JP2007515429A - 障害を治療する方法 - Google Patents

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Abstract

式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の複素環化合物および式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物を投与することにより障害を治療する方法を本明細書に記載する。障害の例は腫瘍性障害、脂肪細胞関連障害、神経変性障害および代謝性障害を包含する。本発明は置換複素環化合物、化合物を含む組成物、および、化合物および化合物組成物の使用方法に関する。化合物およびそれを含む組成物はサーチュイン、例えばＳＩＲＴ１媒介の脱アセチル化により媒介されるものを包含する疾患または疾患の症状を治療するために有用である。

Description

（関連出願に対する相互参照）
本出願は、２００３年１２月１９日に出願した米国特許出願第６０／５３０，９４５号の優先権を主張し、その全内容が、本明細書中に参考として援用される。
（背景）
Ｓｉｒ２タンパク質はコファクターとしてＮＡＤを使用するデアセチラーゼである（Ｉｍａｉら、２０００；Ｍｏａｚｅｄ、２００１；Ｓｍｉｔｈら、２０００；Ｔａｎｎｅｒら、２０００；ＴａｎｎｙおよびＭｏａｚｅｄ、２００１）。多くが遺伝子サイレンシングに関与する他のデアセチラーゼとは異なり、Ｓｉｒ２はトリコスタチンＡ（ＴＳＡ）のようなヒストンデアセチラーゼ阻害剤に対して非感受性である（Ｉｍａｉら、２０００；Ｌａｎｄｒｙら、２０００ａ；Ｓｍｉｔｈら、２０００）。
サーチュイン活性のモジュレーターは例えば特にＤＮＡ損傷の修復、アポトーシス、癌の発生、遺伝子サイレンシングおよび老化を含む種々の細胞過程をモジュレートする場合に有用であると考えられる。
（要旨）
本発明は置換複素環化合物、化合物を含む組成物、および、化合物および化合物組成物の使用方法に関する。化合物およびそれを含む組成物はサーチュイン、例えばＳＩＲＴ１媒介の脱アセチル化により媒介されるものを包含する疾患または疾患の症状を治療するために有用である。
１つの特徴において本発明は被験体における障害、例えば本明細書に記載する障害を治療または予防するための方法に関する。方法は下記式（Ｉ）：
Figure 2007515429
 ここで、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル、Ｃ７〜Ｃ１２ヘテロアラルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルケニルであるか；またはＲ２およびそれが結合している炭素と一緒になってＣ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリールを形成し；その各々は必要に応じてＲ５１〜５個で置換されていることができ；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル、Ｃ７〜Ｃ１２ヘテロアラルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルケニルであるか；またはＲ２およびそれが結合している炭素と一緒になってＣ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリールを形成し；その各々は必要に応じてＲ６１〜５個で置換されていることができ；
Ｒ３およびＲ４の各々は独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル、Ｃ７〜Ｃ１２ヘテロアラルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、カルボキシ、カルボキシレート、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、メルカプト、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、ＳＯ３Ｒ９、サルフェート、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、ホスフェート、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンジオキシ、アシル、アミド、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０チオアルコキシカルボニル、ヒドラジノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドラジノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルヒドラジノカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニルまたはアルコキシアミノカルボニルであり；その各々は独立してＲ７１個以上で置換されていることができ；
Ｒ５およびＲ６の各々は独立して、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、オキソ、カルボキシ、カルボキシレート、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、メルカプト、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、ＳＯ３Ｒ９、サルフェート、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、ホスフェート、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンジオキシ、アシル、アミド、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０チオアルコキシカルボニル、ヒドラジノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドラジノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルヒドラジノカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニルであり；
各Ｒ７は独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、アミノカルボニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル、Ｃ７〜Ｃ１２ヘテロアラルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ７〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ７〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、Ｃ７〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニルアルキルまたはＣ７〜Ｃ１２シクロアルケニルアルキルであり；その各々は必要に応じてＲ１０１〜４個で置換されており；
ＸはＮＲ８、ＯまたはＳであり；
Ｒ８はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、Ｃ７〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ７〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ７〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、Ｃ７〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニルアルキルまたはＣ７〜Ｃ１２シクロアルケニルアルキルであり；
Ｒ９は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；そして、
各Ｒ１０は独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、アミノ、シアノ、アミドまたはアミノカルボニルである、
を有する化合物の有効量を被験体に投与することを含む。
一部の実施形態においては、Ｒ１およびＲ２はそれらが結合している炭素と一緒になってＣ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリールを形成する。
一部の実施形態においてはＲ１およびＲ２はそれらが結合している炭素と一緒になってＣ５〜Ｃ１０シクロアルケニルを形成する。
一部の実施形態においては、Ｒ１およびＲ２はそれらが結合している炭素と一緒になって必要に応じてＣ１〜Ｃ６アルキル１または２個で置換されたＣ５〜Ｃ１０シクロアルケニルを形成する。
特定の実施形態においては、Ｒ１とＲ２は一緒になってＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されたＣ５〜Ｃ７シクロアルケニル環を形成する。
特定の実施形態においては、Ｒ１はＣ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル、Ｃ７〜Ｃ１２ヘテロアラルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニルまたはＣ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルケニルである。
特定の実施形態においては、Ｒ１はＣ６〜Ｃ１０アリールである。
特定の実施形態においては、Ｒ２はＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。
特定の実施形態においては、Ｒ３はカルボキシ、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオカルボニル、ヒドラジノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドラジノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルヒドラジノカルボニルまたはヒドロキシアミノカルボニルである。
他の実施形態においては、Ｒ３はアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノカルボニル、ヒドラジノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドラジノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルヒドラジノカルボニルまたはヒドロキシアミノカルボニルである。
他の実施態様においては、Ｒ３はアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニルまたはＣ１〜Ｃ６ジアルキルアミノカルボニルである。
特定の場合において、Ｒ３はＨ、チオアルコキシまたはチオアリールオキシである。
さらに別の実施形態において、Ｒ４はニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノまたはアミドである。
さらに別の実施形態において、Ｒ４はアミノまたはアミドである。
一部の例において、Ｒ４はアミノカルボニルアルキルである。特定の場合において、アミノカルボニルアルキルのアミノはアリール、アリールアルキル、アルキル等で置換されている。各々の場合において、各置換基はさらに例えばハロ、ヒドロキシまたはアルコキシでさらに置換されていることができる。
一部の実施形態においては、Ｒ３はアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニルまたはＣ１〜Ｃ６ジアルキルアミノカルボニルであり；そして、Ｒ４はアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６ジアルキルアミノまたはアミドである。
特定の実施形態においては、ＸはＳである。
特定の実施形態においては、ＸはＮＲ８である。特定の実施形態においては、Ｒ８はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ７〜Ｃ１０アリールアルキルである。
特定の実施形態においては、
Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル、Ｃ７〜Ｃ１２ヘテロアラルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニルまたはＣ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルケニルであるか；またはＲ２およびそれが結合している炭素と一緒になる場合はＣ５〜Ｃ１０シクロアルケニルを形成し；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであるか；またはＲ１およびそれが結合している炭素と一緒になる場合はＣ５〜Ｃ１０シクロアルケニルを形成し；
Ｒ３は、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノカルボニル、ヒドラジノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドラジノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルヒドラジノカルボニルまたはヒドロキシアミノカルボニルであり；
Ｒ４は、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノまたはアミドであり；そして、
Ｘは、Ｓである。
特定の実施形態においては、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素と一緒になってＣ５〜Ｃ１０シクロアルケニルを形成し；
Ｒ３は、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニルまたはＣ１〜Ｃ６ジアルキルアミノカルボニルであり；
Ｒ４は、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノまたはアミドであり；そして、
Ｘは、Ｓである。
別の特徴において、本発明は被験体における障害、例えば本明細書に記載した障害を治療または予防するための方法に関する。方法は下記式（ＩＩ）：
Figure 2007515429
 ここで、
Ｒ１１はＨ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル、Ｃ７〜Ｃ１２ヘテロアラルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、カルボキシ、カルボキシレート、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、メルカプト、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、ＳＯ３（Ｒ１３）、サルフェート、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、ホスフェート、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンジオキシ、アシル、アミド、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０チオアルコキシカルボニル、ヒドラジノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドラジノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルヒドラジノカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニルであり；ここで各々は必要に応じてＲ１４で置換されており；
Ｒ１２はＨ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル、Ｃ７〜Ｃ１２ヘテロアラルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリールオキシ、カルボキシ、カルボキシレート、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、メルカプト、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、ＳＯ３（Ｒ３）、サルフェート、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、ホスフェート、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンジオキシ、アシル、アミド、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０チオアルコキシカルボニル、ヒドラジノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドラジノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルヒドラジノカルボニルまたはヒドロキシアミノカルボニルまたはアルコキシアミノカルボニルであり；ここで各々は必要に応じてＲ１５で置換されており；
Ｒ１３はＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル、Ｃ７〜Ｃ１２ヘテロアラルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルまたはＣ５〜Ｃ１０シクロアルケニルであり；
Ｒ１４はヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシレート、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、オキソ、メルカプト、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、ＳＯ３Ｈ、サルフェート、Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ホスフェート、アシル、アミジル、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０チオアルコキシカルボニル、ヒドラジノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドラジノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルヒドラジノカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニルまたはアルコキシアミノカルボニルであり；
Ｒ１５はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリールオキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル、Ｃ７〜Ｃ１２ヘテロアラルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールアルコキシまたはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールアルコキシであり；
ＺはＮＲ１６、ＯまたはＳであり；
各Ｙは独立してＮまたはＣＲ１８であり；
Ｒ１６はＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル、Ｃ７〜Ｃ１２ヘテロアラルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルであるか；またはＲ１１またはＲ１２の１つおよびＲ１６は炭素４〜６個、窒素１〜３個、酸素０〜２個およびイオウ０〜２個を含有する環状の部分を形成し；ここで各々は必要に応じてＲ１７で置換されており；
Ｒ１７はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、オキソ、メルカプト、チオアルコキシ、ＳＯ３Ｈ、サルフェート、Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ホスフェート、アシル、アミド、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルコキシカルボニル、ヒドラジノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドラジノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルヒドラジノカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニルまたはアルコキシアミノカルボニルであり；そして、
Ｒ１８はＨ、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである］を有する化合物の有効量を被験体に投与することを含む。
特定の実施形態においては、ＺはＮＲ１６である。
特定の実施形態においては、ＺはＮＲ１６であり、そしてＲ１６はＣ１〜Ｃ１０アルキル、シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキルまたはＣ７〜Ｃ１２ヘテロアラルキルである。
特定の実施形態においては、Ｒ１６はハロ、アルキルまたはアルコキシ１個以上で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキルまたはＣ７〜Ｃ１２ヘテロアラルキルである。
特定の実施形態においては、Ｒ１１はメルカプト、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、ＳＯ３（Ｒ１３）、サルフェート、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２である。
特定の実施形態においては、Ｒ１１はチオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシである。
特定の実施形態においては、Ｒ１１はアシル、アミド、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０チオアルコキシカルボニル、ヒドラジノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドラジノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルヒドラジノカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニルまたはアルコキシアミノカルボニル１個以上で置換されたチオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシである。
特定の実施形態においては、Ｒ１１はアミド、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニルまたはＣ１〜Ｃ６ジアルキルアミノカルボニル１個以上で置換されたチオアルコキシである。
特定の実施形態においては、Ｒ１１はアミノカルボニルで置換されたチオアルコキシである。
特定の実施形態においては、Ｒ１２はＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル、Ｃ７〜Ｃ１２ヘテロアラルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルケニルである。
特定の実施形態においては、Ｒ１２はＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキルまたはＣ７〜Ｃ１２ヘテロアラルキルである。
特定の実施形態においては、Ｒ１２はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシまたはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールオキシ１個以上で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルである。
特定の実施形態においては、Ｒ１２はアリールオキシで置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルである。
一部の実施態様においては、各ＹはＮである。
一部の実施形態においては、
Ｒ１１はアシル、アミド、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０チオアルコキシカルボニル、ヒドラジノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドラジノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルヒドラジノカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニルまたはアルコキシアミノカルボニル１個以上で置換されたチオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシであり；
Ｒ１２はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシまたはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールオキシ１個以上で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり；
ＺはＮＲ１６であり；
各ＹはＮであり；そして、
Ｒ１６はハロ、アルキルまたはアルコキシ１個以上で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキルまたはＣ７〜Ｃ１２ヘテロアラルキルである。
さらに別の特徴において、本発明は被験体における障害を治療または予防するための方法に関する。方法は下記式（ＩＩＩ）：
Figure 2007515429
 ここで、
Ｒ２１は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル、Ｃ７〜Ｃ１２ヘテロアラルキルであるか；またはＲ２２およびそれが結合している炭素と一緒になってＣ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールを形成し；その各々は必要に応じてＲ２５１〜５個で置換されていることができ；
Ｒ２２は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル、Ｃ７〜Ｃ１２ヘテロアラルキルであるか；またはＲ２１およびそれが結合している炭素と一緒になってＣ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールを形成し；その各々は必要に応じてＲ２６１〜５個で置換されていることができ；
Ｒ２３は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル、Ｃ７〜Ｃ１２ヘテロアラルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、カルボキシ、カルボキシレート、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、アシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０チオアルコキシカルボニルであり；
Ｒ２４は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル、Ｃ７〜Ｃ１２ヘテロアラルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリールオキシ、カルボキシ、カルボキシレート、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、メルカプト、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、アシルまたはアミジルであり；その各々は必要に応じてＲ２７で置換されており；
各Ｒ２５およびＲ２６は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル、Ｃ７〜Ｃ１２ヘテロアラルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、カルボキシ、カルボキシレート、オキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、メルカプト、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、ＳＯ３Ｈ、サルフェート、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２８）２、ホスフェート、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンジオキシ、アシル、アミジル、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０チオアルコキシカルボニル、ヒドラジノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドラジノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルヒドラジノカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニルまたはアルコキシアミノカルボニルであり；
Ｒ２７は、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシレート、オキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、メルカプト、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、ＳＯ３Ｈ、サルフェート、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２８）２、ホスフェート、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンジオキシ、アシル、アミジル、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０チオアルコキシカルボニル、ヒドラジノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドラジノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルヒドラジノカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニルまたはアルコキシアミノカルボニルであり；
Ｒ２８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル、Ｃ７〜Ｃ１２ヘテロアラルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルまたはＣ５〜Ｃ１０シクロアルケニルであり；
Ｑは、Ｓ、ＯまたはＮＲ２９であり；
Ｒ２９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキルまたはＣ７〜Ｃ１２ヘテロアラルキルであり；
Ｐは、ＮまたはＣＲ３０であり；そして、
Ｒ３０は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、
を有する化合物の有効量を被験体に投与することを含む。
特定の実施形態においては、Ｒ２１とＲ２２はそれらが結合している炭素と共に一緒になってＣ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールを形成する。
特定の実施形態においては、Ｒ２１とＲ２２はそれらが結合している炭素と共に一緒になってＣ５〜Ｃ１０シクロアルケニルを形成する。
特定の実施形態においては、Ｒ２３はヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル、Ｃ７〜Ｃ１２ヘテロアラルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノまたはアシルである。
特定の実施形態においては、Ｒ２３はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニルまたはＣ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルケニルである。
特定の実施形態においては、Ｒ２４はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル、Ｃ７〜Ｃ１２ヘテロアラルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリールオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、メルカプト、チオアルコキシ、チオアリールオキシまたはチオヘテロアリールオキシである。
特定の実施形態においては、Ｒ２４はＣ１〜Ｃ１０アルキル、チオアルコキシ、チオアリールオキシまたはチオヘテロアリールオキシである。
特定の実施形態においては、Ｒ２４はＣ１〜Ｃ１０アルキルまたはチオアルコキシであり；そしてＲ２７はカルボキシ、カルボキシレート、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、ＳＯ３Ｈ、サルフェート、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２８）２、ホスフェート、アシル、アミジル、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０チオアルコキシカルボニル、ヒドラジノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドラジノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルヒドラジノカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニルまたはアルコキシアミノカルボニルである。
一部の実施形態においては、Ｒ２４はカルボキシ、カルボキシレート、アミジルまたはアミノカルボニルで置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルまたはチオアルコキシである。
一部の実施形態においては、ＱはＳである。
一部の実施形態においては、ＰはＮである。
一部の実施形態においては、Ｒ２１とＲ２２はそれらが結合している炭素と共に一緒になってＣ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールを形成し；
Ｒ２３は、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル、Ｃ７〜Ｃ１２ヘテロアラルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノまたはアシルであり；
Ｒ２４は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、チオアルコキシ、チオアリールオキシまたはチオヘテロアリールオキシであり；
Ｒ２７がカルボキシ、カルボキシレート、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、ＳＯ３Ｈ、サルフェート、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２８）２、ホスフェート、アシル、アミジル、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０チオアルコキシカルボニル、ヒドラジノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドラジノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルヒドラジノカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニルまたはアルコキシアミノカルボニルであり；
Ｑは、Ｓであり；そして、
Ｐは、Ｎである。
一部の実施形態においては、Ｒ２１とＲ２２はそれらが結合している炭素と共に一緒になってＣ５〜Ｃ１０シクロアルケニルまたはＣ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルケニルを形成し；
Ｒ２３は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル、Ｃ７〜Ｃ１２ヘテロアラルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノまたはＣ１〜Ｃ６ジアルキルアミノであり；
Ｒ２４は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、チオアルコキシ、チオアリールオキシまたはチオヘテロアリールオキシであり；
Ｒ２７はカルボキシ、カルボキシレート、ＳＯ３Ｈ、サルフェート、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２８）２、ホスフェート、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノカルボニルまたはＣ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニルであり；
Ｑは、Ｓであり；そして、
Ｐは、Ｎである。
１つの特徴において、本発明は被験体における障害を治療または予防するための方法に関する。方法は下記式（ＩＶ）：
Figure 2007515429
 ここで、
Ｒ４１は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル、Ｃ７〜Ｃ１２ヘテロアラルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、カルボキシ、カルボキシレート、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、アシル、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニルまたはＣ１〜Ｃ１０チオアルコキシカルボニルであり；その各々は独立してＲ４４１個以上で置換されていることができ；
Ｒ４２とＲ４３は、それらが結合している炭素と共に一緒になってＣ５〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリールを形成し；その各々は独立してＲ４５１〜４個以上で置換されていることができ；
Ｒ４４は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル、Ｃ７〜Ｃ１２ヘテロアラルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリールオキシ、カルボキシ、カルボキシレート、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、メルカプト、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、ＳＯ３Ｈ、サルフェート、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４６）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４６）２、ホスフェート、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンジオキシ、アシル、アミド、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０チオアルコキシカルボニル、ヒドラジノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドラジノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルヒドラジノカルボニルまたはヒドロキシアミノカルボニルまたはアルコキシアミノカルボニルであり；
Ｒ４５は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、オキソ、カルボキシ、カルボキシレート、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、メルカプト、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、ＳＯ３Ｈ、サルフェート、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４６）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４６）２、ホスフェート、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンジオキシ、アシル、アミド、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０チオアルコキシカルボニル、ヒドラジノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドラジノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルヒドラジノカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニルまたはアルコキシアミノカルボニルであり；
Ｒ４６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル、Ｃ７〜Ｃ１２ヘテロアラルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルまたはＣ５〜Ｃ１０シクロアルケニルであり；そして、
Ｍは、ＮＲ４７、ＳまたはＯであり；
Ｒ４７は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、カルボキシ、カルボキシレート、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、アシル、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノカルボニルまたはＣ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニルである、
を有する化合物の有効量を被験体に投与することを含む。
特定の実施形態においては、Ｒ４２とＲ４３はそれらが結合している炭素と共に一緒になってＣ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリールを形成する。
特定の実施形態においては、Ｒ４２とＲ４３はそれらが結合している炭素と共に一緒になってフェニルを形成する。
特定の実施形態においては、Ｒ４２とＲ４３はそれらが結合している炭素と共に一緒になってフェニルを形成し；そしてハロまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルで置換されている。
特定の実施形態においては、Ｒ４１はＣ１〜Ｃ１０アルキルであり；そしてＲ４４はＨ、ハロ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、アシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、アミド、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシまたはＣ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニルである。
特定の実施形態においては、ＭはＯである。
一部の実施形態においては、
Ｒ４１はＣ１〜Ｃ１０アルキルであり；そしてＲ４４はアシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、アミド、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシまたはＣ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニルであり；
Ｒ４２とＲ４３はそれらが結合している炭素と共に一緒になってＣ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリールを形成し；そして、
ＭはＯである。
一部の例においては、本明細書に記載した化合物はＦｏｘＯ１またはＦｏｘＯ３のようなＦＯＸＯ転写因子の活性を低下させる。
化合物は障害の少なくとも１つの症状を軽減するために有効な量で投与できる。疾患または障害は、例えば年齢関連障害、老年性の障害、年齢関連の感受性要因を有する障害、新生物性の障害、非新生物性の障害、神経学的障害、心臓血管障害、代謝障害、皮膚障害または皮膚組織の状態であることができる。１つの実施形態において、疾患または障害は神経変性障害が少なくとも部分的にポリグルタミン凝集により媒介される神経変性の疾患または障害、例えばハンチントン病、脊髄延髄筋萎縮症（ＳＢＭＡまたはケネディー病）、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）、脊髄小脳性運動失調１型（ＳＣＡ１）、脊髄小脳性運動失調２型（ＳＣＡ２）、マチャド‐ジョセフ病（ＭＪＤ；ＳＣＡ３）、脊髄小脳性運動失調６型（ＳＣＡ６）、脊髄小脳性運動失調７型（ＳＣＡ７）および脊髄小脳性運動失調１２型（ＳＣＡ１２）であることができる。神経変性障害はパーキンソンまたはアルツハイマーであることができる。
疾患または障害は少なくとも部分的にサーチュインに関連するか、これにより媒介され、例えば、疾患または障害は少なくとも部分的にサーチュイン媒介脱アセチル化、例えば過剰なサーチュイン活性または過剰な濃度の脱アセチル化されたｐ５３、ＦｏｘＯ１またはＦｏｘＯ３に関連するか、これにより媒介される。サーチュインはＳＩＲＴ１、例えばヒトＳＩＲＴ１であることができる。
疾患または障害は癌であることができる。量は例えば癌または腫瘍の細胞の嵩、転移の危険性、または腫瘍細胞生育の速度を低減するために有効な量であることができる。量はアポトーシスをモジュレートする（例えば増大させる）ために有効であることができる。
疾患または障害は代謝障害、例えばメタボリックシンドロームまたは糖尿病（例えばＩ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病）であることができる。量は例えばインスリン感受性を増大、インスリン分泌を増大、または他の態様においてグルコース濃度を低下させるために有効であることができる。一部の例においては、疾患または障害は代謝性の疾患、例えば心臓障害関連糖尿病に関連する。
疾患または障害は脂肪関連の障害、例えば肥満または血中脂質不全症または高脂血症であることができる。量は例えば被験体の体重を低減するか、被験体の体重増を予防するために有効であることができる。
疾患または障害は神経学的な障害、例えばアルツハイマー病またはパーキンソン病であることができる。量は例えば神経学的な障害の症状１つ以上を低減するために有効であることができる。
方法は化合物を一回以上投与すること、例えば化合物を反復して投与することを包含する。化合物は単回用量を一回以上、または連続して投与することができる。化合物は外部より（例えば注射、摂取、吸入等により）、または内部より、例えばインプラント装置により投与できる。
方法は化合物の用量を増大または低減することを包含する用法を包含する。
方法は化合物を局所投与することを包含する。
量は被験体の少なくとも一部の細胞においてサーチュイン基質（例えば核タンパク質、例えばヒストンまたは転写因子、例えばｐ５３、ＦｏｘＯ１またはＦｏｘＯ３）のアセチル化を増大させるために有効であることができる。
被験体は哺乳類、例えばヒトであることができる。
被験体はこのような治療または予防の必要なものとして識別され得る。方法はさらに、このような治療の必要のある被験体を、例えば被験体の細胞のサーチュイン活性を評価すること、サーチュインをコードする被験体の核酸のヌクレオチドの実体を評価すること、新生物性の細胞または新生物性の成育（例えば腫瘍）について被験体を評価すること、被験体の細胞内の遺伝子の組成または遺伝子の発現を例えば腫瘍生検により評価することにより発見することを包含する。
方法はさらに被験体をモニタリングすること、例えば被験体を画像化すること、被験体における腫瘍のサイズを評価すること、被験体の細胞のサーチュイン活性を評価すること、または、副作用について、例えば腎機能について被験体を評価することを包含する。１つの特徴において、本発明は被験体における障害、例えば本明細書に記載した障害を治療または予防するための方法に関する。方法は表１、表２または表３に記載した化合物の有効量を被験体に投与することを包含する。
化合物は非ＳＩＲＴ１サーチュインと相対比較してＳＩＲＴ１を優先的に、例えば少なくとも１．５、２、５または１０倍優先的に阻害することができる。化合物は他の標的、例えば他のサーチュインを優先的に阻害してよい。化合物は５００、１００、５０または４０ｎＭ未満のＳＩＲＴ１に対するＫｉを有することができる。
量は障害の少なくとも１つの症状を軽減するために有効であることができる。疾患または障害は、例えば年齢関連障害、老年性の障害、年齢関連の感受性要因を有する障害、新生物性の障害、非新生物性の障害、神経学的障害、心臓血管障害、代謝障害、皮膚障害または皮膚組織の状態であることができる。１つの実施形態において、疾患または障害は神経変性障害が少なくとも部分的にポリグルタミン凝集により媒介される神経変性の疾患または障害、例えばハンチントン病、脊髄延髄筋萎縮症（ＳＢＭＡまたはケネディー病）、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）、脊髄小脳性運動失調１型（ＳＣＡ１）、脊髄小脳性運動失調２型（ＳＣＡ２）、マチャド‐ジョセフ病（ＭＪＤ；ＳＣＡ３）、脊髄小脳性運動失調６型（ＳＣＡ６）、脊髄小脳性運動失調７型（ＳＣＡ７）および脊髄小脳性運動失調１２型（ＳＣＡ１２）であることができる。神経変性障害はパーキンソンまたはアルツハイマーであることができる。
疾患または障害は少なくとも部分的にサーチュインに関連するか、これにより媒介され、例えば、疾患または障害は少なくとも部分的にサーチュイン媒介脱アセチル化、例えば過剰なサーチュイン活性または過剰な濃度の脱アセチル化されたｐ５３に関連するか、これにより媒介される。サーチュインはＳＩＲＴ１、例えばヒトＳＩＲＴ１であることができる。
疾患または障害は癌であることができる。量は例えば癌または腫瘍の細胞の嵩、転移の危険性、または腫瘍細胞生育の速度を低減するために有効な量であることができる。量はアポトーシスをモジュレートする（例えば増大させる）ために有効であることができる。
方法は化合物を一回以上投与すること、例えば化合物を反復して投与することを包含する。化合物は単回用量を一回以上、または連続して投与することができる。化合物は外部より（例えば注射、摂取、吸入等により）、または内部より、例えばインプラント装置により投与できる。
方法は化合物の用量を増大または低減することを包含する用法を包含する。
方法は化合物を局所投与することを包含する。
量は被験体の少なくとも一部の細胞においてサーチュイン基質（例えば核タンパク質、例えばヒストンまたは転写因子、例えばｐ５３、ＦｏｘＯ１またはＦｏｘＯ３）のアセチル化を増大させるために有効であることができる。
被験体は哺乳類、例えばヒトであることができる。被験体はこのような治療または予防の必要なものとして識別され得る。
方法はさらに、このような治療の必要のある被験体を、例えば被験体の細胞のサーチュイン活性を評価すること、サーチュインをコードする被験体の核酸のヌクレオチドの実体を評価すること、新生物性の細胞または新生物性の成育（例えば腫瘍）について被験体を評価すること、被験体の細胞内の遺伝子の組成または遺伝子の発現を例えば腫瘍生検により評価することにより発見することを包含する。
方法はさらに被験体をモニタリングすること、例えば被験体を画像化すること、被験体における腫瘍のサイズを評価すること、被験体の細胞のサーチュイン活性を評価すること、または、副作用について、例えば腎機能について被験体を評価することを包含する。
別の特徴において、本発明は基質のサーチュイン媒介脱アセチル化を阻害する方法に関する。方法はサーチュインを本明細書に記載した化合物または組成物に接触させることを包含する。阻害はインビトロ、無細胞培地中、細胞培養物中、または生物中、例えば哺乳類、好ましくはヒト中で起こることができる。
別の特徴において、本発明は本明細書に記載した式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）を有する化合物を含む薬学的組成物を特徴とする。
一部の例において、組成物はさらに例えば薬学的に受容可能なキャリアを含む。
別の特徴において、本発明は表１、表２または表３に記載した化合物を含む薬学的組成物を特徴とする。組成物はさらに例えば薬学的に受容可能なキャリアを含む。
別の特徴において本発明はＦｏｘＯ転写因子のような基質のサーチュイン媒介脱アセチル化を阻害する方法に関する。方法は式（Ｉ）の化合物にサーチュインを接触させることを包含する。阻害はインビトロ、無細胞培地中、細胞培養物中、または生物中、例えば哺乳類、好ましくはヒト中で起こることができる。
さらに別の特徴において、本発明は複数の化合物を評価するための方法に関し、その方法はａ）各々が本明細書に記載した化合物の式を有する複数の化合物を含む化合物のライブラリを準備すること；およびｂ）ライブラリの複数の化合物の各々に対して、ｉ）サーチュインの機能的脱アセチル化ドメインを含むサーチュイン被験タンパク質に化合物を接触させること；およびｉｉ）化合物の存在下における化合物とサーチュイン被験タンパク質との間の相互作用を評価すること、を包含する。
実施形態の別の例は以下に記載する通りである。
１つの実施形態において、化合物とサーチュイン被験タンパク質の間の相互作用を評価することはサーチュイン被験タンパク質の酵素活性を評価することを包含する。
１つの実施形態において、化合物とサーチュイン被験タンパク質の間の相互作用を評価することは化合物とサーチュイン被験タンパク質の間の結合相互作用を評価することを包含する。
方法はさらに、評価結果に基づいて、基質に対する脱アセチル化活性をモジュレートする化合物を選択することを包含する。基質はアセチル化リジンアミノ酸、アセチル化転写因子（例えばｐ５３、ＦｏｘＯ１またはＦｏｘ３）またはそのアセチル化ペプチド、アセチル化ヒストンまたはそのアセチル化ペプチドであることができる。
方法はまたさらに、評価結果に基づいて、基質のサーチュイン脱アセチル化活性をモジュレートする化合物を選択することを包含する。
方法はまたさらに、評価結果に基づいて、サーチュインをモジュレートする化合物を選択することを包含する。
１つの特徴において、本発明はターゲティング剤と化合物が共有結合しており、そして化合物が本明細書に記載した式を有する、ターゲティング剤および化合物を含むコンジュゲートに関する。
実施形態は以下の１つ以上を包含できる。
ターゲティング剤は例えば細胞表面タンパク質、例えば癌特異的抗原に対して特異的な抗体であることができる。
ターゲティング剤は合成ペプチドであることができる。
ターゲティング剤は天然に存在するタンパク質のドメインであることができる。
別の特徴において、本発明は本明細書に記載した化合物および本明細書に記載した疾患を治療するための使用方法説明書を含むキットに関する。キットはさらに化合物の名称の構造の説明を含む印刷物を包含してよい。
別の特徴において、本発明は構造を分析または設計する方法に関し、方法は本明細書に記載した化合物、例えば式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物に関するコンピューター作成の画像または構造（好ましくは３次元の画像または構造）を提供すること、第２の化合物、例えば本明細書に記載した別の化合物（例えば式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物、ＮＡＤ）または標的、例えばサーチュイン（例えばヒトサーチュイン、例えばＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ３、ＳＩＲＴ４、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲＴ６またはＳＩＲＴ７）またはオフ標的分子、例えばＳＩＲＴ１以外のサーチュイン、例えばＳＩＲＴ２またはＳＩＲＴ３、または非サーチュインヒストンデアセチラーゼに関するコンピューター作成の画像または構造（好ましくは３次元の画像または構造）を提供すること；および第１および第２の化合物の構造、例えば結合角に関するパラメーター、分子間または分子内の距離、原子または部分の位置；例えば第１または第２世代の化合物；例えば標的またはオフ標的分子と相互作用するか阻害する化合物の予測される能力を比較することを包含する。好ましい実施形態においては、構造はさらにインビトロ、インビボまたはインシリコにおいて標的またはオフ標的分子を用いて評価される。
別の特徴において本発明は、構造に関する、またはこれを識別する情報、例えばインビトロ、インビボまたはインシリコの構造の活性に関する情報、例えば少なくとも５、１０、５０または１００レコードを含むデータベースに関する。
１つの特徴において、本発明は複数のレコードを含むデータベースに関し、各レコードはａ）本明細書に記載した構造、例えば式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの構造を有する化合物に関するか、これを識別する情報；およびｂ）患者のパラメーターに関する情報、ただしパラメーターは新生物性の障害または神経変性障害に関するもの、例えば患者のパラメーターを有する。
１つの特徴において、本発明は化合物を評価する方法に関し、該方法は本明細書に記載した式の構造を有する第１の化合物または構造に関する情報を有するデータレコードを提供すること；本明細書に記載した式の構造を有するか本明細書に記載した式を有さない第２の化合物または構造に関する情報を有するデータレコードを提供すること；第１の化合物および第２の化合物を、例えばインビトロ、インビボまたはインシリコにおいて評価すること；および第２の化合物がサーチュイン、例えばＳＩＲＴ１と相互作用する、例えば阻害する能力を第１の化合物と比較することにより第２の化合物がＳＩＲＴ１と相互作用する能力を評価することを包含する。
別の特徴において、本発明は本明細書に記載した式のいずれかの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物に関する。組成物は別の治療薬、例えば抗腫瘍剤または神経変性疾患の薬剤を含有してよい。同様に本発明の範囲に包含されるものは、上記した使用のための医薬の製造のためのこのような組成物の使用である。
別の特徴において、本発明は被験体における望ましくない細胞の増殖により特徴付けられる疾患、例えば癌、例えばｐ５３依存性癌またはｐ５３非依存性癌を治療または予防するための方法である。方法はＳＩＲＴ１拮抗剤を投与することを包含する。例えば、ＳＩＲＴ１拮抗剤はＳＩＲＴ１のアンチセンス、ＲＮＡｉ、抗体、イントラボディーおよび本明細書に記載した方法により識別される他の化合物、例えばＳＩＲＴ１発現細胞においてアポトーシスを誘導する化合物の１つ以上であることができる。
好ましい実施形態においては、方法はＳＩＲＴ１拮抗剤を１つ以上の治療薬、例えば望ましくない細胞増殖を治療するための治療薬と組み合わせて投与することを包含する。治療薬は例えば化学療法剤、放射性同位体およびサイトカインの１つ以上を包含する。化学療法剤の例は、タキソール、サイトハラシンＢ、グラミシジンＤ、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ブスルファン、シスプラチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、クロラムブシル、ゲムシタビン、アクチノマイシン、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、ピューロマイシン、マイタンシノイドおよびその類縁体および相同体、およびこのような薬剤を成分として含む化合物を包含する。別の治療薬は例えば、抗代謝剤（例えばメトトレキセート、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、シタラビン、５−フルオロウラシルデカルバジン）、アルキル化剤（例えばメクロレタミン、チオエパクロラムブシル、ＣＣ−１０６５、メルファラン、カルムスチン（ＢＳＮＵ）およびロムスチン（ＣＣＮＵ）、シクロトスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾシン、マイトマイシンＣおよびシスジクロロジアミン白金（ＩＩ）（ＤＤＰ）シスプラチン）、アントラサイクリン（例えばダウノルビシン（以前のダウノマイシン）およびドキソルビシン）、抗生物質（例えばダクチノマイシン（以前のアクチノマイシン）、ブレオマイシン、ミトラマイシンおよびアントラマイシン（ＡＭＣ））、抗有糸分裂剤（例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、タキソールおよびマイタンシノイド）およびこのような薬剤を成分として含む化合物を包含するが、これらに限定されない。放射性同位体はアルファ、ベータおよび／またはガンマエミッターを包含することができる。放射性同位体の例は２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、１３１Ｉ、２１１Ａｔ、１８６Ｒｅ、９０Ｙおよび１１７Ｌｕである。
ＳＩＲＴ１拮抗剤および治療薬は同時または逐次的に投与できる。
同様に本発明の範囲に包含されるものはパッケージされた製品である。パッケージされた製品は、容器、容器内の上記化合物の１つ、および容器に伴っており本明細書に記載したもののいずれかを含む癌または神経変性障害、疾患または疾患症状を治療するための化合物の投与を記載した説明文（例えばラベルまたはインサート）を包含する。
被験体は哺乳類、好ましくはヒトである。被験体はまた、非ヒト被験体、例えば動物モデルであることができる。特定の実施形態においては、方法はさらに被験体を発見することを包含する。このような治療を要する被験体を発見することは、被験体または医療技術者の判断においてなされることができ、そして自覚的（例えば見解）または他覚的（例えば試験または診断方法により測定可能）であることができる。
「哺乳類」という用語はマウス、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウサギ、ヤギおよびウマ、サル、イヌ、ネコおよび好ましくはヒトを包含する生物を包含する。
「治療する」または「治療した」という用語は、疾患、例えば感染症、疾患の症状または疾患の罹患し易さを完治、治癒、緩解、軽減、改変、軽度化、緩和、改善または影響する目的で、本明細書に記載した化合物を被験体に投与することを指す。
上記した化合物の有効量は約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、あるいは、約１〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲である。有効量はまた投与経路および他剤併用の可能性によっても異なる。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素のいずれかの基を指す。
「アルキル」という用語は記載された数の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖であってよい炭化水素鎖を指す。例えばＣ１〜Ｃ１２アルキルは基がその内部に炭素原子１〜１２個（上下限を含む）を有してよいことを指す。「ハロアルキル」という用語は、水素原子１個以上がハロにより置き換えられているアルキルを指し、そして、全ての水素がハロで置き換えられているアルキル部分を包含する（例えばパーフルオロアルキル）。「アリールアルキル」または「アラルキル」という用語はアルキル水素原子がアリール基により置き換えられているアルキル部分を指す。アラルキルとは水素原子１個より多くがアリール基により置き換えられている基を包含する。「アリールアルキル」または「アラルキル」の例はベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、９−フルオレニル、ベンズヒドリルおよびトリチル基を包含する。
「アルキレン」という用語は２価のアルキル、例えば−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を指す。
「アルケニル」という用語は炭素原子２〜１２個を含有し、そして、二重結合１個以上を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖を指す。アルケニル基の例はアリル、プロペニル、２−ブテニル、３−ヘキセニルおよび３−オクテニル基を包含するが、これらに限定されない。二重結合炭素原子の１つは必要に応じてアルケニル置換基の結合点であってよい。「アルキニル」という用語は炭素原子２〜１２個を含有し、そして、三重重結合１個以上を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖を指す。アルキニル基の例はエチニル、プロパルギルおよび３−ヘキシニルを包含するが、これらに限定されない。三重結合炭素原子の１つは必要に応じてアルキニル置換基の結合点であってよい。
「アルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」という用語はそれぞれ−ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）２基を指す。「アラルキルアミノ」という用語は−ＮＨ（アラルキル）基を指す。アルキルアミノアルキルという用語は（アルキル）ＮＨ−アルキル−基を指し；ジアルキルアミノアルキルという用語は（アルキル）２Ｎ−アルキル−基を指す。「アルコキシ」という用語は−Ｏ−アルキル基を指す。「メルカプト」という用語はＳＨ基を指す。「チオアルコキシ」という用語は−Ｓ−アルキル基を指す。チオアリールオキシという用語は−Ｓ−アリール基を指す。
「アリール」という用語は芳香族の単環、２環または３環の炭化水素の環系を指し、ここで置換可能ないずれかの環原子は置換されていることができる（例えば置換基１個以上により）。アリール部分の例はフェニル、ナフチルおよびアントラセニルを包含するが、これらに限定されない。
本明細書において使用する場合の「シクロアルキル」という用語は炭素原子３〜１２個を有する飽和の環状、２環、３環または多環の炭化水素基を包含する。いずれかの環原子が置換されていることができる（例えば置換基１個以上により）。シクロアルキル基は縮合環を含有できる。縮合環は共通の炭素原子を共有している環である。シクロアルキル部分の例は、シクロプロピル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、アダマンチルおよびノルボルニルを包含するが、これらに限定されない。
「ヘテロシクリル」という用語は単環の場合はヘテロ原子１〜３個、２環の場合はヘテロ原子１〜６個、または３環の場合はヘテロ原子１〜９個を有する、３〜１０員の単環、８〜１２員の２環、または１１〜１４員の３環の系を指し、該ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳから選択される（例えば単環、２環または３環の場合はそれぞれ、炭素原子およびＮ、ＯまたはＳのヘテロ原子１〜３個、１〜６個または１〜９個）。ヘテロ原子は必要に応じてヘテロシクリル置換基の結合点であってよい。いずれかの環原子が置換されていることができる（例えば置換基１個以上により）。ヘテロシクリル基は縮合環を含有できる。縮合環は共通の炭素原子を共有している環である。ヘテロシクリルの例は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノ、ピロリニル、ピリミジニル、キノリニルおよびピロリジニルを包含するが、これらに限定されない。
「シクロアルケニル」という用語は炭素原子５〜１２個、好ましくは炭素原子５〜８個を有する部分不飽和の非芳香族の環状、２環、３環または多環の炭化水素基を指す。不飽和の炭素は必要に応じてシクロアルケニル置換基の結合点であってよい。いずれかの環原子が置換されていることができる（例えば置換基１個以上により）。シクロアルケニル基は縮合環を含有できる。縮合環は共通の炭素原子を共有している環である。シクロアルケニル部分の例はシクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルまたはノルボルネニルを包含するが、これらに限定されない。
「ヘテロシクロアルケニル」という用語は単環の場合はヘテロ原子１〜３個、２環の場合はヘテロ原子１〜６個、または３環の場合はヘテロ原子１〜９個を有する部分飽和の非芳香族の５〜１０員の単環、８〜１２員の２環、または１１〜１４員の３環の環系を指し、該ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳから選択される（例えば単環、２環または３環の場合はそれぞれ、炭素原子およびＮ、ＯまたはＳのヘテロ原子１〜３個、１〜６個または１〜９個）。不飽和の炭素およびヘテロ原子は必要に応じてヘテロシクロアルケニル置換基の結合点であってよい。いずれかの環原子が置換されていることができる（例えば置換基１個以上により）。ヘテロシクロアルケニル基は縮合環を含有できる。縮合環は共通の炭素原子を共有している環である。ヘテロシクロアルケニル基の例はテトラヒドロピリジルおよびジヒドロピラニルを包含する。
「ヘテロアリール」という用語は単環の場合はヘテロ原子１〜３個、２環の場合はヘテロ原子１〜６個、または３環の場合はヘテロ原子１〜９個を有する芳香族の５〜８員の単環、８〜１２員の２環、または１１〜１４員の３環の環系を指し、該ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳから選択される（例えば単環、２環または３環の場合はそれぞれ、炭素原子およびＮ、ＯまたはＳのヘテロ原子１〜３個、１〜６個または１〜９個）。いずれかの環原子が置換されていることができる（例えば置換基１個以上により）。
「オキソ」という用語は炭素原子に結合した場合はカルボニルを、窒素に結合した場合はＮ−オキシドを、そしてイオウに結合した場合はスルホキシドまたはスルホンを形成する酸素原子を指す。
「アシル」という用語はアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルまたはヘテロアリールカルボニル置換基を指し、これらの何れもさらに置換されていることができる（例えば置換基１個以上により）。
「アミノカルボニル」、「アルコキシカルボニル」、「ヒドラジノカルボニル」、「ヒドロキシアミノカルボニル」および「チオアルコキシカルボニル」という用語は基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｓ（アルキル）をそれぞれ指す。
「アミド」という用語は−ＮＨＣ（Ｏ）−基を指し、ここでＮは結合点である。
「置換基」という用語はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール基上で、その基のいずれかの原子において、「置換している」基を指す。いずれかの原子が置換されることができる。適当な置換基は例えばアルキル（例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２の直鎖または分枝鎖のアルキル）、シクロアルキル、ハロアルキル（例えばＣＦ３のようなパーフルオロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アルコキシ、ハロアルコキシ（例えばＯＣＦ３のようなパーフルオロアルコキシ）、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシレート、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ＳＯ３Ｈ、サルフェート、ホスフェート、メチレンジオキシ（−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−式中酸素は隣接原子に結合している）、エチレンジオキシ、オキソ、チオキソ（例えばＣ＝Ｓ）、イミノ（アルキル、アリール、アラルキル、Ｓ（Ｏ）ｎアルキル（式中ｎは０〜２）、Ｓ（Ｏ）ｎアリール（式中ｎは０〜２）、Ｓ（Ｏ）ｎヘテロアリール（式中ｎは０〜２）、Ｓ（Ｏ）ｎヘテロシクリル（式中ｎは０〜２）、アミン（モノ、ジ、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリールおよびその組合せ）、エステル（アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール）、アミド（モノ、ジ、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリールおよびその組合せ）、スルホンアミド（モノ、ジ、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルおよびその組合せ）を包含するが、これらに限定されない。１つの特徴において、基上の置換基は独立して上記した置換基のいずれかの単独、またはいずれかのサブグループである。別の特徴において、置換基はそれ自体が上記置換基のいずれか１つにより置換されていてよい。
本発明の実施形態１つ以上の詳細を添付図面および以下の説明において提示する。本発明の他の側面、目的および利点は説明および図面から、そして請求項から明らかになるはずである。
（詳細な説明）
（例示的な化合物の構造）
使用できる例示化合物（例えば本明細書に記載した方法において）は一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）を有し、環の構成原子として酸素、窒素またはイオウ原子１つ以上を含有する置換された環状（例えば５環式または６環式）または多環のコアを含有する。
Figure 2007515429
 いずれかの環原子が置換されていることができる。環状または多環のコアは部分的または完全に飽和、即ちそれぞれ１または２二重結合であってよい。
式（Ｉ）の化合物の好ましいサブグループは、５環式のコアに縮合した環を有するもの、例えばＲ１とＲ２はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、および／または、Ｒ３とＲ４はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル（例えばＣ５、Ｃ６またはＣ７）、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル（例えばＣ５、Ｃ６またはＣ７）、Ｃ６〜Ｃ１０アリール（例えばＣ６、Ｃ８またはＣ１０）またはＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリール（例えばＣ５またはＣ６）を形成する。縮合環の組合せは例えば以下のものを包含するが、これらに限定されない。
Figure 2007515429
 これらの縮合環系の各々は必要に応じて置換基で置換されていてよく、その例はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０）、Ｃ６〜Ｃ１０ハロアルキル（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６）、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０）、Ｃ６〜Ｃ１０ハロアルコキシ（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６）、Ｃ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０）、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール（Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０）、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル（Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２）、Ｃ７〜Ｃ１２ヘテロアラルキル（Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２）、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル（Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８）、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル（Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２）、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル（Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２）、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル（Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０）、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル（Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０）、カルボキシ、カルボキシレート、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６）、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６）、メルカプト、ＳＯ３Ｈ、サルフェート、Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ホスフェート、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンジオキシ（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４）、オキソ、アシル、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６）、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノカルボニル（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６）、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニル（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０）、Ｃ１〜Ｃ１０チオアルコキシカルボニル（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０）、ヒドラジノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドラジノカルボニル（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６）、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルヒドラジノカルボニル（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６）、ヒドロキシアミノカルボニル等を包含するが、これらに限定されない。好ましい置換基はＣ１〜Ｃ１０アルキル（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０）、アミノカルボニルおよびアミドを包含する。置換パターンは所望により選択できる。
式（Ｉ）の化合物の別の好ましいサブグループはＲ１およびＲ２がＣ１〜Ｃ６アルキルである（例えばＲ１およびＲ２が共にＣＨ３である）ものを包含する。
式（Ｉ）の化合物のさらに別の好ましいサブグループにおいては、Ｒ３は置換または未置換のアミノカルボニルであり、そしてＲ４は置換基で置換されたアミドである。
式（Ｉ）の化合物のさらに別の好ましいサブグループにおいては、ＸはＳである。
式（ＩＩ）の化合物の別の好ましいサブグループはトリアゾールのコアを有するものである（即ちＸがＮＲ１６であり、両方のＹがＮである）。
化合物の別の好ましいサブグループはＲ１１が置換されたチオアルコキシであるものを包含する。Ｒ１１がチオアルコキシである場合は、好ましい置換基はアミノカルボニルを包含する。好ましいサブグループの例を以下に示す。
Figure 2007515429
 化合物のさらに別の好ましいサブグループは、Ｒ１２がアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロアリールオキシまたはアリールオキシで置換されたアルキルを包含する。各アリールおよびヘテロアリールは必要に応じて置換されている。
好ましい実施形態のさらに別のサブグループはＸがＮＲ７であり、Ｒ７がアリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであるものを包含し、各々は必要に応じて置換されている。
式（ＩＩＩ）の化合物の好ましいサブグループは以下の多環式コアの１つを有するものを包含する。
Figure 2007515429
 多環式のコアは適当な置換基１個以上で置換されていることができる。式（ＩＶ）の化合物の好ましいサブグループは以下の多環式コアを有するものを包含する。
Figure 2007515429
 多環式のコアは適当な置換基１個以上で置換されていることができる。実施形態の他の例をＳｉｒ２活性の代表例と共に以下の構造において示す。
Figure 2007515429
Figure 2007515429
Figure 2007515429
Figure 2007515429
Figure 2007515429
Figure 2007515429
 ＊Ａと示した活性を有する化合物は１．０μＭ未満のＩＣ５０を有する。Ｂと示した活性を有する化合物は１．０μＭ〜１０．０μＭのＩＣ５０を有する。Ｃと示した活性を有する化合物は１０．０μＭ超のＩＣ５０を有する。Ｄと示した化合物は本アッセイにおいては試験しなかった。
本発明において想定される置換基および変数の組合せは安定な化合物の形成をもたらすもののみである。「安定な」という用語は、本明細書においては、製造を可能にするのに十分な安定性を保有し、そして、本明細書に詳述した目的（例えば被験体への治療または予防のための投与）のために有用となるのに十分な時間、化合物の一体性を維持する化合物を指す。本発明を実施する場合において有用となることができる化合物はインビトロ（細胞および非細胞系）およびインビボの方法の両方により識別できる。これらの方法の説明は実施例において記載する。
（化合物の合成）
多くの場合において、本明細書に記載した化合物またはその前駆体は例えばＡｓｉｎｅｘ，Ｍｏｓｃｏｗ，Ｒｕｓｓｉａ；Ｂｉｏｎｅｔ，Ｃａｍｅｌｆｏｒｄ，Ｅｎｇｌａｎｄ；ＣｈｅｍＤｉｖ，ＳａｎＤｉｅｇｏ，ＣＡ；Ｃｏｍｇｅｎｅｘ，Ｂｕｄａｐｅｓｔ，Ｈｕｎｇａｒｙ；Ｅｎａｍｉｎｅ，Ｋｉｅｖ，Ｕｋｒａｉｎｅ；ＩＦ Ｌａｂ，Ｕｋｒａｉｎｅ；Ｉｎｔｅｒｂｉｏｓｃｒｅｅｎ，Ｍｏｓｃｏｗ，Ｒｕｓｓｉａ；Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ，Ｔｉｎｔａｇｅｌ，ＵＫ；Ｓｐｅｃｓ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ；Ｔｉｍｔｅｃ，Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥ；Ｖｉｔａｓ−Ｍ Ｌａｂ，Ｍｏｓｃｏｗ，Ｒｕｓｓｉａから市販品として購入できる。
あるいは、本明細書に記載した化合物は従来の方法により合成することができる。当業者の知る通り、本明細書に記載した式の化合物を合成する方法は当該分野では明らかなものである。
さらにまた、種々の合成工程を交互の序列または順番において実施することにより所望の化合物を得てよい。本明細書に記載した化合物を合成する場合に有用な合成化学の変換および保護基の方法論（保護および脱保護）は当該分野で知られており、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｄ．Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９１）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９４）；およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５）およびその続編に記載されているものを包含する。
本明細書に記載した化合物は反応混合物から分離し、さらにカラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィーまたは再結晶のような方法により精製することができる。異性体、例えば立体異性体の分離のために有用な手法は当該分野で知られており、そして、Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．；Ｍａｎｄｅｒ，Ｌ．Ｎ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ＮＹ，１９９４に記載されている。
本発明の化合物は不斉中心１個以上を含有し、即ち、ラセメート、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、個々のジアステレオマーおよびジアステレオマー化合物として存在してよい。これらの化合物のこのような異性体の形態の全ては本発明に表記上包含される。本発明の化合物はまた、結合の回転が特定の連結に関して制限されているようなその連結（例えば炭素−炭素結合）を含有してよく、例えば環または二重結合の存在から生じる制限があってよい。従って、全てのシス／トランスおよびＥ／Ｚ異性体が本発明に表記上包含される。本発明の化合物はまた、複数の互変異体の形態で表示してよく、そのような場合、単一の互変異体のみが表示されている場合であっても、本発明は表記上、本明細書に記載した化合物の全ての互変異体の形態を包含するものとする（例えば環系のアルキル化は複数の部位におけるアルキル化をもたらしてよく、本発明は表記上全てのそのような反応生成物を包含するものとする）。このような化合物の全てのこのような異性体の形態は表記上本発明に包含される。本明細書に記載した化合物の全ての結晶型は表記上本発明に包含される。
本発明の化合物は化合物自体、並びにその塩およびそのプロドラッグを適宜包含する。例えば塩はアニオンと本明細書に記載した化合物上の正荷電の置換基（例えばアミノ）との間に形成することができる。適当なアニオンはクロリド、ブロミド、ヨーダイド、サルフェート、ホスフェート、シトレート、メタンスルホネート、トリフルオロアセテートおよびアセテートを包含する。同様に塩はまたカチオンと本明細書に記載した化合物上の負荷電の置換基（例えばカルボキシレート）との間に形成することができる。適当なカチオンはナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオンおよびアンモニウムカチオン、例えばテトラメチルアンモニウムイオンを包含する。プロドラッグの例は被験体に投与した後に活性化合物を与えることができるエステルおよび他の薬学的に受容可能な誘導体を包含する。
本発明の化合物は選択された生物学的特性、例えば特定の組織へのターゲティングを増強するために適切な官能性を付与することにより修飾してよい。このような修飾は当該分野で知られており、所定の生物学的コンパートメント（例えば血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透を増強する、経口利用性を増強する、溶解度を増大させて注射による投与を可能とする、代謝を改変する、および、排出速度を改変するものを包含する。
別の実施態様においては、本明細書に記載した化合物は化合物の誘導体および／または化学ライブラリを作成するためのコンビナトリアル化学の手法において利用されるプラットホームまたはスカホールドとして使用してよい。このような化合物の誘導体およびライブラリは生物活性を有しており、そして特定の活性を保有する化合物を発見および設計するために有用である。本明細書に記載した化合物を利用するために適するコンビナトリアル手法はＯｂｒｅｃｈｔ，Ｄ． ａｎｄ Ｖｉｌｌａｌｇｒｏｄｏ，Ｊ．Ｍ．，Ｓｏｌｉｄ−Ｓｕｐｐｏｒｔｅｄ Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ ａｎｄ Ｐａｒａｌｌｅｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｓｍａｌｌ−Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ−Ｗｅｉｇｈｔ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｌｉｂｒａｒｉｅｓ， Ｐｅｒｇａｍｏｎ−Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ （１９９８）に例示されるとおり、当該分野で知られており、そして「スプリットアンドプール」または「パラレル」合成法、固相および溶液相の手法、およびコード化法のようなものを包含する（例えばＣｚａｒｎｉｋ，Ａ．Ｗ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏ．，（１９９７）１，６０参照）。即ち、１つの実施形態は１）複数のウェルを含む本体を準備すること；２）各ウェル内に本明細書に記載の方法により識別される化合物１つ以上を準備すること；３）各ウェルに別の薬品１つ以上を準備すること；４）各ウェルから形成された生成物１つ以上を単離することを含む、誘導体または化学ライブラリを作成するための本明細書に記載した化合物を使用する方法に関する。別の実施形態は１）固体支持体に結合した本明細書に記載した化合物１つ以上を準備すること；２）固体支持体に結合した本明細書に記載した方法により識別される化合物１つ以上を別の薬品１つ以上で処理すること；３）固体支持体から形成された生成物１つ以上を単離することを含む誘導体または化学ライブラリを作成するための本明細書に記載した化合物を使用する方法に関する。上記した方法において、「タグ」または識別子または標識部分は本明細書に記載した化合物またはその誘導体に結着および／または脱着させることにより所望の生成物またはその中間体の追跡、発見または単離を容易にしてよい。そのような部分は当該分野で知られている。上記した方法において使用される薬品は例えば溶媒、試薬、触媒、保護基および脱保護基の試薬等を包含する。このような薬品の例は種々の合成および保護基の化学テキストおよびそこに参照される専門書に記載されているものである。
（サーチュイン）
サーチュインは遺伝子のサイレントインフォーメーションレギュレーター（ＳＩＲ）ファミリーのメンバーである。サーチュインはＰｆａｍファミリー「ＳＩＲ２」−ＰＦ０２１４６においてヒットと評価されるアミノ酸配列により定義されるＳＩＲ２ドメインを含むタンパク質である。このファミリーはＩＮＴＥＲＰＲＯデータベースにおいてＩＮＴＥＲＰＲＯディスクリプション（エントリーＩＰＲ００３０００）として参照される。「ＳＩＲ２」ドメインがタンパク質配列内に存在することを識別し、対象となるポリペプチドまたはタンパク質が特定のプロファイルを有すること決定するためには、デフォルトパラメーターを用いながらＨＭＭのＰｆａｍデータベース（例えばＰｆａｍデータベース、リリース９）に対してタンパク質のアミノ酸配列を検索することができる（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓａｎｇｅｒ．ａｃ．ｕｋ／Ｓｏｆｔｗａｒｅ／Ｐｆａｍ／ＨＭＭ＿ｓｅａｒｃｈ）。ＳＩＲ２ドメインはＰｆａｍではＰＦ０２１４６として、そしてＩＮＴＥＲＰＲＯではＩＮＴＥＲＰＲＯディスクリプション（エントリーＩＰＲ００３０００）として索引付けされている。例えば検索プログラムのＨＭＭＥＲパッケージの部分として入手できるｈｍｍｓｆプログラムはＭＩＬＰＡＴ００６３に関するファミリー特異的デフォルトプログラムであり、スコア１５がヒット決定のためのデフォルト閾値スコアである。あるいは、ヒットを決定する閾値スコアはより低くすることができる（例えば８ビットまで）。Ｐｆａｍデータベースの説明は「Ｔｈｅ Ｐｆａｍ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｆａｍｉｌｉｅｓ Ｄａｔａｂａｓｅ」Ｂａｔｅｍａｎ Ａ，Ｂｉｒｎｅｙ Ｅ，Ｃｅｒｒｕｔｉ Ｌ，Ｄｕｒｂｉｎ Ｒ，Ｅｔｗｉｌｌｅｒ Ｌ，Ｅｄｄｙ ＳＲ，Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ−Ｊｏｎｅｓ Ｓ，Ｈｏｗｅ ＫＬ，Ｍａｒｓｈａｌｌ Ｍ，Ｓｏｎｎｈａｍｍｅｒ ＥＬ（２００２）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３０（１）：２７６−２８０およびＳｏｎｈａｍｍｅｒ ら、．（１９９７）Ｐｒｏｔｅｎｓ ２８（３）：４０５−４２０に記載されており、ＨＭＭの詳細な説明は例えばＧｒｉｂｓｋｏｖ ら、．（１９９０）Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１８３：１４６−１５９；Ｇｒｉｂｓｋｏｖ ら、．（１９８７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８４：４３５５−４３５８；Ｋｒｏｇｈ ら、．（１９９４）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２３５：１５０１−１５３１；およびＳｔｕｌｚ ら、．（１９９３）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．２：３０５−３１４に記載されている。
ＳＩＲ２遺伝子ファミリーのメンバーによりコードされているタンパク質は２５０アミノ酸コアドメイン中に高い配列保存を示す。このファミリーにおける十分特性化された遺伝子はＳ・セレビシアエのＳＩＲ２であり、これはコウボの交配型、テロメア位置作用および細胞加齢を特定する情報を含有するＨＭ遺伝子座のサイレンシングに関与している（Ｇｕａｒｅｎｔｅ，１９９９；Ｋａｅｂｅｒｌｅｉｎら、１９９９；Ｓｈｏｒｅ，２０００）。コウボＳｉｒ２タンパク質はヒストンデアセチラーゼのファミリーに属する（Ｇｕａｒｅｎｔｅ，２０００；Ｓｈｏｒｅ，２０００で検討されている）。Ｓｉｒ２タンパク質はコファクターとしてＮＡＤを使用することができるデアセチラーゼである（Ｉｍａｉら、２０００；Ｍｏａｚｅｄ，２００１；Ｓｍｉｔｈら、２０００；Ｔａｎｎｅｒら、２０００；Ｔａｎｎｙ ａｎｄ Ｍｏａｚｅｄ，２００１）。多くが遺伝子サイレンシングに関与している他のデアセチラーゼとは異なり、Ｓｉｒ２はトリコスタチンＡ（ＴＳＡ）のようなヒストンデアセチラーゼ阻害剤に対して比較的非感受性である（Ｉｍａｉら、２０００；Ｌａｎｄｒｙら、２０００ａ；Ｓｍｉｔｈら、２０００）。哺乳類Ｓｉｒ２相同体、例えばＳＩＲＴ１はＮＡＤ依存性デアセチラーゼ活性を有する（Ｉｍａｉら、２０００；Ｓｍｉｔｈら、２０００）。
例示される哺乳類サーチュインはＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ２およびＳＩＲＴ３、例えばヒトＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ２およびＳＩＲＴ３を包含する。本明細書に記載した化合物は哺乳類サーチュイン１つ以上、例えばＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ２およびＳＩＲＴ３を、例えば５００、２００、１００、５０または４０ｎＭのＫｉで阻害してよい。例えば化合物は、天然または合成の基質、例えば本明細書に記載する基質に関して、例えば以下に記載する通り、デアセチラーゼ活性を阻害してよい。ＳＩＲＴ１に対する天然の基質はヒストンおよびｐ５３を包含する。ＳＩＲＴ１タンパク質は「ＳＩＲＴ１結合相手」と称される他のタンパク質の多くに結合する。例えばＳＩＲＴ１はｐ５３に結合し、ｐ５３経路、例えばｐ５３のＫ３７０、Ｋ３７１、Ｋ３７２、Ｋ３８１および／またはＫ３８２、または、これらのリジンの１つ以上を含むペプチドにおいて役割を果たしている。例えばペプチドは５〜１５アミノ酸長であることができる。ＳＩＲＴ１タンパク質はまたヒストンを脱アセチル化することができる。例えばＳＩＲＴ１はヒストンＨ３のリジン９または１４またはこれらのリジンの１つ以上を含む小ペプチドを脱アセチル化することができる。ヒストンの脱アセチル化は局所的なクロマチンの構造を改変し、その結果、その近隣において遺伝子の転写を調節することができる。ＳＩＲＴ１の結合相手の多くは転写因子、例えば特定のＤＮＡ部位を認識するタンパク質である。ＳＩＲＴ１とＳＩＲＴ１結合相手の間の相互作用はゲノムの特定の領域にＳＩＲＴ１を送達することができ、そして基質の局所的顕在化、例えば特定の領域に局在するヒストンおよび転写因子をもたらすことができる。
ＳＩＲＴ２の天然の基質はチューブリン、例えばアルファ−チューブリンを包含する。Ｎｏｒｔｈ ら、．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ．２００３ Ｆｅｂ；１１（２）：４３７−４４を参照できる。例示される基質はアルファ−チューブリンのリジン４０を含むペプチドを包含する。
さらに別の例示されるサーチュイン基質はチトクロームｃおよびそのアセチル化ペプチドを包含する。
「ＳＩＲＴ１タンパク質」および「ＳＩＲＴ１ポリペプチド」という用語は本明細書においては互換的に使用され、そして、２５０アミノ酸保存ＳＩＲＴ１触媒ドメイン、配列番号１のアミノ酸残基２５８〜４５１に対して少なくとも２５％同一であるポリペプチドを指す。配列番号１はヒトＳＩＲＴ１のアミノ酸配列を示す。好ましい実施形態においてはＳＩＲＴ１ポリペプチドは配列番号１または配列番号１のアミノ酸残基２５８〜４５１のアミノ酸配列に対して少なくとも３０、４０、５０、６０、７０、７０、８５、９０、９５、９９％相同であることができる。他の実施態様においては、ＳＩＲＴ１ポリペプチドはフラグメント、例えばＮＡＤおよび／またはＮＡＤ類縁体の存在下に基質を脱アセチル化すること、および、標的タンパク質、例えば転写因子に結合可能であること、の１つ以上が可能であるＳＩＲＴ１のフラグメントであることができる。このような機能は例えば本明細書に記載した方法により評価できる。別の実施形態においては、ＳＩＲＴ１ポリペプチドは「完全長」のＳＩＲＴ１ポリペプチドであることができる。「完全長」という用語は、本明細書においては、天然のＳＩＲＴ１ポリペプチド（または本明細書に記載した他のタンパク質）の長さを少なくとも有するポリペプチドを指す。「完全長」ＳＩＲＴ１ポリペプチドまたはそのフラグメントはまた、他の配列、例えば精製タグまたは他の結合した化合物、例えば結合した蛍光団またはコファクターを含むことができる。「ＳＩＲＴ１ポリペプチド」という用語はまた天然に存在するＳｉｒ２ファミリーメンバーに関して、置換１つ以上、例えば１〜１０置換を含む配列または変異体を包含することができる。「ＳＩＲＴ１活性」とはＳＩＲＴ１の活性１つ以上、例えば基質（例えばアミノ酸、ペプチドまたはタンパク質）、例えば転写因子（例えばｐ５３）またはヒストンタンパク質（例えばＮＡＤまたはまたＮＡＤ類縁体のようなコファクターの存在下）の脱アセチル化、および、標的、例えば標的タンパク質、例えば転写因子への結合を指す。
本明細書においては、「生物学的に活性なタンパク質」またはタンパク質の「機能的ドメイン」とは、相互作用、例えば分子内または分子間の相互作用、例えば結合または触媒相互作用に参加する対象となるタンパク質のフラグメントを包含する。分子間相互作用とは、特定の結合相互作用または酵素相互作用であることができる（例えば相互作用は一過性であることができ、共有結合が形成または分解される）。分子間相互作用はタンパク質と他のタンパク質との間、タンパク質と他の化合物との間、またはタンパク質の第１の分子と第２の分子の間（例えば２量体化反応）のものであることができる。生物学的に活性なタンパク質／タンパク質の機能的ドメインは、完全長の天然のタンパク質よりも少ないアミノ酸を含み、そして、天然のタンパク質の少なくとも１つの活性を示すタンパク質のアミノ酸配列に十分相同であるか、またはこれより誘導されたアミノ酸配列を含むペプチドを包含する。生物学的に活性なタンパク質／機能的ドメインはトランケーション分析、部位指向性突然変異誘発およびタンパク質分解を含む種々の手法により識別できる。突然変異体またはタンパク質分解フラグメントが適切な生化学的または生物学的（例えば遺伝子的）アッセイにより活性をアッセイできる。一部の実施形態においては、機能的ドメインは独立して折り込まれる。典型的には、生物学的に活性なタンパク質はタンパク質、例えばＳＩＲＴ１の活性の少なくとも１つを有するドメインまたはモチーフを含む。例示されるドメインはＳＩＲＴ１コア触媒ドメインである。生物学的に活性なタンパク質／タンパク質の機能的ドメインは例えば１０、２５、５０、１００、２００以上のアミノ酸長であるポリペプチドであることができる。生物学的に活性なタンパク質／タンパク質の機能的ドメインはＳＩＲＴ１をモジュレートする薬剤を開発するための標的として使用できる。
以下に例示されるＳＩＲ配列を示す。
Figure 2007515429
Figure 2007515429
Figure 2007515429
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 本明細書に記載した例示される化合物は本明細書に記載した天然または人工の基質に対して、少なくとも１０、２０、２５、３０、５０、８０または９０％ＳＩＲＴ１またはその機能的ドメインの活性を阻害してよい。例えば、化合物は５００、２００、１００または５０ｎＭ未満のＫｉを有する。
本明細書に記載した化合物はまた、サーチュインと転写因子の間の複合体をモジュレート、例えば複合体の形成、変形および／または安定性を増大または低減してよい。例示されるサーチュインＴＦ複合体はＳｉｒ２−ＰＣＡＦ、ＳＩＲ２−ＭｙｏＤ、Ｓｉｒ２−ＰＣＡＦ−ＭｙｏＤおよびＳｉｒ２−ｐ５３を包含する。本明細書に記載した化合物はまた、Ｓｉｒ２調節遺伝子、例えばＦｕｌｃｏ ら、．（２００３）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．１２：５１−６２の表１に記載した遺伝子の発現をモジュレートしてよい。
（インビトロアッセイ）
一部の実施形態においては、ＳＩＲＴ１との相互作用、例えば結合はインビトロでアッセイすることができる。反応混合物はＳＩＲＴ１コファクター、例えばＮＡＤおよび／またはＮＡＤ類縁体を包含できる。
他の実施形態においては、反応混合物はＳＩＲＴ１結合相手、例えば転写因子、例えばｐ５３またはｐ５３以外の転写因子を含むことができ、そして、化合物は例えばインビトロのアッセイにおいてスクリーニングすることにより、ＳＩＲＴ１とＳＩＲＴ１結合相手、例えば転写因子との間の相互作用をモジュレートする被験化合物の能力について評価することができる。この型のアッセイは、例えば、成分の１つを放射性同位体または酵素標識とカップリングさせ、これにより標識された成分の他方との結合が複合体における標識された化合物を検出することにより測定できるようにすることにより達成することができる。成分は１２５Ｉ、３５Ｓ、１４Ｃまたは３Ｈで直接または間接的に標識することができ、そして放射性同位体は放射線を直接計数するか、シンチレーション計数により検出される。あるいは、成分を酵素的に、例えばセイヨウワサビパーオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、またはルシフェラーゼで標識し、適切な基質から生成物への変換の測定により酵素標識を検出することができる。競合アッセイもまた被験化合物と標的との間の物理的相互作用を評価するために使用できる。
無細胞アッセイは標的タンパク質（例えばＳＩＲＴ１）と被験化合物の反応混合物を、２つの成分が相互作用して結合し、これにより除去および／または検出できる複合体を形成するために十分な条件および時間で製造することを含む。
２分子の間の相互作用はまた、例えば少なくとも１つの分子が蛍光標識される蛍光アッセイを用いて検出することもできる。このようなアッセイの１つの例は蛍光エネルギー転移（ＦＥＴまたはＦＲＥＴ、即ち蛍光共鳴エネルギー転移）を包含する（例えばＬａｋｏｗｉｃｚら、米国特許５，６３１，１６９；Ｓｔａｖｒｉａｎｏｐｏｕｌｏｓ，ら、．，米国特許４，８６８，１０３参照）。第１の「ドナー」分子上の蛍光団標識は、それが発射した蛍光エネルギーが第２の「アクセプター」分子上の蛍光標識により吸収され、これが次に吸収されたエネルギーにより蛍光を発することが可能となるように選択する。あるいは、「ドナー」タンパク質分子は単にトリプトファン残基の天然の蛍光エネルギーを利用してもよい。標識は「アクセプター」分子標識が「ドナー」のものと判別できるような異なる波長の光を発するように選択する。標識間のエネルギーの転移の効率は分子を隔てている距離に関係するため、分子間の空間的関係を評価することができる。分子間に結合が起こる状況においては、アッセイにおける「アクセプター」分子標識の蛍光の発射は最大となる。ＦＥＴ結合事象は好都合には、当該分野でよく知られている標準的な蛍光検出手段を介して測定することができる（例えば蛍光計を使用する）。
蛍光アッセイの別の例は蛍光偏光（ＦＰ）である。ＦＰのためには１成分のみを標識する必要がある。結合相互作用は標識された成分の分子サイズの変化により検出される。サイズの変化は溶液中の成分のタンブリング速度を改変し、ＦＰの変化として検出される。例えばＮａｓｉｒ ら、．（１９９９）Ｃｏｍｂ Ｃｈｅｍ ＨＴＳ ２：１７７−１９０；Ｊａｍｅｓｏｎ ら、．（１９９５）Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ ２４６：２８３；Ｓｅｅｔｈａｌａら、（１９９８） Ａｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．２５５：２５７を参照できる。蛍光偏光はマルチウェルプレート中において、例えばＴｅｃａｎ Ｐｏｌａｒｉｏｎ（登録商標）リーダーを用いてモニタリングできる。例えばＰａｒｋｅｒ ら、．（２０００）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ５：７７−８８；およびＳｈｏｅｍａｎ，ら、（１９９９）３８，１６８０２−１６８０９を参照できる。
別の実施形態においては、標的分子に結合するＳＩＲＴ１タンパク質の能力の測定はリアルタイムの生物分子相互作用分析（ＢＩＡ）を用いて達成できる（例えばＳｊｏｌａｎｄｅｒ， Ｓ．ａｎｄ Ｕｒｂａｎｉｃｚｋｙ，Ｃ．（１９９１）Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．６３：２３３８−２３４５およびＳｚａｂｏ ら、．（１９９５）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．５：６９９−７０５を参照できる）。「表面プラズモン共鳴」または「ＢＩＡ」は如何なる相互作用物質（例えばＢＩＡコア）を標識することも無くリアルタイムで生物特異的相互作用を検出する。結合表面における質量の変化（結合事象を示す）は表面近傍の光の屈折率の改変（表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）の光学的現象）をもたらし、生物学的分子の間のリアルタイムの反応の指標として使用できる検出可能なシグナルを与える。
１つの実施形態において、ＳＩＲＴ１は固相上にアンカリングされる。固体表面上にアンカリングされたＳＩＲＴ１／被験化合物の複合体は反応、例えば結合反応の終了時に検出できる。例えばＳＩＲＴ１を固体表面にアンカリングすることができ、そして被験化合物（アンカリングされていない）を本明細書に記載した検出可能な標識で直接または間接的に標識することができる。
ＳＩＲＴ１または抗ＳＩＲＴ１抗体のいずれかを固定化することによりタンパク質の一方または両方の未複合体化形態からの複合体の分離を容易にし、そしてアッセイの自動化に適合するようにしてよい。被験化合物のＳＩＲＴ１タンパク質への結合、または、候補化合物の存在下および非存在下におけるＳＩＲＴ１タンパク質の第２の成分との相互作用は反応体を含有するのに適するいずれかの容器内において実施できる。そのような容器の例はマイクロプレート、試験管およびマイクロ遠沈管を包含する。１つの実施形態において、タンパク質の一方または両方をマトリックスに結合可能とするドメインを付加する融合タンパク質を準備することができる。例えば、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ／ＳＩＲＴ１融合タンパク質またはグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ／標的融合タンパク質をグルタチオンセファロースビーズ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）またはグルタチオン誘導体化マイクロプレートに吸着させ、次にこれを被験化合物または被験化合物および非吸着標的タンパク質またはＳＩＲＴ１タンパク質のいずれかと組み合わせ、そして混合物を複合体形成を誘導する条件下（例えば塩およびｐＨに関して生理学的な条件において）インキュベートする。インキュベーションの後、ビーズまたはマイクロプレートウェルを洗浄して未結合成分、ビーズの場合は固定化されたマトリックスを除去し、例えば上記した通り直接または間接的に複合体を測定する。あるいは、複合体をマトリックスから解離させ、そしてＳＩＲＴ１の結合または活性のレベルを標準的な手法を用いて測定することができる。
ＳＩＲＴ１タンパク質または標的分子のいずれかをマトリックスに固定化するための他の方法はビオチンおよびストレプトアビジンのコンジュゲーションを用いることを包含する。ビオチニル化ＳＩＲＴ１タンパク質または標的分子はビオチン−ＮＨＳ（Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミド）から当該分野でよく知られている手法（例えばビオチニル化キット、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）を用いて製造することができ、そしてストレプトアビジンコーティング９６穴プレート（Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）のウェル内に固定化することができる。
アッセイを実施するためには、非固定化成分をアンカリングされた成分を含有するコーティングされた表面に添加する。反応が完了した後、形成した複合体は何れも固体表面上に固定化されたまま残存するような条件下で未反応の成分を除去（例えば洗浄による）する。固体表面上にアンカリングされた複合体の検出は、多くの方法において達成できる。前に固定化されていなかった成分を予備標識する場合は、表面上に固定化された標識の検出は複合体が形成されたことを示す。前に固定化されていなかった成分を予備標識しない場合は、間接的な標識を使用して、例えば固定化された成分に対して特異的な標識抗体を使用するなどして、表面上にアンカリングされた複合体を検出することができる（抗体のほうは直接標識するか、または、例えば標識された抗Ｉｇ抗体により間接的に標識できる）。
１つの実施形態において本アッセイはＳＩＲＴ１タンパク質または標的分子に対して反応性であるがＳＩＲＴ１タンパク質のその標的分子への結合を妨害しない抗体を利用して行う。このような抗体はプレートのウェルに誘導体化することができ、そして未結合の標的またはＳＩＲＴ１タンパク質を抗体コンジュゲート形成によりウェル内に捕獲する。このような複合体を検出するための方法は、ＧＳＴ固定化複合体に関して上記したものの他には、ＳＩＲＴ１タンパク質または標的分子に対して反応性の抗体を用いた複合体の免疫検出、並びに、ＳＩＲＴ１タンパク質または標的分子に伴う酵素活性を検出することに依存した酵素結合アッセイを包含する。
あるいは、無細胞アッセイを液相で実施できる。このようなアッセイにおいては、多くの標準的な手法のいずれかにより、例えば示差的遠心分離（例えばＲｉｖａｓ，Ｇ．，ａｎｄ Ｍｉｎｔｏｎ，Ａ．Ｐ．，（１９９３） Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｃｉ １８：２８４−７参照）；クロマトグラフィー（ゲル濾過クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー）；電気泳動（例えばＡｕｓｕｂｅｌ， Ｆ．ら、．，ｅｄｓ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １９９９，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ参照）；および免疫沈降（例えばＡｕｓｕｂｅｌ， Ｆ．ら、．，ｅｄｓ，（１９９９）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｊ．Ｗｉｌｅｙ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ参照）（ただし、これらに限定されない）により反応産物を未反応の成分から分離する。このような樹脂およびクロマトグラフィー手法は当該分野でよく知られている（例えばＨｅｅｇａａｒｄ，Ｎ．Ｈ．，（１９９８）Ｊ Ｍｏｌ Ｒｅｃｏｇｎｉｔ １１：１４１−８；Ｈａｇｅ，Ｄ．Ｓ．，ａｎｄ Ｔｗｅｅｄ，Ｓ．Ａ．（１９９７）Ｊ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ Ｂ Ｂｉｏｍｅｄ Ｓｃｉ Ａｐｐｌ．６９９：４９９−５２５）。さらにまた、蛍光エネルギー転移もまた本明細書に記載する通り溶液から複合体をさらに精製することなく結合を検出するために好都合に利用してよい。
好ましい実施形態においては、アッセイは、ＳＩＲＴ１タンパク質またはその生物学的に活性な部分をＳＩＲＴ１に結合してアッセイ混合物を形成する既知化合物に接触させること、アッセイ混合物を被験化合物に接触させること、および、ＳＩＲＴ１タンパク質と相互作用する被験化合物の能力を測定することを包含し、ここでＳＩＲＴ１タンパク質と相互作用する被験化合物の能力の測定は、ＳＩＲＴ１またはその生物学的に活性な部分に優先的に結合する、または、既知化合物と比較して標的分子の活性をモジュレートする被験化合物の能力を測定することを包含する。
例示されるアッセイ方法は蛍光発生性であるＢｉｏｍｏｌによる市販の「Ｆｌｕｏｒ−ｄｅ−Ｌｙｓ」アッセイの原理に基づくＳｉｒＴ１酵素アッセイの１５３６ウェルフォーマットを包含する（ｗｗｗ．ｂｉｏｍｏｌ．ｃｏｍ／ｓｔｏｒｅ／Ｐｒｏｄｕｃｔ＿Ｄａｔａ＿ＰＤＦｓ／ａｋ５００．ｐｄｆ）。このアッセイにおいては、リシル残基のｅ−アミノ官能性の脱アセチル化を未ブロックのｅアミノ官能性に依存しており蛍光アミノメチルクマリンを発生させる蛍光発生性の発色工程に組み合わせる。蛍光は市販の巨視的リーダーにより読み取ることができる。
（別のアッセイ）
本明細書に記載した化合物またはライブラリは、疾患または障害に関する以下のモデル、または、本明細書に記載した疾患または障害の他の既知のモデルの１つを用いて評価できる。
筋萎縮に対する被験化合物の作用を評価するモデルは例えば１）例えば中央大腿部の右坐骨神経を切断することによる脱神経に起因するラット内側腓腹筋の体積の損失；２）例えば右足首関節を９０度屈曲させて固定することによる固定化に起因するラット内側腓腹筋の体積の損失；３）後肢の懸垂に起因するラット腓腹筋の体積の損失（例えば米国特許２００３−０１２９６８６参照）；４）悪液質サイトカイン、インターロイキン−１（ＩＬ−１）の投与に起因する骨格筋萎縮（Ｒ．Ｎ．Ｃｏｏｎｅｙ，Ｓ．Ｒ．Ｋｉｍｂａｌｌ，Ｔ．Ｃ．Ｖａｒｙ，Ｓｈｏｃｋ ７，１−１６（１９９７））；および５）糖質コルチコイドデキサメタゾンの投与に起因する骨格筋萎縮（Ａ．Ｌ．Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２４４，３２２３−９（１９６９）を包含する。モデル１、２および３は神経の活性および／または筋肉が種々の程度まで経験する外部負荷を改変することにより筋肉の萎縮を誘導する。モデル４および５はこれらのパラメーターに直接影響することなく萎縮を誘導する。例えばＧｏｖｅｒｍａｎら、Ｃｅｌｌ．７２：５５１−６０（１９９３）に記載のＭＳ（実験的自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ））、およびＢｒｏｋ ら、．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．，１８３：１７３−８５（２００１）により検討されている霊長類モデルが挙げられる。
ＡＭＤ（加齢性黄斑変性）の例示される動物モデルはレーザー誘導マウスモデル刺激滲出性（湿潤）黄斑変性（Ｂｏｒａら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．，１００：２６７９−８４（２００３））；ＡＭＤの「地理的萎縮」に関連する特徴をもたらすカテプシンＤの突然変異形態を発現するトランスジェニックマウス（Ｒａｋｏｃｚｙら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，１６１：１５１５−２４（２００２））；および、ＣＮＶをもたらす網膜色素上皮においてＶＥＧＦを過剰発現するトランスジェニックマウスを包含する。Ｓｃｈｗｅｓｉｎｇｅｒら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１５８：１１６１−７２（２００１）。
パーキンソン病の例示される動物モデルはドーパミン作用性の神経毒１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）の投与によりパーキンソン病とした霊長類（例えば米国特許出願２００３００５５２３１およびＷｉｃｈｍａｎｎら、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９９１：１９９−２１３（２００３）参照）；６−ヒドロキシドーパミン罹患ラット（例えばＬａｂ．Ａｎｉｍ．Ｓｃｉ．，４９：３６３−７１（１９９９））；およびトランスジェニック無脊椎モデル（例えばＬａｋｓｏら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，８６：１６５−７２（２００３）およびＬｉｎｋ，Ｍｅｃｈ．Ａｇｅｉｎｇ Ｄｅｖ．，１２２：１６３９−４９（２００１））を包含する。
ＩＩ型糖尿病の例示される分子モデルはＮｋｘ−２．２またはＮｋｘ−６．１欠損のトランスジェニックマウス（米国特許６，１２７，５９８）；Ｚｕｃｋｅｒ糖尿病脂肪ｆａ／ｆａ（ＺＤＦ）ラット（米国特許６５６９８３２）；および自発的に肥満を発症し、その後頻繁に明確な２型糖尿病に進行する場合が多いアカゲザル（Ｈｏｔｔａら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ，５０：１１２６−３３（２００１）；および２型糖尿病様インスリン抵抗性を有する優性阻害ＩＧＦ−Ｉ受容体（ＫＲ−ＩＧＦ−ＩＲ）によるトランスジェニックマウスを包含する。
神経障害に関する例示される動物および細胞のモデルはマウス（米国特許出願５４２０１１２）またはウサギ（Ｏｇａｗａら、Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，２１：５０１−１１（２０００））におけるビンクリスチン誘導感覚運動神経障害；自律神経障害の研究のためのストレプトゾトシン（ＳＴＺ）−糖尿病ラット（Ｓｃｈｍｉｄｔら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，１６３：２１−８（２００３））；および進行性運動神経障害（ｐｍｎ）マウス（Ｍａｒｔｉｎら、Ｇｅｎｏｍｉｃｓ，７５：９−１６（２００１））を包含する。
構造−活性関係および構造に基づく設計。構造−活性関係（ＳＡＲ）および構造に基づく設計の原理を使用してサーチュインと相互作用する、例えばサーチュインに拮抗するかアゴナイズする化合物を製造することも可能である。ＳＡＲは少なくとも１つの該当するアッセイにおいて関連する化合物の活性に関する情報を提供する。相関は対象となる化合物の構造的特徴と活性との間に生じさせる。例えばアゴニストの活性のために必要な構造的特徴１つ以上を発見するために本明細書に記載した化合物に関連する化合物のファミリーについてＳＡＲを評価することにより可能となる場合がある。次に化合物のライブラリをこれらの特徴が変化するように化学的に製造する。別の例においては、相互作用すると予測される単一の化合物を製造し、インビトロおよびインビボで評価する。
構造に基づく設計はサーチュインの官能性のドメインと化合物の物理的相互作用の構造的モデルを決定することを包含できる。構造的モデルは、例えば相互作用を向上させるため、または望ましくない相互作用を低減するためにどのように化合物を操作するかを示すことができる。サーチュインとの化合物の相互作用は例えば結晶構造の解明、ＮＭＲまたはコンピューター系のモデリング、例えばドッキング法により発見することができる。例えばＥｗｉｎｇ ら、．Ｊ Ｃｏｍｐｕｔ Ａｉｄｅｄ Ｍｏｌ Ｄｅｓ．２００１ Ｍａｙ；１５（５）：４１１−２８を参照できる。
ＳＡＲおよび構造に基づいた設計の研究法並びに他の方法を用いて薬理作用団（ｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅ）を発見することができる。薬理作用団は化学基の異なる三次元（３Ｄ）の配置として定義される。このような基の選択は生物学的活性のために好都合なものであってよい。薬学的に活性な分子は有効であるためには被験体の身体内部において分子構造１つ以上と相互作用することが必要であり、そして、分子の所望の機能的特性はこれらの相互作用により誘導されるものであるため、各々の活性化合物はこの相互作用を起こすことができる化学基の異なる配置を含有しなければならない。一般的に記述子中心（ｄｅｓｃｒｉｐｔｏｒ ｃｅｎｔｅｒ）と称される化学基は（ａ）原子または原子のグループ；（ｂ）擬似原子、例えば環の中心または分子の塊の中心；（ｃ）ベクター、例えば原子対、孤立電子対の方向または平面に対する垂直により示すことができる。製剤後は薬理作用団は例えば薬理作用団と適合する構造を有するものについて化学化合物のデータベースを検索するために使用できる。例えば米国特許６，３４３，２５７；Ｙ．Ｃ．Ｍａｒｔｉｎ、３Ｄ Ｄａｔａｂａｓｅ Ｓｅａｒｃｈｉｎｇ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５，２１４５（１９９２）；およびＡ．Ｃ．Ｇｏｏｄ ａｎｄ Ｊ．Ｓ．Ｍａｓｏｎ，Ｔｈｒｅｅ Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ｄａｔａｂａｓｅ Ｓｅａｒｃｈｅｓ，Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｃｏｍｐ．Ｃｈｅｍ．７，６７（１９９６）を参照できる。データベース検索紹介は化学的特性の情報のみならず厳密な幾何学的情報にも基づいている。
コンピューター系の研究法はマッチングテンプレートを発見するためのデータベースの検索を使用し；Ｙ．Ｃ．Ｍａｒｔｉｎ， Ｄａｔａｂａｓｅ ｓｅａｒｃｈｉｎｇ ｉｎ ｄｒｕｇ ｄｅｓｉｇｎ， Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．３５，ｐｐ２１４５−５４（１９９２）が参照により本明細書に組み込まれる。化合物の２Ｄおよび３Ｄのデータベースを検索するための既存の方法を適用できる。Ｌｅｄｅｒｌｅ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ（Ｐｅａｒｌ Ｒｉｖｅｒ，Ｎ．Ｙ．）は分子形状検索、３Ｄ検索およびデータベースのトレンドベクターを開発している。市販元および他の研究グループもまた検索能力を提供している（ＭＡＣＳＳ−３Ｄ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌｔｄ．（Ｓａｎ Ｌｅａｎｄｒｏ，Ｃａｌｉｆ．）；ＣＡＶＥＡＴ，Ｌａｕｒｉ，Ｇ．ら、．，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ（Ｂｅｒｋｅｌｅｙ，Ｃａｌｉｆ．）；ＣＨＥＭ−Ｘ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｅｓｉｇｎ，Ｉｎｃ．（Ｍａｈｗａｈ，Ｎ．Ｊ．））。これらの検索に関するソフトウエアを使用してその明確な化学的および幾何学的構造により目録された潜在的薬剤化合物のデータベースを分析することができる（例えばＳｔａｎｄａｒｄ Ｄｒｕｇ Ｆｉｌｅ（Ｄｅｒｗｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｌｔｄ．，Ｌｏｎｄｏｎ，Ｅｎｇｌａｎｄ）、ｔｈｅ Ｂｉｅｌｓｔｅｉｎデータベース（Ｂｉｅｌｓｔｅｉｎ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ ｏｒ Ｃｈｉｃａｇｏ）およびＣｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｇｉｓｔｒｙデータベース（ＣＡＳ、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、Ｏｈｉｏ））。
薬理作用団にマッチする化合物が発見できれば、例えばサーチュインまたはそのドメインへの結合に関して、インビトロ、インビボまたはインシリコの活性を試験できる。１つの実施形態において、アゴニストまたは候補アゴニストである化合物、例えばＮａｔｕｒｅ．２００３ Ｓｅｐ １１；４２５（６９５４）：１９１−１９６に記載されている化合物を修飾して、例えば本明細書に記載した方法を用いながら拮抗剤を発見することができる。例えば関連化合物のライブラリを作成し、そしてライブラリを本明細書に記載したアッセイにおいてスクリーニングすることができる。
本発明の薬学的に受容可能な塩は薬学的に受容可能な無機および有機の酸または塩基から誘導されるものを包含する。適当な酸塩の例は酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンフル酸塩、カンホスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレートおよびウンデカン酸塩を包含する。他の酸、例えばシュウ酸はそれ自体は薬学的に受容可能なものではないが、本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な酸付加塩を得る場合の中間体として有用な塩の製造においては使用してよい。適切な塩基から誘導された塩はアルカリ金属（例えばナトリウム）、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム）、アンモニウムおよびＮ−（アルキル）４ ＋塩を包含する。本発明はまた本明細書に開示した化合物のいずれかの塩基性の窒素含有基の第四化を包含する。水溶性または油溶性または分散性の生成物はこのような第四化により得てよい。本明細書に記載した式のいずれかの化合物の塩の形態はカルボキシ基のアミノ酸塩であることができる（例えばＬ−アルギニン、−リジン、−ヒスチジン塩）。
本明細書に記載した式の化合物は、例えば、注射により、静脈内、動脈内、皮内、腹腔内、筋肉内または皮下；または、経口、口腔、鼻内、経粘膜、局所、眼科用製剤中、または吸入により投与することができ、用量範囲は約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重とし、あるいは、４〜１２０時間おきに１ｍｇ〜１００ｍｇ／投与の投薬量で、または、特定の薬剤の必要性に従って行う。本明細書に記載した方法は所望の、または記載された作用を達成するための、化合物または化合物の組成物の有効量の投与を意図している。典型的には本発明の薬学的組成物は一日当たり約１〜約６回、または、連続注入として投与する。このような投与は慢性または急性の治療において使用できる。単回剤型を製造するためのキャリア物質と組み合わせてよい活性成分の量は治療する宿主および特定の投与様式に応じて変動する。典型的な製剤は約５％〜約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含有する。あるいは、このような製剤は約２０％〜約８０％の活性化合物を含有する。
上記より低用量または高用量が必要である場合がある。何れの特定の患者に対する特定の用量および用法も種々の要因、例えば使用する特定の化合物の活性、年齢、体重、全身状態、性別、食餌、投与時間、排出率、薬剤の組合せ、疾患、状態または症状の重症度および経過、疾患、状態または症状に対する患者の傾向、および担当医師の判断に応じたものである。
患者の状態の改善により、本発明の化合物、組成物または組合せの維持用量を必要に応じて投与してよい。その後、症状が所望のレベルまで改善された時点で、改善された状態が保持されるレベルにまで症状の関数として用量または投与頻度または両方を低減してよい。しかしながら患者は疾患の症状の再発があれば長期の間歇的投与を必要とする場合がある。
本明細書に記載した組成物は本明細書に記載した式の化合物、並びに存在する場合は別の治療薬を、本明細書に記載したものを包含する疾患または疾患の症状の調節を達成するために有効な量で含有する。
「薬学的に受容可能なキャリアまたはアジュバント」という用語は本発明の化合物と共に患者に投与してよい、そして、化合物の治療用量を送達するために十分な用量で投与した場合にその薬理学的活性を破壊せず、そして非毒性であるキャリアまたはアジュバントを指す。
本発明の薬学的組成物において使用してよい薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントおよびベヒクルは、例えば、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化性薬剤送達系（ＳＥＤＤＳ）、例えばｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート、薬剤形態において使用される界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎおよび他の同様の重合体送達マトリックス、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素２ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、３ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系の物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロック重合体、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を包含するが、これらに限定されない。シクロデキストリン、例えばα−、β−およびγ−シクロデキストリンまたはその化学修飾誘導体、例えばヒドロキシアルキルシクロデキストリン、例えば２−および３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、または他の可溶化された誘導体を好都合に使用することにより本明細書に記載した式の化合物の送達を増強してよい。
本発明の薬学的組成物は経口、非経腸、吸入スプレー、局所、直腸、鼻内、舌下、膣内またはインプラントリザーバにより、好ましくは経口投与または注射による投与により投与してよい。本発明の薬学的組成物はいずれかの従来の非毒性の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはベヒクルを含有してよい。一部の例においては、製剤のｐＨは薬学的に受容可能な酸、塩基または緩衝剤で調節することにより製剤された化合物またはその送達形態の安定性を増強してよい。非経腸という用語は本明細書においては、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑膜内、胸骨内、硬膜下腔内、患部内および頭蓋内の注射または注入の手法を包含する。
薬学的組成物は滅菌された注射可能な製剤の形態で、例えば滅菌された注射用の水性または油性の懸濁液であってよい。この懸濁液は適当な分散剤または水和剤（例えばＴｗｅｅｎ８０）および懸濁剤を用いながら、当該分野で知られた手法に従って製剤してよい。滅菌された注射用の製剤はまた非毒性の非経腸的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌された注射用の溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であってよい。使用してよい許容されるベヒクルおよび溶媒に含まれるものは、マンニトール、水、リンゲル液および等張性の塩化ナトリウム溶液である。さらにまた、滅菌された、固定油は溶媒または懸濁媒体として従来より使用されている。この目的のためにはいずれかの銘柄の固定油、例えば合成のモノ−またはジグリセリドを使用してよい。脂肪酸、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体は注射用製剤において有用であり、また天然の薬学的に受容可能な油脂、例えばオリーブ油またはひまし油、特にこれらのポリオキシエチル化型も同様である。これらの油脂の溶液または懸濁液はまた長鎖のアルコール希釈剤または分散剤、またはカルボキシメチルセルロースまたは乳液および／または懸濁液のような薬学的に受容可能な剤型の製剤に一般的に使用されている類似の分散剤も含有してよい。ＴｗｅｅｎまたはＳｐａｎのような他の一般的に使用されている界面活性剤および／または薬学的に受容可能な固体、液体または他の剤型の製造において一般的に使用されている他の類似の乳化剤または生体利用性増強剤もまた製剤の目的のために使用してよい。
本発明の薬学的組成物はいずれかの経口許容剤型、例えばカプセル、錠剤、乳液および水性懸濁液、分散液および溶液（ただし、これらに限定されない）において経口投与してよい。経口用の錠剤の場合は、一般的に使用されているキャリアは乳糖およびコーンスターチを包含する。潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムもまた典型的に添加される。カプセル形態の経口投与のためには、有用な希釈剤は乳糖および乾燥コーンスターチを包含する。水性懸濁液および／または乳液を経口投与する場合は、活性成分は油層の懸濁または溶解してよく、乳化剤および／または懸濁剤と混合する。所望により、特定の甘味料および／またはフレーバーおよび／または着色剤を添加してよい。
本発明の薬学的組成物は直腸投与用の坐剤の形態で投与してもよい。これらの組成物は、室温では固体であるが直腸温度では液体となり、従って直腸内で融解して活性化合物を放出する適当な非刺激性の賦形剤と本発明の化合物を混合することにより製造できる。そのような物質は例えばカカオ脂、蜜蝋およびポリエチレングリコールを包含するが、これらに限定されない。
本発明の薬学的組成物の局所投与は所望の投与が局所適用により容易に接触可能な領域または臓器に関与する場合に有用である。皮膚への局所適用のためには、薬学的組成物はキャリア中に懸濁または溶解させた活性化合物を含有する適当な軟膏を用いて製剤しなければならない。本発明の化合物の局所適用のためのキャリアは、例えば鉱物油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロプレン化合物、乳化ワックスおよび水を包含するが、これらに限定されない。あるいは、薬学的組成物は適当な乳化剤を用いてキャリア中に懸濁または溶解させた活性化合物を含有する適当なローションまたはクリームと共に製剤できる。適当なキャリアは例えば鉱物油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水を包含するが、これらに限定されない。本発明の薬学的組成物はまた直腸用坐剤により、または適当な浣腸製剤中において、下部腸管に局所適用してよい。局所経皮用パッチもまた本発明に含有される。
本発明の薬学的組成物は鼻用エアロゾルまたは吸入剤により投与してよい。このような組成物は医薬品製剤の当該分野でよく知られている手法に従って製造され、そしてベンジルアルコールまたは他の適当な保存料、生体利用性の増強のための吸収促進剤、フルオロカーボンおよび／または当該分野で知られた他の可溶化または分散剤を用いながら、食塩水中の溶液として製造してよい。
本明細書に記載した式の化合物および他の薬剤（例えば治療薬）を有する組成物はインプラント可能な装置を用いて投与できる。インプラント可能な装置および関連の技術は当該分野でよく知られており、そして本明細書に記載した化合物または組成物の連続、または時間指定放出の送達が望ましい場合の送達系として有用である。さらにまた、インプラント可能な装置の送達系は化合物または組成物の送達の特定の地点をターゲティングするために有用である（例えば局在する部位、臓器）。Ｎｅｇｒｉｎら、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２２（６）：５６３（２００１）。交互送達法を使用する時間指定放出技術もまた本発明において使用できる。例えば重合体技術、除放性技術およびカプセル化技術（例えば重合体、リポソーム）に基づいた時間指定放出製剤もまた本明細書に記載した化合物および組成物の送達のために使用できる。
さらに本発明に包含されるものは、本明細書に記載する活性な化学療法剤の組合せを送達するためのパッチである。パッチは材料の層（例えば重合体、クロス、ガーゼ、バンデージ）および本明細書に記載した式の化合物を含む。材料層の片側は化合物または組成物の透過に抵抗するためのそれに接着した保護層を有する。パッチはさらに被験体上にパッチを定置させるための接着剤を含むことができる。接着剤は天然または合成起源の組成物であり、被験体の皮膚に接触すれば、一時的に皮膚に接着するものである。これは水抵抗性であることができる。接着剤はパッチ上に位置し、長時間被験体の皮膚に接触させた状態でこれを保持することができる。接着剤は、偶発的な接触に付される場所に装置を保持するが、積極的な行動（例えば引き裂き、剥離または他の意図的な除去）が有れば接着剤は装置または接着剤自身にもたらされている外的圧力に降伏して接着剤の接触を解除することができるような付着性または接着強度とすることができる。接着剤は感圧性であることができ、即ち、それは接着剤または装置に対する圧力（例えば押付、摩擦）の適用により皮膚に対して接着剤（および皮膚に接着すべき装置）の位置決めを可能にする。
本発明の組成物が本明細書に記載した式の化合物および別の治療薬または予防薬１つ以上の組合せを含む場合、化合物および別の薬剤の両方が単剤投与用法において通常投与される用量の約１〜１００％、より好ましくは約５〜９５％の用量レベルに存在しなければならない。別の薬剤は多剤用量用法の部分として、本発明の化合物とは別に投与してよい。あるいは、これらの薬剤は単一の組成物中の本発明の化合物と混合した単回剤型の一部分であってよい。
（新生物障害）
本発明の化合物は癌の治療に使用できる。本明細書においては、「癌」、「増殖亢進性」、「悪性」および「新生物性」という用語は互換的に使用し、そして急速な増殖または新生物を特徴とする異常な状況または状態の細胞を指す。用語は侵襲の組織病理学的な型または段階に関わらず全ての型の癌性の生育または癌形成過程、転移組織または悪性に形質転換した細胞、組織または臓器を包含する。「病的に増殖亢進性の」細胞は悪性腫瘍成育を特徴とする疾患状況において存在する。
「新生物」という用語はの一般的な医療上の意味は、正常な生育の制御に対する応答の消失として起こる「新しい細胞の成育」、例えば新生物細胞生育を指す。「過形成」は異常に速い速度で生育する細胞を指す。しかしながら、本明細書においては、新生物および過形成という用語は、その内容が明らかにする通り、互換的に使用し、一般的に異常な細胞の生育速度を経験する細胞を指すものとする。新生物および過形成は良性、前悪性または悪性の「腫瘍」を包含する。
癌性の障害の例は固形腫瘍、軟組織腫瘍および転移性の患部を包含するが、これらに限定されない。固形腫瘍の例は悪性疾患、例えば種々の臓器系の肉腫、腺癌および癌腫、例えば肺、乳房、リンパ様組織、胃腸（例えば結腸）および尿生殖器管（例えば腎、尿路上皮細胞）、喉頭、前立腺、卵巣に関わるもの、並びに、悪性疾患を含む腺癌、例えば大部分の結腸癌、直腸癌、腎細胞癌、肝癌、肺の非小細胞癌、小腸の癌等を包含する。上記した癌の転移性の患部もまた本明細書に記載した化合物を用いて治療または予防することができる。
要件となる方法は種々の臓器系の悪性疾患、例えば肺、乳房、リンパ様組織、胃腸（例えば結腸）および尿生殖器管、前立腺、卵巣、喉頭、に関わるもの、並びに、悪性疾患を含む腺癌、例えば大部分の結腸癌、腎細胞癌、前立腺癌および／または精巣腫瘍、肺の非小細胞癌、小腸の癌および食道の癌の治療に有用である。治療することができる固形腫瘍の例は、腺維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌腫、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原生癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウイルムス腫瘍、頸癌、精巣腫瘍、肺がん、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、上皮細胞癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、脳室上衣細胞腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫および網膜芽細胞腫を包含する。
「癌腫」という用語は当業者の知る通りであり、上皮または内分泌の組織の悪性疾患、例えば呼吸器系の癌腫、胃腸系の癌腫、尿生殖器系の癌腫、精巣の癌腫、乳房の癌腫、前立腺の癌腫、内分泌系の癌腫および黒色腫を指す。例示される癌腫は頸部、肺、前立腺、乳房、頭部および首、結腸および卵巣の組織から形成されるものを包含する。用語はまた例えば癌性および肉腫性の組織よりなる悪性の腫瘍を包含する癌肉腫を包含する。「腺癌」とは腺組織から誘導されるか、または腫瘍細胞が認識可能な腺構造を形成している癌腫を指す。
「肉腫」という用語は当業者の認識する通りであり、間葉誘導の悪性腫瘍を指す。
要件となる方法はまた例えば骨髄様、リンパ様または赤血球様の系統またはこれらの前駆細胞から生じる造血起源の過形成／新生物細胞の増殖を抑制するために使用できる。例えば本発明は種々の骨髄様障害、例えば急性前骨髄性白血病（ＡＰＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（ただし、これらに限定されない）の治療を意図している（Ｖａｉｃｋｕｓ，Ｌ．（１９９１）Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ．ｉｎ Ｏｎｃｏｌ．／Ｈｅｍｏｔｏｌ．１１：２６７−９７において考察）。要件となる方法により治療してよいリンパ様の悪性疾患は例えば急性リンパ芽球白血病（ＡＬＬ）、例えばＢ系統ＡＬＬおよびＴ系統ＡＬＬ、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、前リンパ性白血病（ＰＬＬ）、ヘアリー細胞白血病（ＨＬＬ）およびヴァルデンストレームマクログロブリン血症を包含するが、これらに限定されない。悪性リンパ腫の別の形態は、例えば、非ホジキンリンパ腫およびその変異型、末梢Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、大顆粒リンパ性白血病（ＬＧＦ）およびホジキン病を包含するが、これらに限定されない。
（アルツハイマー病）
アルツハイマー病（ＡＤ）はニューロンの不可逆的損失をもたらす複合的な神経変性疾患であり、そしてタンパク質凝集により少なくとも部分的に誘発される症状を有する神経変性疾患の１例である。本明細書に記載した化合物はＡＤを有する被験体の少なくとも１つの症状を軽減するために使用できる。
アルツハイマー病の臨床的特質は記憶、判断、物理的外界への見当識および言語の進行性の障害を含む。ＡＤの神経病理学的特質は領域特異的なニューロンの損失、アミロイドプラークおよび神経細線維もつれを包含する。アミロイドプラークはβアミロイドペプチド（ＡβまたはＡβ４２としても知られている）を含有する細胞外プラークであり、βアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰとしても知られている）の分解産物である。神経細線維もつれは異常に過剰ホスホリル化した微小管結合タンパク質ｔａｕのフィラメントよりなる不溶性の細胞内凝集物である。アミロイドプラークおよび神経細線維もつれはアポトーシスによるニューロン損失をもたらす二次的な事象に寄与する場合がある（Ｃｌａｒｋ ａｎｄ Ｋａｒｌａｗｉｓｈ，Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１３８（５）：４００−４１０（２００３））。例えばβアミロイドは培養ニューロンにおいてカスパーゼ−２−依存性のアポトーシスを誘導する（Ｔｒｏｙ ら、．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０（４）：１３８６−１３９２）。インビボのプラークの付着は同様の態様において近接するニューロンのアポトーシスをトリガーする場合がある。
ＡＰＰ、プレセニリン−１およびプレセニリン−２をコードする遺伝子における突然変異が早期発症ＡＤに関与するとされている（Ｌｅｎｄｏｎら、ＪＡＭＡ ２２７：８２５（１９９７））。これらのタンパク質における突然変異はＡβを生成する細胞内経路を介したＡＰＰのタンパク質分解性のプロセシングを増強することがわかっている。Ａβプロセシングの異常な調節はアミロイドプラークの形成およびその結果としてのプラークに関連するニューロン損傷の主因である。遺伝子的、生化学的、生理学的な種々の基準および認知的な基準を用いて被験体におけるＡＤを評価することができる。ＡＤの症状および診断は医療専門家の知るものである。一例としての症状およびＡＤのマーカーは後述するとおりである。ＡＤに関連することがわかっているこれらの適応症および他の適応症に関する情報を「ＡＤ関連パラメーター」として使用できる。ＡＤ関連パラメーターは定性的または定量的な情報を包含できる。定量的情報の例は１次元以上の数値、例えばタンパク質の濃度または断層地図である。定性的情報は評価、例えば医師のコメントまたは二元表記（イエス／ノー）等を包含する。ＡＤ関連パラメーターは被験体がＡＤと診断されないか、またはＡＤの特定の適応症を有さないことを示す情報、例えばＡＤに典型的ではない認知試験の結果またはＡＤに関連しない遺伝子ＡＰＯＥ多形を包含する。進行性の認知障害はＡＤの特質である。この障害は記憶、判断、決断、物理的外界への見当識および言語の能力低下として現れる（Ｎｕｓｓｂａｕｍ ａｎｄ Ｅｌｌｉｓ，Ｎｅｗ Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４８（１４）：１３５６−１３６４（２００３））。認知症の他の形態が除外されることがＡＤの診断を行う際の支援となる。
ニューロンの死滅はＡＤ患者における進行性の脳萎縮をもたらす。画像化技術（例えば磁気共鳴画像化またはコンピューター断層撮影）を用いて脳におけるＡＤ関連の患部および／または脳の萎縮を検出することができる。ＡＤ患者は疾患の病理から生じる生化学的異常を示す場合がある。例えば脳脊髄液中のｔａｕタンパク質のレベルがＡＤ患者では上昇する（Ａｎｄｒｅａｓｅｎ，Ｎ．ｅｒ ａｌ．Ａｒｃｈ Ｎｅｕｒｏｌ．５８：３４９−３５０（２００１））。アミロイドベータ４２（Ａβ４２）ペプチドのレベルがＡＤ患者のＣＳＦ中では低下する場合がある（Ｇａｌａｓｋｏ，Ｄ．，ら、．Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．５５：９３７−９４５（１９９８））。Ａβ４２のレベルはＡＤ患者の血漿中では上昇する場合がある（Ｅｒｔｅｋｅｉｎ−Ｔａｎｅｒ，Ｎ．，ら、．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９０：２３０３−２３０４（２０００））。被験体由来の試料中の生化学的異常を発見する方法は、当該分野で知られている細胞、免疫学および他の生物学的な方法を包含する。一般的指針としては例えばＳａｍｂｒｏｏｋ＆Ｒｕｓｓｅｌｌ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｎｕａｌ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｎ．Ｙ．（２００１），Ａｕｓｕｂｅｌら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ ａｎｄ Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎ．Ｙ．（１９８９），（Ｈａｒｌｏｗ，Ｅ．ａｎｄ Ｌａｎｅ，Ｄ．（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ）およびその改訂版に記載された手法を参照できる。
例えば、抗体、他の免疫グロブリンおよび他の特異的結合リガンドを用いてＡＤに関連する生物分子、例えばタンパク質または他の抗原を検出することができる。例えば特異的抗体の１つ以上を用いて試料をプローブすることができる。種々のフォーマット、例えばＥＬＩＳＡ、蛍光系のアッセイ、ウエスタンブロットおよびタンパク質アレイが可能である。ポリペプチドアレイを作成する方法は例えばＤｅ Ｗｉｌｄｔ ら、．（２０００）．Ｎａｔｙｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ．１８，９８９−９９４；Ｌｕｅｋｉｎｇら、（１９９９）．Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２７０，１０３−１１１；Ｇｅ，Ｈ．（２０００）．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２８，ｅ３，Ｉ−ＶＩＩ；ＭａｃＢｅａｔｈ，Ｇ．，ａｎｄ Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ，Ｓ．Ｌ．（２０００）．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８９，１７６０−１７６３；およびＷＯ９９／５１７７３Ａ１に記載されている。タンパク質はまた質量スペクトル、クロマトグラフィー、電気泳動、酵素相互作用を用いながら、または、翻訳後修飾（例えばホスホリル化、ユビキチン化、グリコシル化、メチル化またはアセチル化）を検出するプローブを用いながら分析することもできる。
核酸発現は例えば手術、抽出、剖検または他の試料採取（例えば血液、ＣＳＦ）により摘出された被験体の細胞中で検出できる。遺伝子１つ以上の発現は例えばハイブリダイゼーション系の手法、例えばノーザン分析、ＲＴ−ＰＣＲ、ＳＡＧＥおよび核酸アレイにより評価できる。核酸アレイは試料中の複数のｍＲＮＡ種をプロファイリングするために有用である。核酸アレイは種々の方法、例えば光リソグラフィー法（例えば米国特許５，１４３，８５４；５，５１０，２７０および５，５２７，６８１参照）、機械的方法（例えば米国特許５，３８４，２６１に記載の直接フロー法）、ピン系の方法（例えば米国特許５，２８８，５１４に記載）およびビーズ系技術（例えばＰＣＴ ＵＳ／９３／０４１４５）により作成できる。ＡＤに関連する代謝産物は種々の手段、例えば標識された前駆体を使用する酵素結合アッセイおよび核磁気共鳴（ＮＭＲ）により検出できる。例えばＮＭＲは試料中のホスフェート系化合物の相対的濃度、例えばクレアチンのレベルを測定するために使用できる。他の代謝産物パラメーター、例えば酸化還元状態、イオン濃度（例えばＣａ２＋）（例えばイオン感受性の染料の使用）および膜電位も検出できる（例えばパッチクランプ技術を使用）。
ＡＤ関連マーカーに関する情報はコンピューター読み取り可能なフォーマットにおいて記録および／または保存できる。典型的には、情報は被験体に関するレファレンスにリンクしており、そして被験体におけるサーチュインをコードする遺伝子におけるヌクレオチド１つ以上の同一性に関する情報に（直接または間接的に）関連している。
１つの実施形態において、例えば化合物または例えば本明細書に記載した化合物の治療方法を評価するために、ＡＤの非ヒト動物モデル（例えばマウスモデル）を用いる。例えば米国特許６，５０９，５１５は本質的に学習および記憶の試験と共に使用できる１つのこのような動物モデルを記載している。生後短期間内に、一般的には生後１年以内、好ましくは生後２〜６ヶ月以内に進行性の神経障害を動物が発症するような脳組織内のレベルのアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）配列を動物は発現する。ＡＰＰタンパク質配列を胚の段階、好ましくは１細胞、または受精した卵母細胞の段階において、そして一般的には約８細胞期より遅くない段階で動物または動物の祖先に導入する。次に接合体または胚を擬似妊娠親雌の内部で満期まで発生させる。アミロイド前駆体タンパク質の遺伝子は、アミロイド前駆体タンパク質の超内因性発現およびＡＤのような進行性の神経学的疾患状態において顕著に影響される脳の領域である皮質−辺縁領域における進行性の神経学的疾患の発症をもたらすような状態において染色体的に取り込まれるように動物の胚内に導入する。罹患トランスジェニック動物における神経膠症および臨床的顕在化が神経学的疾患のモデルとなる。神経学的疾患の進行の特徴は低減した探索および／または運動の挙動および低減した２−デオキシグルコース取り込み／利用および脳の皮質−辺縁領域における肥大性神経膠症を特徴とする。さらにまた、観察される変化は一部の加齢動物で観察されるものと同様である。他の動物モデルは米国特許５，３８７，７４２；５，８７７，３９９；６，３５８，７５２および６，１８７，９９２に記載されている。
（パーキンソン病）
パーキンソン病は運動機能を調節する黒質線状体のドーパミン系の変性をもたらす黒質中のドーパミン作用性のニューロンの神経変性を包含する。この病理は、その後運動機能障害をもたらす（例えばＬｏｔｈａｒｉｕｓら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，３：９３２−４２（２００２）参照）。例示される運動症状は運動不能、屈曲姿勢、歩行困難、姿勢不安定、カタレプシー、筋肉剛直および振せんを包含する。例示される非運動症状は抑鬱、動機消失、受動、認知症および胃腸機能不全を包含する（例えばＦａｈｎ，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９９１：１−１４（２００３）およびＰｆｅｉｆｆｅｒ，Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．，２：１０７−１５（２００３）参照）。パーキンソンは６５〜６９歳の０．５〜１％、８０歳以上の１〜３％において観察される（例えばＮｕｓｓｂａｕｍら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３４８：１３５６−６４（２００３）参照）。本明細書に記載した化合物はパーキンソン病を有する被験体の症状少なくとも１つを軽減するために使用できる。
パーキンソン病の分子マーカーは芳香族Ｌアミノ酸デカルボキシラーゼ（ＡＡＤＣ）の低下（例えば米国特許出願２００２０１７２６６４参照）；黒質線状体ニューロンにおけるドーパミン含有量の損失（例えばＦａｈｎ，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９９１：１−１４（２００３）およびＬｏｔｈａｒｉｕｓら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，３：９３２−４２（２００２）参照）を包含する。一部の家族症例においては、ＰＤはアルファシヌクレインおよびパーキン（Ｅ３ユビキチンリガーゼ）タンパク質をコードする単一の遺伝子における突然変異に関連している（例えばＲｉｅｓｓら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．２５０ Ｓｕｐｐｌ．１：Ｉ３−１０（２００３）およびＮｕｓｓｂａｕｍら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３４８：１３５６−６４（２００３）参照）。ニューロン特異的Ｃ末端ユビキチンヒドロラーゼ遺伝子におけるミスセンス突然変異もまたパーキンソンに関連している（例えばＮｕｓｓｂａｕｍら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３４８：１３５６−６４（２００３）参照）。
本明細書に記載した化合物または化合物のライブラリはパーキンソン病の非ヒト動物モデルにおいて評価できる。パーキンソン病の例示される動物モデルはドーパミン作用性の神経毒１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）の投与によりパーキンソン病とした霊長類（例えば米国特許出願２００３００５５２３１およびＷｉｃｈｍａｎｎら、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９９１：１９９−２１３（２００３）参照）；６−ヒドロキシドーパミン罹患ラット（例えばＬａｂ．Ａｎｉｍ．Ｓｃｉ．，４９：３６３−７１（１９９９））；およびトランスジェニック無脊椎モデル（例えばＬａｋｓｏら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，８６：１６５−７２（２００３）およびＬｉｎｋ，Ｍｅｃｈ．Ａｇｅｉｎｇ Ｄｅｖ．，１２２：１６３９−４９（２００１））を包含する。
（ポリグルタミン凝集の評価）
種々の無細胞アッセイ、細胞系のアッセイおよび生物アッセイを用いてポリグルタミン凝集、例えばハンチントンポリグルタミン凝集を評価できる。一例は例えば米国特許２００３−０１０９４７６に記載されている。
アッセイ（例えば無細胞、細胞系または生物）は少なくとも３５ポリグルタミンを有するポリグルタミンリピート領域を含むレポータータンパク質を包含できる。レポータータンパク質は例えば蛍光により容易に検出可能とすることができる。例えばタンパク質を蛍光団、例えばフルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）、アロフィコシアニン（ＡＰＣ）、Ｒ−フィコエリスリン（ＰＥ）、ペリジニンクロロフィルタンパク質（ＰｅｒＣＰ）、テキサスレッド、Ｃｙ３、Ｃｙ５、Ｃｙ７または蛍光共鳴エネルギータンデム蛍光団、例えばＰｅｒＣＰ−Ｃｙ５．５、ＰＥ−Ｃｙ５、ＰＥ−Ｃｙ５．５、ＰＥ−Ｃｙ７、ＰＥ−テキサスレッドおよびＡＰＣ−Ｃｙ７にコンジュゲートする。別の例においては、タンパク質はそれがアミノ酸配列により完全にコードされる発色団を有し、そしてコファクターまたは基質を必要とすることなく蛍光を発する点において「内因的蛍光性」である。例えばタンパク質は緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）様発色団を包含できる。本明細書においては、「ＧＦＰ様発色団」とは中央α−ヘリックスを有する１１標準βバレルを含む内因性蛍光タンパク質部分を意味し、中央α−ヘリックスは芳香族環系２個およびその間の架橋を含む共役π共鳴系を有している。
ＧＦＰ様発色団は天然に存在するタンパク質中に検出されるＧＦＰ様発色団、例えばＡ．ｖｉｃｔｏｒｉａ ＧＦＰ（ゲンバンクアクセッション番号ＡＡＡ１７７２１）、Ｒｅｎｉｌｌａ ｒｅｎｉｆｏｒｍｉｓ ＧＦＰ、ＦＰ５８３（ゲンバンクアクセッション番号ＡＦ１６８４１９）（ＤｓＲｅｄ）、ＦＰ５９３（ＡＦ２７２７１１）、ＦＰ４８３（ＡＦ１６８４２０）、ＦＰ４８４（ＡＦ１６８４２４）、ＦＰ５９５（ＡＦ２４６７０９）、ＦＰ４８６（ＡＦ１６８４２１）、ＦＰ５３８（ＡＦ１６８４２３）およびＦＰ５０６（ＡＦ１６８４２２）から選択することができ、そして発色団の内因性蛍光を保持するために必要なネイティブのタンパク質を含むのみでよい。蛍光に必要な最小ドメインの決定方法は当該分野で知られている。Ｌｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：２８５４５−２８５４９（１９９７）。
あるいは、ＧＦＰ様発色団は自然界に存在するものから修飾されたＧＦＰ様発色団から選択できる。典型的にはこのような修飾は（タンパク質配列の変更を伴うか伴わないで）非相同発現系における組み換え生産を向上させるため、ネイティブのタンパク質の励起および／または発光スペクトルを改変するため、精製を容易にするため、クローニングを容易にするためかクローニングの結果として行われるか、または、研究調査の偶然の結果である。このような修飾されたＧＦＰ様発色団を操作し、単独または融合タンパク質の部分としてのそれらの蛍光活性を試験するための方法は当該分野でよく知られている。種々のこのような修飾された発色団が現在市販されており、本発明の融合タンパク質において容易に使用できる。例えばＥＧＦＰ（「増強されたＧＦＰ」）、Ｃｏｒｍａｃｋら、Ｇｅｎｅ １７３：３３−３８（１９９６）；米国特許６，０９０，９１９および５，８０４，３８７はより高輝度の蛍光、哺乳類細胞中のより高い発現のため、および、フローサイトメーターにおける使用のために最適化された励起スペクトルのために操作された赤色シフトのヒトコドン最適化されたＧＦＰの変異体である。ＥＧＦＰはポリグルタミン領域をさらに含む融合タンパク質にＧＦＰ様発色団を有益に寄与させることができる。プラスミドおよびウィルスの両方の種々のＥＧＦＰベクターが市販されている（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ Ｌａｂｓ，Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，Ｃａｌｉｆ．，ＵＳＡ）。さらに別の操作ＧＦＰタンパク質も知られている。例えばＨｅｉｍら、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．６：１７８−１８２（１９９６）；Ｃｏｒｍａｃｋら、Ｇｅｎｅ １７３：３３−３８（１９９６），ＢＦＰ２，ＥＹＦＰ（「増強黄色蛍光タンパク質」）、ＥＢＦＰ，Ｏｒｍｏら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７３：１３９２−１３９５（１９９６），Ｈｅｉｋａｌら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９７：１１９９６−１２００１（２０００）、ＥＣＦＰ（「増強シアン蛍光タンパク質」）（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ Ｌａｂｓ，Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，Ｃａｌｉｆ．，ＵＳＡ）を参照できる。ＧＦＰ様発色団はまた米国特許６，１２４，１２８；６，０９６，８６５；６，０９０，９１９；６，０６６，４７６；６，０５４，３２１；６，０２７，８８１；５，９６８，７５０；５，８７４，３０４；５，８０４，３８７；５，７７７，０７９；５，７４１，６６８および５，６２５，０４８に記載されているものを含む他の修飾ＧＦＰからも誘導できる。
１つの実施形態において、少なくとも３５ポリグルタミンを有するポリグルタミンリピート領域を含むレポータータンパク質を細胞系アッセイにおいて使用する。
１例においては、増強されたＧＦＰ（緑色蛍光タンパク質）遺伝子に融合した交互リピートコドンを含有するＨＤ遺伝子エクソン１によりコードされるタンパク質を発現するように操作されたコンストラクトを有するＰＣ１２ニューロン細胞系統を使用できる。例えばＢｏａｄｏ ら、．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２９５（１）：２３９−２４３（２０００）およびＫａｚａｎｔｓｅｖ ら、．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９６：１１４０４−０９（１９９９）を参照できる。この遺伝子の発現はタンパク質凝集の部位に同時局在した緑色蛍光の出現をもたらす。ＨＤ遺伝子エクソン１−ＧＦＰ融合遺伝子はムリステロンにより調節される誘導プロモーターの制御下にある。特定のコンストラクトは約４６グルタミンリピートを有する（ＣＡＡまたはＣＡＧのいずれかによりコードされる）。他のコンストラクトは例えば１０３グルタチオンリピートを有する。ＰＣ１２細胞はＤＭＥＭ、５％ウマ血清（熱不活性化）、２．５％ＦＢＳおよび１％Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ上に生育させ、ＺｅｏｃｉｎおよびＧ４１８上で少量において維持する。細胞を無選択の培地中５・１０５個／ｍｌの密度でポリ−Ｌ−リジンカバーガラスでコーティングした２４穴プレートにプレーティングする。一夜インキュベートした後にムリステロンを添加することによりＨＤ遺伝子エクソン１−ＧＦＰの発現を誘導する。例えばプレーティングの前または後および誘導の前または後において細胞を被験化合物と接触させることができる。データはＺｅｉｓｓ５１０ＬＳＭ共焦点顕微鏡およびコヒレントクリプトンアルゴンレーザーおよびヘリウムネオンレーザーを装着したＺｅｉｓｓ倒立１００Ｍ Ａｘｉｏｓｋｏｐ上で獲得できる。試料は改善された画像化のためのＬａｂ−ＴｅｋＩＩチャンバーカバーガラスシステム内にロードできる。対物レンズの視野内のハンチントンＧＦＰ凝集の数を独立した実験（例えば少なくとも３または７回の独立した実験）において計数する。
試料を評価するための他の例示される手段は高スループットの装置、例えばＡｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ＩＮ Ｃｅｌｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ＳｙｓｔｅｍおよびＣｅｌｌｏｍｉｃｓ（登録商標） ＡｒｒａｙＳｃａｎ ＨＣＳ Ｓｙｓｔｅｍであり、これは細胞下の蛍光タグ付けされた部分の位置および濃度の検出および定量を静的および動的共に可能とする。米国特許５，９８９，８３５も参照できる。
他の例示される哺乳類細胞系統はＣＨＯ細胞系統および２９３細胞系統を包含する。例えばＨＤ遺伝子エクソン１ Ｑ１０３−ＧＦＰをコードする融合コンストラクトとしてのＧＦＰに融合した約１０３Ｑリピートを有するＨＤ遺伝子エクソン１の組み込みコピーを有するＣＨＯ細胞は顕微鏡で検出可能な核膜における目視可能なＧＦＰ凝集をもたらすが、ＣＨＯ細胞中ＨＤ遺伝子エクソン１ Ｑ２４−ＧＦＰをコードする融合コンストラクトの組み込みコピーを有するＣＨＯ細胞は核膜において目視可能なＧＦＰ凝集をもたらさない。別の例においては、８４ＣＡＧリピートを含有するＨＤ遺伝子エクソン１の組み込みコピーを有する２９３細胞を使用する。
ハンチントン病に関する動物モデル系の多くが使用可能である。例えばＢｒｏｕｉｌｌｅｔ，Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ １５（４）：２３９−２５１（２０００）；Ｏｎａら、Ｎａｔｕｒｅ ３９９：２６３−２６７（１９９９），Ｂａｔｅｓ ら、．Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ．６（１０）：１６３３−７（１９９７）；Ｈａｎｓｓｏｎ ら、．Ｊ．ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ７８：６９４−７０３；およびＲｕｂｉｎｓｚｔｅｉｎ，Ｄ．Ｃ．，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，Ｖｏｌ．１８，Ｎｏ．４，ｐｐ．２０２−２０９を参照できる（ＨＤの種々の動物および非ヒトモデルの考察）。
１つの実施形態において、動物は例えば少なくとも３６グルタミン（例えばポリグルタミントラクトをコードするエクソン１のＣＡＧリピートセグメントにおいてＣＡＧリピートでコードされた（あるいは、いずれかの数のＣＡＧリピートがＣＡＡであってよい））を有するヒトハンチントンタンパク質、その部分またはヒトハンチントンタンパク質を含む融合タンパク質またはその部分を（少なくとも１細胞において）発現できるトランスジェニックマウスである。
このようなトランスジェニックマウス系統の例はＲ６／２系統である（Ｍａｎｇｉａｒｉｎｉら、Ｃｅｌｌ ８７：４９３−５０６（１９９６））。Ｒ６／２マウスはトランスジェニックハンチントン病マウスであり、これはヒトＨＤ遺伝子のエクソン１を過剰発現する（内因性プロモーターの制御下）。Ｒ６／２ヒトＨＤ遺伝子のエクソン１は拡張されたＣＡＧ／ポリグルタミンリピート長（平均で１５０ＣＡＧリピート）を有する。これらのマウスは進行性の最終的には致命的となるヒトハンチントン病の多くの特徴を有する神経学的疾患を発症する。ハンチントンのＮ末端部分（ＨＤエクソン１でコードされる）で部分的に構成された異常な凝集物が細胞の原形質と核の両方においてＲ６／２マウスで観察されている（Ｄａｖｉｅｓ ら、．Ｃｅｌｌ ９０：５３７−５４８（１９９７））。例えば、トランスジェニック動物内のヒトハンチントンタンパク質は少なくとも５５ＣＡＧリピート、より好ましくは約１５０ＣＡＧリピートを含む遺伝子によりコードされる。
これらのトランスジェニック動物はハンチントン病様の表現型を発生させることができる。これらのトランスジェニックマウスは生後８〜１０週からの低下した体重増、低下した寿命および異常歩行、休息時の振せん、後肢の収縮および活動亢進を特徴とする運動障害を特徴とする（例えばＲ６／２系統；Ｍａｎｇｉａｒｉｎｉら、Ｃｅｌｌ ８７：４９３−５０６（１９９６））。表現型は悪化進行して運動機能減少に至る。これらのトランスジェニックマウスの脳はまた神経化学および組織学的な異常、例えば神経伝達物質受容体（グルタメート、ドーパミン作用性）の変化、Ｎ−アセチルアスパルテート（ニューロン一体性のマーカー）の低下した濃度および減少した線条体および脳のサイズを示す。従って、評価は神経伝達物質のレベル、神経伝達物質受容体のレベル、脳のサイズおよび線条体のサイズに関するパラメーターを評価することを包含する。さらにまた、トランスジェニック部分的または完全長のヒトハンチントンタンパク質を含有する異常な凝集物がこれらの動物の脳組織に存在する（例えばＲ６／２トランスジェニックマウス系統）。例えばＭａｎｇｉａｒｉｎｉら、Ｃｅｌｌ ８７：４９３−５０６（１９９６），Ｄａｖｉｅｓ ら、．Ｃｅｌｌ ９０：５３７−５４８（１９９７），Ｂｒｏｕｉｌｌｅｔ，Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ １５（４）：２３９−２５１（２０００）およびＣｈａら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９５：６４８０−６４８５（１９９８）を参照できる。
被験化合物、例えば本明細書に記載した、または本明細書に記載したライブラリ中に存在する化合物の作用を動物モデルにおいて試験するためには、種々の濃度の被験化合物を、例えばトランスジェニック動物の循環系に被験化合物を注射することにより動物に投与する。１つの実施形態においてハンチントン病様の症状は動物において評価される。次に例えばマウスモデルについて上記したハンチントン病様の症状の進行をモニタリングして被験化合物の投与が症状の低減または遅延をもたらすかを決定する。別の実施形態においては、これらの動物におけるハンチントンタンパク質凝集の脱凝集をモニタリングする。次に動物を屠殺し、脳の切片を得る。次に脳切片にトランスジェニックヒトハンチントンタンパク質、その部分またはヒトハンチントンタンパク質を含む融合タンパク質、またはその部分を含有する凝集物が存在するかどうか分析する。この分析は例えば、抗ハンチントン抗体で脳組織の切片を染色すること、および、抗ハンチントン抗体を認識するＦＩＴＣとコンジュゲートした二次抗体を添加すること（例えば抗ハンチントン抗体はマウス抗ヒト抗体であり、そして二次抗体はヒト抗体に特異的である）および蛍光顕微鏡でタンパク質凝集物を可視化することを含む。あるいは、抗ハンチントン抗体を直接ＦＩＴＣにコンジュゲートすることができる。次にハンチントンタンパク質凝集物のレベルを蛍光顕微鏡で可視化する。
ハンチントン病に関するキイロショウジョウバエモデル系も使用できる。例えばＳｔｅｆｆａｎら、Ｎａｔｕｒｅ，４１３：７３９−７４３（２００１）およびＭａｒｓｈら、Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ９：１２−２５（２０００）を参照できる。例えば、少なくとも３６グルタミンを含むポリグルタミン領域（例えばＣＡＧリピート（好ましくは５１リピート以上）でコードされる、（あるいはＣＡＧリピートのいずれかの数はＣＡＡであってよい））を用いて、トランスジェニックショウジョウバエをヒトハンチントンタンパク質、その部分（例えばエクソン１）またはヒトハンチントンタンパク質を含む融合タンパク質またはその部分を発現するように操作することができる。ポリグルタミン領域はポリＱトラクトをコードするエクソン１のＣＡＧリピートセグメントによりコードされることができる。これらのトランスジェニックハエはまた例えばショウジョウバエの眼のニューロンにおいてヒトハンチントンタンパク質、その部分（例えばエクソン１）またはヒトハンチントンタンパク質を含む融合タンパク質またはその部分を発現するように操作することができる。
被験化合物（例えば種々の濃度の被験化合物）または本明細書に記載した化合物は例えば動物に化合物を含む薬学的組成物を適用するか、または、飼料の部分として化合物を給餌することにより、トランスジェニックショウジョウバエに投与できる。化合物の投与はショウジョウバエのライフサイクルの種々の段階において行ってよい。化合物の投与がハンチントン病様症状の低減または遅延、ハンチントンタンパク質凝集物の脱凝集、または低下した致死率および／または光受容体ニューロンの変性をもたらしたかどうかを調べるために動物をモニタリングすることができる。
ヒトハンチントンタンパク質、その部分（例えばエクソン１）またはヒトハンチントンタンパク質を含む融合タンパク質またはその部分の発現に起因する神経変性はハエ複眼において容易に観察でき、これは各ショウジョウバエの個眼の光受容体ニューロンにより生産される７種の目視可能なラブドメア（細胞下光収集構造）の規則的な台形の配置よりなる。ヒトハンチントンタンパク質、その部分（例えばエクソン１）またはヒトハンチントンタンパク質を含む融合タンパク質またはその部分の発現はラブドメアの進行性の損失をもたらす。即ち、被験化合物を投与した動物はニューロン変性について評価できる。
Ｍｏｒｅｌｙ ら、．（２００２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．ＵＳＡ Ｖｏｌ．９９：１０４１７はハンチントン病関連タンパク質凝集を評価するためのＣ．ｅｌｅｇａｎｓ系を記載している。
（ハンチントン病の評価）
本明細書に記載した化合物は被験体におけるハンチントン病の症状のうち少なくとも１つを軽減するために使用できる。
種々の方法を用いてハンチントン病を評価および／またはモニタリングすることができる。種々の臨床症状および疾患の指標が知られている。ハンチントン病は運動障害、精神の困難および認知の変化を誘発する。これらの症状の程度、発症年齢および顕在化は変動する。運動障害は舞踏と呼ばれる急速、無作為、ダンス様の運動を包含する。
ハンチントン病を評価するための１つの方法はＵｎｉｔｅｄ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ （ＵＮＤＲＳ）を使用する。個々の試験を単独または組み合わせて使用することによりハンチントン病の少なくとも１つの症状が軽減されているかどうかを評価することも可能である。ＵＮＤＲＥＳはＭｏｖｅｍｅｎｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ （ｖｏｌ．１１：１３６−１４２，１９９６）およびＭａｒｄｅｒ ら、．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（５４：４５２−４５８，２０００）に記載されている。ＵＮＤＲＥＳはハンチントン病の重症度を定量する。これは複数のサブセクション：運動、認知、挙動、機能に分割される。１つの実施形態において、単一のサブセクションを用いて被験体を評価する。これらの評点は各セクションの種々の質問を合計することにより計算できる。一部のセクション（例えば舞踏および失調）は各々の四肢、顔面、頬口舌および体躯を個別に等級付けすることを包含する。
例示される運動の評価は、眼球追跡、黙読開始、黙読速度、構語障害、舌部突出、指叩打能力、回内／回外運動、拳掌順次運動、腕剛性、運動緩徐、最大ジストニー（体躯、上肢および下肢）、最大舞踏（例えば体躯、顔面、上肢および下肢）、歩行、直行歩行および後方突進を包含する。例示される治療はＵＨＤＲＳのサブセットであるＴｏｔａｌ Ｍｏｔｏｒ Ｓｃｏｒｅ ４（ＴＭＳ−４）の例えば１年の期間に亘る変化を誘発できる。
（糖尿病）
本発明は糖尿病の治療および予防方法を提供する。糖尿病の例はインスリン依存性の真性糖尿病および非インスリン依存性の糖尿病を包含する。例えば方法は本明細書に記載した化合物を糖尿病を有する、または糖尿病の危険性のある患者に投与することを包含する。一部の例においては、患者は耐糖能減損（ＩＧＴ）または空腹時高血糖症を有することにより糖尿病を発症する危険性があるものとして識別できる。
例えば本明細書に記載された化合物を治療有効量で被験体に投与することにより糖新生を低減、血糖制御を改善（即ち空腹時血糖を低下させる）またはインスリン感受性を正常化することができる。化合物は糖尿病または肥満に罹患している被験体に投与できる。
インスリン依存性の真性糖尿病（１型糖尿病）は自己免疫疾患であり、インスリン炎が膵臓Ｊ細胞の破壊をもたらす。１型真性糖尿病の臨床的発症の時期においては、かなりの数量のインスリン生産ｂ細胞が破壊され、僅か１５％〜４０％がなおインスリン生産可能であるのみとなる（ＭｃＣｕｌｌｏｃｈ ら、．（１９９１）Ｄｉａｂｅｔｅｓ ４０：６７３−６７９）。ｂ細胞障害は一生に亘る毎日インスリン注射への依存および疾患の急性および後発の合併症への曝露をもたらす。
２型真性糖尿病はインスリン抵抗性、インスリン分泌欠損またはその両方として現れるインスリン作用の欠損の結果としての、高血糖症または高い血中糖濃度を特徴とするグルコースホメオスタシス障害の代謝疾患である。２型真性糖尿病を有する患者はインスリン抵抗性および／またはインスリン分泌欠損に関連する異常な炭水化物、脂質およびタンパク質の代謝を有する。疾患は膵臓ベータ細胞破壊および最終的には絶対的インスリン欠損をもたらす。インスリンがない場合、高いグルコースレベルが血液中に残存する。高い血中グルコースの長期の作用は盲目、腎疾患およびこれらの領域への血液循環の不良を包含し、これらは脚部および足首部の切断をもたらす場合がある。このような重症度に患者が到達しないようにするためには早期の検出が重要である。糖尿病患者の大部分は現在では２型真性糖尿病と称されている糖尿病の非インスリン依存性の形態を有している。
本発明は糖尿病に関係するか、これに起因する障害、例えば臓器損傷、糖尿病性胃不全麻痺、糖尿病性神経障害、心律動異常等を治療する方法を包含する。
ＩＩ型糖尿病の例示される分子モデルはＮｋｘ−２．２またはＮｋｘ−６．１欠損のトランスジェニックマウス（米国特許６，１２７，５９８）；Ｚｕｃｋｅｒ糖尿病脂肪ｆａ／ｆａ（ＺＤＦ）ラット（米国特許６５６９８３２）；および自発的に肥満を発症し、その後頻繁に明確な２型糖尿病に進行する場合が多いアカゲザル（Ｈｏｔｔａら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ，５０：１１２６−３３（２００１）；および２型糖尿病様インスリン抵抗性を有する優性阻害ＩＧＦ−Ｉ受容体（ＫＲ−ＩＧＦ−ＩＲ）によるトランスジェニックマウスを包含する。
（メタボリックシンドローム）
本発明は本明細書に記載した化合物の有効量を被験体に投与することを含むメタボリックシンドロームの治療方法を提供する。
メタボリックシンドローム（例えばシンドロームＸ）は一個人における代謝危険因子のグループにより特徴付けられる。それらは、中央部肥満（腹部内または周囲の過剰な脂肪組織）、アテローム形成性の血中脂質不全（動脈壁のプラーク形成をもたらす血中脂質障害−主に高いトリグリセリドおよび低いＨＤＬコレステロール）；インスリン抵抗性またはグルコース不耐性（身体がインスリンまたは血中の糖を適切に使用できない）；プロトロンビン状態（例えば血中の高いフィブリノーゲンまたはプラスミノーゲン活性化物質阻害剤［−１］）；上昇した血圧（例えば高血圧）（１３０／８５ｍｍＨｇ以上）；および前炎症状態（例えば上昇した血中過敏性Ｃ反応タンパク質）を包含する。この症候群の基本的原因は体重超過／肥満、身体の非活動性および遺伝的要因である。メタボリックシンドロームを有する者は冠動脈心疾患、動脈壁のプラーク形成に関係する他の疾患（例えば卒中および末梢血管疾患）およびＩＩ型糖尿病の危険性が高い。メタボリックシンドロームは身体がインスリンを効率的に使用できないインスリン抵抗性と称される全身性の代謝障害と緊密に関連している。
（脂肪細胞関連障害）
本発明は本明細書に記載した化合物を被験体に投与することを含む脂肪生成を増強する方法を提供する。例えば被験体は体重不足であるか、低減した脂肪含有量を有するか、または、付加的な脂肪細胞を局所的（例えば顔面皮膚のような局所的位置において）または全身的に必要とすることができる。
化合物はまた脂肪細胞、例えばアジポサイトをモジュレートするため、例えばアジポサイトの分化のためにも使用してよい。例えば本明細書に記載した化合物は正常または病的な状態において脂肪の蓄積を防止するために有効な量で投与できる。アジポサイトに関連する障害は肥満である。「肥満」とは被験体が３０以上のボディマスインデックスを有する状態を指す。「体重超過」とは被験体が２５以上のボディマスインデックスを有する状態を指す。ボディマスインデックスおよび他の定義は「ＮＩＨ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ ａｎｄ Ｏｂｅｓｉｔｙ ｉｎ Ａｄｕｌｔｓ」（１９９８）に従う。特に、肥満は後続する段階においてＩＩ型糖尿病をもたらす場合がある。臨床的にはこの段階は、正常な耐糖能性、耐糖能減損、高インスリン血症性糖尿病および低インスリン血症性糖尿病として特徴付けられる。このようなグルコース貯蔵の進行性の障害は基礎血糖の上昇に相関している。
他の脂肪細胞関連障害の例は血中脂質不全および高脂血症（例えば高いトリグリセリド、高いＬＤＬ、高い脂肪酸のレベル）を包含する。
肥満の治療のための例示されるモデルは２つの主要な動物モデル系、すなわち１）カロリー摂取の〜６０％の脂肪含有量をげっ歯類に給餌することにより誘発した食餌誘導肥満（ＤＩＯ）である。この種の食餌を１２〜１６週間まで投与した動物はかなり体重が増え（＞５０％増）、過剰な脂肪量を蓄積し、高血糖症、高インスリン血症およびインスリン抵抗性となる。このモデルにおいては化合物は食餌開始よりも前、または、肥満発症中のいずれかの時点において試験できる。２）ｄｂ／ｄｂ突然変異体マウス（レプチン受容体自発的突然変異体）。これらの動物はＤＩＯ動物と同様の表現型を示すが、種々の読み取り値に関してより重症となる。動物はＤＩＯモデルと同様に投与できる。ＳｉｒＴ１阻害剤活性の第３者の読み取り値として、投与用法に沿ってシスター動物を屠殺し、種々の組織、例えば肝臓、筋肉および白色脂肪組織中のＦｏｘＯ１タンパク質の増強されたアセチル化状態について生化学的に評価することができる。
（加齢性黄斑変性（ＡＭＤ））
本明細書に記載した化合物はＡＭＤを治療するために使用できる。黄斑変性はＢｒｕｃｈ膜および網膜色素上皮の異常に関連する中心視力の進行性の損失を特徴とする種々の疾患を包含する（例えば米国特許出願２００３０１３８７９８参照）。ＡＭＤは５２〜６４歳の人口の１．２％および７５歳超の患者の２０％で起こる（例えば米国特許出願２００３００８７８８９参照）。黄斑変性は２つの形態、「萎縮性」（「非滲出性」または「乾燥」形態）および「滲出性」（「湿潤」形態）において起こる。より一般的でない形態のＡＭＤは「萎縮性ＡＭＤ」であり、これは死滅したＲＰＥ細胞によるものである（米国特許出願２００３００９３０６４）。
ＡＭＤの症状は視野内の直線が波状に見える；書籍、雑誌および新聞の印字がぼやける；および、視野中心を暗いまたは空虚な空間がブロックする等である（例えば米国特許出願２００３００６５０２０参照）。
ＡＭＤ状態を評価するために使用できる例示される分子マーカーは、ＦＢＮＬをコードする遺伝子の核酸配列またはＦＢＮＬタンパク質のアミノ酸配列：３４５Ａｒｇ＞Ｔｒｐおよび３６２Ａｒｇ＞Ｇｌｎ；（例えば米国特許出願２００３０１３８７９８参照）；最終的に原形質へのチトクロームｃの放出をもたらすピグメントＡ２Ｅ、Ｎ−レチニル−Ｎ−レチニリデンエタノールアミンの増加（米国特許出願２００３００５０２８３）；種々の黄斑変性関連分子に対する自己抗体、例えばフィブリン−３、ビトロネクチン、β−クリスタリンＡ２、β−クリスタリンＡ３、β−クリスタリンＡ４、β−クリスタリンＳ、カルレチクリン、１４−３−３タンパク質イプシロン、セロトランスフェリン、アルブミン、ケラチン、ピルベートカルボキシラーゼ、またはビリン２（例えば米国特許２００３００１７５０１参照）；クラステリン、Ｃ６またはＣ５ｂ−９複合体を含む補体経路分子の異常な活性またはレベル（米国特許出願２００２００１５９５７参照）；および網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞のリソソーム内の色素リポフシンの蓄積（Ｓｕｔｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：３９６２５−３０（２０００））を包含する。
（組織修復）
本明細書に記載した化合物は組織の修復または組織の状態をモジュレートするために使用してよい。組織修復の例示される意図は創傷治癒、熱傷、潰瘍（例えば糖尿病における潰瘍、例えば糖尿病性の脚部潰瘍）、手術創、創傷および擦過傷を包含する。方法は組織の少なくとも１つの症状を低減することができる。例えば、方法は本明細書に記載した化合物の有効量を投与すること（例えば局所または全身）を包含する。
化合物は皮膚の疾患または障害のために使用してよい。
（骨格筋萎縮）
筋萎縮は多くの神経筋肉的、代謝的、免疫学的および神経学的な障害および疾患並びに飢餓、栄養不良、代謝性ストレス、糖尿病、加齢、筋ジストロフィーまたはミオパシーを包含する。筋萎縮は加齢の過程において生じる。筋萎縮はまた筋肉の使用低下または無使用により生じる。症状は骨格筋組織体積の低下を包含する。ヒト男性においては、筋肉の体積は５０〜８０の年齢の間に三分の一まで減少する。
筋萎縮の一部の分子特徴はユビキチンリガーゼのアップレギュレーションおよび筋原線維タンパク質の損失を包含する（Ｆｕｒｕｎｏら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６５：８５５０−８５５７，１９９０）。これらのタンパク質の分解は、例えばアクチンおよび特定の筋肉ではミオシンの特異的成分である３−メチル−ヒスチジンの生産を測定することにより追跡できる（Ｇｏｏｄｍａｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ，２４１：１２１−１２，１９８７およびＬｏｗｅｌｌ，ら、．，Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，３５：１１２１−１１２，１９８６；Ｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ｓｃｈｌｕｔｅｒ，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２７２：Ｅ６８８−Ｅ６９６，１９９７）。クレアチンキナーゼ（細胞損傷マーカー）の放出（Ｊａｃｋｓｏｎ，ら、．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，４１：１０１ １０４，１９９１）もまた指標となる。
（多発性硬化症）
多発性硬化症（ＭＳ）は大脳の白質の局所炎症性および自己免疫性の変性を特徴とする神経筋肉の疾患である。白質が炎症を起こし、そして炎症の後にミエリンの破壊が起こる（多くの免疫細胞、特にＴ細胞リンパ球およびマクロファージの浸潤を特徴とする「患部」の形成）。ＭＳは神経インパルスの伝達を緩徐化または完全な遮断を起こすことができ、従って身体機能の低減または消失をもたらす。ＭＳを有する患者は種々の等級のＭＳの１つ（例えば回帰−弛緩型のＭＳ、原発進行性のＭＳ、二次的進行性およびマルブルグ変異体ＭＳ）を有してよい。
症状は視覚の問題、例えばかすみまたは二重の視界、赤色緑色歪曲または片目の盲目、四肢の筋肉の脆弱化、協調および平衡感覚の問題、筋肉の痙性、筋肉の疲労、感覚異常、一過性の異常な感覚、例えば麻痺感、ちくちくする痛み、または「ピンおよび針」の感覚および最悪の例においては部分的または完全な麻痺を包含する。ＭＳに罹患した者の半数は認知障害、例えば乏しい集中力、注意、記憶および／または判断も経験する（例えば米国特許２００３−０１３０３５７および２００３−００９２０８９参照）。
ＭＳの分子マーカーは多くの遺伝子的要因、例えば白人ハプロタイプＤＲＢ＊１５０１−ＤＱＡ１＊０１０２−ＤＱＢ１＊０６０２（米国特許出願２００３０１１３７５２）、タンパク質チロシンホスファターゼ受容体型Ｃの点突然変異（米国特許出願２００３０１１３７５２）、野生型ＳＡＲＧ−１−タンパク質の非存在、突然変異ＳＡＲＧ−１−タンパク質の存在、または、野生型ＳＡＲＧ−１をコードする核酸の非存在または突然変異（例えば米国特許出願２００３０１１３７５２参照）およびタンパク質インジケーター、例えば脳脊髄液中のミエリン塩基性タンパク質自己抗体（例えば米国特許出願２００３００９２０８９参照）を包含する。
ＭＳの細胞および動物モデルは例えばＧｏｖｅｒｍａｎら、Ｃｅｌｌ．７２：５５１−６０（１９９３）に記載されている慢性ＭＳ（実験的自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ））に関するトランスジェニックマウスモデルおよびＢｒｏｋ ら、．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．，１８３：１７３−８５（２００１）により検討されている霊長類モデルを包含する。
（筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ：ルーゲーリック病））
本明細書に記載した化合物はＡＬＳをモジュレートするために使用できる。ＡＬＳは上位および下位の運動ニューロンを含む障害のクラスを指す。ＡＬＳの発生率は高齢者においてかなり上昇する。これらの障害は主要な病理学的異常、例えば運動ニューロン死をもたらす脊髄の下位運動ニューロンおよび大脳皮質の上位運動ニューロンの選択的および進行性の変性を包含し、これはそれが制御している筋肉を脆弱化および疲弊させ、麻痺に至らせる。ＡＬＳ障害の例は伝統的なＡＬＳ（典型的には上位および下位の運動ニューロンの両方に影響）、原発性側索硬化症（ＰＬＳ、典型的には上位運動ニューロンのみに影響）、進行性球麻痺（ＰＢＰまたは球発症、嚥下、咀嚼および会話の困難で典型的に開始するＡＬＳの１つの型）、進行性筋萎縮（ＰＭＡ、典型的には下位運動ニューロンのみに影響）または家族性のＡＬＳ（ＡＬＳの遺伝的な型）またはこれらの状態の組合せを包含する（例えば米国特許出願２００２０１９８２３６および米国特許出願２００３０１３０３５７参照）。
個体のＡＬＳの状態は神経学的な検査、または他の手段、例えばＭＲＩ、ＦＶＣ、ＭＵＮＥ等により評価してよい（例えば米国特許出願２００３０１３０３５７参照）。症状は手、腕、肢の筋肉の脆弱化；嚥下または呼吸の困難；緊張（幻惑）および筋肉の痙攣；および四肢使用減少を包含する。本発明はＡＬＳの症状の１つ以上を軽減するために有効な量のＩＧＦ−１／ＧＨ軸をモジュレートする薬剤をその患者または危険性を有する者に投与することを含む。
個体のＡＬＳ状態を評価するための方法は「興奮性アミノ酸トランスポーター２型」（ＥＡＡＴ２）のタンパク質または遺伝子、銅−亜鉛スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ１）タンパク質または遺伝子、ミトコンドリア複合体Ｉ活性、ポリアミン、例えばプトラセイン、スペルミンおよびスペルミジンのレベル、オルニチンデカルボキシラーゼ活性、および、推定ＧＴＰａｓｅ調節物質をコードする遺伝子を評価することを包含する（Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．，２９（２）：１６６−７３（２００１）参照）。
ＡＬＳの状態に対する化合物の作用を評価するための細胞および動物は、改変されたＳＯＤ遺伝子を有するマウス、例えば内因性プロモーターにより駆動されるヒトＧ９３ＡＳＯＤ突然変異のコピーの可変数を担持したＳＯＤ１−Ｇ９３Ａトランスジェニックマウス、ＳＰＤ−Ｇ３７Ｒトランスジェニックマウス（Ｗｏｎｇら、Ｎｅｕｒｏｎ，４（６）：１１０５−１６（１９９５））；ＳＯＤ１−Ｇ８５Ｒトランスジェニックマウス（Ｂｒｕｉｊｎら、Ｎｅｕｒｏｎ，１８（２）：３２７−３８（１９９７））；Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ菌株発現突然変異体ヒトＳＯＤ１（Ｏｅｄａら、Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ．，１０：２０１３−２３（２００１））；およびＣｕ／Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）におけるショウジョウバエ発現突然変異（Ｐｈｉｌｌｉｐｓら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．９２：８５７４−７８（１９９５）およびＭｃＣａｂｅ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．９２：８５３３−３４（１９９５））を包含する。
（神経障害）
本明細書に記載した化合物は神経障害をモジュレートするために使用できる。神経障害は全身性の疾患、遺伝的条件または運動、感覚、感覚運動または自律神経に対して作用する毒性の薬剤により誘発される中枢および／または末梢の神経の機能不全を包含する（例えば米国特許出願２００３００１３７７１参照）。
症状は神経の損傷の原因および罹患した神経の特定の型に応じて変動する。例えば運動神経障害の症状は身体的労作を実施する場合の不器用または筋肉の脆弱さ、僅かの活動の後の消耗、直立または歩行の困難、および、神経筋肉反射の減衰または非存在を包含し（米国特許出願２００３００１３７７１）、自律神経障害の症状は便秘、心臓の不規則さおよび体位性低血圧反射の減衰を包含し（米国特許出願２００３００１３７７１）、感覚神経障害の症状は疼痛および感覚喪失；手、下肢または脚部の痛み；および接触への究極的感受性を包含し、そして網膜症の症状は視界のぼやけ、突然の視野喪失、黒点および光点滅を包含する。
ギヤン・バレー症候群は通常感冒様の疾患または他の感染症の後２〜３週間で起こる運動神経障害の１つの型である。症状には上昇する脆弱さを包含し、その場合、脆弱さは下肢より開始し、上肢に向かって上昇する。白色細胞数の増加を伴わない脊髄液中のタンパク質濃度の上昇も起こる（米国特許出願２００３００８３２４２）。
（障害）
本明細書に記載した化合物が有用である別の障害およびそれらの定義は以下のものを包含する。
「年齢関連障害」または「年齢関係障害」とは本発明の出願時において、そして、１００，０００個体超の選択された集団において、３０〜４０歳のヒト個体と比較して６０歳超のヒト個体において発生率が少なくとも１．５倍高値となる疾患または障害である。好ましい集団は合衆国の集団である。集団は性別および／または人種により制限することができる。
「老年性の障害」とは、本発明の出願時において、そして、１００，０００個体超の選択された集団において、７０歳超のヒト個体において発生率が少なくとも７０％である疾患または障害である。１つの実施形態において、老年性の障害は癌または心肺の障害以外の障害である。好ましい集団は合衆国の集団である。集団は性別および／または人種により制限することができる。
「年齢関連感受性因子」を有する障害は、本発明の出願時において、そして、合衆国の集団において、原因が外的なものにより媒介されるが、その重症度または症状は３０〜４０歳のヒト個体と比較して６０歳超のヒト個体において実質的に上昇している疾患または障害を指す。例えば、肺炎は病原体により誘発されるが、疾患の重症度は３０〜４０歳のヒト個体と比較して６０歳超のヒトにおいて高値となる。
「新生物性の障害」とは自律的な生育または複製のための能力を有する細胞により特徴付けられる疾患または障害、例えば増殖性の細胞の成育により特徴付けられる異常な状況または状態である。「年齢関連の新生物性の障害」とは年齢関連の障害でもある新生物性の障害である。
「非新生物性の障害」とは自律的な生育または複製のための能力を有する細胞により特徴付けられない疾患または障害である。「年齢関連の非新生物性の障害」とは年齢関連の障害でもある非新生物性の障害である。
「神経学的障害」とはニューロン細胞またはニューロン支援細胞（例えばグリアまたは筋肉）の異常または機能不全により特徴付けられる疾患または障害である。疾患または障害は中枢および／または末梢の神経系に影響することができる。例示される神経学的障害は、神経障害、骨格筋萎縮および神経変性疾患、例えばポリグルタミン凝集により少なくとも部分的に誘発される神経変性疾患、または、ポリグルタミン凝集により少なくとも部分的に誘発されるもの以外の神経変性疾患を包含する。例示される神経変性疾患はアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）およびパーキンソン病を包含する。「年齢関連の神経学的障害」とは年齢関連の障害でもある神経学的な障害である。
「心臓血管障害」とは心臓血管系、例えば心臓、肺または血管の異常または機能不全により特徴付けられる疾患または障害である。例示される心臓血管障害は心不整脈、慢性うっ血性心不全、虚血性卒中、冠動脈疾患、上昇した血圧（即ち高血圧）および心筋症を包含する。「年齢関連の心臓血管障害」とは年齢関連の障害でもある心臓血管障害である。
「代謝性の障害」とは代謝の異常または機能不全により特徴付けられる疾患または障害である。代謝性の障害の１つの範疇はグルコースまたはインスリンの代謝の障害である。「年齢関連の代謝性の障害」とは年齢関連の障害でもある代謝性障害である。
「皮膚障害」とは皮膚の異常または機能不全により特徴付けられる疾患または障害である。「皮膚組織の状態」とは皮膚の機能および／または外観、例えば美容的外観に寄与する皮膚および伏在する組織（例えば支持組織）を指す。
特定の意図に関連して例示される疾患および障害は、癌（例えば乳癌、結腸直腸癌、ＣＣＬ、ＣＭＬ、前立腺癌）；骨格筋萎縮；成人発症性の糖尿病；糖尿病性の腎症害、神経障害（例えば感覚神経障害、自立神経障害、運動神経障害、網膜症）；肥満；骨再吸収；年齢関連黄斑変性、ＡＬＳ、アルツハイマー病、ベル麻痺、アテローム性動脈硬化症、心臓血管障害（例えば心不整脈、慢性うっ血性心不全、虚血性卒中、冠動脈疾患、および心筋症）、慢性腎不全、２型糖尿病、潰瘍、白内障、老眼、糸球体腎炎、ギヤン・バレー症候群、出血性ショック、短期および長期の記憶喪失、慢性関節リューマチ、炎症性腸疾患、多発性硬化症、ＳＬＥ、クローン病、骨関節炎、パーキンソン病、肺炎および尿失禁を包含する。さらにまた、多くの神経変性障害およびタンパク質凝集（例えばポリグルタミン凝集以外）に関連する障害またはタンパク質誤折り畳みもまた年齢関連である場合がある。疾患の症状および診断は医療の当業者がよく知るものである。組成物はまたそのような疾患のための他の手段により治療される個体、例えば化学療法剤（例えば加えて好中球減少症、萎縮、悪液質、腎症、神経障害を有する）または選択的手術により治療される個体に対して、投与してよい。
（キット）
本明細書に記載した化合物はキット中において提供することができる。キットは（ａ）本明細書に記載した化合物、例えば本明細書に記載した化合物を含む組成物、および、必要に応じて（ｂ）情報提供資料を含む。情報提供資料は本明細書に記載した方法および／または本明細書に記載した方法に関する本明細書に記載した化合物の使用に関する、説明、指示、販売または他の資料であることができる。
キットの情報提供資料はその形態において限定されない。１つの実施形態において、情報提供資料は化合物の製造に関する情報、化合物の分子量、濃度、使用期限、バッチまたは製造場所の情報等を包含することができる。１つの実施形態において情報提供資料は化合物の投与方法に関する。
１つの実施形態において、情報提供資料は本明細書に記載した方法を実施するための適当な態様において、例えば適当な用量、剤型または用法（例えば本明細書に記載した用量、剤型または用法）において、本明細書に記載した化合物を投与するための指示書を包含できる。別の実施形態においては、情報提供資料は適当な被験体、例えばヒト、例えば本明細書に記載した障害を有するかその危険性を有するヒトに本明細書に記載した化合物を投与するための指示書を包含できる。キットの情報提供資料はその形態において限定されない。多くの場合、情報提供資料、例えば指示書は印刷物、例えば印刷されたテキスト、図面および／または写真、例えばラベルまたは印刷されたシートにおいて提供される。しかしながら、情報提供資料はまた他のフォーマット、例えばブライユ、コンピューター読み取り可能な資料、ビデオレコードまたはオーディオレコードにおいて提供することもできる。別の実施形態においては、キットの情報提供資料は連絡用の情報、例えば医師の住所、電子メールのアドレス、ウエブサイトまたは電話番号であり、その場合キットのユーザーは本明細書に記載した化合物および／または本明細書に記載した方法におけるその使用に関する実質的な情報を得ることができる。当然ながら、情報提供資料はフォーマットのいずれかの組合せにおいても提供できる。
本明細書に記載した化合物のほかに、キットの組成物は他の成分、例えば溶媒または緩衝液、安定化剤、保存料、フレーバー剤（例えば苦味拮抗剤または甘味料）、香料または他の化粧品用の成分、および／または本明細書に記載した状態または障害を治療するための第２の薬剤を含有することができる。あるいは、他の成分はキット内に、ただし本明細書に記載した化合物とは異なる組成または容器において含有させることができる。そのような実施形態においては、キットは本明細書に記載した化合物と他の成分を添加混合するため、または、他の成分と共に本明細書に記載した化合物を使用するための指示書を含むことができる。
本明細書に記載した化合物はいずれかの形態、例えば液体、乾燥または凍結乾燥された形態で提供できる。本明細書に記載した化合物は実質的に純粋および／または滅菌されていることが好ましい。本明細書に記載した化合物を溶液で提供する場合は、溶液は好ましくは水溶液であり、滅菌水溶液が好ましい。本明細書に記載した化合物が乾燥形態で提供される場合は、希釈再調製は一般的には適当な溶媒の添加により行う。溶媒、例えば滅菌水または緩衝液は必要に応じてキット内に提供することができる。
キットは本明細書に記載した化合物を含有する組成物のための容器１つ以上を含むことができる。一部の実施形態においては、キットは組成物と情報提供資料のための個別の容器、分離器またはコンパートメントを含有する。例えば組成物はビン、バイアルまたはシリンジ内に含有させることができ、そして情報提供資料はプラスチックのスリーブまたはパケット内に含有させることができる。別の実施形態においては、キットの別の要素は単一の分離しない容器内に含有させる。例えば組成物はラベルの形態の情報提供資料を自身に付着させて有するビン、バイアルまたはシリンジ内に含有させる。一部の実施形態においては、キットは複数（例えばパック）の個別の容器を含み、各々が本明細書に記載した化合物の単位剤型（例えば本明細書に記載した剤型）１つ以上を含有する。例えば、キットは複数のシリンジ、アンプル、ホイルパケットまたはブリスタパックを含み、各々が本明細書に記載した化合物の単回単位用量を含有する。キットの容器は気密、防水（例えば水分または蒸発における変化に対して非透過性）および／または遮光性であることができる。
キットは必要に応じて組成物の投与に適する装置、例えばシリンジ、吸入器、ピペット、ピンセット、計量スプーン、ドロッパー（例えば点眼器）、スワブ（例えばコットンスワブまたは木製スワブ）またはいずれかのこのような送達装置を包含する。好ましい実施形態においては、装置は例えば外科的挿入用にパッケージされた医療用インプラント装置である。
（遺伝子情報）
ＳＩＲＴ１遺伝子情報は例えば被験体（例えば下記）由来の遺伝子材料（例えばＤＮＡまたはＲＮＡ）を評価することにより得ることができる。遺伝子情報はヌクレオチド１つ以上における核酸配列の含有量に関するいずれかの情報を指す。遺伝子情報は例えば特定の多形、例えばヌクレオチド変異１つ以上の存在または非存在に関する説明を含むことができる。例示される多形は１ヌクレオチド多形（ＳＮＰ）、制限部位または制限フラグメント長、挿入、反転、欠失、リピート（例えば３ヌクレオチドリピート、レトロウィルスリピート）等を包含する。
例示されるＳＩＲＴ１ ＳＮＰを表１に列挙する。
Figure 2007515429
Figure 2007515429
 種々の方法で遺伝子情報をデジタル的に記録または伝達することが可能である。典型的な表示法は１ビット以上、または文字列を包含する。例えば２対立遺伝子のマーカーを２ビットを用いて説明することができる。１つの実施形態において、第１のビットは第１の対立遺伝子（例えば少ない対立遺伝子）が存在するかどうかを示し、そして第２のビットは他の対立遺伝子（例えば多い対立遺伝子）が存在するかどうかを示す。多対立遺伝子のマーカーについて、例えば２つより多い対立遺伝子が考えられる場合、追加のビット並びに他のコード形式（例えばバイナリ、１６進数の文字、例えばＡＳＣＩＩまたはＵｎｉｃｏｄｅ等）を使用することができる。一部の実施形態においては、遺伝子情報はハプロタイプ、例えば同じ染色体上の複数の多形を説明するものである。しかしながら、多くの実施形態においては、遺伝子情報は同位相にさせない。
本明細書に記載した化合物を投与するかどうかの判断はＳＩＲＴ１に関する遺伝子情報に応じて行う。例えば本明細書に記載した化合物を投与するための方法は被験体由来の核酸を評価してＳＩＲＴ１または他のサーチュインに関する遺伝子情報を入手すること、および、本明細書に記載した化合物を投与することを包含する。
（データベース）
本発明はまた本明細書に記載した化合物１つ以上に関する、またはこれを発見する情報を患者、例えば本明細書に記載した障害を有する治療すべき患者に関するパラメーターに関連付けるデータベースを特徴とする。パラメーターは一般的なパラメーター、例えば血圧、コア体温等、または例えば本明細書に記載した特定の疾患または障害に関するパラメーターであることができる。
本明細書において引用したすべての参考文献は、印刷物、電子データ、コンピューター読み取り用の保存媒体または他の形態のいずれかに関わらず、アブストラクト、著作物、ジャーナル、出版物、テキスト、専門書、インターネットウエブサイト、データベース、特許、特許出願および特許公開を含めて、（ただし、これらに限定されず）参照により全体が表記上本明細書に組み込まれる。
（実施例１）
（試薬の一覧）
Figure 2007515429
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Figure 2007515429
Figure 2007515429
 （操作法の説明：）
（工程の説明）
１ アッセイすべきウェルの数に対して必要な基質ｘ２の量を調製する。ウェルあたり５ｕｌが必要である。
２ ５ｕｌの２ｘ基質を試験ウェルに分注する。
３ 被験化合物１ｕｌを試験ウェルに分注する。
化合物溶媒／希釈剤１ｕｌを陽性対照ウェルに分注する。
１ｍＭニコチンアミド１ｕｌを５０％阻害ウェルに分注する。
１０ｍＭニコチンアミド１ｕｌを１００％阻害ウェルに分注する。
４ アッセイ緩衝液４ｕｌを陰性対照ウェル（無酵素対照）に分注する。
５ アッセイするウェルの数に対して必要な酵素の量を調製する。酵素混合物４ｕｌがウェルあたり必要である。
６ 酵素混合物４ｕｌを試験ウェルおよび陽性対照ウェルに分注する。
７ カバーをして４５分間３７℃でインキュベートする。
８ 使用前３０分未満にアッセイすべきウェルの数に対して１ｘ発色剤／停止試薬の量を調製する。
９ １０ｕｌの１ｘ発色剤／停止試薬を全ウェルに分注する。
１０ 少なくとも１５分間室温でインキュベートする。
１１ 励起＝３５０〜３８０ｎｍ、発光＝４４０〜４６０ｎｍにおいて蛍光プレートリーダーで読み取る。
１２ 基質中のＦｌｕｏｒ ｄｅ Ｌｙｓはデータに対して如何なる計算を行うよりも前にバックグラウンドとして差し引く必要がある内因性の蛍光を有している。これらの数値は陰性対照ウェル中で検出できる。
（付録１ Ｆｌｕｏｒ ｄｅ Ｌｙｓ脱アセチル化標準物質を用いた標準曲線の作成）
１ 標準物質の１ｕＭの希釈物を作成することにより上記アッセイと組み合わせて使用する脱アセチル化標準物質の濃度範囲を決定する。１ｕＭ希釈物１０ｕｌを発色剤１０ｕｌと混合し、被験試料を読み取った場合と同様の波長および感度において読み取る。ＡＦＵ（任意蛍光単位）／ｕＭのこの推定値を用いて標準曲線における試験すべき濃度の範囲を決定する。
２ アッセイ緩衝液中、所望の濃度範囲にわたるＦｌｕｏｒ ｄｅ Ｌｙｓ脱アセチル化標準物質の連続希釈物を作成する。
３ １０ｕｌのアッセイ緩衝液を「ゼロ」ウェルにピペッテイングする。
４ １０ｕｌの標準希釈液をウェルにピペッテイングする。
５ １０ｕｌの発色剤をウェルにピペッテイングして、ＲＴで１５分間インキュベートする。
６ 上記波長においてプレートを読み取る。
７ 蛍光シグナル（ｙ）対Ｆｌｕｏｒ ｄｅ Ｌｙｓ脱アセチル化標準物質の濃度（ｘ）をプロットしてＡＦＵ／ｕＭの傾きを求める。
（発色剤反応の阻害剤に関する試験のプロトコル）
１ 標準曲線より、アッセイにおいて陽性対照と等しい蛍光シグナルを与える脱アセチル化標準物質の濃度を選択する（例えば５ｕＭ）。
２ ５ｕｌの２ｘ脱アセチル化標準物質を分注する（例えば１０ｕＭ）。
３ １ｕｌの化合物、４ｕｌのアッセイ緩衝液を分注する。
４ １０ｕｌの発色剤を分注する。
５ １５分間（またはスクリーンと等しい時間）室温でインキュベートし、スクリーンと同じセッティングで読み取る。
ＩＣ５０を求めるためのデータおよびＩＣ５０は化合物３２〜３８について図１に示す。
（実施例２）
ＨｅＬａ細胞をＧＦＰ−ｈＳＩＲＴ２アイソフォーム１でトランスフェクトした。トランスフェクト後３６時間において、１μＭのＴＳＡおよびＤＭＳＯまたは５０μＭの化合物８を添加した。翌朝細胞を固定し、透過性を付与し、アセチル化チューブリンで染色した。ＤＭＳＯ投与細胞においては、ＳＩＲＴ２を発現する細胞においてはアセチル化チューブリンは極めて少量であり、化合物８を投与した細胞においてはチューブリンはより高度にアセチル化され、ＳＩＲＴ２の作用がブロックされたことを示していた。図２参照。
ウエスタン分析を用いて化合物の作用を観察することも可能であった。２９３Ｔ細胞をｅＧＦＰ（対照）またはマウスＳＩＲＴ２アイソフォーム１（ｍＳＩＲＴ２）のいずれかでトランスフェクトした。ＴＳＡを添加することによりアセチル化チューブリンの量を増加させ、それと同時にＤＭＳＯまたは下記に列挙した化合物を１０μＭまで添加した。
本発明の実施形態の多くを記載した。しかしなお、本発明の精神および範囲を外れることなく種々の変更を行ってよいことが理解されよう。従って、他の実施形態は以下の請求項の範囲に包含される。
化合物３２〜３８のＩＣ５０のグラフを示す。 化合物８の存在下におけるチューブリンのアセチル化を示すゲルアッセイを示す。

Claims (78)

  1. 被験体における障害を治療または予防するための方法であって、該方法は、式（Ｉ）：
    Figure 2007515429
     を有する化合物の有効量を該被験体に投与する工程を包含し、
    ここで、
    Ｒ１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル、Ｃ７〜Ｃ１２ヘテロアラルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルケニルであるか；またはＲ２およびそれが結合している炭素と一緒になって、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリールを形成し；その各々は必要に応じて１〜５個のＲ５で置換され得；
    Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル、Ｃ７〜Ｃ１２ヘテロアラルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルケニルであるか；またはＲ２およびそれが結合している炭素と一緒になって、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリールを形成し；その各々は必要に応じて１〜５個のＲ６で置換され得；
    Ｒ３およびＲ４の各々は独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル、Ｃ７〜Ｃ１２ヘテロアラルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、カルボキシ、カルボキシレート、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、メルカプト、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、ＳＯ３Ｒ９、サルフェート、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、ホスフェート、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンジオキシ、アシル、アミド、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０チオアルコキシカルボニル、ヒドラジノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドラジノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルヒドラジノカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニルまたはアルコキシアミノカルボニルであり；その各々は独立して１個以上のＲ７で置換され；
    Ｒ５およびＲ６の各々は独立して、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、オキソ、カルボキシ、カルボキシレート、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、メルカプト、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、ＳＯ３Ｒ９、サルフェート、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、ホスフェート、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンジオキシ、アシル、アミド、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０チオアルコキシカルボニル、ヒドラジノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドラジノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルヒドラジノカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニルであり；
    各Ｒ７は独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、アミノカルボニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル、Ｃ７〜Ｃ１２ヘテロアラルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ７〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ７〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、Ｃ７〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニルアルキルまたはＣ７〜Ｃ１２シクロアルケニルアルキルであり；その各々は必要に応じて１〜４個のＲ１０で置換されており；
    Ｘは、ＮＲ８、ＯまたはＳであり；
    Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、Ｃ７〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ７〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ７〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、Ｃ７〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニルアルキルまたはＣ７〜Ｃ１２シクロアルケニルアルキルであり；
    Ｒ９は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；そして、
    各Ｒ１０は独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、アミノ、シアノ、アミドまたはアミノカルボニルである、
    方法。
  2. Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリールを形成する、請求項１に記載の方法。
  3. Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニルを形成する、請求項２に記載の方法。
  4. Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素と一緒になって、必要に応じて１個または２個のＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されたＣ５〜Ｃ１０シクロアルケニルを形成する、請求項３に記載の方法。
  5. Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されたＣ５〜Ｃ７シクロアルケニル環を形成する、請求項４に記載の方法。
  6. Ｒ１がＣ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル、Ｃ７〜Ｃ１２ヘテロアラルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニルまたはＣ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルケニルである、請求項１に記載の方法。
  7. Ｒ１がＣ６〜Ｃ１０アリールである、請求項６に記載の方法。
  8. Ｒ２がＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである、請求項１に記載の方法。
  9. Ｒ３がカルボキシ、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオイルカルボニル、ヒドラジノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドラジノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルヒドラジノカルボニルまたはヒドロキシアミノカルボニルである、請求項１に記載の方法。
  10. Ｒ３がアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノカルボニル、ヒドラジノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドラジノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルヒドラジノカルボニルまたはヒドロキシアミノカルボニルである、請求項９に記載の方法。
  11. Ｒ３がアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニルまたはＣ１〜Ｃ６ジアルキルアミノカルボニルである、請求項１０に記載の方法。
  12. Ｒ３がＨ、チオアルコキシまたはチオアリールオキシである、請求項１に記載の方法。
  13. Ｒ４がニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノまたはアミドである、請求項１に記載の方法。
  14. Ｒ４がアミノまたはアミドである、請求項１３に記載の方法。
  15. Ｒ４がアミノカルボニルアルキルである、請求項１に記載の方法。
  16. 前記アミノカルボニルアルキルのアミノがアリール、アリールアルキル、アルキルなどで置換されている、請求項１５に記載の方法。
  17. 各置換基が独立してハロ、ヒドロキシまたはアルコキシでさらに置換され得る、請求項１６に記載の方法。
  18. Ｒ３がアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニルまたはＣ１〜Ｃ６ジアルキルアミノカルボニルであり；そして、
    Ｒ４がアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノまたはアミドである、請求項１に記載の方法。
  19. ＸがＳである、請求項１に記載の方法。
  20. ＸがＮＲ８である、請求項１に記載の方法。
  21. Ｒ８がＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ７〜Ｃ１０アリールアルキルである、請求項２０に記載の方法。
  22. 請求項１に記載の方法であって、ここで、
    Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル、Ｃ７〜Ｃ１２ヘテロアラルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニルまたはＣ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルケニルであるか；またはＲ２およびそれが結合している炭素と一緒になる場合はＣ５〜Ｃ１０シクロアルケニルを形成し；
    Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであるか；またはＲ１およびそれが結合している炭素と一緒になる場合、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニルを形成し；
    Ｒ３は、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノカルボニル、ヒドラジノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドラジノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルヒドラジノカルボニルまたはヒドロキシアミノカルボニルであり；
    Ｒ４は、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノまたはアミドであり；そして、
    ＸはＳである、
    方法。
  23. 請求項１に記載の方法であって、ここで、
    Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニルを形成し；
    Ｒ３は、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニルまたはＣ１〜Ｃ６ジアルキルアミノカルボニルであり；
    Ｒ４は、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノまたはアミドであり；そして、
    Ｘは、Ｓである、
    方法。
  24. 前記化合物が、非ＳｉｒＴ１サーチュインと比較してＳｉｒＴ１を優先的に阻害する、請求項１に記載の化合物。
  25. 前記化合物が、ＳｉｒＴ１に対して少なくとも５倍の優先度を有する、請求項１に記載の化合物。
  26. 前記化合物が、約１μＭ未満のＳｉｒＴ１に対するＫｉを有する、請求項１に記載の化合物。
  27. 前記障害が腫瘍性障害である、請求項１に記載の方法。
  28. 前記腫瘍性障害が癌である、請求項２７に記載の方法。
  29. 前記障害が神経変性障害である、請求項１に記載の方法。
  30. 前記神経変性障害がアルツハイマー病またはパーキンソン病である、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記障害が脂肪細胞関連障害である、請求項１に記載の方法。
  32. 前記化合物の投与が被験体における脂肪生成を増強する、請求項３１に記載の方法。
  33. 前記障害が糖尿病である、請求項１に記載の方法。
  34. 前記被験体がＩ型糖尿病を有する、請求項３３に記載の方法。
  35. 前記被験体がＩＩ型糖尿病を有する、請求項３３に記載の方法。
  36. 前記被験体が糖尿病の危険性を有すると同定される、請求項１に記載の方法。
  37. 前記患者が損なわれた耐糖能を有することにより糖尿病の危険性を有すると同定される、請求項３６に記載の方法。
  38. 前記患者が空腹時の高血糖症を有することにより糖尿病の危険性を有すると同定される、請求項３６に記載の方法。
  39. 前記障害がメタボリックシンドロームである、請求項１に記載の方法。
  40. 前記被験体がアテローム生成異脂肪血症を有する、請求項３９に記載の方法。
  41. 前記被験体が肥満である、請求項３９に記載の方法。
  42. 前記被験体がインスリン抵抗性または損なわれた耐糖能を有する、請求項３９に記載の方法。
  43. 前記被験体が高血圧を有する、請求項３９に記載の方法。
  44. 被験体における障害を治療または予防するための方法であって、該方法は、式（ＩＩ）：
    Figure 2007515429
     を有する化合物の有効量を該被験体に投与する工程を包含し、
    ここで、
    Ｒ１１は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル、Ｃ７〜Ｃ１２ヘテロアラルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、カルボキシ、カルボキシレート、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、メルカプト、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、ＳＯ３（Ｒ１３）、サルフェート、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、ホスフェート、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンジオキシ、アシル、アミド、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０チオアルコキシカルボニル、ヒドラジノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドラジノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルヒドラジノカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニルであり；ここで各々は必要に応じてＲ１４で置換されており；
    Ｒ１２は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル、Ｃ７〜Ｃ１２ヘテロアラルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリールオキシ、カルボキシ、カルボキシレート、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、メルカプト、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、ＳＯ３（Ｒ３）、サルフェート、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、ホスフェート、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンジオキシ、アシル、アミド、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０チオアルコキシカルボニル、ヒドラジノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドラジノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルヒドラジノカルボニルまたはヒドロキシアミノカルボニルまたはアルコキシアミノカルボニルであり；ここで各々は必要に応じてＲ１５で置換されており；
    Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル、Ｃ７〜Ｃ１２ヘテロアラルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルまたはＣ５〜Ｃ１０シクロアルケニルであり；
    Ｒ１４は、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシレート、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、オキソ、メルカプト、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、ＳＯ３Ｈ、サルフェート、Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ホスフェート、アシル、アミジル、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０チオアルコキシカルボニル、ヒドラジノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドラジノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルヒドラジノカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニルまたはアルコキシアミノカルボニルであり；
    Ｒ１５は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリールオキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル、Ｃ７〜Ｃ１２ヘテロアラルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールアルコキシまたはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールアルコキシであり；
    Ｚは、ＮＲ１６、ＯまたはＳであり；
    各Ｙは、独立してＮまたはＣＲ１８であり；
    Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル、Ｃ７〜Ｃ１２ヘテロアラルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルであるか；またはＲ１１またはＲ１２の１つおよびＲ１６は、４〜６個の炭素、１〜３個の窒素、０〜２個の酸素および０〜２個の硫黄を含有する環状の部分を形成し；ここで各々は必要に応じてＲ１７で置換されており；
    Ｒ１７は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、オキソ、メルカプト、チオアルコキシ、ＳＯ３Ｈ、サルフェート、Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ホスフェート、アシル、アミド、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルコキシカルボニル、ヒドラジノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドラジノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルヒドラジノカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニルまたはアルコキシアミノカルボニルであり；そして、
    Ｒ１８は、Ｈ、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、
    方法。
  45. ＺがＮＲ１６である、請求項４４に記載の方法。
  46. ＺがＮＲ１６であり、そしてＲ１６がＣ１〜Ｃ１０アルキル、シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキルまたはＣ７〜Ｃ１２ヘテロアラルキルである、請求項４５に記載の方法。
  47. Ｒ１６が１個以上のハロ、アルキルまたはアルコキシで置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキルまたはＣ７〜Ｃ１２ヘテロアラルキルである、請求項４６に記載の方法。
  48. Ｒ１１がメルカプト、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、ＳＯ３（Ｒ１３）、サルフェート、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２である、請求項４４に記載の方法。
  49. Ｒ１１がチオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシである、請求項４８に記載の方法。
  50. Ｒ１１が、１個以上のアシル、アミド、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０チオアルコキシカルボニル、ヒドラジノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドラジノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルヒドラジノカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニルまたはアルコキシアミノカルボニルで置換されたチオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシである、請求項４９に記載の方法。
  51. Ｒ１１が、１個以上のアミド、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニルまたはＣ１〜Ｃ６ジアルキルアミノカルボニルで置換されたチオアルコキシである、請求項５０に記載の方法。
  52. Ｒ１１がアミノカルボニルで置換されたチオアルコキシである、請求項５１に記載の方法。
  53. Ｒ１２がＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル、Ｃ７〜Ｃ１２ヘテロアラルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルケニルである、請求項４４に記載の方法。
  54. Ｒ１２がＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキルまたはＣ７〜Ｃ１２ヘテロアラルキルである、請求項５３に記載の方法。
  55. Ｒ１２が、１個以上のハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシまたはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールオキシで置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルである、請求項５４に記載の方法。
  56. Ｒ１２が、アリールオキシで置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルである、請求項５５に記載の方法。
  57. 各ＹがＮである、請求項４４に記載の方法。
  58. 請求項４４に記載の方法であって、ここで、
    Ｒ１１は、１個以上のアシル、アミド、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０チオアルコキシカルボニル、ヒドラジノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドラジノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルヒドラジノカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニルまたはアルコキシアミノカルボニルで置換されたチオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシであり；
    Ｒ１２は、１個以上のハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシまたはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールオキシで置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルであり；
    Ｚは、ＮＲ１６であり；
    各Ｙは、Ｎであり；そして、
    Ｒ１６は、１個以上のハロ、アルキルまたはアルコキシで置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキルまたはＣ７〜Ｃ１２ヘテロアラルキルである、
    方法。
  59. 被験体における障害を治療または予防するための方法であって、該方法は、式（ＩＩＩ）：
    Figure 2007515429
     を有する化合物の有効量を該被験体に投与する工程を包含し、
    ここで、
    Ｒ２１は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル、Ｃ７〜Ｃ１２ヘテロアラルキルであるか；またはＲ２２およびそれが結合している炭素と一緒になって、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールを形成し；その各々は必要に応じて１〜５個のＲ２５で置換され得；
    Ｒ２２は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル、Ｃ７〜Ｃ１２ヘテロアラルキルであるか；またはＲ２１およびそれが結合している炭素と一緒になって、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールを形成し；その各々は必要に応じて１〜５個のＲ２６で置換され；
    Ｒ２３は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル、Ｃ７〜Ｃ１２ヘテロアラルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、カルボキシ、カルボキシレート、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、アシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０チオアルコキシカルボニルであり；
    Ｒ２４は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル、Ｃ７〜Ｃ１２ヘテロアラルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリールオキシ、カルボキシ、カルボキシレート、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、メルカプト、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、アシルまたはアミジルであり；その各々は必要に応じてＲ２７で置換されており；
    各Ｒ２５およびＲ２６は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル、Ｃ７〜Ｃ１２ヘテロアラルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、カルボキシ、カルボキシレート、オキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、メルカプト、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、ＳＯ３Ｈ、サルフェート、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２８）２、ホスフェート、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンジオキシ、アシル、アミジル、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０チオアルコキシカルボニル、ヒドラジノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドラジノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルヒドラジノカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニルまたはアルコキシアミノカルボニルであり；
    Ｒ２７は、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシレート、オキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、メルカプト、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、ＳＯ３Ｈ、サルフェート、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２８）２、ホスフェート、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンジオキシ、アシル、アミジル、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０チオアルコキシカルボニル、ヒドラジノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドラジノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルヒドラジノカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニルまたはアルコキシアミノカルボニルであり；
    Ｒ２８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル、Ｃ７〜Ｃ１２ヘテロアラルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルまたはＣ５〜Ｃ１０シクロアルケニルであり；
    Ｑは、Ｓ、ＯまたはＮＲ２９であり；
    Ｒ２９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキルまたはＣ７〜Ｃ１２ヘテロアラルキルであり；
    Ｐは、ＮまたはＣＲ３０であり；そして、
    Ｒ３０は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、
    方法。
  60. Ｒ２１およびＲ２２は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールを形成する、請求項５９に記載の方法。
  61. Ｒ２１およびＲ２２は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニルを形成する、請求項６０に記載の方法。
  62. Ｒ２３が、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル、Ｃ７〜Ｃ１２ヘテロアラルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノまたはアシルである、請求項５９に記載の方法。
  63. Ｒ２３がＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニルまたはＣ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルケニルである、請求項６２に記載の方法。
  64. Ｒ２４がハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル、Ｃ７〜Ｃ１２ヘテロアラルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリールオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、メルカプト、チオアルコキシ、チオアリールオキシまたはチオヘテロアリールオキシである、請求項５９に記載の方法。
  65. Ｒ２４がＣ１〜Ｃ１０アルキル、チオアルコキシ、チオアリールオキシまたはチオヘテロアリールオキシである、請求項６４に記載の方法。
  66. Ｒ２４がＣ１〜Ｃ１０アルキルまたはチオアルコキシであり；そしてＲ２７がカルボキシ、カルボキシレート、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、ＳＯ３Ｈ、サルフェート、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２８）２、ホスフェート、アシル、アミジル、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０チオアルコキシカルボニル、ヒドラジノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドラジノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルヒドラジノカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニルまたはアルコキシアミノカルボニルである、請求項６５に記載の方法。
  67. Ｒ２４がカルボキシ、カルボキシレート、アミジルまたはアミノカルボニルで置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルまたはチオアルコキシである、請求項６６に記載の方法。
  68. ＸがＳである、請求項５９に記載の方法。
  69. ＹがＮである、請求項５９に記載の方法。
  70. 請求項５９に記載の方法であって、ここで、
    Ｒ２１およびＲ２２は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールを形成し；
    Ｒ２３は、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル、Ｃ７〜Ｃ１２ヘテロアラルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノまたはアシルであり；
    Ｒ２４は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、チオアルコキシ、チオアリールオキシまたはチオヘテロアリールオキシであり；
    Ｒ２７は、カルボキシ、カルボキシレート、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、ＳＯ３Ｈ、サルフェート、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２８）２、ホスフェート、アシル、アミジル、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０チオアルコキシカルボニル、ヒドラジノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドラジノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルヒドラジノカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニルまたはアルコキシアミノカルボニルであり；
    ＱはＳであり；そして、
    ＰはＮである、
    方法。
  71. 請求項５９に記載の方法であって、ここで、
    Ｒ２１およびＲ２２は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニルまたはＣ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルケニルを形成し；
    Ｒ２３は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル、Ｃ７〜Ｃ１２ヘテロアラルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノまたはＣ１〜Ｃ６ジアルキルアミノであり；
    Ｒ２４は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、チオアルコキシ、チオアリールオキシまたはチオヘテロアリールオキシであり；
    Ｒ２７は、カルボキシ、カルボキシレート、ＳＯ３Ｈ、サルフェート、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２８）２、ホスフェート、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノカルボニルまたはＣ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニルであり；
    ＱはＳであり；そして、
    ＰはＮである、
    方法。
  72. 被験体における障害を治療または予防するための方法であって、該方法は、式（ＩＶ）：
    Figure 2007515429
     を有する化合物の有効量を該被験体に投与する工程を包含し、
    ここで、
    Ｒ４１は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル、Ｃ７〜Ｃ１２ヘテロアラルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、カルボキシ、カルボキシレート、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、アシル、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニルまたはＣ１〜Ｃ１０チオアルコキシカルボニルであり；その各々は必要に応じて１個以上のＲ４４で置換され；
    Ｒ４２およびＲ４３は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリールを形成し；その各々は必要に応じて１〜４個のＲ４５で置換され；
    Ｒ４４は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル、Ｃ７〜Ｃ１２ヘテロアラルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリールオキシ、カルボキシ、カルボキシレート、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、メルカプト、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、ＳＯ３Ｈ、サルフェート、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４６）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４６）２、ホスフェート、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンジオキシ、アシル、アミド、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０チオアルコキシカルボニル、ヒドラジノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドラジノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルヒドラジノカルボニルまたはヒドロキシアミノカルボニルまたはアルコキシアミノカルボニルであり；
    Ｒ４５は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、オキソ、カルボキシ、カルボキシレート、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、メルカプト、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、ＳＯ３Ｈ、サルフェート、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４６）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４６）２、ホスフェート、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンジオキシ、アシル、アミド、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１０チオアルコキシカルボニル、ヒドラジノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドラジノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルヒドラジノカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニルまたはアルコキシアミノカルボニルであり；
    Ｒ４６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル、Ｃ７〜Ｃ１２ヘテロアラルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルまたはＣ５〜Ｃ１０シクロアルケニルであり；そして、
    Ｍは、ＮＲ４７、ＳまたはＯであり；
    Ｒ４７は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、カルボキシ、カルボキシレート、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、アシル、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノカルボニルまたはＣ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニルである、
    方法。
  73. Ｒ４２およびＲ４３は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリールを形成する、請求項７２に記載の方法。
  74. Ｒ４２およびＲ４３は、それらが結合している炭素と一緒になって、フェニルを形成する、請求項７３に記載の方法。
  75. Ｒ４２およびＲ４３は、それらが結合している炭素と一緒になって、フェニルを形成し；そしてハロまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルで置換されている、請求項７４に記載の方法。
  76. Ｒ４１はＣ１〜Ｃ１０アルキルであり；そしてＲ４４はＨ、ハロ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、アシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、アミド、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシまたはＣ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニルである、請求項７２に記載の方法。
  77. ＭがＯである、請求項７２に記載の方法。
  78. 請求項７２に記載の方法であって、ここで、
    Ｒ４１はＣ１〜Ｃ１０アルキルであり；そしてＲ４４は、アシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、アミド、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシまたはＣ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニルであり；
    Ｒ４２およびＲ４３は、それらが結合している炭素と共に一緒になって、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリールを形成し；そして、
    ＭはＯである、
    方法。
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