CN101238101A - 2-(1h-吲哚基硫基)-芳胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(IV)化合物及其用途。

Description

2-(1H-吲哚基硫基)-芳胺衍生物
发明领域
本发明涉及式IV化合物及其医学用途，例如治疗情感性疾病、疼痛疾病、注意缺陷多动疾病(ADHD)和压力性尿失禁。
发明背景
大多数现有抗抑郁病药物可以分为三类：
1)单胺氧化酶抑制剂(MAOI)
2)生物胺神经传递素[5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)和多巴胺(DA)]载体再摄取阻滞剂，以及
3)调节剂，特别是一种或多种5-HT和/或NE受体的阻滞剂。
由于抑郁与生物胺的相对缺乏有关，所以5-HT和/或NE受体的阻滞剂(也就是5-HT和/或NE拮抗剂)的使用未证明可以成功治疗抑郁和焦虑，优选且目前最有效的治疗是基于通过阻滞5-HT和/或NE从突触间隙再摄取回而增强5-HT和/或NE神经传递。(Slattery，D.A.等，“The evolution of antidepressant mechanisms(抗抑郁机制的发展)”，fundamental and Clinical pharmacology，2004，18，1-21；Schloss，P.等人，“new insights into the mechanism of antidepressant therapy(抗抑郁治疗机制的新发现)”，Pharmacology and therapeutics，2004，102，47-60)。
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(以下称为SSRI)已经成为治疗抑郁、某种形式的焦虑症和社交恐慌症的首选疗法，因为它们通常是有效的，耐受良好且安全性优于传统三环抗抑郁药。SSRI药物的例子有氟西汀(fluoxetine)、舍曲林(Sertraline)和帕罗西汀(Paroxetine)。
然而，抑郁症的临床研究表明对已知SSRI无反应的病例很多，达到30％。另一个在抑郁症治疗中经常被忽视的因素是SSRI疗效开始的耽搁。有时，最初几周治疗期间的症状甚至更恶化。此外，性功能障碍通常是SSRI共同的副作用。因此，期望开发能够改善抑郁症及其他与5-羟色胺功能障碍相关疾病治疗的化合物。
临床研究探索了对抑郁症同时提供5-HT再摄取抑制作用和NE(去甲肾上腺素，也称为NA)再摄取抑制作用的双重再摄取抑制剂，化合物的例子有度洛西汀(Duloxetine)(Wong，“duloxetine(LY-248686)：an inhibitor of serotonin and noradrenaline uptake and anantidepressant drug candidate”(″度洛西汀(LY-248686)：一种5-羟色胺和去甲肾上腺素摄取抑制剂和抗抑郁候选药”)，Expert Opinion onInvestigational Drugs，1998，7，10，1691-1699)以及文拉法辛(Venlafaxine)(Khan-A等人，30″Venlafaxine in depressed outpatients(文拉法辛治疗抑郁门诊病人)″，Psychopharmacology Bulletin，1991，27，141-144)。具有这种双重作用的化合物又称作SNRI，5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂”或者NSRI，“去甲肾上腺素和5-羟色胺再摄取抑制剂”。
由于用选择性NE再摄取抑制剂瑞波西汀(reboxetine)的治疗已经显示可以刺激5-HT神经元并介导5-HT在脑中的释放(Svensson.T等人，Neural.Transmission，2004，111，127)，在抑郁或焦虑的治疗中使用SNRI可能有协同好处。
临床研究显示使用SNRI对疼痛(例如纤维肌痛综合症、全身疼痛、背部疼痛、肩部疼痛、头痛以及觉醒和日常活动时的疼痛)，特别是与抑郁相关的疼痛(Berk，M.Expert Rev.Neurotherapeutics 2003，3，47-451；Fishbain，D.A.等人，“Evidence-based data from animal andhuman experimental  studies  on pain relief with  antidepressants：Astructured review(来自动物和人类的抗抑郁药缓解疼痛的实验研究证明数据：结构性评述)”，Pain Medicine，2000，1：310-316)有良好效果。
临床研究还显示SNRI对注意缺陷多动疾病(ADHD)有良好效果(N.M.Mukaddes，Venlafaxine in attention deficit hyperactivity disorder(文拉法辛治疗注意缺陷多动疾病)，EuropeanNeuropsychopharmacology，第12卷，增刊3，2002，10月，第421页)。
此外，SNRI已显示可有效治疗压力性尿失禁(Dmochowski R.R.等人，“Duloxetine versus placebo for the treatment of North Americanwomen with stress urinary incontinence(度洛西汀对比安慰剂治疗北美妇女的压力性尿失禁)”，Journal of Urology，2003，170：4，1259-1263)。
Naranjo，C.等人，“The role of the brain reward system indepression(脑奖赏系统在抑郁中的作用)”Prog.Neuro-Psychopharmacol.Biol.Psychiatry，2001，25，781-823公开了在临床和临床前研究发现中脑-皮层-边缘(mesocorticolimbic)系统中的细胞外多巴胺的缺乏与快感缺乏(这是抑郁的主要症状之一)相关联。
在体外和体内具有DA再摄取活性的Wellbutrin(安非他酮，bupropion)显示有抗抑郁功效。其它结合研究表明，在DA摄取部位增加一些亲和力可以有某些临床益处(Nelson，J.C.J.Clin.Psychiatry，1998，59，65；Masand，P.S.等人，Depression Anxiety 1998，7，89；Bodkin，J.A等人，J.Clin.Psychiatry，1997，58，137)。
Axford L.等人，(2003，Bioorganic&Medical Chemistry Letters，13，3277-3280：“Bicyclo[2.2.1.]heptanes as novel triple re-uptakeinhibitors for the treatment of depression(二环[2.2.1]庚烷作为新的三重再摄取抑制剂治疗抑郁症)”)描述了三重5-HT、NE和DA再摄取抑制剂治疗抑郁症的发展。SSRI与去甲肾上腺素以及多巴胺再摄取抑制剂结合，显示对SSRI无效患者有更好的功效(Lam R.W.等人，“Citalopram and Bupropion-SR：Combining Versus  Switching inPatients With Treatment-Resistant Depression(西酞普兰和安非他酮-SR：合并用药与单独用药对于抗治疗的抑郁症患者的作用比较)”，J.Clin.Psychiatry，2004，65，337-340)。
临床证据表明，与SSRI单独治疗相比，SSRI与去甲肾上腺素及多巴胺再摄取抑制剂结合，可较少引起性功能障碍，(Kennedy S.H.等人，“Combining Bupropion SR With Venlafaxine，Paroxetine，orDuloxetine：A Preliminary Report on Pharmacokinetic，Therapeutic，andSexual Dysfunction Effects(安非他酮-SR与文拉法辛、帕罗西汀或度洛西汀结合：关于药物代谢动力学、治疗学和性功能障碍影响的初步报告)”，J.Clin.Psychiatry，2002，63，181-186)。
据披露，式I的二苯基硫化物及其变型为5-羟色胺再摄取抑制剂，已建议用于治疗抑郁症，见述于例如：WO03029232(A1)。
式I
Figure S2006800218382D00041
式II的二苯基硫化物及其变型为5-羟色胺再摄取抑制剂，已建议用于治疗抑郁症，见述于例如：US 5095039、US 4056632、EP 396827A1和WO 9312080。EP 402097描述了卤素取代的二苯基硫化物是治疗抑郁症的选择性5-羟色胺抑制剂。同样地，WO 9717325公开了N，N-二甲基-2-(芳硫基)苄胺的衍生物是选择性5-羟色胺转运抑制剂，建议用作抗抑郁药。J.Jilek等人，Collect.Czeck Chem.Commun.1989，54，3294-3338也公开了二苯基硫化物的各种衍生物，作为抗抑郁药的“苯基-硫基-苄胺(phenyl-thio-benzylamines)”。此外，用作抗抑郁药的二苯基硫化物也见述于US 3803143。
式II
Figure S2006800218382D00042
K.Sindelar等人，(K.Sindelar等人，Collect.Czeck Chem.Commun.1991，56，449-458)公开了用作抗抑郁药的式III化合物，及其分别作为5-羟色胺再摄取抑制剂和NA再摄取抑制剂的选择性的实验。
式III
Figure S2006800218382D00051
上述参考文献没有公开包含吲哚基的化合物，如本发明的吲哚基-硫基芳胺。
本发明提供了式IV的2-(1H-吲哚基硫基)-芳胺衍生物，其是5-羟色胺再摄取抑制剂。本发明的一个具体方面提供了具有5-羟色胺再摄取抑制和去甲肾上腺素再摄取抑制组合作用的化合物。本发明的另一具体方面提供了具有5-羟色胺再摄取抑制和多巴胺再摄取抑制组合作用的化合物。而且，一些化合物还是5-HT、NE和DA三重再摄取抑制剂。
式IV
Figure S2006800218382D00052
其中，X、Y、Z、Q、m、n、o、p和R1-R12如下所规定。
发明概述
本发明目的之一是提供5-羟色胺再摄取抑制剂化合物。本发明另一目的是提供同时为5-羟色胺再摄取抑制剂和去甲肾上腺素再摄取抑制剂的化合物。本发明另一目的是提供同时为5-羟色胺再摄取抑制剂和多巴胺再摄取抑制剂的化合物。本发明又一目的是提供为5-羟色胺再摄取抑制剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂和多巴胺再摄取抑制剂的化合物。
本发明化合物是通式IV的取代的吲哚衍生物，作为游离碱或其盐。
本发明提供了上述用作药物的化合物。
本发明提供了包含上述化合物和至少一种药学上可接受载体或稀释剂的药用组合物。
本发明提供了上述化合物的用途，用于制备治疗情感性疾病、疼痛疾病、ADHD和压力性尿失禁的药用组合物。
本发明还涉及上述化合物在治疗情感性疾病、疼痛疾病、ADHD和压力性尿失禁方法中的用途。
取代基的定义
术语杂原子是指氮、氧或硫原子。
卤素是指氟、氯、溴或碘。
措辞“C1-6烷基(烯基/炔基)”是指C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基。术语“C1-6烷基”是指含1至6个(包括1个和6个)碳原子的支链或直链烷基，包括但不限于：甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基和2-甲基-1-丙基。术语“C2-6烯基”是指具有2至6个碳原子的包含一个双键的支链或直链烯基，包括但不限于：乙烯基、丙烯基和丁烯基。术语“C2-6炔基”是指具有2至6个碳原子的包含一个三键的支链或直链炔基，包括但不限于：乙炔基、丙炔基和丁炔基。
措辞“C3-8环烷基(烯基)”是指C3-8环烷基或C3-8环烯基。
术语“C3-8环烷基”是指具有3至8个碳原子的单环或双环碳环，包括但不限于：环丙基、环戊基和环己基。术语“C3-8环烯基”是指具有3至8个碳原子和一个双键的单环或双环碳环，包括但不限于：环丙烯基、环戊烯基和环己烯基。
在措辞“C3-8环烷基(烯基)-C1-6烷基(烯基/炔基)”、“C1-6烷基(烯基/炔基)氨基”、“二-(C1-6烷基(烯基/炔基))氨基”、“C1-6烷基(烯基/炔基)羰基”、“C1-6烷基(烯基/炔基)氨基羰基”、“二-(C1-6烷基(烯基))氨基羰基”、“C1-6烷基(烯基/炔基)氧基”、“C1-6烷基(烯基/炔基)硫基”、“卤素-C1-6烷基(烯基/炔基)”、“卤素-C1-6烷基(烯基/炔基)磺酰基”、“卤素-C1-6烷基(烯基/炔基)硫基”和“C1-6烷基(烯基/炔基)磺酰基”中，术语“氨基”、“C3-8环烷基(烯基)”、“C1-6烷基(烯基/炔基)”、“C1-6烷基(烯基)”和“卤素”如上所规定。
术语“氨基羰基”是指经碳原子连接在分子其余部分上的NH2-C＝O。
术语“R1和R2与氮一起形成包含零个或一个双键的4至7元环，任选所述环除所述氮之外，还包含一个另外的选自氧和硫的杂原子”是指这样的环系统，其中环由R1和R2连接的氮和3至6个选自2至6个碳原子以及0至1个杂原子的原子形成，所述杂原子选自硫和氧，所述环包含零个或一个双键。由R1、R2和其所连的氮形成的环的例子有吡咯烷、哌啶、吗啉和硫代吗啉。
发明详述
本发明涉及通式IV表示的化合物，作为游离碱或其盐。
式IV
其中，R1-R2独立选自氢、C1-6烷基(烯基/炔基)、C3-8环烷基(烯基)和C3-8环烷基(烯基)-C1-6烷基(烯基/炔基)；或者R1和R2与氮一起形成包含零个或一个双键的4至7元环，任选所述环除所述氮之外，还包含一个另外的选自氧和硫的杂原子；R3-R6和R8-R12独立选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基(烯基/炔基)、C3-8环烷基(烯基)、C3-8环烷基(烯基)-C1-6烷基(烯基/炔基)、氨基、C1-6烷基(烯基/炔基)氨基、二-(C1-6烷基(烯基/炔基))氨基、C1-6烷基(烯基/炔基)羰基、氨基羰基、C1-6烷基(烯基/炔基)氨基羰基、二-(C1-6烷基(烯基/炔基))氨基羰基、羟基、C1-6烷基(烯基/炔基)氧基、C1-6烷基(烯基/炔基)硫基、卤素-C1-6烷基(烯基/炔基)、卤素-C1-6烷基(烯基/炔基)磺酰基、卤素-C1-6烷基(烯基/炔基)硫基以及C1-6烷基(烯基/炔基)磺酰基；R7选自氢、C1-6烷基(烯基/炔基)、C3-8环烷基(烯基)和C3-8环烷基(烯基)-C1-6烷基(烯基/炔基)；
X选自CH2、CHR13或CR14R15；
Y选自CH2、CHR16和CR17R18；
Z选自CH2、CHR19和CR20R21；且
Q选自CH2、CHR22和CR23R24；
m、n、o和p独立为0或1，条件是当m+n+o+p＝1时，则X、Y、Z和Q都不为CH2；
其中R13-R24独立选自C1-6烷基(烯基/炔基)、C3-8环烷基(烯基)和C3-8环烷基(烯基)-C1-6烷基(烯基/炔基)。
在式IV化合物的一个实施方式中，R1和R2独立选自C3-8环烷基(烯基)和C3-8环烷基(烯基)-C1-6烷基(烯基/炔基)。在式IV化合物的又一个实施方式中，R1和R2独立选自氢和C1-6烷基(烯基/炔基)；或者R1和R2与氮一起形成包含零个或一个双键的4至7元环，任选所述环除所述氮之外，还包含一个另外的选自氧和硫的杂原子。
为了进一步说明而非限制本发明，R1的实施方式为氢；R1的其它实施方式为C1-6烷基(烯基/炔基)，例如甲基。
为了进一步说明而非限制本发明，R2的实施方式为氢；R2的其它实施方式为C1-6烷基(烯基/炔基)，例如甲基。
为了进一步说明而非限制本发明，式IV化合物的实施方式涉及这样的化合物，其中R1和R2与氮一起形成包含零个或一个双键的4至7元环，任选所述环除所述氮之外，还包含一个另外的选自氧和硫的杂原子。在一个实施方式中，所述4至7元环不包含任何双键；在另一实施方式中，所述4至7元环包含一个双键；在一个实施方式中，在所述4至7元环中包含的唯一杂原子是R1和R2连接的氮。在另一实施方式中，所述4至7元环包含一个除R1和R2连接的氮之外的杂原子；在又一实施方式中，所述杂原子是硫；在又一实施方式中，所述杂原子是氧。通常，所述4至7元环选自吗啉和硫代吗啉。
在式IV化合物的又一实施方式中，R3-R6和R8-R12独立选自C1-6烷基(烯基/炔基)羰基、氨基羰基、C1-6烷基(烯基/炔基)氨基羰基、二-(C1-6烷基(烯基/炔基))氨基羰基和羟基。
在式IV化合物的又一实施方式中，R3-R6和R8-R12独立选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基(烯基/炔基)、C3-8环烷基(烯基)、C3-8环烷基(烯基)-C1-6烷基(烯基/炔基)、氨基、C1-6烷基(烯基/炔基)氨基、氨基、C1-6烷基(烯基/炔基)氧基、C1-6烷基(烯基/炔基)硫基、卤素-C1-6烷基(烯基/炔基)、卤素-C1-6烷基(烯基/炔基)磺酰基、卤素-C1-6烷基(烯基/炔基)硫基以及C1-6烷基(烯基/炔基)磺酰基。
在式IV化合物的又一实施方式中，R3-R6和R8-R12独立选自氢、卤素、硝基、C1-6烷基(烯基/炔基)、二-(C1-6烷基(烯基/炔基))氨基、C1-6烷基(烯基/炔基)氧基和C1-6烷基(烯基/炔基)磺酰基。
在式IV化合物的又一实施方式中，R3-R6和R8-R12独立选自氢、卤素、C1-6烷基(烯基/炔基)和C1-6烷基(烯基/炔基)氧基。
在式IV化合物的一实施方式中，R3-R6独立选自硝基、氨基、C1-6烷基(烯基/炔基)氨基、二-(C1-6烷基(烯基/炔基))氨基、C1-6烷基(烯基/炔基)羰基、氨基羰基、C1-6烷基(烯基/炔基)氨基羰基、二-(C1-6烷基(烯基/炔基))氨基羰基、羟基、卤素-C1-6烷基(烯基/炔基)磺酰基以及C1-6烷基(烯基/炔基)磺酰基。
在式IV化合物的又一实施方式中，R3-R6独立选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基(烯基/炔基)、C3-8环烷基(烯基)、C3-8环烷基(烯基)-C1-6烷基(烯基/炔基)、卤素-C1-6烷基(烯基/炔基)、C1-6烷基(烯基/炔基)氧基、C1-6烷基(烯基/炔基)硫基以及卤素-C1-6烷基(烯基/炔基)硫基。通常，R3-R6独立选自氢、卤素和C1-6烷基(烯基/炔基)氧基。
为了进一步说明而非限制本发明，R3的实施方式为氢。
通常，R4选自氢、卤素和C1-6烷基(烯基/炔基)氧基。为了进一步说明而非限制本发明，R4的实施方式为氢；R4的另一实施方式是卤素，例如氯或氟；R4的又一实施方式是C1-6烷基(烯基/炔基)氧基，例如甲氧基。
通常，R5选自氢和C1-6烷基(烯基/炔基)氧基。为了进一步说明而非限制本发明，R5的实施方式为氢；R5的又一实施方式是C1-6烷基(烯基/炔基)氧基，例如甲氧基。
为了进一步说明而非限制本发明，R6的实施方式为氢。
在式IV化合物的又一实施方式中，R8-R12独立选自C1-6烷基(烯基/炔基)羰基、氨基羰基、C1-6烷基(烯基/炔基)氨基羰基、二-C1-6烷基(烯基/炔基)氨基羰基和羟基。
在式IV化合物的又一实施方式中，R8-R12独立选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基(烯基/炔基)、C3-8环烷基(烯基)、C3-8环烷基(烯基)-C1-6烷基(烯基/炔基)、氨基、C1-6烷基(烯基/炔基)氨基、二-(C1-6烷基(烯基/炔基))氨基、C1-6烷基(烯基/炔基)氧基、C1-6烷基(烯基/炔基)硫基、卤素-C1-6烷基(烯基/炔基)、卤素-C1-6烷基(烯基/炔基)磺酰基、卤素-C1-6烷基(烯基/炔基)硫基以及C1-6烷基(烯基/炔基)磺酰基；
通常，R8-R12独立选自氢、卤素、硝基、C1-6烷基(烯基/炔基)、二-(C1-6烷基(烯基/炔基))氨基、C1-6烷基(烯基/炔基)氧基以及C1-6烷基(烯基/炔基)磺酰基。
在式IV化合物的又一实施方式中，R8-R12独立选自氢、卤素、C1-6烷基(烯基/炔基)和C1-6烷基(烯基/炔基)氧基。通常，R8选自氢、卤素和C1-6烷基(烯基/炔基)氧基。为了进一步说明而非限制本发明，R8的实施方式为氢；R8的又一实施方式为卤素，例如氯或氟；R8的又一实施方式为C1-6烷基(烯基/炔基)氧基，例如甲氧基。
通常，R9选自氢、卤素、C1-6烷基(烯基/炔基)和二-(C1-6烷基(烯基/炔基))氨基。为了进一步说明而非限制本发明，R9的实施方式为氢；R9的又一实施方式为卤素，例如氯或氟；R9的又一实施方式为C1-6烷基(烯基/炔基)，例如甲基。R9的又一实施方式为二-(C1-6烷基(烯基/炔基))氨基，例如二甲氨基。
通常，R10选自氢、卤素和C1-6烷基(烯基/炔基)磺酰基。为了进一步说明而非限制本发明，R10的实施方式为氢；R10的又一实施方式为卤素，例如氟；R10的又一实施方式为C1-6烷基(烯基/炔基)磺酰基，例如甲磺酰基。
通常，  R11选自氢、卤素、硝基和C1-6烷基(烯基/炔基)氧基。为了进一步说明而非限制本发明，R11的实施方式为氢；R11的又一实施方式为卤素，例如氯或氟；R11的又一实施方式为硝基；R11的又一实施方式为C1-6烷基(烯基/炔基)氧基，例如甲氧基。
通常，R12选自氢和C1-6烷基(烯基/炔基)。为了进一步说明而非限制本发明，R12的实施方式为氢；R12的又一实施方式为C1-6烷基(烯基/炔基)，例如甲基。
在式IV化合物的又一实施方式中，R7选自C3-8环烷基(烯基)和C3-8环烷基(烯基)-C1-6烷基(烯基/炔基)。
通常，R7选自氢和C1-6烷基(烯基/炔基)。为了进一步说明而非限制本发明，R7的实施方式为氢；R12的又一实施方式为C1-6烷基(烯基/炔基)，例如甲基。
在式IV化合物的又一实施方式中，X选自CHR13和CR14R15，Y选自CHR16和CR17R18，Z选自CHR19和CR20R21，且Q选自CHR22和CR23R24。
在式IV化合物的又一实施方式中，X、Y、Z和Q为CH2。
在式IV化合物的又一实施方式中，m+n+o+p＝1、2、3或4；在式IV化合物的又一实施方式中，m+n+o+p＝1；在式IV化合物的又一实施方式中，m+n+o+p＝2；在式IV化合物的又一实施方式中，m+n+o+p＝3；在式IV化合物的又一实施方式中，m+n+o+p＝4。
在式IV化合物的又一实施方式中，所述化合物选自下表化合物，作为游离碱或其盐。这些化合物每个都被认为是具体实施方式，且可成为单独的权利要求。
化合物编号 名称
1 {2-[5-氟-2-(1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙基}-甲基-胺
2 {2-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙基}-甲基-胺
3 {2-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙基}-甲基-胺
4 {2-[2-(4-氟-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙基}-甲基-胺
5 {2-[2-(7-氟-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙基}-甲基-胺
6 {2-[2-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙基}-甲基-胺
7 {2-[2-(5-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙基}-甲基-胺
8 {2-[2-(5-氯-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙基}-甲基-胺
9 {2-[2-(4-氯-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙基}-甲基-胺
10 {2-[2-(7-氯-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙基}-甲基-胺
11 {2-[2-(1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙基}-甲基-胺
12 {2-[2-(1-甲基-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙基}-甲基-胺
13 {2-[5-氯-2-(1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙基}-甲基-胺
14 {2-[5-氯-2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙基}-甲基-胺
15 {2-[5-氯-2-(4-氟-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙基}-甲基-胺
16 {2-[5-氟-2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙基}-甲基-胺
17 (2-(2-(4-氯-1H-吲哚-3-基硫基)-5-氟-苯基]-乙基}-甲基-胺
18 {2-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫基)-4，5-二甲氧基-苯基]-乙基}-甲基-胺
19 {2-[2-(4-氯-1H-吲哚-3-基硫基)-4，5-二甲氧基-苯基]-乙基}-甲基-胺
20 {2-[2-(1H-吲哚-3-基硫基)-4，5-二甲氧基-苯基]-乙基}-甲基-胺
21 {4-[2-(1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-丁基}-甲基-胺
22 {4-[2-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-丁基}-甲基-胺
23 {4-[2-(4-氯-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-丁基}-甲基-胺
24 甲基-{4-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-丁基}-胺
25 {3-[2-(4-氯-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-丙基}-甲基-胺
26 {3-[2-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-丙基}-甲基-胺
27 二甲基-{3-[2-(3-甲基氨基-丙基)-苯基硫基]-1H-吲哚-5-基}-胺
28 甲基-{3-[2-(7-硝基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-丙基}-胺
29 {3-[2-(6-甲烷磺酰基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-丙基}-甲基-胺
30 {3-[2-(1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-丙基}-甲基-胺
31 {3-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-丙基}-甲基-胺
32 甲基-{3-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-丙基}-胺
33 甲基-{3-[2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-丙基}-胺
34  2-[2-(1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙胺
35 {2-[2-(1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙基}-二甲基-胺
36  3-[2-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基硫基]-1H-吲哚
37  3-[2-(2-硫代吗啉-4-基-乙基)-苯基硫基]-1H-吲哚
本发明包含本发明化合物的游离碱及其盐，通常是药学上可接受的盐。本发明的盐包括酸加成盐、金属盐、铵和烷基化铵盐。
本发明的盐优选是酸加成盐。本发明的酸加成盐优选是用无毒酸形成的本发明化合物药学上可接受的盐。酸加成盐包括无机酸和有机酸的盐。适合的无机酸例子包括氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸等。适合的有机酸例子包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、桂皮酸、柠檬酸、富马酸、乙醇酸、衣康酸、乳酸、甲磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗坏血酸、双羟萘酸、二亚甲基水杨酸、乙二磺酸、葡萄糖酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA、乙醇酸、对-氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、茶碱乙酸以及8-卤代茶碱(例如8-溴代茶碱等)。药学上可接受的无机酸或有机酸加成盐的例子还包括在J.Pharm.Sci.1977，66，2中所列的药学上可接受的盐，它们通过引用而并入本文。
本发明化合物所能形成的水合物，也属于酸加成盐。
金属盐的例子包括锂、钠、钾、镁盐等。
铵和烷基化铵盐的例子包括铵、甲基铵、二甲基铵、三甲基铵、乙基铵、羟乙基铵、二乙基铵、正-丁基铵、仲-丁基铵、叔-丁基铵、四甲基铵盐等。
此外，本发明化合物可以非溶剂化形式存在，也可以与药学上可接受溶剂(例如水、乙醇等)的溶剂化形式存在。通常，为了本发明的目的，溶剂化形式被认为是等同于非溶剂化形式。
本发明化合物可以有一个或多个不对称中心，预期任何光学异构体(即：对映异构体或非对映异构体)，无论是分离的、纯化的或者部分纯化的光学异构体，还是包括外消旋混合物的任何混合物(也就是立体异构体的混合物)，都涵盖于本发明范围内。
外消旋形式可以用公知方法拆分成光学对映体，例如，通过用光学活性酸拆分其非对映异构体的盐，并通过用碱处理来释放光学活性胺化合物。将外消旋体拆分成光学对映体的另一种方法是基于光学活性填料的色谱法。还可以通过例如分步结晶法将本发明的外消旋化合物拆分成其光学对映体。还可以通过形成非对映异构体衍生物来拆分本发明化合物。可以使用本领域技术人员公知的拆分光学异构体的其它方法。这些方法包括J.Jaques，A.Collet和S.Wilen在“enantiomer，racemates，and resolutions(对映异构体、外消旋体和拆分方法)”，John Wiley和Sons，New York(1981)中讨论的那些方法。还可以由光学活性起始物料或者通过立体选择合成来制备光学活性化合物。
此外，当分子中存在双键或者完全或部分饱和的环系统时，可以形成几何异构体。期望任何几何异构体，分离的、纯化的或部分纯化的几何异构体或其混合物涵盖于本发明范围内。同样，具有旋转受限的键的分子可以形成几何异构体。期望这些异构体也涵盖于本发明范围内。
此外，一些本发明化合物可以不同的互变异构形式存在，期望本发明化合物能形成的任何互变异构形式涵盖于本发明范围内。
本发明还包括本发明化合物的前药，其在给药后通过代谢过程经历化学转化变成药用活性物质。通常，这种前药是通式IV化合物的衍生物，易于在体内转化成为所需的式IV化合物。选择并制备适合的前药衍生物的常规方法见述于，例如“design of prodrugs(前药设计)”，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985。
本发明还包括本发明化合物的活性代谢物。
依照本发明，一些化合物抑制5-羟色胺载体，因而是5-羟色胺再摄取抑制剂。通常，这些化合物的体外摄取抑制(IC50)为5μM或更低，通常为1μM或更低，优选少于500nM或少于100nM或少于50nM，优选用实施例13-“摄取进入大鼠皮层突触体的[3H]-5-羟色胺的测量”中所述方法进行测量。
依照本发明，一些化合物抑制去甲肾上腺素载体，因而是去甲肾上腺素再摄取抑制剂。通常，这些化合物的体外摄取抑制(IC50)为5μM或更低，通常为1μM或更低，优选少于500nM，少于100nM或少于50nM，用实施例13-“摄取进入大鼠皮层突触体的[3H]去甲肾上腺素的测量”中所述方法进行测量。
依照本发明，一些化合物抑制多巴胺载体，因而是多巴胺再摄取抑制剂。通常，这些化合物的体外摄取抑制(IC50)为5μM或更低，通常为1μM或更低，优选少于500nM，少于100nM或少于50nM，优选用实施例13-“摄取进入大鼠皮层突触体的[3H]多巴胺的测量”中所述方法进行测量。
如前所述，本发明化合物是5-羟色胺再摄取抑制剂，因而认为它们适于治疗一种或多种下述疾病/病症：情感性疾病、疼痛疾病、ADHD和压力性尿失禁。
一种实施方式涉及具有双重作用的本发明化合物，所述化合物同时作为5-羟色胺再摄取抑制剂和去甲肾上腺素再摄取抑制剂。通常，这种化合物对5-羟色胺载体的体外摄取抑制高于对去甲肾上腺素载体的体外摄取抑制，前者为后者的至少1倍，通常至少5倍或者更通常至少为10、20或30倍，用实施例13-“摄取进入大鼠皮层突触体的[3H]5-羟色胺的测量”和“摄取进入大鼠皮层突触体的[3H]去甲肾上腺素的测量”中所述方法进行测量。
一种实施方式涉及具有双重作用的本发明化合物，所述化合物同时作为5-羟色胺再摄取抑制剂和多巴胺再摄取抑制剂。通常，这种化合物对5-羟色胺载体的体外摄取抑制高于对多巴胺载体的体外摄取抑制，前者为后者的至少1倍，通常至少5倍或者更通常至少为10、20或30倍，用实施例13-“摄取进入大鼠皮层突触体的[3H]5-羟色胺的测量”和“摄取进入大鼠皮层突触体的[3H]多巴胺的测量”中所述方法进行测量。
另一种实施方式涉及具有三重作用的本发明化合物，所述化合物同时作为5-羟色胺再摄取抑制剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂和多巴胺再摄取抑制剂。
在另一方面，本发明提供了作为游离碱或其盐的式IV化合物，用作药物。
本发明的一种实施方式提供了包含作为游离碱或其盐的式IV化合物和至少一种药学上可接受载体或稀释剂的药用组合物。该组合物可以包含上述式IV的任一实施方式。
本发明的又一种实施方式涉及作为游离碱或其盐的式IV化合物的用途，用于制备治疗5-羟色胺再摄取抑制剂对治疗有益的疾病或病症的药用组合物。这种药用组合物可以包含上述式IV的任一实施方式。
本发明的又一种实施方式涉及作为游离碱或其盐的式IV化合物的用途，用于制备治疗结合的5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂对治疗有益的疾病或病症的药用组合物。这种药用组合物可以包含上述式IV的任一实施方式。
本发明的又一种实施方式涉及作为游离碱或其盐的式IV化合物的用途，用于制备治疗结合的5-羟色胺和多巴胺再摄取抑制剂对治疗有益的疾病或病症的药用组合物。这种药用组合物可以包含上述式IV的任一实施方式。
本发明的又一种实施方式涉及作为游离碱或其盐的式IV化合物的用途，用于制备治疗结合的5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂对治疗有益的疾病或病症的药用组合物。这种药用组合物可以包含上述式IV的任一实施方式。
本发明的又一种实施方式涉及作为游离碱或其盐的式IV化合物的用途，用于制备治疗情感性疾病、疼痛疾病、ADHD和压力性尿失禁的药用组合物。
本发明的又一种实施方式涉及作为游离碱或其盐的式IV化合物的用途，用于制备治疗情感性疾病的药用组合物。为了进一步说明而非限制本发明，要治疗的情感性疾病选自抑郁疾病和焦虑疾病。
本发明的又一种实施方式涉及作为游离碱或其盐的式IV化合物的用途，用于制备治疗抑郁疾病的药用组合物。通常，要治疗的抑郁疾病选自重度抑郁疾病、产后抑郁、心情恶劣以及与两极性异常、阿尔兹海默症、精神病或者帕金森症相关的抑郁。
另一种实施方式涉及作为游离碱或其盐的式IV化合物的用途，用于制备治疗焦虑疾病的药用组合物。通常，要治疗的焦虑疾病选自广泛性焦虑症、社交焦虑症、创伤后精神紧张性疾病、强迫性疾病、惊恐疾病、惊恐发作、特殊恐惧症、社交恐惧症和广场恐怖症。
本发明的又一种实施方式涉及作为游离碱或其盐的式IV化合物的用途，用于制备治疗疼痛疾病的药用组合物。为了进一步说明而非限制本发明，要治疗的疼痛疾病选自纤维肌痛综合症(FMS)、全身疼痛、背部疼痛、肩部疼痛、头痛以及觉醒时和日常活动时的疼痛。
在又一实施方式中，本发明涉及作为游离碱或其盐的式IV化合物的用途，用于制备治疗注意缺陷多动疾病的药用组合物。
在又一实施方式中，本发明涉及作为游离碱或其盐的式IV化合物的用途，用于制备治疗压力性尿失禁的药用组合物。
另一方面，本发明涉及制备式IV化合物的方法，该方法包括适当取代的吲哚和适当取代的苯亚磺酰氯的亲核取代反应。
这里与疾病或病症联用的术语“治疗”还包括预防，视具体情况而定。
药用组合物
本发明还涉及药用组合物。本发明化合物可以单独给予或者与药学上可接受载体或稀释剂组合给予，可以单一剂量或多剂量给予。本发明的药用组合物可以用药学上可接受的载体或稀释剂以及任何其它公知的辅料和赋形剂依照常规技术进行配制，例如：Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第19版，Gennaro，Ed.，MackPublishing Co.，Easton，PA，1995中公开的技术。
该药用组合物可以特别配制成供任何合适的途径给予，例如口服、直肠、鼻、肺、局部(包括口腔和舌下)、透皮、脑池内、腹膜内、阴道内和肠胃外(包括皮下、肌内、鞘内、静脉内和皮内)途径，优选口服途径。可以理解的是，优选的途径将取决于整体病情和受治患者的年龄、受治病情的性质以及所选的活性成分。
通过组合本发明化合物和药学上可接受载体形成的药用组合物，易于以适合所公开的给药途径的多种剂型进行给予。制剂可以用已知方法方便地制成药学技术领域公知的单位剂型。
本发明化合物通常用作游离物质或者其药学上可接受的盐。一个实施例是具有游离碱效用的化合物的酸加成盐。当本发明化合物包含游离碱时，通过用化学等价的药学上可接受酸处理本发明游离碱的溶液或悬浮液，以常规方式制备这种盐。代表实施例如上所述。
口服给药的药用组合物可以是固体或液体。口服给药的固体剂型包括，例如胶囊剂、片剂、糖衣丸、药丸、锭剂、粉末剂、颗粒剂以及小药片(tablette)，例如，以粉末或粒料形式或者以片剂或锭剂形式放在硬明胶胶囊中。在合适的情况下，口服给药的药用组合物可以用包衣(例如肠溶包衣)进行制备，或者可以依据本技术领域众所周知的方法，将它们制成控制活性成分释放的制剂，例如缓释或长效释放配方。口服给药的液体剂型包括，例如溶液剂、乳剂、悬浮剂、糖浆剂和酏剂。
适于口服给药的本发明制剂可以制成不连续的单位，例如胶囊或片剂，每个单位包含预定量的活性成分，且可以包含适当的赋形剂。此外，口服制剂可以是粉末或颗粒、在水性或非水性液体中的溶液或悬浮液，或者水包油或油包水的液体乳剂的形式。
适合的药用载体包括惰性固体稀释剂或填充剂、无菌水性溶液和各种有机溶剂。固体载体的例子有乳糖、白土、蔗糖、环糊精、滑石、明胶、琼脂、胶质、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸、纤维素的低级烷基醚、玉米淀粉、马铃薯淀粉、树胶等。液体载体的例子有糖浆、花生油、橄榄油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧乙烯和水。
该载体或稀释剂可以包括任何本技术领域公知的缓释材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，单独使用或者与蜡混合。
可以使用通常用于这种目的的任何佐剂或添加剂，例如着色剂、芳香剂、防腐剂等，只要它们与活性成分相适合。
固体载体的量可以变化，但是通常为约25毫克至约1克。如果使用液体载体，该制剂的形式可以是糖浆剂、乳剂、软明胶胶囊或无菌注射液(例如，水性或非水性液体悬浮液或溶液)。
可以通过将活性成分与普通佐剂和/或稀释剂混合，再用常规压片机压缩该混合物来制备片剂。
肠胃外给药的药用组合物包括无菌水性和非水性注射用的溶液、分散剂、悬浮剂或乳剂以及使用之前再制成无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。长效贮库(Depot)注射制剂也预期涵盖在本发明范围之内。
对于肠胃外给药，本发明化合物的溶液可以用无菌水溶液、丙二醇水溶液、维生素E水溶液，或者芝麻油或花生油。如有必要，这种水溶液应当进行适当地缓冲，首先用足够的盐或葡萄糖使该液体稀释剂变成等张的。该水溶液特别适用于静脉内、肌内、皮下和腹膜内给药。所用无菌水介质都可以通过本领域技术人员公知的标准技术而容易获得。
制备注射用溶液可以通过将活性成分和可能的添加剂溶于部分注射用溶剂(优选无菌水)中，调整该溶液至所需体积，灭菌，并填充于适当的安瓿或小瓶中。可以加入本技术领域常规使用的任何适当添加剂，例如张度剂、防腐剂、抗氧剂等。
其它适当的给药形式包括栓剂、喷雾剂、软膏、膏剂、凝胶、吸入剂、透皮贴剂、植入剂等。
通常口服剂量的范围为约0.001至约100毫克/千克体重/天，优选约0.01至约50毫克/千克体重/天，更优选约0.05至约10毫克/千克体重/天，以一个或多个剂量给药，例如1、2或3个剂量。确切的剂量将依赖于给药频率和方式、受治患者的性别、年龄、体重和总体病情、受治病情和任何受治并发症的性质和严重程度、以及对本领域技术人员显而易见的其它因素。
通过本领域技术人员公知的方法，可以方便地将该制剂制成单位剂型。每天一至多次(例如1、2或3次每天)口服给药的通常单位剂量形式可以包含0.01至约1000毫克，例如约0.01至100毫克，优选约0.05至约500毫克，更优选约0.5毫克至约200毫克。
对于肠胃外途径(例如静脉内、鞘内、肌内及类似给药)，通常剂量约为口服给药所用剂量的一半。
本发明制剂用处方的典型例子如下：
1)包含5.0毫克本发明化合物的片剂(以游离碱计)：
本发明化合物                5.0毫克
乳糖                        60毫克
玉米淀粉                    30毫克
羟丙基纤维素                2.4毫克
微晶纤维素                  19.2毫克
交联羧甲纤维素钠A型         2.4毫克
硬脂酸镁                    0.84毫克
2)包含0.5毫克本发明化合物的片剂(以游离碱计)：
本发明化合物                0.5毫克
乳糖                   46.9毫克
玉米淀粉               23.5毫克
聚维酮                 1.8毫克
微晶纤维素             14.4毫克
交联羧甲纤维素钠A型    1.8毫克
硬脂酸镁               0.63毫克
3)每毫升糖浆包含：
本发明化合物           25毫克
山梨醇                 500毫克
羟丙基纤维素           15毫克
甘油                   50毫克
尼泊金甲酯             1毫克
尼泊金丙酯             0.1毫克
乙醇                   0.005毫升
芳香剂                 0.05毫克
糖精钠                 0.5毫克
水                     ad1毫升
4)每毫升注射溶液包含：
本发明化合物           0.5毫克
山梨醇                 5.1毫克
乙酸                   0.05毫克
糖精钠                 0.5毫克
水                     ad1毫升
措辞“本发明化合物”是指这里所述式IV的任一实施方式。另一方面，本发明涉及如下所述的制备本发明化合物的方法。
本发明化合物的制备方法
一般方法
式IV化合物可以用如下方法所述的常规合成技术来制备。
方法1
式IV(R1、R2≠H)化合物的制备。适当的式V吲哚与适当的式VI(R1、R2≠H)亚磺酰氯结合，生成预期的式IV产物，用公知的方法学(Hamel P.等人，J.Heterocyclic Chem.，1999，36，643)。分离作为游离碱或其盐的式IV产物。
式V                    式VI
其中，R1至R12、X、Y、Z、Q、m、n、o、p如这里所规定。
式V的吲哚可以商业购买，或者可以依照标准著作中所述方法进行制备。例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie(有机化学方法(Methods of Organic Chemistry))，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart；有机反应(Organic Reactions)，John Wiley&Sons，Inc.NewYork，也就是说，在例如已知适合这种反应的反应条件下制备。
方法2
式IV(R1＝H)化合物的制备。通过标准技术(见述于教科书“有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)Greene andWuts，Wiley Interscience，(1999)，ISBN 0471160199”)，将式VII化合物脱保护。分离作为游离碱或其盐的式IV产物。
式VII
Figure S2006800218382D00222
其中，R2-R12、X、Y、Z、Q、m、n、o、p如这里所规定，且PG是氮保护基。
方法3
式IV(R1、R2≠H)化合物的制备。用还原剂(例如LiAlH4或AlH3)处理式VIII化合物。分离作为游离碱或其盐的式IV产物。
式VIII
Figure S2006800218382D00231
其中，R1-R12、X、Y、Z、m、n、o如这里所规定。
制备本发明化合物合成中间体的方法
通过如下方法中所述的常规合成技术，可以制备合成本发明化合物的中间体。
方法4
式VII化合物的制备：用公知的方法学(Hamel P.等人，J.Heterocyclic Chem.，1999，36，643)将适当的式V吲哚与适当的式IX亚磺酰氯结合。
式V             式IX
Figure S2006800218382D00232
其中，R2-R12、X、Y、Z、Q、m、n、o、p如这里所规定，且PG是氮保护基。
方法5
式VI(R1、R2≠H)化合物的制备、式IX化合物的制备：式X(R1、R2≠H)硫代苯酚或式XI硫代苯酚与氯化试剂(例如N-氯琥珀酰亚胺)进行反应。
式X    式XI
Figure S2006800218382D00241
其中，R1-R6、X、Y、Z、Q、m、n、o、p如这里所规定，且PG是氮保护基。
方法6
式X(R1、R2≠H)化合物的制备、式XI化合物的制备：通过例如用氟化物供体，如三乙胺三(氟化氢)，将式XII(R1、R2≠H)受保护硫酚或者式XIII受保护硫酚的硫酚部分脱保护。
式XII                式XIII
其中，R1-R12、X、Y、Z、Q、m、n、o、p如这里所规定，PG是氮保护基，且SPG是硫酚保护基，例如三-异丙基硅烷基。
方法7
式XII(R1、R2≠H)化合物的制备，式XIII化合物的制备：在钯催化剂和适当碱的存在下，将式XIV(R1、R2≠H)化合物或式XV化合物与式XVI受保护的硫醇反应，依照Arnould，J.C.等人，Tetrahedron Letters，1996，37，4523和Winn M.等人，J.Med.Chem.，2001，44，4393进行。
式XIV            式XV          式XVI
其中，R1-R12、X、Y、Z、Q、m、n、o、p如这里所规定，PG是氮保护基，SPG是硫醇保护基，例如三-异丙基硅烷基，R25是卤素，例如碘或溴，或者R25是拟卤素，例如三氟甲基磺酰基或九氟代丁基磺酰基。
方法8
式XIV(R1、R2≠H；Q＝CH2)化合物的制备，式XV(Q＝CH2)化合物的制备：还原式XVII(R1、R2≠H)的酰胺化合物，或者还原式XVIII的酰胺化合物，然后用氮保护基保护氮部分。
式XVII           式XVIII
其中，R1-R6、X、Y、Z、m、n、o如这里所规定，R25是卤素，例如碘或溴，或者R25是拟卤素，例如三氟甲基磺酰基或九氟代丁基磺酰基。
方法9
式XVII化合物的制备，式XVIII化合物的制备：用活化剂(例如亚硫酰氯、N，N’-二环己基碳二亚胺或羰基二咪唑)活化式XIX的羧酸，然后与式XX的胺反应。
式XIX              式XX
Figure S2006800218382D00252
其中，R1-R6、X、Y、Z、m、n、o如这里所规定，R25是卤素，例如碘或溴，或者R25是拟卤素，例如三氟甲基磺酰基或九氟代丁基磺酰基。式XX的胺可以商业购买或者可以依照标准著作中所述方法进行制备，例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie(有机化学方法(Methods of Organic Chemistry))，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart；有机反应(Organic Reactions)，John Wiley&Sons，Inc.NewYork，也就是说，在例如已知适合这种反应的反应条件下制备。
方法10
式XIV(R1，R2≠H；Q＝CH2或CHR22)化合物的制备，式XV(Q＝CH2或CHR22)化合物的制备：使用还原剂(例如硼氢化氰钠)，用式XX胺将式XXI醛或式XXII酮还原胺化。R1＝H时，还原胺化之后，用氮保护基保护氮部分。
式XXI               式XXII                 式XX
Figure S2006800218382D00261
其中，R1-R6、R22、X、Y、Z、m、n、o如这里所规定，R25是卤素，如碘或溴，或者R25是拟卤素，如三氟甲基磺酰基或九氟代丁基磺酰基。
方法11
式XXI(n＝1，X＝CH2，Y＝CH2，CHR16)化合物的制备，式XXII(n＝1，X＝CH2，Y＝CH2，CHR16)化合物的制备：式XXIII的1-溴-2-碘代苯化合物与式XXIV或式XXV烯烃进行串联(tandem)Heck-异构化反应，依照Gibson等人，Synlett 1999，954和Qadir等人，TetrahedronLetters，44，2003，3675进行。
式XXIII               式XXIV              式XXV
Figure S2006800218382D00262
其中，R1-R6、R22、Y、Z、o如这里所规定，式XXIII的1-溴-2-碘代苯化合物、式XXIV或式XXV的烯烃可以商业购买，或者可以依照标准著作中所述方法进行制备，例如Houben-Weyl，Methoden derorganischen Chemie(有机化学方法(Methods of Organic Chemistry))，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart；有机反应(Organic Reactions)，JohnWiley & Sons，Inc.New York，也就是说，在例如已知适合这种反应的反应条件下制备。
方法12
式VIII化合物的制备：用活化剂(例如羰基二咪唑)活化式XXVI羧酸，然后与式XX的胺反应。
式XXVI                  式XX
Figure S2006800218382D00271
其中，R1-R12、X、Y、Z、m、n、o如这里所规定。
方法13
式XXVI化合物的制备：水解式XXVII的羧酸酯。
式XXVII
Figure S2006800218382D00272
其中，R3-R12、X、Y、Z、m、n、o如这里所规定。
方法14
式XXVII化合物的制备：用公知的方法学(Hamel P.等人，J.Heterocyclic Chem.，1999，36，643)，使适当的式V吲哚与适当的式XXVIII亚磺酰氯反应，生成预期的式XXVII产物。
式V                   式XXVIII
其中，R3-R12、X、Y、Z、m、n、o如这里所规定。
方法15
式XXVIII化合物的制备：式XXIX的硫代苯酚与氯化剂(如N-氯琥珀酰亚胺)反应。
式XXIX
Figure S2006800218382D00281
其中，R3-R6、X、Y、Z、m、n、o如这里所规定。
方法16
式XXIX化合物的制备：将式XXX受保护硫酚的硫酚部分脱保护。
式XXIX
Figure S2006800218382D00282
其中，R3-R6、X、Y、Z、m、n、o如这里所规定，SPG是硫酚保护基，例如三-异丙基硅烷基或甲氧羰基乙基。
方法17
式XXX化合物的制备：在钯催化剂和适当碱的存在下，式XXXI化合物与式XVI的受保护硫醇反应，依照Arnould，J.C.等人，Tetrahedron Letters，1996，37，4523和Winn M.等人，J.Med.Chem.，2001，44，4393进行。
式XXXI                  式XVI
Figure S2006800218382D00291
HS-SPG
其中，R3-R6、X、Y、Z、m、n、o如这里所规定，SPG是硫醇保护基，例如三-异丙基硅烷基或甲氧羰基乙基，R25是卤素，如碘或溴，或者R25是拟卤素，如三氟甲基磺酰基或九氟丁基磺酰基。
方法18
式XXXI化合物的制备：使式XXXII的羧酸进行Fischer酯化反应。
式XXXII
Figure S2006800218382D00292
其中，R3-R6、X、Y、Z、m、n、o如这里所规定，R25是卤素，如碘或溴。式XXXII的羧酸可以商业购买，或者可以依照标准著作中所述方法进行制备，例如Houben-Weyl，Methoden der organischenChemie(有机化学方法(Methods of Organic Chemistry))，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart；有机反应(Organic Reactions)，John Wiley &Sons，Inc.New York，也就是说，在例如已知适合这种反应的反应条件下制备。
实施例
LC-MS分析数据(方法A)在装配有大气压光电离和ShimadzuLC-8A/SLC-10A LC系统的PE Sciex API 150EX仪器上获得。色谱柱：30×4.6毫米Waters Symmetry C18柱(3.5微米粒径)；溶剂系统：A＝水/三氟乙酸(100∶0.05)和B＝水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.03)；方法：在4分钟内用90％A/10％B至100％B线性梯度洗脱，流速为2毫升/分钟。纯度用UV(254纳米)和ELSD图的积分测定。保留时间(tR)用分钟表示。
制备型LC-MS-纯化在装配有大气压化学电离的同一仪器上进行。色谱柱：50×20毫米YMC ODS-A(5微米粒径)；方法：在7分钟内用80％A至100％B线性梯度洗脱，流速为22.7毫升/分钟。用分流MS检测进行馏分收集。
LC-MS-TOF(TOF＝飞行时间)分析数据(方法B)在装配有Waters2488/Sedex 754检测器系统的微质(micromass)LCT 4通道MUX上获得。色谱柱30×4.6毫米Waters Symmetry C18柱(3.5微米粒径)；溶剂系统：A＝水/三氟乙酸(100∶0.05)和B＝水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.03)；方法：在4分钟内用90％A/10％B至100％B线性梯度洗脱，流速为2毫升/分钟。纯度用UV(254纳米)和ELSD图的积分测定。保留时间(tR)用分钟表示。
用以下非限制实施例进一步说明本发明。
本发明化合物的制备
实施例1
1.{2-[5-氟-2-(1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙基}-甲基-胺的合成(方法2)
Figure S2006800218382D00301
将{2-[5-氟-2-(1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(99毫克，0.24毫摩尔)溶于甲醇(1.5毫升)中，并加入盐酸饱和的二乙醚(0.5毫升)。常温下搅拌该混合物2小时，并真空浓缩。向残留物中加入水(5毫升)，并加入氨水(25％)碱化该混合物。水的部分用乙酸乙酯萃取(3×10毫升)。合并的有机部分经干燥(MgSO4)后真空浓缩。该产物用制备型HPLC或硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯-乙醇-三乙胺(100∶5∶5)洗脱，获得62毫克(83％)的标题化合物。
以下化合物用类似方法进行制备：
2.{2-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙基}-甲基-胺
Figure S2006800218382D00311
3.{2-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙基}-甲基-胺
Figure S2006800218382D00312
4.{2-[2-(4-氟-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙基}-甲基-胺
5.{2-[2-(7-氟-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙基}-甲基-胺
Figure S2006800218382D00314
6.{2-[2-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙基}-甲基-胺
Figure S2006800218382D00321
7.{2-[2-(5-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙基}-甲基-胺
Figure S2006800218382D00322
8.{2-[2-(5-氯-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙基}-甲基-胺
Figure S2006800218382D00323
9.{2-[2-(4-氯-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙基}-甲基-胺
10.{2-[2-(7-氯-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙基}-甲基-胺
Figure S2006800218382D00331
11.{2-[2-(1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙基}-甲基-胺
Figure S2006800218382D00332
12.{2-[2-(1-甲基-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙基}-甲基-胺
13.{2-[5-氯-2-(1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙基}-甲基-胺
Figure S2006800218382D00334
14.{2-[5-氯-2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙基}-甲基-胺
15.{2-[5-氯-2-(4-氯-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙基}-甲基-胺
Figure S2006800218382D00342
16.{2-[5-氟-2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙基}-甲基-胺
17.(2-(2-(4-氯-1H-吲哚-3-基硫基)-5-氟-苯基]-乙基}-甲基-胺
Figure S2006800218382D00344
18.{2-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫基)-4，5-二甲氧基-苯基]-乙基}-甲基-胺
Figure S2006800218382D00351
19.{2-[2-(4-氯-1H-吲哚-3-基硫基)-4，5-二甲氧基-苯基]-乙基}-甲基-胺
Figure S2006800218382D00352
20.{2-[2-(1H-吲哚-3-基硫基)-4，5-二甲氧基-苯基]-乙基}-甲基-胺
Figure S2006800218382D00353
21.{4-[2-(1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-丁基}-甲基-胺
22.{4-[2-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-丁基}-甲基-胺
Figure S2006800218382D00361
23.{4-[2-(4-氯-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-丁基}-甲基-胺
24.甲基-{4-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-丁基}-胺
Figure S2006800218382D00363
以下化合物用类似方法制备：
25.{3-[2-(4-氯-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-丙基}-甲基-胺
Figure S2006800218382D00364
26.{3-[2-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-丙基}-甲基-胺
Figure S2006800218382D00371
以下化合物用类似方法制备：
27.二甲基-{3-[2-(3-甲基氨基-丙基)-苯基硫基]-1H-吲哚-5-基}-胺
28.甲基-{3-[2-(7-硝基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-丙基}-胺
Figure S2006800218382D00373
以下化合物用类似方法制备：
29.{3-[2-(6-甲磺酰基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-丙基}-甲基-胺
Figure S2006800218382D00381
30.{3-[2-(1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-丙基}-甲基-胺
Figure S2006800218382D00382
31.{3-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-丙基}-甲基-胺
Figure S2006800218382D00383
以下化合物用类似方法制备：
32.甲基-{3-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-丙基}-胺
Figure S2006800218382D00384
以下化合物用类似方法制备：
33.甲基-{3-[2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-丙基}-胺
Figure S2006800218382D00391
化合物1至24的分析数据如表2所示。
实施例2
35.{2-[2-(1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙基}-二甲基-胺的合成(方法3)
Figure S2006800218382D00392
将含2-[2-(1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-N，N-二甲基-乙酰胺(116毫克，0.37毫摩尔)的6毫升THF加入含LiAlH4(43毫克，1.12毫摩尔)的4毫升THF中。在50℃搅拌该反应混合物16小时。该反应用水和2N NaOH猝灭。搅拌该反应混合物1小时，然后加入2.5毫升水，继续搅拌1小时。过滤该混合物，用MgSO4干燥并真空浓缩。经闪色谱法或制备型HPLC纯化得到标题化合物。
以下化合物用类似方法制备：
36.3-[2-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基硫基]-1H-吲哚
Figure S2006800218382D00393
37.3-[2-(2-硫代吗啉-4-基-乙基)-苯基硫基]-1H-吲哚
Figure S2006800218382D00401
以下化合物用类似方法制备：
34.2-[2-(1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙胺
Figure S2006800218382D00402
中间体的制备
实施例3
{2-[5-氟-2-(1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯的合成(方法4、方法5、方法14、方法15)
将[2-(5-氟-2-巯基-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(240毫克，0.84毫摩尔)溶于无水THF(3毫升)，并在零℃下，逐滴加入N-氯代琥珀酰亚胺(112毫克，0.84毫摩尔)的1，2-二氯乙烷(3毫升)溶液中。使该混合物加热至室温并搅拌30分钟。在零℃下将所得的亚磺酰氯溶液逐滴加入到1H-吲哚(147毫克，1.26毫摩尔)的无水THF(3毫升)溶液中。在零℃下搅拌该混合物15分钟，再加入饱和碳酸氢钠溶液(15毫升)。用乙酸乙酯(3×20毫升)萃取该混合物，合并的有机部分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。该产物经硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯-庚烷洗脱，先(1∶10)后(1∶4)。挥发物蒸发后，分离得到99毫克(29％)的标题化合物。
以下中间体用类似方法制备：
{2-[5-氟-2-(1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯
{2-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯
{2-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯
{2-[2-(4-氟-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯
{2-[2-(7-氟-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯
{2-[2-(7-甲氧基-1 H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯
{2-[2-(5-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯
{2-[2-(5-氯-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯
{2-[2-(4-氯-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯
{2-[2-(7-氯-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯
{2-[2-(1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯
{2-[2-(1-甲基-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯
{2-[5-氯-2-(1 H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯
{2-[5-氯-2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯
{2-[5-氯-2-(4-氯-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯
{2-[5-氟-2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯
(2-(2-(4-氯-1H-吲哚-3-基硫基)-5-氟-苯基)-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁基酯
{2-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫基)-4，5-二甲氧基-苯基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯
{2-[2-(4-氯-1H-吲哚-3-基硫基)-4，5-二甲氧基-苯基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯
{2-[2-(1H-吲哚-3-基硫基)-4，5-二甲氧基-苯基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯
{4-[2-(1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-丁基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯
4-[2-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-丁基-氨基甲酸叔丁基酯
{4-[2-(4-氯-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-丁基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯甲基-{4-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-丁基}-氨基甲酸叔丁基酯
[2-(1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙酸甲酯
以下中间体用类似方法制备：
{3-[2-(4-氯-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-丙基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯
{3-[2-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-丙基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯
{3-[2-(5-二甲氨基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-丙基}-甲基-氨基甲酸叔丁基
酯
甲基-{3-[2-(7-硝基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯
{3-[2-(6-甲磺酰基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-丙基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯
{3-[2-(1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-丙基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯
{3-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-丙基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯
甲基-{3-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯
甲基-{3-[2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯
实施例4
[2-(5-氟-2-巯基-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯的合成(方法6、方法16)
将[2-(5-氟-2-三异丙基硅烷基硫基-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(1.60克，3.62毫摩尔)溶于无水THF(12毫升)，并加入三乙胺三氢氟化物(0.59克，3.66毫摩尔)。在60℃将所得混合物加热5分钟，然后冷却并真空浓缩。该产物通过硅石塞(plug)纯化，用乙酸乙酯-庚烷(1∶4)洗脱，得到0.72克(72％)的油状标题化合物。
以下中间体用类似方法制备：
[2-(2-巯基-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯
[2-(5-氯-2-巯基-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯
[2-(2-巯基-4，5-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯
[4-(2-巯基-苯基)-丁基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯
(2-巯基-苯基)-乙酸甲酯
[3-(2-巯基-苯基)-丙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯
实施例5
[2-(5-氟-2-三异丙基硅烷基硫基-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯的合成(方法7、方法17)
将[2-(2-溴-5-氟-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(3.0克，9.03毫摩尔)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(83毫克，0.09毫摩尔)、双(2-二苯基膦苯基)醚(97毫克，0.18毫摩尔)、叔丁醇钠(1.10克，11.7毫摩尔)、三异丙基硅烷硫醇(1.90克，9.93毫摩尔)和无水甲苯(1 5毫升)全都放入Emrys Optimizer EXP 20毫升的微波反应器管中。将该反应容器密封，并用微波于160℃加热15分钟。冷却后，将该混合物倾至硅石塞(plug of silica)上，产物用乙酸乙酯-庚烷(1∶10)洗脱。得到1.6克(40％)的油状标题化合物，无需再纯化而用于下步。
以下中间体用类似方法制备：
甲基-[2-(2-三异丙基硅烷基硫基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯
[2-(5-氯-2-三异丙基硅烷基硫基-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯
[2-(4，5-二甲氧基-2-三异丙基硅烷基硫基-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯
甲基-[4-(2-三异丙基硅烷基硫基-苯基)-丁基]-氨基甲酸叔丁基酯
(2-三异丙基硅烷基硫基-苯基)-乙酸甲酯
甲基-[3-(2-三异丙基硅烷基硫基-苯基)-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯
实施例6
[2-(2-溴-5-氟-苯基)-乙基]-甲基-胺的合成(方法8)
将氢化铝锂(7.50克，197毫摩尔)悬浮于无水二乙醚(75毫升)中，并冷却至零℃。在0至5℃下，逐滴加入溶于无水二乙醚(75毫升)中的氯化铝(III)(8.80克，65.8毫摩尔)。移去冷却浴，并在常温下搅拌该混合物1小时。将所得的氢化铝试剂溶液冷却至零℃，再逐滴加入溶于无水THF(150毫升)中的2-(2-溴-5-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺(16.2克，65.8毫摩尔)。完全加入后，将该溶液加热至室温，并继续搅拌16小时。将该混合物冷却至10℃，然后缓慢滴加水(16毫升)，再加入2M的氢氧化钠(16毫升)和水(80毫升)以使过多的还原剂猝灭。过滤该混合物并真空浓缩。将残余物重新溶解于乙酸乙酯(200毫升)，干燥(MgSO4)并再次浓缩，得到14.6克(95％)的油状标题化合物。
以下中间体用类似方法制备：
[2-(2-碘-苯基)-乙基]-甲基-胺
[2-(2-溴-5-氯-苯基)-乙基]-甲基-胺
[2-(2-溴-4，5-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-胺
[4-(2-溴-苯基)-丁基]-甲基-胺
[2-(2-溴-5-氟-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯的合成(方法8)
将[2-(2-溴-5-氟-苯基)-乙基]-甲基-胺(14.6克，62.9毫摩尔)溶于无水THF(200毫升)，并加入二碳酸二叔丁基酯(15.1克，69.2毫摩尔)。常温下搅拌该混合物16小时。蒸发除去挥发物，经硅胶色谱法纯化粗的混合物，用乙酸乙酯-庚烷(1∶4)洗脱，获得19.4克(93％)的油状标题化合物。
以下中间体用类似方法制备：
[2-(2-碘-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯
[2-(2-溴-5-氯-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯
[2-(2-溴-4，5-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯
[4-(2-溴-苯基)-丁基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯
实施例7
2-(2-溴-5-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺的合成(方法9)
将亚硫酰氯(9.4毫升，129毫摩尔)加入到(2-溴-5-氟-苯基)-乙酸(20.0克，85.8毫摩尔)的无水甲苯(400毫升)溶液中。加热该混合物至回流4小时，并真空除去溶剂。将残余物重新溶于无水甲苯(400毫升)并冷却至零℃。在0至5℃下，逐滴加入40％甲胺(水溶液)(17.7毫升，515毫摩尔)。然后在室温下搅拌该混合物16小时，倾入水(250毫升)中，并用乙酸乙酯(3×200毫升)萃取。合并的有机部分依次用饱和碳酸氢钠溶液(150毫升)和盐水(150毫升)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，获得16.2克(77％)的2-(2-溴-5-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺晶体。
以下中间体用类似方法制备：
2-(2-碘-苯基)-N-甲基-乙酰胺
2-(2-溴-5-氯-苯基)-N-甲基-乙酰胺
2-(2-溴-4，5-二甲氧基-苯基)-N-甲基-乙酰胺
4-(2-溴-苯基)-N-甲基-丁酰胺
实施例8
[3-(2-溴-苯基)-丙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯的合成(方法10)
将甲胺(8M的乙醇溶液，38毫升，304毫摩尔)加入到含3-(2-溴-苯基)-丙醛(6.32克，29.7毫摩尔)和硼氢化氰钠(2.24克，35.6毫摩尔)的甲醇中。将该反应混合物冷却至零℃，并缓慢加入乙酸至pH＜7。搅拌该反应混合物1/2小时，并用氢氧化钠水溶液中和。真空除去甲醇，并加入乙酸乙酯和盐水。水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用MgSO4干燥，并真空浓缩。残余物溶于THF(150毫升)，并加入二碳酸二叔丁基酯(7.2克，33毫摩尔)和三乙胺(5.2毫升，37.1毫摩尔)。搅拌该反应混合物2小时，经硅胶过滤并真空浓缩。残余物经闪色谱法(硅胶，乙酸乙酯/庚烷)纯化，获得3.23克(33％)的标题化合物。
实施例9
2-[2-(1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-N，N-二甲基-乙酰胺的合成(方法12)
将N，N’-二环己基碳二亚胺(875毫克，4.2毫摩尔)加入含[2-(1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙酸(600毫克，2.1毫摩尔)的3毫升无水DMF和7毫升乙腈中，并在室温下搅拌10分钟。加入53毫升二甲胺(2M的THF溶液，10.6毫摩尔)，室温下搅拌该反应混合物16小时。真空浓缩该反应混合物。残余物用乙酸乙酯(3次)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩。经硅胶闪色谱法(乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到116毫克(18％)的标题化合物。
以下中间体用类似方法制备：
2-[2-(1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙酰胺
2-[2-(1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-1-吗啉-4-基-乙酮
2-[2-(1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-1-硫代吗啉-4-基-乙酮
实施例10
[2-(1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙酸的合成(方法13)
将LiOH(1.6克，67.3毫摩尔)加入到含[2-(1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙酸甲酯(2克，6.73毫摩尔)的27毫升THF/水(20∶7)混合物中。在Emrys Optimizer EXP微波反应器中用微波加热，在150℃下搅拌该反应混合物10分钟，冷却至室温。将该反应混合物倾入水中，用浓HCl酸化。加入乙酸乙酯，并用盐水洗涤有机相，经MgSO4干燥并真空浓缩，得到标题化合物，无需再纯化而用于下一步。
实施例11
(2-溴-苯基)-乙酸甲酯的合成(方法18)
将2毫升H2SO4加入到含(2-溴-苯基)-乙酸(15克，70毫摩尔)的150毫升甲醇中。将该反应混合物回流16小时，并冷却至室温。加入100毫升饱和NaHCO3(水溶液)。真空除去甲醇。所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩，得到标题化合物。
实施例12
4-(2-溴-苯基)-丁酸的合成
在零℃氩气氛下，将含甲磺酰氯(7.7毫升，97毫摩尔)的100毫升无水THF加入到3-(2-溴-苯基)-丙-1-醇(17.4克，80.9毫摩尔)和三乙胺(14.7克，146毫摩尔)溶于200毫升无水THF中所得的溶液中。加入水并用乙酸乙酯萃取该混合物。有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩，得到23克(97％)的油状甲磺酸3-(2-溴-苯基)-丙酯。将含甲磺酸3-(2-溴-苯基)-丙酯(23克，78毫摩尔)的300毫升无水DMF加入到含氰化钾(15.3克，235毫摩尔)的无水DMF悬浮液中。在60℃搅拌该反应混合物16小时。加入水并用乙酸乙酯萃取该混合物(3次)。有机相用盐水洗涤(2次)，经MgSO4干燥并真空浓缩。残余物放于硅胶塞上，用乙酸乙酯/庚烷(1∶4)洗脱并真空浓缩，获得16.0克的油状4-(2-溴-苯基)-丁腈(91％)。将300毫升浓HCl加入到含4-(2-溴-苯基)-丁腈(16.0克，71毫摩尔)的150毫升乙酸中。在60℃下搅拌该反应混合物16小时。真空下部分浓缩该反应混合物，并倾入水中。该混合物用乙酸乙酯萃取(3次)。有机相用盐水洗涤(2次)，经MgSO4干燥并真空浓缩，得到标题化合物的晶体。
表1实施例1至10中制备化合物所用的试剂
 名称 厂商  CAS号  Cat.号
 6-氟吲哚 Avocado  399-51-9  24633
 5-氟吲哚 Aldrich  399-52-0  F910-8
 4-氟吲哚 Aldrich  387-43-9  45,739-6
 7-氟吲哚 Lancaster  387-44-0  17621
 7-甲氧基吲哚 Aldrich  3189-22-8  11,398-0
 5-氟-2-甲基吲哚 Aldrich  399-72-4  51,153-6
 5-氯吲哚 Aldrich  17422-32-1  C4,760-4
 4-氯吲哚 Biosynth  25235-85-2  C4200
 7-氯吲哚 Matrix  53924-05-3  8757
 1-甲基吲哚 Aldrich  603-76-9  19,398-4
 4-甲氧基吲哚 Biosynth  4837-90-5  M-3450
 5-氨基吲哚  5192-03-0
 7-硝基吲哚  6960-42-5
 6-(甲磺酰基)-1H-吲哚 Apollo  NA  OR7793
 4-甲基吲哚 Acros  16096-32-5  13389-0010
 甲胺 Aldrich  74-89-5  42,646-6
 二甲胺 Aldrich  124-40-3  39,195-6
 吗啉 Aldrich  110-91-8  25,236-0
 硫代吗啉 Fluka  123-90-0  88885
 2-碘代苯基乙酸 Aldrich  18698-96-9  53,147-2
 2-溴-5-氯代苯基乙酸 Apollo  81682-38-4  OR2153
 2-溴-5-氟代苯基乙酸 Matrix  NA  11281
 2-溴-4，5-二甲氧基苯基乙酸 Apollo  4697-62-9  OR4518
 3-(2-溴苯基)丙酸 Transwld  15115-58-9  B3193
 1-溴-2-碘代苯 Aldrich  583-55-1  24,261-6
 烯丙醇 Aldrich  107-18-6  24,053-2
 3-丁烯-1-醇 Aldrich  627-27-0  11,036-1
 N-氯代琥珀酰亚胺 Aldrich  128-09-6  10,958-1
 硫酰氯 Aldrich  7791-25-5  27,850-5
 三异丙基硅烷硫醇 Aldrich  156257-96-6  42,993-7
 二碳酸二叔丁基酯 Fluka  24424-99-5  34660
 双(2-二苯基膦苯基)醚 Aldrich  166330-10-5  51,001-7
 三(二亚苄基丙酮)二钯(0) Aldrich  52409-22-0  32,877-4
 叔丁醇钠 Aldrich  856-48-5  35,927-0
 三乙胺三(氢氟化物) Aldrich  73602-61-6  34,464-8
 氢化铝锂 Aldrich  16853-85-3  21,277-6
 氯化铝 Aldrich  7446-70-0  29,471-3
 N，N’-二环己基碳二亚胺 Aldrich  538-75-0  D8,000-2
 1，1’-羰基二咪唑 Aldrich  530-62-1  11,553-3
 亚硫酰氯 Acros  7719-09-7  16949-0010
NA：没有
表2测量的分子量(M+H+)、测量的HPLC-保留时间(tR，分钟)以及UV和ELSD纯度(％)
 化合物  LC/MS法  tR，分钟  UV纯度(％) ELSD纯度(％)  M+H+
 1  A  1.87  93 99  301.0
 2  A  1.90  99 99  302.1
 3  A  1.87  98 99  301.1
 4  A  1.80  97 99  301.0
 5  A  1.88  94 100  301.1
 6  A  1.86  92 100  313.2
 7  A  1.92  99 100  315.0
 8  A  1.99  98 100  317.1
 9  A  1.89  100 100  317.1
 10  A  2.01  96 100  317.1
 11  A 1.81  99  100  283.2
 12  A 2.00  99  99  297.1
 13  A 2.00  98  99  317.1
 14  A 2.08  97  98  334.9
 15  A 2.07  95  97  351.1
 16  A 1.96  98  96  318.9
 17  A 1.94  98  98  335.1
 18  A 1.80  97  99  361.1
 19  A 1.83  99  98  377.1
 20  A 1.74  96  99  342.9
 21  B 1.68  100  100  311.2
 22  B 1.62  92  100  341.3
 23  B 1.70  97  100  345.2
 24  B 1.85  97  100  325.3
 25  A* 1.58  97  100  331.2
 26  A* 1.47  91  100  327.3
 29  A** 0.80  98  97  375.2
 30  A* 1.51  96  100  297.3
 31  A* 1.60  96  100  315.2
 33  A* 1.64  95  100  311.4
 35  A* 1.48  100  98  297.2
 36  A* 1.48  99  99  339.3
 37  A* 1.60  85  98  355.2
*：与方法A相同，但柱温为40℃，**：与方法A相同，但在2.4分钟内，用90％洗脱剂A/10％洗脱剂B至100％洗脱剂B线性梯度洗脱，流速为3.3毫升/分钟，柱子是Waters SunFire(C18 3.5微米4.6×30毫米)
实施例13
载体抑制检测
摄入大鼠皮层突触体的[3H]-5-羟色胺测量
用玻璃/特氟纶匀浆机，将取自雄性Wistar大鼠(125至225克)的全脑(除去小脑)，在0.40M补充1mM烟肼酰胺(nialamide)的蔗糖中匀浆化。将匀浆物在4℃下离心(1000×克)10分钟。丢弃离心沉淀物，将上层清液在40.000×克下离心20分钟。将最终沉淀物均匀分散于检测缓冲液(0.5毫克初始组织/孔)中。将试验化合物(或缓冲液)和10nM的[3H]-5-HT加入96孔板。检测缓冲液的组成：123mMNaCl、4.82mM KCl、0.973mM CaCl2、1.12mM MgSO4、12.66mMNa2HPO4、2.97mM NaH2PO4、0.162mM EDTA、2克/升葡萄糖和0.2克/升抗坏血酸。缓冲液用95％O2/5％CO2充氧10分钟。将组织加入最终测定体积0.2毫升，开始培养。与放射配体在37℃下培养15分钟后，样品直接在Unifilter GF/C玻璃纤维过滤器(在0.1％聚乙烯亚胺中浸30分钟)上真空过滤，并立即用1×0.2毫升检测缓冲液洗涤。用西酞普兰(citalopram)(最终浓度为10μM)测定非特异性摄取。西酞普兰在所有的试验中作为剂量-效应曲线的参照。
摄入大鼠皮层突触体的[3H]去甲肾上腺素测量
用玻璃/特氟纶匀浆机，将取自雄性Wistar大鼠(125至225克)的新鲜枕骨、颞骨或顶骨皮层在0.4M蔗糖中匀浆化。将匀浆物在4℃下离心(1000×克)10分钟。丢弃离心沉淀物，将上层清液在40.000×克下离心20分钟。将最终沉淀物均匀分散于检测缓冲液中：123mMNaCl、4.82mM KCl、0.973mM CaCl2、1.12mM MgSO4、12.66mMNa2HPO4、2.97mM NaH2PO4、0.162mM EDTA、2克/升葡萄糖和0.2克/升抗坏血酸(7.2毫克初始组织/毫升＝1毫克/140微升)。缓冲液用95％O2/5％CO2充氧10分钟。将沉淀物悬浮在140体积的检测缓冲液中。将组织与试验化合物混合，预培养10分钟后，向最终体积0.2毫升中加入10nM的[3H]-去甲肾上腺素，在37℃下培养该混合物15分钟。15分钟培养后，样品直接在Unifilter GF/C玻璃纤维过滤器(在0.1％聚乙烯亚胺中浸30分钟)上真空过滤，并立即用1×0.2毫升检测缓冲液洗涤。用他舒普仑(talsupram)(最终浓度为10μM)测定非特异性摄取。度洛西汀在所有的试验中作为剂量-效应曲线的参照。
摄入大鼠皮层突触体的[3H]多巴胺测量
组织制备：通过断头处死雄性Wistar大鼠(125至225克)，迅速分出纹状体并放在冰冷的0.4M蔗糖中。轻轻地匀浆化组织(玻璃特氟纶匀浆机)，并通过离心(1000克，10分钟以及40000克，20分钟，4℃)获得P2部分，将P2部分悬浮于560体积改良的Krebs-Ringer-磷酸盐缓冲液(pH7.4)中。
将组织0.25毫克/孔(140微升)(原始组织)与试验悬浮液混合。在室温下预培养5分钟后，加入12.5nM的[3H]-多巴胺，室温下培养该混合物5分钟。最终体积为0.2毫升。
培养的终止是通过经Whatman GF/C过滤器真空过滤样品，用1×0.2毫升缓冲液洗涤。干燥过滤器，并加入适当的闪烁液(OptiphaseSupermix)。在暗处贮存2小时后，通过液体闪烁计数测定放射活性的含量。通过减去在100μM苯甲托品存在下测定的非特异性结合和被动转运，获得摄取结果。为了测定摄取抑制，用了10种药物浓度(相差60倍)。
3H-DA＝3，4-(环-2，5，6-3H)多巴胺氢氯化物，来自New EnglandNuclear，比活性为30-50 Ci/毫摩尔。
Hyttel，Biochem.Pharmacol.1978，27，1063-1068；
Hyttel，Prog.Neuro-Psychopharmacol.& bil.Psychiat.1982，6，277-295；
Hyttel & Larsen，Acta Pharmacol.Tox.1985，56，增刊1，146-153。

Claims (23)

1.本发明涉及通式IV表示的化合物，为游离碱或其盐，式IV
Figure S2006800218382C00011
其中，R1-R2独立选自氢、C1-6烷基(烯基/炔基)、C3-8环烷基(烯基)和C3-8环烷基(烯基)-C1-6烷基(烯基/炔基)；或者R1、R2和氮一起形成包含零个或一个双键的4至7元环，任选所述环除所述氮之外，还包含一个另外的选自氧和硫的杂原子；
R3-R6和R8-R12独立选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基(烯基/炔基)、C3-8环烷基(烯基)、C3-8环烷基(烯基)-C1-6烷基(烯基/炔基)、氨基、C1-6烷基(烯基/炔基)氨基、二-(C1-6烷基(烯基/炔基))氨基、C1-6烷基(烯基/炔基)羰基、氨基羰基、C1-6烷基(烯基/炔基)氨基羰基、二-(C1-6烷基(烯基/炔基))氨基羰基、羟基、C1-6烷基(烯基/炔基)氧基、C1-6烷基(烯基/炔基)硫基、卤素-C1-6烷基(烯基/炔基)、卤素-C1-6烷基(烯基/炔基)磺酰基、卤素-C1-6烷基(烯基/炔基)硫基以及C1-6烷基(烯基/炔基)磺酰基；
R7选自氢、C1-6烷基(烯基/炔基)、C3-8环烷基(烯基)以及C3-8环烷基(烯基)-C1-6烷基(烯基/炔基)；
X选自CH2、CHR13或CR14R15；
Y选自CH2、CHR16和CR17R18；
Z选自CH2、CHR19和CR20R21；
Q选自CH2、CHR22和CR23R24；且
m、n、o和p独立为0或1，条件是当m+n+o+p＝1时，则X、Y、Z和Q都不为CH2；
其中R13-R24独立选自C1-6烷基(烯基/炔基)、C3-8环烷基(烯基)以及C3-8环烷基(烯基)-C1-6烷基(烯基/炔基)。
2.权利要求1的化合物，其中R1和R2独立选自氢和C1-6烷基(烯基/炔基)或者其中R1和R2与氮一起形成包含零个或一个双键的4至7元环，任选所述环除所述氮之外，还包含一个另外的选自氧和硫的杂原子。
3.权利要求1和2中任一项的化合物，其中R3-R6和R8-R12独立选自氢、卤素、硝基、C1-6烷基(烯基/炔基)、二-(C1-6烷基(烯基/炔基))氨基、C1-6烷基(烯基/炔基)氧基和C1-6烷基(烯基/炔基)磺酰基。
4.权利要求3的化合物，其中R3-R6独立选自氢、卤素和C1-6烷基(烯基/炔基)氧基。
5.权利要求3的化合物，其中R8-R12独立选自氢、卤素、硝基、C1-6烷基(烯基/炔基)、二-(C1-6烷基(烯基/炔基))氨基、C1-6烷基(烯基/炔基)氧基和C1-6烷基(烯基/炔基)磺酰基。
6.权利要求1至5中任一项的化合物，其中R7选自氢和C1-6烷基(烯基/炔基)。
7.权利要求1至6中任一项的化合物，其中X、Y、Z和Q是CH2。
8.权利要求1至7中任一项的化合物，所述化合物选自下列化合物，为游离碱或其盐，
化合物                 名称
编号
1    {2-[5-氟-2-(1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙基}-甲基-胺
2    {2-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙基}-甲基-胺
3    {2-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙基}-甲基-胺
4    {2-[2-(4-氟-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙基}-甲基-胺
5    {2-[2-(7-氟-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙基}-甲基-胺
6    {2-[2-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙基}-甲基-胺
7    {2-[2-(5-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙基}-甲基-胺
8     {2-[2-(5-氯-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙基}-甲基-胺
9     {2-[2-(4-氯-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙基}-甲基-胺
10    {2-[2-(7-氯-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙基}-甲基-胺
11    {2-[2-(1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙基}-甲基-胺
12    {2-[2-(1-甲基-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙基}-甲基-胺
13    {2-[5-氯-2-(1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙基}-甲基-胺
14    {2-[5-氯-2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙基}-甲基-胺
15    {2-[5-氯-2-(4-氟-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙基}-甲基-胺
16    {2-[5-氟-2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙基}-甲基-胺
17    (2-(2-(4-氯-1H-吲哚-3-基硫基)-5-氟-苯基]-乙基}-甲基-胺
18    {2-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫基)-4，5-二甲氧基-苯基]-乙基}-甲基-胺
19    {2-[2-(4-氯-1H-吲哚-3-基硫基)-4，5-二甲氧基-苯基]-乙基}-甲基-胺
20    {2-[2-(1H-吲哚-3-基硫基)-4，5-二甲氧基-苯基]-乙基}-甲基-胺
21    {4-[2-(1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-丁基}-甲基-胺
22    {4-[2-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-丁基}-甲基-胺
23    {4-[2-(4-氯-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-丁基}-甲基-胺
24    甲基-{4-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-丁基}-胺
25    {3-[2-(4-氯-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-丙基}-甲基-胺
26    {3-[2-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-丙基}-甲基-胺
27    二甲基-{3-[2-(3-甲基氨基-丙基)-苯基硫基]-1H-吲哚-5-基}-胺
28    甲基-{3-[2-(7-硝基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-丙基}-胺
29    {3-[2-(6-甲烷磺酰基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-丙基}-甲基-胺
30    {3-[2-(1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-丙基}-甲基-胺
31    {3-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-丙基}-甲基-胺
32    甲基-{3-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-丙基}-胺
33    甲基-{3-[2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-丙基}-胺
34    2-[2-(1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙胺
35    {2-[2-(1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙基}-二甲基-胺
36    3-[2-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基硫基]-1H-吲哚
37    3-[2-(2-硫代吗啉-4-基-乙基)-苯基硫基]-1H-吲哚
9.一种包含权利要求1至8中任一项的化合物和至少一种药学上可接受载体或稀释剂的药用组合物。
10.权利要求9的药用组合物用于抑制5-羟色胺载体的用途。
11.权利要求10的用途，用于治疗5-羟色胺再摄取抑制剂对治疗有益的疾病或病症。
12.权利要求9的药用组合物用于抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素载体的用途。
13.权利要求12的用途，用于治疗结合的5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂对治疗有益的疾病或病症。
14.权利要求9的药用组合物用于抑制5-羟色胺和多巴胺载体的用途。
15.权利要求14的用途，用于治疗结合的5-羟色胺和多巴胺再摄取抑制剂对治疗有益的疾病或病症。
16.权利要求9的药用组合物用于抑制5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺载体的用途。
17.权利要求16的用途，用于治疗结合的5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂对治疗有益的疾病或病症。
18.权利要求11、13、15和17中任一项的用途，其中所述病症或疾病是情感性疾病。
19.权利要求18的用途，其中所述情感性疾病是抑郁症，例如重度抑郁症、产后抑郁、心情恶劣或与两极性异常、阿尔兹海默症、精神病或者帕金森症相关的抑郁。
20.权利要求18的用途，其中所述情感性疾病是焦虑症，例如广泛性焦虑症、社交焦虑症、创伤后精神紧张性疾病、强迫性疾病、惊恐疾病、惊恐发作、特殊恐惧症、社交恐惧症和广场恐怖症。
21.权利要求13和17中任一项的用途，其中所述病症或疾病是疼痛病症，例如纤维肌痛综合症、全身疼痛、背部疼痛、肩部疼痛、头痛以及觉醒时和日常活动时的疼痛。
22.权利要求13和17中任一项的用途，其中所述病症或疾病是注意缺陷多动病症。
23.权利要求13和17中任一项的用途，其中所述病症或疾病是压迫性尿失禁。
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