KR20080027462A - ２-(１ｈ-인돌릴술파닐)-아릴 아민 유도체 - Google Patents

２-(１ｈ-인돌릴술파닐)-아릴 아민 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20080027462A
KR20080027462A KR1020077029334A KR20077029334A KR20080027462A KR 20080027462 A KR20080027462 A KR 20080027462A KR 1020077029334 A KR1020077029334 A KR 1020077029334A KR 20077029334 A KR20077029334 A KR 20077029334A KR 20080027462 A KR20080027462 A KR 20080027462A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alk
disorder
methyl
phenyl
formula
Prior art date
Application number
KR1020077029334A
Other languages
English (en)
Inventor
얀 켈레르
카르스텐 율
모르텐 방 노르고르
Original Assignee
하. 룬트벡 아크티에 셀스카브
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 filed Critical 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브
Publication of KR20080027462A publication Critical patent/KR20080027462A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 IV 의 화합물 (IV) 및 이의 용도에 관한 것이다:

Description

２-(１Ｈ-인돌릴술파닐)-아릴 아민 유도체 {2-(1H-INDOLYLSULFANYL)-ARYL AMINE DERIVATIVES}
본 발명은 화학식 IV 의 화합물 및 예컨대, 정동 장애, 통증 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애 (ADHD) 및 복압성 요실금의 치료에 있어서의 이의 의학적 용도에 관한 것이다.
현재 이용가능한 항우울제의 대다수는 하기의 3 부류로 분류가능하다;
1) 모노아민 옥시다제 저해제 (MAOI),
2) 생물성 아민 신경전달물질 (neurotransmitter) [세로토닌 (5-HT), 노르에피네프린 (NE) 및 도파민 (DA)] 수송체 (transporter) 재흡수 차단제, 및
3) 조절제, 특히 5-HT 및/또는 NE 수용체 하나 이상의 차단제.
우울증이 생물성 아민의 상대적 결핍과 관련되므로, 5-HT 및/또는 NE-수용체 차단제 (즉, 5-HT 및/또는 NE-안타고니스트) 의 사용은 우울증 및 불안증 치료에 매우 성공적인 것으로는 입증되지 않았으며, 바람직하면서 현재 가장 효과적인 치료는, 시냅스 간극으로부터 이들의 재흡수를 차단함에 의한 5-HT 및/또는 NE 신경전달의 제고에 기초한 것이다 (Slattery, D.A. 등, "The evolution of antidepressant mechanisms", fundamental and Clinical pharmacology, 2004, 18, 1-21; Schloss, P. 등, "new insights into the mechanism of antidepressant therapy", Pharmacology and therapeutics, 2004, 102, 47-60).
선택적 세로토닌 재흡수 저해제 (이하 SSRI 로 칭함) 는, 우울증, 불안증 및 사회 공포의 특정형태의 치료에서 제 1 선택 치료제인데, 이는 전통적 삼환식 항우울제에 비해 이들이 보통 효과적이면서 순응성이고 바람직한 안전성 프로필을 갖기 때문이다. SSRI 로 불리는 약물은 예를 들어, 플록세틴, 세르트랄린 및 파록세틴이다.
그러나, 우울증에 대한 임상연구는, 공지의 SSRI 에 대한 무반응성이 30% 에 이르는 상당한 정도임을 나타낸다. 우울증의 치료에서 종종 간과되는 또다른 인자는, SSRI 의 치료 효과 개시의 지연이다. 때로는 치료의 첫주일들 동안 증상이 나빠지기조차 한다. 나아가, 일반적으로 SSRI 에 대한 통상적인 부작용으로 성기능부전이 있다. 따라서, 우울증 및 세로토닌 기능부전과 관련된 기타 질환의 치료 개선이 가능한 화합물의 개발이 요망된다.
우울증에 대한 5-HT 재흡수 저해 및 NE (노르에피네프린은 또한 노르아드레날린, NA 라고도 칭함) 재흡수 저해의 조합 효과를 제공하는 이중 재흡수 저해제가 둘록세틴 (Wong, "Duloxetine (LY-248686): an inhibitor of serotonin and noradrenaline uptake and an antidepressant drug candidate", Expert Opinion on Investigational Drugs, 1998, 7, 10, 1691-1699) 및 벤라팍신 (Khan-A 등, 30 "Venlafaxine in depressed outpatients", Psychopharmacology Bulletin, 1991, 27, 141-144) 과 같은 화합물에 대해 임상 연구되고 있다. 그러한 이중 효과를 지닌 화합물은 또한 SNRI, "세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 저해제", 또는 NSRI, "노르아드레날린 및 세로토닌 재흡수 저해제" 라고도 칭한다.
선택적 NE 재흡수 저해제인 리복세틴을 이용한 치료가 뇌에서 5-HT 신경세포를 자극하여 5-HT 방출을 매개하는 것으로 나타나 있기 때문에 (Svensson,T. 등, J. Neural. Transmission, 2004, 111, 127), 우울증 또는 불안증의 치료에 SNRI 사용하면 시너지적 (synergistic) 유리함이 있을 수 있다.
SNRI 의 사용은, 임상 연구에서 통증 (일례로, 섬유근육통 증후군, 전신통, 요통, 견갑통, 두통, 각성 동안 및 주간 활동 중의 통증), 및 특히 우울증 관련 통증에 유익한 효과를 가지는 것으로 나타났다 (Berk, M.Expert Rev.Neurotherapeutics 2003, 3, 47-451; Fishbain, D.A., 등 "Evidence-based data from animal and human experimental studies on pain relief with antidepressants: A structured review" Pain Medicine 2000 1:310-316).
SNRI는 또한, 임상 연구에서 주의력 결핍 과다행동 장애 (ADHD) 에서 유익한 효과를 가지는 것으로 나타났다 (N.M.Mukaddes; Venlafaxine　in attention deficit hyperactivity disorder, European Neuropsychopharmacology, Volume 12, Supplement 3, October 2002, Page 421).
나아가, SNRI는 복압성 요실금의 치료에 효과적인 것으로 밝혀졌다 (Dmochowski R.R.등 "Duloxetine versus placebo for the treatment of North American women with stress urinary incontinence", Journal of Urology 2003,　170:4, 1259-1263.)
문헌 [Naranjo, C. 등, "The role of the brain reward system in depression" Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiatry 2001, 25, 781-823] 은, 우울증의 주요 증상 중 하나인 무쾌감증 (anhedonia) 과 중뇌피변연계 (mesocorticolimbic system) 내의 세포외 도파민 결핍 간의 연결고리의 임상 및 임상전 발견을 개시한다.
시험관내 및 생체내에서 DA 재흡수 활성을 가지는 웰부트린 (wellbutrin; 부프로피온 (bupropion)) 은 항우울제 효능을 나타낸다. 기타 조합연구는, DA 흡수 부위에 약간의 친화성을 추가하는 것이 약간의 임상적 장점을 가질 수 있음을 나타냈다 (Nelson, J. C. J. Clin. Psychiatry 1998, 59, 65; Masand, P. S. 등, Depression Anxiety 1998, 7, 89; Bodkin, J. A 등, J. Clin. Psychiatry 1997, 58, 137).
문헌 [Axford L. 등 (2003, Bioorganic & Medical Chemistry Letters, 13, 3277-3280: "Bicyclo [2.2.1.]heptanes as novel triple re-uptake inhibitior for the treatment of depression")] 은 우울증 치료를 위한 5-HT, NE 및 DA 3중 재흡수 저해제를 기재한다. SSRI 및 노르에피네프린 및 도파민 재흡수 저해제의 조합은, SSRI-무반응성 대상에 있어 보다 나은 효능을 가지는 것으로 나타났다 (Lam R.W.등 "Citalopram and Bupropion-SR: Combining Versus Switching in Patients With Treatment-Resistant Depression." J.Clin.Psychiatry 2004, 65, 337-340).
SSRI 및 노르에피네프린 및 도파민 재흡수 저해제의 조합이, SSRI 단독으로의 치료에 비해 성기능 부전을 덜 초래함을 시사하는 임상적 증거가 있다 (Kennedy S.H.등 "Combining Bupropion SR With Venlafaxine, Paroxetine, or Duloxetine: A Preliminary Report on Pharmacokinetic, Therapeutic, and Sexual Dysfunction Effects" J.Clin.Psychiatry 2002, 63, 181-186).
화학식 I 의 디페닐 술피드 및 이의 변형물은, 세로토닌 재흡수 저해제로 개시되어 있고, 우울증 치료에서의 사용이 제안되어 왔다 (일례로 WO 03029232(A1) 참조).
Figure 112007090072638-PCT00001
화학식 II 의 디페닐 술피드 및 이의 변형물은, 세로토닌 재흡수 저해제로 개시되어 있고, 우울증 치료에서의 사용이 제안되어 왔다 (일례로 US 5095039, US 4056632, EP 396827 A1 및 WO 9312080 참조). EP 402097은 우울증 치료를 위한 선택적 세로토닌 저해제인 것으로 주장되는 할로겐 치환된 디페닐술피드를 기재한다. 유사하게, WO 9717325 는 선택적 세로토닌 수송 저해제인 것으로 주장되는 N,N-디메틸-2-(아릴티오)벤질아민의 유도체를 개시하며, 항우울제로서의 이들의 용도를 제안한다. 문헌 [J.Jilek 등, Collect. Czeck Chem. Commun. 1989, 54, 3294-3338] 은 또한 항우울제로서 디페닐 술피드의 각종 유도체, "페닐-티오-벤질아민" 을 개시한다. 나아가, 디페닐 술피드는 US 3803143 에 또한 개시되어 있 고 항우울제로서 유용하다고 주장되어 있다.
Figure 112007090072638-PCT00002
K.Sindelar 등 (K. Sindelar 등, Collect. Czeck Chem. Commun. 1991, 56, 449-458) 은, 항우울제로 사용하기 위한, 각각 5-HT 재흡수 저해제 및 NA 재흡수 저해제로서의 선택성 테스트를 거친 화학식 III 의 화합물을 개시한다.
Figure 112007090072638-PCT00003
상기한 문헌들은 본 발명의 인돌릴-술파닐 아릴아민과 같은 인돌기 함유 화합물을 개시하지 않고 있다.
본 발명은, 세로토닌 재흡수 저해제인 화학식 IV 의 2-(1H-인돌릴술파닐)-아릴 아민 유도체를 제공한다. 본 발명의 특정한 면에서는, 세로토닌 재흡수 저해 및 노르에피네프린 재흡수 저해의 조합 효과를 지닌 화합물을 제공한다. 본 발명의 또 다른 특정한 면에서는, 세로토닌 재흡수 저해 및 도파민 재흡수 저해의 조합 효과를 지닌 화합물을 제공한다. 나아가, 이들 화합물의 일부는 또한 5-HT, NE 및 DA 3중 재흡수 저해제이다.
Figure 112007090072638-PCT00004
[식 중, X, Y, Z, Q, m, n, o, p 및 R1-R12 는 하기 정의되는 바와 같다].
발명의 개요
본 발명의 한 가지 목적은 세로토닌 재흡수 저해제인 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은, 세로토닌 재흡수 저해제이면서 노르아드레날린 재흡수 저해제인 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 또다른 목적은 세로토닌 재흡수 저해제이면서 도파민 재흡수 저해제인 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 또다른 목적은 세로토닌 재흡수 저해제, 노르아드레날린 재흡수 저해제 및 도파민 재흡수 저해제인 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물은 유리 염기로서의 화학식 IV 의 치환된 인돌 유도체 또는 이의 염이다.
본 발명은 약제로서 사용하기 위한 상기에 따른 화합물을 제공한다.
본 발명은 상기에 따른 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 함유하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 정동 장애, 통증 장애, ADHD 및 복압성 요실금의 치료용 약학 조성물의 제조를 위한 상기에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 나아가 정동 장애, 통증 장애, ADHD 및 복압성 요실금의 치료 방법에서의 상기에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
치환기의 정의
헤테로원자라는 용어는 질소, 산소 또는 황 원자를 지칭한다.
할로는 할로겐을 의미한다. 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
"C1-6-알크(엔/인)일" 이라는 표현은, C1-6-알킬, C2-6-알케닐 또는 C2-6-알키닐기를 의미한다. "C1-6-알킬" 이라는 용어는, 탄소수 1 내지 6 의 분지형 또는 비분지형 알킬기를 지칭하는 것으로, 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-2-프로필 및 2-메틸-1-프로필을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. "C2-6-알케닐" 이라는 용어는 하나의 이중 결합을 포함하는 탄소수 2 내지 6 의 분지형 또는 비분지형 알케닐기를 지칭하는 것으로, 에테닐, 프로페닐, 및 부테닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. "C2-6-알키닐" 이라는 용어는, 하나의 삼중 결합을 포함하는 탄소수 2 내지 6 의 분지형 또는 비분지형 알키닐기를 지칭하는 것으로, 에티닐, 프로피닐 및 부티닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"C3-8-시클로알크(엔)일" 이라는 표현은, C3-8-시클로알킬 또는 C3-8-시클로알케닐기를 의미한다. "C3-8-시클로알킬" 이라는 용어는 탄소수 3 내지 8 의 단환식 또는 이환식 탄소환을 가리키는 것으로, 시클로프로필, 시클로펜틸, 및 시클로헥실을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. "C3-8-시클로알케닐" 이라는 용어는, 하나의 이중 결합을 포함하는 탄소수 3 내지 8 의 단환식 또는 이환식 탄소환을 가리키는 것으로, 시클로프로페닐, 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일", "C1-6-알크(엔/인)일아미노", "디-(C1-6-알크(엔/인)일)아미노", "C1-6-알크(엔/인)일카르보닐", "C1-6-알크(엔/인)일아미노카르보닐", "디-(C1-6-알크(엔)일)아미노카르보닐", "C1-6-알크(엔/인)일옥시", "C1-6-알크(엔/인)일술파닐", "할로-C1-6-알크(엔/인)일", "할로-C1-6-알크(엔/인)일술포닐", "할로-C1-6-알크(엔/인)일술파닐", 및 "C1-6-알크(엔/인)일술포닐" 이라는 표현 중, "아미노", "C3-8-시클로알크(엔)일", "C1-6-알크(엔/인)일", "C1-6-알크(엔)일" 및 "할로" 라는 용어는 상기 정의한 바와 같다.
"아미노카르보닐" 이라는 용어는, 탄소 원자를 통해 분자의 잔류 부분에 부착되는 NH2-C=O 를 가리킨다.
"질소와 함께 R1 및 R2 가 0 또는 1 개의 이중 결합을 함유하는 4-7 원 고리를 형성하며, 임의로 상기 고리는 상기 질소 외에 산소 및 황으로부터 선택된 하나의 추가 헤테로원자를 포함한다" 라는 용어는, R1 및 R2 가 부착된 질소, 및 황 및 산소로부터 선택된 0-1 개의 헤테로원자와 2-6 개의 탄소 원자로부터 선택된 3-6 개의 원자에 의해 고리가 형성된 그러한 고리 시스템을 지칭하는 것으로서, 상기 고리는 0 또는 1 개의 이중 결합을 함유한다. R1, R2 및 이들이 부착되어 있는 질소에 의해 형성되는 고리의 예로는, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린 및 티오모르폴린이 있다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 유리 염기로서의 하기 일반식 IV 로 나타내는 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다:
Figure 112007090072638-PCT00005
[식 중,
R1-R2 는 독립적으로 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, 및 C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2 는 질소와 함께 0 또는 1 개의 이중 결합을 함유하는 4-7 원 고리를 형성하고, 임의로 상기 고리는 상기 질소 외에 산소 및 황으로부터 선택된 하나의 추가 헤테로원자를 포함하고;
R3-R6 및 R8-R12 는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 아미노, C1-6-알크(엔/인)일아미노, 디-(C1-6-알크(엔/인)일)아미노, C1-6-알크(엔/인)일카르보닐, 아미노카르보닐, C1-6-알크(엔/인)일아미노카르보닐, 디-(C1-6-알크(엔/인)일)아미노카르보닐, 히드록시, C1-6-알크(엔/인)일옥시, C1-6-알크(엔/인)일술파닐, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일술포닐, 할로-C1-6-알크(엔/인)일술파닐 및 C1-6-알크(엔/인)일술포닐로부터 선택되고;
R7 은 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일 및 C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로부터 선택되고;
X 는 CH2, CHR13 또는 CR14R15 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y 는 CH2, CHR16 또는 CR17R18 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z 는 CH2, CHR19 및 CR20R21 로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
Q 는 CH2, CHR22 및 CR23R24 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m, n, o 및 p 는 독립적으로 0 또는 1 이고, 단, m + n + o + p 가 1 인 경우, X, Y, Z 및 Q 중 어느 것도 CH2 가 아니고;
R13- R24 는 독립적으로 C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일 및 C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택된다].
화학식 IV 의 화합물의 한 구현예에서, R1 및 R2 는 독립적으로 C3-8-시클로알크(엔)일 및 C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 IV 의 화합물의 다른 구현예에서, R1 및 R2 는 독립적으로 수소 및 C1-6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2 는 질소와 함께 0 또는 1 개의 이중 결합을 함유하는 4-7 원 고리를 형성하고, 임의로 상기 고리는 상기 질소 외에 산소 및 황으로부터 선택된 하나의 추가 헤테로원자를 포함한다.
본 발명을 제한하지 않고 추가로 예시하자면, R1 의 한 구현예는 수소이고; R1 의 또다른 구현예는 C1-6-알크(엔/인)일, 예컨대 메틸이다.
본 발명을 제한하지 않고 추가로 예시하자면, R2 의 한 구현예는 수소이고; R2 의 또다른 구현예는 C1-6-알크(엔/인)일, 예컨대 메틸이다.
본 발명을 제한하지 않고 추가로 예시하자면, 화학식 IV 의 화합물의 한 구현예는 R1 및 R2 가 질소와 함께 0 또는 1 개의 이중 결합을 함유하는 4-7 원 고리를 형성하는 그러한 화합물에 관한 것으로, 임의로 상기 고리는 상기 질소 외에 산소 및 황으로부터 선택된 하나의 추가 헤테로원자를 포함한다. 한 구현예에서, 상기 4-7 원 고리는 어떠한 이중 결합도 함유하지 않으며; 또다른 구현예에서, 상기 4-7 원 고리는 하나의 이중 결합을 함유한다. 한 구현예에서, 상기 4-7 원 고리에 함유된 유일한 헤테로원자는 R1 및 R2 가 부착된 질소이다. 다른 구현예에서, 상기 4-7 원 고리는 R1 및 R2 가 부착된 질소 외에 하나의 헤테로원자를 함유하고; 또다른 구현예에서 상기 헤테로원자는 황이고; 추가 구현예에서 상기 헤테로원자는 산소이다. 전형적으로, 상기 4-7 원 고리는 모르폴린 및 티오모르폴린으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 IV 의 화합물의 추가 구현예에서, R3-R6 및 R8-R12 는 독립적으로 C1-6-알크(엔/인)일카르보닐, 아미노카르보닐, C1-6-알크(엔/인)일아미노카르보닐, 디-(C1-6-알크(엔/인)일)아미노카르보닐 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 IV 의 화합물의 추가 구현예에서, R3-R6 및 R8-R12 는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 아미노, C1-6-알크(엔/인)일아미노, 아미노, C1-6-알크(엔/인)일옥시, C1-6-알크(엔/인)일술파닐, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일술포닐, 할로-C1-6-알크(엔/인)일술파닐 및 C1-6-알크(엔/인)일술포닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 IV 의 화합물의 추가 구현예에서, R3-R6 및 R8-R12 는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, C1-6-알크(엔/인)일, 디-(C1-6-알크(엔/인)일)아미노, C1-6-알크(엔/인)일옥시 및 C1-6-알크(엔/인)일술포닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 IV 의 화합물의 추가 구현예에서, R3-R6 및 R8-R12 는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6-알크(엔/인)일, 및 C1-6-알크(엔/인)일옥시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 IV 의 화합물의 한 구현예에서, R3-R6 은 독립적으로 니트로, 아미노, C1-6-알크(엔/인)일아미노, 디-(C1-6-알크(엔/인)일)아미노, C1-6-알크(엔/인)일카르보닐, 아미노카르보닐, C1-6-알크(엔/인)일아미노카르보닐, 디-(C1-6-알크(엔/인)일)아미노카르보닐, 히드록시, 할로-C1-6-알크(엔/인)일술포닐 및 C1-6-알크(엔/인)일술포닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 IV 의 화합물의 추가 구현예에서, R3-R6 은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시, C1-6-알크(엔/인)일술파닐 및 할로-C1-6-알크(엔/인)일술파닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
전형적으로, R3-R6 은 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-6-알크(엔/인)일옥시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명을 제한하지 않고 추가로 예시하자면, R3 의 한 구현예는 수소이다.
전형적으로, R4 는 수소, 할로겐 및 C1-6-알크(엔/인)일옥시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명을 제한하지 않고 추가로 예시하자면, R4 의 한 구현예는 수소이고; R4 의 다른 구현예는 할로겐, 예컨대 클로로 또는 플루오로이고; R4 의 또다른 구현예는 C1-6-알크(엔/인)일옥시, 예컨대 메톡시이다.
전형적으로, R5 는 수소 및 C1-6-알크(엔/인)일옥시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명을 제한하지 않고 추가로 예시하자면, R5 의 한 구현예는 수소이고; R5 의 다른 구현예는 C1-6-알크(엔/인)일옥시, 예컨대 메톡시이다.
본 발명을 제한하지 않고 추가로 예시하자면, R6 의 한 구현예는 수소이다.
화학식 IV 의 화합물의 추가 구현예에서, R8-R12 는 독립적으로 C1-6-알크(엔/인)일카르보닐, 아미노카르보닐, C1-6-알크(엔/인)일아미노카르보닐, 디-(C1-6-알크(엔/인)일)아미노카르보닐 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 IV 의 화합물의 추가 구현예에서, R8-R12 는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 아미노, C1-6-알크(엔/인)일아미노, 디-(C1-6-알크(엔/인)일)아미노, C1-6-알크(엔/인)일옥시, C1-6-알크(엔/인)일술파닐, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일술포닐, 할로-C1-6-알크(엔/인)일술파닐 및 C1-6-알크(엔/인)일술포닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
전형적으로, R8-R12 는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, C1-6-알크(엔/인)일, 디-(C1-6-알크(엔/인)일)아미노, C1-6-알크(엔/인)일옥시 및 C1-6-알크(엔/인)일술포닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 IV 의 화합물의 추가 구현예에서, R8-R12 는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6-알크(엔/인)일 및 C1-6-알크(엔/인)일옥시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
전형적으로, R8 은 수소, 할로겐 및 C1-6-알크(엔/인)일옥시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명을 제한하지 않고 추가로 예시하자면, R8 의 한 구현예는 수소이고; R8 의 다른 구현예는 할로겐, 예컨대 클로로 또는 플루오로이고; R8 의 또다른 구현예는 C1-6-알크(엔/인)일옥시, 예컨대 메톡시이다.
전형적으로, R9 는 수소, 할로겐, C1-6-알크(엔/인)일 및 디-(C1-6-알크(엔/인)일)아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명을 제한하지 않고 추가로 예시하자면, R9 의 한 구현예는 수소이고; R9 의 다른 구현예는 할로겐, 예컨대 클로로 또는 플루오로이고; R9 의 또다른 구현예는 C1-6-알크(엔/인)일, 예컨대 메틸이고; R9 의 또다른 구현예는 디-(C1-6-알크(엔/인)일)아미노, 예컨대 디메틸아미노이다.
전형적으로, R10 은 수소, 할로겐 및 C1-6-알크(엔/인)일술포닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명을 제한하지 않고 추가로 예시하자면, R10 의 한 구현예는 수소이고; R10 의 다른 구현예는 할로겐, 예컨대 플루오로이고; R10 의 또다른 구현예는 C1-6-알크(엔/인)일술포닐, 예컨대 메틸술포닐이다.
전형적으로, R11 은 수소, 할로겐, 니트로 및 C1-6-알크(엔/인)일옥시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명을 제한하지 않고 추가로 예시하자면, R11 의 한 구현예는 수소이고; R11 의 다른 구현예는 할로겐, 예컨대 클로로 또는 플루오로이고; R11 의 또다른 구현예는 니트로이고; R11 의 또다른 구현예는 C1-6-알크(엔/인)일옥시, 예컨대 메톡시이다.
전형적으로, R12 는 수소 및 C1-6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명을 제한하지 않고 추가로 예시하자면, R12 의 한 구현예는 수소이고; R12 의 다른 구현예는 C1-6-알크(엔/인)일, 예컨대 메틸이다.
화학식 IV 의 화합물의 추가 구현예에서, R7 은 C3-8-시클로알크(엔)일 및 C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
전형적으로, R7 은 수소 및 C1-6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명을 제한하지 않고 추가로 예시하자면, R7 의 한 구현예는 수소이고; R12 의 다른 구현예는 C1-6-알크(엔/인)일, 예컨대 메틸이다.
화학식 IV 의 화합물의 추가 구현예에서, X 는 CHR13 및 CR14R15 로 이루어진 군으로부터 선택되고, Y 는 CHR16 및 CR17R18 로 이루어진 군으로부터 선택되고, Z 는 CHR19 및 CR20R21 로 이루어진 군으로부터 선택되고, Q 는 CHR22 및 CR23R24 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 IV 의 화합물의 추가 구현예에서, X, Y, Z 및 Q 는 CH2 이다.
화학식 IV 의 화합물의 추가 구현예에서, m + n + o + p 는 1, 2, 3 또는 4 이고; 화학식 IV 의 다른 구현예에서, m + n + o + p 는 1 이고; 화학식 IV 의 또다른 구현예에서, m + n + o + p 는 2 이고; 화학식 IV 의 또다른 구현예에서, m + n + o + p 는 3 이고; 화학식 IV 의 또다른 구현예에서, m + n + o + p 는 4 이다.
화학식 IV 의 화합물의 추가 구현예에서, 상기 화합물은 유리 염기로서의 하기 목록의 화합물 또는 이의 염으로부터 선택된다:
Figure 112007090072638-PCT00006
Figure 112007090072638-PCT00007
각각의 이들 화합물은 특정 구현예로 간주되며, 개개의 청구항이 될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 유리 염기 및 염, 전형적으로는 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 본 발명의 염에는 산 부가염, 금속 염, 암모늄 및 알킬화된 암모늄 염이 포함된다.
본 발명의 염은 바람직하게 산부가염이다. 본 발명의 산부가염은 바람직하게는 비독성 산으로 형성되는 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이다. 산부가염은 무기산 및 유기산의 염을 포함한다. 적절한 무기산의 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 황산, 술팜산, 질산 등을 포함한다. 적절한 유기산의 예는, 포름산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 신남산, 시트르산, 푸마르산, 글리콜산, 이타콘산, 락트산, 메탄술폰산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 옥살산, 피크르산, 피루브산, 살리실산, 숙신산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 타르타르산, 아스코르브산, 팜산, 비스메틸렌 살리실산, 에탄디술폰산, 글루콘산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, EDTA, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 테오필린 아세트산 및, 8-알로테오필린, 예를 들어, 8-브로모테오필린등을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기산 부가염의 추가의 예에는, 본원에 참조로 편입되는 문헌 [J.Pharm.Sci. 1977, 66, 2] 에 기재된 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다.
본 발명 화합물이 형성할 수 있는 수화물이 또한 산 부가염으로 의도된다.
금속염의 예는, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 염 등을 포함한다.
암모늄 및 알킬화 암모늄염의 예는, 암모늄, 메틸-, 디메틸-, 트리메틸-, 에틸-, 히드록시에틸-, 디에틸-, n-부틸-, sec-부틸-, tert-부틸-, 테트라메틸암모늄 염 등을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은, 비용매화된 형태 및, 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 목적 하에서, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동일한 것으로 간주된다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있고, 임의의 분리된 상태의 광학 이성질체 (즉, 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체), 순수한 또는 부분 정제된 광학 이성질체 및 라세미 혼합물, 즉, 입체이성질체의 혼합물을 포함하는 임의의 이들의 혼합물이 본 발명 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
라세미 형태는, 공지의 방법, 예를 들어, 광학활성산을 이용한 부분입체이성질체 염의 분리, 및 염기 처리로 광학 활성 아민 화합물을 유리해내는 것에 의해 광학적 반대물질로 분리 가능하다. 라세미체를 광학적 반대물질로 분리하는 다른 방법은, 광학 활성 매트릭스 상의 크로마토그래피에 기초한다. 본 발명의 라세미 화합물은 또한, 예를 들어 분별 결정에 의해 그들의 광학적 반대물질로 분리가능하다. 본 발명의 화합물은 또한 부분입체이성질체 유도체의 형성에 의해 분리가능하다. 당업자에게 공지된 추가적인 광학 이성질체 분리 방법을 사용할 수 있다. 그러한 방법에는, 문헌 [J.Jaques, A.Collet and S. Wilen in "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981)] 에 논의된 것들이 포함된다. 광학 활성 화합물은 또한, 광학 활성 출발 물질로부터 또는 입체선택적 합성에 의해 제조 가능하다.
또한, 분자 내에 완전 또는 부분 포화 고리계 또는 이중결합이 존재할 경우, 기하이성질체가 형성될 수 있다. 임의의 분리된 기하 이성질체, 순수 또는 부분 정제된 기하 이성질체 또는 그들의 혼합물은 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 의도된다. 유사하게, 제한된 회전의 결합을 가지는 분자는 기하 이성질체를 형성할 수 있다. 이들은 또한 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 의도된다.
나아가, 본 발명 화합물의 일부는 상이한 토토머 형태로 존재할 수 있으며, 화합물이 형성할 수 있는 임의의 토토머 형태는 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명은 또한, 본 화합물의 전구약물을 포함하며, 이는 투여 시, 약리학 활성 물질이 되기 전에 대사 과정에 의해 화학적 전환을 거치는 것이다. 일반적으로, 그러한 전구약물은 화학식 IV 의 화합물들의 기능적 유도체로, 생체내에서 필요한 화학식 IV 의 화합물로 쉽게 전환되는 것이다. 적절한 전구약물 유도체의 선택 및 제조의 통상 절차는 예를 들어, 문헌 ["Design of Prodrugs", H.Bundgaard, Elsevier, 1985] 에 기재되어 있다.
본 발명은 또한 본 화합물의 활성 대사물질을 포함한다.
본 발명에 따른 일부 화합물은 세로토닌 수송체를 저해하므로, 세로토닌 재흡수 저해제이다. 전형적으로, 상기 화합물은 시험관 내 흡수 저해 (IC50) 가 5 μM 이하, 전형적으로는 1 μM 이하, 바람직하게는 500 nM 미만, 또는 100 nM 미만 또는 50 nM 미만이며, 상기 IC50 은 바람직하게는 실시예 13 - "래트 피질 시냅토좀으로의 [3H]-5-HT 흡수의 측정" 에 기재된 방법으로 측정된 것이다.
본 발명에 따른 일부 화합물은 노르에피네프린 수송체를 저해하므로, 노르에피네프린 재흡수 저해제이다. 전형적으로, 상기 화합물은 시험관 내 흡수 저해 (IC50) 가 5 μM 이하, 전형적으로는 1 μM 이하, 바람직하게는 500 nM 미만, 100 nM 미만 또는 50 nM 미만이며, 상기 IC50 은 실시예 13 - "래트 피질 시냅토좀으로의 [3H]노르아드레날린 흡수의 측정" 에 기재된 방법으로 측정된 것이다.
본 발명에 따른 일부 화합물은 도파민 수송체를 저해하므로, 도파민 재흡수 저해제이다. 전형적으로, 상기 화합물은 시험관내에서 흡수 저해 (IC50) 가 5 μM 이하, 전형적으로는 1 μM 이하, 바람직하게는 500 nM 미만, 100 nM 미만 또는 50 nM 미만이며, 상기 IC50 은 바람직하게는 실시예 13 - "래트 피질 시냅토좀으로의 [3H] 도파민 흡수 측정" 에 기재된 방법으로 측정된 것이다.
상기한 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 세로토닌 재흡수 저해제이며, 이에 따라, 이들은 하기 질환/장애 중 하나 이상의 치료에 적용가능한 것으로 고려된다; 정동 장애, 통증 장애, ADHD 및 복압성 요실금.
한 구현예는, 세로토닌 재흡수 저해제이면서 동시에 노르에피네프린 재흡수 저해제인, 2중 작용을 갖는 본 발명의 화합물에 관련된다. 전형적으로, 그러한 화합물은 노르에피네프린 수송체에 대한 시험관 내 흡수 저해보다 1 배 이상, 전형적으로는 5 배 이상, 또는 더욱더 전형적으로는 10 배, 20 배 또는 30 배 이상 더 높은 세로토닌 수송체에 대한 시험관내 흡수 저해를 가지며, 이는 실시예 13 - "래트 피질 시냅토좀으로의 [3H]-5-HT 흡수 측정" 및 "래트 피질 시냅토좀으로의 [3H]노르아드레날린 흡수의 측정" 에 기재된 방법으로 측정된다.
한 구현예는, 세로토닌 재흡수 저해제이면서 동시에 도파민 재흡수 저해제인, 2중 작용을 갖는 본 발명의 화합물에 관련된다. 전형적으로, 그러한 화합물은 도파민 수송체의 시험관 내 흡수 저해보다 1 배 이상, 전형적으로는 5 배 이상, 또는 더욱더 전형적으로는 10 배, 20 배 또는 30 배 이상 더 높은 세로토닌 수송체에 대한 시험관내 흡수 저해를 가지며, 이는 실시예 13 - "래트 피질 시냅토좀으로의 [3H]-5-HT 흡수의 측정" 및 "래트 피질 시냅토좀으로의 [3H] 도파민 흡수의 측정" 에 기재된 방법으로 측정된 것이다
추가의 구현예는, 세로토닌 재흡수 저해제, 노르에피네프린 재흡수 저해제 및 도파민 재흡수 저해제로의 3중 작용을 가지는 본 발명 화합물에 관련된다.
추가적인 면에서, 본 발명은 약제로 사용하기 위한 유리 염기로서의 화학식 IV 의 화합물 또는 이의 염을 제공한다.
본 발명의 한 구현예에서, 유리 염기로서의 화학식 IV 의 화합물 또는 이의 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 함유하는 약학 조성물이 제공된다. 상기 조성물은, 상술한 화학식 IV 의 구현예 중 어느 하나를 포함할 수 있다.
본 발명의 추가의 구현예는, 세로토닌 재흡수 저해제가 유익한 장애 또는 질환의 치료용 약학 조성물의 제조를 위한, 유리 염기로서의 화학식 IV 의 화합물 또는 이의 염의 용도와 관련된다. 그러한 약학 조성물은, 상술한 화학식 IV 의 구현예 중 어느 하나를 포함할 수 있다.
본 발명의 추가의 구현예는, 조합된 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 저해제가 유익한 장애 또는 질환의 치료용 약학 조성물의 제조를 위한, 유리 염기로서의 화학식 IV 의 화합물 또는 이의 염의 용도와 관련된다. 그러한 약학 조성물은, 상술한 화학식 IV 의 구현예 중 어느 하나를 포함할 수 있다.
본 발명의 추가의 구현예는, 조합된 세로토닌 및 도파민 재흡수 저해제가 유익한 장애 또는 질환의 치료용 약학 조성물의 제조를 위한, 유리 염기로서의 화학식 IV 의 화합물 또는 이의 염의 용도와 관련된다. 그러한 약학 조성물은, 상술한 화학식 IV 의 구현예 중 어느 하나를 포함할 수 있다.
본 발명의 추가의 구현예는, 조합된 세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민 재흡수 저해제가 유익한 장애 또는 질환의 치료용 약학 조성물의 제조를 위한, 유리 염기로서의 화학식 IV 의 화합물 또는 이의 염의 용도와 관련된다. 그러한 약학 조성물은, 상술한 화학식 IV 의 구현예 중 어느 하나를 포함할 수 있다.
본 발명의 추가의 구현예는, 정동 장애, 통증 장애, ADHD 및 복압성 요실금의 치료용 약학 조성물의 제조를 위한, 유리 염기로서의 화학식 IV 의 화합물 또는 이의 염의 용도와 관련된다.
본 발명의 추가의 구현예는, 정동 장애의 치료용 약학 조성물 제조를 위한, 유리 염기로서의 화학식 IV 의 화합물 또는 이의 염의 용도와 관련된다. 본 발명을 제한하지 않고 추가로 예시하자면, 치료될 정동 장애는, 우울 장애 및 불안 장애로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
추가 구현예는 우울 장애의 치료용 약학 조성물의 제조를 위한, 유리 염기로서의 화학식 IV 의 화합물 또는 이의 염의 용도에 관한 것이다. 전형적으로, 치료될 우울 장애는 주요 우울 장애, 출생후 우울증, 양극성 장애, 치매, 정신병 또는 파킨슨증과 관련된 우울증 및 기분부전증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가 구현예는, 불안 장애의 치료용 약학 조성물의 제조를 위한, 유리 염기로서의 화학식 IV 의 화합물 또는 이의 염의 용도에 관한 것이다. 전형적으로, 치료될 불안 장애는 범불안장애, 사회불안장애, 외상후 스트레스 장애, 강박장애, 공황장애, 공황발작, 특정공포, 사회공포 및 광장공포증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가 구현예에서, 본 발명은 통증 장애의 치료용 약학 조성물의 제조를 위한, 유리 염기로서의 화학식 IV 의 화합물 또는 이의 염의 용도에 관한 것이다. 본 발명을 제한하지 않고 추가로 예시하자면, 치료될 통증 장애는 섬유근육통 증후군 (FMS), 전신통, 요통, 견갑통, 두통, 및 각성 동안 및 일상 활동 중의 통증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가 구현예에서, 본 발명은 주의력 결핍 과다행동 장애의 치료용 약학 조성물의 제조를 위한, 유리 염기로서의 화학식 IV 의 화합물 또는 이의 염의 용도에 관한 것이다.
추가 구현예에서, 본 발명은 복압성 요실금의 치료용 약학 조성물의 제조를 위한, 유리 염기로서의 화학식 IV 의 화합물 또는 이의 염의 용도에 관한 것이다.
추가적인 면에서, 본 발명은 적절히 치환된 인돌 및 적절히 치환된 벤젠 술페닐 클로리드의 친핵 치환 반응을 포함하는, 화학식 IV 의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
질환 또는 장애와 관련하여 본원에서 사용한 "치료" 라는 용어는, 경우에 따라서는 또한 예방을 의미한다.
약학 조성물
본 발명은 또한 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 조합되어, 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제 뿐만 아니라, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995] 에 개시된 바와 같은 통상적인 기술에 따라 임의의 기타 공지된 아쥬반트 및 부형제를 사용하여 제형화될 수 있다.
약학 조성물은 경구, 직장내, 비강, 폐, 국소 (협측 및 설하 포함), 경피, 수조내 (intracisternal), 복막내, 질내 및 비경구 (피하, 근육내, 경막내, 정맥내 및 진피내 포함) 경로와 같은 임의의 적합한 경로로 투여하기 위해 구체적으로 제형화될 수 있으며, 경구 경로가 바람직하다. 바람직한 경로는 치료될 대상의 일반적인 상태 및 연령, 치료될 상태의 성질 및 선택된 활성 성분에 따라 좌우되는 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 조합하여 형성된 약학 조성물은 이후 개시된 투여 경로에 적합한 다양한 투여 형태로 용이하게 투여된다. 통상적으로, 제형물은 약학 분야에 공지된 방법에 의하여 단위 투여 형태로 제공될 수 있다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 유리 물질로서 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서 사용된다. 일례로, 유리 염기로서의 이용성이 있는 화합물의 산 부가 염이 있다. 본 발명의 화합물이 유리 염기를 함유하는 경우, 본 발명의 유리 염기의 용액 또는 현탁액을 화학적 당량의 약학적으로 허용가능한 산으로 처리하여 통상적인 방법으로 상기 염을 제조할 수 있다. 대표적인 예는 상기 언급하였다.
경구 투여용 약학 조성물은 고체 또는 액체일 수 있다. 경구 투여용 고체 투여 형태에는, 예를 들어, 캡슐, 정제, 당의정, 환제, 마름모꼴 정제, 분말, 과립, 및 경질 젤라틴 캡슐 중에 분말 또는 펠렛 형태로 놓여진 정제, 또는 예를 들어, 트로키 (troche) 또는 마름모꼴 정제 형태의 정제가 포함된다. 적절한 경우, 경구 투여용 약학 조성물은 장용성 (enteric) 코팅과 같은 코팅을 사용하여 제조될 수 있거나 또는 지속형 또는 서방형과 같이 활성 성분의 제어된 방출을 제공하도록 당업계에 주지된 방법에 따라 제형화될 수 있다. 경구 투여용 액체 투여 형태에는, 예를 들어, 용액, 에멀젼, 현탁액, 시럽 및 엘릭셔 (elixir)가 포함된다.
경구 투여용으로 적합한 본 발명의 제형물은, 각각 소정량의 활성 성분을 함유하며 적합한 부형제를 포함할 수 있는, 캡슐 또는 정제와 같은 개별 단위체로서 존재할 수 있다. 더욱이, 경구적으로 이용가능한 제형물은 분말 또는 과립, 수성 또는 비수성 액체 중 현탁액 또는 용액, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼 형태일 수 있다.
적합한 약학적 담체에는 비활성 고체 희석제 또는 충전제, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매가 포함된다. 고체 담체의 예는 락토오스, 테라 알바 (terra alba), 수크로오스, 시클로덱스트린, 활석, 젤라틴, 한천 (agar), 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 셀룰로오스의 저급 알킬 에테르, 옥수수 전분, 감자 전분, 검 (gum) 등이다. 액체 담체의 예는 시럽, 땅콩 오일, 올리브 오일, 인지질, 지방산, 지방산 아민, 폴리옥시에틸렌 및 물이다.
담체 또는 희석제에는, 단독으로 또는 왁스와 혼합된 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 당업계에 공지된 임의의 서방형 물질이 포함될 수 있다.
그러한 목적을 위해 통상적으로 사용되는 임의의 기타 아쥬반트 또는 첨가제, 예컨대 착색제, 착향료, 보존제 등이 사용될 수 있으나, 단, 이들은 활성 성분과 상용성이어야 한다.
고체 담체의 함량은 매우 가변적이지만 통상적으로 약 25 mg 내지 약 1 g 일 것이다. 액체 담체가 사용되는 경우, 제제는 시럽, 에멀젼, 연질 젤라틴 캡슐, 또는 수성 또는 비수성 액체 현탁액 또는 용액과 같은 멸균 주사액 형태일 수 있다.
정제는 통상의 보조제 및/또는 희석제와 활성 성분을 혼합한 다음, 통상의 타정기에서 상기 혼합물을 압축함으로써 제조할 수 있다.
비경구 투여용 약학적 조성물에는 멸균 수성 및 비수성 주사 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼 뿐만 아니라, 사용 전에 멸균 주사 용액 또는 분산액 내에 재구성되는 멸균 분말이 포함된다. 저장형 주사 제형물이 또한 본 발명의 범주 내인 것으로 이해된다.
멸균 수용액, 수성 프로필렌 글리콜, 수성 비타민 E 또는 참깨 또는 땅콩 오일 중 본 발명의 화합물의 용액이 비경구 투여용으로 사용될 수 있다. 그러한 수용액은 필요한 경우 적절하게 완충되어야 하고, 액체 희석제를 먼저 충분한 식염수 또는 글루코오스로 등장화시켜야 한다. 상기 수용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 복막내 투여용으로 특히 적합하다. 사용되는 멸균 수성 매질은 모두 당업자에게 공지된 표준 기술에 의해 용이하게 입수가능하다.
주사 용액은 주사용 용매 일부분, 바람직하게는 멸균수에 활성 성분 및 가능한 첨가제를 용해시키고, 상기 용액을 원하는 부피로 조절하고, 상기 용액을 멸균하고, 적합한 앰플 또는 바이알에 채움으로써 제조할 수 있다. 긴장제 (tonicity agent), 보존제, 항산화제 등과 같은, 당업계에서 통상적으로 사용되는 임의의 적합한 첨가제가 첨가될 수 있다.
기타 적합한 투여형태로는 좌약, 스프레이, 연고, 크림, 젤, 흡입제, 피부 패치, 이식물 등이 포함된다.
1, 2 또는 3 회의 복용과 같이 1 회 이상의 복용으로 투여되는 전형적인 경구 복용량은 1 일 약 0.001 내지 약 100 ㎎/체중kg, 바람직하게는 1 일 약 0.01 내지 약 50 mg/체중kg, 더욱 바람직하게는 1 일 약 0.05 내지 약 10 mg/체중kg 범위이다. 정확한 복용량은 투여 빈도 및 방식, 치료 대상의 성별, 연령, 체중 및 일반적인 상태, 치료될 상태의 성질 및 심각성, 및 치료되는 임의의 부수 질환 및 당업자에게 자명한 기타 인자들에 의존한 것이다.
통상적으로 제형물은 당업자에게 공지된 방법으로 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 1 일 1, 2 또는 3 회와 같이 1 일 1 회 이상의 경구 투여를 위한 전형적인 단위 투여 형태는 0.01 내지 약 1000 ㎎, 예컨대 약 0.01 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 500 ㎎, 및 더욱 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 약 200 ㎎ 을 함유할 수 있다.
정맥내, 경막내, 근육내 및 유사한 투여와 같은 비경구 경로에 대하여, 전형적인 용량은 경구 투여에 대해 사용되는 용량의 약 절반 정도이다.
본 발명의 제형물을 위한 전형적인 처방예는 하기와 같다 :
1) 유리 염기로서 계산된 본 발명의 화합물 5.0 mg 을 함유하는 정제
본 발명의 화합물 5.0 mg
락토오스 60 mg
옥수수 전분 30 mg
히드록시프로필셀룰로오스 2.4 mg
미세결정성 셀룰로오스 19.2 mg
크로스카르멜로스 나트륨 타입 A 2.4 mg
마그네슘 스테아레이트 0.84 mg
2) 유리 염기로서 계산된 본 발명의 화합물 0.5 mg 을 함유하는 정제
본 발명의 화합물 0.5 mg
락토오스 46.9 mg
옥수수 전분 23.5 mg
포비돈 1.8 mg
미세결정성 셀룰로오스 14.4 mg
크로스카르멜로스 나트륨 타입 A 1.8 mg
마그네슘 스테아레이트 0.63 mg
3) 밀리리터 당 하기를 함유하는 시럽:
본 발명의 화합물 25 mg
소르비톨 500 mg
히드록시프로필셀룰로오스 15 mg
글리세롤 50 mg
메틸-파라벤 1 mg
프로필-파라벤 0.1 mg
에탄올 0.005 mL
착향료 0.05 mg
사카린 나트륨 0.5 mg
물 1 mL 까지
4) 밀리리터 당 하기를 함유하는 주사 용액:
본 발명의 화합물 0.5 mg
소르비톨 5.1 mg
아세트산 0.05 mg
사카린 나트륨 0.5 mg
물 1 mL 까지
본 발명의 화합물이란 표현은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 IV 의 구현예 중 임의의 하나를 의미한다.
추가적인 면에서, 본 발명은 하기 기재되는 바와 같은 본 발명의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본원 발명 화합물의 제조방법
일반적 방법
화학식 IV 의 화합물은 하기 방법에 기재되는 바와 같은 통상의 합성 기술에 의해 제조될 수 있다.
방법 1.
화학식 IV (R1, R2 ≠ H 인 경우) 의 화합물의 제조를 위함. 공지된 방법론 (Hamel P. 등 J. Heterocyclic Chem., 1999, 36, 643) 을 사용하여, 화학식 V 의 적절한 인돌을 화학식 VI (R1, R2 ≠ H 인 경우) 의 적절한 술페닐 클로리드와 조합하여 목적한 화학식 IV 의 생성물을 생성한다. 화학식 IV 의 생성물을 유리 염기 또는 이의 염으로 단리시킨다.
Figure 112007090072638-PCT00008
[식 중, R1-R12, X, Y, Z, Q, m, n, o, p 는 본원에서 정의한 바와 같다].
화학식 V 의 인돌은 시판중이거나 혹은 [Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. New York] 과 같은 표준 작업서에 기재되어 있는 방법에 따라, 즉, 이러한 반응에 적합한 것으로 공지된 바와 같은 반응 조건 하에 제조할 수 있다.
방법 2.
R1 = H 인 화학식 IV 의 화합물의 제조를 위함. 화학식 VII 의 화합물을 교과서 [Protective Groups in Organic Synthesis Greene and Wuts, Wiley Interscience, (1999), ISBN 0471160199] 에 상술된 표준 기술에 의해 탈보호시킨다. 화학식 IV 의 생성물을 유리 염기 또는 이의 염으로 단리시킨다.
Figure 112007090072638-PCT00009
[식 중, R2-R12, X, Y, Z, Q, m, n, o, p 는 본원에서 정의한 바와 같고, PG 는 질소 보호기이다].
방법 3.
화학식 IV (R1, R2 ≠ H 인 경우) 의 화합물의 제조를 위함. 화학식 VIII 의 화합물을 예를 들면, LiAlH4 또는 AlH3 와 같은 환원제로 처리한다. 화학식 IV 의 생성물을 유리 염기 또는 이의 염으로 단리시킨다.
Figure 112007090072638-PCT00010
[식 중, R1-R12, X, Y, Z, m, n, o 는 본원에서 정의한 바와 같다].
본 발명의 화합물의 합성을 위한 중간체의 제조 방법
본 발명의 화합물의 합성을 위한 중간체는 하기 방법에 기재되는 바와 같은 통상의 합성 기술에 의해 제조할 수 있다.
방법 4.
화학식 VII 의 화합물의 제조를 위함: 공지의 방법론 (Hamel P. 등, J. Heterocyclic Chem., 1999, 36, 643) 을 사용하여 화학식 V 의 적절한 인돌을 화학식 IX 의 적절한 술페닐 클로리드와 조합한다.
Figure 112007090072638-PCT00011
[식 중, R2-R12, X, Y, Z, Q, m, n, o, p 는 본원에서 정의한 바와 같고, PG 는 질소 보호기이다].
방법 5.
화학식 VI (R1, R2 ≠ H 인 경우) 의 화합물의 제조 및 화학식 IX 의 화합물의 제조를 위함: 화학식 X (R1, R2 ≠ H 인 경우) 의 티오페놀 또는 화학식 XI 의 티오페놀과 염소화제, 예컨대 N-클로로 숙신이미드의 반응.
Figure 112007090072638-PCT00012
[식 중, R1-R6, X, Y, Z, Q, m, n, o, p 는 본원에서 정의한 바와 같고, PG 는 질소 보호기이다].
방법 6.
화학식 X (R1, R2 ≠ H 인 경우) 의 화합물 및 화학식 XI 의 화합물의 제조를 위함: 예를 들면, 트리에틸아민 트리스(히드로겐 플루오리드) 와 같은 플루오리드 공여체를 사용하는 것에 의한, 화학식 XII (R1, R2 ≠ H 인 경우) 의 보호된 티올 또는 화학식 XIII 의 보호된 티올의 티올 부분의 탈보호.
Figure 112007090072638-PCT00013
[식 중, R1-R12, X, Y, Z, Q, m, n, o, p 는 본원에서 정의한 바와 같고, PG 는 질소 보호기이고, SPG 는 티올 보호기, 예를 들면, 트리-이소-프로필 실릴기이다].
방법 7.
화학식 XII (R1, R2 ≠ H 인 경우) 의 화합물 및 화학식 XIII 의 화합물의 제조를 위함: 문헌 [Arnould, J. C. 등, Tetrahedron Letters, 1996, 37, 4523 및 Winn M. 등, J. Med. Chem., 2001, 44, 4393] 에 따른, 팔라듐 촉매 및 적절한 염기의 존재 하에서의 화학식 XIV (R1, R2 ≠ H 인 경우) 의 화합물 또는 화학식 XV 의 화합물과 화학식 XVI 의 보호된 티올의 반응.
Figure 112007090072638-PCT00014
[식 중, R1-R12, X, Y, Z, Q, m, n, o, p 는 본원에서 정의한 바와 같고, PG 는 질소 보호기이고, SPG 는 티올 보호기, 예를 들면, 트리-이소-프로필 실릴기이고, R25 는 할로겐, 예컨대 요오드 또는 브롬이거나, 또는 R25 는 예를 들면, 트리플루오로 메틸 술포닐기 또는 노나플루오로 부틸 술포닐기와 같은 유사 할로겐 (pseudo halogen) 이다].
방법 8.
화학식 XIV (R1, R2 ≠ H; Q = CH2 인 경우) 의 화합물의 제조 및 화학식 XV (Q = CH2 인 경우) 의 화합물의 제조를 위함: 화학식 XVII (R1, R2 ≠ H 인 경우) 의 아미드의 환원 또는 화학식 XVIII 의 아미드의 환원 후, 질소 보호기를 이용한 질소 부분의 보호.
Figure 112007090072638-PCT00015
[식 중, R1-R6, X, Y, Z, m, n, o 는 본원에서 정의한 바와 같고, R25 는 할로겐, 예컨대 요오드 또는 브롬이거나 또는 R25 는 예를 들면, 트리플루오로 메틸 술포닐기 또는 노나플루오로 부틸 술포닐기와 같은 유사 할로겐이다].
방법 9.
화학식 XVII 의 화합물의 제조 및 화학식 XVIII 의 화합물의 제조를 위함: 예를 들면, 티오닐 클로리드, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 또는 카르보닐 디이미다졸과 같은 활성화 시약을 이용한 화학식 XIX 의 카르복실산의 활성화 후, 화학식 XX 의 아민과의 반응.
Figure 112007090072638-PCT00016
[식 중, R1-R6, X, Y, Z, m, n, o 는 본원에서 정의한 바와 같고, R25 는 할로겐, 예컨대 요오드 또는 브롬이거나 또는 R25 는 예를 들면, 트리플루오로 메틸 술포닐기 또는 노나플루오로 부틸 술포닐기와 같은 유사 할로겐이다]. 화학식 XX 의 아민은 시판중이거나 또는 [Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry)], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. New York] 와 같은 표준 작업서에 기재된 방법에 따라, 즉, 이러한 반응에 적합한 것으로 공지된 바와 같은 반응 조건 하에서 제조할 수 있다.
방법 10.
화학식 XIV (R1, R2 ≠ H; Q = CH2 또는 CHR22 인 경우) 의 화합물의 제조 및 화학식 XV (Q = CH2 또는 CHR22 인 경우) 의 화합물의 제조를 위함: 예를 들면, 나트륨 시아노보로히드리드와 같은 환원 시약을 사용하여, 화학식 XX 의 아민으로 화학식 XXI 의 알데히드 또는 화학식 XXII 의 케톤을 환원성 아민화함. R1 = H 인 경우, 환원성 아민화 후, 질소 보호기에 의한 질소 부분의 보호가 뒤따른다.
Figure 112007090072638-PCT00017
[식 중, R1-R6, R22, X, Y, Z, m, n, o 는 본원에서 정의한 바와 같고, R25 는 할로겐, 예컨대 요오드 또는 브롬이거나 또는 R25 는 예를 들면, 트리플루오로 메틸 술포닐기 또는 노나플루오로 부틸 술포닐기와 같은 유사 할로겐이다].
방법 11.
화학식 XXI (n = 1, X = CH2, Y = CH2, CHR16 인 경우) 의 화합물의 제조 및 화학식 XXII (n = 1, X = CH2, Y = CH2, CHR16 인 경우) 의 화합물의 제조를 위함: 문헌 [Gibson 등, Synlett 1999, 954 및 Qadir 등, Tetrahedron Letters, 44, 2003, 3675] 에 따른, 화학식 XXIII 의 1-브로모-2-요오도벤젠 화합물 및 화학식 XXIV 또는 화학식 XXV 의 올레핀의 탄뎀 (tandem) Heck - 이성질체화 반응.
Figure 112007090072638-PCT00018
[식 중, R1-R6, R22, Y, Z, o 는 본원에서 정의한 바와 같다]. 화학식 XXIII 의 1-브로모-2-요오도벤젠 화합물, 화학식 XXIV 또는 화학식 XXV 의 올레핀은 시판중이거나 또는 [Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. New York] 와 같은 표준 작업서에 기재된 방법에 따라, 즉, 이러한 반응에 적합한 것으로 공지된 반응 조건 하에서 제조될 수 있다.
방법 12.
화학식 VIII 의 화합물의 제조를 위함: 카르보닐 디이미다졸과 같은 활성화시약을 이용한 화학식 XXVI 의 카르복실산의 활성화 후, 화학식 XX 의 아민과의 반응.
Figure 112007090072638-PCT00019
[식 중, R1-R12, X, Y, Z, m, n, o 는 본원에서 정의한 바와 같다].
방법 13.
화학식 XXVI 의 화합물의 제조를 위함: 화학식 XXVII 의 카르복실산 에스테르의 가수분해.
Figure 112007090072638-PCT00020
[식 중, R3-R12, X, Y, Z, m, n, o 는 본원에서 정의한 바와 같다].
방법 14.
화학식 XXVII 의 화합물의 제조를 위함: 공지의 방법론 (Hamel P. 등, J. Heterocyclic Chem., 1999, 36, 643) 을 이용하여, 화학식 V 의 적절한 인돌을 화학식 XXVIII 의 적절한 술페닐 클로리드와 조합하여 목적한 화학식 XXVII 의 생성물을 생성함.
Figure 112007090072638-PCT00021
[식 중, R3-R12, X, Y, Z, m, n, o 는 본원에서 정의한 바와 같다].
방법 15.
화학식 XXVIII 의 화합물의 제조를 위함: 화학식 XXIX 의 티오페놀과 염소화 시약, 예컨대 N-클로로 숙신이미드의 반응.
Figure 112007090072638-PCT00022
[식 중, R3-R6, X, Y, Z, m, n, o 는 본원에서 정의한 바와 같다].
방법 16.
화학식 XXIX 의 제조를 위함: 화학식 XXX 의 보호된 티올의 티올 부분의 탈보호.
Figure 112007090072638-PCT00023
[식 중, R3-R6, X, Y, Z, m, n, o 는 본원에서 정의한 바와 같고, SPG 는 티올 보호기, 예를 들면, 트리-이소-프로필 실릴기 또는 메톡시카르보닐 에틸기이다].
방법 17.
화학식 XXX 의 화합물의 제조를 위함: 문헌 [Arnould, J. C. 등, Tetrahedron Letters, 1996, 37, 4523 및 Winn M. 등, J. Med. Chem., 2001, 44, 4393] 에 따른, 팔라듐 촉매 및 적절한 염기의 존재 하에서의 화학식 XXXI 의 화합물과 화학식 XVI 의 보호된 티올의 반응.
Figure 112007090072638-PCT00024
[식 중, R3-R6, X, Y, Z, m, n, o 는 본원에서 정의한 바와 같고, SPG 는 티올 보호기, 예를 들면, 트리-이소-프로필 실릴기 또는 메톡시카르보닐 에틸기이고, R25 는 할로겐, 예컨대 요오드 또는 브롬이거나 또는 R25 는 예를 들면, 트리플루오로 메틸 술포닐기 또는 노나플루오로 부틸 술포닐기와 같은 유사 할로겐이다].
방법 18.
화학식 XXXI 의 화합물의 제조를 위함: 화학식 XXXII 의 카르복실산의 Fischer 에스테르화 반응:
Figure 112007090072638-PCT00025
[식 중, R3-R6, X, Y, Z, m, n, o 는 본원에서 정의한 바와 같고, R25 는 할로겐, 예컨대 요오드 또는 브롬이다]. 화학식 XXXII 의 카르복실산은 시판중이거나 또는 [Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. New York] 와 같은 표준 작업서에 기재된 방법에 따라, 즉, 이러한 반응에 적합한 것으로 공지된 바와 같은 반응 조건 하에 제조할 수 있다.
분석적 LC-MS 데이터 (방법 A) 는 대기압 광이온화 및 Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC 시스템이 구비된 PE Sciex API 150EX 기기 상에서 수득하였다. 컬럼: 입자 크기가 3.5 ㎛ 인 30 X 4.6 mm Waters Symmetry C18 컬럼; 용매계: A = 물/트리플루오로아세트산 (100:0.05) 및 B = 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 (5:95:0.03); 방법: 4 분 내에 및 2 mL/분의 유속으로 90% A/10% B 에서 100% B 로 선형 구배 용출. 순도는 UV (254 nm) 및 ELSD 추적의 통합에 의해 측정하였다. 체류 시간 (tR) 은 분으로 나타낸다.
제조용 LC-MS-정제는 동일한 기기 상에서 대기압 화학적 이온화로 수행하였다. 컬럼: 입자 크기가 5 ㎛ 인 50 X 20 mm YMC ODS-A; 방법: 7 분 내에 및 22.7 mL/분의 유속으로 80% A 에서 100% B 로 선형 구배 용출. 스플릿-플로우 MS 검출 (split-flow MS detection) 에 의해 분획 수합을 수행하였다.
분석적 LC-MS-TOF (TOF = 비행시간 (time of flight)) 데이터 (방법 B) 는 Waters 2488/Sedex 754 검출기 시스템이 구비된 마이크로매스 LCT 4-원 (4-ways) MUX 상에서 수득하였다. 컬럼: 입자 크기가 3.5 ㎛ 인 30 X 4.6 mm Waters Symmetry C18 컬럼; 용매계: A = 물/트리플루오로아세트산 (100:0.05) 및 B = 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 (5:95:0.03); 방법: 4 분 내에 및 2 mL/분의 유속으로 90% A/10% B 에서 100% B 로 선형 구배 용출. 순도는 UV (254 nm) 및 ELSD 추적의 통합에 의해 측정하였다. 체류 시간 (tR) 은 분으로 나타낸다.
본원에 개시된 발명은 하기 비제한적 실시예로써 추가로 예시된다.
본 발명의 화합물의 제조
실시예 1
1. {2-[5-플루오로-2-(1H-인돌-3-일술파닐)-페닐]-에틸}-메틸-아민 의 합성 (방법 2)
Figure 112007090072638-PCT00026
{2-[5-플루오로-2-(1H-인돌-3-일술파닐)-페닐]-에틸}-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (99 mg, 0.24 mmol) 를 메탄올 (1.5 mL) 에 용해시키고, 염산 (0.5 mL) 으로 포화된 디에틸 에테르를 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 2 시간 동안 교반하고, 진공 농축시켰다. 물 (5 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 암모니아수 (25%) 를 첨가하여 혼합물을 염기성화하였다. 수성 분획을 에틸 아세테이트 (3 x 10mL) 로 추출하였다. 조합된 유기 분획을 건조시키고 (MgSO4), 진공 농축시켰다. 생성물을, 에틸 아세테이트-에탄올-트리에틸 아민 (100:5:5) 으로 용출시킨 실리카 겔 크로마토그래피 또는 제조용 HPLC 로 정제하여, 62 mg (83%) 의 표제 화합물을 수득하였다.
유사하게 하기 화합물을 제조하였다:
2. {2-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-페닐]-에틸}-메틸-아민
Figure 112007090072638-PCT00027
3. {2-[2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-페닐]-에틸}-메틸-아민
Figure 112007090072638-PCT00028
4. {2-[2-(4-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-페닐]-에틸}-메틸-아민
Figure 112007090072638-PCT00029
5. {2-[2-(7-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-페닐]-에틸}-메틸-아민
Figure 112007090072638-PCT00030
6. {2-[2-(7-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-페닐]-에틸}-메틸-아민
Figure 112007090072638-PCT00031
7. {2-[2-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-페닐]-에틸}-메틸-아민
Figure 112007090072638-PCT00032
8. {2-[2-(5-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)-페닐]-에틸}-메틸-아민
Figure 112007090072638-PCT00033
9. {2-[2-(4-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)-페닐]-에틸}-메틸-아민
Figure 112007090072638-PCT00034
10. {2-[2-(7-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)-페닐]-에틸}-메틸-아민
Figure 112007090072638-PCT00035
11. {2-[2-(1H-인돌-3-일술파닐)-페닐]-에틸}-메틸-아민
12. {2-[2-(1-메틸-인돌-3-일술파닐)-페닐]-에틸}-메틸-아민
Figure 112007090072638-PCT00037
13. {2-[5-클로로-2-(1H-인돌-3-일술파닐)-페닐]-에틸}-메틸-아민
Figure 112007090072638-PCT00038
14. {2-[5-클로로-2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-페닐]-에틸}-메틸-아민
Figure 112007090072638-PCT00039
15. {2-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)-페닐]-에틸}-메틸-아민
Figure 112007090072638-PCT00040
16. {2-[5-플루오로-2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-페닐]-에틸}-메틸-아민
Figure 112007090072638-PCT00041
17. (2-(2-(4-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)-5-플루오로-페닐)-에틸)-메틸-아민
Figure 112007090072638-PCT00042
18. {2-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-4,5-디메톡시-페닐]-에틸}-메틸-아민
Figure 112007090072638-PCT00043
19. {2-[2-(4-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)-4,5-디메톡시-페닐]-에틸}-메틸-아민
Figure 112007090072638-PCT00044
20. {2-[2-(1H-인돌-3-일술파닐)-4,5-디메톡시-페닐]-에틸}-메틸-아민
Figure 112007090072638-PCT00045
21. {4-[2-(1H-인돌-3-일술파닐)-페닐]-부틸}-메틸-아민
Figure 112007090072638-PCT00046
22. {4-[2-(4-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-페닐]-부틸}-메틸-아민
Figure 112007090072638-PCT00047
23. {4-[2-(4-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)-페닐]-부틸}-메틸-아민
Figure 112007090072638-PCT00048
24. 메틸-{4-[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-페닐]-부틸}-아민
Figure 112007090072638-PCT00049
유사하게 하기 화합물을 제조하였다:
25. {3-[2-(4-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)-페닐]-프로필}-메틸-아민
Figure 112007090072638-PCT00050
26. {3-[2-(4-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-페닐]-프로필}-메틸-아민
Figure 112007090072638-PCT00051
유사하게 하기 화합물을 제조하였다:
27. 디메틸-{3-[2-(3-메틸아미노-프로필)-페닐술파닐]-1H-인돌-5-일}-아민
Figure 112007090072638-PCT00052
28. 메틸-{3-[2-(7-니트로-1H-인돌-3-일술파닐)-페닐]-프로필}-아민
Figure 112007090072638-PCT00053
유사하게 하기 화합물을 제조하였다:
29. {3-[2-(6-메탄술포닐-1H-인돌-3-일술파닐)-페닐]-프로필}-메틸-아민
Figure 112007090072638-PCT00054
30. {3-[2-(1H-인돌-3-일술파닐)-페닐]-프로필}-메틸-아민
Figure 112007090072638-PCT00055
31. {3-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-페닐]-프로필}-메틸-아민
Figure 112007090072638-PCT00056
유사하게 하기 화합물을 제조하였다:
32. 메틸-{3-[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-페닐]-프로필}-아민
Figure 112007090072638-PCT00057
유사하게 하기 화합물을 제조하였다:
33. 메틸-{3-[2-(5-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-페닐]-프로필}-아민
Figure 112007090072638-PCT00058
화합물 1-24 의 분석 데이터는 표 2 에 나타낸다.
실시예 2
35. {2-[2-(1H-인돌-3-일술파닐)-페닐]-에틸}-디메틸-아민 의 합성 (방법 3.)
Figure 112007090072638-PCT00059
6 mL 의 THF 중 2-[2-(1H-인돌-3-일술파닐)-페닐]-N,N-디메틸-아세트아미드 (116 mg, 0.37 mmol) 를 4 mL 의 THF 중 LiAlH4 (43 mg, 1.12 mmol) 에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 물 및 2N NaOH 로 켄칭 (quenching) 하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 이어서, 2.5 mL 의 물을 첨가하고, 또다른 1 시간 동안 교반을 지속하였다. 혼합물을 여과하고, MgSO4 로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 속성 크로마토그래피 또는 제조용 HPLC 로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
유사하게 하기 화합물을 제조하였다:
36. 3-[2-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐술파닐]-1H-인돌
Figure 112007090072638-PCT00060
37. 3-[2-(2-티오모르폴린-4-일-에틸)-페닐술파닐]-1H-인돌
유사하게 하기 화합물을 제조하였다:
34. 2-[2-(1H-인돌-3-일술파닐)-페닐]-에틸아민
Figure 112007090072638-PCT00062
중간체의 제조
실시예 3
{2-[5-플루오로-2-(1H-인돌-3-일술파닐)-페닐]-에틸}- 메틸 - 카르밤산 tert-부틸 에스테르 의 합성 (방법 4, 방법 5, 방법 14., 방법 15.)
[2-(5-플루오로-2-메르캡토-페닐)-에틸]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (240 mg, 0.84 mmol) 를 건조 THF (3 mL) 에 용해시키고, 0℃ 에서 1,2-디클로로에탄 (3 mL) 중 N-클로로숙신이미드 (112 mg, 0.84 mmol) 의 용액에 적가하였다. 혼합물을 주변 온도로 가열시키고, 30 분간 교반하였다. 생성된 술페닐 클로리드 용액을 0℃ 에서 건조 THF (3 mL) 중 1H-인돌 (147 mg, 1.26 mmol) 의 용액에 적가하였다. 중탄산나트륨 포화 용액 (15 mL) 을 첨가하기 전에 혼합물을 0℃ 에서 15 분간 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL) 로 추출하고, 조합된 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 농축시켰다. 먼저 (1:10) 및 이어서 (1:4) 의 에틸 아세테이트-헵탄으로 용출시킨 실리카 겔 크로마토그래피로 생성물을 정제하였다. 휘발물을 증발시킨 후, 99 mg (29%) 의 표제 화합물이 단리되었다.
유사하게 하기 중간체를 제조하였다:
{2-[5-플루오로-2-(1H-인돌-3-일술파닐)-페닐]-에틸}-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
{2-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-페닐]-에틸}-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
{2-[2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-페닐]-에틸}-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
{2-[2-(4-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-페닐]-에틸}-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
{2-[2-(7-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-페닐]-에틸}-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
{2-[2-(7-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-페닐]-에틸}-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
{2-[2-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-페닐]-에틸}-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
{2-[2-(5-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)-페닐]-에틸}-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
{2-[2-(4-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)-페닐]-에틸}-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
{2-[2-(7-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)-페닐]-에틸}-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
{2-[2-(1H-인돌-3-일술파닐)-페닐]-에틸}-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
{2-[2-(1-메틸-인돌-3-일술파닐)-페닐]-에틸}-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
{2-[5-클로로-2-(1H-인돌-3-일술파닐)-페닐]-에틸}-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
{2-[5-클로로-2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-페닐]-에틸}-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
{2-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)-페닐]-에틸}-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
{2-[5-플루오로-2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-페닐]-에틸}-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
(2-(2-(4-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)-5-플루오로-페닐)-에틸)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
{2-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-4,5-디메톡시-페닐]-에틸}-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
{2-[2-(4-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)-4,5-디메톡시-페닐]-에틸}-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
{2-[2-(1H-인돌-3-일술파닐)-4,5-디메톡시-페닐]-에틸}-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
{4-[2-(1H-인돌-3-일술파닐)-페닐]-부틸}-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
4-[2-(4-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-페닐]-부틸카르밤산 tert-부틸 에스테르
{4-[2-(4-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)-페닐]-부틸}-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
메틸-{4-[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-페닐]-부틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
[2-(1H-인돌-3-일술파닐)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르
유사하게 하기 중간체를 제조하였다:
{3-[2-(4-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)-페닐]-프로필}-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
{3-[2-(4-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-페닐]-프로필}-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
{3-[2-(5-디메틸아미노-1H-인돌-3-일술파닐)-페닐]-프로필}-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
메틸-{3-[2-(7-니트로-1H-인돌-3-일술파닐)-페닐]-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
{3-[2-(6-메탄술포닐-1H-인돌-3-일술파닐)-페닐]-프로필}-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
{3-[2-(1H-인돌-3-일술파닐)-페닐]-프로필}-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테 르
{3-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-페닐]-프로필}-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
메틸-{3-[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-페닐]-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
메틸-{3-[2-(5-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-페닐]-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
실시예 4
[2-(5-플루오로-2-메르캡토-페닐)-에틸]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 의 합성 (방법 6, 방법 16.)
[2-(5-플루오로-2-트리이소프로필실라닐술파닐-페닐)-에틸]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.60 g, 3.62 mmol) 을 건조 THF (12 mL) 에 용해시키고, 트리에틸아민 트리히드로플루오리드 (0.59 g, 3.66 mmol) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃ 에서 5 분간 가열하고, 이어서, 냉각시키고, 진공 농축시켰다. 생성물을, 실리카 플러그 (plug) 를 통해 에틸 아세테이트-헵탄 (1:4) 으로 용출시켜 정제하여, 0.72 g (72%) 의 표제 화합물을 오일로 수득하였다.
유사하게 하기 중간체를 제조하였다:
[2-(2-메르캡토-페닐)-에틸]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
[2-(5-클로로-2-메르캡토-페닐)-에틸]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
[2-(2-메르캡토-4,5-디메톡시-페닐)-에틸]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테 르
[4-(2-메르캡토-페닐)-부틸]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
(2-메르캡토-페닐)-아세트산 메틸 에스테르
[3-(2-메르캡토-페닐)-프로필]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
실시예 5
[2-(5-플루오로-2-트리이소프로필실라닐술파닐-페닐)-에틸]- 메틸 -카르밤산 tert-부틸 에스테르 의 합성 (방법 7, 방법 17.)
[2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-에틸]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3.0 g, 9.03 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (83 mg, 0.09 mmol), 비스(2-디페닐포스피노페닐)에테르 (97 mg, 0.18 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (1.10 g, 11.7 mmol), 트리이소프로필실란티올 (1.90g, 9.93 mmol) 및 건조 톨루엔 (15 mL) 을 모두 Emrys Optimizer EXP 20 mL 마이크로파 반응기 튜브에 넣었다. 반응 용기를 밀봉하고, 160℃ 에서 15 분간 마이크로파 가열을 수행하였다. 냉각 후, 혼합물을 실리카 플러그에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트-헵탄 (1:10) 으로 용출시켰다. 이로써, 1.6 g (40%) 의 표제 화합물이 오일로 수득되었으며, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용된다.
유사하게 하기 중간체를 제조하였다:
메틸-[2-(2-트리이소프로필실라닐술파닐-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
[2-(5-클로로-2-트리이소프로필실라닐술파닐-페닐)-에틸]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
[2-(4,5-디메톡시-2-트리이소프로필실라닐술파닐-페닐)-에틸]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
메틸-[4-(2-트리이소프로필실라닐술파닐-페닐)-부틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
(2-트리이소프로필실라닐술파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르
메틸-[3-(2-트리이소프로필실라닐술파닐-페닐)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
실시예 6
[2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-에틸]-메틸-아민 의 합성 (방법 8)
리튬 알루미늄 히드리드 (7.50 g, 197 mmol) 를 건조 디에틸 에테르 (75 mL) 에 현탁시키고, 0℃ 로 냉각시켰다. 건조 디에틸 에테르 (75 mL) 에 용해시킨 알루미늄 클로리드 (III) (8.80g, 65.8 mmol) 을 0-5℃ 에서 적가하였다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 주변 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 알루미늄 히드리드 시약 용액을 0℃ 로 냉각시킨 후, 건조 THF (150 mL) 에 용해시킨 2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아미드 (16.2 g, 65.8 mmol) 를 적가하였다. 첨가 완료 후, 용액을 주변 온도까지 가열시키고, 16 시간 동안 교반을 지속하였다. 혼합물을 10℃ 로 냉각시킨 후, 물 (16 mL), 이어서, 2M 수산화나트륨 (16 mL) 및 물 (80 mL) 을 서서히 적가하여 과잉량의 환원제를 켄칭하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL) 에 재용해시키고, 건조시키고 (MgSO4), 재농축시켜, 14.6 g (95%) 의 표제 화합물을 오일로 수득하였다.
유사하게 하기 중간체를 제조하였다:
[2-(2-요오도-페닐)-에틸]-메틸-아민
[2-(2-브로모-5-클로로-페닐)-에틸]-메틸-아민
[2-(2-브로모-4,5-디메톡시-페닐)-에틸]-메틸-아민
[4-(2-브로모-페닐)-부틸]-메틸-아민
[2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-에틸]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 의 합성 (방법 8)
[2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-에틸]-메틸-아민 (14.6 g, 62.9 mmol) 을 건조 THF (200 mL) 에 용해시키고, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (15.1 g, 69.2 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 증발시켜 제거하고, 조 (crude) 혼합물을 에틸 아세테이트-헵탄 (1:4) 으로 용출시킨 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 19.4 g (93%) 의 표제 화합물을 오일로 수득하였다.
유사하게 하기 중간체를 제조하였다:
[2-(2-요오도-페닐)-에틸]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
[2-(2-브로모-5-클로로-페닐)-에틸]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
[2-(2-브로모-4,5-디메톡시-페닐)-에틸]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
[4-(2-브로모-페닐)-부틸]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
실시예 7
2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아미드 의 합성 (방법 9)
티오닐 클로리드 (9.4 mL, 129 mmol) 를 건조 톨루엔 (400mL) 중 (2-브로모-5-플루오로-페닐)-아세트산 (20.0 g, 85.8 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 환류 하에 가열하고, 용매를 진공 제거하였다. 잔류물을 건조 톨루엔 (400 mL) 에 재용해시키고, 0℃ 로 냉각하였다. 40% 메틸아민 (수성) (17.7 mL, 515 mmol) 을 0-5℃ 에서 적가하였다. 이어서, 혼합물을 주변 온도에서 16 시간 동안 교반하고, 물 (250 mL) 에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL) 로 추출하였다. 조합된 유기 분획을 중탄산나트륨 포화 용액 (150 mL) 및 염수 (150 mL) 로 연속하여 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 농축시켰다. 이로써, 16.2 g (77%) 의 결정성 2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아미드가 수득되었다.
유사하게 하기 중간체를 제조하였다:
2-(2-요오도-페닐)-N-메틸-아세트아미드
2-(2-브로모-5-클로로-페닐)-N-메틸-아세트아미드
2-(2-브로모-4,5-디메톡시-페닐)-N-메틸-아세트아미드
4-(2-브로모-페닐)-N-메틸-부티라미드
실시예 8
[3-(2-브로모-페닐)-프로필]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 의 합성 (방법 10.)
메틸 아민 (에탄올 중 8M, 38 mL, 304 mmol) 을 메탄올 중 3-(2-브로모-페닐)-프로피온알데히드 (6.32 g, 29.7 mmol) 및 나트륨 시아노보로히드리드 (2.24 g, 35.6 mmol) 에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 로 냉각시키고, pH 가 7 미만이 될 때까지 아세트산을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분간 교반하고, 수성 수산화나트륨으로 중화시켰다. 메탄올을 진공 제거하고, 에틸 아세테이트 및 염수를 첨가하였다. 수상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합된 유기상을 MgSO4 로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 THF (150 mL) 에 용해시키고, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (7.2 g, 33 mmol) 및 트리에틸 아민 (5.2 mL, 37.1 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 실리카 겔을 통해 여과하고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄) 로 정제하여 3.23 g (33%) 의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 9
2-[2-(1H-인돌-3-일술파닐)-페닐]-N,N-디메틸-아세트아미드 의 합성 (방법 12.)
N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (875 mg, 4.2 mmol) 를 3 mL 건조 DMF 및 7 mL 아세토니트릴 중 [2-(1H-인돌-3-일술파닐)-페닐]-아세트산 (600 mg, 2.1 mmol) 에 첨가하고, 실온에서 10 분간 교반하였다. 5.3 mL 디메틸 아민 (THF 중 2M, 10.6 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 회). 조합된 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4 로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 실리카 겔 (에틸 아세테이트/헵탄) 상의 속성 크로마토그래피로 정제하여 116 mg (18%) 의 표제 화합물을 수득하였다.
유사하게 하기 중간체를 제조하였다:
2-[2-(1H-인돌-3-일술파닐)-페닐]-아세트아미드
2-[2-(1H-인돌-3-일술파닐)-페닐]-1-모르폴린-4-일-에타논
2-[2-(1H-인돌-3-일술파닐)-페닐]-1-티오모르폴린-4-일-에타논
실시예 10
[2-(1H-인돌-3-일술파닐)-페닐]-아세트산 의 합성 (방법 13.)
LiOH (1.6 g, 67.3 mmol) 를 THF/물 (20:7) 혼합물 27 mL 중 [2-(1H-인돌-3-일술파닐)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르 (2 g, 6.73 mmol) 에 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 가열 하에 Emrys Optimizer EXP 마이크로파 반응기 내에서 150℃ 에서 10 분간 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 진한 HCl 로 산성화하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4 로 건조시키고, 진공 농축시켜 표제 화합물을 수득하였는데, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용된다.
실시예 11
(2-브로모-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 의 합성 (방법 18.)
2 mL H2SO4 를 150 mL 메탄올 중 (2-브로모-페닐)-아세트산 (15 g, 70 mmol) 에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 100 mL 포화 NaHCO3 (수성) 를 첨가하였다. 메탄올을 진공 제거하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4 로 건조시키고, 진공 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 12
4-(2-브로모-페닐)-부티르산 의 합성
아르곤 대기 하 0℃ 에서 200 mL 건조 THF 중 3-(2-브로모-페닐)-프로판-1-올 (17.4 g, 80.9 mmol) 및 트리에틸 아민 (14.7 g, 146 mmol) 의 용액에 100 mL 건조 THF 중 메탄술포닐 클로리드 (7.7 mL, 97 mmol) 를 첨가하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4 로 건조시키고, 진공 농축시켜 23 g (97%) 의 메탄술폰산 3-(2-브로모-페닐)-프로필 에스테르를 오일로 수득하였다. 300 mL 건조 DMF 중 메탄술폰산 3-(2-브로모-페닐)-프로필 에스테르 (23g, 78 mmol) 를 건조 DMF 중 시안화칼륨 (15.3 g, 235 mmol) 의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 회). 유기상을 염수로 세척하고 (2 회), MgSO4 로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플러그 상에 넣고, 에틸 아세테이트/헵탄 (1:4) 으로 용출시키고, 진공 농축시켜 16.0 g 의 4-(2-브로모-페닐)-부티로니트릴 (91%) 을 오일로 수득하였다. 300 mL 의 진한 HCl 을 150 mL 의 아세트산 중 4-(2-브로모-페닐)-부티로니트릴 (16.0 g, 71 mmol) 에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 부분적으로 진공 농축시키고, 물에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 회). 유기상을 염수로 세척하고 (2 회), MgSO4 로 건조시키고, 진공 농축시켜 표제 화합물을 결정성 물질로 수득하였다.
Figure 112007090072638-PCT00063
Figure 112007090072638-PCT00064
Figure 112007090072638-PCT00065
Figure 112007090072638-PCT00066
실시예 13
수송체 저해 검정
래트 피질 시냅토좀으로의 [ 3 H]-5-HT 흡수의 측정
수컷 Wistar 래트 (125 ~ 225 g) 의 소뇌를 제외한 전체 뇌를 유리/테플론 균질화기를 이용하여 1mM 니알라미드로 보충된 0.40 M 수크로오스 중에서 균질화한다. 균질물을 10 분 동안 4℃ 에서 1000 × g 에서 원심분리한다. 펠렛을 버리고, 상층액을 20 분 동안 40.000 x g 에서 원심분리한다. 최종 펠렛을 검정 완충액 (0.5 mg 원 조직/웰) 중에 균질화한다. 시험 화합물 (또는 완충액) 및 10 nM [3H]-5-HT 를 96 웰 플레이트에 첨가한다. 검정 완충액의 조성: 123 mM NaCl, 4.82 mM KCl, 0.973 mM CaCl2, 1.12 mM MgSO4, 12.66 mM Na2HPO4, 2.97 mM NaH2PO4, 0.162 mM EDTA, 2g/l 글루코스 및 0,2g/l 아스코르브산. 완충액을 10 분 동안 95% 02/5% C02 로 산소화한다. 조직을 최종 검정 부피가 0.2 mL 가 되도록 첨가함으로써 항온배양을 시작한다. 37℃ 에서 방사성리간드로 15 분간 항온배양한 후, 샘플을 진공 하에, Unifilter GF/C 유리 섬유 필터 (0.1 % 폴리에틸렌이민 중에 30 분간 적심) 상에서 바로 여과하고 즉시 1 × 0.2 ml 검정 완충액으로 세척한다. 시탈로프람 (10 μM 최종 농도) 을 이용하여 비특이적 흡수를 측정한다. 시탈로프람은 용량-반응 곡선 (dose-response curve) 으로서 모든 실험에 참고로 포함된다.
래트 피질 시냅토좀으로의 [ 3 H]노르아드레날린 흡수의 측정
수컷 Wistar 래트 (125 ~ 225 g) 유래의 신선한 후두- (occipital-), 측두- (temporal-) 및 두정 (parietal) 피질을 유리/테플론 균질화기를 이용하여 0.4 M 수크로오스 중에서 균질화한다. 균질화물을 10 분 동안 4℃ 에서 1000 × g 에서 원심분리한다. 펠렛을 버리고 상층액을 20 분 동안 40.000 × g 에서 원심분리한다. 최종 펠렛을 이러한 검정 완충액: 123 mM NaCl, 4.82 mM KCl, 0.973 mM CaCl2, 1.12 mM MgSO4, 12.66 mM Na2HPO4, 2.97 mM NaH2PO4, 0.162 mM EDTA, 2 g/l 글루코스 및 0,2 g/l 아스코르브산 중에서 균질화한다 (7,2 mg 원 조직/mL = 1 mg/ 140㎕). 완충액을 95% 02/5% C02 로 10 분 동안 산소화한다. 펠렛을 검정 완충액 140 부피 중에 현탁시킨다. 조직을 시험 화합물과 혼합하고, 10 분 예비-항온배양 후, 10 nM [3H]-노르아드레날린을 최종 부피가 0.2 ml 가 되도록 첨가하고, 혼합물을 37℃ 에서 15 분간 항온배양한다. 15 분 항온배양 후, 샘플을 진공 하에 Unifilter GF/C 유리 섬유 필터 (0.1 % 폴리에틸렌이민 중에 30 분간 적심) 상에서 바로 여과하고, 1 x 0,2 mL 검정 완충액으로 즉시 세척한다. 탈수프람 (10 μM 최종 농도) 을 이용하여 비특이적 흡수를 측정한다. 둘록세틴은 용량-반응 곡선으로서 모든 실험에 참고로 포함된다.
래트 피질 시냅토좀으로의 [ 3 H]도파민 흡수의 측정
조직 준비: 수컷 wistar 래트 (125∼250 g) 를 목을 베어 희생시키고, 선조체 (striatum) 를 신속히 절개하고, 빙랭 0,40 M 수크로오스에 넣는다. 상기 조직을 부드럽게 균질화하고 (유리 테플론 균질화기), P2 분획을 원심분리 (1000 g, 10 분 및 40000 g, 20 분, 4℃) 로써 수득하고, 560 부피의 개질 Krebs-Ringer-포스페이트 완충액, pH 7.4 에 현탁시킨다.
조직 0.25 mg/웰(140㎕) (원 조직) 을 시험 현탁액과 혼합한다. 실온에서 5 분간 예비-항온배양 후, 12.5 nM [3H]-도파민을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 5 분간 항온배양한다. 최종 부피는 0,2 mL 이다.
Whatman GF/C 필터를 통해 진공 하에 샘플을 여과하고 1 × 0,2 ml 완충액으로 세척함으로써 항온배양을 종결시킨다. 상기 필터를 건조시키고 적절한 섬광 유체 (Optiphase Supermix) 를 첨가한다. 2 시간 동안 어두운 곳에서 저장한 후, 방사활성 함량을 액체 섬광 계수로 측정한다. 흡수는, 100 μM 벤즈트로핀의 존재 하에 측정된 수동 수송 및 비특이적 결합을 차감함으로써 수득한다. 흡수 저해 측정을 위해, 6 자릿수를 포함하는 10 가지 농도의 약물을 사용한다. 3H-DA = 3,4-(고리-2,5,6-3H)도파민 히드로클로리드 (New England Nuclear), 특이적 활성 30-50 Ci/mmol. 　
Hyttel, Biochem. Pharmacol. 1978, 27, 1063-1068;
Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & bil. Psychiat. 1982, 6, 277-295;
Hyttel & Larsen, Acta Pharmacol. Tox. 1985, 56, suppl. 1, 146-153.

Claims (23)

  1. 본 발명은 유리 염기로서의 하기 화학식 IV 로 나타내는 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다:
    Figure 112007090072638-PCT00067
    [식 중,
    R1-R2 는 독립적으로 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, 및 C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2 는 질소와 함께 0 또는 1 개의 이중 결합을 함유하는 4-7 원 고리를 형성하고, 임의로 상기 고리는 상기 질소 외에 산소 및 황으로부터 선택된 하나의 추가 헤테로원자를 포함하고;
    R3-R6 및 R8-R12 는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 아미노, C1-6-알크(엔/인)일아미노, 디-(C1-6-알크(엔/인)일)아미노, C1-6-알크(엔/인)일카르보 닐, 아미노카르보닐, C1-6-알크(엔/인)일아미노카르보닐, 디-(C1-6-알크(엔/인)일)아미노카르보닐, 히드록시, C1-6-알크(엔/인)일옥시, C1-6-알크(엔/인)일술파닐, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일술포닐, 할로-C1-6-알크(엔/인)일술파닐 및 C1-6-알크(엔/인)일술포닐로부터 선택되고;
    R7 은 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일 및 C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로부터 선택되고;
    X 는 CH2, CHR13 또는 CR14R15 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y 는 CH2, CHR16 또는 CR17R18 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z 는 CH2, CHR19 및 CR20R21 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Q 는 CH2, CHR22 및 CR23R24 로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
    m, n, o 및 p 는 독립적으로 0 또는 1 이고, 단, m + n + o + p 가 1 인 경우 X, Y, Z 및 Q 중 어느 것도 CH2 가 아니고;
    R13- R24 는 독립적으로 C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일 및 C3-8-시 클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택된다].
  2. 제 1 항에 있어서, R1 및 R2 가 독립적으로 수소 및 C1-6-알크(엔/인)일로부터 선택되거나, 또는 R1 및 R2 가 질소와 함께, 0 또는 1 개의 이중 결합을 함유하는 4-7 원 고리를 형성하고, 임의로, 상기 고리는 상기 질소 외에 산소 및 황으로부터 선택된 하나의 추가 헤테로원자를 포함하는 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R3-R6 및 R8-R12 가 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, C1-6-알크(엔/인)일, 디-(C1-6-알크(엔/인)일)아미노, C1-6-알크(엔/인)일옥시 및 C1-6-알크(엔/인)일술포닐로부터 선택되는 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, R3-R6 이 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-6-알크(엔/인)일옥시로부터 선택되는 화합물.
  5. 제 3 항에 있어서, R8-R12 가 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, C1-6-알크(엔/인)일, 디-(C1-6-알크(엔/인)일)아미노, C1-6-알크(엔/인)일옥시 및 C1-6-알크(엔/인) 일술포닐로부터 선택되는 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R7 이 수소 및 C1-6-알크(엔/인)일로부터 선택되는 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, X, Y, Z 및 Q 가 CH2 인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 유리 염기로서의 하기 목록의 화합물 또는 이의 염으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112007090072638-PCT00068
    .
    Figure 112007090072638-PCT00069
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 함유하는 약학 조성물.
  10. 세로토닌 수송체의 저해를 위한, 제 9 항에 따른 약학 조성물의 용도.
  11. 제 10 항에 있어서, 세로토닌 재흡수 저해제가 유익한 질환 또는 장애의 치 료를 위한 용도.
  12. 세로토닌 및 노르아드레날린 수송체의 저해를 위한, 제 9 항에 따른 약학 조성물의 용도.
  13. 제 12 항에 있어서, 조합된 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 저해제가 유익한 질환 또는 장애의 치료를 위한 용도.
  14. 세로토닌 및 도파민 수송체의 저해를 위한, 제 9 항에 따른 약학 조성물의 용도.
  15. 제 14 항에 있어서, 조합된 세로토닌 및 도파민 재흡수 저해제가 유익한 질환 또는 장애의 치료를 위한 용도.
  16. 세로토닌, 노르아드레날린 및 도파민 수송체의 저해를 위한, 제 9 항에 따른 약학 조성물의 용도.
  17. 제 16 항에 있어서, 조합된 세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민 재흡수 저 해제가 유익한 질환 또는 장애의 치료를 위한 용도.
  18. 제 11 항, 제 13 항, 제 15 항 및 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장애 또는 질환이 정동 장애인 용도.
  19. 제 18 항에 있어서, 정동 장애가 주요 우울 장애, 출생후 우울증, 양극성 장애, 치매, 정신병 또는 파킨슨증과 관련된 우울증 또는 기분부전증과 같은 우울 장애인 용도.
  20. 제 18 항에 있어서, 정동 장애가 범불안장애, 사회불안장애, 외상 후 스트레스 장애, 강박장애, 공황장애, 공황발작, 특정공포, 사회공포 및 광장공포증과 같은 불안 장애인 용도.
  21. 제 13 항 또는 제 17 항에 있어서, 상기 장애 또는 질환이 섬유근육통 증후군, 전신통, 요통, 견갑통, 두통 및 각성 동안 및 일상 활동 중의 통증과 같은 통증 장애인 용도.
  22. 제 13 항 또는 제 17 항에 있어서, 상기 장애 또는 질환이 주의력 결핍 과다 행동 장애인 용도.
  23. 제 13 항 또는 제 17 항에 있어서, 상기 장애 또는 질환이 복압성 요실금인 용도.
KR1020077029334A 2005-06-17 2006-06-14 ２-(１ｈ-인돌릴술파닐)-아릴 아민 유도체 KR20080027462A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US69200905P 2005-06-17 2005-06-17
US60/692,009 2005-06-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20080027462A true KR20080027462A (ko) 2008-03-27

Family

ID=37532681

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077029334A KR20080027462A (ko) 2005-06-17 2006-06-14 ２-(１ｈ-인돌릴술파닐)-아릴 아민 유도체

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP1893575B1 (ko)
JP (1) JP5144507B2 (ko)
KR (1) KR20080027462A (ko)
CN (1) CN101238101A (ko)
AR (1) AR054394A1 (ko)
AU (1) AU2006257288A1 (ko)
BR (1) BRPI0611748A2 (ko)
CA (1) CA2611566C (ko)
EA (1) EA200800070A1 (ko)
ES (1) ES2616095T3 (ko)
IL (1) IL188064A0 (ko)
MX (1) MX2007014954A (ko)
NO (1) NO20080265L (ko)
WO (1) WO2006134499A2 (ko)
ZA (1) ZA200710885B (ko)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2700199A1 (en) * 2007-09-24 2009-04-02 H. Lundbeck A/S Combination therapy related to serotonin dual action compounds
TW200938189A (en) * 2008-03-13 2009-09-16 Lundbeck & Co As H [2-(6-flouro-1H-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]methyl amine for the treatment of affective disorders
WO2012024620A2 (en) * 2010-08-20 2012-02-23 Amira Pharmaceuticals, Inc. Autotaxin inhibitors and uses thereof
WO2012166415A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic autotaxin inhibitors and uses thereof
CN105188694B (zh) * 2013-03-15 2018-07-31 卓莫赛尔公司 用于治疗疼痛的钠通道调节剂
JP2016530209A (ja) 2013-09-17 2016-09-29 ファーマケア，インク． ビニルオートタキシン阻害剤化合物
WO2015042052A1 (en) 2013-09-17 2015-03-26 Pharmakea, Inc. Heterocyclic vinyl autotaxin inhibitor compounds
JP2016531874A (ja) 2013-09-26 2016-10-13 ファーマケア，インク． オートタキシン阻害剤化合物
NZ720478A (en) 2013-11-22 2022-02-25 Sabre Therapeutics Llc Autotaxin inhibitor compounds
EP3302490B1 (en) 2015-05-27 2022-04-13 Sabre Therapeutics LLC Autotaxin inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4117129A (en) * 1976-10-22 1978-09-26 Warner-Lambert Company Indolobenzoxazepines as cns depressants
ES2128281T1 (es) * 1995-11-06 1999-05-16 Gist Brocades Bv Proceso de desesterificacion.
UA81749C2 (uk) * 2001-10-04 2008-02-11 Х. Луннбек А/С Фенілпіперазинові похідні як інгібітори зворотного захоплення серотоніну
TW200400177A (en) * 2002-06-04 2004-01-01 Wyeth Corp 1-(Aminoalkyl)-3-sulfonylindole and-indazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
AU2004303461B2 (en) * 2003-12-23 2011-04-28 H. Lundbeck A/S 2-(1H-indolylsulfanyl)-benzyl amine derivatives as SSRI
AR052308A1 (es) * 2004-07-16 2007-03-14 Lundbeck & Co As H Derivados de 2-(1h-indolilsulfanil)-arilamina y una composicion farmaceutica que contiene al compuesto

Also Published As

Publication number Publication date
EP1893575A2 (en) 2008-03-05
NO20080265L (no) 2008-01-15
EP1893575B1 (en) 2017-01-11
IL188064A0 (en) 2008-03-20
ES2616095T3 (es) 2017-06-09
WO2006134499A3 (en) 2007-04-12
JP5144507B2 (ja) 2013-02-13
BRPI0611748A2 (pt) 2016-11-22
CA2611566C (en) 2011-08-16
AR054394A1 (es) 2007-06-20
MX2007014954A (es) 2008-02-15
JP2008546679A (ja) 2008-12-25
ZA200710885B (en) 2009-03-25
AU2006257288A1 (en) 2006-12-21
CN101238101A (zh) 2008-08-06
CA2611566A1 (en) 2006-12-21
EA200800070A1 (ru) 2008-04-28
WO2006134499A2 (en) 2006-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20080027462A (ko) ２-(１ｈ-인돌릴술파닐)-아릴 아민 유도체
US7563908B2 (en) 2-(1H-indolylsulfanyl)-benzyl amine derivatives as SSRI
US7678800B2 (en) 2-(1H-indolylsulfanyl)-aryl amine derivatives for use in the treatment of affective disorders, pain, ADHD and stress urinary incontinence
US7534791B2 (en) Benzo[b]furane and benzo[b]thiophene derivatives
US7629473B2 (en) 2-(1H-indolylsulfanyl)-aryl amine derivatives
EP1860100B1 (en) 2-(1H-indolylsulfanyl)-benzyl amine derivatives as SSRI
KR100872023B1 (ko) Ｓｓｒｉ로서 2-(1ｈ-인돌릴술파닐)-벤질 아민 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid