KR20180067561A - 치료 화합물 및 그의 사용 방법 - Google Patents

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KR20180067561A
KR20180067561A KR1020187012064A KR20187012064A KR20180067561A KR 20180067561 A KR20180067561 A KR 20180067561A KR 1020187012064 A KR1020187012064 A KR 1020187012064A KR 20187012064 A KR20187012064 A KR 20187012064A KR 20180067561 A KR20180067561 A KR 20180067561A
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필립 버거론
크리스틴 버포드
술탄 초우두리
크리스토프 마틴 덴하르트
틸로 포켄
마이클 에드워드 그림우드
아비드 하산
광 화 라이
지구오 리우
스티븐 맥케랄
테레사 푸옹트램 누옌
브라이언 사피나
다니엘 서덜린
타오 왕
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제넨테크, 인크.
제논 파마슈티칼스 인크.
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    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Abstract

본 발명은 하기 식의 화합물:
Figure pct00798

또는
Figure pct00799

또는 이의 염 (상기 변수 RAA, n, 고리 A, 고리 B, R1a, R1b, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, 및 R9는 본 명세서에서 기재된 바와 같은 의미를 갖는다), 및 그와 같은 화합물을 함유하는 조성물 및 그와 같은 화합물 및 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.

Description

치료 화합물 및 그의 사용 방법
우선권 출원
본 출원은 PCT 출원 번호 PCT/CN2016/096659 (2016년 8월 25일 출원됨)에 대한 우선권을 주장하며; 본 출원은 또한 하기의 우선권을 주장한다: 가출원 번호 62/298,817 (2016년 2월 23일 출원됨) 및 가출원 번호 62/233,863 (2015년 9월 28일 출원됨). 상기 참조된 출원들의 전체 내용은 이로써 본원에서 참조로 편입된다.
본 발명은 포유동물에서 치료에 유용한 유기 화합물, 특히 나트륨채널-매개 질환 또는 병태, 예컨대 통증, 그뿐만 아니라 나트륨채널의 조절과 연관된 다른 질환 및 병태 치료에 유용한 나트륨채널(예컨대, NaV1.7)의 억제제에 관한 것이다.
신경, 근육 및 다른 전기흥분성 세포에서 활동 전위를 개시하는 막관통 단백질인 전압-개폐(voltage-gated) 나트륨채널은 정상적인 감각, 감정, 사고 및 활동에 필요한 구성요소이다 (Catterall, W.A., Nature (2001), Vol. 409, pp. 988-990). 이들 채널은 보조 베타 아단위와 연합된 고도로 가공된 알파 아단위로 이루어진다. 공극-형성 알파 아단위가 채널 기능에 충분하지만, 채널 개폐의 동역학 및 전압 의존성이 베타 아단위에 의하여 부분적으로 변형된다 (Goldin et al., Neuron (2000), Vol. 28, pp. 365-368). 전기생리학적 기록, 생화학적 정제, 및 분자 클로닝이 열 가지의 상이한 나트륨채널 알파 아단위 및 네 가지의 베타 아단위를 동정했다 (Yu, F.H., et al., Sci. STKE (2004), 253; 및 Yu, F.H., et al., Neurosci. (2003), 20:7577-85).
단백질의 나트륨채널 패밀리는 광범위하게 연구되었고 다수의 신체 기능에 관여하는 것으로 나타났다. 이 분야에서의 연구는 궁극적으로 주요 병리생리학적 병태를 유발할 수 있는, 채널 기능 및 활성에서 주요 변화를 야기하는 알파 아단위의 변이체를 동정했다. 이러한 단백질 패밀리의 구성원은 NaV1.1 내지 NaV1.9로 표시된다.
NaV1.7은 유전자 SCN9A에 의하여 인코딩되는 테트로도톡신-민감성 전압-개폐 나트륨 채널이다. 인간 NaV1.7이 먼저 신경내분비 세포로부터 복제되었고 (Klugbauer, N., et al., 1995 EMBO J., 14(6): 1084-90.) 래트 NaV1.7이 크롬친화세포종 PC12 세포주로부터 (Toledo-Aral, J. J., et al., Pr℃. Natl. Acad. Sci. USA (1997), 94:1527-1532) 그리고 래트 배근 신경절로부터 복제되었다 (Sangameswaran, L., et al., (1997), J. Biol. Chem., 272 (23): 14805-9). NaV1.7은 주로 말초 신경계, 특히 통각수용기 및 후각 뉴런 및 교감 뉴런에서 발현된다. NaV1.7의 억제 또는 차단이 진통 활성을 야기하는 것으로 나타났다. 주로 통각수용성인 감각 뉴런의 서브세트에서 NaV1.7 발현의 넉아웃이 염증성 통증에 대한 내성을 야기한다. (Nassar, et al., op. cit.). 마찬가지로, 인간에서의 기능상실 돌연변이가 선천성 통각 무반응증(congenital indifference to pain, CIP)을 야기하고, 여기서 개체가 염증성 및 신경성 통증 양자에 대하여 내성이다 (Cox, J.J., et al., Nature (2006);444:894-898; Goldberg, Y.P., et al., Clin. Genet. (2007);71:311-319). 반대로, NaV1.7의 기능획득 돌연변이(gain of function mutation)가 두 가지의 인간 유전성 통증 병태인, 원발성 홍색사지통증 및 가족성 직장 통증에서 인식되었다 (Yang, Y., et al., J. Med. Genet. (2004), 41(3):171-4). 더욱이, 채널 개폐의 시간-및 전압-의존성에 매우 민감한 영향을 미치는 단일 뉴클레오타이드 다형태(R1150W)가 통증 지각에 큰 영향을 미친다 (Estacion, M., et al., 2009. Ann Neurol 66: 862-6; Reimann, F., et al., Pr℃ Natl Acad Sci U S A (2010), 107: 5148-53). 다양한 통증 병태를 가지는 환자의 약 10%가 통증에 대한 더 큰 민감성을 부여하는 대립유전자(allele)를 가지고 따라서 NaV1.7의 차단에 반응하기 더욱 쉬울 수 있다. NaV1.7이 감각 및 교감 뉴런 양자에서 발현되기 때문에, 향상된 통증 지각에 고혈압과 같은 심혈관 이상이 동반될 것으로 예상할 수 있지만, 상관관계가 보고되지는 않았다. 따라서, 인간 통증 반응이 자율신경 기능의 교란보다 NaV1.7 전류 변화에 더욱 민감함을 CIP 돌연변이 및 SNP 분석 양자 모두가 시사한다.
나트륨채널 차단제는 통증의 치료에 유용한 것으로 나타났다 (예컨대, 참고: Wood, J.N., et al., J. Neurobiol. (2004), 61(1), 55-71. 유전적 및 작용성 연구는 포유동물에서의 통증 신호전달에 대한 주요 원인으로서 NaV1.7의 활성을 지지하는 증거를 제공하였다. (참고: Hajj, et al. Nature Reviews Neuroscience; 2013, vol 14, 49-62; 및 Lee, et al. Cell; 2014, vol 157; 1-12). 현재 임상 사용 중인, 최소의 부정적인 부작용을 가지는 제한된 수의 통증의 치료를 위한 효과적인 나트륨 채널 차단제는 그 수가 제한되어 있다. 따라서, 치료에 대한 보다 큰 치료 지수를 제공할 수 있는 선택적 전압-개폐 나트륨 채널 조절인자 (예컨대, NaV1.7의 조절인자)에 대한 요구가 남아있다.
일 양태에서, 본 발명은 통증의 치료에 유용한, 나트륨 채널 차단 활성을 갖는 신규한 화합물을 제공한다.
제1 구현예 (구현예 1; “E1”로서 축약됨)에서, 본 발명은 하기를 제공한다: 화학식 (I)의 화합물::
Figure pct00001
또는 이의 염; 식 중,
각 R AA 는 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: F, Cl, Br, I, -CN, -C(=O)ORA1, SO2RA1, -ORA1, -(XRA)-(3-15 원 카르보사이클일), -(XRA)-(6-12 원 아릴), (XRA)-(5-12 원 헤테로아릴), 및 -RA2, 여기서 RAA의 상기 3-15 원 카르보사이클일, 6-12 원 아릴, 및 5-12 원 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 아미노, C1-4 알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노, 및 C1- 4(할로)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개 치환기 R b 로 임의로 치환되며; R A1 은 수소, C1-8 알킬, C2-8 알켄일, C1-8 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되며; R A2 는 옥소 (=O), 플루오로, 하이드록시, 아미노, C1-4 알킬아미노 및 디(C1-4알킬)아미노로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-8 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; X RA 는 부재, C(=O), 및 C1-4 알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 XRA 의 임의의 C1-4 알킬렌은 F, Cl, Br, I, -NH2, -OH, -CN, -NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1- 4(할로)알콕시, C1-4 알킬아미노 및 C1-4 디알킬아미노로부터 선택된 1 내지 5개 치환기로 임의로 치환된, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개 치환기로 임의로 치환되며;
환 "A"는 5-12 원 헤테로아릴, 또는 3-15 원 헤테로사이클릴이고;
R 1a 는 H 또는 C1-4 알킬이며;
R 1b 는 H 또는 C1-4 알킬이며;
R 2 는 H, F, Cl, Br, I, -CN, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-8 할로알킬 및 C1-8 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R 3 , R 4 , 및 R 5 는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -CN, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-8 할로알킬 및 C1-8 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R 6 은 H, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 아릴, 및 아릴(C1-4 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되며; 그리고 R 7 은 C1-8 알킬, 3-15 원 헤테로사이클일, 5-12 원 헤테로아릴, C(O)N(Rc)2 및 C(=NCN)N(Rc)2 로 이루어진 군으로부터 선택되며; 또는 R 6 및 R 7 은, 이들이 부착된 질소와 함께, 3-15 원 헤테로사이클일 또는 5-12 원 헤테로아릴을 형성하며; 여기서 임의의 C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 3-15 원 헤테로사이클일, 및 5-12 원 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, -NH2, -OH, -CN, -NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1- 4(할로)알콕시, C1-4 알킬아미노 및 C1-4 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기 R d 로 임의로 치환되며; 각 R c 는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 그리고
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
제2 구현예 (구현예 2; “E2”로서 축약됨)에서, 본 발명은 하기를 제공한다: 화학식 Ix의 화합물:
Figure pct00002
또는 이의 염; 식 중,
각 R AA 는 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: F, Cl, Br, I, -CN, -C(=O)ORA1, SO2RA1, -ORA1, -(XRA)-(3-15 원 카르보사이클일), -(XRA)-(6-12 원 아릴), (XRA)-(5-12 원 헤테로아릴), 및 -RA2, 여기서 RAA의 상기 3-15 원 카르보사이클일, 6-12 원 아릴, 및 5-12 원 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 아미노, C1-4 알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노, C1- 4(할로)알콕시, 및 -C(O)N(Rc)2 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개 치환기 R b 로 임의로 치환되며; R A1 은 수소, C1-8 알킬, C2-8 알켄일, C1-8 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되며; R A2 는 옥소 (=O), 플루오로, 하이드록시, 아미노, C1-4 알킬아미노 및 디(C1-4알킬)아미노로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-8 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; X RA 는 부재, C(=O), 및 C1-4 알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 XRA 의 임의의 C1-4 알킬렌은 F, Cl, Br, I, -NH2, -OH, -CN, -NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1- 4(할로)알콕시, C1-4 알킬아미노 및 C1-4 디알킬아미노로부터 선택된 1 내지 5개 치환기로 임의로 치환된, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개 치환기로 임의로 치환되며;
환 "A"는 5-12 원 헤테로아릴, 또는 3-15 원 헤테로사이클릴이고;
환 B는 5, 6, 또는 7 원 카보사이클릴 또는 5, 6, 또는 7 원 헤테로사이클릴이고, 이러한 5, 6, 또는 7 원 카보사이클릴 및 5, 6, 또는 7 원 헤테로사이클릴은 C1-4 알킬, 할로, 및 할로C1 -4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기들로 선택적으로 치환되고;
R 1b 는 H 또는 C1-4 알킬이며;
R 3 , R 4 , 및 R 5 는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -CN, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-8 할로알킬 및 C1-8 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R 6 은 H, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 아릴, 및 아릴(C1-4 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되며; 그리고 R 7 은 C1-8 알킬, 3-15 원 헤테로사이클일, 5-12 원 헤테로아릴, C(O)N(Rc)2 및 C(=NCN)N(Rc)2 로 이루어진 군으로부터 선택되며; 또는 R 6 및 R 7 은, 이들이 부착된 질소와 함께, 3-15 원 헤테로사이클일 또는 5-12 원 헤테로아릴을 형성하며; 여기서 임의의 C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 3-15 원 헤테로사이클일, 및 5-12 원 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, -NH2, -OH, -CN, -NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1- 4(할로)알콕시, C1-4 알킬아미노 및 C1-4 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기 R d 로 임의로 치환되며; 각 R c 는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 그리고
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
제3 구현예 (구현예 3; “E3”로서 축약됨)에서, 본 발명은 하기를 제공한다: 화학식 (II)의 화합물:
Figure pct00003
또는 이의 염; 식 중,
R 1a 는 H 또는 C1-4 알킬이거나; 또는 R 1a 및 R 2 는, 이들이 부착된 원자들과 함께 합쳐져서, 5, 6, 또는 7 원 카보사이클릴 또는 5, 6, 또는 7 원 헤테로사이클릴을 형성하고, 이러한 5, 6, 또는 7 원 카보사이클릴 및 5, 6, 또는 7 원 헤테로사이클릴은 C1-4 알킬, 할로, 및 할로C1 -4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기들로 선택적으로 치환되고;
R 1b 는 H 또는 C1-4 알킬이며;
R 2 는 H, F, Cl, Br, I, -CN, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-8 할로알킬 및 C1-8 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며; 또는 R 2 및 R 1a 는, 이들이 부착된 원자와 함께 취해져서, 5, 6, 또는 7 원 카르보사이클일 또는 5, 6, 또는 7 원 헤테로사이클일을 형성하며, 여기서 상기 5, 6, 또는 7 원 카르보사이클일 또는 5, 6, 또는 7 원 헤테로사이클일은 C1-4 알킬, 할로, 및 할로C1 -4 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며;
R 3 , R 4 , 및 R 5 는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -CN, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-8 할로알킬 및 C1-8 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R 6 은 H, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 아릴, 및 아릴(C1-4 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되며; 그리고 R 7 은 C1-8 알킬, 3-15 원 헤테로사이클일, 5-12 원 헤테로아릴, C(O)N(Rc)2 및 C(=NCN)N(Rc)2 로 이루어진 군으로부터 선택되며; 또는 R 6 및 R 7 은, 이들이 부착된 질소와 함께, 3-15 원 헤테로사이클일 또는 5-12 원 헤테로아릴을 형성하며; 여기서 임의의 C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 3-15 원 헤테로사이클일, 및 5-12 원 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, -NH2, -OH, -CN, -NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1- 4(할로)알콕시, C1-4 알킬아미노 및 C1-4 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기 R d 로 임의로 치환되며; 각 R c 는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R 8 은 H, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 아릴, 및 아릴(C1-4 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되며; 그리고
R 9 는 H, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 아릴, 및 아릴(C1-4 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 임의의 C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 아릴, 및 아릴(C1-4 알킬 ) 은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된다.
본 발명의 화합물의 추가 구현예는 하기에 기술된다.
E4. E1의 식 (I)의 화합물:
Figure pct00004
또는 이의 염; 식 중,
각 R AA 는 F, Cl, Br, I, -CN, -ORA1, -(XRA)-(3-15 원 카르보사이클일), -(XRA)-(6-12 원 아릴), -(XRA)-(5-12 원 헤테로아릴 ), 및 -RA2 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;, 여기서 RAA 의 상기 3-15 원 카르보사이클일, 6-12 원 아릴, 및 5-12 원 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 아미노, C1-4 알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노, 및 C1- 4(할로)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개 치환기 R b 로 임의로 치환되며; R A1 은 수소, C1-8 알킬, C2-8 알켄일, C1-8 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되며; R A2 는 옥소 (=O), 플루오로, 하이드록시, 아미노, C1-4 알킬아미노 및 디(C1-4알킬)아미노로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-8 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; X RA 는 부재, C(=O), 및 C1-4 알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 XRA 의 임의의 C1-4 알킬렌은 F, Cl, Br, I, -NH2, -OH, -CN, -NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1- 4(할로)알콕시, C1-4 알킬아미노 및 C1-4 디알킬아미노로부터 선택된 1 내지 5개 치환기로 임의로 치환된, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개 치환기로 임의로 치환되며;
환 "A"는 5-12 원 헤테로아릴, 또는 3-15 원 헤테로사이클릴이고;
R 1a 는 H 또는 C1-4 알킬이며;
R 1b 는 H 또는 C1-4 알킬이며;
R 2 는 H, F, Cl, Br, I, -CN, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-8 할로알킬 및 C1-8 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R 3 , R 4 , 및 R 5 는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -CN, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-8 할로알킬 및 C1-8 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R 6 은 H, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 아릴, 및 아릴(C1-4 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되며; 그리고 R 7 은 C1-8 알킬, 3-15 원 헤테로사이클일, 5-12 원 헤테로아릴, C(O)N(Rc)2 및 C(=NCN)N(Rc)2 로 이루어진 군으로부터 선택되며; 또는 R 6 및 R 7 은, 이들이 부착된 질소와 함께, 3-15 원 헤테로사이클일 또는 5-12 원 헤테로아릴을 형성하며; 여기서 임의의 C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 3-15 원 헤테로사이클일, 및 5-12 원 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, -NH2, -OH, -CN, -NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1- 4(할로)알콕시, C1-4 알킬아미노 및 C1-4 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기 R d 로 임의로 치환되며; 각 R c 는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 그리고
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
E5. E2의 식 Ix의 화합물:
Figure pct00005
또는 이의 염; 식 중,
각 R AA 는 F, Cl, Br, I, -CN, -ORA1, -(XRA)-(3-15 원 카르보사이클일), -(XRA)-(6-12 원 아릴), (XRA)-(5-12 원 헤테로아릴 ), 및 -RA2 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;, 여기서 RAA의 상기 3-15 원 카르보사이클일, 6-12 원 아릴, 및 5-12 원 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 아미노, C1-4 알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노, 및 C1- 4(할로)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개 치환기 R b 로 임의로 치환되며; R A1 는 수소, C1-8 알킬, C2-8 알켄일, C1-8 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되며; R A2 는 옥소 (=O), 플루오로, 하이드록시, 아미노, C1-4 알킬아미노 및 디(C1-4알킬)아미노로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-8 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; X RA 는 부재, C(=O), 및 C1-4 알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 XRA 의 임의의 C1-4 알킬렌은 F, Cl, Br, I, -NH2, -OH, -CN, -NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1- 4(할로)알콕시, C1-4 알킬아미노 및 C1-4 디알킬아미노로부터 선택된 1 내지 5개 치환기로 임의로 치환된, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개 치환기로 임의로 치환되며;
환 "A"는 5-12 원 헤테로아릴, 또는 3-15 원 헤테로사이클릴이고;
환 B는 5, 6, 또는 7 원 카보사이클릴 또는 5, 6, 또는 7 원 헤테로사이클릴이고, 이러한 5, 6, 또는 7 원 카보사이클릴 및 5, 6, 또는 7 원 헤테로사이클릴은 C1-4 알킬, 할로, 및 할로C1 -4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기들로 선택적으로 치환되고;
R 1b 는 H 또는 C1-4 알킬이며;
R 3 , R 4 , 및 R 5 는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -CN, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-8 할로알킬 및 C1-8 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R 6 은 H, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 아릴, 및 아릴(C1-4 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되며; 그리고 R 7 은 C1-8 알킬, 3-15 원 헤테로사이클일, 5-12 원 헤테로아릴, C(O)N(Rc)2 및 C(=NCN)N(Rc)2 로 이루어진 군으로부터 선택되며; 또는 R 6 및 R 7 은, 이들이 부착된 질소와 함께, 3-15 원 헤테로사이클일 또는 5-12 원 헤테로아릴을 형성하며; 여기서 임의의 C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 3-15 원 헤테로사이클일, 및 5-12 원 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, -NH2, -OH, -CN, -NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1- 4(할로)알콕시, C1-4 알킬아미노 및 C1-4 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기 R d 로 임의로 치환되며; 각 R c 는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 그리고
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
E6. E3의 식 (II)의 화합물:
Figure pct00006
또는 이의 염; 식 중,
R 1a 는 H 또는 C1-4 알킬이거나; 또는 R 1a 및 R 2 는, 이들이 부착된 원자들과 함께 합쳐져서, 5, 6, 또는 7 원 카보사이클릴 또는 5, 6, 또는 7 원 헤테로사이클릴을 형성하고, 이러한 5, 6, 또는 7 원 카보사이클릴 및 5, 6, 또는 7 원 헤테로사이클릴은 C1-4 알킬, 할로, 및 할로C1 -4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기들로 선택적으로 치환되고;
R 1b 는 H 또는 C1-4 알킬이며;
R 2 는 H, F, Cl, Br, I, -CN, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-8 할로알킬 및 C1-8 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며; 또는 R 2 및 R 1a 는, 이들이 부착된 원자와 함께 취해져서, 5, 6, 또는 7 원 카르보사이클일 또는 5, 6, 또는 7 원 헤테로사이클일을 형성하며, 여기서 상기 5, 6, 또는 7 원 카르보사이클일 또는 5, 6, 또는 7 원 헤테로사이클일은 C1-4 알킬, 할로, 및 할로C1 -4 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며;
R 3 , R 4 , 및 R 5 는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -CN, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-8 할로알킬 및 C1-8 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R 6 은 H, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 아릴, 및 아릴(C1-4 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되며; 그리고 R 7 은 C1-8 알킬, 3-15 원 헤테로사이클일, 5-12 원 헤테로아릴, C(O)N(Rc)2 및 C(=NCN)N(Rc)2 로 이루어진 군으로부터 선택되며; 또는 R 6 및 R 7 은, 이들이 부착된 질소와 함께, 3-15 원 헤테로사이클일 또는 5-12 원 헤테로아릴을 형성하며; 여기서 임의의 C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 3-15 원 헤테로사이클일, 및 5-12 원 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, -NH2, -OH, -CN, -NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1- 4(할로)알콕시, C1-4 알킬아미노 및 C1-4 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기 R d 로 임의로 치환되며; 각 R c 는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R 8 은 H, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 아릴, 및 아릴(C1-4 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되며; 그리고
R 9 는 H, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 아릴, 및 아릴(C1-4 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
E7. 식 I의 화합물:
Figure pct00007
또는 이의 염; 식 중,
각 R AA 는 F, Cl, Br, I, -CN, -ORA1, -(XRA)-(3-15 원 카르보사이클일), -(XRA)-(6-12 원 아릴), (XRA)-(5-12 원 헤테로아릴 ), 및 -RA2 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;, 여기서 RAA의 상기 3-15 원 카르보사이클일, 6-12 원 아릴, 및 5-12 원 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 아미노, C1-4 알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노, 및 C1- 4(할로)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개 치환기 R b 로 임의로 치환되며; R A1 은 수소, C1-8 알킬, C2-8 알켄일, C1-8 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되며; R A2 는 옥소 (=O), 플루오로, 하이드록시, 아미노, C1-4 알킬아미노 및 디(C1-4알킬)아미노로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-8 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; X RA 는 부재, -C(=O)-, 및 C1-4 알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 XRA 의 임의의 C1-4 알킬렌은 F, Cl, Br, I, -NH2, -OH, -CN, -NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1- 4(할로)알콕시, C1-4 알킬아미노 및 C1-4 디알킬아미노로부터 선택된 1 내지 5개 치환기로 임의로 치환된, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개 치환기로 임의로 치환되며;
환 "A"는 5-12 원 헤테로아릴, 또는 3-15 원 헤테로사이클릴이고;
R 1a 는 H 또는 C1-4 알킬이거나; 또는 R 1a 및 R 2 는, 이들이 부착된 원자들과 함께 합쳐져서, 5, 6, 또는 7 원 카보사이클릴 또는 5, 6, 또는 7 원 헤테로사이클릴을 형성하고, 이러한 5, 6, 또는 7 원 카보사이클릴 및 5, 6, 또는 7 원 헤테로사이클릴은 C1-4 알킬, 할로, 및 할로C1 -4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기들로 선택적으로 치환되고;
R 1b 는 H 또는 C1-4 알킬이며;
R 2 는 H, F, Cl, Br, I, -CN, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-8 할로알킬 및 C1-8 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며; 또는 R 2 및 R 1a 는, 이들이 부착된 원자와 함께 취해져서, 5, 6, 또는 7 원 카르보사이클일 또는 5, 6, 또는 7 원 헤테로사이클일을 형성하며, 여기서 상기 5, 6, 또는 7 원 카르보사이클일 또는 5, 6, 또는 7 원 헤테로사이클일은 C1-4 알킬, 할로, 및 할로C1 -4 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며;
R 3 , R 4 , 및 R 5 는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -CN, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-8 할로알킬 및 C1-8 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R 6 은 H, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 아릴, 및 아릴(C1-4 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되며; 그리고 R 7 은 C1-8 알킬, 3-15 원 헤테로사이클일, 5-12 원 헤테로아릴, C(O)N(Rc)2 및 C(=NCN)N(Rc)2 로 이루어진 군으로부터 선택되며; 또는 R 6 및 R 7 은, 이들이 부착된 질소와 함께, 3-15 원 헤테로사이클일 또는 5-12 원 헤테로아릴을 형성하며; 여기서 임의의 C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 3-15 원 헤테로사이클일, 및 5-12 원 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, -NH2, -OH, -CN, -NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1- 4(할로)알콕시, C1-4 알킬아미노 및 C1-4 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기 R d 로 임의로 치환되며; 각 R c 는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 그리고
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
E8. E7의 화합물 또는 이의 염; 여기서 각 R AA 는 F, Cl, Br, I, -CN, -ORA1, -(XRA)-(3-15 원 카르보사이클일), -(XRA)-(6-12 원 아릴), -(XRA)-(5-12 원 헤테로아릴 ), 및 -RA2 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;, 여기서 RAA의 상기 3-15 원 카르보사이클일, 6-12 원 아릴, 및 5-12 원 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 아미노, C1-4 알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노, 및 C1- 4(할로)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개 치환기 R b 로 임의로 치환되며; R A1 은 수소, C1-8 알킬, C2-8 알켄일, C1-8 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되며; R A2 는 옥소 (=O), 플루오로, 아미노, C1-4 알킬아미노 및 디(C1-4알킬)아미노로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-8 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; X RA 는 부재, -C(=O)-, 및 C1-4 알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 XRA 의 임의의 C1-4 알킬렌은 F, Cl, Br, I, -NH2, -OH, -CN, -NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1- 4(할로)알콕시, C1-4 알킬아미노 및 C1-4 디알킬아미노로부터 선택된 1 내지 5개 치환기로 임의로 치환된, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개 치환기로 임의로 치환되며;
환 "A"는 5-12 원 헤테로아릴, 또는 3-15 원 헤테로사이클릴이고;
R 1a 는 H 또는 C1-4 알킬이거나; 또는 R 1a 및 R 2 는, 이들이 부착된 원자들과 함께 합쳐져서, 5, 6, 또는 7 원 카보사이클릴 또는 5, 6, 또는 7 원 헤테로사이클릴을 형성하고, 이러한 5, 6, 또는 7 원 카보사이클릴 및 5, 6, 또는 7 원 헤테로사이클릴은 C1-4 알킬, 할로, 및 할로C1 -4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기들로 선택적으로 치환되고;
R 1b 는 H 또는 C1-4 알킬이며;
R 2 는 H, F, Cl, Br, I, -CN, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-8 할로알킬 및 C1-8 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며; 또는 R 2 및 R 1a 는, 이들이 부착된 원자와 함께 취해져서, 5, 6, 또는 7 원 카르보사이클일 또는 5, 6, 또는 7 원 헤테로사이클일을 형성하며, 여기서 상기 5, 6, 또는 7 원 카르보사이클일 또는 5, 6, 또는 7 원 헤테로사이클일은 C1-4 알킬, 할로, 및 할로C1 -4 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며;
R 3 , R 4 , 및 R 5 는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -CN, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-8 할로알킬 및 C1-8 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R 6 은 H, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 아릴, 및 아릴(C1-4 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되며; 그리고 R 7 은 C1-8 알킬, 3-15 원 헤테로사이클일, 5-12 원 헤테로아릴, C(O)N(Rc)2 및 C(=NCN)N(Rc)2 로 이루어진 군으로부터 선택되며; 또는 R 6 및 R 7 은, 이들이 부착된 질소와 함께, 3-15 원 헤테로사이클일 또는 5-12 원 헤테로아릴을 형성하며; 여기서 임의의 C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 3-15 원 헤테로사이클일, 및 5-12 원 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, -NH2, -OH, -CN, -NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1- 4(할로)알콕시, C1-4 알킬아미노 및 C1-4 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기 R d 로 임의로 치환되며; 각 R c 는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 그리고
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
E9. E7 또는 E8의 화합물 또는 이의 염, 여기서 환 "A"는 3-15 원 헤테로사이클일이다.
E10. 하기 식 Ib의 화합물인, E2, E5 또는 E8의 화합물:
Figure pct00008
여기서 X를 포함하는 환 B는 5, 6, 또는 7 원 카보사이클릴 또는 5, 6, 또는 7 원 헤테로사이클릴이며; 또는 이의 염.
E11. E10의 화합물 또는 이의 염, 여기서 X는 O, S, SO, 또는 SO2 이다.
E12. 하기 식 Ic의 화합물인, E10의 화합물:
Figure pct00009
또는 이의 염.
E13. 하기 식 Id의 화합물인, E10의 화합물:
Figure pct00010
여기서 X는 O, S, SO, 또는 SO2 이고; m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; 그리고 p는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이다.
E14. 하기 식 Ie의 화합물인, E10의 화합물:
Figure pct00011
또는 이의 염.
E15. E1, E4, E7, 또는 E8의 화합물 또는 이의 염, 여기서 R 1a 는 H 또는 C1-4 알킬이며; R 1b 는 H 또는 C1-4 알킬이며; 그리고 R 2 는 H, F, Cl, Br, I, -CN, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-8 할로알킬 및 C1-8 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
E16. 하기 식 If의 화합물인, E1, E4, E7, 또는 E8의 화합물:
Figure pct00012
또는 이의 염.
E17. 하기 식 Ig의 화합물인, E1, E4, E7, 또는 E8의 화합물:
Figure pct00013
여기서 m 은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; 그리고 p 는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이며; 또는 이의 염.
E18. 하기 식 Ih의 화합물인, E2, E5, E7, 또는 E8의 화합물:
Figure pct00014
또는 이의 염.
E19. 하기 식 Ij의 화합물인, E2, E5, E7, 또는 E8의 화합물:
Figure pct00015
여기서 m 은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; 그리고 p 는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이며; 또는 이의 염.
E20. E1, E3, E4, E6, E7, E16, 또는 E17의 화합물 또는 이의 염, 여기서 R 2 는 F이다.
E21. E1-E20 중 임의의 것의 화합물 또는 이의 염, 여기서 R 4 는 F이다.
E22. E1-E21 중 임의의 것의 화합물 또는 이의 염, 여기서 R 6 은 H이다.
E23. E1-E22 중 임의의 것의 화합물 또는 이의 염, 여기서 R 7 은 5-12 원 헤테로아릴이다.
E24. E1-E23 중 임의의 것의 화합물 또는 이의 염, 여기서 R 7 은 1,2,4-티아디아졸-5- 일이다.
E25. 하기 식 Ir의 화합물인, E2, E5 또는 E8의 화합물:
Figure pct00016
여기서 X를 포함하는 환 B는 5, 6, 또는 7 원 카보사이클릴 또는 5, 6, 또는 7 원 헤테로사이클릴이며; 또는 이의 염.
E26. E1, E2, E4, E5, E7-E11, E16, E18 및 E20-E25 중 임의의 것의 화합물, 여기서 상기 기
Figure pct00017
는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
및
Figure pct00022
또는 이의 염.
E27. E1, E2, E4, E5, E7-E11, E16, E18 및 E20-E25 중 임의의 것의 화합물, 여기서 상기 기
Figure pct00023
는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
및
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
및
Figure pct00032
또는 이의 염.
E28. E1, E2, E4, E5, E7-E11, E16, E18 및 E20-E25 중 임의의 것의 화합물, 여기서 상기 기
Figure pct00033
는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00034
및
Figure pct00035
; 또는 이의 염.
E29. 하기 식 Ik의 화합물인, E2 또는 E5의 화합물:
Figure pct00036
또는 이의 염; 식 중,
각 R AA 는 F, Cl, Br, I, -CN, -ORA1, -(XRA)-(3-15 원 카르보사이클일), -(XRA)-(6-12 원 아릴), -(XRA)-(5-12 원 헤테로아릴 ), 및 -RA2 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;, 여기서 RAA의 상기 3-15 원 카르보사이클일, 6-12 원 아릴, 및 5-12 원 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 아미노, C1-4 알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노, 및 C1- 4(할로)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개 치환기 R b 로 임의로 치환되며; R A1 은 수소, C1-8 알킬, C2-8 알켄일, C1-8 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되며; R A2 는 옥소 (=O), 플루오로, 하이드록시, 아미노, C1-4 알킬아미노 및 디(C1-4알킬)아미노로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-8 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; X RA 는 부재, C(=O), 및 C1-4 알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 XRA 의 임의의 C1-4 알킬렌은 F, Cl, Br, I, -NH2, -OH, -CN, -NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1- 4(할로)알콕시, C1-4 알킬아미노 및 C1-4 디알킬아미노로부터 선택된 1 내지 5개 치환기로 임의로 치환된, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개 치환기로 임의로 치환되며;
환 "A"는 5-12 원 헤테로아릴, 또는 3-15 원 헤테로사이클릴이고;
환 B는 5, 6, 또는 7 원 카보사이클릴 또는 5, 6, 또는 7 원 헤테로사이클릴이고, 이러한 5, 6, 또는 7 원 카보사이클릴 및 5, 6, 또는 7 원 헤테로사이클릴은 C1-4 알킬, 할로, 및 할로C1 -4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기들로 선택적으로 치환되고;
R 1b 는 H 또는 C1-4 알킬이며;
R 3 , R 4 , 및 R 5 는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -CN, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-8 할로알킬 및 C1-8 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R 6 은 H, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 아릴, 및 아릴(C1-4 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되며; 그리고 R 7 은 C1-8 알킬, 3-15 원 헤테로사이클일, 5-12 원 헤테로아릴, C(O)N(Rc)2 및 C(=NCN)N(Rc)2 로 이루어진 군으로부터 선택되며; 또는 R 6 및 R 7 은, 이들이 부착된 질소와 함께, 3-15 원 헤테로사이클일 또는 5-12 원 헤테로아릴을 형성하며; 여기서 임의의 C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 3-15 원 헤테로사이클일, 및 5-12 원 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, -NH2, -OH, -CN, -NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1- 4(할로)알콕시, C1-4 알킬아미노 및 C1-4 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기 R d 로 임의로 치환되며; 각 R c 는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 6이며; 그리고
X 는 CH2, NRA2, S, 또는 O이다.
E30. 하기 식 Im의 화합물인, E2 또는 E5의 화합물:
Figure pct00037
또는 이의 염.
E31. 하기 식 In의 화합물인, E2 또는 E5의 화합물:
Figure pct00038
또는 이의 염.
E32. 하기 식 Io의 화합물인, E2 또는 E5의 화합물:
Figure pct00039
또는 이의 염.
E33. 하기 식 In의 화합물인, E2 또는 E5의 화합물:
Figure pct00040
또는 이의 염.
E34. E28-E33 중 임의의 것의 화합물, 여기서 RAA 은 페닐이다.
E35. E28-E33 중 임의의 것의 화합물 또는 이의 염, 여기서 RAA 는 1-메틸-1H-피라졸-5-일이다.
E36. 하기 식 Is의 화합물인, E2, E5 또는 E8의 화합물:
Figure pct00041
Figure pct00042
여기서 m 은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; 그리고 p 는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이며; 또는 이의 염.
E37. E16 또는 E17의 화합물로서, 여기서 R 2 는 F, Cl, Br, I, -CN, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-8 할로알킬 및 C1-8 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며: 그리고 R 4 는 F, Cl, Br, I, -CN, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-8 할로알킬 및 C1-8 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
E38. E16, E17, 또는 E37의 화합물로서, 여기서 R 1a 는 H이며, 그리고 R 1b 는 H이다.
E39. 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
및
Figure pct00047
및 이의 염.
E40. E1의 화합물로서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
및
Figure pct00051
및 이의 염.
E41. E2의 화합물로서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
및
Figure pct00055
및 이의 염.
E42. E2의 화합물로서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00056
Figure pct00057
및 이의 염.
E43. 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
및
Figure pct00065
및 이의 염.
E44. E1의 화합물로서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
및
Figure pct00069
및 이의 염.
E45.E2의 화합물로서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
및 이의 염.
E46.E3의 화합물로서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00076
및
Figure pct00077
및 이의 염.
E47.화합물로서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
및
Figure pct00084
및 이의 염.
E48.E2의 화합물로서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
및
Figure pct00091
및 이의 염.
E49.하기인, E3의 화합물:
Figure pct00092
또는 이의 염.
E50. E1, E2, E5, E6, E7 또는 E8의 화합물로서, 하기를 배제한다:
Figure pct00093
및
Figure pct00094
및 이의 염.
또 다른 양태에서 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서 본 발명은 통증, 우울증, 심혈관 질환, 호흡기 질환, 및 정신 질환, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 포유동물의 질환 또는 병태 치료 방법을 제공하고, 여기서 상기 방법은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 또 다른 양태에서 상기 질환 또는 병태는 신경병성 통증, 염증성 통증, 내장통, 암 통증, 화학요법 통증, 외상 통증, 수술 통증, 수술후 통증, 출산 통증, 분만통, 신경성 방광, 궤양성 대장염, 만성 통증, 지속성 통증, 말초 매개 통증, 중추 매개 통증, 만성 두통, 편두통, 부비동성 두통, 긴장 두통, 환상 사지 통증, 치통, 말초 신경 손상 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 양태에서 상기 질환 또는 병태는 HIV와 연관된 통증, HIV 치료 유발 신경병증, 삼차신경통, 대상포진 후 신경통, 침해수용성 통증, 열민감, 사르코이드증, 과민성 장 증후군, 크론병, 다발성 경화증(MS)과 연관된 통증, 근위축측삭경화증(ALS), 당뇨병성 신경병증, 말초 신경병증, 관절염, 류마티스 관절염, 골관절염, 죽상경화증, 발작성 근긴장이상증, 근무력 증후군, 근육긴장증, 악성 고열, 낭성섬유증, 가성알도스테론증, 횡문근융해, 갑상선저하증, 양극성 우울증, 불안, 정신분열병, 나트륨 채널 독소 관련 질병, 가족성 홍색사지통증, 원발성 홍색사지통증, 가족성 직장 통증, 암, 간질, 부분 및 전신 긴장발작, 하지불안증후군, 부정맥, 섬유근육통, 뇌졸중 또는 신경 외상에 의하여 야기된 허혈 상태하의 신경보호, 빈박성 부정맥, 심방세동 및 심실세동으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서 본 발명은 포유동물에서 전압-의존성 나트륨채널을 통한 이온 플럭스의 억제에 의한 포유동물의 통증 치료 방법을 제공하고, 여기서 상기 방법은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양태에서 본 발명은 포유동물의 세포에서의 전압-의존성 나트륨채널을 통한 이온 플럭스 감소 방법을 제공하고, 여기서 상기 방법은 세포를 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함한다.
또 다른 양태에서 본 발명은 포유동물의 소양증 치료 방법을 제공하고, 여기서 상기 방법은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양태에서 본 발명은 포유동물의 암 치료 방법을 제공하고, 여기서 상기 방법은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양태에서 본 발명은 포유동물의 통증을 예방하지는 않지만 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 상기 방법은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 또 다른 양태에서 통증은 신경병성 통증, 염증성 통증, 내장통, 암 통증, 화학요법 통증, 외상 통증, 수술 통증, 수술후 통증, 출산 통증, 분만통, 신경성 방광, 궤양성 대장염, 만성 통증, 지속성 통증, 말초 매개 통증, 중추 매개 통증, 만성 두통, 편두통, 부비동성 두통, 긴장 두통, 환상 사지 통증, 치통, 말초 신경 손상 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 양태에서 통증은 HIV, HIV 치료 유발 신경병증, 삼차신경통, 대상포진 후 신경통, 침해수용성 통증, 열민감, 사르코이드증, 과민성 장 증후군, 크론병, 다발성 경화증(MS)과 연관된 통증, 근위축측삭경화증(ALS), 당뇨병성 신경병증, 말초 신경병증, 관절염, 류마티스 관절염, 골관절염, 죽상경화증, 발작성 근긴장이상증, 근무력 증후군, 근육긴장증, 악성 고열, 낭성섬유증, 가성알도스테론증, 횡문근융해, 갑상선저하증, 양극성 우울증, 불안, 정신분열병, 나트륨 채널 독소 관련 질병, 가족성 홍색사지통증, 원발성 홍색사지통증, 가족성 직장 통증, 암, 간질, 부분 및 전신 긴장발작, 하지불안증후군, 부정맥, 섬유근육통, 뇌졸중 또는 신경 외상에 의하여 야기된 허혈 상태하의 신경보호, 빈박성 부정맥, 심방세동 및 심실세동으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 병태와 연관된다.
또 다른 양태에서 본 발명은 동물의 통증, 우울증, 심혈관 질환, 호흡기 질환, 또는 정신 질환, 또는 이들의 조합의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양태에서 본 발명은 통증, 우울증, 심혈관 질환, 호흡기 질환, 및 정신 질환, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 및 장애의 치료를 위한 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 양태에서 본 발명은 통증, 우울증, 심혈관 질환, 호흡기 질환, 및 정신 질환, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 및 장애의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서 본 발명은 본 명세서에 기재된 발명을 제공한다.
정의
본원에서 사용된 바와 같은 그 자체 또는 다른 치환기의 일부로서의 용어 "알킬"은 다르게 언급하지 않는 한, 표시된 탄소 원자의 개수 (즉, C1-8은 1 내지 8개의 탄소 원자를 의미함)를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 비치환된 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, t-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, 등을 포함한다. 용어 "알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 갖는 불포화된 알킬 라디칼을 지칭한다. 유사하게, 용어 "알킨일"은 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 불포화된 알킬 라디칼을 지칭한다. 상기 불포화 알킬기의 예는 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐, 및 고차의 상동체 및 이성질체를 포함한다.
용어 "헤테로알킬"은, 그것만으로 또는 또 하나의 용어와 함께, 다르게 언급되지 않으면, 탄소 원자 및 O, N, Si 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개 헤테로원자 및 명시된 수의 탄소 원자로 구성된, 무변성 직쇄형 또는 분지형 쇄 탄화수소 라디칼을 의미하고, 여기서 상기 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고 질소 헤테로원자는 임의로 사원화될 수 있다. 헤테로원자(들) O, N 및 S는 헤테로알킬 기의 임의의 내부 위치에 위치될 수 있다. 헤테로원자 Si는 알킬기가 분자의 나머지에 부착되는 위치를 포함하는, 헤테로알킬기의 임의의 위치에 배치될 수 있다. "헤테로알킬"은 최대 3개의 불포화 단위를 함유할 수 있으며, 그리고 또한 단일- 및 다중-할로겐화 변이체, 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 예시는 하기를 포함한다: -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CF3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-℃H3, 및 -CH=CH=N(CH3)-CH3. 두 개의 이종원자까지 예를 들어, -CH2-NH-℃H3 및 -CH2-O-Si(CH3)3 과 같이 연속될 수 있다.
용어 "알킬렌"은, 그것만으로 또는 또 하나의 치환체의 일부로서, 알칸 (분지형 알칸 포함)으로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다 (하기에 의하여 예시됨: -CH2CH2CH2CH2- 및 -CH(CH2)CH2CH2-). 전형적으로, 알킬(또는 알킬렌)기는 1 내지 24개의 탄소 원자를 가질 것이며, 10개 이하의 탄소 원자를 가진 기가 본 발명에 바람직하다. "알켄일렌" 및 "알킨일렌"은 각각, 이중 또는 삼중 결합을 갖는 "알킬렌'의 불포화 형태를 지칭한다.
용어 "헤테로알킬렌"은 그 자체로, 또는 또 다른 치환체 수단의 일부로서, 하기에 의하여 예시된, 헤테로알킬로부터 유도된, 포화 또는 불포화 또는 다불포화된, 2가 라디칼을 의미한다: -CH2-CH2-S-CH2CH2- 및 -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-, -O-CH2-CH=CH-, -CH2-CH=C(H)CH2-O-CH2- 및 -S-CH2-C≡C-. 헤테로알킬렌 기에 대해, 헤테로원자는 쇄 말단 중 하나 또는 둘 모두를 점유할 수 있다 (예컨대, 알킬렌옥시, 알킬렌디옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌디아미노, 등).
용어들 "알콕시", "알킬아미노" 및 "알킬티오"는 그것의 종래의 의미로 사용되고, 산소 원자 (“옥시”), 아미노 기 (“아미노”) 또는 티오 기을 통해 분자의 나머지에 부착된 알킬 기들을 의미한다. 추가적으로, 디알킬아미노 기에 대하여, 알킬 부분은 상동하거나 상이할 수 있다.
용어 “아실”은 기 (C1-6 알킬 )-C(=O)-을 의미한다.
용어들 "할로" 또는 "할로겐"은, 자체로 또는 또 하나의 치환체의 일부로서, 다르게 언급되지 않으면, 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드 원자를 의미한다. 용어 “(할로)알킬”은 “알킬” 및 “할로알킬” 치환체 둘 모두를 포함하는 것을 의미한다. 추가적으로, 용어 "할로알킬"은 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하고자 한다. 예를 들어, 용어 "C1-4 할로알킬"은 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필 등을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은, 단일 전체 탄소 방향족 환 또는 다중 축합된 전체 탄소 환 시스템을 지칭하며, 여기서 상기 환중 적어도 하나가 방향족이다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 아릴 기는 6 내지 20개 탄소 원자, 6 내지 14개 탄소 원자, 6 내지 12개 탄소 원자, 또는 6 내지 10개 탄소 원자를 갖는다. 아릴은 페닐 라디칼을 포함한다. 아릴은 또한 적어도 하나의 환은 방향족인, 약 9 내지 20개 탄소 원자를 갖는 다중 축합된 환계 (예컨대, 2, 3 또는 4개 환을 포함하는 환계)를 포함하며, 여기서 또 다른 환은 방향족이거나 방향족이 아니다 (즉, 탄소환). 상기 다중 축합된 환계는 다중 축합된 환계의 임의의 탄소환 부분 상에서 하나 이상 (예컨대, 1, 2 또는 3)의 옥소 기로 임의로 치환된다. 다중 축합된 환계의 환은 원자가 요건이 허용될 경우, 융합, 스피로 및 가교된 결합을 통하여 서로 연결될 수 있다. 다중 축합된 환계의 부착점이, 상기 정의된 바와 같이, 환의 방향족 또는 탄소환 부분을 포함하는 환계의 임의의 위치에 있을 수 있다. 아릴 기의 비제한적 예는, 페닐, 인덴일, 나프틸, 1, 2, 3, 4-테트라하이드로나프틸, 안트라센일 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 “탄소환” 또는 “카르보사이클일”은, 3 내지 7 탄소 원자 (즉, (C3-C7)탄소환)를 갖는, 단일 포화된 (즉, 사이클로알킬) 또는 단일 부분 불포화된 (예컨대, 사이클로알켄일, 사이클로알카디엔일, 등) 전체 탄소 환을 지칭한다. 용어 “탄소환” 또는 “카르보사이클일”은 또한, 다중 축합된, 포화및 부분 불포화된 전체 탄소 환계 (예컨대, 2, 3 또는 4 탄소환계 환을 포함하는 환계)를 포함한다. 따라서, 탄소환은 하기를 포함한다: 다중환계 탄소환(carb℃yles) 예컨대 이환계 탄소환 (예컨대, 약 3 내지 15 탄소 원자 , 약 6 내지 15 탄소 원자, 또는 6 내지 12 탄소 원자 예컨대 바이사이클로[3.1.0]헥산 및 바이사이클로[2.1.1]헥산을 갖는 이환계 탄소환), 및 다환계 탄소환 (예컨대 최대 약 20 탄소 원자를 갖는 삼환계 및 사환계 탄소환). 다중 축합된 환계의 환은 원자가 요건이 허용될 경우, 융합, 스피로 및 가교된 결합을 통하여 서로 연결될 수 있다. 예를 들어, 다중환계 탄소환(carb℃yles)은 하기를 통하여 서로 연결될 수 있다: 단일 탄소 원자를 통하여 스피로 연결 (예컨대, 스피로펜탄, 스피로[4,5]데칸 등)을 형성하거나, 2개의 인접한 탄소 원자를 통하여 융합된 연결 (예컨대, 탄소환 예컨대 데카하이드로나프탈렌, 노르사비난, 노르카란)을 형성하거나, 또는 2개의 비-인접 탄소 원자를 통하여 가교된 연결 (예컨대, 노르보르난, 바이사이클로[2.2.2]옥탄 등)을 형성함. “탄소환” 또는 “카르보사이클일”은 또한 하나 이상 (예컨대, 1, 2 또는 3)의 옥소 기로 임의로 치환될 수 있다. 일 구현예에서 용어 탄소환은 C3-15 탄소환을 포함한다. 일 구현예에서 용어 탄소환은 C6-15 탄소환을 포함한다. 일 구현예에서 용어 탄소환은 C3-8 탄소환을 포함한다. 일 구현예에서 용어 탄소환은 C3-6 탄소환을 포함한다. 일 구현예에서 용어 탄소환은 C3-5 탄소환을 포함한다. 카보사이클의 비제한적 예는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 1-사이클로펜트-1-엔일, 1-사이클로펜트-2-엔일, 1-사이클로펜트-3-엔일, 사이클로헥실, 1-사이클로헥스-1-엔일, 1-사이클로헥스-2-엔일, 바이사이클로[2.2.1]헵테인, 피네인, 아다만테인, 노보렌, 스피로사이클릭 C5-12 알칸, 및 1-사이클로헥스-3-엔일을 포함한다.
본원에 사용된 용어 “헤테로아릴”은 환 내의 탄소 이외의 적어도 하나의 원자를 갖는 단일 방향족 환을 지칭하며, 여기서 상기 원소는 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되며; "헤테로아릴"은 또한 다중 축합된 환계가 추가로 하기에 기술된, 적어도 하나의 상기 방향족 환을 갖는 다중 축합된 환계를 포함한다. 따라서, “헤테로아릴”은 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 약 1 내지 6개 탄소 원자 및 약 1-4개 헤테로원자의 단일 방향족 환을 포함한다. 황 및 질소 원자는 산화된 형태로 존재할 수 있으며, 단, 상기 환은 방향족이다. 예시적 헤테로아릴 환계는 비제한적으로 피리딜, 피리미딘일, 옥사졸일 또는 퓨릴를 포함한다. "헤테로아릴"은 또한 다중 축합된 환계 (예컨대, 2, 3 또는 4 환을 포함하는 환계)를 포함하며, 여기서 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기는 하기로부터 선택된 하나 이상의 환으로 축합되어: 헤테로아릴 (예를 들어 하기를 형성함: 나프티리딘일 예컨대 1,8-나프티리딘일을 생성함), 헤테로환, (예를 들어 하기를 형성함: 1, 2, 3, 4-테트라하이드로나프티리딘일 예컨대 1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘일), 탄소환 (예를 들어 하기를 형성함: 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀일) 및 아릴 (예를 들어 하기를 형성함: 인다졸일), 다중 축합된 환계를 형성한다. 헤테로아릴 (단일 방향족 환 또는 다중 축합된 환계)은 헤테로아릴 환 내에서 약 1-20개 탄소 원자 및 약 1-6개 헤테로원자를 갖는다. 상기 다중 축합된 환계는 축합된 환의 탄소환 또는 헤테로환 부분 상의 하나 이상(예컨대, 1, 2, 3 또는 4개)의 옥소 기로 임의로 치환될 수 있다. 다중 축합된 환계의 환은 원자가 요건이 허용될 경우, 융합, 스피로 및 가교된 결합을 통하여 서로 연결될 수 있다. 다중 축합된 환계의 개별 환이 서로에 대하여 임의의 순서로 연결될 수 있다는 것이 이해된다. 또한, 다중 축합된 환계 (헤테로아릴에 대해 상기 정의된 바와 같음)의 부착점은 다중 축합된 환계의 헤테로아릴, 헤테로환, 아릴 또는 탄소환 부분을 포함하는 다중 축합된 환계의 임의의 위치에 존재할 수 있다는 것이 이해된다. 또한, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 다중 축합된 환계에 대한 부착점이 탄소 원자 및 헤테로원자 (예컨대, 질소)를 포함하는 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 다중 축합된 환계의 임의의 적합한 원자에 존재할 수 있다는 것이 이해된다. 예시적 헤테로아릴은 비제한적으로 하기를 포함한다: 피리딜, 피롤일, 피라진일, 피리미딘일, 피라진일, 피라졸일, 티에닐, 인돌일, 이미다졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 퓨릴, 옥사디아졸일, 티아디아졸일, 퀴놀일, 이소퀴놀일, 벤조티아졸일, 벤족사졸일, 인다졸일, 퀴녹살일, 퀴나졸일, 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린일 벤조푸란일, 벤즈이미다졸일, 티아나프텐일, 피롤로[2,3-b]피리딘일, 퀴나졸린일-4(3H)-온, 트리아졸일, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸 및 3b,4,4a,5-테트라하이드로-1H-사이클로프로파[3,4]사이클로- 펜타[1,2-c]피라졸.
본원에 사용된 용어 “헤테로사이클일” 또는 “헤테로환”은 환 내의 탄소 이외의 적어도 하나의 원자를 갖는 단일 포화 또는 부분 불포화된 환을 지칭하며, 여기서 상기 원소는 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되며; 상기 용어는 또한 다중 축합된 환계가 추가로 하기에 기술된, 적어도 하나의 상기 포화 또는 부분 포화된 환을 갖는 다중 축합된 환계를 포함한다. 따라서, 상기 용어는 환 내 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 약 1 내지 6개 탄소 원자 및 약 1 내지 3개 헤테로원자를 포함하는, 단일 포화 또는 부분 불포화된 환 (예컨대, 3, 4, 5, 6 또는 7-원 환)을 포함한다. 환은 하나 이상 (예컨대, 1, 2 또는 3개)의 옥소 기로 치환될 수 있으며, 그리고 황 및 질소 원자는 또한 이들의 산화된 형태로 존재할 수 있다. 예시적 헤테로환은 비제한적으로 아제티딘일, 테트라하이드로푸란일 및 피페리딘일을 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 다중 축합된 환계 (예컨대, 2, 3 또는 4 환을 포함하는 환계)를 포함하며, 여기서 (상기 정의된 바와 같은) 단일 헤테로아릴 환은 하기로부터 선택된 하나 이상의 환으로 축합되어 다중 축합된 환계를 형성한다: 헤테로환 (예를 들어 1,8-데카하이드로나프티리딘일을 형성하기 위하여), 탄소환 (예를 들어 데카하이드로퀴놀일을 형성하기 위하여) 및 아릴. 따라서, 헤테로환 (단일 포화 또는 단일 부분 불포화된 환 또는 다중 축합된 환계)은 헤테로환 환 내에서 약 2-20개 탄소 원자 및 1-6개 헤테로원자를 갖는다. 상기 다중 축합된 환계는 다중 축합된 환의 탄소환 또는 헤테로환 부분 상의 하나 이상(예컨대, 1, 2, 3 또는 4개)의 옥소 기로 임의로 치환될 수 있다. 다중 축합된 환계의 환은 원자가 요건이 허용될 경우, 융합, 스피로 및 가교된 결합을 통하여 서로 연결될 수 있다. 다중 축합된 환계의 개별 환이 서로에 대하여 임의의 순서로 연결될 수 있다는 것이 이해된다. 또한, 다중 축합된 환계 (헤테로환에 대해 상기 정의된 바와 같음)의 부착점은 환의 헤테로환, 아릴 및 탄소환 부분을 포함하는 다중 축합된 환계의 임의의 위치에 존재할 수 있다는 것이 이해된다. 또한, 헤테로환 또는 헤테로환 다중 축합된 환계에 대한 부착점이 탄소 원자 및 헤테로원자 (예컨대, 질소)를 포함하는 헤테로환 또는 헤테로환 다중 축합된 환계의 임의의 적합한 원자에 존재할 수 있다는 것이 이해된다. 일 구현예에서, 용어 헤테로환은 C2-20 헤테로환을 포함한다. 일 구현예에서, 용어 헤테로환은 C2-7 헤테로환을 포함한다. 일 구현예에서, 용어 헤테로환은 C2-5 헤테로환을 포함한다. 일 구현예에서, 용어 헤테로환은 C2-4 헤테로환을 포함한다. 일 구현예에서, 용어 헤테로환은 3-15 원 헤테로환을 포함한다. 일 구현예에서, 용어 헤테로환은 3-8 원 헤테로환을 포함한다. 일 구현예에서, 용어 헤테로환은 3-6 원 헤테로환을 포함한다. 일 구현예에서, 용어 헤테로환은 4-6 원 헤테로환을 포함한다. 예시적 헤테로환은 비제한적으로 하기를 포함한다: 아지리딘일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 호모피페리딘일, 모르포린일, 티오모르포린일, 피페라진일, 테트라하이드로푸란일, 디하이드로옥사졸일, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피란일, 1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀일, 벤족사진일, 디하이드로옥사졸일, 크로만일, 1,2-디하이드로피리딘일, 2,3-디하이드로벤조푸란일, 1,3-벤조디옥솔일, 1,4-벤조디옥산일, 스피로[사이클로프로판-1,1'-이소인돌린일]-3'-온, 이소인돌린일-1-온, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄일, 이미다졸리딘-2-온 N-메틸피페리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 부티로락탐, 발레로락탐, 이미다졸리디논, 하이단토인, 디옥솔란, 프탈이미드, 1,4-디옥산, 티오모르포린, 티오모르포린-S-옥사이드, 티오모르포린-S,S-옥사이드, 피란, 3-피롤린, 티오피란, 피론, 테트라하이드로티오펜, 퀴누클리딘, 트로판, 2-아자스피로[3.3]헵탄, (1R,5S)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, (1s,4s)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, (1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 및 피롤리딘-2-온.
본원에 사용된 용어 “헤테로사이클일옥시”는 기 (헤테로사이클일)-O-를 지칭하고, 여기서 상기 용어 헤테로사이클일은 본원에 정의된 의미를 갖는다.
본원에 사용된 용어 “알콕시카르보닐”은 기 (알킬)-O-C(=O)-를 지칭하고, 여기서 상기 용어는 본원에 정의된 의미를 갖는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로원자"는 산소(O), 질소(N), 황(S), 및 규소(Si)를 포함하는 것으로 간주된다.
본 명세서에서 사용 시, 용어 "부제성(chiral)"은 거울상 상대의 비-중첩성의 특성을 가지는 분자를 지칭하는 한편, 용어 "비부제성(achiral)"은 거울상 상대에 중첩 가능한 분자를 지칭한다.
본 명세서에서 사용 시, 용어 "입체이성질체"는 동일한 화학적 구성을 가지지만, 공간 중의 원자 또는 원자단의 배열 측면에서 상이한 화합물을 지칭한다.
본 명세서에서 사용 시 화학적 구조에서 결합을 가로지르는 물결선 "(기호삽입)"은 결합의 부착 지점을 명시하고, 물결 결합은 화학적 구조에서 분자의 잔부에 대하여 가로지른다.
본 명세서에서 사용 시, 용어 "C-연결된"은 상기 용어가 기재하는 기가 환 탄소 원자를 통하여 분자의 잔부에 부착됨을 의미한다.
본 명세서에서 사용 시, 용어 "N-연결된"은 상기 용어가 기재하는 기가 환 질소 원자를 통하여 분자의 잔부에 부착됨을 의미한다.
"부분입체이성질체"는 둘 이상의 부제성(chirality) 중심을 가지고 그의 분자들이 서로 거울상이 아닌 입체이성질체를 지칭한다. 부분입체이성질체는 상이한 물리적 특성, 예컨대 녹는점, 끓는점, 스펙트럼 특성, 및 반응성을 가진다. 부분입체이성질체의 혼합물은 전기영동 및 크로마토그래피와 같은 고분해능 분석 절차에 의하에 분리될 수 있다.
"거울상이성질체"는 서로 비-중첩성인 거울상인 화합물의 두 입체이성질체를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 입체화학적 정의 및 관용어는 일반적으로 S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; 및 Eliel, E. 및 Wilen, S., "Stere℃hemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994에 따른다. 본 발명의 화합물은 비대칭 또는 부제성 중심을 포함할 수 있고, 그러므로 상이한 입체이성질체 형태로 존재한다. 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 회전장애이성질체(atropisomer)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체 형태, 그리고 라세미 혼합물과 같은 이들의 혼합물이 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 많은 유기 화합물은 광학 활성 형태로 존재하고, 즉, 이들은 평면 편광의 평면을 회전시키는 능력을 갖는다. 광학 활성 화합물을 기술함에 있어서, 접두어 D 및 L, 또는 R 및 S는 그것의 키랄 중심(들)에 대한 분자의 절대 입체배치를 표시하기 위해 사용된다. 접두어 d 및 l 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면-편광의 회전의 부호를 표시하기 위해 이용되며, (-) 또는 1로 화합물이 좌측회전성임을 의미한다. (+) 또는 d가 접두사인 화합물은 우선성이다. 주어진 화학적 구조에 있어서, 이들 입체이성질체는 이들이 서로 거울상임을 제외하고 동일하다. 특수한 입체이성질체가 또한 거울상이성질체로 지칭될 수 있으며, 그러한 이성질체의 혼합물은 흔히 거울상이성질체 혼합물로 지칭된다. 거울상이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체로 지칭되며, 이는 화학 반응 또는 과정에서 어떠한 입체선택 또는 입체특이성도 없을 경우 발생할 수 있다. 용어 "라세미 혼합물" 및 "라세미체"는 광학 활성이 없는 두 거울상이성질성 화학종의 등몰 혼합물을 지칭한다.
본원에서 화합물 화학식 내 결합이 비-입체화학적 방식(예컨대, 플랫(flat)형)일 경우, 결합이 부착된 원자는 모든 입체화학적 가능성을 포함한다. 본원에서 화합물 화학식 내 결합이 비-입체화학적 방식(예컨대, 볼드형, 볼드-쐐기형, 단속형, 또는 단속-쐐기형)일 경우, 입체화학적 결합이 부착된 원자는 달리 주지되지 않을 경우 도시된 절대 입체이성질체 내 농축된 것으로 이해될 것이다. 일 구현예에서, 화합물은 도시된 적어도 51%의 절대 입체이성질체일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 화합물은 도시된 적어도 80%의 무수 입체이성질체일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 화합물은 도시된 적어도 90%의 무수 입체이성질체일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 화합물은 도시된 적어도 95%의 무수 입체이성질체일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 화합물은 도시된 적어도 97%의 무수 입체이성질체일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 화합물은 도시된 적어도 98%의 무수 입체이성질체일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 화합물은 도시된 적어도 99%의 무수 입체이성질체일 수 있다.
본 명세서에서 사용 시, 용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질성 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통하여 상호전환 가능한 여러 상이한 에너지의 구조적 이성질체를 지칭한다. 예를 들어, 양성자 호변이성질체(양성자성 호변이성질체로도 알려짐)는 양성자의의 이동을 통한 상호전환, 예컨대 케토-엔올 및 이민-엔아민 이성화를 포함한다. 원자가 호변이성질체는 결합 전자들의 일부의 재구성에 의한 상호전환을 포함한다.
본 명세서에서 사용 시, 용어 "용매화물"은 하나 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물의 회합체 또는 복합체를 지칭한다. 용매화물을 형성하는 용매의 예는 물, 아이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산, 및 에탄올아민을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다.
본 명세서에서 사용 시, 용어 "보호기"는 화합물 상의 특정 작용기를 차단 또는 보호하기 위하여 통상적으로 사용되는 치환체를 지칭한다. 예를 들어, "아미노-보호기"는 화합물 중의 아미노 작용기를 차단 또는 보호하는, 아미노 기에 부착된 치환체가다. 적합한 아미노-보호기는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카르보닐(B℃), 벤질옥시카르보닐 (CBZ) 및 9-플루오렌일메틸렌옥시카르보닐(Fm℃)을 포함한다. 유사하게, "하이드록시-보호기"는 하이드록시 작용기를 차단 또는 보호하는, 하이드록시 기의 치환체를 지칭한다. 적합한 보호기는 아세틸 및 실릴을 포함한다. "카르복시-보호기"는 카르복시 작용기를 차단 또는 보호하는, 카르복시 기의 치환체를 지칭한다. 통상적인 카르복시-보호기는 페닐설폰일에틸, 시아노에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 2-(p-톨루엔설폰일)에틸, 2-(p-나이트로페닐설펜일)에틸, 2-(디페닐포스피노)-에틸, 나이트로에틸 등을 포함한다. 보호 그룹 및 이의 용도의 일반적인 기재에 대해서 하기 문헌을 참조한다: P.G.M. Wuts and T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4th edition, Wiley-Interscience, New York, 2006.
본 명세서에서 사용 시, 용어 "포유동물"은 인간, 마우스, 랫트, 기니피그, 원숭이, 개, 고양이, 말, 소, 돼지 및 양을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용 시, 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 본 명세서에 기재된 화합물에서 발견된 특정 치환체에 따라, 비교적 비독성인 산 또는 염기로써 제조되는 활성 화합물의 염을 포함하도록 의도된다. 본 발명의 화합물이 비교적 산성 작용기를 포함하는 경우, 염기 부가염은 순수한(neat) 또는 적절한 불활성 용매에서 그러한 화합물의 중성 형태와 충분한 양의 원하는 염기와 접촉시킴으로써 획득될 수 있다. 약제학적으로-허용가능한 무기 염기로부터 유도된 염의 예는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 코퍼, 페릭, 페러스, 리튬, 마그네슘, 망가닉, 망가너스, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한다. 약제학적으로-허용가능한 유기 염기로부터 유도된 염은 치환된 아민, 사이클릭 아민, 천연-발생 아민 등, 가령 아르지닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 아이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 모폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등을 포함하는 일차, 이차 및 삼차 아민의 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 비교적 염기성 작용기를 포함하는 경우, 산 부가염은 순수한(neat) 또는 적절한 불활성 용매에서 그러한 화합물의 중성 형태와 충분한 양의 원하는 산과 접촉시킴으로써 획득될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 산 부가염의 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 아이오딘화수소산, 또는 아인산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 염, 그리고 아세트산, 프로피온산, 아이소부티르산, 말론산, 벤조산, 석신산, 수베르산, 퓨마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산 등과 같은 비교적 비독성인 유기산으로부터 유도된 염을 포함한다. 아르지네이트 등과 같은 아미노산의 염, 및 글루쿠론산 또는 갈락투노르산 등과 같은 유기산의 염이 또한 포함된다 (예를 들어, Berge, S. M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19 참조). 본 발명의 특수한 특정 화합물은 화합물이 염기 또는 산 부가염으로 전환되도록 하는 염기성 및 산성 작용기 둘 모두를 포함한다.
화합물의 중성 형태는 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 종래의 방식으로 모체 화합물을 단리하여 재생될 수 있다. 화합물의 모체 형태는 극성 용매에서의 용해성과 같은 특정한 물리적 특성에 있어서 다양한 염 형태와 상이하지만, 그 이외에는 염이 본 발명이 목적을 위한 화합물의 모체 형태와 동등하다.
염 형태 이외에도, 본 발명은 전구약물 형태인 화합물을 제공한다. 본 명세서에서 사용 시, 용어 "전구약물"은 생리학적 조건하에 용이하게 화학적 변화를 거쳐 본 발명의 화합물을 제공하는 화합물을 지칭한다. 부가적으로, 전구약물은 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의하여 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 전구약물은 경피 패치 저장소에 적합한 효소 또는 화학적 시약과 함께 놓일 때 본 발명의 화합물로 서서히 전환될 수 있다.
본 발명의 전구약물은 아미노산 잔기, 또는 둘 이상의 (예컨대, 둘, 셋 또는 넷) 아미노산 잔기의 폴리펩티드 사슬이, 아미드 또는 에스테르 결합을 통하여 본 발명의 화합물의 유리 아미노, 하이드록시 또는 카르복실산 기에 공유적으로 결합되는 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기는 통상적으로 3 문자 기호로 표시되는 20 천연 발생 아미노산을 포함하지만 이에 제한되지 않고, 또한 포스포세린, 포스포트레오닌, 포스포타이로신, 4-하이드록시프롤린, 하이드록시라이신, 데모신, 이소데모신, 감마-카복시글루타메이트, 히푸르산, 옥타하이드로인돌-2-카복실산, 스타틴, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산, 페니실라민, 오르니틴, 3-메틸히스티딘, 노발린, 베타-알라닌, 감마-아미노뷰티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 메틸-알라닌, 파라-벤조일페닐알라닌, 페닐글라이신, 프로파질글라이신, 사르코신, 메싸이오닌 설폰 및 tert-뷰틸글라이신을 포함한다.
추가적인 유형의 전구약물이 또한 포함된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 유리 카르복실 기는 아미드 또는 알킬 에스테르로서 유도체화될 수 있다. 또 다른 예로서, 유리 하이드록시 기를 포함하는 본 발명의 화합물은, Fleisher, D. et al., (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115에 개략된 바와 같이, 하이드록시 기를, 제한되는 것은 아니지만, 포스페이트 에스터, 헤미석시네이트, 다이메틸아미노아세테이트, 또는 포스포릴옥시메틸옥시카보닐 기와 같은 기로 전환시켜 전구약물로서 유도체화될 수 있다. 하이드록시 기의 카르보네이트 전구약물, 설포네이트 에스테르 및 설페이트 에스테르와 같은, 하이드록시 기 및 아미노 기의 카바메이트 전구약물이 또한 포함된다. (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에테르로서 하이드록시 기의 유도체화가 또한 포함되고, 여기서 아실 기는 에테르, 아민 및 카르복실산 작용기를 포함하지만 이에 제한되지 않는 기로 임의로 치환된 알킬 에스테르일 수 있거나, 아실 기는 위에 기재된 아미노산 에스테르이다. 이러한 유형의 전구약물은 하기에 기재된다: J. Med. Chem., (1996), 39:10. 더욱 구체적인 예는 알코올 기의 수소 원자를 (C1- 6)알카노일옥시메틸, 1-((C1- 6)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1- 6)알카노일옥시)에틸, (C1- 6)알콕시카보닐옥시메틸, N-(C1- 6)알콕시카보닐아미노메틸, 석시노일, (C1- 6)알카노일, 알파-아미노(C1-4)알카노일, 아릴아실 및 알파-아미노아실, 또는 알파-아미노아실-알파-아미노아실와 같은 기로 대체하는 것을 포함하고, 여기서 각각의 알파-아미노아실 기는 독립적으로 천연 발생 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-6)알킬)2 또는 글라이코실(탄수화물의 헤미아세탈 형태의 하이드록실 기의 제거로부터 기인한 라디칼)로부터 선택된다.
전구약물 유도체의 추가 예시에 관하여, 예를 들어, 하기를 참고한다: a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) 및 Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard p. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992); d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988); 및 e) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984) (이의 각각은 구체적으로 본원에 참조로 편입됨).
부가적으로, 본 발명은 본 발명의 화합물의 대사물을 제공한다. 본 명세서에서 사용 시, "대사물"은 명시된 화합물 또는 이의 염의 신체에서 대사를 통하여 생성된 생성물을 지칭한다. 그러한 생성물은 예를 들어 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스테르화, 탈에스테르화, 효소 절단 등으로부터 기인할 수 있다.
대사물 생성물은 전형적으로 본 발명의 화합물의 방사성 표지된 (예컨대, 14C 또는 3H) 동위원소를 제조하고, 이를 검출 가능한 용량(예컨대, 약 0.5 mg/kg 초과)으로 래트, 마우스, 기니피그, 원숭이와 같은 동물, 또는 사람에게 비경구로 투여하고, 대사가 일어나기에 충분한 시간 (전형적으로 약 30 초 내지 30 시간) 방치하고, 이의 전환 생성물을 소변, 혈액 또는 다른 생물학적 샘플로부터 단리하여 동정된다. 이들 생성물은 이들이 표지되어 있으므로 용이하게 단리된다 (다른 것들은 대사물에서 생존하는 에피토프에 결합할 수 있는 항체의 사용에 의하여 단리된다). 대사물 구조는 종래의 방식으로, 예컨대, MS, LC/MS 또는 NMR 분석에 의하여 결정된다. 일반적으로, 대사물의 분석은 당해 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지인 종래의 약물 대사 연구와 동일한 방식으로 수행된다. 대사물 생성물은, 이들이 생체내에서 달리 발견되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 치료적 투약을 위한 진단적 검사에 유용하다.
본 발명의 특정한 화합물은 비용매화 형태뿐만 아니라, 수화 형태를 포함하는 용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형태는 비용매화 형태와 동등하고, 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 본 발명의 특정한 화합물은 다중 결정질 또는 비정질 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에 의해 고려되는 용도에 대해 동등하고 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
본 발명의 특정한 화합물은 비대칭 탄소 원자 (광학 중심) 또는 이중 결합을 보유하고; 라세미체, 부분입체이성질체, 기하 이성질체, 위치이성질체(regioisomer) 및 개별적인 이성질체(예컨대, 별도의 거울상이성질체)가 모두 본 발명의 범위 내에 포함되도록 의도된다.
용어 "치료하다" 및 "치료"는 치료적 처치 및/또는 예방적 처치 또는 예방적 조치 양자를 지칭하고, 여기서 목적은 예를 들어, 암의 발병 또는 전이와 같은 원하지 않는 생리학적 변화 또는 장애를 예방 또는 둔화(감소)하는 것이다. 본 발명의 목적을 위하여, 유익하거나 원하는 임상적 결과는 검출 가능 또는 검출 불가능 여부에 관계 없이, 증상의 완화, 질환 또는 장애 정도의 축소, 질환 또는 장애의 안정화된 (즉, 악화되지 않는) 상태, 질환 진행의 지연 또는 둔화, 질환 상태 또는 장애의 개선 또는 경감, 및 회복을 (부분적이든 전체적이든 관계 없이) 포함하지만 이에 제한되지 않는다. "치료"는 또한 만일 치료를 받지 않은 예상된 생존에 비교하여 연장된 생존을 의미할 수 있다. 치료를 필요로 하는 자는 이미 질환 또는 장애를 가지고 있는 자뿐만 아니라 질환 또는 장애를 가지기 쉬운 자 또는 질환 또는 장애가 예방되어야 하는 자를 포함한다.
어구 "치료적 유효량" 또는 "유효량"은 (i) 특정한 질환, 병태 또는 장애를 치료 또는 예방하거나, (ii) 특정한 질환, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 약화, 개선 또는 제거하거나, (iii) 본 명세서에 기재된 특정한 질환, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 예방 또는 지연시키는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 암 요법에 관하여, 효능은 예를 들면 질병 진행까지의 시간 (TTP)을 평가함 및/또는 반응 속도 (RR)을 결정함에 의해 측정될 수 있다.
용어 "생체이용률"은 환자에게 투여되는 주어진 양의 약물의 전신 이용률(즉, 혈액/혈장 수준)을 지칭한다. 생체이용률은 투여된 투약 형태로부터 일반 순환에 도달하는 약물의 시간 (속도) 및 총량 (정도) 양자의 특정을 나타내는 절대 용어이다.
화합물
일 양태에서 본 발명은 상기 본원에 기술된 화학식 I 및 이의 구현예의 화합물을 제공한다.
또 다른 구현예에서, 화합물은 본 명세서의 실시예에 기재된 화학식 I의 화합물 및 이의 염으로부터 선택된다.
화합물의 합성
화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식에 예시된 과정에 의하여 제조될 수 있다.
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약제학적 조성물 및 투여
위에 제공된 하나 이상의 화합물(또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물, 동위원소, 약제학적으로 허용되는 염, 또는 전구약물)에 추가하여, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 및 이의 구체예 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 조성물 및 약제를 제공한다. 본 발명의 조성물은 환자(예를 들어, 인간)에서 NaV1.7을 선택적으로 억제하기 위하여 사용될 수 있다.
용어 "조성물"은, 본 명세서에서 사용 시, 특정 양으로 특정 성분들을 포함하는 생성물, 그뿐만 아니라, 직접적으로 또는 간접적으로 특정 양으로 특정 성분들의 조합에서 기인한 임의의 생성물을 포함하도록 의도된다. "약제학적으로 허용가능한"은 담체, 희석제 또는 부형제가 제형의 다른 성분들과 병용성(compatible)이어야 하고 이의 수용자에게 유해하지 않아야 함을 의미한다.
한 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 구체예, 및 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물, 동위원소, 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 전구약물) 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물(또는 약제)을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물(또는 약제) 제조를 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 구체예 및 화학식 I의 화합물 또는 이의 구체예를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 환자(예를 들어, 인간 환자)에게 투여하는 것을 제공한다.
조성물은 우수한 의료적 실시와 일치하는 양상으로 제형화되고, 용량결정되고, 투여된다. 본 맥락에서 고려되는 인자는 치료되는 특정 장애, 치료되는 특정 포유동물, 개별적인 환자의 임상 조건, 장애의 원인, 제제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 스케줄, 및 의사에에 공지된 다른 인자를 포함한다. 유효량의 투여될 화합물은 그러한 고려에 의하여 지배될 것이고, 예를 들어, 통증과 같은 원하지 않는 질환 또는 장애를 예방 또는 치료하기 위하여 요구되는 대로 NaV1.7 활성을 억제하기에 필요한 최소량이다. 예를 들어, 그러한 양은 정상 세포, 또는 포유동물 전체에 독성인 양 미만일 수 있다.
한 예에서, 용량당 비경구로 투여되는 본 발명의 화합물의 치료적 유효량은 일당 환자 체중의 약 0.01-100 mg/kg의 범위, 그 대신에 약 예컨대, 0.1 내지 20 mg/kg일 것이고, 사용되는 화합물의 전형적인 최초 범위는 0.3 내지 15 mg/kg/일이다. 일일 용량은, 특정 구현예에서, 단일 일일 용량으로서 또는 하루에 2 내지 6회의 분할된 용량으로, 또는 지속 방출 형태로 주어진다. 70kg 성인 인간의 경우에, 총 일일 용량은 일반적으로 약 7mg 내지 약 1,400mg일 것이다. 이러한 투약 계획은 최적 치료 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 화합물은 일당 1 내지 4 회, 바람직하게는 일당 한 번 또는 두 번의 계획으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 임의의 편리한 투여 형태, 예컨대, 정제, 산제, 캡슐제, 용액제, 분산제, 현탁제, 시럽제, 분무제, 좌제, 겔제, 유제, 패취제 등으로 투여될 수 있다. 그러한 조성물은 약제학적 제제에서 관용적인 성분, 예컨대, 희석제, 담체, pH 조절제, 감미제, 벌크화제, 및 추가의 활성제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구, 국소 (볼 및 설하 포함), 직장, 질, 경피, 비경구, 피하, 복강내, 폐내, 피내, 수막강내 및 경막외 및 비내를 포함하는 임의의 적절한 수단, 그리고 국소 치료에 바람직한 경우, 병변내 투여에 의하여 투여될 수 있다. 비경구 주입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내, 뇌내, 안내, 병변내 또는 피하 투여를 포함한다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 구체예를 포함하는 조성물은 약제학적 조성물로서 표준 약제학적 실시에 따라 일반적으로 제형화된다. 전형적인 제형은 본 발명의 화합물 및 희석제, 담체 또는 부형제를 혼합하여 제조된다. 적합한 담체, 희석제, 및 부형제는 당해분야의 숙련가에게 잘 알려져 있으며, 예를 들면, 하기 문헌에 상세히 기재되어 있다: Ansel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; 및 Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. 제형은 또한, 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제(lubricant), 유화제, 현탁화제, 보존제, 항산화제, 불투명화제, 활택제(glidant), 가공조제, 착색제, 감미제, 착향제(perfuming agent), 풍미제(flavoring agent), 희석제 및 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물)의 품위있는 외관을 제공하거나 제약학적 제품(즉, 약제)의 제조를 보조하기 위한 다른 공지 첨가제를 포함할 수 있다.
적합한 담체, 희석제 및 부형제는 본 기술분야의 당업자에게 잘 알려져 있고, 물질 예컨대 탄수화물, 왁스, 물 가용성 및/또는 팽윤성 폴리머, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등을 포함한다. 사용되는 특정한 담체, 희석제 또는 부형제는 본 발명의 화합물이 적용되는 수단 및 목적에 의존할 것이다. 용매는 일반적으로 본 기술분야의 당업자에게 포유동물에게 투여되는 경우 안전한 것으로 기술적으로 인식된 용매 (GRAS)에 기초하여 선택된다. 일반적으로 안전한 용매는 무독성 수성 용매 예컨대 물 및 물에 가용성 또는 혼화성인 다른 무독성 용매이다. 적합한 수성 용매는 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들면, PEG 400, PEG 300) 등 및 이들의 혼합물을 포함한다. 제형은 또한, 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁화제, 보존제, 항산화제, 불투명화제, 활택제, 가공조제, 착색제, 감미제, 착향제, 풍미제 및 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물)의 품위있는 외관을 제공하거나 제약학적 제품(즉, 약제)의 제조를 보조하기 위한 다른 공지 첨가제를 포함할 수 있다.
허용 가능한 희석제, 담체, 또는 부형제 및 안정화제는 이용된 투여량 및 농도에서 수령체에 비독성이며, 버퍼, 예컨대 포스페이트, 시트레이트, 및 다른 유기산; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함하는 항산화제; 보존제(예컨대 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 주기로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량(약 10 잔기 미만) 폴리펩타이드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 면역글로불린; 친수성 폴리머, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌, 또는 라이신; 모노사카라이드, 디사카라이드, 및 글루코스, 만노스, 또는 덱스트린을 포함하는 다른 탄수화물; 킬레이트제, 예컨대 EDTA; 당류, 예컨대 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염 형성 짝이온, 예컨대 나트륨; 금속 착물(예를 들면, Zn-단백질 복합체); 및/또는 비-이온성 계면활성제, 예컨대 TWEEN™, PLURONICS™, 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)이 포함된다. 본 발명의 활성 약제학적 성분(예컨대, 화학식 I의 화합물 또는 이의 구체예)은 또한, 예를 들어 코아세르베이션(coacervation) 기술에 의하여 또는 계면 중합에 의하여 제조된 마이크로캡슐, 예를 들어, 각각 하이드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타실레이트) 마이크로캡슐에, 콜로이드성 약물 전달 시스템(예를 들어, 리포좀, 알부민 마이크로구, 마이크로에멀젼, 나노-입자 및 나노캡슐)에 또는 마크로에멀젼에 포획될 수 있다. 상기 기술은 하기에 개시된다: Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PA.
본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 I의 화합물 또는 이의 구체예)의 지속-방출 제제가 제조될 수 있다. 서방성 제제의 적절한 예는 화합물 I 또는 이의 구현예의 화합물을 함유하는 고형의 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함하며, 이러한 매트릭스는 정형화된 물품, 예컨대, 필름, 또는 마이크로캡슐의 형태이다. 지속-방출 매트릭스의 예는 폴리에스터, 하이드로겔 (예를 들어, 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트), 또는 폴리(바이닐 알코올)), 폴리락타이드 (미국 특허 제3,773,919호), L-글루탐산 및 감마-에틸-L-글루타메이트의 공중합체 (Sidman et al., Biopolymers 22:547, 1983), 비분해성 에틸렌-바이닐 아세테이트(Langer et al., J. Biomed. Mater. Res. 15:167, 1981), 분해성 락트산-글리콜산 공중합체, 가령 LUPRON DEPOT™ (락트산-글리콜산 공중합체 및 류프롤라이드 아세테이트로 구성된 주사 가능 마이크로구) 및 폴리-D-(-)-3-하이드록시뷰티르산(EP 133,988A)을 포함한다. 지속-방출형 조성물은 또한 하기를 포함한다: 그 자체로 공지된 방법에 의하여 제조될 수 있는, 리포좀으로 포집된 화합물 (Epstein et al., Pr℃. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82:3688, 1985; Hwang et al., Pr℃. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 77:4030, 1980; 미국 특허 번호 4,485,045 및 4,544,545; 및 EP 102,324A). 보통, 리포좀은 작은 (약 200-800 옹스트롬) 단일막 유형이고 여기서 지질 함량은 약 30 mol % 초과 콜레스테롤이고, 선택된 비율은 최적 요법을 위하여 조정된다.
제형은 본 명세서에 상세히 기재된 투여 경로에 적합한 것을 포함한다. 제형은 편리하게 단일 투약 형태로 존재할 수 있고, 약제학 분야에서 공지인 임의의 방법에 의하여 제조될 수 있다. 기술 및 제형은 일반적으로 하기에서 발견된다: Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PA. 이러한 방법은 하나 이상의 부속 성분을 구성하는 담체와 함께 활성 성분을 회합하는 단계를 포함한다.
일반적으로 제형은 활성 성분을 액체 담체, 희석제 또는 부형제 또는 미분된 고체 담체, 희석제 또는 부형제, 또는 양자 모두와 균일하게 및 밀접하게 연합시키고, 필요한 경우, 생성물을 성형하여 제조된다. 전형적인 제형은 본 발명의 화합물 및 담체, 희석제 또는 부형제를 혼합하여 제조된다. 제형은 종래의 용해 및 혼합 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 벌크 약물 물질 (즉,본 발명의 화합물 또는 화합물의 안정화된 형태 (예를 들면, 사이클로덱스트린 유도체 또는 다른 공지된 착화 제제와의 복합체)은 상기 기재된 하나 이상의 부형제의 존재 하에 적합한 용매에 용해된다. 본 발명의 화합물은 전형적으로, 용이하게 제어 가능한 투여량의 약물을 제공하고 처방된 계획으로 환자 순응(compliance)을 가능하게 하기 위하여, 약제학적 투약 형태로 제형화된다.
한 예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 구체예는 주위 온도, 적절한 pH, 및 원하는 순도의 정도에서, 생약(galenical) 투여 형태로 이용되는 투약량 및 농도에서 생리학적으로 허용되는 담체, 즉, 수용자에게 비독성인 담체와 혼합하여 제형화될 수 있다. 제형의 pH는 특정 용도 및 화합물의 농도에 주로 의존하지만, 바람직하게는 약 3 내지 약 8 범위이다. 한 예에서, 화학식 I의 화합물(또는 이의 구체예)은 pH 5에서 아세테이트 완충제 중에서 제형화된다. 또 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 구현체는 멸균성이다. 화합물은, 예를 들어 고체 또는 비정질 조성물로서, 동결건조된 제형으로서 또는 수용액으로서 보관될 수 있다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 이의 구체예)의 제형은 각각 소정량의 본 발명의 화합물을 함유하는 환제, 캡슐제, 카세제(cachet) 또는 정제와 같은 불연속 단위로서 제조될 수 있다.
압축정은 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 계면활성제 또는 분산제와 임의로 혼합된 산제 또는 과립제와 같은 자유-흐름 형태의 활성 성분을 적합한 기계에서 압축하여 제조될 수 있다. 주형정은 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말화 활성 성분의 혼합물을 적합한 기계에서 주형하여 제조될 수 있다. 정제는 임의로 코팅되거나 분할선이 있을 수 있고(scored), 이로부터 활성 성분의 느린 또는 조절된 방출을 제공하도록 임의로 제형화된다.
정제, 트로키제, 로젠지제(lozenge), 수성 또는 유성 현탁제, 분산성 산제 또는 과립제, 유제, 경질 또는 연질 캡슐제, 예컨대, 젤라틴 캡슐제, 시럽제 또는 엘릭서제가 경구 이용을 위하여 제조될 수 있다. 경구 사용에 의도된 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 이의 구체예)의 제형은 약제학적 조성물의 제조를 위하여 당해 분야에 공지인 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 그러한 조성물은 맛좋은 제제를 제공하기 위하여 감미제, 풍미제, 착색제 및 보존제를 포함하는 하나 이상의 시제를 함유할 수 있다. 정제의 제조에 적합한 비독성의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합으로 활성 성분을 함유하는 정제가 허용된다. 이들 부형제는, 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 칼슘 또는 나트륨 카르보네이트, 락토스, 칼슘 또는 나트륨 포스페이트; 과립화제 및 붕해제, 가령 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 가령 녹말, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 가령 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 붕해 및 위장관 내의 흡착을 지연시키기 위한 마이크로캡슐화를 포함하는 공지 기술에 의하여 코팅되어 장기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 단독으로 또는 왁스와 함께 사용될 수 있다.
적합한 경구 투여 형태의 예는 약 90-30mg 무수 락토스, 약 5-40mg 나트륨 크로스카멜로스, 약 5-30mg 폴리바이닐피롤리돈 (PVP) K30, 및 약 1-10mg 마그네슘 스테아레이트와 컴파운딩된 약 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25mg, 30mg, 50mg, 80mg, 100mg, 150mg, 250mg, 300mg 및 500mg의 본 발명의 화합물을 함유하는 정제이다. 분말화된 성분이 먼저 함께 혼합된 다음 PVP의 용액과 혼합된다. 결과적으로 생성된 조성물은 건조되고, 과립화되고, 마그네슘 스테아레이트와 혼합되고, 종래의 장치를 사용하여 정제 형태로 압축될 수 있다. 에어로솔 제형의 예는, 예를 들어 5-400mg의 본 발명의 화합물을 적합한 완충제 용액, 예컨대 포스페이트 완충제에 용해하고, 긴장제(tonicifier), 예컨대 나트륨 클로라이드와 같은 염을 원하는 경우 첨가하여 제조될 수 있다. 용액은 불순물 및 오염물질을 제거하기 위하여, 예컨대 0.2 마이크론 필터를 사용하여 여과될 수 있다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어, 입 및 피부의 치료를 위하여, 제형은 바람직하게는, 예를 들어, 0.075 내지 20% w/w의 양으로 활성 성분(들)을 함유하는 국소 연고제 또는 크림제로서 도포된다. 연고제로 제형화되는 경우, 활성 성분은 파라핀계 또는 수혼화성 연고 기제와 함께 사용될 수 있다. 그 대신에, 활성 성분은 수중유(oil-in-water) 크림 기제와 함께 크림제로 제형화될 수 있다. 원하는 경우, 크림 기제의 수성상은 다가 알코올, 즉, 둘 이상의 하이드록실 기를 가지는 알코올, 예컨대 프로필렌 글라이콜, 부테인 1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글라이콜 (PEG 400 포함) 및 이들의 혼합을 포함할 수 있다. 국소 제형은 바람직하게는, 피부 또는 다른 환부 영역을 통하여 활성 성분의 흡수 또는 침투를 강화시키는 화합물을 포함할 수 있다. 그러한 피부 침투 강화제의 예는 디메틸 설폭사이드 및 관련 유사체를 포함한다.
본 발명의 유제의 유성상은 공지 방식으로 공지 성분으로부터 구성될 수 있다. 상기 상은 단지 유화제만을 포함할 수 있기도 하지만, 바람직하게는 적어도 하나의 유화제와 지방 또는 오일과의 또는 지방과 오일 양자 모두와의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 안정화제로서 작용하는 친유성 유화제와 함께 친수성 유화제가 포함된다. 오일 및 지방 모두를 포함하는 것이 또한 바람직하다. 함께, 안정화제(들)를 가지거나 가지지 않는 유화제(들)이 소위 유화 왁스를 이루고, 왁스는 오일 및 지방과 함께 소위 유화 연고 기제를 이루며, 이는 크림 제형의 유성 분산상을 형성한다. 본 발명의 제형에서 사용하기에 적합한 유화제 및 유제 안정화제는 Tween® 60, Span® 80, 세토스테아릴 알코올, 벤질 알코올, 미리스틸 알코올, 글리세릴 모노-스테아레이트 및 나트륨 라우릴 설페이트를 포함한다.
국소 적용의 한 양태에서, 유효량의 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 치료될 말초 뉴런에 인접한 표적 영역, 예컨대, 피부 표면, 점막 등에 투여하는 것이 바람직하다. 이 양은 일반적으로, 치료될 영역, 용도가 진단인지 예방인지 치료인지, 증상의 중증도, 및 사용되는 국소 비히클의 성질에 따라 적용당 본 발명의 화합물의 약 0.0001 mg 내지 약 1 g 범위일 것이다. 바람직한 국소 제제는 연고제이고, 여기서 연고 기제의 cc당 약 0.001 내지 약 50 mg의 활성 성분이 사용된다. 약제학적 조성물은 경피 조성물 또는 경피 전달 장치("패취제")로서 제형화될 수 있다. 그러한 조성물은, 예를 들어 배킹(backing), 활성 화합물 저장소, 제어 멤브레인, 라이너(liner) 및 접촉 접착제를 포함한다. 그러한 경피 패취제는 원하는 대로 본 발명의 화합물의 연속 박동성, 또는 요구시 전달을 제공하기 위하여 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 I의 화합물 또는 이의 구체예)의 수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합으로 활성 물질을 함유한다. 그러한 부형제는 현탁제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 크로스카멜로스, 포비돈, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 나트륨 알지네이트, 폴리바이닐피롤리돈, 검 트라가칸트 및 검 아카시아, 및 분산제 또는 습윤제, 예컨대 천연 발생 포스파타이드(예컨대, 레시틴), 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물(예컨대, 폴리옥시 에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물(예컨대, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물(예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트)를 포함한다. 수성 현탁액은 하나 이상의 보존제, 예컨대 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 풍미제 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 또한 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 I의 화합물 또는 이의 구체예)의 제형은 멸균 주사 가능 제제의 형태, 예컨대 멸균 주사 가능 수성 또는 유성 현탁제의 형태일 수 있다. 이 현탁제는 위에 언급된 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사 가능 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 가능 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부테인디올 중의 용액일 수 있거나, 동결건조된 산제로서 제조될 수 있다. 사용할 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에 물, 링거액 및 등장성 나트륨 클로라이드 용액이 있다. 더욱이, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 관용적으로 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노 - 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 무자극 고정유가 채용될 수 있다. 게다가, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 제조에서 마찬가지로 사용될 수 있다.
단일 투약 형태를 제조하기 위하여 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정한 투여 방식에 따라 변할 것이다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여하도록 의도된 시간-방출 제형은 총 조성의 약 5로부터 약 95%까지 (중량: 중량) 변할 수 있는 적절하고 편리한 양의 담체 물질과 컴파운딩된 대략 1 내지 1000 mg의 활성 물질을 함유할 수 있다. 약제학적 조성물은 투여를 위하여 용이하게 측정 가능한 양을 제공하도록 제조될 수 있다. 예를 들어, 정맥내 주입에 의도된 수용액은 약 30 mL/hr의 속도로 적합한 부피의 주입이 일어날 수 있도록 용액의 밀리리터당 약 3 내지 500 μg의 활성 성분을 함유할 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제형은 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액을 포함하고, 이는 항산화제, 완충제, 정균제 및 제형을 의도된 수용자의 혈액과 등장성으로 만드는 용질; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 함유할 수 있다.
눈으로의 국소 투여에 적합한 제형은 또한 점안액을 포함하고, 여기서 활성 성분은 적합한 담체, 특히 활성 성분을 위한 수성 용매에 용해 또는 현탁된다. 활성 성분은 바람직하게는, 그러한 제형에 약 0.5 내지 20% w/w, 예를 들어 약 0.5 내지 10% w/w, 예를 들어 약 1.5% w/w의 농도로 존재한다.
입 안의 국소 투여에 적합한 제형은 풍미화 기제, 보통 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트에 활성 성분을 포함하는 로젠지제; 불활성 기제, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아에 활성 성분을 포함하는 패스틸제(pastille); 및 적합한 액체 담체에 활성 성분을 포함하는 구강 세정제를 포함한다.
직장 투여를 위한 제형은 예를 들어 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적합한 기제와 함께 좌제로서 존재할 수 있다.
폐내 또는 비강 투여에 적합한 제형은 예를 들어(0.5, 1, 30 마이크론, 35 마이크론 등과 같은 증분 마이크론으로 0.1 내지 500 마이크론 범위의 입자 크기를 포함하여) 0.1 내지 500 마이크론 범위의 입자 크기를 가지고, 이는 비강 통로를 통한 신속한 흡입에 의하여 또는 입을 통한 흡입에 의하여 폐포낭에 도달하도록 투여된다. 적합한 제형은 활성 성분의 수성 또는 유성 용액을 포함한다. 에어로솔 또는 건조 분말 투여에 적합한 제형은 종래의 방법에 따라 제조될 수 있고, 아래 기재된 장애의 치료에서 사용되는 화합물과 같은 다른 치료제와 함께 전달될 수 있다.
제형은 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알에 포장될 수 있고, 사용 직전에 주사를 위하여 멸균 액체 담체, 예를 들어 물의 첨가만을 필요로 하는 냉동-건조된 (동결건조된) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 액제 및 현탁제가 이전에 기재된 종류의 멸균 산제, 과립제 및 정제로부터 제조된다. 즉석 주사 액제 및 현탁제가 이전에 기재된 종류의 멸균 산제, 과립제 및 정제로부터 제조된다. 바람직한 단위 투약 제형은 본 명세서에서 위에 언급된 일일 용량 또는 단위 일일 분할용량(sub-dose), 또는 이의 적절한 분율의 활성 성분을 함유하는 것이다.
결합 표적이 뇌에 위치하는 경우, 본 발명의 특정 구체예는 혈액-뇌 장벽을 가로지르는 화학식 I의 화합물(또는 이의 구체예)을 제공한다. 특정 신경퇴행성 질환은 혈액-뇌 장벽의 투과성 증가와 관련되고, 따라서 화학식 I의 화합물(또는 이의 구체예)이 뇌에 용이하게 도입될 수 있다. 혈액-뇌 장벽이 온전하게 유지될 경우, 수송 분자가 이를 가로지르기 위한 물리적 방법, 지질-기반 방법, 및 수용체 및 채널-기반 방법을 포함하지만 이에 제한되지 않는 여러 공지 접근법이 존재한다.
혈액-뇌 장벽을 가로질러 화학식 I의 화합물(또는 이의 구체예)을 수송하는 물리적인 방법은 혈액-뇌 장벽을 전체적으로 우회하는 것, 또는 혈액-뇌 장벽에 개구를 생성하는 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
우회 방법은 비제한적으로 하기를 포함한다: 뇌로의 직접 주입 (참고: 예를 들면, Papanastassiou et al., Gene Therapy 9:398-406, 2002), 간질 주입/대류-증진된 전달 (참고: 예를 들면, Bobo et al., Pr℃. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91 :2076-2080, 1994), 및 뇌내 전달 장치 이식 (참고: 예를 들면, Gill et al., Nature Med. 9:589-595, 2003; 및 Gliadel Wafers™, Guildford Pharmaceutical). 장벽 내 개구부를 형성하는 방법은 비제한적으로 하기를 포함한다: 초음파 (참고, 예컨대, 미국 특허 공보 번호 2002/0038086), 삼투 압력 (예컨대, 과긴장성 만니톨의 투여에 의하여) (Neuwelt, E. A., Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation, Volumes 1 and 2, Plenum Press, N.Y., 1989)), 및 예컨대 하기에 의한 투과화: 브라디키닌(bradykinin) 또는 투과기(permeabilizer) A-7 (참고, 예컨대, 미국 특허 번호 5,112,596, 5,268,164, 5,506,206, 및 5,686,416).
혈액-뇌 장벽에 걸친 화학식 I의 화합물 (또는 이의 구현체)의 화합물의 지질-기반 수송 방법은 비제한적으로 하기를 포함한다: 혈액- 뇌 장벽의 혈관 내피 상의 수용체에 결합하는 항체 결합 단편에 커플링하는 리포좀 내 화학식 I의 화합물 (또는 이의 구현체)을 캡슐화하는 단계 참고, 예컨대, 미국 특허 출원 공보 번호 2002/0025313), 저밀도 지질단백질 입자 내 화학식 I의 화합물 (또는 이의 구현체) (참고, 예컨대, 미국 특허 출원 공보 번호 2004/0204354) 또는 아포지질단백질 E (참고, 예컨대, 미국 특허 출원 공보 번호 2004/0131692)을 코팅하는 단계.
혈액-뇌 장벽에 걸친 화학식 I의 화합물 (또는 이의 구현체)의 수용체 및 채널-기반 수송 방법은 비제한적으로 하기를 포함한다: 혈액-뇌 장벽의 투과성을 증가시키기 위하여 글루코코르티코이드 (참고, 예컨대, 미국 특허 출원 공보 번호 2002/0065259, 2003/0162695, 및 2005/0124533); 활성화 칼륨 채널 (참고, 예컨대, 미국 특허 출원 공보 번호 2005/0089473), 억제 ABC 약물 수송체 (참고, 예컨대, 미국 특허 출원 공보 번호 2003/0073713)를 사용하는 단계; 화학식 I의 화합물 (또는 이의 구현체)을 트랜스페린으로 코팅하고 하나 이상의 트랜스페린 수용체의 활성을 조절하는 단계 (참고, 예컨대, 미국 특허 출원 공보 번호 2003/0129186), 및 항체를 양이온화하는 단계 (참고, 예컨대, 미국 특허 번호 5,004,697).
뇌내 사용을 위하여, 특정 구현예에서, 화합물은 CNS의 유체 저장소로 주입하여 연속으로 투여될 수 있지만, 대량(bolus) 주사도 허용 가능할 수 있다. 억제제는 뇌의 뇌실에 투여될 수 있거나, 그렇지 않으면 CNS 또는 척수액에 도입될 수 있다. 투여는 유치 카테터 및 연속 투여 수단, 가령 펌프의 사용에 의하여 수행될 수 있거나, 지속-방출 비히클의 이식, 예컨대, 뇌내 이식에 의하여 투여될 수 있다. 더욱 구체적으로, 억제제는 만성적으로 이식된 캐뉼라를 통하여 주사되거나, 삼투 소형펌프의 도움으로 만성적으로 주입될 수 있다. 단백질을 소형 튜빙을 통하여 뇌실로 전달하는 피하 펌프가 이용 가능하다. 고도로 복잡한 펌프가 피부를 통하여 재충전될 수 있고, 이의 전달 속도는 수술적 중재시술 없이 설정될 수 있다. 완전히 이식된 약물 전달 시스템을 통한 연속 뇌실내 주입 또는 피하 펌프 장치를 포함하는 적합한 투여 프로토콜 및 전달 시스템의 예는 하기에 기재된 바와 같이, 도파민, 도파민 작용제 및 콜린성 작용제를 알츠하이머병 환자 및 파킨슨병에 대한 동물 모델에 투여하기 위하여 사용되는 것이다: Harbaugh, J. Neural Transm. Suppl. 24:271, 1987; 및 DeYebenes et al., Mov. Disord. 2: 143, 1987.
화학식 I의 화합물 (또는 이의 구현체)을 우수한 의학적 관행과 일치하는 양상으로 제형화되고, 용량을 갖고 투여된다. 본 맥락에서 고려되는 인자는 치료되는 특정 장애, 치료되는 특정 포유동물, 개별적인 환자의 임상 조건, 장애의 원인, 제제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 스케줄, 및 의사에에 공지된 다른 인자를 포함한다. 화학식 I의 화합물(또는 이의 구체예)은 그럴 필요는 없지만, 해당 장애를 예방 또는 치료하기 위하여 현재 사용되는 하나 이상의 제제와 함께 임의로 제형화된다. 유효량의 그러한 다른 제제는 제형에 존재하는 본 발명의 화합물의 양, 장애 또는 치료의 유형, 및 위에서 논의된 다른 요인에 의존한다.
이들은 일반적으로 본원에 기술된 바와 동일한 용량으로 및 투여 경로로, 또는 본원에 기술된 용량의 약 1 내지 99%, 또는 적절하다고 경험적/임상적으로 결정된 임의 용량으로 및 임의 경로에 의해 사용된다.
질환의 예방 또는 치료를 위하여, 화학식 I의 화합물(또는 이의 구체예)의 적절한 투약량은 (단독으로 또는 다른 제제와 조합으로 사용될 경우) 치료될 질환의 유형, 화합물의 특성, 질환의 중증도 및 과정, 화합물이 예방적 또는 치료적 목적으로 투여되는지, 기존 요법, 환자의 임상적 병력 및 화합물에 대한 반응 및 담당 의사의 판단에 의존할 것이다. 화합물은 한 번에 또는 일련의 치료에 걸쳐 적합하게 환자에게 투여된다. 질환의 유형 및 중증도에 따라, 약 1 μg/kg 내지 15 mg/kg(예를 들어, 0.1 mg/kg-10 mg/kg)의 화합물이, 예를 들어, 하나 이상의 개별적 투여에 의한 것인지 연속 주입에 의한 것인지에 관계 없이, 환자에게 투여하기 위한 최초 후보 투약량일 수 있다. 한 전형적인 일일 투약량은 위에 언급된 요인에 따라 약 1 μg kg 내지 100 mg/kg 이상 범위일 수 있다. 상태에 따라 며칠 또는 그 이상에 걸친 반복 투여를 위해, 치료는 일반적으로 원하는 질환 증상의 억제가 일어날 때까지 유지한다. 화학식 I의 화합물 (또는 이의 구현체)의 하나의 예시적 용량은 약 0.05 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 범위일 것이다. 따라서, 약 0.5 mg/kg, 2.0 mg/kg, 4.0 mg/kg, 또는 10 mg/kg 중 하나 이상의 용량(또는 이들의 임의의 조합)이 환자에게 투여될 수 있다. 그러한 용량은 간헐적으로, 예를 들어, 매주마다 또는 3주마다 투여될 수 있다 (예컨대, 따라서 환자가 약 2 회 내지 약 20 회, 또는 예컨대 약 6 회 용량의 항체를 투여받는다). 최초의 더 많은 부하 용량에 이어, 하나 이상의 더 적은 용량이 투여될 수 있다. 예시적인 투여 레지멘은 화합물의 약 4 mg/kg의 최초 로딩 용량에 이어, 약 2 mg kg의 주간 유지 용량을 투여하는 것을 포함한다. 그러나, 다른 투여량 레지멘이 유용할 수 있다. 이러한 요법의 진행은 전통적인 기술과 검정에 의해 쉽게 모니터링된다.
다른 전형적인 일일 용량은 위에 언급된 요인에 따라, 예를 들어, 약 1 g/kg 내지 최대 100 mg/kg 이상 (예컨대, 약 1 μg kg 내지 1 mg/kg, 약 1 μg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 1 mg kg 내지 10 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 약 50 mg/kg 내지 약 150 mg/mg, 약 100 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 약 100 mg/kg 내지 약 400 mg/kg, 및 약 200 mg/kg 내지 약 400 mg/kg) 범위일 수 있다. 전형적으로, 임상의는 치료되는 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상의 개선 또는 최적으로는 제거를 야기하는 투약량에 도달할 때까지 화합물을 투여할 것이다. 이러한 요법의 진행은 종래의 검사에 의하여 용이하게 모니터링된다. 본원에 제공된 하나 이상의 제제는 함께 또는 상이한 시점에 (예를 들어, 한 제제가 두 번째 제제의 투여 이전에 투여됨) 투여될 수 있다. 하나 이상의 제제는 상이한 기법을 이용하여 대상체에게 투여될 수 있다 (예를 들어, 한 제제가 경구로 투여될 수 있는 한편, 두 번째 제제가 근육내 주사에 의하여 또는 비강내로 투여됨). 하나 이상의 제제는 하나 이상의 제제가 대상에서 동시에 약리학적 효과를 가지도록 투여될 수 있다. 대안으로, 하나 이상의 제제는 첫 번째 투여 제제의 약리학적 활성이 하나 이상의 두 번째로 투여된 제제(예컨대, 1, 2, 3, 또는 4 두 번째로 투여된 제제)의 투여 전에 만료되도록 투여될 수 있다.
적응증 및 치료 방법
본 발명의 화합물은 포유동물(예를 들어, 인간)에 있어서 전압-의존성 나트륨 채널을 통한 이온 플럭스를 조절하고 바람직하게는 억제한다. 임의의 그러한 조절은, 이온 플럭스의 부분적 또는 완전한 억제 또는 방지인지에 관계 없이, 때때로 본 명세서에서 "차단"으로 지칭되고 상응하는 화합물은 "차단제" 또는 "억제제"로 지칭된다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 나트륨 채널의 전압-의존성 활성 억제에 의하여 나트륨 채널의 활성을 하향으로 조절하고, 및/또는 이온 플럭스와 같은 나트륨 채널 활성 방지에 의하여 세포막을 가로지르는 나트륨 이온 플럭스를 감소시키거나 방지한다.
따라서, 본 발명의 화합물은 나트륨 채널 차단제이고, 그러므로 포유동물, 예를 들어 인간, 및 다른 유기체에 있어서, 비정상적 전압-의존성 나트륨 채널 생물학적 활성의 결과이거나 전압-의존성 나트륨 채널 생물학적 활성의 조절에 의하여 개선될 수 있는 모든 질환 및 병태를 포함하여, 질환 및 병태 치료에 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물, 즉, 화학식 (I)의 화합물 및 구체예 및(또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물, 동위원소, 약제학적으로 허용되는 염, 또는 전구약물)는, 포유동물, 예를 들어 인간에 있어서, 비정상적 전압-의존성 NaV1.7 생물학적 활성의 결과이거나 NaV1.7 생물학적 활성의 조절, 바람직하게는 억제에 의하여 개선될 수 있는 질환 및 병태 치료에 유용하다. 특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 NaV1.5보다 NaV1.7을 선택적으로 억제한다.
본 명세서에서 정의 시, 나트륨 채널-매개 질환 또는 병태는 나트륨 채널을 조절하면 개선되고, 통증, 중추 신경 병태, 가령 간질, 불안, 우울증 및 양극성 질환; 심혈관 병태, 가령 부정맥, 심방세동 및 심실세동; 신경근육 병태, 가령 하지불안증후군 및 근육 마비 또는 파상풍; 뇌졸중, 신경 외상 및 다발성 경화증에 대한 신경보호; 및 채널병증(channelopathy), 가령 홍색사지통증 및 가족성 직장 통증 증후군을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 포유동물, 바람직하게는 인간의 질환 또는 병태를 지칭한다.
한 양태에서, 본 발명은 화합물, 약제학적 조성물에 관한 것이고, 포유동물, 바람직하게는 인간의 나트륨 채널-매개 질환 및 바람직하게는 통증, 중추 신경 병태, 가령 간질, 불안, 우울증 및 양극성 질환; 심혈관 병태, 가령 부정맥, 심방세동 및 심실세동; 신경근육 병태, 가령 하지불안증후군 및 근육 마비 또는 파상풍; 뇌졸중, 신경 외상 및 다발성 경화증에 대한 신경보호; 및 채널병증, 가령 홍색사지통증 및 가족성 직장 통증 증후군에 관련된 질환 및 병태의 치료를 위하여, 그러한 치료를 필요로 하는 포유동물, 예를 들어 인간에게 유효량의 나트륨 채널 차단제 조절제, 특히 억제제를 투여함에 의하여, 화합물 및 약제학적 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
나트륨 채널-매개된 질환 또는 병태는 또한 하기를 포함한다: HIV와 관련된 통증, HIV 치료 유도된 신경병증, 3차 신경통, 녹내장 신경통, 전이성 침윤에 따른 신경병증, 동통성 지방증, 시상 병변, 고혈압, 자가면역 질환, 천식, 약물 중독 (예컨대, 아편제, 벤조디아제핀, 암페타민, 코카인, 알코올, 부탄 흡입), 알츠하이머, 치매, 노화-관련 기억 손상, 코르사코프(Korsakoff) 증후군, 재협착증, 비뇨기 기능이상, 요실금, 파킨슨병, 뇌혈관성 허혈, 신경증, 위장관 질환, 겸상 적혈구 빈혈, 이식체 거부, 심부전, 심근 경색증, 재관류 손상, 간헐성 파행증, 협심증, 경련, 호흡기 질환, 뇌 또는 심근 허혈, 긴-QT 증후군, 카테콜린성 다형성 심실 빈맥, 안과 질환, 경련, 경련성 마비, 근육병증, 중증 근무력증, 선천성 이상근긴장증, 고칼륨혈증 주기성 마비, 저칼륨혈증 주기성 마비, 탈모증, 불안 장애, 정신병 장애, 조증, 편집증, 계절성 정동 장애, 공황 장애, 강박 장애 (℃D), 공포증, 자폐증, 아스퍼거(Aspergers) 증후군, 레트(Retts) 증후군, 붕괴성 장애, 주의력 결핍 장애, 공격성, 충동 조절 장애, 혈전증, 임신중독증, 울혈성 심부전증, 심장마비, 프리드리히(Freidrich) 운동실조증, 척수소뇌(Spin℃erebellear) 운동 실조증, 척수병증, 신경근병증, 전신성 홍반성 루푸스, 육아종성 질환, 올리보-폰토-소뇌(olivo-ponto-cerebellar) 위축증, 척수소뇌 운동실조증, 일시적 운동실조증, 섬유성근간대경련, 진행성 담창구 위축증, 진행성 핵상 마비 및 경직, 외상성 뇌 손상, 뇌부종, 뇌수종 손상, 척수 손상, 신경성 식욕부진증, 폭식증, 프라더-윌리 (Prader-Willi) 증후군, 비만, 시신경염, 백내장, 망막출혈, 허혈성 망막병증, 색소성 망막염, 급성 및 만성 녹내장, 황반 변성, 망막 동맥 폐색, 무도병, 헌팅톤 무도병, 뇌부종, 직장염, 대상포진-후 신경통, 침해수용성 통증(eudynia), 열 민감증, 사르코이드증, 과민성 장 증후군, 투르트(Tourette) 증후군, 레쉬-니한(Lesch-Nyhan) 증후군, 브루가도(Brugado) 증후군, 리들(Liddle) 증후군, 크론병, 다발성 경화증 및 다발성 경화증(MS)과 연관된 통증, 근위축측삭경화증(ALS), 파종성 경화증, 당뇨병성 신경병증, 말초 신경병증, 샤르코마리 투쓰(charcot marie tooth) 증후군, 관절염, 류마티스 관절염, 골관절염, 연골석회화증, 죽상경화증, 발작성 근긴장이상증, 근무력 증후군, 근육긴장증, 근긴장성 이영양증, 근육성 이영양증, 악성 고열, 낭성섬유증, 가성알도스테론증, 횡문근융해증, 정신 장애, 갑상선저하증, 양극성 우울증, 불안, 정신분열병, 나트륨 채널 독소 관련 질병, 가족성 홍색사지통증, 원발성 홍색사지통증, 가족성 직장 통증, 암, 간질, 부분 및 전신 긴장성 발작, 열성 발작, 결신 발작 (소발작(petit mal)), 근간대성 발작, 무동성(atonic) 발작, 간대성(clonic) 발작, 레녹스 가스타우트, 웨스트(Lennox Gastaut, West) 증후군 (영아 연축), 다중내성 발작, 발작 예방 (항-간질성), 가족성 지중해 열 증후군, 통풍, 하지불안증후군, 부정맥, 섬유근육통, 뇌졸중 또는 신경 외상, 빈박성 부정맥, 심방세동 및 심실세동에 의하여 야기되고, 전체 또는 국부 마취제로서의 허혈 상태하의 신경보호.
본 명세서에서 사용 시, 용어 "통증"은 모든 카테고리의 통증을 지칭하고, 신경병성 통증, 염증성 통증, 통각수용성 통증, 특발성 통증, 신경통성 통증, 구강안면 통증, 화상 통증, 구강 작열감 증후군, 체성 통증, 내장통, 근막 통증, 치통, 암 통증, 화학요법 통증, 외상 통증, 수술 통증, 수술후 통증, 출산 통증, 분만통, 만성 부위 통증 증후군 (CRPS),반사성 교감신경 위축증, 상완 신경총 적출, 신경인성 방광, 급성 통증 (예를 들어, 근골격성 및 수술후 통증), 만성 통증, 지속성 통증, 말초 매개 통증, 중추 매개 통증, 만성 두통, 편두통, 가족성 편마비 편두통, 두부 통증과 연관된 병태, 부비동성 두통, 긴장 두통, 환상 사지 통증, 말초 신경 손상, 뇌졸중 후 통증, 시상 병변, 신경근병증, HIV 통증, 대상포진 후 통증, 비심인성 흉통, 과민성 장 증후군 및 장 장애 및 소화불량과 연관된 통증, 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는 것으로 인지된다.
더욱이, 나트륨 채널 차단제는 통증 이외에도 임상적 용도를 가진다. 그러므로 본 발명은 또한 화합물, 약제학적 조성물 및 암 및 소양증(가려움증)과 같은 질환 또는 병태의 치료를 위한 화합물 및 약제학적 조성물 사용 방법에 관련된다.
통상적으로 가려움증으로도 알려진 소양증은 통상적인 피부과적 병태이다. 소양증의 정확한 원인은 복잡하고 완전히 이해되지 않았지만, 가려움증이 통증을 매개하는 것과 유사한 감각 뉴런, 특히 C 섬유와 관련된다는 증거가 오랬동안 있었다 (Schmelz, M., et al., J. Neurosci. (1997), 17: 8003-8). 특히, 전압-개폐 나트륨 채널을 통한 나트륨 유입이 피부로부터의 가려움 감각의 전파에 필수적인 것으로 생각된다. 가려움 자극의 전달은 긁으려는 욕구 또는 반사를 유발하는 불쾌한 감각을 야기한다.
가려움증 유발에 대한 다수의 원인 및 전기적 경로가 알려져 있다. 인간에 있어서, 소양증은 C 섬유의 뚜렷한 군집을 활성화시키는 무쿠나인과 같은 PAR-2 작용제 또는 히스타민에 의하여 유발될 수 있다 (Namer, B., et al., J. Neurophysiol. (2008),100: 2062-9). 다양한 신경영양성 펩타이드가 동물 모델에서 가려움증을 매개하는 것으로 알려져 있다 (Wang, H., and Yosipovitch, G., International Journal of Dermatology (2010), 49: 1-11). 가려움증은 또한 오피오이드에 의하여 유발될 수 있으며, 통증 반응의 약리학으로부터 뚜렷한 약리학의 증거이다.
부분적으로는 피부로부터의 중첩 감각 입력으로부터 그리고 또한 통증 및 소양증 양자의 다양한 병인으로부터 발생하는, 가려움증과 통증 반응 사이의 복잡한 상호작용이 존재한다 (Ikoma, A., et al., Arch. Dermatol. (2003),139: 1475-8). 통증 반응은 중추 감작을 증대시켜 가려움증을 악화시킬 수 있거나, 고통스러운 긁기의 억제를 유발할 수 있다. 대상포진 후 가려움증의 경우에서와 같이, 통증 반응이 부재할 경우 특히 중증인 형태의 만성 가려움증이 발생한다 (Oaklander, A.L. , et al., Pain (2002), 96: 9-12).
본 발명의 화합물은 또한 소양증 치료에 유용할 수 있다. 전압-개폐 나트륨 채널, 특히 NaV1.7의 억제제를 사용한 가려움증 치료의 근거는 다음과 같다:
소양성 자극제를 감지하는 C 섬유에서의 전기적 활성의 전파는 전압-개폐 나트륨 채널을 통한 나트륨 진입을 요구한다.
NaV1.7은 인간 피부에서 각질세포 및 C 섬유에서 발현된다 (Zhao, P., et al., Pain (2008), 139: 90-105).
홍색사지통증을 초래하는 NaV1.7 (L858F)의 기능획득 돌연변이가 또한 만성 가려움증을 초래한다 (Li, Y., et al., Clinical and Experimental Dermatology (2009), 34:e313-e4).
만성 가려움증은 국소 마취 리도카인과 같은 나트륨채널 차단제에 의한 치료로써 완화될 수 있다 (Oaklander, A.L., et al., Pain (2002), 96: 9-12; Villamil, A.G., et al., The American Journal of Medicine (2005), 118: 1160-3). 이들 보고에서, 리도카인은 정맥내로 또는 국소적으로 (Lidoderm 패취제) 투여되는 경우 효과적이었다. 리도카인은 전신으로 투여되는 경우 달성되는 혈장 농도에서 다중 활성을 가질 수 있지만, 국소적으로 투여되는 경우, 혈장 농도가 단지 약 1 μM이다 (약물평가연구센터 NDA 20-612). 이들 농도에서, 리도카인은 나트륨 채널 차단에 선택적이고 C 섬유의 자발적 전기 활성 및 동물 모델의 통증 반응을 억제한다 (Xiao, W.H., and Bennett, G.J.. Pain (2008), 137: 218-28). 가려움증 또는 피부 자극의 유형은 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
건선성 소양증, 혈액 투석으로 인한 가려움증, 수성 소양증, 및 피부 장애(예컨대, 접촉성 피부염)에 의하여 야기된 가려움증, 전신성 장애, 신경병증, 정신성 인자 또는 이들의 혼합;
알르레기 반응, 곤충 자상, 과민성 (예컨대, 건성 피부, 여드름, 습진, 건선), 염증성 병태 또는 손상에 의하여 야기되는 가려움증;
외음부 전정염과 연관된 가려움증; 및
예컨대, 항생제, 항바이러스제 및 항히스타민제와 같은 또 다른 치료제의 투여로부터의 피부 자극 또는 염증성 효과.
본 발명의 화합물은 또한 포유동물, 바람직하게는 인간의 특정한 암, 예컨대 호르몬 민감성 암, 예컨대 전립선암 (선암종), 유방암, 난소암, 고환암 및 갑상선 신생물 치료에 유용하다. 전압 개폐 나트륨 채널은 전립선암 및 유방암 세포에서 발현되는 것으로 입증되었다. 신생아 NaV1.5의 상향조절은 인간 유방암에서 전이 과정의 필수 부분으로서 발생하고, 신규 표지자로서 전이성 표현형 및 치료적 표적 양자에 작용할 수 있다(Clin. Cancer Res. (2005), Aug. 1; 11(15): 5381-9). 전압-개폐 나트륨 채널 알파-아단위, 구체적으로 NaV1.7의 기능적 발현은 시험관내 전립선암(CaP)에서 강한 전이성 잠재력과 연관된다. 나트륨채널 알파 아단위에 대하여 특이적인 항체를 사용하는 전압-개폐 나트륨채널 알파-아단위 면역염색은 전립선 조직에서 분명했고 비-CaP 환자에 대비하여 CaP 환자에서 두드러지게 더 강했다 (Prostate Cancer Prostatic Dis., 2005; 8(3):266-73). 또한 참고: Diss, J.K.J., et al., Mol. Cell. Neurosci. (2008), 37:537-547 및 Kis-Toth, K., et al., The Journal of Immunology (2011), 187:1273-1280.
상기를 고려하여, 한 구현예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 나트륨 채널-매개 질환, 특히 통증에 대하여 포유동물을 치료하는 방법 또는 포유동물을 이들의 발생으로부터 보호하는 방법을 제공하고, 여기서 화합물은 하나 이상의 전압-의존성 나트륨 채널의 활성을 조절한다.
본 발명의 또 다른 구현예에서 포유동물, 바람직하게는 인간의 질환 또는 병태를 치료하는 방법이 있고, 여기서 질환 또는 병태는 통증, 우울증, 심혈관 질환, 호흡기 질환, 및 정신 질환, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 방법은 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물의 구현예를, 위에 제시된 바와 같이, 이의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 이의 혼합, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 전구약물로서, 또는 약제학적으로 허용가능한 부형제 및 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 위에 제시된 바와 같이, 이의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 이의 혼합, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물로서 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
이 구현예의 한 구현예는 질환 또는 병태가 신경병성 통증, 염증성 통증, 내장통, 암 통증, 화학요법 통증, 외상 통증, 수술 통증, 수술후 통증, 출산 통증, 분만통, 신경인성 방광, 궤양성 대장염, 만성 통증, 지속성 통증, 말초 매개 통증, 중추 매개 통증, 만성 두통, 편두통, 부비동성 두통, 긴장 두통, 환상 사지 통증, 말초 신경 손상, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다.
이 구현예의 또 다른 구현예는 질환 또는 병태가 HIV와 연관된 통증, HIV 치료 유발 신경병증, 삼차신경통, 대상포진 후 신경통, 침해수용성 통증, 열민감, 사르코이드증, 과민성 장 증후군, 크론병, 다발성 경화증(MS)과 연관된 통증, 근위축측삭경화증(ALS), 당뇨병성 신경병증, 말초 신경병증, 관절염, 류마티스 관절염, 골관절염, 죽상경화증, 발작성 근긴장이상증, 근무력 증후군, 근육긴장증, 악성 고열, 낭성섬유증, 가성알도스테론증, 횡문근융해, 갑상선저하증, 양극성 우울증, 불안, 정신분열병, 나트륨 채널 독소 관련 질병, 가족성 홍색사지통증, 원발성 홍색사지통증, 가족성 직장 통증, 암, 간질, 부분 및 전신 긴장발작, 하지불안증후군, 부정맥, 섬유근육통, 뇌졸중 또는 신경 외상에 의하여 야기된 허혈 상태하의 신경보호, 빈박성 부정맥, 심방세동 및 심실세동으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 포유동물의 통증을 치료하지만 예방하지 않는 방법이고, 여기서 상기 방법은 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을, 위에 제시된 바와 같이, 이의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 이의 혼합, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 전구약물로서, 또는 약제학적으로 허용가능한 부형제 및 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 위에 제시된 바와 같이, 이의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 이의 혼합, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물로서 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다 .
이 구현예의 한 구현예는 통증이 신경병성 통증, 염증성 통증, 내장통, 암 통증, 화학요법 통증, 외상 통증, 수술 통증, 수술후 통증, 출산 통증, 분만통, 치통, 만성 통증, 지속성 통증, 말초 매개 통증, 중추 매개 통증, 만성 두통, 편두통, 부비동성 두통, 긴장 두통, 환상 사지 통증, 말초 신경 손상, 삼차신경통, 대상포진 후 신경통, 침해수용성 통증, 가족성 홍색사지통증, 원발성 홍색사지통증, 가족성 직장 통증 또는 섬유근육통, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법이다.
이 구현예의 또 다른 구현예는 통증이 HIV, HIV 치료 유발 신경병증, 열민감, 사르코이드증, 과민성 장 증후군, 크론병, 다발성 경화증, 근위축측삭경화증, 당뇨병성 신경병증, 말초 신경병증, 류마티스 관절염, 골관절염, 죽상경화증, 발작성 근긴장이상증, 근무력 증후군, 근육긴장증, 악성 고열, 낭성섬유증, 가성알도스테론증, 횡문근융해, 갑상선저하증, 양극성 우울증, 불안, 정신분열병, 나트륨 채널 독소 관련 질병, 신경인성 방광, 궤양성 대장염, 암, 간질, 부분 및 전신 긴장발작, 하지불안증후군, 부정맥, 뇌졸중 또는 신경 외상에 의하여 야기된 허혈 상태, 빈박성 부정맥, 심방세동 및 심실세동으로부터 선택된 질환 또는 병태와 연관되는 방법이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 포유동물에서 전압 의존성 나트륨 채널을 통한 이온 플럭스의 억제에 의하여, 포유동물, 바람직하게는 인간의 통증을 치료하는 방법이고, 여기서 상기 방법은 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물의 구현예를, 위에 제시된 바와 같이, 이의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 이의 혼합, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 전구약물로서, 또는 약제학적으로 허용가능한 부형제 및 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 위에 제시된 바와 같이, 이의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 이의 혼합, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물로서 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구현예는 포유동물, 바람직하게는 인간의 소양증을 치료하는 방법이고, 여기서 상기 방법은 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물의 구현예를, 위에 제시된 바와 같이, 이의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 이의 혼합, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 전구약물로서, 또는 약제학적으로 허용가능한 부형제 및 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을, 위에 제시된 바와 같이, 이의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 이의 혼합, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물로서 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구현예는 포유동물, 바람직하게는 인간의 암을 치료하는 방법이고, 여기서 상기 방법은 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물의 구현예를, 위에 제시된 바와 같이, 이의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 이의 혼합, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 전구약물로서, 또는 약제학적으로 허용가능한 부형제 및 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을, 위에 제시된 바와 같이, 이의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 이의 혼합, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물로서 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구현예는 포유동물의 세포에서 전압 의존성 나트륨 채널을 통한 이온 플럭스를 감소시키는 방법이고, 여기서 상기 방법은 세포를 본 발명의 화합물의 구현예를, 위에 제시된 바와 같이, 이의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 이의 혼합, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물로서 접촉시키는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 포유동물에서 제2 전압-개폐 나트륨채널에 비하여 제1 전압-개폐 나트륨채널을 선택적으로 억제하는 방법이고, 여기서 상기 방법은 포유동물에게 억제량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 화학식 (I)의 화합물의 구체예를 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 NaV1.5와 비교하여 포유동물 또는 포유동물 세포에서 NaV1.7을 선택적으로 억제하는 방법이고, 여기서 상기 방법은 억제를 필요로 하는 포유동물에게 억제량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 구체예의 구체예를 투여하는 것을 포함한다.
포유동물의 질환 및 병태 치료에 관련하여 기재된 상기 구체예 각각에 대하여, 본 발명은 또한 그러한 질환 및 병태의 치료에서 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 구체예를 관련적으로 고려한다.
포유동물의 질환 및 병태 치료에 관련하여 기재된 상기 구체예 각각에 대하여, 본 발명은 또한 그러한 질환 및 병태의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 구체예의 용도를 관련적으로 고려한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 전압-의존성 나트륨채널 조절에서 시험 화합물의 효능 결정에 있어 시험관내 또는 생체내 검사에서 기준 또는 대조군으로서 화학식 (I)의 화합물을 사용하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 상이한 원자 질량 또는 질량수를 가지는 원자에 의하여 대체된 하나 이상의 원자를 가짐에 의하여 동위원소-표지된다. 그러한 동위원소-표지된 (즉, 방사성표지된) 화학식 (I)의 화합물은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주된다. 화합물에 편입될 수 있는 동위원소의 예시는 하기를 포함한다: 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소, 및 아이오딘, 예컨대, 비제한적으로, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 및 125I, 각각. 이들 동위원소-표지된 화합물은, 예를 들어, 나트륨 채널에 대한 작용 방식 또는 부위, 또는 나트륨 채널, 특히 NaV1.7에 대한 약리학적으로 중요한 작용 부위에 대한 결합 친화성 특징분석에 의하여 화합물의 유효성 결정 또는 측정을 돕기에 유용할 것이다. 특정 동위원소-표지된 화학식 (I)의 화합물, 예를 들어, 방사성 동위원소가 혼입된 것이, 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉, 14C가, 혼입의 용이성 및 준비된 검출 수단의 관점에서 이러한 목적에 특히 유용하다.
게다가, 보다 무거운 동위원소 예컨대 중수소로의 치환의 경우, 즉, 2H는 더 큰 대사 안정성을 야기하는 특정 치료적 이점, 예들 들면 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 복용량 요건을 줄 수 있고, 그리하여, 이는 일부 상황에서 바람직할 수 있다.
양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N을 사용한 치환은 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영(Positron Emission Topography, PET) 연구에서 유용할 수 있다. 동위원소-표지된 화학식 (I)의 화합물은 당해 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지인 종래 기술에 의하여, 또는 기존에 사용된 비-표지 시약을 대신하여 적절한 동위원소-표지 시약을 사용하여 아래에 제시된 바와 같은 실시예에 기재된 것과 유사한 공정에 의하여 일반적으로 제조될 수 있다.
시험 화합물
나트륨 채널 이온 플럭스 매개, 특히 억제에서 본 발명의 화합물의 평가는 아래 기재된 검사를 이용하여 결정될 수 있다. 그 대신에, 인간의 병태 및 질환 치료에서 화합물의 평가는 통증 치료에 있어서 화합물의 효능을 입증하기 위한 산업 표준 동물 모델에서 확립될 수 있다. 감각 시험에 의하여 평가될 수 있는 지속된 기간에 걸쳐 재현 가능한 감각 결손(이질통, 통각과민, 및 자발적 통증)을 야기하는 인간 신경병성 통증 병태의 동물 모델이 개발되었다. 존재하는 기계적, 화학적, 및 온도 유도 이질통 및 통각과민의 정도를 확립함에 의하여, 인간에서 관찰되는 여러 생리병리학적 상태를 모델화하여 약물요법을 평가할 수 있다.
말초 신경 손상의 랫트 모델에서, 손상된 신경의 이소성(ectopic) 활성이 통증의 행동 징후에 상응한다. 이들 모델에서, 나트륨 채널 차단제 및 국소 마취 리도카인의 정맥내 적용은 일반 행동 및 운동 기능에 영향을 미치지 않는 농도에서 이소성 활성을 억제하고 촉각성 이질통을 역전시킬 수 있다 (Mao, J. and Chen, L.L, Pain (2000), 87:7-17). 이들 래트 모델에서 유효한 용량의 상대성장 척도화(allometric scaling)가, 인간에게 효과적인 것으로 나타난 것과 유사한 용량으로 바뀐다 (Tanelian, D.L. and Brose, W.G., Anesthesiology (1991), 74(5):949-951). 더욱이, 피부 패취제의 형태로 적용되는 리도카인인 Lidoderm®은 현재 대상포진 후 신경통에 대하여 FDA 승인된 치료제이다 (Devers, A. and Glaler, B.S., Clin. J. Pain (2000), 16(3):205-8).
본 발명은 치료제로서 유용한 나트륨 채널 조절제의 동정을 위한 여러 상이한 수단을 용이하게 제공한다. 나트륨 채널 조절제의 동정은 다양한 시험관내 및 생체내 검사를 이용하여, 예를 들어, 전류를 측정하여, 막 전위를 측정하여, 이온 플럭스를 측정하여, (예를 들어, 나트륨 또는 구아니디늄), 나트륨 농도를 측정하여, 제2전령물질 및 전사 수준을 측정하여, 그리고 예를 들어, 전압-민감성 염료, 방사성 추적자, 및 패치-클램프 전기생리학을 이용하여 평가될 수 있다.
그러한 한 프로토콜은 나트륨 채널의 활성을 조절하는 능력에 대하여 화학 제제를 선별함으로써 이를 조절제로서 동정함을 포함한다.
Bean et al., J. General Physiology (1983), 83:613-642, 및 Leuwer, M., et al., Br. J. Pharmacol (2004), 141(1):47-54에 기재된 전형적인 검사는, 채널의 거동을 연구하기 위하여 패치-클램프 기법을 이용한다. 그러한 기법은 당업자에게 공지이고, 현재의 기술을 이용하여, 나트륨 채널 거동을 조절하는 능력에 대하여 화합물을 평가하기 위한 저 또는 중 처리량 검사로 개발될 수 있다.
시험 화합물의 처리량은 이용될 선별 검사의 선택에서 중요한 고려사항이다. 수십만 가지의 화합물이 시험될 일부 전략에서, 저 처리량 수단을 이용하는 것은 바람직하지 않다. 그러나 다른 경우에는, 저 처리량이 제한된 수의 화합물 간의 중요한 차이를 식별하기에 만족스럽다. 흔히 특이적인 나트륨 채널 조절 화합물을 동정하기 위하여 검사 유형을 조합할 필요가 있을 것이다.
패치 클램프 기법을 이용하는 전기생리학적 검사는 나트륨 채널 화합물 상호작용의 상세한 특징분석에 대한 훌륭한 표준으로서 받아들여지고, Bean et al., op. cit. 및 Leuwer, M., et al., op. cit에 기재된 바와 같다. 하루에 2-10 화합물을 비교할 수 있는 수동 저-처리량 선별(low-throughput screening, LTS) 방법; 최근 개발된 하루에 20-50 패치(즉 화합물)의 자동화 중-처리량 선별(medium-throughput screening, MTS)을 위한 시스템; 및 하루에 1000-3000 패치(즉 화합물)의 자동화 고-처리량 선별(high-throughput screening HTS)을 허용하는 Molecular Devices Corporation(Sunnyvale, CA)의 기법이 존재한다.
한 자동화 패치-클램프 시스템은 약물 발견 속도를 가속하기 위한 평면 전극 기법을 이용한다. 평면 전극은 고-내성, 세포-접착된 밀봉에 이어 통상적인 기록과 비교할 만한 안정한, 저-노이즈 전세포 기록을 달성할 수 있다. 적합한 기구는 PatchXpress 7000A(Axon Instruments Inc, Union City, CA)이다. 부착 세포뿐만 아니라 현탁액에서 자발적으로 성장하는 세포를 포함하는 다양한 세포주 및 배양 기법이 밀봉 성공률 및 안정성에 대하여 순위가 정해져 있다. 높은 수준의 관련 나트륨이온 채널을 안정적으로 발현하는 불멸화 세포(예를 들어 HEK 및 CHO)가 고밀도 현탁액 배양에 채택될 수 있다.
조사자가 개방 상태, 폐쇄 상태 또는 휴지 상태와 같은 채널의 특정한 상태를 차단하거나, 개방으로부터 폐쇄로, 폐쇄로부터 휴지로 또는 휴지로부터 개방으로의 전이를 차단하는 화합물을 동정하도록 하는 다른 검사가 선택될 수 있다. 당해 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 일반적으로 그러한 검사에 익숙하다.
결합 검사가 또한 이용 가능하다. 설계는 전통적인 방사성 필터 기반 결합 검사 또는 Evotec OAI 기업 집단(Hamburg, Germany)으로부터 입수 가능한 공초점 기반 형광 시스템을 포함하며, 양자 모두 HTS이다.
방사성 플럭스 검사가 또한 이용될 수 있다. 이 검사에서, 채널은 베라트리딘 또는 아코니틴으로써 개방되도록 자극되고 독소로써 안정화된 개방 상태로 고정되며, 채널 차단제가 이온 유입을 방지하는 능력에 대하여 동정된다. 상기 검사는 방사성 22[Na] 및 14[C] 구아니디늄 이온을 추적자로서 이용할 수 있다. 살아 있는 세포에서 FlashPlate & Cytostar-T 플레이트는 분리 단계를 회피하고 HTS에 적합하다. 섬광판 기법이 또한 상기 방법을 HTS 적합성으로 발전시켰다. 검사의 기능적 측면으로 인하여, 정보량은 합리적으로 우수하다.
또 다른 형식이 Molecular Dynamics(Amersham Biosciences의 지사, Piscataway, NJ)로부터 입수 가능한 FLIPR 시스템 막 전위 키트(HTS)를 이용하여 막 전위 재분포를 측정한다. 이 방법은 느린 막 전위 변화에 한정된다. 화합물의 형광 배경으로부터 약간의 문제가 비롯될 수 있다. 시험 화합물은 또한 세포막의 유동성에 직접적으로 영향을 미치고 세포내 염료 농도 증가를 유발할 수 있다. 역시, 검사의 기능적 측면으로 인하여, 정보량이 합리적으로 우수하다.
나트륨 염료가 채널을 통한 나트륨 이온 유입의 속도 또는 양을 측정하기 위하여 사용될 수 있다. 이러한 유형의 검사는 잠재적인 채널 차단제에 관한 매우 많은 정보량을 제공한다. 검사는 기능성이고 Na+ 유입을 직접적으로 측정할 것이다. CoroNa Red, SBFI 및/또는 나트륨그린(Molecular Probes, Inc. Eugene OR)이 Na 유입 측정에 사용될 수 있고; 모두 Na 반응성 염료이다. 이들은 FLIPR 기구와 조합으로 사용될 수 있다. 선별에서 이들 염료의 사용은 이전에 문헌에 기재되어 있지 않다. 칼슘 염료가 또한 이러한 형식에서 잠재성을 가질 수 있다.
또 다른 검사에서, FRET 기반 전압 센서가 Na 유입을 직접 차단하는 시험 화합물의 능력을 측정하기 위하여 사용된다. 상용화되어 입수 가능한 HTS 시스템은 VIPR™ II FRET 시스템(Life Technologies, 또는 Aurora Biosciences Corporation, San Diego, CA, Vertex Pharmaceuticals, Inc.의 지사)을 포함하고 이는 역시 Aurora Biosciences로부터 입수 가능한 FRET 염료와 함께 사용될 수 있다. 이 검사는 전압 변화 대한 초단위미만(sub-second) 반응을 측정한다. 채널 기능의 변형제는 요구되지 않는다. 상기 검사는 탈분극 및 과분극을 측정하고, 정량화를 위한 비율계량(ratiometric) 아웃풋을 제공한다. 이 검사의 다소 저렴한 MTS 버전은 Aurora Biosciences의 FRET 염료와 함께 FLEXstation™(Molecular Devices Corporation)를 사용한다. 본 명세서에 개시된 화합물을 시험하는 다른 방법이 또한 당해 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지이고 이용 가능하다.
이렇게 동정된 조절제는 이후 이들이 최소한의 유해 사례와 함께 통증, 특히 만성 통증 또는 암 및 소양증(가려움증)과 같은 다른 병태를 완화시키는지 결정하도록 다양한 생체내 모델에서 시험된다. 생물학적 검사 섹션에서 아래 기재된 검사가 본 발명의 화합물의 생물학적 활성 평가에 유용하다.
전형적으로, 본 발명의 화합물의 효능은 IC50 값("억제 농도 -50%")으로 표현되고, 이는 특정 기간에 걸쳐 표적 나트륨채널의 활성의 50% 억제 달성에 요구되는 화합물의 양 측정치이다. 예를 들어, 대표적인 본 발명의 화합물은 IC50이 본 명세서에 기재된 패치 전압 클램프 NaV1.7 전기생리학적 검사에서 100 나노몰 미만 내지 10 마이크로몰 미만 범위인 것으로 입증되었다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 본 명세서에 개시된 다양한 질환의 치료 또는 이로부터의 보호에 또한 유용한 다른 화합물을 발견하기 위한 비교 목적을 위하여 예시적인 제제로서 시험관내 또는 생체내 연구에서 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 생물학적 샘플 또는 포유동물, 바람직하게는 인간에 있어서 NaV1.1, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8, 또는 NaV1.9 활성, 바람직하게는 NaV1.7 활성의 억제에 관련되고, 상기 방법은 상기 생물학적 샘플을 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시키는 것 또는 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여하는 것을 포함한다. 용어 "생물학적 샘플"은, 본 명세서에서 사용 시, 제한 없이, 세포 배양물 또는 이의 추출물; 포유동물로부터 획득한 생검 물질 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 소변, 대변, 정액, 눈물, 또는 다른 체액 또는 이의 추출물을 포함한다.
생물학적 샘플에서 NaV1.1, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8, 또는 NaV1.9 활성의 억제가 당해 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지인 다양한 목적에 유용하다. 그러한 목적의 예는, 생물학적 및 병리학적 현상에서 나트륨 이온 채널의 연구; 및 신규한 나트륨 이온 채널 억제제의 비교 평가를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 화합물(또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물, 동위원소, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전구약물) 및/또는 약제학적으로 허용가능한 부형제 및 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 나트륨 채널-매개 포유동물의 질환 또는 병태의 치료를 위한 약제의 제조에서 사용될 수 있다.
병용 요법
본 발명의 화합물은 나트륨 채널-매개 질환 및 병태의 치료에서 본 발명의 하나 이상의 다른 화합물 또는 하나 이상의 다른 치료제 또는 이들의 임의의 조합과 유용하게 병용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다른 치료제와 병용으로 동시에, 연속으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다:
아편류 진통제, 예컨대, 모르핀, 헤로인, 코카인, 옥시모르핀, 레보르판올, 레발로르판, 옥시코돈, 코데인, 디하이드로코데인, 프로폭시펜, 날메펜, 펜타닐, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 메리피딘, 메타돈, 날로르핀, 날록손, 날트렉손, 부프레노르핀, 부토르판올, 날부핀 및 펜타조신;
비-아편류 진통제, 예컨대, 아세토메니펜, 살리실레이트 (예컨대, 아스피린);
비스테로이드성 항염증 약물(NSAID), 예컨대, 이부프로펜, 나프록센, 페노프로펜, 케토프로펜, 셀레콕시브, 디클로페낙, 디플루시날, 에토돌락, 펜부펜, 페노프로펜, 플루페니살, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 메클로페남산, 메페남산, 멜록시캄, 나부메톤, 나프록센, 니메술리드, 니트로플루르비프로펜, 올살라진, 옥사프로진, 페닐부타존, 피록시캄, 설파살라진, 설린닥, 톨메틴 및 조메피락;
항경련제, 예컨대, 카바마제핀, 옥스카바제핀, 라모트리긴, 발프로에이트, 토피라메이트, 가바펜틴 및 프레가발린;
항우울제, 예컨대 트라이사이클릭 항우울제, 예를 들어, 아미트립틸린, 클로미프라민, 데스프라민, 이미프라민 및 노르트립틸린;
COX-2 선택적 억제제, 예컨대, 셀레콕시브, 로페콕시브, 파레콕시브, 발데콕시브, 데라콕시브, 에토리콕시브, 및 루미라콕시브;
알파-아드레날린성약, 예컨대, 독사조신, 탐술로신, 클로니딘, 구안파신, 덱스메타토미딘, 모다피닐, 및 4-아미노-6,7-다이메톡시-2-(5-메테인 설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜) 퀴나졸린;
바비투레이트 진정제, 예컨대, 아모바비탈, 아프로바비탈, 부타바비탈, 부타비탈, 메포바비탈, 메타르비탈, 메토헥시탈, 펜토바비탈, 페노바비탈, 세코바비탈, 탈부탈, 테아밀랄 및 티오펜탈;
타키키닌 (NK) 길항제, 특히 NK-3, NK-2 또는 NK-1 길항제, 예컨대, (αR, 9R)-7-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질)]-8,9,10,11-테트라하이드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-7H-[1,4]다이아조시노[2,1-g][1,7]-나프티리딘-6-13-다이온 (TAK-637), 5-[[2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-비스(트라이플루오로메틸페닐]에톡시-3-(4-플루오로페닐)-4-모폴린일]-메틸]-1,2-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온 (MK-869), 아프레피탄트, 라네피탄트, 다피탄트 또는 3-[[2-메톡시5-(트라이플루오로메톡시)페닐]-메틸아미노]-2-페닐피페리딘(2S,3S);
콜-타르 진통제, 특히 파라세타몰;
세로토닌 재흡수 억제제, 예컨대, 파록세틴, 세르트랄린, 노르플루옥세틴 (플루옥세틴 데스메틸 대사물), 대사물 데메틸세르트랄린, '3 플루복사민, 파록세틴, 시탈로프람, 시탈로프람 대사물 데스메틸시탈로프람, 에스시탈로프람, d,l-펜플루라민, 페목세틴, 이폭세틴, 시아노도티에핀, 리톡세틴, 다폭세틴, 네파조돈, 세리클라민, 트라조돈 및 플루옥세틴;
노르아드레날린 (노르에피네프린) 재흡수 억제제, 예컨대, 마프로틸린, 로페프라민, 미르타제핀, 옥사프로틸린, 페졸라민, 토목세틴, 미안세린, 부프로프리온, 부프로프리온 대사물 하이드록시부프로프리온, 노미펜신 및 빌록사진 (Vivalan®), 특히, 선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제, 예컨대 레복세틴, 특히, (S,S)-레복세틴 및 벤라팍신 둘록세틴 신경이완 진정제/완화제;
이중 세로토닌-노르아드레날린 재흡수 억제제, 가령 벤라팍신, 벤라팍신 대사물 O-데스메틸벤라팍신, 클로미프라민, 클로미프라민 대사물 데스메틸클로미프라민, 둘록세틴, 밀나시프란 및 이미프라민;
아세틸콜린에스트라제 억제제, 가령 도네페질;
5-HT3 길항제, 가령 온단세트론;
대사자극성 글루타메이트 수용체 (mGluR) 길항제;
국소 마취제, 가령 멕실레틴 및 리도카인;
코르티코스테로이드, 가령 덱사메타손;
항부정맥제, 예컨대, 멕실레틴 및 페니토인;
무스카린 길항제, 예컨대, 톨테로딘, 프로피베린, 트로프시움 t 클로라이드, 다리페나신, 솔리페나신, 테미베린 및 이프라트로피움;
칸나비노이드;
바닐로이드 수용체 효능제 (예컨대, 레신페라톡신) 또는 길항제 (예컨대, 카프사제핀);
진정제, 예컨대, 글루테티미드, 메프로바메이트, 메타쿠알론, 및 디클로랄페나존;
항불안제, 예컨대 벤조디아제핀,
항우울제, 가령 미르타자핀,
국소 제제 (예컨대, 리도카인, 카프사신 및 레시니페로톡신);
근육 이완제, 가령 벤조디아제핀, 바클로펜, 카리소프로돌, 클로르족사존, 사이클로벤자프린, 메토카바몰 및 오르프레나딘;
항-히스타민 또는 H1 길항제;
NMDA 수용체 길항제;
5-HT 수용체 효능제/길항제;
PDEV 억제제;
Tramadol®;
콜린성 (니코틴성) 진통제;
알파-2-델타 리간드;
프로스타글란딘 E2 아형 길항제;
류코트리엔 B4 길항제;
5-리폭시게네이스 억제제; 및
5-HT3 길항제.
그러한 병용제를 사용하여 치료 및/또는 예방될 수 있는 나트륨 채널-매개 질환 및 병태는, 중추 및 말초 매개, 급성, 만성, 신경병적 통증뿐만 아니라 통증에 연관된 다른 질환 및 다른 중추 신경 장애, 가령 간질, 불안, 우울증 및 양극성 질환; 또는 심혈관 장애, 가령 부정맥, 심방세동 및 심실세동; 신경근육 장애, 가령 하지불안증후군 및 근육 마비 또는 파상풍; 뇌졸중, 신경 외상 및 다발성 경화증에 대한 신경보호; 및 채널병증, 가령 홍색사지통증 및 가족성 직장 통증 증후군을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용 시, "병용"은 본 발명의 하나 이상의 화합물 및 본 발명의 하나 이상의 다른 화합물 또는 하나 이상의 추가적 치료제의 임의의 혼합 또는 조합을 지칭한다. 문맥상 달리 명백해지지 않는 한, "병용"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 치료제의 동시 또는 연속 전달을 포함할 수 있다. 문맥상 달리 명백해지지 않는 한, "병용"은 본 발명의 화합물과 다른 치료제의 투약 형태를 포함할 수 있다. 문맥상 달리 명백해지지 않는 한, "병용"은 본 발명의 화합물과 또 다른 치료제의 투여 경로를 포함할 수 있다. 문맥상 달리 명백해지지 않는 한, "병용"은 본 발명의 화합물과 또 다른 치료제의 제형을 포함할 수 있다. 투약 형태, 투여 경로 및 약제학적 조성물은 본 명세서에 기재된 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 하기 실시예를 참조하여 더 완전히 이해될 것이다. 그러나, 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예
이들 실시예는 당업자에게 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법을 준비하고 이용하는 지침을 제공하는 역할을 한다. 비록 본 발명의 특정한 구현예가 기재되지는 하지만, 당업자는 본 발명의 사상 및 범위에서 벗어나지 않고 다양한 변화 및 변경이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.
기재된 실시예의 화학 반응은 본 발명의 다수의 다른 화합물을 제조하기 위하여 용이하게 개조될 수 있고, 본 발명의 화합물 제조를 위한 대안의 방법이 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주된다. 예를 들어, 본 발명에 따른 비-예시된 화합물의 합성은 당해 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명백한 변경에 의하여, 예를 들어, 개입하는 기를 적절하게 보호하여, 당해 분야에 공지인 다른 적합한 시약을 사용하여, 예를 들어, 기재된 것 이외의 당해 분야에 공지인 다른 적합한 시약을 사용함에 의하여 개입하는 기를 적절하게 보호하여, 및/또는 반응 조건을 통상적으로 변경시켜 성공적으로 수행될 수 있다.
아래 실시예에서, 달리 지시되지 않는 한 모든 온도는 섭씨 온도로 제시된다. 상용화되어 입수 가능한 시약은 Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI 또는 Maybridge와 같은 공급자로부터 구입되고 달리 지시되지 않는 한 추가의 정제 없이 사용되었다. 아래에서 제시된 반응은 일반적으로 질소 또는 아르곤의 양압 하에 또는 무수 용매 중에서 (다르게 언급되지 않으면) 건조관을 사용하여 수행되며, 반응 플라스크는 전형적으로 주사기로 기질 및 시약의 도입을 위한 고무 격막이 장착되었다. 유리그릇은 오븐 건조되고/되거나 열 건조되었다. 1H NMR 스펙트럼은 중수소화 CDCl3, d6-DMSO, CH3OD 또는 d6-아세톤 용매 용액 (ppm으로 기록됨) 중에서 트라이메틸실레인(TMS) 또는 잔류 비-중수소화 용매 피크를 기준 표준으로서 사용하여 획득되었다. 피크 다중도가 보고되는 경우, 하기 약어가 사용된다: s (단일항), d (이중항), t (삼중항), q (사중항), m (다중항), br (광폭), dd (이중항의 이중항), dt (삼중항의 이중항). 결합 상수는, 주어질 경우, Hz(Hertz)로 기록된다.
시약, 반응 조건 또는 장치를 기재하기 위하여 사용되는 모든 약어는 "표준 약어 및 두문자어의 목록"에 제시된 정의와 일치하는 것으로 의도된다. 본 발명의 개별 화합물의 화학 명칭은 ChemDraw 명칭부여 프로그램의 구조 명칭부여 특징을 사용하여 수득되었다.
LCMS 분석 방법
최종 화합물은 214 nm 및 254 nm에서 모니터링하는 UV 검출기, 및 ESI+ 이온화 모드의 질량 분석법 스캐닝 110-800 amu와 함께 세 가지 상이한 LC/MS 조건을 이용하여 분석되었다.
LC/MS 방법 A (8.0 min LC-MS 구동): XBridge C18 컬럼 (4.6 × 50 mm, 3.5 μm, 40 °C); 이동상: A = 물 중의 10 mM 암모늄 하이드로젠 카보네이트, B = 아세토나이트릴; 구배: 0.0-8.0 min, 5%-95% B; 유속 = 1.2 mL/min.
LC/MS 방법 B (8.0 min LC-MS 구동): XBridge C18 컬럼 (4.6 × 50 mm, 3.5 μm, 40 °C); 이동상: A = 물 중의 0.1% 암모니아, B = 아세토나이트릴; 구배: 0.0-8.0 min, 5%-95% B; 유속 = 1.2 mL/min.
LC/MS 방법 C (8.0 min LC-MS 구동): XBridge C18 컬럼 (4.6 × 50 mm, 3.5 μm, 40 °C); 이동상: A = 물 중의 0.1% TFA, B = 아세토나이트릴; 구배: 0.0-8.0 min, 5%-95% B; 유속 = 1.2 mL/min.
LC/MS 방법 D: Agilent SB C18, 2.1x30 mm, 1.8 μm; 이동상: 물 (0.05% TFA), B CH3CN (0.05% TFA); 구배: 3% B (0.3 min), 이어서 3-95% B (6.5 min), 95% B (1.5 min); 유속: 0.4 mL/min; 오븐 온도 25 °C.
LC/MS 방법 E: Acquity BEH C18, 2.1x50mm, 1.8 μm; 이동상: 물 (0.1% FA), B CH3CN (0.1% FA); 구배: 3% B (0.4 min), 이어서 3-95% B (7.5 min), 95% B (0.5 min); 유속: 0.5 mL/min; 오븐 온도 25 ℃.
약자
MeCN 아세토니트릴
EtOAc 에틸 아세테이트
DCE 디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DEA 디에틸아민
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 설폭사이드
FA 포름산
IPA 이소프로필 알콜
TFA 트리플루오로아세트산
EDCI1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 하이드로클로라이드
HCl 염산
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
LC-MS 액체 크로마토그래피 질량 분광법
MeOH 메탄올
NMP N-메틸-2-피롤리돈
RPHPLC 역상 고압 액체 크로마토그래피
RT 체류 시간
SFC 초임계 유체 크로마토그래피
THF 테트라하이드로푸란
TEA 트리에틸아민
실시예 1
Figure pct00096
2,5- 디플루오로 -4-((2- 페닐피페리딘 -1-일) 메틸 )-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00097
단계 1
Figure pct00098
메틸 4-(N-(2,4- 디메톡시벤질 )-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일) 설파모일 )-2,5- 디플루오로벤조에이트
4-브로모-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드 (500 mg, 0.99 mmol)의 혼합물에, MeOH (1.25 mL) 및 1,4-디옥산 (25 mL) 중 옥시디-2,1-페닐렌)비스(디페닐포스핀 (125 mg, 0.23 mmol), 세슘 카르보네이트 (643 mg, 1.98 mmol) 및 팔라듐 디아세테이트 (25 mg, 0.11 mmol)를 1시간 동안 80 ℃에서 CO 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 여과시키고, 그리고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 50% EtOAc로 용리됨)에 의하여 정제하여 백색 고형물로서 목적 생성물 (300 mg, 62.6%)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 508.1 [M+Na] +.
단계 2
Figure pct00099
메틸 4-(N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일) 설파모일 )-2,5- 디플루오로벤조에이트
트리플루오로아세트산 (5 mL)을 DCM (20 mL) 중 메틸 4-[(2,4-디메톡시페닐)메틸-(1,2,4-티아디아졸-5-일)설파모일]-2,5-디플루오로-벤조에이트(1.2g, 2.47 mmol)의 용액에 첨가하고, 그리고 1시간 동안 25 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 건조시까지 농축시키고 추가 정제 없이 다음 단계를 위하여 사용하였다. LCMS (ESI) m/z: 336.1 [M+H] +.
단계 3
Figure pct00100
2,5- 디플루오로 -4-( 하이드록시메틸 )-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일) 벤젠설폰아미드
MeOH (50 mL) 중 메틸 2,5-디플루오로-4-(1,2,4-티아디아졸-5-일설파모일)벤조에이트 (820 mg, 2.45 mmol)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드 (929 mg, 24.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반하고 건조시까지 농축시켰다. 조 생성물을 Combiflash (0.1% FA 중 20-50% MeCN)로 정제하여 백색 고형물로서 목적 생성물 (500 mg, 66.5 %)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 308.0 [M+H] +.
단계 4
Figure pct00101
4-( 클로로메틸 )-2,5- 디플루오로 -N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일) 벤젠설폰아미드
티오닐 클로라이드 (15 mL) 중 2,5-디플루오로-4-(하이드록시메틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드 (200 mg, 0.65 mmol)의 용액을 16시간 동안 90 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 백색 고형물 (200 mg, 94%)을 수득하고, 그리고 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (ESI) m/z: 326.0 [M+H] +.
단계 5
Figure pct00102
2,5- 디플루오로 -4-((2- 페닐피페리딘 -1-일) 메틸 )-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일)벤젠설폰아미드
MeCN (5 mL) 중 4-(클로로메틸)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드 (100 mg, 0.31 mmol), 2-페닐피페리딘 하이드로클로라이드 (70 mg, 0.36 mmol), 나트륨 아이오다이드 (70 mg, 0.46 mmol) 및 칼륨 카르보네이트 (130 mg, 0.94 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 N2 하에서 80 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 건조 시까지 농축시키고, DMF (4 mL)로 희석시키고, 그리고 여과시켰다. 여과물을 Prep-HPLC (0.05% FA 중 30-50% MeCN)로 정제하여 백색 고형물로서 목적 생성물 (90 mg, 65.1%)을 수득하였다. LCMS (ESI) 방법 C: RT = 4.09 min, m/z: 451.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.10 (s, 1H), 7.48-7.28 (m, 7H), 3.67 (s, 2H), 3.15-3.09 (m, 3H), 1.78-1.43 (m, 6H).
실시예 2
Figure pct00103
(S)-4-((4,4-디메틸-2- 페닐피페리딘 -1-일) 메틸 )-2,5- 디플루오로 -N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00104
단계 1
Figure pct00105
1-클로로-4,4-디메틸피페리딘
건식 에틸 에테르 (40 mL) 중 4,4-디메틸피페리딘 (2.2 g, 19.5 mmol)의 용액에 N-클로로석신이미드 (3.4 g, 23.4 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 물 (20 mL)로 세정하고, 그리고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용액을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2
Figure pct00106
(S)-4,4-디메틸-2-페닐피페리딘
에틸 에테르 중 1-클로로-4,4-디메틸피페리딘의 상기 용액에 페닐리튬 (11.7 mL, 23.4 mmol)을 실온에서 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (40 mL)로 켄칭하고, 에틸 에테르 (40 mL)로 추출시키고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 그리고 농축시켰다. 조생성물을 Combiflash (4% NH4HCO3 중 0~8% MeCN으로 용리됨)로 정제하여 표적 생성물을 황색 오일 (280 mg, 2단계 중 8%)로서 수득하였다. 거울상이성질체를 라세미체로부터 키랄 SFC에 의하여 분리하였다. 제2 용리 분획을 (S)-4,4-디메틸-2-페닐피페리딘 (40 mg, 0.21 mmol)로 임의대로 배정했다. 키랄 HPLC (칼럼: AS-H, 4.6 x 250 mm, 5 μm; 이동상: A: 초임계 CO2, B: MeOH(0.2% 암모니아), A: B=85:15; 유동: 3.0 mL/min; 칼럼 온도: 39.9°C; RT = 2.45 min). LCMS (ESI) m/z: 190.1 [M+H]+.
단계 3
Figure pct00107
(S)-4-((4,4-디메틸-2- 페닐피페리딘 -1-일) 메틸 )-2,5- 디플루오로 -N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드
화합물을 실시예 1의 단계 5에서와 같이 합성했다. LCMS (ESI) 방법 C: RT = 5.23 min, m/z 479.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.12 (s, 1H), 7.49-7.33 (m, 7H), 3.48-3.46 (m, 1H), 3.37-3.35 (m, 2H), 3.27-3.25 (m, 2H), 1.62-1.41 (m, 4H), 1.08 (s, 3H), 0.94 (s, 3H).
실시예 3
Figure pct00108
(R)-4-((4,4-디메틸-2- 페닐피페리딘 -1-일) 메틸 )-2,5- 디플루오로 -N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드
화합물을 실시예 2에서와 같이 합성했다. 거울상이성질체를 (R)-4-((4,4-디메틸-2-페닐피페리딘-1-일)메틸)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드로 임의대로 배정했다. LCMS (ESI) 방법 C: RT = 5.21 min, m/z 479.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.12 (s, 1H), 7.49-7.33 (m, 7H), 3.48-3.46 (m, 1H), 3.37-3.35 (m, 2H), 3.27-3.25 (m, 2H), 1.62-1.41 (m, 4H), 1.08 (s, 3H), 0.94 (s, 3H).
실시예 4
Figure pct00109
2,5- 디플루오로 -4-((( 2S,4R )-2-페닐-4-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일) 메틸 )-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00110
단계 1
Figure pct00111
2-페닐-4-( 트리플루오로메틸 )피리딘
에탄올 (40 mL) 및 물 (10 mL) 중 2-브로모-4-(트리플루오로메틸)피리딘 (2.0 g, 8.85 mmol), 페닐보론산 (1.1 g, 9.02 mmol)의 혼합물에 팔라듐 디아세테이트 (0.1 g, 0.45 mmol) 및 칼륨 카르보네이트 (3.66 g, 26.5 mmol)를 N2 분위기 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80°C에서 16시간 동안 교반하고, 이후 여과하고, 그리고 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르 중 10% EtOAc로 용리됨)에 의하여 정제하여 황색 오일로서 화합물 (1.38 g, 69.8%)을 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 224.1 [M+H]+.
단계 2
Figure pct00112
( 2S,4R )-2-페닐-4-( 트리플루오로메틸 )피페리딘
아세트산 (20 mL) 중 2-페닐-4-(트리플루오로메틸)피리딘 (500 mg, 2.24 mmol) 및 Pd/C (10%) (50 mg, 2.24 mmol)의 혼합물을 48시간 동안 25°C에서 수소 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, EtOAc (20 mL)로 희석시키고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 Combiflash 크로마토그래피 (0.1% FA 중 0~20% MeCN로 용리됨)로 정제하였다. 거울상이성질체를 라세미체로부터 키랄 SFC에 의하여 분리하였다. 제2 용출 분획을 (2S,4R)-2-페닐-4-(트리플루오로메틸)피페리딘 (70 mg,0.29 mmol, 13.1%)로 임의대로 배정했다. 키랄 HPLC (칼럼: AD-H, 4.6 x 250 mm, 5 μm; 이동상: A: 초임계 CO2, B: MeOH(0.2% 암모니아), A: B=90:10; 유동: 3.0 mL/min; 칼럼 온도: 40.3°C; RT = 1.97 min). LCMS (ESI) m/z: 230.1 [M+H]+.
단계 3
Figure pct00113
2,5- 디플루오로 -4-((( 2S,4R )-2-페닐-4-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일) 메틸 )-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드
화합물을 실시예 1의 단계 5에서와 같이 합성했다. LCMS (ESI) 방법 A: RT = 4.77 min, m/z 519.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.20 (s, 1H), 7.45-7.24 (m, 7H), 3.52-3.48 (m, 2H), 3.18-3.15 (m, 1H), 2.96-2.93 (m, 1H), 2.61-2.54 (m, 1H), 2.25-2.18 (m, 1H), 1.87-1.84 (m, 2H), 1.61-1.55 (m, 2H).
실시예 5
Figure pct00114
2,5- 디플루오로 -4-((( 2R,4S )-2-페닐-4-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일) 메틸 )-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드
화합물을 실시예 4에서와 같이 합성했다. 거울상이성질체를 2,5-디플루오로-4-(((2R,4S)-2-페닐-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드로 임의대로 배정하였다. LCMS (ESI) 방법 A: RT = 4.76 min, m/z 519.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6 ) δ 8.44 (s, 1H), 7.53-7.27 (m, 7H), 3.56-3.51 (m, 2H), 3.14-3.12 (m, 2H), 2.58-2.57 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.90-1.84 (m, 2H), 1.64-1.62 (m, 2H).
실시예 6
Figure pct00115
2,5- 디플루오로 -4-((( 2S,4R )-4- 메틸 -2- 페닐피페리딘 -1-일) 메틸 )-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드
화합물을 실시예 4에서와 같이 합성했다. 거울상이성질체를 2,5-디플루오로-4-(((2S,4R)-4-메틸-2-페닐피페리딘-1-일)메틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드로 임의대로 배정했다. LCMS (ESI) 방법 C: RT = 4.17 min, m/z 465.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.13 (s, 1H), 7.49-7.31 (m, 7H), 3.70-3.60 (m, 3H), 3.13 (m, 2H), 1.81-1.70 (m, 3H), 1.35-1.33 (m, 2H), 0.90 (d, J =6.0 Hz, 3H).
실시예 7
Figure pct00116
2,5- 디플루오로 -4-((( 2R,4S )-4- 메틸 -2- 페닐피페리딘 -1-일) 메틸 )-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드
화합물을 실시예 4에서와 같이 합성했다. 거울상이성질체를 2,5-디플루오로-4-(((2R,4S)-4-메틸-2-페닐피페리딘-1-일)메틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드로 임의대로 배정했다. LCMS (ESI) 방법 C: RT = 4.17 min, m/z 465.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.13 (s, 1H), 7.49-7.31 (m, 7H), 3.70-3.50 (m, 3H), 3.13 (m, 2H), 1.81-1.70 (m, 3H), 1.35-1.33 (m, 2H), 0.91 (d, J =6.0 Hz, 3H).
실시예 8
Figure pct00117
(R)-2,5-디플루오로-4-((2-페닐피페리딘-1-일)메틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드
화합물을 실시예 1에서와 같이 합성했다. 거울상이성질체를 (R)-2,5-디플루오로-4-((2-페닐피페리딘-1-일)메틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드로 임의대로 배정했다. LCMS (ESI) 방법 C: RT = 3.84 min, m/z 451.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.7 (brs, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.48-7.24 (m, 7H), 3.51-3.47 (m, 1H), 3.23-3.15 (m, 2H), 2.95-2.86 (m, 1H), 2.33-2.31 (m, 1H), 1.75-1.56 (m, 5H), 1.44-1.35 (m, 1H).
실시예 9
Figure pct00118
(S)-2,5- 디플루오로 -4-((2- 페닐피페리딘 -1-일) 메틸 )-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일)벤젠설폰아미드
화합물을 실시예 1에서와 같이 합성했다. 거울상이성질체를 (S)-2,5-디플루오로-4-((2-페닐피페리딘-1-일)메틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드로 임의대로 배정했다. LCMS (ESI) 방법 C: RT = 3.87 min, m/z 451.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.7 (brs, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.40-7.19 (m, 7H), 3.47-3.43 (m, 1H), 3.25-3.20 (m, 2H), 3.08-3.04 (m, 1H), 2.84-2.81 (m, 1H), 1.74-1.39 (m, 5H), 1.36-1.33 (m, 1H).
실시예 10
Figure pct00119
(R)-2,5- 디플루오로 -4-((2-( 피리다진 -4-일)피페리딘-1-일) 메틸 )-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00120
단계 1
Figure pct00121
tert -부틸 6-((( 트리플루오로메틸 ) 설폰일 ) 옥시 )-3,4-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
건식 THF (20 mL) 중 tert-부틸 2-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (1.0 g, 5 mmol)의 용액에 THF (3 mL, 6 mmol) 중 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드를 -78 °C에서 적가하였다. 1시간 후, 건식 THF (20 mL) 중 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-(트리플루오로설폰일)메탄설폰아미드 (3.6 g, 10 mmol)를 -78 °C에서 서서히 첨가하였다. 수득된 혼합물을 포화 암모니아 클로라이드 (20 mL) 및 EtOAc (40 mL)로 1시간 동안 교반하고, EtOAc (30 mL ⅹ 3)으로 추출시키고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 그리고 농축시켰다. 조생성물을 실리카 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르 중의 0~30% EtOAc로 용리됨)로 정제하여 목적 생성물을 옅은 황색 고형물 (1.1 g, 66%)로서 수득하였다. LCMS m/z: 276.0 [M-55]+.
단계 2
Figure pct00122
tert -부틸 6-(피라진-4-일)-3,4-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
건식 DMF (20 mL) 중의 tert-부틸 6-(트리플루오로메틸설폰일옥시)-3,4-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (500 mg, 1.5 mmol), 4-(트리부틸스탄일)피리다진 (666 mg, 1.8 mmol), 세슘 불화물 (186 mg, 3.0 mol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (140 mg, 0.12 mmol)의 혼합물을 60 °C에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 켄칭하고, EtOAc (50 mL)로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 그리고 농축시켰다. 조생성물을 Combiflash (4% NH4HCO3 중 0~35% MeCN으로 용리됨)로 정제하여 목적 생성물을 황색 오일 (160 mg, 40%)로서 수득하였다. LCMS m/z: 262.0 [M+H]+.
단계 3
Figure pct00123
tert -부틸 (R)-2-(피리다진-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트
EtOH (20 mL) 중의 tert-부틸 6-(피리다진-4-일)-3,4-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (160 mg, 0.6 mmol), 암모늄 포르메이트 (380 mg, 6 mmol) 및 Pd/C (30 mg, 10%)의 혼합물을 50 °C에서 4시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고 농축시켰다. 거울상이성질체를 미정제 라세미체로부터 키랄 SFC에 의하여 분리하였다. 제1 용리 분획을 tert-부틸 (R)-2-(피리다진-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (60 mg, 37%)으로 임의대로 배정했다. 키랄 HPLC (칼럼: OZ-H, 4.6 x 250 mm, 5 μm; 이동상: A: 초임계 CO2, B: MeOH(0.2% 암모니아), A: B=70:30; 유동: 3.0 mL/min; 칼럼 온도: 40.1°C; RT = 2.43 min). LCMS m/z: 264.0 [M+H]+.
단계 4
Figure pct00124
(R)-4-(피페리딘-2-일) 피리다진
트리플루오로아세트산 (10 mL) 및 DCM (15 mL) 중 tert-부틸 (R)-2-(피리다진-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (60 mg, 0.23 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS m/z: 164.0 [M+H]+.
단계 5
Figure pct00125
(R)-2,5- 디플루오로 -4-((2-( 피리다진 -4-일)피페리딘-1-일) 메틸 )-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드
화합물을 실시예 1의 단계 5에서와 같이 합성했다. LCMS (ESI) 방법 A: RT = 4.06 min, m/z 453.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.29 (s, 1H), 9.12 (brs, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.82 (brs, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 3.49-3.43 (m, 2H), 3.28-3.26 (m, 1H), 3.01-2.98 (m, 1H), 2.21-2.18 (m, 1H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.71-1.60 (m, 4H).
실시예 11
Figure pct00126
(S)-2,5- 디플루오로 -4-((2-( 피리다진 -4-일)피페리딘-1-일) 메틸 )-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드
화합물을 실시예 10에서와 같이 합성했다. 거울상이성질체를 (S)-2,5-디플루오로-4-((2-(피리다진-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드로 임의대로 배정했다. LCMS (ESI) 방법 A: RT = 4.09 min, m/z 453.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.30 (s, 1H), 9.12 (brs, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.83 (brs, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.34-7.32 (m, 1H), 3.49-3.43 (m, 2H), 3.27-3.26 (m, 1H), 2.99-2.96 (m, 1H), 2.19-2.16 (m, 1H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.70-1.55 (m, 4H).
실시예 12
Figure pct00127
(R)-4-((2-(2- 아미노피리딘 -4-일)피페리딘-1-일) 메틸 )-2,5- 디플루오로 -N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00128
단계 1
Figure pct00129
tert -부틸 2'-(( tert - 부톡시카르보닐 )아미노)-5,6- 디하이드로 -[2,4'- 비피리딘 ]-1(4H)-카르복실레이트
1,4-디옥산 (20 mL ) 및 물 (1 mL) 중의 tert-부틸 4-브로모피리딘-2-일카바메이트 (1.0 g, 3.7 mmol), tert-부틸 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-3,4-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (1.1 g, 3.7 mml), 팔라듐 아세테이트 (66 mg, 0.3 mmol), 트리페닐포스핀 (94 mg, 0.36 mmol) 및 인산칼륨 (2.4 g, 11.1 mmol)의 혼합물을 80 °C에서 16시간 동안 N2 하에서 교반했다. 반응 혼합물을 물 (30 mL) 및 EtOAc (50 mL)로 켄칭하고, EtOAc (20 mL x 2)로 추출시키고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 그리고 농축시켰다. 조생성물을 Combiflash (4% NH4HCO3 중 0~35% MeCN으로 용리됨)로 정제하여 목적 생성물을 백색 고형물 (320 mg, 24%)로서 수득하였다. LCMS m/z: 376.0 [M+H]+.
단계 2
Figure pct00130
tert -부틸 (R)-2-(2-(( tert - 부톡시카르보닐 )아미노)피리딘-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트
화합물을 실시예 10의 단계 3에서와 같이 합성했다. 거울상이성질체를 미정제 라세미체로부터 키랄 SFC에 의하여 분리하였다. 제1 용리 분획을 tert-부틸 (R)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트로 임의대로 배정하였다. 키랄 HPLC (칼럼: (R,R)-Whelk-O1, 4.6 x 250 mm, 5 μm; 이동상: A: 초임계 CO2, B: MeOH(0.2% 암모니아), A: B=85:15; 유동: 3.0 mL/min; 칼럼 온도: 39.9°C; RT = 2.88 min). LCMS m/z: 378.0 [M+H]+.
단계 3
Figure pct00131
(R)-4-(피페리딘-2-일)피리딘-2- 아민
화합물을 실시예 10의 단계 4에서와 같이 합성했다. LCMS m/z: 178.0 [M+H]+.
단계 4
Figure pct00132
(R)-4-((2-(2- 아미노피리딘 -4-일)피페리딘-1-일) 메틸 )-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드
화합물을 실시예 1의 단계 5에서와 같이 합성했다. LCMS (ESI) 방법 C: RT = 4.02 min, m/z 467.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.90 (s, 1H), 7.83 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.40-7.29 (m, 2H), 6.82-6.80 (m, 2H), 6.71-6.70 (m, 2H), 3.47-3.44 (m, 1H), 3.16-3.10 (m, 2H), 2.80-2.78 (m, 1H), 2.02-1.98 (m, 1H), 1.73-1.67 (m, 2H), 1.48-1.30 (m, 4H).
실시예 13
Figure pct00133
(S)-4-((2-(2- 아미노피리딘 -4-일)피페리딘-1-일) 메틸 )-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드
화합물을 실시예 12에서와 같이 합성했다. 거울상이성질체를 (S)-4-((2-(2-아미노피리딘-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드로 임의대로 배정했다. LCMS (ESI) 방법 C: RT = 3.93 min, m/z 467.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.90 (s, 1H), 7.83 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.40-7.30 (m, 2H), 6.82-6.79 (m, 2H), 6.61-6.60 (m, 2H), 3.47-3.44 (m, 1H), 3.12-3.08 (m, 2H), 2.81-2.79 (m, 1H), 2.02-1.98 (m, 1H), 1.73-1.67 (m, 2H), 1.48-1.30 (m, 4H).
실시예 14
Figure pct00134
(R)-2,5- 디플루오로 -4-((2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)피페리딘-1-일)메틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드
화합물을 실시예 1에서와 같이 합성했다. 거울상이성질체를 (R)-2,5-디플루오로-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드로 임의대로 배정했다. LCMS (ESI) 방법 A: RT = 4.45 min, m/z 455.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.25 (s, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.37-7.29 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.60-3.44 (m, 3H), 3.00-2.95 (m, 1H), 1.85-1.38 (m, 7H).
실시예 15
Figure pct00135
(S)-2,5- 디플루오로 -4-((2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)피페리딘-1-일)메틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드
화합물을 실시예 1에서와 같이 합성했다. 거울상이성질체를 (S)-2,5-디플루오로-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드로 임의대로 배정했다. LCMS (ESI) 방법 A: RT = 4.40 min, m/z 455.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.19 (s, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.31-7.27 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.59-3.45 (m, 3H), 2.98-2.92 (m, 1H), 1.77-1.44 (m, 7H).
실시예 16
Figure pct00136
2,5- 디플루오로 -4-((R)-1-((R)-2- 페닐피페리딘 -1-일)에틸)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00137
단계 1
Figure pct00138
N-(2,4- 디메톡시벤질 )-4-(1- 에톡시비닐 )-2,5- 디플루오로 -N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일)벤젠설폰아미드
1,4-디옥산 (100 mL) 중 4-브로모-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드 (5.0 g, 9.87 mmol)　및 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (1.04 g, 1.48 mmol)의 혼합물에 트리부틸(1-에톡시비닐)주석 (4.3 g, 11.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90 ℃에서 4시간 동안 교반하고 N2 하에서 건조시까지 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 50% EtOAc로 용리됨)에 의하여 정제하여 연황색 고형물로서 표적 화합물 (4.0 g, 81.4%)을 수득하였다.　 LCMS (ESI) m/z: 520.1 [M+Na] +.
단계 2
Figure pct00139
4-아세틸-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드
DCM (20 mL) 중 N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-4-(1-에톡시비닐)-2,5-디플루오로-N- (1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드 (900 mg, 1.81 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조시까지 농축시키고, 그리고 조생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (ESI) m/z: 320.1 [M+H] +.
단계 3
Figure pct00140
2,5- 디플루오로 -4-(1-하이드록시에틸)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일) 벤젠설폰아미드
4-아세틸-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드 (500 mg, 1.57 mmol)를 0 ℃에서 보란-테트라하이드로푸란 복합체 (10 mL, 10 mmol) 중 용해시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반하고, MeOH (10 mL)로 켄칭하고, 그리고 건조시까지 농축시켰다. 조 생성물을 Combiflash (0.1% FA 중 20-50% MeCN)로 정제하여 백색 고형물로서 목적 생성물 (130 mg, 25.8%)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 322.0 [M+H] +.
단계 4
Figure pct00141
4-(1-클로로에틸)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드
2,5-디플루오로-4-(1-하이드록시에틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-
일)벤젠설폰아미드 (130 mg, 0.40 mmol) (티오닐 클로라이드 (5 mL) 중)의 용액을 16시간 동안 90 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (ESI) m/z: 340.1 [M+H] +.
단계 5
Figure pct00142
2,5- 디플루오로 -4-((R)-1-((R)-2- 페닐피페리딘 -1-일)에틸)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일)벤젠설폰아미드
화합물을 실시예 1의 단계 5에서와 같이 합성했다. 입체이성질체를 라세미체로부터 키랄 SFC에 의하여 분리하였다. 제1 용리 분획을 2,5-디플루오로-4-((R)-1-((R)-2-페닐피페리딘-1-일)에틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드로 임의대로 배정했다. 키랄 HPLC (칼럼: OZ-H, 4.6 x 250 mm, 5 μm; 이동상: A: 초임계 CO2, B: MeOH (0.2% 암모니아), A: B=70:30; 유동: 3 mL/min; 칼럼 온도: 40 °C; RT = 3.89 min). LCMS (ESI) 방법 C: RT = 4.41 min, m/z: 465.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ:　8.17 (s, 1H), 7.51-7.31 (m, 7H), 4.33-4.34 (m, 1H), 3.48-3.23 (m, 3H), 1.74-1.34 (m, 9H).
실시예 17
Figure pct00143
2,5- 디플루오로 -4-((S)-1-((R)-2- 페닐피페리딘 -1-일)에틸)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일)벤젠설폰아미드
화합물을 실시예 16에서와 같이 합성했다. 입체이성질체를 2,5-디플루오로-4-((S)-1-((R)-2-페닐피페리딘-1-일)에틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드로 임의대로 배정했다. LCMS (ESI) 방법 C: RT = 4.28 min, m/z: 465.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ:　8.02 (s, 1H), 7.56-7.49 (m, 7H), 4.60-4.34 (m, 2H),　3.38-3.23 (m, 2H), 2.08-1.46 (m, 9H).
실시예 18
Figure pct00144
2,5- 디플루오로 -4-((R)-1-((S)-2- 페닐피페리딘 -1-일)에틸)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일)벤젠설폰아미드
화합물을 실시예 16에서와 같이 합성했다. 입체이성질체를 2,5-디플루오로-4-((R)-1-((S)-2-페닐피페리딘-1-일)에틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드로 임의대로 배정했다. LCMS (ESI) 방법 C: RT = 4.28 min, m/z: 465.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ:　7.89(s, 1H), 7.41-7.21 (m, 7H), 3.94-3.92(m, 1H), 3.45-3.23 (m, 1H), 2.58-2.56 (m, 1H), 2.34-2.27 (m, 1H), 1.70-1.51 (m, 4H),　1.37-1.14 (m, 2H), 1.13　(d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 19
Figure pct00145
2,5- 디플루오로 -4-((S)-1-((S)-2- 페닐피페리딘 -1-일)에틸)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일)벤젠설폰아미드
화합물을 실시예 16에서와 같이 합성했다. 입체이성질체를 2,5-디플루오로-4-((S)-1-((S)-2-페닐피페리딘-1-일)에틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드로 임의대로 배정했다. LCMS (ESI) 방법 C: RT = 4.32 min, m/z: 465.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ:　7.89 (s, 1H), 7.38-7.10 (m, 7H), 4.05-4.04 (m, 1H),　3.44-3.34 (m, 3H), 1.63-1.56 (m, 5H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.13-1.12 (m, 1H).
실시예 20
Figure pct00146
2,5- 디플루오로 -4-((( 2R,5R )-5- 메틸 -2- 페닐피페리딘 -1-일) 메틸 )-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드
화합물을 실시예 4에서와 같이 합성했다. 거울상이성질체를 2,5-디플루오로-4-(((2R,5R)-5-메틸-2-페닐피페리딘-1-일)메틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드로 임의대로 배정했다. LCMS (ESI) 방법 C: RT = 4.04 min, m/z 465.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.14 (s, 1H), 7.47-7.30 (m, 7H), 3.64-3.60 (m, 2H), 3.17-3.10 (m, 3H), 1.78-1.76 (m, 4H), 1.14-1.13 (m, 1H), 0.86 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
실시예 21
Figure pct00147
2,5- 디플루오로 -4-((( 2S,5S )-5- 메틸 -2- 페닐피페리딘 -1-일) 메틸 )-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드
화합물을 실시예 4에서와 같이 합성했다. 거울상이성질체를 2,5-디플루오로-4-(((2S,5S)-5-메틸-2-페닐피페리딘-1-일)메틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드로 임의대로 배정했다. LCMS (ESI) 방법 C: RT = 4.05 min, m/z 465.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.17 (s, 1H), 7.50-7.31 (m, 7H), 3.69-3.67 (m, 2H), 3.17-3.16 (m, 3H), 1.80-1.77 (m, 4H), 1.20-1.15 (m, 1H), 0.86 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 22
Figure pct00148
2,5- 디플루오로 -4-((( 2R,3S )-3- 메틸 -2- 페닐피페리딘 -1-일) 메틸 )-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드
화합물을 실시예 4에서와 같이 합성했다. 거울상이성질체를 2,5-디플루오로-4-(((2R,3S)-3-메틸-2-페닐피페리딘-1-일)메틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드로 임의대로 배정했다. LCMS (ESI) 방법 C: RT = 4.82 min, m/z 465.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.18 (s, 1H), 7.51-7.28 (m, 7H), 3.75-3.68 (m, 1H), 3.45-3.38 (m, 3H), 3.07-2.95 (m, 1H), 2.00-1.91 (m, 1H), 1.81-1.42 (m, 4H), 0.79 (d, J= 6.8 Hz, 3H).
실시예 23
Figure pct00149
2,5- 디플루오로 -4-((( 2S,3R )-3- 메틸 -2- 페닐피페리딘 -1-일) 메틸 )-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드
화합물을 실시예 4에서와 같이 합성했다. 거울상이성질체를 2,5-디플루오로-4-(((2S,3R)-3-메틸-2-페닐피페리딘-1-일)메틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드로 임의대로 배정했다. LCMS (ESI) 방법 C: RT = 4.81 min, m/z 465.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.24 (s, 1H), 7.55-7.31 (m, 7H), 3.79-3.71 (m, 1H), 3.49-3.39 (m, 3H), 3.09-3.01 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.80-1.47 (m, 4H), 0.79 (d, J= 6.8 Hz, 3H).
실시예 24
Figure pct00150
(R)-4-((2-(1H- 피라졸 -4-일)피페리딘-1-일) 메틸 )-2,5- 디플루오로 -N-(1,2,4-티아디아졸-5- 일) 벤젠설폰아미드
화합물을 실시예 1에서와 같이 합성했다. 거울상이성질체를 (R)-4-((2-(1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드로 임의대로 배정했다. LCMS (ESI) 방법 C: RT = 2.68 min, m/z 441.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.63 (brs, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.57-7.23 (m, 4H), 3.33-3.26 (m, 3H), 3.07-3.05 (m, 2H), 1.78-1.76 (m, 6H).
실시예 25
Figure pct00151
(S)-4-((2-(1H- 피라졸 -4-일)피페리딘-1-일) 메틸 )-2,5- 디플루오로 -N-(1,2,4-티아디아졸-5- 일) 벤젠설폰아미드
화합물을 실시예 1에서와 같이 합성했다. 거울상이성질체를 (S)-4-((2-(1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드로 임의대로 배정했다. LCMS (ESI) 방법 C: RT = 2.64 min, m/z 441.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.70 (brs, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.58-7.22 (m, 4H), 3.40-3.38 (m, 3H), 3.07-3.06 (m, 2H), 1.72-1.68 (m, 6H).
실시예 26
Figure pct00152
(R)-4-((2-(1H- 피라졸 -5-일)피페리딘-1-일) 메틸 )-2,5- 디플루오로 -N-(1,2,4-티아디아졸-5- 일) 벤젠설폰아미드
화합물을 실시예 1에서와 같이 합성했다. 거울상이성질체를 (R)-4-((2-(1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드로 임의대로 배정했다. LCMS (ESI) 방법 C: RT = 2.87 min, m/z 441.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.04 (brs, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.12-3.67 (m, 3H), 3.15-3.14 (m, 1H), 1.89-1.71 (m, 6H), 1.50-1.49 (m, 1H).
실시예 27
Figure pct00153
(S)-4-((2-(1H- 피라졸 -5-일)피페리딘-1-일) 메틸 )-2,5- 디플루오로 -N-(1,2,4-티아디아졸-5- 일) 벤젠설폰아미드
화합물을 실시예 1에서와 같이 합성했다. 거울상이성질체를 (S)-4-((2-(1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드로 임의대로 배정했다. LCMS (ESI) 방법 C: RT = 2.88 min, m/z 441.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.13 (brs, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.40-3.74 (m, 3H), 3.18-3.01 (m, 1H), 1.92-1.52 (m, 7H).
실시예 28
Figure pct00154
2,5- 디플루오로 -4-((( 2S,4R )-4- 플루오로 -2- 페닐피페리딘 -1-일) 메틸 )-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00155
단계 1
Figure pct00156
벤질 4-옥소-2-페닐-3,4-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
THF (500 mL) 중 4-메톡시피리딘 (10.0 g, 91.6 mmol)의 용액에 벤질 클로로포르메이트 (15.6 g, 91.6 mmol)　를 -78 ℃에서 적가하고 30분 동안 교반하였다. 이후 THF 중 페닐마그네슘브로마이드 (110 mL, 2M, 110 mmol)를 -78 ℃에서 상기 혼합물에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 78 ℃에서 30분 동안 교반하고, 실온으로 가온하고, 그리고 30분 동안 교반하였다. 이후 이것을 HCl (2M, 400 mL)로 켄칭하고, 그리고 유기 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 여과하여 백색 고형물로서 목적 생성물 (28 g, 99.4%)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 330.1 [M+Na] +.
단계 2
Figure pct00157
벤질 4-옥소-2-페닐피페리딘-1-카르복실레이트
아세트산 (30 mL) 중 벤질 4-옥소-2-페닐-2,3-디하이드로피리딘-1-카르복실레이트 (4.0 g, 13.0 mmol)의 용액에 아연 분말 (21.1 g, 325.4 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 2시간 동안 교반하고 여과시키고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 10% EtOAc로 용리됨)에 의하여 정제하여 백색 고형물로서 목적 생성물 (2.4 g, 59.6%)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 310.0 [M+H] +.
단계 3
Figure pct00158
벤질 4- 하이드록시 -2- 페닐피페리딘 -1- 카르복실레이트
MeOH (15 mL) 중 벤질 4-옥소-2-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트 (3.1 g, 10.0 mmol)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드 (1.9 g, 50.1 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 진공에서 농축했다. 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 10% EtOAc로 용리됨)에 의하여 정제하여 백색 고형물로서 목적 생성물 (3 g, 96.2%)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 312.0 [M+H] +.
단계 4
Figure pct00159
벤질 (2S,4R)-4-플루오로-2-페닐피페리딘-1-카르복실레이트
비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼 트리플루오라이드 (6.63 g, 30.0 mmol)를 DCM (100 mL) 중 벤질 4-하이드록시-2-페닐피페리딘-1-카르복실레이트 (3.1 g, 10.0 mmol)의 용액에 0°C에서 아르곤 하에서 적가하였다. 반응 혼합물을 이후 18시간 동안 실온에서 교반하고, 0°C에서 포화 중탄산나트륨 (1.0 L) 및 DCM (200 mL)으로 켄칭하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고 그리고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 20~30% EtOAc로 용리됨)로 정제하여 시스-벤질 4-플루오로-2-페닐피페리딘-1-카르복실레이트 (360 mg, 11.5%) 및 트랜스-벤질 4-플루오로-2-페닐피페리딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 9.6%)를 수득하였다.
거울상이성질체를 시스-혼합물로부터 키랄 SFC에 의하여 분리하였다. 제1 용리 분획을 벤질 (2S,4R)-4-플루오로-2-페닐피페리딘-1-카르복실레이트 (160 mg)로서 임의대로 배정하였다. 키랄 HPLC (칼럼: AD-H, 4.6 x 250 mm, 5 μm; 이동상: A: 초임계 CO2, B: MeOH(0.2% 암모니아), A: B=80:20; 유동: 3.0 mL/min; 칼럼 온도: 39.4°C; RT = 2.59 min). LCMS (ESI) m/z: 314.1 [M+H]+.
단계 5
Figure pct00160
(2S,4R)-4-플루오로-2-페닐피페리딘
EtOH (5.0 mL) 중 벤질 (2S,4R)-4-플루오로-2-페닐피페리딘-1-카르복실레이트 (160 mg, 0.51 mmol) 및 Pd/C (10 mg, 10%)의 혼합물을 18시간 동안 실온에서 수소 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축시켜 목적 생성물 (80 mg, 87%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 180.1 [M+H]+.
단계 6
Figure pct00161
2,5- 디플루오로 -4-((( 2S,4R )-4- 플루오로 -2- 페닐피페리딘 -1-일)메틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드
화합물을 실시예 1의 단계 5에서와 같이 합성했다. LCMS (ESI) 방법 C: RT = 4.86 min, m/z 469.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.34 (s, 1H), 7.47-7.26 (m, 7H), 4.71-4.62 (m, 1H), 3.47-3.45 (m, 2H), 3.20-3.10 (m, 2H), 2.12-2.04 (m, 3H), 1.76-1.75 (m, 2H).
실시예 29
Figure pct00162
2,5- 디플루오로 -4-((( 2R,4S )-4- 플루오로 -2- 페닐피페리딘 -1-일)메틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드
화합물을 실시예 28에서와 같이 합성했다. 거울상이성질체를 2,5-디플루오로-4-(((2R,4S)-4-플루오로-2-페닐피페리딘-1-일)메틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드로 임의대로 배정했다. LCMS (ESI) 방법 C: RT = 4.90 min, m/z 469.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.34 (s, 1H), 7.43-7.25 (m, 7H), 4.71-4.62 (m, 1H), 3.48-3.45 (m, 2H), 3.10-2.90 (m, 2H), 2.12-2.10 (m, 3H), 1.76-1.74 (m, 2H).
실시예 30
Figure pct00163
2,5- 디플루오로 -4-((( 2R,4R )-4- 플루오로 -2- 페닐피페리딘 -1-일)메틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드
화합물을 실시예 28에서와 같이 합성했다. 거울상이성질체를 2,5-디플루오로-4-(((2R,4R)-4-플루오로-2-페닐피페리딘-1-일)메틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드로 임의대로 배정했다. LCMS (ESI) 방법 C: RT = 4.32 min, m/z 469.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.30 (s, 1H), 7.49-7.27 (m, 7H), 5.02-4.97 (m, 1H), 3.79-3.73 (m, 1H), 3.59-3.55 (m, 2H), 2.80-2.78 (m, 1H), 2.59-2.50 (m, 1H), 2.02-1.90 (m, 4H).
실시예 31
Figure pct00164
2,5- 디플루오로 -4-((( 2S,4S )-4- 플루오로 -2- 페닐피페리딘 -1-일)메틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드
화합물을 실시예 28에서와 같이 합성했다. 거울상이성질체를 2,5-디플루오로-4-(((2S,4S)-4-플루오로-2-페닐피페리딘-1-일)메틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드로 임의대로 배정했다. LCMS (ESI) 방법 C: RT = 4.32 min, m/z 469.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.25 (s, 1H), 7.47-7.24 (m, 7H), 5.02-4.96 (m, 1H), 3.72-3.70 (m, 1H), 3.57-3.53 (m, 2H), 2.75-2.73 (m, 1H), 2.53-2.50 (m, 1H), 2.00-1.86 (m, 4H).
실시예 32
Figure pct00165
(S)-4-((4,4- 디플루오로 -2- 페닐피페리딘 -1-일) 메틸 )-2,5- 디플루오로 -N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00166
단계 1
Figure pct00167
벤질 (S)-4,4-디플루오로-2-페닐피페리딘-1-카르복실레이트
비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼 트리플루오라이드 (7.12 g, 32.2 mmol)를 DCM (30 mL) 중 벤질 4-옥소-2-페닐피페리딘-1-카르복실레이트 (2.0 g, 6.45 mmol)의 용액에 0°C에서 아르곤 하에서 적가하였다. 반응 혼합물을 이후 18시간 동안 실온에서 교반하고, 0°C에서 포화 중탄산나트륨 (1.0 L) 및 DCM (200 mL)으로 켄칭하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고 그리고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 30% EtOAc로 용리됨)에 의하여 정제하여 연황색 고형물로서 라세미체를 황색 오일로서 수득하였다. 거울상이성질체를 라세미체로부터 키랄 SFC에 의하여 분리하였다. 제1 용리 분획을 벤질 (S)-4,4-디플루오로-2-페닐피페리딘-1-카르복실레이트 (320 mg, 14.9%)로서 임의대로 배정하였다. 키랄 HPLC (칼럼: AD-H, 4.6 x 250 mm, 5 μm; 이동상: A: 초임계 CO2, B: MeOH(0.2% 암모니아), A: B=65:35; 유동: 3.0 mL/min; 칼럼 온도: 40.1°C; RT = 2.02 min). LCMS (ESI) m/z: 332.1 [M+H]+.
단계 2
Figure pct00168
(S)-4,4- 디플루오로 -2- 페닐피페리딘
화합물을 실시예 28의 단계 5에서와 같이 합성했다. LCMS (ESI) m/z 198.1 [M+H]+.
단계 3
Figure pct00169
(S)-4-((4,4- 디플루오로 -2- 페닐피페리딘 -1-일) 메틸 )-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드
화합물을 실시예 1의 단계 5에서와 같이 합성했다. LCMS (ESI) 방법 C: RT = 5.59 min, m/z 487.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.27 (s, 1H), 7.51-7.40 (m, 3H), 7.31-7.28 (m, 4H), 3.72-3.70 (m, 2H), 3.58-3.47 (m, 2H), 3.26-3.22 (m, 1H), 2.97-2.85 (m, 1H), 2.40-2.36 (m, 1H), 2.14-2.08 (m, 2H).
실시예 33
Figure pct00170
(R)-4-((4,4- 디플루오로 -2- 페닐피페리딘 -1-일) 메틸 )-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드
화합물을 실시예 32에서와 같이 합성했다. 거울상이성질체를 (R)-4-((4,4-디플루오로-2-페닐피페리딘-1-일)메틸)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드로 임의대로 배정했다. LCMS (ESI) 방법 C: RT = 5.63 min, m/z 487.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.27 (s, 1H), 7.51-7.40 (m, 3H), 7.30-7.29 (m, 4H), 3.71-3.70 (m, 2H), 3.58-3.47 (m, 2H), 3.25-3.20 (m, 1H), 2.97-2.85 (m, 1H), 2.41-2.36 (m, 1H), 2.12-2.05 (m, 2H).
실시예 34
Figure pct00171
2,5- 디플루오로 -4-((( 2S,4S )-2-페닐-4-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일) 메틸 )-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00172
단계 1
Figure pct00173
(S)-2- 메틸 -N-(1- 페닐에틸리덴 )프로판-2- 설핀아미드
THF 중 (S)-2-메틸-2-프로판설핀아미드 (5.0 g, 41.3 mmol) 및 아세토페논 (5.31 mL, 45.4 mmol)의 혼합물에 티타늄 이소프로폭시드 (21.9 mL, 82.5 mmol)를 N2 하에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 °C에서 2 시간 동안 교반하고 진공에서 농축했다. 조생성물을 크로마토그래피 (석유 에테르 중 10% EtOAc로 용리됨)에 의하여 정제하여 목적 생성물 (6.9 g, 74.8%)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 224.0 [M+H]+.
단계 2
Figure pct00174
에틸 (R)-5-(((S)- tert - 부틸설핀일 )이미노)-5-페닐-3-( 트리플루오로메틸 ) 펜타노에이트
건식 THF (50 mL) 중 (S)-2-메틸-N-(1-페닐에틸리덴)프로판-2-설핀아미드 (4.5 g, 20.2 mmol)의 용액에 THF(25.2 mL, 2 M, 50.5 mmol) 중 리튬 디이소프로필아미드를 -78 °C에서 서서히 첨가하였다. 1시간 후, 에틸 4,4,4-트리플루오로크로토네이트 (5.09 g, 30.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 -78 °C에서 교반하고, 포화 염화암모늄 (50 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (100 mL)로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 그리고 농축시켰다. 조생성물을 크로마토그래피 (석유 에테르 중 50% EtOAc로 용리됨)에 의하여 정제하여 목적 생성물 (4.8 g, 60.6%)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 392.0 [M+H]+.
단계 3
Figure pct00175
(S)-N-(( 1R,3R )-5- 하이드록시 -1-페닐-3-( 트리플루오로메틸 ) 펜틸 )-2- 메틸프로판 -2-설핀아미드
건식 THF (30 mL) 중 에틸 (R)-5-(((S)-tert-부틸설핀일)이미노)-5-페닐-3-(트리플루오로메틸)펜타노에이트 (2.2 g, 5.62 mmol)의 용액에 THF (14.1 mL, 1M, 14.1 mmol) 중 리튬 트리에틸보로하이드를 N2 하에서 -78 °C에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 -78 °C에서 교반하고, 물 (15 mL)로 켄칭하고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출시키고, 그리고 농축시켰다. 조생성물을 크로마토그래피 (석유 에테르 중 10% EtOAc로 용리됨)에 의하여 정제하여 목적 생성물 (1.6 g, 81%)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 352 [M+H]+.
단계 4
Figure pct00176
(1R,3R)-5-클로로-1-페닐-3-(트리플루오로메틸)펜탄-1-아민
티오닐 클로라이드 (6 mL, 1.14 mmol) 중 (S)-N-((1R,3R)-5-하이드록시-1-페닐-3-(트리플루오로메틸)펜틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (150 mg, 0.43 mmol)의 용액을 16 시간 동안 90 °C에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (ESI) m/z: 266 [M+H]+.
단계 5
Figure pct00177
( 2S,4S )-2-페닐-4-( 트리플루오로메틸 )피페리딘
MeCN (5 mL) 중의 (1R,3R)-5-클로로-1-페닐-3-(트리플루오로메틸)펜탄-1-아민 (150mg, 조생성물) 및 칼륨 카르보네이트 (30.4 mg, 0.22 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (5 mL) 및 EtOAc (25 mL)로 희석하고, 포화 염수 용액(10 mL)으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 그리고 농축시켰다. 조생성물을 Combiflash (0.05% TFA 중 0~40 MeCN으로 용리됨)로 정제하여 목적 생성물 (31 mg, 2단계 중 31%)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 230 [M+H]+.
단계 5
Figure pct00178
2,5- 디플루오로 -4-((( 2S,4S )-2-페닐-4-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일) 메틸 )-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드
화합물을 실시예 1의 단계 5에서와 같이 합성했다. LCMS (ESI) 방법 C: RT = 5.50 min, m/z 487.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.03 (s, 1H), 7.44-7.23 (m, 7H), 3.65-3.55(m, 3H), 2.77-2.74(m, 1H), 2.63-2.60(m, 1H), 2.43-2.40(m, 1H). 1.99-1.80 (m, 4H).
실시예 35
Figure pct00179
2,5- 디플루오로 -4-((( 2R,4S )-2-페닐-4-( 트리플루오로메톡시 )피페리딘-1-일)메틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00180
단계 1
Figure pct00181
벤질 4-((( 메틸티오 ) 카르보노티오일 ) 옥시 )-2- 페닐피페리딘 -1- 카르복실레이트
THF(5.0 mL) 중 수소화나트륨 (585 mg, 14.64 mmol)의 빙냉 현탁제로 THF (10.0 mL) 중 벤질 4-하이드록시-2-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트 (2.28 g, 7.32 mmol)의 용액에 5분 내에 적가하였다. 혼합물은 첨가 후 조밀해졌다. THF (5.0 mL) 중 탄소 이황화 (836 mg, 10.98 mmol)의 용액을 5분 내에 적가하고, 이후 반응 혼합물을 15분 동안 0-5°C에서 교반하였다. 반응 혼합물은 투명 및 어두운 황색으로 변하였고, 이는 THF (5.0 mL) 중 메틸 아이오다이드 (1.35 g, 9.52 mmol)를 2분 내에 적가하였다. 이후 반응 혼합물을 10분 동안 0-5°C에서 교반하였고, 물 (5.0 mL)로 조심스럽게 켄칭하고, 그리고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 물 (50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과시키고, 그리고 농축시켰다. 미정제 오일을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 10% EtOAc로 용리됨)에 의하여 정제하여 황색 오일로서 목적 생성물 (2.4 g, 81.6%)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 424.0 [M+Na]+.
단계 2
Figure pct00182
벤질 2-페닐-4-( 트리플루오로메톡시 )피페리딘-1- 카르복실레이트
DCM (80 mL) 중 1,3-디브로모-5,5-디메틸하이단토인 (3.4 g, 11.95 mmol)의 용액에 피리딘 하이드로플루오라이드 (12 mL, 133.2 mmol)를 -78 ℃에서 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 이후 DCM (10 mL) 중 벤질 4-메틸설판일카르보티오일옥시-2-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트 (1.6 g, 3.98 mmol)를 -78 ℃에서 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (50 mL)으로 희석시키고, 탄산나트륨 (20 x 3mL)으로 세정하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 그리고 농축시켰다. 조생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. LCMS (ESI) m/z: 380.2 [M+H]+.
단계 3
Figure pct00183
2-페닐-4-( 트리플루오로메톡시 )피페리딘
수소 브로마이드 (5 mL, 38%, 3.95 mmol) 중 벤질 2-페닐-4-(트리플루오로메톡시)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.5 g, 3.95 mmol) 및 아세트산 (20 mL)의 혼합물을 2시간 동안 120 ℃에서 교반하였다. 반응물을 건조시까지 농축시키고, 그리고 조생성물을 combiflash (0.1% FA 중 30~40% MeCN으로 용리됨)로 정제하여 목적 생성물 (180 mg, 18.6 %)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 246.2 [M+H]+.
단계 4
Figure pct00184
2,5- 디플루오로 -4-((( 2R,4S )-2-페닐-4-( 트리플루오로메톡시 )피페리딘-1-일)메틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드
화합물을 실시예 1의 단계 5에서와 같이 합성했다. 시스-부분입체이성질체를 Prep-HPLC (0.5% FA 중 30-50% MeCN으로 용리됨)으로 정제하였다. 제2 용리 분획을 2,5-디플루오로-4-(((2R,4S)-2-페닐-4-(트리플루오로메톡시)피페리딘-1-일)메틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드로 임의대로 배정했다. LCMS (ESI) 방법 C: RT = 6.05 min, m/z 535.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.16 (s, 1H), 7.44-7.23 (m, 7H), 4.53-4.51 (m, 1H), 3.50-3.47 (m, 2H), 3.13-3.10 (m, 1H), 2.89-2.87 (m, 1H), 2.25-2.22 (m, 1H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.83-1.75 (m, 2H).
실시예 36
Figure pct00185
2,5- 디플루오로 -4-((( 2S,4S )-2-페닐-4-( 트리플루오로메톡시 )피페리딘-1-일)메틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드
화합물을 실시예 35에서와 같이 합성했다. 트랜스-부분입체이성질체를 Prep-HPLC (0.5% FA 중 30-50% MeCN로 용리됨)으로 정제하고, 제1 용리 분획을 2,5-디플루오로-4-(((2S,4S)-2-페닐-4-(트리플루오로메톡시)피페리딘-1-일)메틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드로 임의대로 배정하였다. LCMS (ESI) 방법 C: RT = 5.51 min, m/z 535.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.22 (s, 1H), 7.46-7.23 (m, 7H), 4.78 (brs, 1H), 3.63-3.59 (m, 3H), 3.25-3.19 (m, 1H), 2.75-2.71 (m, 1H), 2.47-1.85 (m, 4H).
실시예 37
Figure pct00186
(S)-4-((S)-2- 페닐피페리딘 -1-일)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일) 크로만 -7- 설폰아미드
Figure pct00187
단계 1
Figure pct00188
7-브로모크로만-4-올
NaBH4 (166 mg, 4.40 mmol)을 MeOH (45 mL) 중의 7-브로모크로만-4-온 (2.00 g, 8.80 mmol)의 용액에 실온에서 첨가했다. 30분 후, 반응물을 1% 수성 HCl (100 mL) 및 DCM (100 mL)의 첨가에 의하여 켄칭하였다. 유기 층을 제거하고 수성 층을 DCM (2 x 100 mL)으로 추출했다. 조합된 유기 분획을 Na2SO4 로 건조시키고, 그리고 농축시켰다. 조생성물을 추가로 정제하지 않고 후속 단계에 사용하였다.
단계 2
Figure pct00189
((7- 브로모크로만 -4-일) 옥시 )( tert -부틸) 디메틸실란
7-브로모카오만-4-올 (8.80 mmol, 조생성물), TBSCl (1.64 g, 10.5 mmol), 및 이미다졸 (1.80 g, 26.4 mmol)을 DCM (17 mL) 중 실온에서 교반하였다. 16 시간 후, 반응물을 1% 수성 HCl (100 mL) 및 DCM (100 mL)의 첨가에 의하여 켄칭하였다. 유기 층을 제거하고 수성 층을 DCM (2 x 100 mL)으로 추출했다. 조합된 유기 분획을 Na2SO4 로 건조시키고, 그리고 농축시켰다. 조생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 ((7-브로모크로만-4-일)옥시)(tert-부틸)디메틸실란 (2.9 g, 96%)을 제공하였다. m/z 375.0 [M+MeOH+H]+, 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 - 6.94 (m, 2H), 4.74 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.31 (ddd, J = 10.9, 9.6, 3.0 Hz, 1H), 4.20 (ddd, J = 10.9, 5.7, 3.6 Hz, 1H), 2.11 - 1.88 (m, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.15 (s, 3H), 0.13 (s, 3H).
단계 3
Figure pct00190
4-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)크로만-7-설폰일 클로라이드
n-부틸리튬 (헥산 중 1.6 M, 4.0 mL, 6.4 mmol)을 -50 ºC에서 THF (30 mL) 중 ((7-브로모크로만-4-일)옥시)(tert-부틸)디메틸실란 (2.0 g, 5.8 mmol)의 용액에 적가하였다. 30분 후, 용액을 1분 동안 SO2 기체로 거품을 일으켰다. 반응물을 추가 15분 동안 -50 ºC에서 교반하고, 이후 1시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 반응물을 농축하였다. 조생성물 혼합물을 헵탄 (20 mL) 중 현탁시키고, 그리고 헵탄 (20 mL) 중 SO2Cl2 (0.47 mL, 5.8 mmol)의 용액에 0 ºC에서 적가하였다. 첨가가 완료된 후 반응물을 실온에서 가온하고, 그리고 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 미정제 혼합물을 벤젠 중 현탁시켰다. 침전물을 여과에 의하여 제거하고, 유기층을 농축시켜 미정제 4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)크로만-7-설폰일 클로라이드를 제공하고, 이는 추가 정제 없이 후속 단계에서 즉시 사용하였다.
단계 4
Figure pct00191
4-(( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )-N-(2,4- 디메톡시벤질 )-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드
LiHMDS (THF 중 1.0 M, 7.0 mL, 7.0 mmol)을 실온에서 THF (30 mL) 중 N-(2,4-디메톡시벤질)-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (1.5 g, 5.8 mmol)의 용액에 적가하였다. 30분 후, THF (30 mL) 중 4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)크로만-7-설폰일 클로라이드 (5.8 mmol, 조생성물)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 물 (100 mL) 및 iPrOAc (100 mL)를 첨가하고 유기층을 제거하였다. 수성 층을 iPrOAc (2 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기 분획을 Na2SO4 로 건조시키고, 그리고 농축시켰다. 조생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 (1.6 g, 48%)를 백색 고형물로서 수득하였다. m/z 600.2 [M+Na]+, 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.12 (s, 1H), 7.29 - 7.28 (m, 2H), 7.18 - 7.16 (m, 1H), 7.08 (dq, J = 8.0, 0.7 Hz, 1H), 6.36 - 6.32 (m, 2H), 5.26 - 5.14 (m, 2H), 4.76 (dd, J = 6.0, 4.3 Hz, 1H), 4.32 (ddd, J = 11.5, 8.4, 3.3 Hz, 1H), 4.26 - 4.18 (m, 1H),3.75 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.12 - 1.91 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.16 (s, 3H), 0.15 (s, 3H).
단계 5
Figure pct00192
N-(2,4- 디메톡시벤질 )-4- 하이드록시 -N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일) 크로만 -7- 설폰아미드
TBAF (THF 중 1.0 M, 0.83 mL, 0.83 mmol)를 실온에서 THF (1.4 mL) 중 (R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 (400 mg, 0.69 mmol)의 용액에 적가하였다. 30 분 후, 물 (25 mL) 및 DCM (25 mL)을 첨가했다. 유기 층을 제거하고 수성 층을 DCM (2 x 25 mL)으로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 그리고 농축시켰다. 조생성물을 후속 단계 중 추가 정제 없이 사용하였다. m/z 486.1 [M+Na]+, 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.13 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.34 - 6.28 (m, 2H), 5.22 (dd, J = 2.9, 0.9 Hz, 2H), 4.76 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 4.30 - 4.24 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.18 - 1.99 (m, 2H), 1.83 (d, J = 5.5 Hz, 1H).
단계 6
Figure pct00193
7-(N-(2,4- 디메톡시벤질 )-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일) 설파모일 ) 크로만 -4-일 메탄설포네이트
MsCl (107 μL, 1.40 mmol)을, 실온에서 DCM (3.5 mL) 중 N-(2,4-디메톡시벤질)-4- 하이드록시-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 (0.69 mmol, 조생성물) 및 TEA (290 μL, 2.00 mmol)의 용액에 적가하였다. 30분 후, 반응물을 물 (25 mL) 및 DCM (25 mL)의 첨가에 의하여 켄칭하였다. 유기 층을 제거하고 수성 층을 DCM (2 x 25 mL)으로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 그리고 농축시켰다. 조생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용했다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.15 (s, 1H), 7.43 (dt, J = 8.2, 0.5 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.09 - 7.06 (m, 1H), 6.33 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.78 - 5.74 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.37 (dtd, J = 11.5, 4.1, 1.1 Hz, 1H), 4.27 (td, J = 11.5, 2.7 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.34 - 2.22 (m, 1H).
단계 7
Figure pct00194
N-(2,4- 디메톡시벤질 )-4-((S)-2- 페닐피페리딘 -1-일)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일)크로만- 7-설폰아미드
7-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)설파모일)크로만-4-일 메탄설포네이트 (0.69 mmol, 조생성물), (S)-2-페닐피페리딘 (170 mg, 1.04 mmol), 및 K2CO3 (287 mg, 2.07 mmol)을 70 ºC에서 MeCN (3.5 mL) 중 교반하였다. 4시간 후, 반응물을 DCM (10 mL)으로 희석시키고, 여과시키고, 그리고 농축시켰다. 부분입체이성질체 미정제 혼합물을 후속 단계에서 수행하였다.
단계 8
Figure pct00195
(S)-4-((S)-2- 페닐피페리딘 -1-일)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일) 크로만 -7- 설폰아미드
미정제 N-(2,4-디메톡시벤질)-4-((S)-2-페닐피페리딘-1-일)-N-(1,2,4- 티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 (0.69 mmol, 부분입체이성질체의 혼합물)을 DCM (3.5 mL) 중 용해시키고, 그리고 TFA (170 μL, 2.215 mmol)를 실온에서 적가하였다. 1시간 후, 반응물을 건조 시까지 농축시켰다. 조생성물을 HPLC로 정제하여 (S)-4-((S)-2-페닐피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드를 백색 고형물 (12.6 mg, 4단계에 걸쳐 4%)로서 제공하였다. 입체화학은 크로만 중심에서 임의대로 배정하였다. m/z 457.1 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 로타머로 인한 광범위 피크) δ 8.24 (s, 1H), 7.49 (s, 3H), 7.40 - 7.22 (m, 4H), 7.04 (s, 1H), 4.20 (dt, J = 10.8, 4.9 Hz, 1H), 4.09 - 3.86 (m, 3H), 2.77 (s br, 2H), 2.03 (s, 1H), 1.94 - 1.49 (m, 6H), 1.39 (s, 1H).
실시예 38
Figure pct00196
( R )-4-(( S )-2- 페닐피페리딘 -1-일)- N -(1,2,4- 티아디아졸 -5-일) 크로만 -7- 설폰아미드
화합물을 실시예 37에서와 같은 순서로 제조하였다. 입체화학은 크로만 중심에서 임의대로 배정하였다. m/z 457.1 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.38 - 7.28 (m, 3H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 7.01 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.24 (dt, J = 11.2, 3.7 Hz, 1H), 3.82 - 3.55 (m, 3H), 2.24 (s, 1H), 1.99 (s, 1H), 1.77 (td, J = 20.6, 20.2, 11.1 Hz, 3H), 1.68 - 1.27 (m, 5H).
실시예 39
Figure pct00197
(S)-4-((S)-2- 페닐피롤리딘 -1-일)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일) 크로만 -7- 설폰아미드
이러한 화합물을 실시예 37에서와 같이 제조했다. 입체화학은 크로만 중심에서 임의대로 배정하였다. m/z 443.1 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.34 - 7.28 (m, 3H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 7.01 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.33 (dt, J = 11.2, 3.8 Hz, 1H), 4.03 (td, J = 10.7, 3.4 Hz, 1H), 3.97 - 3.85 (m, 1H), 3.84 - 3.69 (m, 1H), 2.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.18 (ddt, J = 12.6, 7.9, 4.0 Hz, 1H), 2.10 - 1.91 (m, 2H), 1.92 - 1.50 (m, 4H).
실시예 40
Figure pct00198
(R)-4-((S)-2- 페닐피롤리딘 -1-일)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일) 크로만 -7- 설폰아미드
이러한 화합물을 실시예 37에서와 같이 제조했다. 입체화학은 크로만 중심에서 임의대로 배정하였다. m/z 443.1 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 3H), 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.11 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.00 (dt, J = 10.7, 4.6 Hz, 1H), 2.29 (s, 1H), 1.91 (s, 5H), 1.69 (s, 1H).
실시예 41
Figure pct00199
(S)-4-((S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7- 설폰아미드
Figure pct00200
단계 1
Figure pct00201
( R )-7-브로모크로만-4-올
톨루엔 (150 mL) 중 7-브로모크로만-4-온 (9.92 g, 43.7 mmol)의 용액을 2시간에 걸쳐 실온에서 α,α-디페닐-L-프롤리놀 메틸보론산 사이클(cycl)-아미드 에스테르 (톨루엔 중 S-2-메틸-CBS, 1.0 M 용액, 4.37 mL, 4.37 mmol) 및 톨루엔 (450 mL) 중 보란 디메틸설파이드 복합체 (4.07 mL, 43.7 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 추가 교반 2시간 후, 반응물을 메탄올 (100 mL)의 적가에 의하여 켄칭하였다. 2M HCl (300 mL) 및 iPrOAc (300 mL)을 첨가했다. 유기 층을 분리시키고, 2M HCl (2 x 300 mL) 및 염수 (400 mL)로 세정하였다. 조생성물의 거울상이성질체 순도는 하기로 계측되었다: 99.55:0.45 e.r. (99.1% e.e.) (키랄 SFC (AD 칼럼, 20% 등용매 MeOH)에 의하여, 라세미체 표준과 비교하여). 미정제 알코올을 추가로 정제하지 않고 후속 단계에 사용하였다.
단계 2
Figure pct00202
( R )-((7- 브로모크로만 -4-일) 옥시 )( tert -부틸) 디메틸실란
(R)-7-브로모크로만-4-올 (43.7 mmol, 조생성물), TBSCl (8.83 g, 56.8 mmol), 및 이미다졸 (8.92 g, 131 mmol)을 디클로로메탄 (87.4 mL) 중 실온에서 교반하였다. 16시간 후, 물 (100 mL)을 첨가하고 유기층을 제거하였다. 수성 층을 DCM (2 x 100 mL)으로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 그리고 농축시켰다. 조생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-((7-브로모크로만-4-일)옥시)(tert-부틸)-디메틸실란 (12.2 g, 2 단계에 결쳐 81%)을 백색 고형물로 수득하였다. m/z 375.0 [M+MeOH+H]+, 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 - 6.94 (m, 2H), 4.74 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.31 (ddd, J = 10.9, 9.6, 3.0 Hz, 1H), 4.20 (ddd, J = 10.9, 5.7, 3.6 Hz, 1H), 2.11 - 1.88 (m, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.15 (s, 3H), 0.13 (s, 3H).
단계 3
Figure pct00203
(R)-4-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)크로만-7-설폰일 클로라이드
n-부틸리튬 (헥산 중 1.6 M, 25 mL, 39.7 mmol)을 -50 ºC에서 THF (180 mL) 중 (R)-((7-브로모크로만-4-일)옥시)(tert-부틸)디메틸실란 (12.2 g, 36.1 mmol)의 용액에 적가하였다. 30분 후, 용액을 20분 동안 SO2 기체로 거품을 일으켰다. 반응물을 추가 15분 동안 -50 ºC에서 교반하고, 이후 1시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 반응물을 농축하였다. 조생성물 혼합물을 헵탄 (260 mL) 중 현탁시키고, 그리고 헵탄 (10 mL) 중 SO2Cl2 (4.37 mL, 54.2 mmol)의 용액에 0 ºC에서 적가하였다. 첨가가 완료된 후 반응물을 실온에서 가온하고, 그리고 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 미정제 혼합물을 벤젠 중 현탁시켰다. 침전물을 여과에 의하여 제거하고, 유기층을 농축시켜 미정제 (R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)크로만-7-설폰일 클로라이드를 제공하고, 이는 추가 정제 없이 후속 단계에서 즉시 사용하였다.
단계 4
Figure pct00204
(R)-4-(( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )-N-(2,4- 디메톡시벤질 )-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일)크로만-7-설폰아미드
LiHMDS (THF 중 1.0 M, 43.3 mL, 43.3 mmol)을 실온에서 THF (180 mL) 중 N-(2,4-디메톡시벤질)-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (9.08 g, 43.3 mmol)의 용액에 적가하였다. 30분 후, THF (180 mL) 중 (R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)크로만-7-설폰일 클로라이드 (36.1 mmol, 조생성물)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 물 (300 mL) 및 iPrOAc (300 mL)를 첨가하고 유기층을 제거하였다. 수성 층을 iPrOAc (2 x 300 mL)로 추출했다. 조합된 유기 분획을 Na2SO4 로 건조시키고, 그리고 농축시켰다. 조생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 (9.1 g, 44%)를 백색 고형물로서 수득하였다. m/z 600.2 [M+Na]+, 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.12 (s, 1H), 7.29 - 7.28 (m, 2H), 7.18 - 7.16 (m, 1H), 7.08 (dq, J = 8.0, 0.7 Hz, 1H), 6.36 - 6.32 (m, 2H), 5.26 - 5.14 (m, 2H), 4.76 (dd, J = 6.0, 4.3 Hz, 1H), 4.32 (ddd, J = 11.5, 8.4, 3.3 Hz, 1H), 4.26 - 4.18 (m, 1H),3.75 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.12 - 1.91 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.16 (s, 3H), 0.15 (s, 3H).
단계 5
Figure pct00205
(R)-N-(2,4- 디메톡시벤질 )-4- 하이드록시 -N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일)크로만-7-설폰아미드
TBAF (THF 중 1.0 M, 17 mL, 17 mmol)를 실온에서 THF (31 mL) 중 (R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 (9.1 g, 16 mmol)의 용액에 적가하였다. 30 분 후, 물 (100 mL) 및 DCM (100 mL)을 첨가했다. 유기 층을 제거하고 수성 층을 DCM (2 x 100 mL)으로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 그리고 농축시켰다. 조생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-하이드록시-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 (5.8 g, 79%)를 백색 고형물로 수득하였다. m/z 486.1 [M+Na]+, 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.13 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.34 - 6.28 (m, 2H), 5.22 (dd, J = 2.9, 0.9 Hz, 2H), 4.76 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 4.30 - 4.24 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.18 - 1.99 (m, 2H), 1.83 (d, J = 5.5 Hz, 1H).
단계 6
Figure pct00206
(R)-7-(N-(2,4- 디메톡시벤질 )-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일) 설파모일 ) 크로만 -4-일 메탄설포네이트
(R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-하이드록시-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드(50 mg, 0.10 mmol)를 DCM (0.6 mL) 중 용해시켰다. DIPEA (0.06 mL, 0.32 mmol) 및 Ms2O (39 mg, 0.21 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하고, 이후 H2O (1 mL) 및 DCM (1 mL)의 첨가 후 켄칭하였다. 유기 층을 제거하고 수성 층을 DCM (2 x 1 mL)으로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 그리고 농축시켰다. 미정제 메실레이트를 추가로 정제하지 않고 후속 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.15 (s, 1H), 7.43 (dt, J = 8.2, 0.5 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.09 - 7.06 (m, 1H), 6.33 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.78 - 5.74 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.37 (dtd, J = 11.5, 4.1, 1.1 Hz, 1H), 4.27 (td, J = 11.5, 2.7 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.34 - 2.22 (m, 1H).
단계 7
Figure pct00207
(4S)-N-(2,4- 디메톡시벤질 )-4-(2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드
미정제 (R)-7-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)설파모일)크로만-4-일 메탄설포네이트 (0.10 mmol)를 2-부탄온 (0.6 mL) 중 용해시켰다. 2-(2-메틸피라졸- 3-일)피페리딘 (36 mg, 0.22 mmol) 및 NaOH (H2O 중 20% w/w 용액, 0.04 mL, 0.22 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 60 C로 가열하였다. 1시간 후, 반응물을 iPrOAc (1 mL) 및 H2O (1 mL)로 희석시켰다. 유기 층을 제거하고 수성 층을 iPrOAc (2 x 1 mL)으로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 그리고 농축시켰다. 조생성물을 추가로 정제하지 않고 후속 단계에 사용하였다.
Figure pct00208
(S)-4-((S)-2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7- 설폰아미드
TFA (0.08 mL, 1.0 mmol)를 DCM (1 mL) 중 미정제 (4S)-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드의 용액에 적가하였다. 30분 후, 반응물을 DCM (2 mL) 및 TEA (0.5 mL)의 첨가에 의하여 희석시켰다. 혼합물을 농축시키고 LCMS로 정제하여 목적 생성물을 백색 고형물 (2.1 mg, 3 단계에 걸쳐 4.2%)로서 수득하였다. m/z 461.1 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.26 (dt, J = 11.2, 3.7 Hz, 1H), 4.02 - 3.81 (m, 5H), 3.66 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.47 (s, 1H), 2.21 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.06 - 1.93 (m, 1H), 1.90 - 1.66 (m, 4H), 1.64 - 1.24 (m, 3H).
실시예 42
Figure pct00209
( S )-4-(( R )-2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7- 설폰아미드
이러한 화합물을 실시예 40과 동일한 순서로 제조하였다. m/z 461.1 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.15 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.18 (dt, J = 11.2, 4.2 Hz, 1H), 4.01 - 3.81 (m, 5H), 2.75 - 2.60 (m, 1H), 2.20 - 2.01 (m, 1H), 1.97 - 1.76 (m, 2H), 1.75 1.58 (m, 2H), 1.58 1.35 (m, 4H).
실시예 43
Figure pct00210
(S)-4-(피페리딘-1-일)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일) 크로만 -7- 설폰아미드
이러한 화합물을 실시예 37과 동일한 순서로 제조하였다. m/z 381.1 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.39 - 4.26 (m, 1H), 4.23 - 4.18 (m, 1H), 2.87 (s, 4H), 2.26 (s, 1H), 2.09 (s, 1H), 1.65 (s, 4H), 1.48 (s, 2H), 1.25 (q, J = 7.4, 6.6 Hz, 2H).
실시예 44
Figure pct00211
(S)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일)-4-(4-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일) 크로만 -7-설폰아미드
이러한 화합물을 실시예 37과 동일한 순서로 제조하였다. m/z 449.1 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 1H), 7.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.38 - 4.28 (m, 1H), 4.19 - 4.08 (m, 1H), 4.06 - 4.00 (m, 1H), 2.95 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.67 - 2.52 (m, 2H), 2.29 (s, 1H), 2.16 (s, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 3H), 1.86 (dt, J = 12.7, 3.2 Hz, 1H), 1.74 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 1.67 - 1.50 (m, 1H), 1.47 - 1.32 (m, 1H).
실시예 45
Figure pct00212
( S )-3- 클로로 -4-((2- 메틸피롤리딘 -1-일) 메틸 )- N -(1,2,4- 티아디아졸 -5- 일)벤젠설폰아미드
단계 1
Figure pct00213
4- 브로모 -3- 클로로 - N -(2,4- 디메톡시벤질 )- N -(1,2,4- 티아디아졸 -5-일) 벤젠설폰아미드
무수 THF (100 mL) 중 N-(2,4-디메톡시벤질)-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (WO2010079443에 따라 제조, 5.00 g, 19.90 mmol)의 혼합물에 THF (20.0 mL, 20.0 mmol) 중 1 M 용액의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 0 °C에서 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78 °C까지 냉각시키고, 무수 THF (20 mL) 중 4-브로모-3-클로로벤젠설폰일 클로라이드 (5.77 g, 19.90 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도까지 가온하도록 하고, 2시간 동안 교반하고, 그리고 EtOAc (200 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 (2 x 150 mL), 염수 (150 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 그리고 여과시켰다. 여과물을 진공 하에서 농축시키고, MeOH (50 mL) 중 잔류물을 분쇄시켜 표제 화합물을 무색 고형물 (9.00 g, 90% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.22 (s, 1H), 7.66-7.63 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 2.2, 8.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.67 (s, 3H).
단계 2
Figure pct00214
3- 클로로 - N -(2,4- 디메톡시벤질 )-4- 포르밀 - N -(1,2,4- 티아디아졸 -5-일) 벤젠설폰아미드
4-브로모-3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)
벤젠설폰아미드 (1.22 g, 2.42 mmol) (무수 THF (25 mL) 중)의 용액에 THF (2.4 mL, 3.15 mmol) 중 1.3 M 용액의 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 복합체를 0 ºC에서 첨가하였다. 수득된 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 40분 동안 교반하고, DMF (0.47 mL, 6.05 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (80 mL)로 희석하고, 포화 수성 염화암모늄 (2 x 60 mL), 염수 (2 x 60 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 그리고 여과하였다. 여과물을 진공 하에서 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (3:1 헥산:EtOAc 중 Rf = 0.25)로 정제시켜 표제 화합물을 무색 고형물 (0.66 g, 60% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 10.45 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.74-7.69 (m, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.37-6.24 (m, 1H), 6.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.63 (s, 3H).
단계 3
Figure pct00215
( S )-3- 클로로 -4-((2- 메틸피롤리딘 -1-일) 메틸 )- N -(1,2,4- 티아디아졸 -5- 일)벤젠설폰아미드
3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-포르밀-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일) 벤젠설폰아미드 (0.30 g, 0.66 mmol)의 혼합물에, 1,2-디클로로에탄 (10 mL) 중 (0.30 g, 0.66 mmol), (S)-2-메틸피롤리딘 4-메틸벤젠설폰산 염 (0.34 g, 1.32 mmol), 및 아세트산칼륨 (0.13 g, 1.32 mmol), 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.28 g, 1.32 mmol)를 첨가하였다. 수득한 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하고 그 다음 EtOAc (50 mL)로 희석하였다. 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 그리고 진공에서 농축시켰다. DCM (20 mL) 및 TFA (5 mL) 중 용해된 잔기를 첨가하였다. 혼합물을 40분 동안 교반하였고, 진공 하에서 농축시키고, MeOH (10 mL)로 켄칭하고, 여과하고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기에 의해 정제하였다: 역상 HPLC (Gemini NX, C-18, 5 μm, 30 x 150 mm; 이동상: A 물 (0.1% TFA), B CH3CN (0.1% TFA); 구배: 15% B (2 min), 그 다음 15-55% B (8 min); 유속: 60 mL/min) (표제 화합물을 트리플루오로아세테이트 염, 무색 고형물 (0.11 g, 34% 수율)로서 제공함). MS (ES+) m/z: 373.0, 375.0 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.51 (br s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.90-7.81 (m, 3H), 6.21 (br s, 1H), 4.67 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.67-3.48 (m, 1H), 3.39-3.15 (m, 2H), 2.28-2.12 (m, 1H), 2.01-1.73 (m, 2H), 1.68-1.50 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 46
Figure pct00216
( R )-3- 클로로 -4-((2- 메틸피롤리딘 -1-일) 메틸 )- N -(1,2,4- 티아디아졸 -5- 일)벤젠설폰아미드
실시예 45, 단계 3에 기술된 절차에 따라, 그리고 필요에 따라 비-임계 변형하여 (S)-2-메틸피롤리딘 4-메틸벤젠설폰산 염을 (R)-2-메틸피롤리딘 4-메틸벤젠설폰산 염으로 대체하여, 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트 염, 무색 고형물 (0.10 g, 31% 수율)로서 수득하였다. MS (ES+) m/z: 373.0, 375.0 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.60 (br s, 2H), 8.43 (s, 1H), 7.89-7.80 (m, 3H), 4.67 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.69-3.47 (m, 1H), 3.40-3.14 (m, 2H), 2.28-2.11 (m, 1H), 2.00-1.72 (m, 2H), 1.68-1.49 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
실시예 47
Figure pct00217
3- 클로로 -4-((2- 페닐피페리딘 -1-일) 메틸 )- N -(티아졸-4-일) 벤젠설폰아미드
단계 1
Figure pct00218
tert -부틸 ((4- 브로모 -3- 클로로페닐 ) 설폰일 )(티아졸-4-일) 카바메이트
THF (300 mL) 중 tert-부틸 티아졸-4-일카바메이트 (26.50 g, 132.33 mmol)의 용액에 THF (185 mL, 185 mmol) 중 1 M 용액의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 -78 °C에서, 질소 하에서 적가하였다. 혼합물을 0 °C에서 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 THF (200 mL) 중 4-브로모-3-클로로벤젠설폰일 클로라이드 (49.88 g, 172.03 mmol)의 용액에 -78 °C에서 적가하였다. 수득된 혼합물을 20 °C에서 3시간 동안 교반하고, 이후 포화 수성 중탄산나트륨 (100 mL) 및 물 (300 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc(3 x 300㎖)로 추출하고, 유기층을 합하여 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여과물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (200 mL)에서 분쇄하여 표제 화합물를 무색 고형물로서 수득하였다 (35.00 g, 58% 수율). MS (ES+) m/z: 476.9 (M + 23). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.95-7.89 (m, 1H), 7.87-7.83 (m, 1H), 7.58 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H).
단계 2
Figure pct00219
tert -부틸 ((3- 클로로 -4- 포르밀페닐 ) 설폰일 )(티아졸-4-일) 카바메이트
실시예 45, 단계 2에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 4-브로모-3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드를 tert-부틸 ((4-브로모-3-클로로페닐)설폰일)(티아졸-4-일)카바메이트로 대체하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (0.58 g, 50% 수율). MS (ES+) m/z: 303.0 (M - B℃ + H), 305.0 (M - B℃ + H). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.55 (s, 1H), 8.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.20-8.16 (m, 1H), 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65-7.50 (m, 1H), 1.36 (s, 9H).
단계 3
Figure pct00220
3- 클로로 -4-((2- 페닐피페리딘 -1-일) 메틸 )- N -(티아졸-4-일) 벤젠설폰아미드
1,2-디클로로에탄 (10 mL) 중 tert-부틸 ((3-클로로-4-포르밀페닐)설폰일)(티아졸-4-일)카바메이트 (0.20 g, 0.50 mmol), 2-페닐피페리딘 하이드로클로라이드 (0.0.10 g, 0.50 mmol), 및 아세트산칼륨 (0.10 g, 1.00 mmol)의 혼합물에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.21 g, 1.00 mmol)를 첨가하였다. 수득한 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하고 그 다음 EtOAc (50 mL)로 희석하였다. 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 그리고 진공에서 농축시켰다. DCM (10 mL) 및 TFA (2 mL) 중 용해된 잔기를 첨가하였다. 혼합물을 40분 동안 교반하고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기에 의해 정제하였다: 역상 HPLC (Gemini NX, C-18, 5 μm, 30 x 150 mm; 이동상: A 물 (0.1% TFA), B CH3CN (0.1% TFA); 구배: 15% B (2 min), 그 다음 15-55% B (8 min); 유속: 60 mL/min) (표제 화합물을 트리플루오로아세테이트 염, 무색 고형물 (0.12 g, 41% 수율)로서 제공함). MS (ES+) m/z: 448.0, 450.0 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.28 (br s, 1H), 9.47 (br s, 1H), 8.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.88-7.81 (m, 1H), 7.77 (dd, J = 1.6, 7.9 Hz, 1H), 7.62-7.36 (m, 6H), 7.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.54-4.39 (m, 1H), 4.24-3.97 (m, 2H), 3.42-3.10 (m, 2H), 2.08-1.88 (m, 1H), 1.86-1.68 (m, 3H), 1.65-1.46 (m, 2H).
실시예 48
Figure pct00221
( S )-3- 클로로 -4-((2- 페닐피롤리딘 -1-일) 메틸 )- N -(1,2,4- 티아디아졸 -5- 일)벤젠설폰아미드
실시예 45, 단계 3에 기술된 절차에 따라, 그리고 필요에 따라 비-임계 변형하여 (S)-2-메틸피롤리딘 4-메틸벤젠설폰산 염을 (S)-2-페닐피롤리딘으로 대체하여, 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트 염, 무색 고형물 (0.10 g, 41% 수율)로서 수득하였다. MS (ES+) m/z: 435.1, 437.0 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, MeOD-d 4 ) δ 8.20 (s, 1H), 7.85-7.84 (m, 1H), 7.79 (dd, J = 1.8, 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 3H), 4.63-4.57 (m, 1H), 4.49 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.70-3.62 (m, 1H), 3.57-3.48 (m, 1H), 2.63-2.52 (m, 1H), 2.38-2.17 (m, 3H) (주석: 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음).
실시예 49
Figure pct00222
( R )-3- 클로로 -4-((2- 페닐피롤리딘 -1-일) 메틸 )- N -(1,2,4- 티아디아졸 -5- 일)벤젠설폰아미드
실시예 45, 단계 3에 기술된 절차에 따라, 그리고 필요에 따라 비-임계 변형하여 (S)-2-메틸피롤리딘 4-메틸벤젠설폰산 염을 (R)-2-페닐피롤리딘으로 대체하여, 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트 염, 무색 고형물 (0.05 g, 23% 수율)로서 수득하였다. MS (ES+) m/z: 435.0, 437.0 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, MeOD-d 4 ) δ 8.23 (s, 1H), 7.85-7.84 (m, 1H), 7.79 (dd, J = 1.8, 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 3H), 4.62-4.59 (m, 1H), 4.50 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.71-3.65 (m, 1H), 3.58-3.49 (m, 1H), 2.64-2.54 (m, 1H), 2.36-2.18 (m, 3H) (주석: 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음).
실시예 50
Figure pct00223
3- 클로로 -4-((2- 에틸피페리딘 -1-일) 메틸 )- N -(1,2,4- 티아디아졸 -5- 일) 벤젠설폰아미드
실시예 45, 단계 3에 기술된 절차에 따라, 그리고 필요에 따라 비-임계 변형하여 (S)-2-메틸피롤리딘 4-메틸벤젠설폰산 염을 2-에틸피페리딘으로 대체하여, 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트 염, 무색 고형물 (0.02 g, 11% 수율)로서 수득하였다. MS (ES+) m/z: 401.1, 403.1 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.51 (br s, 1H), 9.21 (br s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.87-7.83 (m, 3H), 4.82-4.77 (m, 1H), 4.46-4.24 (m, 2H), 3.07-2.96 (m, 2H), 2.21-1.66 (m, 6H), 1.57-1.41 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 51
Figure pct00224
(±)-5-(( R )-2- 페닐피페리딘 -1-일)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일)-5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌 -2-설폰아미드 (입체화학은 임의대로 배정됨)
단계 1
Figure pct00225
6-( 벤질티오 )-3,4- 디하이드로나프탈렌 -1( 2H )-온
1,4-디옥산 (75 mL) 6-브로모-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온 (4.30 g, 19.11 mmol) 및 DIPEA (6.6 mL, 38.22 mmol)의 용액을 배출시키고, 질소로 3회 재충전하였다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.44 g, 0.48 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐 (잔포스(XantPhos), 0.55 g, 0.96 mmol), 및 벤젠티올 (2.2 mL, 19.11 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 배출시키고, 질소로 2회 재충전시키고, 17시간 동안 환류시까지 가열하였다. 이는 이후 주위 온도까지 냉각시키고, 고형물을 여과에 의해 제거하고, 1,4-디옥산 (50 mL)으로 세정하였다. 여과물을 진공 하에서 농축시키고, 헥산 중 에틸 아세테이트의 5-50% 구배로 용리된 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 고형물(4.65 g, 90% 수율)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, MeOD-d 4): δ 7.88-7.87 (m, 1H), 7.81-7.78 (m, 1H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.29-7.22 (m, 2H), 7.12 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.75-6.73 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.46-3.35 (m, 2H), 2.31-2.00 (m, 4H).
단계 2
Figure pct00226
6-( 벤질티오 )-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-올
THF (15 mL) 및 MeOH (15 mL) 중 6-(벤질티오)-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온 (3.93 g, 14.54 mmol)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드 (0.55 g, 14.5 mmol)를 주위 온도에서 부분적으로 첨가하였다. 혼합물을 18시간 교반하였고, 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (20 mL)로 희석시키고, 그리고 층을 분리시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하고, 조합된 유기 상을 염수 (20 mL)로 세정히고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일 (3.96 g, quant. 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.34-7.26 (m, 6H), 7.15 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.74 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 2.78-2.61 (m, 2H), 2.00-1.72 (m, 4H).
단계 3
Figure pct00227
((6-( 벤질티오 )-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일) 옥시 )( tert -부틸) 디페닐실란
DCM (50 mL) 중 6-(벤질티오)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-올 (3.96 g, 14.5 mmol)의 용액에 tert-부틸디페닐실릴클로라이드 (3.90 mL, 15.3 mmol), 이미다졸 (1.48 g, 21.8 mmol) 및 DMAP (0.177 g, 1.45 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 17 시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 용액을 물 (50 mL) 및 DCM (50 mL)으로 희석시키고, 층을 분리하였다. 수성 상을 DCM (3 x 30 mL)로 추출하고, 이후 조합된 유기층을 염수(30㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트의 6-50%으로 용리됨)로 정제하였다. 생성물을 최소 용적의 아세토니트릴 중 용해시키고, 진공 하에서 3회 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일 (7.94 g, quant. 수율, 여전히 소수 양의 에틸 아세테이트를 함유)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.73 (dt, J = 1.6, 6.0 Hz, 2H), 7.67-7.63 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 6H), 7.31 (dd, J = 2.5, 6.3 Hz, 4H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.04-7.01 (m, 2H), 4.76-4.73 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 2.80-2.71 (m, 1H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.85-1.79 (m, 1H), 1.73-1.60 (m, 2H), 1.07 (s, 9H).
단계 4
Figure pct00228
5-(( tert - 부틸디페닐실릴 ) 옥시 )-5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌 -2- 설폰일 클로라이드
((6-(벤질티오)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)옥시)(tert-부틸)디페닐실란 (7.94 g, 14.54 mmol) (아세토니트릴 (100 mL) 중) 및 물 (3.6 mL)의 용액에 아세트산 (4.5 mL)을 0 °C에서 첨가하고, 이후 1,3-디클로로-5,5-디메틸하이단토인 (5.73 g, 29.08 mmol)을 첨가하였다. 1분 후, 혼합물을 빙냉수 (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL)의 첨가에 의하여 희석시켰다. 수득된 고형물을 여과로 제거하고, 물 (50 mL)로 세정하여 표제 화합물를 무색 고형물로서 수득하였다 (4.54 g, 64% 수율). 여과물 층을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트의 6-50%으로 용리됨)로 정제하였다. 진공 하에서 농축시킨 후 오일을 수득하였다. 메탄올 (10 mL)의 첨가 및 주위 온도에서 강한 교반으로, 고형물을 침전시키고 여과에 의하여 수집하여 추가 양의 표제 화합물 (1.32 g, 18% 수율; 총 82% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz; CDCl3): δ 7.74-7.69 (m, 4H), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.47-7.35 (m, 7H), 4.81-4.77 (m, 1H), 2.93-2.86 (m, 1H), 2.79-2.71 (m, 1H), 2.05-2.00 (m, 1H), 1.88-1.74 (m, 1H), 1.69-1.67 (m, 1H), 1.08 (s, 9H).
단계 5
Figure pct00229
5-(( tert - 부틸디페닐실릴 ) 옥시 )- N -(2,4- 디메톡시벤질 )- N -(1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌 -2- 설폰아미드
실시예 45, 단계 1에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 4-브로모-3-클로로벤젠설폰일 클로라이드를 5-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-설폰일 클로라이드로 대체하여, 표제 화합물을, 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트의 5-50% 구배로 용리됨)의 정제 후, 무색 고형물 (5.41 g, 83% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.15 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 1.6, 7.9 Hz, 2H), 7.62 (dd, J = 1.4, 8.0 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 1H), 7.46-7.32 (m, 8H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.34-6.30 (m, 2H), 5.24-5.13 (m, 2H), 4.74-4.70 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.71 (s, 3H) 2.79-2.69 (m, 1H), 2.62-2.52 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 1H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 1H), 1.07 (s, 9H).
단계 6
Figure pct00230
N -(2,4- 디메톡시벤질 )-5- 하이드록시 - N -(1,2,4- 티아디아졸 -5-일)-5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌 -2-설폰아미드
실시예 41, 단계 5에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 변형하여 (R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드를 5-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-설폰아미드로 대체하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (3.07 g, 86% 수율). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.13 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.33-6.28 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.74-4.72 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.80-2.60 (m, 2H), 2.08-1.73 (m, 4H).
단계 7
Figure pct00231
(±)- N -(2,4- 디메톡시벤질 )-5-((S)-2- 페닐피페리딘 -1-일)- N -(1,2,4- 티아디아졸 -5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-설폰아미드 및 (±)- N -(2,4-디메톡시벤질)-5-((R)-2-페닐피페리딘-1-일)- N -(1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-설폰아미드
테트라하이드로푸란 (2 mL) 중 N-(2,4-디메톡시벤질)-5-하이드록시-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-설폰아미드 (0.200 g, 0.434 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.24 mL, 1.7 mmol) 및 메탄설폰일클로라이드 (0.070 mL, 0.87 mmol)을 -78 °C에서 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 2-페닐피페리딘 (0.21 mL, 1.3 mmol)이 첨가되는 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 17시간 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL), 포화 수성 중탄산나트륨 (10 mL) 및 물 (10 mL)로 희석시키고, 그리고 층을 분리시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하고, 조합된 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 6-75% 구배의 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리된 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 2개 부분입체이성질체를 거울상이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
부분입체이성질체 1: (±)- N -(2,4-디메톡시벤질)-5-((S)-2-페닐피페리딘-1-일)- N -(1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-설폰아미드 (거울상이성질체의 혼합물, 입체화학은 임의대로 배정됨)
Figure pct00232
무색 오일 (0.059 g, 22% 수율). MS (ES+) m/z 605.2 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.16 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.34-7.21 (m, 4H), 7.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.28-6.26 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.89-3.78 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.59 (dd, J = 2.9, 10.7 Hz, 1H), 2.54-2.48 (m, 2H), 2.34-2.25 (m, 1H), 1.88-1.33 (m, 11H).
부분입체이성질체 2: (±)- N -(2,4-디메톡시벤질)-5-((R)-2-페닐피페리딘-1-일)- N -(1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-설폰아미드 (거울상이성질체의 혼합물, 입체화학은 임의대로 배정됨)
Figure pct00233
무색 오일 (0.058 g, 22% 수율). MS (ES+) m/z 605.2 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.14 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 1.9, 8.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.34-7.32 (m, 2H), 7.28-7.16 (m, 3H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.33-6.29 (m, 2H), 5.18 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 3.86-3.75 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.49-3.46 (m, 4H), 2.69-2.63 (m, 1H), 2.49-2.44 (m, 2H), 1.87-1.66 (m, 4H), 1.62-1.53 (m, 2H), 1.39-1.21 (m, 1H), 1.05-1.00 (m, 1H), 0.90-0.83 (m, 1H).
단계 8
Figure pct00234
(±)-5-(( R )-2- 페닐피페리딘 -1-일)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일)-5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌2 -설폰아미드 (입체화학은 임의대로 배정됨)
디클로로메탄 (5 mL) 및 트리플루오로아세트산 (1 mL) 중 (±)-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-((R)-2-페닐피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-설폰아미드 (0.058 g, 0.097 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 첨가하고 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 메탄올 (10 mL)을 첨가하고, 현탁제를 여과시키고, 그리고 여과물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC(0.1% 트라이플루오로아세트산을 포함하는 물 중의 아세토나이트릴의 20-80% 구배로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트 염, 무색 고형물 (0.017 g, 38% 수율)로서 수득하였다. MS (ES+) m/z 455.1 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.22 (br s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.69-7.64 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 1H), 4.76-4.63 (m, 1H), 4.63-4.49 (m, 1H), 3.33 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.88-2.56 (m, 3H), 2.24-1.83 (m, 6H), 1.84-1.70 (m, 2H), 1.67-1.47 (m, 2H) (주석: 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음).
실시예 52
Figure pct00235
(±)-5-(( S )-2- 페닐피페리딘 -1-일)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일)-5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌2 -설폰아미드 (입체화학은 임의대로 배정됨)
실시예 51, 단계 8에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 (±)-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-((R)-2-페닐피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-설폰아미드를 (±)-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-((S)-2-페닐피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-설폰아미드로 대체하여, 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트 염, 무색 고형물 (0.011 g, 25% 수율)로서 수득하였다. MS (ES+) m/z 455.1 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.10-7.90 (m, 2H), 7.50-7.39 (m, 3H), 7.28-7.17 (m, 4H), 4.69-4.55 (m, 1H), 4.11 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.20-2.07 (m, 2H), 3.03-2.90 (m, 2H), 2.80-2.53 (m, 4H), 2.43-2.11 (m, 2H), 2.07-1.91 (m, 3H), 1.83-1.70 (m, 1H), 1.66-1.50 (m, 2H).
실시예 53
Figure pct00236
( R )-5-(( S )-2- 페닐피페리딘 -1-일)- N -(1,2,4- 티아디아졸 -5-일)-5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌 - 2-설폰아미드 트리플루오로아세트산 염,
( S )-5-(( S )-2- 페닐피페리딘 -1-일)- N -(1,2,4- 티아디아졸 -5-일)-5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌 - -2-설폰아미드 트리플루오로아세트산 염,
및 ( S )-5-((S)-2-페닐피페리딘-1-일)- N -(1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-
테트라하이드로나프탈렌 -2- 설폰아미드 ( 크로만에서의 입체화학은 임의대로 배정됨)
테트라하이드로푸란 (5 mL) 중 N-(2,4-디메톡시벤질)-5-하이드록시-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-설폰아미드 (0.500 g, 1.09 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.60 mL, 4.3 mmol) 및 메탄설폰일클로라이드 (0.17 mL, 2.2 mmol)을 -78 °C에서 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 (S)-2-페닐피페리딘 (0.21 mL, 1.3 mmol)이 첨가되는 1시간 동안 교반하였다. 현탁제를 17 시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL), 포화 수성 중탄산나트륨 (10 mL) 및 물 (10 mL)로 희석시키고, 그리고 층을 분리시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하고, 조합된 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 디클로로메탄 (5 mL) 및 트리플루오로아세트산 (1 mL) 중 용해된 잔기를 첨가하였다. 현탁제를 1.5시간 동안 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 메탄올 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 여과시켰다. 여과물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물의 일부를 역-상 HPLC (0.1% 트리플루오로아세트산을 함유한 물 중 아세토니트릴의 20-80% 구배로 용리됨)으로 정제하여 (S)-5-((S)-2-페닐피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-설폰아미드 트리플루오로아세트산 염 및 (S)-5-((S)-2-페닐피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-설폰아미드 트리플루오로아세트산 염으로 수득하였다. 잔여물을 0.1% 암모늄 수산화물을 함유하는 물 중 아세토니트릴의 20-80% 구배로 용리된 역-상 HPLC로 정제하여 (S)-5-((S)-2-페닐피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-설폰아미드를 수득하였다.
( R )-5-(( S )-2- 페닐피페리딘 -1-일)- N -(1,2,4- 티아디아졸 -5-일)-5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌 - 2- 설폰아미드 트리플루오로아세트산 염 (입체화학은 임의대로 배정됨)
Figure pct00237
무색 고형물 (0.025 g, 5% 수율). MS (ES+) m/z 455.0 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.08 (s, 1H), 7.59-7.43 (m, 4H), 7.40 (s, 1H), 7.37-7.27 (m, 2H), 7.27-7.18 (m, 1H), 4.36-3.95 (m, 2H), 3.55-3.11 (m, 2H), 3.00-2.83 (m, 1H), 2.75-2.56 (m, 2H), 2.27-2.08 (m, 1H), 1.88-1.56 (m, 6H), 1.47-1.28 (m, 2H) (주석: 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음).
실시예 54
Figure pct00238
( S )-5-(( S )-2- 페닐피페리딘 -1-일)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일)-5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌 -2-설폰아미드 (크로만에서의 입체화학은 임의대로 배정됨)
화합물을 실시예 53에서와 같은 순서로 제조하였다. 무색 고형물 (0.017 g, 3% 수율). MS (ES+) m/z 455.0 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 + TFA) δ 9.32 (br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.47-7.36 (m, 3H), 7.31-7.22 (m, 3H), 4.61 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.09-2.95 (m, 1H), 2.83-2.68 (m, 2H), 2.65-2.49 (m, 1H), 2.37-2.25 (m, 1H), 2.23-2.12 (m, 1H), 2.10-1.91 (m, 4H), 1.89-1.75 (m, 1H), 1.68-1.41 (m, 2H) (주석: 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음).
실시예 55
Figure pct00239
( R )-5-(( R )-2- 페닐피페리딘 -1-일)- N -(1,2,4- 티아디아졸 -5-일)-5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌 - 2- 설폰아미드 및 ( S )-5-(( R )-2- 페닐피페리딘 -1-일)- N -(1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-설폰아미드 ( 크로만에서의 입체화학은 임의대로 배정됨)
실시예 53에 기술된 절차에 따라, 그리고 필요에 따라 비-임계 변형하여 (S)-2-페닐피페리딘을 (R)-2-페닐피페리딘으로 대체하여, 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
( R )-5-(( R )-2- 페닐피페리딘 -1-일)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일)-5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌2 -설폰아미드 ( 크로만에서의 입체화학은 임의대로 배정됨)
Figure pct00240
무색 고형물 (0.045 g, 9% 수율). MS (ES+) m/z 455.1 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3 + 2 액적 TFA) δ 8.16 (s, 1H), 7.89-7.76 (m, 1H), 7.75-7.59 (m, 3H), 7.57-7.44 (m, 4H), 4.51-4.38 (m, 1H), 4.24-4.12 (m, 1H), 3.29-3.17 (m, 1H), 3.15-2.95 (m, 1H), 2.83-2.65 (m, 2H), 2.49-2.29 (m, 1H), 2.19-1.95 (m, 6H), 1.92-1.79 (m, 1H), 1.70-1.48 (m, 2H) (주석: 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음).
실시예 56
Figure pct00241
( S )-5-(( R )-2- 페닐피페리딘 -1-일)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일)-5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌 -2-설폰아미드 ( 크로만에서의 입체화학은 임의대로 배정됨)
화합물을 실시예 55에서와 같은 순서로 제조하였다. 무색 고형물 (0.027 g, 5% 수율). MS (ES+) m/z 455.1 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 +2 액적 TFA) δ 9.19 (br s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.74-7.58 (m, 4H), 7.48 (s, 1H), 7.41-7.32 (m, 2H), 7.29-7.22 (m, 1H), 4.72-4.58 (m, 1H), 4.55-4.46 (m, 1H), 3.30 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.83-2.51 (m, 2H), 2.17-1.65 (m, 9H), 1.59-1.41 (m, 2H).
실시예 57
Figure pct00242
(±)-3- 클로로 -4-(( S )-1-(( S )-2- 에틸피페리딘 -1-일)에틸)- N -(1,2,4- 티아디아졸 -5-일)벤젠설폰아미드 및 (±)-3- 클로로 -4-(( R )-1-(( S )-2- 에틸피페리딘 -1-일)에틸)- N -(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드 (입체화학은 임의대로 배정됨)
단계 1
Figure pct00243
3- 클로로 - N -(2,4- 디메톡시벤질 )-4-(1-하이드록시에틸)- N -(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드
실시예 45, 단계 2에 기술된 절차에 따라, 그리고 필요에 따라 비-임계 변형하여 DMF를 아세트알데하이드로 대체하여, 표제 화합물을 황백색 고형물 (4.8 g, 57% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 7.66-7.62 (m, 2H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.31-5.19 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.4 Hz, 3H) (주석: 1 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음).
단계 2
Figure pct00244
1-(2- 클로로 -4-( N -(2,4- 디메톡시벤질 )- N -(1,2,4- 티아디아졸 -5-일) 설파모일 )페닐)에틸 메탄설포네이트
디클로로메탄 (10 mL) 중 3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(1-하이드록시에틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드 (2.3 g, 4.9 mmol) 및 트리에틸아민 (1.0 mL, 7.3 mmol)의 용액에 메탄설폰일 클로라이드 (0.45 mL, 5.8 mmol)를 0 °C에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 포화된 수성 염화암모늄 (10 mL)로 켄칭했다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석시키고, 상을 분리시키고, 유기 상을 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그리고 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물을 황백색 고형물 (2.5 g, 94% 수율)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.23-8.19 (m, 1H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.36-6.28 (m, 1H), 6.21-6.16 (m, 1H), 6.03 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 5.33-5.28 (m, 2H), 3.77-3.74 (m, 3H), 3.61-3.58 (m, 3H), 3.02-2.98 (m, 3H), 1.66-1.57 (m, 3H).
단계 3
Figure pct00245
3- 클로로 - N -(2,4- 디메톡시벤질 )-4-(1-(2- 에틸피페리딘 -1-일)에틸)- N -(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드
아세토니트릴 (6 mL) 중 1-(2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)설파모일)페닐)에틸 메탄설포네이트 (0.30 g, 0.56 mmol)의 용액에 2-에틸피페리딘 (0.15 mL, 1.1 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.29 mL, 1.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70°C에서 18시간 동안 교반하고, 주위 온도까지 냉각시키고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 추가의 정제 또는 특성화 없이 후속 단계에 사용하였다.
단계 4
Figure pct00246
(±)-3- 클로로 -4-(( S )-1-(( S )-2- 에틸피페리딘 -1-일)에틸)- N -(1,2,4- 티아디아졸 -5-일)벤젠설폰아미드 및 (±)-3- 클로로 -4-(( R )-1-(( S )-2- 에틸피페리딘 -1-일)에틸)- N -(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드 (입체화학은 임의대로 배정됨)
실시예 51, 단계 8에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 (±)-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-((R)-2-페닐피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-설폰아미드를 3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(1-(2-에틸피페리딘-1-일)에틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드로 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.
(±)-3- 클로로 -4-(( S )-1-(( S )-2- 에틸피페리딘 -1-일)에틸)- N -(1,2,4- 티아디아졸 -5- 일)벤젠설폰아미드 (입체화학은 임의대로 배정됨)
Figure pct00247
무색 고형물 (0.009 g, 2 단계에 걸쳐 4% 수율). MS (ES+) m/z 415.0, 416.9 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.98-7.83 (m, 3H), 7.46 (br s, 1H), 4.74 (br s, 1H), 3.41 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.98-2.79 (m, 2 H), 2.01-1.41 (m, 8H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.76 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 58
Figure pct00248
(±)-3- 클로로 -4-(( R )-1-(( S )-2- 에틸피페리딘 -1-일)에틸)- N -(1,2,4- 티아디아졸 -5- 일)벤젠설폰아미드 (입체화학은 임의대로 배정됨)
화합물을 실시예 57에서와 같은 순서로 제조하였다. 무색 고형물 (0.017 g, 2 단계에 걸쳐 7% 수율). MS (ES+) m/z 415.0, 416.9 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.90-7.83 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.56-4.44 (m, 1H), 3.51 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 1H), 3.03-2.85 (m, 2H), 2.69-2.51 (m, 2H), 2.02-1.32 (m, 5H), 0.96-0.88 (m, 6H).
실시예 59
Figure pct00249
3-클로로-4-((S)-1-((R)-2-페닐피페리딘-1-일)에틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5- 일)벤젠설폰아미드 및 3-클로로-4-((R)-1-((R)-2-페닐피페리딘-1-일)에틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드 (벤질기함유 메틸에서의 입체화학은 임의대로 배정됨)
단계 1
Figure pct00250
3- 클로로 -4-(1-((R)-2- 페닐피페리딘 -1-일)에틸)-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4- 티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드
실시예 55, 단계 3에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 2-에틸피페리딘을 (R)-2-페닐피페리딘으로 대체하여, 미정제 잔류물을 정제 또는 특성화 없이 후속 단계에서 사용하였다.
단계 2
Figure pct00251
3- 클로로 -4-((S)-1-((R)-2- 페닐피페리딘 -1-일)에틸)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5- 일)벤젠설폰아미드 및 3- 클로로 -4-((R)-1-((R)-2- 페닐피페리딘 -1-일)에틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드 (벤질기함유 메틸에서의 입체화학은 임의대로 배정됨)
실시예 51, 단계 8에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 (±)-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-((R)-2-페닐피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-설폰아미드를 3-클로로-4-(1-((R)-2-페닐피페리딘-1-일)에틸)-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드로 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.
3- 클로로 -4-((S)-1-((R)-2- 페닐피페리딘 -1-일)에틸)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5- 일)벤젠설폰아미드 (벤질기함유 메틸에서의 입체화학은 임의대로 배정됨)
Figure pct00252
무색 고형물 (0.019 g, 2 단계에 걸쳐 5% 수율). MS (ES+) m/z 463.0, 465.0 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.02 (br s, 1H), 7.86 (br s, 1H), 7.81-7.73 (m, 1H), 7.70-7.61 (m, 1H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.39-7.29 (m, 3H), 4.89-4.74 (m, 1H), 4.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.71-2.52 (m, 1H), 2.30-2.09 (m, 1H), 2.06-1.71 (m, 4H), 1.59-1.46 (m, 1H),1.39 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예 60
Figure pct00253
3- 클로로 -4-((R)-1-((R)-2- 페닐피페리딘 -1-일)에틸)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5- 일)벤젠설폰아미드 (벤질기함유 메틸에서의 입체화학은 임의대로 배정됨)
화합물을 실시예 59에서와 같은 순서로 제조하였다. 무색 고형물 (0.020 g, 2 단계에 걸쳐 6% 수율). MS (ES+) m/z 463.0, 465.0 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.99 (br s, 1H), 7.85-7.76 (m, 1H), 7.72 (br s, 1H), 7.69-7.56 (m, 3H), 7.46-7.36 (m, 3H), 4.71-4.59 (m, 1H), 3.99 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.08-2.90 (m, 1H), 2.44-2.24 (m, 1H), 2.08-1.82 (m, 4H), 1.65-1.56 (m, 1H),1.52 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 61
Figure pct00254
3- 클로로 -4-((R)-1-((S)-2- 페닐피페리딘 -1-일)에틸)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5- 일)벤젠설폰아미드 및 3- 클로로 -4-((S)-1-((S)-2- 페닐피페리딘 -1-일)에틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드 (벤질기함유 메틸에서의 입체화학은 임의대로 배정됨)
단계 1
Figure pct00255
3- 클로로 -4-(1-((S)-2- 페닐피페리딘 -1-일)에틸)-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4- 티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드
실시예 57, 단계 3에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 2-에틸피페리딘을 (S)-2-페닐피페리딘으로 대체하여, 미정제 잔류물을 정제 또는 특성화 없이 후속 단계에서 사용하였다.
단계 2
Figure pct00256
3- 클로로 -4-((R)-1-((S)-2- 페닐피페리딘 -1-일)에틸)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5- 일)벤젠설폰아미드 및 3- 클로로 -4-((S)-1-((S)-2- 페닐피페리딘 -1-일)에틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드 (벤질기함유 메틸에서의 입체화학은 임의대로 배정됨)
실시예 51, 단계 8에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 (±)-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-((R)-2-페닐피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-설폰아미드를 3-클로로-4-(1-((S)-2-페닐피페리딘-1-일)에틸)-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드로 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.
3- 클로로 -4-((R)-1-((S)-2- 페닐피페리딘 -1-일)에틸)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5- 일)벤젠설폰아미드 (벤질기함유 메틸에서의 입체화학은 임의대로 배정됨)
Figure pct00257
무색 고형물 (0.028 g, 2 단계에 걸쳐 8% 수율). MS (ES+) m/z 463.0, 465.0 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.02 (br s, 1H), 7.86 (br s, 1H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.72-7.63 (m, 1H), 7.47 (br s, 2H), 7.34 (br s, 3H), 4.87-4.75 (m, 1H), 4.10 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.60-3.49 (m, 1H), 2.66-2.54 (m, 1H), 2.30-2.10 (m, 1H), 2.00-1.88 (m, 4H), 1.53-1.39 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 62
Figure pct00258
3- 클로로 -4-((S)-1-((S)-2- 페닐피페리딘 -1-일)에틸)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5- 일)벤젠설폰아미드 (벤질기함유 메틸에서의 입체화학은 임의대로 배정됨)
화합물을 실시예 61에서와 같은 순서로 제조하였다. 무색 고형물 (0.032 g, 2 단계에 걸쳐 9% 수율). MS (ES+) m/z 463.0, 465.0 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.99 (br s, 1H), 7.85-7.78 (m, 1H), 7.72 (br s, 1H), 7.69-7.57 (m, 3H), 7.46-7.38 (m, 3H), 4.71-4.61 (m, 1H), 3.98 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.59-3.44 (m, 1H), 3.08-2.90 (m, 1H), 2.35 (q, J = 11.5 Hz, 1H), 2.09-1.83 (m, 4H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.65-1.57 (m, 1H).
실시예 63
Figure pct00259
3- 클로로 -4-((2- 페닐피페리딘 -1-일) 메틸 )- N -(1,2,4- 티아디아졸 -5- 일) 벤젠설폰아미드
단계 1
Figure pct00260
4- 클로로페닐 3- 클로로 -4- 메틸벤젠설포네이트
THF (200 mL) 중 3-클로로-4-메틸벤젠설폰일 클로라이드 (15 g, 67 mmol) 및 트리에틸아민 (18.6 mL, 133 mmol)의 용액에 클로로페놀을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (300 mL) 및 1 N 염산 (50 mL)으로 희석시켰다. 상을 분리하였고, 유기상을 물 (50 mL), 포화 수성 중탄산나트륨 (50 mL), 및 염수 (50 mL)로 세정하였다. 혼합물을 분리하고 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 그리고 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트의 0-30% 구배로 용리된 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 고형물(13.08 g, 62% 수율)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.84-7.82 (m, 1H), 7.58 (dd, J = 1.9, 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31-7.26 (m, 2H), 6.98-6.92 (m, 2H), 2.48 (s, 3H).
단계 2
Figure pct00261
4- 클로로페닐 4-( 브로모메틸 )-3- 클로로벤젠설포네이트
탄소 테트라클로라이드 (20 mL) 중 4-클로로페닐 3-클로로-4-메틸벤젠설포네이트 (3.2 g, 10 mmol) 및 N-브로모석신이미드 (2.0 g, 11 mmol)의 용액에 벤조일 퍼옥시드 (0.12 g, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류 시까지 가열하였고, 이후 반응 혼합물을 냉각시키고 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석시켰다. 반응 혼합물을 물 (2 x 10 mL), 염수 (10 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트의 0-30% 구배로 용리된 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 오일 (2.4 g, 60% 수율)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.71-7.57 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 2H), 6.98-6.94 (m, 2H), 4.59 (s, 2H).
단계 3
Figure pct00262
4- 클로로페닐 3- 클로로 -4-((2- 페닐피페리딘 -1-일) 메틸 ) 벤젠설포네이트
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 4-클로로페닐 4-(브로모메틸)-3-클로로벤젠설포네이트 (1.12 g, 2.84 mmol), 2-페닐피페리딘 (0.48 g, 2.98 mmol) 및 칼륨 카르보네이트 (0.41 g, 2.98 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 현탁제를 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트의 6-50% 구배로 용리된 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (0.77 g, 57% 수율)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 1.9, 8.2 Hz, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.32-7.22 (m, 5H), 6.96-6.93 (m, 2H), 3.61 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 3.34-3.25 (m, 2H), 2.86-2.81 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.85-1.79 (m, 2H), 1.72-1.57 (m, 2H), 1.50-1.38 (m, 2H).
단계 4
Figure pct00263
3- 클로로 -4-((2- 페닐피페리딘 -1-일) 메틸 )- N -(1,2,4- 티아디아졸 -5- 일) 벤젠설폰아미드
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 4-클로로페닐 3-클로로-4-((2-페닐피페리딘-1-일)메틸)벤젠설포네이트 (0.337 g, 0.706 mmol), 1,2,4-티아디아졸-5-아민 (0.143 g, 1.41 mmol) 및 칼륨 카르보네이트 (0.411 g, 2.98 mmol)의 혼합물을 72시간 동안 70℃에서 주위 온도에서 교반하였다. 현탁제를 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 역상 HPLC(0.1% 트라이플루오로아세트산을 포함하는 물 중의 아세토나이트릴의 20-80% 구배로 용리됨)로 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트 염, 무색 고형물 (0.027 g, 9% 수율)로서 수득하였다. MS (ES+) m/z 449.0, 451.0 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.04 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.37-7.29 (m, 3H), 3.72-2.96 (광범위 m, 5H), 1.79-1.38 (광범위 m, 6H).
실시예 64
Figure pct00264
( R )-3- 클로로 -4-((2- 페닐피페리딘 -1-일) 메틸 )- N -(1,2,4- 티아디아졸 -5- 일)벤젠설폰아미드
단계 1
Figure pct00265
(R)-3- 클로로 -N-(2,4- 디메톡시벤질 )-4-((2- 페닐피페리딘 -1-일)메틸)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일) 벤젠설폰아미드
테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-포르밀-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드 (실시예 45, 단계 2에 따라 제조됨, 0.250 g, 0.552 mmol) 및 (R)-2-페닐피페리딘 (0.092 g, 0.55 mmol)의 용액을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.234 g, 1.10 mmol)를 이후 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 현탁제를 에틸 아세테이트 (10 mL), 물 (10 mL), 및 포화 수성 중탄산나트륨 (10 mL)으로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트의 12-100% 구배로 용리된 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 고형물 (0.185 g, 56% 수율)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.18 (d, J = 0.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 1.9, 8.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.37-7.34 (m, 2H), 7.30-7.24 (m, 2H), 7.23-7.17 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.30-5.18 (m, 2H), 3.53 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.28-3.21 (m, 2H), 2.84-2.79 (m, 1H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.85-1.78 (m, 2H), 1.69-1.56 (m, 3H), 1.49-1.37 (m, 1H).
단계 2
Figure pct00266
( R )-3- 클로로 -4-((2- 페닐피페리딘 -1-일) 메틸 )- N -(1,2,4- 티아디아졸 -5- 일)벤젠설폰아미드
실시예 51, 단계 8에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 (±)-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-((R)-2-페닐피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-설폰아미드를 (R)-3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-((2-페닐피페리딘-1-일)메틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드로 대체하여, 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트 염, 무색 고형물 (0.16 g, 94% 수율)로서 정제 없이 수득하였다. MS (ES+) m/z 448.9, 450.9 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.70 (br s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.62-7.55 (m, 4H), 7.41-7.28 (m, 3H), 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.40 (q, J = 12.6 Hz, 1H), 2.08-1.92 (m, 3H), 1.85 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.72-1.51 (m, 1H).
실시예 65
Figure pct00267
( S )-3- 클로로 -4-((2- 페닐피페리딘 -1-일) 메틸 )- N -(1,2,4- 티아디아졸 -5- 일)벤젠설폰아미드
단계 1
Figure pct00268
( S )-3- 클로로 -N-(2,4- 디메톡시벤질 )-4-((2- 페닐피페리딘 -1-일)메틸)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일) 벤젠설폰아미드
실시예 64, 단계 1에 기술된 절차에 따라, 그리고 필요에 따라 비-임계 변형하여 (R)-2-페닐피페리딘을 (S)-2-페닐피페리딘으로 대체하여, 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트 염, 무색 고형물 (0.21 g, 64% 수율)로서 수득하였다. MS (ES+) m/z 599.1, 601.1 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.18 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 0.4, 7.8 Hz, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.50 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 0.6, 7.2 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 0.5, 8.4 Hz, 1H), 6.30-6.26 (m, 1H), 6.22-6.22 (m, 1H), 5.24-5.23 (m, 2H), 3.67 (s, 6H), 3.56-3.51 (m, 1H), 3.28-3.20 (m, 1H), 2.85-2.79 (m, 1H), 2.23-2.04 (m, 1H), 1.86-1.77 (m, 2H), 1.68-1.59 (m, 3H), 1.49-1.38 (m, 2H).
단계 2
Figure pct00269
( S )-3- 클로로 -4-((2- 페닐피페리딘 -1-일) 메틸 )- N -(1,2,4- 티아디아졸 -5- 일)벤젠설폰아미드
실시예 51, 단계 8에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 (±)-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-((R)-2-페닐피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-설폰아미드를 (S)-3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-((2-페닐피페리딘-1-일)메틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드로 대체하여, 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트 염, 무색 고형물 (0.060 g, 31% 수율)로서 정제 없이 수득하였다. MS (ES+) m/z 449.0, 451.0 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.20 (br s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43-7.38 (m, 4H), 4.43 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.99-3.89 (m, 1H), 3.57 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.95-2.87 (m, 1H), 2.47-2.31 (m, 1H), 2.12-2.01 (m, 3H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.70-1.62 (m, 1H).
실시예 66
Figure pct00270
1-(2-페닐피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-설폰아미드 (2개 분리 부분입체이성질체, 거울상이성질체의 혼합물)
단계 1
Figure pct00271
5-( 벤질티오 )-2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-온
N,N-디메틸포름아미드 (80 mL) 중 5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온 (13.3 g, 88.2 mmol) 및 페닐메탄티올 (94 mL, 80 mmol)의 용액에 칼륨 카르보네이트 (18.3 g, 132 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 70 °C까지 가열하고, 주위 온도로 냉각하고, 에틸 아세테이트 (300 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 물 (3 x 80 mL) 및 염수 (2 x 50 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 (50 mL)에서 분쇄하고, 여과시켜 표제 화합물를 연황색 고형물로서 수득하였다 (17.3 g, 85% 수율). MS (ES+) m/z 255.2 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42-7.20 (m, 7H), 4.24 (s, 2H), 3.11-3.02 (m, 2H), 2.71-2.62 (m, 2H).
단계 2
Figure pct00272
5-( 벤질티오 )-2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-올
실시예 51, 단계 2에 기술된 절차에 따라, 그리고 필요에 따라 비-임계 변형하여 6-(벤질티오)-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온을 5-(벤질티오)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온으로 대체하여 표제 화합물을 무색 오일 (8.8 g, 91% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.16 (m, 8H), 5.25-5.16 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.08-2.93 (m, 1H), 2.83-2.69 (m, 1H), 2.55-2.40 (m, 1H), 2.01-1.87 (m, 1H), 1.68
(d, J = 7.0 Hz, 1H).
단계 3
Figure pct00273
((5-(벤질티오)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)( tert -부틸)디페닐실란
실시예 51, 단계 3에 기술된 절차에 따라, 그리고 필요에 따라 비-임계 변형하여 6-(벤질티오)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-올을 5-(벤질티오)- 2,3-디하이드로-1H-인덴-1-올로 대체하여 표제 화합물을 오렌지색 오일 (17 g, quant. 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.78-7.70 (m, 4H), 7.50-7.21 (m, 11H), 7.19-7.06 (m, 3H), 5.26 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 2.97-2.83 (m, 1H), 2.67-2.53 (m, 1H), 2.22-2.09 (m, 1H), 2.08-1.92 (m, 1H), 1.12 (s, 9H).
단계 4
Figure pct00274
1-(( tert - 부틸디페닐실릴 ) 옥시 )-2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -5- 설폰일 클로라이드
실시예 51, 단계 4에 기술된 절차에 따라, 그리고 필요에 따라 비-임계 변형하여 ((6-(벤질티오)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)옥시)(tert-부틸)디페닐실란을 ((5-(벤질티오)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)(tert-부틸)디페닐실란으로 대체하여 표제 화합물을 무색 오일 (10.7 g, 64% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.85-7.27 (m, 13H), 5.28 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.08-2.93 (m, 1H), 2.79-2.64 (m, 1H), 2.31-2.18 (m, 1H), 2.14-2.03 (m, 1H), 1.10 (s, 9H).
단계 5
Figure pct00275
1-(( tert - 부틸디페닐실릴 ) 옥시 )-N-(2,4- 디메톡시벤질 )-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -5- 설폰아미드
실시예 45, 단계 1에 기술된 절차에 따라, 그리고 필요에 따라 비-임계 변형하여 4-브로모-3-클로로벤젠설폰일 클로라이드를 1-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-설폰일 클로라이드로 대체하여 표제 화합물을 무색 오일 (4.0 g, 50% 수율)로서 수득하였다. MS (ES+) m/z 686.3 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.74-7.59 (m, 5H), 7.50-7.35 (m, 7H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.36-6.28 (m, 2H), 5.26-5.14 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.94-2.80 (m, 1H), 2.66-2.51 (m, 1H), 2.25-2.12 (m, 1H), 2.04-1.92 (m, 1H), 1.10 (s, 9H).
단계 6
Figure pct00276
N-(2,4- 디메톡시벤질 )-1- 하이드록시 -N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일)-2,3- 디하이드로 -1H-인덴-5- 설폰아미드
실시예 41, 단계 5에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 ((R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-(2,4-
디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드를 1-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-설폰아미드로 대체하여 표제 화합물을 황백색 고형물 (2.05 g, 79% 수율)로 수득하였다. MS (ES+) m/z 448.0 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.37-6.26 (m, 2H), 5.23 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.05-2.92 (m, 1H), 2.86-2.71 (m, 1H), 2.62-2.48 (m, 1H), 2.06-1.86 (m, 1H) (주석: 1 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음).
단계 7
Figure pct00277
1-(2- 페닐피페리딘 -1-일)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일)-2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -5-설폰아미드 ( 부분입체이성질체 1, 거울상이성질체의 혼합물, 입체화학은 임의대로 배정됨)
실시예 51, 단계 7에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 N-(2,4-디메톡시벤질)-5-하이드록시-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-설폰아미드를 N-(2,4-디메톡시벤질)-1-하이드록시-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-설폰아미드로, 테트라하이드로푸란을 디클로로메탄으로, 그리고 에틸 아세테이트를 디클로로메탄으로 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.
부분입체이성질체 1. 무색 고형물 (0.037 g, 47% 수율). MS (ES+) m/z 441.1 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.96 (br s, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.65-7.40 (m, 6H), 4.56 (dd, J = 3.4, 8.6 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 2.0, 11.9 Hz, 1H), 3.15-2.83 (m, 4H), 2.73-2.56 (m, 1H), 2.28-1.67 (m, 7H) (주석: 1 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음).
실시예 67
Figure pct00278
1-(2- 페닐피페리딘 -1-일)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일)-2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -5-설폰아미드 ( 부분입체이성질체 2, 거울상이성질체의 혼합물, 입체화학은 임의대로 배정됨)
화합물을 실시예 66에서와 같은 순서로 제조하였다. 무색 고형물 (0.029 g, 11% 수율). MS (ES+) m/z 441.1 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.02 (s, 1H), 7.74-7.60 (m, 4H), 7.48 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29-6.88 (m, 1H), 4.63-4.47 (m, 1H), 4.47-4.29 (m, 1H), 3.20-3.02 (m, 2H), 2.88-2.70 (m, 1H), 2.42-2.14 (m, 3H), 1.90-1.67 (m, 4H), 1.49 (br s, 1H) (주석: 1 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음, 1 지방족 양성자가 H2O 피크 하에 숨겨짐).
실시예 68
Figure pct00279
5-클로로-2-플루오로-4-((2-페닐피페리딘-1-일)메틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5- 일)벤젠설폰아미드
단계 1
Figure pct00280
메틸 4-( 벤질티오 )-2- 클로로 -5- 플루오로벤조에이트
실시예 51, 단계 1에 기술된 절차에 따라, 그리고 필요에 따라 비-임계 변형하여 6-브로모-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온을 메틸 4-브로모-2-클로로-5-플루오로벤조에이트 (WO2013177224에 따라 제조됨)로 대체하여 표제 화합물을 무색 오일 (2.5 g, 41% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.56 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.38-7.27 (m, 6H), 4.19 (s, 2H), 3.91 (s, 3H).
단계 2
Figure pct00281
메틸 2- 클로로 -4-( 클로로설폰일 )-5- 플루오로벤조에이트
아세토니트릴 (34 mL), 아세트산 (1.6 mL), 및 물 (1.2 mL) 중 메틸 4-(벤질티오)-2-클로로-5-플루오로벤조에이트 (1.48 g, 4.76 mmol)의 용액에 1,3-디클로로-5,5-디메틸하이단토인 (1.87 g, 9.49 mmol)을 0 °C에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 0 °C에서 교반하고, 이후 물 (30 mL) 및 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석했다. 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 이후 염수(2 x 30 mL)로 세정하고, 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트의 0-50% 구배로 용리된 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 고형물 (1.3 g, 96% 수율)로 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.06 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H).
단계 3
Figure pct00282
메틸 2- 클로로 -4-(N-(2,4- 디메톡시벤질 )-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5- 일) 설파모일 )-5-플루오로벤조에이트
실시예 45, 단계 1에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 4-브로모-3-클로로벤젠설폰일 클로라이드를 메틸 2-클로로-4-(클로로설폰일)-5-플루오로벤조에이트로 대체하여, 표제 화합물을, 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트의 10-60% 구배로 용리됨)의 정제 후, 무색 고형물 (2.15 g, 73% 수율)로서 수득하였다. MS (ES+) m/z 501.9, 504.0 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 7.68 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.64 (s, 3H).
단계 4
Figure pct00283
5- 클로로 -N-(2,4- 디메톡시벤질 )-2- 플루오로 -4-( 하이드록시메틸 )-N-(1,2,4-티아디아졸-5- 일) 벤젠설폰아미드
무수 테트라하이드로푸란 (15 mL) 중 메틸 2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)설파모일)-5-플루오로벤조에이트 (2.15 g, 4.28 mmol)의 용액에 톨루엔 (8.6 mL, 8.6 mmol) 중 1.0 M 용액의 디이소부틸알루미늄을 0 °C에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도까지 1.5시간에 걸쳐 가온시키고, 그리고 이후 물 (50 mL)을 서서히 첨가함으로써 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석시켰다. 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수 (2 x 35 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트의 0-80% 구배로 용리된 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (1.67 g, 82% 수율)로 제공하였다. MS (ES+) m/z 473.9, 476.0 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) d 8.47 (s, 1H), 7.54 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.87-5.78 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.53 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.60 (s, 3H).
단계 5
Figure pct00284
2- 클로로 -4-(N-(2,4- 디메톡시벤질 )-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일) 설파모일 )-5-플루오로벤질 메탄설포네이트
실시예 57, 단계 2에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(1-하이드록시에틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드를 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-(하이드록시메틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드로 대체하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (1.87 g, 96% 수율). MS (ES+) m/z 552.0, 553.8 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.23 (s, 1H), 7.62 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.25-7.17 (m, 2H), 6.34 (dd, J = 2.3, 8.4 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.15 (s, 3H).
단계 6
Figure pct00285
5- 클로로 -N-(2,4- 디메톡시벤질 )-2- 플루오로 -4-((2- 페닐피페리딘 -1-일)메틸)-N-(1,2,4- 티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드
N,N-디메틸포름아미드 (2.4 mL) 중 2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)설파모일)-5-플루오로벤질 메탄설포네이트 (0.20 g, 0.36 mmol)의 용액에 2-페닐피페리딘 (0.091 g, 0.54 mmol)을 첨가하였고, 이후 칼륨 카르보네이트 (0.075 g, 0.54 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 이후 물 (2.5 mL) 및 에틸 아세테이트 (4 mL)로 희석했다. 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트 (2 x 2 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수 (4 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트의 0-50% 구배로 용리된 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (0.070 g, 31% 수율)로 제공하였다. MS (ES+) m/z 617.1, 619.1 (M + 1).
단계 7
Figure pct00286
5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((2- 페닐피페리딘 -1-일) 메틸 )-N-(1,2,4-티아디아졸-5- 일) 벤젠설폰아미드
실시예 51, 단계 8에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 (±)-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-((R)-2-페닐피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-설폰아미드를 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-((2-페닐피페리딘-1-일)메틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드로 대체하여 표제 화합물(0.023 g, 43% 수율)을 수득하였다. MS (ES+) m/z 467.0, 469.0 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.84 (s, 1H), 7.63 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.22-7.15 (m, 2H), 7.15-6.99 (m, 3H), 3.43 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.75 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.09-1.94 (m, 1H), 1.77-1.40 (m, 6H), 1.29 (m, 1H) (주석: 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음).
실시예 69
Figure pct00287
5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((2-(피리딘-4-일)피페리딘-1-일) 메틸 )-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일)벤젠설폰아미드
N,N-디메틸포름아미드 (2.4 mL) 중 2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)설파모일)-5-플루오로벤질 메탄설포네이트 (0.20 g, 0.36 mmol)의 용액에 4-(피페리딘-2-일)피리딘(0.092 g, 0.54 mmol)을 첨가하였고, 이후 칼륨 카르보네이트 (0.075 g, 0.54 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 이후 물 (2.5 mL) 및 에틸 아세테이트 (4 mL)로 희석했다. 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트 (2 x 2 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수 (4 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공 하에서 농축했다. 디클로로메탄 (3.2 mL) 및 트리플루오로아세트산 (0.4 mL) 중 용해된 잔기를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고 진공 하에서 농축하고, 메탄올 (3 mL) 중 분쇄하였다. 수득된 혼합물을 여과하고 여과물을 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 역상 HPLC(0.1% 트라이플루오로아세트산을 포함하는 물 중의 아세토나이트릴의 20-80% 구배로 용리됨)로 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트 염, 무색 고형물 (0.017 g, 10% 수율)로서 제공하였다. MS (ES+) m/z 468.0, 470.0 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 8.68 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.03 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.61-3.42 (m, 2H), 3.02 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.41-2.24 (m, 1H), 1.90 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 1.82-1.42 (m, 4H) (주석: 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음).
실시예 70
Figure pct00288
( S )-5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((2-(피리딘-3-일)피페리딘-1-일)메틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드
실시예 69에 기술된 절차에 따라, 그리고 필요에 따라 변형하여 4-(피페리딘-2-일)피리딘을 S)-3-(피페리딘-2-일)피리딘으로 대체하여 표제 화합물을 무색 고형물로서 수득하였다 (0.057 g, 23% 수율). MS (ES+) m/z 468.1, 470.1 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.86 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.91 (s, 2H), 7.63-7.32 (m, 2H), 3.68-3.35 (m, 3H), 3.02 (s, 1H), 2.23 (s, 1H), 1.98-1.67 (m, 5H), 1.49 (s, 1H) (주석: 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음).
실시예 71
Figure pct00289
( S )-4-((2- 페닐피페리딘 -1-일) 메틸 )- N -(1,2,4- 티아디아졸 -5- 일) 벤젠설폰아미드
단계 1
Figure pct00290
4-( 브로모메틸 )-N-(2,4- 디메톡시벤질 )-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일) 벤젠설폰아미드
실시예 45, 단계 1에 기술된 절차에 따라, 그리고 필요에 따라 비-임계 변형하여 4-브로모-3-클로로벤젠설폰일 클로라이드를 4-(브로모메틸)-벤젠설폰일 클로라이드로 대체하여, 표제 화합물을 황백색 고형물 (2.2 g, 56% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.38-6.29 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.69 (s, 3H).
단계 2
Figure pct00291
(S)-N-(2,4- 디메톡시벤질 )-4-((2- 페닐피페리딘 -1-일) 메틸 )-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일)벤젠설폰아미드
실시예 68, 단계 6에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)설파모일)-5-플루오로벤질 메탄설포네이트를 4-(브로모메틸)-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드로, 그리고 2-페닐피페리딘을 (S)-2-페닐피페리딘으로 대체하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (0.35 g, quant. 수율). MS (ES+) m/z 565.2 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 7.72-7.69 (m, 2H), 7.41-7.22 (m, 7H), 7.05-7.02 (m, 1H), 6.33-6.30 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.78-3.68 (m, 6H), 3.16-3.11 (m, 1H), 2.91-2.80 (m, 2H), 2.04-1.93 (m, 1H), 1.84-1.75 (m, 2H), 1.65-1.59 (m, 2H), 1.58-1.54 (m, 2H), 1.46-1.35 (m, 1H).
단계 3
Figure pct00292
( S )-4-((2- 페닐피페리딘 -1-일) 메틸 )- N -(1,2,4- 티아디아졸 -5- 일) 벤젠설폰아미드
실시예 51, 단계 8에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 (±)-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-((R)-2-페닐피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-설폰아미드를 (S)-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-((2-페닐피페리딘-1-일)메틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드로 대체하여 표제 화합물을 정제 없이 트리플루오로아세테이트 염, 황백색 고형물 (0.30 g, 90% 수율)로서 수득하였다. MS (ES+) m/z 415.2 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d 9.75 (br s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.63-7.57 (m, 2H), 7.56-7.39 (m, 5H), 4.38-4.26 (m, 1H), 4.09-3.91 (m, 2H), 3.35-3.26 (m, 1H), 3.12-2.99 (m, 1H), 2.02-1.91 (m, 2H), 1.88-1.73 (m, 3H), 1.66-1.53 (m, 1H).
실시예 72
Figure pct00293
( R )-4-((2- 페닐피페리딘 -1-일) 메틸 )- N -(1,2,4- 티아디아졸 -5- 일) 벤젠설폰아미드
단계 1
Figure pct00294
(R)-N-(2,4- 디메톡시벤질 )-4-((2- 페닐피페리딘 -1-일) 메틸 )-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일)벤젠설폰아미드
실시예 68, 단계 6에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)설파모일)-5-플루오로벤질 메탄설포네이트를 4-(브로모메틸)-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드로, 그리고 2-페닐피페리딘을 (R)-2-페닐피페리딘으로 대체하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (0.35 g, 96% 수율). MS (ES+) m/z 565.2 (M + 1).
단계 2
Figure pct00295
( R )-4-((2- 페닐피페리딘 -1-일) 메틸 )- N -(1,2,4- 티아디아졸 -5- 일) 벤젠설폰아미드
실시예 51, 단계 8에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 (±)-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-((R)-2-페닐피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-설폰아미드를 (R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-((2-페닐피페리딘-1-일)메틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드로 대체하여 표제 화합물을 정제 없이 트리플루오로아세테이트 염, 황백색 고형물 (0.30 g, 91% 수율)로서 수득하였다. MS (ES+) m/z 415.2 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d 9.75 (br s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.63-7.57 (m, 2H), 7.56-7.39 (m, 5H), 4.38-4.26 (m, 1H), 4.09-3.91 (m, 2H), 3.35-3.26 (m, 1H), 3.12-2.99 (m, 1H), 2.02-1.91 (m, 2H), 1.88-1.73 (m, 3H), 1.66-1.53 (m, 1H).
실시예 73
Figure pct00296
(S)-3- 클로로 -N-(6- 플루오로피리딘 -2-일)-4-((2- 페닐피페리딘 -1-일) 메틸 )- 벤젠설폰아미드
단계 1
Figure pct00297
4- 브로모 -3- 클로로 -N-(2,4- 디메톡시벤질 )-N-(6- 플루오로피리딘 -2-일) 벤젠설폰아미드
실시예 45, 단계 1에 기술된 절차에 따라, 그리고 필요에 따라 비-임계 변형하여 N-(2,4-디메톡시벤질)-1,2,4-티아디아졸-5-아민을 N-(2,4-디메톡시벤질)-6-플루오로피리딘-2-아민 (WO2014066490에 따라 제조됨)으로 대체하여 표제 화합물을 황색 오일 (6.4 g, 72% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.76-7.68 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.22-7.14 (m, 2H), 6.73 (dd, J = 3.0, 8.1 Hz, 1H), 6.38-6.33 (m, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.65 (s, 3H).
단계 2
Figure pct00298
3- 클로로 -N-(2,4- 디메톡시벤질 )-N-(6- 플루오로피리딘 -2-일)-4- 포르밀벤젠설폰아미드
실시예 45, 단계 2에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 4-브로모-3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드를 4-브로모-3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)벤젠설폰아미드로 대체하여 표제 화합물을 비정질 고형물로서 수득하였다 (5.2 g, 86% 수율). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.49 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 1.4, 8.2 Hz, 1H), 7.84-7.83 (m, 1H), 7.77-7.69 (m, 2H), 7.19-7.15 (m, 2H), 6.77-6.71 (m, 1H), 6.40-6.32 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.63 (s, 3H).
단계 3
Figure pct00299
(S)-3- 클로로 -N-(2,4- 디메톡시벤질 )-N-(6- 플루오로피리딘 -2-일)-4-((2- 페닐피페리딘 -1-일)메틸)벤젠설폰아미드
THF 중 (5 mL) 중 3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-4-포르밀벤젠설폰아미드 (0.46 g, 1.00 mmol)의 용액에 (S)-2-페닐피페리딘 (0.24 g, 1.50 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 이후 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.42 g, 2.00 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 48시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 이후 물 (2 mL) 및 CH2Cl2 (150 mL)로 희석했다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 (15 mL), 염수 (15 mL)의 용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트의 0-50% 구배로 용리된 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 비정질 고형물(0.37 g, 61% 수율)로 수득하였다. MS (ES+) m/z 610.2, 612.2 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.80-7.60 (m, 4H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.31-7.19 (m, 5H), 6.70 (dd, J = 3.0, 8.1 Hz, 1H), 6.38-6.33 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.63-3.55 (m, 1H), 3.30-3.23 (m, 2H), 2.91-2.86 (m, 1H), 2.12-2.06 (m, 1H), 1.86-1.77 (m, 2H), 1.71-1.59 (m, 3H), 1.50-1.38 (m, 1H).
단계 4
Figure pct00300
(S)-3- 클로로 -N-(6- 플루오로피리딘 -2-일)-4-((2- 페닐피페리딘 -1-일) 메틸 )- 벤젠설폰아미드
실시예 51, 단계 8에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 (±)-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-((R)-2-페닐피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-설폰아미드를 (S)-3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-4-((2-페닐피페리딘-1-일)메틸)벤젠설폰아미드로 대체하여 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트 염, 황백색 고형물 (0.24 g, 69% 수율)로 수득하였다. MS (ES+) m/z 460.2, 462.2 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.67 (br s, 1H), 9.69 (br s, 1H), 7.99 (br s, 1H), 7.93-7.87 (m, 1H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.75-7.52 (m, 3H), 7.52-7.35 (m, 3H), 6.93 (dd, J = 2.0, 7.9 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1H), 4.61-4.41 (m, 1H), 4.32-4.01 (m, 2H), 3.46-3.17 (m, 2H), 2.05-1.48 (m, 6H).
실시예 74
Figure pct00301
(R)-3- 클로로 -N-(6- 플루오로피리딘 -2-일)-4-((2- 페닐피페리딘 -1-일) 메틸 )- 벤젠설폰아미드
단계 1
Figure pct00302
(R)-3- 클로로 -N-(2,4- 디메톡시벤질 )-N-(6- 플루오로피리딘 -2-일)-4-((2- 페닐피페리딘 -1-일)메틸)벤젠설폰아미드
실시예 73, 단계 3에 기술된 절차에 따라, 그리고 필요에 따라 비-임계 변형하여 (S)-2-페닐피페리딘을 (R)-2-페닐피페리딘으로 대체하여, 표제 화합물을 황백색 비정질 고형물 (0.34 g, 55% 수율)로서 수득하였다. MS (ES+) m/z 610.2, 612.2 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.80-7.60 (m, 4H), 7.39-7.37 (m, 2H), 7.31-7.19 (m, 5H), 6.70 (dd, J = 2.9, 8.0 Hz, 1H), 6.38-6.33 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.62-3.57 (m, 1H), 3.30-3.23 (m, 2H), 2.91-2.86 (m, 1H), 2.12-2.03 (m, 1H), 1.86-1.78 (m, 2H), 1.67-1.61 (m, 3H), 1.51-1.31 (m, 1H).
단계 2
Figure pct00303
(R)-3- 클로로 -N-(6- 플루오로피리딘 -2-일)-4-((2- 페닐피페리딘 -1-일) 메틸 )- 벤젠설폰아미드
실시예 51, 단계 8에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 (±)-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-((R)-2-페닐피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-설폰아미드를 (R)-3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-4-((2-페닐피페리딘-1-일)메틸)벤젠설폰아미드로 대체하여 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트 염, 황백색 고형물 (0.25 g, 80% 수율)로 수득하였다. MS (ES+) m/z 460.0, 462.2 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.66 (br s, 1H), 9.65 (br s, 1H), 8.04-7.81 (m, 3H), 7.74-7.23 (m, 6H), 6.93 (dd, J = 2.0, 7.9 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 2.3, 8.0 Hz, 1H), 4.61-4.41 (m, 1H), 4.31-4.02 (m, 2H), 3.49-3.17 (m, 2H), 2.18-1.40 (m, 6H).
실시예 75
Figure pct00304
4-((R)-3- 페닐모폴리노 )-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일) 크로만 -7- 설폰아미드
(R)-7-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)설파모일)크로만-4-일 메탄설포네이트 (실시예 41, 단계 6에 따라 제조됨, 1.00 g, 1.84 mmol) (에틸 아세테이트 (10.0 mL) 중)의 용액에 (R)-3-페닐모폴린 (0.60 g, 3.7 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.99 mL, 5.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80 °C로 가열하였다. 20시간 후, 반응물을 디클로로메탄 (20 mL) 및 물 (20 mL)로 희석시켰다. 유기 층을 제거하고 수성 층을 디클로로메탄 (2 x 20 mL)으로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조하고 여과했다. 여과물을 진공 하에서 건조 시까지 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 30% 에틸 아세테이트 함유 10% 2-프로판올 및 10% 트리에틸아민으로 용리된 칼럼 크로마토그래피로 부분적으로 정제하여 오일을 수득하였다. 오일을 디클로로메탄 (15 mL) 중 용해시키고, 0 °C까지 냉각시켰다. 디클로로메탄 (2 mL) 중 트리플루오로아세트산 (0.68 mL, 8.9 mmol)의 용액을 냉각된 용액에 서서히 첨가하였다. 90분 후, 반응물을 건조 시까지 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (10 mL) 중 현탁시키고, 여과시키고, 그리고 진공 하에서 건조 시까지 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC(0.1% 포름산을 포함하는 물 중의 아세토나이트릴의 20-80% 구배로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고형물 (0.022 g, 3% 수율)로서 수득하였다. MS (ES+) m/z 459.0 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 + 1% D2O) δ 8.33 (s, 1H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.36-7.24 (m, 4H), 7.01-7.00 (m, 1H), 4.28-4.22 (m, 1H), 3.79-3.54 (m, 6H), 3.38 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 2.27-2.22 (m, 1H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.88-1.80 (m, 1H), 1.21-1.18 (m, 1H) (주석: 산성 양성자는 관찰되지 않음).
실시예 76
Figure pct00305
(S)-4-((S)-2-(4- 플루오로페닐 )피페리딘-1-일)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일)크로만-7- 설폰아미드 및 (R)-4-((S)-2-(4- 플루오로페닐 )피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 (입체화학은 임의대로 배정됨)
(R)-7-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-
일)설파모일)크로만-4-일 메탄설포네이트 (실시예 41, 단계 6에 따라 제조됨, 0.15 g, 0.28 mmol) (에틸 아세테이트 (3.0 mL) 중)의 용액에 (S)-2-(4-플루오로페닐)피페리딘 (0.10 g, 0.56 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.15 mL, 0.84 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80 °C로 가열하였다. 20시간 후, 반응물을 디클로로메탄 (10 mL) 및 물 (10 mL)로 희석시켰다. 유기 층을 제거하고 수성 층을 디클로로메탄 (2 x 10 mL)으로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조하고 여과했다. 여과물을 진공 하에서 건조 시까지 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (8 mL) 중 용해시키고, 0 °C까지 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 (0.13 mL, 1.67 mmol)을 냉각된 용액에 서서히 첨가하였다. 2시간 후, 반응물을 건조 시까지 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (5 mL) 중 현탁시키고, 여과시키고, 그리고 진공 하에서 건조 시까지 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC(0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 물 중의 아세토나이트릴의 20-80% 구배로 용리됨)로 정제하여 2종 오일을 수득하였다. 오일을 디클로로메탄 (10 mL) 중 개별적으로 용해시키고, 물 (2 x 10 mL) 및 염수 (2 x 10 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 그리고 여과하였다. 여과물을 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로 수득하였다.
Figure pct00306
(S)-4-((S)-2-(4- 플루오로페닐 )피페리딘-1-일)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일)크로만-7- 설폰아미드 (입체화학은 임의대로 배정됨)
무색 고형물 (0.016 g, 12% 수율). MS (ES+) m/z 475.0 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.40-7.31 (m, 4H), 7.24-7.20 (m, 1H), 6.96 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.33-4.09 (m, 2H), 3.96-3.81 (m, 2H), 2.73-2.65 (m, 1H), 2.37-2.28 (m, 1H), 1.87-1.43 (m, 9H).
실시예 77
Figure pct00307
(R)-4-((S)-2-(4- 플루오로페닐 )피페리딘-1-일)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일)크로만-7- 설폰아미드 (입체화학은 임의대로 배정됨)
화합물을 실시예 76에서와 같은 순서로 제조하였다. 무색 고형물 (0.010 g, 7% 수율). MS (ES+) m/z 475.0 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.41-7.32 (m, 3H), 7.20-7.19 (m, 1H), 6.98 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.30-4.25 (m, 1H), 3.87-3.76 (m, 2H), 3.55-3.51 (m, 1H), 2.64-2.54 (m, 1H), 2.29-2.17 (m, 1H), 1.86-1.30 (m, 9H).
실시예 78
Figure pct00308
(S)-4-((R)-2-(4- 플루오로페닐 )피페리딘-1-일)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일)크로만-7- 설폰아미드 (입체화학은 임의대로 배정됨)
실시예 76에 기술된 절차에 따라, 그리고 필요에 따라 비-임계 변형하여 (S)-2-(4-플루오로페닐)피페리딘을 (R)-2-(4-플루오로페닐)피페리딘으로 대체하여, 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다. 무색 고형물 (0.008 g, 6% 수율). MS (ES+) m/z 475.0 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.38-7.32 (m, 4H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.02-6.93 (m, 2H), 4.27-4.09 (m, 1H), 3.95-3.81 (m, 3H), 2.74-2.61 (m, 1H), 2.19-1.48 (m, 10H).
실시예 79
Figure pct00309
(R)-4-((R)-2-(4- 플루오로페닐 )피페리딘-1-일)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일)크로만-7- 설폰아미드 (입체화학은 임의대로 배정됨)
화합물을 실시예 78에서와 같은 순서로 제조하였다. 무색 고형물 (0.010 g, 10% 수율). MS (ES+) m/z 475.0 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.42-7.31 (m, 3H), 7.19 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.00-6.95 (m, 2H), 4.30-4.24 (m, 1H), 3.85-3.74 (m, 2H), 3.54-3.50 (m, 1H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.27-2.18 (m, 1H), 1.85-1.31 (m, 9H).
실시예 80
Figure pct00310
(S)-4-((R)-1-페닐-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7- 설폰아미드 (크로만에서의 입체화학은 임의대로 배정됨)
단계 1
Figure pct00311
(S)-N-(2,4- 디메톡시벤질 )-4-((R)-1-페닐-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일) 크로만 -7- 설폰아미드 및 (R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-((R)-1-페닐-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드
(R)-7-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-
일)설파모일)크로만-4-일 메탄설포네이트 (실시예 41, 단계 6에 따라 제조됨, 0.32 g, 0.60 mmol) (테트라하이드로푸란 (6.0 mL) 중)의 용액에 (R)-1-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (0.25 g, 1.2 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.31 mL, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80 °C로 가열하였다. 16시간 후, 반응물을 디클로로메탄 (10 mL) 및 물 (10 mL)로 희석시켰다. 유기 층을 제거하고 수성 층을 디클로로메탄 (2 x 10 mL)으로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조하고 여과했다. 여과물을 진공 하에서 건조 시까지 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산 중 30% 에틸 아세테이트로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
부분입체이성질체 1:
(S)-N-(2,4- 디메톡시벤질 )-4-((R)-1-페닐-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일) 크로만 -7- 설폰아미드 ( 크로만에서의 입체화학은 임의대로 배정됨)
Figure pct00312
무색 고형물 (0.100 g, 26% 수율). MS (ES+) m/z 655.1 (M + 1).
부분입체이성질체 2:
(R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-((R)-1-페닐-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-(1,2,4- 티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 (크로만에서의 입체화학은 임의대로 배정됨)
황색 고형물 (0.070 g, 18% 수율). MS (ES+) m/z 655.1 (M + 1).
단계 2
Figure pct00314
(S)-4-((R)-1-페닐-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일)크로만-7- 설폰아미드 ( 크로만에서의 입체화학은 임의대로 배정됨)
실시예 51, 단계 8에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 (±)-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-((R)-2-페닐피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-설폰아미드를 (S)-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-((R)-1-페닐-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드로 대체하여 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트 염, 무색 고형물 (0.016 g, 21% 수율)로 수득하였다. MS (ES+) m/z 505.0 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.49 (s, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.31-7.26 (m, 6H), 7.22-7.15 (m, 2H), 7.10-7.07 (m, 2H), 6.83-6.81 (m, 1H), 5.32 (br s, 1H), 4.32-3.98 (m, 5H), 3.02-2.79 (m, 3H), 1.70-1.55 (m, 1H), 1.06-0.93 (m, 1H).
실시예 81
Figure pct00315
(R)-4-((R)-1-페닐-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일)크로만-7- 설폰아미드 ( 크로만에서의 입체화학은 임의대로 배정됨)
실시예 51, 단계 8에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 (±)-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-((R)-2-페닐피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-설폰아미드를 (R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-((R)-1-페닐-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드로 대체하여 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트 염, 무색 고형물 (0.005 g, 9% 수율)로 수득하였다. MS (ES+) m/z 505.0 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.47 (s, 1H), 7.76-7.74 (m, 1H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.36-7.22 (m, 4H), 7.13-6.96 (m, 4H), 6.64-6.62 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.39-3.76 (m, 4H), 3.11-3.01 (m, 1H), 2.70-2.61 (m, 2H), 2.28-2.18 (m, 1H), 2.06-1.94 (m, 1H), 1.23-1.15 (m, 1H).
실시예 82
Figure pct00316
(S)-4-((R)-2-페닐-4-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )피페라진-1-일)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5- 일) 크로만 -7- 설폰아미드 및 (R)-4-((R)-2-페닐-4-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )피페라진-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 ( 크로만에서의 입체화학은 임의대로 배정됨)
단계 1
Figure pct00317
tert -부틸 (R)-2-페닐-4-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )피페라진-1- 카르복실레이트
아세토니트릴 (6.0 mL) 중 tert-부틸 (R)-2-페닐피페라진-1-카르복실레이트 (0.30 g, 1.14 mmol)의 용액에 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (0.33 mL, 2.29 mmol) 및 칼륨 카르보네이트 (0.32 g, 2.29 mmol)를 첨가하였다. 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 후, 반응물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (20 mL)로 희석시켰다. 수성 층을 제거하고, 유기층을 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과했다. 여과물을 진공 하에서 건조 시까지 농축하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (0.389 g, 99% 수율). MS (ES+) m/z 345.1 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.53-7.50 (m, 2H), 7.36-7.27 (m, 3H), 5.27-5.26 (m, 1H), 3.92-3.87 (m, 1H), 3.48-3.42 (m, 1H), 3.06-2.96 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 2H), 2.58-2.50 (m, 1H), 1.48 (s, 9H); 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ -68.6 (s, 3F).
단계 2
Figure pct00318
(R)-3-페닐-1-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )피페라진
디클로로메탄 (1.9 mL) 중 tert-부틸 (R)-2-페닐-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (0.39 g, 1.1 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산 (0.94 mL, 12.3 mmol)을 첨가했다. 1시간 동안 주위 온도에서 교반 후, 반응물을 건조 시까지 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (10 mL) 중 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 (2 x 20 mL)으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 그리고 여과하였다. 여과물을 진공 하에서 농축하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (0.249 g, 90% 수율). MS (ES+) m/z 245.1 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.27 (m, 5H), 3.89 (dd, J = 2.7, 10.1 Hz, 1H), 3.10-2.92 (m, 6H), 2.60-2.51 (m, 1H), 2.44-2.36 (m, 1H), 1.86 (br s, 1H); 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ -68.8 (s, 3F).
단계 3
Figure pct00319
N-(2,4- 디메톡시벤질 )-4-((R)-2-페닐-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일) 크로만 -7- 설폰아미드
실시예 80, 단계 1에 기술된 절차에 따라, 그리고 필요에 따라 비-임계 변형하여 (R)-1-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 (R)-3-페닐-1- (2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진으로 대체하여, 표제 화합물을 무색 고형물 (0.185 g, 35% 수율)로서 수득하였다. MS (ES+) m/z 690.1 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.14-8.13 (m, 1H), 7.78-7.74 (m, 0.5H), 7.46-7.27 (m, 5H), 7.14-7.02 (m, 2H), 6.97-6.94 (m, 0.5H), 6.41-6.28 (m, 3H), 5.96-5.90 (m, 1H), 5.18-5.17 (m, 2H), 4.90-4.88 (m, 1H), 3.94-3.81 (m, 3H), 3.76-3.74 (m, 6H), 3.03-2.84 (m, 5H), 2.65-2.52 (m, 4H).
단계 4
Figure pct00320
(S)-4-((R)-2-페닐-4-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )피페라진-1-일)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5- 일) 크로만 -7- 설폰아미드 및 (R)-4-((R)-2-페닐-4-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )피페라진-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 ( 크로만에서의 입체화학은 임의대로 배정됨)
실시예 51, 단계 8에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 (±)-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-((R)-2-페닐피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-설폰아미드를 N-(2,4-디메톡시벤질)-4-((R)-2-페닐-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드로 대체하여 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트 염으로 수득하였다.
Figure pct00321
(S)-4-((R)-2-페닐-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5- 일)크로만-7-설폰아미드 (크로만에서의 입체화학은 임의대로 배정됨)
무색 고형물 (0.032 g, 22% 수율). MS (ES+) m/z 540.0 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.49 (s, 1H), 7.61-7.56 (m, 3H), 7.36-7.25 (m, 4H), 7.04-7.03 (m, 1H), 4.26-4.18 (m, 3H), 3.27-3.05 (m, 4H), 2.88-2.83 (m, 2H), 2.75-2.60 (m, 2H), 2.04-1.69 (m, 2H), 1.27-1.22 (m, 2H).
실시예 83
Figure pct00322
(R)-4-((R)-2-페닐-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5- 일)크로만-7-설폰아미드 (크로만에서의 입체화학은 임의대로 배정됨)
화합물을 실시예 82에서와 같은 순서로 생성하였다. 무색 고형물 (0.038 g, 26% 수율). MS (ES+) m/z 540.0 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.48 (s, 1H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.38-7.26 (m, 4H), 7.04-7.03 (m, 1H), 4.29-4.23 (m, 2H), 3.87-3.71 (m, 4H), 3.27-3.15 (m, 2H), 2.89-2.86 (m, 2H), 2.38-2.31 (m, 2H), 2.05-1.81 (m, 3H).
실시예 84
Figure pct00323
(S)-6-플루오로-4-((S)-2-페닐피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 및 (R)-6-플루오로-4-((S)-2-페닐피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 (크로만에서의 입체화학은 임의대로 배정됨)
단계 1
Figure pct00324
3- 브로모 -4- 플루오로페닐 3- 클로로프로파노에이트
무수 디클로로메탄 (75 mL) 중 3-브로모-4-플루오로페놀 (4.00 g, 20.9 mmol)의 용액에 알루미늄 클로라이드 (4.20 g, 31.4 mmol)를 -50 °C에서 첨가하였다. 3-클로로프로파노일 클로라이드 (3.00 mL, 31.4 mmol)를 적가하고, 그리고 반응 혼합물을 주위 온도까지 가온하는 동안 밤새 교반하였다. 혼합물을 염수 (50 mL)로 희석시켰고 디클로로메탄 (3 x 75 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 분리하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 그리고 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트의 0 내지 50% 구배로 용리된 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 연황색 오일 (4.3 g, 71% 수율)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl-3) δ 7.37 (dd, J = 2.7, 5.7 Hz, 1H), 7.14 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 7.07 (dq, J = 2.1, 6.8 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 6.5 Hz, 2H).
단계 2
Figure pct00325
7- 브로모 -6- 플루오로크로만 -4-온
3-브로모-4-플루오로페닐 3-클로로프로파노에이트 (2.30 g, 8.1 mmol)를 함유하는 플라스크에 트리플루오로메탄 설폰산 (4.50 mL, 50.9 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 85 °C까지 가열하였다. 반응 혼합물을 0 °C까지 냉각시키고, 물 (50 mL)을 서서히 첨가하고, 그리고 용액을 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 분리하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 그리고 진공 하에서 농축하여 황갈색 고형물 (1.8 g, 90% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 6.5 Hz, 2H).
단계 3
Figure pct00326
(R)-7- 브로모 -6- 플루오로크로만 -4-올
무수 테트라하이드로푸란 (15 mL) 중 (S)-1-메틸-3,3-디페닐-테트라하이드로-피롤로[1,2c][1,3,2]옥사자보롤 (톨루엔 중 1 M, 0.73 mL, 0.73 mmol)의 용액에 보란 디메틸 황화물 복합체 (0.76 mL, 8.04 mmol)를 첨가하였다. 수득된 용액을 30분 동안 실온에서 교반하고, 이후 무수 테트라하이드로푸란 (15 mL) 중 7-브로모-6-플루오로크로만-4-온 (1.79 g, 7.31 mmol)의 용액을 적가하였다. 30분 후, 반응물을 메탄올 (20 mL)의 첨가로 켄칭하고, 그리고 절반의 용적으로 진공 하에서 농축시켰다. 수득된 용액을 물 (50 mL)로 희석시켰고, DCM (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 1 M 염산 (50 mL), 염수 (50 mL) 및 물 (50 mL)로 세정하고, 이후 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 진공 하에서 여과 및 농축 후, 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트의 010% 구배로 용리된 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 고형물 (1.34 g, 74% 수율)로 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.78-4.68 (m, 1H), 4.24-4.21 (m, 2H), 2.13-1.97 (m, 2H), 1.87-1.80 (m, 1H).
단계 4
Figure pct00327
(R)-((7- 브로모 -6- 플루오로크로만 -4-일) 옥시 )( tert -부틸) 디메틸실란
실시예 37, 단계 2에 기술된 절차에 따라, 그리고 필요에 따라 비-임계 변형하여 7-브로모카오만-4-올을 (R)-7-브로모-6-플루오로크로만-4-올로 대체하여, 표제 화합물을 무색 오일 (1.78 g, 91% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.02-6.97 (m, 2H), 4.73 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.34-4.17 (m, 2H), 2.11-1.92 (m, 2H), 0.93 (s, 9H), 0.18 (s, 6H).
단계 5
Figure pct00328
(R)-4-(( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )-N-(2,4- 디메톡시벤질 )-6-플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5- 일) 크로만 -7- 설폰아미드
무수 테트라하이드로푸란 (24 mL) 중 (R)-((7-브로모-6-플루오로크로만-4-일)옥시)(tert-부틸)디메틸실란 (4.40 g, 12.20 mmol)의 용액에 n-부틸 리튬 (1.6 M in 헥산, 9.20 mL, 14.60 mmol)을 10분에 걸쳐 -78 °C에서 적가하였다. 반응 혼합물을 축합된 액체 이산화황 (1.5 mL, 37 mmol)으로 처리하고, 15분 동안 교반하고, 이후 이를 주위 온도까지 30분 동안 가온시켰다. 혼합물을 이후 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 헵탄 (53 mL) 중 용해시키고, 설퍼일 클로라이드 (1.20 mL, 14.6 mmol)가 적가된 0 °C까지 냉각시켰다. 0 °C에서 1시간 동안 교반 후, 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 미정제 (R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-6-플루오로크로만-7-설폰일 클로라이드를 연황색 고형물로 수득하였다. 리튬 (2,4-디메톡시벤질)(1,2,4-티아디아졸-5-일)아미드의 용액 (THF (40 mL) 중 N-(2,4-디메톡시벤질)-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (3.36 g, 13.40 mmol)의 용액을 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1.0 M, 14.6 mL, 14.6 mmol)으로 0 °C에서 1시간 동안 처리함으로써 합성됨)을 이후 (R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-6-플루오로크로만-7-설폰일 클로라이드 THF 중 (40 mL)의 용액에 -78 °C에서 적가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 이후 포화 수성 염화암모늄 (50 mL)으로 켄칭하고, 그리고 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트의 1065% 구배로 용리된 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 고형물 (3.46 g, 48% 수율)로 수득하였다. MS (ES+) m/z 596.1 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.30 (q, J = 18.6 Hz, 2H), 4.70 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.32-4.19 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.07-1.96 (m, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.15 (s, 6H).
단계 6
Figure pct00329
(R)-N-(2,4- 디메톡시벤질 )-6- 플루오로 -4- 하이드록시 -N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일)크로만-7- 설폰아미드
실시예 41, 단계 5에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 (R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드를 (R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-(2,4-디메톡시벤질)-6-플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드로 대체하여 표제 화합물을 무색 고형물로서 수득하였다 (4.71 g, 90% 수율). MS (ES+) m/z 482.0 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 7.22 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.36 (q, J = 20.3 Hz, 2H), 4.72 (q, J = 5.4 Hz, 1H), 4.30-4.26 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.21-2.13 (m, 2H), 2.06-2.00 (m, 1H).
단계 7
Figure pct00330
(R)-7-(N-(2,4- 디메톡시벤질 )-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일) 설파모일 )-6- 플루오로크로만 -4-일 메탄설포네이트
실시예 41, 단계 6에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 (R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-하이드록시-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드를 (R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-6-플루오로-4-하이드록시-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드로 대체하여 표제 화합물을 수득하고, 임의의 정제 또는 추가의 특성화 없이 후속 단계에서 사용하였다.
단계 8
Figure pct00331
N-(2,4- 디메톡시벤질 )-6- 플루오로 -4-((S)-2- 페닐피페리딘 -1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5- 일) 크로만 -7- 설폰아미드
실시예 80, 단계 1에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 (R)-7-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)설파모일)크로만-4-일 메탄설포네이트를 (R)-7-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)설파모일)-6-플루오로크로만-4-일 메탄설포네이트로, 그리고 (R)-1-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 (S)-2-페닐피페리딘으로 대체하여 표제 화합물을 황색 시럽으로서 수득하였다 (0.49 g, 36% 수율). MS (ES+) m/z 625.2 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 7.38-7.31 (m, 4H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.19-7.01 (m, 3H), 6.44-6.28 (m, 1H), 6.23 (dd, J = 2.3, 10.7 Hz, 1H), 5.37-5.24 (m, 2H), 4.25-4.20 (m, 1H), 3.87-3.85 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.75-2.54 (m, 1H), 2.16-2.09 (m, 1H), 1.86-1.74 (m, 3H), 1.67-1.65 (m, 2H), 1.52-1.25 (m, 4H).
단계 9
Figure pct00332
(S)-6- 플루오로 -4-((S)-2- 페닐피페리딘 -1-일)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일) 크로만 -7-설폰아미드 및 (R)-6- 플루오로 -4-((S)-2- 페닐피페리딘 -1-일)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일)크로만-7-설폰아미드 ( 크로만에서의 입체화학은 임의대로 배정됨)
실시예 51, 단계 8에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 (±)-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-((R)-2-페닐피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-설폰아미드를 N-(2,4-디메톡시벤질)-6-플루오로-4-((S)-2-페닐피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드로 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.
(S)-6- 플루오로 -4-((S)-2- 페닐피페리딘 -1-일)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일) 크 로만-7-설폰아미드 (크로만에서의 입체화학은 임의대로 배정됨)
Figure pct00333
무색 고형물 (0.15 g, 37% 수율). MS (ES+) m/z 475.1 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 7.26-7.18 (m, 1H), 7.03 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.24-4.11 (m, 2H), 4.11-4.00 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 1H), 2.90-2.83 (m, 1H), 2.42-2.29 (m, 1H), 2.09-1.94 (m, 1H), 1.88-1.80 (m, 1H), 1.74-1.57 (m, 5H), 1.50-1.35 (m, 1H) (주석: 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -120.6 (s, 1F).
실시예 85
Figure pct00334
(R)-6- 플루오로 -4-((S)-2- 페닐피페리딘 -1-일)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일) 크 로만-7-설폰아미드 (크로만에서의 입체화학은 임의대로 배정됨)
화합물을 실시예 84에서와 같은 순서로 제조하였다. 무색 고형물 (0.107 g, 25% 수율). MS (ES+) m/z 475.0 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.34-7.21 (m, 4H), 7.06 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.26-4.19 (m, 1H), 3.95-3.77 (m, 4H), 2.75 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.19-2.09 (m, 2H), 1.84-1.75 (m, 3H), 1.70-1.55 (m, 3H) (주석: 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음); 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -120.93 (s, 1F).
실시예 86
Figure pct00335
(±)-(S)-6-플루오로-4-((R)-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5- 일)크로만-7-설폰아미드 및 (±)-(S)-6-플루오로-4-((S)-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 (거울상이성질체의 혼합물; 입체화학은 임의대로 배정됨)
단계 1
Figure pct00336
N-(2,4- 디메톡시벤질 )-6- 플루오로 -4-(2-(4- 플루오로페닐 )피페리딘-1-일)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일) 크로만 -7- 설폰아미드
실시예 80, 단계 1에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 (R)-1-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 2-(4-플루오로페닐)피페리딘으로, 그리고 (R)-7-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)설파모일)크로만-4-일 메탄설포네이트를 (R)-7-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)설파모일)-6-플루오로크로만-4-일 메탄설포네이트로 대체하여 표제 화합물을 무색 고형물로서 수득하였다 (0.15 g, 27% 수율). MS (ES+) m/z 643.1 (M + 1). MS (ES+) m/z 643.1 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.19-7.11 (m, 2H), 7.07-6.97 (m, 3H), 6.38-6.32 (m, 1H), 6.24 (dd, J = 2.3, 5.2 Hz, 1H), 5.32-5.30 (m, 2H), 4.29-4.20 (m, 1H), 3.84-3.80 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.72-2.54 (m, 1H), 2.14-2.07 (m, 1H), 1.85-1.77 (m, 3H), 1.70-1.48 (m, 5H), 1.44-1.37 (m, 1H).
단계 2
Figure pct00337
(±)-(S)-6- 플루오로 -4-((R)-2-(4- 플루오로페닐 )피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5- 일) 크로만 -7- 설폰아미드 및 (±)-(S)-6- 플루오로 -4-((S)-2-(4- 플루오로페닐 )피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 ( 거울상이성질체의 혼합물; 입체화학은 임의대로 배정됨)
실시예 51, 단계 8에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 (±)-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-((R)-2-페닐피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-설폰아미드를 N-(2,4-디메톡시벤질)-6-플루오로-4-(2-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드로 대체하여 표제 화합물을 부분적 포르메이트 염으로 수득하였다.
Figure pct00338
(±)-(S)-6- 플루오로 -4-((R)-2-(4- 플루오로페닐 )피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5- 일) 크로만 -7- 설폰아미드 (입체화학은 임의대로 배정됨; 거울상이성질체의 혼합물)
무색 고형물 (0.020 g, 24% 수율). MS (ES+) m/z 493.0 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26 (s, 1H), 8.14 (s, 0.2H), 7.51 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.13 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.56 (br s, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.97-3.85 (m, 2H), 2.82-2.75 (m, 1H), 2.29-2.24 (m, 1H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.82-1.57 (m, 6H), 1.41-1.35 (m, 1H) (주석: 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음); 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -120.7 (s, 1F).
실시예 87
Figure pct00339
(±)-(S)-6- 플루오로 -4-((S)-2-(4- 플루오로페닐 )피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5- 일) 크로만 -7- 설폰아미드 (입체화학은 임의대로 배정됨; 거울상이성질체의 혼합물)
화합물을 실시예 86에서와 같은 순서로 제조하였다. 무색 고형물 (0.022 g, 26% 수율). MS (ES+) m/z 493.0 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 8.17 (s, 0.4H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 7.15 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 6.57 (br s, 1H), 4.26-4.20 (m, 1H), 3.78 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.65-3.60 (m, 2H), 2.45-2.40 (m, 1H), 2.35-2.19 (m, 1H), 1.97 (q, J = 10.9 Hz, 1H), 1.82-1.23 (m, 6H) (주석: 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음); 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -121.3 (s, 1F).
실시예 88
Figure pct00340
6-플루오로-4-( 시스 -2-(4-플루오로페닐)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5- 일) 크로만 -7- 설폰아미드 ( 2 세트의 거울상이성질체의 혼합물; Ph 및 CF3 는 시스 임)
단계 1
Figure pct00341
N-(2,4- 디메톡시벤질 )-6- 플루오로 -4-( 시스 -2-(4- 플루오로페닐 )-4-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1- 일)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일) 크로만 -7- 설폰아미드
실시예 80, 단계 1에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 (R)-1-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 (시스)-2-(4-플루오로페닐)-4-트리플루오로메틸피페리딘으로, 그리고 (R)-7-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)설파모일)크로만-4-일 메탄설포네이트를 (R)-7-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)설파모일)-6-플루오로크로만-4-일 메탄설포네이트로 대체하여 표제 화합물을 (시스)-2-(4-플루오로페닐)-4-트리플루오로메틸-피페리딘 (0.80 g 조생성물)으로 오염된 무색 고형물로 수득하였다. MS (ES+) m/z 711.1 (M + 1).
단계 2
Figure pct00342
6- 플루오로 -4-( 시스 -2-(4- 플루오로페닐 )-4-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5- 일) 크로만 -7- 설폰아미드 (2종 라세미체 부분입체이성질체의 혼합물; 4-F-pH 및 CF3 는 시스 임 )
실시예 51, 단계 8에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 (±)-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-((R)-2-페닐피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-설폰아미드를 N-(2,4-디메톡시벤질)-6-플루오로-4-(시스-2-(4-플루오로페닐)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드로 대체하여 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트 염(0.35 g, 46% 수율)으로 수득하였다. MS (ES+) m/z 561.0 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.55 (s, 1H), 7.58-7.57 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.13 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.42-4.39 (m, 1H), 4.26-4.23 (m, 1H), 4.17-4.12 (m, 1H), 3.95 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.11-3.07 (m, 1H), 2.65-2.62 (m, 2H), 2.13-2.10 (m, 1H), 1.94-1.85 (m, 6H) (주석: 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -72.5 (s, 3F), -74.7 (s, 3F), -120.6 (s, 1F).
실시예 89
Figure pct00343
(S)-4-( 벤질(메틸)아미노 )-6- 플루오로 -N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일) 크로만 -7-설폰아미드
단계 1
Figure pct00344
(S)-4-( 벤질(메틸)아미노 )-N-(2,4- 디메톡시벤질 )-6- 플루오로 -N-(1,2,4- 티아디아졸 -5- 일) 크로만 -7- 설폰아미드
실시예 80, 단계 1에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 (R)-1-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 N-메틸벤질아민으로, 그리고 (R)-7-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)설파모일)크로만-4-일 메탄설포네이트를 (R)-7-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)설파모일)-6-플루오로크로만-4-일 메탄설포네이트로 대체하여 표제 화합물을 무색 고형물로서 수득하였다 (0.15 g, 60% 수율). MS (ES+) m/z 585.2 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 7.48 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.40-7.28 (m, 5H), 7.20-7.15 (m, 2H), 6.33 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.33 (q, J = 13.4 Hz, 2H), 4.44-4.38 (m, 1H), 4.09-4.04 (m, 1H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.71 (d, J = 0.5 Hz, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.57 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.07-2.03 (m, 3H).
단계 2
Figure pct00345
(S)-4-( 벤질(메틸)아미노 )-6- 플루오로 -N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일) 크로만 -7-설폰아미드
실시예 51, 단계 8에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 (±)-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-((R)-2-페닐피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-설폰아미드를 (S)-4-(벤질(메틸)아미노)-N-(2,4-디메톡시벤질)-6-플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드로 대체하여 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트 염(0.058 g, 41% 수율)으로 수득하였다. MS (ES+) m/z 435.0 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.53 (s, 1H), 7.71 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.47-7.41 (m, 5H), 7.24 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.73-4.69 (m, 1H), 4.44-4.38 (m, 1H), 4.25-4.20 (m, 1H), 4.17-4.12 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.43-2.36 (m, 1H), 2.33-2.27 (m, 1H) (주석: 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음).
실시예 90
Figure pct00346
(S)-6-플루오로-4-((S)-2-페닐피페리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)크로만-7-설폰아미드 및 (R)-6-플루오로-4-((S)-2-페닐피페리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)크로만-7-설폰아미드 (크로만에서의 입체화학은 임의대로 배정됨)
단계 1
Figure pct00347
(R)-4-(( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )-N-(2,4- 디메톡시벤질 )-6- 플루오로 -N-(티아졸-2-일)크로만-7-설폰아미드
실시예 37, 단계 4에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 N-(2,4-디메톡시벤질)-1,2,4-티아디아졸-5-아민을 N-(2,4-디메톡시벤질)티아졸-2-아민으로, 그리고 4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)크로만-7-설폰일 클로라이드를 4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-6-플루오로크로만-7-설폰일 클로라이드로 (실시예 75, 단계 5 중 기술된 바와 같이 제조됨)로 대체하여 표제 화합물을 무색 고형물 (4.60 g, 27% 수율)로서 수득하였다. MS (ES+) m/z 595.1 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.41 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.41-6.37 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.76 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.37-4.19 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.09-1.99 (m, 2H), 0.94 (s, 9H), 0.18 (s, 6H).
단계 2
Figure pct00348
(R)-N-(2,4- 디메톡시벤질 )-6- 플루오로 -4- 하이드록시 -N-(티아졸-2-일)크로만-7-설폰아미드
실시예 37, 단계 5에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 (R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드를 (R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-(2,4-디메톡시벤질)-6-플루오로-N-(티아졸-2-일)크로만-7-설폰아미드로 대체하여 표제 화합물을 무색 고형물로서 수득하였다 (3.19 g, 93% 수율). MS (ES+) m/z 481.0 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.41 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.40-6.34 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.77 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 4.30-4.26 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.22-2.00 (m, 3H).
단계 3
Figure pct00349
N-(2,4- 디메톡시벤질 )-6- 플루오로 -4-((S)-2- 페닐피페리딘 -1-일)-N-(티아졸-2-일)크로만-7-설폰아미드
실시예 41, 단계 1, 이후 실시예 80, 단계 1에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 (R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-하이드록시-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드를 (R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-6-플루오로-4-하이드록시-N-(티아졸-2-일)크로만-7-설폰아미드로, 그리고 (R)-1-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 (S)-2-페닐피페리딘으로 대체하여 표제 화합물을 무색 오일으로서 수득하였다 (0.382 g, 34% 수율). MS (ES+) m/z 624.1 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.56-7.52 (m, 1H), 7.40-7.28 (m, 7H), 7.23-7.18 (m, 2H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.96-6.94 (m, 1H), 6.38-6.34 (m, 2H), 5.23-5.22 (m, 2H), 4.25-4.16 (m, 1H), 3.91-3.76 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.54-3.49 (m, 1H), 2.73-2.53 (m, 1H), 2.29-2.06 (m, 2H), 1.87-1.57 (m, 5H).
단계 4
Figure pct00350
(S)-6- 플루오로 -4-((S)-2- 페닐피페리딘 -1-일)-N-(티아졸-2-일) 크로만 -7- 설폰아미드 및 (R)-6- 플루오로 -4-((S)-2- 페닐피페리딘 -1-일)-N-(티아졸-2-일)크로만-7-설폰아미드 (크로만에서의 입체화학은 임의대로 배정됨)
실시예 51, 단계 8에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 (±)-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-((R)-2-페닐피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-설폰아미드를 6-플루오로-4-((S)-2-페닐피페리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)크로만-7-설폰아미드로 대체하여 표제 화합물을 포르메이트 염으로 수득하였다.
Figure pct00351
(S)-6- 플루오로 -4-((S)-2- 페닐피페리딘 -1-일)-N-(티아졸-2-일) 크로만 -7- 설폰아미드 ( 크로만에서의 입체화학은 임의대로 배정됨)
무색 고형물 (0.123 g, 44% 수율). MS (ES+) m/z 474.0 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.82-7.15 (m, 7H), 7.03-6.97 (m, 1H), 6.89-6.88 (m, 1H), 4.19-4.14 (m, 1H), 3.91-3.79 (m, 2H), 3.15-3.04 (m, 1H), 2.73-2.63 (m, 1H), 2.18-1.98 (m, 2H), 1.78-1.45 (m, 6H), 1.35-1.22 (m, 2H).
실시예 91
Figure pct00352
(R)-6- 플루오로 -4-((S)-2- 페닐피페리딘 -1-일)-N-(티아졸-2-일) 크로만 -7- 설폰아미드 ( 크로만에서의 입체화학은 임의대로 배정됨)
화합물을 실시예 90에서와 같은 순서로 제조하였다. 무색 고형물 (0.080 g, 29% 수율). MS (ES+) m/z 474.0 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.52-7.43 (m, 3H), 7.35-7.21 (m, 4H), 7.05-7.03 (m, 1H), 6.87-6.85 (m, 1H), 4.26-4.20 (m, 1H), 3.78-3.45 (m, 3H), 3.16-3.05 (m, 1H), 2.28-2.21 (m, 1H), 2.05-1.92 (m, 1H), 1.82-1.25 (m, 8H).
실시예 92
Figure pct00353
(±)-(S)-6-플루오로-4-( 시스 -2-(4-플루오로페닐)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)크로만-7-설폰아미드 (입체화학은 임의대로 배정됨)
단계 1
Figure pct00354
(±)-(S)-N-(2,4- 디메톡시벤질 )-6- 플루오로 -4-(( 시스 )-2-(4-플루오로페닐)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)크로만-7-설폰아미드 및 (±)-(R)-N-(2,4- 디메톡시벤질 )-6- 플루오로 -4-(( 시스 )-2-(4- 플루오로페닐 )-4- ( 트리플루오로메틸 )-피페리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일) 크로만 -7- 설폰아미드 (입체화학은 임의대로 배정됨)
실시예 41, 단계 1, 이후 실시예 80, 단계 1에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 (R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-하이드록시-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 를 (R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-6-플루오로-4-하이드록시-N-(티아졸-2-일)크로만-7-설폰아미드로, 그리고 (R)-1-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 (시스)-2-(4-플루오로페닐)-4-트리플루오로메틸피페리딘으로 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.
부분입체이성질체 1. (±)-(S)-N-(2,4- 디메톡시벤질 )-6- 플루오로 -4-(( 시스 )-2-(4-플루오로페닐)-4- ( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일) 크로만 -7-설폰아미드 (입체화학은 임의대로 배정됨)
Figure pct00355
무색 포말성 고형물 (0.48 g, 19% 수율). MS (ES+) m/z 710.1 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.41-7.32 (m, 3H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.12-7.01 (m, 3H), 6.98 (dd, J = 1.0, 3.6 Hz, 1H), 6.40-6.35 (m, 2H), 5.25-5.22 (m, 2H), 4.31-4.25 (m, 1H), 3.86-3.74 (m, 8H), 3.62-3.58 (m, 1H), 3.10-2.93 (m, 1H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.37-2.20 (m, 1H), 2.08-1.84 (m, 3H), 1.80-1.56 (m, 3H).
부분입체이성질체 2. (±)-(R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-6-플루오로-4-(( 시스 )-2-(4-플루오로페닐)- 4-(트리플루오로메틸)-피페리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)크로만-7-설폰아미드 (입체화학은 임의대로 배정됨)
Figure pct00356
(시스)-2-(4-플루오로페닐)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘 (1.85 g 조생성물)로 중도로 오염된 황색 시럽. MS (ES+) m/z 710.1 (M + 1).
단계 2
Figure pct00357
(±)-(S)-6- 플루오로 -4-( 시스 -2-(4- 플루오로페닐 )-4-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)크로만-7-설폰아미드 (입체화학은 임의대로 배정됨)
실시예 51, 단계 8에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 (±)-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-((R)-2-페닐피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-설폰아미드를 (±)-(S)-N-(2,4-디메톡시벤질)-6-플루오로-4-((시스)-2-(4-플루오로페닐)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)크로만-7-설폰아미드로 대체하여 표제 화합물을 무색 고형물(0.18 g, 47% 수율)로 수득하였다. MS (ES+) m/z 560.0 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.93 (s, 1H), 7.57-7.53 (m, 3H), 7.30 (dd, J = 2.1, 4.6 Hz, 1H), 7.20-7.14 (m, 2H), 7.05 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.27-4.21 (m, 1H), 3.85-3.62 (m, 4H), 2.59-2.54 (m, 1H), 2.40-2.31 (m, 1H), 2.03-1.47 (m, 6H).
실시예 93
Figure pct00358
(±)-(R)-6- 플루오로 -4-( 시스 -2-(4- 플루오로페닐 )-4-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)크로만-7-설폰아미드 (입체화학은 임의대로 배정됨)
실시예 51, 단계 8에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 (±)-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-((R)-2-페닐피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-설폰아미드를 미정제 (±)-(R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-6-플루오로-4-((시스)-2-(4-플루오로페닐)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)크로만-7-설폰아미드로 대체하여 표제 화합물을 무색 고형물(0.25 g, 2 단계에 걸쳐 13% 수율)로 수득하였다. MS (ES+) m/z 560.0 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.96 (s, 1H), 7.53 (br s, 2H), 7.32 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.20-7.13 (m, 3H), 7.05 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.25-4.10 (m, 2H), 3.98-3.82 (m, 2H), 2.84-2.72 (m, 1H), 2.64-2.55 (m, 1H), 2.35-2.22 (m, 1H), 2.08-1.45 (m, 6H).
실시예 94
Figure pct00359
(S)-6-플루오로-4-((S)-2-페닐피페리딘-1-일)-N-(피리미딘-2-일)크로만-7-설폰아미드 및 (R)-6-플루오로-4-((S)-2-페닐피페리딘-1-일)-N-(피리미딘-2-일)크로만-7-설폰아미드 (크로만에서의 입체화학은 임의대로 배정됨)
단계 1
Figure pct00360
(R)-4-(( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )-N-(2,4- 디메톡시벤질 )-6- 플루오로 -N-(피리미딘-2-일)크로만-7-설폰아미드
실시예 37, 단계 4에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 N-(2,4-디메톡시벤질)-1,2,4-티아디아졸-5-아민을 N-(2,4-디메톡시벤질)피리미딘-2-아민으로, 그리고 4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)크로만-7-설폰일 클로라이드를 4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-6-플루오로크로만-7-설폰일 클로라이드로 (실시예 75, 단계 5 중 기술된 바와 같이 제조됨)로 대체하여 표제 화합물을 무색 고형물 (5.56 g, 32% 수율)로서 수득하였다. MS (ES+) m/z 590.1 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.01-6.98 (m, 1H), 6.86 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.48-6.45 (m, 2H), 5.44 (s, 2H), 4.79-4.76 (m, 1H), 4.39-4.23 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.40-2.31 (m, 1H), 2.06-1.96 (m, 1H), 0.93 (s, 9H), 0.17 (s, 6H).
단계 2
Figure pct00361
(R)-N-(2,4- 디메톡시벤질 )-6- 플루오로 -4- 하이드록시 -N-(피리미딘-2-일) 크로만 -7-설폰아미드
실시예 37, 단계 5에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 (R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드를 (R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-(2,4-디메톡시벤질)-6-플루오로-N-(피리미딘-2-일)크로만-7-설폰아미드로 대체하여 표제 화합물을 무색 고형물로서 수득하였다 (2.46 g, 55% 수율). MS (ES+) m/z 476.0 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.54 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.40-7.28 (m, 2H), 7.12 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 2.3, 8.4 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.67 (q, J = 5.4 Hz, 1H), 4.32-4.18 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.07-2.01 (m, 1H), 1.95-1.80 (m, 1H); 19F-NMR (282 MHz, DMSO-d 6): δ -123.7 (s, 1F).
단계 3
Figure pct00362
(R)-7-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(피리미딘-2-일)설파모일)-6-플루오로크로만-4-일 메탄설포네이트
실시예 41, 단계 6에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 (R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-하이드록시-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드를 (R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-6-플루오로-4-하이드록시-N-(피리미딘-2-일)크로만-7-설폰아미드로 대체하여 표제 화합물을 황색 시럽으로 수득하였다. 중간체를 추가의 정제 또는 특성화 없이 직접 사용하였다.
단계 4
Figure pct00363
N-(2,4- 디메톡시벤질 )-6- 플루오로 -4-((S)-2- 페닐피페리딘 -1-일)-N-(피리미딘-2-일)크로만-7-설폰아미드
실시예 80, 단계 1에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 (R)-1-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 (S)-2-페닐피페리딘으로, 그리고 (R)-7-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)설파모일)크로만-4-일 메탄설포네이트를 (R)-7-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(피리미딘-2-일)설파모일)-6-플루오로크로만-4-일 메탄설포네이트로 대체하여 표제 화합물을 무색 고형물로서 수득하였다 (0.17 g, 21% 수율). MS (ES+) m/z 619.2 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.41-7.25 (m, 7H), 6.92-6.80 (m, 1H), 6.51-6.48 (m, 1H), 6.46-6.41 (dd, J = 2.3, 8.3 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.30-4.22 (m, 1H), 3.93 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.74-2.58 (m, 1H), 2.31-2.09 (m, 2H), 1.88-1.57 (m, 8H), 1.48-1.32 (m, 1H).
단계 5
Figure pct00364
(S)-6- 플루오로 -4-((S)-2- 페닐피페리딘 -1-일)-N-(피리미딘-2-일) 크로만 -7-설폰아미드 및 (R)-6- 플루오로 -4-((S)-2- 페닐피페리딘 -1-일)-N-(피리미딘-2-일) 크로만 -7-설폰아미드 (크로만에서의 입체화학은 임의대로 배정됨)
실시예 51, 단계 8에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 (±)-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-((R)-2-페닐피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-설폰아미드를 N-(2,4-디메톡시벤질)-6-플루오로-4-((S)-2-페닐피페리딘-1-일)-N-(피리미딘-2-일)크로만-7-설폰아미드로 대체하여 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트 염으로 수득하였다.
Figure pct00365
(S)-6-플루오로-4-((S)-2-페닐피페리딘-1-일)-N-(피리미딘-2-일)크로만-7-설폰아미드 (크로만에서의 입체화학은 임의대로 배정됨)
무색 고형물 (0.053 g, 33% 수율). MS (ES+) m/z 469.1 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.87-9.56 (br s, 1H), 8.51 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.63 (s, 3H), 7.36 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.80-4.50 (m, 2H), 4.32-4.28 (m, 1H), 4.15-4.10 (m, 1H), 2.20-1.74 (m, 9H), 1.65-1.50 (m, 1H) (주석: 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음).
실시예 95
Figure pct00366
(R)-6-플루오로-4-((S)-2-페닐피페리딘-1-일)-N-(피리미딘-2-일)크로만-7-설폰아미드 (크로만에서의 입체화학은 임의대로 배정됨)
화합물을 실시예 96에서와 같은 순서로 생성하였다. 무색 고형물 (0.036 g, 22% 수율). MS (ES+) m/z 469.1 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.49 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.80-7.20 (m, 7H), 7.03 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.29-4.23 (m, 1H), 3.85-3.53 (m, 2H), 2.47-2.38 (m, 2H), 2.32-2.20 (m, 1H), 1.86-1.84 (m, 2H), 1.86-1.29 (m, 6H) (주석: 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음).
실시예 96
Figure pct00367
(±)-(R)-6-플루오로-4-( 시스 -2-(4-플루오로페닐)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-(피리미딘-2-일)크로만-7-설폰아미드 (입체화학은 임의대로 배정됨)
단계 1
Figure pct00368
(±)-(R)-N-(2,4- 디메톡시벤질 )-6- 플루오로 -4-(( 시스 )-2-(4-플루오로페닐)-4- ( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일)-N-(피리미딘-2-일) 크로만 -7-설폰아미드 및 (±)-(S)-N-(2,4- 디메톡시벤질 )-6- 플루오로 -4-(( 시스 )-2-(4- 플루오로페닐 )-4-(트리플루오로메틸)- 피페리딘- 1-일)-N-(피리미딘-2-일) 크로만 -7- 설폰아미드 (입체화학은 임의대로 배정됨)
실시예 80, 단계 1에 기술된 절차에 따라, 그리고 필요에 따라 비-임계 변형하여 (R)-1-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 (시스)-2-(4-플루오로페닐)-4-트리플루오로메틸피페리딘으로, 그리고 (R)-7-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)설파모일)크로만-4-일 메탄설포네이트를 (R)-7-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(피리미딘-2-일)설파모일)-6-플루오로크로만-4-일 메탄설포네이트로 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.
부분입체이성질체 1. (±)-(R)-N-(2,4- 디메톡시벤질 )-6- 플루오로 -4-(( 시스 )-2-(4-플루오로페닐)-4- ( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일)-N-(피리미딘-2-일) 크로만 -7-설폰아미드 (입체화학은 임의대로 배정됨)
Figure pct00369
황색 시럽 (하기로 오염됨: N-(2,4-디메톡시벤질)-6-플루오로-N-(피리미딘-2-일)-2H-크로멘-7-설폰아미드 (0.55 g 미정제 수율). MS (ES+) m/z 705.2 (M + 1).
부분입체이성질체(Distereomer) 2. (±)-(S)-N-(2,4-디메톡시벤질)-6-플루오로-4-(( 시스 )-2-(4-플루오로페닐)-4- ( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일)-N-(피리미딘-2-일)크로만-7-설폰아미드 (입체화학은 임의대로 배정됨)
Figure pct00370
하기로 중도로 오염된 황색 시럽: (시스)-2-(4-플루오로페닐)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘 (0.68 g 조생성물 수율). MS (ES+) m/z 705.2 (M + 1).
단계 2
Figure pct00371
(±)-(R)-6- 플루오로 -4-( 시스 -2-(4- 플루오로페닐 )-4-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일)-N-(피리미딘-2-일)크로만-7-설폰아미드 (입체화학은 임의대로 배정됨)
실시예 51, 단계 8에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 (±)-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-((R)-2-페닐피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-설폰아미드를 (±)-(S)-N-(2,4-디메톡시벤질)-6-플루오로-4-((시스)-2-(4-플루오로페닐)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-(피리미딘-2-일)크로만-7-설폰아미드로 대체하여 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트 염, 무색 고형물(0.17 g, 32% 수율)로 수득하였다. MS (ES+) m/z 555.0 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.49 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.60-7.53 (m, 3H), 7.22-7.12 (m, 3H), 7.04 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.29-4.23 (m, 1H), 3.88-3.81 (m, 1H), 3.73-3.61 (m, 2H), 2.59-2.56 (m, 1H), 2.42-2.32 (m, 2H), 2.02-1.96 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 3H), 1.69-1.53 (m, 2H) (주석: 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음).
실시예 97
Figure pct00372
(±)-(S)-6- 플루오로 -4-( 시스 -2-(4- 플루오로페닐 )-4-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일)-N-(피리미딘-2-일)크로만-7-설폰아미드 (입체화학은 임의대로 배정됨)
실시예 51, 단계 8에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 (±)-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-((R)-2-페닐피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-설폰아미드를 (±)-(S)-N-(2,4-디메톡시벤질)-6-플루오로-4-((시스)-2-(4-플루오로페닐)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-(피리미딘-2-일)크로만-7-설폰아미드로 대체하여 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트 염, 무색 고형물(0.12 g, 19% 수율)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.48 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 5.5, 8.1 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.25-7.11 (m, 3H), 7.04 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.50-4.37 (m, 1H), 4.26-4.13 (m, 2H), 4.01-3.96 (m, 2H), 3.15-2.97 (m, 1H), 2.66-2.56 (m, 2H), 1.93-1.83 (m, 3H), 1.83-1.69 (m, 2H) (주석: 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음).
실시예 98
Figure pct00373
(R)-6-플루오로-4-((S)-2-페닐피페리딘-1-일)-N-(티아졸-4-일)크로만-7-설폰아미드 및 (S)-6-플루오로-4-((S)-2-페닐피페리딘-1-일)-N-(티아졸-4-일)크로만-7-설폰아미드 (크로만에서의 입체화학은 임의대로 배정됨)
단계 1
Figure pct00374
tert -부틸 (R)-((4-(( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )-6- 플루오로크로만 -7-일) 설폰일 )(티아졸-4-일)카바메이트
실시예 37, 단계 4에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 N-(2,4-디메톡시벤질)-1,2,4-티아디아졸-5-아민을N-(tert-부톡시카르보닐)(티아졸-4-일)아민으로, 그리고 4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)크로만-7-설폰일 클로라이드를 4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-6-플루오로크로만-7-설폰일 클로라이드로 (실시예 75, 단계 5 중 기술된 바와 같이 제조됨)로 대체하여 표제 화합물을 황색 시럽 (1.23 g, 43% 수율)으로서 수득하였다. MS (ES+) m/z 545.1 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.56-7.54 (m, 2H), 7.13-7.09 (m, 1H), 4.81 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.41-4.23 (m, 2H), 2.12-2.01 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 0.93 (s, 9H), 0.20 (s, 3H), 0.19 (s, 3H).
단계 2
Figure pct00375
tert -부틸 (R)-((6- 플루오로 -4- 하이드록시크로만 -7-일) 설폰일 )(티아졸-4-일)카바메이트
실시예 37, 단계 5에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 (R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드를 tert-부틸 (R)-((4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-6-플루오로크로만-7-일)설폰일)(티아졸-4-일)카바메이트로 대체하여 표제 화합물을 무색 고형물로서 수득하였다 (0.84 g, 87% 수율). MS (ES+) m/z 431.0 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.61-7.55 (m, 2H), 7.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.85 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 4.35-4.30 (m, 2H), 2.25-2.10 (m, 3H), 1.38 (s, 9H).
단계 3
Figure pct00376
(R)-7-(N-( tert - 부톡시카르보닐 )-N-(티아졸-4-일) 설파모일 )-6- 플루오로크로만 -4-일 메탄설포네이트
실시예 41, 단계 6에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 (R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-하이드록시-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 를 tert-부틸 (R)-((6-플루오로-4-하이드록시크로만-7-일)설폰일)(티아졸-4-일)카바메이트로 대체하여 표제 화합물을 황색 시럽으로 수득하였다. 중간체를 추가 정제 또는 특성화 없이 직접 사용하였다.
단계 4
Figure pct00377
tert -부틸 ((6- 플루오로 -4-((S)-2- 페닐피페리딘 -1-일) 크로만 -7-일) 설폰일 )(티아졸-4- 일) 카바메이트
실시예 80, 단계 1에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 (S)-2-페닐피페리딘 및 (R)-7-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)설파모일)크로만-4-일 메탄설포네이트를 (R)-7-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(티아졸-4-일)설파모일)-6-플루오로크로만-4-일 메탄설포네이트로 대체하여 표제 화합물을 무색 고형물로서 수득하였다 (0.30 g, 27% 수율). MS (ES+) m/z 574.1 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.85-8.80 (m, 1H), 7.64-7.34 (m, 7H), 7.11 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.31-4.21 (m, 1H), 3.88-3.81 (m, 2H), 3.57-3.46 (m, 1H), 2.76-2.55 (m, 1H), 2.13-2.09 (m, 1H), 1.89-1.59 (m, 8H), 1.35 (s, 9H).
단계 5
Figure pct00378
(R)-6- 플루오로 -4-((S)-2- 페닐피페리딘 -1-일)-N-(티아졸-4-일) 크로만 -7- 설폰아미드 및 (S)-6- 플루오로 -4-((S)-2- 페닐피페리딘 -1-일)-N-(티아졸-4-일)크로만-7-설폰아미드 (크로만에서의 입체화학은 임의대로 배정됨)
DCM (5.2 mL) 중 tert-부틸 ((6-플루오로-4-((S)-2-페닐피페리딘-1-일)크로만-7-일)설폰일)(티아졸-4-일)카바메이트 (0.30 g, 0.52 mmol)의 용액에 TFA (1.20 mL, 15.68 mmol)를 적가하였다. 3시간 후, 용액을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC(0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 물 중의 아세토나이트릴의 20-80% 구배로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00379
(R)-6- 플루오로 -4-((S)-2- 페닐피페리딘 -1-일)-N-(티아졸-4-일) 크로만 -7- 설폰아미드 ( 크로만에서의 입체화학은 임의대로 배정됨)
무색 고형물 (부분적 포르메이트 염으로 수득됨 (0.070 g, 28% 수율)). MS (ES+) m/z 474.0 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 0.2H), 7.54 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.27-7.20 (m, 1H), 7.06 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.26-4.19 (m, 1H), 3.77-3.56 (m, 3H), 2.45-2.39 (m, 1H), 2.28-2.20 (m, 1H), 2.00-1.91 (m, 1H), 1.83-1.72 (m, 2H), 1.69-1.49 (m, 4H), 1.35-1.31 (m, 1H) (주석: 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음); 19 F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -121.4 (s, 1F).
실시예 99
Figure pct00380
(S)-6- 플루오로 -4-((S)-2- 페닐피페리딘 -1-일)-N-(티아졸-4-일) 크로만 -7- 설폰아미드 ( 크로만에서의 입체화학은 임의대로 배정됨)
화합물을 실시예 98에서와 같은 순서로 제조하였다. 부분입체이성질체를 에틸 아세테이트 중 메탄올의 0-10% 구배로 용리된 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 고형물 (0.043 g, 17% 수율)로 수득하였다. MS (ES+) m/z 474.1 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.17 (br s, 1H), 8.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 3H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.05 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.23-4.18 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.85-3.76 (m, 2H), 2.70 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.17-2.09 (m, 2H), 1.84-1.74 (m, 3H), 1.63-1.58 (m, 3H), 1.47-1.32 (m, 1H); 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -121.1 (s, 1F).
실시예 100
Figure pct00381
(±)-(S)-4-((R)-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)크로만-7-설폰아미드 및 (±)-(S)-4-((S)-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)크로만-7-설폰아미드 (입체화학은 임의대로 배정됨)
단계 1
Figure pct00382
(R)-4-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)크로만-7- 설폰아미드
실시예 37, 단계 4에 기술된 절차에 따라, 그리고 필요에 따라 비-임계 변형하여 N-(2,4-디메톡시벤질)-1,2,4-티아디아졸-5-아민을N-(2,4-디메톡시벤질)티아졸-2-아민으로 대체하여 표제 화합물을 무색 고형물 (3.7 g, 26% 수율)로서 수득하였다. MS (ES+) m/z 578.1 (M + 1).
단계 2
Figure pct00383
(R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-하이드록시-N-(티아졸-2-일)크로만-7-설폰아미드
실시예 37, 단계 5에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 (R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드를 (R)4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)크로만-7-설폰아미드로 대체하여 표제 화합물을 무색 고형물로서 수득하였다 (0.75 g, 25% 수율). MS (ES+) m/z 464.0 (M + 1).
단계 3
Figure pct00384
(R)-7-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)설파모일)크로만-4-일 메탄설포네이트
실시예 41, 단계 6에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 (R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-하이드록시-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드를 (R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-하이드록시-N-(티아졸-2-일)크로만-7-설폰아미드로 대체하여 표제 화합물을 황색 시럽으로 수득하였다. 중간체를 추가 정제 또는 특성화 없이 직접 사용하였다.
단계 4
Figure pct00385
N-(2,4- 디메톡시벤질 )-4-(2-(4- 플루오로페닐 )피페리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)크로만-7- 설폰아미드
실시예 80, 단계 1에 기술된 절차에 따라, 그리고 필요에 따라 비-임계 변형하여 (R)-1-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 2-(4-플루오로페닐)피페리딘으로, 그리고 (R)-7-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)설파모일)크로만-4-일 메탄설포네이트를 (R)-7-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)설파모일)크로만-4-일 메탄설포네이트로 대체하여 표제 화합물을 N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)-2H-크로멘-7-설폰아미드로 오염된 무색 고형물로 수득하였다. MS (ES+) m/z 624.2 (M + 1).
단계 5
Figure pct00386
(±)-(S)-4-((R)-2-(4- 플루오로페닐 )피페리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)크로만-7-설폰아미드 및 (±)-(S)-4-((S)-2-(4- 플루오로페닐 )피페리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)크로만-7-설폰아미드 (입체화학은 임의대로 배정됨)
실시예 51, 단계 8에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 (±)-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-((R)-2-페닐피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-설폰아미드를 N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(2-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)크로만-7-설폰아미드로 대체하여 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트 염으로 수득하였다.
(S)-4-((R)-2-(4- 플루오로페닐 )피페리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일) 크로만 -7- 설폰아미드 (입체화학은 임의대로 배정됨)
Figure pct00387
무색 고형물 (0.013 g, 28% 수율). MS (ES+) m/z 474.0 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.85 (s, 1H), 7.71-7.66 (m, 3H), 7.34 (dd, J = 1.4, 8.1 Hz, 1H), 7.29-7.22 (m, 3H), 7.11 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.31-4.24 (m, 1H), 4.13-4.08 (m, 1H), 2.15-1.74 (m, 7H), 1.54-1.47 (m, 1H), 1.23-1.14 (m, 1H) (주석: 2개 양성자는 추정적으로 물 신호 하에서 나타나며, 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음).
실시예 101
Figure pct00388
(S)-4-((S)-2-(4- 플루오로페닐 )피페리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일) 크로만 -7- 설폰아미드 (입체화학은 임의대로 배정됨)
화합물을 실시예 100에서와 같은 순서로 제조하였다. 무색 고형물 (0.007 g, 15% 수율). MS (ES+) m/z 474.0 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.75 (s, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.35-7.33 (m, 2H), 7.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.17-7.15 (m, 2H), 7.04-7.01 (m, 1H), 6.83 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.27-4.21 (m, 1H), 2.47-2.38 (m, 1H), 2.28-2.18 (m, 1H), 1.98 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.87-1.23 (m, 7H) (주석: 2개 양성자는 추정적으로 물 신호 하에서 나타나며, 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음).
실시예 102
Figure pct00389
(S)-4-((S)-2-페닐피페리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)크로만-7-설폰아미드 및 (R)-4-((S)-2-페닐피페리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)크로만-7-설폰아미드 (크로만에서의 입체화학은 임의대로 배정됨)
단계 1
Figure pct00390
N-(2,4- 디메톡시벤질 )-4-((S)-2- 페닐피페리딘 -1-일)-N-(티아졸-2-일)크로만-7-설폰아미드
무수 테트라하이드로푸란 (8 mL) 중 (R)-7-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)설파모일)크로만-4-일 메탄설포네이트 (0.58 g, 1.08 mmol)의 용액에 (S)-2-페닐피페리딘 하이드로클로라이드 (0.43 g, 2.18 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.94 mL, 5.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 17시간 동안 질소 분위기 하에서 환류 시까지 가열하고, 이후 주위 온도까지 냉각시키고, 1,8-디아자바이사이클로운데크-7-에네 (0.65 mL, 4.3 mmol) 및 (S)-2-페닐피페리딘 하이드로클로라이드 (0.43 g, 2.18 mmol)의 추가 부분을 첨가하였다. 혼합물을 3일 동안 환류 시까지 가열한 다음 주위 온도까지 냉각했다. 반응물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트의 0-50% 구배로 용리된 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 시럽(0.091 g, 14% 수율)으로 수득하였다. MS (ES+) m/z: 606.1 (M + 1).
단계 2
Figure pct00391
(S)-4-((S)-2- 페닐피페리딘 -1-일)-N-(티아졸-2-일) 크로만 -7- 설폰아미드 및 (R)-4-((S)-2-페닐피페리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)크로만-7-설폰아미드 ( 크로만에서의 입체화학은 임의대로 배정됨)
실시예 51, 단계 8에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 (±)-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-((R)-2-페닐피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-설폰아미드를 N-(2,4-디메톡시벤질)-4-((S)-2-페닐피페리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)크로만-7-설폰아미드로 대체하여 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트 염으로 수득하였다.
Figure pct00392
(S)-4-((S)-2-페닐피페리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)크로만-7-설폰아미드 (크로만에서의 입체화학은 임의대로 배정됨)
무색 고형물 (0.018 g, 21% 수율). MS (ES+) m/z 456.0 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.87 (br s, 1H), 9.45 (br s, 1H), 7.68 (br s, 2H), 7.42-7.29 (m, 6H), 7.10 (s, 1H), 6.88 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.79-4.70 (m, 1H), 4.57-4.49 (m, 1H), 4.34-4.12 (m, 2H), 3.41-3.31 (m, 1H), 2.78-2.69 (m, 1H), 2.28-1.71 (m, 6H), 1.63-1.50 (m, 1H) (주석: 1 양성자는 추정적으로 물 피크 하에 있음); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -73.8 (s, 3F).
실시예 103
Figure pct00393
(R)-4-((S)-2-페닐피페리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)크로만-7-설폰아미드 (크로만에서의 입체화학은 임의대로 배정됨)
화합물을 실시예 102에서와 같은 순서로 생성하였다. 무색 고형물 (0.007 g, 8% 수율). MS (ES+) m/z 456.0 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.75 (br s, 1H), 9.22 (br s, 1H), 7.80-7.77 (m, 2H), 7.50-7.42 (m, 3H), 7.35-7.24 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 6.83 (br s, 1H), 4.79-4.68 (m, 1H), 4.28-4.21 (m, 2H), 3.81-3.67 (m, 2H), 3.63-3.57 (m, 1H), 2.45-2.42 (m, 1H), 2.29-2.18 (m, 1H), 2.06-1.53 (m, 6H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -74.1 (s, 3F).
실시예 104
Figure pct00394
(S)-4-(( 2S,4S )-2-(4- 플루오로페닐 )-4-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드
Figure pct00395
단계 1
Figure pct00396
(S)-4- 아지도 -N-(2,4- 디메톡시벤질 )-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일) 크로만 -7- 설폰아미드
(R)-7-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)설파모일)크로만-4-일 메탄설포네이트 (3 g, 3.36 mmol) (THF (100 mL) 중) 테트라-N-부틸암모늄 아지드 (1.91g, 6.71 mmol)를 -30℃에서 첨가하였다. 수득된 슬러리를 주위 온도까지 밤새 서서히 가온하도록 하고, 물 (50 mL)로 켄칭하고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하고, 염수 (50 mL)로 세정하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 오일을 수득하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (석유 에테르 중 10-30% EtOAc로 용리됨)에 의하여 정제하여 목적 생성물 (1.8 g, 97.3%)을 황색 고형물을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 511.1 [M+Na]+.
단계 2
Figure pct00397
(S)-4-아미노-N-(2,4- 디메톡시벤질 )-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일) 크로만 -7- 설폰아미드
MeOH (150 mL) 및 THF (60 mL) 중 (S)-4-아지도-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 (1.8 g, 3.29 mmol) 및 Pd/C (10%, 180 mg)의 혼합물을 밤새 25℃에서 수소(hydrogene) 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 농축하여 오일을 수득하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (DCM 중 1-10% MeOH로 용리됨)에 의하여 정제하여 표제 생성물 (1g, 65.8%)을 연황색 고형물을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 485.0 [M+Na]+.
거울상이성질체를 라세미체로부터 키랄 SFC에 의하여 정제하였다 (키랄-HPLC (칼럼: AY-H, 4.6 x 250 mm, 5 μm; 이동상: A: n-헥산 (0.1%DEA), B: EtOH(0.1%DEA), A: B=50:50; 칼럼 온도: 40°C; RT = 10.44 min).
Figure pct00398
단계 1
Figure pct00399
(R)-N-(1-(4- 플루오로페닐 ) 에틸리덴 )-2- 메틸프로판 -2- 설핀아미드
톨루엔 (50 mL) 중 1-(4-플루오로페닐)에탄온 (1.0 g, 7.24 mmol) 및 티타늄 테트라이소프로파놀에이트 (4.41 g, 14.48 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 110 °C에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 포화 중탄산나트륨 (50 mL)으로 켄칭하고, 0.5시간 동안 강하게 교반하고, 여과하고, 그리고 EtOAc (200 mL)로 희석시켰다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 20% EtOAc로 용리됨)에 의하여 정제하여 황색 오일로서 목적 화합물 (1.14 g, 65.3%)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 242.1 [M+H]+.
단계 2
Figure pct00400
에틸 (S)-5-(((R)- tert - 부틸설핀일 )이미노)-5-(4- 플루오로페닐 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 펜타노에이트
건식 THF (10.0 mL) 중 (R)-N-(1-(4-플루오로페닐)에틸리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (1.14 g, 4.73 mmol) 및 에틸 4,4,4-트리플루오로부트-2-에노에이트 (1.19 g, 7.1 mmol)의 용액에 리튬 디이소프로필아미드 (2.0 M, 4.73 mL, 9.46 mmol)를 -78 °C에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 -78 °C에서 교반하고, 이후 20분의 기간에 걸쳐 0 °C 까지 가온시키고, 0.5 시간 동안 0 °C에서 교반하고, 포화 염화암모늄 (10 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (25 mL x 3)로 추출하고, 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨에서 건조시키고, 그리고 여과시켰다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 20% EtOAc로 용리됨)에 의하여 정제하여 황색 오일로서 목적 화합물 (0.81g, 41%)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 410.1[M+H]+.
단계 3
Figure pct00401
에틸 (S)-5-(4- 플루오로페닐 )-5-옥소-3-( 트리플루오로메틸 ) 펜타노에이트
MeOH (5.0 mL) 및 아세트산 (1.0 M, 5.0 mL) 중 에틸 (S)-5-(((R)-tert-부틸설핀일)이미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)- 펜타노에이트 (0.81g, 1.98 mmol)의 용액을 24시간 동안 40 °C에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 절반의 용적으로 감소시키고, 염수 (5 mL)를 첨가하고, EtOAc (10 mL x 3)로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그리고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 15% EtOAc로 용리됨)에 의하여 정제하여 황색 오일로서 목적 화합물 (560 mg, 93%)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 307.1[M+H]+.
단계 4
Figure pct00402
(3R)-1-(4- 플루오로페닐 )-3-( 트리플루오로메틸 )펜탄-1,5- 디올
건식 THF (10.0 mL) 중 에틸 (S)-5-(4-플루오로페닐)-5-옥소-3-(트리플루오로메틸)펜타노에이트 (560 mg, 1.84 mmol)의 용액을 건식 THF (10.0 mL) 중 리튬 알루미늄 수소화물 (200 mg, 5.50 mmol)의 교반 혼합물에 0 °C에서 질소 분위기 하에서 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 0 °C에서 교반하고, 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, EtOAc (25 mL x 3)로 추출시켰다. 조합된 유기층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과했다. 여과물을 농축시켜 조 생성물(510 mg, 91%)을 제공하고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용했다. LCMS (ESI) m/z: 267.1[M+H]+.
단계 5
Figure pct00403
(R)-5-(4- 플루오로페닐 )-5-옥소-3-( 트리플루오로메틸 ) 펜탄알
DCM (5 mL) 중 디메틸 설폭시드 (520 mg, 6.68 mmol)의 용액에 -65 °C에서 옥살일 클로라이드 (640 mg, 5.00 mmol)를 -65 °C에서 첨가하였다. 이후 DCM (5 mL) 중 (3R)-1-(4-플루오로페닐)-3- (트리플루오로메틸)펜탄-1,5-디올 (510 mg, 1.67 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 -65 °C에서 교반하였고, 트리에틸아민 (1 mL) 및 물 (1 mL)로 켄칭하였고, DCM (10 mL x 3)으로 추출하고, 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 그리고 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 20% EtOAc로 용리됨)에 의하여 정제하여 연황색 오일로서 목적 화합물 (250 mg, 49%)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 263.1[M+H]+.
단계 6
Figure pct00404
(4S)-N-(2,4- 디메톡시벤질 )-4-(((3R)-5-(4- 플루오로페닐 )-5- 하이드록시 -3- (트리플루오로메틸)펜틸)아미노)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드
티타늄(IV) 이소프로폭시드 (570 mg, 2.0 mmol)를 건식 THF (8 mL) 중 (R)-5-(4-플루오로페닐)- 5-옥소-3-(트리플루오로메틸)펜탄알 (250 mg, 0.95 mmol) 및 (S)-4-아미노-N-(2,4- 디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 (482 mg, 1.05 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 질소 하에서 실온에서 교반하였다. MeOH (5 mL)를 첨가하고, 이후 나트륨 보로하이드라이드 (180 mg, 5.0 mmol)를 신중히 첨가하였다. 반응을 TLC로 모니터링했다. 5분 후, 반응물을 NaOH (0.1 N, 5 mL)로 켄칭하였다. 수득된 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, DCM (50 mL)으로 희석시키고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 그리고 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (석유 에테르 중 50% EtOAc로 용리됨)에 의하여 정제하여 무색 오일로서 목적 화합물 (310 mg, 46%)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 711.2[M+H]+.
단계 7
Figure pct00405
(4S)-4-(((3R)-5- 클로로 -5-(4- 플루오로페닐 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 펜틸 )아미노)-N-(2,4- 디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드
에틸 에테르 (10 mL) 중 (4S)-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((3R)-5-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)펜틸)아미노)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 (310 mg, 0.44 mmol), 피리딘 (0.5 mL)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.2 mL)를 0°C에서 첨가하였다. 30분 간 0°C에서 교반 후, 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, 에틸 에테르 (10 mL x 3)로 추출하고, 염수 (10 mL )로 세정하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 그리고 농축시켰다. 잔류물 (250 mg)을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/z: 729.1[M+H]+.
단계 8
Figure pct00406
(S)-N-(2,4- 디메톡시벤질 )-4-(( 2S,4R )-2-(4- 플루오로페닐 )-4-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드
CH3CN (10 mL) 중 (4S)-4-(((3R)-5-클로로-5-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)펜틸)-아미노)-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 (250 mg, 0.34 mmol) 및 칼륨 카르보네이트 (140 mg, 1.02 mmol)의 혼합물을 60°C에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL) 및 EtOAc (30 mL)로 켄칭하고, 염수로 세정하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 그리고 농축시켰다. 조생성물을 크로마토그래피 (석유 에테르 중 10~20% EtOAc로 용리됨)로 정제하고, 제2 용리 분획을 (S)-N-(2,4- 디메톡시벤질)-4-((2S,4R)-2-(4-플루오로페닐)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 (89 mg, 38%)로서 식별하였다, LCMS(ESI) m/z: 693.2[M+H]+.
단계 9
Figure pct00407
(S)-4-(( 2S,4R )-2-(4- 플루오로페닐 )-4-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드
디옥산 (4 M, 0.5 mL) 중 (S)-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-((2S,4R)-2-(4-플루오로페닐)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 (80 mg, 0.11 mmol) 및 HCl의 혼합물을 30분 동안 0°C에서 교반하고, 반응 혼합물을 농축하고, 그리고 잔기를 prep-HPLC (0.5% NH4HCO3 중 CH3CN의 0-50% 구배로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물 (41 mg, 66%)을 백색 고형물로서 수득하였다. LCMS (ESI) 방법 A: RT = 5.84 min, m/z 543.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.23 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.33-7.16 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 4.22-4.20 (m, 1H), 3.78-3.76 (m, 2H), 3.68-3.65 (m, 2H), 2.54-2.50 (m, 2H), 2.01-1.73 (m, 4H), 1.76-1.744 (m, 2H).
실시예 105
Figure pct00408
(S)-4-(( 2R,4S )-2-(4- 플루오로페닐 )-4-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드
화합물을 실시예 104에서와 같이 합성했다. 단계 8 중 제1 용리 분획을 (S)-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-((2R,4R)-2-(4-플루오로페닐)-4- (트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드로 식별하고, 표적 화합물을 합성하기 위하여 사용하였다. LCMS (ESI) 방법 A: RT = 5.65 min, m/z 543.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.83 (s, 1H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.34-7.15 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 6.67 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.06-6.00 (m, 1H), 4.24-4.10 (m, 2H),3.67-3.65 (m, 3H), 3.33-3.30 (m, 1H), 2.65-2.58 (m, 2H), 1.88-1.68 (m, 4H).
실시예 106
Figure pct00409
(S)-4-(( 2S,4R )-2-(3,4- 디플루오로페닐 )-4-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드
화합물을 실시예 104에서와 같이 합성했다. LCMS (ESI) 방법 A: RT = 5.85 min, m/z: 561.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.13 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64-7.49 (m, 1H), 7.45-7.31 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.32-4.16 (m, 1H), 3.96-3.61 (m, 4H), 2.55 (s, 1H), 2.39- 2.28 (m, 1H), 2.01-1.74 (m, 4H), 1.66-1.40 (m, 2H).
실시예 107
Figure pct00410
(S)-4-(( 2R,4R )-2-(3,4- 디플루오로페닐 )-4-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드
화합물을 실시예 104에서와 같이 합성했다. LCMS (ESI) 방법 A: RT = 5.83 min, m/z: 561.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.68-7.59 (m, 1H), 7.46-7.27 (m, 3H), 7.17 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.67 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.20-6.03 (m, 1H), 4.29- 4.18 (m, 1H), 4.16-4.04 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.46-3.19 (m, 1H), 2.70-2.58 (m, 2H), 1.96-1.76 (m, 3H), 1.75-1.62 (m, 1H).
실시예 108
Figure pct00411
2,5-디플루오로-4-(((2R,4R)-2-페닐-4-(트리플루오로메톡시)피페리딘-1-일)메틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드
화합물을 실시예 34에서와 같이 합성했다. LCMS (ESI) 방법 C: RT = 5.68 min, m/z 519.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.07 (s, 1H), 7.44-7.23 (m, 7H), 3.64-3.55(m, 3H), 2.75-2.72(m, 1H), 2.66-2.61(m, 1H), 2.43-2.40(m, 1H). 1.99-1.81 (m, 4H).
실시예 109
Figure pct00412
(R)-2,5-디플루오로-4-((5-페닐-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)메틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5- 일)벤젠설폰아미드
Figure pct00413
단계 1
Figure pct00414
벤질 4-메틸렌-2-페닐피페리딘-1-카르복실레이트
테트라하이드로푸란 (50 mL) 중 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (2.31 g, 6.49 mmol)의 현탁제에 헥산 (4.0 mL, 2.5 M, 10.0 mmol) 중 n-부틸리튬을 -78 ℃에서 첨가하고, 30분 동안 -78 ℃에서 교반하였다. 이후 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 벤질 4-옥소-2-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트 (1.0 g, 3.23 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 이후 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 건조 시까지 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (30 mL) 중 취하고, 물 (2 x 10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축했다. 조생성물을 크로마토그래피 (석유 에테르 중 10% EtOAc로 용리됨)에 의하여 정제하여 목적 생성물 (300 mg, 30.2%)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 330.1 [M+Na] +.
단계 2
Figure pct00415
(R)-벤질 5-페닐-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트
헥산 (60 mL, 1M, 60 mmol) 중 벤질 4-메틸렌-2-페닐피페리딘-1-카르복실레이트 (600 mg, 1.95 mmol) 및 디에틸아연의 혼합물을 30분 동안 0 ℃에서 교반하였다. 이후 디아이오도메탄 (6.0 mL, 73.9 mmol)을 첨가하고 2시간 동안 0 ℃에서, 그리고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, EtOAc (20 mL)로 세정하고, 농축시키고 크로마토그래피 (석유 에테르 중 10% EtOAc로 용리됨)로 정제하여 목적 생성물 (380 mg)을 무색 오일로서 수득하였다. 거울상이성질체를 라세미체로부터 키랄 SFC에 의하여 분리하였다. 제1 용리 분획을 (R)-벤질 5-페닐-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트 (160 mg, 25.5%)로서 임의대로 배정하였다. 키랄 HPLC (칼럼: OZ-H, 4.6 x 250 mm, 5 μm; 이동상: A: 초임계 CO2, B: MeOH(0.2% 암모니아), A: B=75:25; 유동: 3.0 mL/min; 칼럼 온도: 40°C; RT = 2.41 min). LCMS (ESI) m/z: 322.2 [M+H]+.
단계 3
Figure pct00416
(R)-5-페닐-6-아자스피로[2.5]옥탄
아세트산 (2 mL) 중 (R)-벤질 5-페닐-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트 (90 mg, 0.28 mmol) 및 수소 브로마이드 (40%, 0.5 mL)의 혼합물을 60 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 건조 시까지 농축시키고, 그리고 조생성물을 Combiflash (4% FA 중 0~8% MeCN으로 용리됨)로 정제하여 목적 생성물을 무색 오일 (30 mg, 57.2%)로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 188.1 [M+H]+.
단계 4
Figure pct00417
(R)-2,5- 디플루오로 -4-((5-페닐-6- 아자스피로[2.5]옥탄 -6-일)메틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5- 일) 벤젠설폰아미드
화합물을 실시예 1의 단계 5에서와 같이 합성했다. LCMS (ESI) 방법 C: RT = 5.72 min, m/z 477.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.17 (s, 1H), 7.50-7.47 (m, 3H), 7.38-7.29 (m, 4H), 3.72-3.70 (m, 3H), 3.23-3.17 (m, 2H), 2.16-2.13 (m, 2H), 1.07-0.94 (m, 2H), 0.44-0.38 (m, 4H).
실시예 110
Figure pct00418
(S)-2,5- 디플루오로 -4-((5-페닐-6- 아자스피로[2.5]옥탄 -6-일)메틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5- 일) 벤젠설폰아미드
화합물을 실시예 109에서와 같이 합성했다. LCMS (ESI) 방법 C: RT = 5.72 min, m/z 477.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.16 (s, 1H), 7.50-7.47 (m, 3H), 7.38-7.30 (m, 4H), 3.73-3.71 (m, 3H), 3.32-3.27 (m, 2H), 2.16-2.13 (m, 2H), 1.07-0.94 (m, 2H), 0.44-0.38 (m, 4H).
실시예 111
Figure pct00419
2,5- 디플루오로 -4-((( 2S,4R )-2-페닐-4-( 트리플루오로메톡시 )피페리딘-1-일)메틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00420
단계 1
Figure pct00421
벤질 4-( 메틸티오카르보노티오일옥시 )-2- 페닐피페리딘 -1- 카르복실레이트
THF (10.0 mL) 중 벤질 4-하이드록시-2-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트 (2.2 g, 7.07 mmol)의 용액을 THF 중 수소화나트륨 (565 mg, 14.13 mmol)의 현탁제에 0°C에서 5분 내에 적가하였다. 혼합물은 첨가 완료 후 조밀해졌다. THF (5.0 mL) 중 탄소 이황화 (806 mg, 10.6 mmol)의 용액을 5분 내에 적가하고, 이후 반응 혼합물을 15분 동안 0-5°C에서 교반하였다. 이후 THF (5.0 mL) 중 아이오도메탄 (1.3 g, 9.19 mmol)을 2분 내에 적가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 0-5°C에서 교반하였고, 증류된 물 (5.0 mL)로 켄칭하고, 그리고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 물 (3 x 50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 그리고 농축시켰다. 조생성물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 10% EtOAc로 용리됨)에 의하여 정제하여 목적 생성물 (2.0 g, 70.5%)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 424.1 [M+Na]+.
단계 2
Figure pct00422
벤질 2-페닐-4-(트리플루오로메톡시)피페리딘-1-카르복실레이트
DCM (50 mL) 중 1 1,3-디브로모-5,5-디메틸하이단토인 (2.13 g, 7.47 mmol)의 용액에 피리딘 하이드로플루오라이드 (10 mL, 77.69 mmol)을 -78 ℃에서 첨가하고, 10분 동안 교반하고, 이후 DCM (10　mL) 중 벤질 -4-메틸설판일카르보티오일옥시-2-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트 (1.0 g, 2.49 mmol)을 -78 ℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였고, DCM (50 mL)으로 희석시키고, 수성 탄산나트륨 (3x30 mL)으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 조생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 3
Figure pct00423
2-페닐-4-( 트리플루오로메톡시 )피페리딘
화합물을 실시예 93의 단계 3에서와 같이 합성했다. LCMS (ESI) m/z: 246.1 [M+H]+.
단계 4
Figure pct00424
( 2S,4R )- tert -부틸 2-페닐-4-( 트리플루오로메톡시 )피페리딘-1- 카르복실레이트
DCM (20 mL) 중 2-페닐-4-(트리플루오로메톡시)피페리딘 (150 mg, 0.61 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.5 mL, 0.61 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (300 mg, 1.37 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 16시간 동안 교반하고 이후 건조시까지 농축시켰다. 잔류물을 Combiflash 크로마토그래피 (석유 에테르 중 10% EtOAc로 용리됨)로 정제하였다. 거울상이성질체를 라세미체로부터 키랄 SFC에 의하여 분리하였다. 제2 용출 분획을 (2S,4R)-tert-부틸 2-페닐-4-(트리플루오로메톡시)피페리딘-1-카르복실레이트 (50 mg, 23.7%)로 임의대로 배정했다. 키랄 HPLC (칼럼: (R,R)-Whelk-O1, 4.6 x 250 mm, 5 μm; 이동상: A: 초임계 CO2, B: MeOH(0.2% 암모니아), A: B=90:10; 유동: 3.0 mL/min; 칼럼 온도: 40.2°C; RT = 2.62 min). LCMS (ESI) m/z: 290.0 [M-55]+.
단계 5
Figure pct00425
(2S,4R)-2-페닐-4-(트리플루오로메톡시)피페리딘
디옥산 (5 mL, 1M) 중 (2S,4R)-tert-부틸 2-페닐-4-(트리플루오로메톡시)피페리딘-1-카르복실레이트 (40 mg, 0.12 mmol) 및 염화수소의 혼합물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 건조 시까지 농축시키고 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (ESI) m/z: 246.1 [M+H]+.
단계 6
Figure pct00426
2,5- 디플루오로 -4-((( 2S,4R )-2-페닐-4-( 트리플루오로메톡시 )피페리딘-1-일)메틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드
화합물을 실시예 1의 단계 5에서와 같이 합성했다. LCMS (ESI) 방법 C: RT = 6.05 min, m/z 535.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.51 (s, 1H), 7.55-7.28 (m, 7H), 4.59-4.57 (m, 1H), 4.08-3.88 (m, 3H), 3.58-3.50 (m, 1H), 2.42-2.33 (m, 1H), 2.11-2.06 (m, 2H), 1.87-1.82 (m, 2H).
실시예 112
Figure pct00427
2,5- 디플루오로 -4-((( 2R,4S )-2-페닐-4-( 트리플루오로메톡시 )피페리딘-1-일)메틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드
화합물을 실시예 111에서와 같이 합성했다. LCMS (ESI) 방법 C: RT = 6.05 min, m/z 535.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.52 (s, 1H), 7.56-7.29 (m, 7H), 4.59-4.54 (m, 1H), 4.08-3.88 (m, 3H), 3.61-3.51 (m, 1H), 2.42-2.33 (m, 1H), 2.11-2.06 (m, 2H), 1.92-1.82 (m, 2H).
실시예 113
Figure pct00428
2,5- 디플루오로 -4-((( 2R,4S )-4- 하이드록시 -2- 페닐피페리딘 -1-일) 메틸 )-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00429
단계 1
Figure pct00430
( 2R,4S )- 벤질 4-(3,5- 디클로로벤조일옥시 )-2- 페닐피페리딘 -1- 카르복실레이트
DCM (30 mL) 중 벤질 4-하이드록시-2-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트 (1.0 g, 3.21 mmol), 3,5-디클로로벤조산 (1.23 g, 6.42 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (1.23 g, 6.42 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (392 mg, 3.21 mmol)의 혼합물을 25 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 건조 시까지 농축시키고 크로마토그래피 (석유 에테르 중 50% EtOAc로 용리됨)로 정제하여 목적 화합물 (1.1 g)을 수득하였다.　 거울상이성질체를 라세미체로부터 카이랄 SFC에 의하여 분리하고, 제2 용리 분획을 (2R,4S)-벤질 4-(3,5-디클로로벤조일옥시)-2-페닐피페리딘-1- 카르복실레이트 (500 mg, 32.1%)로 임의로 배정했다. 키랄 HPLC (칼럼: AS-H, 4.6 x 250 mm, 5 μm; 이동상: A: 초임계 CO2, B: MeOH(0.2% 암모니아), A: B=65:35; 유동: 3.0 mL/min; 칼럼 온도: 40.2°C; RT = 4.16 min). LCMS (ESI) m/z: 506.1, 508.1 [M+23]+.
단계 2
Figure pct00431
( 2R,4S )-2- 페닐피페리딘 -4-일 3,5- 디클로로벤조에이트
화합물을 실시예 109의 단계 3에서와 같이 합성했다. LCMS (ESI) m/z: 350.1 [M+H]+.
단계 3
Figure pct00432
( 2R,4S )-1-(4-(N-1,2,4- 티아디아졸 -5- 일설파모일 )-2,5- 디플루오로벤질 )-2-페닐피페리딘-4-일 3,5- 디클로로벤조에이트
화합물을 실시예 1의 단계 5에서와 같이 합성했다. LCMS (ESI) m/z: 639.1 [M+H]+.
단계 4
Figure pct00433
2,5- 디플루오로 -4-((( 2R,4S )-4- 하이드록시 -2- 페닐피페리딘 -1-일)메틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드
MeOH(10 mL) 및 물 (2 mL) 중 (2R,4S)-1-[[2,5-디플루오로-4-(1,2,4-티아디아졸-5-일설파모일)페닐]메틸]- 2-페닐-4-피페리딜] 3,5-디클로로벤조에이트 (40 mg, 0.06 mmol), 수산화리튬 (10 mg, 0.42 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 50 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 Prep-HPLC (0.05% FA 중 30-50% MeCN으로 용리됨)로 정제하여 백색 고형물로서 목적 생성물 (5 mg, 17.1%)을 수득하였다. LCMS (ESI) 방법 C: RT = 3.58 min, m/z: 467.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.00 (s, 1H), 7.39-7.24 (m, 7H), 7.46-7.43 (m, 1H), 3.54-3.43 (m, 2H), 3.16-3.08 (m, 1H), 2.85-2.80 (m, 1H), 2.14-2.08 (m, 1H), 1.88-1.82 (m, 2H), 1.47-1.46 (m, 2H).
실시예 114
Figure pct00434
2,5- 디플루오로 -4-((( 2S,4R )-4- 하이드록시 -2- 페닐피페리딘 -1-일)메틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드
화합물을 실시예 113에서와 같이 합성했다. LCMS (ESI) 방법 C: RT = 3.63 min, m/z: 467.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.00 (s, 1H), 7.39-7.24 (m, 7H), 4.74-4.76 (m, 1H), 3.54-3.51 (m, 2H), 3.16-3.13 (m, 1H), 2.82-2.85 (m, 1H), 2.14-2.08 (m, 1H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.48-1.45 (m, 2H).
실시예 115
Figure pct00435
(S)-4-(( 2R,4R )-2-페닐-4-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5- 일) 크로만 -7- 설폰아미드
화합물을 실시예 104에서와 같이 합성했다. LCMS (ESI) 방법 C: RT = 4.83 min, m/z: 525.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.85 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.39-7.29 (m, 4H), 7.21 (s, 1H), 6.76 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.14-6.08 (m, 1H), 4.59 (brs, 1H), 4.30-4.28 (m, 2H), 3.44-3.39 (m ,2H), 3.24-3.20 (m, 1H), 3.06-3.03 (m, 1H), 2.24-2.22 (m, 2H), 2.09-2.05 (m, 1H), 2.00-1.97 (m, 1H).
실시예 116
Figure pct00436
(S)-4-(( 2R,4S )-2-페닐-4-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5- 일) 크로만 -7- 설폰아미드
화합물을 실시예 104에서와 같이 합성했다. LCMS (ESI) 방법 C: RT = 5.59 min, m/z: 525.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.49 (S, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H),7.52-7.50 (m, 2H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.28-7.27 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 4.36-4.32 (m, 1H), 4.23-4.14 (m, 2H), 4.03-3.96 (m, 2H), 2.97-2.91 (m, 1H), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.11-1.79 (m, 4H), 1.60-1.56 (m, 1H), 1.38-1.35 (m, 1H).
실시예 117
Figure pct00437
(S)-4-(( 2S,4R )-2-페닐-4-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5- 일) 크로만 -7- 설폰아미드
화합물을 실시예 104에서와 같이 합성했다. LCMS (ESI) 방법 C: RT = 6.50 min, m/z: 525.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.47 (s, 1H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.49-7.47 (m, 2H), 7.38-7.28 (m, 4H), 7.03 (s, 1H), 4.27-4.25 (m, 1H), 3.82-3.73 (m, 4H), 2.58-2.50 (m, 1H), 2.41-2.31 (m, 1H), 2.03-1.80 (m, 4H), 1.67-1.46 (m, 2H).
실시예 118
Figure pct00438
4-((2-(5-아미노-1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4- 티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00439
단계 1
Figure pct00440
4-브로모-5-니트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸
톨루엔 (80 mL) 중 4-브로모-5-니트로-1H-피라졸 (5 g, 26.0 mmol) 및 디하이드로피란 (3.32 g, 39.1 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 16시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 그리고 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0-30% EtOAc로 용리됨)에 의하여 정제하여 목적 화합물(6.5 g, 81%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
단계 2
Figure pct00441
tert -부틸 6-(5-니트로-1-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-1H- 피라졸 -4-일)-3,4-디하이드로피리딘- 1(2H)- 카르복실레이트
4-브로모-5-니트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸 (700 mg, 2.54 mmol), tert-부틸 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-3,4-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (942 mg, 3.05 mmol), 세슘 수산화물 1수화물 (853 mg, 5.08 mmol), 및 트리스(4-플루오로페닐)포스핀 (160 mg, 0.5 mmol)의 혼합물 (디옥산 (50 mL) 중)에 팔라듐 아세테이트 (55 mg, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합?을 16시간 동안 100 °C에서 교반하고, 물 (50 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3x100 mL)로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 그리고 농축시켰다. 조생성물을 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0-35% EtOAc로 용리됨)에 의하여 정제하여 목적 화합물(600 mg, 62%)을 연황색 고형물로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 323.1 [M-55] +.
단계 3
Figure pct00442
tert -부틸 2-(5-아미노-1-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-1H- 피라졸 -4-일)피페리딘-1- 카르복실레이트
Pd/C (10%, 65 mg) 및 tert-부틸 6-(5-니트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H- 피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (650 mg, 1.72 mmol)의 혼합물 (MeOH (20 mL) 중)을 16시간 동안 수소 하에서 50℃에서 교반하고, 여과하고, 그리고 농축시켰다. 잔류물을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/z: 295.1 [M-55] +.
단계 4
Figure pct00443
4-(피페리딘-2-일)-1H- 피라졸 -5- 아민
디옥산 (4M, 10 mL) 중 tert-부틸 2-(5-아미노-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4- 일)피페리딘-1-카르복실레이트 (600 mg, 1.58 mmol) 및 HCl의 혼합물을 2시간 동안 50 ℃에서 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하여 목적 화합물을 회색 고형물 (240 mg, 91%)로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 167.1 [M+H] +.
단계 5
Figure pct00444
4-((2-(5-아미노-1H- 피라졸 -4-일)피페리딘-1-일) 메틸 )-2,5-디플루오로-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일) 벤젠설폰아미드
화합물을 실시예 1의 단계 5에서와 같이 합성했다. LCMS (ESI) 방법 C: RT = 3.18 min, m/z 456.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.14 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.30-7.26 (m, 3H), 3.45 (brs, 2H), 1.76-1.55 (m, 8H).
실시예 119
Figure pct00445
3- 시아노 -4-((( 2S,4R )-2-페닐-4-( 트리플루오로메톡시 )피페리딘-1-일) 메틸 )-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00446
단계 1
Figure pct00447
메틸 2-브로모-4-(클로로설폰일)벤조에이트
(A) 물 (15 mL) 중 구리(I) 클로라이드 (50 mg, 0.51 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (2.5 mL, 34.4 mmol)를 빙냉 하에서 적가하였다. 이후 반응 온도를 점차 상승시키고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다.
(B) 농축된 염산 (16 mL, 517.4 mmol)　및 물 (60 mL) 중 메틸 4-아미노-2-브로모-벤조에이트 (1.0 g, 4.35 mmol)의 용액에 물 (15 mL) 중 나트륨 니트라이트 (330 mg, 4.78 mmol)의 용액을 -5 ℃에서 적가하고, 혼합물을 30분 동안 -5 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물에 (A) 중 제조된 용액을 -5 ℃에서 적가하고, 반응 온도를 점차 상승시키고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 수득된 점성 물질을 여과로 수집하고 DCM 중 재용해시키고, 건조시키고, 그리고 감압 하에서 농축시켰다. 조생성물을 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 2
Figure pct00448
메틸 2- 브로모 -4-(N-(2,4- 디메톡시벤질 )-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일) 설파모일 )벤조에이트
THF (25 mL) 중 N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (400 mg, 1.59 mmol)의 찬 (-78 ℃) 용액에 THF 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (2.5 mL, 1M, 2.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고 4시간에 걸쳐 교반하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃까지 다시 냉각시키고, THF (5 mL) 중 메틸 2-브로모-4-클로로설폰일-벤조에이트 (500 mg, 1.59 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 밤새 가온시키고, 이후 포화 염화암모늄 용액 (30 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (3Х30 mL)로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 그리고 농축시켰다. 조생성물을 크로마토그래피 (석유 에테르 중 30% EtOAc로 용리됨)에 의하여 정제하여 목적 생성물 (445 mg, 45.5%)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 550.0 [M+Na] +.
단계 3
Figure pct00449
메틸 4-(N-1,2,4- 티아디아졸 -5- 일설파모일 )-2- 브로모벤조에이트
DCM (5 mL) 중 메틸 2-브로모-4-[(2,4-디메톡시페닐)메틸-(1,2,4-티아디아졸- 5-일)설파모일]벤조에이트 (440 mg, 0.83 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 첨가하고 25 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 건조시까지 농축시키고, 그리고 조생성물을 추가 정제 없이 직접 사용하였다. LCMS (ESI) m/z: 377.9 [M+H] +.
단계 4
Figure pct00450
3- 브로모 -4-( 하이드록시메틸 )-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일) 벤젠설폰아미드
나트륨 보론하이드라이드 (200 mg, 5.26 mmol)를 MeOH (30mL) 중 메틸 2-브로모-4-(1,2,4-티아디아졸-5-일설파모일)벤조에이트 (400 mg, 1.06 mmol)의 용액에 25 ℃에서 첨가하였다. 48시간 후, 반응물을 물 (30 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3Х30mL)로 추출하고, 포화 염수 용액 (30 mL)으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 그리고 농축시켰다. 조생성물을 크로마토그래피 (0.01% FA 중 20% MeCN으로 용리됨)에 의하여 정제하여 목적 생성물 (190 mg, 49.8%)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 350.0 [M+H] +.
단계 5
Figure pct00451
3-브로모-4-(클로로메틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드
화합물을 실시예 1의 단계 4에서와 같이 합성했다. LCMS (ESI) m/z: 367.9 [M+H] +.
단계 6
Figure pct00452
3- 브로모 -4-((( 2S,4R )-2-페닐-4-( 트리플루오로메톡시 )피페리딘-1-일)메틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드
화합물을 실시예 1의 단계 5에서와 같이 합성했다. LCMS (ESI) m/z: 561.0 [M+H] +.
단계 7
Figure pct00453
3- 시아노 -4-((( 2S,4R )-2-페닐-4-( 트리플루오로메톡시 )피페리딘-1-일)메틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드
1-메틸-2-피롤리디논 (3 mL)　중 구리(I) 시아나이드 (100 mg, 1.12 mmol) 및 3-브로모-4-(((2S,4R)-2-페닐-4- (트리플루오로메틸)-1-피페리딜)메틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드 (50 mg, 0.09 mmol)의 혼합물을 밀봉하고, 3시간 동안 180 ℃에서 마이크로웨이브 하에서 교반하였다. 혼합물을 크로마토그래피 (물 중 10 mM 탄산수소암모늄 중 40-60% MeCN으로 용리됨)로 직접 정제하여 목적 생성물 (10 mg, 22.1%)을 백색 고형물로서 수득하였다. LCMS (ESI) 방법 C: RT = 6.00 min, m/z: 508.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.33 (s, 1H), 8.03-8.01 (m, 2H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.30-7.18 (m, 3H), 3.76-3.72 (m, 2H), 3..51-3.47 (m, 1H), 3.39-3.35 (m, 1H), 2.93-2.89 (m, 1H), 2.36-2.29 (m, 1H), 1.89-1.85 (m, 2H), 1.66-1.56 (m, 2H).
실시예 120
Figure pct00454
(S)-4-( 벤질(메틸)아미노 )-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일) 크로만 -7- 설폰아미드
화합물을 실시예 37에서와 같이 합성했다. LCMS (ESI) 방법 C: RT = 3.38 min, m/z: 417.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.27 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.41-7.27 (m, 6H), 7.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.40-4.37 (m, 1H), 4.18-4.13 (m, 2H), 3.70-3.68 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.10-2.07 (m, 2H).
실시예 121
Figure pct00455
(R)-4-((S)-2-(피리딘-3-일)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일) 크로만 -7-설폰아미드
화합물을, 상업적으로 이용가능한 (S)-2-(피리딘-3-일)피페리딘을 사용하여 실시예 37에 대하여 합성하였다. 입체화학은 임의대로 배정하였다. m/z 458.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.66 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.82 (d,　J　= 7.8 Hz, 1H), 7.47 (d,　J　= 8.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 6.98 (d,　J　= 1.9 Hz, 1H), 4.26 - 4.12 (m, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.88 (t,　J　= 10.8 Hz, 2H), 2.78 - 2.61 (m, 1H), 2.13 (s, 1H), 2.06 - 1.92 (m, 1H), 1.88 - 1.42 (m, 6H), 1.35 (s, 1H).
실시예 122
Figure pct00456
(R)-4-((S)-2-(피리딘-3-일)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일) 크로만 -7-설폰아미드
화합물을, 상업적으로 이용가능한 (S)-2-(피리딘-3-일)피페리딘을 사용하여 실시예 37에 대하여 합성하였다. 입체화학은 임의대로 배정하였다. m/z 458.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 4.7, 1.7 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.88 (dt, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 1H), 7.37 (dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.22 (dt, J = 11.2, 3.6 Hz, 1H), 3.85 - 3.57 (m, 4H), 2.23 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.06 - 1.93 (m, 1H), 1.89 - 1.68 (m, 3H), 1.59 (s, 2H), 1.41 (dd, J = 54.0, 11.8 Hz, 2H).
실시예 123
Figure pct00457
(S)-4-((2S,4R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4- 티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드
Figure pct00458
단계 1
Figure pct00459
2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-4-( 트리플루오로메틸 )피리딘
가열 건조된 플라스크에, (2-메틸피라졸-3-일)보론산 (2 g, 1.2 당량, 15.9 mmol), 세슘 카르보네이트 (8.65 g, 2 당량, 26.550 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]- 디클로로팔라듐(ii) DCM 복합체 (0.558 g, 0.05 당량, 0.66375 mmol)를 첨가하였다. 플라스크를 밀봉하고, 진공화하고, 그리고 질소로 3회 재충전하였다. 1,4-디옥산 (66.4 mL, 0.2 M) 및 물 (22.1 mL, 0.6M)을 첨가하고, 이후 2-브로모-4-(트리플루오로메틸)피리딘 (3 g, 13.275 mmol)을 첨가하고, 반응물을 100˚C까지 가열하였다. 반응물을 48시간 동안 구동하고 전체 전환이 나타났다. 반응물을 실온까지 냉각시키고 실리카 겔 (이소프로필 아세테이트 용리)을 통하여 여과시켰다. 미정제 반응물을 농축시키고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 연황색 오일을 수득하였다 (2.59 g, 86%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.85 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 1H), 7.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.25 (s, 3H).
단계 2
Figure pct00460
시스 -2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-4-( 트리플루오로메틸 )피페리딘
파르 쉐이커(Parr shaker) 중 아세트산 (146.6 mL, 0.2 M) 중 2-(2-메틸피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘 (6.6614 g, 29.321 mmol)의 용액에 백금(IV) 옥사이드 (0.666 g, 0.1 당량)를 첨가하였다. 반응물을 파르 쉐이커(Parr shaker) 중 50 psi에서 밤새 구동하였다. 전체 전환이 나타났고, 백금 옥사이드를 DCM 및 이소프로필 아세테이트를 갖는 셀라이트의 플러그를 통하여 여과시켰다. 수집된 용액을 농축시키고, 포화된 NaOH 용액 (2 x 100 mL)으로 추출하고, 그리고 유기 층을 수집하였다. 용액을 농축하여 연황색 오일을 수득하였다 (6.7615 g, 98.8% 수율). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.40 (q, J = 3.1 Hz, 1H), 6.20 - 6.11 (m, 1H), 3.91 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 3.76 (tt, J = 11.6, 3.8 Hz, 1H), 3.35 - 3.25 (m, 1H), 2.88 - 2.72 (m, 1H), 2.31 (dqq, J = 16.4, 8.4, 3.9 Hz, 1H), 2.09 (ddd, J = 13.5, 6.0, 3.1 Hz, 1H), 2.05 - 1.79 (m, 1H), 1.66 - 1.43 (m, 3H).
Figure pct00461
단계 3
Figure pct00462
N-(2,4- 디메톡시벤질 )-4-( 시스 )-2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-4-( 트리플루오로메틸 )-피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드
미정제 (R)-7-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)설파모일)크로만-4-일 메탄설포네이트 (1.052 g, 1.942 mmol)를 에틸 아세테이트 (9.712 mL, 0.2 M) 중 현탁시키고, 이를 질소 하에서 (+/-) 시스-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘 (0.906 g, 2 당량, 3.885 mmol)의 밀봉된 바이알에 첨가하였다. N,n-디이소프로필에틸아민 (1.02 mL, 3 당량, 5.827 mmol)을 반응 바이알에 즉시 첨가하고, 반응물을 80 ˚C까지 가열하고, 밤새 교반하였다. 메실레이트의 전체 전환은 목적 생성물인 대부분의 생성물 및 15%의 가수분해된 메실레이트였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 조생성물을 추가로 정제하지 않고 후속 단계에 사용하였다.
단계 4
Figure pct00463
(S)-4-(( 2S,4R )-2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일) 크로만 -7- 설폰아미드
디클로로메탄 (3.684 mL, 0.1 M, 57.46 mmol) 중 미정제 N-(2,4-디메톡시벤질)-4-((2S,4R)-2-(1-메틸- 1H-피라졸-5-일)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 (0.25 g, 0.3684 mmol)의 용액을 0˚C에서 트리플루오로아세트산 (0.028 mL, 1 당량, 0.3684 mmol, 100 질량%)으로 목적 생성물로의 전체 전환이 나타날 때까지1 등가물과 일련하여 매 10분 간격으로 LCMS로 결과를 체크하였다. 혼합물을 트리메틸아민 (1 mL)으로 희석시켰고 디클로로메탄 (1 mL) 및 물 (3 mL)로 희석하였다. 유기 층을 제거하고 수성 층을 DCM (2 x 2 mL)으로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 농축시키고, DCM 중 DCM/10% MeOH의 0-100% 구배로 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 수집하고, 농축시키고, 키랄 SFC로 정제하여 목적 생성물 (반응물의 4개 생성물 중 하나로서)을 백색 분말 (6.3 mg, 13% 수율)로서 수득하였다. 입체화학은 임의대로 배정하였다. m/z 529.1 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 1H), 7.36 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.8 Hz, 4H), 6.31 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.27 (dt, J = 11.0, 3.6 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 10.9, 2.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.57 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.33 (s, 1H), 1.97 (s, 2H), 1.83 (dd, J = 17.5, 9.9 Hz, 2H), 1.49 (d, J = 12.7 Hz, 1H).
실시예 124
Figure pct00464
(R)-4-(( 2S,4R )-2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일) 크로만 -7- 설폰아미드
이러한 화합물을 실시예 123과 동일한 순서로 제조하고, 실시예 123 (4.2 mg, 8.6% 수율) 중 생성된 생성물로부터 SFC로 정제하였다. 입체화학은 임의대로 배정하였다. m/z 529.1[M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.35 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.22 (dt, J = 11.2, 4.3 Hz, 1H), 3.93 (s, 4H), 3.78 - 3.69 (m, 1H), 2.71 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.22 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.05 - 1.83 (m, 3H), 1.77 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.64 (q, J = 12.1 Hz, 1H), 1.46 (td, J = 13.5, 9.5 Hz, 1H).
실시예 125
Figure pct00465
(S)-4-(( 2R,4S )-2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일) 크로만 -7- 설폰아미드
이러한 화합물을 실시예 123과 동일한 순서로 제조하고, 실시예 123 (8.3 mg, 17% 수율) 중 생성된 생성물로부터 SFC로 정제하였다. 입체화학은 임의대로 배정하였다. m/z 529.1[M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.36 (s, 1H), 7.46 - 7.33 (m, 2H), 7.32 - 7.17 (m, 2H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.35 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.22 (dt, J = 11.3, 4.3 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.78 - 3.69 (m, 1H), 2.72 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.22 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 2H), 1.77 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.64 (q, J = 12.1 Hz, 1H), 1.53 - 1.41 (m, 1H), 1.24 (s, 1H).
실시예 126
Figure pct00466
(R)-4-(( 2R,4S )-2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일) 크로만 -7- 설폰아미드
이러한 화합물을 실시예 123과 동일한 순서로 제조하고, 실시예 123 (3.4 mg, 7% 수율) 중 생성된 생성물로부터 SFC로 정제하였다. 입체화학은 임의대로 배정하였다. m/z 529.1[M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.26 (dt, J = 11.1, 3.7 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 11.0, 2.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 4H), 3.69 (s, 1H), 2.62 - 2.51 (m, 2H), 2.33 (s, 1H), 1.97 (s, 2H), 1.82 (t, J = 13.0 Hz, 2H), 1.50 (s, 1H).
실시예 127
Figure pct00467
(S)-4-((2S,4R)-4-이소프로필-2-페닐피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7- 설폰아미드
Figure pct00468
단계 1
Figure pct00469
4-이소프로필-2- 페닐피리딘
페닐보론산 (319.9 mg, 1.05 당량, 2.624 mmol), 칼륨 카르보네이트 (1.036 g, 3 당량, 7.5 mmol) 및 팔라듐(ii) 아세테이트 (56 mg, 0.1 당량, 0.24990 mmol%)를 첨가하였다. 플라스크를 밀봉하고, 진공화하고, 그리고 질소로 3회 재충전하였다. 탈기된 에탄올 (11.3 mL, 0.221 M) 및 물 (2.8 mL, 0.885 M)을 첨가하고, 이후 2-브로모-4-이소프로필-피리딘 (500 mg, 2.4990 mmol)을 첨가하고, 반응물을 80˚C까지 가열하였다. 반응물을 밤새 구동하고 실리카 겔 (이소프로필 아세테이트 용리)을 통하여 여과시켰다. 미정제 반응물을 농축시키고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 연황색 오일을 수득하였다 (118.4 mg, 24%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.58 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.02 - 7.90 (m, 2H), 7.59 - 7.54 (m, 1H), 7.50 - 7.34 (m, 4H), 7.08 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 2.94 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
단계 2
Figure pct00470
(+/-) 시스 - 4-이소프로필-2- 페닐피페리딘
아세트산 (12 mL, 0.05 M) 중 4-이소프로필-2-페닐-피리딘 (118.4 mg, 0.6001 mmol)의 용액을 85 ˚C 및 90 psi에서 Pd/C 칼럼을 사용하여 유동 수소첨가 반응기를 통하여 통과시켰다. 용액의 1회 구동이 수행된 후, 전체 전환이 나타났다. 미정제 반응물을 건조 시까지 농축시켰다. 조생성물을 이후 메탄올 (6 mL, 0.1M) 중 MP-카르보네이트 (1.5g, 4.802 mmol, 8 당량)로 3시간 동안 용해시켰다. MP-카르보네이트를 여과하고, 잔여 용액을 농축시켜 투명한 오일 (80 mg, 66% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.47 - 7.28 (m, 5H), 3.98 (dt, J = 12.3, 2.5 Hz, 1H), 3.54 - 3.43 (m, 1H), 2.95 (dd, J = 12.8, 3.2 Hz, 1H), 1.90 - 1.71 (m, 3H), 1.64 - 1.49 (m, 1H), 1.46 (tdd, J = 11.7, 6.1, 3.0 Hz, 1H), 1.25 (q, J = 6.8, 6.1 Hz, 1H), 0.92 (t, J = 6.6 Hz, 6H).
단계 3
Figure pct00471
(S)-4-(( 2S,4R )-4-이소프로필-2- 페닐피페리딘 -1-일)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일)크로만-7- 설폰아미드
이러한 화합물을 (시스)-4-이소프로필-2-페닐피페리딘을 사용하여 실시예 123과 상동한 반응 순서를 사용하여 제조하였고, SFC (5.8 mg, 2 단계에 걸쳐 21.8% 수율)로 정제하였다. 입체화학은 임의대로 배정하였다. m/z 499.2 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 3H), 7.37 - 7.17 (m, 4H), 6.97 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.26 - 4.15 (m, 1H), 3.71 (ddt, J = 16.6, 6.9, 4.3 Hz, 2H), 3.58 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.22 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 1.98 (q, J = 11.8, 10.8 Hz, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 2H), 1.58 (dd, J = 22.0, 8.9 Hz, 1H), 1.45 - 1.13 (m, 4H), 0.83 (t, J = 6.4 Hz, 7H)
실시예 128
Figure pct00472
(R)-4-((2S,4R)-4-이소프로필-2-페닐피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7- 설폰아미드
이러한 화합물을 실시예 127과 동일한 반응 순서로 제조하고, 실시예 127 (4.1 mg, 2 단계에 걸쳐 15.2% 수율) 중 생성된 생성물로부터 SFC로 정제하였다. 입체화학은 임의대로 배정하였다. m/z 499.2 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.43 - 7.23 (m, 5H), 7.02 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.18 (dd, J = 11.4, 5.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 2.76 - 2.70 (m, 1H), 2.01 (s, 2H), 1.83 (s, 1H), 1.66 (s, 2H), 1.38 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 1.30 - 1.17 (m, 4H), 0.81 (t, J = 6.6 Hz, 6H).
실시예 129
Figure pct00473
(S)-4-(( 2R,4S )-4-이소프로필-2- 페닐피페리딘 -1-일)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일)크로만-7- 설폰아미드
이러한 화합물을 실시예 127과 동일한 반응 순서로 제조하고, 실시예 127 (6.6 mg, 2 단계에 걸쳐 24.4% 수율) 중 생성된 생성물로부터 SFC로 정제하였다. 입체화학은 임의대로 배정하였다. m/z 499.2 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (s, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.34 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 7.30 - 7.17 (m, 2H), 7.10 - 6.99 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.18 (dt, J = 10.5, 4.7 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.00 (s, 2H), 1.82 (s, 1H), 1.66 (s, 2H), 1.38 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 1.26 - 1.13 (m, 4H), 0.81 (t, J = 6.6 Hz, 6H).
실시예 130
Figure pct00474
(R)-4-(( 2R,4S )-4-이소프로필-2- 페닐피페리딘 -1-일)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일)크로만-7- 설폰아미드
이러한 화합물을 실시예 127과 동일한 반응 순서로 제조하고, 실시예 127 (5.7 mg, 2 단계에 걸쳐 21.1% 수율) 중 생성된 생성물로부터 SFC로 정제하였다. 입체화학은 임의대로 배정하였다. m/z 499.2 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.10 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.28 (ddt, J = 24.3, 14.6, 7.4 Hz, 4H), 6.99 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.22 (dt, J = 11.3, 3.7 Hz, 1H), 3.74 (dq, J = 16.0, 8.7 Hz, 2H), 3.59 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 7.3, 4.1 Hz, 1H), 2.22 (s, 1H), 1.99 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.75 (dd, J = 20.9, 14.4 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 1.46 - 1.13 (m, 4H), 0.83 (t, J = 6.4 Hz, 6H).
실시예 131
Figure pct00475
(S)-4-((R)-4,4- 디플루오로 -2-(4- 플루오로페닐 )피페리딘-1-일)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일)크로만-7-설폰아미드
Figure pct00476
(R)-4,4- 디플루오로 -2-(4- 플루오로페닐 )피페리딘
화합물을 실시예 32에서와 같이 합성했다. 거울상이성질체를 미정제 라세미체로부터 키랄 SFC에 의하여 분리하였다. 제1 용리 분획을 (R)-4,4-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)피페리딘으로 임의대로 배정했다. 키랄 HPLC (칼럼: AD-H, 4.6 x 250 mm, 5 μm; 이동상: A: 초임계 CO2, B: MeOH(0.2% 암모니아), A: B=65:35; 유동: 3.0 mL/min; 칼럼 온도: 40.1°C; RT = 1.81 min). LCMS (ESI) 방법 A: RT = 3.03 min, m/z: 216.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.37-7.32 (m, 2H), 4.63-4.60 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.25-3.23(m, 1H), 2.59-2.54(m, 2H), 2.41-2.37 (m, 2H).
Figure pct00477
(S)-4-((R)-4,4- 디플루오로 -2-(4- 플루오로페닐 )피페리딘-1-일)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일)크로만-7-설폰아미드
화합물을 실시예 123과 상동한 순서를 사용하여 (R)-4,4-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)피페리딘으로 제조하여 반응 서열 내 2개 부분입체이성질체를 수득하였다. 이러한 화합물을 HPLC로 정제하여 백색 고형물 (8.5 mg, 2 단계에 걸쳐 48.5% 수율)을 수득하였다. 입체화학은 임의대로 배정하였다. m/z 511.1 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.89 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 7.02 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.19 (dt, J = 11.9, 4.5 Hz, 2H), 3.92 - 3.78 (m, 2H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.03 (dtdd, J = 22.4, 13.1, 8.6, 3.5 Hz, 6H), 1.79 (dddd, J = 14.1, 7.0, 4.5, 2.6 Hz, 1H).
실시예 132
Figure pct00478
(R)-4-((R)-4,4- 디플루오로 -2-(4- 플루오로페닐 )피페리딘-1-일)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일)크로만7-설폰아미드
이러한 화합물을 실시예 131와 동일한 순서로 제조하고, HPLC로 정제하여 백색 고형물 (3.7 mg, 2 단계에 걸쳐 21% 수율)을 수득하였다. 입체화학은 임의대로 배정하였다. m/z 511.1 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.27 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.4, 5.5 Hz, 2H), 7.29 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.23 (dt, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 3.91 - 3.74 (m, 2H), 3.65 (dd, J = 10.5, 5.8 Hz, 1H), 2.43 (dd, J = 13.1, 9.1 Hz, 2H), 2.28 - 2.09 (m, 2H), 2.07 - 1.88 (m, 3H), 1.88 - 1.73 (m, 1H).
실시예 133
Figure pct00479
(R)-4-((S)-4,4- 디플루오로 -2-(4- 플루오로페닐 )피페리딘-1-일)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일)크로만-7-설폰아미드
Figure pct00480
(S)-4,4- 디플루오로 -2-(4- 플루오로페닐 )피페리딘
화합물을 실시예 32에서와 같이 합성했다. 거울상이성질체를 미정제 라세미체로부터 키랄 SFC에 의하여 분리하였다. 제2 용리 분획을 (S)-4,4-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)피페리딘으로 임의대로 배정했다. 키랄 HPLC (칼럼: AD-H, 4.6 x 250 mm, 5 μm; 이동상: A: 초임계 CO2, B: MeOH(0.2% 암모니아), A: B=65:35; 유동: 3.0 mL/min; 칼럼 온도: 40.1°C; RT = 2.62 min). LCMS (ESI) 방법 A: RT = 3.06 min, m/z: 216.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (m, 2H), 7.37-7.32 (m, 2H), 4.63-4.60 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.25-3.23(m, 1H), 2.63-2.59(m, 2H), 2.42-2.38 (m, 2H).
Figure pct00481
(R)-4-((S)-4,4- 디플루오로 -2-(4- 플루오로페닐 )피페리딘-1-일)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일)크로만-7-설폰아미드
이러한 화합물을 실시예 131와 동일한 순서로 (S)-4,4-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)피페리딘을 피페리딘으로 사용하여 제조하고, HPLC로 정제하여 백색 고형물 (4.1 mg, 2 단계에 걸쳐 24% 수율)을 수득하였다. 입체화학은 임의대로 배정하였다. m/z 511.1 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26 (s, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.19 (dt, J = 12.2, 4.5 Hz, 2H), 3.92 - 3.78 (m, 2H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.50 - 2.44 (m, 1H), 2.25 - 1.91 (m, 6H), 1.85 - 1.73 (m, 1H).
실시예 134
Figure pct00482
(S)-4-((S)-4,4-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드
이러한 화합물을 실시예 133과 동일한 순서로 제조하고, HPLC로 정제하여 백색 고형물 (2.5 mg, 14.7% )로 수득하였다. 입체화학은 임의대로 배정하였다. m/z 511.1 [M+H]+. NMR에 대해 충분한 물질이 수득되지 않았다.
실시예 135
Figure pct00483
(R)-4-((2R,4S)-2-(4-플루오로페닐)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4- 티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드
Figure pct00484
단계 1
Figure pct00485
2-(2- 클로로피리딘 -4-일)프로판-2-올
에테르 (3M, 4.3 mL, 12.9mmol) 중 메틸마그네슘 브로마이드를 건식 THF (20 mL) 중 희석하고, 질소 분위기 하에서 교반하고, 그리고 혼합물을 약 -15°C까지 냉각시켰다. THF (6 mL) 중 1-(2-클로로피리딘-4-일)에탄온 (1.0 g, 6.43 mmol)의 용액을 적가하고, 한편 반응 온도를 -10 ℃ 미만으로 유지하였다. 혼합물을 차가운 온도에서 20 분 동안 교반했다. HCl (1N, 10 mL)를 첨가하고 혼합물을 추가의 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (3x20mL)로 추출하고, 염수 (20 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 그리고 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (석유 에테르 중 25% 10~25% EtOAc로 용리됨)에 의하여 정제하여 목적 생성물 (925 mg, 83.9%)을 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 172.1 [M+H]+.
단계 2
Figure pct00486
2-(2-(4-플루오로페닐)피리딘-4-일)프로판-2-올
톨루엔 (10 mL) 및 에탄올 (3 mL) 중 2-(2-클로로-4-피리딜)프로판-2-올(300 mg, 1.75 mmol), 4-플루오로페닐 보론산 (367 mg, 2.62 mmol), 칼륨 카르보네이트 (555 mg, 5.24 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (101mg, 0.09 mmol)의 혼합물을 밤새 N2 분위기 하에서 100 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공에서 농축했다. 조생성물을 크로마토그래피 (석유 에테르 중 10~50% EtOAc로 용리됨)에 의하여 정제하여 목적 생성물 (400 mg, 98%)을 백색 고형물을 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 232.2 [M+H]+.
단계 3
Figure pct00487
2-(2-(4-플루오로페닐)피페리딘-4-일)프로판-2-올
아세트산 (30 mL) 중 2-(2-(4-플루오로페닐)-4-피리딜)프로판-2-올 (350 mg, 1.51 mmol)의 혼합물에 백금 디옥시드 (35 mg, 1.51 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 25 ℃에서 수소 분위기 하에서 교반하고, 여과하고, 농축시켜 조생성물을 추가 정제 없이 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 238.2 [M+H]+.
단계 4
Figure pct00488
tert -부틸 2-(4- 플루오로페닐 )-4-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피페리딘-1- 카르복실레이트
DCM (20 mL) 중 2-(2-(4-플루오로페닐)-4-피페리딜)프로판-2-올 (350 mg, 1.47 mmol),　 디-tert-부틸 디카르보네이트 (676 mg, 3.1 mmol), 트리에틸아민 (1.01 mL, 7.32 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 25 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 CombiFlash (0.01% FA 중 0~30% MeCN으로 용리됨)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다. 거울상이성질체를 라세미체로부터 키랄 SFC에 의하여 분리하였다. 제1 용리 분획을 하기로 임의대로 배정했다: (2R,4S)-tert-부틸 2-(4-플루오로페닐)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트. 키랄-HPLC (칼럼: (R,R)-Whelk-O1, 4.6 x 250 mm, 5 μm; 이동상: A: 초임계 CO2, B: MeOH (0.2% 암모니아), A: B=85:15; 유동: 3.0 mL/min; 칼럼 온도: 40°C; RT = 2.67 min). LCMS (ESI), m/z: 238.1 [M-B℃+H]+.
단계 5
Figure pct00489
2-(( 2R,4S )-2-(4- 플루오로페닐 )피페리딘-4-일)프로판-2-올
DCM (10 mL) 중 (2R)-tert-부틸 2-(4-플루오로페닐)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1- 카르복실레이트 (360 mg, 1.07 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (1.5 mL)의 용액을 2시간 동안 25 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 combiflash (0.1% FA 중 5% MeCN으로 용리됨)로 정제하여 목적 생성물 (220 mg, 85.5 %)을 수득하였다. LCMS (ESI) 방법 C: RT = 2.68 min, m/z 238.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.57-7.53 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 2H), 4.19-4.15 (m, 1H), 3.40-3.36 (m, 1H), 3.01-2.95 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.65-1.47 (m, 3H), 1.07 (s, 6H).
Figure pct00490
(R)-4-((2R,4S)-2-(4-플루오로페닐)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4- 티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드
이러한 화합물을 실시예 123와 동일한 순서로 ((2R,4S)-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-4-일)프로판-2-올을 사용하여 제조하고, HPLC로 정제하여 백색 고형물 (0.4 mg, 2 단계에 걸쳐 2.25% 수율)을 수득하였다. 입체화학은 임의대로 배정하였다. m/z 533.2 [M+H]+. NMR에 대해 충분한 물질이 수득되지 않았다.
실시예 136
Figure pct00491
(S)-4-(( 2R,4S )-2-(4- 플루오로페닐 )-4-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일) 크로만 -7- 설폰아미드
이러한 화합물을 실시예 135와 동일한 순서로 제조하고, HPLC로 정제하여 백색 고형물 (4.4 mg, 2 단계에 걸쳐 24.8% 수율)을 수득하였다. 입체화학은 임의대로 배정하였다. m/z 533.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.70 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 8.4, 5.5 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.15 (dt, J = 11.2, 4.3 Hz, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.81 (dd, J = 21.4, 10.2 Hz, 2H), 2.64 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 1.95 (dtd, J = 13.6, 9.2, 3.9 Hz, 2H), 1.68 (dd, J = 19.0, 10.5 Hz, 2H), 0.98 (s, 6H).
실시예 137
Figure pct00492
(R)-4-((2S,4R)-2-(4-플루오로페닐)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4- 티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드
Figure pct00493
2-((2S,4R)-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-4-일)프로판-2-올
화합물을 실시예 135에서와 같이 합성했다. 거울상이성질체를 2-((2S,4R)-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-4-일)프로판-2-올로서 임의대로 배정하였다. LCMS (ESI) 방법 C: RT = 2.69 min, m/z 238.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.57-7.53 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 2H), 4.23-4.18 (m, 1H), 3.41-3.29 (m, 1H), 3.03-2.97 (m, 1H), 1.97-1.86 (m, 2H), 1.66-1.49 (m, 3H), 1.07 (s, 6H).
Figure pct00494
(R)-4-((2S,4R)-2-(4-플루오로페닐)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4- 티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드
이러한 화합물을 실시예 123와 동일한 순서로 ((2S,4R)-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-4-일)프로판-2-올을 단계 1 중 피페리딘으로서 사용하여 제조하고, HPLC로 정제하여 백색 고형물 (1.6 mg, 2 단계에 걸쳐 8.5% 수율)을 수득하였다. 입체화학은 임의대로 배정하였다. m/z 533.2 [M+H]+. NMR에 대해 충분한 물질이 수득되지 않았다.
실시예 138
Figure pct00495
(S)-4-((2S,4R)-2-(4-플루오로페닐)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4- 티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드
이러한 화합물을 실시예 137과 동일한 반응 순서로 제조하고, HPLC로 정제하여 백색 고형물 (1 mg, 5.3% 수율)로 수득하였다. 입체화학은 임의대로 배정하였다. m/z 533.2 [M+H]+. NMR에 대해 충분한 물질이 수득되지 않았다.
실시예 139
Figure pct00496
(R)-4-((S)-4,4- 디플루오로 -2- 페닐피페리딘 -1-일)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일)크로만-7- 설폰아미드
이러한 화합물을 실시예 123와 동일한 순서로 (S)-4,4-디플루오로-2-페닐피페리딘 (실시예 32)을 사용하여 제조하고, HPLC로 정제하여 백색 고형물 (4.6 mg, 2 단계에 걸쳐 7.9% 수율)을 수득하였다. 입체화학은 임의대로 배정하였다. m/z 493.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.45 - 7.24 (m, 5H), 7.02 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.24 - 4.10 (m, 2H), 3.85 (td, J = 9.5, 8.6, 3.1 Hz, 2H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.24 - 1.88 (m, 6H), 1.80 (dtd, J = 15.6, 9.2, 7.9, 4.5 Hz, 1H).
실시예 140
Figure pct00497
(S)-4-((S)-4,4- 디플루오로 -2- 페닐피페리딘 -1-일)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일)크로만-7- 설폰아미드
이러한 화합물을 실시예 139와 동일한 순서로 제조하고, HPLC로 정제하여 백색 고형물 (4.6 mg, 2 단계에 걸쳐 9.3% 수율)을 수득하였다. 입체화학은 임의대로 배정하였다. m/z 493.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.42 - 7.26 (m, 4H), 7.02 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.24 (dt, J = 11.3, 3.6 Hz, 1H), 3.88 - 3.64 (m, 3H), 2.55 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 12.0, 4.2 Hz, 1H), 2.30 - 1.88 (m, 6H), 1.87 - 1.73 (m, 1H).
실시예 141
Figure pct00498
(R)-4-((R)-4,4- 디플루오로 -2- 페닐피페리딘 -1-일)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일)크로만-7- 설폰아미드
이러한 화합물을 실시예 123와 동일한 순서로 (R)-4,4-디플루오로-2-페닐피페리딘 (실시예 32)을 사용하여 제조하고, HPLC로 정제하여 백색 고형물 (3 mg, 2 단계에 걸쳐 5.2% 수율)을 수득하였다. 입체화학은 임의대로 배정하였다. m/z 493.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.4 Hz, 2H),7.44 - 7.26 (m, 4H), 7.09 - 6.99 (m, 1H), 4.24 (dt, J = 11.3, 3.6 Hz, 1H), 3.88 - 3.64 (m, 3H), 2.58 -2.50 (m, 1H), 2.44 (td, J = 11.9, 11.2, 3.5 Hz, 1H), 2.30 - 1.91 (m, 8H), 1.88 - 1.73 (m, 1H).
실시예 142
Figure pct00499
(S)-4-((R)-4,4-디플루오로-2-페닐피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7- 설폰아미드
이러한 화합물을 실시예 141와 동일한 순서로 제조하고, HPLC로 정제하여 백색 고형물 (4.6 mg, 2 단계에 걸쳐 10.2% 수율)을 수득하였다. 입체화학은 임의대로 배정하였다. m/z 493.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.42 - 7.24 (m, 5H), 7.02 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.17 (ddd, J = 16.0, 11.5, 4.4 Hz, 2H), 3.84 (td, J = 9.5, 8.4, 3.1 Hz, 2H), 2.74 - 2.66 (m, 1H), 2.23 - 1.91 (m, 7H), 1.86 - 1.73 (m, 1H).
실시예 143
Figure pct00500
(S)-4-((2S,4R)-2-(1H-피라졸-5-일)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5- 일)크로만-7-설폰아미드
Figure pct00501
단계 1
Figure pct00502
2-(2- 테트라하이드로피란 -2- 일피라졸 -3-일)-4-( 트리플루오로메틸 )피리딘
2-브로모-4-(트리플루오로메틸)피리딘 (2.0 g, 8.85 mmol)을 에탄올 (10 mL) 및 톨루엔 (10 mL) 중 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸 (2.85 g, 9.73 mmol,), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (511 mg, 0.44 mmol,) 및 칼륨 카르보네이트 (3.67 g 26.55 mmol,)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 100°C에서 교반하였다. 반응물을 냉각하고, 물을 첨가하였다. 수성상을 3X50 mL의 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고 그리고 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (100% 헵탄 대 100% 에틸 아세테이트 구배, 40 g 칼럼)으로 정제하여 2.34 g (89%)의 2-(2-테트라하이드로피란-2-일피라졸-3-일)-4- (트리플루오로메틸)피리딘을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (방법 시마드주(Shimadzu)): RT = 1.45 min, m+H = 298.1. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.87 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 14.6, 2.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 10.0, 2.5 Hz, 1H), 4.04 (ddt, J = 11.5, 4.3, 2.1 Hz, 1H), 3.61 (td, J = 11.4, 2.6 Hz, 1H), 2.63 - 2.48 (m, 1H), 2.17 - 1.99 (m, 2H), 1.83 - 1.62 (m, 2H), 1.58 (s, 1H).
단계 2
Figure pct00503
2-(1H- 피라졸 -5-일)-4-( 트리플루오로메틸 )피리딘 하이드로클로라이드
1,4-디옥산 (9.7 mL, 39 mmol) 중 염산 (4 mol/L)을 디클로로메탄 (10 mL) 중 2-(2-테트라하이드로피란-2-일피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘 (2.3 g, 7.7 mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 수득된 고형물을 여과로 수집하고, 디클로로메탄으로 세정하여 1.62 g (84%)의 2-(1H-피라졸-5-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘 하이드로클로라이드를 황색 고형물로서 수득하였다. 이 화합물은 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. LCMS (방법 시마드주(Shimadzu)): RT = 1.45 min, m+H = 214.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
단계 3
Figure pct00504
tert -부틸 5-[4-( 트리플루오로메틸 )-2- 피리딜 ] 피라졸 -1- 카르복실레이트
디-tert-부틸 디카르보네이트 (4.4 g, 19.4 mmol)를 디클로로메탄 (30 mL) 중 2-(1H-피라졸-5-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘 하이드로클로라이드 (1.62 g, 6.49 mmol) 및 트리에틸아민 (3.6 mL, 26.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 48시간 동안 45°C에서 교반하였다. 반응물을 이후 냉각하고, 물을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성상을 2X25 mL의 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고 그리고 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (100% 헵탄 대 100% 에틸 아세테이트 구배, 40 g 칼럼)으로 정제하여 1.14 g (56%)의 tert-부틸 5-[4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]피라졸-1-카르복실레이트를 백색 고형물로서 수득하였다. LCMS (방법 시마드주(Shimadzu)): RT = 1.48 min, m+H = 314.1. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.81 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 5.1, 1.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 1.69 (s, 9H).
단계 4
(±)- tert -부틸 5-[ 시스 -4-( 트리플루오로메틸 )-2- 피페리딜 ] 피라졸 -1- 카르복실레이트
아세트산 (18 mL) 중 tert-부틸 5-[4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]피라졸-1-카르복실레이트 (1.1 g, 3.5 mmol) 및 백금(IV) 옥사이드 (80 mg, 0.35 mmol)의 혼합물을 2분 동안 진공 하에서 위치시키고, 이후 분위기를 수소로 대체하였다. 공정을 2회 반복하였다. 혼합물을 이후 실온에서 16시간 동안 수소 하에서 교반했다. 혼합물을 디클로로메탄 중 희석시키고 셀라이트 상에서 여과하였다. 여과물을 진공 하에서 농축시켜 하기를 수득하였다: 1.1 g (98%)의 (±)-tert-부틸 5-[시스-4-(트리플루오로메틸)-2-피페리딜]피라졸-1-카르복실레이트 (백색 고형물로서). LCMS (방법 시마드주(Shimadzu)): RT = 1.0 min, m+H = 320.1. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.01 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 21.7, 2.8 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 11.5, 2.7 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.79 (td, J = 12.2, 2.8 Hz, 1H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 1.94 - 1.84 (m, 1H), 1.64 (s, 1H), 1.64 (s, 9H), 1.62 - 1.41 (m, 2H).
Figure pct00506
(S)-4-((2S,4R)-2-(1H-피라졸-5-일)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5- 일)크로만-7-설폰아미드
혼합물을 실시예 123에서의 순서와 같이 tert-부틸 5-[시스-4-(트리플루오로메틸)-2-피페리딜]피라졸-1-카르복실레이트를 사용하여 합성하고, SFC로 정제하였다. 입체화학은 임의대로 배정하였다. m/z 515.1 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 1H), 7.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.26 (dt, J = 11.2, 3.7 Hz, 1H), 3.91 - 3.76 (m, 2H), 3.65 (s, 1H), 2.29 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.03 - 1.73 (m, 4H), 1.52 - 1.37 (m, 1H).
실시예 144
Figure pct00507
(R)-4-(( 2S,4R )-2-(1H- 피라졸 -5-일)-4-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5- 일) 크로만 -7- 설폰아미드
이러한 화합물을 실시예 143과 동일한 순서로 합성하고, 실시예 143 중 생성된 생성물로부터 SFC로 정제하였다. 입체화학은 임의대로 배정하였다. m/z 515.1 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.62 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.27 - 7.17 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.01 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.18 (dt, J = 11.2, 4.5 Hz, 1H), 3.92 - 3.82 (m, 2H), 3.44 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.13 (s, 1H), 1.96 (s, 1H), 1.78 (d, J = 10.7 Hz, 3H), 1.49 (s, 1H), 1.06 (t, J = 7.0 Hz, 1H).
실시예 145
Figure pct00508
(S)-4-(( 2R,4S )-2-(1H- 피라졸 -5-일)-4-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5- 일) 크로만 -7- 설폰아미드
이러한 화합물을 실시예 143과 동일한 순서로 합성하고, 실시예 143 중 생성된 생성물로부터 SFC로 정제하였다. 입체화학은 임의대로 배정하였다. m/z 515.1 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.68 (s, 1H), 8.28 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 - 7.17 (m, 1H), 7.05 (d, J = 19.1 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.20 (dt, J = 10.0, 4.6 Hz, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.92 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.73 (s, 1H), 2.17 (s, 1H), 2.00 (s, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.53 (s, 1H).
실시예 146
Figure pct00509
(R)-4-(( 2R,4S )-2-(1H- 피라졸 -5-일)-4-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5- 일) 크로만 -7- 설폰아미드
이러한 화합물을 실시예 143과 동일한 순서로 합성하고, 실시예 143 중 생성된 생성물로부터 SFC로 정제하였다. 입체화학은 임의대로 배정하였다. m/z 515.1 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.27 (dt, J = 11.3, 3.7 Hz, 1H), 3.91 - 3.77 (m, 2H), 3.66 (s, 1H), 2.31 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.04 - 1.85 (m, 3H), 1.79 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.52 - 1.38 (m, 1H).
실시예 147
Figure pct00510
(S)-4-(4- 시아노피페리딘 -1-일)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일) 크로만 -7- 설폰아미드
화합물을 실시예 37에서와 같이 합성했다. m/z 406.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.33 (dt, J = 11.0, 4.4 Hz, 1H), 4.14 (dt, J = 11.7, 6.2 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 2.62 (s, 2H), 2.40 (s, 1H), 1.97 (s, 1H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.89 (s, 1H), 1.81 - 1.66 (m, 2H).
실시예 148
Figure pct00511
(S)-4-(4-(3- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일)크로만-7- 설폰아미드
화합물을 실시예 37에서와 같이 합성했다. m/z 463.1 [M+H]+.
실시예 149
Figure pct00512
(S)-4-(4- 시아노 -4- 메틸피페리딘 -1-일)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일) 크로만 -7-설폰아미드
화합물을 실시예 37에서와 같이 합성했다. m/z 420.1 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.40 - 4.31 (m, 1H), 4.16 (dt, J = 11.6, 6.3 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 2.95 - 2.79 (m, 2H), 2.71 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.29 (s, 1H), 2.10 - 1.88 (m, 3H), 1.86 - 1.73 (m, 1H), 1.69 - 1.32 (m, 6H).
실시예 150
Figure pct00513
(S)-4-(4-( 디플루오로메틸 )피페리딘-1-일)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일) 크로만 -7-설폰아미드
화합물을 실시예 37에서와 같이 합성했다. m/z 431.1 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.03 - 5.90 (m, 1H), 4.37 - 4.25 (m, 1H), 4.16 (ddd, J = 11.6, 8.7, 3.3 Hz, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.76 - 2.69 (m, 1H), 2.07 (s, 1H), 2.02 (s, 2H), 1.89 - 1.73 (m, 2H), 1.67 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.51 (tt, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.25 (q, J = 7.3, 6.6 Hz, 1H).
실시예 151
Figure pct00514
(S)-4-((S)-2-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일)크로만-7- 설폰아미드
화합물을 실시예 37에서와 같이 합성했다. 입체화학은 임의대로 배정하였다. m/z 425.1 [M+H]+.
실시예 152
Figure pct00515
(S)-4-((R)-2-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일)크로만-7- 설폰아미드
화합물을 실시예 37에서와 같이 합성했다. 입체화학은 임의대로 배정하였다. m/z 425.1 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 1H), 7.02 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.52 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.88 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.79 - 1.69 (m, 1H), 1.67 (s, 5H), 1.41 (s, 5H), 1.24 (dd, J = 9.4, 6.9 Hz, 1H).
실시예 153
Figure pct00516
(S)-4-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드
화합물을 실시예 37에서와 같이 합성했다. m/z 423.1 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.62 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 6.7, 4.2 Hz, 2H), 3.23 - 3.01 (m, 2H), 2.94 - 2.79 (m, 1H), 2.10 - 1.94 (m, 1H), 1.92 - 1.80 (m, 1H), 1.53 (s, 1H).
실시예 154
Figure pct00517
(S)-4-(2-옥사-7- 아자스피로[3.5]노난 -7-일)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일) 크로만 -7-설폰아미드 ( 부분입체이성질체의 혼합물)
화합물을 실시예 37에서와 같이 합성했다. m/z 432.1
실시예 155
Figure pct00518
(S)-4-((S)-2- 사이클로헥실피페리딘 -1-일)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일) 크로만 -7-설폰아미드
화합물을 실시예 37에서와 같이 합성하고 HPLC로 정제하였다. 입체화학은 임의대로 배정하였다. m/z 463.2 [M+H]+
실시예 156
Figure pct00519
(S)-4-((R)-2- 사이클로헥실피페리딘 -1-일)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일) 크로만 -7-설폰아미드
화합물을 실시예 37에서와 같이 합성하고 HPLC로 정제하였다. 입체화학은 임의대로 배정하였다. m/z 463.2 [M+H]+
실시예 157
Figure pct00520
화합물을 실시예 92와 상동한 절차를 사용하여 시스-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘 (실시예 123)를 사용하여 합성하고, SFC로 정제하였다. m/z 546.1[M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (s, 1H), 7.47 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.26 (dt, J = 11.5, 3.6 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 10.9, 3.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 5H), 3.67 (s, 1H), 2.56 (s, 1H), 1.97 (s, 2H), 1.82 (dd, J = 15.2, 8.6 Hz, 2H), 1.54 (s, 2H).
실시예 158
Figure pct00521
이러한 화합물을 실시예 157과 상동한 절차를 사용하여 합성하고, 실시예 157 중 생성된 생성물로부터 SFC로 정제하였다. m/z 546.1[M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.29 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.48 - 4.34 (m, 1H), 4.20 (dt, J = 11.5, 3.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.71 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.61 (s, 1H), 3.50 - 3.38 (m, 2H), 2.74 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.35 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.08 (s, 2H), 1.78 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.65 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 1.52 - 1.38 (m, 1H).
실시예 159
Figure pct00522
이러한 화합물을 실시예 157과 상동한 절차를 사용하여 합성하고, 실시예 157 중 생성된 생성물로부터 SFC로 정제하였다. m/z 546.1[M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (s, 1H), 7.36 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 11.2, 2.7 Hz, 1H), 4.20 (dt, J = 11.2, 4.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 4H), 3.71 (dd, J = 9.2, 6.6 Hz, 1H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 2.59 (td, J = 9.1, 4.8 Hz, 1H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 2.04 - 1.73 (m, 4H), 1.63 (q, J = 12.1 Hz, 1H), 1.45 (qd, J = 12.5, 4.0 Hz, 1H).
실시예 160
Figure pct00523
이러한 화합물을 실시예 157과 상동한 절차를 사용하여 합성하고, 실시예 157 중 생성된 생성물로부터 SFC로 정제하였다. m/z 546.1[M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (s, 1H), 7.46 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 1H), 7.28 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 1H), 6.84 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.26 (dd, J = 11.2, 4.1 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 7.4 Hz, 4H), 3.71 (d, J = 37.9 Hz, 1H), 2.67 (p, J = 1.9 Hz, 1H), 2.59 - 2.53 (m, 1H), 1.96 (s, 2H), 1.81 (d, J = 12.9 Hz, 3H), 1.55 (s, 3H).
실시예 161
Figure pct00524
(S)-4-(( 2S,4R )-2-(4- 플루오로페닐 )-4-( 메틸설폰일 )피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드
Figure pct00525
Figure pct00526
단계 1:
Figure pct00527
벤질 2-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-3,4- 디하이드로피리딘 -1(2H)- 카르복실레이트
무수 THF (250 mL) 중 4-메톡시피리딘 (10.0 g, 91.63 mmol)의 용액에 벤질 카르보노클로리데이트 (17.01 mL, 119 mmol)를 질소 분위기 하에서 -20℃에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. THF (1.0 M, 146.61 mL, 146.61 mmol) 중 (4-플루오로페닐)마그네슘 브로마이드를 혼합물에 -20℃에서 첨가하고, 추가 1시간 동안 상동한 온도에서 교반하였다. 혼합물을 3% aq. 염화수소 (40 mL)로 켄칭하고, 톨루엔 (40 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 4.5% aq. NaHCO3 (40 mL)으로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 여과시키고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 이소프로필 알코올 (15 mL)을 혼합물에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고형물을 여과에 의하여 단리시켰다. 필터 케이크를 이소프로필 알코올 (5 mL x 3)로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물 (14 g, 47%)을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 5H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 5.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.36 - 5.17 (m, 3H), 3.32 - 3.20 (m, 1H), 2.62 (d, J = 16.8 Hz, 1H). LCMS M/Z (M+H) 326.
단계 2:
Figure pct00528
벤질 2-(4-플루오로페닐)-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트
아세트산 (100 mL) 중 벤질 2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (14.0 g, 43.03 mmol) 및 아연 분말 (28.14 g, 430.33 mmol)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 아세트산 (30 mL x 3)으로 세정하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조생성물을 하기로 정제하여: 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 / EtOAc = 3 : 1), 표제 화합물 (14 g, 99%)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS M/Z (M+H) 328.
단계 3:
Figure pct00529
벤질 2-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트
THF (25 mL) 및 MeOH (5 mL) 중 벤질 2-(4-플루오로페닐)-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (2.6 g, 7.94 mmol)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드 (331 mg, 8.74 mmol)를 0 °C에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 °C에서 0.5 시간 동안 교반했다. 반응물을 aq. 염화수소 (1.0 M, 15 mL)로 켄칭하고, 물 (50mL)로 희석하고, 그리고 EtOAc (200 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 그리고 진공에서 농축했다. 조생성물을 하기로 정제하여: 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 / EtOAc = 1 : 1), 표제 화합물 (2.3 g, 88%)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS M/Z (M+H) 330.
단계 4:
Figure pct00530
벤질 2-(4-플루오로페닐)-4-((메틸설폰일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
DCM (25 mL) 중 벤질 2-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (2.3 g, 6.98 mmol) 및 트리에틸아민 (1.95 mL, 13.97 mmol)의 용액에 메탄설폰일 클로라이드 (8.92 mL, 115.23 mmol)를 0 °C에서 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. DCM (200 mL)을 첨가하고, 하기로 세정하고: 10% aq. 시트르산 (100 mL), 포화 aq. NaHCO3 (100 mL), 염수 (100 mL), 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에서 농축시켜 추가 정제가 요구되지 않는 표제 화합물 (2.81 g, 조생성물)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 5:
Figure pct00531
( 트랜스 )- 벤질 2-(4- 플루오로페닐 )-4-( 메틸티오 )피페리딘-1- 카르복실레이트 & ( 시스 )- 벤질 2-(4- 플루오로페닐 )-4-( 메틸티오 )피페리딘-1- 카르복실레이트
벤질 2-(4-플루오로페닐)-4-((메틸설폰일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.81 g, 6.9 mmol) (MeOH (50 mL) 중)의 용액에 나트륨 티오메톡시드 (0.9 g, 12.84 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 70 ℃로 가열했다. 실온으로 냉각 후 혼합물을 진공에서 농축했다. EtOAc (200 mL)를 첨가하고, 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 조생성물을 하기로 정제하여: 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 / EtOAc = 10 : 1), (트랜스)-벤질 2-(4-플루오로페닐)-4-(메틸티오)피페리딘-1-카르복실레이트 (750 mg, TLC 상의 보다 적은 극성)를 무색 오일로서, 그리고 (시스)-벤질 2-(4-플루오로페닐)-4-(메틸티오)피페리딘-1-카르복실레이트 (810 mg, TLC 상에서 보다 극성)를 무색 오일로서 수득하였다. 트랜스-이성질체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.29 (m, 5H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 7.08 - 7.00 (m, 2H), 5.60 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.30 - 4.17 (m, 1H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 2.73 - 2.56 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.97 - 1.87 (m, 2H), 1.57 - 1.48 (m, 1H). LCMS M/Z (M+H) 360. 시스-이성질체: 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.35 - 7.26 (m, 3H), 7.23 - 7.13 (m, 4H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 5.14 - 5.04 (m, 3H), 4.22 - 4.09 (m, 1H), 3.53 - 3.39 (m, 1H), 3.00 - 2.89 (m, 1H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 2.23 - 2.06 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.71 - 1.62 (m, 1H). LCMS M/Z (M+H) 360.
단계 6:
Figure pct00532
( 시스 )- 벤질 2-(4- 플루오로페닐 )-4-( 메틸설폰일 )피페리딘-1- 카르복실레이트
아세톤 (12 mL) 중 (시스)-벤질 2-(4-플루오로페닐)-4-(메틸티오)피페리딘-1-카르복실레이트 (810 mg, 2.25 mmol)의 용액에 물 (12 mL) 중 칼륨 퍼옥시모노설페이트 (2.91 g, 4.73 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. EtOAc (150 mL)을 첨가하고, 하기로 세정하고: 포화 aq. NaHCO3 (100 mL) 및 염수(100 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 여과시키고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 조생성물을 하기로 정제하여: 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM / EtOAc = 1 : 2), 표제 화합물 (0.8 g, 91%)을 백색 고형물로서 수득하였다. LCMS M/Z (M+H) 392.
단계 7:
Figure pct00533
( 2R,4S )- 벤질 2-(4- 플루오로페닐 )-4-( 메틸설폰일 )피페리딘-1- 카르복실레이트 & ( 2S,4R )- 벤질 2-(4- 플루오로페닐 )-4-( 메틸설폰일 )피페리딘-1- 카르복실레이트
(시스)-벤질 2-(4-플루오로페닐)-4-(메틸설폰일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.0 g) 를 키랄 SFC (Chiralpak OD (250mm * 30mm, 5um), 초임계 CO2 / EtOH + 0.05% DEA = 70/30; 60 mL/min)를 사용함으로써 분리시켜 하기를 수득하였다: (2R,4S)-벤질 2-(4-플루오로페닐)-4-(메틸설폰일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.45 g, 제1 피크)를 백색 고형물로서, 그리고 (2S,4R)-벤질 2-(4-플루오로페닐)-4-(메틸설폰일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.46 g, 제2 피크)를 백색 고형물로서. 제1 피크: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 - 7.27 (m, 3H), 7.26 - 7.16 (m, 2H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 7.05 - 6.97 (m, 2H), 5.12 - 4.98 (m, 2H), 4.97 - 4.89 (m, 1H), 4.36 - 4.26 (m, 1H), 3.48 - 3.36 (m, 1H), 3.29 - 3.16 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.56 - 2.46 (m, 1H), 2.38 - 2.24 (m, 1H), 2.18 - 2.01 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 392. 제2 피크: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 - 7.27 (m, 3H), 7.26 - 7.16 (m, 2H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 5.12 - 4.98 (m, 2H), 4.97 - 4.89 (m, 1H), 4.36 - 4.26 (m, 1H), 3.48 - 3.36 (m, 1H), 3.29 - 3.16 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.56 - 2.46 (m, 1H), 2.38 - 2.24 (m, 1H), 2.18 - 2.01 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 392.
단계 8:
( 2S,4R )-2-(4- 플루오로페닐 )-4-( 메틸설폰일 )피페리딘
Figure pct00534
(2S,4R)-벤질 2-(4-플루오로페닐)-4-(메틸설폰일)피페리딘-1-카르복실레이트 (350 mg, 0.89 mmol) (MeOH (10 mL) 중)의 용액에 20%　팔라듐 수산화물 (350 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 수소 분위기 (15 psi) 하에서 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 여과물을 진공 하에서 농축시켜 추가 정제가 요구되지 않는 표제 화합물 (220 mg, 조생성물)을 백색 고형물로서 수득하였다. LCMS M/Z (M+H) 258.
단계 9:
(R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-((2S,4R)-2-(4-플루오로페닐)-4-(메틸설폰일)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 및 (S)-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-((2S,4R)-2-(4-플루오로페닐)-4-(메틸설폰일)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드
Figure pct00535
EtOAc (12 mL) 중 (2S,4R)-2-(4-플루오로페닐)-4-(메틸설폰일)피페리딘 (220 mg, 0.85 mmol)　및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.71 mL, 4.27 mmol)의 용액에 (R)-7-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)설파모일)크로만-4-일 메탄설포네이트 (926 mg, 1.71 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 16시간 동안 80 °C로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 조생성물을 하기로 정제하여: Prep-TLC (석유 에테르 / EtOAc = 1 : 2), (R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-((2S,4R)-2-(4-플루오로페닐)-4-(메틸설폰일)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드(150 mg, TLC 상에서 보다 덜 극성임) 및 (S)-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-((2S,4R)-2-(4-플루오로페닐)-4-(메틸설폰일)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 (150 mg, TLC 상에서 보다 극성임)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS M/Z (M+H) 703.
단계 10:
Figure pct00536
(S)-4-(( 2S,4R )-2-(4- 플루오로페닐 )-4-( 메틸설폰일 )피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (1.0 M, 6 mL) 중 (S)-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-((2S,4R)-2-(4-플루오로페닐)-4-(메틸설폰일)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 (180 mg, 0.26 mmol) 및 트리플루오로아세트산의 혼합물을 15 °C에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 역 상 크로마토그래피 (물 중 아세토니트릴 28-58% / 0.225%　포름산)로 정제하여 표제 화합물 (59 mg, 42%)을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.17 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.41 - 7.38 (m, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 3H), 4.32 - 4.24 (m, 1H), 3.90 - 3.74 (m, 3H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.81 - 2.72 (m, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 2.24 - 2.16 (m, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 2H), 1.97 - 1.74 (m, 3H). LCMS M/Z (M+H) 553.
실시예 162
Figure pct00537
(R)-4-(( 2S,4R )-2-(4- 플루오로페닐 )-4-( 메틸설폰일 )피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드
실시예 161, 단계 10에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 (S)-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-((2S,4R)-2-(4-플루오로페닐)-4-(메틸설폰일)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드를 (R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-((2S,4R)-2-(4-플루오로페닐)-4-(메틸설폰일)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드로 대체하여 표제 화합물을 백색 고형물(37 mg, 26%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.17 (s, 1H), 7.51 - 7.48 (m, 2H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 4.29 - 4.21 (m, 1H), 4.10 - 4.03 (m, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 1H), 3.24 - 3.14 (m, 1H), 2.94 - 2.89 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.33 - 2.21 (m, 1H), 2.20 - 2.04 (m, 3H), 1.97 - 1.75 (m, 3H). LCMS M/Z (M+H) 553.
실시예 163 & 실시예 164
Figure pct00538
(S)-4-(( 2R,4S )-2-(4- 플루오로페닐 )-4-( 메틸설폰일 )피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 및 (R)-4-((2R,4S)-2-(4-플루오로페닐)-4-(메틸설폰일)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드
실시예 161에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 (2S,4R)-벤질 2-(4-플루오로페닐)-4-(메틸설폰일)피페리딘-1-카르복실레이트를 (2R,4S)-벤질 2-(4-플루오로페닐)-4-(메틸설폰일)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하여 (S)-4-((2R,4S)-2-(4-플루오로페닐)-4-(메틸설폰일)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 (53 mg, TLC 상에서 보다 적게 극성임) 및 (R)-4-((2R,4S)-2-(4-플루오로페닐)-4-(메틸설폰일)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 (46 mg, TLC 상에서 보다 극성임)을 백색 고형물로서 수득하였다. 실시예 163: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.18 (s, 1H), 7.51 - 7.49 (m, 2H), 7.45 - 7.34 (m, 2H), 7.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 4.29 - 4.21 (m, 1H), 4.11 - 4.04 (m, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 1H), 3.25 - 3.15 (m, 1H), 2.96 - 2.90 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.33 - 2.22 (m, 1H), 2.19 - 2.06 (m, 3H), 1.97 - 1.78 (m, 3H). LCMS M/Z (M+H) 553. 실시예 164: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.16 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 2H), 7.41 - 7.38 (m, 1H), 7.17 - 7.05 (m, 3H), 4.31 - 4.22 (m, 1H), 3.89 - 3.74 (m, 3H), 3.27 - 3.18 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.81 - 2.72 (m, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 2.14 - 2.01 (m, 2H), 1.98 - 1.73 (m, 3H). LCMS M/Z (M+H) 553.
실시예 165 & 실시예 166
Figure pct00539
(R)-6- 플루오로 -4-(( 2S,4R )-2-(4- 플루오로페닐 )-4-( 메틸설폰일 )피페리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)크로만-7-설폰아미드 및 (S)-6- 플루오로 -4-(( 2S,4R )-2-(4- 플루오로페닐 )-4-(메틸설폰일)피페리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)크로만-7-설폰아미드
실시예 161에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 (R)-7-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)설파모일)크로만-4-일 메탄설포네이트를 (R)-7-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)설파모일)-6-플루오로크로만-4-일 메탄설포네이트로 대체하여, (R)-6-플루오로-4-((2S,4R)-2-(4-플루오로페닐)-4-(메틸설폰일)피페리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)크로만-7-설폰아미드 (72 mg, TLC 상에서 보다 적게 극성임) 및 (S)-6-플루오로-4-((2S,4R)-2-(4-플루오로페닐)-4-(메틸설폰일)피페리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)크로만-7-설폰아미드 (145 mg, TLC 상에서 보다 극성임)을 백색 고형물로서 수득하였다. 실시예 165: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.91 (s, 1H), 7.45 - 7.30 (m, 3H), 7.20 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 6.87 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 3.97 - 3.79 (m, 3H), 3.05 - 2.87 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.30 - 2.03 (m, 4H), 1.98 - 1.81 (m, 3H). LCMS M/Z (M+H) 570. 실시예 166: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.30 (m, 4H), 7.21 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 2H), 6.54 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.32 - 4.27 (m, 1H), 3.87 - 3.76 (m, 2H), 3.65 - 3.62 (m, 1H), 3.03 - 2.83 (m, 1H), 2.87 - 2.85 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.41 - 2.22 (m, 2H), 2.18 - 2.12 (m, 1H), 2.08 - 1.83 (m, 3H), 1.78 - 1.65 (m, 1H). LCMS M/Z (M+H) 570.
실시예 167 & 실시예 168
Figure pct00540
(R)-4-(( 2S,4S )-2-(4- 플루오로페닐 )-4- 하이드록시 -4-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 & (S)-4-((2S,4S)-2-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드
단계 1:
Figure pct00541
( 트랜스 )- 벤질 2-(4- 플루오로페닐 )-4- 하이드록시 -4-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-카르복실레이트 & ( 시스 )- 벤질 2-(4- 플루오로페닐 )-4- 하이드록시 -4-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-카르복실레이트
무수 THF (200 mL) 중 벤질 2-(4-플루오로페닐)-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (12.0 g, 36.66 mmol)의 용액에 THF (1.0 M, 3.67 mL, 3.67 mmol) 중 (트리플루오로메틸)트리메틸실란 (19.06 mL, 47.66 mmol) 및 테트라부틸암모늄 불화물을 0 °C에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 물 (50 mL) 첨가하고, EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 여과시키고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 조생성물을 하기로 정제하여: 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 / EtOAc = 10 : 1), ((트랜스)-벤질 2-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (3.4 g, TLC 상의 보다 적은 극성)를 백색 고형물로서, 그리고 (시스)-벤질 2-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.88 g, TLC 상에서 보다 극성)를 백색 고형물로서 수득하였다. 트랜스-이성질체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 - 7.25 (m, 3H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 7.11 - 7.05 (m, 2H), 7.03 - 6.96 (m, 2H), 5.15 - 4.97 (m, 3H), 4.33 - 4.25 (m, 1H), 3.42 - 3.28 (m, 1H), 2.55 (s, 1H), 2.27 - 2.12 (m, 2H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 1H). LCMS M/Z (M+H) 398. 시스-이성질체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 - 7.24 (m, 3H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 7.11 - 7.05 (m, 2H), 7.03 - 6.95 (m, 2H), 5.15 - 4.97 (m, 3H), 4.35 - 4.22 (m, 1H), 3.41 - 3.29 (m, 1H), 2.57 (s, 1H), 2.28 - 2.12 (m, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.97 - 1.84 (m, 1H). LCMS M/Z (M+H) 398.
단계 2:
Figure pct00542
( 2S,4S )- 벤질 2-(4- 플루오로페닐 )-4- 하이드록시 -4-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-카르복실레이트 & ( 2R,4R )- 벤질 2-(4- 플루오로페닐 )-4- 하이드록시 -4-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-카르복실레이트
(시스)-벤질 2-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.88 g)를 키랄 SFC (Whelk-01 250mm*30mm,10UM, 초임계 CO2 / MeOH+DEA=70/30; 70 ml/min)를 사용하여 분리시켜 (2S,4S)-벤질 2-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.37 g, 제1 피크)를 백색 고형물로서, 그리고 (2R,4R)-벤질 2-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.38 g, 제2 피크)를 백색 고형물로서 수득하였다.
단계 3:
Figure pct00543
( 2S,4S )-2-(4- 플루오로페닐 )-4-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-4-올
실시예 161, 단계 8에 기술된 절차에 따라, 그리고 필요에 따라 비-임계 변형하여 (2S,4R)-벤질 2-(4-플루오로페닐)-4-(메틸설폰일)피페리딘-1-카르복실레이트를 (2S,4S)-벤질 2-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하여, 표제 화합물을 백색 고형물 (210 mg, 86% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.35 (m, 2H), 7.04 - 7.00 (m, 2H), 4.02 - 3.98 (m, 1H), 3.19 - 3.12 (m, 2H), 1.90 - 1.65 (m, 4H).
단계 4:
Figure pct00544
(R)-N-(2,4- 디메톡시벤질 )-4-(( 2S,4S )-2-(4- 플루오로페닐 )-4- 하이드록시 -4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 & (S)-N-(2,4- 디메톡시벤질 )-4-(( 2S,4S )-2-(4- 플루오로페닐 )-4- 하이드록시 -4-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드
실시예 161, 단계 9에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 (2S,4R)-2-(4-플루오로페닐)-4-(메틸설폰일)피페리딘을 (2S,4S)-2-(4-플루오로페닐)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-올로 대체하여, (R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-((2S,4S)-2-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 (130 mg, TLC 상에서 보다 적게 극성임) 및 (S)-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-((2S,4S)-2-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 (170 mg, TLC 상에서 보다 극성임)을 백색 고형물로서 수득하였다. LCMS M/Z (M+H) 709.
단계 5:
Figure pct00545
(R)-4-(( 2S,4S )-2-(4- 플루오로페닐 )-4- 하이드록시 -4-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 & (S)-4-((2S,4S)-2-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드
실시예 161, 단계 10에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 (S)-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-((2S,4R)-2-(4-플루오로페닐)-4-(메틸설폰일)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드를 (R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-((2S,4S)-2-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 및 (S)-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-((2S,4S)-2-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드로 대체하여, (R)-4-((2S,4S)-2-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 (30 mg, TLC 상에서 보다 적게 극성임) 및 (S)-4-((2S,4S)-2-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 (42 mg, TLC 상에서 보다 극성임)를 백색 고형물로서 수득하였다. 실시예 167: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.90 (s, 1 H), 7.50 - 7.47 (m, 2 H), 7.38 - 7.35 (m, 2 H), 7.20 (s, 1 H), 7.10 - 7.07 (m, 2 H), 4.32 - 4.29 (m, 1 H), 4.23 - 4.20 (m, 1 H), 3.95 - 3.90 (m, 1 H), 3.86 - 3.85 (m, 1 H), 2.57 - 2.49 (m, 2 H), 2.14 - 2.02 (m, 1 H), 1.95 - 1.84 (m, 2 H), 1.81 - 1.68 (m, 3H). LCMS M/Z (M+H) 559. 실시예 168: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.90 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 2H), 7.42 - 7.39 (m, 1H), 7.18 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 2H), 4.29 - 4.21 (m, 1H), 4.01 - 3.98 (m, 1H), 3.87 - 3.74 (m, 2H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.49 - 2.46 (m, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 1.92 - 1.79 (m, 4H), 1.73 - 1.69 (m, 1H). LCMS M/Z (M+H) 559.
실시예 169 & 실시예 170
Figure pct00546
(S)-4-(( 2R,4R )-2-(4- 플루오로페닐 )-4- 하이드록시 -4-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 & (R)-4-((2R,4R)-2-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드
실시예 167에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 (2S,4S)-벤질 2-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 (2R,4R)-벤질 2-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하여, (S)-4-((2R,4R)-2-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 (46 mg, TLC 상에서 보다 적게 극성임) 및 (R)-4-((2R,4R)-2-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 (25 mg, TLC 상에서 보다 극성임)를 백색 고형물로서 수득하였다. 실시예 169: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.80 (s, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.31 - 7.20 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 7.01 - 6.94 (m, 1H), 4.25 - 4.05 (m, 2H), 3.87 - 3.69 (m, 2H), 2.48 - 2.34 (m, 2H), 2.05 - 1.92 (m, 1H), 1.78 - 1.59 (m, 5H). LCMS M/Z (M+H) 559. 실시예 170: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.90 (s, H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.0, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 2H), 4.30 - 4.20 (m, 1H), 4.00 - 3.98 (m, 1H), 3.88 - 3.71 (m, 2H), 2.72 - 2.68 (m, 1H), 2.49 - 2.45 (m, 1H), 2.18 - 2.05 (m, 1H), 1.93 - 1.79 (m, 4H), 1.75 - 1.66 (m, 1H). LCMS M/Z (M+H) 559.
실시예 171 & 실시예 172
Figure pct00547
(R)-6- 플루오로 -4-(( 2S,4S )-2-(4- 플루오로페닐 )-4- 하이드록시 -4-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 & (S)-6-플루오로-4-((2S,4S)-2-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드
실시예 167에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 (R)-7-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)설파모일)크로만-4-일 메탄설포네이트를 (R)-7-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)설파모일)-6-플루오로크로만-4-일 메탄설포네이트로 대체하여, (R)-6-플루오로-4-((2S,4S)-2-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 (37 mg, TLC 상에서 보다 적게 극성임) 및 (S)-6-플루오로-4-((2S,4S)-2-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 (113 mg, TLC 상에서 보다 극성임)를 백색 고형물로서 수득하였다. 실시예 171: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.20 (s, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.20 - 7.07 (m, 2H), 7.06 - 6.96 (m, 2H), 4.28 - 4.20 (m, 2H), 4.02 - 3.94 (m, 1H), 3.90 - 3.81 (m, 1H), 2.75 - 2.64 (m, 2H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 1.99 - 1.89 (m, 2H), 1.87 - 1.71 (m, 3H). LCMS M/Z (M+H) 577. 실시예 172: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.20 (s, 1H), 7.59 - 7.45 (m, 3H), 7.17 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 4.32 - 4.24 (m, 1H), 4.03 - 3.97 (m, 1H), 3.85 - 3.75 (m, 2H), 2.81 - 2.72 (m, 1H), 2.51 - 2.43 (m, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 1.98 - 1.82 (m, 4H), 1.79 - 1.71 (m, 1H). LCMS M/Z (M+H) 577.
실시예 173 & 실시예 174
Figure pct00548
(R)-4-((2S,4R)-2-(4-플루오로페닐)-4-(트리플루오로메톡시)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 & (S)-4-((2S,4R)-2-(4-플루오로페닐)-4-(트리플루오로메톡시)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드
단계 1:
Figure pct00549
( 트랜스 )- 벤질 2-(4- 플루오로페닐 )-4-( 트리플루오로메톡시 )피페리딘-1- 카르복실레이트 & ( 시스 )- 벤질 2-(4- 플루오로페닐 )-4-(트리플루오로메톡시)피페리딘-1-카르복실레이트
EtOAc (40 mL) 중 은 트리플루오로메탄설포네이트 (9.36 g, 36.43 mmol), 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트) (6.45 g, 18.22 mmol), 칼륨 불화물 (2.82g, 48.58mmol) 및 벤질 2-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (4.0 g, 12.14 mmol)의 용액에 플루오로피리딘 (3.54 g, 36.43 mmol) 및 (트리플루오로메틸)트리메틸실란 (5.18g, 36.43mmol)를 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카 플러그 (EtOAc로 용리됨)을 통하여 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조생성물을 하기로 정제하여: 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 / EtOAc = 3 : 1), (트랜스)-벤질 2-(4-플루오로페닐)-4-(트리플루오로메톡시)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.87 g, TLC 상의 보다 적은 극성)를 무색 오일로서, 그리고 (시스)-벤질 2-(4-플루오로페닐)-4-(트리플루오로메톡시)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.15 g, TLC 상에서 보다 극성)를 무색 오일로서 수득하였다. 트랜스-이성질체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.32 (m, 5H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 7.09 - 7.03 (m, 2H), 5.75 - 5.65 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.38 - 4.25 (m, 2H), 2.88 - 2.71 (m, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.79 - 1.69 (m, 1H). LCMS M/Z (M+H) 398. 시스-이성질체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.23 (m, 5H), 7.18 - 7.15 (m, 2H), 7.03 - 6.98 (m, 2H), 5.43 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.68 - 4.60 (m, 1H), 4.27 - 4.11 (m, 1H), 3.35 - 3.29 (m, 1H), 2.61 - 2.57 (m, 1H), 2.29 - 2.13 (m, 1H), 2.00 - 1.86 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 398.
단계 2:
Figure pct00550
( 2S,4R )- 벤질 2-(4- 플루오로페닐 )-4-( 트리플루오로메톡시 )피페리딘-1- 카르복실레이트 & ( 2R,4S )- 벤질 2-(4- 플루오로페닐 )-4-(트리플루오로메톡시)피페리딘-1-카르복실레이트
(시스)-벤질 2-(4-플루오로페닐)-4-(트리플루오로메톡시)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.95 g)를 키랄 SFC (Chiralpak　OD(250mm*30mm,5um), 초임계 CO2 / MeOH+DEA=85/15;　60 ml/min)를 사용하여 분리시켜 (2S,4R)-벤질 2-(4-플루오로페닐)-4-(트리플루오로메톡시)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.46 g, 제1 피크)를 무색 오일로서, 그리고 (2R,4S)-벤질 2-(4-플루오로페닐)-4-(트리플루오로메톡시)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.45 g, 제2 피크)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS M/Z (M+H) 398.
단계 3:
Figure pct00551
(2S,4R)-2-(4-플루오로페닐)-4-(트리플루오로메톡시)피페리딘
실시예 161, 단계 8에 기술된 절차에 따라, 그리고 필요에 따라 비-임계 변형하여 (2S,4R)-벤질 2-(4-플루오로페닐)-4-(메틸설폰일)피페리딘-1-카르복실레이트를 (2S,4R)-벤질 2-(4-플루오로페닐)-4-(트리플루오로메톡시)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하여, 표제 화합물을 무색 오일 (110 mg, 83% 수율)로서 수득하였다.
단계 4:
Figure pct00552
(R)-N-(2,4- 디메톡시벤질 )-4-(( 2S,4R )-2-(4- 플루오로페닐 )-4-( 트리플루오로메톡시 )피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 & (S)-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-((2S,4R)-2-(4-플루오로페닐)-4-(트리플루오로메톡시)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드
실시예 161, 단계 9에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 (2S,4R)-2-(4-플루오로페닐)-4-(메틸설폰일)피페리딘을 (2S,4R)-2-(4-플루오로페닐)-4-(트리플루오로메톡시)피페리딘으로 대체하여, (R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-((2S,4R)-2-(4-플루오로페닐)-4-(트리플루오로메톡시)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 (45 mg, TLC 상에서 보다 적게 극성임) 및 (S)-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-((2S,4R)-2-(4-플루오로페닐)-4-(트리플루오로메톡시)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 (45 mg, TLC 상에서 보다 극성임)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS M/Z (M+H) 709.
단계 5:
Figure pct00553
(R)-4-(( 2S,4R )-2-(4- 플루오로페닐 )-4-( 트리플루오로메톡시 )피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 & (S)-4-((2S,4R)-2-(4-플루오로페닐)-4-(트리플루오로메톡시)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드
실시예 161, 단계 10에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 (S)-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-((2S,4R)-2-(4-플루오로페닐)-4-(메틸설폰일)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드를 (R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-((2S,4R)-2-(4-플루오로페닐)-4-(트리플루오로메톡시)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 및 (S)-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-((2S,4R)-2-(4-플루오로페닐)-4-(트리플루오로메톡시)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드로 대체하여, (R)-4-((2S,4R)-2-(4-플루오로페닐)-4-(트리플루오로메톡시)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 (14 mg, TLC 상에서 보다 적게 극성임) 및 (S)-4-((2S,4R)-2-(4-플루오로페닐)-4-(트리플루오로메톡시)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 (12 mg, TLC 상에서 보다 극성임)를 백색 고형물로서 수득하였다. 실시예 173: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 3H), 7.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.05 - 7.01 (m, 2H), 4.31 - 4.21 (m, 2H), 3.87 - 3.78 (m, 2H), 3.68 - 3.64 (m, 1H), 2.74 - 2.66 (m, 1H), 2.35 - 2.26 (m, 1H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 2.12 - 1.97 (m, 3H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.81 - 1.73 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 559. 실시예 174: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 3H), 7.26 - 7.24 (m, 2H), 7.03 - 6.99 (m, 2H), 4.27 - 4.15 (m, 2H), 3.97 - 3.84 (m, 3H), 2.75 - 2.71 (m, 1H), 2.32 - 1.95 (m, 5H), 1.89 - 1.76 (m, 3H). LCMS M/Z (M+H) 559.
실시예 175 & 실시예 176
Figure pct00554
(S)-4-(( 2R,4S )-2-(4- 플루오로페닐 )-4-( 트리플루오로메톡시 )피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 & (R)-4-((2R,4S)-2-(4-플루오로페닐)-4-(트리플루오로메톡시)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드
실시예 173에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 (2S,4R)-벤질 2-(4-플루오로페닐)-4-(메틸설폰일)피페리딘-1-카르복실레이트를 (2R,4S)-벤질 2-(4-플루오로페닐)-4-(트리플루오로메톡시)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하여 (S)-4-((2R,4S)-2-(4-플루오로페닐)-4-(메틸설폰일)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 (12 mg, TLC 상에서 보다 적게 극성임) 및 (R)-4-((2R,4S)-2-(4-플루오로페닐)-4-(트리플루오로메톡시)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 (3 mg, TLC 상에서 보다 극성임)을 백색 고형물로서 수득하였다. 실시예 175: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 3H), 7.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 2H), 4.33 - 4.19 (m, 2H), 3.90 - 3.78 (m, 2H), 3.73 - 3.63 (m, 1H), 2.72 - 2.66 (m, 1H), 2.35 - 2.27 (m, 1H), 2.25 - 2.18 (m, 1H), 2.11 - 2.04 (m, 2H), 2.04 - 1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 1H), 1.82 - 1.72 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 559. 실시예 176: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 3H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.06 - 6.97 (m, 2H), 3.97 - 3.87 (m, 5H), 2.75 - 2.71 (m, 1H), 2.19 - 2.12 (m, 3H), 2.11 - 2.00 (m, 3H), 1.88 - 1.76 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 559.
실시예 177
Figure pct00555
(S)-4-(( 2S,4R )-4- 시아노 -2-(4- 플루오로페닐 )피페리딘-1-일)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일)크로만-7-설폰아미드
Figure pct00556
단계 1:
Figure pct00557
벤질 2-(4-플루오로페닐)-4-메틸렌피페리딘-1-카르복실레이트
0 °C에서 무수 THF (80 mL) 중의 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (9.93 g, 27.8 mmol)의 용액에, THF 중 칼륨 tert-부톡시드 (1.0 M, 27.8 mL, 27.8 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 0.5시간 동안 40 °C로 가열하였다. 실온으로의 냉각 후, 무수 THF (20 mL) 중 벤질 2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-피페리딘-1-카르복실레이트 (7.0 g, 21.38 mmol)를 상기 혼합물에 첨가하고, 그리고 추가 4시간 동안 40 °C로 가열하였다. 혼합물을 물 (200 mL)로 켄칭하고, 그리고 및 EtOAc (80 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 여과시키고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 조생성물을 하기로 정제하여: 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 / EtOAc = 30 : 1), 표제 화합물 (6.8 g, 98%)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS M/Z (M+H) 326.
단계 2:
Figure pct00558
벤질 2-(4-플루오로페닐)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
무수 THF (100 mL) 중 벤질 2-(4-플루오로페닐)-4-메틸렌피페리딘-1-카르복실레이트 (6.8 g, 20.9 mmol)의 용액에 보란-테트라하이드로푸란 복합체 (1.0 M, 31.35 mL, 31.35 mmol)를 0 °C에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0 °C에서 교반하고, 실온으로 추가 2시간 동안 가온시켰다. 0 °C까지 냉각 후, aq. NaOH (2.0 M, 20.9 mL, 41.8 mmol) 및 30% aq. 과산화수소 (12.92 mL, 125.39 mmol)를 상기 혼합물에 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 물 (70 mL)을 첨가하고 EtOAc (80 mL)로 추출시켰다. 유기 층을 aq. 나트륨 티오설페이트 (2.0 M, 60 mL), 염수 (60 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 여과시키고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 조생성물을 하기로 정제하여: 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 / EtOAc = 2 : 1), 표제 화합물 (6.3 g, 88%)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS M/Z (M+H) 344.
단계 3:
Figure pct00559
벤질 2-(4-플루오로페닐)-4-포름일피페리딘-1-카르복실레이트
무수 DCM (20 mL) 중 디메틸 설폭시드 (1.71 g, 21.84 mmol)의 용액에 에탄디오일 디클로라이드 (2.31 g, 18.2 mmol)를 -78 °C에서 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 -78 °C에서 교반한 후, 벤질 2-(4-플루오로페닐)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.50 g, 7.28 mmol) (무수 DCM (20 mL) 중)의 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -78 °C에서 40분 동안 교반한 후, 트리에틸아민 (5.07 mL, 36.4 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 동안 -78 °C에서 실온에서 교반하고 추가 20분 동안 실온까지 가온시켰다. 물 (30 mL) 첨가하고, DCM (30 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 포화 aq. NaHCO3 (60 mL), 염수 (60 mL), 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에서 농축시켜 추가 정제가 요구되지 않는 표제 화합물 (2.7 g, 97%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 4:
Figure pct00560
( 트랜스 )- 벤질 4- 시아노 -2-(4- 플루오로페닐 )피페리딘-1- 카르복실레이트 & ( 시스 )-벤질 4- 시아노 -2-(4- 플루오로페닐 )피페리딘-1- 카르복실레이트
무수 THF (20 mL) 중 벤질 2-(4-플루오로페닐)-4-포름일피페리딘-1-카르복실레이트 (2.7 g, 7.91 mmol)의 용액에 암모늄 수산화물 (28.73 mL, 791 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 아이오딘 (2.21 g, 8.7 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 5% aq. Na2S2O3 (30 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 conc. HCl 대 pH 3으로 산성화하여, 이후 EtOAc (100 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 여과시키고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 조생성물을 하기로 정제하여: 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 / EtOAc = 3 : 1), (트랜스)-벤질 4-시아노-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (2 g, TLC 상에서 보다 적게 극성임)를 무색 오일로서, 그리고 (시스)-벤질 4-시아노-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.4 g, TLC 상에서 보다 극성임)를 무색 오일로서 수득하였다. 트랜스-이성질체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.30 (m, 5H), 7.17 - 7.02 (m, 4H), 5.64 - 5.62 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.27 - 4.22 (m, 1H), 2.88 - 2.76 (m, 1H), 2.74 - 2.58 (m, 2H), 2.25 - 2.10 (m, 1H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.90 - 1.75 (m, 1H). LCMS M/Z (M+H) 339. 시스-이성질체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.30 (m, 3H), 7.27 - 7.23 (m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 7.09 - 7.00 (m, 2H), 5.46 - 5.39 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.34 - 4.23 (m, 1H), 3.41 - 3.29 (m, 1H), 3.00 - 2.91 (m, 1H), 2.58 - 2.44 (m, 1H), 2.28 - 2.17 (m, 1H), 2.02 - 1.89 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 339.
단계 5:
Figure pct00561
( 2R,4S )- 벤질 4- 시아노 -2-(4- 플루오로페닐 )피페리딘-1- 카르복실레이트 & (2S,4R)-벤질 4-시아노-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
(시스)-벤질 4-시아노-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.4 g)를 키랄 SFC (Chiralpak OD (250mm * 30mm, 5um), 초임계 CO2 / MeOH + 0.05% DEA = 55/45; 65 mL/min)를 사용하여 분리시키고, (2R,4S)-벤질 4-시아노-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.15 g, 제1 피크)를 무색 오일로서, 그리고 (2S,4R)-벤질 4-시아노-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.15 g, 제2 피크)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 6:
Figure pct00562
(2S,4R)-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-4-카르보니트릴
실시예 161, 단계 8에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 (2S,4R)-벤질 2-(4-플루오로페닐)-4-(메틸설폰일)피페리딘-1-카르복실레이트를 (2S,4R)-벤질 4-시아노-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하여 표제 화합물을 백색 고형물 (90 mg, 99%)로서 수득하였다.
단계 7:
Figure pct00563
(R)-4-(( 2S,4R )-4- 시아노 -2-(4- 플루오로페닐 )피페리딘-1-일)-N-(2,4- 디메톡시벤질 )-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 & (S)-4-((2S,4R)-4-시아노-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드
실시예 161, 단계 9에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 (2S,4R)-2-(4-플루오로페닐)-4-(메틸설폰일)피페리딘을 (2S,4R)-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-4-카르보니트릴로 대체하여, (R)-4-((2S,4R)-4-시아노-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 (50 mg, TLC 상에서 보다 적게 극성임) 및 (S)-4-((2S,4R)-4-시아노-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 (75 mg, TLC 상에서 보다 극성임)을 연황색 고형물로 수득하였다.
단계 8:
Figure pct00564
(S)-4-(( 2S,4R )-4- 시아노 -2-(4- 플루오로페닐 )피페리딘-1-일)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일)크로만-7-설폰아미드
실시예 161, 단계 10에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 (S)-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-((2S,4R)-2-(4-플루오로페닐)-4-(메틸설폰일)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드를 (S)-4-((2S,4R)-4-시아노-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드로 대체하여 표제 화합물을 백색 고형물 (12 mg, 21%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.08 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 2H), 7.46 - 7.32 (m, 1H), 7.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 4.30 - 4.20 (m, 1H), 3.85 - 3.66 (m, 3H), 2.85 - 2.73 (m, 1H), 2.67 - 2.57 (m, 1H), 2.40 - 2.28 (m, 1H), 2.15 - 1.74 (m, 6H). LCMS M/Z (M+H) 500.
실시예 178
Figure pct00565
(R)-4-(( 2S,4R )-4- 시아노 -2-(4- 플루오로페닐 )피페리딘-1-일)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일)크로만-7-설폰아미드
실시예 177, 단계 8에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 (S)-4-((2S,4R)-4-시아노-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드를 (R)-4-((2S,4R)-4-시아노-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드로 대체하여 표제 화합물을 백색 고형물 (10 mg, 26%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.13 (s, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.12 - 6.97 (m, 2H), 4.27 - 4.18 (m, 1H), 4.03 - 3.79 (m, 3H), 2.82 - 2.68 (m, 2H), 2.24 - 1.96 (m, 4H), 1.95 - 1.76 (m, 3H). LCMS M/Z (M+H) 500.
실시예 179 & 실시예 180
Figure pct00566
(S)-4-(( 2R,4S )-4- 시아노 -2-(4- 플루오로페닐 )피페리딘-1-일)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일)크로만-7-설폰아미드 & (R)-4-(( 2R,4S )-4- 시아노 -2-(4- 플루오로페닐 )피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드
실시예 177에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 (2S,4R)-벤질 4-시아노-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트를 (2R,4S)-벤질 4-시아노-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하여, (S)-4-((2R,4S)-4-시아노-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 (15 mg, TLC 상에서 보다 적게 극성임) 및 (R)-4-((2R,4S)-4-시아노-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 (11 mg, TLC 상에서 보다 극성임)을 백색 고형물로서 수득하였다. 실시예 179: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.02 (s, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 2H), 7.41 - 7.29 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.12 - 6.98 (m, 2H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 3.98 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.93 - 3.77 (m, 2H), 2.80 - 2.67 (m, 2H), 2.20 - 1.95 (m, 4H), 1.91 - 1.75 (m, 3H). LCMS M/Z (M+H) 500. 실시예 180: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.05 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 7.45 - 7.33 (m, 1H), 7.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.15 - 7.02 (m, 2H), 4.28 - 4.18 (m, 1H), 3.84 - 3.65 (m, 3H), 2.84 - 2.73 (m, 1H), 2.67 - 2.57 (m, 1H), 2.38 - 2.27 (m, 1H), 2.14 - 1.89 (m, 4H), 1.86 - 1.74 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 500.
실시예 181 & 실시예 182
Figure pct00567
(R)-4-((2S,4R)-4-(플루오로메틸)-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 & (S)-4-(( 2S,4R )-4-( 플루오로메틸 )-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드
단계 1:
Figure pct00568
( 시스 )- 벤질 4-( 플루오로메틸 )-2-(4- 플루오로페닐 )피페리딘-1- 카르복실레이트
무수 DCM (20 mL) 중 벤질 2-(4-플루오로페닐)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.0 g, 5.82 mmol)의 용액에 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (2.82 g, 17.47 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 상기 반응물을 5% aq. NaHCO3 (20 mL)로 켄칭하였다. 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 그리고 진공에서 농축했다. 조생성물을 하기로 정제하여: 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 / EtOAc = 3 : 1), 표제 화합물 (0.84 g, 42%)을 무색 오일로서 수득하였다. 　
단계 2:
Figure pct00569
( 2S,4R )- 벤질 4-( 플루오로메틸 )-2-(4- 플루오로페닐 )피페리딘-1- 카르복실레이트 & ( 2R,4S )- 벤질 4-( 플루오로메틸 )-2-(4- 플루오로페닐 )피페리딘-1- 카르복실레이트
(시스)-벤질 4-(플루오로메틸)-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.90 g)를 키랄 SFC (Whelk-01 250mm*30mm,10UM; 이동상: 45%의 에탄올 (0.05% DEA) (CO2 중); 유속: 60mL/min)을 사용함으로써 분리시켜 (2S,4R)-벤질 4-(플루오로메틸)-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.3 g, 제1 피크)를 무색 오일로서, 그리고 (2R,4S)-벤질 4-(플루오로메틸)-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.29 g, 제2 피크)를 무색 오일로서 수득하였다. 제1 피크: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 - 7.27 (m, 3H), 7.20 - 7.16 (m, 4H), 7.06 - 6.98 (m, 2H), 5.21 - 4.98 (m, 3H), 4.33 - 4.13 (m, 3H), 3.33 - 3.25 (m, 1H), 2.15 - 2.11 (m, 2H) , 2.01 - 1.99 (m, 1H), 1.79 - 1.76 (m, 1H), 1.48 - 1.44 (m, 1H). 제2 피크: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 - 7.27 (m, 3H), 7.20 - 7.16 (m, 4H), 7.06 - 6.98 (m, 2H), 5.21 - 4.98 (m, 3H), 4.33 - 4.13 (m, 3H), 3.33 - 3.25 (m, 1H), 2.15 - 2.11 (m, 2H), 2.01 - 1.99 (m, 1H), 1.79 - 1.76 (m, 1H), 1.48 - 1.44 (m, 1H).
단계 3:
Figure pct00570
(2 S ,4 R )-4-(플루오로메틸)-2-(4-플루오로페닐)피페리딘
실시예 161, 단계 8에 기술된 절차에 따라, 그리고 필요에 따라 비-임계 변형하여 (2S,4R)-벤질 2-(4-플루오로페닐)-4-(메틸설폰일)피페리딘-1-카르복실레이트를 (2S,4R)-벤질 4-(플루오로메틸)-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하여, 표제 화합물을 무색 오일 (122 mg, 99% 수율)로서 수득하였다.
단계 4:
Figure pct00571
(R)-N-(2,4- 디메톡시벤질 )-4-(( 2S,4R )-4-( 플루오로메틸 )-2-(4- 플루오로페닐 )피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 & (S)-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-((2S,4R)-4-(플루오로메틸)-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드
실시예 161, 단계 9에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 (2S,4R)-2-(4-플루오로페닐)-4-(메틸설폰일)피페리딘을 (2S,4R)-4-(플루오로메틸)-2-(4-플루오로페닐)피페리딘으로 대체하여, (R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-((2S,4R)-4-(플루오로메틸)-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 (40 mg, TLC 상에서 보다 적게 극성임) 및 (S)-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-((2S,4R)-4-(플루오로메틸)-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 (40 mg, TLC 상에서 보다 극성임)를 백색 고형물로서 수득하였다. LCMS M/Z (M+H) 657.
단계 5:
Figure pct00572
(R)-4-(( 2S,4R )-4-( 플루오로메틸 )-2-(4- 플루오로페닐 )피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 & (S)-4-((2S,4R)-4-(플루오로메틸)-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드
실시예 161, 단계 10에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 (S)-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-((2S,4R)-2-(4-플루오로페닐)-4-(메틸설폰일)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드를 (R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-((2S,4R)-4-(플루오로메틸)-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 및 (S)-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-((2S,4R)-4-(플루오로메틸)-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드로 대체하여, (R)-4-((2S,4R)-4-(플루오로메틸)-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 (12 mg, TLC 상에서 보다 적게 극성임) 및 (S)-4-((2S,4R)-4-(플루오로메틸)-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 (15 mg, TLC 상에서 보다 극성임)를 백색 고형물로서 수득하였다. 실시예 181: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 3H), 7.27 - 7.24 (m, 2H), 7.01 - 6.97 (m, 2H), 4.30 - 4.19 (m, 3H), 3.91 - 3.85 (m, 3H), 2.72 - 2.69 (m, 1H) , 2.14 - 2.04 (m, 2H), 1.90 - 1.75 (m, 3H), 1.73 - 1.64 (m, 3H), 1.42 - 1.36 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 507. 실시예 182: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 2H), 4.37 - 4.30 (m, 1H), 4.29 - 4.22 (m, 2H), 3.82 - 3.78 (m, 2H), 3.61 - 3.57 (m, 1H), 2.67 - 2.63 (m, 1H), 2.28 - 2.27 (m, 1H), 2.05 - 2.23 (m, 1H), 1.89 - 1.66 (m, 4H), 1.47 - 1.32 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 507.
실시예 183 & 실시예 184
Figure pct00573
(S)-4-(( 2R,4S )-4-( 플루오로메틸 )-2-(4- 플루오로페닐 )피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 & (R)-4-((2R,4S)-4-(플루오로메틸)-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드
실시예 181에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 (2S,4R)-벤질 4-시아노-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트를 (2R,4S)-벤질 4-(플루오로메틸)-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하여, (S)-4-((2R,4S)-4-(플루오로메틸)-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 (33 mg, TLC 상에서 보다 적게 극성임) 및 (R)-4-((2R,4S)-4-시아노-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 (20 mg, TLC 상에서 보다 극성임)을 백색 고형물로서 수득하였다. 실시예 183: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.40 - 7.25 (m, 5H), 7.02 - 6.98 (m, 2H), 4.31 - 4.19 (m, 3H), 3.92 - 3.86 (m, 3H), 2.76 - 2.72 (m, 1H) , 2.17 - 2.04 (m, 2H), 1.83 -　1.70 (m, 4H), 1.41 - 1.38 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 507. 실시예 184: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 3H), 7.25 - 7.23 (m, 1H), 7.03 - 6.99 (m, 2H), 4.34 - 4.22 (m, 3H), 3.85 - 3.82 (m, 2H), 3.63 - 3.60 (m, 1H), 2.71 - 2.68 (m, 3H), 2.35 - 2.29 (m, 1H), 2.10 - 2.07 (m, 1H), 1.91 - 1.70 (m, 3H), 1.49 - 1.26 (m, 1H). LCMS M/Z (M+H) 507.
실시예 185 & 실시예 186
Figure pct00574
(R)-4-((2S,4R)-4-(디플루오로메틸)-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 & (S)-4-((2S,4R)-4-(디플루오로메틸)-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드
단계 1:
Figure pct00575
( 시스 )- 벤질 4-( 디플루오로메틸 )-2-(4- 플루오로페닐 )피페리딘-1- 카르복실레이트
무수 DCM (25 mL) 중 벤질 2-(4-플루오로페닐)-4-포름일피페리딘-1-카르복실레이트 (1.6 g, 4.69 mmol)의 용액에 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (2.27 g, 14.06 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 상기 반응물을 5% aq. NaHCO3 (40 mL)로 켄칭하였다. 유기층을 염수 (40 mL)로 세정하고, NaHCO3 (100 mL), 염수 (40 mL), 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에서 농축시켜 추가 정제가 요구되지 않는 표제 화합물 (1.7 g, 조생성물)을 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS M/Z (M+H) 364.
단계 2:
Figure pct00576
( 2S,4R )- 벤질 4-( 디플루오로메틸 )-2-(4- 플루오로페닐 )피페리딘-1- 카르복실레이트 & ( 2R,4S )- 벤질 4-( 디플루오로메틸 )-2-(4- 플루오로페닐 )피페리딘-1- 카르복실레이트
(시스)-벤질 4-(디플루오로메틸)-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.0 g)를 키랄 SFC (Chiralpak AD (250mm * 30mm, 5um), CO2 중 45%의 메탄올 (0.05% DEA); 유속: 60mL/min)을 사용함으로써 분리시켜 (2S,4R)-벤질 4-(디플루오로메틸)-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.47 g, 제1 피크)를 무색 오일로서, 그리고 (2R,4S)-벤질 4-(디플루오로메틸)-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.42 g, 제2 피크)를 무색 오일로서 수득하였다. 제1 피크: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 - 7.27 (m, 3H), 7.20 - 7.15 (m, 4H), 7.03 - 6.98 (m, 2H), 5.76 - 5.47 (m, 1H), 5.12 - 4.96 (m, 3H), 4.21 - 4.16 (m, 1H), 3.36 -3.28 (m, 1H), 2.19 - 2.12 (m, 2H), 2.10 - 1.96 (m, 1H), 1.85 - 1.81 (m, 1H), 1.69 - 1.66 (m, 1H). 제2 피크: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 - 7.27 (m, 3H), 7.20 - 7.15 (m, 4H), 7.03 - 6.98 (m, 2H), 5.76 - 5.47 (m, 1H), 5.12 - 4.96 (m, 3H), 4.21 - 4.16 (m, 1H), 3.36 - 3.28 (m, 1H), 2.19 - 2.12 (m, 2H), 2.10 - 1.96 (m, 1H), 1.85 - 1.81 (m, 1H), 1.69 - 1.66(m, 1H).
단계 3:
Figure pct00577
(2 S ,4 R )-4-(디플루오로메틸)-2-(4-플루오로페닐)피페리딘
실시예 161, 단계 8에 기술된 절차에 따라, 그리고 필요에 따라 비-임계 변형하여 (2S,4R)-벤질 2-(4-플루오로페닐)-4-(메틸설폰일)피페리딘-1-카르복실레이트를 (2S,4R)-벤질 4-(디플루오로메틸)-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하여, 표제 화합물을 무색 오일 (200 mg, 86% 수율)로서 수득하였다.
단계 4:
Figure pct00578
(R)-4-(( 2S,4R )-4-( 디플루오로메틸 )-2-(4- 플루오로페닐 )피페리딘-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 & (S)-4-((2S,4R)-4-(디플루오로메틸)-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드
실시예 161, 단계 9에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 (2S,4R)-2-(4-플루오로페닐)-4-(메틸설폰일)피페리딘을 (2S,4R)-4-(디플루오로메틸)-2-(4-플루오로페닐)피페리딘로 대체하여, (R)-4-((2S,4R)-4-(디플루오로메틸)-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 (40 mg, TLC 상에서 보다 적게 극성임) 및 (S)-4-((2S,4R)-4-(디플루오로메틸)-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 (40 mg, TLC 상에서 보다 극성임)를 백색 고형물로서 수득하였다. LCMS M/Z (M+H) 675.
단계 5:
Figure pct00579
(R)-4-(( 2S,4R )-4-( 디플루오로메틸 )-2-(4- 플루오로페닐 )피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 & (S)-4-((2S,4R)-4-(디플루오로메틸)-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드
실시예 161, 단계 10에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 (S)-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-((2S,4R)-2-(4-플루오로페닐)-4-(메틸설폰일)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드를 (R)-4-((2S,4R)-4-(디플루오로메틸)-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 및(&) (S)-4-((2S,4R)-4-(디플루오로메틸)-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드로 대체하여, (R)-4-((2S,4R)-4-(디플루오로메틸)-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 (7 mg, TLC 상에서 보다 적게 극성임) 및 (S)-4-((2S,4R)-4-(디플루오로메틸)-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 (13 mg, TLC 상에서 보다 극성임)를 백색 고형물로서 수득하였다. 실시예 185: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 4H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 7.02 - 7.00 (m, 2H), 5.71 - 5.41 (m, 1H), 4.26 - 4.23 (m, 1H), 3.95 - 3.85 (m, 3H), 2.77 - 2.74 (m, 1H), 2.17 - 2.10 (m, 2H), 1.88 - 1.75 (m, 4H), 1.54 - 1.49 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 525. 실시예 186: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.36 -7.34 (m, 3H), 7.18 - 7.16 (m, 1H), 7.01 - 6.97 (m, 2H), 5.57 (t, J = 57.6 Hz, 1H), 4.20 - 4.17 (m, 1H), 3.77 - 3.74 (m, 2H), 3.57 - 3.54 (m, 1H), 2.64 - 2.62 (m, 1H), 2.21 - 2.15 (m, 1H), 1.99 - 1.88 (m, 3H), 1.76 - 1.62 (m, 2H), 1.61 - 1.51 (m, 1H), 1.50 - 1.35(m, 1H). LCMS M/Z (M+H) 525.
실시예 187 & 실시예 188
Figure pct00580
(S)-4-(( 2R,4S )-4-( 디플루오로메틸 )-2-(4- 플루오로페닐 )피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 & (R)-4-((2R,4S)-4-(디플루오로메틸)-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드
실시예 185에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 (2S,4R)-벤질 4-시아노-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트를 (2R,4S)-벤질 4-(디플루오로메틸)-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하여, (S)-4-((2R,4S)-4-(디플루오로메틸)-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 (26 mg, TLC 상에서 보다 적게 극성임) 및 (R)-4-((2R,4S)-4-(디플루오로메틸)-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 (4 mg, TLC 상에서 보다 극성임)을 백색 고형물로서 수득하였다. 실시예 187: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 4H), 7.27 - 7.25 (m, 1H), 7.02 - 7.00 (m, 2H), 5.71 - 5.42 (m, 1H), 4.26 - 4.22 (m, 1H), 3.96 - 3.86 (m, 3H), 2.78 - 2.75 (m, 1H), 2.18 - 2.11 (m, 2H), 1.90 - 1.83 (m, 4H), 1.53 - 1.49 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 525. 실시예 188: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43 -7.37 (m, 3H), 7.25 - 7.23 (m, 1H), 7.04 - 7.00 (m, 2H), 5.60 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 4.31 - 4.27 (m, 1H), 3.86 - 3.83 (m, 2H), 3.62 - 3.59 (m, 1H), 2.74 - 2.71 (m, 1H), 2.33 - 2.27 (m, 1H), 2.15 - 1.87 (m, 3H), 1.85 - 1.62 (m, 2H), 1.66 - 1.42 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 525.
실시예 189
Figure pct00581
(S)-6- 플루오로 -4-(( 2S,4R )-2-(피리딘-2-일)-4-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)크로만-7-설폰아미드
Figure pct00582
단계 1:
( R,Z )-2- 메틸 -N-(1-(피리딘-2-일) 에틸리덴 )프로판-2- 설핀아미드
Figure pct00583
DCM (300 mL) 중 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (11.01 g, 90.8 mmol) 및 1-(피리딘-2-일)에탄온 (10.0 g, 82.55 mmol)의 혼합물에 티타늄(IV) 에톡시드 (33.93 mL, 165.1 mmol)을 질소 분위기 하에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 °C에서 16 시간 동안 가열하였다. 포화 aq. NaHCO3 (40 mL)를 첨가하고, DCM (500 mL)로 세정된, 무수 Na2SO4 의 짧은 패드를 통하여 여과시켰다. 유기층을 진공 하에서 농축했다. 조생성물을 하기로 정제하여: 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 / EtOAc = 5 : 1), 표제 화합물 (8.2 g, 44%)을 황색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 1.34 (s, 9H).
단계 2:
( S,Z )-에틸 5-(((R)- tert - 부틸설핀일 )이미노)-5-(피리딘-2-일)-3-( 트리플루오로메틸 )펜타노에이트
Figure pct00584
무수 THF (60 mL) 중 (R,Z)-2-메틸-N-(1-(피리딘-2-일)에틸리덴)프로판-2-설핀아미드 (5.7 g, 25.41 mmol)의 용액에 리튬 디이소프로필아미드 (2.0 M, 31.76 mL, 63.53 mmol)를 -78 °C에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 -78 °C에서 교반하고, 무수 THF (10.0 mL) 중 에틸 4,4,4-트리플루오로부트-2-에노에이트 (8.54 g, 50.82 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분의 기간에 걸쳐 0 °C 까지 가온시키고, 3시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 aq. 염화암모늄 (150 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (150 mL x 2)로 추출하고, 염수(150 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 에서 건조시키고, 여과시키고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 조생성물을 하기로 정제하여: 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 / EtOAc = 5 : 1), 표제 화합물 (2.9 g, 29%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 4.09 - 3.92 (m, 3H), 3.64 - 3.46 (m, 2H), 2.68 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 3:
(S)-에틸 5-옥소-5-(피리딘-2-일)-3-( 트리플루오로메틸 ) 펜타노에이트
Figure pct00585
MeOH (22.0 mL) 중 (S,Z)-에틸 5-(((R)-tert-부틸설핀일)이미노)-5-(피리딘-2-일)-3-(트리플루오로메틸)펜타노에이트 (2.2 g, 5.61 mmol)의 용액에 aq. HCl (4.0 M, 7.0 mL, 28.03 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 40 °C에서 교반하였다. EtOAc (200 mL)을 첨가하고, 하기로 세정하고: 포화 aq. Na2CO3 (150 mL), 염수 (150 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 여과시키고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 조생성물을 하기로 정제하여: 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 / EtOAc = 10 : 1), 표제 화합물 (1.25 g, 77%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS M/Z (M+H) 290.
단계 4:
(3R)-1-(피리딘-2-일)-3-( 트리플루오로메틸 )펜탄-1,5- 디올
Figure pct00586
무수 THF (20.0 mL) 중 리튬 알루미늄 수소화물 (0.49 g, 12.96 mmol)의 용액에 무수 THF (10.0 mL) 중 (S)-에틸 5-옥소-5-(피리딘-2-일)-3-(트리플루오로메틸)펜타노에이트 (1.25 g, 4.32 mmol)를 질소 분위기 하에서 0 °C에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0 °C에서 1 시간 동안 교반했다. 상기 반응물을 물 (0.5 mL) 및 15% aq. NaOH (0.5 mL)로 켄칭하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고 여과했다. 여과물을 진공 하에서 농축시켜 추가 정제가 요구되지 않는 표제 화합물 (0.95 g, 조생성물)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS M/Z (M+H) 250.
단계 5:
(3R)-1-(피리딘-2-일)-3-( 트리플루오로메틸 )펜탄-1,5- 디일 디메탄설포네이트
Figure pct00587
DCM (15 mL) 중 메탄설폰일 클로라이드 (1.03 mL, 13.34 mmol)의 용액에 DCM (5 mL) 중 트리에틸아민 (2.66 mL, 19.06 mmol) 및 (3R)-1-(피리딘-2-일)-3-(트리플루오로메틸)펜탄-1,5-디올 (0.95 g, 3.81 mmol)을 -20 °C에서 적가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 -20 °C에서 교반하였다. DCM (100 mL)을 첨가하고, 하기로 세정하고: 포화 aq. NaHCO3 (50 mL), 물 (50 mL), 염수 (50 mL), 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에서 농축시켜 추가 정제가 요구되지 않는 표제 화합물 (1.5 g, 조생성물)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.82 - 7.78 (m, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 5.81 - 5.73 (m, 1H), 4.44 - 4.33 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.55 - 2.44 (m, 1H), 2.34 - 2.18 (m, 4H).
단계 6:
2-((2R,4R)-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-2-일)피리딘 & 2-((2S,4R)-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-2-일)피리딘
Figure pct00588
(3R)-1-(피리딘-2-일)-3-(트리플루오로메틸)펜탄-1,5-디일 디메탄설포네이트 (1.5 g, 3.7 mmol) 및 2,4-디메톡시벤질아민 (15.mL, 99.58 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 15 °C에서 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 / EtOAc = 5 : 1)로 정제하여 2-((2R,4R)-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-2-일)피리딘 (260 mg, TLC 상에서 보다 적게 극성임)를 무색 오일로서, 그리고 2-((2S,4R)-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-2-일)피리딘 (550 mg, TLC 상에서 보다 극성임)를 무색 오일로서 수득하였다. 트랜스-이성질체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 6.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.44 (s, 2H), 4.00 - 3.94 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.69 - 3.52 (m, 2H), 3.03 - 2.92 (m, 1H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.91 - 1.81 (m, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 1H). LCMS M/Z (M+H) 381. 시스-이성질체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 6.52 - 6.42 (m, 1H), 6.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.55 - 3.48 (m, 1H), 3.47 - 3.41 (m, 1H), 3.21 - 3.11 (m, 2H), 2.31 - 2.15 (m, 1H), 2.13 - 2.02 (m, 2H), 1.91 - 1.80 (m, 1H), 1.76 - 1.64 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 381.
단계 7:
2-(( 2S,4R )-4-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-2-일)피리딘
Figure pct00589
톨루엔 (10 mL) 중 2-((2S,4R)-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-2-일)피리딘 (550 mg, 1.45 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (3.22 mL, 43.38 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 110 ℃로 가열했다. 실온으로 냉각 후 혼합물을 진공에서 농축했다. EtOAc (150 mL)를 첨가하고, aq. NaOH (1.0 M, 100 mL), 염수 (100 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 여과시키고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 조생성물을 하기로 정제하여: 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM / MeOH = 20 : 1), 표제 화합물 (320 mg, 96%)을 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 3.83 - 3.76 (m, 2H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 2.91 - 2.80 (m, 1H), 2.45 - 2.29 (m, 1H), 2.23 - 2.15 (m, 1H), 1.97 - 1.88 (m, 1H), 1.65 - 1.52 (m, 2H).
단계 8:
(R)-N-(2,4- 디메톡시벤질 )-6- 플루오로 -4-(( 2S,4R )-2-(피리딘-2-일)-4-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)크로만-7-설폰아미드 & (S)-N-(2,4-디메톡시벤질)-6-플루오로-4-((2S,4R)-2-(피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)크로만-7-설폰아미드
Figure pct00590
EtOAc (10 mL) 중 2-((2S,4R)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-2-일)피리딘 (130 mg, 0.56 mmol)　및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.49 mL, 2.82 mmol)의 용액에 (R)-7-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)설파모일)-6-플루오로크로만-4-일 메탄설포네이트 (473 mg, 0.85 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 16시간 동안 80 °C로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 조생성물을 하기로 정제하여: Prep-TLC (석유 에테르 / EtOAc = 1 : 1), (R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-6-플루오로-4-((2S,4R)-2-(피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)크로만-7-설폰아미드 (120 mg, TLC 상에서 보다 적게 극성임)을 무색 오일로서, 그리고 (S)-N-(2,4-디메톡시벤질)-6-플루오로-4-((2S,4R)-2-(피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)크로만-7-설폰아미드 (150 mg, TLC 상에서 보다 극성임)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS M/Z (M+H) 693.
단계 9:
(S)-6- 플루오로 -4-(( 2S,4R )-2-(피리딘-2-일)-4-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)크로만-7-설폰아미드
Figure pct00591
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (1.0 M, 5 mL) 중 (S)-N-(2,4-디메톡시벤질)-6-플루오로-4-((2S,4R)-2-(피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)크로만-7-설폰아미드 (150 mg, 0.22 mmol) 및 트리플루오로아세트산의 혼합물을 15 °C에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 역 상 크로마토그래피 (물 중 아세토니트릴 35-65% / 0.225%　포름산)로 정제하여 표제 화합물 (53 mg, 45%)을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.51 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.91 - 7.83 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 1H), 7.18 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.84 - 3.74 (m, 1H), 3.69 - 3.59 (m, 1H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.49 - 2.33 (m, 2H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 2.03 - 1.96 (m, 1H), 1.94 - 1.78 (m, 3H), 1.72 - 1.58 (m, 1H). LCMS M/Z (M+H) 543.
실시예 190
Figure pct00592
(R)-6- 플루오로 -4-(( 2S,4R )-2-(피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)크로만-7-설폰아미드
실시예 189, 단계 9에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 (S)-N-(2,4-디메톡시벤질)-6-플루오로-4-((2S,4R)-2-(피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)크로만-7-설폰아미드를 (R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-6-플루오로-4-((2S,4R)-2-(피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)크로만-7-설폰아미드로 대체하여 표제 화합물을 백색 고형물(37 mg, 39%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 1H), 7.02 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.30 - 4.21 (m, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 1H), 3.93 - 3.80 (m, 2H), 3.07 - 2.97 (m, 1H), 2.55 - 2.43 (m, 1H), 2.42 - 2.25 (m, 2H), 2.04 - 1.72 (m, 5H). LCMS M/Z (M+H) 543.
실시예 191 & 실시예 192
Figure pct00593
(R)-4-(( 2S,4R )-2-(피리딘-2-일)-4-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 & (S)-4-((2S,4R)-2-(피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드
실시예 189에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 (R)-7-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)설파모일)-6-플루오로크로만-4-일 메탄설포네이트를 (R)-7-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)설파모일)크로만-4-일 메탄설포네이트로 대체하여, (R)-4-((2S,4R)-2-(피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 (33 mg, TLC 상에서 보다 적게 극성임) 및 (S)-4-((2S,4R)-2-(피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 (52 mg, TLC 상에서 보다 극성임)를 백색 고형물로서 수득하였다. 실시예 191: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.75 - 7.64 (m, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.40 - 7.30 (m, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.32 - 4.24 (m, 1H), 4.23 - 4.15 (m, 1H), 4.01 - 3.87 (m, 2H), 3.06 - 2.98 (m, 1H), 2.47 - 2.25 (m, 3H), 2.03 - 1.90 (m, 3H), 1.86 - 1.72 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 526. 실시예 192: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 2H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.33 - 4.25 (m, 1H), 3.98 - 3.90 (m, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.76 - 3.68 (m, 1H), 2.79 - 2.69 (m, 1H), 2.50 - 2.35 (m, 2H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.97 - 1.77 (m, 3H), 1.71 - 1.60 (m, 1H). LCMS M/Z (M+H) 526.
실시예 193 & 실시예 194
Figure pct00594
(R)-6- 플루오로 -4-(( 2S,4R )-2-(피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)크로만-7-설폰아미드 & (S)-6-플루오로-4-((2S,4R)-2-(피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)크로만-7-설폰아미드
실시예 189에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 1-(피리딘-2-일)에탄온을 1-(피리딘-3-일)에탄온으로 대체하여, (R)-6-플루오로-4-((2S,4R)-2-(피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)크로만-7-설폰아미드 (13 mg, TLC 상에서 보다 적게 극성임) 및 (S)-6-플루오로-4-((2S,4R)-2-(피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)크로만-7-설폰아미드 (22 mg, TLC 상에서 보다 극성임)를 백색 고형물로서 수득하였다. 실시예 193: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.55 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.79 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.10 (m, 3H), 7.20 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 1H), 4.05 - 3.90 (m, 2H), 3.90 - 3.80 (m, 1H), 3.02 - 2.97 (m, 1H), 2.60 - 2.15 (m, 3H), 2.05 -1.60 (m, 5H). LCMS M/Z (M+H) 543. 실시예 194: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.64 (s, 1H), 8.48 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.58 - 7.40 (m, 2H), 7.25 - 7.10 (m, 2H), 6.74 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.35 - 4.20 (m, 1H), 3.90 - 3.65 (m, 3H), 2.73 - 2.70 (m, 1H), 2.50 - 2.30 (m, 2H), 2.20 - 1.55 (m, 6H). LCMS M/Z (M+H) 543.
실시예 195 & 실시예 196
Figure pct00595
(R)-6- 플루오로 -4-(( 2S,4R )-2-(피리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)크로만-7-설폰아미드 & (S)-6-플루오로-4-((2S,4R)-2-(피리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)크로만-7-설폰아미드
실시예 189에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 1-(피리딘-2-일)에탄온을 1-(피리딘-4-일)에탄온으로 대체하여, (R)-6-플루오로-4-((2S,4R)-2-(피리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)크로만-7-설폰아미드 (4 mg, TLC 상에서 보다 적게 극성임) 및 (S)-6-플루오로-4-((2S,4R)-2-(피리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)크로만-7-설폰아미드 (6 mg, TLC 상에서 보다 극성임)를 백색 고형물로서 수득하였다. 실시예 195: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.25 - 7.10 (m, 3H), 6.75 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.30 - 4.15 (m, 1H), 4.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.95 - 3.60 (m, 2H), 2.94 - 2.89 (m, 1H), 2.45 - 2.30 (m, 2H), 2.25 - 2.10 (m, 1H), 2.05 - 1.80 (m, 3H), 1.75 - 1.50 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 543. 실시예 196: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.52 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.35 - 4.20 (m, 1H), 3.90 - 3.70 (m, 3H), 2.73 - 2.68 (m, 1H), 2.50 - 2.35 (m, 2H), 2.20 - 1.80 (m, 4H), 1.75 - 1.55 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 543.
실시예 197 & 실시예 198
Figure pct00596
(R)-4-(( 2S,4R )-2-(3,4- 디플루오로페닐 )-4-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일)-6-플루오로-N-(티아졸-2-일)크로만-7-설폰아미드 & (S)-4-((2S,4R)-2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-6-플루오로-N-(티아졸-2-일)크로만-7-설폰아미드
실시예 189에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 1-(피리딘-2-일)에탄온을 1-(3,4-디플루오로페닐)에탄온으로 대체하여, (R)-4-((2S,4R)-2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-6-플루오로-N-(티아졸-2-일)크로만-7-설폰아미드 (50 mg, TLC 상에서 보다 적게 극성임) 및 (S)-4-((2S,4R)-2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-6-플루오로-N-(티아졸-2-일)크로만-7-설폰아미드 (53 mg, TLC 상에서 보다 극성임)를 백색 고형물로서 수득하였다. 실시예 197: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.90 (s, 1 H), 7.53 - 7.51 (m, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 3H), 7.23 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.20 - 4.16 (m, 2H), 3.90 - 3.83 (m, 2H), 2.77 - 2.74 (m, 1H), 2.25 - 2.24 (m, 1H), 1.99 - 1.98 (m, 1H), 1.84 - 1.77 (m, 3H), 1.53 - 1.48 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 578. 실시예 198: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.90 (s, 1 H), 7.63 - 7.58 (m, 2H), 7.39 - 7.36 (m, 2H), 7.29 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.25 - 4.22 (m, 1H), 3.89 - 3.81 (m, 1H), 3.76 - 3.65 (m, 2H), 2.34 - 2.33 (m, 1H), 1.84 - 1.79 (m, 4H), 1.66 - 1.63 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 578.
실시예 199 & 실시예 200
Figure pct00597
(R)-4-(( 2S,4R )-2-(1H- 피라졸 -4-일)-4-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일)-6-플루오로-N-(티아졸-2-일)크로만-7-설폰아미드 & (S)-4-((2S,4R)-2-(1H-피라졸-4-일)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-6-플루오로-N-(티아졸-2-일)크로만-7-설폰아미드
실시예 189에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 1-(피리딘-2-일)에탄온을 1-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)에탄온으로 대체하여, (R)-4-((2S,4R)-2-(1H-피라졸-4-일)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-6-플루오로-N-(티아졸-2-일)크로만-7-설폰아미드 (6 mg, TLC 상에서 보다 적게 극성임) 및 (S)-4-((2S,4R)-2-(1H-피라졸-4-일)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-6-플루오로-N-(티아졸-2-일)크로만-7-설폰아미드 (16 mg, TLC 상에서 보다 극성임)를 백색 고형물로서 수득하였다. 실시예 199: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.80 - 7.60 (m, 2H), 7.28 - 7.16 (m, 2H), 7.13 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.41 - 4.08 (m, 3H), 4.05 - 3.92 (m, 1H), 3.10 - 2.94 (m, 1H), 2.61 - 2.33 (m, 2H), 2.21 - 1.67 (m, 6H). LCMS M/Z (M+H) 532. 실시예 200: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.80 - 7.65 (m, 2H), 7.45 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.36 - 4.20 (m, 1H), 4.10 - 3.69 (m, 3H), 2.78 - 2.60 (m, 1H), 2.50 - 2.25 (m, 2H), 2.15 - 1.73 (m, 5H), 1.66 - 1.50 (m, 1H). LCMS M/Z (M+H) 532.
실시예 201
Figure pct00598
(S)-4-(( 2S,4R )-2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-4-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드
Figure pct00599
단계 1:
( R,Z )-2- 메틸 -N-(1-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 에틸리덴 )프로판-2- 설핀아미드
Figure pct00600
톨루엔 (35 mL) 중 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (2.58 g, 21.27 mmol) 및 1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에탄온 (2.2 g, 17.72 mmol)의 혼합물에 티타늄(IV) 이소프로폭시드 (10.49 mL, 35.44 mmol)를 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 110 °C에서 16 시간 동안 가열하였다. 포화 aq. NaHCO3 (10 mL)를 첨가하고, EtOAc (20 mL x 3)로 세정된, 무수 Na2SO4 의 짧은 패드를 통하여 여과시켰다. 조합된 유기층을 진공 하에서 농축했다. 조생성물을 하기로 정제하여: 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 / EtOAc = 2 : 3), 표제 화합물 (2.5 g, 62%)을 황색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
단계 2:
( S,Z )-에틸 5-(((R)- tert - 부틸설핀일 )이미노)-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3-(트리플루오로메틸)펜타노에이트
Figure pct00601
무수 THF (50 mL) 중 (R,Z)-2-메틸-N-(1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸리덴)프로판-2-설핀아미드 (2.4 g, 10.56 mmol) 및 에틸 4,4,4-트리플루오로부트-2-에노에이트 (2.66 g, 15.84 mmol)의 용액에 리튬 디이소프로필아미드 (2.0 M, 10.56 mL, 21.12 mmol)를 -78 °C에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 -78 °C에서 교반하였다. 반응물을 포화 aq. 염화암모늄 (10 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출시켰다. 조합된 유기층을 진공 하에서 농축했다. 조생성물을 하기로 정제하여: 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 / EtOAc = 1 : 1), 표제 화합물 (2.85 g, 68%)을 적색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 -7.88 (m, 2H), 4.19 - 4.09 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.71 - 3.51 (m, 1H), 3.39 - 2.88 (m, 2H), 2.79 - 2.55 (m, 2H), 1.34 - 1.20 (m, 12H).
단계 3:
(S)-에틸 5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-5-옥소-3-( 트리플루오로메틸 ) 펜타노에이트
Figure pct00602
EtOH (8.0 mL) 중 (S,Z)-에틸 5-(((R)-tert-부틸설핀일)이미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(트리플루오로메틸)펜타노에이트 (2.85 g, 7.21 mmol)의 용액에 aq. HCl (4.0 M, 9.01 mL, 36.04 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 40 °C에서 교반하였다. 혼합물을 포화 aq. Na2CO3 로 pH 8까지 염기화하고, 이후 EtOAc (30 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 진공 하에서 농축했다. 조생성물을 하기로 정제하여: 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 / EtOAc = 1 : 1), 표제 화합물 (1.4 g, 67%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.61 - 3.42 (m, 1H), 3.12 - 2.95 (m, 2H), 2.71 - 2.48 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 4:
(3R)-1-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3-( 트리플루오로메틸 )펜탄-1,5- 디올
Figure pct00603
무수 THF (20.0 mL) 중 리튬 알루미늄 수소화물 (0.83 g, 21.76 mmol)의 용액에 무수 THF (5.0 mL) 중 (S)-에틸 5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-3-(트리플루오로메틸)펜타노에이트 (2.12 g, 7.25 mmol)를 질소 분위기 하에서 0 °C에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0 °C에서 0.5 시간 동안 교반했다. 상기 반응물을 물 (0.9 mL) 및 15% aq. NaOH (0.9 mL)로 켄칭하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고 여과했다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조생성물을 하기로 정제하여: 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM / MeOH = 10 : 1), 표제 화합물 (1.0 g, 55%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.93 - 4.77 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.85 - 3.67 (m, 2H), 2.75 - 2.45 (m, 2H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 2.04 - 1.85 (m, 2H), 1.85 - 1.58 (m, 2H).
단계 5:
(R)-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-5-옥소-3-( 트리플루오로메틸 ) 펜탄알
Figure pct00604
DCM (10 mL) 중 (3R)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(트리플루오로메틸)펜탄-1,5-디올 (500 mg, 1.98 mmol)의 용액에 데스마틴(Dess-Martin) 페리오디난 (5.04 g, 11.89 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 15 °C에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 aq. Na2CO3 (50 mL x 2), 염수 (50 mL)로 세정하였다. 유기층을 무수 MgSO4 로 건조시키고, 여과시키고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 조생성물을 하기로 정제하여: 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 / EtOAc = 1 : 1), 표제 화합물 (400 mg, 81%)을 황색 고형물로서 수득하였다. LCMS M/Z (M+H) 249.
단계 6:
(S)-N-(2,4- 디메톡시벤질 )-4-(( 2S,4R )-2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-4-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드
Figure pct00605
톨루엔 (10 mL) 중 (R)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-3-(트리플루오로메틸)펜탄알 (161 mg, 0.65 mmol) 및 (S)-4-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 (200 mg, 0.43 mmol)의 용액에 티타늄(IV) 이소프로폭시드 (0.32 mL, 1.08 mmol)를 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (916 mg, 4.32 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 실온에서 추가 16시간 동안 교반하였다. EtOAc (30 mL)를 첨가하고, 물 (20 mL x 2), 염수 (20 mL)로 세정하였다. 유기층을 무수 MgSO4 로 건조시키고, 여과시키고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 조생성물을 하기로 정제하여: 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 / EtOAc = 1 : 1), 표제 화합물 (150 mg, 51%)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS M/Z (M+H) 679.
단계 7:
(S)-4-(( 2S,4R )-2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-4-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드
Figure pct00606
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (1.0 M, 10 mL) 중 (S)-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-((2S,4R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 (150 mg, 0.22 mmol) 및 트리플루오로아세트산의 혼합물을 15 °C에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 역 상 크로마토그래피 (물 중 아세토니트릴 40-70% / 0.225%　포름산)로 정제하여 표제 화합물 (83 mg, 69%)을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.29 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 1H), 3.95 - 3.85 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.76 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.45 - 2.25 (m, 2H), 2.15 - 1.96 (m, 2H), 1.95 - 1.73 (m, 3H), 1.65 - 1.50 (m, 1H). LCMS M/Z (M+H) 529.
실시예 202
Figure pct00607
(S)-4-(( 2S,4R )-2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드
실시예 201에 기술된 절차에 따라, 그리고 필요에 따라 변형하여 1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에탄온을 1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)에탄온으로 대체하여, 표제 화합물을 백색 고형물 (21 mg)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.40 - 4.25 (m, 1H), 3.95 - 3.86 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.82 - 3.78 (m, 1H), 2.69 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.32 - 2.25 (m, 1H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 2.12 - 1.95 (m, 3H), 1.93 - 1.75 (m, 2H), 1.70 - 1.50 (m, 1H). LCMS M/Z (M+H) 529.
실시예 203
Figure pct00608
(S)-4-(( 2S,4R )-2-(1,3-디메틸-1H- 피라졸 -5-일)-4-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드
실시예 201에 기술된 절차에 따라, 그리고 필요에 따라 변형하여 1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에탄온을 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)에탄온으로 대체하여, 표제 화합물을 백색 고형물 (8 mg)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6) δ 7.98 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.40 - 4.25 (m, 1H), 3.95 - 3.75 (m, 6H), 2.69 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.55 - 2.35 (m, 2H), 2.18- 2.00 (m, 6H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.70 - 1.55 (m, 1H). LCMS M/Z (M+H) 543.
실시예 204
Figure pct00609
(S)-4-(( 2S,4R )-2-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-4-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드
실시예 201에 기술된 절차에 따라, 그리고 필요에 따라 변형하여 1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에탄온을 1-(3-클로로-4-플루오로페닐)에탄온으로 대체하여, 표제 화합물을 백색 고형물 (126 mg)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.16 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.0, 1H), 7.60 (d, J = 6.4, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.38 (d, J = 6.4, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.27 - 4.24 (m, 1H), 3.83 - 3.72 (m, 3H), 2.68 - 2.65 (m, 1H), 2.40 - 2.15 (m, 2H), 2.08 - 2.01 (m, 1H), 2.00 - 1.93 (m, 1H), 1.85 - 1.81 (m, 2H), 1.67-1.61 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 577.
실시예 205
Figure pct00610
3-(( 2S,4R )-1-((S)-7-(N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일) 설파모일 ) 크로만 -4-일)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-2-일)벤즈아미드
단계 1:
Figure pct00611
(S)-4-(( 2S,4R )-2-(3- 브로모페닐 )-4-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드
실시예 201에 기술된 절차에 따라, 그리고 필요에 따라 변형하여 1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에탄온을 1-(3-브로모페닐)에탄온으로 대체하여, 표제 화합물을 백색 고형물 (600 mg)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 2H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.13 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 6.34 - 6.28 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 3.88 - 3.80 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.61 - 3.54 (m, 1H), 2.74 - 2.67 (m, 1H), 2.34 - 2.25 (m, 1H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 1H), 1.82 - 1.59 (m, 3H).
단계 2:
Figure pct00612
3-(( 2S,4R )-1-((S)-7-(N-(2,4- 디메톡시벤질 )-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일) 설파모일 )크로만-4-일)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-2-일)벤즈아미드
DMF (2 mL) 중 (S)-4-((2S,4R)-2-(3-브로모페닐)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 (100 mg, 0.13 mmol), 비스(트리메틸실릴)아민 (0.42 mL, 1.99 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.043 mL, 0.26 mmol)의 용액에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (12 mg, 0.01 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (15 mg, 0.03 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 일산화탄소 분위기 (15 psi) 하에서 100 ℃까지 가열하였다. 실온까지 반응물을 냉각시킨 후, EtOAc (20 mL)를 첨가하고, aq. NaOH (1.0 M, 15 mL x 2), 물 (15 mL x 2)로 세정하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 여과시키고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 조생성물을 하기로 정제하여: Prep-TLC (DCM / MeOH = 20 : 1), 표제 화합물 (7 mg, 7%)을 황색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.25 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.86 - 7.77 (m, 2H), 7.76 - 7.67 (m, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 7.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.35 - 6.27 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.30 - 4.21 (m, 1H), 3.85 - 3.76 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.71 - 2.62 (m, 1H), 2.46 - 2.32 (m, 2H), 2.14 - 1.95 (m, 3H), 1.91 - 1.82 (m, 2H), 1.70 - 1.58 (m, 1H). LCMS M/Z (M+H) 718.
단계 3:
Figure pct00613
3-(( 2S,4R )-1-((S)-7-(N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일) 설파모일 ) 크로만 -4-일)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-2-일)벤즈아미드
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (1.0 M, 2 mL) 중 3-((2S,4R)-1-((S)-7-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)설파모일)크로만-4-일)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-2-일)벤즈아미드 (7 mg, 0.01 mmol) 및 트리플루오로아세트산의 혼합물을 1시간 동안 15 °C에서 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 역 상 크로마토그래피 (물 중 아세토니트릴 45-75% / 0.225%　포름산)로 정제하여 표제 화합물 (2.4 mg, 43%)을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.16 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.33 - 4.24 (m, 1H), 3.88 - 3.76 (m, 3H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 2.49 - 2.33 (m, 2H), 2.19 - 2.06 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.93 - 1.74 (m, 3H), 1.72 - 1.59 (m, 1H). LCMS M/Z (M+H) 568.
실시예 206
Figure pct00614
(S)-4-(( 2S,4R )-2-(6- 아미노피리딘 -2-일)-4-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일)-6-플루오로-N-(티아졸-2-일)크로만-7-설폰아미드
Figure pct00615
단계 1:
( R,Z )-N-(1-(6- 브로모피리딘 -2-일) 에틸리덴 )-2- 메틸프로판 -2- 설핀아미드
Figure pct00616
실시예 201, 단계 1에 기술된 절차에 따라, 그리고 필요에 따라 변형하여 1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에탄온을 1-(6-클로로-2-플루오로페닐)에탄온으로 대체하여, 1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에탄온을 1-(6-브로모피리딘-2-일)에탄온으로 대체하여, 표제 화합물을 갈색 오일 (8.7 g, 64%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 1.32 (s, 9H).
단계 2:
( S,Z )-에틸 5-(6- 브로모피리딘 -2-일)-5-(((R)- tert - 부틸설핀일 )이미노)-3-(트리플루오로메틸)펜타노에이트
Figure pct00617
실시예 201, 단계 2에 기술된 절차에 따라, 그리고 필요에 따라 변형하여 (R,Z)-2-메틸-N-(1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸리덴)프로판-2-설핀아미드를 (R,Z)-N-(1-(6-브로모피리딘-2-일)에틸리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로 대체하여, 표제 화합물 을 갈색 오일 (6.0 g, 45%)로서 수득하였다.
단계 3:
(S)-에틸 5-(6- 브로모피리딘 -2-일)-5-옥소-3-( 트리플루오로메틸 ) 펜타노에이트
Figure pct00618
실시예 201, 단계 3에 기술된 절차에 따라, 그리고 필요에 따라 변형하여 (S,Z)-에틸 5-(((R)-tert-부틸설핀일)이미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(트리플루오로메틸)펜타노에이트를 (S,Z)-에틸 5-(6-브로모피리딘-2-일)-5-(((R)-tert-부틸설핀일)이미노)-3-(트리플루오로메틸)펜타노에이트로 대체하여, 표제 화합물을 황색 오일 (4.4 g, 94%)로서 수득하였다.
단계 4:
Figure pct00619
(S)-에틸 5-(6-(( tert - 부톡시카르보닐 )아미노)피리딘-2-일)-5-옥소-3-( 트리플루오로메틸 )펜타노에이트
1,4-디옥산 (50 mL) 중 (S)-에틸 5-(6-브로모피리딘-2-일)-5-옥소-3-(트리플루오로메틸)펜타노에이트 (3.4 g, 9.24 mmol), tert-부틸 카바메이트 (1.62 g, 13.85 mmol) 및 Cs2CO3 (9.08 g, 27.71 mmol)의 용액에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (846 mg, 0.92 mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐 (1.07 g, 1.85 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에서 2시간 동안 110 °C로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 여과시키고 진공 하에서 농축시켰다. 조생성물을 하기로 정제하여: 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 / EtOAc = 10 : 1), 표제 화합물 (1.6 g, 43%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 5:
tert -부틸 (6-((3R)-1,5- 디하이드록시 -3-( 트리플루오로메틸 ) 펜틸 )피리딘-2-일)카바메이트
Figure pct00620
실시예 201, 단계 4에 기술된 절차에 따라, 그리고 필요에 따라 변형하여 (S)-에틸 5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-3-(트리플루오로메틸)펜타노에이트를 (S)-에틸 5-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-2-일)-5-옥소-3-(트리플루오로메틸)펜타노에이트로 대체하여, 표제 화합물을 무색 오일 (0.6 g, 51%)로서 수득하였다.
단계 6:
(R)- tert -부틸 (6-(5-옥소-3-( 트리플루오로메틸 ) 펜타노일 )피리딘-2-일) 카바메이트
Figure pct00621
DMF (10 mL) 중 tert-부틸 (6-((3R)-1,5-디하이드록시-3-(트리플루오로메틸)펜틸)피리딘-2-일)카바메이트 (300 mg, 0.82 mmol)의 용액에 데스-마틴 페리오디난 (698 mg, 1.65 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 15 °C에서 교반하였다. 반응물을 포화 aq. 염화암모늄으로 켄칭하고, EtOAc (30 mL x 2)로 추출시켰다. 조합된 유기층을 물 (15 mL), 염수 (20 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 여과시키고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 조생성물을 하기로 정제하여: 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 / EtOAc = 2 : 1), 표제 화합물 (70 mg, 24%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.78 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 1H), 3.64 - 3.51 (m, 2H), 3.38 - 3.25 (m, 1H), 2.84 - 2.59 (m, 2H), 1.55 (s, 9H).
단계 7:
tert -부틸 (6-((2S,4R)-1-((S)-7-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)설파모일)-6-플루오로크로만-4-일)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-2-일)피리딘-2-일)카바메이트
Figure pct00622
실시예 201, 단계 6에 기술된 절차에 따라, 그리고 필요에 따라 변형하여 (R)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-3-(트리플루오로메틸)펜탄알을 (R)-tert-부틸 (6-(5-옥소-3-(트리플루오로메틸)펜타노일)피리딘-2-일)카바메이트로 대체하여, 표제 화합물을 백색 고형물 (90 mg, 58%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 1H), 7.51 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.26 - 7.09 (m, 4H), 6.97 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.41 - 6.35 (m, 2H), 5.30 - 5.16 (m, 2H), 4.27 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.86 - 3.72 (m, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.67 - 3.57 (m, 1H), 2.73 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.37 - 2.14 (m, 2H), 2.11 - 1.72 (m, 6H), 1.54 (s, 9H).
단계 8:
Figure pct00623
(S)-4-(( 2S,4R )-2-(6- 아미노피리딘 -2-일)-4-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일)-6-플루오로-N-(티아졸-2-일)크로만-7-설폰아미드
실시예 201, 단계 7에 기술된 절차에 따라서, 그리고 필요시 비-임계 변형하여 (S)-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-((2S,4R)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드를 tert-부틸 (6-((2S,4R)-1-((S)-7-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)설파모일)-6-플루오로크로만-4-일)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-2-일)피리딘-2-일)카바메이트로 대체하여, 표제 화합물을 백색 고형물(6 mg, 10%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.36 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.31 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.02 - 3.84 (m, 2H), 3.63 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.39 - 2.27 (m, 1H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 2.15 - 2.01 (m, 2H), 2.00 - 1.85 (m, 2H), 1.83 - 1.62 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 558.
실시예 207
Figure pct00624
(4S)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일)-4-((4,4,4- 트리플루오로 -1- 페닐부틸 )아미노)크로만-7-설폰아미드
Figure pct00625
단계 1:
4,4,4- 트리플루오로 -1- 페닐부탄 -1-온
Figure pct00626
DMF (95 mL) 중 벤즈알데하이드 (10.0 g, 9.42 mmol)의 용액에 (E)-트리메틸(3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔-1-일)실란 (3.17 g, 18.85 mmol) 및 세슘 불화물 (5.73 g, 37.69 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에서 2시간 동안 80 °C로 가열하였다. 실온까지 반응물을 냉각시킨 후, DCM (50 mL)를 첨가하고, 물 (30 mL x 3)로 세정하였다. 유기층을 진공 하에서 농축했다. 조생성물을 하기로 정제하여: 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 / EtOAc = 60 : 1), 표제 화합물 (1.41 g, 68%)을 황색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 3.32 - 3.23 (m, 2H), 2.68 - 2.54 (m, 2H).
단계 2:
4,4,4- 트리플루오로 -1- 페닐부탄 -1-올
Figure pct00627
THF (10.0 mL) 및 MeOH (1.0 mL) 중 4,4,4-트리플루오로-1-페닐부탄-1-온 (1.2 g, 5.94 mmol)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드 (561 mg, 14.84 mmol)를 0 °C에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0 °C에서 교반하였다. 반응물을 포화 aq. 염화암모늄으로 켄칭하고, EtOAc (20 mL)로 희석하고, 염수 (10 mL)로 세정하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 여과시키고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 조생성물을 하기로 정제하여: 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM / MeOH = 50 : 1), 표제 화합물 (0.58 g, 48%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.29 (m, 5H), 4.77 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.37 - 2.10 (m, 2H), 2.10 - 1.94 (m, 2H), 1.93 - 1.88 (m, 1H).
단계 3:
4,4,4- 트리플루오로 -1- 페닐부틸 메탄설포네이트
Figure pct00628
DCM (9 mL) 중 4,4,4-트리플루오로-1-페닐부탄-1-올 (460 mg, 2.25 mmol) 및 트리에틸아민 (0.94 mL, 6.76 mmol)의 용액에 메탄설폰일 클로라이드 (1.55 mL, 20.08 mmol)를 0 °C에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0 °C에서 2시간 동안 교반하였다. DCM (15 mL)을 첨가하고, 하기로 세정하였다: 10% aq. 시트르산 (10 mL), 포화 aq. NaHCO3 (10 mL x 2). 유기층을 NaHCO3 (100 mL), 염수 (40 mL), 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에서 농축시켜 추가 정제가 요구되지 않는 표제 화합물 (535 mg, 조생성물)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 - 7.33 (m, 5H), 5.59 - 5.51 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.41 - 2.26 (m, 2H), 2.24 - 2.08 (m, 2H).
단계 4:
(4S)-N-(2,4- 디메톡시벤질 )-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일)-4-((4,4,4- 트리플루오로 -1-페닐부틸)아미노)크로만-7-설폰아미드
Figure pct00629
DMF (16 mL) 중 (S)-4-아미노-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드 (877 mg, 1.9 mmol)　및 트리에틸아민 (0.53 mL, 3.79 mmol)의 용액에 4,4,4-트리플루오로-1-페닐부틸 메탄설포네이트 (535 mg, 1.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 질소 분위기 (15 psi) 하에서 교반하였다. EtOAc(20 mL)를 첨가하고, 물 (10 mL x 3)로 세정했다. 유기층을 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 여과시키고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 조생성물을 하기로 정제하여: Prep-TLC (석유 에테르 / EtOAc = 4 : 1), 표제 화합물 (40 mg, 3%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
단계 5:
Figure pct00630
(4S)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일)-4-((4,4,4- 트리플루오로 -1- 페닐부틸 )아미노)크로만-7-설폰아미드
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (1.0 M, 2 mL) 중 (4S)-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-4-((4,4,4-트리플루오로-1-페닐부틸)아미노)크로만-7-설폰아미드 (40 mg, 0.06 mmol) 및 트리플루오로아세트산의 혼합물을 1시간 동안 15 °C에서 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 역 상 크로마토그래피 (물 중 아세토니트릴 20-50% / 0.75%　염화수소)로 정제하여 표제 화합물 (2 mg, 6%)을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.22 - 8.18 (m, 1H), 7.70 - 7.51 (m, 6H), 7.42 - 7.27 (m, 2H), 4.73 - 4.57 (m, 1H), 4.51 - 4.20 (m, 3H), 2.49 - 2.19 (m, 5H), 1.87 - 1.69 (m, 1H). LCMS M/Z (M+H) 499.
실시예 208
Figure pct00631
(S)-6-플루오로-4-((2S,4R)-2-(4-플루오로페닐)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)크로만-7-설폰아미드
실시예 76 중 절차에 따라 제조됨. MS (ES+) m/z 560.1 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 3H), 7.30 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 7.05 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 1H), 3.86 - 3.75 (m, 1H), 3.74 (dd, J = 11.0, 2.7 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 10.7, 5.9 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.35 (dd, J = 13.4, 11.2 Hz, 1H), 2.03 - 1.84 (m, 1H), 1.81 (d, J = 13.3 Hz, 3H), 1.71 - 1.47 (m, 2H).
실시예 209
Figure pct00632
(R)-6-플루오로-4-((2R,4S)-2-(4-플루오로페닐)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)크로만-7-설폰아미드
실시예 76 중 절차에 따라 제조됨. MS (ES+) m/z 560.1 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 3H), 7.30 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 7.05 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 1H), 3.86 - 3.75 (m, 1H), 3.74 (dd, J = 11.0, 2.7 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 10.7, 5.9 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.35 (dd, J = 13.4, 11.2 Hz, 1H), 2.03 - 1.84 (m, 1H), 1.81 (d, J = 13.3 Hz, 3H), 1.71 - 1.47 (m, 2H).
실시예 210
Figure pct00633
(R)-4-((2S,4R)-2-(1H-피라졸-5-일)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-6-플루오로-N-(티아졸-2-일)크로만-7-설폰아미드
실시예 76 중 절차에 따라 제조됨. MS (ES+) m/z 532.1 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (s, 1H), 12.55 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.28 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.20 (dt, J = 11.1, 4.1 Hz, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.87 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.32 - 3.25 (m, 1H), 2.79 (s, 1H), 2.25 (s, 1H), 2.14 (s, 1H), 1.79 (s, 3H), 1.79 - 1.66 (m, 1H), 1.59 - 1.45 (m, 1H).
실시예 211
Figure pct00634
(S)-4-((2S,4R)-2-(1H-피라졸-5-일)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-6-플루오로-N-(티아졸-2-일)크로만-7-설폰아미드
실시예 76 중 절차에 따라 제조됨. MS (ES+) m/z 532.1 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 2H), 12.62 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.44 (s, 2H), 7.26 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.25 (dd, J = 9.3, 5.7 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.54 (s, 5H), 2.34 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.03 - 1.91 (m, 1H), 1.91 - 1.73 (m, 5H), 1.54 - 1.40 (m, 1H).
실시예 212
Figure pct00635
(S)-4-((2R,4S)-2-(1H-피라졸-5-일)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-6-플루오로-N-(티아졸-2-일)크로만-7-설폰아미드
실시예 76 중 절차에 따라 제조됨. MS (ES+) m/z 532.1 (M + 1). MS (ES+) m/z 532.1 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (s, 1H), 12.55 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.29 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.20 (dt, J = 11.2, 4.1 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 3.38 - 3.24 (m, 0H), 2.79 (s, 1H), 2.25 (s, 1H), 2.14 (s, 1H), 1.79 (t, J = 11.4 Hz, 3H), 1.70 (d, J = 11.7 Hz, 0H), 1.52 (q, J = 12.2 Hz, 1H).
실시예 213
Figure pct00636
(R)-4-((2R,4S)-2-(1H-피라졸-5-일)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-6-플루오로-N-(티아졸-2-일)크로만-7-설폰아미드
실시예 76 중 절차에 따라 제조됨. MS (ES+) m/z 532.1 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (s, 2H), 12.60 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.41 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.26 (dt, J = 11.3, 3.7 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (d, J = 10.7 Hz, 0H), 3.65 (s, 1H), 3.42 - 3.32 (m, 1H), 3.30 (s, 2H), 3.31 - 3.21 (m, 1H), 2.53 (d, J = 6.5 Hz, 0H), 2.34 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.03 - 1.91 (m, 1H), 1.90 - 1.76 (m, 2H), 1.54 - 1.40 (m, 1H).
실시예 214
Figure pct00637
(R)-6-플루오로-4-((2S,4R)-2-(4-플루오로페닐)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)크로만-7-설폰아미드
실시예 76 중 절차에 따라 제조됨. MS (ES+) m/z 560.1 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.68 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 8.6, 5.7 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.08 (m, 3H), 7.03 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.17 (dt, J = 11.3, 4.2 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.90 - 3.77 (m, 2H), 2.75 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.24 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.13 - 1.92 (m, 1H), 1.84 - 1.73 (m, 3H), 1.59 - 1.42 (m, 2H).
실시예 215
Figure pct00638
(S)-6-플루오로-4-((2R,4S)-2-(4-플루오로페닐)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일)크로만-7-설폰아미드
실시예 76 중 절차에 따라 제조됨. MS (ES+) m/z 560.1 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (s, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.29 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.22 - 7.08 (m, 3H), 7.03 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.17 (dt, J = 11.3, 4.2 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.90 - 3.78 (m, 2H), 3.30 (s, 1H), 2.76 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.24 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.06 - 1.92 (m, 1H), 1.84 - 1.73 (m, 3H), 1.59 - 1.42 (m, 2H).
실시예 216
Figure pct00639
tert -부틸 (R)-4-((R)-7-(N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일) 설파모일 ) 크로만 -4-일)-3-(4-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트
실시예 82의 단계 3 및 4 중 절차에 따라 제조됨. MS (ES+) m/z 576.1 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 7.09 - 6.99 (m, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 3.89 - 3.78 (m, 3H), 3.70 (dq, J = 10.5, 6.0, 4.8 Hz, 2H), 2.42 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 2.04 - 1.88 (m, 1H), 1.83 (s, 1H), 1.38 (s, 9H).
실시예 217
Figure pct00640
tert -부틸 (R)-4-((S)-7-(N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)설파모일)크로만-4-일)-3-(4-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트
실시예 82의 단계 3 및 4 중 절차에 따라 제조됨. MS (ES+) m/z 576.1 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 3H), 7.26 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 7.02 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.18 (dt, J = 11.2, 4.4 Hz, 1H), 4.04 - 3.97 (m, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 2H), 3.69 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.07 (s, 2H), 2.00 - 1.87 (m, 1H), 1.71 (s, 1H), 1.36 (s, 9H).
실시예 218
Figure pct00641
(S)-4-((R)-2-(4- 플루오로페닐 )피페라진-1-일)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일)크로만-7-설폰아미드
디클로로메탄 (2 mL) 중 tert-부틸 (3R)-4-[(4S)-7-[(2,4-디메톡시페닐)메틸-(1,2,4-티아디아졸-5-일)설파모일]크로만-4-일]-3-(4-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (500 mg, 0.69 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.26 mL, 3.4 mmol)을 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 이후후 농축시켜 백색 고형물을 얻었다. 20 mg의 조 물질을 Prep-HPLC (0.2% 암모니아 중 30-50% MeCN)로 정제하여 10.2 mg의 (S)-4-((R)-2-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드를 백색 고형물로서 수득하였다. 상기 물질의 나머지를 다음 단계를 위하여 비정제된 TFA로서 사용하였다. MS (ES+) m/z 476.1 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1H), 7.60 (dt, J = 8.7, 4.9 Hz, 2H), 7.35 - 7.14 (m, 4H), 7.15 - 6.98 (m, 2H), 4.31 - 4.13 (m, 2H), 3.94 - 3.77 (m, 2H), 3.27 - 3.14 (m, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.73 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.54 (s, 1H), 1.95 (dtd, J = 13.6, 9.0, 8.6, 4.1 Hz, 1H), 1.82 (s, 1H).
실시예 219
Figure pct00642
(S)-4-((R)-2-(4- 플루오로페닐 )-4-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )피페라진-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드
2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (29 mg, 0.12 mmol)를 디클로로메탄 (2 mL, 31 mmol) 중 (4S)-4-[(2R)-2-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드;2,2,2-트리플루오로아세트산 (65 mg, 0.11 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (5 당량, 0.5512 mmol, 71.24 mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 12 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 Prep-HPLC(0.2% 암모니아 중 30-50% MeCN)에 의하여 분리시켜 5.9 mg의 (S)-4-((R)-2-(4-플루오로페닐)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드를 백색 고형물로서 수득하였다. MS (ES+) m/z 558.1 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.51 (s, 2H), 4.19 - 4.09 (m, 2H), 3.87 (ddd, J = 14.7, 9.7, 4.6 Hz, 2H), 3.15 (qd, J = 10.1, 3.2 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 13.4 Hz, 2H), 2.64 - 2.51 (m, 2H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 1.85 (dtd, J = 13.3, 9.4, 3.9 Hz, 1H), 1.60 (dd, J = 12.8, 6.7 Hz, 1H).
실시예 220
Figure pct00643
(R)-4-((R)-2-(4- 플루오로페닐 )-4-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )피페라진-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드
MS (ES+) m/z 558.1 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 - 7.44 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.30 - 7.04 (m, 2H), 7.02 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.29 - 4.12 (m, 1H), 3.85 (ddd, J = 13.4, 10.6, 2.4 Hz, 2H), 3.69 (dd, J = 10.5, 5.8 Hz, 1H), 3.19 (qd, J = 10.3, 4.9 Hz, 2H), 2.92 - 2.80 (m, 2H), 2.46 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.37 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.05 - 1.90 (m, 1H), 1.89 - 1.79 (m, 1H), 1.35 (s, 1H).
실시예 221
Figure pct00644
(S)-4-((R)-2-(4- 플루오로페닐 )-4- 메틸피페라진 -1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드
아이오도메탄을 사용하여 실시예 219에 따라 제조했다. MS (ES+) m/z 490.1 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.54 (s, 1H), 7.84 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.55 (m, 2H), 7.34 - 7.20 (m, 3H), 7.02 (dd, J = 12.9, 1.6 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.17 (dt, J = 11.2, 4.6 Hz, 1H), 3.94 - 3.78 (m, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.75 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.64 (s, 2H), 2.54 (s, 2H), 2.28 (s, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 1H).
실시예 222
Figure pct00645
(S)-4-((R)-4-(2,2-디플루오로에틸)-2-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드
1,1-디플루오로-2-아이오도에탄을 사용하여 실시예 219에 따라 제조했다. MS (ES+) m/z 540.1 (M + 1).
실시예 223
Figure pct00646
(S)-4-((R)-4-(2-플루오로에틸)-2-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드
1-플루오로-2-아이오도에탄을 사용하여 실시예 219에 따라 제조했다. MS (ES+) m/z 522.1 (M + 1).
실시예 224
Figure pct00647
(S)-4-((R)-4-에틸-2-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드
아이오도에탄을 사용하여 실시예 219에 따라 제조했다. MS (ES+) m/z 504.1 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (s, 1H), 7.84 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.68 - 7.55 (m, 2H), 7.31 - 7.22 (m, 4H), 7.04 (s, 1H), 4.18 (dt, J = 11.3, 4.7 Hz, 1H), 3.94 - 3.78 (m, 2H), 3.28 (s, 1H), 2.78 (s, 1H), 2.59 (s, 1H), 2.27 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.94 (s, 1H), 1.81 (s, 1H), 1.25 (q, J = 7.4, 6.6 Hz, 1H), 1.13 (s, 3H).
실시예 225
Figure pct00648
(S)-4-((R)-2-(4-플루오로페닐)-4-((트리플루오로메틸)설폰일)피페라진-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드
트리플루오로메탄설폰일 클로라이드를 사용하여 실시예 219에 따라 제조했다.
MS (ES+) m/z 607.6 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (s, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 - 7.17 (m, 3H), 7.03 - 6.92 (m, 1H), 6.51 (s, 2H), 4.23 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 10.5, 5.3 Hz, 1H), 3.88 (td, J = 11.5, 10.8, 3.6 Hz, 2H), 3.67 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.21 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 1.89 (s, 1H), 1.67 (s, 1H).
실시예 226
Figure pct00649
(S)-4-((R)-2-(4-플루오로페닐)-4-(메틸설폰일)피페라진-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)크로만-7-설폰아미드
메탄설폰일 클로라이드를 사용하여 실시예 219에 따라 제조했다. MS (ES+) m/z 554.1 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.71 - 7.56 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 - 7.15 (m, 3H), 7.00 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 4.27 - 4.10 (m, 2H), 3.97 - 3.76 (m, 2H), 3.76 - 3.56 (m, 2H), 3.50 - 3.33 (m, 1H), 3.14 (qd, J = 7.3, 4.1 Hz, 2H), 3.03 - 2.81 (m, 3H), 2.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.22 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 1.61 (d, J = 12.6 Hz, 1H).
실시예 227 및 실시예 228
Figure pct00650
(S)-8,8-디플루오로-5-((S)-2-(피리딘-3-일)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-설폰아미드 및
(R)-8,8- 디플루오로 -5-((S)-2-(피리딘-3-일)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-설폰아미드
Figure pct00651
단계 1
Figure pct00652
4,7- 디브로모 -1,1- 디플루오로 -1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌
NaBH4 (166 mg, 4.40 mmol)을 MeOH (45 mL) 중의 7-브로모크로만-4-온 (2.00 g, 8.80 mmol)의 용액에 실온에서 첨가했다. 30분 후, 반응물을 1% 수성 HCl (100 mL) 및 DCM (100 mL)의 첨가에 의하여 켄칭하였다. 유기 층을 제거하고 수성 층을 DCM (2 x 100 mL)으로 추출했다. 조합된 유기 분획을 Na2SO4 로 건조시키고, 그리고 농축시켰다. 조생성물을 추가로 정제하지 않고 후속 단계에 사용하였다. 탄소 테트라클로라이드 (18 mL) 중 7-브로모-1,1-디플루오로-tetralin (1200 mg, 4.85 mmol), N-브로모석신이미드 (864 mg, 4.85 mmol) 및 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴) (40 mg, 0.24 mmol)의 혼합물을 24 시간 동안 80°C에 밀봉된 바이알에서 가열하였다. 혼합물을 여과시키고, 농축시키고, 잔류물을 12 g 실리카 겔 칼럼에 건식 부하였다. 생성물을 헵탄으로 용리시켜 4,7-디브로모-1,1-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌 (1414 mg, 89%)을 황색 포옴으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.81 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.55 (dt, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J= 8.5, 1.3 Hz, 1H), 5.53 - 5.37 (m, 1H), 2.84 - 2.58 (m, 1H), 2.55 - 2.33 (m, 3H).
단계 2
Figure pct00653
3-((2S)-1-(6- 브로모 -4,4- 디플루오로 -1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일)피페리딘-2-일)피리딘
20 mL의 에틸 아세테이트 중 4,7-디브로모-1,1-디플루오로-테트라린 (1249 mg, 3.83 mmol) 및 3-[(2S)-2-피페리딜]피리딘 (1865 mg, 11.5 mmol)의 혼합물을 24시간 동안 65°C에서 밀봉 튜브 중 가열하였다. 혼합물을 하기에 분배시켰다: 에틸 아세테이트 및 1M aq. Na2CO3. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔류물을 DCM 중 메탄올 구배 (0-10%)로 용리된 24 g 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 3-((2S)-1-(6-브로모-4,4-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)피페리딘-2-일)피리딘 (770 mg, 49%)을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. m/z 407 [M+H]+.
단계 3
Figure pct00654
3-((2S)-1-(6-( 벤질티오 )-4,4- 디플루오로 -1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)피페리딘-2-일)피리딘
3-[(2S)-1-(6-브로모-4,4-디플루오로-tetralin-1-일)-2-피페리딜]피리딘 (770 mg, 1.89 mmol), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (55 mg, 0.095 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐 (109 mg, 0.1890 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.32 ml, 7.56 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, 페닐메탄티올 (567 mg, 4.537 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 바이알에서 130°C에서 24시간 동안 가열하고, 냉각 후 하기로 분할하였다: 물 및 1 M aq. Na2CO3. 유기 추출물을 추가의 1M NaHCO3 용액, 물, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조하고 농축했다. 잔류물을 DCM 중 메탄올 구배 (0-10%)로 용리된 24 g 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 3-((2S)-1-(6-(벤질티오)-4,4-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)피페리딘-2-일)피리딘 (772 mg, 91%)을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. m/z 451.1 [M+H]+.
단계 4
Figure pct00655
8,8- 디플루오로 -5-((S)-2-(피리딘-3-일)피페리딘-1-일)-5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌 -2-설폰일 클로라이드
3-[(2S)-1-(6-벤질설판일-4,4-디플루오로-테트라린-1-일)-2-피페리딜]피리딘 (160 mg, 0.355 mmol)을 물 (26 mg, 1.42 mmol) 및 아세트산 (85 mg, 1.42 mmol)을 함유하는 디클로로메탄 (4 ml)에 용해시켰다. 2 mL의 DCM 중 설퍼일 클로라이드 (192 mg, 0.115 ml, 1.42 mmol)를 0°C에서 적가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반 후, 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 염수로 분할하고, 하기의 신중한 첨가에 의하여 중성으로 조정하였다: 5% aq. NaHCO3. 에틸 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축했다. 미정제 8,8-디플루오로-5-((S)-2-(피리딘-3-일)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-설폰일 클로라이드 (141 mg, 93%)를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. m/z 427 [M+H]+.
단계 5
N-(2,4- 디메톡시벤질 )-8,8- 디플루오로 -5-((S)-2-(피리딘-3-일)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-설폰아미드
테트라하이드로푸란 (1.1 ml, 1 mol/L) 중 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드를 THF 중 N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (250 mg, 1.0 mmol)의 용액에 -20℃에서 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후 THF 중 8,8-디플루오로-5-((S)-2-(피리딘-3-일)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-설폰일 클로라이드 (140 mg, 0.33 mmol)의 용액을, 상기 혼합물에 -20℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 -20℃에서 교반시킨 다음, 이후 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응물을 하기로 켄칭하였다: 포화 aq. NH4Cl, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물, 염수로 세정하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 그리고 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중 0-6% MeOH 구배로 용리된 12 g 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, N-(2,4-디메톡시벤질)-8,8-디플루오로-5-((S)-2-(피리딘-3-일)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-설폰아미드 ( 88 mg, 41%)를 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. m/z 642 [M+H]+.
단계 6.
Figure pct00656
(S)-8,8- 디플루오로 -5-((S)-2-(피리딘-3-일)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-설폰아미드 및
(R)-8,8- 디플루오로 -5-((S)-2-(피리딘-3-일)피페리딘-1-일)-N-(1,2,4- 티아디아졸 -5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-설폰아미드
6 ml DCM 중 N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-4,4-디플루오로-1-[(2S)-2-(3-피리딜)-1-피페리딜]-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)테트라린-6-설폰아미드 ( 88 mg, 0.137 mmol)의 혼합물을 2 mL의 TFA로 처리하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 진공 하에서 농축시키고 잔류물을 에틸 에테르로 분쇄하였다. 침전물을 수집하고, 에테르로 세정하고, 진공에서 건조시켰다. 상기 잔류물을 물 및 아세토니트릴 중 용해시키고, 동결건조시켜 키랄 HPLC에 의하여 분리된 부분입체이성질체의 혼합물 32 mg을 수득하였다.
부분입체이성질체 1 (7.3 mg, 29%) m/z 642 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.53 - 8.46 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.15 - 8.06 (m, 1H), 7.99 - 7.90 (m, 2H), 7.87 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.73 (dd, J = 10.9, 2.8 Hz, 1H), 3.66 - 3.58 (m, 1H), 2.42 - 2.24 (m, 3H), 1.92 (dt, J = 12.8, 7.2 Hz, 3H), 1.76 (dd, J = 15.9, 11.5 Hz, 2H), 1.70 - 1.45 (m, 2H), 1.42 - 1.28 (m, 1H).
부분입체이성질체 2 (10.6 mg, 42%) m/z 642 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 1H), 8.34-8.30 (m, 2H), 7.89 - 7.73 (m, 4H), 7.20 (dd, J =8.1, 4.7 Hz, 1H), 6.51 (br.s, 1H), 4.03-3.99 (m, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 2.72 - 2.62 (m, 1H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.26-2.22 (m, 1H), 2.06 - 1.88 (m, 2H), 1.82 - 1.49 (m, 5H), 1.36 (s, 1H).
실시예 229
Figure pct00657
(S)-6- 플루오로 -4-(( 2S,4R )-2-(4- 플루오로페닐 )-4-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일)-N-(피리미딘-4-일)크로만-7-설폰아미드
Figure pct00658
단계 1.
Figure pct00659
( 2S,4R )-1-((S)-7- 브로모 -6- 플루오로크로만 -4-일)-2-(4- 플루오로페닐 )-4-(트리플루오로메틸)피페리딘
탈기된 톨루엔 (326.6 mL, 0.0465 M) 중 (4S)-7-브로모-6-플루오로-크로만-4-아민 (3.3737g, 15.19 mmol) 및 (3R)-5-(4-플루오로페닐)-5-옥소-3-(트리플루오로메틸)펜탄알 (3.982 g, 15.19 mmol, 1 당량)의 용액에 티타늄(iv) 이소프로폭시드 (11.3 mL, 2.5 당량, 37.97 mmol)를 질소 하에서 0°C에서 첨가하였다. 반응물을 20분 동안 빙냉조에서 교반하고, 이후 실온까지 가온하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 구동하고, 0°C로 낮추고, 그리고 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (25.75 g, 8 당량, 121.5 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온까지 다시 가온시키고, 질소 하에서 밤새 교반하였다. 반응물을 이후 이소프로필 아세테이트 (200 mL)로 희석하고 중탄산나트륨 (400 mL, 2x) 및 염수 (400 mL)로 세정하였다. 유기층을 수집하고, 조합하고, Na2SO4 로 건조시키고, 그리고 농축시켰다. 미정제 혼합물을 헵탄/iPrOAc의 0-50% 구배로의 칼럼 크로마토그래피에 의하여 이후 정제시켜 투명 오일 (3.096g, 43% 수율)로서 목적물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.39 (ddd, J = 10.5, 7.6, 3.8 Hz, 3H), 7.03 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.20 (dt, J = 11.2, 3.7 Hz, 1H), 3.82 - 3.70 (m, 2H), 3.58 (dd, J = 11.1, 2.8 Hz, 1H), 2.79 (dt, J = 11.7, 3.4 Hz, 1H), 2.34 - 2.10 (m, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 2H), 1.86 (dp, J = 11.9, 2.8 Hz, 1H), 1.79 - 1.58 (m, 3H), 1.36 - 1.17 (m, 2H), 0.99 - 0.75 (m, 1H). M+1: 477.95
단계 2.
Figure pct00660
( 2S,4R )-1-((S)-7-( 벤질티오 )-6- 플루오로크로만 -4-일)-2-(4-플루오로페닐)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘
밀봉 바이알 중 (2s,4r)-1-[(4s)-7-브로모-6-플루오로-크로만-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘 ( 334.8 mg, 0.7029 mmol), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (20.1mg, 0.05 당량, 0.03515 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐 (40.7 mg, 0.100 당량, 0.07029 mmol)의 혼합물을 질소로 탈기시키고, 질소 하에서 위치시켰다. 탈기된 1,4-디옥산 (4.68 mL, 0.15 M)을 바이알에 첨가하고 이후 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.49 mL, 4.00 당량, 2.812 mmol) 및 페닐메탄티올 (209.5 mg, 2.40 당량, 1.687 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 시까지 가열하고 N2 하에서 밤새 구동하였다. 반응물을 이후 실온으로 냉각시키고, iPrOAc (5 mL)로 희석시키고, 물 (10 mL, 3x)로 추출하였다. 유기층을 수집하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과시키고 그리고 농축시켰다. 조생성물을 0-50% 헵탄/iPrOAc 구배 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적물을 황색 포옴 (310.3 mg, 85% 수율)으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.50 - 7.15 (m, 7h), 7.03 (t, j = 8.8 hz, 2h), 6.66 (d, j = 6.3 hz, 1h), 4.15 (dt, j = 11.1, 3.7 hz, 1h), 4.06 (s, 2h), 3.82 - 3.67 (m, 2h), 3.55 (dd, j = 11.1, 2.7 hz, 1h), 2.77 (dt, j = 11.7, 3.4 hz, 1h), 2.31 - 2.09 (m, 2h), 2.06 - 1.92 (m, 2h), 1.86 (dt, j = 12.7, 3.2 hz, 1h), 1.73 - 1.54 (m, 2h). M-1: 519
단계 3.
Figure pct00661
(S)-6- 플루오로 -4-(( 2S,4R )-2-(4- 플루오로페닐 )-4-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일)크로만-7-설폰일 클로라이드
(2S,4R)-1-[(4S)-7-벤질설파닐-6-플루오로-크로만-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘 (310.3 mg, 0.5972 mmol)을 물 (0.43 mL, 4.0 당량, 2.389 mmol) 및 아세트산 (0.137 mL, 4.0 당량, 2.389 mmol)을 함유하는 디클로로메탄 (5.97 mL, 0.1 M) 중 용해시켰다. 2 mL의 디클로로메탄 중 설퍼일 클로라이드 (0.193 mL, 4.0 당량, 2.389 mmol)을 0°C에서 적가하고, 그리고 반응물을 실온까지 가온시켰다. 실온에서 2시간 후, 전체 전환이 나타났다. 혼합물을 이후 진공에서 농축시키고, iPrOAc (5 mL) 및 염수 (5 mL)로 분할하고, 한편 중성으로 pH를 조정하였다. 유기 추출물을 수집하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 목적 생성물을 황색 포옴 (296 mg, 99% 수율)으로서 수득하였다. 생성물을 조생성물로서 다음 단계에서 수행하였다. NMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.51 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.51 - 7.14 (m, 4H), 7.09 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.86 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.20 (dt, J = 11.6, 4.8 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 3.47 - 3.36 (m, 1H), 3.18 - 3.10 (m, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.59 (s, 1H), 2.46 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 2.37 - 2.29 (m, 1H), 2.13 - 1.92 (m, 3H). M+1 = 496
단계 4.
Figure pct00662
(S)-6- 플루오로 -4-(( 2S,4R )-2-(4- 플루오로페닐 )-4-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일)-N-(피리미딘-4-일)크로만-7-설폰아미드
아세토니트릴 (0.2 M, 31.7 mmol) 중 6-플루오로-4-[(1S,2S,4R)-2-(4-플루오로페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1-피페리딜]크로만-7-설폰일 클로라이드 ( 165 mg, 0.3327 mmol)의 용액에 피리미딘-4-아민 (34.81 mg, 1.1 당량, 0.3660 mmol),[]1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 (74.65 mg, 2 당량, 0.6655 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 50 °C로 가열하고 1 시간 후 전체 전환이 나타났다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 농축시키고, 정제까지 수행하여 목적 화합물을 백색 고형물 (31.6 mg, 17% 수율)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 8.9, 5.2 Hz, 3H), 7.21 - 7.10 (m, 3H), 7.00 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.25 (dt, J = 11.3, 3.6 Hz, 1H), 3.82 (td, J = 11.2, 2.1 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 10.9, 2.8 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 10.6, 5.9 Hz, 1H), 2.61 - 2.50 (m, 1H), 2.42 - 2.33 (m, 2H), 2.05 - 1.88 (m, 1H), 1.82 (tdd, J = 13.7, 6.7, 4.4 Hz, 3H), 1.71 - 1.46 (m, 2H). M+1 = 555.1
실시예 230
Figure pct00663
(S)-6- 플루오로 -4-(( 2S,4R )-2-(4- 플루오로페닐 )-4-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일)-N-(피리다진-3-일)크로만-7-설폰아미드
화합물을, 피리다진-3-아민을 아민으로서 사용하여, 실시예 229에서와 같이 제조하여 목적 화합물을 백색 고형물 (25.1 mg, 14% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.59 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 9.6, 4.2 Hz, 1H), 7.53 (td, J = 7.9, 6.9, 3.4 Hz, 3H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 7.12 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.24 (dt, J = 11.3, 3.6 Hz, 1H), 3.86 - 3.78 (m, 1H), 3.74 (dd, J = 10.9, 2.7 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 10.5, 5.9 Hz, 1H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.41 - 2.33 (m, 1H), 2.04 - 1.91 (m, 1H), 1.88 - 1.76 (m, 4H), 1.70 - 1.46 (m, 2H). M+1 =555.1
실시예 231
Figure pct00664
(S)-6- 플루오로 -4-(( 2S,4R )-2-(4- 플루오로페닐 )-4-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일)-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)크로만-7-설폰아미드
피리딘 (3.3 mL, 0.8 M) 중 6-플루오로-4-[(1S,2S,4R)-2-(4-플루오로페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1-피페리딜]크로만-7-설폰일 클로라이드 (107.4 mg, 0.2166 mmol)를 피리딘 (3.3 mL, 0.8 M) 중 1,3,4-티아디아졸-2-아민 (27.38 mg, 1.25 당량, 0.2707 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 60°C로 가열하였다. 1시간 후 전체 전환이 나타났다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 농축시키고, 정제까지 수행하여 목적 화합물을 백색 고형물 (18.6 mg, 15% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.48 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 3H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 7.04 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.24 (dt, J = 11.3, 3.6 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 11.5, 2.2 Hz, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 1H), 3.66 (dd, J = 10.6, 5.9 Hz, 1H), 2.62 - 2.42 (m, 2H), 2.41 - 2.33 (m, 1H), 2.04 - 1.73 (m, 4H), 1.71 - 1.46 (m, 2H). M+1 = 561
실시예 232
Figure pct00665
(S)-6- 플루오로 -4-(( 2S,4R )-2-(4- 플루오로페닐 )-4-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)크로만-7-설폰아미드
화합물을, 5-플루오로피리딘-2-아민을 아민으로서, 디클로로메탄을 피리딘 대신 용매로서, 및 2.6 당량의 피리딘을 사용하여 실시예 229와 같이 제조하였고, 반응물을 30 °C까지 가열하여 목적 화합물을 백색 고형물 (50.8 mg, 30% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (s, 1H), 8.14 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.65 (td, J = 8.6, 3.1 Hz, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 3H), 7.21 - 7.11 (m, 3H), 7.07 (dd, J = 9.0, 3.8 Hz, 1H), 4.25 (dt, J = 11.3, 3.6 Hz, 1H), 3.82 (td, J = 11.3, 2.1 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 11.1, 2.7 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 10.6, 5.9 Hz, 1H), 3.42 - 3.16 (m, 2H), 2.41 - 2.33 (m, 1H), 1.96 (qd, J = 10.9, 5.6 Hz, 1H), 1.88 - 1.75 (m, 3H), 1.71 - 1.46 (m, 2H). M+1 = 572.1
실시예 233
Figure pct00666
(S)-6- 플루오로 -4-(( 2S,4R )-2-(4- 플루오로페닐 )-4-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-일)-N-(이속사졸-3-일)크로만-7-설폰아미드
화합물을, 이속사졸-3-아민을 아민으로서 사용하여, 실시예 229에서와 같이 제조하여 목적 화합물을 백색 고형물 (55.8 mg, 45% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.62 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.2, 5.5 Hz, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 7.09 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.25 (dt, J = 11.3, 3.5 Hz, 1H), 3.83 (td, J = 11.4, 2.1 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 11.0, 2.7 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 10.6, 5.8 Hz, 1H), 2.37 (dd, J = 11.6, 2.0 Hz, 3H), 2.03 - 1.90 (m, 2H), 1.83 (dd, J = 16.7, 12.8 Hz, 4H), 1.72 - 1.48 (m, 2H). M+1 =544.
실시예 234
본원에 기술된 것들과 유사한 절차를 사용하여 하기 화합물이 또한 제조될 수 있다.
Figure pct00667
및
Figure pct00668
실시예 235
hNav1 .7 및 β1 아단위를 이종발현하는 세포로부터 단리된 막에 대한 삼중수소화 화합물 결합
재조합 발현된 나트륨 채널을 포함하는 막의 제조: 동결 재조합 세포 펠렛을 얼음 상에서 해동하고 세포 펠렛 중량의 4 배까지 빙냉시킨 50 mM Tris HCl, pH 7.4 버퍼로 희석했다. 세포 현탁액을 얼음 상에서 전동식 유리 다운스 균질기를 이용하여 균질화했다. 균질화액을 빙냉시킨 50 mM Tris HCl, pH 7.4 버퍼로 8.4 배 추가 희석한 다음 200 x g로 4°C에서 15 min 동안 원심분리했다. 상청액을 수집하고 10000 x g로 4°C에서 50 min 동안 원심분리했다. 이후 펠렛을 1% v/v 프로테이스 억제제 (Calbi℃hem)를 함유하는 100 mM NaCl, 20 mM Tris HCl, pH 7.4 버퍼에 재현탁하고 얼음 상에서 재균질화했다. 이후 균질화된 막을 26 게이지 바늘이 구비된 주사기를 통하여 처리했다. 단백질 농도를 브래드포드 검사(Bradford Assay)에 의하여 결정했고 막을 -80℃에 보관했다.
방사리간드 결합 연구: 포화 실험. 메틸 기를 갖는 경쟁적 NaV1.7 억제제를 삼중수소화하였다. 셋의 삼중수소가 메틸 수소를 대신하여 혼입되어 [3H]화합물이 생성되었다. 이러한 방사리간드의 결합은 실온에서 5 mL 보로실리케이트 유리 시험관 내에서 수행되었다. 결합은 18h 동안 0.01% w/v 소혈청알부민(BSA)을 함유하는 100 mM NaCl, 20 mM Tris HCl, pH 7.4 버퍼 중의 증가하는 농도의 [3H]화합물에 막을 첨가하여 개시되었다. 비특이적 결합이 1 μM 비표지 화합물의 존재에서 결정되었다. 18h 후, 반응물을 0.5% w/v 폴리에틸렌 이민에 예비침지된 GF/C 유리 섬유 필터를 통하여 여과했다. 필터를 0.25% BSA를 함유하는 15 mL 빙냉시킨 100 mM NaCl, 20 mM Tris HCl, pH7.4 버퍼로 세정하여 유리 리간드로부터 결합을 분리시켰다. 필터에 결합된 [3H]화합물을 액체 섬광 계수에 의하여 정량화했다.
경쟁적 결합 실험: 결합 반응은 96-웰 폴리프로필렌 플레이트에서 실온에서 18h 동안 수행되었다. 360 μL에서, 막을 100 pM [3H]화합물 및 증가하는 농도의 시험 화합물을 사용하여 인큐베이션했다. 비특이적 결합이 1 μM 비표지 화합물의 존재에서 정의되었다. 반응물을 옮기고 0.5% 폴리에틸렌 이민으로 예비침지된 96-웰 유리 섬유/C 필터 플레이트를 통하여 여과했다. 여과된 반응물을 0.25% BSA를 함유하는 200 μL 빙냉시킨 버퍼로 5 회 세정했다. 결합 방사능을 액체 섬광 계수에 의하여 결정했다.
데이터 분석: 포화 실험을 위하여, 비특이적 결합을 총 결합으로부터 감산하여 특이적 결합이 제공되었고 이들 값을 mg 단백질당 결합된 pmol 리간드로 재계산했다. 포화 곡선을 구성하고 해리상수를 단일 부위 리간드 결합 모델을 이용하여 계산했다: Beq=(Bmax*X)/(X+Kd), 여기서 Beq는 평형에서 결합된 리간드의 양이고, Bmax는 최대 수용체 밀도이며, Kd는 리간드에 대한 해리상수이고, X는 자유 리간드 농도이다. 결합 연구를 위하여 억제 퍼센트를 결정하고 XLfit를 이용하여 4 매개변수 로지스틱 모델 (% 억제 = (A+((B-A)/(1+((x/C)^D))))을 이용하여 IC50 값을 계산했고, 여기서 A 및 B는 각각 최대 및 최소 억제이고, C는 IC50 농도이며 D는 (Hill) 기울기이다.
이 모델에서 시험되는 경우, 대표적인 화합물은 표 1에 제시된 바와 같이 친화성을 나타냈다.
Table 1
Figure pct00669
Figure pct00670
Figure pct00671
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Figure pct00704
실시예 236
나트륨 채널 차단제에 의하여 유도된 무통각
열 유도된 꼬리 치기 잠복기 시험
이 시험에서, 본 발명의 화합물 투여에 의하여 생성된 무통각 효과가 마우스의 열 유도된 꼬리 치기를 통해 관찰될 수 있다. 시험은 시험될 마우스의 꼬리 상의 지점에 초점화되고 지향된 라이트 빔과 함께 프로젝터 램프로 구성되는 열원을 포함한다. 약물 처리 이전에 평가되고, 유해한 열 자극에 대한 반응인 꼬리 치기 잠복기, 즉, 꼬리의 배측 표면 복사열 적용으로부터 꼬리 치기 발생까지의 반응 시간이 40, 80, 120, 및 160 분에 측정되고 기록되었다.
이 연구의 첫 번째 부분을 위하여, 65 마리의 동물이 연속 2일에 걸쳐 1일 1회 기준 꼬리 치기 잠복기의 평가를 받았다. 이들 동물은 이후 비히클 대조군, 몰핀 대조군을 포함하는 11 개의 상이한 처리군 중 하나에 무작위로 할당되고, 30 mg/Kg의 9 화합물이 근육내로 투여된다. 용량 투여 이후, 동물은 떨림 또는 발작, 과활동, 얕거나 급박하거나 저하된 호흡 및 털고르기 실패를 포함하는 독성 징후에 대하여 면밀하게 모니터링된다. 각각의 화합물에 대한 최적 인큐베이션 시간은 회귀분석을 통하여 결정된다. 시험 화합물의 진통 활성은 최대 가능 효과의 백분율(%MPE)로서 표현되고 다음 식을 이용하여 계산된다:
Figure pct00705
식 중:
약물 후 잠복기 = 약물을 받은 후 열원로부터 꼬리를 치우기 (치기) 전에 취한 각각의 개별 동물에 대한 잠복 시간.
약물 전 잠복기 = 약물을 받기 전 열원으로부터 꼬리를 치기 전에 취한 각각의 개별 동물에 대한 잠복 시간.
컷-오프 시간 (10 s) = 열원에 대한 최대 노출이다.
급성 통증 (포르말린 시험)
포르말린 시험은 급성 통증의 동물 모델로서 이용된다. 포르말린 시험에서, 동물을 실험일 전일에 20 분 동안 플렉시글라스 시험 챔버에 간단히 길들였다. 시험일에, 동물은 시험 품목을 무작위로 주사받았다. 약물 투여 후 30 분에, 50 μL의 10% 포르말린이 랫트의 왼쪽 뒷발의 발바닥 표면에 피하로 주사된다. 비디오 데이터 획득은 포르말린 투여 직후 시작되어, 90 분 동안 지속된다.
이미지는 *.llii 확장명으로 파일을 저장한 다음 이를 MPEG-4 코딩으로 변환하는 Actimetrix Limelight 소프트웨어로를 이용하여 캡처된다. 이후 비디오는 행동 분석 소프트웨어 "The Observer 5.1", (Version 5.0, Noldus Information Technology, Wageningen, The Netherlands)를 이용하여 분석된다. 비디오 분석은 동물 행동을 주시하고 유형에 따라 각각에 점수를 매기고, 행동의 기간을 규정하여 수행된다 (Dubuisson and Dennis, 1977). 스코어링 거동은 하기를 포함한다: (1) 정상 행동, (2) 발에 체중을 싣지 않음, (3) 발 들어올림, (4) 발 핥기/물기 또는 긁기. 주사된 발의 올림, 주의편중(favoring), 또는 과도한 핥기, 물기 및 긁기는 통증 반응을 나타낸다. 주사된 발의 명백한 주의편중, 과도한 ?기, 물기 또는 긁기 없이 양발을 바닥에 두고 쉬는 경우 화합물로부터의 진통 반응 또는 보호를 나타낸다.
포르말린 시험 데이터의 분석은 두 인자에 따라 수행된다: (1) 최대 잠재 억제 효과 퍼센트 (%MPIE) 및 (2) 통증 점수. %MPIE는 일련의 단계에 의하여 계산되고, 여기서 첫 번째는 각각의 동물의 비정상 행동(행동 1,2,3)의 기간을 합하는 것이다. 비히클 군에 대한 단일 값이 비히클 처리군 내의 모든 점수를 평균하여 획득된다. 다음 계산은 각각의 동물에 대한 MPIE 값을 산출한다:
MPIE (%) = 100 - [ (처리 합계/평균 비히클 값) X 100% ]
통증 점수는 위에 기재된 바와 같이 가중 점수로부터 계산된다. 행동의 지속기간은 가중치(반응의 중증도의 등급화)를 곱하고, 총 관찰 시간으로 나누어 각각의 동물에 대한 통증 등급을 결정한다. 계산은 다음 식으로 나타난다:
통증 등급 = [ 0(To) + 1(T1) + 2(T2) + 3(T3) ] / ( To + T1 + T2 + T3 )
CFA 유도된 만성 염증성 통증
이 실험에서, 촉각성 이질통이 보정된(calibrated) 본프레이 필라멘트(von Frey filament)로써 평가된다. 동물 사육 시설에 적응한지 완전한 1 주 후에, 150 μL의 "완전 프로인드 보강제(Complete Freund's Adjuvant)" (CFA) 에멀젼 (0.5 mg/mL 농도의 오일/식염수 (1:1) 에멀젼에 현탁된 CFA)이 얕은 이소플루란 마취하에 랫트의 왼쪽 뒷발의 발바닥에 피하로 주사된다. 동물이 마취로부터 회복되고, 모든 동물의 기준 열적 및 기계적 통각수용 역치가 CFA의 투여 후 1주에 평가된다. 모든 동물은 실험 시작 전일에 실험 장치에 20 분 동안 길들여진다. 시험 및 대조 품목이 동물에게 투여되고, 통각수용 역치가 약물 투여 이후 규정 시점에 측정되어 여섯 가지의 가용 처리 각각에 대한 진통 반응이 결정된다. 이용된 시점은 각각의 시험 화합물에 대하여 최고 진통 효과를 나타내도록 사전에 결정된다.
동물의 열적 통각수용 역치는 하그리브스(Hargreaves) 시험을 이용하여 평가된다. 동물은 가열 유닛이 구비된 상승된 유리 플랫폼의 상부에 고정된 플렉시글라스 인클로저(Plexiglas enclosure)에 넣어진다. 유리 플랫폼은 대략 30℃의 온도에서 모든 시험 시도 동안 자동온도조절 제어된다. 동물은 모든 탐구 행동을 중지할 때까지 인클로저에 넣은 후 20 분 동안 순응하도록 허용된다. Model 226 Plantar/Tail Stimulator Analgesia Meter(IITC, Woodland Hills, CA)가 유리 플랫폼 밑바닥으로부터 뒷발의 발바닥 표면으로 복사열 빔을 적용하기 위하여 사용된다. 모든 시험 시도 동안, 열원의 유휴 강도 및 활성 강도는 각각 1 및 45로 설정되고, 조직 손상을 방지하기 위하여 20 초의 컷 오프 시간이 이용된다.
촉각성 자극에 대한 동물의 반응 역치는 하그리브스 시험 이후 Model 2290 Electrovonfrey anesthesiometer(IITC Life Science, Woodland Hills, CA)를 이용하여 측정된다. 동물은 와이어 망 표면에 고정된 상승된 플렉시글라스 인클로저에 넣어졌다. 10 분의 순응 후, 사전보정된 본프레이 헤어가 발에 대한 헤어의 약간의 휨을 야기하기에 충분한 힘으로 0.1 g 헤어로부터 시작하여 오름차순으로 동물의 양쪽 발의 발바닥 표면에 수직으로 적용된다. 시험은 발바닥의 빠른 튕김을 유발하는 최저 힘의 헤어가 결정될 때까지 또는 대략 20 g의 컷 오프 힘에 도달할 때까지 계속된다. 이러한 컷 오프 힘은, 이것이 동물 체중의 대략 10%를 나타내고, 자극의 성질을 변화시킬 더 경직된 헤어의 사용으로 인한 전체 다리 올림을 방지하는 역할을 하기 때문에 이용된다.
수술 후 통각의 모델
이 모델에서, 발의 발바닥내 절개에 의해 야기된 통각과민은, 동물이 적용된 자극으로부터 발을 위축(withdrawal)시킬 때까지 발에 증가된 촉각성 자극을 적용하여 측정된다. 동물이 노즈 콘을 통하여 전달되는 3.5% 이소플루오레인에 마취된 동안, 피부 및 근막을 통하여 왼쪽 뒷발의 발바닥 측면에서, 10 번 스카펠 블레이드를 사용하여, 발꿈치의 인접 가장자리로부터 0.5 cm로부터 시작하여 발가락을 향해 연장하여, 1 cm 종방향 절개가 만들어진다. 절개 이후, 피부가 2, 3-0 멸균 실크 봉합사를 사용하여 병치된다. 손상된 부위는 폴리스포린 및 베타딘으로 덮인다. 동물은 하룻밤 동안 회복을 위하여 홈 케이지로 복귀된다.
수술 (동측) 및 비수술 (반대측) 발 양자에 대하여 촉각성 자극에 대한 동물의 위축 역치는 Model 2290 Electrovonfrey anesthesiometer (IITC Life Science, Woodland Hills, CA)를 이용하여 측정될 수 있다. 동물은 와이어 망 표면에 고정된 상승된 플렉시글라스 인클로저에 넣어졌다. 최소 10 분의 순응 후, 사전보정된 본프레이 헤어가 발에 대한 헤어의 약간의 휨을 야기하기에 충분한 힘으로 0.1 g 헤어로부터 시작하여 오름차순으로 동물의 양쪽 발의 발바닥 표면에 수직으로 적용된다. 시험은 발바닥의 빠른 튕김을 유발하는 최저 힘의 헤어가 결정될 때까지 또는 대략 20 g의 컷 오프 힘에 도달할 때까지 계속된다. 이러한 컷 오프 힘은, 이것이 동물 체중의 대략 10%를 나타내고, 자극의 성질을 변화시킬 더 경직된 헤어의 사용으로 인한 전체 다리 올림을 방지하는 역할을 하기 때문에 이용된다.
신경병성 통증 모델; 만성 협착 손상
간단하게, 10 번 스카펠 블레이드를 사용하여 동물의 왼쪽 뒷다리의 중간 허벅지 높이에서 피부 및 근막을 통하여 대략 3 cm 절개가 만들어진다. 출혈을 최소화하도록 주의하면서 대퇴이두근을 통한 비절개박리에 의하여 왼쪽 좌골 신경이 노출된다. 1 내지 2 mm 이격된 간격으로 4-0 비-분해성 멸균 실크 봉합사를 사용하여 좌골 신경을 따라 넷의 느슨한 결찰을 묶는다. 느슨한 결찰의 장력은 4 배의 배율에서 해부 현미경으로 보았을 때 좌골 신경의 약간의 협착을 유발하기에 충분히 팽팽하다. 모의수술된 동물에서, 왼쪽 좌골 신경이 추가의 처치 없이 노출된다. 항박테리아 연고가 상처에 직접 도포되고, 멸균 봉합사를 사용하여 근육이 봉합된다. 베타딘이 근육 및 그 주위에 도포되고, 수술용 클립을 사용한 피부 봉합이 이어진다.
촉각성 자극에 대한 동물의 반응 역치는 Model 2290 Electrovonfrey anesthesiometer(IITC Life Science, Woodland Hills, CA)를 이용하여 측정된다. 동물은 와이어 망 표면에 고정된 상승된 플렉시글라스 인클로저에 넣어졌다. 10 분의 순응 후, 사전보정된 본프레이 헤어가 발에 대한 헤어의 약간의 휨을 야기하기에 충분한 힘으로 0.1 g 헤어로부터 시작하여 오름차순으로 동물의 양쪽 발의 발바닥 표면에 수직으로 적용된다. 시험은 발바닥의 빠른 튕김을 유발하는 최저 힘의 헤어가 결정될 때까지 또는 대략 20 g의 컷 오프 힘에 도달할 때까지 계속된다. 이러한 컷 오프 힘은, 이것이 동물 체중의 대략 10%를 나타내고, 자극의 성질을 변화시킬 더 경직된 헤어의 사용으로 인한 전체 다리 올림을 방지하는 역할을 하기 때문에 이용된다.
동물의 열적 통각수용 역치는 하그리브스(Hargreaves) 시험을 이용하여 평가된다. 촉각성 역치의 측정 이후, 동물은 가열 유닛이 구비된 상승된 유리 플랫폼의 상부에 고정된 플렉시글라스 인클로저에 넣어진다. 유리 플랫폼은 대략 24 내지 26℃의 온도에서 모든 시험 시도 동안 자동온도조절 제어된다. 동물은 모든 탐구 행동을 중지할 때까지 인클로저에 넣은 후 10 분 동안 순응하도록 허용된다. Model 226 Plantar/Tail Stimulator Analgesia Meter(IITC, Woodland Hills, CA)가 유리 플랫폼 밑바닥으로부터 뒷발의 발바닥 표면으로 복사열 빔을 적용하기 위하여 사용된다. 모든 시험 시도 동안, 열원의 유휴 강도 및 활성 강도는 각각 1 및 55로 설정되고, 조직 손상을 방지하기 위하여 20 초의 컷 오프 시간이 이용된다.
신경병성 통증 모델: 척수 신경 결찰
척수 신경 결찰(spinal nerve ligation, SNL) 신경병성 통증 모델이 신경병성 통증의 동물(즉 랫트) 모델로서 이용된다. SNL 시험에서, 척수 신경 L5 및 L6의 요추 근이 단단히 결찰되어 신경을 손상시키고, 이는 기계적 통각과민, 기계적 이질통 및 열 과민성의 발달을 야기한다. 수술은 동물에서 통증 상태가 완전히 발달하도록 시험일 2 주 전에 수행된다. 여러 척수 신경 결찰 변형이 본 발명의 화합물의 진통 특성을 특징분석하기 위하여 이용된다.
L5 척수 신경의 결찰;
L5 및 L6 척수 신경의 결찰;
L5 척수 신경의 결찰 및 횡절단;
L5 및 L6 척수 신경의 결찰 및 횡절단; 또는
상기 (1)-(4) 중 하나와 조합으로 L4 척수 신경의 경미한 자극.
동물이 노즈콘을 통하여 전달되는 3.5% 이소플루오레인에 마취된 동안, 절개의 중간지점으로서 뒤엉덩뼈 능선의 높이를 이용하여, 배측 중간선 바로 옆의 피부에서, 10 번 스카펠 블레이드를 사용하여 대략 2.5 cm 종방향 절개가 만들어진다. 절개 이후, 이소플루오레인이 유지 수준(1.5% -2.5%)으로 재조정된다. 중간-엉치뼈 영역에서, 스카펠 블레이드를 사용하여, 블레이드가 엉치뼈에 닿을 때까지 블레이드가 척주의 측면을 따라 (시상면에서) 이동하여 절개가 만들어진다. 가위 끝부분이 절개를 통하여 도입되고 근육 및 인대가 척수로부터 제거되어 2-3 cm의 척주가 노출된다. 신경이 척추로부터 나오는 지점을 찾기 위하여 근육 및 근막이 척추로부터 제거된다. 작은 유리 갈고리가 척수 신경의 중앙에 놓이고 척수 신경이 주위 조직으로부터 살며시 상승된다. 척수 신경이 분리되면, 짧은 길이의 비-분해성 6-0 멸균 실크 실을 유리 갈고리의 첨단에서 볼 주위로 두 번 감고 신경 아래로 다시 보낸다. 이후 척수 신경이 매듭을 묶음에 의하여 단단히 결찰되어, 신경이 결찰의 양쪽에서 돌출되도록 한다. 상기 절차는 필요한 대로 반복될 수 있다. 일부 동물에서, 신경병성 통증의 발달을 최대화하기 위하여 L4 척수 신경이 작은 유리 갈고리로 가볍게 문질질 수 있다 (최대 20 회). 항박테리아 연고가 절개부에 직접 도포되고, 근육이 멸균 봉합사를 사용하여 봉합된다. 베타딘이 근육 및 그 주위에 도포되고, 수술용 스테이플 또는 멸균 비-흡수성 모노필라멘트 5-0 나일론 봉합사를 사용한 피부 봉합이 이어진다.
동물에 대한 본 발명의 화합물의 국소 투여에 의하여 생성된 진통 효과는 이후 기계적 촉각성 자극에 대한 동물의 발 위축 역치를 측정하여 관찰될 수 있다. 이들은 아래 기재된 바와 같이 기계적 이질통 과정 또는 기계적 통각과민 과정을 이용하여 측정될 수 있다. 양쪽의 방법에 의한 적절한 기준 측정치의 확립 이후, 본 발명의 화합물의 국소 제형이 동측 발목 및 발에 도포된다. 이후 동물은 15 분 동안 플라스틱 터널에 넣어져 이들이 처리된 영역을 핥는 것 및 화합물이 제거되는 것이 방지된다. 동물은 아래 기재된 방법 중 어느 쪽에 의하여 동측 발을 시험하기 전에 아크릴 인클로저에 15 분 동안 넣어지고, 반응이 처리 후 0.5, 1.0 및 2.0 시간에 기록된다.
기계적 이질통 방법
수술된 동물 및 대조군 동물 양자에 대한 기계적 이질통에 대한 동물의 통증 역치가 다음과 같이 수동 보정된 본프레이 필라멘트를 사용하여 수술 후 대략 14 일에 측정될 수 있다. 동물은 와이어 망 표면에 고정된 상승된 플렉시글라스 인클로저에 넣어진다. 동물은 20-30 분 동안 순응하도록 허용된다. 사전보정된 본프레이 헤어가 기준 측정치를 확립하기 위하여 발에 대한 헤어의 약간의 휨을 야기하기에 충분한 힘으로 2.0 g 헤어로부터 시작하여 동물의 동측 발의 발바닥 표면에 수직으로 적용된다. 자극은 첫 번째 반응 변화가 기록될 때까지 연속적인 방식으로, 오름차순 또는 내림차순으로 제시되고, 총 여섯의 반응을 위하여 그 후 넷의 추가적 반응이 기록된다. 그램으로 측정된 여섯의 반응은 Chaplan, S.R. et al., J. Neurosci. Methods, 1994 Jul;53(1):55-63에 기재된 식에 대입되고, 50% 위축 역치가 계산된다. 이는 기계적 이질통 값을 구성한다.
기계적 통각과민 방법
촉각성 자극에 대한 동물의 반응 역치는 Model 2290 Electrovonfrey anesthesiometer(IITC Life Science, Woodland Hills, CA)를 이용하여 측정된다. 동물은 와이어 망 표면에 고정된 상승된 플렉시글라스 인클로저에 넣어졌다. 이 인클로저 안에서15 분의 순응 후, 본프레이 헤어가 그램으로 측정된, 발의 명확한 반응을 유도하기에 충분한 힘으로 동물의 동측 뒷발의 발바닥 표면에 수직으로 적용되었다. 반응은 고통스러운 자극으로부터의 위축을 나타냈고 효능 종말점을 구성했다. 데이터는 그램으로 측정된 기준 역치로부터의 변화 퍼센트로서 표현되었다.
실시예 237 소양증의 치료에 대한 생체내 검사
본 발명의 화합물은 설치류 모델을 이용하는 생체내 시험에 의하여 항소양제로서 이들의 활성에 대하여 평가될 수 있다. 말초적으로 유발된 소양증에 대하여 확립된 한 모델은 무모 랫트에서 입쪽 등 영역(목)으로의 세로토닌 주사를 통한 것이다. 세로토닌 주사 (예를 들어, 2 mg/mL, 50 μL) 이전에, 본 발명의 화합물의 용량은 경구, 정맥내 또는 복강내 경로를 통하여 전신으로 또는 원형 영역에 고정된 직경(예를 들어 18 mm)으로 국소적으로 적용될 수 있다. 투여 이후, 세로토닌 주사는 국소 투여 영역에 주어진다. 세로토닌 주사 이후 동물 행동이 20 min-1.5시간 동안 비디오 기록에 의하여 모니터링되고, 이 시간 동안 긁기 횟수가 비히클 처리된 동물과 비교되었다. 따라서, 본 발명의 화합물의 적용은 랫트의 세로토닌-유도된 긁기를 억제할 수 있다.
본 명세서에 언급된 미국 특허, 미국 특허 출원 공보, 미국 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원 공보 및 비특허 간행물은 모두 그 전문이 본 명세서에 참조에 의하여 편입된다.
비록 전술한 발명이 이해를 용이하게 하기 위하여 얼마간 상세하게 기재되기는 했지만, 특정한 변화 및 변경이 첨부된 청구범위의 범위 내에서 실시될 수 있음이 명백할 것이다. 따라서, 기재된 구현예는 예시적이며 제한적이 아닌 것으로 간주되어야 하고, 본 발명은 본 명세서에 주어진 세부사항으로 제한되지 않아야 하지며, 첨부된 청구범위의 범위 및 균등물 내에서 변경될 수 있다.

Claims (58)

  1. 식 (I)의 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00706

    식 중,
    각각의 R AA 는 F, Cl, Br, I, -CN, -C(=O)ORA1, -SO2RA1, -ORA1, -(XRA)-(3-15 원 카보사이클릴), -(XRA)-(6-12 원 아릴), -(XRA)-(5-12 원 헤테로아릴), 및 -RA2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 RAA의 3-15 원 카보사이클릴, 6-12 원 아릴, 및 5-12 원 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 아미노, C1-4 알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노, 및 C1- 4(할로)알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체 R b 로 임의로 치환되고; R A1 는 수소, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C1-8 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, 페닐 및 벤질로 구성된 군으로부터 선택되고; R A2 는 옥소 (=O), 플루오로, 하이드록시, 아미노, C1-4 알킬아미노 및 디(C1-4알킬)아미노로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-8 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; X RA 는 부재, -C(=O)-, 및 C1-4 알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되고; 식 중, XRA의 임의의 C1-4 알킬렌은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 상기 페닐은 F, Cl, Br, I, -NH2, -OH, -CN, -NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1- 4(할로)알콕시, C1-4 알킬아미노 및 C1-4 디알킬아미노로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고;
    환 "A"는 5-12 원 헤테로아릴, 또는 3-15 원 헤테로사이클릴이고;
    R 1a 는 H 또는 C1-4 알킬이고;
    R 1b 는 H 또는 C1-4 알킬이고;
    R 2 는 H, F, Cl, Br, I, -CN, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-8 할로알킬 및 C1-8 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R 3 , R 4 , 및 R 5 각각은 H, F, Cl, Br, I, -CN, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-8 할로알킬 및 C1-8 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R 6 은 H, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 아릴, 및 아릴(C1-4 알킬)로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 R7은 C1-8 알킬, 3-15 원 헤테로사이클릴, 5-12 원 헤테로아릴, -C(O)N(Rc)2 및 -C(=NCN)N(Rc)2로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는 R 6 및 R 7 은, 이들이 부착된 질소와 함께, 3-15 원 헤테로사이클릴 또는 5-12 원 헤테로아릴을 형성하고; 식 중, 임의의 C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 3-15 원 헤테로사이클릴, 및 5-12 원 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, -NH2, -OH, -CN, -NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1- 4(할로)알콕시, C1-4 알킬아미노 및 C1-4 디알킬아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기들 R d 로 임의로 치환되고; 각각의 R c 는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 페닐 및 벤질로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
    n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다.
  2. 식 (Ix)의 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00707

    식 중,
    각각의 R AA 는 F, Cl, Br, I, -CN, -C(=O)ORA1, -SO2RA1, -ORA1, -(XRA)-(3-15 원 카보사이클릴), -(XRA)-(6-12 원 아릴), -(XRA)-(5-12 원 헤테로아릴), 및 -RA2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 RAA의 3-15 원 카보사이클릴, 6-12 원 아릴, 및 5-12 원 헤테로아릴는 F, Cl, Br, I, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 아미노, C1-4 알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노, C1- 4(할로)알콕시, 및 -C(O)N(Rc)2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체 R b 로 임의로 치환되고; R A1 는 수소, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C1-8 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, 페닐 및 벤질로 구성된 군으로부터 선택되고; R A2 는 옥소 (=O), 플루오로, 하이드록시, 아미노, C1-4 알킬아미노 및 디(C1-4알킬)아미노로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-8 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; X RA 는 부재, -C(=O)-, 및 C1-4 알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되고; 식 중, XRA 의 임의의 C1-4 알킬렌은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 상기 페닐은 F, Cl, Br, I, -NH2, -OH, -CN, -NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1- 4(할로)알콕시, C1-4 알킬아미노 및 C1-4 디알킬아미노로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고;
    환 "A"는 5-12 원 헤테로아릴, 또는 3-15 원 헤테로사이클릴이고;
    환 B는 5, 6, 또는 7 원 카보사이클릴 또는 5, 6, 또는 7 원 헤테로사이클릴이고, 이러한 5, 6, 또는 7 원 카보사이클릴 및 5, 6, 또는 7 원 헤테로사이클릴은 C1-4 알킬, 할로, 및 할로C1 -4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기들로 임의로 치환되고;
    R 1b 는 H 또는 C1-4 알킬이고;
    R 3 , R 4 , 및 R 5 각각은 H, F, Cl, Br, I, -CN, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-8 할로알킬 및 C1-8 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R 6 는 H, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 아릴, 및 아릴(C1-4 알킬)로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 R 7 은 C1-8 알킬, 3-15 원 헤테로사이클릴, 5-12 원 헤테로아릴, -C(O)N(Rc)2 및 -C(=NCN)N(Rc)2로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는 R 6 및 R 7 은, 이들이 부착된 질소와 함께, 3-15 원 헤테로사이클릴 또는 5-12 원 헤테로아릴을 형성하고; 식 중, 임의의 C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 3-15 원 헤테로사이클릴, 및 5-12 원 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, -NH2, -OH, -CN, -NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1- 4(할로)알콕시, C1-4 알킬아미노 및 C1-4 디알킬아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기들 R d 로 임의로 치환되고; 각각의 R c 는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 페닐 및 벤질로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
    n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다.
  3. 식 (II)의 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00708

    식 중,
    R 1a 는 H 또는 C1-4 알킬이거나; 또는 R 1a 및 R 2 는, 이들이 부착된 원자들과 함께 합쳐져서, 5, 6, 또는 7 원 카보사이클릴 또는 5, 6, 또는 7 원 헤테로사이클릴을 형성하고, 이러한 5, 6, 또는 7 원 카보사이클릴 및 5, 6, 또는 7 원 헤테로사이클릴은 C1-4 알킬, 할로, 및 할로C1 -4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기들로 임의로 치환되고;
    R 1b 는 H 또는 C1-4 알킬이고;
    R 2 는 H, F, Cl, Br, I, -CN, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-8 할로알킬 및 C1-8 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는 R 2 및 R 1a 는, 이들이 부착된 원자들과 함께 합쳐져서, 5, 6, 또는 7 원 카보사이클릴 또는 5, 6, 또는 7 원 헤테로사이클릴을 형성하고, 이러한 5, 6, 또는 7 원 카보사이클릴 및 5, 6, 또는 7 원 헤테로사이클릴은 C1-4 알킬, 할로, 및 할로C1 -4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기들로 임의로 치환되고;
    R 3 , R 4 , 및 R 5 각각은 H, F, Cl, Br, I, -CN, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-8 할로알킬 및 C1-8 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R 6 는 H, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 아릴, 및 아릴(C1-4 알킬)로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 R 7 은 C1-8 알킬, 3-15 원 헤테로사이클릴, 5-12 원 헤테로아릴, -C(O)N(Rc)2 및 -C(=NCN)N(Rc)2로 구성된 군으로부터 선택되고; 또는 R 6 및 R 7 은, 이들이 부착된 질소와 함께, 3-15 원 헤테로사이클릴 또는 5-12 원 헤테로아릴을 형성하고; 식 중, 임의의 C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 3-15 원 헤테로사이클릴, 및 5-12 원 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, -NH2, -OH, -CN, -NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1- 4(할로)알콕시, C1-4 알킬아미노 및 C1-4 디알킬아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기들 R d 로 임의로 치환되고; 각각의 R c 는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 페닐 및 벤질로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R 8 는 H, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 아릴, 및 아릴(C1-4 알킬)로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고
    R 9 는 H, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 아릴, 및 아릴(C1-4 알킬)로 구성된 군으로부터 선택되고, 식 중, 임의의 C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 아릴, 및 아릴(C1-4 알킬)는 1종 이상의 할로로 임의로 치환된다.
  4. 청구항 1에 있어서, 하기인, 식 (I)의 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00709

    식 중,
    각각의 R AA 는 F, Cl, Br, I, -CN, -ORA1, -(XRA)-(3-15 원 카보사이클릴), -(XRA)-(6-12 원 아릴), -(XRA)-(5-12 원 헤테로아릴), 및 -RA2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 RAA의 (3-15 원 카보사이클릴), 6-12 원 아릴, 및 5-12 원 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 아미노, C1-4 알킬아미노 및 디(C1-4알킬)아미노, 및 C1- 4(할로)알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체 R b 로 임의로 치환되고; R A1 는 수소, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C1-8 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, 페닐 및 벤질로 구성된 군으로부터 선택되고; R A2 는 옥소 (=O), 플루오로, 하이드록시, 아미노, C1-4 알킬아미노 및 디(C1-4알킬)아미노로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-8 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; X RA 는 부재, -C(=O)-, 및 C1-4 알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되고; 식 중, XRA의 임의의 C1-4 알킬렌은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 상기 페닐은 F, Cl, Br, I, -NH2, -OH, -CN, -NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1- 4(할로)알콕시, C1-4 알킬아미노 및 C1-4 디알킬아미노로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고;
    환 "A"는 5-12 원 헤테로아릴, 또는 3-15 원 헤테로사이클릴이고;
    R 1a 는 H 또는 C1-4 알킬이고;
    R 1b 는 H 또는 C1-4 알킬이고;
    R 2 는 H, F, Cl, Br, I, -CN, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-8 할로알킬 및 C1-8 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R 3 , R 4 , 및 R 5 각각은 H, F, Cl, Br, I, -CN, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-8 할로알킬 및 C1-8 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R 6 는 H, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 아릴, 및 아릴(C1-4 알킬)로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 R 7 은 C1-8 알킬, 3-15 원 헤테로사이클릴, 5-12 원 헤테로아릴, -C(O)N(Rc)2 및 -C(=NCN)N(Rc)2로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는 R 6 및 R 7 은, 이들이 부착된 질소와 함께, 3-15 원 헤테로사이클릴 또는 5-12 원 헤테로아릴을 형성하고; 식 중, 임의의 C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 3-15 원 헤테로사이클릴, 및 5-12 원 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, -NH2, -OH, -CN, -NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1- 4(할로)알콕시, C1-4 알킬아미노 및 C1-4 디알킬아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기 R d 로 임의로 치환되고; 각각의 R c 는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 페닐 및 벤질로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
    n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다.
  5. 청구항 2에 있어서, 하기인, 식 (Ix)의 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00710

    식 중,
    각각의 R AA 는 F, Cl, Br, I, -CN, -ORA1, -(XRA)-(3-15 원 카보사이클릴), -(XRA)-(6-12 원 아릴), -(XRA)-(5-12 원 헤테로아릴), 및 -RA2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 RAA의 (3-15 원 카보사이클릴), 6-12 원 아릴, 및 5-12 원 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 아미노, C1-4 알킬아미노 및 디(C1-4알킬)아미노, 및 C1- 4(할로)알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체 R b 로 임의로 치환되고; R A1 는 수소, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C1-8 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, 페닐 및 벤질로 구성된 군으로부터 선택되고; R A2 는 옥소 (=O), 플루오로, 하이드록시, 아미노, C1-4 알킬아미노 및 디(C1-4알킬)아미노로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-8 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; X RA 는 부재, -C(=O)-, 및 C1-4 알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되고; 식 중, X RA 의 임의의 C1-4 알킬렌은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 상기 페닐은 F, Cl, Br, I, -NH2, -OH, -CN, -NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1- 4(할로)알콕시, C1-4 알킬아미노 및 C1-4 디알킬아미노로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고;
    환 "A"는 5-12 원 헤테로아릴, 또는 3-15 원 헤테로사이클릴이고;
    환 B는 5, 6, 또는 7 원 카보사이클릴 또는 5, 6, 또는 7 원 헤테로사이클릴이고, 이러한 5, 6, 또는 7 원 카보사이클릴 및 5, 6, 또는 7 원 헤테로사이클릴은 C1-4 알킬, 할로, 및 할로C1 -4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기들로 임의로 치환되고;
    R 1b 는 H 또는 C1-4 알킬이고;
    R 3 , R 4 , 및 R 5 각각은 H, F, Cl, Br, I, -CN, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-8 할로알킬 및 C1-8 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R 6 는 H, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 아릴, 및 아릴(C1-4 알킬)로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 R 7 은 C1-8 알킬, 3-15 원 헤테로사이클릴, 5-12 원 헤테로아릴, -C(O)N(Rc)2 및 -C(=NCN)N(Rc)2로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는 R 6 및 R 7 은, 이들이 부착된 질소와 함께, 3-15 원 헤테로사이클릴 또는 5-12 원 헤테로아릴을 형성하고; 식 중, 임의의 C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 3-15 원 헤테로사이클릴, 및 5-12 원 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, -NH2, -OH, -CN, -NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1- 4(할로)알콕시, C1-4 알킬아미노 및 C1-4 디알킬아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기 R d 로 임의로 치환되고; 각각의 R c 는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 페닐 및 벤질로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
    n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다.
  6. 청구항 3에 있어서, 하기인, 식 (II)의 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00711

    식 중,
    R 1a 는 H 또는 C1-4 알킬이거나; 또는 R 1a 및 R 2 는, 이들이 부착된 원자들과 함께 합쳐져서, 5, 6, 또는 7 원 카보사이클릴 또는 5, 6, 또는 7 원 헤테로사이클릴을 형성하고, 이러한 5, 6, 또는 7 원 카보사이클릴 및 5, 6, 또는 7 원 헤테로사이클릴은 C1-4 알킬, 할로, 및 할로C1 -4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기들로 임의로 치환되고;
    R 1b 는 H 또는 C1-4 알킬이고;
    R 2 는 H, F, Cl, Br, I, -CN, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-8 할로알킬 및 C1-8 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는 R 2 및 R 1a 는, 이들이 부착된 원자들과 함께 합쳐져서, 5, 6, 또는 7 원 카보사이클릴 또는 5, 6, 또는 7 원 헤테로사이클릴을 형성하고, 이러한 5, 6, 또는 7 원 카보사이클릴 및 5, 6, 또는 7 원 헤테로사이클릴은 C1-4 알킬, 할로, 및 할로C1 -4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기들로 임의로 치환되고;
    R 3 , R 4 , 및 R 5 각각은 H, F, Cl, Br, I, -CN, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-8 할로알킬 및 C1-8 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R 6 는 H, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 아릴, 및 아릴(C1-4 알킬)로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 R 7 은 C1-8 알킬, 3-15 원 헤테로사이클릴, 5-12 원 헤테로아릴, -C(O)N(Rc)2 및 -C(=NCN)N(Rc)2로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는 R 6 및 R 7 은, 이들이 부착된 질소와 함께, 3-15 원 헤테로사이클릴 또는 5-12 원 헤테로아릴을 형성하고; 식 중, 임의의 C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 3-15 원 헤테로사이클릴, 및 5-12 원 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, -NH2, -OH, -CN, -NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1- 4(할로)알콕시, C1-4 알킬아미노 및 C1-4 디알킬아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기 R d 로 임의로 치환되고; 각각의 R c 는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 페닐 및 벤질로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R 8 는 H, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 아릴, 및 아릴(C1-4 알킬)로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고
    R 9 는 H, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 아릴, 및 아릴(C1-4 알킬)로 구성된 군으로부터 선택된다.
  7. 식 I의 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00712

    식 중,
    각각의 R AA 는 F, Cl, Br, I, -CN, -ORA1, -(XRA)-(3-15 원 카보사이클릴), -(XRA)-(6-12 원 아릴), -(XRA)-(5-12 원 헤테로아릴), 및 -RA2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 RAA의 (3-15 원 카보사이클릴), 6-12 원 아릴, 및 5-12 원 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 아미노, C1-4 알킬아미노 및 디(C1-4알킬)아미노, 및 C1- 4(할로)알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체 R b 로 임의로 치환되고; R A1 는 수소, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C1-8 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, 페닐 및 벤질로 구성된 군으로부터 선택되고; R A2 는 옥소 (=O), 플루오로, 하이드록시, 아미노, C1-4 알킬아미노 및 디(C1-4알킬)아미노로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-8 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; X RA 는 부재, -C(=O)-, 및 C1-4 알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되고; 식 중, XRA의 임의의 C1-4 알킬렌은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 상기 페닐은 F, Cl, Br, I, -NH2, -OH, -CN, -NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1- 4(할로)알콕시, C1-4 알킬아미노 및 C1-4 디알킬아미노로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고;
    환 "A"는 5-12 원 헤테로아릴, 또는 3-15 원 헤테로사이클릴이고;
    R 1a 는 H 또는 C1-4 알킬이거나; 또는 R 1a 및 R 2 는, 이들이 부착된 원자들과 함께 합쳐져서, 5, 6, 또는 7 원 카보사이클릴 또는 5, 6, 또는 7 원 헤테로사이클릴을 형성하고, 이러한 5, 6, 또는 7 원 카보사이클릴 및 5, 6, 또는 7 원 헤테로사이클릴은 C1-4 알킬, 할로, 및 할로C1 -4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기들로 임의로 치환되고;
    R 1b 는 H 또는 C1-4 알킬이고;
    R 2 는 H, F, Cl, Br, I, -CN, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-8 할로알킬 및 C1-8 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는 R 2 및 R 1a 는, 이들이 부착된 원자들과 함께 합쳐져서, 5, 6, 또는 7 원 카보사이클릴 또는 5, 6, 또는 7 원 헤테로사이클릴을 형성하고, 이러한 5, 6, 또는 7 원 카보사이클릴 및 5, 6, 또는 7 원 헤테로사이클릴은 C1-4 알킬, 할로, 및 할로C1 -4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기들로 임의로 치환되고;
    R 3 , R 4 , 및 R 5 각각은 H, F, Cl, Br, I, -CN, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-8 할로알킬 및 C1-8 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R 6 는 H, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 아릴, 및 아릴(C1-4 알킬)로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 R 7 은 C1-8 알킬, 3-15 원 헤테로사이클릴, 5-12 원 헤테로아릴, -C(O)N(Rc)2 및 -C(=NCN)N(Rc)2로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는 R 6 및 R 7 은, 이들이 부착된 질소와 함께, 3-15 원 헤테로사이클릴 또는 5-12 원 헤테로아릴을 형성하고; 식 중, 임의의 C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 3-15 원 헤테로사이클릴, 및 5-12 원 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, -NH2, -OH, -CN, -NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1- 4(할로)알콕시, C1-4 알킬아미노 및 C1-4 디알킬아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기 R d 로 임의로 치환되고; 각각의 R c 는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 페닐 및 벤질로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
    n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다.
  8. 청구항 7에 있어, 하기인, 화합물 또는 이의 염:
    각각의 R AA 는 F, Cl, Br, I, -CN, -ORA1, -(XRA)-(3-15 원 카보사이클릴), -(XRA)-(6-12 원 아릴), -(XRA)-(5-12 원 헤테로아릴), 및 -RA2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 RAA의 (3-15 원 카보사이클릴), 6-12 원 아릴, 및 5-12 원 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 아미노, C1-4 알킬아미노 및 디(C1-4알킬)아미노, 및 C1- 4(할로)알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체 R b 로 임의로 치환되고; R A1 는 수소, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C1-8 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, 페닐 및 벤질로 구성된 군으로부터 선택되고; R A2 는 옥소 (=O), 플루오로, 아미노, C1-4 알킬아미노 및 디(C1-4알킬)아미노로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-8 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; X RA 는 부재, -C(=O)-, 및 C1-4 알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되고; 식 중, XRA의 임의의 C1-4 알킬렌은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 상기 페닐은 F, Cl, Br, I, -NH2, -OH, -CN, -NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1- 4(할로)알콕시, C1-4 알킬아미노 및 C1-4 디알킬아미노로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고;
    환 "A"는 5-12 원 헤테로아릴, 또는 3-15 원 헤테로사이클릴이고;
    R 1a 는 H 또는 C1-4 알킬이거나; 또는 R 1a 및 R 2 는, 이들이 부착된 원자들과 함께 합쳐져서, 5, 6, 또는 7 원 카보사이클릴 또는 5, 6, 또는 7 원 헤테로사이클릴을 형성하고, 이러한 5, 6, 또는 7 원 카보사이클릴 및 5, 6, 또는 7 원 헤테로사이클릴은 C1-4 알킬, 할로, 및 할로C1 -4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기들로 임의로 치환되고;
    R 1b 는 H 또는 C1-4 알킬이고;
    R 2 는 H, F, Cl, Br, I, -CN, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-8 할로알킬 및 C1-8 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는 R 2 및 R 1a 는, 이들이 부착된 원자들과 함께 합쳐져서, 5, 6, 또는 7 원 카보사이클릴 또는 5, 6, 또는 7 원 헤테로사이클릴을 형성하고, 이러한 5, 6, 또는 7 원 카보사이클릴 및 5, 6, 또는 7 원 헤테로사이클릴은 C1-4 알킬, 할로, 및 할로C1 -4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기들로 임의로 치환되고;
    R 3 , R 4 , 및 R 5 각각은 H, F, Cl, Br, I, -CN, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-8 할로알킬 및 C1-8 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R 6 는 H, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 아릴, 및 아릴(C1-4 알킬)로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 R 7 은 C1-8 알킬, 3-15 원 헤테로사이클릴, 5-12 원 헤테로아릴, -C(O)N(Rc)2 및 -C(=NCN)N(Rc)2로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는 R 6 및 R 7 은, 이들이 부착된 질소와 함께, 3-15 원 헤테로사이클릴 또는 5-12 원 헤테로아릴을 형성하고; 식 중, 임의의 C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 3-15 원 헤테로사이클릴, 및 5-12 원 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, -NH2, -OH, -CN, -NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1- 4(할로)알콕시, C1-4 알킬아미노 및 C1-4 디알킬아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기 R d 로 임의로 치환되고; 각각의 R c 는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 페닐 및 벤질로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
    n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다.
  9. 청구항 7 또는 8 에 있어서, 고리 "A"는 3-15 원 헤테로사이클릴인, 화합물 또는 이의 염.
  10. 청구항 2, 5 또는 8 중 어느 한 항에 있어서, 식 Ib로 표시되는, 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00713

    상기 X를 포함하는 고리 B는 5, 6, 또는 7 원 카보사이클릴 또는 5, 6, 또는 7 원 헤테로사이클릴이다.
  11. 청구항 10에 있어서, X는 O, S, SO, 또는 SO2인, 화합물 또는 이의 염.
  12. 청구항 10에 있어서, 식 Ic로 표시되는, 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00714
    .
  13. 청구항 10에 있어서, 식 Id로 표시되는, 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00715

    식 중, X는 O, S, SO, 또는 SO2이고; m는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; 그리고 p는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이다.
  14. 청구항 10에 있어서, 식 Ie로 표시되는, 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00716
    .
  15. 청구항 1, 4, 7, 또는 8 중 어느 한 항에 있어서, R 1a 는 H 또는 C1-4 알킬이고; R 1b 는 H 또는 C1-4 알킬이고; 그리고 R 2 는 H, F, Cl, Br, I, -CN, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-8 할로알킬 및 C1-8 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 염.
  16. 청구항 1, 4, 5, 7, 또는 8 중 어느 한 항에 있어서, 식 If로 표시되는, 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00717
    .
  17. 청구항 1, 4, 5, 7, 또는 8 중 어느 한 항에 있어서, 식 Ig로 표시되는, 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00718

    식 중, m는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; 그리고 p는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이다.
  18. 청구항 2, 5, 7, 또는 8 중 어느 한 항에 있어서, 식 Ih로 표시되는, 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00719
    .
  19. 청구항 2, 5, 7, 또는 8 중 어느 한 항에 있어서, 식 Ij로 표시되는, 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00720

    식 중, m는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; 그리고 p는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이다.
  20. 청구항 1, 3, 4, 6, 7, 16, 또는 17 중 어느 한 항에 있어서, R2는 F인, 화합물 또는 이의 염.
  21. 청구항 1 내지 20 중 어느 한 항에 있어서, R4는 F인, 화합물 또는 이의 염.
  22. 청구항 1 내지 21 중 어느 한 항에 있어서, R6는 H인, 화합물 또는 이의 염.
  23. 청구항 1 내지 22 중 어느 한 항에 있어서, R7은 5-12 원 헤테로아릴인, 화합물 또는 이의 염.
  24. 청구항 1 내지 23 중 어느 한 항에 있어서, R7은 1,2,4-티아디아졸-5-일인, 화합물 또는 이의 염.
  25. 청구항 2, 5, 또는 8 중 어느 한 항에 있어서, 식 Ir로 표시되는, 화합물, 또는 이의 염:
    Figure pct00721

    식 중, 상기 X를 포함하는 고리 B는 5, 6, 또는 7 원 카보사이클릴 또는 5, 6, 또는 7 원 헤테로사이클릴이다.
  26. 청구항 1, 2, 4, 5, 7 내지 11, 16, 18 및 20 내지 25 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기
    Figure pct00722
    는 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 염:

    Figure pct00723

    Figure pct00724

    Figure pct00725

    Figure pct00726
    및
    Figure pct00727
    .
  27. 청구항 1, 2, 4, 5, 7 내지 11, 16, 18 및 20 내지 25 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기
    Figure pct00728
    는 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00729

    Figure pct00730

    Figure pct00731


    Figure pct00732
    및
    Figure pct00733

    Figure pct00734

    Figure pct00735

    Figure pct00736
    및
    Figure pct00737
    .
  28. 청구항 1, 2, 4, 5, 7 내지 11, 16, 18 및 20 내지 25 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기
    Figure pct00738
    는 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 염:

    Figure pct00739

    및
    Figure pct00740
    .
  29. 청구항 2 또는 5에 있어서, 하기 식 Ik로 표시되는, 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00741

    식 중,
    각각의 R AA 는 F, Cl, Br, I, -CN, -ORA1, -(XRA)-(3-15 원 카보사이클릴), -(XRA)-(6-12 원 아릴), -(XRA)-(5-12 원 헤테로아릴), 및 -RA2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 RAA의 (3-15 원 카보사이클릴), 6-12 원 아릴, 및 5-12 원 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 아미노, C1-4 알킬아미노 및 디(C1-4알킬)아미노, 및 C1- 4(할로)알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체 R b 로 임의로 치환되고; R A1 는 수소, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C1-8 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, 페닐 및 벤질로 구성된 군으로부터 선택되고; R A2 는 옥소 (=O), 플루오로, 하이드록시, 아미노, C1-4 알킬아미노 및 디(C1-4알킬)아미노로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-8 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; X RA 는 부재, -C(=O)-, 및 C1-4 알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되고; 식 중, XRA의 임의의 C1-4 알킬렌은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 상기 페닐은 F, Cl, Br, I, -NH2, -OH, -CN, -NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1- 4(할로)알콕시, C1-4 알킬아미노 및 C1-4 디알킬아미노로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고;
    환 "A"는 5-12 원 헤테로아릴, 또는 3-15 원 헤테로사이클릴이고;
    환 B는 5, 6, 또는 7 원 카보사이클릴 또는 5, 6, 또는 7 원 헤테로사이클릴이고, 이러한 5, 6, 또는 7 원 카보사이클릴 및 5, 6, 또는 7 원 헤테로사이클릴은 C1-4 알킬, 할로, 및 할로C1 -4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기들로 임의로 치환되고;
    R 1b 는 H 또는 C1-4 알킬이고;
    R 3 , R 4 , 및 R 5 각각은 H, F, Cl, Br, I, -CN, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-8 할로알킬 및 C1-8 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R 6 는 H, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 아릴, 및 아릴(C1-4 알킬)로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 R 7 은 C1-8 알킬, 3-15 원 헤테로사이클릴, 5-12 원 헤테로아릴, -C(O)N(Rc)2 및 -C(=NCN)N(Rc)2로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는 R 6 및 R 7 은, 이들이 부착된 질소와 함께, 3-15 원 헤테로사이클릴 또는 5-12 원 헤테로아릴을 형성하고; 식 중, 임의의 C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 3-15 원 헤테로사이클릴, 및 5-12 원 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, -NH2, -OH, -CN, -NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1- 4(할로)알콕시, C1-4 알킬아미노 및 C1-4 디알킬아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기 R d 로 임의로 치환되고; 각각의 R c 는 수소, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, 페닐 및 벤질로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고; 그리고
    X 는 CH2, NRA2, S, 또는 O이다.
  30. 청구항 2 또는 5에 있어서, 하기 식 Im로 표시되는, 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00742
    .
  31. 청구항 2 또는 5에 있어서, 하기 식 In로 표시되는, 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00743
    .
  32. 청구항 2 또는 5에 있어서, 하기 식 Io로 표시되는, 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00744
    .
  33. 청구항 2 또는 5에 있어서, 하기 식 In로 표시되는, 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00745
    .
  34. 청구항 29 내지 32 중 어느 한 항에 있어서, RAA는 페닐인, 화합물.
  35. 청구항 29 내지 32 중 어느 한 항에 있어서, RAA는 1-메틸-1H-피라졸-5-일인, 화합물.
  36. 청구항 2, 5, 8 중 어느 한 항에 있어서, 식 Is로 표시되는, 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00746

    Figure pct00747

    식 중, m는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; 그리고 p는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이다.
  37. 청구항 16 또는 17에 있어서, R 2 는 F, Cl, Br, I, -CN, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-8 할로알킬 및 C1-8 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 R 4 는 F, Cl, Br, I, -CN, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-8 할로알킬 및 C1-8 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
  38. 청구항 16, 17, 또는 37 중 어느 한 항에 있어서, R 1a 는 H이고; 그리고 R 1b 는 H인, 화합물.
  39. 하기로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 및 이의 염:
    Figure pct00748

    Figure pct00749

    Figure pct00750

    Figure pct00751
    및
    Figure pct00752
    .
  40. 청구항 1에 있어서, 하기로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 및 이의 염:

    Figure pct00753

    Figure pct00754

    Figure pct00755

    및
    Figure pct00756
    .
  41. 청구항 2에 있어서, 하기로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 및 이의 염:

    Figure pct00757

    Figure pct00758

    Figure pct00759
    및
    Figure pct00760
    .
  42. 청구항 2에 있어서, 하기로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 및 이의 염:
    Figure pct00761


    Figure pct00762
    .
  43. 하기로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 및 이의 염:
    Figure pct00763

    Figure pct00764

    Figure pct00765

    Figure pct00766

    Figure pct00767

    Figure pct00768

    Figure pct00769
    및
    Figure pct00770
    .
  44. 청구항 1에 있어서, 하기로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 및 이의 염:
    Figure pct00771

    Figure pct00772

    Figure pct00773
    및
    Figure pct00774
    .
  45. 청구항 2에 있어서, 하기로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 및 이의 염:

    Figure pct00775

    Figure pct00776

    Figure pct00777

    Figure pct00778

    Figure pct00779

    Figure pct00780
    .
  46. 청구항 3에 있어서, 하기로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 및 이의 염:
    Figure pct00781
    및
    Figure pct00782
    .
  47. 하기로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00783

    Figure pct00784

    Figure pct00785

    Figure pct00786

    Figure pct00787

    Figure pct00788

    및
    Figure pct00789
    .
  48. 청구항 2에 있어서, 하기로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 및 이의 염:
    Figure pct00790

    Figure pct00791

    Figure pct00792

    Figure pct00793

    Figure pct00794

    Figure pct00795

    및
    Figure pct00796
    .
  49. 청구항 3에 있어서, 하기로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 및 이의 염:
    Figure pct00797
    .
  50. 청구항 1 내지 49 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  51. 통증, 우울증, 심혈관 질환, 호흡 질환, 및 정신과 질환, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 포유동물의 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 치료가 필요한 포유동물에게 치료적 유효량의 청구항 1 내지 49 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  52. 청구항 51에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 급성 통증, 만성 통증, 신경병성 통증, 염증성 통증, 급성 통증, 만성 통증, 내장 통증, 암 통증, 화학요법 통증, 트라우마 통증, 외과용 통증, 수술후 통증, 분만 통증, 분만통, 신경인성 방광, 궤양성 대장염, 지속적 통증, 주변에 매개된 통증, 집중적으로 매개된 통증, 만성 두통, 편두통형 두통, 부비동 두통, 긴장성 두통, 환각지 통증, 치통, 말초 신경 손상 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  53. 청구항 51에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 HIV와 관련된 통증, HIV 치료 유도된 신경병증, 삼차 신경통, 대상포진후 신경통, 유디니아, 열 감수성, 유육종증, 과민성 장 증후군, 크론병, 다발성 경화증 (MS)과 관련된 통증, 근위축 측삭 경화증 (ALS), 당뇨병성 신경병증, 주변 신경병증, 관절염, 류마티스성 관절염, 골관절염, 죽상경화증, 발작성 긴장이상, 근무력증 증후군, 근긴장, 악성 이상고열, 낭포성 섬유증, 가성알도스테론증, 횡문근변성, 갑상선기능저하증, 양극성 우울증, 불안, 정신분열증, 나트륨 채널 독소 관련된 병, 가족성 홍색사지통증, 기본적인 홍색사지통증, 가족성 직장 통증, 암, 간질, 부분적인 및 일반적인 긴장성 발작, 하지 불안 증후군, 부정맥, 섬유근육통, 뇌졸중 또는 신경 트라우마에 의해 야기된 허혈성 병태 하의 신경보호, 빠른-부정맥, 심방세동 및 심실 세동으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  54. 포유동물에서 전압-의존적 나트륨 채널을 통해 이온 유동의 억제에 의해 포유동물의 통증을 치료하는 방법으로서, 치료가 필요한 포유동물에게 치료적 유효량의 청구항 1 내지 49 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  55. 포유동물의 세포에서 전압-의존적 나트륨 채널을 통해 이온 유동을 감소시키는 방법으로서, 상기 세포를 청구항 1 내지 49 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
  56. 포유동물에서 가려움증을 치료하는 방법으로서, 치료가 필요한 포유동물에게 치료적 유효량의 청구항 1 내지 49 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  57. 통증, 우울증, 심혈관 질환, 호흡 질환, 및 정신과 질환, 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 질환 및 장애의 치료용 약제의 제조를 위한 청구항 1 내지 49 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
  58. 위에서 기재된 발명.
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