ES2687481T3 - Moduladores del canal de sodio para el tratamiento del dolor - Google Patents

Moduladores del canal de sodio para el tratamiento del dolor Download PDF

Info

Publication number
ES2687481T3
ES2687481T3 ES14767550.8T ES14767550T ES2687481T3 ES 2687481 T3 ES2687481 T3 ES 2687481T3 ES 14767550 T ES14767550 T ES 14767550T ES 2687481 T3 ES2687481 T3 ES 2687481T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
pain
compound
formula
compounds
chloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES14767550.8T
Other languages
English (en)
Inventor
Olga BABICH
Robert Z. Luo
Yanlin WANG-FISCHER
David J. Palling
Srinivasan P. Venkatachalan
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chromocell Corp
Original Assignee
Chromocell Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chromocell Corp filed Critical Chromocell Corp
Application granted granted Critical
Publication of ES2687481T3 publication Critical patent/ES2687481T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/50—Nitrogen atoms bound to hetero atoms
    • C07D277/52—Nitrogen atoms bound to hetero atoms to sulfur atoms, e.g. sulfonamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

compuesto de Fórmula (I), **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable o una forma estereoisómera o tautómera del mismo, en la que: Z es -O- o -S-; Y es -(CH2)3-NR9R10 R1 es un heterociclo parcialmente insaturado o aromático de 5 o 6 elementos; R2 es independientemente en cada ocurrencia -F, -Cl, -Br, -CH3 o -CN; R3 es independientemente en cada ocurrencia -H, -F, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, -CN, alquilo(C1-C12) o alcoxi(C1-C12); R9 es alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C8), pirazolilo o piridinilo; en la que R9 está opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -COOH, -COOR11, -CONR11R12, -SO2R11, -SO2NR11R12, -OH, -CN, -OR11, y -NR11R12; en la que R11 y R12 pueden formar un anillo heterocicloalquilo de 6 elementos R10 es R11, -COR11, -COOR11, -SO2R11, 5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-ilo,**Fórmula** -COO-CH(CH3)OCOCH(CH3)2; o R9 y R10 juntos forman un anillo piperazinona o un anillo heterocicloalquilo de 4 a 8 elementos, en la que dicho anillo heterocicloalquilo está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -COOH, -COOR11, -CH2-COOR11, -OH, -NH2, -CN, y alcoxi(C1-C8); R11 y R12 son independientemente H o alquilo(C1-C6), opcionalmente sustituido con un anillo heterocicloalquilo de 4 a 8 elementos; y m y n son cada uno independientemente 1, 2, 3, o 4.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
DESCRIPCION
Moduladores del canal de sodio para el tratamiento del dolor
1. Campo
Se proporcionan en la presente memoria compuestos moduladores del canal de sodio, en particular compuestos moduladores de NaV1.7. En particular, en la presente memoria se proporcionan procesos para la preparacion de compuestos intermedios utilizados en la preparacion de composiciones farmaceuticas que comprenden, y metodos terapeuticos que comprenden la administracion de compuestos. En particular, en la presente memoria se proporcionan compuestos para el tratamiento del dolor.
2. Antecedentes
Los canales ionicos regulados por voltaje juegan un papel critico en la actividad electrica de las celulas neuronales y musculares. Se han identificado grandes familias de canales ionicos regulados por voltaje (p.ej., los canales de sodio). Estos canales ionicos han sido el objetivo de un importante estudio farmacologico, debido a su papel potencial en diversas afecciones patologicas. Los estudios biofisicos y farmacologicos han identificado las isoformas del canal de sodio NaV1.3, NaV1.7, NaV1.8 y NaV1.9 como particularmente importantes en la fisiopatologia del dolor, en particular el dolor neuropatico. Recientemente, las mutaciones de ganancia de funcion en SCN9A, el gen que codifica NaV1.7, se han relacionado con dos sindromes de dolor hereditarios en el ser humano, eritromelalgia hereditaria y trastorno de dolor extremo paroxistico, mientras que las mutaciones de perdida de funcion en SCN9A se han asociado con la insensibilidad al dolor completa. Dib-Hajj et al., Pain Medicine 10(7): 1260-1269 (2009)) (resumen). Las afecciones de dolor afectan aproximadamente a 100 millones de adultos estadounidenses con un coste de 560-635 mil millones anuales en costes directos de tratamiento medico y perdida de productividad. Relieving Pain in America, National Academies Press, Washington, DC (2011), pagina 2. Desgraciadamente, las opciones de tratamiento actuales generalmente proporcionan solo un alivio parcial del dolor, y estan limitadas por una dosificacion inconveniente y por efectos secundarios, tales como somnolencia, ataxia, edema, malestar gastrointestinal y depresion respiratoria. Por lo tanto, son deseables nuevos compuestos para abordar las deficiencias de las opciones de tratamiento actualmente disponibles.
El documento WO 2010/079443 se refiere a derivados de sulfonamida sustituidos con heteroarilo como moduladores del canal de sodio y a su uso en el tratamiento del dolor. Los documentos WO 2012/004714, WO 2012/004743 y WO 2012/004706 se relacionan con derivados de sulfonamida como inhibidores Nav1.7 y con su uso potencial en el tratamiento del dolor.
3. Sumario
En un aspecto la invencion proporciona un compuesto de Formula (I),
imagen1
o una sal farmaceuticamente aceptable o una forma estereoisomera o tautomera del mismo, en la que:
Z es -O- o -S-;
Y es -(CH2)3-NRgR10
R1 es un heterociclo parcialmente insaturado o aromatico de 5 o 6 elementos;
R2 es independientemente en cada ocurrencia -F, -Cl, -Br, -CH3 o -CN;
R3 es independientemente en cada ocurrencia -H, -F, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, -CN, alquilo(C1-C12) o alcoxi(C1-C12); Rg es alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C8), pirazolilo o piridinilo; en la que Rg esta opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -COOH, -COOR11, -CONR11R12, -SO2R11, -SO2NR11R12, -OH, -CN, -OR11, y -NR11R12; en la que R11 y R12 pueden formar un anillo heterocicloalquilo de 6 elementos
R10 es R11, -COR11, -COOR11, -SO2R11, 5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-ilo,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
imagen2
-COO-CH(CH3)OCOCH(CH3)2; o Rg y R10 juntos forman un anillo piperazinona o un anillo heterocicloalquilo de 4 a 8 elementos, en la que dicho anillo heterocicloalquilo esta sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -COOH, -COOR11, -CH2-COOR11, -OH, -NH2, -CN, y alcoxi(C1-Cs); R11 y R12 son independientemente H o alquilo(C1-C6), opcionalmente sustituido con un anillo heterocicloalquilo de 4 a 8 elementos; y m y n son cada uno independientemente 1,2, 3, o 4.
En una realizacion, Z es -O-.
En otra realizacion, R1 es un heterociclo aromatico de 5 o 6 elementos, con 1-3 heteroatomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S; o un heterociclo aromatico de 5 elementos con 1 o 2 atomos de nitrogeno y opcionalmente 1 o 2 atomos de azufre; o piridilo o pirimidinilo; o un tiazolilo, isotiazolilo o tiadiazolilo; o 1,2,4-tiadiazol-5-ilo; o en la que R1 es preferiblemente tiazolilo.
En otra realizacion, R2 es independientemente en cada ocurrencia -F o -Cl.
En otra realizacion, n es 1,2 o 3, en particular n es 2 y/o m es 1,2 o 3, en particular m es 1.
En otra realizacion, R3 es independientemente en cada ocurrencia -H, -F, -Cl o -Br, en particular -H o -Cl, mas particularmente -Cl.
En otra realizacion, Rg es alquilo(C1-C6); en la que Rg esta opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -COOH, -COOMe, -CONH2, y -NH2; o Rg es metilo o etilo. En otra realizacion, Rg esta adicionalmente sustituido con -COOH.
En otra realizacion, R10 es -H, -COMe, -COOEt; o en la que R10 es preferiblemente -H.
En otra realizacion, Rg y R10 juntos forman un anillo heterocicloalquilo de 4 a 8 elementos, en el que dicho anillo heterocicloalquilo esta sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados del grupo que consiste en -COOH, -COOMe, - COOEt, -CH2-COOH y -NH2; o un anillo heterocicloalquilo de 4 a 8 elementos, en el que dicho anillo heterocicloalquilo esta sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados del grupo que consiste en -COOH, -CH2-COOH y - NH2; o una piperidina sustituida con 1 o 2 grupos seleccionados del grupo que consiste en -COOH, -COOMe, - COOEt, -CH2-COOH, -CH2-COOMe, -CH2-COOEt y -NH2; o una piperidina sustituida con 1 o 2 grupos seleccionados del grupo que consiste en -COOH, -CH2-COOH y -NH2.
En un segundo aspecto, la invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de Formula (I) de acuerdo con el primer aspecto de la invencion y un vehiculo farmaceuticamente aceptable, en particular en el que la composicion es adecuada para administracion topica, oral, subcutanea o intravenosa.
En un tercer aspecto, la invencion proporciona un compuesto de Formula (I) de acuerdo con el primer aspecto de la invencion para su uso en la prevencion o el tratamiento del dolor en un sujeto.
En una realizacion, se administra una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto a un sujeto que lo necesita, en la que la cantidad efectiva es eficaz para aliviar el dolor en un sujeto, y en la que el compuesto del primer aspecto muestra una reduccion en la respuesta al dolor en un ensayo de formalina en fase 1 o fase 2, o en ambas, en una dosis entre 0,1 mg/kg y 1.000 mg/kg, a una dosis entre 0,5 mg/kg y 100 mg/kg, o en una dosis entre 1 mg/kg a 50 mg /kg.
En otra realizacion, el dolor es dolor nociceptivo, tal como el resultante de un traumatismo fisico (por ejemplo, un corte o contusion de la piel, o una quemadura quimica o termica), artrosis, artritis reumatoide o tendinitis; dolor miofascial; dolor neuropatico, como el asociado con ictus, neuropatia diabetica, neuropatia luetica, neuralgia postherpetica, neuralgia del trigemino, fibromialgia o neuropatia dolorosa inducida iatrogenamente por medicamentos; o dolor mixto (es decir, dolor con componentes nociceptivos y neuropaticos); dolor visceral; cefalea (por ejemplo, cefalea migranosa); CRPS; CRPS tipo I; CRPS tipo II; RSD; distrofia neurovascular refleja; distrofia refleja; sindrome de dolor de mantenimiento simpatico; causalgia; atrofia de Sudeck del hueso; algoneurodistrofia; sindrome de la mano-hombro; distrofia postraumatica; disfuncion autonoma; dolor autoinmunitario; dolor relacionado con la inflamacion; dolor relacionado con el cancer; dolor del miembro fantasma; sindrome de fatiga cronica; dolor postoperatorio; dolor de lesion medular; dolor central post-ictus; radiculopatia; sensibilidad a la temperatura, tacto ligero o cambio de color en la piel (alodinia); dolor de afecciones hipertermicas o hipotermicas; y otras afecciones dolorosas (por ejemplo, neuropatia diabetica, neuropatia luetica, neuralgia postherpetica, neuralgia del trigemino);
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
dolor cronico; o dolor agudo; en particular dolor neuropatico o inflamatorio.
En otra realizacion, el uso da como resultado la inhibicion de un canal de sodio regulado por voltaje, en particular el uso da como resultado la inhibicion de NaV1.7.
En la presente memoria se divulgan compuestos de Formula (I)
imagen3
o una sal farmaceuticamente aceptable o una forma estereoisomera o tautomera de los mismos, en la que:
Z es -O- o -S-;
Y es -X-C(=O)NR4R5, -(CH2)3-NRgRi0, o 4,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-(2-ilo o 3-ilo);
X es arilo(C6-C10) o heteroarilo de 5 o 6 elementos;
R1 es un heterociclo parcialmente insaturado o aromatico de 5 o 6 elementos;
R2 es independientemente en cada ocurrencia -F, -Cl, -Br, -CH3 o -CN;
R3 es independientemente en cada ocurrencia -H, -F, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, -CN, alquilo(C1-C12) o alcoxi (C1-C12);
R4 y R5 son cada uno independientemente H, alquilo(C1-Cg), cicloalquilo (C4-C12) o R4 y R5 forman juntos un anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 elementos; con la condicion de que:
R4 y R5 no sean ninguno de los dos H; y
al menos uno de R4 y R5 independientemente de dicho anillo heterocicloalquilo formado por R4 y R5 juntos este sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -CO2H, -CO2R6, -CN, -OH, - CONR7R8, y -NR7R8; en la que:
R6 es alquilo(C1-C12);
R7 y R8 son cada uno independientemente H, alquilo(C1-C12) o R7 y R8 forman juntos un anillo
heterocicloalquilo de 4 a 7 elementos;
Rg es alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C8), pirazolilo o piridinilo; en la que Rg esta opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -COOH, -COOR11, -CONR11R12, - SO2R11, -SO2NR11R12, -OH, -CN, -OR11,
y -NR11R12; en la que R11 y R12 pueden formar un anillo heterocicloalquilo de 6 elementos R10 es R11, -COR11, -COOR11, -SO2R11, 5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-ilo,
imagen4
, -COO-CH(CH3)OCOCH(CH3)2; o Rg y R10 juntos forman un anillo piperazinona o un anillo heterocicloalquilo de 4 a 8 elementos, en la que dicho anillo heterocicloalquilo esta sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -COOH, -COOR11, -CH2-COOR11, -OH, -NH2, -CN, y alcoxi(C1-C8);
R11 y R12 son independientemente H o alquilo(C1-C6), opcionalmente sustituido con un anillo heterocicloalquilo de 4 a 8 elementos; y
m y n son cada uno independientemente 1,2, 3, o 4.
En la presente memoria, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que Y es -(CH2)3-NRgR10.
En una realizacion particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que R1 es un heterociclo aromatico de 5 o 6 elementos, con 1-3 heteroatomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S.
En una realizacion particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que R1 es piridilo o pirimidinilo.
En una realizacion particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que R1 es un heterociclo aromatico de 5 elementos con 1 o 2 atomos de nitrogeno y opcionalmente 1 o 2 atomos de azufre. En una realizacion
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
En una realizacion particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que R2 es independientemente en cada ocurrencia -F o -Cl.
En una realizacion particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que n es 1, 2 o 3. En una realizacion particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que n es 2.
En una realizacion particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que Z es -O-.
En una realizacion particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que R3 es independientemente en cada ocurrencia -H, -F, -Cl o -Br. En una realizacion particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que R3 es -H o -Cl. En una realizacion particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que R3 es -Cl.
En una realizacion particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que m es 1, 2 o 3. En una realizacion particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que m es 1.
En una realizacion particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que Rg es alquilo(C1-C6); en los que Rg esta opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en - COOH, -COOMe, -CONH2 y -NH2. En una realizacion particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que Rg es metilo o etilo. En una realizacion particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que Rg esta adicionalmente sustituido con -COOH.
En una realizacion particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que R10 es -H, -COMe, -COOEt. En una realizacion particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que R10 es -H o -COMe. En una realizacion particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que R10 es -H.
En una realizacion particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que Rg y R10 juntos forman un anillo heterocicloalquilo de 4 a 8 elementos, en el que dicho anillo heterocicloalquilo esta sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados del grupo que consiste en -COOH, -COOMe, -COOEt, -CH2-COOH y -NH2. En una realizacion particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que Rg y R10 juntos forman un anillo heterocicloalquilo de 4 a 8 elementos, en el que dicho anillo heterocicloalquilo esta sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados del grupo que consiste en -COOH, -CH2-COOH y -NH2.
En una realizacion particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que Rg y R10 juntos forman una piperidina sustituida con 1 o 2 grupos seleccionados del grupo que consiste en -COOH, -COOMe, -COOEt, -CH2- COOH, -CH2-COOMe, -CH2-COOEt y -NH2. En una realizacion particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que Rg y R10 juntos forman una piperidina sustituida con 1 o 2 grupos seleccionados del grupo que consiste en -CoOh, -CH2-COOH y -NH2.
En cierto caso, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que Y es -X-C(=O)NR4R5.
En un caso particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que R1 es un heterociclo aromatico de 5 o 6 elementos, con 1-3 heteroatomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S.
En un caso particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que R1 es piridilo o pirimidinilo.
En un caso particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que R1 es un heterociclo aromatico de 5 elementos con 1 o 2 atomos de nitrogeno y opcionalmente 1 o 2 atomos de azufre. En un caso particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que R1 es tiazolilo, isotiazolilo o tiadiazolilo. En un caso particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que R1 es tiazolilo En un caso particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que R1 es 1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
En un caso particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que R2 es independientemente en cada ocurrencia -F o -Cl.
En un caso particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que n es 1,2 o 3. En un caso particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que n es 2.
En un caso particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que Z es -O-.
En un caso particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que R3 es independientemente en cada ocurrencia -F, -Cl o -Br. En un caso particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que R3 es -H o -Cl. En un caso particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que R3 es -Cl.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
En un caso particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que X es heteroarilo de 5 o 6 elementos. En un caso particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que X es piridilo o pirimidinilo. En un caso particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que X es piridilo.
En un caso particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que R4 es H y R5 es alquilo(C1-C9).
En un caso particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que R5 es metilo o etilo, sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -CO2H, -CO2R6 y -CONR7R8.
En un caso particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que R6 es alquilo(C1-C6).
En un caso particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que R5 es metilo o etilo, sustituido con - CO2H.
En cierto caso, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que Y es 4,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin- (2-ilo o 3-ilo). En un caso particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que Y es 4,5,6,7- tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-ilo.
En un caso particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que R1 es un heterociclo aromatico de 5 o 6 elementos, con 1-3 heteroatomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S.
En un caso particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que R1 es piridilo o pirimidinilo.
En un caso particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que R1 es un heterociclo aromatico de 5 elementos con 1 o 2 atomos de nitrogeno y opcionalmente 1 o 2 atomos de azufre. En un caso particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que R1 es tiazolilo, isotiazolilo o tiadiazolilo. En un caso particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que R1 es tiazolilo En un caso particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que R1 es 1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
En un caso particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que R2 es independientemente en cada ocurrencia -F o -Cl.
En un caso particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que n es 1,2 o 3. En un caso particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que n es 2.
En un caso particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que Z es -O-.
En un caso particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que R3 es independientemente en cada ocurrencia -F, -Cl o -Br. En un caso particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que R3 es -H o -Cl. En un caso particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que R3 es -Cl.
En un caso particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que m es 1, 2 o 3. En un caso particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que m es 1.
En una realizacion determinada, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que el compuesto es:
Acido 2-((3-(5-cloro-2-(2-cloro-5-fluoro-4-(N-(tiazol-4-il)sulfamoil)fenoxi)fenil)propil)amino)acetico,
Acido 3-((3-(2-(4-(N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2-cloro-5-fluorofenoxi)-5-clorofenil)propil)amino)propanoico,
Acido 2-((3-(5-cloro-2-(2-cloro-5-fluoro-4-(N-(tiazol-2-il)sulfamoil)fenoxi)fenil)propil)amino)acetico,
Acido 1-(3-(5-cloro-2-(2-cloro-5-fluoro-4-(N-(tiazol-4-il)sulfamoil)fenoxi)fenil)propil)lpiperidin-4-carboxilico,
Acido 3-((3-(5-cloro-2-(2-cloro-5-fluoro-4-(N-(tiazol-4-il)sulfamoil)fenoxi)fenil)propil)amino)propanoico,
Acido 4-amino-1-(3-(5-cloro-2-(2-cloro-5-fluoro-4-(N-(tiazol-4-il)sulfamoil)fenoxi)fenil)propil)lpiperidin-4-carboxilico, Acido 2-amino-4-((3-(5-cloro-2-(2-cloro-5-fluoro-4-(N-(tiazol-4-il)sulfamoil)fenoxi)fenil)propil)amino)butanoico,
Acido 2-((3-(5-cloro-2-(2,5-difluoro-4-(N-(tiazol-2-il)sulfamoil)fenoxi)fenil)propil)amino)acetico,
Acido 1-(3-(5-cloro-2-(2-cloro-5-fluoro-4-(N-(tiazol-4-il)sulfamoil)fenoxi)fenil)propil)piperidin-3-carboxilico,
Acido 2-((3-(2-(4-(N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2-cloro-5-fluorofenoxi)fenil)propil)amino)acetico,
Acido 2-((3-(5-cloro-2-(2,5-difluoro-4-(N-(tiazol-4-il)sulfamoil)fenoxi)fenil)propil)amino)acetico,
Acido 3-((3-(5-cloro-2-(2,5-difluoro-4-(N-(tiazol-4-il)sulfamoil)fenoxi)fenil)propil)amino)propanoico,
Acido 3-((3-(5-cloro-2-(2-ciano-4-(N-(tiazol-4-il)sulfamoil)fenoxi)fenil)propil)amino)propanoico,
2- ((3-(5-cloro-2-(2-cloro-5-fluoro-4-(N-(tiazol-4-il)sulfamoil)fenoxi)fenil)propil)amino)acetato de metilo,
Acido 3-((3-(2-(2-cloro-5-fluoro-4-(N-(tiazol-4-il)sulfamoil)fenoxi)-5-fluorofenil)propil)amino)propanoico,
3- ((3-(5-cloro-2-(2-cloro-5-fluoro-4-(N-(tiazol-4-il)sulfamoil)fenoxi)fenil)propil)amino)propanamida,
Acido 2-(N-(3-(5-cloro-2-(2-cloro-5-fluoro-4-(N-(tiazol-4-il)sulfamoil)fenoxi)fenil)propil)acetamido)acetico,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Acido 2-(1-(3-(2-(4-(N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2-cloro-5-fluorofenoxi)-5-clorofenil)propil)piperidin-4-il)acetico, Acido 3-((3-(5-cloro-2-(2-cloro-5-fluoro-4-(N-(tiazol-2-il)sulfamoil)fenoxi)fenil)propil)amino)propanoico, 2-((3-(5-cloro-2-(2-cloro-5-fluoro-4-(N-(tiazol-4-il)sulfamoil)fenoxi)fenil)propil)amino)-N-metilacetamida, 5-cloro-4-(4-cloro-2-(3-((2-(metilsulfonil)etil)amino)propil)fenoxi)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida,
Acido 1 -(3-(2-(4-(N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2-cloro-5-fluorofenoxi)-5-clorofenil)propil)piperidin-4-carboxilico; o una sal farmaceuticamente aceptable, o una forma estereoisomera o tautomera de los mismos.
En un caso determinado, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que el compuesto es
Acido 3-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2-cloro-5-fluorofenoxi)-5-clorofenil)picolinamido)propanoico,
Acido 2-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2-cloro-5-fluorofenoxi)-5-clorofenil)picolinamido)acetico,
Acido 5-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2-cloro-5-fluorofenoxi)-5-clorofenil)picolinamido)pentanoico,
Acido 4-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2-cloro-5-fluorofenoxi)-5-clorofenil)picolinamido)butanoico,
Acido 2-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2-cloro-5-fluorofenoxi)-5-clorofenil)picolinamido)propanoico,
Acido (R)-2-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2-cloro-5-fluorofenoxi)-5-clorofenil)picolinamido)propanoico, Acido 2-(6-(2-(4-(N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2-cloro-5-fluorofenoxi)-5-clorofenil)picolinamido)acetico,
Acido (S)-2-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2-cloro-5-fluorofenoxi)-5-clorofenil)picolinamido)propanoico, Acido 3-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2-cianofenoxi)-5-clorofenil)picolinamido)propanoico,
Acido 3-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)-5-clorofenil)picolinamido)propanoico, 5-cloro-4-(4-cloro-2-(4,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-il)fenoxi)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida; o una sal farmaceuticamente aceptable, o una forma estereoisomera o tautomera de los mismos.
En una realizacion particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que el compuesto es acido 3-((3-(2- (4-(N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2-cloro-5-fluorofenoxi)-5-clorofenil)propil)amino)propanoico; o una sal farmaceuticamente aceptable, o una forma estereoisomera o tautomera del mismo.
En un caso particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que el compuesto es
Acido 2-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2-cloro-5-fluorofenoxi)-5-clorofenil)picolinamido)acetico,
Acido 3-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2-cloro-5-fluorofenoxi)-5-clorofenil)picolinamido)propanoico, o Acido 2-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2-cloro-5-fluorofenoxi)-5-clorofenil)picolinamido)propanoico; o una sal farmaceuticamente aceptable, o una forma estereoisomera o tautomera de los mismos.
En el contexto de la invencion, las referencias a metodos de tratamiento y metodos de prevencion se deben entender como referencias a los compuestos y composiciones de la invencion para su uso en dichos metodos como se define a continuacion. En consecuencia, los aspectos y las realizaciones relacionadas con los metodos se deben entender como los relacionados con un compuesto o composicion para su uso en el sentido anterior.
Se proporcionan en la presente memoria metodos para el tratamiento del dolor neuropatico que comprenden administrar a un sujeto que lo necesita, una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato o forma tautomera del mismo.
Se proporcionan en la presente memoria metodos para el tratamiento del dolor que comprenden el uso de un compuesto de Formula (I), como un inhibidor del canal de sodio regulado por voltaje. En una realizacion particular, los metodos son aquellos en los que el dolor es dolor neuropatico, nociceptivo o inflamatorio. En una realizacion particular, los metodos son aquellos en los que el canal de sodio regulado por voltaje es NaV1.7.
Se proporcionan en la presente memoria composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de Formula (I) y un vehiculo farmaceuticamente aceptable. En una realizacion particular, las composiciones farmaceuticas son aquellas en las que la composicion es adecuada para administracion topica, oral, subcutanea o intravenosa.
Se proporcionan en la presente memoria metodos para la prevencion o el tratamiento del dolor en un sujeto, en el que el metodo comprende administrar al sujeto que necesita tal prevencion o tratamiento una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula (I). En una realizacion particular, los metodos son aquellos en los que la cantidad terapeuticamente eficaz es eficaz para aliviar el dolor en un sujeto, en el que el compuesto de Formula (I) muestra una reduccion en la respuesta al dolor en el Ensayo de formalina (en fase 1 o fase 2, o ambas) (ver Seccion 5.1.2) a una dosis entre 0,1 mg/kg y 1.000 mg/kg, a una dosis entre 0,5 mg/kg y 100 mg/kg, a una dosis entre 1 mg/kg a 50 mg/kg, o en un dosis de 5 mg/kg. En ciertas realizaciones, un compuesto de Formula (I) proporcionado en la presente muestra una reduccion en la respuesta al dolor en el Ensayo de formalina (en la fase 1 o fase 2, o ambas) en al menos 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, 98 %, 99 % o 100 %, o por intervalos entre cualquiera de los porcentajes citados (p.ej., 10-20 %, 10-30 %, 10-40 %, 20-30 %, o 20-40 %) con respecto a un control de vehiculo. En una realizacion particular, los metodos son aquellos en los que el dolor es dolor nociceptivo, tal como el resultante de un traumatismo fisico (por ejemplo, un corte o contusion de la piel, o una quemadura quimica o termica), artrosis, artritis reumatoide o tendinitis; dolor miofascial; dolor neuropatico, como el asociado con ictus, neuropatia diabetica, neuropatia luetica, neuralgia postherpetica, neuralgia del trigemino, fibromialgia o neuropatia dolorosa inducida iatrogenamente por medicamentos; o dolor mixto (es decir, dolor con
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
componentes nociceptivos y neuropaticos); dolor visceral; cefalea (por ejemplo, cefalea migranosa); CRPS; CRPS tipo I; CRPS tipo II; RSD; distrofia neurovascular refleja; distrofia refleja; sfndrome de dolor de mantenimiento simpatico; causalgia; atrofia de Sudeck del hueso; algoneurodistrofia; sfndrome de la mano-hombro; distrofia postraumatica; disfuncion autonoma; dolor autoinmunitario; dolor relacionado con la inflamacion; dolor relacionado con el cancer; dolor del miembro fantasma; sfndrome de fatiga cronica; dolor postoperatorio; dolor de lesion medular; dolor central post-ictus; radiculopatfa; sensibilidad a la temperatura, tacto ligero o cambio de color en la piel (alodinia); dolor de afecciones hipertermicas o hipotermicas; y otras afecciones dolorosas (por ejemplo, neuropatfa diabetica, neuropatfa luetica, neuralgia postherpetica, neuralgia del trigemino); dolor cronico; o dolor agudo.
Se proporcionan en la presente memoria metodos que modulan la actividad de un canal de sodio regulado por voltaje, en los que el metodo comprende poner en contacto una celula que expresa el canal de sodio regulado por voltaje con un compuesto de Formula (I). En una realizacion particular, los metodos son aquellos en los que el canal de sodio regulado por voltaje es NaV1.7. En una realizacion particular, los metodos son aquellos en los que el metodo da como resultado la inhibicion del canal de sodio regulado por voltaje.
4. Descripcion detallada
4.1 Definiciones
Un “Compuesto” o “Compuestos” como se usa en la presente memoria comprende un compuesto de Formula (I), un compuesto de Formula (Ia), un compuesto de Formula (Ib), un compuesto de Formula (Ic), un compuesto de Formula (Id), un compuesto enumerado en la Tabla 1, o un compuesto enumerado en la Tabla 2.
Una “sal o sales farmaceuticamente aceptables” se refiere a una sal preparada a partir de un acido o base farmaceuticamente aceptable no toxico que incluye un acido inorganico y una base y un acido organico y una base. Sales de adicion de bases farmaceuticamente aceptables adecuadas de los compuestos inhibidores incluyen, pero no se limitan a sales metalicas hechas de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc o sales organicas hechas de lisina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocafna, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N- metilglucamina) y procafna. Los acidos no toxicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, acidos inorganicos y organicos tales como acido acetico, algfnico, antranflico, bencenosulfonico, benzoico, canforsulfonico, cftrico, etenesulfonico, formico, fumarico, furoico, galacturonico, gluconico, glucuronico, glutamico, glicolico , acido bromhfdrico, clorhfdrico, isetionico, lactico, maleico, malico, mandelico, metanosulfonico, mucico, nftrico, pamoico, pantotenico, fenilacetico, fosforico, propionico, salicflico, estearico, succfnico, sulfanflico, sulfurico, tartarico y p- toluenosulfonico. Los acidos no toxicos especfficos incluyen acidos clorhfdrico, bromhndrico, fosforico, sulfurico y metanosulfonico. Otros son bien conocidos en la tecnica son, ver por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18s ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)) o Remington: The Science y Practice of Pharmacy, 19s ed., Mack Publishing, Easton PA (1995).
Un “estereoisomero” o “forma estereoisomera” se refiere a un estereoisomero de un compuesto que esta sustancialmente libre de otros estereoisomeros de ese compuesto. Por ejemplo, un compuesto estereomericamente puro que tiene un centro quiral estara sustancialmente libre del enantiomero opuesto del compuesto. Un compuesto estereomericamente puro que tiene dos centros quirales estara sustancialmente libre de otros diastereomeros del compuesto. Un compuesto tfpico estereomericamente puro comprende mas de aproximadamente 80 % en peso de un estereoisomero del compuesto y menos de aproximadamente 20 % en peso de otros estereoisomeros del compuesto, mas de aproximadamente 90 % en peso de un estereoisomero del compuesto y menos de aproximadamente 10 % en peso de otros estereoisomeros del compuesto, mas de aproximadamente 95 % en peso de un estereoisomero del compuesto y menos de aproximadamente 5 % en peso de los otros estereoisomeros del compuesto, o mas de aproximadamente 97 % en peso de un estereoisomero del compuesto y menos de aproximadamente 3 % en peso de los otros estereoisomeros del compuesto. Los compuestos pueden tener centros quirales y pueden presentarse como racematos, enantiomeros o diastereomeros individuales y mezclas de los mismos. Todas estas formas isomeras estan incluidas dentro de las realizaciones descritas en la presente memoria, incluidas las mezclas de las mismas. El uso de formas estereomericamente puras de dichos compuestos, asf como el uso de mezclas de esas formas, estan abarcados por las realizaciones divulgadas en la presente memoria. Por ejemplo, las mezclas que comprenden cantidades iguales o desiguales de los enantiomeros de un compuesto particular se pueden usar en los metodos y las composiciones divulgados en la presente memoria. Estos isomeros se pueden sintetizar o resolver asimetricamente usando tecnicas estandar tales como columnas quirales o agentes de resolucion quirales. Ver, por ejemplo, Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, Nueva York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977)); Eliel, E.L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw Hill, NY, 1962); y Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. Of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).
“Tautomeros” se refiere a formas isomeras de un compuesto que estan en equilibrio entre sf. Las concentraciones de las formas isomeras dependeran del entorno en el que se encuentre el compuesto y pueden ser diferentes dependiendo de, por ejemplo, si el compuesto es un solido o esta en una solucion organica o acuosa. Por ejemplo, en solucion acuosa, los pirazoles pueden presentar las siguientes formas isomeras, que se denominan tautomeros entre sf:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
H
imagen5
Como entenderan facilmente los expertos en la tecnica, una amplia variedad de grupos funcionales y otras estructuras pueden exhibir tautomerfa y todos los tautomeros de los compuestos proporcionados en la presente memorias estan dentro del alcance de la presente divulgacion.
Un grupo “arilo” es un grupo carbocfclico aromatico de 6 a 14 atomos de carbono que tiene un anillo simple (p.ej., fenilo) o anillos condensados multiples (p.ej., naftilo o antrilo). En algunas realizaciones, los grupos arilo contienen 614 carbonos, y en otros 6 a 12 o incluso 6 a 10 atomos de carbono en las porciones de anillo de los grupos. Arilos particulares incluyen, pero sin limitacion, fenilo, naftilo y similares.
Un grupo “heteroarilo” es un sistema de anillo de arilo que tiene de uno a cuatro heteroatomos como atomos de anillo en un sistema de anillo heteroaromatico, en el que el resto de los atomos son atomos de carbono. En algunas realizaciones, los grupos heteroarilo contienen de 5 a 6 atomos en el anillo, y en otros de 6 a 9 o incluso de 6 a 10 atomos en las porciones de anillo de los grupos. Los heteroatomos adecuados incluyen oxfgeno, azufre y nitrogeno. En ciertas realizaciones, el sistema de anillo heteroarilo es monocfclico o bicfclico. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, grupos tales como pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo (p.ej., 1,2,4-tiadiazolilo), pirrolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiofenilo, benzotiofenilo, furanilo, benzofuranilo, indolilo, azaindolilo (por ejemplo, pirrolpiridilo o 1H-pirrol[2,3-b]piridilo), indazolilo, bencimidazolilo (por ejemplo, grupos 1H-benzo[d]imidazolilo), imidazopiridilo, pirazolopiridilo, triazolopiridilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, isoxazolopiridilo, tianaftalenilo, purinilo, xantinilo, adeninilo, guaninilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, quinoxalinilo y quinazolinilo.
Un “heterociclo parcialmente insaturado o aromatico” es un sistema de anillo parcialmente insaturado o aromatico que tiene de uno a cuatro heteroatomos como atomos del anillo en un sistema de anillo heteroaromatico, en el que el resto de los atomos son atomos de carbono. Si el “heterociclo parcialmente insaturado o aromatico” es un heterociclo aromatico, entonces el heterociclo aromatico es un “heteroarilo” como se definio anteriormente. En una realizacion, el heterociclo parcialmente insaturado o aromatico es un heterociclo de 5 o 6 elementos parcialmente insaturado o aromatico. Los ejemplos de heterociclos parcialmente insaturados incluyen, pero no se limitan a, grupos tales como 2,5-dihidro-1 H-pirrolilo, 2,5-dihidrofuranilo, 2,5-dihidrotiofenilo, 4,5-dihidrooxazolilo, 4,5-dihidrotiazolilo, 4,5-dihidro-1 H-imidazolilo, 4,5-dihidro-1 H-1,2,3-triazolilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridinilo y 1,4,5,6-tetrahidropirimidinilo.
Un grupo “heterocicloalquilo” es un cicloalquilo no aromatico en el que de uno a cuatro de los atomos de carbono del anillo se reemplazan independientemente con un heteroatomo del grupo que consiste en O, S y N. Los ejemplos de un grupo heterocicloalquilo incluyen, pero no estan limitados a: morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, (1,4)-dioxanilo y (1,3)-dioxolanilo. Los heterocicloalquilos tambien se pueden unir en cualquier atomo del anillo (es decir., en cualquier atomo de carbono o heteroatomo del anillo heterocfclico). En una realizacion, el heterocicloalquilo es un heterocicloalquilo de 5 o 6 elementos.
Un grupo “alquilo” es un hidrocarburo no cfclico saturado de cadena lineal o ramificada que tiene, por ejemplo, de 1 a 12 atomos de carbono, de 1 a 9 atomos de carbono, de 1 a 6 atomos de carbono, de 1 a 4 atomos de carbono o de 2 a 6 atomos de carbono. Los grupos alquilo representativos incluyen -metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo, -n-pentilo y -n-hexilo; mientras que los alquilos ramificados incluyen -/'so-propilo, -sec-butilo, -/'so-butilo, -ferc-butilo, -/'so-pentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 2,3-dimetilbutilo y similares.
Un grupo “cicloalquilo” es un grupo alquilo cfclico saturado de 3 a 12 atomos de carbono que tiene un unico anillo cfclico o multiples anillos condensados o en puente. En algunas realizaciones, el grupo cicloalquilo tiene de 4 a 12 elementos de anillo, mientras que en otras realizaciones el numero de atomos de carbono en el anillo varfa, por ejemplo, de 3 a 5, de 3 a 6 o de 3 a 7. Tales grupos cicloalquilo incluyen, por ejemplo, estructuras de anillo unico tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y similares, o estructuras de anillo multiples o en puente tales como adamantilo y similares.
Un “sujeto que lo necesita” se refiere a un mamffero (p.ej., humano, perro, caballo o gato) que necesitan tratamiento con cualquier metodo proporcionado en la presente memoria.
4.2 Compuestos
En la presente memoria se divulgan compuestos de Formula (I)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
imagen6
o una sal farmaceuticamente aceptable o una forma estereoisomera o tautomera de los mismos, en la que:
Z es -O- o -S-;
Y es -X-C(=O)NR4R5, -(CH2)3-NR9R10, o 4,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-(2-ilo o 3-ilo);
X es arilo(C6-C10) o heteroarilo de 5 o 6 elementos;
R1 es un heterociclo parcialmente insaturado o aromatico de 5 o 6 elementos;
R2 es independientemente en cada ocurrencia -F, -Cl, -Br, -CH3 o -CN;
R3 es independientemente en cada ocurrencia -H, -F, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, -CN, alquilo(C1-C12) o alcoxi (C1-C12);
R4 y R5 son cada uno independientemente H, alquilo(C1-C9), cicloalquilo (C4-C12) o R4 y R5 forman juntos un anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 elementos; con la condicion de que:
R4 y R5 no sean ninguno de los dos H; y
al menos uno de R4 y R5 independientemente de dicho anillo heterocicloalquilo formado por R4 y R5 juntos este sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -CO2H, -CO2R6, -CN, -OH, - CONR7R8, y -NR7R8; en la que:
R6 es alquilo(C1-C12);
R7 y R8 son cada uno independientemente H, alquilo(C1-C12) o R7 y R8 forman juntos un anillo
heterocicloalquilo de 4 a 7 elementos;
R9 es alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C8), pirazolilo o piridinilo; en la que R9 esta opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -COOH, -COOR11, -CONR11R12, - SO2R11, -SO2NR11R12, -OH, -CN, -OR11,
y -NR11R12; en la que R11 y R12 pueden formar un anillo heterocicloalquilo de 6 elementos R10 es R11, -COR11, -COOR11, -SO2R11, 5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-ilo,
imagen7
, -COO-CH(CH3)OCOCH(CH3)2; o R9 y R10 juntos forman un anillo piperazinona o un anillo heterocicloalquilo de 4 a 8 elementos, en la que dicho anillo heterocicloalquilo esta sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -COOH, -COOR11, -CH2-COOR11, -OH, -NH2, -CN, y alcoxi(C1-C8);
R11 y R12 son independientemente H o alquilo(C1-C6), opcionalmente sustituido con un anillo heterocicloalquilo de 4 a 8 elementos; y
m y n son cada uno independientemente 1,2, 3, o 4.
En un aspecto, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que Y es -(CH2H-NR9R10.
En una realizacion particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que R1 es un heterociclo aromatico de 5 o 6 elementos, con 1-3 heteroatomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S.
En una realizacion particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que R1 es piridilo o pirimidinilo.
En una realizacion particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que R1 es un heterociclo aromatico de 5 elementos con 1 o 2 atomos de nitrogeno y opcionalmente 1 o 2 atomos de azufre. En una realizacion particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que R1 es tiazolilo, isotiazolilo o tiadiazolilo. En una realizacion particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que R1 es tiazolilo. En una realizacion particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que R1 es 1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
En una realizacion particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que R2 es independientemente en cada ocurrencia -F o -Cl.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
En una realizacion particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que Z es -O-.
En una realizacion particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que R3 es independientemente en cada ocurrencia -H, -F, -Cl o -Br. En una realizacion particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que R3 es -H o -Cl. En una realizacion particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que R3 es -Cl.
En una realizacion particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que m es 1, 2 o 3. En una realizacion particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que m es 1.
En una realizacion particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que Rg es alquilo(C1-C6); en el que Rg esta opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en - COOH, -COOMe, -CONH2 y -NH2. En una realizacion particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que Rg es metilo o etilo En una realizacion particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que Rg esta adicionalmente sustituido con -COOH.
En una realizacion particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que R10 es -H, -COMe, -COOEt. En una realizacion particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que R10 es -H o -COMe. En una realizacion particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que R10 es -H.
En una realizacion particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que Rg y R10 juntos forman un anillo heterocicloalquilo de 4 a 8 elementos, en el que dicho anillo heterocicloalquilo esta sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados del grupo que consiste en -COOH, -COOMe, -COOEt, -CH2-COOH y -NH2. En una realizacion particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que Rg y R10 juntos forman un anillo heterocicloalquilo de 4 a 8 elementos, en el que dicho anillo heterocicloalquilo esta sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados del grupo que consiste en -COOH, -CH2-COOH y -NH2.
En una realizacion particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que Rg y R10 juntos forman una piperidina sustituida con 1 o 2 grupos seleccionados del grupo que consiste en -COOH, -COOMe, -COOEt, -CH2- COOH, -CH2-COOMe, -CH2-COOEt y -NH2. En una realizacion particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que Rg y R10 juntos forman una piperidina sustituida con 1 o 2 grupos seleccionados del grupo que consiste en -CoOh, -CH2-COOH y -NH2.
En cierto caso, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que Y es -X-C(=O)NR4R5.
En casos particulares, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que R1 es un heterociclo aromatico de 5 o 6 elementos, con 1-3 heteroatomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S.
En un caso particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que R1 es piridilo o pirimidinilo.
En un caso particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que R1 es un heterociclo aromatico de 5 elementos con 1 o 2 atomos de nitrogeno y opcionalmente 1 o 2 atomos de azufre. En un caso particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que R1 es tiazolilo, isotiazolilo o tiadiazolilo. En un caso particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que R1 es tiazolilo En un caso particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que R1 es 1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
En un caso particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que R2 es independientemente en cada ocurrencia -F o -Cl.
En un caso particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que n es 1,2 o 3. En un caso particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que n es 2.
En un caso particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que Z es -O-.
En un caso particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que R3 es independientemente en cada ocurrencia -F, -Cl o -Br. En un caso particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que R3 es -H o -Cl. En un caso particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que R3 es -Cl.
En un caso particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que m es 1, 2 o 3. En un caso particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que m es 1.
En un caso particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que X es heteroarilo de 5 o 6 elementos. En un caso particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que X es piridilo o pirimidinilo. En un caso particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que X es piridilo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
En un caso particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que R4 es H y R5 es alquilo(Ci-Cg).
En un caso particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que R5 es metilo o etilo, sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -CO2H, -CO2R6 y -CONR7R8.
En un caso particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que R6 es alquilo (C1-C6) alquilo.
En un caso particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que R5 es metilo o etilo, sustituido con - CO2H.
En cierto caso, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que Y es 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin- (2-ilo o 3-ilo). En un caso particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que Y es 4,5,6,7- tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-ilo.
En un caso particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que R1 es un heterociclo aromatico de 5 o 6 elementos, con 1-3 heteroatomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S.
En un caso particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que R1 es piridilo o pirimidinilo.
En un caso particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que R1 es un heterociclo aromatico de 5 elementos con 1 o 2 atomos de nitrogeno y opcionalmente 1 o 2 atomos de azufre. En un caso particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que R1 es tiazolilo, isotiazolilo o tiadiazolilo. En un caso particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que R1 es tiazolilo. En un caso particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que R1 es 1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
En un caso particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que R2 es independientemente en cada ocurrencia -F o -Cl.
En un caso particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que n es 1,2 o 3. En un caso particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que n es 2.
En un caso particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que Z es -O-.
En un caso particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que R3 es independientemente en cada ocurrencia -F, -Cl o -Br. En un caso particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que R3 es -H o -Cl. En un caso particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que R3 es -Cl.
En un caso particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que m es 1, 2 o 3. En un caso particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que m es 1.
En un determinado caso, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en los compuestos de la Tabla 1 o una sal farmaceuticamente aceptable, o una forma estereoisomera o tautomera de los mismos.
Tabla 1
Ejemplo
Estructura del compuesto Nombre qui'mico*
1
,N=\ VN F 0 1 ci JL vNH \XfO HN V OH Acido 3-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2-cloro-5-fluorofenoxi)- 5-clorofenil)picolinamido)propanoico
Ejemplo
Estructura del compuesto Nombre qui'mico*
2
sYn ri Cl U. JL -0 nn HN O^OH Acido 2-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2-cloro-5-fluorofenoxi)- 5-clorofenil)picolinamido)acetico
3
n=\ VN ci _ I Vnh VA Q Cl HN V OH Acido 5-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2-cloro-5-fluorofenoxi)- 5-clorofenil)picolinamido)pentanoico
4
P=\ sYn „ 1 °-Jh Y«A A ci HN O^OH Acido 4-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2-cloro-5-fluorofenoxi)- 5-clorofenil)picolinamido)butanoico
5
O zw^0 O ZI i—a jK Acido 2-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2-cloro-5-fluorofenoxi)- 5-clorofenil)picolinamido)propanoico
6
T °<V ,NH •'OX1'* A Cl C u, Nnr Sho^o Acido (R)-2-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2-cloro-5- fluorofenoxi)-5-clorofenil)picolinamido)propanoico
Ejemplo
Estructura del compuesto Nombre qui'mico*
7
n=\ 1 °V^H A Cl NH HO^O Acido 2-(6-(2-(4-(N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2-cloro-5-fluorofenoxi)- 5-clorofenil)picolinamido)acetico
8
P=\ syn ri h c Sho'-^o Acido (S)-2-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2-cloro-5- fluorofenoxi)-5-clorofenil)picolinamido)propanoico
9
,N=\ sYn CL^ ,^VH VJ?' AA II t, JL.on HN V OH Acido 3-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2-cianofenoxi)-5- clorofenil)picolinamido)propanoico
10
lVi.o ""0^ o o Acido 3-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)-5- clorofenil)picolinamido)propanoico
11
r\ N -J> 1 \,NH ‘yA HFT V OH Acido 2-((3-(5-cloro-2-(2-cloro-5-fluoro-4-(N-(tiazol-4- il)sulfamoil)fenoxi)fenil)propil)amino)acetico
Ejemplo
Estructura del compuesto Nombre quimico*
12
N=^ Cn [ °* ,NH HIST HO^O Acido 3-((3-(2-(4-(N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2-cloro-5-fluorofenoxi)- 5-clorofenil)propil)amino)propanoico
13
f=\ SyN [ °* ,NH yj?' HN^ V OH Acido 2-((3-(5-cloro-2-(2-cloro-5-fluoro-4-(N-(tiazol-2- il)sulfamoil)fenoxi)fenil)propil)amino)acetico
14
<rs> Cl 1 VH yjp HV^ 0 Acido 1 -(3-(5-cloro-2-(2-cloro-5-fluoro-4-(N-(tiazol-4- il)sulfamoil)fenoxi)fenil)propil)lpiperidin-4-carboxilico
15
F o ' r\ 1 VNH HIT HO^D Acido 3-((3-(5-cloro-2-(2-cloro-5-fluoro-4-(N-(tiazol-4- il)sulfamoil)fenoxi)fenil)propil)amino)propanoico
16
r% Ny) f °»,Ah yj?' h2nUJ HO-io Acido 4-amino-1-(3-(5-cloro-2-(2-cloro-5-fluoro-4-(N-(tiazol-4- il)sulfamoil)fenoxi)fenil)propil)lpiperidin-4-carboxilico
17
r\ nY j" °» ,MH Xu?” r S ol “YW Acido 2-amino-4-((3-(5-cloro-2-(2-cloro-5-fluoro-4-(N-(tiazol-4- il)sulfamoil)fenoxi)fenil)propil)amino)butanoico
Ejemplo
Estructura del compuesto Nombre qui'mico*
18
/=\ SyN Cl X °VNH yjp HN^ V OH Acido 2-((3-(5-cloro-2-(2,5-difluoro-4-(N-(tiazol-2- il)sulfamoil)fenoxi)fenil)propil)amino)acetico
19
r\ 1 9',NH y> V OOzH Acido 1 -(3-(5-cloro-2-(2-cloro-5-fluoro-4-(N-(tiazol-4- il)sulfamoil)fenoxi)fenil)propilpiperidin-3-carboxilico
20
,N=\ VN f o r HhT V OH Acido 2-((3-(2-(4-(N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2-cloro-5- fluorofenoxi)fenil)propil)amino)acetico
21
1 ,NH yj?' HhT V OH Acido 2-((3-(5-cloro-2-(2,5-difluoro-4-(N-(tiazol-4- il)sulfamoil)fenoxi)fenil)propil)amino)acetico
22
rs\ 'l °* ,NH yj?' HIn Acido 3-((3-(5-cloro-2-(2,5-difluoro-4-(N-(tiazol-4- il)sulfamoil)fenoxi)fenil)propil)amino)propanoico
23
r\ HY n °VNH TfXf° HO'^O Acido 3-((3-(5-cloro-2-(2-ciano-4-(N-(tiazol-4- il)sulfamoil)fenoxi)fenil)propil)amino)propanoico
Ejemplo
Estructura del compuesto Nombre quimico*
24
O' \_ o ^ o 2-((3-(5-cloro-2-(2-cloro-5-fluoro-4-(N-(tiazol-4- il)sulfamoil)fenoxi)fenil)propil)amino)acetato de metilo
25
/s_Jl 4yN F I VH O^OH Acido 3-((3-(2-(2-cloro-5-fluoro-4-(N-(tiazol-4-il)sulfamoil)fenoxi)-5- fluorofenil)propil)amino)propanoico
26
,S1\ VN F o 1 Cl ^ 1 ''c-NH 'txp* ^NH O^NHj 3-((3-(5-cloro-2-(2-cloro-5-fluoro-4-(N-(tiazol-4- il)sulfamoil)fenoxi)fenil)propil)amino)propanamida
27
r% Ny) ^ \„NH V V° OH Acido 2-(N-(3-(5-cloro-2-(2-cloro-5-fluoro-4-(N-(tiazol-4- il)sulfamoil)fenoxi)fenil)propil)acetamido)acetico
28
,N=\ syN °* Ju 'tXa>" XX O^OH Acido 2-(1 -(3-(2-(4-(N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2-cloro-5- fluorofenoxi)-5-clorofenil)propil)piperidin-4-il)acetico
Ejemplo
Estructura del compuesto Nombre quimico*
29
/=\ Vs F o 1 wr ^NH O^OH Acido 3-((3-(5-cloro-2-(2-cloro-5-fluoro-4-(N-(tiazol-2- il)sulfamoil)fenoxi)fenil)propil)amino)propanoico
30
1 °VNH ^NH v° HN^ 2-((3-(5-cloro-2-(2-cloro-5-fluoro-4-(N-(tiazol-4- il)sulfamoil)fenoxi)fenil)propil)amino)-N-metilacetamida
31
V-N Cl 1 ^NH s °*8' 5-cloro-4-(4-cloro-2-(3-((2-(metilsulfonil)etil)amino)propil)fenoxi)-2-fluoro- N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida
32
/T-N %v 0=5=0 XT’ o rr° rA Acido 1 -(3-(2-(4-(N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2-cloro-5-fluorofenoxi)- 5-clorofenil)propil)piperidin-4-carboxilico
33
5-cloro-4-(4-cloro-2-(4,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-il)fenoxi)-2-
F o H C| HN-fl W-" fluoro-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida
* Nombres quimicos generados automaticamente con ChemDraw Ultra, Version 12.0.
En una determinada realizacion, los compuestos de Formula (I) se seleccionan de los compuestos 11 a 32 en la Tabla 1 o una sal o forma tautomera farmaceuticamente aceptable de los mismos. 5
5 En una determinada realizacion, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en los compuestos de la Tabla 2 o una sal farmaceuticamente aceptable, o una forma estereoisomera o tautomera de los mismos
Tabla 2
Ejemplo profetico
Estructura del compuesto Nombre quimico*
34
F O H °yy^> V" 0 Acido 2-((3-(5-cloro-2-(2-cloro-5-fluoro-4-(N-(tiazol-2- il)sulfamoil)fenoxi)fenil)propil(etoxicarb onil)amino)acetico
35
F o H “yy^ HIT V o 2-((3-(5-cloro-2-(2-cloro-5-fluoro-4-(N-(tiazol-2- il)sulfamoil)fenoxi)fenil)propil)amino)acetato de etilo
36
F o H r, 1 w 0 2-((3-(5-cloro-2-(2-cloro-5-fluoro-4-(N-(tiazol-2- il)sulfamoil)fenoxi)fenil)propil(metil)ami no)acetato de etilo
37
F o H ri I yy%TJ "OCV 0 Acido 2-((3-(5-cloro-2-(2-cloro-5-fluoro-4-(N-(tiazol-2- il)sulfamoil)fenoxi)fenil)propil((5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4- il)metil)amino)acetico
38
F o H yyv^ yU,V ° T y„ 0 Acido 2-((3-(5-cloro-2-(2-cloro-5-fluoro-4-(N-(tiazol-2- il)sulfamoil)fenoxi)fenil)propil((1- (isobutiriloxi)etoxi)carbonil)amino)acetico
39
F O H cyy^j Ov/\„A.. ^ “tc V" o Acido 2-((3-(5-cloro-2-(2-cloro-5-fluoro-4-(N-(tiazol-2- il)sulfamoil)fenoxi)fenil)propil(((5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4- il)metoxi)carbonil)amino)acetico
40
F 0 H 1-1 1 <c"Nv*--N yy-^ rr "V O 5-cloro-4-(4-cloro-2-(3-(3-oxopiperazin-1-il)propil)fenoxi)-2- fluoro-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida
5
10
15
20
25
30
Ejemplo profetico
Estructura del compuesto Nombre quimico*
41
F 0 H r, 1 %.N N yy^ Hf-T On 5-cloro-4-(4-cloro-2-(3-((3-morfolin-3- oxopropil)amino)propil)fenoxi)-2-fluoro-N-(tiazol-2- il)bencenosulfonamida
42
Cl X yyTj HIv A HN-N 4-(2-(3-((1 H-pirazol-4-il)amino)propil)-4-clorofenoxi)-5-cloro-2- fluoro-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida
* Nombres quimicos generados automaticamente con ChemDraw Ultra, Version 12.0.
Para las propuestas de esta divulgacion, la Tabla 1 y la Tabla 2 sirven para definir que una estructura particular esta asociada con un nombre particular. Siempre que se mencione un nombre particular en esta divulgacion o en las reivindicaciones, la estructura quimica asociada con ese nombre particular sera la estructura identificada en la Tabla 1 o la Tabla 2.
En una determinada realizacion, el compuesto de Formula (I) es el acido 3-((3-(2-(4-(N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-
2-cloro-5-fluorofenoxi)-5-clorofenil)propil)amino)propanoico.
En un caso particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que el compuesto es
Acido 2-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2-cloro-5-fluorofenoxi)-5-clorofenil)picolinamido)acetico, acido 3-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2-cloro-5-fluorofenoxi)-5-clorofenil)picolinamido)propanoico, o Acido 2-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2-cloro-5-fluorofenoxi)-5-clorofenil)picolinamido)propanoico o una sal farmaceuticamente aceptable, o una forma estereoisomera o tautomera de los mismos.
Ademas, en la presente memoria se proporcionan compuestos de formula (la),
imagen8
Formula (la)
o una sal farmaceuticamente aceptable o una forma estereoisomera o tautomera del mismo, en la que: Z es -O- o -S-;
R1 es un heterociclo parcialmente insaturado o aromatico de 5 o 6 elementos;
R2 es independientemente en cada ocurrencia -F, -Cl, -Br, -CH3 o -CN;
R3 es independientemente en cada ocurrencia -H, -F, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, -CN, alquilo(C1-C12) o alcoxi(C1-C12); Rg es alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-Cs), pirazolilo o piridinilo; en la que Rg esta opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -COOH, -COOR11, -CONR11R12, -SO2R11, -SO2NR11R12, -OH, -CN, -OR11,
y -NR11R12; en la que R11 y R12 pueden formar un anillo heterocicloalquilo de 6 elementos R10 es R11, -COR11, -COOR11, -SO2R11, 5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-ilo,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
O
imagen9
, -COO-CH(CH3)OCOCH(CH3)2; o R9 y R10 juntos forman un anillo piperazinona o un anillo heterocicloalquilo de 4 a 8 elementos, en el que dicho anillo heterocicloalquilo esta sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -COOH, -COOR11, -CH2-COOR11, -OH, -NH2, -CN, y alcoxi(C1-Cs);
R11 y R12 son independientemente H o alquilo(C1-C6), opcionalmente sustituido con un anillo heterocicloalquilo de 4 a 8 elementos; y
m y n son cada uno independientemente 1,2, 3, o 4.
En una realizacion particular, los compuestos de Formula (la) son aquellos en los que R1 es un heterociclo aromatico de 5 o 6 elementos, con 1-3 heteroatomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S.
En una realizacion particular, los compuestos de Formula (la) son aquellos en los que R1 es piridilo o pirimidinilo.
En una realizacion particular, los compuestos de Formula (la) son aquellos en los que R1 es un heterociclo aromatico de 5 elementos con 1 o 2 atomos de nitrogeno y opcionalmente 1 o 2 atomos de azufre. En una realizacion particular, los compuestos de Formula (la) son aquellos en los que R1 es tiazolilo, isotiazolilo o tiadiazolilo. En una realizacion particular, los compuestos de Formula (la) son aquellos en los que R1 es tiazolilo En una realizacion particular, los compuestos de Formula (la) son aquellos en los que R1 es 1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
En una realizacion particular, los compuestos de Formula (la) son aquellos en los que R2 es independientemente en cada ocurrencia -F o -Cl.
En una realizacion particular, los compuestos de Formula (la) son aquellos en los que n es 1, 2 o 3. En una realizacion particular, los compuestos de Formula (la) son aquellos en los que n es 2.
En una realizacion particular, los compuestos de Formula (la) son aquellos en los que Z es -O-.
En una realizacion particular, los compuestos de Formula (la) son aquellos en los que R3 es independientemente en cada ocurrencia -H, -F, -Cl o -Br. En una realizacion particular, los compuestos de Formula (la) son aquellos en los que R3 es -H o -Cl. En una realizacion particular, los compuestos de Formula (la) son aquellos en los que R3 es -Cl.
En una realizacion particular, los compuestos de Formula (la) son aquellos en los que m es 1, 2 o 3. En una realizacion particular, los compuestos de Formula (la) son aquellos en los que m es 1.
En una realizacion particular, los compuestos de Formula (la) son aquellos en los que R9 es alquilo(C1-C6); en el que R9 esta opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en - COOH, -COOMe, -CONH2 y -NH2. En una realizacion particular, los compuestos de Formula (la) son aquellos en los que R9 es metilo o etilo. En una realizacion particular, los compuestos de Formula (la) son aquellos en los que R9 esta adicionalmente sustituido con -COOH.
En una realizacion particular, los compuestos de Formula (la) son aquellos en los que R10 es -H, -COMe, -COOEt. En una realizacion particular, los compuestos de Formula (la) son aquellos en los que R10 es -H o -COMe. En una realizacion particular, los compuestos de Formula (la) son aquellos en los que R10 es -H.
En una realizacion particular, los compuestos de Formula (la) son aquellos en los que R9 y R10 juntos forman un anillo heterocicloalquilo de 4 a 8 elementos, en el que dicho anillo heterocicloalquilo esta sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados del grupo que consiste en -COOH, -COOMe, -COOEt, -CH2-COOH y -NH2. En una realizacion particular, los compuestos de Formula (l) son aquellos en los que R9 y R10 juntos forman un anillo heterocicloalquilo de 4 a 8 elementos, en el que dicho anillo heterocicloalquilo esta sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados del grupo que consiste en -COOH, -CH2-COOH y -NH2.
En una realizacion particular, los compuestos de Formula (la) son aquellos en los que R9 y R10 juntos forman una piperidina sustituida con 1 o 2 grupos seleccionados del grupo que consiste en -COOH, -COOMe, -COOEt, -CH2- COOH, -CH2-COOMe, -CH2-COOEt,
y -NH2. En una realizacion particular, los compuestos de Formula (la) son aquellos en los que R9 y R10 juntos forman una piperidina sustituida con 1 o 2 grupos seleccionados del grupo que consiste en -COOH, -CH2-COOH y -NH2.
En una realizacion particular, los compuestos de Formula (la) se seleccionan del grupo que consiste en
Acido 2-((3-(5-cloro-2-(2-cloro-5-fluoro-4-(N-(tiazol-4-il)sulfamoil)fenoxi)fenil)propil)amino)acetico,
Acido 3-((3-(2-(4-(N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2-cloro-5-fluorofenoxi)-5-clorofenil)propil)amino)propanoico,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Acido 2-((3-(5-cloro-2-(2-cloro-5-fluoro-4-(N-(tiazol-2-il)sulfamoil)fenoxi)fenil)propil)amino)acetico,
Acido 1-(3-(5-cloro-2-(2-cloro-5-fluoro-4-(N-(tiazol-4-il)sulfamoil)fenoxi)fenil)propil)lpiperidin-4-carboxilico,
Acido 3-((3-(5-cloro-2-(2-cloro-5-fluoro-4-(N-(tiazol-4-il)sulfamoil)fenoxi)fenil)propil)amino)propanoico,
Acido 4-amino-1-(3-(5-cloro-2-(2-cloro-5-fluoro-4-(N-(tiazol-4-il)sulfamoil)fenoxi)fenil)propil)lpiperidin-4-carboxilico, Acido 2-amino-4-((3-(5-cloro-2-(2-cloro-5-fluoro-4-(N-(tiazol-4-il)sulfamoil)fenoxi)fenil)propil)amino)butanoico,
Acido 2-((3-(5-cloro-2-(2,5-difluoro-4-(N-(tiazol-2-il)sulfamoil)fenoxi)fenil)propil)amino)acetico,
Acido 1-(3-(5-cloro-2-(2-cloro-5-fluoro-4-(N-(tiazol-4-il)sulfamoil)fenoxi)fenil)propilpiperidin-3-carboxilico,
Acido 2-((3-(2-(4-(N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2-cloro-5-fluorofenoxi)fenil)propil)amino)acetico,
Acido 2-((3-(5-cloro-2-(2,5-difluoro-4-(N-(tiazol-4-il)sulfamoil)fenoxi)fenil)propil)amino)acetico,
Acido 3-((3-(5-cloro-2-(2,5-difluoro-4-(N-(tiazol-4-il)sulfamoil)fenoxi)fenil)propil)amino)propanoico,
Acido 3-((3-(5-cloro-2-(2-ciano-4-(N-(tiazol-4-il)sulfamoil)fenoxi)fenil)propil)amino)propanoico,
2- ((3-(5-cloro-2-(2-cloro-5-fluoro-4-(N-(tiazol-4-il)sulfamoil)fenoxi)fenil)propil)amino)acetato de metilo,
Acido 3-((3-(2-(2-cloro-5-fluoro-4-(N-(tiazol-4-il)sulfamoil)fenoxi)-5-fluorofenil)propil)amino)propanoico,
3- ((3-(5-cloro-2-(2-cloro-5-fluoro-4-(N-(tiazol-4-il)sulfamoil)fenoxi)fenil)propil)amino)propanamida,
Acido 2-(N-(3-(5-cloro-2-(2-cloro-5-fluoro-4-(N-(tiazol-4-il)sulfamoil)fenoxi)fenil)propilacetamido)acetico,
Acido 2-(1-(3-(2-(4-(N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2-cloro-5-fluorofenoxi)-5-clorofenil)propil)piperidin-4-il)acetico, Acido 3-((3-(5-cloro-2-(2-cloro-5-fluoro-4-(N-(tiazol-2-il)sulfamoil)fenoxi)fenil)propil)amino)propanoico, 2-((3-(5-cloro-2-(2-cloro-5-fluoro-4-(N-(tiazol-4-il)sulfamoil)fenoxi)fenil)propil)amino)-N-metilacetamida, 5-cloro-4-(4-cloro-2-(3-((2-(metilsulfonil)etil)amino)propil)fenoxi)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida, y Acido 1-(3-(2-(4-(N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2-cloro-5-fluorofenoxi)-5-clorofenil)propil)piperidine-4-carboxilico; o una sal farmaceuticamente aceptable, o una forma estereoisomera o tautomera del mismo.
En una realizacion particular, los compuestos de Formula (la) se seleccionan del grupo que comprende
Acido 2-((3-(5-cloro-2-(2-cloro-5-fluoro-4-(N-(tiazol-2-il)sulfamoil)fenoxi)fenil)propil(etoxicarbonil)amino)acetico, 2-((3-(5-cloro-2-(2-cloro-5-fluoro-4-(N-(tiazol-2-il)sulfamoil)fenoxi)fenil)propil)amino)acetato de etilo, 2-((3-(5-cloro-2-(2-cloro-5-fluoro-4-(N-(tiazol-2-il)sulfamoil)fenoxi)fenil)propil(metil)amino)acetato de etilo,
Acido 2-((3-(5-cloro-2-(2-cloro-5-fluoro-4-(N-(tiazol-2-il)sulfamoil)fenoxi)fenil)propil((5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-
il)metil)amino)acetico,
Acido 2-((3-(5-cloro-2-(2-cloro-5-fluoro-4-(N-(tiazol-2-il)sulfamoil)fenoxi)fenil)propil((1-(isobutiriloxi)etoxi)carbonil)
amino)acetico,
Acido 2-((3-(5-cloro-2-(2-cloro-5-fluoro-4-(N-(tiazol-2-il)sulfamoil)fenoxi)fenil)propil(((5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)
metoxi)carbonil)amino)acetico,
5-cloro-4-(4-cloro-2-(3-(3-oxopiperazin-1-il)propil)fenoxi)-2-fluoro-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida, 5-cloro-4-(4-cloro-2-(3-((3-morfolin-3-oxopropil)amino)propil)fenoxi)-2-fluoro-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida, y
4- (2-(3-((1 H-pirazol-4-il)amino)propil)-4-clorofenoxi)-5-cloro-2-fluoro-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; o una sal farmaceuticamente aceptable, o una forma estereoisomera o tautomera de los mismos.
En la presente memoria se divulgan compuestos de Formula (lb),
imagen10
o una sal farmaceuticamente aceptable o una forma estereoisomera o tautomera del mismo, en la que:
Z es -O- o -S-;
X es arilo(C6-C10) o heteroarilo de 5 o 6 elementos;
R1 es un heterociclo parcialmente insaturado o aromatico de 5 o 6 elementos;
R2 es independientemente en cada ocurrencia -F, -Cl, -Br, -CH3 o -CN;
R3 es independientemente en cada ocurrencia -H, -F, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, -CN, alquilo(C1-C12) o alcoxi(C1-C12);
R4 y R5 son cada uno independientemente H, alquilo(C1-Cg), cicloalquilo(C4-C12) o R4 y R5 forman juntos un anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 elementos; con la condicion de que:
R4 y R5 no sean ninguno de los dos H; y
al menos uno de R4 y R5 independientemente de dicho anillo heterocicloalquilo formado por R4 y R5 juntos
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
este sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -CO2H, -CO2R6, -CN, -OH, - CONR7R8, y -NR7R8; en la que:
R6 es alquilo(C1-C12);
R7 y R8 son cada uno independientemente H, alquilo(C1-C12) o R7 y R8 forman juntos un anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 elementos; y
m y n son cada uno independientemente 1,2, 3, o 4.
En un caso particular, los compuestos de Formula (Ib) son aquellos en los que R1 es un heterociclo aromatico de 5 o 6 elementos, con 1-3 heteroatomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S.
En un caso particular, los compuestos de Formula (Ib) son aquellos en los que R1 es piridilo o pirimidinilo.
En un caso particular, los compuestos de Formula (Ib) son aquellos en los que R1 es un heterociclo aromatico de 5 elementos con 1 o 2 atomos de nitrogeno y opcionalmente 1 o 2 atomos de azufre. En un caso particular, los compuestos de Formula (Ib) son aquellos en los que R1 es tiazolilo, isotiazolilo o tiadiazolilo. En un caso particular, los compuestos de Formula (Ib) son aquellos en los que R1 es tiazolilo. En un caso particular, los compuestos de Formula (Ib) son aquellos en los que R1 es 1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
En un caso particular, los compuestos de Formula (Ib) son aquellos en los que R2 es independientemente en cada ocurrencia -F o -Cl.
En un caso particular, los compuestos de Formula (Ib) son aquellos en los que n es 1, 2 o 3. En un caso particular, los compuestos de Formula (Ib) son aquellos en los que n es 2.
En un caso particular, los compuestos de Formula (Ib) son aquellos en los que Z es -O-.
En un caso particular, los compuestos de Formula (Ib) son aquellos en los que R3 es independientemente en cada ocurrencia -F, -Cl o -Br. En un caso particular, los compuestos de Formula (Ib) son aquellos en los que R3 es -H o - Cl. En un caso particular, los compuestos de Formula (Ib) son aquellos en los que R3 es -Cl.
En un caso particular, los compuestos de Formula (Ib) son aquellos en los que m es 1, 2 o 3. En un caso particular, los compuestos de Formula (Ib) son aquellos en los que m es 1.
En un caso particular, los compuestos de Formula (Ib) son aquellos en los que X es heteroarilo de 5 o 6 elementos. En un caso particular, los compuestos de Formula (Ib) son aquellos en los que X es piridilo o pirimidinilo. En un caso particular, los compuestos de Formula (Ib) son aquellos en los que X es piridilo.
En un caso particular, los compuestos de Formula (Ib) son aquellos en los que R4 es H y R5 es alquilo(C1-C9).
En un caso particular, los compuestos de Formula (Ib) son aquellos en los que R5 es metilo o etilo, sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -CO2H, -CO2R6 y -CONR7R8.
En un caso particular, los compuestos de Formula (Ib) son aquellos en los que R6 es alquilo(C1-C6).
En un caso particular, los compuestos de Formula (Ib) son aquellos en los que R5 es metilo o etilo, sustituido con - CO2H.
En la presente memoria se divulgan compuestos de Formula (Ic),
imagen11
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
o una sal farmaceuticamente aceptable o una forma estereoisomera o tautomera del mismo, en la que:
Z es -O- o -S-;
Ri es un heterociclo parcialmente insaturado o aromatico de 5 o 6 elementos;
R2 es independientemente en cada ocurrencia -F, -Cl, -Br, -CH3 o -CN;
R3 es independientemente en cada ocurrencia -H, -F, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, -CN, alquilo(Ci-Ci2) o alcoxi(Ci-Ci2);
R4 y R5 son cada uno independientemente H, alquilo(Ci-Cg), cicloalquilo(C4-Ci2) o R4 y R5 forman juntos un anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 elementos; con la condicion de que:
R4 y R5 no sean ninguno de los dos H; y
al menos uno de R4 y R5 independientemente de dicho anillo heterocicloalquilo formado por R4 y R5 juntos este sustituido con i o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -CO2H, -CO2R6, -CN, -OH, - CONR7R8, y -NR7R8; en la que:
R6 es alquilo(Ci-Ci2);
R7 y R8 son cada uno independientemente H, alquilo(Ci-Ci2) o R7 y R8 forman juntos un anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 elementos; y
m y n son cada uno independientemente i, 2, 3, o 4.
En un caso particular, los compuestos de Formula (Ic) son aquellos en los que Ri es un heterociclo aromatico de 5 o 6 elementos, con i-3 heteroatomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S.
En un caso particular, los compuestos de Formula (Ic) son aquellos en los que Ri es piridilo o pirimidinilo.
En un caso particular, los compuestos de Formula (Ic) son aquellos en los que Ri es un heterociclo aromatico de 5 elementos con i o 2 atomos de nitrogeno y opcionalmente i o 2 atomos de azufre. En un caso particular, los compuestos de Formula (Ic) son aquellos en los que Ri es tiazolilo, isotiazolilo o tiadiazolilo. En un caso particular, los compuestos de Formula (Ic) son aquellos en los que Ri es tiazolilo En un caso particular, los compuestos de Formula (Ic) son aquellos en los que Ri es i,2,4-tiadiazol-5-ilo.
En un caso particular, los compuestos de Formula (Ic) son aquellos en los que R2 es independientemente en cada ocurrencia -F o -Cl.
En un caso particular, los compuestos de Formula (Ic) son aquellos en los que n es i, 2 o 3. En un caso particular, los compuestos de Formula (Ic) son aquellos en los que n es 2.
En un caso particular, los compuestos de Formula (Ic) son aquellos en los que Z es -O-.
En un caso particular, los compuestos de Formula (Ic) son aquellos en los que R3 es independientemente en cada ocurrencia -F, -Cl o -Br. En un caso particular, los compuestos de Formula (I) son aquellos en los que R3 es -H o -Cl. En un caso particular, los compuestos de Formula (Ic) son aquellos en los que R3 es -Cl.
un caso particular, los compuestos de Formula (Ic) son aquellos en los que m es i, 2 o 3. En un caso particular, los compuestos de Formula (Ic) son aquellos en los que m es i.
En un caso particular, los compuestos de Formula (Ic) son aquellos en los que X es heteroarilo de 5 o 6 elementos. En un caso particular, los compuestos de Formula (Ic) son aquellos en los que X es piridilo o pirimidinilo. En un caso particular, los compuestos de Formula (Ic) son aquellos en los que X es piridilo.
En un caso particular, los compuestos de Formula (Ic) son aquellos en los que R4 es H y R5 es alquilo(Ci-Cg).
En un caso particular, los compuestos de Formula (Ic) son aquellos en los que R5 es metilo o etilo, sustituido con i o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -CO2H, -CO2R6 y -CONR7R8.
En un caso particular, los compuestos de Formula (Ic) son aquellos en los que R6 es alquilo(Ci-C6).
En un caso particular, los compuestos de Formula (Ic) son aquellos en los que R5 es metilo o etilo, sustituido con - CO2H.
En un caso particular, los compuestos de Formula (Ic) se seleccionan del grupo que consiste en
Acido 3-(4-(2-(4-(N-(i ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2-cloro-5-fluorofenoxi)-5-clorofenil)picolinamido)propanoico,
Acido 2-(4-(2-(4-(N-(i ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2-cloro-5-fluorofenoxi)-5-clorofenil)picolinamido)acetico,
Acido 5-(4-(2-(4-(N-(i ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2-cloro-5-fluorofenoxi)-5-clorofenil)picolinamido)pentanoico,
Acido 4-(4-(2-(4-(N-(i ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2-cloro-5-fluorofenoxi)-5-clorofenil)picolinamido)butanoico,
Acido 2-(4-(2-(4-(N-(i ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2-cloro-5-fluorofenoxi)-5-clorofenil)picolinamido)propanoico,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Acido (R)-2-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2-cloro-5-fluorofenoxi)-5-clorofenil)picolinamido)propanoico, Acido (S)-2-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2-cloro-5-fluorofenoxi)-5-clorofenil)picolinamido)propanoico, Acido 3-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2-cianofenoxi)-5-clorofenil)picolinamido)propanoico, y Acido 3-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)-5-clorofenil)picolinamido)propanoico; o una sal farmaceuticamente aceptable, o una forma estereoisomera o tautomera de los mismos.
En la presente memoria se divulgan compuestos de Formula (Id),
imagen12
o una sal farmaceuticamente aceptable o una forma estereoisomera o tautomera de los mismos, en la que:
Y es 4,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-(2-ilo o 3-ilo);
Z es -O- o -S-;
R1 es un heterociclo parcialmente insaturado o aromatico de 5 o 6 elementos;
R2 es independientemente en cada ocurrencia -F, -Cl, -Br, -CH3 o -CN;
R3 es independientemente en cada ocurrencia -H, -F, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, -CN, alquilo(C1-C12) o alcoxi(C1-C12) y m y n son cada uno independientemente 1,2, 3, o 4.
En un caso determinado, los compuestos de Formula (Id) son aquellos en los que Y es 4,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5- a]pirimidin-(2-ilo o 3-ilo). En un caso particular, los compuestos de Formula (Id) son aquellos en los que Y es 4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilo.
En un caso particular, los compuestos de Formula (Id) son aquellos en los que R1 es un heterociclo aromatico de 5 o 6 elementos, con 1-3 heteroatomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S.
En un caso particular, los compuestos de Formula (Id) son aquellos en los que R1 es piridilo o pirimidinilo.
En un caso particular, los compuestos de Formula (Id) son aquellos en los que R1 es un heterociclo aromatico de 5 elementos con 1 o 2 atomos de nitrogeno y opcionalmente 1 o 2 atomos de azufre. En un caso particular, los compuestos de Formula (Id) son aquellos en los que R1 es tiazolilo, isotiazolilo o tiadiazolilo. En un caso particular, los compuestos de Formula (Id) son aquellos en los que R1 es tiazolilo. En un caso particular, los compuestos de Formula (Id) son aquellos en los que R1 es 1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
En un caso particular, los compuestos de Formula (Id) son aquellos en los que R2 es independientemente en cada ocurrencia -F o -Cl.
En un caso particular, los compuestos de Formula (Id) son aquellos en los que n es 1, 2 o 3. En un caso particular, los compuestos de Formula (Id) son aquellos en los que n es 2.
En un caso particular, los compuestos de Formula (Id) son aquellos en los que Z es -O-.
En un caso particular, los compuestos de Formula (Id) son aquellos en los que R3 es independientemente en cada ocurrencia -F, -Cl o -Br. En un caso particular, los compuestos de Formula (Id) son aquellos en los que R3 es -H o - Cl. En un caso particular, los compuestos de Formula (Id) son aquellos en los que R3 es -Cl.
En un caso particular, los compuestos de Formula (Id) son aquellos en los que m es 1, 2 o 3. En un caso particular, los compuestos de Formula (Id) son aquellos en los que m es 1.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
En un caso particular, el compuesto de Formula (Id) es 5-cloro-4-(4-cloro-2-(4,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin- 3-il)fenoxi)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il) bencenosulfonamida; o una sal farmaceuticamente aceptable, o una forma estereoisomera o tautomera del mismo.
Tambien debe observarse que los compuestos proporcionados en la presente memoria pueden contener proporciones no naturales de isotopos atomicos en uno o mas de los atomos. Por ejemplo, los compuestos pueden radiomarcarse con isotopos radiactivos, tales como, por ejemplo, tritio (3H), yodo-125 (125I), azufre-35 (35S), o carbono-14 (14C), o puede estar isotopicamente enriquecido, como con deuterio (2H), carbono-13 (13C), o nitrogeno- 15 (15N). Como se usa en la presente memoria, un “isotopologo” es un compuesto enriquecido isotopicamente. El termino “enriquecido isotopicamente” se refiere a un atomo que tiene una composicion isotopica distinta de la composicion isotopica natural de ese atomo. “Enriquecido isotopicamente” tambien se puede referir a un compuesto que contiene al menos un atomo que tiene una composicion isotopica distinta a la de la composicion isotopica natural de ese atomo. El termino “composicion isotopica” se refiere a la cantidad de cada isotopo presente para un atomo dado. Los compuestos radiomarcados y enriquecidos isotopicamente son utiles como agentes terapeuticos, p.ej., agentes terapeuticos contra el cancer y la inflamacion; reactivos de investigacion, p.ej., reactivos para ensayos de union; y agentes de diagnostico, por ejemplo, agentes para estudios de imagen in vivo. Todas las variaciones isotopicas de los compuestos como se describen en la presente memoria, sean radiactivos o no, se pretende que esten abarcados dentro del alcance de las realizaciones proporcionadas en el presente documento. En algunas realizaciones, se proporcionan isotopologos de los compuestos, por ejemplo, los isotopologos son compuestos enriquecidos con deuterio, carbono 13 o nitrogeno 15.
En ciertas realizaciones, un compuesto proporcionado en la presente memoria modula la actividad de un canal de iones sodio, tal como un canal de iones sodio regulado por voltaje. En realizaciones mas especificas, dicho canal de iones sodio regulado por voltaje es NaV1.7 (cuya subunidad alfa esta codificada por el gen SCN9A humano).
En ciertas realizaciones, un compuesto proporcionado en la presente memoria reduce el flujo de ion sodio a traves de NaV1.7 en al menos 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, 98 %, 99 % o 100 %, o en los intervalos entre cualquiera de los porcentajes citados (p.ej., 10-20 %, 10-30 %, 10-40 %, 20-30 % o 20-40 %) con relacion al canal activado en ausencia del compuesto.
En ciertas realizaciones, un compuesto proporcionado en la presente memoria aumenta el flujo de iones sodio a traves de NaV 1.7 en al menos 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 100 %, 250 %, 500 %, 750 % o 1000 %, o en los intervalos entre cualquiera de los porcentajes citados (p.ej., 10-20 %, 10-30 %, 10-40 %, 20-30 % o 20-40 %) con relacion al canal activado en ausencia del compuesto.
En ciertas realizaciones, un compuesto proporcionado en la presente memoria, desensibiliza la respuesta de NaV1.7 al cambio en el potencial de membrana de manera que el canal requiere al menos 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o 100 %, o los intervalos entre cualquiera de los porcentajes citados (p.ej., 10-20 %, 10-30 %, 10-40 %, 20-30 %, o 20-40 %) mayor cambio en el potencial de membrana para ser activado con relacion al canal en ausencia del compuesto.
En ciertas realizaciones, un compuesto proporcionado en la presente memoria sensibiliza la respuesta de NaV1.7 al cambio en el potencial de membrana de manera que el canal requiere al menos 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o 100 %, o intervalos entre cualquiera de los porcentajes citados (p.ej., 10-20 %, 10-30 %, 1040 %, 20-30 %, o 20-40 %) menor cambio en el potencial de membrana para ser activado con relacion al canal en ausencia del compuesto.
En ciertas realizaciones, un compuesto proporcionado en la presente memoria, afecta a un canal de iones sodio regulado por voltaje, p.ej., NaV1.7, en uno o mas de los siguientes estados: desactivado (cerrado), activado (abierto) o inactivado (cerrado).
En ciertas realizaciones, un compuesto proporcionado en la presente memoria, afecta a la activacion, inactivacion o desactivacion de un canal de iones sodio regulado por voltaje, p.ej., NaV1.7.
En ciertas realizaciones, un compuesto proporcionado en la presente memoria modula NaV1.7 especificamente, es decir., el compuesto modula NaV1.7 en al menos 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 100 %, 250 %, 500 %, 750 % o 1000 % un grado mas alto que otro canal de iones sodio regulado por voltaje (como NaV1.1, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.8 y/o NaV 1.9), o en mayor grado entre cualquiera de los porcentajes citados (p.ej., 10-20 %, 10-30 %, 10-40 %, 20-30 % o 20-40 %) que otro canal de sodio regulado por voltaje.
Cualquier ensayo conocido por el experto en la materia se puede usar para probar el efecto de un compuesto proporcionado en la presente memoria en un canal de iones sodio regulado por voltaje. En ciertos casos, se usa un ensayo de cultivo celular, en el que el canal de iones sodio regulado por voltaje se expresa recombinantemente en las celulas cultivadas. En ciertos casos mas especificos, la subunidad alfa del canal de iones sodio regulado por voltaje se expresa pero no se expresan recombinantemente proteinas accesorias en la misma celula. En un caso
5
10
15
20
25
30
35
especifico, SCN9A y SCN9B1 y SCN9B2 se expresan conjuntamente en la misma celula. En otros casos, se expresa la subunidad alfa del canal de iones sodio regulado por voltaje y al menos una proteina accesoria (p.ej., una subunidad beta) se coexpresa en la misma celula.
En ciertos casos, se puede usar un ensayo de potencial de membrana FDSS para probar la actividad del canal de iones sodio regulado por voltaje (consulte mas adelante la seccion titulada “Ensayo in vitro Potencial de membrana FDSS”). En otros casos, el potencial de membrana se mide directamente. En ciertos casos, la corriente que pasa a traves de un canal de iones sodio regulado por voltaje se prueba usando el metodo de pinzamiento de parche.
4.3 Metodos para la preparacion de los compuestos
Un compuesto de Formula (la) puede sintetizarse de acuerdo con el Esquema sintetico 1. Se hace reaccionar un 2- hidroxibenzaldehido o 2-mercaptobenzaldehido R3 sustituido en condiciones de Horner-Wadsworth-Emmons (“HWE”) con formilmetilen-trifenilfosforano para dar un aldehido a, p-insaturado, Intermedio A. El Intermedio A reacciona con HNR9R10 en condiciones de aminacion reductiva usando, por ejemplo, borohidruro de sodio, para dar el Intermedio B. El Intermedio B se reduce a continuacion para dar el Intermedio C usando, por ejemplo, hidrogeno en presencia de un catalizador metalico, tal como paladio sobre carbono. El Intermedio C se hace reaccionar con una fenilsulfonamida fluoro sustituida, en la que el nitrogeno de la sulfonamida esta opcionalmente protegido por un grupo (“PG”), tal como terc-butoxicarbonilo (“BOC”) o 2,4-dimetoxibencilo, en presencia de una base, tal como carbonato de potasio, para dar el Intermedio D. La desproteccion del grupo sulfonamida del Intermedio D usando, por ejemplo, acido clorhidrico, da un compuesto de Formula (Ia).
imagen13
Un compuesto de Formula (Ib) se puede preparar de acuerdo con el Esquema sintetico 2. Un acoplamiento de Suzuki entre un acido 2-hidroxi-boronico o acido 2-mercapto-boronico R3 sustituido y derivado de X, en la que X es, por ejemplo, un arilo(C6-C1o) arilo o heteroarilo de 5 o 6 elementos, tal como un 4-halo-picolinonitrilo o un ester 4- halo-picolinico (p.ej., un picolinato de metilo), en el que el sustituyente halo es, por ejemplo, un sustituyente cloro o bromo, proporciona el Intermedio E. El Intermedio E se hace reaccionar con una base, tal como hidroxido de potasio, para dar el Intermedio F. El Intermedio F reacciona con NHR4R5 para formar el Intermedio G amida usando, por ejemplo, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (“EDC”) y 1-hidroxi-1H-benzotriazol (“HOBt”). El intermedio G se hace reaccionar con una fenilsulfonamida fluoro-sustituida, en la que el nitrogeno de la sulfonamida esta opcionalmente protegido por un grupo, tal como BOC o 2,4-dimetoxibencilo, en presencia de una base, tal como carbonato de potasio, para dar lugar al Intermedio H. La desproteccion del grupo sulfonamida del Intermedio H usando, por ejemplo, acido clorhidrico, da un compuesto de Formula (Ib).
5
10
15
20
25
imagen14
Esquema 2
halo Suzuki
ZH H N K4R5
COOH
B(OH)2 r = CN. cOiMe
z=os
aase
NR4R5
\IR,,R
Un compuesto de Formula (Ic) se puede preparar de acuerdo con el Esquema sintetico 3. Un acoplamiento de Suzuki entre un acido 2-hidroxi-boronico o acido 2-mercapto-boronico R3 sustituido un y derivado de piridina, tal como un 4-halo-picolinonitrilo o un ester 4-halo-picolinico (p.ej., un picolinato de metilo), en el que el sustituyente halo es, por ejemplo, un sustituyente cloro o bromo, proporciona el intermedio I. El intermedio I se hace reaccionar con una base, tal como hidroxido de potasio, para dar el Intermedio J. El intermedio J reacciona con NHR4R5 para formar el Intermedio K amida usando, por ejemplo, EDC y HOBt. El intermedio K se hace reaccionar con una fenilsulfonamida sustituida con fluoro, en la que el nitrogeno de la sulfonamida esta opcionalmente protegido por un grupo, tal como BOC o 2,4-dimetoxibencilo, en presencia de una base, tal como carbonato de potasio, para dar el Intermedio L. La desproteccion del grupo sulfonamida del Intermedio L usando, por ejemplo, acido clorhidrico, da un compuesto de Formula (Ic).
imagen15
Un compuesto de Formula (Id) puede prepararse de acuerdo con el Esquema sintetico 4. El derivado de fenilacetonitrilo M con un grupo hidroxilo o tiol protegido, tal como un grupo hidroxilo protegido con metilo, es decir, un grupo -OMe se formila usando, por ejemplo, formiato de Na/etilo o formiato de NaOEt/etilo para dar el Intermedio N. El N intermedio reacciona con hidrazina para proporcionar el Intermedio O. El Intermedio O reacciona con dihaloalcanos, tales como 1,3-dibromopropano, en condiciones basicas, por ejemplo, en presencia de NaH o Cs2CO3, para dar el Intermedio P. El Intermedio P, despues de la desproteccion del fenol o tiol, por ejemplo, haciendo reaccionar un grupo hidroxi protegido con metilo con BBr3, puede experimentar la misma secuencia sintetica que la descrita en el Esquema 1, Esquema 2 o Esquema 3 para dar el compuesto S, que es un compuesto de Formula (Id). Ademas, el Intermedio W, que se desprotege y se somete a los procedimientos descritos y mencionados en este parrafo para dar compuestos de Formula (Id), puede obtenerse de la siguiente manera: el Intermedio T se hace reaccionar en condiciones de Suzuki en presencia de una base y un catalizador de paladio con el Intermedio U o U ', en la que R del Intermedio U o U' es un grupo nitro o un grupo amino adecuadamente
5
10
15
protegido, para dar el Intermedio V. El Intermedio V se somete a condiciones que reducen el grupo nitro a un grupo amino o desproteccion del nitrogeno para liberar un grupo amino, como el zinc en acido acetico o hidrogeno y niquel Raney para dar el Intermedio W.
imagen16
4.4 Metodos de uso
La invencion proporciona metodos para el tratamiento o prevencion del dolor, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita un compuesto de la invencion, es decir, un compuesto de Formula (I) de acuerdo con el primer aspecto de la invencion, conociendose dicho compuesto tambien como un compuesto de Formula (Ia); o una sal farmaceuticamente aceptable o forma tautomera del mismo.
Se proporcionan en la presente memoria metodos para el tratamiento o la prevencion del dolor en un sujeto que lo necesite, en el que los metodos comprenden administrar al paciente que necesita dicho tratamiento o prevencion un compuesto proporcionado en la presente memoria (es decir, un compuesto de Formula (I), un compuesto de Formula (Ia), un compuesto de Formula (Ib), un compuesto de Formula (Ic), un compuesto de Formula (Id), un compuesto enumerado en la Tabla 1, o un compuesto enumerado en la Tabla 2).
Se proporcionan en la presente memoria metodos para controlar el dolor que comprenden administrar a un sujeto que lo necesita, una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato o forma tautomera del mismo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Se proporcionan en la presente memoria metodos para el tratamiento del dolor neuropatico que comprenden administrar a un sujeto que lo necesita, una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato o forma tautomera del mismo.
Se proporcionan en la presente memoria metodos para el tratamiento del dolor que comprenden el uso de un Compuesto, como un inhibidor del canal de sodio regulado por voltaje. En una realizacion particular, los metodos son aquellos en los que el dolor es dolor neuropatico, nociceptivo o inflamatorio. En una realizacion particular, los metodos son aquellos en los que el canal de sodio regulado por voltaje es NaV1.7.
Se proporcionan en la presente memoria metodos para el tratamiento de un trastorno asociado a la disfuncion de NaV1.7 que comprende administrar a un sujeto que lo necesita, una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato o forma tautomera del mismo.
Se proporcionan en la presente memoria metodos para la prevencion o el tratamiento del dolor en un sujeto, en el que el metodo comprende administrar al sujeto que necesita tal prevencion o tratamiento una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto. En una realizacion particular, los metodos son aquellos en los que la cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto es eficaz para aliviar el dolor en un sujeto, en el que el compuesto muestra una reduccion en la respuesta al dolor en el Ensayo de formalina (en fase 1 o fase 2, o ambos) (ver Seccion 5.1.2) a una dosis entre 0,1 mg/kg y 1.000 mg/kg, a una dosis entre 0,5 mg/kg y 100 mg/kg, a una dosis entre 1 mg/kg a 50 mg/kg, o en un dosis de 5 mg/kg. En ciertas realizaciones, un compuesto proporcionado en la presente memoria muestra una reduccion en la respuesta al dolor en el Ensayo de formalina (en la fase 1 o fase 2, o ambas) en al menos 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, 98 %, 99 % o 100 %, o en los intervalos entre cualquiera de los porcentajes citados (p.ej., 10-20 %, 10-30 %, 10-40 %, 20-30 % o 20-40 %) con respecto a un control de vehiculo. En una realizacion particular, los metodos son aquellos en los que el dolor es el dolor es dolor nociceptivo, tal como el resultante de un traumatismo fisico (por ejemplo, un corte o contusion de la piel, o una quemadura quimica o termica), artrosis, artritis reumatoide o tendinitis; dolor miofascial; dolor neuropatico, como el asociado con ictus, neuropatia diabetica, neuropatia luetica, neuralgia postherpetica, neuralgia del trigemino, fibromialgia o neuropatia dolorosa inducida iatrogenamente por medicamentos; o dolor mixto (es decir, dolor con componentes nociceptivos y neuropaticos); dolor visceral; cefalea (por ejemplo, cefalea migranosa); CRPS; CRPS tipo I; CRPS tipo II; RSD; distrofia neurovascular refleja; distrofia refleja; sindrome de dolor de mantenimiento simpatico; causalgia; atrofia de Sudeck del hueso; algoneurodistrofia; sindrome de la mano-hombro; distrofia postraumatica; disfuncion autonoma; dolor autoinmunitario; dolor relacionado con la inflamacion; dolor relacionado con el cancer; dolor del miembro fantasma; sindrome de fatiga cronica; dolor postoperatorio; dolor de lesion medular; dolor central post-ictus; radiculopatia; sensibilidad a la temperatura, tacto ligero o cambio de color en la piel (alodinia); dolor de afecciones hipertermicas o hipotermicas; y otras afecciones dolorosas (por ejemplo, neuropatia diabetica, neuropatia luetica, neuralgia postherpetica, neuralgia del trigemino); dolor cronico; o dolor agudo.
Se proporcionan en la presente memoria metodos que modulan la actividad de un canal de sodio regulado por voltaje, en el que el metodo comprende poner en contacto una celula que expresa el canal de sodio regulado por voltaje con un compuesto. En una realizacion particular, los metodos son aquellos en los que el canal de sodio regulado por voltaje es NaV1.7. En una realizacion particular, los metodos son aquellos en los que el metodo da como resultado la inhibicion del canal de sodio regulado por voltaje.
En ciertas realizaciones, un compuesto proporcionado en la presente memoria, se administra a una poblacion de pacientes con una mutacion de ganancia funcional en un gen que codifica la subunidad alfa de un canal de iones sodio regulado por voltaje, tal como NaV1.7.
En ciertas realizaciones, un compuesto proporcionado en la presente memoria se administra a una poblacion de pacientes diagnosticada con eritromelalgia, eritromelalgia primaria, trastorno de dolor extremo paroxistico (PEPD) o fibromialgia asociada a NaV1.7.
4.5 Composiciones farmaceuticas y rutas de administracion
En este contexto, un compuesto de la invencion es un compuesto de Formula (I) de acuerdo con el primer aspecto de la invencion, denominandose dicho compuesto tambien compuesto de Formula (Ia); o una sal farmaceuticamente aceptable, o una forma tautomera del mismo.
Se proporcionan en la presente memoria composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto proporcionado en la presente memoria y un vehiculo farmaceuticamente aceptable. En una realizacion particular, las composiciones farmaceuticas son aquellas en las que la composicion es adecuada para administracion topica, oral, subcutanea o intravenosa.
Se proporcionan en la presente memoria composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un compuesto y composiciones que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto y un portador o vehiculo farmaceuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la composicion farmaceutica descrita en la presente memoria es adecuada
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
para administracion oral, parenteral, mucosal, transdermica o topica.
Los Compuestos pueden administrarse a un paciente por vfa oral o parenteral en la forma convencional de preparaciones, tales como capsulas, microcapsulas, comprimidos, granulos, polvos, trociscos, pfldoras, supositorios, inyecciones, suspensiones y jarabes. Las formulaciones adecuadas se pueden preparar mediante metodos comunmente empleados usando aditivos convencionales, organicos o inorganicos, tales como un excipiente (p.ej., sacarosa, almidon, manitol, sorbitol, lactosa, glucosa, celulosa, talco, fosfato de calcio o carbonato de calcio), un aglutinante (p.ej., celulosa, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, polipropilpirrolidona, polivinilpirrolidona, gelatina, goma arabiga, polietilenglicol, sacarosa o almidon), un disgregador (p.ej., almidon, carboximetilcelulosa, hidroxipropilalmidon, hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion, bicarbonato de sodio, fosfato de calcio o citrato de calcio), un lubricante (p.ej., estearato de magnesio, acido silfcico anhidro ligero, talco o lauril sulfato de sodio), un agente aromatizante (p.ej., acido cftrico, mentol, glicina o polvo de naranja), un conservante (p.ej., benzoato de sodio, bisulfito de sodio, metilparabeno o propilparabeno), un estabilizante (p.ej., acido cftrico, citrato de sodio o acido acetico), un agente de suspension (p.ej., metilcelulosa, polivinilpirrolidona o estearato de aluminio), un agente dispersante (p.ej., hidroxipropilmetilcelulosa), un diluyente (p.ej., agua) y cera base (p.ej., manteca de cacao, vaselina blanca o polietilenglicol). La cantidad efectiva del compuesto en la composicion farmaceutica puede estar a un nivel que ejercera el efecto deseado; por ejemplo, aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 1000 mg/kg o aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg del peso corporal de un paciente en dosificacion unitaria tanto para administracion oral como parenteral.
La dosis de un compuesto para ser administrado a un paciente es bastante variable y se determinara a juicio de un profesional de la salud. En general, los compuestos pueden administrarse de una a cuatro veces al dfa en una dosis de aproximadamente 0,1 mg/kg del peso corporal de un paciente a aproximadamente 1.000 mg/kg del peso corporal de un paciente en un paciente, pero la dosis anterior puede variarse adecuadamente de acuerdo con la edad, el peso corporal y el estado de salud del paciente y el tipo de administracion. En una realizacion, la dosis es de aproximadamente 0,05 mg/kg del peso corporal del paciente a aproximadamente 500 mg/kg del peso corporal del paciente, de 0,05 mg/kg del peso corporal de un paciente a aproximadamente 100 mg/kg del peso corporal de un paciente, de aproximadamente 0,5 mg/kg del peso corporal de un paciente a aproximadamente 100 mg/kg del peso corporal de un paciente, de aproximadamente 0,1 mg/kg del peso corporal de un paciente a aproximadamente 50 mg/kg del peso corporal de un paciente o de aproximadamente 0,1 mg/kg del peso corporal de un paciente a aproximadamente 25 mg/kg del peso corporal de un paciente. En una realizacion, se administra una dosis por dfa. En otra realizacion, se administran dos dosis por dfa. En cualquier caso dado, la cantidad del compuesto administrado dependera de factores tales como la solubilidad del componente activo, la formulacion utilizada y la vfa de administracion.
En otra realizacion, se proporcionan en la presente memoria metodos para el tratamiento del dolor que comprenden la administracion de aproximadamente 7,5 mg/dfa a aproximadamente 75 g/dfa, de aproximadamente 3,75 mg/dfa a aproximadamente 37,5 g/dfa, de aproximadamente 3,75 mg/dfa a aproximadamente 7,5 g/dfa, de aproximadamente
37,5 mg/dfa a aproximadamente 7,5 g/dfa, de aproximadamente 7,5 mg/dfa a aproximadamente 3,75 g/dfa, de aproximadamente 3,75 mg/dfa a aproximadamente 1,875 g/dfa, de aproximadamente 3,75 mg/dfa a
aproximadamente 1.000 mg/dfa, de aproximadamente 3,75 mg/dfa a aproximadamente 800 mg/dfa, de aproximadamente 3,75 mg/dfa a aproximadamente 500 mg/dfa, de aproximadamente 3,75 mg/dfa a
aproximadamente 300 mg/dfa, o de aproximadamente 3,75 mg/dfa a aproximadamente 150 mg/dfa de un compuesto para un paciente que lo necesite. En una realizacion particular, los metodos divulgados en la presente memoria comprenden la administracion de 1 mg/dfa, 5 mg/dfa, 10 mg/dfa, 15 mg/dfa, 20 mg/dfa, 30 mg/dfa, 40 mg/dfa, 45 mg/dfa, 50 mg/dfa, 60 mg/dfa, 75 mg/dfa, 100 mg/dfa, 125 mg/dfa, 150 mg/dfa, 200 mg/dfa, 250 mg/dfa, 300 mg/dfa, 400 mg/dfa, 600 mg/dfa, 800 mg/dfa, 1.000 mg/dfa, 1.500 mg/dfa, 2.000 mg/dfa, 2.500 mg/dfa, 5.000 mg/dfa, o 7.500 mg/dfa de un compuesto a un paciente que lo necesita.
En otra realizacion, se proporcionan en esta memoria formulaciones de dosificacion unitaria que comprenden entre aproximadamente 7,5 mg a aproximadamente 75 g, de aproximadamente 3,75 mg a aproximadamente 37,5 g, de aproximadamente 3,75 mg a aproximadamente 7,5 g, de aproximadamente 37,5 mg a aproximadamente 7,5 g, de aproximadamente 7,5 mg a aproximadamente 3,75 g, de aproximadamente 3,75 mg a aproximadamente 1.875 g, de aproximadamente 3,75 mg a aproximadamente 1.000 mg, de aproximadamente 3,75 mg a aproximadamente 800 mg, de aproximadamente 3,75 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 3,75 mg a aproximadamente 300 mg, o de aproximadamente 3,75 mg a aproximadamente 150 mg de un compuesto.
En una realizacion particular, se proporciona en la presente memoria una formulacion de dosificacion unitaria que comprende aproximadamente 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 400 mg, 600 mg, 800 mg, 1.000 mg, 1.500 mg, 2.000 mg, 2.500 mg,
5.000 mg, o 7.500 mg de un compuesto.
En otra realizacion, se proporcionan en la presente memoria formulaciones de dosificacion unitaria que comprenden una dosificacion de un compuesto que logra una concentracion plasmatica objetivo del compuesto en un paciente o un modelo animal. En una realizacion particular, se proporcionan en la presente memoria formulaciones de dosificacion unitaria que alcanzan una concentracion plasmatica del compuesto que varfa de aproximadamente
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
0,001 |jg/ml a aproximadamente 100 mg/ml, de aproximadamente 0,01 jg/ml a aproximadamente 100 mg/ml, de aproximadamente 0,01 jg/ml a aproximadamente 10 mg/ml, de aproximadamente 0,1 jg/ml a aproximadamente 10 mg/ml, de aproximadamente 0,1 jg/ml a aproximadamente 500 jg/ml, de aproximadamente 0,1 jg/ml a aproximadamente 500 jg/ml, de aproximadamente 0,1 jg/ml a aproximadamente 100 jg/ml, o de aproximadamente 0,5 jg/ml a aproximadamente 10 jg/ml en un paciente o modelo animal. Para lograr tales concentraciones plasmaticas, se puede administrar un compuesto o una composicion farmaceutica del mismo a dosis que varian de 0,001 jg a 100.000 mg, dependiendo de la via de administracion. En ciertas realizaciones, las dosis posteriores de un compuesto pueden ajustarse en consecuencia basandose en las concentraciones plasmaticas del compuesto alcanzadas con dosis iniciales del compuesto o composicion farmaceutica del mismo administradas al sujeto.
Un compuesto puede administrarse una, dos, tres, cuatro o mas veces al dia.
Un compuesto puede administrarse por via oral por razones de conveniencia. En una realizacion, cuando se administra por via oral, se administra un compuesto con una comida y agua. En otra realizacion, el compuesto se dispersa en agua o zumo (p.ej., zumo de manzana o zumo de naranja) y se administra por via oral como una suspension. En otra realizacion, cuando se administra por via oral, se administra un compuesto en un estado de ayuno.
El compuesto tambien se puede administrar por via intradermica, intramuscular, intraperitoneal, percutanea, intravenosa, subcutanea, intranasal, epidural, sublingual, intracerebral, intravaginal, transdermica, rectal, mucosal, por inhalacion, o por via topica a los oidos, la nariz, los ojos o la piel. El modo de administracion se deja a discrecion del profesional de la salud y puede depender en parte del sitio de la afeccion medica.
En una realizacion, se proporcionan en la presente memoria capsulas que contienen un compuesto sin un vehiculo, excipiente o vehiculo adicional.
En otra realizacion, se proporcionan en la presente memoria composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un compuesto y un portador o vehiculo farmaceuticamente aceptable, en el que un portador o vehiculo farmaceuticamente aceptable puede comprender un excipiente, diluyente o una mezcla de los mismos. En una realizacion, la composicion es una composicion farmaceutica.
Las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, comprimidos masticables, capsulas, soluciones, soluciones parenterales, trociscos, supositorios y suspensiones y similares. Las composiciones pueden formularse para contener una dosis diaria, o una fraccion conveniente de una dosis diaria, en una unidad de dosificacion, que puede ser un unico comprimido o capsula o volumen conveniente de un liquido. En una realizacion, las soluciones se preparan a partir de sales solubles en agua. En general, todas las composiciones se preparan de acuerdo con metodos conocidos en la quimica farmaceutica. Las capsulas se pueden preparar mezclando un compuesto con un vehiculo o diluyente adecuado y llenando la cantidad apropiada de la mezcla en capsulas. Los vehiculos y diluyentes habituales incluyen, pero no se limitan a, sustancias en polvo inertes tales como almidon de muchos tipos diferentes, celulosa en polvo, especialmente celulosa cristalina y microcristalina, azucares tales como fructosa, manitol y sacarosa, harinas de cereales y polvos comestibles similares.
Los comprimidos se pueden preparar por compresion directa, granulacion humeda o granulacion en seco. Sus formulaciones generalmente incorporan diluyentes, aglutinantes, lubricantes y disgregantes, asi como el compuesto. Los diluyentes tipicos incluyen, por ejemplo, varios tipos de almidon, lactosa, manitol, caolin, fosfato o sulfato de calcio, sales inorganicas tales como cloruro de sodio y azucar en polvo. Los derivados de celulosa en polvo tambien son utiles. En una realizacion, la composicion farmaceutica esta libre de lactosa. Los aglutinantes de comprimidos tipicos son sustancias tales como almidon, gelatina y azucares tales como lactosa, fructosa, glucosa y similares. Tambien son convenientes las gomas naturales y sinteticas, que incluyen acacia, alginatos, metilcelulosa, polivinilpirrolidina y similares. El polietilenglicol, etilcelulosa y ceras tambien pueden servir como aglutinantes.
Puede ser necesario un lubricante en una formulacion de comprimido para evitar que el comprimido y los punzones se peguen en la matriz. El lubricante se puede elegir de solidos resbaladizos tales como talco, estearato de magnesio y calcio, acido estearico y aceites vegetales hidrogenados. Los disgregantes de comprimidos son sustancias que se hinchan cuando se mojan para romper el comprimido y liberar el compuesto. Incluyen almidones, arcillas, celulosas, alginas y gomas. Mas particularmente, se pueden usar almidones de maiz y patata, metilcelulosa, agar, bentonita, celulosa de madera, esponja natural en polvo, resinas de intercambio cationico, acido alginico, goma guar, pulpa de citricos y carboximetilcelulosa, por ejemplo, asi como lauril sulfato de sodio. Los comprimidos pueden recubrirse con azucar como saborizante y sellante, o con agentes protectores formadores de pelicula para modificar las propiedades de disolucion del comprimido. Las composiciones tambien se pueden formular como comprimidos masticables, por ejemplo, usando sustancias tales como manitol en la formulacion.
Cuando se desea administrar un compuesto como un supositorio, se pueden usar bases tipicas. La manteca de cacao es una base de supositorio tradicional, que puede modificarse mediante la adicion de ceras para elevar ligeramente su punto de fusion. Son muy utilizadas las bases para supositorios miscibles con agua que comprenden, en particular, polietilenglicoles de diversos pesos moleculares.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
El efecto del compuesto puede retrasarse o prolongarse mediante una formulacion adecuada. Por ejemplo, un granulo del compuesto lentamente soluble puede prepararse e incorporarse en un comprimido o capsula, o como un dispositivo implantable de liberacion lenta. La tecnica tambien incluye preparar granulos de diferentes velocidades de disolucion y llenar capsulas con una mezcla de granulos. Los comprimidos, capsulas o granulos pueden recubrirse con una pelicula que resiste la disolucion durante un periodo de tiempo predecible (el recubrimiento puede comprender, por ejemplo, polimetilacrilatos o etilcelulosa). Incluso las preparaciones parenterales pueden hacerse de accion prolongada, disolviendo o suspendiendo el compuesto en vehiculos aceitosos o emulsionados que permiten que se disperse lentamente en el suero
5. Ejemplos
5.1 Ejemplos biologicos
5.1.1 Ensayos in vitro
Lineas celulares recombinantes de NaV
Los ensayos in vitro se realizaron en lineas celulares recombinantes que expresan de manera estable una proteina heterotrimerica de interes a partir de un acido nucleico introducido que codifica la subunidad alfa (hNavl .7, SCN9A), la subunidad beta (SCNB1) y la subunidad beta (SCNB2). La linea celular se construyo en celulas embrionarias humanas Kidney 293. Tambien se pueden usar en ensayos in vitro lineas celulares adicionales que expresan establemente la subunidad alfa Navi .7 o Navi .5 recombinante, solas o en combinacion con varias subunidades beta.
Para obtener las celulas y lineas celulares proporcionadas en la presente memoria, se puede usar, por ejemplo, la tecnologia descrita en la patente US-6.692.965 y en el documento WO/2005/079462. Esta tecnologia proporciona una evaluacion en tiempo real de millones de celulas de manera que se puede seleccionar cualquier numero deseado de clones (de entre cientos a miles de clones) que expresen el o los genes deseados. El uso de tecnicas de clasificacion celular, como la clasificacion de celulas por citometria de flujo (p.ej., con una maquina FACS) o clasificacion magnetica de celulas (p.ej., con una maquina MACS), una celula por pocillo se deposita automaticamente con alta confianza estadistica en un recipiente de cultivo (como una placa de cultivo de 96 pocillos). La velocidad y la automatizacion de la tecnologia permiten aislar facilmente las lineas celulares recombinantes multigenicas.
Ensayo in vitro del potencial de membrana FDSS
Colorante(s) del potencial de membrana: Colorante de potencial de membrana azul (Molecular Devices Inc.), o colorante sensible al potencial de membrana, HLB021-152 (AnaSpec) combinado con un inhibidor de la fluorescencia, p.ej., dipicrilamina (DPA), Violeta acido 17 (AV 17), Diazine Black (DB), HLB30818, FD y C Black Shade, azul de tripano, azul de bromofenol, HLB30701, HLB30702, HLB30703, amarillo de nitrazina, Nitro Red, DABCYL (Molecular Probes), FD y C Rojo N.° 40, QSY (Molecular Probes), inhibidores de iones metalicos (p.ej., CO2+, Ni2+, Cu2+) e ion yoduro.
Agonistas de ensayo: Las proteinas veracridina y veneno de escorpion modulan la actividad de los canales de sodio regulados por voltaje a traves de una combinacion de mecanismos, que incluyen una alteracion de la cinetica de inactivacion.
La activacion resultante de los canales de sodio en las celulas que expresan NaV1.7 de forma estable cambia el potencial de la membrana celular y la senal fluorescente aumenta como resultado de la despolarizacion.
La veratridina y el veneno de escorpion de Leiurus quinquestriatus quinquestriatus pueden adquirirse en Sigma- Aldrich (St. Louis, MO). Las soluciones madre se prepararon como 10 mM (veratridina) en DMSO y como 1 mg/ml (veneno de escorpion) en agua desionizada. Los agonistas de los canales de sodio se diluyeron en tampon de ensayo a una concentracion 4x con una concentracion final de 2-25 gM para veratridina y 2-20 pg/ml para el veneno de escorpion.
Los compuestos de prueba se prepararon como solucion madre de 2 - 10 mM en DMSO. Las soluciones madre se diluyeron adicionalmente en DMSO en etapas de dilucion en serie y luego se transfirieron a tampon de ensayo como 4x las concentraciones finales del ensayo. Los compuestos de prueba se anadieron durante la primera etapa de adicion (preestimulacion) en la lectura cinetica. Todas las concentraciones de compuestos de ensayo se evaluaron por triplicado.
Las celulas que expresan establemente las subunidades a, p1 y p2 de NaV1.7 se mantuvieron en condiciones de cultivo celular estandar en medio de Eagles modificado de Dulbecco suplementado con 10 % de suero bovino fetal, glutamina y HEPES. El dia antes del ensayo, las celulas se recogieron de las placas madre usando reactivo de disociacion celular, p.ej., tripsina, CDB (GIBCO) o separador de celulas (Mediatech), y sembraron a 10.000 - 25.000
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
celulas por pocillo en placas de 384 pocillos en medio de crecimiento. Las placas de ensayo se mantuvieron en una incubadora de cultivo celular a 37 °C en un 5 % de CO2 durante 22-48 horas. A continuacion, se extrajo el medio de las placas de ensayo y se anadio colorante fluorescente de potencial de membrana diluido en tampon de carga (NaCl 137 mM, KCl 5 mM, CaCl2 1,25 mM, HEPES 25 mM, glucosa 10 mM). Las celulas se incubaron con el colorante de potencial de membrana durante 45-60 minutos a 37 °C. Las placas de ensayo cargadas con colorante se colocaron luego en el lector de placas fluorescentes de alto rendimiento (Hamamatsu FDSS). La lectura cinetica se inicio con imagenes de placas de ensayo cada segundo. Despues de 10 s, el tampon de ensayo solo, o el compuesto de ensayo diluido en el tampon de ensayo, se anadieron a las celulas (primera etapa de adicion) y la lectura cinetica continuo cada 2 s durante 2 minutos en total, despues de lo cual las celulas fueron estimuladas con veratridina y veneno de escorpion (segunda etapa paso de adicion) diluidas en tampon de ensayo para evaluar los efectos de los compuestos de ensayo.
La respuesta de control provocada por la veratridina y el veneno de escorpion solo con tampon (sin los compuestos de prueba anadidos) se tomo como la respuesta maxima. Los resultados del ensayo se expresan en unidades de fluorescencia relativas (RFU) y se pueden determinar mediante el uso de la senal maxima durante la segunda etapa de adicion/estimulacion o calculando la diferencia de senal maxima y minima durante la segunda etapa de adicion/estimulacion. La inhibicion de senal se estimo para cada concentracion de compuesto de prueba por triplicado. Los datos se analizaron usando el software GraphPad Prism 5.01 para determinar el valor CI50 para el compuesto de ensayo.
Los Ejemplos 1, 2, 3, 12, 13, 16, 26, 32 mostraron valores de CI50 menores que 0,13 pM; los ejemplos 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 18, 20 y 28 mostraron un valor de CI50 entre 0,13 y 1,0 pM; los ejemplos 14, 17, 19, 21,22 y 23 mostraron valores de CI50 superiores a 1,0 pM y 20,0 pM.
Ensayo in vitro electrofisioloqico con Patchliner
El registro de la corriente de sodio de lineas celulares HEK293 estables que expresan NaV1.7 o NaV1.5 se realizo en un instrumento Patchliner®, Nanion Technologies. El Patchliner® es una plataforma de fijacion de membrana de sobremesa completamente automatizada y puede grabar simultaneamente hasta ocho celulas individuales con sellos GQ.
Para los experimentos de fijacion de membrana, las celulas se cultivaron en condiciones de cultivo estandar en medio de Eagle modificado por Dulbecco suplementado con 10 % de suero bovino fetal, glutamina y HEPES. Las celulas se cosecharon y se mantuvieron en suspension hasta 4 horas sin cambios significativos en la calidad o capacidad de fijacion. Se realizaron registros de fijacion de membrana de celulas enteras de acuerdo con el procedimiento estandar de Nanion para Patchliner®. Los experimentos se llevaron a cabo a temperatura ambiente.
Los protocolos de voltaje se disenaron para establecer: 1) amplitud de corriente maxima (Imax), 2) potencial de prueba (Vmax) y 3) potencial de semiactivacion (V1/2) para cada una de las ocho celulas individuales. Para determinar V1/2, se ejecuto un protocolo estandar de inactivacion en el estado estacionario utilizando una serie de quince prepulsos de despolarizacion de 500 ms en incrementos de 10 mV (comenzando a -130 mV) e inmediatamente seguido por un pulso de prueba de 10 ms para Vmax. Para estimar la afinidad del compuesto de prueba al estado inactivado del canal de sodio (Ki), el potencial de retencion para cada celula se establecio automaticamente en el V1/2 calculado a partir de los datos de inactivacion en estado estable. La corriente se activo con el siguiente protocolo de voltaje: manteniendolo en V1/2 durante 2-5 segundos, volviendo a -120 mV durante 510 ms para aliviar la inactivacion rapida, pasando al potencial de prueba (Vmax) durante 10-20 ms. Este protocolo de voltaje se repitio cada 10 segundos para establecer la linea base con 2-3 adiciones de tampon seguido de la adicion del compuesto de ensayo. La inhibicion dependiente de la dosis se analizo usando el paquete de analisis de datos de Nanion.
Los ejemplos 1, 2, 5, 6, 8, 11, 12, 13, 15, 16, 20, 24, 26, 28, 29 y 32 mostraron valores de CI50 menores de 0,1 pM; los ejemplos 14, 17, 18, 19, 21, 22, 23, 25 y 33 mostraron un valor de CI50 entre 0,1 y 1,0 pM.
Ensayo del citocromo P450 (CYP450) in vitro para medir el metabolismo de los farmacos
Evaluamos la interaccion de los farmacos candidatos con las enzimas del citocromo P450 que son un determinante principal del aclaramiento del farmaco a traves del metabolismo oxidativo usando un ensayo de cribado de CYP450 con fluorescencia compatible de alto rendimiento (Vivid® CYP450, Invitrogen) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. En resumen, los compuestos de prueba en cuatro concentraciones diferentes (pM-6,0, 2,0, 0,7, 0,2), un control positivo (Ketoconazol) y un control de disolvente fueron incubados a temperatura ambiente en pocillos individuales de una placa de microtitulacion de 96 pocillos con complejo enzimatico CYP3A4 durante 20 minutos. Se midio una fluorescencia de prelectura (Ex - 485 nm/Em - 530 nm) al comienzo de la incubacion usando un lector de microplacas-monocromador Tecan Safire2 para determinar la fluorescencia de fondo. Al final del periodo de incubacion, se anadieron el sustrato enzimatico y la coenzima y se controlo cineticamente la reaccion durante 1 hora midiendo la fluorescencia cada minuto. El efecto de los compuestos de prueba sobre la inhibicion del metabolismo de CYP3A4 del sustrato proporcionado se determino calculando la relacion entre la velocidad de reaccion efectiva
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
en presencia del compuesto de prueba con respecto a la ausencia de inhibidor.
Los Ejemplos 9, 11, 13, 14, 15, 17, 18, 19, 21 y 22 mostraron 0-25 % de inhibicion de CYP3A4 a una concentracion de prueba de 6 pM; los ejemplos 5, 6, 8, 10 y 16 mostraron una inhibicion de CYP3A4 del 25-50 % a una concentracion de prueba de 6 pM; los ejemplos 1, 2, 3, 4, 12, 20 y 32 mostraron una inhibicion del 50-100 % de CYP3A4 a una concentracion de prueba de 6 pM.
5.1.2 Ensayos in vivo
Metodo de prueba de la formalina
La prueba de la formalina (comportamientos de dolor) produce dos fases de respuesta, la fase 1 (0 a 10 minutos despues de la inyeccion de formalina) esta relacionada con el dano directo en los nociceptores en las terminaciones nerviosas sensoriales e imita el dolor posquirurgico y el dolor de la herida, mientras que la fase 2 (11 a 40 minutos despues de la inyeccion de formalina) esta relacionado con el dolor de neuroinflamacion que imita la artritis inflamatoria (dolor en las articulaciones).
Cada animal se aclimata durante 2-3 dias antes de las pruebas. Despues de la aclimatacion, un compuesto de prueba, un control positivo, como mexiletina o lidocaina, que son bien conocidos por inhibir el dolor, o un control del vehiculo, como la solucion salina, se administra por inyeccion intraperitoneal o sonda nasal 15-20 minutos antes de la administracion de formalina. El tiempo de administracion del compuesto de prueba se registra. La solucion de formalina (1.25 %) en PBS se inyecta por via subcutanea (s.c.) en un volumen de 50 pl en el dorso de una pata trasera de cada rata en el tiempo (T) = 0 minutos. Cada animal se coloca en una camara de observacion clara. La observacion se inicia a T = 1 minuto hasta 60 minutos despues de la inyeccion. El numero de retrocesos (lamer, morder o agitacion) por minuto se registra para cada animal mediante un analizador de la nocicepcion automatico. Esto se logra midiendo el movimiento de una pequena banda de metal (0,5 gramos) que se coloca en el tobillo cerca de la pata inyectada 15-30 minutos antes de la administracion del compuesto de prueba. Se inyecta formalina en la pata con la banda y el animal se coloca sin restriccion dentro de la camara de observacion sobre un sistema detector electromagnetico. El sistema detecta los retrocesos de la pata y los cuenta automaticamente usando un ordenador. Al final de la prueba, se escribe un archivo que contiene informacion de identificacion para cada animal y la cantidad de retrocesos por minuto a lo largo del tiempo. La prueba de fallo de las patas se realiza 75 minutos despues de la dosificacion. Se registran otras observaciones de los cambios en el movimiento, como la inmovilidad y las convulsiones, durante todo el periodo de estudio. Al final del estudio, los animales son sacrificados.
Los ejemplos 1,2, 6, 8 y 12 mostraron una reduccion en la respuesta al dolor de 24-78 % (ensayo de formalina, fase 1) y 29-73 % (ensayo de formalina fase 2) en relacion con el control del vehiculo a dosis de 3 a 30 mg/kg por via intraperitoneal.
El Ejemplo 1 mostro una reduccion en la respuesta al dolor de 14 % (ensayo de formalina, fase 1) y 17 % (ensayo de formalina fase 2) con respecto al control del vehiculo a una dosis de 75 mg/kg por via oral.
El Ejemplo 12 mostro una reduccion en la respuesta al dolor de 13-24 % (ensayo de formalina, fase 1) y 29-43 % (ensayo de formalina fase 2) con respecto al control del vehiculo a una dosis de 150 pl de solucion de 1 o 2 % p/v a traves de la via topica.
Metodo de ligadura parcial del nervio ciatico (PSNL)
El modelo de ligadura parcial del nervio ciatico se asocia con dolor neuropatico, como protuberancia de disco vertebral y neuropatia diabetica.
Se anestesian ratas macho Sprague-Dawley de 250-350 g de fuentes animales apropiadas con 2,5 % de isoflurano. Se afeita una pata trasera y se esteriliza la piel con 0,5 % de yodo y 75 % de alcohol. Todos los instrumentos quirurgicos se esterilizan antes de la cirugia y entre animales. Se realiza una incision (1 cm) en la mitad del muslo en paralelo con la distribucion del musculo y del nervio ciatico. El musculo se expone y diseca en la articulacion de dos musculos (biceps femoral) indicada por la linea de la fascia de color claro (blanco). El nervio ciatico esta justo debajo del musculo y se engancha con una aguja de alimentacion de 18-20G (curva de 90 grados); el nervio ciatico se situa plano sobre la aguja de alimentacion y aproximadamente la mitad del diametro del nervio se liga fuertemente con sutura de seda 7-0. Una respuesta de la contraccion de la pierna lesionada indica el exito de la ligadura. Despues de verificar la hemostasia, se administra bupivicaina 0,1-0,2 ml (0,125 %) en el area de la incision, el musculo y la fascia adyacente se cierran con 5-0 suturas absorbibles. La piel se sutura con sutura reabsorbible y pegamento tisular. Los animales sometidos a cirugia simulada (aproximadamente 8-10 animales) se someten al mismo procedimiento quirurgico pero sin ligadura. Los animales son devueltos a su jaula de origen despues de la recuperacion de la anestesia.
Las siguientes pruebas de comportamiento se realizaron el dia 3 y, posteriormente, una vez por semana despues de la cirugia.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Hiperalgesia termica:
La prueba plantar evalua cuantitativamente el umbral termico de la pata trasera. Las ratas se colocan en la superficie de vidrio de un aparato de ensayo termico (Modelo 336, IITC/Life Science Instruments, Woodland Hills, CA) y se dejan aclimatar durante 10 minutos antes de realizar pruebas en la superficie del vidrio a temperatura ambiente. Los animales se colocan en camaras con la temperatura de la superficie del vidrio mantenida constante a 30-32 °C. Una fuente de calor radiante movil ubicada debajo del vidrio se enfoca en la pata trasera de cada rata. El dispositivo se ajusta a una intensidad de calefaccion del 55 % (velocidad de calentamiento ~ 3 °C por segundo) con un corte a los 10 segundos. La latencia de retirada de la pata se registro mediante un temporizador digital. El umbral termico se determina como la latencia media de retirada de dos a tres ensayos consecutivos de ambas patas traseras. Se utilizo el limite de 10 s para evitar el dano potencial al tejido.
Hiperalgesia mecanica
La prueba de presion de la pata evalua los umbrales mecanicos nociceptivos, expresados en gramos, y se mide con un analgesimetro Ugo Basil (Varese, Italia). La prueba se realiza aplicando una presion nociva (dolorosa) a la pata trasera. Al presionar un pedal que activa un motor, la fuerza aumenta (32 g/s) en una escala lineal. Cuando el animal muestra dolor al retirar la pata o la vocalizacion, el pedal se libera inmediatamente y el umbral del dolor nociceptivo se lee en una escala (se usa un punto de corte de 150 g para evitar la lesion del tejido) (Courteix et al. 1994). Ambas patas traseras se utilizan para la evaluacion de la hiperalgesia mecanica. Se realizan al menos dos ensayos, separados por 10 minutos, en cada rata, y se usa el valor medio. Una sesion de prueba para una rata en particular comienza despues de 5 minutos de habituacion o tan pronto como la rata deja de explorar y aparece aclimatada al entorno de prueba.
Alodinia tactil
La prueba de Von Frey cuantifica la sensibilidad mecanica de la pata trasera. La prueba utiliza un estimulo no nocivo y, por lo tanto, se considera que mide la alodinia tactil. Los animales se colocan debajo de cajas de plastico transparente encima de un piso de malla de alambre, lo que permite el acceso completo a las patas. La aclimatacion conductual esta permitida durante al menos 5 min. Los umbrales mecanicos de retirada de la pata (PWT) se miden con el paradigma de prueba up-down. Los filamentos de Von Frey en incrementos logaritmicos de fuerza (2,0, 4,0, 6,0, 8,0, 10,0, 15,0, 26, 60 g tamano 4,31, 4,56, 4,74, 4,93, 5,07, 5,18, 5,46, 5,88) se aplican durante una duracion de 2-3 s a la pata medio plantar en animales con dolor neuropatico (es decir, PSNL). La aplicacion se realiza en la region central de la superficie plantar evitando las almohadillas de los pies. Se aplica primero el estimulo de 4,0 g. Siempre que se produce una respuesta de retirada a una sonda determinada, se aplica la siguiente sonda mas pequena de von Frey. Cada vez que se produce una respuesta negativa, se aplica la siguiente sonda de von Frey mas alta. La prueba prosigue hasta que (1) las respuestas de cuatro estimulos mas (total de 3-5 ensayos) despues de que se haya obtenido el primer cambio en la respuesta o (2) se alcance el extremo superior/inferior del umbral del cabello de von Frey (flexion). Si el animal no muestra respuesta a ninguno de los cabellos de von Frey, se asigna un valor de 26 g, correspondiente al siguiente incremento logaritmico en el filamento de von Frey potencial, como umbral. La prueba continua hasta que se determina el cabello con la fuerza mas baja para inducir un movimiento rapido de la pata o cuando se alcanza la fuerza de corte de aproximadamente 26 g. Esta fuerza de corte se usa porque representa aproximadamente el 10 % del peso corporal de los animales y sirve para evitar la elevacion de toda la extremidad debido al uso de cabellos mas rigidos, lo que cambiaria la naturaleza del estimulo. El valor de cada pelo se confirma semanalmente midiendo la magnitud en gramos ejercida por el cabello cuando se aplica a una balanza electronica. El cabello se aplica solo cuando la rata esta inmovil y de pie sobre las cuatro patas. Una respuesta de retirada se considera valida solo si la pata trasera esta completamente retirada de la plataforma. Aunque infrecuente, si una rata camina inmediatamente despues de la aplicacion de un cabello en lugar de simplemente levantar la pata, el cabello se vuelve a aplicar. En raras ocasiones, la pata trasera solo se estremece despues de una sola aplicacion; como la pata trasera no se levanta de la plataforma, esto no se considera una respuesta de retirada. Una prueba consiste en la aplicacion de un cabello de von Frey a la pata trasera cinco veces a intervalos de 5 segundos o tan pronto como la pata trasera se coloca apropiadamente en la plataforma. Si la retirada no se produce durante cinco aplicaciones de un cabello en particular, el siguiente cabello mas grande de la serie se aplica de manera similar. Cuando la pata trasera se retira por un cabello en particular cuatro o cinco veces de las cinco aplicaciones, se considera que el valor de ese cabello en gramos es el umbral de retirada. Una vez que se determina el umbral para la pata trasera izquierda, se repite el mismo procedimiento de prueba en la pata trasera derecha despues de 5 minutos.
Soporte de peso
Las ratas son analizadas para detectar hipersensibilidad y dolor espontaneo en la prueba de soporte de peso, usando un probador de incapacidad (Linton Instruments, Norfolk, Reino Unido). La rata se coloca en la caja de plastico del dispositivo. La presion integrada de la pata durante este periodo (1-2 segundos) se muestra por separado para la pata derecha e izquierda. La relacion entre la presion de la pierna derecha e izquierda se calcula como la relacion de distribucion del peso de la pata trasera izquierda/derecha. El ensayo de soporte de peso se repite 3 veces en 5 minutos. Se calcula la relacion de distribucion media de 3 ensayos.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Los ejemplos 1 y 2 mostraron recuperacion de la respuesta al dolor de 49-62 % (prueba de presion de la pata), 5973 % (prueba plantar) y 50-66 % (soporte de peso) en relacion con el control del vehfculo a una dosis de 30 mg/kg por vfa intraperitoneal.
Modelo de retorcimiento
El modelo de retorcimiento inducido por acido acetico se asocia con dolor visceral (dolor abdominal, como dolor de estomago y dolor causado, por ejemplo, por congestion del conducto biliar y calculos renales).
Una prueba de retorcimiento evalua el dolor peritoneovisceral agudo. Despues de la aclimatacion de 2-3 dfas, se administra un compuesto de prueba, control positivo o control del vehfculo mediante inyeccion intraperitoneal (i.p.) o mediante sonda oral 15-30 minutos antes de la administracion de acido acetico. El tiempo de administracion del compuesto de prueba se registra. Para ratones: se inyecta una solucion de acido acetico al 0,6 % en solucion salina i.p en un volumen de 10 ml/kg. Para ratas: se inyecta acido acetico al 4 % en solucion salina i.p en un volumen de 2 ml/kg en T = 0 minutos. Cada animal se coloca en una jaula de plastico transparente. En T = 5 minutos, el numero de movimientos de retorcimiento se cuenta durante un perfodo de 45 minutos. Como alternativa, los movimientos de retorcimiento se cuentan durante un perfodo de 5 minutos y se repiten cada 5 minutos, comenzando en T = 5 minutos durante un perfodo de 45 minutos.
El Ejemplo 2 mostro una reduccion en la respuesta al dolor de 48-58 % con respecto al control del vehfculo a dosis de 10 a 30 mg/kg por vfa intraperitoneal.
5.2 Ejemplos de moduladores de NaV
5.2.1 Metodos generales
5.2.1.1 Metodo LCMS
Metodo-A
La CL-EM se llevo a cabo en un Detector Acquity H-Class UPLC, PDA y SQ. La columna utilizada fue BEH C18 de 50 X 2,1 mm, 1,7 micrometros y el caudal de la columna fue de 0,55 ml/min. Se usaron fases moviles (A) acido formico al 0,1 % + acetato de amonio 5 mM en agua y (B) acido formico al 0,1 % en acetonitrilo. Los espectros UV se registraron en su lambda max y los espectros de masas se registraron usando la tecnica ESI. Para controlar el progreso de la reaccion y analizar los productos finales se usa el siguiente gradiente.
Tiempo (min)
% A % B
0,01
95 05
0,40
95 05
0,80
65 35
1,20
45 55
2,50
00 100
3,30
00 100
3,31
95 05
4,00
95 05
Metodo B
La CL-EM se llevo a cabo en un detector Waters LC alliance 2995, PDA 2996 y SQ. La columna utilizada fue X- BRIDGE C18 150 X 4,6 mm X 5 micrometros y el caudal de la columna fue de 1,0 ml/min. Se usaron fases moviles (A) amonfaco al 0,1 % en agua y (B) amonfaco al 0,1 % en acetonitrilo. Los espectros UV se registraron en su lambda max y los espectros de masas se registraron usando la tecnica ESI. Para controlar el progreso de la reaccion y analizar los productos finales se usa el siguiente gradiente.
Tiempo (min)
% A % B
0,01
90 10
5,00
10 90
7,00
00 100
11,00
00 100
11,01
90 10
12,00
90 10
La CL-EM se llevo a cabo en un detector Waters LC alliance 2995, PDA 2996 y SQ. La columna utilizada fue X- BRIDGE C18 150 X 4,6 mm X 5 micrometros y el caudal de la columna fue de 1,0 ml/min. Se usaron fases moviles 5 (A) amoniaco al 0,1 % en agua y (B) amoniaco al 0,1 % en acetonitrilo. Los espectros UV se registraron en su
lambda max y los espectros de masas se registraron usando la tecnica ESI. Para controlar el progreso de la reaccion y analizar los productos finales se usa el siguiente gradiente.
Tiempo (min)
% A % B
0,01
100 00
7,00
50 50
9,00
00 100
11,00
00 100
11,01
100 00
12,00
100 00
10 Metodo D
La CL-EM se llevo a cabo en un detector Waters LC alliance 2995, PDA 2996 y SQ. La columna utilizada fue X- BRIDGE C18 150 X 4,6 mm X 5 micrometros y el caudal de la columna fue de 1,0 ml/min. Se usaron fases moviles (A) acetato de amonio 20 mM en agua y (B) metanol al 100 %. Los espectros UV se registraron en su lambda max y 15 los espectros de masas se registraron usando la tecnica ESI. Para controlar el progreso de la reaccion y analizar los productos finales se usa el siguiente gradiente.
Tiempo (min)
% A % B
0,01
90 10
5,00
10 90
7,00
00 100
11,00
00 100
11,01
90 10
12,00
90 10
5.2.1.2 Metodo HPLC
20
Metodo A
La HPLC se llevo a cabo en un detector Waters e2695, PDA. La columna utilizada fue Phenomenex Gemini, C18 150 X 4,6 mm, 5 micrometros y el caudal de la columna fue de 1,00 ml/min. Se usaron fases moviles (A) acido 25 formico al 0,1 % en agua y (B) acido formico al 0,1 % en acetonitrilo. Los espectros UV se registraron en su lambda max. Se utiliza el siguiente gradiente.
Tiempo (min)
% A % B
0,01
90 10
7,00
10 90
9,00
00 100
13,00
00 100
13,01
90 10
17,00
90 10
Metodo B 30
La HPLC se llevo a cabo en un detector Waters e2695, PDA. La columna utilizada fue Phenomenex Gemini, C18 150 X 4,6 mm, 5 micrometros y el caudal de la columna fue de 1,00 ml/min. Se usaron fases moviles (A) acido formico al 0,1 % en agua y (B) acido formico al 0,1 % en acetonitrilo. Los espectros UV se registraron en su lambda max. Se utiliza el siguiente gradiente.
35
Tiempo (min)
% A % B
0,01
100 00
7,00
50 50
9,00
00 100
13,00
00 100
13,01
100 00
17,00
100 00
La HPLC se llevo a cabo en un detector Waters e2695, PDA. La columna utilizada fue X-BRIDGE, C18 150 X 4,6 mm, 5 micrometros y el caudal de la columna fue de 1,00 ml/min. Se usaron fases moviles (A) amonfaco al 0,1 % en 5 agua y (B) amonfaco al 0,1 % en acetonitrilo. Los espectros UV se registraron en su lambda max. Se utiliza el siguiente gradiente.
Tiempo (min)
%A %B
0,01
90 10
7,00
10 90
9,00
00 100
13,00
00 100
13,01
90 10
17,00
90 10
Metodo D
10
La HPLC se llevo a cabo en un detector Waters e2695, PDA. La columna utilizada fue X-BRIDGE, C18 150 X 4,6 mm, 5 micrometros y el caudal de la columna fue de 1,00 ml/min. Se usaron fases moviles (A) amonfaco al 0,1 % en agua y (B) amonfaco al 0,1 % en acetonitrilo. Los espectros UV se registraron en su lambda max. Se utiliza el siguiente gradiente.
15
Tiempo (min)
% A % B
0,01
100 00
7,00
50 50
9,00
00 100
13,00
00 100
13,01
100 00
17,00
100 00
5.2.1.3 Metodo de HPLC PREP
Metodo A
20
La HPLC PREP se llevo a cabo en un detector Shimadzu UFLC, LC-20 AP y UV. La columna utilizada fue Sunfire OBD, C18 250 X 19 mm, 5 micrometros y el caudal de la columna fue de 18,00 ml/min. Se usaron fases moviles (A) HCl al 0,1 % en agua y (B) acetonitrilo 100 %. Los espectros UV se registraron en su lambda Max. Se utiliza el siguiente gradiente.
25
Tiempo (min)
% A % B
0,01
90 10
7,00
10 90
9,00
00 100
13,00
00 100
13,01
90 10
17,00
90 10
Metodo B
La HPLC PREP se llevo a cabo en un detector Shimadzu UFLC, LC-20 AP y UV. La columna utilizada fue Sunfire 30 OBD, C18 250 X 19 mm, 5 micrometros y el caudal de la columna fue de 18,00 ml/min. Se usaron fases moviles (A) acido formico al 0,1 % en agua y (B) acido formico al 0,1 % en acetonitrilo. Los espectros UV se registraron en su lambda Max. Se utiliza el siguiente gradiente.
Tiempo (min)
% A % B
0,01
90 10
7,00
10 90
9,00
00 100
13,00
00 100
13,01
90 10
17,00
90 10
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
La HPLC PREP se llevo a cabo en un detector Shimadzu UFLC, LC-20 AP y UV. La columna utilizada fue X- BRIDGE, C18 250 X 19 mm, 5 micrometros y el caudal de la columna fue de 18,00 ml/min. Se usaron fases moviles (A) amoniaco al 0,1 % en agua y (B) amoniaco al 0,1 % en acetonitrilo. Los espectros UV se registraron en su lambda Max. Se utiliza el siguiente gradiente.
Tiempo (min)
%A %B
0,01
90 10
7,00
10 90
9,00
00 100
13,00
00 100
13,01
90 10
17,00
90 10
5.2.1.4 Lista de abreviaturas
Ac = Acetilo
EtOAc = acetato de etilo Bn = Bencilo
Boc = terct-Butoxicarbonilo Bzl = Bencilo
DBU = 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCC = 1,3-diciclohexilcarbodiimida
DCM = diclorometano
DEAD = azodicarboxilato de dietilo
DIC = diisopropilcarbodiimida
DIPEA = diisopropiletilamina
D. M. agua = agua desmineralizada
DME = 1,2-dimetoxietano
DMF = N,N-dimetilformamida
DMSO = dimetilsulfoxido
EDC = 1-Etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida clorhidrato
Et2O = eter dietilico
HOBt = 1-Hidroxibenzotriazol
IPA = alcohol isopropilico
KHMDS = bis(trimetilsilil)amida de potasio
LAH = hidruro de litio y aluminio
LDA = diisopropilamida de litio
LHMDS = bis(trimetilsilil)amida de litio
MOM = Metoximetilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
NaHMDS = bis(trimetilsilil)amida de sodio NBS = N-Bromosuccinimida Ph = Fenilo
PMB = p-Metoxibencilo
Py = piridina
TEA = trietilamina
TFA = acido trifluoroacetico
THF = tetrahidrofurano
Tol = p-Toluilo
5.2.2 Ejemplos
Ejemplo de referencia 1: Sintesis del acido 3-(4-(2-(4-(N-1,2,4-tiadiazol-5-ilsulfamoil)-2-cloro-5-fluorofenoxi)-5- clorofenil)picolinamido)propanoico
imagen17
Una solucion de acido 5-cloro-2-metoxifenilboronico (10,0 g, 53,6 mmol) en diclorometano (100 ml) se enfrio a una temperatura entre 5-10 °C. A la mezcla anterior, se anadieron 100 ml de solucion de tribromuro de boro 1M en DCM gota a gota usando un embudo de adicion ecualizador de presion, durante un periodo de 30 minutos. La mezcla de reaccion resultante se agito luego a temperatura ambiente durante 30 minutos. Una vez completada la reaccion, la mezcla se vertio gota a gota sobre una solucion saturada de bicarbonato sodico enfriada con hielo (600 ml). La mezcla resultante se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 1 hora. La capa de DCM se separo y la capa acuosa asi recogida se enfrio a una temperatura entre 10-15 °C. A continuacion, se anadio una solucion 1N de acido clorhidrico diluido a la capa acuosa enfriada anterior y esto dio como resultado la formacion de precipitado. El solido se separo por filtracion a vacio y se seco para proporcionar 9 g (rendimiento: 97 %) de producto. CL-EMCL-EM: m/z = 170,9 (M+H).
Etapa 2: Preparacion del 4-(5-cloro-2-hidroxifenil)picolinonitrilo
A una solucion de 4-cloropicolinonitrilo (1,0 g, 7,2 mmol) en IPA:tolueno (7 ml: 7 ml) se anadieron secuencialmente acido 5-cloro-2-hidroxifenil) boronico (1,49 g, 8,65 mmol) y carbonato de potasio (3,99 g , 21,64 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion resultante se desgasifico durante 15 minutos mediante purga con nitrogeno. Despues de eso, se anadio una cantidad calculada de Tetrakis (0,416 g, 0,36 mmol) a la mezcla de reaccion, la purga de nitrogeno se continuo adicionalmente durante los siguientes 20 minutos. La mezcla de reaccion resultante se calento a reflujo a 100 °C durante 20 horas. Una vez completada la reaccion, la mezcla se concentro a vacio. A la masa bruta resultante se anadio agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). El extracto organico combinado se lavo con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se seco sobre sulfato de sodio y se concentro al
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
vacio para obtener el producto bruto deseado. El producto bruto se purifico por cromatografia en columna usando gel de silice de fase normal. El producto deseado se eluyo a aproximadamente 20-30 % de acetato de etilo en hexano. La evaporacion de las fracciones del producto dio 0,8 g (rendimiento, 48 %) del producto deseado como un solido. CL-EM: m/z = 231,1 (M+H).
Etapa 3: Preparacion del acido 4-(5-cloro-2-hidroxifenil)picolinico)
A una solucion de 4-(5-cloro-2-hidroxifenil)picolinonitrilo (0,5 g, 2,17 mmol) en THF (20 ml) se anadio una solucion de hidroxido de potasio (4,276 g, 14 mmol) en solucion de agua (10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion resultante se calento a reflujo a 100 °C durante 5 horas. Una vez completada la reaccion, la mezcla se concentro a vacio. Se anadio agua helada a la mezcla de reaccion, la mezcla resultante se acidifico luego a pH 3 - 6 con HCl 1N. El precipitado solido resultante se filtro y se seco para proporcionar 0,5 g (rendimiento, 93 %) de producto como un solido. Cl-EM: m/z = 249,8 (M+H).
Etapa 4: Preparacion del 3-(4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-picolinamido)propanoato de metilo
A una solucion de acido 4-(5-cloro-2-hidroxifenil)picolinico (0,6 g, 2,40 mmol) en THF (20 ml) se anadio secuencialmente EDC (0,69 g, 3,61 mmol) y HOBT (0,49 g, 3,61 mmol) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 30 minutos. Se anadio ester metilico de beta-alanina (0,40 g, 2,88 mol) a 0 °C. La temperatura de la mezcla de reaccion se dejo subir a temperatura ambiente y se agito durante 20 horas. Una vez completada la reaccion, se anadio agua (50 ml) a la mezcla de reaccion. La mezcla resultante se extrajo luego con acetato de etilo (3 x 25 ml). El extracto organico combinado se lavo con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se seco sobre sulfato de sodio y se concentro al vacio para obtener el producto bruto deseado. El producto bruto se purifico por cromatografia en columna usando gel de silice de fase normal. El producto deseado se eluyo a aproximadamente 0-5 % de metanol en diclorometano. La evaporacion de las fracciones del producto dio 0,72 g (rendimiento: 89 %) del producto deseado. CL-EM: m/z = 335,6 (M+H).
Etapa 5: Sintesis del 3-(4-(5-cloro-2-(2-cloro-4-(N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-5- fluorofenoxi)fenil)picolinamido)propanoato) de metilo
A una solucion de 3-(4-(5-cloro-2-hidroxifenil)picolinamido)propanoato de metilo) (0,72 g, 2,15 mmol) en DMF (10 ml) se le anadio K2CO3 (0,59 g, 4,3 mol) en una porcion en atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion resultante se dejo agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos. A la mezcla de reaccion anterior se anadio una cantidad calculada de 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-2,4-difluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5- il)bencenosulfonamida (1,0 g), 2.15 mol). La mezcla de reaccion resultante se dejo agitar a temperatura ambiente durante 3 horas. Una vez completada la reaccion, se anadio agua (10 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). El extracto organico combinado se lavo con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se seco sobre sulfato de sodio y se concentro al vacio. El producto bruto se purifico por cromatografia en columna usando gel de silice de fase normal. El producto deseado se eluyo a alrededor de 20 a 25 % de acetato de etilo en hexano. La evaporacion de las fracciones del producto dio 1,0 g (rendimiento: 60 %) del producto deseado. CL-EM: m/z = 776,3 (M+H).
Etapa 6: Preparacion del acido 3-(4-(5-cloro-2-(2-cloro-4-(N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-5- fluorofenoxi)fenil)picolinamido)propanoico
A la solucion de 3-(4-(5-cloro-2-(2-cloro-4-(N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-5- fluorofenoxi)fenil)picolinamido)propanoato de metilo (1,0 g, 1,28 mmol) en THF (10 ml) se anadio una solucion de hidroxido de litio monohidratado (0,27 g, 6,43 mmol) en agua (5 ml). La mezcla de reaccion resultante se dejo agitar a temperatura ambiente durante 3 horas. Una vez completada la reaccion, se anadio agua helada a la mezcla de reaccion, la mezcla resultante se acidifico entre pH 4-6 con HCl 1N. La solucion acuosa acida resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). El extracto organico combinado se lavo con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se seco sobre sulfato de sodio y se concentro al vacio. El producto bruto se purifico por cromatografia en columna usando gel de silice de fase normal. El producto deseado eluyo a alrededor de 0 a 5 % de metanol en diclorometano. La evaporacion de las fracciones del producto dio 1 g (rendimiento: 99 %) del producto deseado. CL-EM: m/z = 762,8 (M+H).
Etapa 7: Preparacion del acido 3-(4-(2-(4-(N-1,2,4-tiadiazol-5-ilsulfamoil)-2-cloro-5-fluorofenoxi)-5-
clorofenil)picolinamido)propanoico
A la solucion de acido 3-(4-(5-cloro-2-(2-cloro-4-(N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-5- fluorofenoxi)fenil)picolinamido)propanoico) (1,0 g, 1,3 mmol) en DCM (10 ml) se anadio gota a gota una solucion 4N de acido clorhidrico en acetato de etilo (0,5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion resultante se agito adicionalmente a temperatura ambiente durante 2 horas. Una vez completada la reaccion, se anadio pentano (20 ml) a la mezcla de reaccion que dio como resultado la precipitacion de un solido. El solido asi obtenido se lavo dos veces con pentano (15 ml) y se seco a vacio. El material bruto resultante se purifico adicionalmente mediante HPLC preparativa usando HCl al 0,1 % en fase movil de agua:acetonitrilo. La evaporacion de las fracciones preparativas
5
10
15
20
25
30
35
40
puras dio 0,29 g (rendimiento: 34 %) del producto deseado como sal de HCl. CL-EM: m/z = 612,9 (M+H). RMN de 1H (DMSO-d6), 5 9,03 (a, 1H), 8,71 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,88 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,80 (a, 2H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,01 (a, 2H).
Los siguientes nueve compuestos se sintetizaron de acuerdo con el esquema sintetico descrito para el ejemplo 1.
imagen18
Ejemplo de referencia 2: Acido 2-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2-cloro-5-fluorofenoxi)-5-clorofenil) picolinamido)acetico
El compuesto 2 fue sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito para la sintesis del ejemplo 1 reemplazando el ester metilico de beta-alanina por clorhidrato del ester metilico de glicina en la etapa 4. CL-EM: m/z = 598,5 (M+H). RMN de 1H (DMSO-d6), 5 9,03 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,88 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,78 - 7,81 (m, 2H), 7,60 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,00 (a, 2H).
Ejemplo de referencia 3: Acido 5-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2-cloro-5-fluorofenoxi)-5-clorofenil) picolinamido)pentanoico
El compuesto 3 fue sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito para la sintesis del compuesto 1 reemplazando el ester metilico de beta-alanina por 5-aminopentanoato de metilo en la etapa 4. LC-MS: m/z = 640,2 (M+H).
Ejemplo de referencia 4: Acido 4-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2-cloro-5-fluorofenoxi)-5-clorofenil) picolinamido)butanoico
El compuesto 4 se sintetizo de acuerdo con el procedimiento descrito para la sintesis del compuesto 1 reemplazando el ester metilico de beta-alanina por 4-aminobutanoato de metilo en la etapa 4. CL-EM: m/z = 626,6 (M+H). RMN de 1H (MeOH-d4), 5 8,65 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,91 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,74 (d,
J = 4,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,94 (s,1 H), 6,78 (d,
J = 10,8 Hz, 1H), 3,75 (a, 2H), 2,41 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,97 (t, J = 7,2 Hz, 2H).
Ejemplo de referencia 5: Acido (Rac)-2-(4-(2-(4-(N-1,2,4-tiadiazol-5-ilsulfamoil)-2-cloro-5-fluorofenoxi)-5- clorofenil)picolinamido)propanoico
El compuesto 5 fue sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito para la sintesis del compuesto 1 reemplazando el ester metilico de beta-alanina por clorhidrato de ester metilico de DL-alanina en la etapa 4. CL-EM: m/z = 613,8 (M+H). RMN de 1H (MeOH-d4), 5 8,65 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,90 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 1,6, 4, Hz, 1H), 7,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,8 Hz, 1H),
6,78 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,63 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 1,56 (d, J = 7,6 Hz, 3H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo de referencia 6: Acido (fl)-2-(4-(2-(4-(N-1,2,4-tiadiazol-5-ilsulfamoil)-2-cloro-5-fluorofenoxi)-5- clorofenil)picolinamido)propanoico
El compuesto 6 fue sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito para la sintesis del compuesto 1 reemplazando el ester metilico de beta-alanina por clorhidrato de ester metilico de D-alanina en la etapa 4. CL-EM: m/z = 613,8 (M+H), RMN de 1H (MeOH-d4), 5 8,67 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,91 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 2,0, 5,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,63 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 1,56 (d, J = 7,6 Hz, 3H).
Ejemplo de referencia 7: Acido 2-(6-(2-(4-(N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2-cloro-5-fluorofenoxi)-5- clorofenil)picolinamido)acetico
El compuesto 7 fue sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito para la sintesis del compuesto 1 reemplazando el 4-cloropicolinonitrilo por 6-cloropicolinonitrilo en la etapa 2. CL-EM: m/z = 597,7 (M+H). RMN de 1H (MeOD), 5 8,19 (s, 1H), 8,00 - 8,07 (m, 4H), 7,9s (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,59(dd, J = 2,4,8,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,09 (s, 2H).
Ejemplo de referencia 8: Acido (S)-2-(4-(2-(4-(N-1,2,4-tiadiazol-5-ilsulfamoil)-2-cloro-5-fluorofenoxi)-5- clorofenil)picolinamido)propanoico
El compuesto 8 fue sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito para la sintesis del compuesto 1 reemplazando el ester metilico de beta-alanina con clorhidrato del ester metilico de L-alanina en la etapa 4. CL-EM: m/z = 612,6 (M+H). RMN de 1H (DMSO-d6), 5 8,85 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,88 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,78 - 7,80 (m, 2H), 7,60 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,47 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 1,42 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo de referencia 9: Acido 3-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2-cianofenoxi)-5-clorofenil) picolinamido)propanoico
El compuesto 9 fue sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito para la sintesis del compuesto 1 reemplazando la 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-2,4-difluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida por 3-ciano- N-(2,4-dimetoxibencil)-4-fluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida en la etapa 5. CL-EM: m/z = 584,8 (M+H), RMN de 1H (MeOD), 5 8,63 (d, J = 4,8 1H), 8,23 (s, 1H), 8,19 (s,1H), 8,14 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,74 - 7,76 (m, 2H), 7,63 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,68 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 6,8 Hz, 2H).
Ejemplo de referencia 10: Acido 3-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)-5-clorofenil) picolinamido)propanoico
El compuesto 10 fue sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito para la sintesis del compuesto 1 reemplazando la 5-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-2,4-difluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida por N-(2,4- dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida en la etapa 5. CL-EM: m/z = 595,8 (M+H). RMN de 1H (MeOD), 5 8,66 (d, J = 4,8 1H), 8,28 (s, 1H), 8,26 (s,1 H), 7,69 - 7,77 (m, 3H), 7,56 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 6,4,10,0 Hz, 1H), 3,70 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 6,8 Hz, 2H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen19
Etapa 1: Preparacion del 3-(5-cloro-2-hidroxifenil)acrilaldehido
A una solucion de 5-cloro-2-hidroxibenzaldehido (20 g, 127 mmol) en THF (300 ml) se anadio (formilmetileno)trifenilfosforano (43 g, 140 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion resultante se sometio a reflujo a 100 °C durante 20 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, y se extrajo con agua (200 ml) y acetato de etilo (3 x 250 ml). La fase organica combinada se lavo con agua (200 ml), salmuera (200 ml), se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a vacio para dar el producto bruto deseado. El producto bruto se purifico por cromatografia en columna usando gel de silice de fase normal. El producto deseado se eluyo a alrededor de 20-30 % de acetato de etilo en hexano. La evaporacion de las fracciones del producto dio 20 g (rendimiento, 87 %) del compuesto deseado como un solido amarillo. CL-EM: m/z = 183,4 (M+H).
Etapa 2: Preparacion del 2-(3-(5-cloro-2-hidroxifenil)alilamino)acetato de metilo
A una solucion de 3-(5-cloro-2-hidroxifenil)acrilaldehido (5 g, 27 mmol) y clorhidrato de ester metilico de glicina (4,1 g, 32 mmol) en diclorometano (80 ml) se anadio sulfato de magnesio (6 g, 50 mmol) y trietilamina (12 ml, 82 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion anterior se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reaccion resultante se concentro luego al vacio. La masa concentrada asi obtenida se disolvio en metanol (50 ml) y se enfrio a una temperatura entre 5-10 °C. A la mezcla anterior, se anadio borohidruro de sodio (3,0 g, 82 mmoles) en pequenas porciones durante un periodo de 20 minutos; durante la adicion la temperatura de la mezcla de reaccion se mantuvo entre 10 - 20 °C. La mezcla de reaccion se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentro al vacio. Se anadio agua (100 ml) a la masa cruda anterior y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). El extracto organico combinado se lavo con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se seco sobre sulfato de sodio y se concentro al vacio para obtener el producto bruto deseado. El producto bruto se purifico por cromatografia en columna usando gel de silice de fase normal. El producto deseado eluyo a aproximadamente 1-5 % de metanol en diclorometano. La evaporacion de las fracciones del producto dio 4 g (rendimiento, 58 %) del compuesto deseado como un solido amarillo. CL-EM: m/z = 256,43 (M+H).
Etapa 3: Preparacion del 2-(3-(5-cloro-2-hidroxifenil)propil)amino)acetato de metilo
A una solucion de 2-(3-(5-cloro-2-hidroxifenil) alilamino)acetato de metilo (3,5 g, 13,6 mmol) en metanol (80 ml) se anadio cuidadosamente paladio sobre carbono al 10 % con 50 % de humedad (0,145 g, 1,3 mmol). A continuacion se burbujeo gas hidrogeno en la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante un periodo de 30 minutos. Una vez completada la reaccion, la mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite. El lecho de Celite se lavo cuidadosamente con una cierta cantidad de metanol. El filtrado asi obtenido se concentro a vacio para proporcionar 3 g (rendimiento, 85 %) del compuesto en forma de liquido incoloro y se uso tal como esta en la etapa siguiente. CLEM: m/z = 258,5 (M+H).
Etapa 4: Preparacion del 2-(3-(2-(4-(N-(terc-butoxicarbonil)-N-(tiazol-4-il)sulfamoil)-2-cloro-5-fluorofenoxi)-5- clorofenil)propil)amino)acetato de metilo
A una solucion de 2-(3-(5-cloro-2-hidroxifenil)propil)amino)acetato de metilo (0,7 g, 2,7 mmol) en DMF (8 ml) se anadio K2CO3 (1,2 g, 8,1 mmol) en una porcion en atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente. La mezcla de
5
10
15
20
25
30
35
40
reaccion resultante se agito luego a temperatura ambiente durante 15 minutos. A la mezcla anterior se anadio 5- cloro-2,4-difluorofenilsulfonil(tiazol-4-il)carbamato de terc-butilo (1,22 g, 2,9 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reaccion resultante se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. Una vez completada la reaccion, se anadio agua (10 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). El extracto organico combinado se lavo con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se seco sobre sulfato de sodio y se concentro al vacio. El producto bruto se purifico por cromatografia en columna usando gel de silice de fase normal. El producto deseado se eluyo a aproximadamente 20 a 25 % de acetato de etilo en hexano. La evaporacion de las fracciones del producto dio 0,6 g (rendimiento, 36 %) del compuesto deseado como un solido. CL-EM: m/z = 648,4 (M+H).
Etapa 5: Preparacion del acido 2-(3-(2-(4-(N-(terc-butoxicarbonil)-N-(tiazol-4-il)sulfamoil)-2-cloro-5-fluorofenoxi)-5- clorofenilpropil)amino)acetico
A la solucion de 2-(3-(2-(4-(N-(terc-butoxicarbonil)-N-(tiazol-4-il)sulfamoil)-2-cloro-5-fluorofenoxi)-5- clorofenil)propilamino)acetato de metilo (0,6 g, 0,9 mmol) en THF (10 ml) se anadio una solucion de hidroxido de litio monohidratado (0,0529, 4,6 mmol) en agua (6 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion resultante se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. Una vez completada la reaccion, se anadio agua helada (15 ml) a la mezcla de reaccion, la mezcla resultante se acidifico a continuacion hasta un pH entre 4-6 con acido clorhidrico 1N acuoso. La solucion acuosa acida resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). El extracto organico combinado se lavo con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a vacio para proporcionar 0,5 g (rendimiento, 85 %) del compuesto como un solido blanco. Este material se uso en la siguiente etapa tal cual.
Etapa 6: Preparacion del acido 2-(3-(5-cloro-2-(2-cloro-5-fluoro-4-(N-tiazol-4-ilsulfamoil)fenoxi)fenil)propil)amino) acetico
A la solucion de acido 2-(3-(2-(4-(N-(terc-butoxicarbonil)-N-(tiazol-4-il)sulfamoil)-2-cloro-5-fluorofenoxi)-5- clorofenil)propilamino)acetico (0,5 g, 0,78 mmol) en diclorometano (15 ml) se anadio gota a gota una solucion 4N de acido clorhidrico en acetato de etilo (0,5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion resultante se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Una vez completada la reaccion, se anadio pentano (20 ml) a la mezcla de reaccion, lo que dio como resultado la precipitacion de un solido. La capa de disolvente se separo por decantacion; el solido asi obtenido se lavo dos veces con pentano (15 ml) y se seco a vacio. El material bruto resultante se purifico adicionalmente mediante HPLC preparativa usando acido clorhidrico al 0,1 % en la fase movil de agua:acetonitrilo. La evaporacion de las fracciones de producto puro obtenidas de la HPLC preparatoria proporciono la sal de HCl del producto deseado (0,16 g, 38 % de rendimiento). CL-EM: m/z = 533,9 (M+H). RMN de 1H (MeOD), 5 8,77 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,8 (s, 2H), 3,09-3,05 (m, 2H), 2,68 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,04-2,01 (m, 2H).
Los compuestos 12 a 32 se sintetizaron de acuerdo con el esquema sintetico descrito para el ejemplo 11.

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Formula (I),
    imagen1
    o una sal farmaceuticamente aceptable o una forma estereoisomera o tautomera del mismo, en la que:
    Z es -O- o -S-;
    Y es -(CH2)3-NRgRi0
    Ri es un heterociclo parcialmente insaturado o aromatico de 5 o 6 elementos;
    R2 es independientemente en cada ocurrencia -F, -Cl, -Br, -CH3 o -CN;
    R3 es independientemente en cada ocurrencia -H, -F, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, -CN, alquilo(Ci-Ci2) o alcoxi(Ci-Ci2); R9 es alquilo(Ci-C6), cicloalquilo(C3-Cs), pirazolilo o piridinilo; en la que R9 esta opcionalmente sustituido adicionalmente con i o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -COOH, -COORii, -CONRiiRi2, -SO2Rii, -SO2NRiiRi2, -OH, -CN, -ORii, y -NRiiRi2; en la que Rii y Ri2 pueden formar un anillo heterocicloalquilo de 6 elementos
    R10 es R11, -COR11, -COOR11, -SO2R11, 5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-ilo,
    imagen2
    -COO-CH(CH3)OCOCH(CH3)2; o R9 y Ri0 juntos forman un anillo piperazinona o un anillo heterocicloalquilo de 4 a 8 elementos, en la que dicho anillo heterocicloalquilo esta sustituido con i o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -COOH, -COORii, -CH2-COORii, -OH, -NH2, -CN, y alcoxi(Ci-C8);
    Rii y Ri2 son independientemente H o alquilo(Ci-C6), opcionalmente sustituido con un anillo heterocicloalquilo de 4 a 8 elementos; y
    m y n son cada uno independientemente i, 2, 3, o 4.
  2. 2. El compuesto de la reivindicacion i, en la que:
    - Z es -O-.
  3. 3. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones i o 2, en la que Ri es:
    - un heterociclo aromatico de 5 o 6 elementos, con i-3 heteroatomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S; o
    - un heterociclo aromatico de 5 elementos con i o 2 atomos de nitrogeno y opcionalmente i o 2 atomos de azufre; o
    - piridilo o pirimidinilo; o
    - un tiazolilo, isotiazolilo o tiadiazolilo; o
    - i ,2,4-tiadiazol-5-ilo; o en la que Ri es preferiblemente tiazolilo.
  4. 4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones i a 3, en el que R2 es independientemente en cada aparicion - F o -Cl.
  5. 5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones i a 4, en el que:
    - n es i, 2 o 3, en particular n es 2 y/o
    - m es i, 2 o 3, en particular m es i
  6. 6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones i a 5, en el que R3 es independientemente en cada aparicion - H, -F, -Cl o -Br, en particular -H o -Cl, mas particularmente -Cl.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
  7. 7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que Rg es alquilo(Ci-C6); en el que Rg esta opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -COOH, - COOMe, -CONH2 y -NH2; o en el que Rg es metilo o etilo.
  8. 8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que Rg esta ademas sustituido con -COOH.
  9. 9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R10 es -H, -COMe, -COOEt; o en el que R10 es preferiblemente -H.
  10. 10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que Rg y R10 juntos forman
    - un anillo heterocicloalquilo de 4 a 8 elementos, en el que dicho anillo heterocicloalquilo esta sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados del grupo que consiste en -COOH, -COOMe, -COOEt, -CH2-COOH y -NH2; o
    - un anillo heterocicloalquilo de 4 a 8 elementos, en el que dicho anillo heterocicloalquilo esta sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados del grupo que consiste en -COOH, -CH2-COOH y -NH2; o
    - una piperidina sustituida con 1 o 2 grupos seleccionados del grupo que consiste en -COOH, -COOMe, -COOEt, - CH2-COOH, -CHg-COOMe, -CHg-COOEt y -NH2; o
    - una piperidina sustituida con 1 o 2 grupos seleccionados del grupo que consiste en -COOH, -CH2-COOH y -NH2.
  11. 11. Una composicion farmaceutica que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y un vehiculo farmaceuticamente aceptable, en particular en el que la composicion es adecuada para administracion topica, oral, subcutanea o intravenosa.
  12. 12. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso en la prevencion o tratamiento del dolor en un sujeto.
  13. 13. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 12, en el que se administra una cantidad terapeuticamente eficaz a un sujeto que lo necesita y en el que la cantidad efectiva es eficaz para aliviar el dolor en un sujeto, en el que el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 muestra una reduccion de la respuesta al dolor en un ensayo de formalina en la fase 1 o fase 2, o ambas, en una dosis entre 0,1 mg/kg y 1.000 mg/kg, en una dosis entre 0,5 mg/kg y 100 mg/kg, o en una dosis entre 1 mg/kg y 50 mg/kg.
  14. 14. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 12 o 13, en el que el dolor el dolor es dolor nociceptivo, tal como el resultante de un traumatismo fisico (por ejemplo, un corte o contusion de la piel, o una quemadura quimica o termica), artrosis, artritis reumatoide o tendinitis; dolor miofascial; dolor neuropatico, como el asociado con ictus, neuropatia diabetica, neuropatia luetica, neuralgia postherpetica, neuralgia del trigemino, fibromialgia o neuropatia dolorosa inducida iatrogenamente por medicamentos; o dolor mixto (es decir, dolor con componentes nociceptivos y neuropaticos); dolor visceral; cefalea (por ejemplo, cefalea migranosa); CRPS; CRPS tipo I; CRPS tipo II; RSD; distrofia neurovascular refleja; distrofia refleja; sindrome de dolor de mantenimiento simpatico; causalgia; atrofia de Sudeck del hueso; algoneurodistrofia; sindrome de la mano-hombro; distrofia postraumatica; disfuncion autonoma; dolor autoinmunitario; dolor relacionado con la inflamacion; dolor relacionado con el cancer; dolor del miembro fantasma; sindrome de fatiga cronica; dolor postoperatorio; dolor de lesion medular; dolor central post-ictus; radiculopatia; sensibilidad a la temperatura, tacto ligero o cambio de color en la piel (alodinia); dolor de afecciones hipertermicas o hipotermicas; y otras afecciones dolorosas (por ejemplo, neuropatia diabetica, neuropatia luetica, neuralgia postherpetica, neuralgia del trigemino); dolor cronico; o dolor agudo; en particular dolor neuropatico o inflamatorio.
  15. 15. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, en el que el uso da como resultado la inhibicion de un canal de sodio regulado por voltaje, en particular el uso da como resultado la inhibicion de NaV1.7.
ES14767550.8T 2013-03-15 2014-03-13 Moduladores del canal de sodio para el tratamiento del dolor Active ES2687481T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361787618P 2013-03-15 2013-03-15
US201361787618P 2013-03-15
PCT/US2014/025809 WO2014151472A1 (en) 2013-03-15 2014-03-13 Sodium channel modulators for the treatment of pain

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2687481T3 true ES2687481T3 (es) 2018-10-25

Family

ID=51580969

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES14767550.8T Active ES2687481T3 (es) 2013-03-15 2014-03-13 Moduladores del canal de sodio para el tratamiento del dolor

Country Status (16)

Country Link
US (1) US10179781B2 (es)
EP (1) EP2968234B1 (es)
JP (1) JP6449845B2 (es)
KR (1) KR20150131254A (es)
CN (1) CN105188694B (es)
AU (1) AU2014234105B2 (es)
BR (1) BR112015022096A8 (es)
CA (1) CA2900604A1 (es)
ES (1) ES2687481T3 (es)
HK (1) HK1219060A1 (es)
IL (1) IL242564A0 (es)
MX (1) MX363680B (es)
MY (1) MY188139A (es)
PH (1) PH12015501740A1 (es)
RU (1) RU2669367C2 (es)
WO (1) WO2014151472A1 (es)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112014010368A2 (pt) 2011-10-31 2017-04-25 Xenon Pharmaceuticals Inc biaril éter sulfonamidas e seu uso como agentes terapêuticos
US9630929B2 (en) 2011-10-31 2017-04-25 Xenon Pharmaceuticals Inc. Benzenesulfonamide compounds and their use as therapeutic agents
US8952169B2 (en) 2012-05-22 2015-02-10 Xenon Pharmaceuticals Inc. N-substituted benzamides and methods of use thereof
BR112015000187A2 (pt) 2012-07-06 2017-06-27 Genentech Inc benzamidas substituídas com n e métodos de uso das mesmas
JP6096370B2 (ja) 2013-03-14 2017-03-15 ジェネンテック， インコーポレイテッド 置換トリアゾロピリジンとその使用方法
CA2898680A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Genentech,Inc. Substituted benzoxazoles and methods of use thereof
MX363680B (es) 2013-03-15 2019-03-29 Chromocell Corp Compuestos moduladores del canal de sodio (nav1. 7) y sus usos para el tratamiento del dolor neuropatico, nociceptivo o inflamatorio.
JP6445565B2 (ja) * 2013-09-10 2018-12-26 クロモセル コーポレイション とう痛及び糖尿病の治療用ナトリウムチャネル調節物質
EA201691085A1 (ru) 2013-11-27 2017-02-28 Дженентек, Инк. Замещенные бензамиды и способы их применения
EP3166939B1 (en) 2014-07-07 2019-06-05 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use thereof
JP2017527573A (ja) * 2014-09-09 2017-09-21 クロモセル コーポレーション 糖尿病の治療用の選択的ＮａＶ１．７阻害剤
CN104710379B (zh) * 2015-03-09 2017-01-18 华南理工大学 一种bms‑191011的合成方法
WO2016191312A1 (en) 2015-05-22 2016-12-01 Genentech, Inc. Substituted benzamides and methods of use thereof
WO2017035271A1 (en) 2015-08-27 2017-03-02 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use thereof
SG10202007787RA (en) 2015-09-28 2020-09-29 Genentech Inc Therapeutic compounds and methods of use thereof
AU2016334102B2 (en) 2015-10-07 2019-10-31 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona CRMP2 SUMOylation inhibitors and uses thereof
CN108495851A (zh) 2015-11-25 2018-09-04 基因泰克公司 取代的苯甲酰胺及其使用方法
BR112018012327A2 (pt) 2015-12-18 2018-12-04 Merck Sharp & Dohme compostos de diamina-arilsulfonamida substituídos com hidroxialquilamina e hidroxicicloalquilamina com atividade seletiva em canais de sódio ativados por voltagem
JP2019513714A (ja) 2016-03-30 2019-05-30 ジェネンテック， インコーポレイテッド 置換ベンズアミド及びその使用方法
PE20190980A1 (es) 2016-10-17 2019-07-09 Genentech Inc Compuestos terapeuticos y metodos para utilizarlos
EP3601273B1 (en) 2017-03-24 2021-12-01 Genentech, Inc. 4-piperidin-n-(pyrimidin-4-yl)chroman-7-sulfonamide derivatives as sodium channel inhibitors
TW202000651A (zh) 2018-02-26 2020-01-01 美商建南德克公司 治療性組成物及其使用方法
EP3774801A1 (en) 2018-03-30 2021-02-17 F. Hoffmann-La Roche AG Fused ring hydro-pyrido compounds as sodium channel inhibitors
WO2019200369A1 (en) * 2018-04-13 2019-10-17 Chromocell Corporation Compounds and methods of using compounds for the prevention or treatment of peripheral nerve damage
WO2019217822A1 (en) * 2018-05-11 2019-11-14 Chromocell Corporation Compounds and methods of using compounds for the prevention or treatment of inflammatory conditions
BR112021001608A2 (pt) 2018-09-10 2021-04-27 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. derivado de amida heteroaromático inovador e medicamento contendo o mesmo
CA3128809A1 (en) * 2019-02-04 2020-08-13 Simon Fraser University Methods and compounds for inhibition of inactivation of voltage-gated sodium channels
CN112759559B (zh) * 2019-11-06 2022-08-12 成都康弘药业集团股份有限公司 作为钠通道阻滞剂的磺酰胺类化合物及其用途

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3905971A (en) * 1971-03-29 1975-09-16 Pfizer 2-Phenyl-as-triazine-3,5(2H,4H)diones
US5356897A (en) 1991-09-09 1994-10-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 3-(heteroaryl)-pyrazololi[1,5-a]pyrimidines
HUP0401211A3 (en) * 2001-03-14 2008-03-28 Gruenenthal Gmbh Substituted pyrazoles pyrazolopyrimidines and thiazolopyrimidines, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containg them
US7659082B2 (en) 2002-02-19 2010-02-09 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods for identifying analgesic agents
EP1531815B1 (en) 2002-06-27 2014-09-24 Novo Nordisk A/S Glucokinase activators
RU2006107211A (ru) * 2003-08-08 2007-09-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Композиции, полезные в качестве ингибиторов потенциалозависимых натриевых каналов
GB0324792D0 (en) 2003-10-23 2003-11-26 Sterix Ltd Compound
WO2005054202A1 (en) 2003-11-25 2005-06-16 Eli Lilly And Company 7-phenyl-isoquinoline-5-sulfonylamino derivatives as inhibitors of akt (proteinkinase b)
US7880000B2 (en) 2004-05-07 2011-02-01 Amgen Inc. Protein kinase modulators and method of use
KR20070026845A (ko) * 2004-07-23 2007-03-08 화이자 인코포레이티드 피리딘 유도체
BRPI0517263A (pt) 2004-10-29 2008-10-07 Astrazeneca Ab novos derivados de sulfonamida como moduladores do receptor de glicocorticóide para o tratamento de doenças inflamatórias
AR054394A1 (es) * 2005-06-17 2007-06-20 Lundbeck & Co As H Derivados de 2- (1h-indolilsulfanil)-aril amina
JP5473334B2 (ja) 2005-12-23 2014-04-16 ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ 修飾リジン模倣化合物
US8124610B2 (en) * 2007-07-13 2012-02-28 Icagen Inc. Sodium channel inhibitors
US8853250B2 (en) 2007-07-13 2014-10-07 Icagen, Inc. Sodium channel inhibitors
HUE025013T2 (hu) 2009-01-12 2016-04-28 Pfizer Ltd Szulfonamid-származékok
JP5685203B2 (ja) 2009-05-29 2015-03-18 ラクオリア創薬株式会社 カルシウムチャネル遮断薬またはナトリウムチャネル遮断薬としてのアリール置換カルボキサミド誘導体
US8895608B2 (en) 2010-04-23 2014-11-25 Kineta, Inc. Sulfonamide anti-viral compounds
WO2012004706A2 (en) * 2010-07-09 2012-01-12 Pfizer Limited Chemical compounds
WO2012004714A2 (en) * 2010-07-09 2012-01-12 Pfizer Limited Chemical compounds
CA2804593C (en) * 2010-07-09 2015-11-24 Pfizer Limited Biphenyloxybenzensulphonamide derivatives useful as sodium channel inhibitors
ES2532357T3 (es) * 2010-07-12 2015-03-26 Pfizer Limited Derivados de sulfonamida como inhibidores de Nav1.7 para el tratamiento del dolor
SG191993A1 (en) 2011-01-18 2013-08-30 Amgen Inc Nav1.7 knockout mice and uses thereof
EP2744805A1 (en) 2011-08-17 2014-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl sodium channel inhibitors
EP2758053A1 (en) 2011-09-21 2014-07-30 Gilead Sciences, Inc. Sodium channel blockers reduce glucagon secretion
BR112014010368A2 (pt) 2011-10-31 2017-04-25 Xenon Pharmaceuticals Inc biaril éter sulfonamidas e seu uso como agentes terapêuticos
WO2014078479A2 (en) 2012-11-14 2014-05-22 The Board Of Regents Of The University Of Texas System INHIBITION OF HIF-2α HETERODIMERIZATION WITH HIF1β (ARNT)
MX363680B (es) 2013-03-15 2019-03-29 Chromocell Corp Compuestos moduladores del canal de sodio (nav1. 7) y sus usos para el tratamiento del dolor neuropatico, nociceptivo o inflamatorio.
RS58960B1 (sr) 2013-09-09 2019-08-30 Peloton Therapeutics Inc Aril etri i njihova primena
JP6445565B2 (ja) 2013-09-10 2018-12-26 クロモセル コーポレイション とう痛及び糖尿病の治療用ナトリウムチャネル調節物質

Also Published As

Publication number Publication date
EP2968234A1 (en) 2016-01-20
US20160046617A1 (en) 2016-02-18
JP6449845B2 (ja) 2019-01-09
BR112015022096A8 (pt) 2019-11-26
RU2669367C2 (ru) 2018-10-11
CN105188694A (zh) 2015-12-23
MX363680B (es) 2019-03-29
JP2016512844A (ja) 2016-05-09
BR112015022096A2 (pt) 2017-07-18
US10179781B2 (en) 2019-01-15
RU2015133310A (ru) 2017-04-20
WO2014151472A1 (en) 2014-09-25
RU2015133310A3 (es) 2018-02-28
AU2014234105A1 (en) 2015-09-03
IL242564A0 (en) 2016-02-29
EP2968234B1 (en) 2018-06-27
CA2900604A1 (en) 2014-09-25
KR20150131254A (ko) 2015-11-24
MX2015011907A (es) 2016-05-16
EP2968234A4 (en) 2016-10-12
HK1219060A1 (zh) 2017-03-24
MY188139A (en) 2021-11-23
AU2014234105B2 (en) 2019-01-03
CN105188694B (zh) 2018-07-31
PH12015501740A1 (en) 2015-10-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2687481T3 (es) Moduladores del canal de sodio para el tratamiento del dolor
ES2687598T3 (es) Moduladores del canal de sodio para el tratamiento del dolor y la diabetes
CN107108637B (zh) 三唑并嘧啶化合物及其用途
CN109790166A (zh) 咪唑并吡啶化合物用于治疗癌症
TWI681952B (zh) 經取代之二胺基甲醯胺及二胺基甲腈嘧啶、其組合物、及以該等治療之方法
JP6351182B2 (ja) ガンの治療方法
AU2012340866B2 (en) Heterocyclic inhibitors of glutaminase
CN111801327A (zh) 苯甲酰胺化合物
TW201912639A (zh) Ｓｈｐ２之八氫環戊烷并[c]吡咯別構抑制劑
AU2017253937A1 (en) Compounds and compositions for treating conditions associated with NLRP activity
WO2020014243A1 (en) PYRIDAZINE COMPOUNDS FOR INHIBITING Nav1.8
JP2015536308A5 (es)
CN115768750A (zh) Gcn2调节剂化合物
US20150105367A1 (en) Raf inhibitor compounds
CN109906224A (zh) 三唑吡啶化合物及其应用
AU2018360581A1 (en) Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor M4
CA3083228A1 (en) Small molecule degraders that recruit dcaft15
WO2016040527A1 (en) Metabolism probes for therapy and diagnosis
BR112019021736A2 (pt) derivados de amida como bloqueadores de nav 1.7 e nav 1.8
CN111094259A (zh) 止痛化合物
TW202330472A (zh) 化合物、組合物及使用方法