
[표 5] 다양한 CK-2017357 도오즈들에서의 릴루졸 Cmax 레벨
Figure pct00007
CK-2017357은 본 연구에서 사용된 반복된 도오즈들에서 예상 가능한 선형 동역학 특성을 가졌으며, 1 주 내에 정상 상태에 도달하였다. CK-2017357 혈장 레벨은 릴루졸의 존재에 의해 영향 받지 않았다. 릴루졸 레벨은 CK-2017357에 의해 증가되었으며, 혈장 레벨은 CK-2017357의 모든 도오즈 레벨들에서 대략 2배 증가하였다. 그러나, 본 연구에서 유해 사례는 보고되지 않았으며, 이는 50mg으로 감소된 일일 릴루졸 도오즈에서 높은 릴루졸 레벨에 기인한다. 이러한 결과들은 CK-2017357 및 릴루졸이 조합되어 안전하게 제공될 수 있음을 시사한다.
실시예 4: ALS 환자들에 있어서 CK-2017357의 일일 2회 도오즈 적정 요법의 조사
이전 임상 실험들에서, 1-(에틸프로필)-6-에티닐이미다조[4,5-b]피라진-2-올(1-(ethylpropyl)-6-ethynylimidazo[4,5-b]pyrazin-2-ol, CK-2017357)이 아침 일일 1회로 투여되었다. 환자 및 조사자의 전체적 평가들에서의 향상과 함께, 근육 피로도 및 폐 성능이 본 연구들에서 관찰되었으며, 건강한 자원자들 및 ALS 환자들 양쪽에서 현기증이 도오즈-제한 유해 사례로 나타났다. 본 실시예는 CK-2017357의 최대 허용 총 일일 도오즈가 일일 도오즈를 2 부분으로 분할함으로써(아침 및 저녁), 및 낮은 도오즈 및 일일 2회의 250mg 타겟으로 적정하여 치료를 시작함으로써 증가될 수 있는지 여부를 시험한다.
본 임상 연구에 참가한 환자들은 랜덤화, 이중-은폐 및 플라시보-제한화되었다. 50mg QD의 감소된 도오즈의 릴루졸에 대해 7일의 안정화 주기가 있었다. 환자들은 이어서 14일 동안 CK-2017357 또는 플라시보에 대해 3:1 랜덤화되었다.
CK-2017357 적정 요법은 다음과 같았다: 7일 동안 일일 2회 125mg의 투약 개시(총 250mg 일일 도오즈); 8 일차에서 아침에 125mg 저녁에 250mg 까지 적정(총 375mg 일일 도오즈); 15 일차에서 일일 2회 250mg까지 적정(총 500mg 일일 도오즈)하고 22 일차의 아침 도오즈까지 지속. 도오즈 증가를 수용하지 못한 환자들은 이전의 허용가능 도오즈 레벨로 복귀하였고 그 도오즈 레벨에서 유지되어 본 연구가 완료되었다. 플라시보 환자들은 유사한 더미 도오즈 적정을 수여받고 은폐 상태를 유지하였다. 도 4는 본 연구의 설계를 도시한다.
27명의 환자들이 본 연구에서 처리되었다. 플라시보로 랜덤화된 6명의 모든 환자들은 2주의 투약을 완료하였다. CK-2017357 처리로 랜덤화된 21명의 환자들 중 14명은 500mg의 가장 높은 총 일일 도오즈로 증가되었고 3주의 투약을 완료하였다. 가장 공통적으로 보고된 처리-발현 유해 사례는 현기증이었으며, 현기증이 나타난 12명 중 10명의 환자들에서는 미소한 수준이었으며, 2명에 있어서는 단지 적정 수준이었다. 현기증은 발생한 12명 환자중 6명에 있어서 자체 한정적이었다. ALSFRS-R 점수 및 MVV에 있어서 증가 유도 경향이 플라시보에 대해 CK-2017357 상에서 관찰되었다. 따라서, 본 연구는 일일 2회, 도오즈 적정 요법에 의한 CK-2017357 투여가 안전하며 양호하게 허용가능함을 시사한다.
본 발명에 대해 본 출원에서 기술된 특정 실시예들을 참조로 설명하였으나, 당해 기술 분야에 통상의 지식을 가진 자라면 다양한 변화들을 수행할 수 있고, 균등물들로 본 발명의 실제 사상 및 범위에서 벗어나지 않고 본 발명을 치환할 수 있음을 이해하여야 한다. 추가적으로, 변형예들이 적용되어 특정 상황, 물질, 조성물 및/또는 공정이 본 발명의 목적, 사상 및 범위 내에서 채택될 수 있다. 이러한 모든 변형예들은 첨부된 청구항들의 범위 내에 포함된 것으로 의도된다.

Claims (26)

  1. 치료적으로 유효량의 릴루졸 및 치료적으로 유효량의 CK-2017357을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 개체 내의 ALS 치료 방법.
  2. 제1항에 있어서, CK-2017357과 조합되어 투여된 상기 치료적으로 유효량의 릴루졸은 단독 투여시의 치료적으로 유효량의 릴루졸보다 작은 도오즈인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 치료적으로 유효량의 CK-2017357을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 개체 내의 릴루졸 노출의 변동성을 감소시키는 방법.
  4. 치료적으로 유효량의 CK-2017357을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 개체 내의 총 일일 릴루졸 도오즈를 감소시키는 방법.
  5. 치료적으로 유효량의 CK-2017357을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 개체 내의 릴루졸 반감기를 증가시키는 방법.
  6. 치료적으로 유효량의 CK-2017357을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 개체 내의 릴루졸 투약 빈도를 감소시키는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 릴루졸 투약 빈도는 일일 2 이상의 도오즈에서 일일 1회 도오즈로 변화하는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 치료적으로 유효량의 CK-2017357을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 릴루졸 처리된 개체 내의 유해 사례의 발생 또는 심각도를 감소시키는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 유해 사례는 CNS-연관 유해 사례인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 릴루졸은 QD 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 CK-2017357은 QD로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제10항에 있어서, 상기 CK-2017357은 BID로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 릴루졸은 BID로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 CK-2017357은 QD로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제13항에 있어서, 상기 CK-2017357은 BID로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 릴루졸의 총 일일 도오즈는 25mg 및 50mg에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, CK-2017357의 총 일일 도오즈는 125mg, 250mg, 375mg 및 500mg에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 릴루졸은 경구 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CK-2017357은 경구 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 릴루졸 및 상기 CK-2017357은 개별 약학적 조성물로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 릴루졸 및 상기 CK-2017357은 단일 약학적 조성물로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 치료적으로 유효량의 릴루졸 및 치료적으로 유효량의 CK-2017357을 포함하는 약학적 조성물.
  23. 환자에게 적어도 2회의 일일 도오즈들의 CK-2017357을 투여하는 단계를 포함하는 근위축성 측상 경화증 환자를 치료하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 총 일일 도오즈는 적어도 약 250mg인 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제23항에 있어서, 상기 도오즈들 중 적어도 하나는 약 250mg 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 도오즈들 중 적어도 2 도오즈는 250mg 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
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