PT1701940E - Derivados de 2-(1h-indolilsulfanil)-benzil-amina como ssri - Google Patents

Derivados de 2-(1h-indolilsulfanil)-benzil-amina como ssri Download PDF

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Jan Kehler
Karsten Juhl
Jimmy Sejberg
Morten Bang Norgaard
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Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE 2-(1H-INDOLILSULFANIL)-BENZIL-AMINA COMO SSRI"
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a compostos que são inibidores da recaptação de serotonina e, de um modo preferido, também são inibidores da recaptação de norepinefrina e à utilização médica destes compostos, e. g., no tratamento de depressão e ansiedade, distúrbios afectivos, distúrbios de dor, distúrbios por défice de atenção com hiperactividade (ADHD) e incontinência urinária de stress.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A maioria dos antidepressivos disponíveis actualmente pode ser classificada em três classes: 1) inibidores da monoamina oxidase (MAOI) 2) bloqueadores da recaptação de transportadores de neurotransmissores de aminas biogénicas [serotonina (5-HT), norepinefrina (NE) e dopamina (DA)], e 3) moduladores, especialmente bloqueadores de um ou mais receptores de 5-HT e/ou NE.
Uma vez que a depressão está associada a uma relativa deficiência de aminas biogénicas, a utilização de bloqueadores dos receptores 5-HT e/ou NE (i. e. antagonistas de 5-HT e/ou NE) 1 não demonstraram um grande sucesso no tratamento de depressão e ansiedade e os tratamentos preferidos e mais eficientes, actualmente, são baseados no melhoramento da neurotransmissão por 5-HT e/ou NE pelo bloqueamento da sua recaptação a partir da fenda sináptica (Slattery, D. A. et. al, "The evolution of antidepressant mechanisms", fundamental and Clinicai pharmacology, 2004, 18, 1-21; Schloss, P. et. al, "new insights into the mechanism of antidepressant therapy", Pharmacology and therapeutics, 2004, 102, 47-60). A inibição da recaptação de monoamina foi estudada, durante anos, para o tratamento de depressão, i. e., em particular das monoaminas serotonina (5-HT), norepinefrina (NE) e dopamina (DA) .
Os inibidores selectivos da recaptação da serotonina (daqui em diante designados como SSRI) transformaram-se na terapia de primeira escolha para o tratamento de depressão, certas formas de ansiedade e fobias sociais, uma vez que geralmente são eficazes, bem tolerados e possuem um perfil de segurança favorável, quando comparados com os antidepressivos triciclicos clássicos. Fármacos mencionados como SSRI são, por exemplo, fluxotina, sertralina e paroxetina.
No entanto, estudos clínicos sobre depressão indicam que a ausência de resposta a SSRI conhecidos é substancial, até 30%. Outro factor frequentemente negligenciado no tratamento com antidepressivos, é a conformidade, que possui um efeito profundo na motivação do doente para continuar a farmacoterapia. Em primeiro lugar, existe, geralmente, um atraso no efeito terapêutico dos SSRI. Por vezes, os sintomas agravam-se durante as primeiras semanas do tratamento. Em segundo lugar, a 2 disfunção sexual é um efeito secundário comum aos SSRI. Sem a resolução destes problemas, não é provável que aconteça um verdadeiro progresso na farmacoterapia da depressão e dos distúrbios de ansiedade. Assim sendo, existe uma necessidade de desenvolvimento de compostos capazes de melhorar o tratamento da depressão e de outras doenças relacionadas com serotonina.
Foi desenvolvida uma nova estratégia que passa por inibidores de recaptação duplos, e. g., o efeito combinado da inibição da recaptação da serotonina e da inibição da recaptação da norepinefrina (a norepinefrina também é conhecida como noradrenalina) sobre a depressão é explorado nos estudos clinicos de compostos tais como Duloxetina (Wong, Duloxetine (LY-248686) : an inhibitor of serotonine and noradrenaline uptake and an antidepressant drug candidate Expert Opinion on
Investigational Drugs, 1998, 7, 10, 1691-1699) e Venlafaxina (Khan-A et. al, 30 Venlafaxine in depressed outpatients Psychopharmacology Bulletin, 1991, 27, 141-144). Compostos que apresentam este efeito duplo também são conhecidos como SNRIs, "inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina", ou NSRI, "inibidores da recaptação de noradrenalina e serotonina".
Uma vez que o tratamento com o inibidor selectivo da recaptação NE de reboxetina demonstrou estimular os neurónios 5-HT e mediar a libertação de 5-HT no cérebro (Svensson, T. et al, J. Neural. Transmission, 2004, 111, 127) pode existir uma vantagem sinergistica na utilização de SNRI no tratamento de depressão ou ansiedade. A utilização de SNRI demonstrou, em estudos clinicos, possuir um efeito benéfico sobre a dor (e. g. síndroma de fibromialgia, dor geral, dor nas costas, dor no ombro, dor de 3 cabeça, dor em vigília e durante actividades diárias) e, especialmente, dor associada à depressão (Berk, M. Expert Rev. Neurotherapeutics, 2003, 3, 47-451; Fishbain, D.A. et. al, "Evidence-based data from animal and human experimental studies on pain relief with antidepressants: A structured review" Pain Medicine, 2000, 1, 310-316) .
Os SNRI também demonstraram, em estudos clínicos, possuir um efeito benéfico no distúrbio por défice de atenção com hiperactividade (ADHD) (N. M. Mukaddes; Venlafaxine in attention déficit hyperactivity disorder, European
Neuropsychopharmacology, Volume 12, Suplemento 3, Outubro de 2002, página 421) .
Mais ainda, os SNRI demonstraram ser eficazes no tratamento de incontinência urinária de stress (Dmochowski R.R. et. al, "Duloxetine versus placebo for the treatment of North Americam women with stress urinary incontinence", Journal of Urology, 2003, 170:4, 1259-1263) .
Mais ainda, Axford L. et. al, descrevem o desenvolvimento de inibidores triplos da recaptação de 5-HT, NE e DA (2003, Bioorganic & Medicai Chemistry Letters, 13, 3277-3280: "Bicyclo[2.2.1]heptanes as novel triple re-uptake inhibitors for the treatment of depression"). Wellbutrin (bupropion), que apresenta actividade in vitro e in vivo na recaptação de DA, demonstra eficácia como antidepressivo. Outros estudos de combinações indicaram que a adição de alguma afinidade no local de recaptação de DA pode apresentar alguns benefícios clínicos (Nelson, J.C. J. C lin. Psychiatry 1998, 59, 65; Masand, P.S. et. al, Depression Anxiety 1998, 7, 89; Bodkin, J.A. et. al, J. Clin. Psychiatry, 1997, 58, 137) . 4 A presente invenção proporciona derivados de 2-(lH-indolilsulfanil)-benzilamina, de fórmula I, que são inibidores da recaptação da serotonina. Em particular, a invenção proporciona compostos que possuem efeito combinado na inibição da recaptação de serotonina e na inibição da recaptação de norepinefrina. Mais ainda, alguns dos compostos são inibidores triplos da recaptação de 5-HT, NE e DA.
Os sulfuretos de difenilo, de fórmula (XVI) e as suas variações foram divulgados como inibidores da recaptação de serotonina e foi sugerida a sua utilização no tratamento de depressão, conferir, e. g., os documentos US5095039, US4056632, EP 396827 AI e WO 9312080. O documento EP 402097 descreve sulfuretos de difenilo substituídos com halogéneo, reivindicados como sendo inibidores selectivos de serotonina, para o tratamento de depressão. De igual modo, o documento WO 9717325 divulga derivados de N,N-dimetil-2-(ariltio)benzilamina, reivindicados como sendo inibidores selectivos do transporte de serotonina, e sugere a sua utilização como antidepressivos. J. Jilek et. al, 1989, Collect. Czeck Chem. Commun., 54, 3294-3338 também divulga diversos derivados de sulfuretos de difenilo, "fenil-tio-benzilaminas", como antidepressivos. Mais ainda, também são divulgados sulfuretos de difenilo, no documento US 3803143, sendo reivindicada a sua utilização como antidepressivos.
5
Diversas publicações referem-se à utilização de derivados de sulfuretos de difenilo como "radiofármacos" para visualização SERT por visualização SPECT ou PET, e. g., "S. Oya et. al J. Med. Chem. 2002, 45, 4716-4723" e "S. Oya et. al J. Med. Chem. 42, 3, 333-335". P. Emond et al (J. Med. Chem. (2002) 45, 1253-1258) e S. Oya et. al (J. Med. Chem. 42, 3, 333-335), também testam e discutem "sulfuretos de difenilo" substituídos como ligantes selectivos dos ligandos transportadores de serotonina, relativamente aos transportadores de dopamina e norepinefrina (DAT, NET) com medição in vitro das afinidades dos transportadores de dopamina, serotonina e norepinefrina. O documento WO 0066537 também divulga determinados derivados de sulfuretos de difenilo reivindicados como possuindo uma selectividade superior para SERT relativamente a NET e DAT.
Os documentos US 4018830 e US 4055665 divulgam "feniltioaralquilaminas" e "2-feniltiobenzilaminas" representadas estruturalmente como "Ari-S-Ar2 em que Arx é um substituinte fenilalquilamina e Ar2 é um anel de 5-6 átomos homocíclico ou heterocíclico substituído ou não substituído, tais como um anel aromático, um anel heteoaromático". Os compostos são reivindicados como sendo úteis para a prevenção de "arritmias cardíacas". K. Sindelar et. al, "Collection of Czechoslovak Chemical Communications, (1991), 56(2), 449-58, por K. Sindelar et. al, divulgam variações de compostos de fórmula (XVI), em que um dos anéis é substituído com um anel tiofeno, com testes para a selectividade como inibidores da recaptação de 5-HT e inibidores 6 da recaptação de NA, respectivamente, para utilização como antidepressivos.
Os documentos US 6596741 B2, US 6436938 BI e US 6410736 BI divulgam derivados de éter biarilico (XVII) reportados como inibindo a recaptação de monoaminas, e. g., serotonina, dopamina e/ou norepinefrina.
NRR
Nenhuma das referências acima divulga compostos compreendendo um grupo índole, como as indolil-sulfanil-benzil aminas da presente invenção.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a um composto tendo a fórmula geral I
7 em que o átomo de enxofre está ligado ao indole através de qualquer anel de carbonos do indole e em que R1-]!13 são como abaixo definido; como a base livre ou um seu sal.
Num outro aspecto, a invenção proporciona um composto da fórmula I acima, de acordo com o anterior, como a base livre ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização como um medicamento. A invenção também proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com o anterior, como a base livre ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável. A invenção ainda proporciona a utilização de um composto de acordo com o anterior, como a base livre ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de um distúrbio afectivo, tal como depressão, distúrbios de ansiedade, incluindo distúrbios gerais de ansiedade, distúrbios de ansiedade social, distúrbios de stress pós-traumático, distúrbios obsessivo-compulsivos, distúrbios de pânico, ataques de pânico, fobias especificas, fobias sociais e agorafobia. A invenção ainda proporciona a utilização de um composto de acordo com o anterior para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de distúrbios de dor, ADHD e incontinência urinária de stress. 8
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Definições 0 termo "halogéneo" significa fluoro, cloro, bromo ou iodo. "Halo" significa halogéneo. A expressão "alquilo/alcenilo/alciniloCi-6" significa um grupo alquiloCi-6, alceniloC2-6 ou alciniloC2-6. 0 termo "alquiloCi-6" refere-se a um grupo alquilo linear ou ramificado possuindo de um a seis átomos de carbono, inclusive, incluindo mas não limitado a metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metil-2-propilo e 2-metil-l- propilo. De um modo semelhante, o termo "alquiloCl-6" refere-se a um grupo alquilo linear ou ramificado possuindo de um a seis átomos de carbono, inclusive, incluindo mas não limitado a metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo 2-metil-2-propilo e 2-metil-l-propilo. 0 termo "alceniloC2-6" designa esses mesmos grupos possuindo de dois a seis átomos de carbono, incluindo uma dupla ligação, incluindo mas não limitado a etenilo, propenilo e butenilo. 0 termo "alciniloC2-6" designa esses mesmos grupos possuindo de dois a seis átomos de carbono, incluindo uma tripla ligação, incluindo mas não limitado a etinilo, propinilo e butinilo. A expressão "cicloalquilo/cicloalceniloC3-8" significa um grupo cicloalquiloC3-8 ou um grupo cicloalceniloC3-8 · 9 0 termo "cicloalquiloC3-8" designa um carbociclo monociclico ou bicíclico possuindo três a oito átomos de carbono, incluindo mas não limitado a ciclopropilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo. 0 termo "cicloalceniloC3-8" designa um carbociclo monociclico ou bicíclico possuindo três a oito átomos de carbono e incluindo uma ligação dupla, incluindo mas não limitado a ciclopropenilo, ciclopentenilo e ciclo-hexenilo.
Na expressão "ciclo-alquilo/alceniloC3-8-alquilo/alcenilo/ alciniloCi-6", os termos "ciclo-alquilo/alceniloC3-8" e "alquilo/alcenilo/alciniloCi-6" são como definido anteriormente. 0 termo alquiloxilo/alceniloxilo/alciniloxiloCi-6 designa grupos de fórmula alquil/alcenil/alcinil-0-Ci-6 em que alquilo/alcenilo/alciniloCi-6 são como acima definido.
Os termos "alquilcarbonilo/alcenilcarbonilo/ alcinilcarbonilo Ci-β", "alquilaminocarbonilo/ alcenilaminocarbonilo/alcinilaminocarboniloCi-6" e "di-(alquil/alcenil/alcinilCi-6)-aminocarbonilo" designam grupos de fórmula alquil/alcenil/alcinilCi-6-C0-, alquilo/alcenilo/ alciniloCi-6 -NH-CO- e (alquil/alcenil/alcinilCi-6) 2-N-CO-, respectivamente, em que alquilo/alcenilo/alciniloCi-6 são como acima definido.
Nas expressões "alquil/alcenil/alcinilCi-6-amino", "di-alquilCi-6) -amino", "tioalquilo/tioalcenilo/tioalciniloCi-6", "halo-alquilo/alcenilo/alciniloCi-6", "halo-alquilsulfonilo /alcenilsulfonilo/alcinilsulfoniloCi-ê", "halo-alquilsulfanilo/ alcenilsulfanilo/alcinilsulfaniloCi-6", "alquilsulfonilo /alcenilsulfonilo/alcinilsulfoniloCi-6" e "alquilsulfanilo/ 10 alcenilsulfanilo/alcinilsulfaniloCi-6", etc., os termos "alquilo/alcenilo/alciniloCi-6" e "halo" são como acima definido. A expressão "R1 e R2, em conjunto com azoto formam um anel de 4-7 membros contendo zero ou uma ligação dupla, opcionalmente, o referido anel compreende, em adição ao referido azoto, mais um heteroátomo seleccionado de azoto, oxigénio e enxofre" refere-se a sistemas de anéis heterocíclicos com um total de 4, 5, 6 ou 7 membros, tais como, e. g., azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, homopiperazina ou morfolina. Este sistema de anéis pode ser não substituído ou pode compreender um ou mais substituintes, tais como, e. g., um máximo de um ou dois substituintes, e. g., seleccionados de halogéneo, hidroxilo, alquiloCi_6, alquiloxiloCi-6, tioalquiloCi-6, alquilsulfonilo, trifluorometilo, trifluorometilsulfonilo e alquilcarboniloCi-s.
Os átomos do índole são numerados de acordo com as directrizes da Comissão de Nomenclatura de Química Orgânica da IUPAC (Rigaudy, J.; Klesney, S.P. Nomenclature of Organic Chemistry Pergamon Press, (1979) ISBN 0080223699). O termo "tratamento", como aqui utilizado, com respeito a uma doença ou distúrbio, também inclui a prevenção, dependendo do caso.
Compostos da invenção
A presente invenção refere-se a um composto apresentando a fórmula geral I 11
em que o átomo de enxofre está ligado ao índole através de qualquer carbono do anel de indole e em que í^-R2 são, independentemente, seleccionados de hidrogénio, alquilo/alcenilo/alciniloCi-6, ciclo-alquilo/alceniloC3-8 e ciclo-alquil/alcenilC3-8-alquilo/alcenilo/alciniloCi-6 ou R1 e R2, em conjunto com o azoto, formam um anel de 4-7 membros contendo zero ou uma ligação dupla, opcionalmente, o referido anel compreende, em adição ao referido azoto, mais um heteroátomo seleccionado de azoto, oxigénio e enxofre; - R3-R12 são, independentemente, seleccionados de hidrogénio, halogéneo, ciano, nitro, alquilo/ alcenilo/alciniloCi_6, ciclo-alquilo/alceniloC3-8, cicl-alquil/alcenilC3-8-alquilo/alcenilo/alciniloCi-6, amino, alquilamino/alcenilamino/alcinilaminoCi-6, di-(alquil/alcenil/ alcinilCi-6)-amino, alquilcarbonilo/alcenilcarbonilo/ alcinilcarboniloCi-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo/ alcenilaminocarbonilo/alcinilaminocarboniloCi-6, di-(alquil/ alcenil/alcinilCi-ê)aminocarbonilo, hidroxilo, alquiloxilo/ alceniloxilo/alciniloxiloCi-6, tioalquilo/tioalcenilo/ 12 tioalciniloCi-6, halo-alquilo/alcenilo/alciniloCi-6, halo-alquilsulfonilo/alcenilsulfonilo/alcinilsulfoniloCi-6, halo-alquilsulfanilo/alcenilsulfanilo/alcinilsulfaniloCi-6, e alquilsulfonilo/ alcenilsulfonilo/alcinilsulfoniloCi-6; desde que R10 seja seleccionado de halogéneo, ciano, alquilo/alcenilo/alciniloCi-e, hidroxilo, alquiloxilo/alceniloxilo/alciniloxiloCi-6 e halo-alquilo/ alcenilo/alciniloCi-6; e - R13 é seleccionado de hidrogénio e alquiloCi-6, como a base livre ou um seu sal; com a condição de que: - quando o átomo de enxofre está ligado através do átomo n° 2 do índole, então R7 não existe; - quando o átomo de enxofre está ligado através do átomo n° 3 do índole, então R12 não existe; - quando o átomo de enxofre está ligado através do átomo n° 4 do indole, então R8 não existe; - quando o átomo de enxofre está ligado através do átomo n° 5 do indole, então R9 não existe; e 13 - quando o átomo de enxofre está ligado através do átomo n° 7 do índole, então R11 não existe.
Para melhor ilustrar a invenção, sem a limitar, as seguintes formas de realização de R1-R2 estão no âmbito da invenção, em particular para os compostos da invenção sob a forma de base livre e os seus sais: R^R2 são, independentemente, seleccionados de em hidrogénio, alquilo/alcenilo/alciniloCi_6, ciclo- alquilo/alceniloC3-8 e ciclo-alquil/alcenilC3-8-alquilo/ alcenilo/alciniloCi-6; R1-R2 são, independentemente, seleccionados de hidrogénio e alquiloCi-6; R1-R2 são, independentemente, seleccionados de hidrogénio e alquiloCi-4,' R1 é hidrogénio e R2 é metilo; R1 e R2 são metilo; R1 e R2 são hidrogénio.
Para melhor ilustrar a invenção, sem a limitar, as seguintes formas de realização de R1-R2 estão no âmbito da invenção, em particular para os compostos da invenção sob a forma de base livre os seus sais: R^R2 são, independentemente, seleccionados de hidrogénio, alquilo/alcenilo/alciniloCi-6; ou R1 e R2, em conjunto com o 14 azoto, formam um anel de 4-7 membros contendo zero ou uma ligação dupla, sendo que, opcionalmente, o referido anel compreende, em adição ao referido azoto, mais um heteroátomo seleccionado de azoto, oxigénio e enxofre.
Para melhor ilustrar a invenção, sem a limitar, as seguintes formas de realização de R2-R2 também estão no âmbito da invenção, em particular para os compostos da invenção sob a forma de base livre e seus sais: R1 e R2 em conjunto com o azoto, formam um anel de 4-7 membros, i. e., incluindo um anel de 5 ou 6 membros, contendo zero ou uma ligação dupla, sendo que, opcionalmente, o referido anel compreende, em adição ao referido azoto, mais um heteroátomo seleccionado de azoto, oxigénio e enxofre, em que o sistema de anéis é não substituído; R1 e R2 em conjunto com o azoto, formam um anel de 4-7 membros, i. e.r incluindo um anel de 5 ou 6 membros, contendo zero ou uma ligação dupla, sendo que, opcionalmente, o referido anel compreende, em adição ao referido azoto, mais um heteroátomo seleccionado de azoto, oxigénio e enxofre, em que o sistema de anéis compreende um ou mais substituintes, tais como, e. g., um máximo de um ou dois substituintes, e. g., seleccionados de hidroxilo, alquiloCi-6 (e. g. metilo), halogéneo (e. g. fluoro ou cloro), alquiloxiloCi-6 (e. g. metoxilo), tioalquiloCi-6, alquilsulfonilo, trifluorometilo, trifluorometilsulfonilo e alquilcarboniloCi-6,· R1 e R2 em conjunto com o azoto, formam um anel seleccionado de azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, homopiperazina ou morfolina, cujo anel pode ser não substituído ou pode 15 compreender um ou mais substituintes, tais como, e. g., um máximo de um ou dois substituintes, e. g., seleccionados de hidroxilo, alquiloCi-6 (e. g. metilo), halogéneo (e. g. fluoro ou cloro), alquiloxiloCi-6 (e. g. metoxilo) , tioalquiloCi-6, alquilsulfonilo, trifluorometilo, trifluorometilsulfonilo e alquilcarboniloCi-6.
Para melhor ilustrar a invenção, sem a limitar, as seguintes formas de realização de R3-R12 estão no âmbito da invenção, em particular para os compostos como a base livre ou um seu sal: R3-R12 são, independentemente, seleccionados de hidrogénio, halogéneo, ciano, alquiloCi_6, ciclo-alquiloC3-8, ciclo-alquiloC3-8-alquiloCi-6; alquiloxiloCi-6, tioalquiloCi-6 e trifluorometilo; R3-R12 são, independentemente, seleccionados de hidrogénio, cloro, fluoro, ciano, metilo, metoxilo, tiometilo e trifluorometilo; R3-R12 são, independentemente, seleccionados de hidrogénio e halogéneo; R3-R12 são, independentemente, seleccionados de hidrogénio, cloro e fluoro; R3-R12 são, independentemente, seleccionados do de hidrogénio e cloro; R3-R12 são, independentemente, seleccionados de hidrogénio e fluoro; 16 pelo menos, um de R3-R12 é fluoro ou cloro; R3-R12 são, independentemente, ciano; R3-R12 são, independentemente, alquilo/alcenilo/alciniloCi-6; R3-R12 são, independentemente, alquiloCi-6, tal como metilo; seleccionados de hidrogénio e seleccionados de hidrogénio e seleccionados de hidrogénio e R3-R12 são, independentemente, seleccionados de hidrogénio e alquiloxilo/alceniloxilo/alciniloxiloCi-6, de um modo preferido, alquiloxiloCi-6, tal como metoxilo; R3-R12 são, independentemente, seleccionados de hidrogénio e tioalquiloCi-6, tal como tiometilo; R3-R12 são, independentemente, seleccionados de hidrogénio e trifluorometilo.
Dentro da invenção, existem formas de realização em que: um número limitado de R3-R12 é diferente de hidrogénio, e. g. pelo menos 3, ou pelo menos 5, ou pelo menos 6 de R3-R12 são hidrogénio; todos os R3-R12 são hidrogénio; apenas 1, 2, 3 ou 4 de R3-R12 são diferentes de hidrogénio. 17
Numa forma de realização da invenção, apenas 1, 2 ou 3 de R3-R12 são diferentes de hidrogénio, de um modo preferido, independentemente seleccionados de hidrogénio, cloro, fluoro, ciano, metilo, metoxilo, tiometilo e trifluorometilo.
Para melhor ilustrar a invenção, sem a limitar, as seguintes formas de realização de R3-R12 estão no âmbito da invenção, em particular para os compostos como a base livre ou um seu sal: R3-R12 são, independentemente, seleccionados de hidrogénio, halogéneo, ciano, ciclo-alquilo/alceniloC3-8, alquilo/alcenilo/alciniloCi-6, cicl- alquil/alcenilC3-8-alquilo/alcenilo/alciniloCi-6; hidroxilo, alquiloxilo/alceniloxilo/alciniloxiloCi-6 e halo-alquilo/alcenilo/alciniloCi-g; hidrogénio, hidroxilo, halo- R3-R12 são, independentemente, seleccionados de halogéneo, ciano, alquilo/alcenilo/alciniloCi-6, alquiloxilo/alceniloxilo/alciniloxiloCi-6 e alquilo/alcenilo/alciniloCi-6; um de R3-R12 é halogéneo, tal como cloro, bromo, iodo ou fluoro; um de R3-R12 é ciano; um de R3-R12 é alquilo/alcenilo/alciniloCi-6, tal como alquiloCi-6, e. g. metilo ou etilo; um de R3-R12 é hidroxilo; 18 um de R3-R12 é alquiloxilo/alceniloxilo/alciniloxiloCi-g, tal como alquiloxiloCi-6, e. g. metoxilo; um de R3-R12 é halo-alquilo/alcenilo/alciniloCi-6, tal como halo-alquiloCi-6, e. g. trifluorometilo.
Dentro da invenção, existem formas de realização em que: um de R3-R12 é diferente de hidrogénio; dois de R3-R12 são diferentes de hidrogénio; três de R3-R12 são diferentes de hidrogénio; quatro de R3-R12 são diferentes de hidrogénio.
Para melhor ilustrar a invenção, sem a limitar, as seguintes formas de realização de R3-R6 estão no âmbito da invenção, em particular para os compostos como a base livre ou um seu sal: R3-R6 são, independentemente, seleccionados de hidrogénio, halogéneo, ciano, nitro, alquilo/ alcenilo/alciniloCi-6, ciclo-alquilo/alceniloC3_8r cicl-alquil/alcenilC3-8- alquilo/alcenilo/alciniloCi-6, amino, alquilamino/alcenilamino/alcinilaminoCi-6, di-(alquil/alcenil/ alcinilCi-6)-amino, alquilcarbonilo/alcenilcarbonilo/ alcinilcarboniloCi-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo/ alcenilaminocarbonilo/alcinilaminocarboniloCi-6, di-(alquil/ alcenil/alcinilCi-6)aminocarbonilo, hidroxilo, alquiloxilo/ alceniloxilo/alciniloxiloCi-6, tioalquilo/tioalcenilo/ tioalciniloCi-6, halo-alquilo/alcenilo/alciniloCi-6, halo- 19 halo- alquilsulfonilo/alcenilsulfonilo/alcinilsulfoniloCi-6, alquilsulfanilo/alcenilsulfanilo/alcinilsulfaniloCi-6 e alquilsulfonilo/alcenilsulfonilo/alcinilsulfoniloCi-6; R3-R6 são, independentemente, seleccionados de hidrogénio, halogéneo, ciano, alquiloCi-6, ciclo-alquiloC3-8, ciclo-alquiloC3-8-alquiloCi-6, amino, alquilamino Ci-6, di- (alquilCi-6) -amino, alquilcarboniloCi-6, aminocarbonilo, alquilaminocarboniloCi-6, di- (alquilaminoCi-ê) carbonilo, hidroxilo, alquiloxiloCi-6, tioalquiloCi-6, halo-alquiloCi-6, halo-alquilsulfoniloCi-6, halo-alquilsulfaniloCi-6 e alquil sul foniloCi-6; R3-R6 são, independentemente, seleccionados de hidrogénio, halogéneo, alquiloxiloCi-6 e alquiloCi-6,' R3-R6 são, independentemente, seleccionados de hidrogénio, halogéneo, metoxilo e metilo; R3-R6 são, independentemente, seleccionados de hidrogénio, fluoro, cloro, metoxilo e metilo.
Dentro da invenção, existem formas de realização em que um número limitado de R3-R6 é diferente de hidrogénio, e. g. : apenas um ou dois de R3-R6 é diferente de hidrogénio; três de R3-R6 são hidrogénio e um de R3-R6 é halogéneo; três de R3-R6 são hidrogénio e um de R3-Rê é metilo; R4 é diferente de hidrogénio; 20 R5 é diferente de hidrogénio; R4 é diferente de hidrogénio, e. g. cloro, fluoro, metilo ou metoxilo, e o restante de R3-R6 é hidrogénio; R5 é diferente de hidrogénio, e. g. cloro, fluoro, metilo ou metoxilo, e os restantes R3-R6 são hidrogénio; apenas um de R3-R6 é diferente de hidrogénio e é seleccionado de fluoro, cloro, metilo e metoxilo; R3-R6 são hidrogénio.
Para melhor ilustrar a invenção, sem a limitar, as seguintes formas de realização de R3-R6 estão no âmbito da invenção, em particular para os compostos como a base livre ou um seu sal: R3-R6 são, independentemente, seleccionados de hidrogénio, halogéneo, ciano, nitro, alquilo/alcenilo/alciniloCi-6, ciclo-alquilo/alceniloC3-8 e cicl-alquil/alcenilC3-8- alquilo/alcenilo/alciniloCi-6; R3-R6 são, independentemente, seleccionados de hidrogénio, halogéneo e alquilo/alcenilo/alciniloCi-6; R3 é hidrogénio; R4 é seleccionado de hidrogénio, halogéneo e alquilo/alcenilo/alciniloCi-6,· 21 R4 é hidrogénio; R4 é halogéneo, tal como cloro ou fluoro; R4 é alquilo/alcenilo/alcinilo Ci_6, tal como alquiloCi-6, e. g. metilo; R5 é seleccionado de hidrogénio e halogéneo; R5 é hidrogénio; R5 é halogéneo, tal como cloro; R6 é hidrogénio.
Para melhor ilustrar a invenção, sem a limitar, as seguintes formas de realização de R7-R12 estão no âmbito da invenção, em particular para os compostos como a base livre ou um seu sal: R7-R12 são, independentemente, seleccionados de hidrogénio, halogéneo, ciano, nitro, alquilo/alcenilo/alciniloCi-6, ciclo-alquilo/alceniloC3-8, cicl-alquil/alcenilC3-8- alquilo/alcenilo/alciniloCi-6, amino, alquilamino/alcenilamino/alcinilaminoCi-6, di-(alquil/alcenil/ alcinilCi-ê)-amino, alquilcarbonilo/alcenilcarbonilo/ alcinilcarboniloCi-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo/ alcenilaminocarbonilo/alcinilaminocarboniloCi-6, di-(alquil/ alcenil/alcinilCi-6)aminocarbonilo, hidroxilo, alquiloxilo/ alceniloxilo/alciniloxiloCi-6, tioalquilo/tioalcenilo/ tioalciniloCi-6, halo-alquilo/alcenilo/alciniloCi-6, halo- alquilsulfonilo/alcenilsulfonilo/alcinilsulfoniloCi-6, halo- 22 e alquilsulfanilo/alcenilsulfanilo/alcinilsulfaniloCi-6 alquilsulfonilo/alcenilsulfonilo/alcinilsulfoniloCi-6.
Dentro da invenção, existem formas de realização em que um número limitado de R7-R12 é diferente de hidrogénio, e. g.: apenas um ou dois de R7-R12 é diferente de hidrogénio; apenas um de R7-R12 é diferente de hidrogénio e o substituinte é seleccionado de hidrogénio, metilo, fluoro, cloro ou metoxilo; apenas dois de R7-R12 são diferentes de hidrogénio e os substituintes são, independentemente, seleccionados de hidrogénio, metilo, fluoro, cloro ou metoxilo.
Para melhor ilustrar a invenção, sem a limitar, as seguintes formas de realização de R7-R12 estão no âmbito da invenção, em particular para os compostos como a base livre ou um seu sal: R7-R12 são, independentemente, seleccionados de hidrogénio, halogéneo, ciano, alquilo/alcenilo/alciniloCi-6, ciclo-alquilo/alceniloC3-8, cicl-alquil/alcenilC3-8~ alquilo/alcenilo/alciniloCi-6, hidroxilo, alquiloxilo/alceniloxilo/alciniloxiloCi-6 e halo-alquilo/alcenilo/alciniloCi-6,' hidrogénio, hidroxilo, halo- R7-R12 são, independentemente, seleccionados de halogéneo, ciano, alquilo/alcenilo/alciniloCi-6, alquiloxilo/alceniloxilo/alciniloxiloCi-6 e alquilo/alcenilo/alciniloCi-s; 23 R7 é seleccionado de hidrogénio e alquilo/alcenilo/alciniloCi-s; R7 é alquilo/alcenilo/alciniloCi-6, tal como alquiloCi-6; ciano, e e. g. como ciano, e R8 é seleccionado de hidrogénio, halogéneo, alquilo/alcenilo/ alciniloCi-6, hidroxilo alquiloxilo/alceniloxilo/alciniloxiloCi-6; R8 é hidrogénio; R8 é halogéneo, tal como fluoro, cloro ou bromo; R8 é ciano; R8 é alquilo/alcenilo/alciniloCi-6, tal como alquiloCi-6, metilo; R8 é hidroxilo; R8 é alquiloxilo/alceniloxilo/alciniloxiloCi-6, tal alquiloxiloCi-6, e. g. metoxilo; R9 é seleccionado de hidrogénio, halogéneo, alquilo/alcenilo/alciniloCi-6, hidroxilo alquiloxilo/alceniloxilo/alciniloxiloCi-6; R9 é hidrogénio; R9 é halogéneo, tal como fluoro, cloro ou bromo; R9 é ciano; 24 R9 é alquilo/alcenilo/alciniloCi-6, tal como alquiloCi-g, e. g. metilo; R9 é hidroxilo; R9 é alquiloxilo/alceniloxilo/alciniloxiloCi-6, tal como alquiloxiloCi-6, e. g. metoxilo; R10 é seleccionado de halogéneo, ciano, alquilo/alcenilo/alcinilo Ci-6, hidroxilo e alquiloxilo/alceniloxilo/alciniloxiloCi-6 e halo-alquilo/ alcenilo/ alci-niloCi-6; R10 é halogéneo, tal como fluoro, cloro ou bromo; R10 é ciano; R10 é alquilo/alcenilo/alciniloCi-6, tal como alquiloCi-6, e. g. metilo; R10 é hidroxilo; R10 é alquiloxilo/alceniloxilo/alciniloxiloCi-6, tal como alquiloxiloCi-6, e. g. metoxilo; R10 é halo-alquilo/alcenilo/alciniloCi-6, tal como halo-alquiloCi-, e. g. trifluorometilo; R11 é seleccionado de hidrogénio, halogéneo, alquilo/alcenilo/alciniloCi-6 e alquiloxilo/ alceniloxilo/ alciniloxiloCi-6; R11 é hidrogénio; 25 R11 é halogéneo, tal como fluoro ou cloro; R11 é alquilo/alcenilo/alciniloCi-6, tal como alquiloCi-6, e. g. metilo ou etilo; R11 é alquiloxilo/alceniloxilo/alciniloxilo Ci-6, tal como alquiloxiloCi-6, e. g. metoxilo; R12 é seleccionado de hidrogénio e alquilo/alcenilo/alciniloCi-6; R12 é hidrogénio; R12 é alquilo/alcenilo/alciniloCi-6, tal como alquiloCi-6, e. g. metilo.
Para melhor ilustrar a invenção, sem a limitar, as seguintes formas de realização de R7 estão no âmbito da invenção, em particular para os compostos da invenção como a base livre ou um seu sal: R7 é hidrogénio; R7 é metilo. sem a limitar, as estão no âmbito da como a base livre ou
Para melhor ilustrar a invenção, seguintes formas de realização de R13 invenção, em particular para os compostos um seu sal: R13 é seleccionado de hidrogénio e alquiloCi-6,· 26 R13 é hidrogénio; R13 é alquilo Ci-6, tal como, e. g. metilo.
As formas de realização anteriores referem-se a compostos da invenção que possuem a fórmula I.
Em particular, a presente invenção refere-se a um composto possuindo a fórmula geral I, em que o átomo de enxofre está ligado ao índole como indicado nas fórmulas seguintes IA a IF:
im
R
27
m
e em que í^-R13 são como aqui definido, em particular, em que R1-R2 são, independentemente, seleccionados de hidrogénio, alquilo/alcenilo/alciniloCi-6 (e. g. metilo), ciclo-alquilo/alceniloC3-8, cicl-alquil/alcenilC3-8-alquilo/alcenilo/alciniloCi-6, ou R1 e R2, em conjunto com o azoto, formam um anel de 4-7 membros contendo zero ou uma ligação dupla, sendo que, opcionalmente, o anel compreende, em adição ao referido azoto, mais um heteroátomo seleccionado de azoto, oxigénio e enxofre; 28 - R3-R12 são, independentemente, seleccionados de hidrogénio, halogéneo (e. g. fluoro ou cloro), ciano, nitro, alquilo/alcenilo/alcinilo Ci-6 (e. g. alquiloCi-6, tal como metilo) , ciclo-alquilo/alceniloC3-8 (ciclo-alquilo C3-8) > ciclo-alquilo/alcenilo C3-8-alquilo/alcenilo/alciniloCi-6 (e. g. ciclo-alquiloC3-8-alquiloCi-6) , amino, alquilamino/ alcenilamino/alcinilaminoCi-6 (e. g. alquilaminoCi-ê), di-(alquil/alcenil/alcinilCi-ê)-amino (e. g. di- (alquiloCi-ê) amino) , alquilcarbonilo/alcenilcarbonilo/alcinilcarboniloCi-6 (e. g. alquilcarboniloCi-ê), aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo/ alcenilaminocarbonilo/alcinilaminocarboniloCi-6 (e. g. alquilaminocarboniloCi-ê), di- (alquil/alcenil/alcinilCi-6) aminocarbonilo (e. g. di-(alquiloCi_6)aminocarbonilo), hidroxilo, alquiloxilo/alceniloxilo/alciniloxiloCi-6 (e. g. alquiloxilCi-6, tal como metoxilo), tioalquilo/tioalcenilo/tioalciniloCi-6 (e. g. tioalquiloCi-6, tal como tiometilo), halo-alquilo/alcenilo/alciniloCi-6 (e. g. halo-alquilo C1-6, tal como trifluorometilo), halo-alquilsulfonilo/alcenilsulfonilo/ alcinilsulfoniloCi-6 (e. g. trifluorometilsulfonilo), halo-alquilsulfanilo/alcenilsulfanilo/alcinilsulfaniloCi-6 (e. g. trifluorometilsulfanilo), e alquilsulfonilo/alcenilsulfonilo/ alcinilsulfoniloCi-6 (e. g. alquilsulfoniloCi-6) ; - R13 é seleccionado de hidrogénio e alquiloCi_6 (e. g. metilo) ; Como a base livre ou um seu sal.
Uma forma de realização preferida refere-se aos compostos da invenção possuindo a fórmula IA. Qualquer uma das formas de realização anteriores também é uma forma de realização da fórmula IA, com a condição de que R12 não exista nos compostos de fórmula geral IA. 29
Outra forma de realização referem-se a compostos da invenção que não são de fórmula IA.
Ainda outra forma de realização preferida refere-se aos compostos da invenção possuindo a fórmula IB. Qualquer uma das formas de realização anteriores são formas de realização da fórmula IB, com a condição de que R7 não exista nos compostos de fórmula geral IB.
Outra forma de realização refere-se a compostos da invenção que não possuem a fórmula IB.
Ainda outra forma de realização preferida refere-se aos compostos da invenção possuindo a fórmula IC. Qualquer uma das formas de realização anteriores também são formas de realização da fórmula IC, com a condição de que R8 não exista nos compostos de fórmula geral IC.
Outra forma de realização refere-se a compostos da invenção que não possuem a fórmula IC.
Ainda outra forma de realização preferida refere-se aos compostos da invenção possuindo a fórmula ID. Qualquer uma das formas de realização anteriores são formas de realização da fórmula ID, com a condição de que R9 não exista nos compostos de fórmula geral ID.
Ainda outra forma de realização refere-se a compostos da invenção que não possuem a fórmula ID. 30
Ainda outra forma de realização preferida refere-se aos compostos da invenção possuindo a fórmula IF. Qualquer das formas de realização anteriores também é forma de realização da fórmula IF, com a condição de que R11 não exista nos compostos de fórmula qeral IF.
Outras formas de realização referem-se a compostos da invenção que não possuem a fórmula IF.
Para melhor ilustrar a invenção, sem a limitar, as seguintes formas de realização da fórmula IA estão no âmbito da invenção, em particular para os compostos da invenção como a base livre ou um seu sal: R8-Rn são, independentemente, seleccionados de hidrogénio, halogéneo, ciano, alquiloCi-6, ciclo-alquiloC3-8, ciclo-alquiloC3-8-alquiloCi-6, amino, alquilaminoCi-s, di- (alquilCi-ê) -amino, alquilcarboniloCi-6, aminocarbonilo, alquilaminocarboniloCi-6, di- (alquilaminoCi-) carbonilo, hidroxilo, alquiloxiloCi-6, tioalquiloCi-6, halo-alquiloCi-6, halo-alquilsulfoniloCi-6, halo-alquilsulfaniloCi-6 e alquilsulfoniloCi-ê/ R8-Rn são, independentemente, seleccionados de hidrogénio, halogéneo, ciano, metilo, hidroxilo, metoxilo e trifluorometilo; R8-Rn são, independentemente, seleccionados de hidrogénio, halogéneo, metilo e metoxilo; R8-Ru são, independentemente, seleccionados de hidrogénio, fluoro, cloro, metilo e metoxilo.
Dentro da invenção, existem formas de realização em que um número limitado de R8-Rn é diferente de hidrogénio, e. g.: 31 apenas um de R8-Rn é diferente de hidrogénio e, de um modo preferido, é seleccionado de hidrogénio, fluoro, cloro, metilo e metoxilo, enquanto os restantes R8-Rn são hidrogénio; dois de R8-Rn são diferentes de hidrogénio e, de um modo preferido, são seleccionados de hidrogénio, fluoro, cloro, metilo e metoxilo, enquanto dois de R8-Rn são hidrogénio.
Para melhor ilustrar a invenção, sem a limitar, as seguintes formas de realização da fórmula IA estão no âmbito da invenção, em particular para os compostos da invenção com a base livre ou um seu sal: apenas um de R8-Rn é diferente de hidrogénio e é seleccionado de halogéneo (e. g. fluoro ou cloro), metilo, metoxilo, hidroxilo e ciano.
Para melhor ilustrar a invenção, sem a limitar, as seguintes formas de realização da fórmula IA estão no âmbito da invenção, em particular para os compostos da invenção como a base livre ou um seu sal: R8 é hidroxilo; R8 é metoxilo; R8 é metilo; R8 é ciano; R8 é cloro; R8 é fluoro.
Para melhor ilustrar a invenção, sem a limitar, as seguintes formas de realização da fórmula IA estão no âmbito da invenção, em particular para os compostos da invenção como a base livre ou um seu sal: R9 é fluoro; R9 é cloro; R9 é bromo; R9 é iodo; R9 é metoxilo; R9 é metilo, R9 é hidroxilo. 32
Para melhor ilustrar a invenção, sem a limitar, as seguintes formas de realização da fórmula IA estão no âmbito da invenção, em particular para os compostos da invenção como a base livre ou um seu sal: R10 é fluoro; R10 é cloro; R10 é bromo; R10 é metilo; R10 é ciano; R10 é CF3, R10 é metoxilo; numa forma de realização preferida, os restantes R8-Rn são hidrogénio.
Para melhor ilustrar a invenção, sem a limitar, as seguintes formas de realização da fórmula IA estão no âmbito da invenção, em particular para os compostos da invenção como a base livre ou um seu sal: R11 é metilo; R11 é etilo; R11 é metoxilo; R11 é cloro; R9 é fluoro.
Para melhor ilustrar a invenção, sem a limitar, as seguintes formas de realização da fórmula IA estão no âmbito da invenção, em particular para os compostos da invenção como a base livre ou um seu sal: R10 e R11 são, independentemente, seleccionados do grupo consistindo hidrogénio, metilo, fluoro e cloreto.
Para melhor ilustrar a invenção, sem a limitar, as seguintes formas de realização de R13 estão no âmbito da invenção, em particular para os compostos da invenção como a base livre ou um seu sal: R13 é hidrogénio; R13 é alquiloCl-6; R13 é alquiloCl-4; 33 R13 é metilo.
Uma forma de realização refere-se a compostos de fórmula IA, em que R13 é hidrogénio ou um alquilo Ci-6, e. g. um alquilo Ci-4, tal como metilo e em que R^R11 são como aqui definido.
Para melhor ilustrar a invenção, sem a limitar, a seguinte forma de realização está dentro do âmbito da invenção, em particular para os compostos da invenção como a base livre ou um seu sal: o composto IA possui a fórmula IA em que R1 é hidrogénio, R2 é hidrogénio ou alquilo Ci-6, de um modo preferido, alquiloCi-4, tal como metilo, R3-R6 são, independentemente, seleccionados de metilo e halogéneo, e. g. cloro ou fluoro, R7 é hidrogénio ou metilo, R8-11 são, independentemente, seleccionados de hidrogénio, metilo, metoxilo e halogéneo, e. g. cloro ou fluoro, e R13 é hidrogénio e em que, no máximo, um ou dois de R8-R11 são diferentes de hidrogénio e, no máximo, um ou dois de R3-R6 são diferentes de hidrogénio.
Numa outra forma de realização, o composto de acordo com a invenção é seleccionado da seguinte lista:
Composto n° Nome do composto 10 11 [2-(6-Fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil)benzil] dimetilamina [2-(6-Cloro-lH-indol-3-ilsulfanil)benzil] dimetilamina
Dimetil-[2-(6-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) benzil]-amina 34 13 18 [2-(6-Ciano-lH-indol-3-ilsulfanil)benzil] dimetilamina 20 [2-(6-Metoxi-lH-indol-3-ilsulfanil)benzil] dimetilamina 23 [2-(6-Fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil)benzil] metilamina 33 [2-(6-Metoxi-lH-indol-3-ilsulfanil)benzil] metilamina 35 [2-(6-Cloro-lH-indol-3-ilsulfanil)benzil] metilamina 37 [2-(5, 6-Dimetoxi-lH-indol-3-ilsulfanil) benzil]metilamina 38 [2-(6-Bromo-lH-indol-3-ilsulfanil)benzil] metilamina 39 Metil-[2-(6-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) benzil]amina 46 Metil-[2-(6-trifluorometil-lH-indol-3- ilsulfanil)benzil]amina 51 [2-(6-Ciano-lH-indol-3-ilsulfanil)benzil] metilamina 54 [2-(5,6-Dimetoxi-lH-indol-3-ilsulfanil)-5- fluoro-benzil]metilamina 59 [5-Fluoro-2-(6-trifluorometil-lH-indol-3- ilsulfanil)benzil]metilamina 66 [2-(6-Cloro-lH-indol-3-ilsulfanil)-5-fluoro- benzil]metilamina 68 [5-Fluoro-2-(6-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) benzil]metilamina 72 [2- (6-Bromo-lH-indol-3-ilsulfanil)-5-fluoro-benzil]metilamina 73 [5-Fluoro-2-(6-fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil) benzil]metilamina 35 7 4 [5-Fluoro-2-(6-metoxi-lH-indol-3-ilsulfanil) benzil]metilamina 87 [5-Cloro-2-(6-fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil) benzil]metilamina 92 [2-(6-Metoxi-lH-indol-3-ilsulfanil)-5-metil- benzil]metilamina 95 [2- (6-Bromo-lH-indol-3-ilsulfanil)-5-metil- benzil]metilamina 96 [2- (6-Fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil)-5-metil-benzil]metilamina 100 [2- (6-Cloro-lH-indol-3-ilsulfanil)-5-metil- benzil]metilamina 105 [4-Cloro-2-(6-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) benzil]metilamina 111 [4-Cloro-2-(6-fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil) benzil]metilamina 117 [4-Cloro-2- (6-metoxi-lH-indol-3-ilsulfanil) benzil]metilamina 121 [4-Cloro-2- (6-cloro-lH-indol-3-ilsulfanil) benzil]metilamina 131 [2- (4,6-Difluoro-lH-indol-3-ilsulfanil) benzil]metilamina 133 2- (6-Fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil) benzilamina 134 [2- (5,6-Difluoro-lH-indol-3-ilsulfanil) benzil]metilamina 135 6-Fluoro-3-(2-metilaminometil-fenilsulfanil) -lH-indol-3-ol como a base livre ou um seu sal, tal como um sal farmaceuticamente aceitável. 36
Um aspecto não limitativo da invenção diz respeito aos compostos de acordo com as formas de realização 1-87: 1. Um composto representado pelas fórmulas gerais IA a IF:
71 Ή
37 em que í^-R2 são, independentemente, seleccionados de hidrogénio, alquilo/alcenilo/alciniloCi-6, ciclo-alquilo/alceniloC3-8 e cicl-alquil/alcenilC3-8-alquilo/alcenilo/alciniloCi-6; ou R1 e R2, em conjunto com o azoto, formam um anel de 4-7 membros contendo zero ou uma ligação dupla, opcionalmente, o referido anel, em adição ao referido azoto, compreende mais um heteroátomo seleccionado de azoto, oxigénio e enxofre; - r3-r12 são, independentemente, seleccionados de hidrogénio, halogéneo, ciano, nitro, alquilo/alcenilo/alciniloCi-6, ciclo-alquilo/alceniloC3-8, cicl-alquil/alcenilC3-8- alquilo/alcenilo/ alciniloCi-6, amino, alquilamino/alcenilamino/alcinilaminoCi-6, di- (alquil/alcenil/alcinilCi-g)-amino, alquilcarbonilo/ alcenilcarbonilo/alcinilcarboniloCi-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo/alcenilaminocarbonilo/alcinilaminocarbonilo Ci-6, di (alquil/alcenil/alcinilCi-6) aminocarbonilo, hidroxilo, alquiloxilo/alceniloxilo/alciniloxiloCi-6, tioalquilo/ tioalcenilo/tioalciniloCi-6, halo-alquilo/alcenilo/alciniloCi-6, halo-alquilsulfonilo/alcenilsulfonilo/alcinilsulfoniloCi-6, halo-alquilsulfanilo/alcenilsulfanilo/alcinilsulfaniloCi-6, e alquilsulfonilo/alcenilsulfonilo/alcinilsulfoniloCi-6,· - com a condição de R10 ser seleccionado de halogéneo, ciano, alquilo/alcenilo/alciniloCi-6, hidroxilo, alquiloxilo/alceniloxilo/alciniloxiloCi-6 e halo- alquilo/alcenilo/alciniloCi-6,· e - R13 é seleccionado de hidrogénio e alquiloCi-6,· 38 ou um seu sal. 2. 0 composto da forma de realização 1, em que R^R2 são, independentemente, seleccionados de hidrogénio, alquilo/alcenilo/alciniloCi-6, ciclo-alquilo/alceniloC3-8 e ciclo-alquilo/alceniloC3-8-alquilo/alcenilo/alciniloCi-6; ou um seu sal. 3. 0 composto da forma de realização 1, em que R1-R2 são, independentemente, seleccionados de hidrogénio e alquilo Ci-6; ou um seu sal. 4. 0 composto da forma de realização 1, em que R1 é hidrogénio e R2 é metilo; ou um seu sal. 5. 0 composto da forma de realização 1, em que R1 e R2 são metilo; ou um se sal. 6. 0 composto da forma de realização 1, em que R1 e R2 são hidrogénio; ou um seu sal. 7. 0 composto da forma de realização 1, em que R1 e R2, em conjunto com o azoto, formam um anel de 4-7 membros contendo zero ou uma ligação dupla, sendo que, opcionalmente, o referido anel compreende, em adição ao referido azoto, mais um heteroátomo seleccionado de azoto, oxigénio e enxofre; ou um seu sal. 8. 0 composto da forma de realização 1, em que R1 e R2, em conjunto com o azoto, formam um anel seleccionado de azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, homopiperazina ou morfolina; ou um seu sal. 39 9. 0 composto de qualquer das formas de realização 1-8, em que R3-R12 são, independentemente, seleccionados de hidrogénio, halogéneo, ciano, alquiloCi-6, ciclo-alquilo C3-8, ciclo-alquilo C3-8_alquiloCi-6, amino, alquilaminoCi-6, di-(alquilCi-6) -amino, alquilcarboniloCi-6, aminocarbonilo, alquilaminocarboniloCi-6, di-lquilaminoCi-6) carbonilo, hidroxilo, alquiloxiloCi-6, tioalquiloCi-6, halo-alquiloCi-6, halo-alquilsulfoniloCi-6, halo-alquilsulfaniloCi-6 e alquilsulfoniloCi-6; ou um seu sal. 10. O composto de qualquer das formas de realização 1-8, em que R3-R6 são, independentemente, seleccionados de hidrogénio, halogéneo, ciano, nitro, alquilo/alcenilo/alciniloCi-6, ciclo-alquilo/alcenilo C3-8, cicl-alquil/alcenilC3-8- alquilo/alcenilo/alciniloCi-6, amino, alquilamino/alcenilamino/ alcinilaminoCi-6, di- (alquil/alcenil/alcinilCi-ê) -amino, alquilcarbonilo/alcenilcarbonilo/alcinilcarboniloCi-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo/alcenilaminocarbonilo/ alcinilaminocarboniloCi-6, di (alquil/alcenil/alcinilCi-ê) aminocarbonilo, hidroxilo, alquiloxilo/alceniloxilo/ alciniloxiloCi-6, tioalquilo/ tioalcenilo/tioalciniloCi-6, halo-alquilo/alcenilo/alciniloCi-6, halo-alquilsulfonilo/ alcenilsulfonilo/alcinilsulfoniloCi-6, halo-alquilsulfanilo/ alcenilsulfanilo/alcinilsulfaniloCi-6, e alquilsulfonilo/ alcenilsulfonilo/alcinilsulfoniloCi-6; ou um seu sal. 11. O composto de qualquer das formas de realização 1-8, em que R3-R6 são, independentemente, seleccionados de hidrogénio, halogéneo, ciano, alquiloCi_6, ciclo-alquiloC3-8, ciclo-alquiloC3-8-alquiloCi-6, amino, alquilaminoCi-6, di-(alquilCi-6)-amino, alquilcarboniloCi-6, aminocarbonilo, alquilaminocarboniloCi-6, di- (alquilaminoCi-6) carbonilo, hidroxilo, alquiloxiloCi-6, tioalquiloCi_6, halo-alquiloCi_6, halo- 40 alquilsulfoniloCi-6, halo-alquilsulfaniloCi-6 e alquilsulfoniloCi ç; ou um seu sal. 12. 0 composto de qualquer das formas de realização 1-8, em que R3-R6 são, independentemente, seleccionados de hidrogénio, halogéneo, alquiloxiloCi-6 e alquiloCi-6; ou um seu sal. 13. 0 composto de qualquer das formas de realização 1-8, em que R3-R6 são, independentemente, seleccionados de hidrogénio, halogéneo, metoxilo e metilo; ou um seu sal. 14. 0 composto de qualquer das formas de realização 1-13, em que apenas um ou dois de R3-R6 são diferentes de hidrogénio; ou um seu sal. 15. 0 composto de qualquer das formas de realização 1-13, em que apenas um de R3-R6 é diferente de hidrogénio; ou um seu sal. 16. 0 composto de qualquer das formas de realização 1-9, em que três de R3-R6 são hidrogénio e um de R3-R6 é halogéneo; ou um seu sal. 17. 0 composto de qualquer das formas de realização 1-9, em que três de R3-R6 são hidrogénio e um de R3-R6 é metilo; ou um seu sal. 18. 0 composto de qualquer das formas de realização 15-17, em que R4 é diferente de hidrogénio; ou um seu sal. 19. 0 composto de qualquer das formas de realização 15-17, em que R5 é diferente de hidrogénio; ou um seu sal. 41 20. 0 composto de qualquer das formas de realização 1-9, em que R3-R6 são hidrogénio; ou um seu sal. 21. 0 composto de qualquer das formas de realização 1-20, em que R13 é hidrogénio; ou um seu sal. 22. 0 composto de qualquer das formas de realização 1-20, em que R13 é alquiloCi-6; ou um seu sal. 23. 0 composto de qualquer R13 é metilo; ou um seu sal. das formas de realização 1-20, em que 24. 0 composto de qualquer das formas de realização 1-23, em que o composto possui a fórmula IA; ou um seu sal. 25. 0 composto de qualquer das formas de realização 1-23, em que o composto possui a fórmula IB; ou um seu sal. 26. 0 composto de qualquer das formas de realização 1-23, em que o composto possui a fórmula IC; ou um seu sal. 27. 0 composto de qualquer das formas de realização 1-23, em que o composto possui a fórmula ID; ou um seu sal. 29. 0 composto de qualquer das formas de realização 1-23, em que o composto possui a fórmula IF; ou um seu sal. 30. 0 composto de qualquer das formas de realização 1-23, em que o composto possui a fórmula IA e R7 é seleccionado de hidrogénio, halogéneo, ciano, nitro, alquilo/alcenilo/alciniloCi-6, ciclo-alquilo/alceniloC3-8, cicl-alquil/alcenilC3-8-alquilo/alcenilo/alciniloCi-6, amino, alquilamino/alcenilamino/ 42 alcinilaminoCi-6, di- (alquil/alcenil/alcinilCi-6) -amino, alquilcarbonilo/alcenilcarbonilo/alcinilcarboniloCi-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo/alcenilaminocarbonilo/ alcinilaminocarboniloCi-6, aminocarbonilo, hidroxilo, di (alquil/alcenil/alcinilCi-6) alquiloxilo/alceniloxilo/ alciniloxiloCi-6, tioalquilo/tioalcenilo/tioalciniloCi-6, halo- alquilo/alcenilo/alciniloCi-e, alcenilsulfonilo/alcinilsulfoniloCi-6, alcenilsulfanilo/alcinilsulfaniloCi-6, e halo-alquilsulfonilo/ halo-alquilsulfanilo/ alquilsulfonilo/ alcenilsulfonilo/alcinilsulfoniloCi-6; ou um seu sal. 31. 0 composto de qualquer das formas de realização 1-23, em que o composto possui a fórmula IA e R7 é seleccionado de hidroqénio, halogéneo, ciano, alquiloCi_6, ciclo-alquiloC3-8, ciclo-alquilo C3-s-alquiloCi-6, amino, alquilaminoCi-6, di- (alquilCi-6) -amino, alquilcarboniloCi-6, aminocarbonilo, alquilaminocarboniloCi-6, di-(alquilaminoCi-6) carbonilo, hidroxilo, alquiloxiloCi-6, tioalquiloCi-6, halo-alquiloCi-6, halo-alquilsulfoniloCi-6, halo-alquilsulfaniloCi-6 e alquilsulfoniloCi-6; ou um seu sal. 32. 0 composto de qualquer das formas de realização 1-23, em que o composto possui a fórmula IA e R7 é hidrogénio; ou um seu sal. 33. 0 composto de qualquer das formas de realização 1-23, em que o composto possui a fórmula IA e R7 é metilo; ou um seu sal. 34. 0 composto de qualquer das formas de realização 1-23 ou qualquer das formas de realização 30-33, em que o composto possui a fórmula IA e R8-Rn são, independentemente, seleccionados de hidrogénio, halogéneo, ciano, nitro, alquilo/alcenilo/alciniloCi-6, ciclo-alquilo/ alceniloC3-8, cicl-alquil/ alcenilC3-8-alquilo/alcenilo/ alciniloCi-6, amino, 43 alquilamino/alcenilamino/alcinilaminoCi-g, di- (alquil/alcenil/alcinilCi-6) -amino, alquilcarbonilo/alcenilcarbonilo/alcinilcarboniloCi-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo/alcenilaminocarbonilo/ alcinilaminocarboniloCi-6, di (alquil/alcenil/alcinilCi- 6)aminocarbonilo, hidroxilo, alquiloxilo/alceniloxilo/ alciniloxiloCi-6, tioalquilo/tioalcenilo/tioalciniloCi-6, halo- alquilo/alcenilo/alciniloCi-6, halo-alquilsulfonilo/ alcenilsulfonilo/alcinilsulfoniloCi-6, halo-alquilsulfanilo/ alcenilsulfanilo/alcinilsulfaniloCi-6, e alquilsulfonilo/ alcenilsulfonilo/alcinilsulfoniloCi-6; ou um seu sal. 35. 0 composto de qualquer das formas de realização 1-23 ou qualquer das formas de realização 30-33, em que o composto possui a fórmula IA e R8-Rn são, independentemente, seleccionados de hidrogénio, halogéneo, ciano, alquiloCi-6, ciclo-alquilo C3-8, ciclo-alquiloC3-8-alquiloCi-6, amino, alquilaminoCi-6, di-(alquilCi-ê)-amino, alquilcarboniloCi-6, aminocarbonilo, alquilaminocarboniloCi-6, di-(alquilaminoCi-6)carbonilo, hidroxilo, alquiloxiloCi-6, tioalquiloCi-6, halo-alquiloCi-6, halo-alquilsulfoniloCi-6, halo-alquilsulfaniloCi-6 e alquilsulfoniloCi-6; ou um seu sal. 36. O composto de qualquer das formas de realização 1-23 ou qualquer das formas de realização 30-33, em que o composto possui a fórmula IA e R8-Rn são, independentemente, seleccionados de hidrogénio, halogéneo, ciano, metilo, hidroxilo, metoxilo e trifluorometilo; ou um seu sal. 37. O composto de qualquer das formas de realização 1-23 ou qualquer das formas de realização 30-33, em que o composto possui a fórmula IA e R8-Rn são, independentemente, 44 seleccionados de hidrogénio, halogéneo, metilo e metoxilo; ou um seu sal. 38. 0 composto de qualquer das formas de realização 34-36, em que apenas um de R8-Rn é diferente de hidrogénio, enquanto os restantes R8-Rn são hidrogénio; ou um seu sal. 39. 0 composto de qualquer das formas de realização 34-36, em que o composto possui a fórmula IA e dois de R8-Rn são diferentes de hidrogénio e dois de R8-Rn são hidrogénio; ou um seu sal. 40. O composto de qualquer das formas de realização 1-23 ou 30-37, em que o composto possui a fórmula IA e R8 é seleccionado de halogéneo, metilo e metoxilo; ou um seu sal. 43. O composto de qualquer das formas de realização 1-23 ou 30-37, em que o composto possui a fórmula IA e R9 é seleccionado de halogéneo, metilo e metoxilo; ou um seu sal. 47. O composto das formas de realização 38-39, em que o(s) substituinte (s) R8”11 diferente (s) de hidrogénio é/são seleccionado(s) de halogéneo, metilo e metoxilo, hidroxilo, ciano; ou um seu sal. 48. O composto da forma de realização 1, em que o composto possui a fórmula IA, e - R1 é hidrogénio e R2 é hidrogénio ou alquiloCi-6; - R3-R6 são independentemente seleccionados de hidrogénio, halogéneo e metilo, em que, no máximo, um ou dois de R3-R6 são diferentes de hidrogénio; 45 - R7 é hidrogénio ou metilo; - R8"11 são, independentemente, seleccionados de hidrogénio, halogéneo, metilo e metoxilo, em que, no máximo, um ou dois de R8-Rn são diferentes de hidrogénio; - R13 é hidrogénio; ou um seu sal. 49. 0 composto da forma de realização 1, em que o composto possui a fórmula IA, - R1 é hidrogénio e R2 é metilo; - R3-R6 são como definido em qualquer uma das reivindicações 13-20; - R7 é hidrogénio; - R8'11 são como definido em qualquer uma das reivindicações 36-47; - R13 é hidrogénio; ou um seu sal. 50. O composto de qualquer das formas de realização 1-23 ou de qualquer das formas de realização 30-33, em que o composto possui a fórmula IA e R8 é hidroxilo; ou um seu sal. 51. O composto de qualquer das formas de realização 1-23 ou de qualquer das formas de realização 30-33, em que o composto possui a fórmula IA e R8 é metoxilo; ou um seu sal. 52. O composto de qualquer das formas de realização 1-23 ou de qualquer das formas de realização 30-33, em que o composto possui a fórmula IA e R8 é metilo; ou um seu sal. 53. 0 composto de qualquer das formas de realização 1-23 ou de qualquer das formas de realização 30-33, em que o composto possui a fórmula IA e R8 é ciano; ou um seu sal. 54. O composto de qualquer das formas de realização 1-23 ou de qualquer das formas de realização 30-33, em que o composto possui a fórmula IA e R8 é Cl; ou um seu sal. 55. O composto de qualquer das formas de realização 1-23 ou de qualquer das formas de realização 30-33, em que o composto possui a fórmula IA e R8 é F; ou um seu sal. 56. O composto de qualquer das formas de realização 1-23 ou de qualquer das formas de realização 30-33, em que o composto possui a fórmula IA e R9 é ciano; ou um seu sal. 57. O composto de qualquer das formas de realização 1-23 ou de qualquer das formas de realização 30-33, em que o composto possui a fórmula IA e R9 é F; ou um seu sal. 58. O composto de qualquer das formas de realização 1-23 ou de qualquer das formas de realização 30-33, em que o composto possui a fórmula IA e R9 é Cl; ou um seu sal. 59. O composto de qualquer das formas de realização 1-23 ou de qualquer das formas de realização 30-33, em que o composto possui a fórmula IA e R9 é Br; ou um seu sal. 60. O composto de qualquer das formas de realização 1-23 ou de qualquer das formas de realização 30-33, em que o composto possui a fórmula IA e R9 é I; ou um seu sal. 47 61. 0 composto de qualquer das formas de realização 1-23 ou de qualquer das formas de realização 30-33, em que o composto possui a fórmula IA e R9 é metoxilo; ou um seu sal. 62. O composto de qualquer das formas de realização 1-23 ou de qualquer das formas de realização 30-33, em que o composto possui a fórmula IA e R9 é metilo; ou um seu sal. 63. O composto de qualquer das formas de realização 1-23 ou de qualquer das formas de realização 30-33, em que o composto possui a fórmula IA e R9 é hidroxilo; ou um seu sal. 64. O composto de qualquer das formas de realização 1-23 ou de qualquer das formas de realização 30-33, em que o composto possui a fórmula IA e R10 é F; ou um seu sal. 65. 0 composto de qualquer das formas de realização 1-23 ou de qualquer das formas de realização 30-33, em que o composto possui a fórmula IA e R10 é Cl; ou um seu sal. 66. O composto de qualquer das formas de realização 1-23 ou de qualquer das formas de realização 30-33, em que o composto possui a fórmula IA e R10 é Br; ou um seu sal. 67. O composto de qualquer das formas de realização 1-23 ou de qualquer das formas de realização 30-33, em que o composto possui a fórmula IA e R10 é metilo; ou um seu sal. 68. O composto de qualquer das formas de realização 1-23 ou de qualquer das formas de realização 30-33, em que o composto possui a fórmula IA e R10 é ciano; ou um seu sal. 48 69. 0 composto de qualquer das formas de realização 1-23 ou de qualquer das formas de realização 30-33, em que o composto possui a fórmula IA e R10 é CF3; ou um seu sal. 70. O composto de qualquer das formas de realização 1-23 ou de qualquer das formas de realização 30-33, em que o composto possui a fórmula IA e R10 é metoxilo; ou um seu sal. 71. 0 composto de qualquer das formas de realização 1-23 ou de qualquer das formas de realização 30-33, em que o composto possui a fórmula IA e R11 é metilo; ou um seu sal. 72. O composto de qualquer das formas de realização 1-23 ou de qualquer das formas de realização 30-33, em que o composto possui a fórmula IA e R11 é etilo; ou um seu sal. 73. O composto de qualquer das formas de realização 1-23 ou de qualquer das formas de realização 30-33, em que o composto possui a fórmula IA e R11 é metoxilo; ou um seu sal. 74. O composto de qualquer das formas de realização 1-23 ou de qualquer das formas de realização 30-33, em que o composto possui a fórmula IA e R11 é Cl; ou um seu sal. 75. O composto de qualquer das formas de realização 1-23 ou de qualquer das formas de realização 30-33, em que o composto possui a fórmula IA e R11 é F; ou um seu sal. 76. O composto de qualquer das formas de realização 50-75, em que os restantes R8 a R11 são hidrogénio; ou um seu sal. 49 77. 0 composto de qualquer das formas de realização 1-23 ou de qualquer das formas de realização 30-33, em que o composto possui a fórmula IA e R10 e R11 são, independentemente seleccionados de hidrogénio, metilo, fluoro e cloreto; ou um seu sal. 78. O composto da forma de realização 77, em que, pelo menos, um de R10 e R11 é hidrogénio; ou um seu sal. 79. O composto da reivindicação 1, seleccionado de: [2-(6-Fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil)benzil]dimetilamina; [2- (6-Cloro-lí/-indol-3-ilsulfanil) benzil] dimetilamina; Dimetil- [2- (6-metil-lfí-indol-3-ilsulfanil) benzil] -amina; [2-(6-Ciano-lH-indol-3-ilsulfanil)benzil]dimetilamina; [2- (6-Metoxi-li7-indol-3-ilsulfanil) benzil] dimetilamina; [2- (6-Fluoro-líí-indol-3-ilsulfanil) benzil]metilamina; [2-(6-Metoxi-lH-indol-3-ilsulfanil)benzil]metilamina; [2-(6-Cloro-lH-indol-3-ilsulfanil)benzil]metilamina; [2-(5,6-Dimetoxi-lH-indol-3-ilsulfanil)-benzil]metilamina; [2-(6-Bromo-lH-indol-3-ilsulfanil)benzil]-metilamina;
Metil-[2-(6-metil-lH-indol-3-ilsulfanil)-benzil]amina;
Metil-[2- (6-trifluorometil-lH-indol-3-ilsulfanil)benzil] amina; [2-(6-Ciano-lH-indol-3-ilsulfanil)-benzil]-metilamina; [2- (5, 6-Dimetoxi-li7-indol-3-ilsulfanil) -5-fluoro-benzil] -metilamina; [5-Fluoro-2- (6-trifluorometil-lí/-indol-3-ilsulfanil) -benzil] metilamina; [2-(6-Cloro-lH-indol-3-ilsulfanil)-5-fluoro-benzil]-metilamina; [5-Fluoro-2-(6-metil-lH-indol-3-ilsulfanil)-benzil]-metilamina; 50 [2-(6-Bromo-lH-indol-3-ilsulfanil)-5-fluoro-benzil]-metilamina; [5-Fluoro-2-(β-fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil)benzil]-metilamina; [5-Fluoro-2- (6-metoxi-lB-indol-3-ilsulfanil) -benzil] -metilamina; [5-Cloro-2-(6-fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil)-benzil]-metilamina; [2- (6-Metoxi-lfí-indol-3-ilsulfanil) -5-metil-benzil] metilamina; [2-(6-Bromo-lH-indol-3-ilsulfanil)-5-metil-benzil]metilamina; [2- (6-Fluoro-lfí-indol-3-ilsulfanil) -5-metil-benzil] metilamina; [2-(6-Cloro-lH-indol-3-ilsulfanil)-5-metil-benzil]-metilamina; [4-Cloro-2- (6-metil-líf-indol-3-ilsulfanil) -benzil] -metilamina; [4-Cloro-2-(6-fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil)-benzil]-metilamina; [4-Cloro-2-(6-metoxi-lH-indol-3-ilsulfanil)-benzil]metilamina; [4-Cloro-2-(6-cloro-lH-indol-3-ilsulfanil)-benzil]- metilamina; [2-(4,6-Difluoro-lB-indol-3-ilsulfanil)-benzil]-metilamina; 2-(6-Fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil)-benzilamina; [2-(5, 6-Difluoro-lH-indol-3-ilsulfanil)-benzil]-metilamina; 6-Fluoro-3-(2-metilaminometil-fenilsulfanil)-líí-indol-3-ol; ou um seu sal. 80. O composto de qualquer das formas de realização 1-23, em que o composto possui a fórmula IB e R12 é hidrogénio ou metilo; ou um seu sal. 51 81. Um composto de qualquer das formas de realização 1-80 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização num medicamento. 82. A utilização de um composto de acordo com qualquer das formas de realização 1-80 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para a preparação de um medicamento para o tratamento de distúrbios afectivos. 83. A utilização de um composto de qualquer das formas de realização 1-80 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para a preparação de um medicamento para o tratamento de depressão, distúrbios de ansiedade, incluindo distúrbio geral de ansiedade, distúrbios de ansiedade social, distúrbios de stress pós-traumático, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbios de pânico, ataques de pânico, fobias especificas, fobias sociais ou agorafobia. 84. A utilização de um composto de qualquer das formas de realização 1-80 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para a preparação de um medicamento para o tratamento de depressão. 87. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto de qualquer das formas de realização 1-80 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. A presente invenção compreende as bases livres dos compostos da invenção. A presente invenção compreende também os sais dos compostos da invenção, tipicamente, sais farmaceuticamente aceitáveis. Esses sais incluem sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis, sais metálicos farmaceuticamente 52 aceitáveis, sais de amónia e sais alquilados de amónia. Os sais de adição ácida incluem sais de ácidos inorgânicos bem como de ácidos orgânicos.
Exemplos de ácidos inorgânicos adequados incluem os ácidos clorídrico, bromidrico, iodridico, fosfórico, sulfúrico, sulfâmico, nitrico e semelhantes.
Exemplos de ácidos orgânicos adequados incluem os ácidos fórmico, acético, tricloroacético, trifluoroacético, propiónico, benzóico, cinâmico, citrico, fumárico, glicólico, itacónico, láctico, metanossulfónico, maleico, málico, malónico, mandélico, oxálico, picrico, pirúvico, salicílico, succinico, metanossulfónico, etanossulfónico, tartárico, ascórbico, pamóico, bismetilenossalicilico, etanodissulfónico, glucónico, citracónico, aspártico, esteárico, palmitico, EDTA, glicólico, p-aminobenzóico, glutâmico, benzenossulfónico, p-oluenossulfónico, ácidos acéticos de teofilina, assim como 8-aloteofilinas, por exemplo, 8-bromoteofilina, e semelhantes.
Também são considerados como sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis os hidratos, que os presentes compostos são capazes de formar.
Mais ainda, os compostos desta invenção podem existir nas formas não-solvatadas ou solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis, tais como água, etanol e semelhantes. Em geral, as formas solvatadas são consideradas equivalentes às formas não-solvatadas, para efeitos desta invenção. 53
Os compostos da presente invenção podem possuir um ou mais centros assimétricos e pretende-se que qualquer isómero óptico (í. e. enantiómeros e diastereómeros), como isómeros ópticos separados, puros ou parcialmente purificados e quaisquer suas misturas, incluindo misturas racémicas, i. e., uma mistura de estereóisomeros estejam incluídos dentro do âmbito da invenção.
As formas racémicas podem ser resolvidas nos antípodas ópticos por métodos conhecidos, por exemplo, por separação dos seus sais diastereoméricos com um ácido opticamente activo, e libertação do composto amina opticamente activo, por tratamento com uma base. Outro método para resolver racematos nos antípodas ópticos é baseado na cromatografia sobre uma matriz opticamente activa. Os compostos racémicos da presente invenção também podem ser resolvidos nos seus antípodas ópticos, e. g., por cristalização fraccionada. Os compostos da presente invenção também podem ser resolvidos pela formação de derivados diastereoméricos. Podem ser utilizados métodos adicionais para a resolução de isómeros ópticos, conhecidos dos especialistas na técnica. Esses métodos incluem os discutidos por J. Jaques, A. Collet e S. Wilen em "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, Nova Iorque (1981) . Os compostos opticamente activos também podem ser preparados a partir de materiais de partida opticamente activos.
Mais ainda, quando, na molécula, está presente uma ligação dupla ou um sistema de anéis parcial ou completamente saturado, podem ser gerados isómeros geométricos. Pretende-se que quaisquer isómeros geométricos, como isómeros geométricos separados, puros ou parcialmente purificados ou suas misturas estejam incluídos dentro do âmbito da invenção. De um modo semelhante, as moléculas que possuem uma ligação com rotação 54 restringida também podem formar isómeros geométricos. Também se pretende que estas sejam incluídas dentro do âmbito da presente invenção.
Mais ainda, alguns dos compostos da presente invenção podem existir em diferentes formas tautoméricas e pretende-se que quaisquer formas tautoméricas que os compostos consigam formar sejam incluídas dentro do âmbito da presente invenção.
Como descrito anteriormente, os compostos da invenção, derivados de 2-(lH-indolilsulfanil)benzilamina, são inibidores da recaptação de serotonina.
Assim sendo, uma forma de realização da invenção refere-se aos compostos de Fórmula I, IA, IB, IC ou IF (e. g. fórmula IA) como a base livre ou um seu sal, em que í^-R13 são como aqui descrito, cujos compostos são inibidores da recaptação de serotonina, i. e., e. g., possuindo uma afinidade de ligação (IC50) de 5 μΜ ou inferior, tipicamente de 1 μΜ ou inferior, de um modo preferido, inferior a 500 nM, inferior a 100 nM ou inferior a 50 nM, de um modo preferido medido pelo método descrito no Exemplo 9 - Ensaio de ligação ao transportador.
Uma forma de realização da invenção refere-se aos compostos de Fórmula I, IA, IB, IC ou IF (e. g. fórmula IA) como a base livre ou seus sais, em que R1-R13 são como aqui descrito, cujos compostos são inibidores da recaptação de norepinefrina, i. e., e. g., possuindo uma afinidade de ligação (IC50) de 5 μΜ ou inferior, tipicamente de 1 μΜ ou inferior, de um modo preferido, inferior a 500 nM, inferior a 100 nM ou inferior a 50 nM, de um modo preferido, medido pelo método descrito no Exemplo 9 -Ensaio de ligação ao transportador. 55
Uma outra forma de realização da invenção refere-se aos compostos de Fórmula I, IA, IB, IC ou IF (e. g. fórmula IA) como a base livre ou seus sais, em que í^-R13 são como aqui descrito, cujos compostos são inibidores da recaptação de dopamina, i. e., e. g., possuindo uma afinidade de ligação (IC50) de 5 μΜ ou inferior, tipicamente de 1 μΜ ou inferior, de um modo preferido, inferior a 500 nM, inferior a 100 nM ou inferior a 50 nM, de um modo preferido medido pelo método descrito no Exemplo 9 - Ensaio de ligação ao transportador.
Em particular, a invenção proporciona compostos que possuem o efeito combinado de inibição de recaptação de serotonina e de inibição de recaptação de norepinefrina. Assim sendo, uma forma de realização preferida refere-se a compostos da invenção (i. e. os compostos de fórmula I, IA, IB, IC e IF (e. g. de fórmula IA) em que R1-R13 são como aqui descrito) que são inibidores duplos da recaptação de serotonina e norepinefrina, i. e. compostos da invenção que são tanto inibidores da recaptação de norepinefrina como inibidores da recaptação de serotonina, cada um dos quais é como descrito anteriormente.
Numa forma de realização, é preferido que para os compostos da invenção que possuem o efeito combinado de inibição da recaptação de serotonina e de inibição de recaptação de norepinefrina como descrito acima não são inibidores da recaptação de dopamina. Assim sendo, esta forma de realização refere-se a compostos da invenção que possuem uma afinidade de ligação para o transportador de serotonina que é, pelo menos, 5, de um modo preferido, pelo menos, 10 ou, de um modo mais preferido, 20 ou 30 vezes superior do que a afinidade de ligação para o transportador de dopamina, de um modo preferido, medido 56 pelo método descrito no Exemplo 9 - Ensaio de ligação ao transportador.
Num outro aspecto, a invenção proporciona compostos que possuem o efeito combinado de inibição da recaptação de serotonina e de inibição da recaptação de norepinefrina e dopamina. Assim sendo, uma forma de realização preferida refere-se aos compostos da invenção (i. e. os compostos de fórmula I, IA, IB, IC ou IF (e. g. fórmula IA) em que í^-R13 são como aqui descrito) que são inibidores triplos da recaptação de serotonina, norepinefrina e dopamina, í. e. compostos da invenção que são, ao mesmo tempo, inibidores da recaptação de norepinefrina, inibidores da recaptação de serotonina e inibidores da recaptação de dopamina, cada um dos quais como anteriormente definido.
Utilização farmacêutica
Num outro aspecto, a invenção proporciona um composto de fórmula I, IA, IB, IC, ID ou IF para utilização como medicamento.
Como mencionado anteriormente, os compostos da invenção são inibidores do transportador de serotonina. Em particular, são proporcionados compostos da invenção que são inibidores duplos dos transportadores de serotonina e noradrenalina. Os compostos da invenção podem, portanto, ser úteis no tratamento de um distúrbio ou doença em que a serotonina e/ou a noradrenalina estejam envolvidas. 57
Assim sendo, num outro aspecto, a invenção refere-se a um composto da invenção como a base livre ou um seu sal para utilização como medicamento, i. e., em particular, um composto representado pela fórmula geral I, IA, IB, IC, ou IF, e. g. fórmula IA, em que - í^-R2 são, independentemente, seleccionados de hidrogénio, alquilo/alcenilo/alciniloCi-s, ciclo-alquilo/alcenilo C3-8 e ciclo-alquilo/alcenilo C3-8-alquilo/ alcenilo/alciniloCi-6; ou R1 e R2, em conjunto com o azoto, formam um anel de 4-7 membros contendo zero ou uma ligação dupla, sendo que, opcionalmente, o referido anel compreende, em adição ao referido azoto, mais um heteroátomo seleccionado de azoto, oxigénio e enxofre; cuja estrutura do anel é substituída ou não-substituida, como aqui descrito; R3-R12 são, independentemente, seleccionados de hidrogénio, halogéneo, ciano, nitro, alquilo/ alcenilo/alciniloCi-6, ciclo-alquilo/alceniloC3-8, cicl-alquil/alcenilC3-8-alquilo/alcenilo/alciniloCi-6, amino, alquilamino/alcenilamino/alcinilaminoCi-6, di-(alquil/alcenil/ alcinilCi-ê)-amino, alquilcarbonilo/alcenilcarbonilo/ alcinilcarboniloCi-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo/ alcenilaminocarbonilo/alcinilaminocarboniloCi-6, di-(alquil/ alcenil/alcinilCi-ê)aminocarbonilo, hidroxilo, alquiloxilo/ alceniloxilo/alciniloxiloCi-6, tioalquilo/tioalcenilo/ tioalciniloCi-6, halo-alquilo/alcenilo/alciniloCi-6, halo-alquilsulfonilo/alcenilsulfonilo/alcinilsulfoniloCi-6, halo-alquilsulfanilo/alcenilsulfanilo/alcinilsulfaniloCi-6 e alquil sul f onilo/alcenil sul fonilo/alcinil sul foniloCi-6,' 58 desde que R10 seja seleccionado de halogéneo, ciano, alquilo/alcenilo/alciniloCi-6, hidroxilo, alquiloxilo/alceniloxilo/alciniloxiloCi-6 e halo-alquilo/ alcenilo/alciniloCi-6; e - R13 seja seleccionado de hidrogénio e alquiloCi-6; como a base livre ou um seu sal; com a condição de que: - quando o átomo de enxofre está ligado através do átomo n° 2 do índole, então R7 não existe; - quando o átomo de enxofre está ligado através do átomo n° 3 do índole, então R12 não existe; - quando o átomo de enxofre está ligado através do átomo n° 4 do índole, então R8 não existe; - quando o átomo de enxofre está ligado através do átomo n° 5 do índole, então R9 não existe; e - quando o átomo de enxofre está ligado através do átomo n° 7 do índole, então R11 não existe. A expressão um composto da invenção significa qualquer uma das formas de realização de fórmula I, IA, IB, IC ou IF, em particular, da fórmula IA, aqui descrita. A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica compreendendo um composto da invenção como a base 59 livre ou um seu sal e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Numa forma de realização da composição farmacêutica, o composto da invenção está presente numa quantidade de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg/kg de peso corporal, por dia. A presente invenção também se refere à utilização de um composto da invenção como a base livre ou um seu sal para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença ou distúrbio, em que a inibição da recaptação de serotonina seja benéfica. O medicamento pode compreender qualquer uma das formas de realização de fórmula I, IA, IB, IC ou IF, como aqui descrito. A presente invenção também se refere à utilização de um composto da invenção como a base livre ou um seu sal para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença ou distúrbio, em que o efeito combinado da inibição da recaptação de serotonina e da inibição da recaptação de norepinefrina seja benéfico. O medicamento pode compreender qualquer uma das formas de realização de fórmula I, IA, IB, IC ou IF, como aqui descrito. A presente invenção também se refere à utilização de um composto da invenção como a base livre ou um seu sal para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença ou distúrbio, em que o efeito combinado da inibição da recaptação de serotonina e da inibição da recaptação de norepinefrina e dopamina seja benéfico. O medicamento pode compreender qualquer uma das formas de realização de fórmula I, IA, IB, IC ou IF, como aqui descrito. 60
Uma outra forma de realização da invenção refere-se à utilização de um composto de fórmula I, IA, IB, IC, ID ou IF para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de distúrbios afectivos, distúrbios de dor, ADHD e incontinência urinária de stress.
Em particular, a invenção também se refere à utilização de um composto da invenção, como a base livre ou um seu sal, para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de distúrbios afectivos. Para melhor ilustrar, sem limitar, a invenção, o distúrbio afectivo a tratar é seleccionado de distúrbios depressivos e distúrbios de ansiedade.
Uma outra forma de realização diz respeito à utilização de um composto de fórmula I, IA, IB, IC, ID ou IF para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de distúrbios de depressão. Tipicamente, o distúrbio relacionado com depressão a tratar é seleccionado de distúrbio relacionado com depressão grave, depressão pós-natal, distimia e depressão associada a distúrbio bipolar, Alzheimer, psicose ou Parkinson.
Numa outra forma de realização, a invenção também se refere à utilização de um composto da invenção como a base livre ou um seu sal para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de depressão.
Numa outra forma de realização, a invenção também se refere à utilização de um composto da invenção como a base livre ou um seu sal para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de distúrbios de ansiedade. Tipicamente, os distúrbios de ansiedade a serem tratados são seleccionados de 61 distúrbios gerais de ansiedade, distúrbios de ansiedade social, distúrbios de stress pós-traumático, distúrbios obsessivo-compulsivos, distúrbios de pânico, ataques de pânico, fobias especificas, fobias sociais e agorafobia. Numa outra forma de realização, a invenção também se refere à utilização de um composto da invenção como a base livre ou um seu sal para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de distúrbio geral de ansiedade. Numa outra forma de realização, a invenção também se refere à utilização de um composto da invenção como a base livre ou um seu sal para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de distúrbios de ansiedade social. Numa outra forma de realização, a invenção também se refere à utilização de um composto da invenção como a base livre ou um seu sal para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de distúrbios de stress pós-traumático. Numa outra forma de realização, a invenção também se refere à utilização de um composto da invenção como a base livre ou um seu sal para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de distúrbios obsessivo-compulsivos. Numa outra forma de realização, a invenção também se refere à utilização de um composto da invenção como a base livre ou um seu sal para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de distúrbios de pânico. Numa outra forma de realização, a invenção também se refere à utilização de um composto da invenção como a base livre ou um seu sal para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de ataques de pânico. Numa outra forma de realização, a invenção também se refere à utilização de um composto da invenção como a base livre ou um seu sal para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de fobias especificas. Numa outra forma de realização, a invenção também se refere à utilização de um composto da invenção como a base livre ou um seu sal para a 62 preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de fobia social. Numa outra forma de realização, a invenção também se refere à utilização de um composto da invenção como a base livre ou um seu sal para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de agorafobia.
Numa outra forma de realização, a invenção também se refere à utilização de um composto de fórmula I, IA, IB, IC ou ID como a base livre ou um seu sal para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de distúrbios de dor. Para melhor ilustrar a invenção, sem a limitar, o distúrbio relacionado com a dor a tratar é seleccionado de sindrome de fibromialgia (FMS), dor geral, dor nas costas, dor nos ombros, dor de cabeça, assim como dor em vigília e durante actividades diárias. Para melhor ilustrar a invenção, sem a limitar, uma forma de realização da invenção refere-se ao tratamento de sindrome de fibromialgia; outra forma de realização diz respeito ao tratamento de dor geral; outra forma de realização diz respeito ao tratamento de dor nas costas; outra forma de realização diz respeito ao tratamento de dor nos ombros; outra forma de realização diz respeito ao tratamento de dor de cabeça; outra forma de realização diz respeito ao tratamento de dor em vigília e durante actividades diárias.
Outra forma de realização da presente invenção refere-se à utilização de um composto de fórmula I, IA, IB, IC ou ID como a base livre ou um seu sal para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de distúrbio por défice de atenção com hiperactividade.
Outra forma de realização da presente invenção refere-se à utilização de um composto de fórmula I, IA, IB, IC ou ID como a 63 base livre ou um seu sal para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de incontinência urinária relacionada com o stress.
Composição farmacêutica
Os compostos da invenção, como a base livre ou um seu sal, podem ser administrados sozinhos ou em combinação com veículos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em doses únicas ou múltiplas. As composições farmacêuticas, de acordo com a invenção, podem ser formuladas com veículos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis assim como com quaisquer outros adjuvantes ou excipientes conhecidos, de acordo com técnicas convencionais, tais como as descritas em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a Edição, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.
As composições farmacêuticas podem ser especificamente formuladas para administração por qualquer via adequada, tal como por via oral, rectal, nasal, pulmonar, tópica (incluindo bucal e sublingual), transdérmica, intracisternal, intraperitoneal, vaginal e parentérica (incluindo subcutânea, intramuscular, intratecal, intravenosa e intradérmica), sendo preferida, a via oral. Deverá ser tido em conta que a via preferida dependerá da condição geral e idade do indivíduo a ser tratado, da natureza do estado a ser tratado e do ingrediente activo escolhido.
As composições farmacêuticas para administração oral incluem formas de dosagem sólidas, tais como cápsulas, comprimidos, drageias, pílulas, rebuçados, pós e grânulos. 64
Quando apropriado, podem ser preparadas com revestimentos, tais como revestimentos entéricos, ou podem ser formuladas de modo a proporcionar uma libertação controlada do ingrediente activo, tal como libertação constante ou prolongada, de acordo com os métodos bem conhecidos na técnica.
As formas de dosagem liquidas para administração oral incluem soluções, emulsões, suspensões, xaropes e elixires.
As composições farmacêuticas para administração parentérica incluem soluções injectáveis aquosas e não-aquosas, dispersões, suspensões ou emulsões, assim como pós estéreis para reconstituição em soluções ou dispersões injectáveis estéreis antes da utilização. Formulações injectáveis de depósito também são contempladas como estando incluídas dentro do âmbito da presente invenção.
Outras formas de administração adequadas incluem supositórios, sprays, unguentos, cremes, géis, inaladores, pensos dérmicos, implantes, etc.
Numa forma de realização da composição farmacêutica, o composto da invenção é administrado numa quantidade de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg/kg de peso corporal, por dia.
De um modo conveniente, os compostos da invenção são administrados numa forma de dosagem unitária contendo os referidos compostos numa quantidade de cerca de 0,01 a 100 mg. A dosagem diária total está, usualmente, dentro do intervalo de cerca de 0,05-500 mg. 65
Uma dosagem oral típica está dentro do intervalo de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg/kg de peso corporal, por dia, de um modo preferido, de cerca de 0,01 a 50 mg/kg de peso corporal, por dia, administrada em uma ou mais doses, tal como 1 a 3 doses. A dosagem exacta dependerá da frequência e modo de administração, do sexo, idade, peso e estado geral do indivíduo tratado, da natureza e gravidade do estado tratado e quaisquer doenças concomitantes a serem tratadas e outros factores evidentes para um especialista na técnica.
As formulações podem ser convenientemente apresentadas sob a forma de doses unitárias, por métodos conhecidos de um especialista na técnica. Uma forma de dosagem unitária típica, para administração oral, uma ou mais vezes por dia, tal como 1 a 3 vezes por dia, pode conter de 0,01 a cerca de 1000 mg, de um modo preferido, de cerca de 0,05 a cerca de 500 mg e, de um modo mais preferido, de cerca de 0,5 a cerca de 200 mg.
Para vias parentéricas, tais como administração intravenosa, intratecal, intramuscular e semelhantes, as doses são, tipicamente, cerca de metade da dose empregue para administração oral.
Os compostos desta invenção são, geralmente, utilizados como substâncias livres ou como um sal, tal como um seu sal farmaceuticamente aceitável. Um exemplo é um sal de adição ácida de um composto possuindo a utilidade de uma base livre. Quando um composto da invenção contém uma base livre, esses sais são preparados de um modo convencional, por tratamento de uma solução ou suspensão de uma base livre da invenção com um equivalente químico de um ácido, tal como um ácido 66 farmaceuticamente aceitável. Exemplos representativos são mencionados anteriormente.
Para administração parentérica, podem ser empregues soluções dos compostos da invenção em solução aquosa estéril, propilenoglicol aquoso, vitamina E aquosa ou óleo de sésamo ou amendoim. Essas soluções aquosas devem ser adequadamente tamponadas, se necessário, e o diluente líquido deve, em primeiro lugar, ser tornado isotónico com solução salina ou glucose suficiente. As soluções aquosas são particularmente adequadas para administração intravenosa, intramuscular, subcutânea e intraperitoneal. Os meios aquosos estéreis empregues estão todos disponíveis por técnicas padrão conhecidas dos especialistas na técnica.
Veículos farmacêuticos adequados incluem diluentes ou enchimentos sólidos inertes, soluções aquosas estéreis e diversos solventes orgânicos. Exemplos de veículos sólidos são lactose, terra alba, sacarose, ciclodextrina, talco, gelatina, agar, pectina, acácia, estearato de magnésio, ácido esteárico e éteres alquílicos inferiores de celulose. Exemplos de veículos líquidos são xarope, óleo de amendoim, azeite, fosfolípidos, ácidos gordos, ácidos gordos aminados, polioxietileno e água. De um modo semelhante, o veículo ou diluente pode incluir qualquer material de libertação constante, conhecido na técnica, tal como monoestearato de gliceril ou diestearato de gliceril, sozinhos ou misturados com uma cera. As composições farmacêuticas formadas pela combinação do composto da invenção e dos veículos farmaceuticamente aceitáveis são, então, facilmente administradas numa variedade de formas de dosagens adequadas para as vias de administração mencionadas. As formulações podem 67 ser convenientemente apresentadas na forma de dosagem unitária por métodos conhecidos na técnica farmacêutica.
As formulações da presente invenção, adequadas para administração oral, podem ser apresentadas como unidades discretas, tais como cápsulas ou comprimidos, cada um contendo uma quantidade pré-determinada do ingrediente activo e que pode incluir um excipiente adequado. Mais ainda, as formulações orais disponíveis podem ser sob a forma de pó ou grânulos, uma solução ou suspensão num líquido aquoso ou não-aquoso, ou uma emulsão líquida óleo-em-água ou água-em-óleo.
Se for utilizado um veículo sólido para administração oral, a preparação pode ser um comprimido, e. g. colocado numa cápsula de gelatina dura, em pó ou sob a forma de peletes ou pode
apresentar a forma de, e. g. um trocisco ou rebuçado. A quantidade de veículo sólido pode variar mas será, normalmente, entre cerca de 25 mg e cerca de 1 g.
Se for utilizado um veículo líquido, a preparação pode estar sob a forma de xarope, emulsão, cápsula de gelatina mole ou líquido injectável estéril, tal como uma suspensão ou solução líquida aquosa ou não-aquosa.
As composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas pelos métodos convencionais na técnica.
Por exemplo: Os comprimidos podem ser preparados pela mistura do ingrediente activo com adjuvantes e/ou diluentes comuns e subsequente compressão da mistura numa máquina convencional de compressão. Exemplos de adjuvantes ou diluentes compreendem: amido de milho, amido de batata, talco, estearato 68 de magnésio, gelatina, lactose, gomas e semelhantes. Podem ser utilizados quaisquer outros adjuvantes ou aditivos normalmente utilizados para esses fins, tais como, corantes, aromatizantes, conservantes, etc., desde que sejam compatíveis com os ingredientes activos.
As soluções injectáveis podem ser preparadas dissolvendo o ingrediente activo e os possíveis aditivos numa parte do solvente injectável, de um modo preferido, água estéril, ajustando a solução ao volume desejado, esterilizando a solução e dispensando-a em ampolas ou frascos adequados. Podem ser adicionados, quaisquer aditivos adequados, normalmente utilizados na técnica, tais como, agentes de tonicidade, conservantes, antioxidantes, etc.
Num outro aspecto, a presente invenção refere-se a um método de preparar um composto da invenção como descrito na continuação. Métodos para a preparação dos compostos da invenção
Os compostos da invenção podem ser preparados como se segue: 69
Método 1 (para compostos de fórmula IA) Alquilando uma amina de fórmula III com um derivado alquilante de fórmula II
R m
R em que R^R13 são como aqui definido e L é um grupo de saida, tal como, e. g. halogéneo, mesilato ou tosilato; após o que o composto de fórmula IA é isolado como a base livre ou um sal, tal como um seu sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável. 70 Método 2 (para compostos de fórmula IA) Redução de um derivado de amida de fórmula IV: R9
(IV) em que R1-R13 são como aqui definido; após o que o composto de fórmula IA é isolado como a base livre ou um sal, tal como um seu sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável. 71 Método 3 (para compostos de fórmula IA, também para compostos de fórmula IB, quando R12 Φ hidrogénio) Fazendo reagir um índole de fórmula V com um reagente de fórmula VI, utilizando um catalisador:
em que R1-R13 são como aqui definido; após o que o composto de fórmula IA ou o composto de fórmula IB, quando R12 Φ hidrogénio, é isolado como a base livre ou um sal, tal como um seu sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável. 72 Método 4 (para compostos de fórmula IC) Redução de um derivado de amida de fórmula VII:
F
R
em que R1-R13 são como aqui definido; após o que o composto de fórmula IC é isolado como a base livre ou um sal, tal como um seu sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável. Método 5 (para compostos de fórmula ID) Redução de um derivado de amida de fórmula VIII: R t
73 em que R^-R13 são como aqui definido; após o que o composto de fórmula ID é isolado como a base livre ou um sal, tal como um seu sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável. Método 7 (para compostos de fórmula IF) Redução de um derivado de amida de fórmula X:
após o que o composto de fórmula IF é isolado como a base livre ou um sal, tal como um seu sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável. 74 Método 8 (para compostos de fórmula IB com R12 = hidrogénio) Redução de um derivado de amida de fórmula XI:
em que R1-R13 são como aqui definido; após o que o composto de fórmula IB é isolado como a base livre ou um sal, tal como um seu sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável. 75 Método 9 (para compostos de fórmula IC com R2 = hidrogénio) Desprotecção de um composto de fórmula XII:
em que R1, R3-R13 são como aqui definido e R' é um grupo protector, tal como um carbamato (tal como metil-, etil-, terc-butil-, alil- ou benzil-carbamato); após o que o composto de fórmula IC é isolado como a base livre ou um sal, tal como um seu sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável. 76 Método 10 (para compostos de fórmula ID com R2 = hidrogénio) Desprotecção de um composto de fórmula XIII:
R
em que R1, R3-R13 são como aqui definido e R' é um grupo protector, tal como um carbamato (tal como metil-, etil-, terc-butil-, alil- ou benzil-carbamato); após o que o composto de fórmula ID é isolado como a base livre ou um sal, tal como um seu sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável. Método 12 (para compostos de fórmula IF com R2 = hidrogénio)
Desprotecção de um composto de fórmula XV: i
R
77 em que R1, R3-R13 são como aqui definido e R' é um grupo protector, tal como um carbamato (tal como metil-, etil-, terc-butil-, alil- ou benzil-carbamato); após o que o composto de fórmula IF é isolado como a base livre ou um sal, tal como um seu sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável. A alquilação, de acordo com o método 1, é convenientemente executada num solvente orgânico, tal como um álcool ou cetona adequado em ebulição, de um modo preferido, na presença de uma base orgânica ou inorgânica (carbonato de potássio, di-isopropiletilamina ou trietilamina), à temperatura de refluxo. Em alternativa, a alquilação pode ser executada a uma temperatura fixa, que é diferente do ponto de ebulição, num dos solventes anteriormente mencionados ou em dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO) ou N-metilpirrolidin-2-ona (NMP), de um modo preferido, na presença de uma base. Os derivados alquilantes de fórmula II podem ser derivados dos álcoois benzilicos correspondentes que, por sua vez, são sintetizados dos ácidos benzóicos correspondentes, por métodos normais de redução, e. g. pela utilização de hidreto de lítio alumínio. Os ácidos benzóicos correspondentes podem ser sintetizados por métodos análogos aos descritos em, e. g., Hamel, P.; Girard, M.; Tsou, N. N.; J. Heterocycl. Chem.; 36, 1999, 643-652. As aminas de fórmula III estão disponíveis comercialmente. A redução de acordo com o método 2 é executada de acordo com os métodos clássicos da literatura, i. e., pela utilização de um agente redutor, tal como borano, alano ou hidreto de alumínio lítio. As amidas de fórmula V podem ser preparadas pela união dos ácidos benzóicos correspondentes (sintetizados por 78 métodos análogos aos descritos em, e. g. Hamel, P.; Girard, M.; Tsou, N. N.; J. Heterocycl. Chem.; 36, 1999, 643-652 e Hamel, P.; Zajac, N.; Atkinson, J. G.; Girard, Y.; J. Org. Chem.; 59; 21; 1994; 6372-6377) com uma amina de fórmula III, por métodos clássicos, e. g., através do cloreto do ácido carboxilico ou ésteres activados ou pela utilização de ácidos carboxilicos em combinação com um reagente de união, tal como, e. g. carbodiimida de diciclo-hexilo. A reacção no método 3 pode ser executada fazendo reagir um IV-alquil-2,3-di-hidro-benzo [d] isotiazol de fórmula VI com um indol de fórmula V, na presença de um agente activador, tal como, e. g., um ácido de Lewis ou, e. g., um agente oxidante, tal como, e. g., N-clorosuccinimida. Os N-alquil-2,3-di-hidro-benzo [d] isotiazóis de fórmula VI podem ser preparados por métodos análogos aos descritos na literatura, e. g., Hoffmann, R. W.; Goldmann, S.; Chem. Ber. 111, 1978, 2716-2725 e
Kanakarajan, K.; Meier, H.; Angew. Chem. 96, 1984, 220. Os índoles de fórmula V ou estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados por métodos correntes, como descrito em trabalhos clássicos, tal como, e. g., Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart and Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. Nova Iorque. A redução de acordo com o método 4 é executada de acordo com os métodos clássicos da literatura, i. e., pela utilização de um agente redutor, tal como borano, alano ou hidreto de alumínio lítio. As amidas de fórmula VII podem ser preparadas através do acoplamento das 2-mercapto-benzamidas correspondentes (sintetizadas por redução dos análogos das 2,2'-ditiobenzamidas correspondentes aos descritos em, e. g., Elworthy, T. R.; Ford, 79 A. P. D. W.; Bantle, G. W.; Morgans, D. J.; Ozer, R. S.; et. al J. Med. Chem. 40, 1997, 2674-2687) com 4-halo- ou 4-pseudo-halo-indole por métodos análogos aos descritos na literatura, e. g. Schopfer, U.; Schlapbach, A. Tetrahedron; 57, 2001, 3069-3073, em que "halo" é bromo ou iodo ou "pseudo-halo" é, e. g., triflato ou nonaflato. Quando, na fórmula VII, R13 = hidrogénio, então esta posição é protegida antes da reacção de acoplamento e desprotegida após a reacção de acoplamento, de acordo com os processos clássicos da literatura, com grupos protectores correntes, e. g. um grupo 4-metil-fenil-sulfonilo ou um grupo terc-butoxi-carbonilo. A redução de acordo com o método 5 é executada de acordo com os métodos clássicos da literatura, i. e., pela utilização de um agente redutor, como borano, alano ou hidreto de alumínio lítio. As amidas de fórmula VIII podem ser preparadas pelo acoplamento das 2-mercapto-bezamidas correspondentes (sintetizadas por redução dos análogos das 2,2'-ditiobenzamidas correspondentes aos descritos em, e. g., Elworthy, T. R.; Ford, A. P. D. W.; Bantle, G. W.; Morgans, D. J.; Ozer, R. S.; et. al J. Med. Chem. 40, 1997, 2674-2687) com 5-halo- ou 5-pseudo-halo-indole por métodos análogos aos descritos na literatura, e. g. Schopfer, U.; Schlapbach, A. Tetrahedron; 57, 2001, 3069-3073, em que "halo" é bromo ou iodo ou "pseudo-halo" é, e. g., triflato ou nonaflato. Quando, na fórmula VIII, R13 = hidrogénio, então esta posição é protegida antes da reacção de acoplamento e desprotegida após a reacção de acoplamento, de acordo com os processos clássicos da literatura, com grupos protectores normais, e. g. um grupo 4-metil-fenil-sulfonilo ou um grupo terc-butoxi-carbonilo. 80 A redução de acordo com o método 7 é executada de acordo com os métodos clássicos da literatura, i. e., pela utilização de um agente redutor, como borano, alano ou hidreto de alumínio lítio. As amidas de fórmula X podem ser preparadas através do acoplamento das 2-mercapto-bezamidas correspondentes (sintetizadas por redução dos análogos das 2,2'-ditiobenzamidas correspondentes aos descritos em, e. g., Elworthy, T. R.; Ford, A. P. D. W.; Bantle, G. W.; Morgans, D. J.; Ozer, R. S.; et. al J. Med. Chem. 40, 1997, 2674-2687) com 7-halo- ou 7-pseudo-halo-indol por métodos análogos aos descritos na literatura, e. g. Schopfer, U.; Schlapbach, A. Tetrahedron; 57, 2001, 3069-3073, em que "halo" é bromo ou iodo ou "pseudo-halo" é, e. g., triflato ou nonaflato. Quando, na fórmula X, R13 = hidrogénio, então esta posição é protegida antes da reacção de acoplamento e desprotegida após a reacção de acoplamento, de acordo com os processos clássicos da literatura, com grupos protectores normais, e. g. um grupo 4-metil-fenil-sulfonilo ou um grupo terc-butoxi-carbonilo. A redução de acordo com o método 8 é executada de acordo com os métodos clássicos da literatura, i. e., pela utilização de um agente redutor, como borano, alano ou hidreto de alumínio lítio. As amidas de fórmula X podem ser preparadas por rearranjo acídico (e. g. tratamento numa solução de ácido trifluoroacético) das amidas de fórmula IV de um modo análogo ao descrito na literatura (Hamel, P.; Girard, M.; Tsou, N. N.; J. Heterocycl. Chem.; 36, 1999, 643-652 e Hamel, P.; Girard, Y.; Atkinson, J. G.; J. Org. Chem.; 57; 21; 1992; 2694-2699). A desprotecção, de acordo com o método 9 pode ser executada por técnicas clássicas, conhecidas dos peritos na técnica e descritas no livro Protective Groups in Organic Synthesis 81
Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Wiley Interscience, (1991) ISBN 0471623016. A amina protegida pode ser preparada de um modo semelhante ao descrito na literatura, por reacção do éster de ácido (2-mercapto-benzil)-metil-carbâmico devidamente substituído com um 4-halo-indole ou 4-pseudo-halo-indole, em que "halo" é bromo ou iodo ou "pseudo-halo" é, e. g., triflato ou nonaflato, de acordo com Schopfer, U.; Schlapbach, U. Tetrahedron;, 2001, 57, 3069-3073. Quando, na fórmula XII, hidrogénio, então esta posição é protegida antes da reacção de acoplamento e desprotegida após a reacção de acoplamento, de acordo com os processos clássicos da literatura, com grupos protectores normais, e. g. um grupo 4-metil-fenil-sulfonilo ou um grupo tert-butoxi-carbonilo. O éster de ácido (2-mercapto-benzil) -metil-carbâmico devidamente substituído pode ser preparado a partir do éster de ácido (2-bromo-benzil)-metil-carbâmico devidamente substituído ou do éster de ácido (2-iodo-benzil)-metil-carbâmico devidamente substituído numa reacção de acoplamento com um trialquilsilano tiol, catalisada com paládio, com posterior des-sililação com um doador de fluoro, tal como fluoreto de tetrabutilamónio (Winn, M.; et. al J. Med. Chem. 2001, 44, 4393-4403). A desprotecção, de acordo com o método 10 pode ser executada como descrito no método 9. A amina protegida pode ser preparada a partir do éster de ácido (2-mercapto-benzil)-metil-carbâmico devidamente substituído e do 5-halo-indole ou 5_seudo-halo-indole, em que "halo" é bromo ou iodo ou "pseudo-halo" é, e. g.f triflato ou nonaflato, como descrito no método 9. Quando, na fórmula XIII, R13 = hidrogénio, então esta posição é protegida antes da reacção de acoplamento e desprotegida após a reacção de acoplamento, de acordo com os processos clássicos da literatura, 82 com grupos protectores normais, e. g. um grupo 4-metil-fenil-sulfonilo ou um grupo tert-butoxi-carbonilo. A desprotecção, de acordo com o método 12 pode ser executada como descrito no método 9. A amina protegida pode ser preparada a partir do éster de ácido (2-mercapto-benzil)-metil-carbâmico devidamente substituído e do 7-halo-indol ou 7-pseudo-halo-indole, em que "halo" é bromo ou iodo ou "pseudo-halo" é, e. g., triflato ou nonaflato, como descrito no método 9. Quando, na fórmula XV, R13 = hidrogénio, então esta posição é protegida antes da reacção de acoplamento e desprotegida após a reacção de acoplamento, de acordo com os processos clássicos da literatura, com grupos protectores normais, e. g. um grupo 4-metil-fenil-sulfonilo ou um grupo tert-butoxi-carbonilo. A invenção aqui divulgada é ainda ilustrada pelos seguintes exemplos não-limitativos. EXEMPLOS Métodos Gerais
Os dados analíticos de LC-MS foram obtidos num instrumento PE Sciex API 150EX equipado com fotoionização (APPI), fonte de iões, e um sistema Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC. As condições LC (Coluna Symmetry C18, 4,6 x 30 mm, com tamanho de partícula 3,5 ym) foram um gradiente linear com eluentes A (água contendo 0,05% TFA) e B (acetonitrilo contendo 5% água e 0,035% TFA) . Gradiente (tempo [min]/% B): (0,00/10,0); (4,00/100,0); (4,10/10,0); (5,00/10,0) com 2 mL/min. A pureza foi determinada por integração do traçado de UV (254 nm) e ELS (SEDERE SEDEX 55 83 com banho de arrefecimento Heto CBN 8-30) . Os tempos de retenção, Rt, são expressos em minutos.
Os espectros de massa foram obtidos por um método de visualização alternante para obter a informação acerca do peso molecular. O ião molecular, MH+, foi obtido a baixa voltagem de orifício (5V) e a fragmentação com alta voltagem de orifício (100V). A purificação por LC-MS preparativa foi executada no mesmo instrumento. As condições LC (Coluna Symmetry C18, 10 x 50 mm) foram um gradiente linear com eluentes A (água contendo 0,05% TFA) e B (acetonitrilo contendo 5% água e 0,035% TFA): (tempo [min/% B) : (0,00/20,0); (7,00/100, 0); (7,10/20,0); (8,00/20, 0) com 5,7 mL/min. A recolha das fracções foi executada por detecção MS de caudal dividido.
Utilizou-se sílica gel de fórmula Kieselgel 60, malha 230-400 mesh ATM para a cromatografia em coluna. Utilizaram-se colunas SCX (SCX, 1 g, Varian Mega Bond Elut®, Chrompack, cat. N° 220776) para a cromatografia de troca iónica. Antes de serem utilizadas, as colunas SCX foram pré-condicionadas com uma solução de ácido acético a 10% em metanol (3 mL).
Preparação de intermediários
Exemplo 1: 2-(lH-Indol-3-ilsulfanil)-N,N-dimetilbenzamida
Dissolveu-se Ν,Ν,Ν',N'~tetrametil-2,2'-ditiobenzamida (Elworthy, Todd R.; Ford, Anthony P. D. W.; Bantle, Gary W.; Morgans, David J.; Ozer, Rachel, S.; et. al J. Med. Chem. 40, 84 1997, 2674-2687) (12,80 g, 35,5 mmol) em 1,2-dicloroetano (200 mL), sob Ar, e adicionou-se cuidadosamente cloreto de sulfurilo (2,9 mL, 4,84 g, 35,9 mmol), com agitação e sob Ar. A mistura reaccional foi agitada durante 15 minutos, à temperatura ambiente e adicionou-se a solução resultante, lentamente (gota a gota) a uma solução gelada (0 °C) de indol (8,4 g, 71,7 mmol) em DMF seca (180 mL), sob uma atmosfera de Ar. A mistura foi agitada, a 0 °C, sob Ar, durante 2,5 horas e, depois, foi parada através da adição de água (180 mL) e de uma solução saturada de NaHC03 (150 mL) . Adicionou-se acetato de etilo (250 mL) à solução resultante. As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com uma solução saturada de cloreto de sódio (100 mL). A fase aquosa foi, ainda, extraída com acetato de etilo (2 x 100 mL) e as fases orgânicas foram combinadas e lavadas com uma solução saturada de cloreto de sódio e secas sobre MgS04 e evaporadas in vácuo dando origem a um óleo cor de laranja escuro que, em repouso, cristalizou. O produto foi purificado e isolado por recristalização (acetonitrilo) de modo a originar 5,53 g (26%) de produto cristalino (p.f. 195, 6-197, 6 °C) . Do líquido mãe foram, ainda, isolados 4,45 g de produto (p.f. 194,3-196, 4 °C) .
Os seguintes compostos foram preparados de modo semelhante: 2- (4-Cloro-lfí-Indol-3-ilsulfanil) -I^N-dimetilbenzamida 2- (4-Fluoro-lfí-Indol-3-ilsulfanil) -^W-dimetilbenzamida 2- (5-Fluoro-li7-Indol-3-ilsulfanil) -^N-dimetilbenzamida 2-(5-Cloro-l#-Indol-3-ilsulfanil)-W/W-dimetilbenzamida N,N-Dimetil-2-(7-metil-lH-indol-3-ilsulfanil)benzamida 2- (5-Metoxi-lí/-Indol-3-ilsulfanil) -^W-dimetilbenzamida 2- (6-Fluoro-li7-Indol-3-ilsulfanil) -N,N-dimetilbenzamida 2-(6-Cloro-ltf-Indol-3-ilsulfanil)-Ν,Ν-dimetilbenzamida N,N-Dimetil-2- (2-metil-líí-indol-3-ilsulfanil)benzamida 85 2-(6-Hidroxi-lH-Indol-3-ilsulfanil)-Ν,Ν-dimetilbenzamida 2-(7-Metoxi-lH-Indol-3-ilsulfanil)-Ν,Ν-dimetilbenzamida N,N-Dimetil-2-(4-metil-lH-indol-3-ilsulfanil)benzamida N,N-Dimetil-2-(7-nitro-lH-indol-3-ilsulfanil)benzamida 2- (4-Hidroxi-ltf-Indol-3-ilsulfanil) -Ν,Ν-dimetilbenzamida 2-(4-Ciano-lH-Indol-3-ilsulfanil)-Ν,Ν-dimetilbenzamida 2- (6-Ciano-lH-Indol-3-ilsulfanil) -N,N-dimetilbenzamida 2-(7-Cloro-lH-Indol-3-ilsulfanil)-N,N-dimetilbenzamida 2- (6-Metoxi-lH-Indol-3-ilsulfanil) -Ν,Ν-dimetilbenzamida N,N-Dimetil-2-(l-metil-lH-indol-3-ilsulfanil)benzamida 2-(4-Metoxi-lH-Indol-3-ilsulfanil)-N,N-dimetilbenzamida N,N-Dimetil-2- (6-metil-lfí-indol-3-ilsulfanil)benzamida
Exemplo 2: 2-(lH-Indol-3-ilsulfanil)-N-metilbenzamida
Adicionou-se carbonildiimidazole (11 mmol) a uma solução de ácido 2-(lH-indol-3-ilsulfanil)benzóico (Hamel, P.; Girard, M.; Tsou, N. N.; J. Heterocycl. Chem. 36, 1999, 643-652) (10 mmol) em THF seco (200 mL) e colocou-se em refluxo, sob árgon. Adicionou-se metilamina (1M em THF; 40 mL), lentamente, à mistura reaccional e agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 16 horas. A mistura foi evaporada in vácuo e o produto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, utilizando acetato de etilo como eluente.
Os seguintes compostos foram preparados de modo semelhante: 2-(5-Fluoro-lH-Indol-3-ilsulfanil)-N-metilbenzamida 2-(6-Fluoro-lH-Indol-3-ilsulfanil)-N-metilbenzamida 2-(2-Metil-lH-Indol-3-ilsulfanil)-N-metilbenzamida 2-(4-Metil-lH-Indol-3-ilsulfanil)-N-metilbenzamida 86 2-(4-Cloro-ltf-Indol-3-ilsulfanil)-N-metilbenzamida
Exemplo 3: Éster terc-butílico de ácido (2-mercapto-benzil)-metil-carbâmico
Colocou-se uma solução de éster tert-butílico de ácido (2-iodo-benzil)-metil-carbâmico (5,0 g, 14,4 mmol) em tolueno seco (30 mL) em dois tubos Emrys Optimizer EXP de 20 mL. Adicionaram-se, sequencialmente, tris(dibenzilideneacetona)di-paládio (66 mg, 0,072 mmol), bis(2-difenilfosfinofenil)éter (78 mg, 0,14 mmol), triisopropilsilanotiol (1,44 g, 7,56 mmol) e tert-butóxido de sódio (900 mg, 9,36 mmol) a cada tubo. Os tubos foram selados e indivíduos a aquecimento por microondas a 160 °C, durante 15 minutos. Após arrefecimento da mistura, o produto foi eluído através de um tampão sílica, com acetato de etilo - heptano (1:10) para originar 5,2 g (88%) de éster tert-butílico de ácido metil-(2-triisopropilsilanilsulfanil-benzil)carbâmico. Este produto foi dissolvido em THF (70 mL) e arrefecido até 0 °C. Adicionou-se fluoreto de tetrabutilamónio tri-hidratado (4,21 g, 13,3 mmol) dissolvido em THF (40 mL) , gota a gota, a 0 °C, e a mistura foi agitada, a esta temperatura, durante 15 minutos. A mistura bruta foi vertida sobre sílica gel e o produto foi eluído com acetato de etilo-heptano (1:2) para originar 3,2 g (100%) de éster tert-butílico de ácido (2-mercapto-benzil)-metil-carbâmico contaminado com traços de fluoreto de tri-isopropilsilano. 87
Exemplo 4: Compostos da invenção de fórmula I Síntese de 1. [2-(lH-Indol-3-sulfanil)benzil]dimetilamina
Dissolveu-se 2-(lH-indol-3-ilsulfanil)-N,N-dimetilbenzamida (1 mmol) em tetra-hidrofurano (30 mL) . Adicionaram-se 3 mL de borano 1M em tetra-hidrofurano à mistura e agitou-se, à temperatura ambiente, durante 24 horas. Adicionou-se metanol (5 mL) e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 30 minutos e, depois, evaporou-se in vacuo. A mistura foi redissolvida em acetato de etilo (100 mL) e lavada com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio (20 mL), seca sobre MgS04 anidro e evaporada in vacuo. O produto foi cristalizado como um sal de oxalato por dissolução em acetona e adição de um equivalente de ácido oxálico.
Os seguintes compostos foram preparados de modo semelhante e os dados analíticos são apresentados na tabela 1.: 10 . [2- (6-Fluoro-l/í-indol-3-ilsulfanil)benzil] dimetilamina 11. [2 - (6-Cloro-lfí-indol-3-ilsulfanil) benzil] dimetilamina 13. Dimetil-[2-(6-metil-lH-indol-3-ilsulfanil)benzil]amina 18. [2-(6-Ciano-lH-indol-3-ilsulfanil)benzil]dimetilamina 20 . [2- (6-Metoxi-lfí-indol-3-ilsulfanil)benzil] dimetilamina 88
Exemplo 5: Compostos de fórmula I Síntese de 22. [2- (lH-Indol-3-sulfanil)benzil]metilamina
Dissolveu-se 2-metil-2,3-di-hidro-benzoisotiazol (VI) (Hoffmann, R. W.; Goldman, S. Chem. Ber. 111, 1978, 2716-2725) (75 mg, 0,50 mmol) em THF (1 mL) e adicionou-se ao índole (V) (140 mg, 0,60 mmol) sob Ar. Adicionou-se ácido tricloroacético (90 mg, 0,55 mmol) e agitou-se a mistura reaccional, à temperatura ambiente, durante 16 horas. Adicionaram-se 2 mL da NaOH (aq) 1 N. Extracção com acetato de etilo (2 x 10 mL) e purificação por cromatografia flash em sílica gel (eluente: acetato de etilo e, depois, acetato de etilo/metanol/trietilamina) originaram 88 mg de [2-(lH-Indol-3-sulfanil)benzil]metilamina (rendimento 67%).
Os seguintes compostos foram preparados de modo semelhante e os dados analíticos são apresentados na tabela 1.: 23 . [2 - (6-Fluoro-li7-indol-3-ilsulf anil) benzil] metilamina 33 . [2- (6-Metoxi-lfí-indol-3-ilsulfanil) benzil] metilamina 35 . [2 - (6-Cloro-ltf-indol-3-ilsulfanil) benzil] metilamina 37 . [2- (5,6-Dimetoxi-lH-indol-3-ilsulfanil)-benzil]metilamina 38. [2-(6-Bromo-lH-indol-3-ilsulfanil)-benzil]metilamina 39. Metil- [2- (6-metil-líf-indol-3-ilsulfanil) -benzil] amina 46 . Metil- [2- (6-trif luorometil-lií-indol-3-ilsulfanil) -benzil]amina 51. [2-(6-Ciano-lH-indol-3-ilsulfanil)-benzil]-metilamina 89 54 . [2- (5, 6-Dimetoxi-lfí-indol-3-ilsulfanil) -5-fluoro-benzil]- metilamina 59. [ 5-Fluoro-2-(6-trifluorometil-lH-indol-3-ilsulfanil) benzil]-metilamina 66. [2- (6-Cloro-lfí-indol-3-ilsulfanil) -5-fluoro-benzil] metilamina 68. [5-Fluoro-2-(6-metil-lH-indol-3-ilsulfanil)-benzil] metilamina 72 . [2- (6-Bromo-lfí-indol-3-ilsulfanil) -5-fluoro-benzil] - metilamina 73. [5-Fluoro-2-(6-fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil)-benzil] metilamina 74 . [5-Fluoro-2- (6-metoxi-lfí-indol-3-ilsulfanil) -benzil] metilamina 87. [5-Cloro-2-(6-fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil)-benzil]- metilamina 92. [2-(6-Metoxi-lH-indol-3-ilsulfanil)-5-metil-benzil]- metilamina 95 . [2- (6-Bromo-li7-indol-3-ilsulfanil) -5-metil-benzil] - metilamina 96. [2-(6-Fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil)-5-metil-benzil]- metilamina 100 . [2- (6-Cloro-li7-indol-3-ilsulfanil) -5-metil-benzil] -metilamina 101. [2-(5-Cloro-lH-indol-3-ilsulfanil)-5-metil-benzil]-metilamina 105. [4-Cloro-2 - (6-metil-lfí-indol-3-ilsulfanil) -benzil] -metilamina 111. [4-Cloro-2-(6-fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil)-benzil]-metilamina 117. [4-Cloro-2-(6-metoxi-lB-indol-3-ilsulfanil)-benzil]-metilamina 90 121. [4-Cloro-2- (6-cloro-lfí-indol-3-ilsulfanil) -benzil] -metilamina 131. [2- (4,6-Difluoro-lH-indol-3-ilsulfanil)-benzil]-metilamina 134. [2- (5,6-Difluoro-ltf-indol-3-ilsulfanil)-benzil]-metilamina 135. 6-Fluoro-3-(2-metilaminometil-fenilsulfanil)-lH-indol-5-ol
Exemplo 7: Compostos de fórmula I Síntese de 128. 2-(5-Fluoro-lH-indol-3-sulfanil)-benzilamina
Adicionaram-se 4,50 g de NaBH4 (119 mmol), em porções, a 7,50 g de brometo de alilo (62,0 mmol) e 8,35 g de 2,2'-ditiodibenzamida (27,4 mmol, preparado a partir de ácido 2,2' -ditiodibenzóico via cloreto de ácido 2,2'-ditiodibenzóico) em 80 mL de metanol, a 0 °C. A mistura reaccional foi agitada durante 1 hora, à temperatura ambiente. Adicionaram-se 50 mL de HC1 IN e continuou-se a agitação durante mais 1 hora. O metanol foi removido in vacuo. O residuo foi extraído com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca com MgSCt e concentrada in vacuo para originar 10,0 g de 2-alilsulfanil-benzamida (51,7 mmol, 94%). Adicionaram-se 2,1 g de LiAlH4 (55 mmol) a 6,0 g de 2-alilsulfanil-benzamida (31 mmol), em 50 mL de THF seco, a 0 °C. A mistura reaccional foi agitada durante 16 horas, à temperatura ambiente. A reacção foi parada com 4 mL de água e 3 mL de NaOH 2N. A mistura reaccional foi agitada durante 1 hora 91
e, depois, adicionaram-se 9 mL de água e continuou-se a agitação por mais 1 hora. A mistura foi filtrada, seca com MgS04 e concentrada in vacuo para originar 5,05 g de 2-alilsulfanil-benzilamina (28,2 mmol, 91%). Adicionaram-se 2,05 g de dicarbonato de di-tert-butilo (9,37 mmol) a 1,40 g de 2-alilsulfanil-benzilamina (7,81 mmol) e uma quantidade catalítica de 2V,2V-dimetil-4-amino-piridina em 20 mL de THF. A mistura reaccional foi agitada durante 15 minutos à temperatura ambiente. Adicionaram-se 10 mL de ácido cítrico a 20% e agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos. A mistura reaccional foi extraída com acetato de etilo, as duas fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca com MgS04 e concentrada in vacuo para originar éster terc-butílico de ácido (2-alilsulfanil-benzil)-carbâmico com rendimento quantitativo. Adicionaram-se 0,70 de NaI04 (3,3 mmol) em 20 mL de água a 0,75 g de éster terc-butílico de ácido (2-alilsulfanil-benzil)-carbâmico (2,7 mmol) em 20 mL de metanol e agitou-se durante 2 horas à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi filtrada e o metanol removido in vacuo. O resíduo foi extraído com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca com MgS04 e concentrada in vacuo. O resíduo foi redissolvido em 5 mL de THF e adicionado a 0,50 g de fluoro-lH-indole (3,7 mmol) e 0,65 g de ácido tricloroacético (4,0 mmol) em 5 mL de THF e agitado durante 16 horas a 50 °C. Adicionaram-se uma solução aquosa saturada de NaHCC>3 e acetato de etilo, as duas fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca com MgS04 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash e isolaram-se 0,157 g de éster terc-butílico de ácido [2-(5-fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil)-benzil]carbâmico (0,42 mmol, 16%), após recristalização em acetato de etilo/heptano. Adicionaram-se 8 mL 92 de éter dietílico saturado com HC1 a 0,157 g de éster terc-butílico de ácido [2-(5-fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil)- benzil]carbâmico (0,42 mmol) em 8 mL de metanol e agitou-se durante 16 horas. A reacção foi neutralizada com NaOH 2N e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca com MgS04 e concentrada in vácuo para originar 0,112 g de 2-(5-fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil)benzilamina (98%) . O seguinte composto foi preparado de modo semelhante e os dados analíticos são apresentados na tabela 1.: 133. 2- (6-Fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil)-benzilamina
Tabela 1. Massa molecular determinada, tempo de retenção por HPLC determinado (Rt, min) e pureza por UV e ELSD (%) composto Rt (min) pureza UV (%) pureza ELSD (%) M+H+ 10 1, 91 99,5 100 301,1 11 2,08 96,1 100 316,8 13 1,82 98,7 100,0 297,2 14 1,56 95,2 100,0 308 18 1, 68 90,0 95,0 308 20 1,77 88,7 96,0 313,1 23 1, 95 100 95,4 287 33 1,72 99,5 99,9 299,1 35 1, 97 96,5 99,9 303,1 37 1,51 97,7 99,6 329,1 93 composto Rt (min) pureza UV (%) pureza ELSD (%) M+H+ 38 2,00 97,5 99,8 346, 9 39 1,87 80, 6 99,0 283,1 46 2,05 96,8 100 337,1 51 1, 62 86,1 98,5 293, 8 54 1,56 73, 92 98,05 347,0 59 2,12 84,31 99,11 355,1 66 2,00 93,20 99, 91 321,1 68 1, 92 93,80 99, 97 301,0 72 2,04 95, 56 99,80 367,0 73 1,85 95, 67 100,00 305, 0 74 1,76 96, 68 99, 95 317,1 87 1, 97 85, 03 99,85 320, 9 92 1,83 93,40 100,00 313,1 96 1, 94 89,78 99, 94 301,1 100 2,07 85, 51 98,57 317,1 105 2,06 92,49 99, 44 317,1 111 1, 99 97, 66 99,69 321,0 117 1,89 95,36 99, 65 332, 9 121 2,13 87, 91 99,27 337,1 131 1,80 97,04 99,88 305, 0 133 1,78 97,33 99,29 273, 0 134 1,84 97, 99 99, 48 305, 0 135 1,38 92,53 98,73 303,1 94
Exemplo 9: Ensaio de ligação ao transportador
Medição da recaptação de [3H]-5-HT nos sinaptossomas corticais de rato
Homogeneízam-se cérebros inteiros de ratos Wistar machos (125-225 g) , excluindo o cerebelo, em sacarose 0,32 M suplementada com nialamida 1 mM, com um homogeneizador de vidro/teflon. 0 homogeneizado é centrifugado a 600 x g, durante 10 minutos a 4 °C. O sedimento é descartado e o sobrenadante é
centrifugado a 20000 x g, durante 55 minutos. O sesimento final é homogeneizado (20 seg) neste tampão de ensaio (0,5 mg tecido original/poço). Adicionam-se os compostos em teste (ou tampão) e 10 nM de [3H]-5-HT a uma placa de 96 poços e agita-se brevemente. Composição do tampão de ensaio: 123 mM NaCl, 4,82 mM KC1, 0,973 mM CaCl2, 1,12 mM MgS04, 12,66 mM Na2HP04, 2, 97 mM NaH2P04, 0,162 mM EDTA, 10 mM glucose e 1 mM ácido ascórbico. O tampão é oxigenado com 95% 02/5% C02, durante 10 min, a 37 °C e o pH ajustado a 7,4. A incubação é iniciada pela adição de tecido até um volume de reacção final de 0,2 mL. Após 15 minutos de incubação com o radioligando, a 37 °C, as amostras são filtradas directamente em filtros de fibra de vidro Unifilter GF/C (embebidos durante 1 hora em polietilenimina 0,1%) sob vácuo e lavadas imediatamente com 3 x 0,2 mL de tampão de ensaio. A recaptação não-específica é determinada utilizando citalopram (10 μΜ, concentração final). O citalopram é incluído como referência em todas as experiências como curva dose-resposta. 95
Medição da absorção de [3H]noradrenalina nos sinaptossomas corticais de rato
Homogeneízam-se córtexes frescos de ratos Wistar machos (125-225 g) em sacarose 0,4 M com um homogeneizador de vidro/teflon. O homogeneizado é centrifugado a 600 x g, durante 10 min, a 4 °C. O sedimento é descartado e o sobrenadante é centrifugado a 20000 x g, durante 55 minutos. O sedimento final é homogeneizado (20 seg) neste tampão de ensaio (6 mg tecido original/mL = 4 mg/poço). Adicionam-se os compostos de teste (ou tampão) e 10 nM de [3H]-noradrenalina a uma placa de 96 poços e agita-se brevemente. Composição do tampão de ensaio: 123 mM NaCl, 4,82 mM KC1, 0,973 mM CaCl2, 1,12 mM MgS04, 12,66 mM Na2HP04, 2,97 mM NaH2P04, 0,162 mM EDTA, 10 mM glucose e 1 mM ácido ascórbico. O tampão é oxigenado com 95% 02/5% C02, durante 10 min, a 37 °C e o pH ajustado a 7,4. A incubação é iniciada pela adição de tecido até um volume de reacção final de 1 mL. Após 15 min de incubação com o radioligando, a 37 °C, as amostras são filtradas directamente em filtros de fibra de vidro Unifilter GF/C (embebidos durante 1 hora em polietilenimina 0,1%) sob vácuo e lavadas imediatamente com 3 x 1 mL de tampão de ensaio. A absorção não-específica é determinada utilizando talsupram (10 μΜ, concentração final). A duloxetina é incluída como referência em todas as experiências como curva dose-resposta.
Os resultados dos ensaios demonstraram que os compostos da invenção testados inibem a recaptação de serotonina e norepinefrina com IC50 inferior a 200 nM. 96
Medição da absorção de [1H]dopamina nos sinaptossomas corticais de rato
Preparação do tecido: sacrificam-se ratos Wistar macho, por decapitação e disseca-se rapidamente o corpo estriado, colocando-o em 40 vol (p/v) de sacarose 0,40 M gelada. O tecido é cuidadosamente homogeneizado (homogeneizador vidro/teflon) e a fracção P2 é obtida por centrifugação (1000 x g, 10 minutos e 40000 x g, 20 minutos, 4 °C) e suspensa em 560 volumes de tampão fosfato Krebs-Ringer modificado, pH 7,4. O tecido, 0,25 mg/poço (140 pL) (tecido original, é misturado com a suspensão de teste. Após 5 minutos de pré-incubação, adiciona-se 12,5 nM de 1H-dopamina e a mistura é incubada durante 5 minutos, à TA. A incubação é terminada filtrando as amostras, sob vácuo, através de filtros Whatman GF/C comuma lavagem de 1 mL de tampão. Os filtros são secos e é adicionado um fluido de cintilação apropriado (Optiphase Supermix). Após repouso, durante duas horas no escuro, o teor em radioactividade é determinado por contagem por cintilação liquida. A captação é obtida subtraindo a ligação não-especifica e o transporte passivo medido na presença de benztropina 100 μΜ. Para a determinação da inibição da captação foram utilizadas dez concentrações de medicamentos, cobrindo 6 décadas. 97 1 H-DA = cloreto de 3,4-(anel-2,5,6-1H)dopamina da New England Nuclear, actividade especifica 30-50 Ci/mmol.
Hyttel, Biochem. Pharmacol. 1978, 2_7, 1063 — 1068;
Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & bil. Psychiat. 1982, 6, 277-295;
Hyttel & Larsen, Acta Pharmacol. Tox. 1985, 5_6, suppl. 1, 146-153.
Lisboa, 17 de Julho de 2008 98

Claims (16)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula geral I
    em que o átomo de enxofre está ligado ao índole através de qualquer carbono do anel de índole e em que - í^-R2 são, independentemente, seleccionados de hidrogénio, alquilo/alcenilo/alciniloCi-6, ciclo-alquilo/alceniloC3-8 e ciclo-alquil/alcenilC3-8-alquilo/alcenilo/alciniloCi-6 ou R1 e R2, em conjunto com o azoto, formam um anel de 4-7 membros contendo zero ou uma ligação dupla, sendo que, opcionalmente, o referido anel, em adição ao referido azoto, compreende mais um heteroátomo seleccionado de azoto, oxigénio e enxofre; R3-R12 são, independentemente, seleccionados de hidrogénio, halogéneo, ciano, nitro, alquilo/alcenilo/alciniloCi-6, ciclo-alquilo/alceniloC3-8, cicl-alquil/alcenilC3-8_alquilo/alcenilo/alciniloCi-6, amino, 1 alquilamino/alceni lamino/alcinilaminoCi-g, di-(alquil/alcenil/alcinilCi-6)-amino, alquilcarbonilo/ alcenilcarbonilo/alcinilcarboniloCi-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo/alcenilaminocarbonilo/alcinilaminocarb oniloCi-6, di-(alquil/alcenil/alcinilCi-6) aminocarbonilo, hidroxilo, alquiloxilo/alceniloxilo/alciniloxiloCi-6, tioalquilo/tioalcenilo/tioalciniloCi-6, halo- alquilo/alcenilo/alciniloCi-6, halo-alquilsulfonilo/ alcenilsulfonilo/ alcinilsulfoniloCi-6, halo- alquilsulfanilo/alceni1sulfanilo/alcinilsulfaniloCi-6, alquilsulfonilo/alcenilsulfonilo/alcinilsulfoniloCi-6; - R13 é seleccionado de hidrogénio e alquiloCi-6; - desde que R10 seja seleccionado de halogéneo, ciano, alquilo/alcenilo/alciniloCi-g, hidroxilo, alquiloxilo/alceniloxilo/alciniloxiloCi-6 e halo-alquilo/ al ceni lo/alciniloCi-6; como a base livre ou um seu sal; com a condição de que: - quando o átomo de enxofre está ligado através do átomo n° 2 do índole, então R7 não existe; - quando o átomo de enxofre está ligado através do átomo n° 3 do índole, então R12 não existe; - quando o átomo de enxofre está ligado através do átomo n° 4 do índole, então R8 não existe; 2 - quando o átomo de enxofre está ligado através do átomo n° 5 do índole, então R9 não existe; e - quando o átomo de enxofre está ligado através do átomo n° 7 do indole, então R11 não existe.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que R^R2 são, independentemente, seleccionados de hidrogénio, alquilo/alcenilo/alciniloCi-6; ou R1 e R2, em conjunto com o azoto, formam um anel de 4-7 membros contendo zero ou uma ligação dupla, sendo que, opcionalmente, o referido anel, em adição ao referido azoto, compreende mais um heteroátomo seleccionado de azoto, oxigénio e enxofre.
  3. 3. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, em que R3-R12 são, independentemente, seleccionados de hidrogénio, halogéneo, ciano, alquilo/alcenilo/alciniloCi-6, ci cio-alquilo/alceniloC3-8, cicl-alquil/ alcenilC3-8~ alquilo/alcenilo/alciniloCi-6; hidroxilo, alquiloxilo/alceniloxilo/alciniloxiloCi-6 e halo-alquilo/ alcenilo/ alciniloCi-6.
  4. 4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, em que R3-R1 2 são, independentemente, seleccionados de hidrogénio, halogéneo e alquilo/ alcenilo/alciniloCi-6. 3 1 Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4, 2 em que R3-R12 são, independentemente, seleccionados de hidrogénio, halogéneo, ciano, alquilo/ 3 alcenilo/alciniloCi-6, hidroxilo, alquiloxilo/alceniloxilo/ alciniloxiloCi-ê e halo-alquilo/alcenilo/alciniloCi_6.
  5. 6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, em que o referido composto é seleccionado da seguinte lista de compostos: Composto n° Nome do composto 10 [2-(6-Fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil)benzil] dimetilamina 11 [2-(6-Cloro-lH-indol-3-ilsulfanil)benzil] dimetilamina 13 Dimetil-[2-(6-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) benzil]-amina 18 [2-(6-Ciano-lH-indol-3-ilsulfanil)benzil] dimetilamina 20 [2-(6-Metoxi-lH-indol-3-ilsulfanil)benzil] dimetilamina 23 [2-(6-Fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil)benzil] metilamina 33 [2-(6-Metoxi-lH-indol-3-ilsulfanil)benzil] metilamina 35 [2-(6-Cloro-lH-indol-3-ilsulfanil)benzil] metilamina 37 [2-(5,6-Dimetoxi-lH-indol-3-ilsulfanil) benzil]metilamina 38 [2-(6-Bromo-lH-indol-3-ilsulfanil)benzil] metilamina 39 Metil-[2-(6-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) benzil]amina 4 6 Metil-[2-(6-trifluorometil-lH-indol-3- ilsulfanil)-benzil]amina 4 [2- (6-Ciano-lH-indol-3-ilsulfanil)-benzil] metilamina [2-(5,6-Dimetoxi-lH-indol-3-ilsulfanil)-5-fluoro-benzil]metilamina [5-Fluoro-2-(6-trifluorometil-lH-indol-3-ilsulfanil)-benzil]-metilamina [2-(6-Cloro-lH-indol-3-ilsulfanil)-5-fluoro benzil]-metilamina [5-Fluoro-2-(6-metil-lH-indol-3-ilsulfanil) benzil]-metilamina [2-(6-Bromo-lH-indol-3-ilsulfanil)-5-fluoro benzil]-metilamina [5-Fluoro-2-(6-fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil)-benzil]-metilamina [5-Fluoro-2-(6-metoxi-lH-indol-3-ilsulfanil)-benzil]-metilamina [5-Cloro-2-(6-fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil) benzil]-metilamina [2-(6-Metoxi-lH-indol-3-ilsulfanil)-5-metil benzil]-metilamina [2-(6-Bromo-lH-indol-3-ilsulfanil)-5-metil-benzil]-metilamina [2-(6-Fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil)-5-metil benzil]-metilamina [2-(6-Cloro-lH-indol-3-ilsulfanil)-5-metil-benzil]-metilamina [4-Cloro-2- (6-metil-lH-indol-3-ilsulfanil)-benzil]-metilamina [4-Cloro-2- (6-fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil) benzil]-metilamina [4-Cloro-2- (6-metoxi-lH-indol-3-ilsulfanil) benzil]-metilamina 5 121 [4-Cloro-2-(6-cloro-lH-indol-3-ilsulfanil)- benzil]-metilamina 131 [2- (4,6-Difluoro-lH-indol-3-ilsulfanil)- benzil]-metilamina 133 2- (6-Fluoro-lH-indol-3-ilsulfanil)-benzilamina 134 [2- (5,6-Difluoro-lH-indol-3-ilsulfanil)-benzil]-metilamina 135 6-Fluoro-3-(2-metilaminometil-fenilsulfanil)-lH-indol-5-ol como a base livre ou um seu sal.
  6. 7. Composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6 e, pelo menos, um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
  7. 8. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6 na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou distúrbio, em que é benéfico um inibidor combinado da recaptação de serotonina, norepinefrina e dopamina.
  8. 9. Utilização de acordo com a reivindicação 8, em que o referido distúrbio ou doença é um distúrbio afectivo.
  9. 10. Utilização de acordo com a reivindicação 9, em que o distúrbio afectivo é um distúrbio de depressão.
  10. 11. Utilização de acordo com a reivindicação 10, em que o referido distúrbio de depressão é distúrbio de depressão 6 grave, depressão pós-natal, distimia ou depressão associada a distúrbios bipolares, Alzheimer, psicose ou Parkinson.
  11. 12. Utilização de acordo com a reivindicação 9, em que o distúrbio afectivo é um distúrbio de ansiedade.
  12. 13. Utilização de acordo com a reivindicação 12, em que o distúrbio geral de ansiedade é distúrbio de ansiedade social, distúrbio de stress pós-traumático, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbio de pânico, ataques de pânico, fobias especificas, fobias sociais ou agorafobia.
  13. 14. Utilização de acordo com a reivindicação 9, em que o referido distúrbio ou doença é um distúrbio de dor.
  14. 15. Utilização de acordo com a reivindicação 14, em que o referido distúrbio de dor é síndroma de fibromialgia, dor geral, dor nas costas, dor no ombro, dor de cabeça, dor em vigília e durante actividades diárias.
  15. 16. Utilização de acordo com a reivindicação 9, em que o referido distúrbio ou doença é distúrbio por défice de atenção com hiperactividade.
  16. 17. Utilização de acordo com a reivindicação 9, em que o referido distúrbio ou doença é incontinência urinária de stress. Lisboa, 17 de Julho de 2008 7
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