RS50589B - 2-(1h-indolilsulfanil)-benzil amin derivati kao ssri - Google Patents

2-(1h-indolilsulfanil)-benzil amin derivati kao ssri

Info

Publication number
RS50589B
RS50589B RSP-2008/0315A RSP20080315A RS50589B RS 50589 B RS50589 B RS 50589B RS P20080315 A RSP20080315 A RS P20080315A RS 50589 B RS50589 B RS 50589B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alk
hydrogen
disorder
methyl
formula
Prior art date
Application number
RSP-2008/0315A
Other languages
English (en)
Inventor
Jan Kehler
Karsten Juhl
Jimmy Sejberg
Morten Bang Norgaard
Original Assignee
H. Lundbeck A/S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by H. Lundbeck A/S. filed Critical H. Lundbeck A/S.
Publication of RS50589B publication Critical patent/RS50589B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/06—Anti-spasmodics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Jedinjenje op[te formule I:, naznačeno time, što je atom sumpora zakačen za indol putem bilo kog ugljenika u prstenu indola i gde- R1-R2 su nezavisno odabrani od vodonika, C1-6-alk(en/in)il, C3.8-cikloalk(en)il i C3-8-cikloalk(en)il-C1-6-alk(en/in)il ili R1 i R2 zajedno sa azotom formiraju 4-7 člani prsten koji sadrži nijednu ili jednu dvogubu vezu, opciono navedeni prsten dodatno navedenom azotu sadrži još jedan heteroatom odabran od azota, kiseonika i sumpora; - R3-R12 su nezavisno odabrani od vodonika, halogena, cijano, nitro, C1-6-alk(en/in)il, C3-8-cikloalk(en)il, C3-8-cikloalk(en)il-C1-6-alk(en/in)il, amino, C1-6-alk(en/in)ilamino, di-(C1-6-alk(en/in)il)amino, C1-6-alk(en/in)ilkarbonil, aminokarbonil, C1-6-alk(en/in)ilaminokarbonil, di-(C1-6-alk(en/in)il)aminokarbonil, hidroksi, C1-6-alk(en/in)iloksi, C1-6-alk(en/in)iltio, halo-C1-6-alk(en/in)il i C1-6-alk(en/in)ilsulfonil;- Pod uslovom daje R10 odabran od haiogena, cijano, C1-6-alk(en/in)il, hidroksil, C1-6-alk(en/in)iloksi i haloC1-6-alk(en/in)il; i- R13 je odabran od vodonika i C1-6-alkila; kao slobodna baza ili njena so; pod uslovima da:- kada je atom sumpora zakačen putem atoma br. 2 indola onda R7 ne postoji;- kada je atom sumpora zakačen putem atoma br. 3 indola onda R12 ne postoji;- kada je atom sumpora zakačen putem atoma br. 4 indola onda R8 ne postoji;- kada je atom sumpora zakačen putem atoma br. 5 indola onda R9 ne postoji;- kada je atom sumpora zakačen putem atoma br. 7 indola onda R11 ne postoji.Prijava sadrži još 16 patentnih zahteva.

Description

OPIS PRONALASKA
Sadašnji pronalazak se odnosi na jedinjenja koja su inhibitori resorpcije serotonina i pretpostavljeno takođe inhibitori resorpcije norepinefrina, i na medicinsku upotrebu takvih jedinjenja, n.pr., u lećenju depresije i anksioznosti, afektivnih poremećaja, poremećaja vezanih za bol, poremećaja hiperaktivnost usled nedostatka pažnje (ADHD) i nekontrolisanog mokrenja usled stresa.
Stanje tehnike
Većinu trenutno dostupnih antidepresanta možemo klasifikovati u 3 klase:
1) Inhibitore monoamin oksidaze (MAOl-i),
2) Biogenski amin neurotransmiter [serotonin (5-HT), norepinefrin (NE) i dopamin (DA)] transporter blokatori resorpcije, i 3) Modulatori, posebno blokatori jednog ili više 5-HT i/ili NE receptora.
Pošto je depresija povezana sa relativnim nedostatkom biogenskih amina, upotreba blokatora 5-HT i/ili NE-receptora (n.pr., 5-HT i ili NE-antagonsti) nije se pokazala uspešnom u tretmanu depresije i anksioznosti i pretpostavljeni i trenutno najefikasniji tretmani su zasnovani na pojačavanju 5-HT i/ili NE neurotransmisije putem blokiranja nihove ponovne resorpcije iz sinaptičke pukotine (Slatterv, D.A. et al., "The evolution of antidepressant mechanisms",fundamenta! and Clinical pharmacology,2004, 18, 1-21; Schloss, p. Et al., "new insights into the mechanism of antidepressant therapv",Pharmacology and therapeutics,2004, 102, 47-60).
Dugi niz godina inhibicija resorpcije monoamina se proučava radi tretmana depresije, n.pr., posebno monoamini serotonin (5-HT), norepinefrin (NE) i dopamin (DA).
Selektivni inhibitori resorpcije serotonina (ovde i u daljem tekstu SSRI-ovi) su postali prvi izbot terapeutika u tretmanu depresije, određenih oblika anksioznosti i socijalnih fobija, pošto su generalno efektivni, dobro se tolerišu, i imaju povoljni sigurnosni profil upoređeno sa klasičnim tricikličnim antidepresantima. Lekovi sa koje se tvrdi da su SSRI-i su na primer fluoksetin, sertralin i paroksetin.
Ipak, klinička proučavanja depresije ukazuju da je značajno nereagovanje na poznate SSRI-ove, i ide do 30%. Sledeći, često zanemareni, faktor u tretmanu antidepresantom je pristanak, koji je prilično dubok efekat na pacijentovu motivaciju da nastavi farmakoterapiju. Pre svega, generalno postoji kašnjenje u terapeutskom dejstvu SSRI-a. Ponekad simptomi se čak pogoršavaju tokom prvih nedelja tretmana. Drugo, seksualna disfunkcija je generalno sporedni efekat uobičajen za SSRI-e. Bez bavljenja problemom, verovatno se neće desiti progres u farmakoterapiji depresije i poremećaja anksioznosti. U skladu sa tim, postoji potreba za razvoj jedinjenja sposobnih da poboljšaju tretman depresije i drugih sa serotoninom povezanih bolesti.
Novija strategija je razvoj dvojnih inhibitora resorpcije, n.pr., kombinovano dejstvo inhibicije resorpcije serotonina i inhibicije resorpcije norepinefrina (norepinefrin se takođe naziva noradrenalin, NA) na depresiju je istraženo u kliničkim proučavanjima jedinjenja kao što je Duloksetin (Wong, "Duloxetine (LY-248686): an inhibitor of serotonin and noradrenaline uptake and an antidepressant drug candidate",Expert Opinion on Investigational Drugs,1998, 7, 10, 1691-1699) i Venlafaksin (Khan-A etal, 30 "Venlafaxine in depressed outpatients",Psychopharmacology Bulletin,1991,27, 141-144). Jedinjenja koja imaju takvo dvojno dejstvo se takođe nazivaju SNRI-i, "inhibitori resorpcije serotonina i noradrenalina", ili NSRI-i, "inhibitori resorpcije noradrenalina i serotonina".
Kako je tretman sa selektivnim NE inhibitorom resorpcije reboksetina pokazao da stimuliše 5-HT neurone i posreduje u oslobađanju 5-HT u mozgu (Svensson, T. et al,J. Neural. Transmission,2004, 111, 127) može da postoji sinergistička prednost upotrebom SNRI-a u tretmanu depresije ili anksioznosti.
Upotreba SNRI-a pokazuje u kliničkim proučavanjima da ima korisno dejstvo na bol (n.pr., Fibromijalgija sindrom, sveukupan bol, bol u leđima, bol u ramenu, glavobolja, bol tokom buđenja i tokom dnevnih aktivnosti) i posebno bol povezan sa depresijom (Berk, M.Exper Rev. Neurotherapeutics2003, 3, 47-451; Fishbain, D.A., et al., "Evidence-based data from animal and human experimental studies on pain relief with antidepressants: A structured revievv" Pain Medicine 2000 1:310-316).
Za SNRI-e je takođe pokazano u kliničkim proučavanjima da imaju korisno dejstvo kod poremećaja hiperaktivnost usled nedostatka pažnje (ADHD)
(N. M. Mukaddes; Venlafaxine in attention deficit hyperactivity disorder, European Neuropsychopharmacology, Volume 12, Supplement 3, Oktobar 2002, strana 421).
Dalje, za SNRI-e je pokazano da imaju dejstvo u lečenju urinarnog nedržanja usled stresa (Dmochovvski R.R. et al. "Duloxetine versus placebo for the treatment of North American vvomen with stress urinary incontinence", Journal of Urology 2003, 170:4, 1259-1263.)
Dalje, Axford L. et al. opisuje razvoj trostrukih inhibitora resorpcije 5-HT, NE i DA za lečenje depresije. (2003,Bioorganic & Medical Chemistry Letters,13, 3277-3280: "Bicyclo[2.2.1 .Jheptanes as novel triple re-uptake inhibitors for the treatment of depression"). Velbutrin (bupropion) koji ima aktivnost resorpcije DA in vitro i in vivo, pokazuje antidepresantsku efikasnost. Druge kombinacije proučavanja ukazuju da dodavanje određenog afiniteta na položajh unosa DA može da ima određenu kliničku korist (Nelson, J. C.J. Clin. Psychiatry1998,59, 65; Masand, P. S. et al.Depression Anxiety1998,7, 89; Bodkin, J. A et al.J. Clin. Psychiatry1997, 58, 137).
Sadašnji pronalazak obezbeđuje 2-(1 H-indolilsulfanil)-benzil amin derivate, formule I, koji su inhibitori resorpcije serotonina. Posebno, pronalazak obezbeđuje jedinjenja koja poseduju kombinovano dejstvo inhibicije resorpcije serotonina i inhibicije resorpcije norepinefrina. Šta više, neka jedinjenja su takođe trostruki inhibitori resorpcije 5-HT, NE i DA. Difenil sulfidi formule (XVI) i njihove varijacije su otkriveni kao inhibitori resorpcije serotonina i predlagani su za tretman depresije u, n.pr., US 5095039, US 4056632, EP 396827 A1 i WO 9312080. EP 402097 opisuje halogenom supstituisane difenilsulfide za koje se tvrdi da su selektivni inhibitori serotonina za lečenje depresije. Na isti način WO 9717325 otkriva derivate N,N-dimetil-2-(ariltio)benzilamina za koje se tvrdi da su selektivni inhibitori serotonina i predlaže se njihova upotreba kao antidepresanata. J. Jilek et al., 1989, Collect, Czeck Chem. Commun., 54, 3294-3338 takođe otkriva različite derivate difenil sulfida, "fenil-tio-benzilamine" kao antidepresante. Šta više, difenil sulfidi su takođe otkriveni u US 3803143 i za njih se tvrdi da su korisni kao antidepresanti.
Nekoliko publikacija se odnosi na upotrebu derivata difenil sulfida kao "radiaktivnih farmaceutskih sredstava" za snimanje SERT putem SPECT ili PET snimanja, n.pr. "S. Oya et al. J. Med. Chem. 2002, 45, 4716-4723" i "S. Oya et al. (J. Med. Chem. 42, 3, 333-335) dalje testira i razmatra supstituisane "difenil sulfide" kao selektivne serotonin transporter ligande u odnosu na dopamin i norepinefrin transportere (DAT, NET) merenjem vitro afiniteta na dopamin, serotonin i norepinefrin transporterima.
W0 0066537 takođe otkriva određene derivate difenil sulfida za koje se tvrdi da imaju višu selektivnost za SERT preko NET i DAT.
US 4,018,830 i US 4,055,665 otkrivaju "feniltioaralkilamine" i "2-feniltiobenzilamine" predstavljene strukturalno kao" ArrS- Ar2 u kojima je
Ar1fenilalkil amin supstituent a Ar2 je supstituisani ili nesupstituisani
homociklični ili heterociklični prsten od 5- 6 atoma, kao što je aromatični
prsten, heteroaromatični prsten".Za jedinjenja se tvrdi da su korisna u prevenciji "srčanih aritimija".
K. Sindelar et al., "Collection of Czeckoslovak Chemical Communications,
(1991), 56(2), 449-58, od strane K. Sindelara et al "otkriva varijacije jedinjenja formule (XVI) u kojim je jedan od prstena supstituisan sa tiofen prstenom sa testiranjem za selektivnost na inhibitor resorpcije 5-HT i inhibitor resorpcije NA, svakog posebno, za upotrebu kao antidepresanata.
US 6,596,741 B2 i US 6,436,938 Ba i US 6,410,736 B1 otkrivaju biaril etar derivate (XVII) za koje se izveštava da inhibiraju resorpciju monoamina, n.pr., serotonina, dopamina i/ili norepinefrina.
Nijedna od gornjih referenci ne otkriva jedinjenja koja sadrže indol grupu kao što su indolil-sulfanil benzil amini sadašnjeg pronalaska.
Suština pronalaska
Sadašnji pronalazak se odnosi na jedinjenje koja ima opštu formulu I
gde je atom sumpora zakačen za indol putem bilo kog ugljenika u prstenu indola i pri čemu su R<1->R<13>kako je to u donjem tekstu definisano;
kao slobodne baze ili njene soli.
U daljem aspektu pronalazak obezbeđuje jedinjenje gornje formule I prema gore pomenutom kao slobodnu bazu ili njenu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu kao medikament.
Pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje prema gore pomenutom kao slobodnu bazu ili njenu farmaceutski prihvatljivu so i bar još jedan farmaceutski prihvatljivi nosač ili razredi vač.
Pronalazak dalje obezbeđuje upotrebu jedinjenja u skladu sa gore pomenutim kao slobodne baze ili njene farmaceutski prihvatljive soli za pripremanje farmaceutske kompozicije za lečenje afektivnog poremećaja, kao što je depresija, poremećaja anksioznosti uključujući generalni poremećaj anksioznosti, socijalni poremećaj anksioznosti, poremećaja usled post traumatskog stresa, opsesivno kompulsivnog poremećaja, paničnog poremećaja, napada panike, specifičnih fobija, socijalne fobije ili agorafobije. Pronalazak dalje obezbeđuje upotrebu jedinejnja prema gore pomenutom za pripremanje farmaceutske kompozicije za lečenje poremećaja bola, ADHD i urinarnog nedržanja usled stresa.
Detaljan opis pronalaska
Definicije
Pojam "halogen" znači, fluoro, hloro, bromo ili jodo. "Halo" znači halogen.
Pojam "C16-alk(en/in)il" znači C^-alkil, C26-alkenil ili C2-6-alkinil grupa.
Pojam "C^-alki!" se odnosi na račvastu ili neračvastu alkil grupu koja ima uključene od jednog do šest atoma ugljenika, uključujući ali ne limitirajući na metil, etil, 1-propil, 2-propil, 1-butil, 2-butil, 2-metil-2-propil i 2-metil-1~propil. Slično tome, pojam "d 4-alkil" se odnosi na račvastu ili neračvastu lakil grupu koja ima uključene od jednog do šest atoma ugljenika, uključujući ali ne limitirajući na metil, etil, 1-propil, 2-propil, 1-butil, 2-butil, 2-metil-2-propil i 2-metil-1-propil.
Pojam "C2.6-alkenil" označava takve grupe koje imaju od dva do šest atoma ugljenika, uključujući jednu dvogubu vezu, uključujući ali ne limitirajući na etenil, propenil i butenil. Pojam "C26-alkinil" označava takve grupe koje imaju od dva do šest atoma ugljenika, uključujući jednu trogubu vezu, uključujući ali ne limitirajući na etinil, propinil i butinil.
Izraz "C3_8-cikloalk(en)il" znači C3.8-cikloalkil ili C3 8-cikloalkenil grupu.
Pojam "C3 e-ciktoalkii" označava monociklični ili biciklični karbocikl koji ima tri do osam atoma ugljenika, uključujući ali ne limitirajući na ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil.
Pojam "C3 a-cikloalkenil" označava monociklični ili biciklični karbocikl koji ima tri do osam atoma ugljenika ijednu dvogubu vezu, uključujući ali ne limitirajući na ciklopropenil, ciklopentenil, cikloheksenil.
U izrazu "C3.8-cikloalk(en)il-C1.6-alk(en/in)il", pojmovi "C3^-cikloalk(en)il" i "C,.e-alk(en/in)il" i znače kako je u gornjem tekstu definisano.
Pojam "C1.6-alk(en/in)iloksi" se odnosi na grupu sa formulom d-e-alk(en/in)il-0-, pri čemu su C16-alk(en/in)il kako je to u gornjem tekstu definisano.
Pojmovi "C16-alk(en/in)il-karbonil", "C, 6-alk(en/in)il-aminokarbonil" i "di-(C16-alk(en/in)il-aminokarbonil++ se odnosi na grupe formule d e-alk(en/in)il-CO-, C1-6-alk(en/in)il-NH-CO- i (C1_6-alk(en/in)il)2-N-CO-, svaku pojedinačno, pri čemu su C1„6-alk(en/in)il kako je to u gornjem tekstu definisano.
U izrazima "d-6-alk(en/in)il-amino", "di-(d 6-alkil)amino", "d-6-alk(en/in)iltio", "halo-d 6-alk(en/in)il", "halo-C16-alk(en/in)il-sulfonil", "halo-
C,.6-alk(en/in)il-sulfanil", "C1_6-alk(en/in)ilsulfonil" i "C16-aik(en/in)ilsulfanil" itd., pojmovi "Ci-6-alk(en/in)il" i "halo" su kako je to u gornjem tekstu definisano.
Izraz "R<1>i R<2>zajedno sa azotom formiraju 4-7 člani prsten koji sadrži nijednu ili jednu dvogubu vezu, opciono navedeni prsten dodatno navedenom azotu sadrži još jedan heteroatom odabran od azota, kiseonika i sumpora" se odnosi na heterociklične prstenaste sisteme od ukupno 4, 5, 6 ili 7 članova, kao što su, n.pr., azetidin, pirolidin, piperidin, piperazin, homopiperazin ili morfolin. Ovi prstenasti sistemi mogu biti nesupstituisani ili mogu da sadrže jedan ili više supstituenata, kao što su, n.pr., maksimum od jednog do dva supstituenta, n.pr., odabranih od grupe koja se sadrži halogen, hidroksi, C^-alkil, Ci_6-alkoksi, Ci.6-alkiltio, alkilsulfonil, trifluorometil, trifluorometilsulfonil i Cn 6-alkilkarbonil.
Atomi indola su numerisani prema IUPAC Commision on Nomenclature of Organic Chemistrv instrukcijama (Rigaudv, J.; Klesnev, S. P.Nomenclature of Organic ChemistryPergamon Press, (1979) ISBN 0080223699).
Pojam "lečenje" kako se to ovde koristi u vazi sa bolestima ili poremećajima uključuje takođe prevenciju u određenim slučajevima.
Jedinjenja pronalaska
Sadašnji pronalazak se odnosi na jedinjenje koje ima opštu formulu I
pri čemu je atom sumpora zakačen za indol putem bilo kog ugljenika u prstenu indola i gde
R<1->R<2>sunezavisno odabrani od vodonika, C1.6-alk(en/in)il, C3_8-cikloalk(en)il i C3-8-cikloalk(en)il-C16-alk(en/in)il ili R<1>i R<2>zajedno sa azotom formiraju 4-7 člani prsten koji sadrži nijednu ili jednu dvogubu vezu, opciono navedeni prsten dodatno navedenom azotu
sadrži još jedan heteroatom odabran od azota, kiseonika i sumpora;R3-R1<2>su nezavisno odabrani od vodonika, halogena, cijano, nitro,
C1_6-alk(en/in)il, C3.8-cikloalk(en)il, C3 8-cikloalk(en)il-C1_6-alk(en/in)il, amino, C1.6-alk(en/in)ilamino, di-(C16-alk(en/in)il)amino, C16-alk(en/in)ilkarbonil, aminokarbonil, C16-alk(en/in)ilaminokarbonil, di-(C1.6-alk(en/in)il)aminokarbonil, hidroksi, C16-alk(en/in)iloksi, C,.6-alk(en/in)iltio, halo-C1-6-alk(en/in)il i C1.6-alk(en/in)ilsulfonil;
Pod uslovom da je R<10>odabran od halogena, cijano, d 6-alk(en/in)il,
hidroksil, C16-alk(en/in)iloksi i haloC1.6-alk(en/in)il;
i
R<13>je odabran od vodonika i C^-alkila;
kao slobodna baza ili njena so;
pod uslovima da:
kada je atom sumpora zakačen putem atoma br. 2 indola onda R<7>
ne postoji;
kada je atom sumpora zakačen putem atoma br. 3 indola onda R<12>
ne postoji;
kada je atom sumpora zakačen putem atoma br. 4 indola onda R<8>
ne postoji;
kada je atom sumpora zakačen putem atoma br. 5 indola onda R<9>ne
postoji;
kada je atom sumpora zakačen putem atoma br. 7 indola onda R11
ne postoji.
Da bi se dalje ilustrovao pronalazak, bez ograničenja, sledeće realizacije R<1->R<2>su u okviru pronalaska, posebno za jedinjenja pronalaska kao slobodnih baza ili njihovih soli: R<1->R<2>susu nezavisno odabrani od vodonika, C16-alk(en/in)ila, C3.8-cikloalk(en)ila i C3.8-cikloalk(en)il-C1.6-alk(en/in)ila;
R<1->R<2>su nazavisno odabrani od vodonika i C16-alkila;
R<1->R<2>sunezavisno odabrani od vodonika i d4-alkila;
R<1>je vodonik i R<2>je metil;
R'-R2 su metil;
R<1->R<2>su vodonik.
Da bi se dalje ilustrovao pronalazak, bez ograničenja, sledeće realizacije R<1->R<2>su u okviru pronalaska, posebno za jedinjenja pronalaska kao slobodnih baza ili njihovih soli: R<1->R<2>su nezavisno odabrani od vodonika i C1.6-alk(en/in)ila; iliR<1>iR<2>zajedno sa azotom formiraju 4-7 člani prsten koji sadrži nijednu ili jednu dvogubu vezu, opciono prsten dodatno azotu sadrži još jedan heteroatom odabran od azota, kiseonika i sumpora.
Da bi se dalje ilustrovao pronalazak, bez ograničenja, sledeće realizacije R<1->R<2>su u okviru pronalaska, posebno za jedinjenja pronalaska kao slobodnih baza ili njihovih soli: R<1>i R<2>zajedno sa azotom formiraju 4-7, odnosno uključujući 5 do 6, člani prsten koji sadrži nijednu ili jednu dvogubu vezu, i opciono navedeni prsten dodatno navedenom azotu sadrži još jedan heteroatom odabran od azota, kiseonika i sumpora, pri čemu je prstenasti sistem nesupstituisan;
R<1>i R<2>zajedno sa azotom formiraju 4-7, uključujući 5 do 6, člani prsten koji sadrži nijednu ili jednu dvogubu vezu, i opciono navedeni prsten dodatno navedenom azotu sadrži još jedan heteroatom odabran od azota, kiseonika i sumpora, pri čemu prstenasti sistem sadrži jedan ili više supstituenata, kao što su, npr., maksimum jedan ili dva supstituenta, n.pr., odabranih od grupe koja sadrži, hidroksi, C16-alkil (n.pr., metil), halogen (n.pr., fluoro ili hloro), d-e-a'koksi (n.pr., metoksi), d-e-alkiltio, alkilsulfonil, trifluorometil, trifluorometilsulfonil i C16-alkilkarbonil;
R<1>i R<2>zajedno sa azotom formiraju prsten odabran od grupe koja sadrži azetidin, pirolidin, piperidin, piperazin, homopiperazin ili morfolin, pri čemu prsten može biti nesupstituisan ili može da sadrži jedan ili više supstituenata, kao što su, npr., maksimum jedan ili dva supstituenta, n.pr., odabranih od grupe koja sadrži, hidroksi, C16-alkil (n.pr., metil), halogen (n.pr., fluoro ili hloro), d-e-alkoksi (n.pr., metoksi), d-e-alkiltio, alkilsulfonil, trifluorometil, trifluorometilsulfonil i C16-alkilkarbonil.
Da bi se dalje ilustrovao pronalazak, bez ograničenja, sledeće realizacijeR3-R1<2>su u okviru pronalaska, posebno za jedinjenja pronalaska kao slobodnih baza ili njihovih soli:R3-R1<2>su nezavisno odabrani od vodonika, halogena, cijano, C16-alkil, C3.8-cikloalkil, C3.8-cikloalkil-Cv6-alkil, Cv6-alkoksi, 6-alkiltio i trifluorometila;
R3-R1<2>su nezavisno odabrani od vodonika, hloro, fluoro, cijano, metil, metoksi, metiltio i trifluorometil;
R3-R1<2>su nezavisno odabrani od vodonika i halogena;
R3-R1<2>su nezavisno odabrani od vodonika, hloro i fluoro;
R3-R1<2>su nezavisno odabrani od vodonika i hloro;
R3-R1<2>su nezavisno odabrani od vodonika i fluoro;
bar jedan od R<3->R<12>je fluoro ili hloro;
R3-R1<2>su nezavisno odabrani od vodonika i cijano;
R3-R1<2>su nezavisno odabrani od vodonika i C16-alk(en/in)il;
R<3->R'<2>su nezavisno odabrani od vodonika i C16-alkil, kao što je metil;R3-R1<2>su nezavisno odabrani od vodonika i C1.6-alk(en/in)iloksi, pretpostavljeno C16-alkoksi, kao što je metoksi;
R3-R1<2>su nezavisno odabrani od vodonika i C16-alkiltio, kao što je metiltio;R3-R1<2>su nezavisno odabrani od vodonika i trifluorometila.
U okviru pronalaska su realizacije gde:
je limitiran broj R<3->R<12>različit of vodonika, n.pr., bar na 3, ili bar na 5 ili bar na 6 odR3-R<12>je vodonik;
samo 1, 2, 3 ili 4 od R<3->R<12>su različiti od vodonika.
U jednoj realizaciji pronalaska samo 1, 2 ili 3 od R<3->R<1?>su različiti od vodonika, pretpostavljeno oodabrani nezavisno od grupe koja sadrži vodonik, hloro, fluoro, cijano, metil, metoksi, metiltio i trifluorometil.
Da bi se dalje ilustrovao pronalazak, bez ograničenja, sledeće realizacije R3-R1<2>su u okviru pronalaska, posebno za jedinjenja pronalaska kao slobodnih baza ili njihovih soli:R3-R1<2>su nezavisno odabrani od vodonika, halogena, cijano, d 6-alk(en/in)il, C3.8-cikloalk(en/in)il, C3_8-cikloalk(en/in)il-C1.6-alk(en/in)il, hidroksi, C1-6-alk(en/in)iloksi i halo-C16-alk(en/in)il;
R3-R1<2>su nezavisno odabrani od vodonika, halogena, cijano, C16-alk(en/in)il, hidroksi, d-6-alk(en/in)iloksi i halo-C1.6-alk(en/in)il;
jedan od R<3->R<12>je halogen kao što je hloro ili bromo ili jodo ili fluoro; jedan od R<3->R<12>je cijano;
jedan od R<3->R<12>je C^6-alk(en/in)il, kao što je CI6-alkil, n.pr., metil ili etil; jedan od R<3->R<12>je hidroksi;
jedan od R<3->R<12>je d6-alk(en/in)iloksi, kao što je d„6-alkiloksi, n.pr., metoksi;
jedan od R3-R12 je halo-d 6-alk(en/in)il kao što je halo-C16-alkil, n.pr., trifluoro-metil.
U okviru pronalaska su realizacije gde:
jedanodR3-R12 je različit od vodonika;
dva od R<3->R<12>su različiti od vodonika;
tri od R<3->R<12>su različiti od vodonika;
četiri od R<3->R12su različiti od vodonika.
Da bi se dalje ilustrovao pronalazak, bez ograničenja, sledeće realizacije R<3->R<6>su u okviru pronalaska, posebno za jedinjenja pronalaska kao slobodnih baza ili njihovih soli: R<3->R<6>su nezavisno odabrani od grupe koja sadrži vodonik, halogen, cijano, nitro, d_6-alk(en/in)il, C3-8-dkloalk(en/in)il, C3-8-cikloalk(en/in)il-d.6- alk(en/in)il, amino, C1.6-alk(en/in)ilamino, di-(C16-alk(en/in)il)amino, d 6-alk(en/in)ilkarbonil, aminokarbonil, C16-alk(en/in)ilaminokarbonil, di-(C16-alk(en/in)il)aminokarbonil, hidroksi, C, 6-alk(en/in)iloksi, C16-alk(en/in)iltio, halo-C1.6-alk(en/in)il, halo-C16-alk(en/in)ilsulfonil, halo-d-6-alk(en/in)ilsulfanil i d_6-alk(en/in)ilsulfonil;
R<3->R<6>su nezavisno odabrani od grupe koja sadrži vodonik, halogen, cijano, C16-alkil, d-s-cikloalkil, C3-a-cikloalkil-C16-alkil, amino, d.6-alkilamino, di-(d 6-alkil)amino, C16-alkilkarbonil, aminokarbonil, d_6-alkilaminokarbonil, di-(C1.6-alkilamino)karbonil, hidroksi, Ci.6-alkoksi, d-e-alkiltio, halo-d-6-alkil, halo-C, 6-alkilsulfonil, halo-C^e-alkilsulfanil i d_6-alkilsulfonil;
R<3->R<e>su nazavisno odabrani od grupe koja sadrži vodonik, halogen, C, 6-alkiloksi i d_6-alkil;
R<3->R<6>su nezavisno odabrani od grupe koja sadrži vodonik, halogen, metoksi, i metil;
R<3->R<6>su nezavisno odabrani od grupe kaja sadrži vodonik, fluuoro, hloro, metoksi i metil.
U okviru pronalaska su realizacije gde su limitirani broj R<3->R<6>različiti od vodonika, n.pr.: samo jedan ili dva od R<3->R<6>su različiti od vodonika;
tri od R<3->R<6>su vodonik a jedan od R<3->R<6>je halogen;
tri od R<3->R<6>su vodonik a jedan od R<3->R<6>je metil;
R<4>je različit od vodonika;
R<&>je različit od vodonika;
R4 je različit od vodonika, n.pr., hloro, fluoro, metil ili metoksi, a ostali R<3->R<6>su vodonik;
R<5>je različit od vodonika, n.pr., hloro, fluoro, metil ili metoksi, a ostali R<3->R<6>su vodonik;
samo jedan od R<3->R<6>je različit od vodonika i odabran je od grupe koja sadrži fluoro, hloro, metil i metoksi;
R<3->R<6>su vodonik.
Da bi se dalje ilustrovao pronalazak, bez ograničenja, sledeće realizacije R<3->R<6>su u okviru pronalaska, posebno za jedinjenja pronalaska kao slobodnih baza ili njihovih soli: R<3->R<6>su nezavisno odabrani od grupe koja sadrži vodonik, halogen, cijano, C, 6-alk(en/in)il, C3.8-cikloalk(en/in)il i C3-B-cikloalk(en/in)il-C16-alk(en/in)il;
R<3->R<6>su nezavisno odabrani od grupe koja sadrži vodonik, halogen i CV6-alk(en/in)il;
R<3>je vodonik;
R4 je odabran od grupe koja sadrži vodonik, halogen i Ci.6-alk(en/in)il;
R<4>je vodonik;
R4 je halogen kao što su hloro ili fluoro;
R<4>je C16-alk(en/in)il kao što je C16-alkil, n.pr., metil;
R5 je odabrn od grupe koja sadrži vodonik i halogen;
R5 je vodonik;
R5 je halogen kao što je hloro;
Re je vodonik.
Da bi se dalje ilustrovao pronalazak, bez ograničenja, sledeće realizacije R7-R1<2>su u okviru pronalaska, posebno za jedinjenja pronalaska kao slobodnih baza ili njihovih soli: R7-R1<2>su nezavisno odabrani od grupe koja sadrži vodonik, halogen, cijano, nitro, C16-alk(en/in)il, C3 8-cikloalk(en/in)il, C38-cikloalk(en/in)il-C16-alk(en/in)il, amino, Ci 6-alk(en/in)ilamino, di-^ 6-alk(en/in)il)amino, Cre-alk(en/in)ilkarbonil, aminokarbonil, d 6-alk(en/in)ilaminokarbonil, di-(C, 6-alk(en/in)il)aminokarbonil, hidroksi, C16-alk(en/in)iloksi, C1_6-alk(en/in)iltio, halo-C1_6-alk(en/in)il, halo-C1.6-alk(en/in)ilsulfonil, halo-d 6~ alk(en/in)ilsulfanil i d 6-alk(en/in)ilsulfonil.
U okviru pronalaska su realizacije gde je ograničen broj R<7->R<12>različit od vodonika, n.pr.: samo jedan ili dva odR<7>-R<12>su različiti od vodonika;
samo jedan od R7-R12 je različit od vodonika i substituent je odabran od grupe koja sadrži vodonik, metil, fluoro, hloro ili metoksi;
samo dva od R<7->R<12>su različiti od vodonika i substituenti su odabrani nezavisno od grupe koja sadrži vodonik, metil, fluoro, hloro ili metoksi.
Da bi se dalje ilustrovao pronalazak, bez ograničenja, sledeće realizacijeR7-R1<2>su u okviru pronalaska, posebno za jedinjenja pronalaska kao slobodnih baza ili njihovih soli: R7-R1<2>su nezavisno odabrani od grupe koja sadrži vodonik, halogen, cijano, C,.6-alk(en/in)il, C3 8-cikloalk(en/in)il, C3 8-cikloalk(en/in)il-C16-alk(en/in)il, hidroksi, Cv6-alk(en/in)iloksi i halo-d 6-alk(en/in)il;
R7-R1<2>su nezavisno odabrani od grupe koja sadrži vodonik, halogen, cijano, d.6-alk(en/in)il, hidroksi, C16-alk(en/in)iloksi i halo-Ci e-alk(en/in)il; R7 je odabrano od vodonika i C1_6-alk(en/in)ila;
R<7>je d 6-a'k(en/in)il kao što je d e-alkil;
R8 je vodonik;
R8 je halogen kao što je fluoro, hloro ili bromo;
R<8>je cijano;
R<8>je d.6-alk(en/in)il kao što je C16-alkil, n.pr., metil;
R8 je hidroksi;
R8 je d.6-alk(en/in)iloksi kao što je d_6-alkiloksi, n.pr., metoksi;
R<9>je odabran od grupe koja sadrži vodonik, halogen, cijano, d-6-alk(en/in)il, hidroksi i C,-6-alk(en/in)iloksi;
R9 je vodonik;
R<9>je halogen kao što su fluoro, hloro, jodo ili bromo;
R<9>je cijano;
R<9>je C1.6-alk(en/in)il kao što je de-alkil, n.pr., metil;
R<9>je hidroksi;
R<9>je C,.6-alk(en/in)iloksi kao što je d 6-alkiloksi, n.pr., metoksi;
R10 je odabran od grupe koja sadrži halogen, cijano, d_6-alk(en/in)il, hidroksi, C16-alk(en/in)iloksi i halo-d6-alk(en/in)il;
R<10>je halogen kao što su fluoro, hloro ili bromo;
R10 je cijano;
R<10>je d.6-alk(en/in)il kao što je C,.6-alkil, n.pr., metil;
R10 je hidroksi;
R10 je Ci.6-alk(en/in)iloksi kao što je d.6-alkiloksi, n.pr., metoksi;
R10 je halo-C16-alk(en/in)il kao što je halo-d e-alkil, n.pr., trifluoro-metil; R<11>je odabran od grupe koja sadrži vodonik, halogen, C16-alk(en/in)il i d6-alk(en/in)iloksi;
R<11>je vodonik;
R11 je halogen kao što su fluoro ili hloro;
R11 je d.6-alk(en/in)il kao što je C,.6-alkil, n.pr., metil ili etil;
R11 je d_6-alk(en/in)iloksi kao što je C16-alkiloksi, n.pr., metoksi;
R12 je odabran od vodonika i C1.6-alk(en/in)ila;
R'2 je vodonik;
R<12>je C1.6-alk(en/in)il kao što je d.6-alkil, n.pr., metil.
Da bi se dalje ilustrovao pronalazak, bez ograničenja, sledeće realizacije R<7>su u okviru pronalaska, posebno za jedinjenja pronalaska kao slobodnih baza ili njihovih soli: R7 je vodonik;
R7 je metil;
Da bi se dalje ilustrovao pronalazak, bez ograničenja, sledeće realizacije R<13>su u okviru pronalaska, posebno za jedinjenja pronalaska kao slobodnih baza ili njihovih soli: R<13>je odabran od vodonika i C^-alkila;
R13 je vodonik;
R<13>je d6-alkil kao što je, n.pr., metil.
Gornje realizacije se odnose na jedinjenja pronalaska koja imaju formulu I.
Posebno, sadašnji pronalazak se odnosi na jedinjenje koje ima opštu formulu I pri čemu je atom sumpora zakačen za indol kao što je naznačno u donjim formulama IA do IF:
pri čemu suR<1>-R<13>kao što je to ovde definisano, posebno kada R<1->R<2>su nezavisno odabrani od grupe koja sadrži vodonik, C1C-alk(en/in)il (n.pr., metil), C3_8-cikloalk(en)il, C38-cikloalkil-C16-alkil, ili
R<1>i R<2>zajedno za azotom formiraju 4-7 člani prsten koji sadrži ni jednu ili jednu dvogubu vezu, opciono prsten dodatno atozu sadrži
još jedan heteroatom odabran od azota, kiseonika ili sumpora;R3-R1<2>su nezavisno odabrani od grupe koja sadrži vodonik, halogen (n.pr., fluoro ili hloro), cijano, nitro, C1.6-alk(en/in)il (n.pr., C16-alkil, kao što je metil), C3.8-cikloalk(en)il (n.pr., C3.8-cikloalkil), C3.8-cikloalk(en)il-C1.6-alk(en/in)il (n.pr., C38-cikloalkil-C16-alkii), amino, Ci.6-alk(en/in)ilamino (n.pr., d-e-alkilamino), di-(C! 6-alk(en/in)il)amino (n.pr., di-(C16-alkil)amino), d 6-alk(en/in)ilkarbonil (n.pr., d e-alkilkarbonil), aminokarbonil, d-e-alk(en/in)ilaminokarbonil (n.pr., C16-alkilaminokarbonil), di-(C,_6-alk(en/in)il)aminokarbonil (n.pr., di-(C16-alkil)aminokarbonil), hidroksi, d-6-alk(en/in)iloksi (n.pr., d-6-alkoksi; kao što je metoksi), d-6-alk(en/in)iltio (n.pr., C16-alkiltio, kao što je metiltio), halo-d e-alk(en/in)il (n.pr., halo-C16-alkil, kao što je trifluorometil), halo-C16-alk(en/in)ilsulfonil (n.pr., trifluorometilsulfonil), halo-d_e-alk(en/in)ilsulfanil (n.pr., trifluorometilsulfanil), i C16-alk(en/in)ilsulfonil
(n.pr., d-e-alkilsulfonil);
R<13>je odabran od vodonika i d_6-alkila (n.pr., metil);
kao slobodna baza ili njena so.
Pretpostavljena realizacija se odnosi na jedinjenja pronalaska koja imaju formulu IA. Bilo koja od gornjih realizacija je takođe realizacija formule IA pod uslovom da R<12>ne postoji u jedinjenjima opšte formule I A.
Sledeća realizacija se odnosi na jedinjenje pronalaska koja nisu formula
IA.
Dalja realizacija se odnosi najedinjenje pronalaska koja imaju formulu IB. Bilo koja od gornjih realizacija je takođe realizacija formule IB pod uslovom da R<7>ne postoji u jedinjenjima opšte formule IB.
Sledeća realizacija se odnosi na jedinjenje pronalaska koja nisu formula
IB.
Dalja realizacija se odnosi najedinjenje pronalaska koja imaju formulu IC. Bilo koja od gornjih realizacija je takođe realizacija formule IC pod uslovom da R<8>ne postoji u jedinjenjima opšte formule IC.
Sledeća realizacija se odnosi na jedinjenje pronalaska koja nisu formula
IC.
Dalja realizacija se odnosi najedinjenje pronalaska koja imaju formulu ID. Bilo koja od gornjih realizacija je takođe realizacija formule ID pod uslovom da R<9>ne postoji u jedinjenjima opšte formule ID.
Sledeća realizacija se odnosi na jedinjenje pronalaska koja nisu formula
ID.
Dalja realizacija se odnosi najedinjenje pronalaska koja imaju formulu IF. Bilo koja od gornjih realizacija je takođe realizacija formule IF pod uslovom da R<11>ne postoji u jedinjenjima opšte formule IF.
Sledeća realizacija se odnosi na jedinjenje pronalaska koja nisu formula
IF.
Da bi se dalje ilustrovao pronalazak, bez ograničavanja, sledeće realizacije formule IA su u okviru pronalaska, posebno za jedinjenje kao slobodne baze ili njihove soli: R<8->R<11>su nezavisno jedan od drugog odabrani od grupe koja sadrži vodonik, halogen, cijano, C^-alkil, C3_8-cikloalkil, C3.8-cikloalkil-d 6-alkil, amino, Cv6-alkilamino, di-(C16-alkil)amino, C16-alkilkarbonil, aminokarbonil, C16-alkilaminokarbonil, di-(d-6-alkilamino)karbonil, hidroksi, C1.6-alkoksi, C16-alkiltio, halo-d 6-alkil, halo-d-e-alkilsulfonil, i d_6-alkilsulfonil;
R8-R1<1>su nezavisno odabrani od grupe koja sadrži vodonik, halogen, cijano, metil, hidroksi, metoksi i trifluorometil;
R8-R1<1>su nezavisno odabrani od grupe koja sadrži vodonik, halogen, metil i metoksi;
R8-R1<1>su nezavisno odabrani od grupe koja sadrži vodonik, fluoro, hloro, metil i metoksi.
U okviru pronalaska su realizacije gde je ograničeni broj R<8->R<11>različit od vodonika, n.pr.: samo jedan od R<8->R<11>je različit od vodonika i pretpostavljeno odabran od grupe koja sadrži vodonik, fluoro, hloro, metil i metoksi, dok su ostali R<8->R<11>vodonik;
dva od R<8->R<11>su različiti od vodonika i pretpostavljeno odabrani od grupe koja sadrži vodonik, fluoro, hloro, metil i metoksi dok su dva od R<8->R<11>vodonik.
Da bi se dalje ilustrovao pronalazak, bez ograničavanja, sledeće realizacije formule IA su u okviru pronalaska, posebno za jedinjenja kao slobodne baze ili njihove soli: samo jedan od R<8->R<11>je različit od vodonika i odabran je od grupe koja sadrži halogen (n.pr., fluoro ili hloro), metil, metoksi, hidroksi i cijano.
Da bi se dalje ilustrovao pronalazak, bez ograničavanja, sledeće realizacije formule IA su u okviru pronalaska, posebno za jedinjenja kao slobodne baze ili njihove soli: R<8>je hidroksi; R<8>je metoksi; R<8>je metil; R<8>je cijano; R<8>je hloro; R<8>je fluoro.
Da bi se dalje ilustrovao pronalazak, bez ograničavanja, sledeće realizacije formule IA su u okviru pronalaska, posebno za jedinjenja kao slobodne baze ili njihove soli: R<9>je fluoro; R<9>je hloro; R<9>je bromo; R<9>je jodo; R<9>je metoksi; R<9>je metil; R<9>je hidroksi.
Da bi se dalje ilustrovao pronalazak, bez ograničavanja, sledeće realizacije formule IA su u okviru pronalaska, posebno za jedinjenja kao slobodne baze ili njihove soli: R<10>je fluoro; R<10>je hloro; R<10>je bromo; R<10>je metil; R<10>je cijano; R<10>je CF3; R10 je metoksi; u pretpostavljenoj realizaciji, ostatak R<8>do R<11>su vodonik.
Da bi se dalje ilustrovao pronalazak, bez ograničavanja, sledeće realizacije formule IA su u okviru pronalaska, posebno za jedinjenja kao slobodne baze ili njihove soli:
R<11>je metil; R<11>je etil; R<1>' je metoksi; R<11>je hloro; R<11>je fluoro.
Da bi se dalje ilustrovao pronalazak, bez ograničavanja, sledeće realizacije formule IA su u okviru pronalaska, posebno za jedinjenja kao slobodne baze ili njihove soli:R11i R<11>su nezavisno odabrani od grupe koja sadrži vodonik, metil, fluoro i hlorid.
Da bi se dalje ilustrovao pronalazak, bez ograničavanja, sledeće realizacije formule R<13>su u okviru pronalaska, posebno za jedinjenja kao slobodne baze ili njihove soli: R13 je vodonik;
R13je d-e-alkil;
R13je d-4-alkil;
R13 je metil.
Jedna realizacija se odnosi na jedinjenja formule IA gde je R<13>vodonik ili dc-alkil, n.pr., d-4-alkil, kao što je metil i gde su R<1->R<11>kao što je to ovde definisano.
Da bi se dalje ilustrovao pronalazak, bez ograničavanja, sledeće realizacije su u okviru pronalaska, posebno za jedinjenja kao slobodne baze ili njihove soli: jedinjenje ima formulu IA gde je R<1>vodonik, R<2>je vodonik ili d-6-alkil, pretpostavljeno d_4-alkil, kao što je metil, R<3->R<6>su nezavisno odabrani od grupe koja sadrži vodonik, metil i halogen, n.pr., hloro ili fluoro, R<7>je vodonik ili metil, R<811>su nezavisno odabrani od grupe koja sadrži vodonik, metil, metoksi i halogen, n.pr., hloro ili fluoro, i R13je vodonik, i gde su najviše jedan ili dva od R<8->R<11>različiti od vodonika i najviše jedan ili dva od R<3->R<6>su različiti od vodonika.
U daljoj realizaciji, jedinjenje prema pronalasku je odabrano iz sledeće liste:
kao slobodna baza ili njegova so, kao što je farmaceutski prihvatljiva so.
Ne limitirajući aspekt pronalaska se tiče jedinjenja prema u donjem tekstu navedenim realizacijama od 1 -87:
1. Jedinjenje predstavljeno opštim formulama IA do IF:
pri čemu
R<1->R<2>su nezavisno odabrani od grupe koja sadrži vodonik, C, 6-alk(en/in)il, C3.8-cikloalk(en)il, i C3 a-cikloatkil-d 6-alkil; ili
R<1>i R<2>zajedno za azotom formiraju 4-7 člani prsten koji sadrži ni jednu ili jednu dvogubu vezu, opciono prsten dodatno azotu sadrži
još jedan heteroatom odabran od azota, kiseonika ili sumpora; R3-R1<2>su nezavisno odabrani od grupe koja sadrži vodonik,
halogen, cijano, nitro, C1.6-alk(en/in)il, C3 8-cikloalk(en)il, C3 8-cikloalk(en)il-C16-alk(en/in)il, amino, C16-alk(en/in)ilamino, di-(C16-alk(en/in)il)amino, C1_6-alk(en/in)ilkarbonil, aminokarbonil, C16-alk(en/in)ilaminokarbonil, di-(C1_6-alk(en/in)il)aminokarbonil, hidroksi, C16-alk(en/in)iloksi, C16-alk(en/in)iltio, halo-C1-6-alk(en/in)il, halo-Cv6-alk(en/in)ilsulfonil, halo-C16-alk(en/in)ilsulfanil, i d.6-alk(en/in)ilsulfonil;
pod uslovom da je R10 odabran od grupe koja sadrži halogen,
cijano, C16-alk(en/in)il, hidroksil, C1.6-alk(en/in)iloksi, i halo-d.e-alk(en/in)il;
R<13>je odabran od vodonika i C1_6-alkila;
kao slobodna baza ili njena so.
2. Jedinjenje prema realizaciji 1, pri čemu su R<1->R<2>nezavisno odabrani od grupe koja sadrži vodonik, C16-alk(en/in)il, C38-cikloalk(en)il i C3a-cikloalk(en)il-C16-alk(en/in)il; ili njegova so. 3. Jedinjenje prema realizaciji 1, pri čemu su R^R<2>nezavisno odabrani od grupe koja sadrži vodonik i C^e-alkil; ili njegova so. 4. Jedinjenje prema realizaciji 1, pri čemu je R<1>vodonik a R<2>je metil;
ili njegova so.
5. Jedinjenje prema realizaciji 1, pri čemu su R<1>i R2 metil; ili njegova so. 6. Jedinjenje prema realizaciji 1, pri čemu su R<1>i R<2>vodonik; ili njegova so. 7. Jedinjenje prema realizaciji 1, pri čemu R<1>i R<2>zajedno za azotom formiraju 4-7 člani prsten koji sadrži nijednu ili jednu dvogubu vezu, opciono navedeni prsten dodatno azotu sadrži još jedan heteroatom odabran od azota, kiseonika ili sumpora; ili njegova so. 8. Jedinjenje prema realizaciji 1, pri čemu R' i R<2>zajedno za azotom formiraju prsten odabran od grupe koja sadrži azetidin, pirolidin, piperidin, piperazin, homopiperazin ili morfolin; ili njegova so. 9. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1-8, pri čemu su R3-R1<2>nezavisno odabrani od grupe koja sadrži vodonik, halogen, cijano, C16-alkil, C3.8-cikloalkil, C3.8-cikloalkil-d6-alkii, amino, d e-alkilamino, di-(d-6-alkil)amino, C16-alkilkarbonil, aminokarbonil, d6-alkilaminokarbonil, dKC^e-alkilJaminokarbonil, hidroksi, d-e~ alkoksi, C16-alkiltio, halo-d 6-alkil, halo-d e-alkilsulfonil, halo-d e-alkilsulfanil, i C16-alkilsulfonil; ili njegova so. 10. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1-8, pri čemu su R3-RK nezavisno odabrani od grupe koja sadrži vodonik, halogen, cijano, nitro, d_6-alk(en/in)il, C3-8-dkloalk(en)il, c3 8-cikloalk(en)il-d 6-alk(en/in)il, amino, C16-alk(en/in)ilamino, di-(C16-alk(en/in)il)amino, d.6-alk(en/in)ilkarbonil, aminokarbonil, C16-alk(en/in)ilaminokarbonil, di-(C16-alk(en/in)il)aminokarbonil, hidroksi, C1.6-alk(en/in)iloksi, CV6-alk(en/in)iltio, halo-C1-6-alk(en/in)ii, halo-d 6-alk(en/in)ilsulfonil, halo-C^6-alk(en/in)ilsulfanil, i C1.6-aik(en/in)ilsulfonil; ili njegova so. 11. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1-8, pri čemu su R<3->R<6>nezavisno odabrani od grupe koja sadrži vodonik, halogen, cijano, d.6-alkil, C3-8-cikloalkil, d-s-cikloalkil-d-e-alkil, amino, d e-alkilamino, di-(C1_6-alkil)amino, C,.6-alkilkarbonil, aminokarbonil, d6-alkilaminokarbonil, di-(C16-alkil)aminokarbonil, hidroksi, C16-alkoksi, C16-alkiltio, halo-d e-aikil, halo-de-alkilsulfonil, halo-de-alkilsulfanil, i d 6-alkilsulfonil; ili njegova so. 12. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1-8, pri čemu su R<3->R<6>nezavisno odabrani od grupe koja sadrži vodonik, C16-alkiloksi, i d6-alkil; ili njegova so. 13. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1-8, pri čemu su R3-R6 nezavisno odabrani od grupe koja sadrži vodonik, halogen, metoksi i metil; ili njegova so. 14. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1-13, pri čemu je samo jedan ili dva odR<3>-R6različit od vodonika. 15. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1-13, pri čemu je samo jedan od R<3->R<6>različit od vodonika; ili njegova so. 16. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1-9, pri čemu su tri od R<3->R<6>vodonik a jedan od R<3->R<6>je halogen; ili njegova so. 17. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1-9, pri čemu su tri od R<3->R<6>vodonik a jedan od R<3->R<6>je metil; ili njegova so. 18. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 15-17, pri čemu je R<4>različit od vodonika; ili njegova so. 19. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 15-17, pri čemu je R<b>različit od vodonika; ili njegova so. 20. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1-9, pri čemu su R<3->R<6>vodonik; ili njegova so. 21. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1-20, pri čemu je R<13>vodonik; ili njegova so. 22. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1-20, pri čemu je R13d_6-alkil; ili njegova so. 23. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1-20, pri čemu je R<13>metil; ili njegova so. 24. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1-23, pri čemu jedinjenje ima formulu IA; ili njegova so. 25. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1-23, pri čemu jedinjenje ima formulu IB; ili njegova so. 26. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1-23, pri čemu jedinjenje ima formulu IC; ili njegova so. 27. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1-23, pri čemu jedinjenje ima formulu ID; ili njegova so. 29. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1 -23, pri čemu jedinjenje ima formulu IF; ili njegova so. 30. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1-23, pri čemu jedinjenje ima formulu IA i R<7>je odabran od grupe koja sadrži vodonik, halogen, cijano, nitro, Ci.6-alk(en/in)il, C3 8-cikloalk(en)il, C3 8-cikloalk(en)il-C1.6-alk(en/in)il, amino, C16-alk(en/in)ilamino, di-(d.6-alk(en/in)il)amino, d_6-alk(en/in)ilkarbonil, aminokarbonil, d6-alk(en/in)ilaminokarbonil, di-(C, 6-alk(en/in)il)aminokarbonil, hidroksi, d.6-alk(en/in)iloksi, d_6-alk(en/in)iltio, halo-C16-alk(en/'in)il, halo-C,6-alk(en/in)ilsulfonil, halo-Ci.6-alk(en/in)ilsulfanil, i C, 6-alk(en/in)ilsulfonil; ili njegova so. 31. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1-23, pri čemu jedinjenje ima formulu IA i R7 je nezavisno odabran od grupe koja sadrži vodonik, halogen, cijano, Ci 6-alkil, C3 8-cikloalkil, C3 8-cikloalkil-d.6-alkil, amino, d 6-alkilamino, di-(d_6-alkil)amino, d.6-alkilkarbonil, aminokarbonil, d.6-alkilaminokarbonil, di-(d-6-alkil)aminokarbonil, hidroksi, C16-alkoksi, C16-alkiltio, halo-C^e-alkil, halo-C^e-alkilsulfonil, halo-d-6-alkilsulfanil, i C, 6-alkilsulfonil; ili njegova so. 32. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1-23, pri čemu jedinjenje ima formulu IA i R<7>je vodonik; ili njegova so. 33. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1-23, pri čemu jedinjenje ima formulu IA i R<7>metil; ili njegova so. 34. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1 -23 ili bilo kojoj od realizacija 30-33, pri čemu jedinjenje ima formulu IA iR<8->R<11>su nezavisno odabrani od grupe koja sadrži vodonik, halogen, cijano, nitro, C^6-alk(en/in)il, C3 8-cikloalk(en)il, C3.8-cikloalk(en)il-C16-alk(en/in)il, amino, C1.6-alk(en/in)ilamino, di-(C1.6-alk(en/in)il)amino, C1.6-alk(en/in)ilkarbonil, aminokarbonil, d 6-alk(en/in)ilaminokarbonil, di-(C1.6-alk(en/in)il)aminokarbonil, hidroksi, d e-alk(en/in)iloksi, d6-alk(en/in)iltio, halo-d 6-alk(en/in)il, halo-d 6-alk(en/in)ilsulfonil, halo-d 6-alk(en/in)ilsulfanil, i Ct 6-alk(en/in)ilsulfonil; ili njegova so. 35. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1-23 ili bilo kojoj od realizacija 30-33, pri čemu jedinjenje ima formulu IA i R<8->R11su nezavisno odabrani od grupe koja sadrži vodonik, halogen, cijano, d e-alkii, C3_8-cikloalkil, C3-8-cikloalkil-d.6-alkil, amino, d.6-alkilamino, di-(d 6-alkil)amino, d6-alkilkarbonil, aminokarbonil, d6-alkilaminokarbonil, di-(d_6-alkil)aminokarbonil, hidroksi,Ch6-alkoksi, Ci6-alkiltio, halo-C! 6-alkil, halo-d.6-alkilsulfonil, halo-C16-alkilsulfanil, i C16-alkilsulfonil; ili njegova so. 36. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1-23 ili bilo kojoj od realizacija 30-33, pri čemu jedinjenje ima formulu IA i R<8->R" su nezavisno odabrani od grupe koja sadrži vodonik, halogen, cijano, metil, hidroksi, metoksi i trifluorometil; ili njegova so. 37. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1-23 ili bilo kojoj od realizacija 30-33, pri čemu jedinjenje ima formulu IA i R<8->R<n>su nezavisno odabrani od grupe koja sadrži vodonik, hlagen, metil i metoksi; ili njegova so. 38. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 34-36, pri čemu je samo jedan od R<8->R<11>različit od vodonika dok su ostali odR<3->R11vodonik;
ili njegova so.
39. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 34-36, pri čemu jedinjenje ima formulu IA i dva od R8 11 su različiti od vodonika a dva od R8 11 su vodonik; ili njegova so. 40. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1-23 ili 30-37, pri čemu jedinjenje ima formulu IA i R<8>je odabran od grupe koja sadrži halogen, metil, i metoksi; ili njegova so. 43. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1 -23 ili 30-37, pri čemu jedinjenje ima formulu IA i R9 je odabran od grupe koja sadrži halogen, metil, i metoksi; ili njegova so. 47. Jedinjenje prema realizacijama 38 ili 39, pri čemu su(je) supstituent(i) R<811>koji su(je) različit(i) od vodonika odabran(i) od grupe koja sadrži halogen, metil, metoksi, hidroksi, cijano; ili njegova so. 48. Jedinjenje prema realizaciji 1, pri čemu jedinjenje ima formulu IA, i - R<1>je vodonik i R<2>je vodonik ili d-e-alkil; - R<3->R<6>su nezavisno odabrani od grupe koja sadrži vodoni, halogen i metil, pri čemu su najviše jedan ili dva od R<3->R<6>različiti od vodonika;
- R<7>je vodonik ili metil
-R81<1>su nezavisno odabrani od grupe koja je sadrži vodonik, halogen, metil, i metoksi pri čemu su najviše jedan ili dava od R<8><11>različiti od vodonika;
- R13 je vodonik.
ili njegova so.
49. Jedinjenje prema realizaciji 1, pri čemu jedinjenje ima formulu IA, i - R<1>je vodonik i R2 je metil; - R<3->R<6>su kao što je definisano u bilo kom od zahteva 13-20;
- R<7>je vodonik
-R8"1<1>su kao što je definisano u zahtevima 36-47;
- R13 je vodonik.
ili njegova so.
50. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1 -23 ili bilo kojoj od realizacija 30-33, pri čemu jedinjenje ima formulu IA i R<8>je hidroksi;
ili njegova so.
51. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1-23 ili bilo kojoj od realizacija 30-33, pri čemu jedinjenje ima formulu IA i R<8>je metoksi;
ili njegova so.
52. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1-23 ili bilo kojoj od realizacija 30-33, pri čemu jedinjenje ima formulu IA i R8 je metil; ili njegova so. 53. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1-23 ili bilo kojoj od realizacija 30-33, pri čemu jedinjenje ima formulu IA i R<8>je cijano; ili njegova so. 54. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1-23 ili bilo kojoj od realizacija 30-33, pri čemu jedinjenje ima formulu IA i R<8>je Cl; ili njegova so. 55. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1 -23 ili bilo kojoj od realizacija 30-33, pri čemu jedinjenje ima formulu IA i R<8>je F; ili njegova so. 56. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1 -23 ili bilo kojoj od realizacija 30-33, pri čemu jedinjenje ima formulu IA i R<9>je cijano; ili njegova so. 57. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1 -23 ili bilo kojoj od realizacija 30-33, pri čemu jedinjenje ima formulu IA i R<9>je F; ili njegova so. 58. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1 -23 ili bilo kojoj od realizacija 30-33, pri čemu jedinjenje ima formulu IA i R9 je Cl; ili njegova so. 59. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1 -23 ili bilo kojoj od realizacija 30-33, pri čemu jedinjenje ima formulu IA i R<9>je Br; ili njegova so. 60. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1 -23 ili bilo kojoj od realizacija 30-33, pri čemu jedinjenje ima formulu IA i R<9>je J; ili njegova so. 61. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1-23 ili bilo kojoj od realizacija 30-33, pri čemu jedinjenje ima formulu IA i R<9>je metoksi;
ili njegova so.
62. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1 -23 ili bilo kojoj od realizacija 30-33, pri čemu jedinjenje ima formulu IA i R<9>je metil; ili njegova so. 63. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1-23 ili bilo kojoj od realizacija 30-33, pri čemu jedinjenje ima formulu IA i R9 je hidroksi;
ili njegova so.
64. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1-23 ili bilo kojoj od realizacija 30-33, pri čemu jedinjenje ima formulu IA i R<10>je F; ili njegova so. 65. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1-23 ili bilo kojoj od realizacija 30-33, pri čemu jedinjenje ima formulu IA i R<10>je Cl; ili njegova so. 66. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1 -23 ili bilo kojoj od realizacija 30-33, pri čemu jedinjenje ima formulu IA i R<10>je Br; ili njegova so. 67. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1 -23 ili bilo kojoj od realizacija 30-33, pri čemu jedinjenje ima formulu IA i R<10>je metil; ili njegova so. 68. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1 -23 ili bilo kojoj od realizacija 30-33, pri čemu jedinjenje ima formulu IA i R<10>je cijano; ili njegova so. 69. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1 -23 ili bilo kojoj od realizacija 30-33, pri čemu jedinjenje ima formulu IA i R<10>je CF3; ili njegova so. 70. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1-23 ili bilo kojoj od realizacija 30-33, pri čemu jedinjenje ima formulu IA i R<10>je metoksi;
ili njegova so.
71. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1-23 ili bilo kojoj od realizacija 30-33, pri čemu jedinjenje ima formulu IA i R<11>je metil; ili njegova so. 72. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1 -23 ili bilo kojoj od realizacija 30-33, pri čemu jedinjenje ima formulu IA i R<11>je etil; ili njegova so. 73. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1 -23 ili bilo kojoj od realizacija 30-33, pri čemu jedinjenje ima formulu IA i R<11>je metoksi;
ili njegova so.
74. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1-23 ili bilo kojoj od realizacija 30-33, pri čemu jedinjenje ima formulu IA i R<11>je Cl; ili njegova so. 75. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1-23 ili bilo kojoj od realizacija 30-33, pri čemu jedinjenje ima formulu IA i R11 je F; ili njegova so. 76. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 50-75, pri čemu je ostatak od R<8>do R11 vodonik; ili njegova so. 77. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1-23 ili bilo kojoj od realizacija 30-33, pri čemu jedinjenje ima formulu IA i R10iR<11>su odabrani nezavisno od grupe koja sadrži vodonik, metil, fluoro i hlorid; ili njegova so. 78. Jedinjenje prema realizaciji 77, pri čemu su bar jedan od R<10>iR11vodonik; ili njegova so. 79. Jedinjenje prema zahtevu 1 odabrano od grupe koja sadrži: [2-(6-Fluoro-1 H-indol-3-ilsulfanil)benzilJdimetil amin [2-(6-Hloro-1/-/-indol-3-ilsulfanil)benzil |dimetil amin Dimetil-[2-(6-metil-1 H-indol-3-ilsulfanil)benzil j amin
[2-(6-Cijano1 H-indol-3-ilsulfanil)benziljdimetil amin [2-(6-Metoksi-1 H-indol-3-ilsulfanil)benzil]dimetil amin [2-(6-Fluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)benzilJmetil amin [2-(6-Metoksi-1 H-indol-3-ilsulfanil)benzil]metil amin [2-(6-Hloro-1H-indol-3-ilsulfanil)benzil]metil amin [2-(5,6-Dimetoksi-1 H-indol-3-ilsulfanil)-benzil]metil amin [2-(6-Bromo-1 H-indol-3-ilsulfanil)-benzil]metil amin Metil-[2-(6-metil-1 H-indol-3-ilsulfanil)-benzil] amin Metil-[2-(6-trifluorometil-1H-indol-3-ilsulfanil)-benzil] amin [2-(6-Cijano-1H-indol-3-ilsuifanii)-benzil]metil amin [2-(5I6-Dimetoksi-1/-/-indol-3-ilsulfanil)-5-fluoro-benzilj-metil-amin [5-Fluoro-2-(6-trifluorometil-1H-indoi-3-ilsulfanil)-benzil]-metil-amin [2-(6-Hloro-1H-indol-3-ilsulfanil)-5-fluoro-benzil]-metil-amin [5-Fluoro-2-(6-metil-1H-indol-3-ilsulfanil)-benzil]-metil-amin [2-(6-Bromo-1H-indol-3-ilsulfanii)-5-fluoro-benzil]-metil-amin [5-Fluoro-2-(6-fluoro-1/-/-indol-3-ilsulfanil)-benzil]-metil-amin [5-Fluoro-2-(6-metoksi-1/-/-indol-3-ilsulfanil)-benzil]-metil-amin [5-Hloro-2-(6-fluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)-benzil]-metil-amin [2-(6-Metoksi-1/-/-indol-3-ilsulfanil)-5-metil-benzil]-metil-amin [2-(6-Bromo-1/-/-indol-3-ilsulfanil)-5-metil-benzil]-metil-amin [2-(6-Fluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)-5-metil-benzil]-metil-amin [2-(6-Hloro-1H-indol-3-ilsulfanil)-5-metil-benzil]-metil-amin [4-Hloro-2-(6-metil-1H-indol-3-ilsulfanil)-benzil]-metil-amin [4-Hloro-2-(6-fluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)-benzil]-metil-amin [4-Hloro-2-(6-metoksi-1H-indol-3-iisulfanil)-benzil]-metil-amin [4-Hloro-2-(6-hloro-1H-indol-3-ilsulfanil)-benzil]-metil-amin
[2-(4,6-Difluoro-1/-/-indol-3-ilsulfanil)-benzil]-metil-amin 2-(6-Fluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)-benzilamin
[2-(5,6-Dif!uoro-1H-indol-3-ilsulfanil)-benzil]-metil-amin 6-Fluoro-3-(2-metilaminometil-fenilsulfanil)-1H-indol-5-ol;
ili njegova so.
80. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1 -23, pri čemu jedinjenje ima formulu IB i R<12>je vodonik ili metil; ili njegova so. 81. Jedinjenje prema bolo kojoj od realizacija 1 -80 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao medikament. 82. Upotreba jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1 -80 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za pripremanje medikamenta za lečenje afektivnih poremećaja. 83. Upotreba jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1 -80 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za pripremanje medikamenta za lečenje depresije, poremećaja anksioznosti uključujući generalni poremećaj anksioznosti, socijalnog poremećaja anksioznosti, poremećaja usled post traumatskog stresa, opsesivno kompulsivnog poremećaja, paničnog poremećaja, napada panike, specifičnih fobija, socijalne fobije ili agorafobije. 84. Upotreba jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1 -80 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za pripremanje medikamenta za lečenje depresije. 87. Upotreba jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1 -80 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Sadašnji pronalazak obuhvata slobodne baze jedinjenja pronalaska. Sadašnji pronalazak dalje obuhvata soli jedinjenja pronalaska, tipično, farmaceutski prihvatljive soli. Takve soli takođe uključuju farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli, farmaceutski prihvatljive metalne soli, amonijum i alkilovane amonijum soli. Kisele adicione soli uključuju soli neorganskih kiselina kao organskih kiselina.
Primeri odgovarajućih neorganskih kiselina uključuju hlorovodoničnu, bromvodoničnu, jodovodoničnu, fosfornu, sumpornu, sulfamino, azotnu kiselinu i slično.
Primeri odgovarajućih oranskih kiselina uključuju mravlju, sirćetnu, trihlorosirćetnu, trifluorosirćetnu, propionsku, benzojevu, cimetnu, limunsku, fumarnu, glikolnu, itakonsku, mlečnu, metansulfo, maleinsku, malonsku, bademovu, oksalnu, pikrinsku, pirogrožđanu, salicilnu, ćilibarnu, metan sulfo, etansulfo, vinsku, askorbinsku, bismetilen salicilnu, etandisulfo, glukonsku, citrakonsku, stearinsku, palmitinsku, EDTA, glikolnu, p-aminobenzojevu, glutaminsku, benzensulfo, p-toluensulfo kiselinu, teofilin sirćetne kiseline, kao i 8-haloteofiline, na primer8-bromoteofilin i slično.
Takođe su farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli hidrati, koje su sadašnja jedinjenja pronalaska, sposobna da formiraju.
Dalje, jedinjenja ovog pronalaska mogu da postoje u nesolvatiranim ili u solvatiranim oblicima sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima kao što je voda, etanol i slično. Generalno, solvatirani oblici se smatraju ekvivalentnim sa nesolvatiranim oblicima u svrhe ovog pronalaska.
Jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu da imaju jedan ili više asimetričnih centara i smatra se da su bilo koji optički izomeri (n.pr., enantiomeri ili diastereomeri), kao odvojeni, čisti ili delimično prečišćeni optički izomeri i bilo koja njihova smeša uključujući racemske smeše, odnosno smeše stereoizomera, uključeni u okvir ovog pronalaska.
Racemski oblici mogu biti razdvojeni u optičke antipode putem poznatih postupaka, na primer, separacijom njihovih diastereomernih soli sa optički aktivnom kiselinom, i oslobađanjem potički aktivnog amin jedinjenja tretmanom sa bazom. Sledeći postupak za razdvajanje racemata u optičke antipode se zasniva na hromatografiji na optički aktivnoj matrici. Racemska jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu takođe biti razdvojena u njihove optičke antipode, n.pr., putem frakcione kristalizacije. Jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu takođe biti razdvojena putem formiranja diastereomernih derivata. Mogu biti upotrebljeni dodatni postupci za razdvajanje optičkih izomera, poznati stručnjacima iz ove oblasti nauke. Takvi postupci uključuju one razmatrane kod J.Jaques, A. Collet and S. VVillen u "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981). Optički aktivna jedinjenja mogu takođe biti pripremljena iz optički aktivnih početnih materijala.
Šta više, kada je dvoguba veza ili potpuno ili delimično zasićeni prstenasti sistem prisutan u molekulu mogu se formirati geometrijski izomeri. Ovim
se bilo koji geometrijski izomeri, kao separatisani, čisti ili delimično prečišćeni geometrijski izomeri ili njihove smeše uključuju u obim pronalaska. Na isti način, molekuli koji imaju vezu sa restriktivnom rotacijom mogu formirati geometrijske izomere. Oni su takođe uključeni u okvir sadašnjeg pronalaska.
Šta više, neka od jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu da postoje u različitim tautomernim oblicima i bilo koji tautomerni oblici koja su jedinjenja sposobna da formiraju su uključeni u okvir sadašnjeg pronalaska.
Kao što je u gornjem tekstu opisano jedinjenja pronalaska, 2-(1 H-indolilsulfanil)-benzil amin derivati su inhibitori resorbcije serotonina.
U skladu sa tim, jedna realizacija pronalaska se odnosi na jedinjenja Formule I, IA, IB, IC ili IF (n.pr., formula IA) kao slobodne baze ili njihove soli, pri čemu su R<1->R<13>kao što je ovde opisano, jedinjenja koja su inhibitori resorbcije serotonina, odnosno, n.pr., imaju afinitet vezivanja (IC50) od 5 pM ili manje, tipično od 1 pM ili manje, pretpostavljeno manje od 500 nM, manje od 100 nM ili manje od 50 nM, poželjno merenjem postupkom opisanom u Primeru 9 - Ogled vezivanja transportera.
Posebno, pronalazak obezbeđuje jedinjenja koja poseduju kombinovano dejstvo inhibicije resorbcije serotonina i inhibicije resorbcije norpinfrina. U skladu sa tim, pretpostavljena realizacija se odnosi na jedinjenja pronalaska (n.pr., jedinjenja formula I, IA, IB, IC ili IF (n.pr., formula IA) za koje su FT-R<13>kao što ovde opisano) koja su dvostruka inhibitori resorbcije i serotonina i norpinefrina, odnosno jedinjenja pronalaska koja su i inhibitori resorbcije norpinefrina i inhibitori resorbcije serotonina, od koji su svaki definisani u gornjem tekstu.
Farmaceutska upotreba
U daljem aspektu pronalaska obezbeđuje se jedinjenje formule I, IA, IB, IC, ID ili IF za upotrebu kao medikament.
Kao što je u gornjem tekstu pomenuto jedinjenja pronalaska su inhibitori serotonin transportera. Preciznije obezbeđuju se jedinjenja pronalaska koja su dvojni inhibitor serotonin i noradrenalin transportera. Jedinjenja pronalaska tako mogu biti korisna za lečenje poremećaja ili bolesti gde je impliciran serotonin i/ili noradrenalin.
U skladu sa tim, dalji aspekt pronalaska se odnosi na jedinjenje pronalaska kao slobodna baza ili njegova so za upotrebu kao medikament, odnosno, preciznije jedinjenje predstavljeno opštom formulom I, IA, IB, IC ili IF, n.pr., formulom IA, pri čemu
R<1->R<2>su nezavisno odabrani od grupe koja sadrži vodonik, C^c-alk(en/in)il, C3.B-cikloalk(en)ii i C3.8-cikloalk(en)il-C16-alk(en/in)il; ili R<1>i R<2>zajedno sa azotom formiraju 4-7 člani prsten koji sadrži nijednu ili jednu dvogubu vezu, opciono navedeni prsten dodatno navedenom azotu sadrži još jedan heteroatom odabran od azota, kiseonika i sumpora; čija je prstenasta struktura supstituisana ili
nesuptstituisana kao što je to ovde opisano;
R3-R1<2>su nezavisno odabrani od grupe koja sadrži vodonik,
halogen, cijano, nitro, Ci-6-alk(en/in)il, C3.8-cikloalk(en)il, C3_8-cikloalk(en)il-C1.6-alk(en/in)il, amino, C,.6-alk{en/in)ilamino, di-(C1.6-
alk(en/in)il)amino, Ci.6-alk(en/in)ilkarbonil, aminokarbonil, C,.6-alk(en/in)ilaminokarbonil, di-(C1_6-alk(en/in)il)aminokarbonil, hidroksi, Ci.6-alk(en/in)iloksi, C16-alk(en/in)iltio, halo-C^-alkfen/in)!! i C16-alk(en/in)ilsulfonil;
pod uslovom da je R<10>odabran od grupe koja sadrži halogen, cijano,
6-alk(en/in)il, hidroksil, C16-a!k(en/in)iloksi i haloC1.6-alk(en/in)il; i R<13>je odabran od vodonika i d-e-alkila;
kao slobodna baza ili njena so;
pod uslovima da:
kada je atom sumpora zakačen putem atoma br. 2 indola onda R<7>
ne postoji;
kada je atom sumpora zakačen putem atoma br. 3 indola onda R<12>
ne postoji;
kada je atom sumpora zakačen putem atoma br. 4 indola onda R<8>
ne postoji;
kada je atom sumpora zakačen putem atoma br. 5 indola onda R<9>ne
postoji;
kada je atom sumpora zakačen putem atoma br. 7 indola onda R11
ne postoji.
Pod izrazom jedinjenje pronalaska misli se na bilo koju od realizacija formula I, IA, IB, IC ili IF, posebno je formula IA ovde opisana.
Sadašnji pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje pronalaska kao slobodnu baz ili njegovu so i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.
U realizaciji farmaceutske kompozicije, jedinjenje pronalaska je prisutno u količini od oko 0,001 do oko 100 mg/kg telesne težine dnevno.
Sadašnji pronalazak se takođe odnosi na upotrebu jedinejnja pronalaska kao slobodne baze ili njegove soli za pripremanje farmaceutske kompozicije za lečenje bolesti ili poremećaja, pri čemu je inhibitor resorbcije serotonina sa korisnim dejstvom. Medikament može da sadrži bilo koju od realizacija formula I, IA, IB, IC ili IF koje su ovde opisane.
Sadašnji pronalazak se takođe odnosi na upotrebu jedinjenja pronalaska kao slobodne baze ili njegove soli za pripremanje farmaceutske kompozicije za lečenje bolesti ili poremećaja, pri čemu se dobija korisno dejstvo inhbicije resorbcije serotonina i inhibicije resorbcije norpinefrina. Medikament može da sadrži bilo koju od realizacija formula I, IA, IB, IC ili IF koje su ovde opisane.
Sadašnji pronalazak se takođe odnosi na upotrebu jedinjenja pronalaska kao slobodne baze ili njegove soli za pripremanje farmaceutske kompozicije za lečenje bolesti ili poremećaja, pri čemu se dobija korisno dejstvo inhibicije resorbcije serotonina i inhibicije resorbcije norpinefrina i dopamina. Medikament može da sadrži bilo koju od realizacija formula I, IA, IB, IC ili IF koje su ovde opisane.
Dalja realizacija pronalaska se odnosi na upotrebu jedinjenja formule I, IA, IB, IC, ID ili IF za pripremanje farmaceutske kompozicije za lečenje afektivnih poremećaja, poremećaja bola, ADHD i nekontrolisanog mokrenja.
Posebno pronalazak se takođe odnosi na jedinjenje pronalaska kao slobodne baze ili njegove soli za pripremanje farmaceutske kompozicije za lečenje afektivnih poremećaja. Da bi se dalje ilustrovao pronalazak bez ograničavanja, afektivni poremećaj koji se ima lečiti je odabran od grupe koja sadrži depresivne poremećaje i poremećaje anksioznosti.
Dalja realizacija tiče se upotrebe jedinjenja formule I, IA, IB, IC, ID ili IF za pripremanje farmaceutske kompozicije za lečenje depresivnih poremćaja. Tipično, depresivni poremećaj koji se ima lečiti je odabran od grupe koja sadrži glavni depresivni poremećaj, postnatalnu depresiju, distimiju ili depresiju povezanu sa bipolarnim poremećajem, alchajmerom, psihozom ili parkinsonizmom.
U daljoj realizaciji pronalazak se takođe odnosi na upotrebu jedinjenja pronalaska kao slobodne baze ili njegove soli za pripremanje farmaceutske kompozicije za lečenje depresije.
U daljoj realizaciji pronalazak se takođe odnosi na upotrebu jedinjenja pronalaska kao slobodne baze ili njegove sili za pripremanje farmaceutske kompozicije za lečenje poremećja anksioznosti. Tipično, poremećaji anksioznosti koje se imaju lečiti su odabrani od grupe koja sadrži generalni poremećaj anksioznosti, socijalni poremećaj anksioznosti, poremećaj post traumatskog stresa, opsesivno kompulsivni poremećaj, panični poremećaj, napade panike, specifične fobije, socijalnu fobiju i agorafobiju. U daljoj realizaciji pronalazak se takođe odnosi na upotrebu jedinjenja pronalaska kao slobodne baze ili njegove sili za pripremanje farmaceutske kompozicije za lečenje generalnog poremećaja anksioznosti. U daljoj realizaciji pronalazak se takođe odnosi na upotrebu jedinjenja pronalaska kao slobodne baze ili njegove sili za pripremanje farmaceutske kompozicije za lečenje socijalnog poremećaja anksioznosti. U daljoj realizaciji pronalazak se takođe odnosi na upotrebu jedinjenja pronalaska kao slobodne baze ili njegove sili za pripremanje farmaceutske kompozicije za lečenje poremećaj post traumatskog stresa. U daljoj realizaciji pronalazak se takođe odnosi na upotrebu jedinjenja pronalaska kao slobodne baze ili njegove sili za pripremanje farmaceutske kompozicije za lečenje opsesivno kompulsivnog poremećaja. U daljoj realizaciji pronalazak se takođe odnosi na upotrebu jedinjenja pronalaska kao slobodne baze ili njegove sili za pripremanje farmaceutske kompozicije za lečenje paničnog poremećaja. U daljoj realizaciji pronalazak se takođe odnosi na upotrebu jedinjenja pronalaska kao slobodne baze ili njegove sili za pripremanje farmaceutske kompozicije za lečenje napada panike. U daljoj realizaciji pronalazak se takođe odnosi na upotrebu jedinjenja pronalaska kao slobodne baze ili njegove sili za pripremanje farmaceutske kompozicije za lečenje specifičnih fobija. U daljoj realizaciji pronalazak se takođe odnosi na upotrebu jedinjenja pronalaska kao slobodne baze ili njegove sili za pripremanje farmaceutske kompozicije za lečenje socijalne fobije. U daljoj realizaciji pronalazak se takođe odnosi na upotrebu jedinjenja pronalaska kao slobodne baze ili njegove sili za pripremanje farmaceutske kompozicije za lečenje agorafobije.
U daljoj realizaciji sadašnji pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja formule I, IA, IB, IC ili ID kao slobodna baza ili njegova so za pripremanje farmaceutske kompozicije za lečenje poremećaja bola. Da bi se dalje ilustrovao pronalazak bez ograničavanja, poremećaj bola koji se ima tretirati je odabran od grupe koja sadrži sindrom fibromijalgija (FMS), sveobuhvatni bol, bol u leđima, bol u ramenu, glavobolju ili bol u budnom stanju i tokom obavljanja dnevnih aktivnosti. Da se dalje ilustruje pronalazak bez ograničavanja, realizacija pronalaska se tiče lečenja fibromijalgija sindroma; sledeća realizacija se tiče lečenja sveobuhvatnog bola; sledeća realizacija se tiče lečenja bola u leđima; sledeća realizacija se tiče lečenja bola u ramenu; sledeća realizacija se tiče lečenja glavobolje; sledeća realizacija se tiče lečenja bola u budnom stanju i tokom obavljanja dnevnih aktivnosti.
U daljoj realizaciji sadašnji pronalazak se odonosi na upotrebu jedinjenja formule I, IA, IB, IC ili ID kao slobodne baze ili njegove soli za pripremanje farmaceutske kompozicije za lečenje hiperaktivnog poremećaja nedostatka pažnje.
U daljoj realizaciji sadašnji pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja formule I, IA, IB, IC ili ID kao slobodne baze ili njegove soli za pripremanje farmaceutskog sastava za lečenje nekontrolisanog mokrenja usled stresa.
Farmaceutske kompozicija
Jedinjenja pronalaska kao slobodne baze ili njihove soli mogu biti data sama ili u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačima ili vezivnim sredstvima, bilo u jediničnim ili višestrukim dozama. Farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu biti formulisane sa farmaceutski prihvatljivim nosačima ili razređivačima kao sa bilo kojim drugim poznatim adjuvantima i vezivnim sredstvima u skladu sa konvencionalnim tehnikama kao što su one otkrivene kod Remington: The Science and Practice of Pharmacv, 19 Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.
Farmaceutske kompozicije mogu biti specifično formulisane za davanje bilo kojim odgovarajućim putem kao što je oralni, nazalni, pulmonalni, mesni (uključujući bukalni i podjezični), transdermalni, intracisternalni, intraperitonelni, vaginalni ili parenteralni (uključujući potkožni, intramuskulami, intratekalni, intravenozni i intradermalni) put, pri čemu je oralni put pretpostavljen. Ceniće se da je poželjni put zavisiti od opšteg stanja i starosti subjekta koji se ima lečiti, prirode stanja koje se ima lečiti i aktivnog sastojka koji se izabira.
Farmaceutske kompozicije za oralno davanje uključuju čvrste oblike doza kao što su kapsule, tablete, dražeje, pilule, pastile, puderi i granule. Gde je to odgovarajuće, mogu biti pripremljeni sa oblogama kao što su enterične obloge ili mogu biti formulisani na taj način da se obezbedi kontrolisano osobađanje aktivnog sastojka kao što je odloženo ili produženo oslobađanje prema postupcima koji su poznati u nauci.
Tečni oblici doze za oralno davanje uključuju rastvore, emulzije, suspenzije, sirupe i eliksire.
Farmaceutske kompozicije za parenteralno davanje uključuju sterilne vodene ili nevodene ubrizgavajuće rastvore, disperzije, suspenzije i emulzije kao i sterilne pudere koji se imaju rekonstituisati u ubrizgavajućim rastvorima ili disperzijama pre upotrebe. Depo ubrizgavajućih formulacija se takođe razmatra kao da se nalazi u okviru sadašnjeg pronalaska. Drugi odgovarajući oblici uključuju supozitorije, sprejove, masti, kreme, gelove, inhalante, dermalne flastere, implante, itd.
U realizaciji farmaceutske kompozicije, jedinjenje pronalaska se daje u količini od oko 0,001 do oko 100 mg/kg telesne težine na dan. Konvencionalno, jedinjenja pronalaska se daju u jediničnom obliku doze koji sadrži navedena jedinjenja u količini od oko 0,01 do 100 mg. Ukupna dnevna doza je uobičajeno u rasponu od oko 0,05-500 mg.
Tipična oralna doza je u rasponu od oko 0,001 do oko 100 mg/kg telesne težine na dan, pretpostavljeno od oko 0,01 do oko 50 mg/kg telesne težine na dan, koja se daje u jednoj ili više doza kao što su 1 do 3 doze. Tačna doza će zavisiti od frekvencije i načina davanja, pola, starosti, težine i opšteg stanja subjekta koji se leći, prirode i ozbiljnosti stanja koje se leči i bilo kojih uporednih bolesti koje se imaju lečiti i drugih faktora evidentnih stručnjacima iz ove oblasti nauke.
Formulacije mogu pogodno biti prezentovane u jediničnim oblicima doze postupcima poznatim stručnjacima iz ove oblasti nauke. Tipični jedinični oblik doze za oralno davanje jedanput ili više puta na dan kao što je 1 do 3 puta na dan mogu sadržati od 0,01 do oko 1000 mg, pretpostavljeno od oko 0,05 do oko 500 mg, i najpoželjnije od oko 0,5 mg do oko 200 mg.
Za parenteralne puteve kao što je intravenozno, intratekalno, intramuskularno ili slično davanje, tipične doze su u rasponu od oko pola doze koja se upošljava za oralno davanje.
Jedinjenja ovog pronalaska su generalno iskorištena kao slobodne supstance ili soli kao što su njihove farmaceutski prihvatljive soli. Jedan primer je kisela adiciona so jedinjenja koja ima korisnost slobodne baze. Kada jedinjenje pronalaska sadrži slobodnu bazu takve soli se pripremaju na konvencionalni način tretiranjem rastvora ili suspenzije slobodne baze pronalaska sa hemijskim ekvivalenta kiseline kao što je farmaceutski prihvatljiva kiselina. Reprezentativni primeri su pomenuti u gornjem tekstu.
Za parenteralno davanje, mogu biti uposleni rastvori jedinjenja pronalaska u sterilnom vodenom rastvoru, vodenom propilen glikolu, vodenom vitaminu E ili sezamovom ili arahisovom ulju. Takvi vodeni rastvori treba da budu odgovarajuće puferovani ukoliko je to neophodno i tečni rastvarač se prvo vraća u izotonično stanje sa odgovarajućim slanim rastvorom ili glukozom. Vodeni rastvori su posebno pogodni za intravenozno, intramuskularno, potkožno i intraperitonelno davanje. Sterilni vodeni medijumi koji se upošljavaju su svi dostupni putem standardnih tehnika poznatih stručnjacima iz ove oblasti nauke.
Odgovarajući farmaceutski nosači uključuju inertne čvrste razređivače ili punioce, sterilni vodeni rastvor i različite organske rastvarače. Primeri čvrstih nosača su laktoza, tera alba, sukroza, ciklodekstrin, talk, želatin, agar, pektin, akacija, magnezijum stearat, stearinska kiselina i niži alkil etri celuloze. Primeri tečnih nosača su sirup, arahisovo ulje, maslinovo ulje, fosfo lipidi, masne kiseline, amini masnih kiselina, polioksietilen i voda. Slično tome, nosač ili razređivač mogu da uključe i bilo koji materija za odloženo oslobađanje koji je poznat u nauci, kao što je gliceril monostearat ili gliceril distearat, sajendo ili smešano sa voskom. Farmaceutske kompozicije formirane kombinovanjem jedinjenja pronalaska i farmaceutski prihvatljivih nosača su onda spremni za davane u različitim oblicima doze pogodnim za date puteve davanja. Formulacije mogu pogodno biti prisutne u jediničnom obliku doze putem postupaka poznatim u farmaceutskoj nauci.
Formulacije sadašnjeg pronalaska pogodne za oralno davanje mogu biti prezentovane kao odvojene jedinice kao što su kapsule ili tablete, od kojih svaka sadrži prethodno određenu količinu aktivnog sastojka, i koja može da uključi i odgovarajuće vezivno sredstvo. Dalje, oralno dostupne formulacije mogu biti u obliku pudera ili granula, rastvora ili suspenzija u vodenoj ili ne-vodenoj tečnosti, ili tečna emulzija ulje-u-vodi ili voda-u-ulju.
Ukoliko se upotrebljava čvrsti nosač za oralno davanje, preparat može biti
tableta, n.pr., postavljan u kapsulu od tvrdog želatina u obliku pudera ili pelete ili, n.pr., u obliku tablete ili pastile. Količina čvrstog nosača može varirati ali uobičajeno će biti od oko 25 mg do oko 1 g.
Ukoliko se upotrebljava tečni nosač, preparat može biti u obliku sirupa, emulzije, meke želatinske kapsule ili sterilne tečnosti za ubrizgavanje kao vodena ili ne-vodena tečna suspenzija ili rastvor.
Farmaceutske formulacije pronalaska mogu biti pripremljene putem konvencionalnih postupaka u nauci.
Na primer: Tablete mogu biti pripremljene putem mešanja aktivnog sastojka sa obučnim adjuvantima i/ili razređivačima i potom kompresijom smeše u konvencionalnoj mašini za tabletiranje. Primeri adjuvanata ili razređivača obuhvataju: Kukuruzni škrob, krompirov škrob, talk, magnezijum stearat, želatin, laktoza, gume, i slično. Bilo koji drugi adjuvanti ili aditivi koji se uobičajeno koriste u takve svrhe kao što su sredstva za davanje boje, ukusa, prezervativi itd. mogu biti upotrebljeni pod uslovom da su kompatibilni sa aktivnim sastojcima.
Rastvori za ubrizgavanje mogu biti pripremljeni putem rastvaranja aktivnog sastojka i mogućih aditiva u delu rastvarača za ubrizgavanje, pretpostavljeno sterilnoj vodi, podešavanjem rastvora na željenu zapreminu, sterilisanjem rastvora i njegovim punjenjem u odgovarajuće ampule ili sudove. Bilo koji odgovarajući aditiv koji se konvencionalno upotrebljava u nauci može biti dodat, kao što su sredstva za davanje toničnosti, prezervativi, antioksidanti, itd.
U daljem aspektu sadašnji pronalazak se odnosi na postupak pripremanja jedinjenja pronalaska kao što je to opisano u daljem tekstu.
Postupci pripremanja jedinjenja pronalaska
Jedinjenja pronalaska mogu biti pripremljena kako dalje sledi:
Postupak1 (za jedinjenja formule IA) Alkilovanje amina formule III sa derivatom za alkilovanja formule II:
gde su R<1->R<13>ovde definisani, i L je odlazeća grupa kao što je, n.pr., halogen, mezilat ili tozilat;
gde se nakon toga izoluje jedinjenja formule IA kao slobodna baza ili so kao što je njegova farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so.
Postupak2 (za jedinjenja formule IA) Redukcija amid derivata formule IV:
gde su R<1->R<13>kao što je to ovde definisano;
gde se nakon toga izoluje jedinjenje formule IA kao slobodna baza ili so kao što je njegova farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so.
Postupak3 (za jedinjenja formule IA, takođe za jedinjenja formule IB kada R12±vodonik) Reagovanje indola formule B sa reagensom formule VI upotrebom katalizatora:
gde su R<1->R<13>kao što je to ovde definisano;
gde nakon što se izoluje jedinjenje formule IA ili jedinjenje formule IB kadaR12 4-vodonik kao slobodna baza ili so kao što su njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Postupak4 (za jedinjenja formule IC) Redukcija amid derivata formule VII:
gde su R<1->R<13>kao što je to ovde definisano;
gde se nakon toga izoluje jedinjenje formule IC kao slobodna baza ili so kao što je njegova farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so.
Postupak5 (za jedinjenja formule ID) Redukcija amid derivata formule
VIII:
gde su R<1->R<13>kao što je to ovde definisano;
gde se nakon toga izoluje jedinjenje formule ID kao slobodna baza ili so kao što je njegova farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so.
Postupak7 (za jedinjenja formule IF) Redukcija amid derivata formule X:
gde su R<1->R<13>kao što je to ovde definisano;
gde se nakon toga izoluje jedinjenje formule IF kao slobodna baza ili so kao što je njegova farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so.
Postupak8 (za jedinjenja formule IB sa R12žvodonik) Redukcija amid derivate formule XI:
gde su R<1->R<13>kao što je to ovde definisano;
gde se nakon toga izoluje jedinjenje formule IB kao slobodna baza ili so kao što je njegova farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so.
Postupak9 (za jedinjenja formule IC sa R12tvodonik) Deprotekcija jedinjenja formule XII.
gde su R\ R<3->R<13>kao što je to ovde definisano i R' je zaštitna grupa kao što je karbamat (kao što su metil-, etil-, terc-butil-, alil-, ili benzil-karbamat); gde se nakon toga izoluje jedinjenje formule IC kao slobodna baza ili so kao što je njegova farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so.
Postupak10 (za jedinjenja formule ID sa R<2>= vodonik) Deprotekcija jedinjenja formule XIII:
gdesu R<1>, R<3->R<13>kao što je to ovde definisano i R' je zaštitna grupa kao što je karbamat (kao što su metil-, etil-, ferc-butil-, alil-, ili benzil-karbamat); gde se nakon toga izoluje jedinjenje formule ID kao slobodna baza ili so kao što je njegova farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so.
Postupak 12(za jedinjenja formule IF sa R<2>= vodonik) Deprotekcija jedinjenja formule XV:
gde su R<1>, R<3->R<13>kao što je to ovde definisano i R' je zaštitna grupa kao što je karbamat (kao što su metil-, etil-, ferc-butil-, alil-, ili benzil-karbamat); gde se nakon toga izoluje jedinjenje formule IF kao slobodna baza ili so kao što je njegova farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so.
Alkilovanje premapostupku1 se konvencionalno obavlja u organskom rastvaraču kao što je odgovarajući ključali alkohol ili keton, pretpostavljeno u prisustvu organske ili neorgranske baze (kalijumkarbonat, diizopropiletilamin ili trietilamin) na temperaturi refluksa. Alternativno, alkilovanje može biti obavljeno na fiksiranoj temperaturi, koja je različita od tačke ključanja, u jednom od gore pomenutih rastvarača ili u dimetil formamidu (DMF), dimetilsuifoksidu (DMSO), ili N-metilpirolidin-2-onu (NMP), pretpostavljeno u prisustvu baze. Derivati za alkilovanje formule II mogubiti izvedeni iz odgovarajućih benzilnih alkohola koji su povratno sintetisani iz odgovarajućih benzojevih kiselina putem standardnih postupaka redukcije n.pr., putem upotrebe litijum aluminijum hidrida. Odgovarajuće benzojeve kiseline mogu biti sintetisane postupcima analognim onima opisanim kod n.pr., Hamel, P; Girard, M.; Tsou, N.N.;J. Heterocycl. Chem. ;36,1999, 643-652. Amini formule III su komercijalno dostupni.
Redukcija premapostupku2 se obavlja putem standardnih postupaka u literaturi n.pr., putem upotrebe redukcionog sredstva kao što je boran, alan ili litijum aluminijum hidrid. Amidi formule V mogu biti pripremljeni sparivanjem korespondirajući benzojevih kiselina (sintetisanih putem postupak analognih onima opisanim kod Hamel, P; Girard, M.; Tsou, N.N.;J. Heterocycl. Chem. ;36,1999, 643-652 i Hamel, P.; Zajac, N.; Atkinson, J.G.; Girard, Y.; J. Org. Chem.; 59; 21,; 1994; 6372-6377) sa aminom formule III putem standardnih postupaka n.pr., putem hlorida karboksilne kiseline ili aktiviranih estara ili putem upotrebe karboksilnih kiselina u kombinaciji sa reagensom sparivanja kao što je n.pr., dicikloheksil karbodiimid.
Reakcija upostupku3 može se obaviti reagovanjem A/ alkil-dihidro-benzo[d]izotiazol formule VI sa indolom formule V u prisustvu aktivacionog sredstva kao što je n.pr., lujzova kiselina ili n.pr., oksidacionog sredstva kao što je n.pr., N-hldrosukcinimid. A/-alkil-dihidro-benzo[d]izotiazol formule VI može biti pripremljen postupcima analognim sa onima opisanim u literaturi n.pr., Hoffmann, R.W.; Goldmann, S.;Chem. Ber.111, 1978, 2716-2725 i Kanakarajan, K.; Meier, H.;Angew. Chem.96, 1984, 220. Indoli formule V su ili komercijalno dostupni ili mogu biti pripremljeni putem standardnih postupaka kao što je to opisano u standardnim radovima kalo što su n.pr., Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart and Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. New. York.
Redukcija u skladu sapostupkom4 se obavlja putem postupaka iz standardne literature, odnosno, putem upotrebe redukcionog sredstva kao što su boran, alan, ili litijum aluminijum hidrid. Amidi formule VII mogu biti pripremljeni sparivanjem odgovarajućih 2-merkapto-benzamida (sintetizovanih redukcijom odgovarajućih 2,2'-ditiobenzamida analogno onim opisanim u n.pr., Elworthy, T.R.; Ford, A.P.D.VV.; Bantle, G.W.; Morgans, D.J.; Ozer, R.S.; et al.J.Med.Chem. 40,1997, 2674-2687)sa 4-halo ili 4-pseudohalo indolom putem postupaka analognih onim opisanim u literaturi n.pr., Schopfer, U.; Schlapback, A.Tetrahedron;57,2001,3069-3073, gde je "halo" ili bromo ili jodo ili "pseudohalo" je n.pr., triflate ili nonaflat. Kada je R'<3>= vodonik u formuli VII, onda je ova pozicija zaštićena pre reakcije sparivanja i deprotektirana nakon reakcije sparivanja u skladu sa standardnim procedurama iz literature sa standardnim protekcionim grupama, n.pr., 4-metil-fenil-sulfonil grupom ili ferc-butoksi-karbonil grupom.
Redukcija premapostupku5 se obavlja putem standardnih postupaka iz literature, odnosno, putem upotrebe redukcionog sredstva kao što su boran, alan ili litijum aluminijum hidrid. Amidi formule VIII mogu biti pripremljeni sparivanjem odgovarajućih 2-merkapto-benzamida (sintetizovanih redukcijom odgovarajućih 2,2'-ditiobenzamida analogno onim opisanim u n.pr., Elworthy, T.R.; Ford, A.P.D.VV.; Bantle, G.W.; Morgans, D.J.; Ozer, R.S.; et al.J.Med.Chem.40,1997,2674-2687) sa 5-halo ili 5-pseudohalo indolom putem postupaka analognih onim opisanim u literaturi n.pr., Schopfer, U.; Schlapback, A.Tetrahedron;57,2001,3069-3073, gde je "halo" ili bromo ili jodo ili "pseudohalo" je n.pr., triflate ili nonaflat. Kada je R<13>= vodonik u formuli VIII, onda je ova pozicija zaštićena pre reakcije sparivanja i deprotektirana nakon reakcije sparivanja u skladu sa standardnim procedurama iz literature sa standardnim protekcionim grupama, n.pr., 4-metil-fenil-sulfonil grupom ili terc-butoksi-karbonil grupom.
Redukcija premapostupku7 se obavlja putem standardnih postupaka iz literature, odnosno, putem upotrebe redukcionog sredstva kao što su boran, alan ili litijum aluminijum hidrid. Amidi formule X mogu biti pripremljeni sparivanjem odgovarajućih 2-merkapto-benzamida (sintetizovanih redukcijom odgovarajućih 2,2'-ditiobenzamida analogno onim opisanim u n.pr., Elworthy, T.R.; Ford, A.P.D.VV.; Bantle, G.W.; Morgans, D.J.; Ozer, R.S.; et al.J.Med.Chem.40, 1997, 2674-2687) sa 7-halo ili 7-pseudohalo indolom putem postupaka analognih onim opisanim u literaturi n.pr., Schopfer, U.; Schlapback, A.Tetrahedron;57,2001,3069-3073, gde je "halo" ili bromo ili jodo ili "pseudohalo" je n.pr., triflate ili nonaflat. Kada je R<13>= vodonik u formuli X, onda je ova pozicija zaštićena pre reakcije sparivanja i deprotektirana nakon reakcije sparivanja u skladu sa standardnim procedurama iz literature sa standardnim protekcionim grupama, n.pr., 4-metil-fenil-sulfonil grupom ili terc-butoksi-karbonil grupom.
Redukcija premapostupku8 se obavlja putem standardnih postupaka iz literature, odnosno, putem upotrebe redukcionog sredstva kao što su boran, alan ili litijum aluminijum hidrid. Amidi formule X mogu biti pripremljeni kiselim premeštanjem (n.pr., tretman u rastvoru trifluorosirćetne kiseline) amida formule IV analogno postupcima opisanim u literaturi (Hamel, P; Girard, M.; Tsou, N.N.;J. Heterocycl. Chem. ;36, 1999, 643-652; Hamel, P.; Girard, M.; Atkinson, J.G.;J. Org. Chem. 57,1992; 2694-2699).
Deprotekcija premapostupku9 može se obaviti putem standardnih tehnika, poznatih stručnjacima iz ove oblasti nauke i koje su date detaljno u knjizi sabranih radovaProtective Groups in Organic SynthesisGreene, T.W.; Wuts, P.G.M. Wiley Interscience, (1991) ISBN 0471623016. Zaštićeni amin može biti pripremljen na sličan način kao što je to opisano u literaturi putem reakcije odgovarajuće supstituisanog estra (2-merkapto-benzil)-metil-karbaminske kiseline sa odgovarajuće supstituisanim 4-halo indolom ili 4-pseudohalo indolom, gde je "halo" ili bromo ili jodo a "pseudohalo" je n.pr., triflat ili nonaflat, prema Schopfer, U.; Schlapback, A.Tetrahedron;57,2001, 3069-3073.Kada je R<13>=vodonik u formuli XII, onda je ova pozicija zaštićena pre reakcije sparivanja i deprotektirana nakon reakcije sparivanja u skladu sa standardnim procedurama iz literature sa standardnim protekcionim grupama, n.pr., 4-metil-fenil-sulfonil grupom ili terc-butoksi-karbonil grupom. Odgovarajuće supstituisani estar (2-merkapto-benzil)-metil-karbaminske kiseline može biti pripremljen iz odgovarajuće supstitusanog estra (2-bromo-benzil)-metil karbaminske kiseline ili odgovarajuće supstituisanog estra (2-jodo-benzil)-metil-karbaminske kiseline u reakciji sparivanja sa trialkilsilan tiolom i paladijumom kao katalizatorom i potonjom radikalizacijom sa fluorid donorom kao što je tetrabutilamonijum fluorid (VVinn, M.; et al.J. Med. Chem.2001, 44, 4393-4403).
Deprotekcija premapostupku10 može se obaviti kao što je to opisano u postupku 9. Zaštićeni amin može biti pripremljen iz odgovarajuće supstituisanog estra (2-merkapto-benzil)-metil-karbaminske kiseline i odgovarajuće supstituisanog 5-halo indola ili 5-pseudohalo indola, gde je "halo" ili bromo ili jodo a "pseudohalo" je n.pr., triflat ili nonaflat, kao što je opisano u postupku 9. Kada je R<13>= vodonik u formuli XIII, onda je ova pozicija zaštićena pre reakcije sparivanja i deprotektirana nakon reakcije sparivanja u skladu sa standardnim procedurama iz literature sa standardnim protekcionim grupama, n.pr., 4-metii-fenil-sulfonil grupom ili ferc-butoksi-karbonil grupom.
Deprotekcija premapostupku 12može se obaviti kao što je to opisano u postupku 9. Zaštićeni amin može biti pripremljen iz odgovarajuće supstituisanog estra (2-merkapto-benzil)-metil-karbaminske kiseline i odgovarajuće supstituisanog 7-halo indola ili 7-pseudohalo indola, gde je "halo" ili bromo ili jodo a "pseudohalo" je n.pr., triflat ili nonaflat, kao što je opisano u postupku 9. Kada je R<13>= vodonik u formuli XV, onda je ova pozicija zaštićena pre reakcije sparivanja i deprotektirana nakon reakcije sparivanja u skladu sa standardnim procedurama iz literature sa standardnim protekcionim grupama, n.pr., 4-metil-fenil-sulfonil grupom ili rerc-butoksi-karbonil grupom.
Pronalazak koji je ovde otkriven dalje je ilustrovan putem sledećih ne-ograničavajućih primera
PRIMERI
Opšti postupci
Analitička LC-MS se dobija na PE Sciex. API150EX instrumentu opremljenom sa fotojonizacijom (APPI) putem jon izvora i Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC sistema. LC uslovi (Symmetry C18 kolona 4,6 x 30 mm sa veličinom čestice od 3,5 um) su linearni gradijent elucije sa eluentima A (voda koja sadrži 0,05% TFA) i B (acetonitril koji sadrži 5% vode i 0,035% TFA). Gradijent (vreme[min]/%B): (0,00/10,0); (4,00/100,0), (4,10/10,0); (5,00/10,0) sa 2 mL/min. Čistoća se određuje integracijom UV traga (254 nm) i ELS (SEDERE SEDEX 55 sa Heto CBN 8-30 kupatilom za hlađenje). Vremena zadržavanja, Rt, su izražena u minutima.
Maseni spektar se dobija putem menjanja postupka skeniranja da se dobije informacija o molekularnoj težini. Molekularni jon, MH+, se dobija pri niskoj voltaži (5 V) otvora dijafragme i fragmentacijom pri visokoj voltaži (100 V) otvora dijafragme.
Preparativna LC-MS-separacija se obavlja na istom instrumentu. LC uslovi (Symmetry C18 kolona 10 x 50 mm) su linearni gradijent elucije sa eluentima A (voda koja sadrži 0,05% TFA) i B (acetonitril koji sadrži 5% vode i 0,035% TFA): (vreme[min]/%B): (0,00/20,0); (7,00/100,0), (7,10/20,0); (8,00/20,0) sa 5,7 mL/min. Sakupljanje frakcija se obavlja putem MS detekcije podeljenog-protoka.
Za hromatografiju kolone na silika gelu formule upotrebljava se Kieselgel 60, 230-400 meš ASTM. Za jon-izmenjivačku hromatografiju upotrebljava se (SCX, 1g, Varian Mega Bond Elut®, Chrompack cat. No. 220776). Pre upotrebe SCX-kolone se prethodno kondicioniraju sa 10% rastvorom sirćetne kiseline u metanolu (3 mL).
Pripremanje intermedijarnih proizvoda
Primer12-(1H-lndol-3-ilsulfanil)-N,N-dimetil benzamid
A/.A/./V'.A/'-Tetrametil^^'-ditiodibenzamid (Elvvorthz, Todd R.; Ford, Anthonv P.D.VV.; Bantle, Gary W.; Morgans, David J.; Ozer, Rachel S.; et al.J. Med. Chem.40, 1997, 2674-2687)(12,80g, 35,5 mmol) se rastvori u 1,2-dihloroetanu (200 mL) pod Ar, i sulfurilhlorid (2,9 mL, 4,84 g, 35,9 mmol) se pažljivo doda sa mešanjem pod Ar. Reakciona smeša se meša 15 minuta na sobnoj temperaturi i rezultirajući rastvor se polako doda (ukapanjem) na ledeno hladni rastvor (0°C) indola (8,4 g, 71,7 mmol) u suvom DMF (180 mL) pod Ar. Smeša se meša na 0°C pod Ar 2,5 sata i onda se priguši dodavanjem vode (180 mL) i zasićenog vodenog NaHC03(150 mL). Rezultirajućoj emulziji se doda etilacetat (250 mL). Vodena faza se dalje ekstrakuje sa etilacetatom (2x100 mL) i kombinovane organske faze se operu sa slanim rastvorom i osuše preko MgS04i isparavajuin vacuodo tamno mrkog ulja koji kristališe tokom stajanja. Proizvod se prečisti i izoluje putem rekristalizacije (acetonitril) da se dobije 5,53 g (26%) kristalnog proizvoda (tač.toplj. 195,6-197,6 °C). Iz matične tečnosti, dlje se izoluje 4,45 g (21%) proizvoda (tač.toplj. 194,3-196,4 °C).
Sledeća jedinjenja se dobijaju na sličan način: 2-(4-Hloro-1H-indol-3-ilsulfanil)-A/,A/-dimetil benzamid
2-(4-Fluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)-/V,A/-dimetil benzamid
2-(4-Fluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)-A/,/V-dimetil benzamid 2-(5-Fluoro-1tf-indol-3-ilsulfanil)-A/,A/-dimetil benzamid 2-(5-Hloro-1H-indol-3-ilsuifanil)-A/,A/-dimetil benzamid A/,/V-Dimetil-2-(7-metil-1H-indoi-3-ilsulfanil)benzamid 2-(5-Metoksi-1/-/-indol-3-ilsulfanil)-A/,A/-dimetil benzamid 2-(6-Fluoro-1H~indol-3-ilsulfanil)-/V,A/-dimetil benzamid 2-(6-Hloro-1H-indol-3-ilsulfanil)-A/,A/-dimetil benzamid A/,A/-Dimetil-2-(2-metil-1H-indol-3-ilsulfanil)benzamid 2-(6-Hidroksi-1/-/-indol-3-ilsulfanil)-/V,A/-dimetil benzamid 2-(7-Metoksi-1^-indol-3-ilsulfanil)-/V,/V-dimetil benzamid A/,A/-Dimetil-2-(4-metil-1/-/-indol-3-ilsulfanil)benzamid 2-(4-Hidroksi-1 H-indol-3-ilsulfanil)-/V,/V-dimetil benzamid 2-(4-Cijano-1H-indol-3-ilsulfanil)-/V,/V-dimetil benzamid 2-(6-Cijano-1H-indol-3-ilsulfanil)-N,N-dimetil benzamid 2-(7-Hloro-1H-indol-3-ilsulfanil)-A/,/V-dimetil benzamid 2-(6-Metoksi-1H-indol-3-ilsulfanil)-A/,N-dimetil benzamid A/,A/-Dimetil-2-(1-metil-1H-indol-3-ilsulfanil)benzamid 2-(4-Metoksi-1H-indol-3-ilsulfanil)-A/)A/-dimetil benzamid A/,/V-Dimetil-2-(6-metil-1H-indol-3-ilsulfanil)benzamid
Primer 2 2-(1H-lndol-3-ilsulfanil)-N-metil benzamid
Karbonildiimidazol (11 mmol) se doda rastvoru 2-(1H-indol-3-sulfanil)benzojeve kiseline (Hamel, P.; Girard, M.; Tsou, N.N.;J. Heterocycl. Chem.36,1999, 643-652)(10 mmol) u suvom THF (200 mL) i refluksuje se 60 minuta pod argonom. Metil amin (1M u THF; 40 mL) se doda polako reakcionoj smeši i smeša se meša na sobnoj temperaturi 16 sati. Smeša isparavain vacuoi proizvod se pročisti hromatografijom kolone na silika gelu upotrebom etilacetata kao eluenta.
Sledeća jedinjenja se pripremaju na sličan način: 2-(5-Fluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)-A/-metil benzamid
2-(6-Fluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)-/V-metil benzamid
2-(2-Metil-1 H-indol-3-ilsulfanil)-/V-metil benzamid
2-(4-Metil-1 H-indol-3-ilsulfanil)-/V-metil benzamid
2-(4-Hloro-1 H-indol-3-ilsulfanil)-A/-metil benzamid
Primer 3 (2-merkapto-benzil)-metil-karbaminska kiselina ferc-butil
estar
(2-Jodo-benzil)-metil-karbaminska kiselina terc-butil estar (5,0 g, 14,4 mmol) u suvom toluenu (30 mL) se postavi u dva Emrys Optimiver EXP 20 mL cevi. Svakoj cevi se sekvencijalno doda
tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum (66 mg, 0,072 mmol), bis(2-difenilfosfinofenil)etar (78 mg, 0,14 mmol), triizopropilsilantiol (1,44 g, 7,56 mmol) i natrijum ferc-butoksid (900 mg, 9,36 mmol). Cevi se zapečate i podvrgnu mikrotalasnom zagrevanju na 160°C 15 minuta. Nakon hlađenja smeše, proizvod se elutuje kroz zapušač od silika gela sa etilacetat-heptanom (1:10) da se dobije 5,2 g (88%) metil-(2-triizopropilsilanilsulfanil-benzil)-karbaminska kiselina ferc-butil estar. Proizvod se rastvori u THF (70 mL) i ohladi do 0°C. Tetrabutilamonijum fluorid trihidrat (4,21 g, 13,3 mmol) rastvoren u THF (40 mL) se doda ukapanjem na 0°C i smeša se meša na ovoj temperaturi 15 minuta. Sirova smeša se sipa na zapušač od silika gela i proizvod se elutuje sa etilacetat-heptanom (1:2) da se dobije
3,2 g (100%) (2-merkapto-benzil)-metil-karbaminska kiselinaterc- bui\\estar zagađen sa tragovima triizopropilsilan fiuorida.
Primer 4 Jedinjenja pronalaska formule I
Sinteza
I. [2-(1H-lndol-3-ilsulfanil)benzil] dimetil amin
2-(1H-lndol-3-ilsulfanil)-A/,A/-dimetil benzamid (1 mmol) se rastvori u suvom tetrahidrofuranu (30 mL). Smeši se doda 3 mL 1M borana u tetrahidrofuranu i smeša se meša na sobnoj temperaturi 24 sata. Metanol (5 mL) se doda i smeša se meša na sobnoj temperaturi 30 minuta i onda isparavain vacuo.Smeša se ponovo rastvori u etilacetatu (100 mL) i opere sa zasićenim rastvorom natrijumhidro-karbonata (20 mL), osuši preko anhidrovane MgS04, i isparavain vacuo.Proizvod se kristališe kao oksilat so putem rastvaranja u acetonu i dodavanjem jednog ekvivalenta oksalne kiseline.
Sledeća jedinjenja se pripremaju na sličan način i njihovi analitički
podaci su prikazani u tabeli1:
10. [2-(6-Fluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)benzil]dimetil amin II. [2-(6-Hloro-1H-indol-3-ilsulfanil)benzil]dimetil amin
13. Dimetil-[2-(6-metil-1H-indol-3-ilsulfanil)benzil] amin
18. [2-(6-Cijano-1H-indol-3-iisulfanil)benzil]dimetil amin
20. [2-(6-Metoksi-1/-/-indol-3-ilsulfanil)benzil]dimetil amin
Primer5 Jedinjenja formule I
Sinteza
22. [2-(1H-lndol-3-ilsulfanil)benzil] dimetil amin
2-Metil-2,3-dihiđro-benzoizotiazol (VI) (Hoffmann, R.W.; Goldman, S.Chem. Ber.111,1978, 2716-2725) (75 mg, 0,50 mmol) se rastvori u THF (1 mL) i doda se indolu (V) (140 mg, 0,60 mmol) pod Ar. Doda se
trihlorocirćetna kiselina (90 mg, 0,55 mmol) i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 16 sati. Doda se 2 mL 1N NaOH (vod.). Ekstrakcija sa etilacetatom (2x10 mL) i prečišćavanje putem fleš hromatografije na silika gelu (eluent: etilacetat a onda etilacetat/metanol/trietilamin) daje 88 mg [2-(1H-lndol-3-ilsu,lfanil)benzil] dimetil amina (67% prinos).
Sledeća jedinjenja se pripremaju na sličan način i njihovi analitički podaci su prikazani u Tabeli 1:
23. [2-(6-Fluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)benzil]metil amin
33. [2-(6-Metoksi-1H-indol-3-ilsulfanil)benzil]metil amin
35. [2-(6-Hloro-1H-indol-3-ilsulfanil)benzil]metil amin
37. [2-(5,6-Dimetoksi-1H-indol-3-ilsulfanil)-benzil]metil amin
38. [2-(6-Bromo-1H-indol-3-ilsulfanil)-benzil]metil amin
39. Metil-[2-(6-metil-1/-/-indol-3-ilsulfanil)-benzil] amin
46. Metil-[2-(6-trifluorometil-1H-indol-3-ilsulfanil)-benzil] amin
51. [2-(6-Cijano-1H-indol-3-ilsulfanil)-benzil]metil amin
54. [2-(5,6-Dimetoksi-1H-indol-3-ilsulfanil)-5-fluoro-benzil]-metil-amin
59. [5-Fluoro-2-(6-trifluorometil-1H-indol-3-ilsulfanil)-benzil]-metil-amin
66. [2-(6-Hloro-1H-indol-3-ilsulfanil)-5-fluoro-benzil]-metil-amin
68. [5-Fluoro-2-(6-metil-1H-indol-3-ilsulfanil)-benzil]-metil-amin
72. [2-(6-Bromo-1H-indol-3-ilsulfanil)-5-fluoro-benzil]-metii-amin
73. [5-Fluoro-2-(6-fluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)-benzil]-metil-amin
74. [5-Fluoro-2-(6-metoksi-1H-indol-3-ilsulfanil)-benzil]-metil-amin
87. [5-Hloro-2-(6-fluoro-1H-indol-3H'lsulfanil)-benzil]-metil-amin
92. [2-(6-Metoksi-1H-indol-3-ilsulfanil)-5-metil-benzil]-metil-amin
95. [2-(6-Bromo-1H-indol-3-ilsulfanil)-5-metil-benzil]-metil-amin
96. [2-(6-Fluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)-5-metil-benzil]-metil-amin 100. [2-(6-Hloro-1 H-indol-3-ilsulfanil)-5-metil-benzil]-metil-amin 101. [2-(5-Hloro-1H-indol-3-ilsulfanil)-5-metil-benzil]-metil-amin 105. [4-Hloro-2-(6-metil-1H-indol-3-ilsulfanil)-benzil]-metil-amjn 111. [4-Hloro-2-(6-fiuoro-1 H-indol-3-ilsulfanil)-benzil]-metil-amin 117. [4-Hloro-2-(6-metoksi-1 H-indol-3-ilsulfanil)-benzil]-metil-amin 121. [4-Hloro-2-(6-hloro-1 H-indol-3-ilsulfanil)-benzil]-metil-amin 131. [2-(4,6-Difluoro-1 H-indol-3-ilsulfanil)-benzil]-metil-amin 134. [2-(5,6-Difluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)-benzj|]-metil-amin 135. 6-Fluoro-3-(2-metilaminometil-fenilsulfanil)-1H-indol-5-ol
Primer 7 Jedinjenja formule I
Sinteza
128. 2-(5-Fluoro-1H-indol-3-ilsuifanil)-benzilamin
4,50 g NaBH4(119 mmol) se doda u delovima 7,50 g alil bromidu (62,0 mmol) i 8,35 2,2'-ditiodibenzamidu (27,4 mmol, pripremljeno iz 2,2'-ditiodibenzojeve kiseline putem hlorida 2,2'-ditiobenzojeve kiseline) u 80 mL metanola na 0°C. Reakciona smeša se meša 1 sat na sobnoj temperaturi. 50 mL 1N HCI se doda i mešanje se nastavlja 1 sat. Metanol se uklanjain vacuo.Ostatak se ekstrakuje sa etilacetatom. Organska
faza se opere sa slanim rastvorom, osuši preko MgS04i koncentrišein vacuoda se dobije 10,0 g 2-alilsulfanil-benzamida (51,7 mmol, 94%). 2,1 g LiAIH4(55 mmol) se doda u 6,0 g 2-alilsulfanil-benzamida (31 mmol) u 50 mL suvog THF na 0°C. Reakciona smeša se meša 16 sati na sobnoj temperaturi. Reakcija se priguši sa 4 mL vode i 3 mL 2N NaOH. Reakciona smeša se meša jedan sat, onda se doda 9 mL vode i mešanje sa nastavlja još jedan sat. Smeša se filtrira, osuši preko MgS04i koncentrišein vacuoda se dobije 5,05 g 2-alilsulfanil-benzilamina (28,2 mmol, 91%). 2,05g Di-terc-butil dikarbonata (9,37 mmol) se doda 1,40 g 2-alilsulfanil-benzilamina (7,81 mmol) i katalitičkoj količini /V,A/-dimetil-4-amino piridina u 20 mL THF. Reakciona smeša se meša 15 minuta na sobnoj temperaturi. Doda se 10 mL 20% limunske kiseline i reakciona smeša se meša 30 minuta. Reakciona smeša se ekstrakuje sa etilacetatom, dve faze se odvajaju i organska faza se opere sa slanim rastvorom, osuši preko MgS04i koncentrišein vacuoda se dobije (2-alilsulfanil-benzil)-karbaminska kiselina ferc-butil estar u kvantitativnom prinosu. NaJ04(3,3 mmol) u 20 mL vode se doda u 0,75 g (2-alilsulfanil-benzil)-karbaminska kiselina rerc-butil estra (2,7 mmL) u 20 mL metanola i meša se 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se filtrira i metanol se uklanjain vacuo.Ostatak se ekstrakuje sa etilacetatom. Organska faza se opere sa slanim rastvorom, osuši sa MgS04i koncentrišein vacuo.Ostatak se ponovo rastvori u 5 mL THF i doda se u 0,50 g fluoro-1H-indola (3,7 mmol) i 0,65 g trihlorosirćetne kiseline (4,0 mmol) u 5 mLTHF i meša se 16 sati na 50°C. Dodaju se zasićeni vodeni NaHC03i etilacetat, dve faze se odvoje i organska faza se opere sa slanim rastvorom, osuši preko MgS04i koncentrišein vacuo.Ostatak se prečisti putem fleš hromatografije i izoluje se nakon rekristalizacije iz etilacetat/heptana 0,157 g [2-(5-fluoro-1/-/-indol-3-ilsulfanil)-benzil]-karbaminska kiselina ferc-butil estra (0,42 mmol, 16%). 8 mL Dietil etra zasićenog u HCI se dod u 0,157g [2-(5-fluoro-1/-/-indol-3-ilsulfanil)-benzil]-karbaminska kiselina ferc-butil estra (0,42 mmol) u 8 mL metanola i meša se 16 sati. Reakcija se neutrališe sa 2N NaOH i ekstrakuje sa etilacetatom. Organska faza se opere sa slanim rastvorom, osuši sa MgS04i koncentrišein vacuoda se dobije 0,112 g 2-(5-fluoro-1/-/-indol-3-ilsulfanil)-benzilamin (98%).
Sledeća jedinjenja se pripremaju na sličan način i njihovi analitički
podaci su prikazani u Tabeli1:
133. 2-(6-Fluoro-1 H-indol-3-ilsulfanil)-benzilamin
Primer 9 Ogled vezivanja transportera
Merenja apsorpcije [<3>H]-5-HT u kortikalne sinaptosome pacova
Celi mozgovi mužjaka VVistar pacova (125-225 g), isključujući mali mozak, se homogenizuju u 0,32 M saharoze dopunjenu sa 1mM nialamida sa staklo/teflon homogenizatorom. Homogenat se centrifugira pri 600 x g 10 minuta na 4°C. Peleta se odbacuje i površinski sloj se centrifugira pri 20,000 x g 55 munuta. Konačna paleta se homogenizuje (20 sekundi) u ovom oglednom puferu (0,5 mg originalnog tkiva/bazenčić). Testirana jedinjenja (ili pufer) i 10 nM [<3>H]-5-HT se dodaju na ploče sa 96 bazenčića i mućkaju kratko vreme. Compozicija oglednog pufera: 123 mM NaCL, 4,82 mM KCI, 0,973 mM CaCI2, 1,12 mM MgS04, 12,66 mM Na2HP04, 2,97 mM NaH2P04, 0,162 mM EDTA, 10 mM glukoza i 1 mM askorbinska kiselina. Pufer je oksigenovan sa 95% 02/5% C0210 minuta na 37°C i pH se podešava na 7,4. Inkupacija započinje putem dodavanja tkiva u konačnu zapreminu ogleda od 0,2 mL. Nakon 15 minuta inkubacije sa radioaktivnim ligandom na 37°C, uzorci se filtriraju direktno na Unifilter GF/C filterima od fiberglasa (natapaju se 1 sat u 0,1% polietileniminu) pod vakuumom i trenutno se opere sa 3 x 0,2 mL oglednog pufera. Ne-specifična apsorpcija se utvrđuje upotrebom citaloprama (10jiM konačna koncentracija). Citalopram je uključen kao referenca u svim eksperimentima kao kriva odgovora na dozu.
Merenja apsorpcije [<3>H]noradrenalina u kortikalne sinaptosome
pacova
Sveži korteks mužjaka VVistar pacova (125-225 g) se homogenizuju u 0,4 M saharoze sa staklo/teflon homogenizatorom. Homogenat se centrifugira pri 600 x g 10 minuta na 4°C. Peleta se odbacuje i površinski sloj se centrifugira pri 20,000 x g 55 munuta. Konačna paleta se homogenizuje (20 sekundi) u ovom oglednom puferu (6 mg originalnog tkiva/bazenčić = 4 mg/bazenčić). Testirana jedinjenja (ili pufer) i 10 nM [<3>HJ-noradrenalina se dodaju na ploče sa 96 bazenčića i mućkaju kratko vreme. Compozicija oglednog pufera: 123 mM NaCL, 4,82 mM KCI, 0,973 mM CaCI2, 1,12 mM MgS04, 12,66 mM Na2HP04, 2,97 mM NaH2P04, 0,162 mM EDTA, 10 mM glukoza i 1 mM askorbinska kiselina. Pufer je oksigenovan sa 95% 02/5% C0210 minuta na 37°C i pH se podešava na 7,4. Inkupacija započinje putem dodavanja tkiva u konačnu zapreminu ogleda od 1 mL. Nakon 15 minuta inkubacije sa radioaktivnim ligandom na 37°C, uzorci se filtriraju direktno na Unifilter GF/C filterima od fiberglasa (natapaju se 1 sat u 0,1% polietileniminu) pod vakuumom i trenutno se opere sa 3 x 1 mL oglednog pufera. Ne-specifična apsorpcija se utvrđuje upotrebom talsuprama (10 uM konačna koncentracija). Duloksetin je uključen kao referenca u svim eksperimentima kao kriva odgovora na dozu.
Rezultati eksperimenata pokazuju da testirana jedinjenja pronalaska inhibiraju serotonin i norepinefrin resprbciju sa IC50ispod 200 nM.
Merenja apsorpcije [<3>H]dopamina u sinaptosome pacova
Pripremanje tkiva: mužjaci VVistar pacova (125-250 g) se žrtvuju obezglavljivanjem i striatum se brzo izvadi rasecanjem i postavi u 40 zapremina (w/v) ledeno hladne 0,40 M saharoze. Tkivo se nežno homogenizuje (staklo teflon homogenizator) i P2 frakcija se dobija putem centrifugiranja (1000 g, 10 minuta i 40000 g, 20 minuta, 4°C) i suspenduje se u 560 zapremina modifikovanog Krebs-Ringer-fosfat pufer, pH 7,4.
Tkivo 0,25 mg/bazenčiću (140\ xL)(originalno tkivo) se smeša sa test suspenzijom. Nakon 5 minuta prethodne inkubacije 12,5 nM doda se 3H-dopamin i smeša se inkubira 5 minuta na sobnoj temperaturi.
Inkubacija se prekida filtriranjem uzoraka pod vakuumom kroz VVhatman GF/C filtere sa pranjem 1 mL pufera. Filteri se osuše i doda se odgovarajući scintilacioni fluid (Optiphase Supermix). Nakon skladištenja 2 sata u mraku sadržaj radioaktivnosti se utvrđuje putem tečnog scintilacionog brojanja. Apsorpcija se dobija oduzimanjem ne-specifičnog vezivanja i pasivnog transporta merenog u prisustvu 100 uM benztropina. Za utvrđivanje inhibicije apsorpcije upotrebljava se deset koncentracija lekova koji pokrivaju 6 dekada.
3H-DA = 3,4-(prsten-2,5,6-<3>H)dopamin hlorhidrat iz New England Nuclear, specifična aktivnost 30-50 Ci/mmol.
Hvttel, Biochem. Pharmacol. 1978, 27, 1063-1068;
Hvttel, Prog. Neuro-Psychopharmaqcol. & bil. Psvchiat. 1982, 6, 277-295; Hvttel & Larsen, Acta Pharmacol. Tox. 1985, 56, suppl. 1,146-153.

Claims (17)

1. Jedinjenje opšte formule I: , naznačeno time,što je atom sumpora zakačen za indol putem bilo kog ugljenika u prstenu indola i gde R<1->R<2>su nezavisno odabrani od vodonika, C16-alk(en/in)il, C3.8- cikloalk(en)il i C3-8-cikloalk(en)il-Ci.6-alk(en/in)il ili R<1>i R<2>zajedno sa azotom formiraju 4-7 člani prsten koji sadrži nijednu ili jednu dvogubu vezu, opciono navedeni prsten dodatno navedenom azotu sadrži još jedan heteroatom odabran od azota, kiseonika i sumpora; R3-R1<2>su nezavisno odabrani od vodonika, halogena, cijano, nitro, Ci.6-alk(en/in)il, C3.8-cikloalk(en)il, C3-8-cikloalk(en)il-C1_6-alk(en/in)il, amino, C1.6-alk(en/in)ilamino, di-(C,-6-alk(en/in)il)amino, C16-alk(en/in)ilkarbonil, aminokarbonil, C16-alk(en/in)ilaminokarbonil, di-(C16-alk(en/in)il)aminokarbonil, hidroksi, C16-alk(en/in)iloksi, C16-alk(en/in)iltio, halo-C16-alk(en/in)il i C1.6-alk(en/in)ilsulfonil; Pod uslovom da je R<10>odabran od halogena, cijano, C1.6-alk(en/in)il, hidroksil, C1.6-alk(en/in)iloksi i haloC1.6-alk(en/in)il; i R<13>je odabran od vodonika i C16-alkila; kao slobodna baza ili njena so; pod uslovima da: kada je atom sumpora zakačen putem atoma br. 2 indola onda R<7> ne postoji; kada je atom sumpora zakačen putem atoma br. 3 indola onda R<12> ne postoji; kada je atom sumpora zakačen putem atoma br. 4 indola onda R<8> ne postoji; kada je atom sumpora zakačen putem atoma br. 5 indola onda R<9>ne postoji; kada je atom sumpora zakačen putem atoma br. 7 indola onda R11 ne postoji.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1,naznačeno time,što su R<1>i R<2>nezavisno odabrani od vodonika i C^6-alk(en/in)ila; ili R<1>i R<2>zajedno sa azotom formiraju 4-7 člani prsten koji sadrži nijednu ili jednu dvogubu vezu, opciono prsten dodatno azotu sadrži još jedan heteroatom odabran od atoza, kiseonika i sumpora.
3. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 i 2,naznačeno time,što suR3-R1<2>ne<z>avisno odabrani od vodonika, halogena, cijano, Ci.6-alk(en/in)ila, hidroksi, C16-alk(en/in)iloksi i halo-C16-alek(en/in)ila.
4. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-3,naznačeno time,što su R<3->R<6>nezavisno odabrani od vodonika, halogena i C16-alk(en/in)ila.
5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-4,naznačeno time,što su R7-R1<2>nezavisno odabrani od vodonika, halogena, cijano, Ci.6-alk(en/in)ila, hidroksi, C16-alk(en/in)iloksi i halo-C1_6-alek(en/in)ila.
6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-5,naznačeno time,što je jedinjenje odabrano od sledeće liste jedinjenja:
7. Farmaceutska kompozicija,naznačena time,što sadrži jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 -6 i bar jedan farmaceutski prihvatljivi nosač ili razređivač.
8. Upotreba prema bilo kom od zahteva 1-6 u proizvodnji medikamenta za lečenje bolesti ili poremećaja, pri čemu je kombinovani inhibitor resorbcije serotonina, norepinefrina i dopamina koristan.
9. Upotreba prema zahtevu 8, pri čemu je navedeni poremećaj ili bolest afektivni poremećaj.
10. Upotreba prema zahtevu 9, pri čemu afektivni poremećaj predstavlja depresivni poremećaj.
11. Upotreba prema zahtevu 10, pri čemu je navedeni depresivni poremećaj glavni depresivni poremećaj, postnatalna depresija, distimija ili depresija povezana sa bipolarnim poremećajem, alchajmerom, psihozom ili parkinsonizmom.
12. Upotreba prema zahtevu 9, pri čemu afektivni poremećaj predstavlja poremećaj anksioznosti.
13. Upotreba prema zahtevu 12, pri čemu navedeni opšti poremećaj anksioznosti predstavlja socijalni poremećaj anksioznosti, poremećaj usled post traumatskog stresa, opsesivno kompulsivni poremećaj, panični poremećaj, napade panike, specifične fobije, socijalni fobiju ili agorafobiju.
14. Upotreba prema zahtevu 9, pri čemu je navedeni poremećaj ili bolest poremećaj usled bola.
15. Upotreba prema zahtevu 14, pri čemu navedeni poremećaj usled bola predstavlja fibromijalgija sindrom, sveobuhvatni bol, bol u leđima, bol u ramenu, glavobolju ili bol u budnom stanju i tokom obavljanja dnevnih aktivnosti.
16. Upotreba prema zahtevu 9, pri čemu navedeni poremećaj ili bolest predstavlja poremećaj hiperaktivnost usled nedostatka održavanja pažnje.
17. Upotreba prema zahtevu 9, pri čemu navedeni poremećaj ili bolest predstavlja nekontrolisano mokrenje usled stresa.
RSP-2008/0315A 2003-12-23 2004-12-21 2-(1h-indolilsulfanil)-benzil amin derivati kao ssri RS50589B (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US53259303P 2003-12-23 2003-12-23
DKPA200301923 2003-12-23
PCT/DK2004/000894 WO2005061455A1 (en) 2003-12-23 2004-12-21 2-(1h-indolylsulfanyl)-benzyl amine derivatives as ssri

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS50589B true RS50589B (sr) 2010-05-07

Family

ID=34712442

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2008/0315A RS50589B (sr) 2003-12-23 2004-12-21 2-(1h-indolilsulfanil)-benzil amin derivati kao ssri

Country Status (18)

Country Link
US (4) US7563908B2 (sr)
EP (1) EP1701940B1 (sr)
JP (3) JP4090491B2 (sr)
AT (1) ATE396970T1 (sr)
AU (1) AU2004303461B2 (sr)
BR (1) BRPI0417858B1 (sr)
CY (2) CY1108230T1 (sr)
DE (1) DE602004014190D1 (sr)
DK (1) DK1701940T3 (sr)
ES (1) ES2303960T3 (sr)
HR (2) HRP20080274T3 (sr)
IL (1) IL176111A (sr)
MX (1) MXPA06007172A (sr)
PL (1) PL1701940T3 (sr)
PT (1) PT1701940E (sr)
RS (1) RS50589B (sr)
SI (1) SI1701940T1 (sr)
WO (1) WO2005061455A1 (sr)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS50589B (sr) * 2003-12-23 2010-05-07 H. Lundbeck A/S. 2-(1h-indolilsulfanil)-benzil amin derivati kao ssri
AR052308A1 (es) * 2004-07-16 2007-03-14 Lundbeck & Co As H Derivados de 2-(1h-indolilsulfanil)-arilamina y una composicion farmaceutica que contiene al compuesto
AR054393A1 (es) 2005-06-17 2007-06-20 Lundbeck & Co As H Derivados de benzo(b)furano y benzo(b)tiofeno, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la reabsorcion de neurotransmisores de amina biogenicos.
US7629473B2 (en) 2005-06-17 2009-12-08 H. Lundbeck A/S 2-(1H-indolylsulfanyl)-aryl amine derivatives
AR054394A1 (es) * 2005-06-17 2007-06-20 Lundbeck & Co As H Derivados de 2- (1h-indolilsulfanil)-aril amina
EP1996948A1 (en) * 2006-03-22 2008-12-03 H.Lundbeck A/S Method for identifying compounds for the treatment of depression
TW200819426A (en) 2006-08-31 2008-05-01 Lundbeck & Co As H Novel indane compounds
EP2074091B1 (en) 2006-09-28 2015-01-07 H. Lundbeck A/S [2-(6-flouro-1h-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]methyl amine for the treatment of affective disorders
ZA200901739B (en) * 2006-09-28 2010-06-30 Lundbeck & Co As H [2-(6-flouro-1H-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]methyl amine for the treatment of affective disorders
EP2205238A4 (en) * 2007-09-24 2010-10-06 Lundbeck & Co As H COMBINATION THERAPY RELATED TO DOUBLE-ACTING SEROTONIN COMPOSITIONS
TW200938189A (en) * 2008-03-13 2009-09-16 Lundbeck & Co As H [2-(6-flouro-1H-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]methyl amine for the treatment of affective disorders
BRPI0916774A2 (pt) 2008-07-15 2018-02-20 Hoffmann La Roche derivados de indolila e indazolila substituídos e usos dos mesmos
EP2606031B1 (en) 2010-08-20 2017-09-27 Amira Pharmaceuticals, Inc. Autotaxin inhibitors and uses thereof
WO2012166415A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic autotaxin inhibitors and uses thereof
US9951026B2 (en) 2013-09-17 2018-04-24 Pharmakea, Inc. Heterocyclic vinyl autotaxin inhibitor compounds
JP2016530209A (ja) 2013-09-17 2016-09-29 ファーマケア，インク． ビニルオートタキシン阻害剤化合物
JP2016531874A (ja) 2013-09-26 2016-10-13 ファーマケア，インク． オートタキシン阻害剤化合物
EP3878848A1 (en) 2013-11-22 2021-09-15 Sabre Therapeutics LLC Autotaxin inhibiting indole compounds
EP4026549A1 (en) 2015-05-27 2022-07-13 Sabre Therapeutics LLC Autotaxin inhibitors and uses thereof
WO2018191146A1 (en) 2017-04-10 2018-10-18 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl rheb inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2003023A (en) * 1930-10-16 1935-05-28 Westinghouse Electric & Mfg Co Mercury vapor or noble gas rectifier with arc control
US3803143A (en) * 1969-09-08 1974-04-09 Eisai Co Ltd 6-amino alkylene 6,7-dihydro-5h-dibenzo (b,g),(1,5)thiazocines
US4018830A (en) * 1969-09-22 1977-04-19 Merck & Co., Inc. Phenylthioaralkylamines
US4055665A (en) * 1974-11-25 1977-10-25 Merck & Co., Inc. Treating arrythmia with phenylthioaralkylamines
US4056632A (en) * 1975-07-21 1977-11-01 Burroughs Wellcome Co. 2-Hydroxymethyl-2'-aminomethyl-diphenylsulfides and method of use
US4241071A (en) * 1977-01-27 1980-12-23 American Hoechst Corporation Antidepressant (α-phenyl-2-tolyl)azacycloalkanes
US4198417A (en) * 1979-01-10 1980-04-15 American Hoechst Corporation Phenoxyphenylpiperidines
DE3640475A1 (de) 1986-11-27 1988-06-09 Hoechst Sa Lab Arzneimittel auf basis von derivaten des 3,4-diphenylpiperidins, die verwendung der derivate als arzneimittel sowie neue 3,4-diphenylpiperidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
EP0396827A1 (en) 1989-05-09 1990-11-14 SPOFA Spojené Podniky Pro Zdravotnickou Vyrobu 2-Phenylthiobenzylamine dervivatives and acid addition salts thereof
GB8912971D0 (en) * 1989-06-06 1989-07-26 Wellcome Found Halogen substituted diphenylsulfides
US6645969B1 (en) * 1991-05-10 2003-11-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
CA2124206C (en) 1991-11-25 2001-02-27 John Eugene Macor Indole derivatives
GB9126311D0 (en) 1991-12-11 1992-02-12 Wellcome Found Substituted diphenylsulfides
GB9226532D0 (en) 1992-12-21 1993-02-17 Smithkline Beecham Plc Compounds
AU2395095A (en) * 1994-04-29 1995-11-29 G.D. Searle & Co. Method of using (h+/k+) atpase inhibitors as antiviral agents
EP0755923B1 (en) 1995-01-23 2005-05-04 Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. Ameliorant or remedy for symptoms caused by Ischemic diseases and Phenylpiperidine compounds useful therefor
WO1997017352A1 (en) 1995-11-06 1997-05-15 Gist-Brocades B.V. De-esterification process
CZ293595A3 (cs) 1995-11-09 1999-12-15 Farmak A. S. Deriváty N,N-dimethyl-2-(arylthio)benzylaminu, jejich soli, způsoby jejich přípravy a jejich použití v léčivých přípravcích
US5912256A (en) 1996-06-20 1999-06-15 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
AU4091697A (en) * 1996-08-27 1998-03-19 American Home Products Corporation 4-aminoethoxy indoles as dopamin d2 agonists and as 5ht1a ligands
US5906078A (en) * 1996-10-09 1999-05-25 Gallagher-Kaiser Corporation Retaining strip for sheet covered enclosures
GB9725953D0 (en) 1997-12-08 1998-02-04 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
DE19756036A1 (de) * 1997-12-17 1999-06-24 Merck Patent Gmbh Amid- und Harnstoffderivate
US6333146B1 (en) * 1999-03-10 2001-12-25 Fuji Photo Film Co., Ltd. Methine compound and silver halide photographic material containing the same
CA2369005A1 (en) 1999-04-02 2000-10-12 Icos Corporation Inhibitors of lfa-1 binding to icams and uses thereof
WO2000066537A1 (en) 1999-04-30 2000-11-09 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Spect imaging agents for serotonin transporters
CA2381008A1 (en) 1999-08-04 2001-02-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Melanocortin-4 receptor binding compounds and methods of use thereof
WO2001027068A1 (en) * 1999-10-13 2001-04-19 Pfizer Products Inc. Biaryl ether derivatives useful as monoamine reuptake inhibitors
US6410736B1 (en) * 1999-11-29 2002-06-25 Pfizer Inc. Biaryl ether derivatives useful as monoamine reuptake inhibitors
PL199351B1 (pl) 1999-12-30 2008-09-30 Lundbeck & Co As H Związki pochodne fenylopiperazyny, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna i ich zastosowanie
CN1437596A (zh) * 1999-12-30 2003-08-20 H·隆德贝克有限公司 苯基哌嗪基衍生物
DE60011817T2 (de) 1999-12-30 2005-07-14 H. Lundbeck A/S 4-phenyl-1-piperazinyl, -piperidinyl und -tetrahydropyridyl-derivate
DE60143135D1 (de) * 2000-02-29 2010-11-04 Mediquest Therapeutics Inc Melanozyten-Tyrosinasehemmer als Aufheller von topischen Hauttypen
WO2001087293A1 (en) * 2000-05-19 2001-11-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. -secretase inhibitors
US6455738B1 (en) * 2000-07-13 2002-09-24 Rhodia Chimie Process for the sulfonation of an aromatic compound
US20030187023A1 (en) * 2000-07-17 2003-10-02 Keiji Kubo Sulfone derivatives, process for their production and use thereof
AU2001279955A1 (en) * 2000-08-18 2002-03-04 Sterix Limited 2-substituted estradiol derivative for inhibiting superoxid dismutase
AU8690901A (en) * 2000-09-01 2002-03-13 Fmc Corp Disubstituted benzenes as insecticides
AU2001288623A1 (en) * 2000-09-05 2002-03-22 Tularik, Inc. Fxr modulators
EP1193268A1 (en) * 2000-09-27 2002-04-03 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonamide derivatives bearing both lipophilic and ionisable moieties as inhibitors of protein Junkinases
US6852816B2 (en) * 2000-10-06 2005-02-08 Biocompatibles Uk Limited Zwitterionic polymers
AU2002213467A1 (en) * 2000-10-11 2002-04-22 Chemocentryx, Inc. Modulation of ccr4 function
AU2002215027B2 (en) 2000-11-14 2006-10-05 Merck Patent Gmbh Novel uses of combined 5-HT1A agonists and serotonin reuptake inhibitors
US6436938B1 (en) * 2001-01-22 2002-08-20 Pfizer Inc. Combination treatment for depression
EP1363890A4 (en) 2001-02-07 2009-06-10 Ore Pharmaceuticals Inc MELANOCORTIN-4-RECEPTOR BINDING COMPOUNDS AND METHOD FOR THEIR APPLICATION
JP4187642B2 (ja) 2001-06-07 2008-11-26 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ５−ｈｔ６受容体親和性を有する新規インドール誘導体
US7199147B2 (en) * 2001-06-12 2007-04-03 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Rho kinase inhibitors
UA81749C2 (uk) 2001-10-04 2008-02-11 Х. Луннбек А/С Фенілпіперазинові похідні як інгібітори зворотного захоплення серотоніну
US7064139B2 (en) * 2001-10-29 2006-06-20 Uniroyal Chemical Company, Inc. Method for treating retroviral infections
CN101684091A (zh) * 2001-11-14 2010-03-31 先灵公司 类大麻苷受体配体
IL162308A0 (en) 2001-12-21 2005-11-20 Lundbeck & Co As H Aminoindane derivatives as serotonin and norepinephrine uptakeinhibitors
WO2003062290A1 (en) * 2002-01-16 2003-07-31 Biocompatibles Uk Limited Polymer conjugates
US20050261298A1 (en) * 2002-01-18 2005-11-24 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an Edg-7 receptor
DE60328895D1 (de) * 2002-03-01 2009-10-01 Fujifilm Corp Farbphotographisches lichtempfindliches Silberhalogenidmaterial
JP4151842B2 (ja) * 2002-03-04 2008-09-17 独立行政法人科学技術振興機構 新規なホスホン酸アミド化合物、その製造方法及び用途
EP2557139B1 (en) * 2002-03-29 2021-05-05 Massachusetts Institute Of Technology Light emitting device including semiconductor nanocrystals
DE10217006A1 (de) * 2002-04-16 2003-11-06 Merck Patent Gmbh Substituierte Indole
MXPA04012704A (es) * 2002-06-19 2005-03-23 Schering Corp Agonistas de los receptores canabinoides.
TW200401641A (en) * 2002-07-18 2004-02-01 Wyeth Corp 1-Heterocyclylalkyl-3-sulfonylindole or-indazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
WO2004026831A1 (en) * 2002-09-17 2004-04-01 F. Hoffmann-La Roche Ag 2,4-substituted indoles and their use as 5-ht6 modulators
JP4327091B2 (ja) * 2002-09-17 2009-09-09 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ２，７−置換インドール及び５−ｈｔ６モジュレーターとしてのその使用
EP1402888A1 (en) * 2002-09-18 2004-03-31 Jerini AG The use of substituted carbocyclic compounds as rotamases inhibitors
US20040266732A1 (en) * 2002-09-20 2004-12-30 Jorge Galvez Therapeutic agents, methods, and treatments
US20060189519A1 (en) * 2002-09-26 2006-08-24 Karl Volz Anti-angiogenic fragments fo pigment epithelium-derived factor (pedf)
US20040137389A1 (en) * 2002-12-19 2004-07-15 Kouta Fukui Heat-developable light-sensitive material
AU2003297398B2 (en) * 2002-12-20 2009-09-24 Amgen Inc. Asthma and allergic inflammation modulators
US7189501B2 (en) * 2002-12-27 2007-03-13 Fuji Photo Film Co., Ltd. Silver halide color photographic photosensitive material
DE10300098A1 (de) * 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Ag Kupfer-Carben-Komplexe und ihre Verwendung
WO2004069888A2 (en) * 2003-02-05 2004-08-19 Biocompatibles Uk Limited Block copolymers
TW200505902A (en) * 2003-03-20 2005-02-16 Schering Corp Cannabinoid receptor ligands
ES2423800T3 (es) * 2003-03-28 2013-09-24 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Uso de compuestos orgánicos para la inmunopotenciación
US7244763B2 (en) * 2003-04-17 2007-07-17 Warner Lambert Company Llc Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
WO2005035516A1 (ja) * 2003-10-10 2005-04-21 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 新規縮合複素環化合物およびその用途
US7229751B2 (en) * 2003-11-20 2007-06-12 Konica Minolta Medical & Graphic, Inc. Silver salt photothermographic dry imaging material and image forming method using the same
CA2550091A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-07 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating a disorder
RS50589B (sr) * 2003-12-23 2010-05-07 H. Lundbeck A/S. 2-(1h-indolilsulfanil)-benzil amin derivati kao ssri
SE528250C2 (sv) 2004-02-27 2006-10-03 Calignum Technologies Ab Komposition innefattande en initiator och ett förfarande för att behandla trä med kompositionen
JP4569142B2 (ja) * 2004-03-22 2010-10-27 コニカミノルタホールディングス株式会社 表示素子
JP4448730B2 (ja) * 2004-04-20 2010-04-14 富士フイルム株式会社 感光性組成物、該感光性組成物に用いられる化合物及び該感光性組成物を用いたパターン形成方法
WO2006006172A2 (en) 2004-07-15 2006-01-19 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Use of anti-amyloid agents for treating and typing pathogen infections
ATE539745T1 (de) 2004-08-19 2012-01-15 Univ Tel Aviv Future Tech Dev Zusammensetzungen zur behandlung von amyloid- assoziierten erkrankungen
WO2006022405A1 (ja) 2004-08-24 2006-03-02 Fujifilm Corporation ハロゲン化銀カラー写真感光材料及び画像形成方法
EP1806337A4 (en) 2004-10-08 2009-11-25 Banyu Pharma Co Ltd METHOD FOR THE SYNTHESIS OF A THIOETHER COMPOUND
WO2006063606A1 (en) 2004-12-16 2006-06-22 Pirelli & C. S.P.A. Process for manufacturing a thermoplastic elastomeric material

Also Published As

Publication number Publication date
JP2007515436A (ja) 2007-06-14
CY1108230T1 (el) 2014-02-12
ATE396970T1 (de) 2008-06-15
SI1701940T1 (sl) 2008-10-31
CY1111733T1 (el) 2015-10-07
EP1701940B1 (en) 2008-05-28
HRP20080274T3 (en) 2008-12-31
US7737170B2 (en) 2010-06-15
IL176111A (en) 2011-10-31
JP4091648B2 (ja) 2008-05-28
ES2303960T3 (es) 2008-09-01
PT1701940E (pt) 2008-07-30
US20080214645A1 (en) 2008-09-04
EP1701940A1 (en) 2006-09-20
US20080176922A1 (en) 2008-07-24
PL1701940T3 (pl) 2008-11-28
BRPI0417858A (pt) 2007-04-27
US7737171B2 (en) 2010-06-15
US7652150B2 (en) 2010-01-26
JP2007277254A (ja) 2007-10-25
BRPI0417858B1 (pt) 2017-10-10
US20060160880A1 (en) 2006-07-20
AU2004303461A1 (en) 2005-07-07
WO2005061455A1 (en) 2005-07-07
DK1701940T3 (da) 2008-09-08
JP2008110984A (ja) 2008-05-15
MXPA06007172A (es) 2006-08-23
IL176111A0 (en) 2006-10-05
US20080214644A1 (en) 2008-09-04
HRP20110400T1 (hr) 2011-06-30
JP4090491B2 (ja) 2008-05-28
DE602004014190D1 (de) 2008-07-10
US7563908B2 (en) 2009-07-21
AU2004303461B2 (en) 2011-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS50589B (sr) 2-(1h-indolilsulfanil)-benzil amin derivati kao ssri
CN101583601B (zh) 作为褪黑素受体mt1和mt2的亚型选择性激动剂的异喹诺酮化合物
HRP940960A2 (en) N-substituted azabicycloheptane derivatives, the preparation and use thereof
KR101679262B1 (ko) 4-이소프로필크로만-3-올 화합물
EP1771415B1 (en) 2- (1h-indolylsulfanyl) -aryl amine derivatives for use in the treatment of affective disorders, pain, adhd and stress urinary incontinence
JP2008500313A (ja) テトラヒドロイソキノリンスルホンアミド誘導体、その調製及び治療における同誘導体の使用
KR20080027462A (ko) ２-(１ｈ-인돌릴술파닐)-아릴 아민 유도체
EP1860100B1 (en) 2-(1H-indolylsulfanyl)-benzyl amine derivatives as SSRI
KR100872023B1 (ko) Ｓｓｒｉ로서 2-(1ｈ-인돌릴술파닐)-벤질 아민 유도체
Trachsel et al. Synthesis of fluoro analogues of 3, 4‐(methylenedioxy) amphetamine (MDA) and its derivatives
HK1103075B (en) 2-(1h-indolylsulfanyl)-benzyl amine derivatives as ssri
HK1128115A (en) 2-(1h-indolylsulfanyl)-benzyl amine derivatives as an ssri