CN108290881A - 治疗性化合物和其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种具有下式的化合物：

Description

治疗性化合物和其使用方法
优先权申请
本申请要2016年8月25日提交的PCT申请号PCT/CN2016/096659的优先权；本申请还要求2016年2月23日提交的临时申请号62/298,817以及2015年9月28日提交的临时申请号62/233,863的优先权。以上引用的申请的全部内容以引用的方式并入本文。
本发明涉及适用于哺乳动物中的疗法的有机化合物，且具体地说涉及适用于治疗钠通道介导的疾病或病状(诸如疼痛)以及与钠通道的调节相关的其他疾病和病状的钠通道(例如，NaV1.7)抑制剂。
电压门控钠通道为引发神经、肌肉和其他电可兴奋细胞中的动作电位的跨膜蛋白，且为正常感觉、情绪、思维和运动的必要组成部分(Catterall，W.A.，Nature(2001)，第409卷，第988-990页)。这些通道由与辅助β亚基相关联的高度加工的α亚基组成。成孔α亚基足以用于通道功能，但通道门控的动力学和电压依赖性部分地通过β亚基调节(Goldin等人，Neuron(2000)，第28卷，第365-368页)。电生理学记录、生物化学纯化和分子克隆已鉴定了十种不同的钠通道α亚基和四种β亚基(Yu，F.H.，等人，Sci.STKE(2004)，253；以及Yu，F.H.，等人，Neurosci.(2003)，20：7577-85)。
钠通道蛋白质家族已进行广泛研究且显示参与多种重要身体机能。在此领域的研究已鉴别了α亚基的产生通道功能和活性的重大变化的变体，所述重大变化可最终导致重大病理生理学病状。此蛋白质家族的成员表示为NaV1.1至NaV1.9。
NaV1.7为由基因SCN9A编码的河豚毒素敏感性电压门控钠通道。人NaV1.7首次自神经内分泌细胞克隆(Klugbauer，N.，等人，1995EMBO J.，14(6)：1084-90.)且大鼠NaV1.7自嗜铬细胞瘤PC12细胞系(Toledo-Aral，J.J.，等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1997)，94：1527-1532)和自大鼠背根神经节(Sangameswaran，L.，等人，(1997)，J.Biol.Chem.，272(23)：14805-9)克隆。NaV1.7主要表达于外周神经系统中，尤其痛觉感受器和嗅觉神经元以及交感神经元。已证实NaV1.7的抑制或阻断产生镇痛活性。在主要具痛觉感受性的感觉神经元的子集中NaV1.7表达的敲除导致对炎性疼痛的抗性(Nassar，等人，同上)。同样，人中功能突变的损失导致先天性痛觉丧失(CIP)，其中个体对炎性疼痛和神经性疼痛两者均具有抗性(Cox，J.J.，等人，Nature(2006)；444：894-898；Goldberg，Y.P.，等人，Clin.Genet.(2007)；71：311-319)。反之，已在两种人遗传性疼痛病状原发性红斑性肢痛症和家族性直肠疼痛中建立了NaV1.7的功能突变的获得(Yang，Y.，等人，J.Med.Genet.(2004)，41(3)：171-4)。此外，对通道门控的时间和电压依赖性具有极细微作用的单核苷酸多型性(R1150W)对疼痛感知具有较大作用(Estacion，M.，等人，2009.Ann Neurol 66：862-6；Reimann，F.，等人，Proc Natl Acad Sci USA(2010)，107：5148-53)。约10％患有各种疼痛病状的患者具有赋予对疼痛的较大敏感性的等位基因且因此可更可能对NaV1.7的阻断有反应。因为NaV1.7表达于感觉神经元和交感神经元两者中，所以可预期增强的疼痛感知将伴有心血管异常诸如高血压，但尚未报导相关性。因此，CIP突变和SNP分析两者表明人疼痛反应对NaV1.7电流的变化比对自主神经功能的扰动更敏感。
已证实钠通道阻断剂适用于治疗疼痛(参见例如，Wood，J.N.，等人，J.Neurobiol.(2004)，61(1)，55-71。遗传和功能研究已提供证据支持NaV1.7的活性作为哺乳动物中疼痛信号传导的主要促成因素。(参见Hajj，等人Nature Reviews Neuroscience；2013，第14卷，49-62；以及Lee，等人Cell；2014，第157卷；1-12)。目前，存在有限数量的用于治疗疼痛的当前在临床中具有最小不良副作用的有效钠通道阻断剂。因此，仍然需要用于治疗的能够提供更大治疗指数的选择性电压门控钠通道调节剂(例如，NaV1.7的调节剂)。
发明概述
在一个方面中，本发明提供适用于治疗疼痛的具有钠通道阻断活性的新颖化合物。
在第一实施方案(实施方案1；缩写为“E1”)中，本发明提供一种式(I)化合物：
或其盐；其中，
各RAA独立地选自由以下各项组成的组：F、Cl、Br、I、-CN、-C(＝O)ORA1、-SO2RA1、-ORA1、-(XRA)-(3-15元碳环基)、-(XRA)-(6-12元芳基)、-(XRA)-(5-12元杂芳基)和-RA2，其中RAA的所述3-15元碳环基、6-12元芳基和5-12元杂芳基任选地被1至5个独立地选自由以下各项组成的组的取代基Rb取代：F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基和C1-4(卤代)烷氧基；RA1为选自由以下各项组成的组：氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、苯基和苄基；RA2为选自由以下各项组成的组：任选地被一个或多个选自氧代(＝O)、氟、羟基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基的取代基取代的C1-8烷基；XRA为选自由以下各项组成的组：不存在、-C(＝O)-和C1-4亚烷基；其中XRA的任一C1-4亚烷基任选地被1至3个选自由以下各项组成的组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基和任选地被1至5个选自以下的取代基取代的苯基：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4(卤代)烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基；
环“A”为5-12元杂芳基或3-15元杂环基；
R1a为H或C1-4烷基；
R1b为H或C1-4烷基；
R2为选自由以下各项组成的组：H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基和C1-8烷氧基；
R3、R4和R5各自独立地选自由以下各项组成的组：H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基和C1-8烷氧基；
R6为选自由以下各项组成的组：H、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基和芳基(C1-4烷基)；并且R7为选自由以下各项组成的组：C1-8烷基、3-15元杂环基、5-12元杂芳基、-C(O)N(Rc)2和-C(＝NCN)N(Rc)2；或R6和R7与它们所连接的氮一起形成3-15元杂环基或5-12元杂芳基；其中任一C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、芳烷基、3-15元杂环基和5-12元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组的基团Rd取代：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4(卤代)烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基；各Rc独立地选自由以下各项组成的组：氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、苯基和苄基；并且n为0、1、2、3、4、5或6。
在第二实施方案(实施方案2；缩写为“E2”)中，本发明提供一种式Ix化合物：
或其盐；其中，
各RAA独立地选自由以下各项组成的组：F、Cl、Br、I、-CN、-C(＝O)ORA1、-SO2RA1、-ORA1、-(XRA)-(3-15元碳环基)、-(XRA)-(6-12元芳基)、-(XRA)-(5-12元杂芳基)和-RA2，其中RAA的所述3-15元碳环基、6-12元芳基和5-12元杂芳基任选地被1至5个独立地选自由以下各项组成的组的取代基Rb取代：F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4(卤代)烷氧基和-C(O)N(Rc)2；RA1为选自由以下各项组成的组：氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、苯基和苄基；RA2为选自由以下各项组成的组：任选地被一个或多个选自氧代(＝O)、氟、羟基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基的取代基取代的C1-8烷基；XRA为选自由以下各项组成的组：不存在、-C(＝O)-和C1-4亚烷基；其中XRA的任一C1-4亚烷基任选地被1至3个选自由以下各项组成的组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基和任选地被1至5个选自以下的取代基取代的苯基：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4(卤代)烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基；
环“A”为5-12元杂芳基或3-15元杂环基；
环B为5元、6元或7元碳环基或5元、6元或7元杂环基，所述5元、6元或7元碳环基和5元、6元或7元杂环基任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、卤代和卤代C1-4烷基的基团取代；
R1b为H或C1-4烷基；
R3、R4和R5各自独立地选自由以下各项组成的组：H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基和C1-8烷氧基；
R6为选自由以下各项组成的组：H、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基和芳基(C1-4烷基)；并且R7为选自由以下各项组成的组：C1-8烷基、3-15元杂环基、5-12元杂芳基、-C(O)N(Rc)2和-C(＝NCN)N(Rc)2；或R6和R7与它们所连接的氮一起形成3-15元杂环基或5-12元杂芳基；其中任一C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、芳烷基、3-15元杂环基和5-12元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组的基团Rd取代：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4(卤代)烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基；各Rc独立地选自由以下各项组成的组：氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、苯基和苄基；并且n为0、1、2、3、4、5或6。
在第三实施方案(实施方案3；缩写为“E3”)中，本发明提供一种式(II)化合物：
或其盐；其中，
R1a为H或C1-4烷基；或R1a和R2与它们所连接的原子一起形成5元、6元或7元碳环基或5元、6元或7元杂环基，所述5元、6元或7元碳环基和5元、6元或7元杂环基任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、卤代和卤代C1-4烷基的基团取代；
R1b为H或C1-4烷基；
R2为选自由以下各项组成的组：H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基和C1-8烷氧基；或R2和R1a与它们所连接的原子一起形成5元、6元或7元碳环基或5元、6元或7元杂环基，所述5元、6元或7元碳环基和5元、6元或7元杂环基任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、卤代和卤代C1-4烷基的基团取代；
R3、R4和R5各自独立地选自由以下各项组成的组：H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基和C1-8烷氧基；
R6为选自由以下各项组成的组：H、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基和芳基(C1-4烷基)；并且R7为选自由以下各项组成的组：C1-8烷基、3-15元杂环基、5-12元杂芳基、-C(O)N(Rc)2和-C(＝NCN)N(Rc)2；或R6和R7与它们所连接的氮一起形成3-15元杂环基或5-12元杂芳基；其中任一C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、芳烷基、3-15元杂环基和5-12元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组的基团Rd取代：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4(卤代)烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基；各Rc独立地选自由以下各项组成的组：氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、苯基和苄基；
R8为选自由以下各项组成的组：H、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基和芳基(C1-4烷基)；并且
R9为选自由以下各项组成的组：H、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基和芳基(C1-4烷基)，其中任一C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基和芳基(C1-4烷基)任选地被一个或多个卤代取代。
下文描述本发明的化合物的其他实施方案。
E4.一种E1的式(I)化合物：
或其盐；其中，
各RAA独立地选自由以下各项组成的组：F、Cl、Br、I、-CN、-ORA1、-(XRA)-(3-15元碳环基)、-(XRA)-(6-12元芳基)、-(XRA)-(5-12元杂芳基)和-RA2，其中RAA的所述(3-15元碳环基)、6-12元芳基和5-12元杂芳基任选地被1至5个独立地选自由以下各项组成的组的取代基Rb取代：F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基和C1-4(卤代)烷氧基；RA1为选自由以下各项组成的组：氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、苯基和苄基；RA2为选自由以下各项组成的组：任选地被一个或多个选自氧代(＝O)、氟、羟基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基的取代基取代的C1-8烷基；XRA为选自由以下各项组成的组：不存在、-C(＝O)-和C1-4亚烷基；其中XRA的任一C1-4亚烷基任选地被1至3个选自由以下各项组成的组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基和任选地被1至5个选自以下的取代基取代的苯基：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4(卤代)烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基；
环“A”为5-12元杂芳基或3-15元杂环基；
R1a为H或C1-4烷基；
R1b为H或C1-4烷基；
R2为选自由以下各项组成的组：H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基和C1-8烷氧基；
R3、R4和R5各自独立地选自由以下各项组成的组：H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基和C1-8烷氧基；
R6为选自由以下各项组成的组：H、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基和芳基(C1-4烷基)；并且R7为选自由以下各项组成的组：C1-8烷基、3-15元杂环基、5-12元杂芳基、-C(O)N(Rc)2和-C(＝NCN)N(Rc)2；或R6和R7与它们所连接的氮一起形成3-15元杂环基或5-12元杂芳基；其中任一C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、芳烷基、3-15元杂环基和5-12元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组的基团Rd取代：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4(卤代)烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基；各Rc独立地选自由以下各项组成的组：氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、苯基和苄基；并且n为0、1、2、3、4、5或6。
E5.一种E2的式Ix化合物：
或其盐；其中，
各RAA独立地选自由以下各项组成的组：F、Cl、Br、I、-CN、-ORA1、-(XRA)-(3-15元碳环基)、-(XRA)-(6-12元芳基)、-(XRA)-(5-12元杂芳基)和-RA2，其中RAA的所述(3-15元碳环基)、6-12元芳基和5-12元杂芳基任选地被1至5个独立地选自由以下各项组成的组的取代基Rb取代：F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基和C1-4(卤代)烷氧基；RA1为选自由以下各项组成的组：氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、苯基和苄基；RA2为选自由以下各项组成的组：任选地被一个或多个选自氧代(＝O)、氟、羟基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基的取代基取代的C1-8烷基；XRA为选自由以下各项组成的组：不存在、-C(＝O)-和C1-4亚烷基；其中XRA的任一C1-4亚烷基任选地被1至3个选自由以下各项组成的组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基和任选地被1至5个选自以下的取代基取代的苯基：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4(卤代)烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基；
环“A”为5-12元杂芳基或3-15元杂环基；
环B为5元、6元或7元碳环基或5元、6元或7元杂环基，所述5元、6元或7元碳环基和5元、6元或7元杂环基任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、卤代和卤代C1-4烷基的基团取代；
R1b为H或C1-4烷基；
R3、R4和R5各自独立地选自由以下各项组成的组：H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基和C1-8烷氧基；
R6为选自由以下各项组成的组：H、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基和芳基(C1-4烷基)；并且R7为选自由以下各项组成的组：C1-8烷基、3-15元杂环基、5-12元杂芳基、-C(O)N(Rc)2和-C(＝NCN)N(Rc)2；或R6和R7与它们所连接的氮一起形成3-15元杂环基或5-12元杂芳基；其中任一C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、芳烷基、3-15元杂环基和5-12元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组的基团Rd取代：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4(卤代)烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基；各Rc独立地选自由以下各项组成的组：氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、苯基和苄基；并且n为0、1、2、3、4、5或6。
E6.一种E3的式(II)化合物：
或其盐；其中，
R1a为H或C1-4烷基；或R1a和R2与它们所连接的原子一起形成5元、6元或7元碳环基或5元、6元或7元杂环基，所述5元、6元或7元碳环基和5元、6元或7元杂环基任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、卤代和卤代C1-4烷基的基团取代；
R1b为H或C1-4烷基；
R2为选自由以下各项组成的组：H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基和C1-8烷氧基；或R2和R1a与它们所连接的原子一起形成5元、6元或7元碳环基或5元、6元或7元杂环基，所述5元、6元或7元碳环基和5元、6元或7元杂环基任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、卤代和卤代C1-4烷基的基团取代；
R3、R4和R5各自独立地选自由以下各项组成的组：H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基和C1-8烷氧基；
R6为选自由以下各项组成的组：H、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基和芳基(C1-4烷基)；并且R7为选自由以下各项组成的组：C1-8烷基、3-15元杂环基、5-12元杂芳基、-C(O)N(Rc)2和-C(＝NCN)N(Rc)2；或R6和R7与它们所连接的氮一起形成3-15元杂环基或5-12元杂芳基；其中任一C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、芳烷基、3-15元杂环基和5-12元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组的基团Rd取代：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4(卤代)烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基；各Rc独立地选自由以下各项组成的组：氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、苯基和苄基；
R8为选自由以下各项组成的组：H、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基和芳基(C1-4烷基)；并且
R9为选自由以下各项组成的组：H、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基和芳基(C1-4烷基)。
E7.一种式I化合物：
或其盐；其中，
各RAA独立地选自由以下各项组成的组：F、Cl、Br、I、-CN、-ORA1、-(XRA)-(3-15元碳环基)、-(XRA)-(6-12元芳基)、-(XRA)-(5-12元杂芳基)和-RA2，其中RAA的所述(3-15元碳环基)、6-12元芳基和5-12元杂芳基任选地被1至5个独立地选自由以下各项组成的组的取代基Rb取代：F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基和C1-4(卤代)烷氧基；RA1为选自由以下各项组成的组：氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、苯基和苄基；RA2为选自由以下各项组成的组：任选地被一个或多个选自氧代(＝O)、氟、羟基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基的取代基取代的C1-8烷基；XRA为选自由以下各项组成的组：不存在、-C(＝O)-和C1-4亚烷基；其中XRA的任一C1-4亚烷基任选地被1至3个选自由以下各项组成的组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基和任选地被1至5个选自以下的取代基取代的苯基：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4(卤代)烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基；
环“A”为5-12元杂芳基或3-15元杂环基；
R1a为H或C1-4烷基；或R1a和R2与它们所连接的原子一起形成5元、6元或7元碳环基或5元、6元或7元杂环基，所述5元、6元或7元碳环基和5元、6元或7元杂环基任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、卤代和卤代C1-4烷基的基团取代；
R1b为H或C1-4烷基；
R2为选自由以下各项组成的组：H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基和C1-8烷氧基；或R2和R1a与它们所连接的原子一起形成5元、6元或7元碳环基或5元、6元或7元杂环基，所述5元、6元或7元碳环基和5元、6元或7元杂环基任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、卤代和卤代C1-4烷基的基团取代；
R3、R4和R5各自独立地选自由以下各项组成的组：H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基和C1-8烷氧基；
R6为选自由以下各项组成的组：H、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基和芳基(C1-4烷基)；并且R7为选自由以下各项组成的组：C1-8烷基、3-15元杂环基、5-12元杂芳基、-C(O)N(Rc)2和-C(＝NCN)N(Rc)2；或R6和R7与它们所连接的氮一起形成3-15元杂环基或5-12元杂芳基；其中任一C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、芳烷基、3-15元杂环基和5-12元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组的基团Rd取代：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4(卤代)烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基；各Rc独立地选自由以下各项组成的组：氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、苯基和苄基；并且n为0、1、2、3、4、5或6。
E8.E7的化合物或其盐，其中各RAA独立地选自由以下各项组成的组：F、Cl、Br、I、-CN、-ORA1、-(XRA)-(3-15元碳环基)、-(XRA)-(6-12元芳基)、-(XRA)-(5-12元杂芳基)和-RA2，其中RAA的所述(3-15元碳环基)、6-12元芳基和5-12元杂芳基任选地被1至5个独立地选自由以下各项组成的组的取代基Rb取代：F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基和C1-4(卤代)烷氧基；RA1为选自由以下各项组成的组：氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、苯基和苄基；RA2为选自由以下各项组成的组：任选地被一个或多个选自氧代(＝O)、氟、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基的取代基取代的C1-8烷基；XRA为选自由以下各项组成的组：不存在、-C(＝O)-和C1-4亚烷基；其中XRA的任一C1-4亚烷基任选地被1至3个选自由以下各项组成的组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基和任选地被1至5个选自以下的取代基取代的苯基：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4(卤代)烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基；
环“A”为5-12元杂芳基或3-15元杂环基；
R1a为H或C1-4烷基；或R1a和R2与它们所连接的原子一起形成5元、6元或7元碳环基或5元、6元或7元杂环基，所述5元、6元或7元碳环基和5元、6元或7元杂环基任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、卤代和卤代C1-4烷基的基团取代；
R1b为H或C1-4烷基；
R2为选自由以下各项组成的组：H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基和C1-8烷氧基；或R2和R1a与它们所连接的原子一起形成5元、6元或7元碳环基或5元、6元或7元杂环基，所述5元、6元或7元碳环基和5元、6元或7元杂环基任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、卤代和卤代C1-4烷基的基团取代；
R3、R4和R5各自独立地选自由以下各项组成的组：H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基和C1-8烷氧基；
R6为选自由以下各项组成的组：H、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基和芳基(C1-4烷基)；并且R7为选自由以下各项组成的组：C1-8烷基、3-15元杂环基、5-12元杂芳基、-C(O)N(Rc)2和-C(＝NCN)N(Rc)2；或R6和R7与它们所连接的氮一起形成3-15元杂环基或5-12元杂芳基；其中任一C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、芳烷基、3-15元杂环基和5-12元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组的基团Rd取代：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4(卤代)烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基；各Rc独立地选自由以下各项组成的组：氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、苯基和苄基；并且n为0、1、2、3、4、5或6。
E9.E7或E8的化合物，其中环“A”为3-15元杂环基；或其盐。
E10.E2、E5或E8的化合物，其为式Ib的化合物：
其中环B(包括X)为5元、6元或7元碳环基或5元、6元或7元杂环基；或其盐。
E11.E10的化合物，其中X为O、S、SO或SO2；或其盐。
E12.E10的化合物，其为式Ic的化合物：
或其盐。
E13.E10的化合物，其为式Id的化合物：
其中X为O、S、SO或SO2；m为0、1、2、3、4或5；并且p为0、1、2、3、4或5；或其盐。
E14.E10的化合物，其为式Ie的化合物：
或其盐。
E15.E1、E4、E7或E8的化合物，其中R1a为H或C1-4烷基；R1b为H或C1-4烷基；并且R2为选自由以下各项组成的组：H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基和C1-8烷氧基；或其盐。
E16.E1、E4、E7或E8的化合物，其为式If的化合物：
或其盐。
E17.E1、E4、E7或E8的化合物，其为式Ig的化合物
其中m为0、1、2、3、4或5；并且p为0、1、2、3、4或5；或其盐。
E18.E2、E5、E7或E8的化合物，其为式Ih的化合物：
或其盐。
E19.E2、E5、E7或E8的化合物，其为式Ij的化合物：
其中m为0、1、2、3、4或5；并且p为0、1、2、3、4或5；或其盐。
E20.E1、E3、E4、E6、E7、E16或E17的化合物，其中R2为F；或其盐。
E21.E1-E20中任一项所述的化合物，其中R4为F；或其盐。
E22.E1-E21中任一项所述的化合物，其中R6为H；或其盐。
E23.E1-E22中任一项所述的化合物，其中R7为5-12元杂芳基；或其盐。
E24.E1-E23中任一项所述的化合物，其中R7为1，2，4-噻二唑-5-基；或其盐。
E25.E2、E5或E8的化合物，其为式Ir的化合物：
其中环B(包括X)为5元、6元或7元碳环基或5元、6元或7元杂环基；或其盐。
E26.E1、E2、E4、E5、E7-E11、E16、E18和E20-E25中任一项所述的化合物，其中基团为选自由以下各项组成的组：
或其盐。
E27.E1、E2、E4、E5、E7-E11、E16、E18和E20-E25中任一项所述的化合物，其中基团为选自由以下各项组成的组：
或其盐。
E28.E1、E2、E4、E5、E7-E11、E16、E18和E20-E25中任一项所述的化合物，其中基团为选自由以下各项组成的组：
或其盐。
E29.E2或E5的化合物，其为式Ik的化合物：
或其盐；其中，
各RAA独立地选自由以下各项组成的组：F、Cl、Br、I、-CN、-ORA1、-(XRA)-(3-15元碳环基)、-(XRA)-(6-12元芳基)、-(XRA)-(5-12元杂芳基)和-RA2，其中RAA的所述(3-15元碳环基)、6-12元芳基和5-12元杂芳基任选地被1至5个独立地选自由以下各项组成的组的取代基Rb取代：F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基和C1-4(卤代)烷氧基；RA1为选自由以下各项组成的组：氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、苯基和苄基；RA2为选自由以下各项组成的组：任选地被一个或多个选自氧代(＝O)、氟、羟基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基的取代基取代的C1-8烷基；XRA为选自由以下各项组成的组：不存在、-C(＝O)-和C1-4亚烷基；其中XRA的任一C1-4亚烷基任选地被1至3个选自由以下各项组成的组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基和任选地被1至5个选自以下的取代基取代的苯基：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4(卤代)烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基；
环“A”为5-12元杂芳基或3-15元杂环基；
环B为5元、6元或7元碳环基或5元、6元或7元杂环基，所述5元、6元或7元碳环基和5元、6元或7元杂环基任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、卤代和卤代C1-4烷基的基团取代；
R1b为H或C1-4烷基；
R3、R4和R5各自独立地选自由以下各项组成的组：H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基和C1-8烷氧基；
R6为选自由以下各项组成的组：H、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基和芳基(C1-4烷基)；并且R7为选自由以下各项组成的组：C1-8烷基、3-15元杂环基、5-12元杂芳基、-C(O)N(Rc)2和-C(＝NCN)N(Rc)2；或R6和R7与它们所连接的氮一起形成3-15元杂环基或5-12元杂芳基；其中任一C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、芳烷基、3-15元杂环基和5-12元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组的基团Rd取代：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4(卤代)烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基；各Rc独立地选自由以下各项组成的组：氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、苯基和苄基；
n为0、1、2、3、4、5或6；并且
X为CH2、NRA2、S或O。
E30.E2或E5的化合物，其为式Im的化合物：
或其盐。
E31.E2或E5的化合物，其为式In的化合物：
或其盐。
E32.E2或E5的化合物，其为式Io的化合物：
或其盐。
E33.E2或E5的化合物，其为式In的化合物：
或其盐。
E34.E28-E33中任一项所述的化合物，其中RAA为苯基。
E35.E28-E33中任一项所述的化合物，其中RAA为1-甲基-1H-吡唑-5-基。
E36.E2、E5或E8的化合物，其为式Is的化合物：
其中m为0、1、2、3、4或5；并且p为0、1、2、3、4或5；或其盐。
E37.E16或E17的化合物，其中R2为选自由以下各项组成的组：F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基和C1-8烷氧基；并且R4为选自由以下各项组成的组：F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基和C1-8烷氧基。
E38.E16、E17或E37的化合物，其中R1a为H；并且R1b为H。
E39.一种化合物，其为选自由以下各项组成的组：
及其盐。
E40.E1的化合物，其为选自由以下各项组成的组：
及其盐。
E41.E2的化合物，其为选自由以下各项组成的组：
及其盐。
E42.E2的化合物，其为选自由以下各项组成的组：
及其盐。
E43.一种化合物，其为选自由以下各项组成的组：
及其盐。
E44.E1的化合物，其为选自由以下各项组成的组：
及其盐。
E45.E2的化合物，其为选自由以下各项组成的组：
及其盐。
E46.E3的化合物，其为选自由以下各项组成的组：
及其盐。
E47.一种化合物，其为选自由以下各项组成的组：
及其盐。
E48.E2的化合物，其为选自由以下各项组成的组：
及其盐。
E49.E3的化合物，其为：
或其盐。
E50.E1、E2、E5、E6、E7或E8的化合物，其不包括：
及其盐。
在另一方面中，本发明提供一种药物组合物，其包含式I化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
在另一方面中，本发明提供一种治疗哺乳动物的疾病或病状的方法，所述疾病或病状为选自由以下各项组成的组：疼痛、抑郁、心血管疾病、呼吸疾病和精神疾病以及其组合，其中所述方法包括向所述有需要的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。在本发明的另一方面中，所述疾病或病状为选自由以下各项组成的组：神经性疼痛、炎性疼痛、内脏疼痛、癌症疼痛、化学疗法疼痛、创伤疼痛、手术疼痛、手术后疼痛、分娩疼痛、产痛、神经性膀胱功能障碍、溃疡性结肠炎、慢性疼痛、持久性疼痛、外周介导性疼痛、中枢介导性疼痛、慢性头痛、偏头痛、窦性头痛、紧张性头痛、幻肢痛、牙痛、外周神经损伤或其组合。在本发明的另一方面中，所述疾病或病状为选自由以下各项组成的组：与HIV相关的疼痛、HIV治疗诱导的神经病变、三叉神经痛、疱疹后神经痛、痛感性疼痛(eudynia)、热敏感性、类肉瘤病(tosarcoidosis)、肠易激综合征、克罗恩氏病、与多发性硬化症(MS)相关的疼痛、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、糖尿病性神经病变、外周神经病变、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、阵发性肌张力障碍、肌无力综合征、肌强直、恶性高热症、囊性纤维化、假多醛固酮症、横纹肌溶解症、甲状腺功能减退、双极性抑郁、焦虑、精神分裂症、钠通道毒素相关疾病、家族性红斑性肢痛症、原发性红斑性肢痛症、家族性直肠疼痛、癌症、癫痫、部分性和全身性强直性发作、不宁腿综合征、心律失常、纤维肌痛、由中风或神经创伤引起的缺血性条件下的神经保护、心动过速心律失常、心房纤维性颤动以及心室纤维性颤动。
在另一方面中，本发明提供一种通过抑制穿过哺乳动物的电压依赖性钠通道的离子流来治疗所述哺乳动物的疼痛的方法，其中所述方法包括向所述有需要的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面中，本发明提供一种减少穿过哺乳动物的细胞中的电压依赖性钠通道的离子流的方法，其中所述方法包括使所述细胞与式I化合物或其药学上可接受的盐接触。
在另一方面中，本发明提供一种治疗哺乳动物的瘙痒症的方法，其中所述方法包括向所述有需要的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面中，本发明提供一种治疗哺乳动物的癌症的方法，其中所述方法包括向所述有需要的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面中，本发明提供一种治疗但不预防哺乳动物的疼痛的方法，其中所述方法包括向所述有需要的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。在本发明的另一方面中，疼痛为选自由以下各项组成的组：神经性疼痛、炎性疼痛、内脏疼痛、癌症疼痛、化学疗法疼痛、创伤疼痛、手术疼痛、手术后疼痛、分娩疼痛、产痛、神经性膀胱功能障碍、溃疡性结肠炎、慢性疼痛、持久性疼痛、外周介导性疼痛、中枢介导性疼痛、慢性头痛、偏头痛、窦性头痛、紧张性头痛、幻肢痛、牙痛、外周神经损伤或其组合。在本发明的另一方面中，疼痛与选自由以下各项组成的组的疾病或病状相关：HIV、HIV治疗诱导的神经病变、三叉神经痛、疱疹后神经痛、痛感性疼痛、热敏感性、类肉瘤病、肠易激综合征、克罗恩氏病、与多发性硬化症(MS)相关的疼痛、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、糖尿病性神经病变、外周神经病变、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、阵发性肌张力障碍、肌无力综合征、肌强直、恶性高热症、囊性纤维化、假多醛固酮症、横纹肌溶解症、甲状腺功能减退、双极性抑郁、焦虑、精神分裂症、钠通道毒素相关疾病、家族性红斑性肢痛症、原发性红斑性肢痛症、家族性直肠疼痛、癌症、癫痫、部分性和全身性强直性发作、不宁腿综合征、心律失常、纤维肌痛、由中风或神经创伤引起的缺血性条件下的神经保护、心动过速心律失常、心房纤维性颤动以及心室纤维性颤动。
在另一方面中，本发明提供一种用于治疗或预防动物的疼痛、抑郁、心血管疾病、呼吸疾病或精神疾病或其组合的方法，所述方法包括施用有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面中，本发明提供一种用作治疗选自由以下各项组成的组的疾病和病症的药剂的式I化合物或其药学上可接受的盐：疼痛、抑郁、心血管疾病、呼吸疾病和精神疾病或其组合。
在另一方面中，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐用于制造用以治疗选自由以下各项组成的组的疾病和病症的药剂的用途：疼痛、抑郁、心血管疾病、呼吸疾病和精神疾病或其组合。
在另一方面中，本发明提供如本文所描述的发明。
发明详述
定义
除非另外陈述，否则如本文所用的术语“烷基”自身或作为另一取代基的部分是指具有指定碳原子数目(即，C1-8是指一至八个碳原子)的直链或支链烃基。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基及其类似基团。术语“烯基”是指具有一个或多个双键的不饱和烷基。类似地，术语“炔基”是指具有一个或多个三键的不饱和烷基。此类不饱和烷基的实例包括乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-丙炔基和3-丙炔基、3-丁炔基以及高级同系物和异构体。
除非另外陈述，否则术语“杂烷基”自身或与另一术语组合是指由所规定数目的碳原子和一至三个选自由O、N、Si和S组成的组的杂原子组成的稳定直链或支链烃基，且其中氮和硫原子可任选地被氧化且氮杂原子可任选地被季铵化。杂原子O、N和S可位于杂烷基的任何内部位置处。杂原子Si可位于杂烷基的任何位置处，包括烷基连接至分子的其余部分所处的位置。“杂烷基”可包含至多三个不饱和单元，且还包括单卤化和多卤化变体或其组合。实例包括-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CF3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3和-CH＝CH＝N(CH3)-CH3。至多两个杂原子可为连续的，诸如，例如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。
术语“亚烷基”自身或作为另一取代基的部分是指衍生自烷烃(包括支链烷烃)的二价基团，如-CH2CH2CH2CH2-和-CH(CH2)CH2CH2-所例示。通常，烷基(或亚烷基)将具有1至24个碳原子，且具有10个或更少个碳原子的那些基团在本发明中为优选。“亚烯基”和“亚炔基”是指“亚烷基”的分别具有双键或三键的不饱和形式。
术语“杂亚烷基”自身或作为另一取代基的部分是指衍生自杂烷基的饱和或不饱和或多不饱和二价基团，如由-CH2-CH2-S-CH2CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-、-O-CH2-CH＝CH-、-CH2-CH＝C(H)CH2-O-CH2-和-S-CH2-C≡C-例示。对于杂亚烷基，杂原子还可占据任一或两个链末端(例如，亚烷基氧基、亚烷基二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基及其类似基团)。
术语“烷氧基”、“烷基氨基”和“烷硫基”以其常规意义使用，且是指经由氧原子(“氧基”)、氨基(“氨基”)或硫基连接至分子的其余部分的那些烷基。另外，对于二烷基氨基，烷基部分可为相同或不同。
术语“酰基”是指基团(C1-6烷基)-C(＝O)-。
除非另外陈述，否则术语“卤代”或“卤素”自身或作为另一取代基的部分是指氟、氯、溴或碘原子。术语“(卤代)烷基”意在包括“烷基”和“卤代烷基”取代基两者。另外，术语“卤代烷基”意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。举例而言，术语“C1-4卤代烷基”意在包括三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基、二氟甲基及其类似基团。
如本文所用的术语“芳基”是指单个全碳芳族环，或其中至少一个环为芳族的多稠合全碳环系统。举例而言，在某些实施方案中，芳基具有6至20个碳原子、6至14个碳原子、6至12个碳原子或6至10个碳原子。芳基包括苯基。芳基还包括具有约9至20个碳原子的多稠合环系统(例如，包含2、3或4个环的环系统)，其中至少一个环为芳族且其中其他环可为芳族或可不为芳族(即碳环)。此类多稠合环系统任选地在所述多稠合环系统的任一碳环部分上被一个或多个(例如，1、2或3)氧代取代。当原子价需要允许时，多稠合环系统的环可经由稠合键、螺键和桥联键彼此连接。应理解，如上定义的多稠合环系统的连接点可在所述环系统的任何位置处，包括所述环的芳族或碳环部分。芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、茚基、萘基、1，2，3，4-四氢萘基、蒽基及其类似基团。
术语“碳环”或“碳环基”是指具有3至7个碳原子的单个饱和(即，环烷基)或单个部分不饱和(例如，环烯基、环二烯基及其类似基团)的全碳环(即(C3-C7)碳环)。术语“碳环”或“碳环基”还包括多个稠合饱和和部分不饱和全碳环系统(例如，包含2、3或4个碳环的环系统)。因此，碳环包括多环碳环，诸如双环碳环(例如，具有约3至15个碳原子、约6至15个碳原子或6至12个碳原子的双环碳环，诸如双环[3.1.0]己烷和双环[2.1.1]己烷)和多环碳环(例如，具有至多约20个碳原子的三环和四环碳环)。当原子价需要允许时，多稠合环系统的环可经由稠合键、螺键和桥联键彼此连接。举例而言，多环碳环可经由单个碳原子彼此连接以形成螺连接(例如，螺戊烷、螺[4，5]癸烷等)、经由两个相邻碳原子彼此连接以形成稠合连接(例如，碳环，诸如十氢萘、降桧烷(norsabinane)、降蒈烷(norcarane))或经由两个不相邻碳原子彼此连接以形成桥联连接(例如，降莰烷、双环[2.2.2]辛烷等)。“碳环”或“碳环基”还可任选地被一个或多个(例如，1、2或3个)氧代取代。在一个实施方案中，术语碳环包括C3-15碳环。在一个实施方案中，术语碳环包括C6-15碳环。在一个实施方案中，术语碳环包括C3-8碳环。在一个实施方案中，术语碳环包括C3-6碳环。在一个实施方案中，术语碳环包括C3-5碳环。碳环的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、双环[2.2.1]庚烷、蒎烷、金刚烷、降冰片烯、螺环C5-12烷烃和1-环己-3-烯基。
如本文所用的术语“杂芳基”是指在环中具有至少一个不为碳的原子的单个芳族环，其中所述原子为选自由氧、氮和硫组成的组，“杂芳基”还包括具有至少一个此种芳族环的多稠合环系统，所述多稠合环系统在下文进一步描述。因此，“杂芳基”包括具有约1至6个碳原子和约1-4个选自由氧、氮和硫组成的组的杂原子的单芳族环。硫和氮原子还可以氧化形式存在，条件为所述环为芳族。示例性杂芳基环系统包括但不限于吡啶基、嘧啶基、噁唑基或呋喃基。“杂芳基”还包括多稠合环系统(例如，包含2、3或4个环的环系统)，其中如上定义的杂芳基与一个或多个选自以下的环稠合：杂芳基(以形成例如萘啶基，诸如1，8-萘啶基)、杂环(以形成例如1，2，3，4-四氢萘啶基，如1，2，3，4-四氢-1，8-萘啶基)、碳环(以形成例如5，6，7，8-四氢喹啉基)和芳基(以形成例如吲唑基)以形成多稠合环系统。因此，杂芳基(单芳族环或多稠合环系统)在杂芳基环内具有约1-20个碳原子和约1-6个杂原子。此类多稠合环系统可任选地在所述稠合环的碳环或杂环部分上经一个或多个(例如，1、2、3或4个)氧代取代。当原子价需要允许时，多稠合环系统的环可经由稠合键、螺键和桥联键彼此连接。应理解多稠合环系统的个别环可以相对于彼此以任何顺序连接。还应理解，多稠合环系统(如上针对杂芳基所定义)的连接点可在所述多稠合环系统的任何位置处，包括所述多稠合环系统的杂芳基、杂环、芳基或碳环部分。还应理解杂芳基或杂芳基多稠合环系统的连接点可在所述杂芳基或杂芳基多稠合环系统的任何适合原子处，包括碳原子和杂原子(例如，氮)。示例性杂芳基包括但不限于吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲唑基、喹喔啉基、喹唑啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、硫茚基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、喹唑啉基-4(3H)-酮、三唑基、4，5，6，7-四氢-1H-吲唑和3b，4，4a，5-四氢-1H-环丙烯并[3，4]环戊二烯并[1，2-c]吡唑。
如本文所用的术语“杂环基”或“杂环”是指在环中具有至少一个不为碳的原子的单饱和或部分不饱和环，其中所述原子为选自由氧、氮和硫组成的组，所述术语还包括具有至少一个此种饱和或部分不饱和环的多稠合环系统，所述多稠合环系统在下文进一步描述。因此，所述术语包括在环中具有约1至6个碳原子和约1至3个选自由氧、氮和硫组成的组的杂原子的单饱和或部分不饱和环(例如，3、4、5元、6元或7元环)。所述环可被一个或多个(例如，1、2或3个)氧代取代，且硫和氮原子还可以其氧化形式存在。示例性杂环包括但不限于氮杂环丁烷基、四氢呋喃基和哌啶基。术语“杂环”还包括多稠合环系统(例如，包含2、3或4个环的环系统)，其中单杂环环(如上定义)可与一个或多个选自以下的基团稠合：杂环(以形成例如1，8-十氢萘啶基)、碳环(以形成例如十氢喹啉基)和芳基以形成多稠合环系统。因此，杂环(单饱和或单部分不饱和环或多稠合环系统)在杂环环内具有约2-20个碳原子和1-6个杂原子。此类多稠合环系统可任选地在所述多稠合环的碳环或杂环部分上被一个或多个(例如，1、2、3或4个)氧代取代。当原子价需要允许时，多稠合环系统的环可经由稠合键、螺键和桥联键彼此连接。应理解多稠合环系统的个别环可以相对于彼此以任何顺序连接。还应理解，多稠合环系统(如上针对杂环所定义)的连接点可在所述多稠合环系统的任何位置处，包括所述环的杂环、芳基或碳环部分。还应理解杂环或杂环多稠合环系统的连接点可在所述杂环或杂环多稠合环系统的任何适合原子处，包括碳原子和杂原子(例如，氮)。在一个实施方案中，术语杂环包括C2-20杂环。在一个实施方案中，术语杂环包括C2-7杂环。在一个实施方案中，术语杂环包括C2-5杂环。在一个实施方案中，术语杂环包括C2-4杂环。在一个实施方案中，术语杂环包括3-15元杂环。在一个实施方案中，术语杂环包括3-8元杂环。在一个实施方案中，术语杂环包括3-6元杂环。在一个实施方案中，术语杂环包括4-6元杂环。示例性杂环包括但不限于氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基、二氢噁唑基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1，2，3，4-四氢喹啉基、苯并噁嗪基、二氢噁唑基、苯并二氢吡喃基、1，2-二氢吡啶基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，3-苯并二噁唑基、1，4-苯并二噁烷基、螺[环丙烷-1，1′-异吲哚啉基]-3′-酮、异吲哚啉基-1-酮、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、咪唑烷-2-酮N-甲基哌啶、咪唑烷、吡唑烷、丁内酰胺、戊内酰胺、咪唑烷酮、乙内酰脲、二氧杂环戊烷、邻苯二甲酰亚胺、1，4-二噁烷、硫吗啉、硫吗啉-S-氧化物、硫吗啉-S，S-氧化物、吡喃、3-吡咯啉、噻喃、吡喃酮、四氢噻吩、奎宁、莨菪烷、2-氮杂螺[3.3]庚烷、(1R，5S)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷、(1s，4s)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷、(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷和吡咯烷-2-酮。
如本文所用的术语“杂环基氧基”是指基团(杂环基)-O-，其中术语杂环基具有本文定义的意义。
如本文所用的术语“烷氧基羰基”是指基团(烷基)-O-C(＝O)-，其中术语烷基具有本文定义的意义。
如本文所用，术语“杂原子”意在包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)。
如本文所用，术语“手性”是指分子具有镜像配偶体的不可重叠性的性质，而术语“非手性”是指分子可重叠在其镜像配偶体上。
术语“立体异构体”是指具有相同化学组成，但关于原子或基团在空间中的排列不同的化合物。
如本文所用，与化学结构中的键相交的波形线指示所述波形键在所述化学结构中与分子其余部分相交的键的连接点。
如本文所用，术语“C连接的”是指所述术语所描述的基团经由环碳原子连接至分子的其余部分。
如本文所用，术语“N连接的”是指所述术语所描述的基团经由环氮原子连接至分子的其余部分。
“非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心且分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体的混合物可在诸如电泳和色谱法的高解析度分析程序下分离。
“对映异构体”是指化合物的两个互为不可重叠镜像的立体异构体。
本文中使用的立体化学定义和惯例一般遵循S.P.Parker编辑，McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；以及Eliel，E.和Wilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compound，”，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994。本发明化合物可含有不对称或手性中心，且因此以不同立体异构形式存在。意图本发明化合物的所有立体异构形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体，以及其混合物(诸如外消旋混合物)，均形成本发明的一部分。许多有机化合物以光学活性形式存在，即其能够使平面偏振光的平面旋转。在描述光学活性化合物时，字首D和L或R和S用于表示分子围绕其手性中心的绝对构型。字首d和l或(+)和(-)用于指定由化合物所致的平面偏振光旋转方向，其中(-)或1是指化合物为左旋化合物。字首为(+)或d的化合物为右旋化合物。对于给定化学结构，这些立体异构体为相同的，例外之处为其互为镜像。特定立体异构体还可称为对映异构体，且这些异构体的混合物常称为对映异构混合物。对映异构体的50∶50混合物称为外消旋混合物或外消旋物，其可在化学反应或过程中不存在立体选择性或立体特异性时出现。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”是指两种对映异构体物质的缺乏光学活性的等摩尔混合物。
当本文化合物式中的键以非立体化学方式(例如平坦)绘制时，所述键所连接的原子包括所有立体化学可能性。当本文化合物式中的键以限定立体化学方式(例如，粗体、粗体楔形、虚线或虚线楔形)绘制时，应理解除非另外指出，否则所述立体化学键所连接的原子在所绘示的绝对立体异构体中增浓。在一个实施方案中，所述化合物可为至少51％所绘示的绝对立体异构体。在另一实施方案中，所述化合物可为至少80％所绘示的绝对立体异构体。在另一实施方案中，所述化合物可为至少90％所绘示的绝对立体异构体。在另一实施方案中，所述化合物可为至少95％所绘示的绝对立体异构体。在另一实施方案中，所述化合物可为至少97％所绘示的绝对立体异构体。在另一实施方案中，所述化合物可为至少98％所绘示的绝对立体异构体。在另一实施方案中，所述化合物可为至少99％所绘示的绝对立体异构体。
如本文所用，术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的结构异构体，其可经由低能障壁相互转化。举例而言，质子互变异构体(还称为质子异变的互变异构体)包括经由质子迁移发生的相互转化，诸如酮基-烯醇和亚胺-烯胺异构化。价态互变异构体包括通过一些键结电子的重排发生的相互转化。
如本文所用，术语“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明化合物的关联缔合或复合。形成溶剂化物的溶剂的实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。术语“水合物”是指溶剂分子为水的复合物。
如本文所用，术语“保护基”是指通常用于阻断或保护化合物上的特定官能团的取代基。举例而言，“氨基保护基”为连接于氨基的阻断或保护化合物中的氨基官能团的取代基。适合氨基保护基包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(BOC)、苄氧基羰基(CBZ)和9-茀基亚甲基氧基羰基(Fmoc)。类似地，“羟基保护基”是指羟基的阻断或保护羟基官能团的取代基。适合保护基包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基”是指羧基的阻断或保护羧基官能团的取代基。常见羧基保护基包括苯磺酰基乙基、氰基乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-(对硝基苯基烃硫基)乙基、2-(二苯基膦基)-乙基、硝基乙基及其类似基团。对于保护基及其使用的一般性描述，参见P.G.M.Wuts和T.W.Greene，Greene′s Protective Groups in Organic Synthesis第4版，Wiley-Interscience，New York，2006。
如本文所用，术语“哺乳动物”包括但不限于人、小鼠、大鼠、豚鼠、猴、狗、猫、马、牛、猪和绵羊。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指包括活性化合物的盐，所述活性化合物取决于本文所述的化合物上发现的特定取代基，用相对无毒酸或碱制备。当本发明的化合物含有相对酸性官能团时，可通过纯净地或在适合惰性溶剂中使所述化合物的中性形式与足量所需碱接触来获得碱加成盐。由药学上可接受的无机碱获得的盐的实例包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、三价锰、二价锰、钾、钠、锌及其类似物。由药学上可接受的有机碱获得的盐包括以下的盐：伯胺、仲胺和叔胺，包括取代的胺、环胺、天然存在的胺及其类似物，诸如精氨酸、甜菜碱、咖啡碱、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡糖胺、葡萄糖胺、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、缓血酸胺及其类似物。当本发明的化合物含有相对碱性官能团时，可通过纯净地或在适合惰性溶剂中使所述化合物的中性形式与足量所需酸接触来获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括自无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸及其类似物获得的盐，以及自相对无毒的有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、反丁烯二酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸及其类似物的盐。还包括氨基酸如精氨酸及其类似物的盐，和有机酸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸及其类似物的盐(参见，例如，Berge，S.M.等人，“Pharmaceutical Salts”，Journal ofPharmaceutical Science，1977，66，1-19)。本发明的某些特定化合物含有碱性和酸性官能团两者，所述官能团允许化合物转化成碱加成盐或酸加成盐。
所述化合物的中性形式是通过使盐与碱或酸接触且以常规方式分离母体化合物来再生。化合物的母体形式在某些物理性质(诸如在极性溶剂中的溶解度)方面不同于各种盐形式，但在其他方面，盐出于本发明的目的等效于化合物的母体形式。
除了盐形式的外，本发明提供呈前药形式的化合物。如本文所用，术语“前药”是指易于在生理条件下经历化学变化以提供本发明化合物的那些化合物。另外，前药可通过化学或生物化学方法在离体环境中转化为本发明化合物。举例而言，当置于具有适合酶或化学试剂的经皮贴片储集囊中时，前药可缓慢转化为本发明化合物。
本发明的前药包括以下化合物，其中氨基酸残基或两个或更多个(例如，两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链经由酰胺或酯键共价连接至本发明化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团。所述氨基酸残基包括但不限于通常由三字母符号指定的20种天然存在的氨基酸且还包括磷酸丝氨酸、磷酸苏氨酸、磷酸酪氨酸、4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链素(demosine)、异锁链素、γ-羧基谷氨酸、马尿酸、八氢吲哚-2-羧酸、斯塔汀、1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸、青霉胺、鸟氨酸、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、甲基-丙氨酸、对-苯甲酰基苯丙氨酸、苯基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、肌氨酸、甲硫氨酸砜以及叔丁基甘氨酸。
还涵盖另外类型的前药。举例而言，本发明化合物的游离羧基可衍生化为酰胺或烷基酯。作为另一个实例，包含游离羟基的本发明化合物可通过将羟基转化为诸如但不限于磷酸酯、半琥珀酸酯、二甲基氨基乙酸酯或磷酰基氧基甲基氧基羰基基团的基团来衍生化为前药，如在Fleisher，D.等人，(1996)Improved oral drug delivery：solubilitylimitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews，19：115中所概述。还包括羟基和氨基的氨基甲酸酯前药，如羟基的碳酸酯前药、磺酸酯和硫酸酯。还涵盖羟基衍生化为(酰氧基)甲醚和(酰氧基)乙醚，其中酰基可为任选地被包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团取代的烷基酯，或其中酰基为如上所述的氨基酸酯。此类型的前药描述于J.Med.Chem.，(1996)，39：10中。更具体实例包括用诸如以下的基团置换醇基的氢原子：(C1-6)烷酰基氧基甲基、1-((C1-6)烷酰基氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-6)烷酰基氧基)乙基、(C1-6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-6)烷酰基、α-氨基(C1-4)烷酰基、芳酰基和α-氨酰基或α-氨酰基-α-氨酰基，其中各α-氨酰基独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-6)烷基)2或糖基(由移除半缩醛形式的碳水化合物的羟基产生的基团)。
对于前药衍生物的另外实例，参见例如a)Design of Prodrugs，H.Bundgaard编，(Elsevier，1985)和Methods in Enzymology，第42卷，第309-396页，K.Widder，等人编(Academic Press，1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编，第5章「Design and Application of Prodrugs」，H.Bundgaard第113-191页(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8：1-38(1992)；d)H.Bundgaard，等人，Journal of Pharmaceutical Sciences，77：285(1988)；以及e)N.Kakeya，等人，Chem.Pharm.Bull.，32：692(1984)，其各自明确以引用的方式并入本文。
另外，本发明提供本发明化合物的代谢物。如本文所用，“代谢物”是指通过指定化合物或其盐的体内代谢产生的产物。所述产物可例如由施用的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺、酯化、脱酯化、酶促裂解及其类似反应产生。
代谢物产物通常通过向以下方式来鉴别：制备本发明化合物的放射性标记的(例如，14C或3H)同位素，将所述同位素以可检测剂量(例如，大于约0.5mg/kg)胃肠外施用至动物诸如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人，允许代谢发生足够时间(通常约30秒至30小时)，且自尿、血液或其他生物样品中分离其转化产物。这些产物易于分离，因为它们经标记(其他产物通过使用能够结合在代谢物中残存的表位的抗体来分离)。代谢物结构以常规方式测定，例如通过MS、LC/MS或NMR分析测定。一般而言，代谢物的分析以与本领域技术人员熟知的常规药物代谢研究相同的方式进行。所述代谢物产物(只要其不以其他方式见于体内)适用于用以本发明化合物的治疗性给药的诊断测定。
本发明的某些化合物可以未溶剂化形式以及溶剂化形式(包括水合形式)存在。一般而言，溶剂化形式等效于未溶剂化形式且意图涵盖在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以多种结晶或非晶形形式存在。一般而言，所有实物形式均等效用于由本发明涵盖的用途且意图在本发明的范围内。
本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋物、非对映异构体、几何异构体、区域异构体和单独异构体(例如，各别对映异构体)都意在包括在本发明的范围内。
术语“治疗(treat/treatment)”是指治疗性治疗和/或防治性治疗或预防性措施，其中目标系预防或减缓(减轻)非所需的生理学变化或病症，诸如像癌症发展或扩散。为实现本发明的目的，有益或所需的临床结果包括但不限于缓解症状、降低疾病或病症的程度、疾病或病症的状态稳定化(即，不恶化)、延迟或减慢疾病进展、改善或缓和疾病状态或病症和缓解(无论部分抑或全部)，无论可检测抑或不可检测。“治疗”还可是指与在不接受治疗情况下预期的存活相比使存活延长。需要治疗者包括已患有疾病或病症者、以及易于患上疾病或病症者或欲预防疾病或病症者。
短语“治疗有效量”或“有效量”是指本发明化合物的量，其(i)治疗或预防特定疾病、病状或病症，(ii)减弱、改善或消除特定疾病、病状或病症的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病、病状或病症的一种或多种症状的发作。对于癌症疗法，可例如通过评估疾病进展时间(TTP)和/或测定反应率(RR)来测量功效。
术语“生物可用性”是指施用至患者的给定量药物的全身可用性(即，血液/血浆含量)。生物可用性为指示药物的自所施用剂型到达体循环的时间(速率)和总量(程度)两者的测量的绝对术语。
化合物
在一个方面中，本发明提供如上文所述的式I化合物及其实施方案。
在另一实施方案中，所述化合物为选自如在本文实施例中描述的式I化合物及其盐。
化合物的合成
可通过以下方案中说明的方法来制备式(I)化合物。
方案1
方案2
药物组合物和施用
除以上提供的一种或多种化合物(或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、同位素、药学上可接受的盐或其前药)外，本发明还提供包含式I化合物或和其实施方案和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的组合物和药剂。本发明组合物可用于选择性地抑制患者(例如人)中的NaV1.7。
如本文所使用的术语“组合物”意图涵盖包含指定量的指定成分的产物，以及直接或间接由指定量的指定成分的组合产生的任何产物。“药学上可接受”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其他成分相容且对其接受者无害。
在一个实施方案中，本发明提供包含式I化合物或其实施方案和其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、同位素、药学上可接受的盐或其前药和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的组合物(或药剂)。在另一实施方案中，本发明提供制备包含本发明化合物的组合物(或药剂)。在另一实施方案中，本发明提供向有需要的患者(例如，人患者)施用式I化合物或其实施方案和包含式I化合物或其实施方案的组合物。
组合物以与良好医学规范一致的方式配制、给药和施用。在此情况下考虑的因素包括所治疗的特定病症、所治疗的特定哺乳动物、个别患者的临床病状、病症的病因、药剂递送部位、施用方法、施用时程和医学从业者已知的其他因素。待施用化合物的有效量将由所述考虑因素来管理，且为如预防或治疗非所需疾病或病症诸如像疼痛所需的抑制NaV1.7活性所必需的最小量。例如，所述量可低于对正常细胞或哺乳动物整体有毒的量。
在一个实例中，每剂量肠胃外施用的本发明化合物的治疗有效量将在约0.01-100mg/kg，或者每天约0.1至20mg/kg患者体重的范围内，所用化合物的典型初始范围为0.3至15mg/kg/天。在某些实施方案中，每日剂量作为单一每日剂量给予或以一天两次至六次的分次剂量给予或以持续释放形式给予。在70kg成人的情况下，总每日剂量通常将为约7mg至约1,400mg。可调整此给药方案以提供最佳治疗反应。所述化合物可以每天1至4次、优选每天一次或两次的方案施用。
本发明化合物可以任何便利可施用形式施用，例如锭剂、粉末、胶囊、溶液、分散液、悬浮液、糖浆、喷雾剂、栓剂、凝胶、乳液、贴片等。这些组合物可含有药物制剂中常规的组分，例如稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、填充剂和其他活性剂。
本发明化合物可通过任何适合的方式施用，包括经口、表面(包括经颊和舌下)、经直肠、经阴道、经皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内和硬膜外和鼻内药剂(必要时，针对局部治疗)病变内施用。肠胃外输注包括肌肉内、静脉内、动脉内、腹膜内、脑内、眼内、病变内或皮下施用。
包含式I化合物或其实施方案的组合物通常根据标准药物实践配制为药物组合物。典型制剂是通过使本发明化合物与稀释剂、载体或赋形剂混合来制备。适合稀释剂、载体和赋形剂为本领域技术人员所熟知且详述于例如Ansel，Howard C.等人，Ansel’sPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2004；Gennaro，Alfonso R.，等人Remington：The Scienceand Practice of Pharmacy.Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2000；以及Rowe，Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago，PharmaceuticalPress，2005中。所述制剂还可包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、滑动剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、调味剂、稀释剂和其他已知添加剂以提供药物(即本发明化合物或其药物组合物)的精致外观或有助于制造药物产品(即药剂)。
适合载体、稀释剂和赋形剂为本领域技术人员所熟知，且包括物质诸如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水溶胀性聚合物、亲水性或疏水性物质、明胶、油类、溶剂、水及其类似物。所使用的特定载体、稀释剂或赋形剂将取决于施加本发明化合物的手段和目的。通常基于本领域技术人员认为可安全(GRAS)施用至哺乳动物至溶剂选择溶剂。一般而言，安全溶剂为无毒水性溶剂，诸如水和其他可溶于水或与水互溶至无毒溶剂。适合水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG 400、PEG 300)等及其混合物。所述制剂还可包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、滑动剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、调味剂和其他已知添加剂以提供药物(即本发明化合物或其药物组合物)的精致外观或有助于制造药物产品(即药剂)。
可接受的稀释剂、载体、赋形剂和稳定剂在所采用的剂量和浓度下对接受者无毒，且包括缓冲剂，诸如磷酸盐、柠檬酸盐和其他有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂(诸如十八烷基二甲基苄基氯化铵、氯化六烃季铵、氯化苯甲烃铵、氯化苄乙氧铵；苯酚、丁醇或苄醇；对羟苯甲酸烷酯(诸如对羟苯甲酸甲酯或丙酯)；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；以及间甲酚)；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，诸如聚乙烯基吡咯烷酮；氨基酸，诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，诸如EDTA；糖，诸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；成盐抗衡离子，诸如钠；金属络合物(例如Zn-蛋白质络合物)；和/或非离子表面活性剂，诸如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。本发明的活性药物成分(例如，式I化合物或其实施方案)还可嵌埋于例如通过凝聚技术或通过界面聚合作用制备的微胶囊(例如分别为羟甲基纤维素或明胶微胶囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊)中、胶状药物递送系统(例如，脂质体、白蛋白微球、微乳液、纳米粒子和纳米胶囊)中或巨乳液中。此类技术在Remington：The Science and Practice ofPharmacy：Remington the Science and Practice of Pharmacy(2005)第21版，Lippincott Williams&Wilkins，Philidelphia，PA中公开。
可制备本发明化合物(例如，式I化合物或其实施方案)的持续释放制剂。持续释放制剂的适合实例包括含有式I化合物或其实施方案的固体疏水性聚合物的半透性基质，所述基质呈成型物品的形式，例如膜或微胶囊。持续释放基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚乳酸(美国专利号3,773,919)、L-谷氨酸与γ-乙基-L-谷氨酸酯的共聚物(Sidman等人，Biopolymers 22：547，1983)、不可降解乙烯-乙酸乙烯酯(Langer等人，J.Biomed.Mater.Res.15：167，1981)、可降解乳酸-乙醇酸共聚物诸如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-乙醇酸共聚物和乙酸亮丙瑞林组成的可注射微球)和聚-D-(-)-3-羟基丁酸(EP 133,988A)。持续释放组合物还包括脂质体包裹的化合物，所述化合物可通过本身已知的方法来制备(Epstein等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.82：3688，1985；Hwang等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.77：4030，1980；美国专利号4,485,045和4,544,545；以及EP 102,324A)。通常，所述脂质体具有小(约200-800埃)单层类型，其中脂质含量为大于约30mol％胆固醇，所选择比例针对最佳疗法进行调整。
所述制剂包括适用于本文所详述的施用途径的那些。制剂宜以单位剂型提供且可通过制药技术中熟知的任何方法制备。技术和制剂通常在Remington：The Science andPractice of Pharmacy：Remington the Science and Practice of Pharmacy(2005)第21版，Lippincott Williams&Wilkins，Philidelphia，PA中找到。此类方法包括使活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体缔合的步骤。
一般而言，通过使活性成分与液体载体、稀释剂或赋形剂或细粉状固体载体、稀释剂或赋形剂或两者均一且密切地缔合，且必要时接着使产品成型来制备制剂。典型制剂是通过使本发明化合物与载体、稀释剂或赋形剂混合来制备。所述制剂可使用常规溶解和混合程序来制备。举例而言，在一种或多种上述赋形剂存在下，将散装药物物质(即，本发明化合物或所述化合物的稳定化形式(例如与环糊精衍生物或其他已知复合剂的复合物)溶解于适合溶剂中。本发明化合物通常配制成药物剂型以提供可容易控制的药物剂量且使患者能够顺应规定方案。
在一个实例中，式I化合物或其实施方案可通过与生理学上可接受的载体，即在所用剂量和浓度下对接受者无毒的载体一起在环境温度下在适当pH下混合成草本施用形式来配制。制剂的pH主要取决于特定用途和化合物浓度，但优选在约3至约8范围内的任一处。在一个实例中，式I化合物(或其实施方案)在乙酸盐缓冲液中在pH 5下配制。在另一实施方案中，式I化合物或其实施方案为无菌的。所述化合物可例如以固体或非晶组合物形式、以冻干制剂形式或以水溶液形式储存。
适合经口施用的本发明化合物(例如，式I化合物或其实施方案)的制剂可制备为离散单位，诸如各自含有预定量的本发明化合物的丸剂、胶囊、扁囊剂或锭剂。
压缩锭剂可在任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合的情况下，通过在适合机器中压缩呈自由流动形式(诸如粉末或颗粒剂)的活性成分来制备。模制锭剂可通过在适合机器中模制以惰性液体稀释剂沾湿的粉末状活性成分的混合物来制成。锭剂可任选地包衣或刻痕且可任选地配制以便提供其中活性成分的缓慢或受控释放。
可制备锭剂、片剂、口含锭、水性悬浮液或油性悬浮液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬胶囊或软胶囊(例如明胶胶囊)、糖浆或酏剂以用于口服使用。可根据本领域已知用于制造药物组合物的任何方法来制备意图用于口服用途的本发明化合物(例如，式I化合物或其实施方案)的制剂，且此类组合物可包含一种或多种药剂(包括甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂)以提供适口制剂。含有与适合于制造锭剂的无毒药学上可接受的赋形剂掺合的活性成分的锭剂为可接受的。这些赋形剂可为例如惰性稀释剂，诸如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，诸如玉米淀粉或褐藻酸；粘合剂，诸如淀粉、明胶或阿拉伯树胶；以及润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。锭剂可未经包衣或可通过已知技术(包括微囊封)包衣以延缓胃肠道中的崩解和吸收且由此提供较长时期内的持续作用。举例而言，可单独或与蜡一起使用诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的延时材料。
适合经口施用形式的实例为含有与约90-30mg无水乳糖、约5-40mg交联羧甲纤维素钠、约5-30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和约1-10mg硬脂酸镁混配的约1mg、5mg、10mg、25mg、30mg、50mg、80mg、100mg、150mg、250mg、300mg和500mg本发明化合物的锭剂。粉末状成分首先混合在一起且接着与PVP溶液混合。所得组合物可经干燥，造粒，与硬脂酸镁混合且使用常规设备压缩成锭剂形式。气溶胶制剂的实例可通过将例如5-400mg本发明化合物溶解于适合缓冲溶液(例如磷酸盐缓冲液)中，必要时添加张力剂(例如盐，诸如氯化钠)来制备。所述溶液可例如使用0.2微米过滤器来过滤，以移除杂质和污染物。
对于眼或其他外部组织(例如口和皮肤)的治疗而言，制剂优选作为含有例如0.075至20％w/w的量的活性成分的局部软膏或乳膏施用。当以软膏形式配制时，活性成分可与石蜡或水可混溶软膏基质一起使用。或者，活性成分可与水包油乳膏基剂一起配制成乳膏。必要时，乳膏基质的水相可包括多元醇，即具有两个或两个以上羟基的醇，诸如丙二醇、丁烷1，3-二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。局部制剂可理想地包括增强活性成分穿过皮肤或其他患病区域的吸收或渗透的化合物。此种透皮渗透增强剂的实例包括二甲亚砜和相关类似物。
本发明的乳液的油相可由已知成分以已知方式构成。虽然所述相可仅包含乳化剂，但其理想地包含至少一种乳化剂与脂肪或油或者与脂肪和油两者的混合物。优选地，亲水性乳化剂与充当稳定剂的亲脂性乳化剂一起包含。还优选包含油和脂肪两者。总之，有或无稳定剂的乳化剂组成所谓乳化蜡，且所述蜡连同油和脂肪一起组成所谓乳化软膏基质，其形成乳膏制剂的油性分散相。适用于本发明制剂的乳化剂和乳化稳定剂包括60、80、鲸蜡硬脂醇、苄醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和月桂基硫酸钠。
在局部施用的一个方面中，希望将有效量的根据本发明的药物组合物施用至靶区域，例如皮肤表面、粘膜和其类似区域，所述区域邻近待治疗的外周神经元。此量通常将在每次施用约0.0001mg至约1g本发明化合物的范围内，其取决于待治疗的区域(无论使用为诊断性、防治性或治疗性)、症状的严重性和所用局部媒介物的性质。优选局部制剂为软膏，其中每cc软膏基质使用约0.001至约50mg活性成分。药物组合物可配制为经皮组合物或经皮递送装置(“贴片”)。此类组合物包括例如背衬、活性化合物储集囊、控制膜、衬垫和接触粘着剂。此类经皮贴片可用于提供连续、间歇或按需递送本发明化合物。
本发明化合物(例如，式I化合物或其实施方案)的水性悬浮液含有活性物质与适于制造水性悬浮液的赋形剂的混合物。此类赋形剂包括：悬浮剂，诸如羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；以及分散或湿润剂，诸如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇(例如十七烷乙烯氧鲸蜡醇)的缩合产物、环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的部分酯的缩合产物(例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。水性悬浮液还可含有一种或多种防腐剂诸如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂诸如蔗糖或糖精。
本发明化合物的制剂(例如，式I化合物或其实施方案)可呈无菌可注射制剂形式，诸如无菌可注射水性或油性悬浮液。此悬浮液可根据已知技术使用上述适合分散或湿润剂和悬浮剂加以配制。无菌可注射制剂还可为于无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，诸如呈1，3-丁二醇中的溶液形式或制备为冻干粉末。可采用的可接受的媒介物和溶剂为水、林格氏溶液(Ringer′s solution)和等张氯化钠溶液。此外，无菌非挥发性油可常规用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用任何温和非挥发性油，包括合成单酸甘油酯或二酸甘油酯。此外，诸如油酸的脂肪酸是用于制备可注射剂。
可与载体物质组合以产生单一剂型的活性成分的量将取决于所治疗宿主和特定施用方式而变化。举例来说，意图口服施用至人的定时释放制剂可含有与适当和适宜量的载体物质混配的约1至1000mg活性物质，所述载体物质的量可自总组合物的约5％(重量：重量)至约95％变化。可制备药物组合物以提供容易测量的施用量。举例而言，意图用于静脉内输注的水溶液可含有约3至500μg的活性成分/毫升溶液，以便可以约30mL/小时的速率来输注适合体积。
适于肠胃外施用的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预定接受者的血液等张的溶质；以及水性和非水性无菌悬浮液，其可包括悬浮剂和增稠剂。
适于局部施用至眼睛的制剂还包括滴眼剂，其中活性成分溶解或悬浮于适合载体中，尤其活性成分的水性溶剂中。活性成分优选以约0.5至20％w/w，例如约0.5至10％w/w，例如约1.5％w/w的浓度存在于此类制剂中。
适于在口中局部施用的制剂包括口含锭，其包含于调味基质(通常蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中的活性成分；软锭剂，其包含于诸如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶的惰性基质中的活性成分；以及漱口剂，其包含于适合液体载体中的活性成分
用于直肠施用的制剂可作为具有包含例如可可脂或水杨酸盐的适合基质的栓剂形式呈现。
适于肺内或鼻施用的制剂具有例如在0.1至500微米范围内的粒度(包括在0.1与500微米之间范围内的粒度，以诸如0.5、1、30、35微米等的微米数增加)，其通过经由鼻孔快速吸入或通过经由口吸入加以施用以便到达肺泡囊。适合制剂包含活性成分的水性溶液或油性溶液。适合于气溶胶或干燥粉末施用的制剂可根据常规方法制备且可与其他治疗剂诸如在如下文所述的病症的治疗中迄今为止使用的化合物一起递送。
制剂可封装于单位剂量或多剂量溶剂(例如密封安瓿和小瓶)中，且可储存于冷冻干燥(冻干)条件下，其仅需要在临使用前添加无菌液体赋形剂，例如注射用水。临时注射溶液和悬浮液可由先前描述种类的无菌粉末、颗粒和锭剂来制备。优选单位剂量制剂为含有如本文以上所述的每日剂量或单位每日次剂量或其适当部分的活性成分的制剂。
当结合靶标位于脑中时，本发明的某些实施方案提供式I化合物(或其实施方案)以穿过血脑障壁。某些神经变性疾病与血脑障壁的渗透性增加相关，使得可容易地将式I化合物(或其实施方案)引入脑中。当血脑障壁仍完整时，存在若干本领域已知的方法用于穿过其运输分子，包括但不限于物理方法、基于脂质的方法和基于受体和通道的方法。
穿过血脑障壁运输式I化合物(或其实施方案)的物理方法包括但不限于完全绕过血脑障壁或通过在血脑障壁中生成开口。
绕过方法包括但不限于直接注射至脑(例如，参见Papanastassiou等人，GeneTherapy 9：398-406，2002)、间质间输注/传送增强的递送(例如，参见Bobo等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.91：2076-2080，1994)和在脑中植入递送装置(例如，参见Gill等人，Nature Med.9：589-595，2003；以及Gliadel WafersTM，Guildford Pharmaceutical)。在障壁中生成开口的方法包括但不限于超声(例如，参见美国专利公布号2002/0038086)、渗透压(例如，通过施用高渗甘露醇(Neuwelt，E.A.，Implication of the Blood-BrainBarrier and its Manipulation，第1卷和第2卷，Plenum Press，N.Y.(1989))以及通过(例如)缓激肽或透化剂A-7的透化(例如，参见美国专利号5,112,596、5,268,164、5,506,206和5,686,416)。
穿过血脑障壁运输式I化合物(或其实施方案)的基于脂质的方法包括但不限于将式I化合物(或其实施方案)囊封于偶联至结合血脑障壁的血管内皮上的受体的抗体结合片段的脂质体中(例如，参见美国专利申请公布号2002/0025313)和将式I化合物(或其实施方案)涂覆于低密度脂蛋白粒子(例如，参见美国专利申请公布号2004/0204354)或脂蛋白E(例如，参见美国专利申请公布号2004/0131692)中。
穿过血脑障壁运输式I化合物(或其实施方案)的基于受体和通道的方法包括但不限于使用糖皮质激素阻断剂来增加血脑障壁的渗透性(例如，参见美国专利申请公布号2002/0065259、2003/0162695和2005/0124533)；活化钾通道(例如，参见美国专利申请公布号2005/0089473)，抑制ABC药物转运蛋白(例如，参见美国专利申请公布号2003/0073713)；用转铁蛋白涂覆式I化合物(或其实施方案)且调节一种或多种转铁蛋白受体的活性(例如，参见美国专利申请公布号2003/0129186)和将所述抗体阳离子化(例如，参见美国专利号5,004,697)。
对于脑内使用，在某些实施方案中，化合物可通过输注至CNS的流体储集囊中而连续施用，但团式注射也可为可接受的。可将抑制剂施用至脑的脑室中或以其他方式引入CNS或脊髓液中。可通过使用置留导管和连续施用装置诸如泵进行施用，或其可通过植入，例如持续释放媒介物的脑内植入来施用。更具体地说，可通过长期植入套管或借助于渗透微型泵长期输注来注射抑制剂。经由小管将蛋白质递送至脑室的皮下泵为可用的。高度复杂泵可经由皮肤再填充，且其递送速率可在无手术介入的情况下设定。涉及皮下泵装置或通过全植入药物递送系统连续脑室内输注的适合施用方案和递送系统的实例为用于向阿尔茨海默氏病患者和帕金森氏病的动物模型施用多巴胺、多巴胺激动剂和胆碱能激动剂的那些，如由Harbaugh，J.Neural Transm.Suppl.24：271，1987；以及DeYebenes等人，Mov.Disord.2：143，1987描述。
在本发明中使用的式I化合物(或其实施方案)以符合良好医学实践的方式配制、给药和施用。在此情况下考虑的因素包括所治疗的特定病症、所治疗的特定哺乳动物、个别患者的临床病状、病症的病因、药剂递送部位、施用方法、施用时程和医学从业者已知的其他因素。式I化合物(或其实施方案)无需但任选地与一种或多种当前用于预防或治疗所讨论病症的药剂一起配制。这些其他药剂的有效量取决于制剂中存在的本发明化合物的量、病症或治疗的类型和以上论述的其他因素。
这些药剂通常以与本文所述相同的剂量和用如本文所述的施用途径，或以本文所述剂量的约1％至99％，或以凭经验/临床上确定为适当的任何剂量且通过凭经验/临床上确定为适当的任何途径加以使用。
对于预防或治疗疾病，式I化合物(或其实施方案)的适当剂量(当单独或与其他药剂组合使用时)将取决于待治疗疾病的类型、化合物的性质、疾病的严重性和病程、施用抗体是出于预防目的还是治疗目的、先前疗法、患者的临床病史和对化合物的反应和主治医师的判断。化合物适合一次性或历经一系列治疗施用至患者。取决于疾病的类型和严重性，约1μg/kg至15mg/kg(例如0.1mg/kg-10mg/kg)的化合物可为用于向患者施用的初始候选剂量，无论例如通过一或多次分开施用或通过连续输注。取决于以上提及的因素而定，一种典型每日剂量可在约1μg kg至100mg/kg或100mg/kg以上的范围内。对于历经数天或更长时间的重复施用，取决于病状，治疗将通常持续直至对疾病症状产生所需抑制作用为止。式I化合物(或其实施方案)的一种示例性剂量将在约0.05mg/kg至约10mg/kg的范围内。因此，约0.5mg/kg、2.0mg/kg、4.0mg/kg或10mg/kg(或其任何组合)的一个或多个剂量可施用至患者。这些剂量可间歇施用，例如每周或每三周一次(例如以使患者接受约两个至约二十个剂量或例如约六个剂量的抗体)。可施用初始较高负载体量，随后可施用一个或多个较低剂量。示例性给药方案包括施用约4mg/kg的初始负载体量，随后约2mg kg化合物的每周维持剂量。然而，其他剂量方案也可适用。此疗法的进展易于通过常规技术和测定加以监测。
取决于上述因素，其他典型每日剂量可在例如约1g/kg直至100mg/kg或100mg/kg以上(例如，约1μg kg至1mg/kg、约1μg/kg至约5mg/kg、约1mg kg至10mg/kg、约5mg/kg至约200mg/kg、约50mg/kg至约150mg/mg、约100mg/kg至约500mg/kg、约100mg/kg至约400mg/kg和约200mg/kg至约400mg/kg)的范围内。通常，临床医师将施用化合物直到剂量达到产生所治疗疾病或病状的一种或多种症状的改善或最佳消除。此疗法的进展易于通过常规测定加以监测。本文提供的一种或多种药剂可一起或在不同时间施用(例如，一种药剂在第二药剂的施用之前施用)。一种或多种药剂可使用不同技术施用至受试者(例如，一种药剂可经口施用，而第二药剂经由肌内注射或鼻内施用)。可施用一种或多种药剂以使得所述一种或多种药剂同时在受试者中具有药理作用。或者，可施用一种或多种药剂，以使得第一施用药剂的药理学活性在一种或多种第二施用药剂(例如，1、2、3或4种第二施用药剂)的施用之前截止。
适应症和治疗方法
本发明化合物调节、优选抑制穿过哺乳动物(例如，人)的电压依赖性钠通道的离子流。任何这种调节(无论其为离子流的部分抑或完全抑制或阻止)在本文有时称为“阻断”且相应化合物称为“阻断剂”或“抑制剂”。一般而言，本发明化合物通过抑制钠通道的电压依赖性活性来向下调节钠通道的活性，和/或通过阻止钠通道活性诸如离子流来减少或阻止跨过细胞膜的钠离子流。
因此，本发明化合物为钠通道阻断剂且因此适用于治疗哺乳动物(例如人)和其他生物体的疾病和病状，包括为异常电压依赖性钠通道生物活性的结果或可通过调节电压依赖性钠通道生物活性而改善的全部那些疾病和病状。具体地说，本发明化合物，即式(I)化合物和实施方案和(或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、同位素、药学上可接受的盐或其前药)适用于治疗哺乳动物(例如人)的疾病和病状，所述疾病和病状为异常电压依赖性NaV1.7生物活性的结果或可通过调节、优选抑制NaV1.7生物活性来改善。在某些方面中，本发明化合物选择性地抑制NaV1.7超过NaV1.5。
如本文所定义，钠通道介导的疾病或病状是指哺乳动物、优选人的疾病或病状，所述疾病或病状在调节钠通道后得到改善，且包括但不限于疼痛、中枢神经病状诸如癫痫、焦虑、抑郁和双极性疾病；心血管病状诸如心律失常、心房纤维性颤动以及心室纤维性颤动；神经肌肉病状诸如不宁腿综合征和肌肉麻痹或破伤风；针对中风、神经创伤和多发性硬化的神经保护；以及通道病，诸如红斑性肢痛症和家族性直肠疼痛综合征。
在一个方面中，本发明涉及化合物、药物组合物和使用所述化合物和药物组合物治疗哺乳动物、优选人的钠通道介导的疾病且优选与疼痛、中枢神经病状诸如癫痫、焦虑、抑郁和双极性疾病；心血管病状诸如心律失常、心房纤维性颤动以及心室纤维性颤动；神经肌肉病状诸如不宁腿综合征和肌肉麻痹或破伤风；针对中风、神经创伤和多发性硬化的神经保护；以及通道病诸如红斑性肢痛症和家族性直肠疼痛综合征相关的疾病和病状的方法，所述方法通过向需要此种治疗的哺乳动物(例如人)施用有效量的钠通道阻断剂调节(尤其是)抑制剂来实现。
钠通道介导的疾病或病状还包括与HIV相关的疼痛、HIV治疗诱导的神经病变、三叉神经痛、舌咽神经痛、转移性浸润继发的神经病变、痛性肥胖症、丘脑病变、高血压、自身免疫性疾病、哮喘、药物成瘾(例如，鸦片剂、苯并二氮杂卓、安非他命、古柯碱、酒精、丁烷吸入)、阿尔茨海默氏症、痴呆、年龄相关性记忆损伤、科萨科夫综合征、再狭窄、排尿功能障碍、失禁、帕金森氏病、脑血管缺血、神经官能症、胃肠病、镰状细胞性贫血、移植排斥、心脏衰竭、心肌梗死、再灌注损伤、间歇性跛行、心绞痛、抽搐、呼吸病症、脑和心肌缺血、长QT综合征、儿茶酚胺能多态室性心动过速、眼科疾病、痉挛状态、痉挛性截瘫、肌病、重症肌无力、先天强直性肌痉挛、高钾血周期性麻痹、低钾血周期性麻痹、脱发、焦虑症、精神性病症、躁狂症、偏执、季节性情感障碍、恐慌症、强迫症(OCD)、恐惧症、自闭症、亚斯伯格综合征(Aspergers Syndrome)、蕾特氏综合征(Retts syndrome)、崩解症、注意力不足症、攻击性、冲动控制障碍、血栓形成、子痫前期、充血性心脏衰竭、心跳停止、弗里德赖希氏共济失调(Freidrich’s ataxia)、脊髓小脑性共济失调、脊髓病、神经根病、全身性红斑狼疮、肉芽肿病、橄榄-桥脑-小脑萎缩(olivo-ponto-cerebellar atrophy)、脊髓小脑性共济失调、发作性共济失调、肌纤维颤搐、进行性苍白球萎缩、进行性核上性麻痹和痉挛状态、创伤性脑损伤、脑水肿、脑积水损伤、脊髓损伤、神经性厌食症、暴食症、普拉德-威利综合征(Prader-Willi syndrome)、肥胖症、视神经炎、白内障、视网膜出血、缺血性视网膜病变、色素性视网膜炎、急性和慢性青光眼、黄斑变性、视网膜动脉阻塞、舞蹈病、亨丁顿氏舞蹈病(Huntington’s chorea)、脑水肿、直肠炎、疱疹后神经痛、痛感性疼痛、热敏感性、类肉瘤病、肠易激综合征、图雷特氏综合征(Tourette syndrome)、莱施-钠恩综合征(Lesch-NyhanSyndrome)、Brugado综合征、利德尔综合征(Liddle syndrome)、克罗恩氏病、多发性硬化症和与多发性硬化症(MS)相关的疼痛、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、弥漫性硬化、糖尿病性神经病变、外周神经病变、恰克玛丽牙综合征(charcot marie tooth syndrome)、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、软骨钙质沉着病、动脉粥样硬化、阵发性肌张力障碍、肌无力综合征、肌强直、肌强直性营养不良、肌肉萎缩症、恶性高热症、囊性纤维化、假多醛固酮症、横纹肌溶解症、心智障碍、甲状腺功能减退、双极性抑郁、焦虑、精神分裂症、钠通道毒素相关疾病、家族性红斑性肢痛症、原发性红斑性肢痛症、直肠疼痛、癌症、癫痫、部分性和全身性强直性发作、高热惊厥、失神发作(癫痫小发作)、肌阵挛性发作、失张力发作、阵挛性发作、伦诺克斯-加斯托综合征(Lennox Gastaut)、韦斯特综合征(West Syndome)(婴儿痉挛症)、抗多种抗生素性癫痫发作、癫痫发作预防(抗致癫痫)、家族性地中海热综合征、痛风、不宁腿综合征、心律失常、纤维肌痛、由中风或神经创伤引起的缺血性条件下的神经保护、心动过速心律失常、心房纤维性颤动以及心室纤维性颤动和作为全身性或局部麻醉。
如本文所用，术语“疼痛”是指所有类别的疼痛且认为包括但不限于神经性疼痛、炎性疼痛、伤害性疼痛、特发性疼痛、神经痛、口颌面疼痛、烧伤痛、灼口综合征、躯体疼痛、内脏痛、肌筋膜疼痛、牙痛、癌痛、化学疗法疼痛、创伤疼痛、外科手术痛、手术后疼痛、分娩疼痛、产痛、慢性区域性疼痛综合征(CRPS)、反射性交感神经营养不良、臂丛神经撕脱伤、神经性膀胱功能障碍、急性疼痛(例如肌肉骨胳和手术后疼痛)、慢性疼痛、持久性疼痛、外周介导性疼痛、中枢介导性疼痛、慢性头痛、偏头痛、家族性偏瘫性偏头痛、与头痛相关的病状、窦性头痛、紧张性头痛、幻肢痛、外周神经损伤、中风后疼痛、丘脑病变、神经根病、HIV疼痛、疱疹后疼痛、非心源性胸痛、肠易激综合征和与肠病症和消化不良相关的疼痛以及其组合。
此外，钠通道阻断剂具有除疼痛以外的临床用途。本发明因此还涉及化合物、药物组合物和使用所述化合物和药物组合物治疗疾病或病状(诸如癌症和瘙痒(发痒))的方法。
瘙痒(通常称为发痒)为常见皮肤学病状。虽然瘙痒的确切原因为复杂的且尚未完全了解，但一直以来有证据表明发痒涉及感觉神经元，尤其C类纤维，类似于介导疼痛的那些(Schmelz，M.，等人，J.Neurosci.(1997)，17：8003-8)。具体地说，据信穿过电压门控钠通道的钠流入对于发痒感觉自皮肤传播而言为至关重要的。发痒冲动的传输产生引发对搔痒的欲望或反射的令人不愉快的感觉。
引发发痒的多种原因和电途径为已知的。在人中，瘙痒可通过活化C类纤维的不同群体的组胺或PAR-2激动剂诸如黎豆因(mucunain)引发(Namer，B.，等人，J.Neurophysiol.(2008)，100：2062-9)。各种神经营养肽已知介导动物模型中的发痒(Wang，H.，和Yosipovitch，G.，International Journal of Dermatology(2010)，49：1-11)。发痒还可通过类鸦片引发，与疼痛反应的药理学不同药理学的证据。
存在发痒与疼痛反应之间部分由来自皮肤的重叠感觉输入(Ikoma，A.，等人，Arch.Dermatol.(2003)，139：1475-8)和还由疼痛和瘙痒两者的不同病因引起的复杂相互作用。疼痛反应可通过增强中枢致敏作用加剧发痒或导致抑制疼痛抓挠。当不存在疼痛反应时，如在疱疹后发痒的情况下，发生特别严重形式的慢性发痒(Oaklander，A.L.，等人，Pain(2002)，96：9-12)。
本发明化合物还可适用于治疗瘙痒。用电压门控钠通道、尤其NaV1.7的抑制剂治疗发痒的基本原理如下：
感觉嘌呤能刺激物的C类纤维中的电活动的传播需要经由电压门控钠通道的钠进入。
NaV1.7表达于人皮肤中的C类纤维和角化细胞中(Zhao，P.，等人，Pain(2008)，139：90-105)。
引起红斑性肢痛症的NaV1.7(L858F)的功能突变的增益还引起慢性发痒(Li，Y.，等人，Clinical and Experimental Dermatology(2009)，34：e313-e4)。
慢性发痒可通过钠通道阻断剂，诸如局部麻醉剂利多卡因治疗来缓解(Oaklander，A.L.，等人，Pain(2002)，96：9-12；Villamil，A.G.，等人，The American Journal ofMedicine(2005)，118：1160-3)。在这些报道中，当静脉内抑或局部(利多卡因贴片)施用时，利多卡因为有效的。利多卡因可在全身施用时实现的血浆浓度下具有多种活性，但当局部施用时血浆浓度仅为约1μM(Center for Drug Evaluation and Research NDA 20-612)。在这些浓度下，利多卡因对钠通道阻断具有选择性且抑制动物模型中的C类纤维的自发性电活动和疼痛反应(Xiao，W.H.，和Bennett，G.J..Pain(2008)，137：218-28)。发痒或皮肤刺激的类型包括但不限于：
银屑病性瘙痒、由于血液透析所致的发痒、水源性瘙痒和由皮肤病症(例如接触性皮炎)、全身性病症、神经病、精神性因素或其组合引起的发痒；
由过敏反应、昆虫叮咬、过敏(例如，干性皮肤、痤疮、湿疹、银屑病)、炎性病状或损伤引起的发痒；
与外阴前庭炎相关的发痒；以及
来自施用另一种治疗剂(诸如，例如抗生素、抗病毒药和抗组胺药)的皮肤刺激或炎性作用。
本发明的化合物还可用于治疗哺乳动物、优选人的某些癌症，诸如激素敏感型癌症，诸如前列腺癌(腺癌)、乳癌、卵巢癌、睪丸癌和甲状腺瘤形成。已证明电压门控钠通道表达于前列腺和乳癌细胞中。新生儿NaV1.5的上调作为人乳癌的转移过程的整体部分发生，且可充当转移表型的新型标记物和治疗靶标(Clin.Cancer Res.(2005)，八月1日；11(15)：5381-9)。电压门控钠通道α亚基、具体地说NaV1.7的功能表达与体外前列腺癌(CaP)中的强转移潜力相关。使用对钠通道α亚基具有特异性的抗体，电压门控钠通道α亚基免疫染色在前列腺组织中为明显的且在CaP对比非CaP患者中显著更强(Prostate Cancer ProstaticDis.，2005；8(3)：266-73)。还参见Diss，J.K.J.，等人，Mol.Cell.Neurosci.(2008)，37：537-547和Kis-Toth，K.，等人，The Journal of Immunology(2011)，187：1273-1280。
考虑到上述，在一个实施方案中，本发明提供一种用于针对钠通道介导的疾病(尤其疼痛)治疗哺乳动物或保护哺乳动物免于发展钠通道介导的疾病(尤其疼痛)的方法，所述方法包括向所述有需要的哺乳动物(尤其人)施用治疗有效量的本发明化合物或包含治疗有效量的本发明化合物的药物组合物，其中所述化合物调节一种或多种电压依赖性钠通道的活性。
在本发明的另一实施方案中为一种治疗哺乳动物(优选人)的疾病或病状的方法，其中所述疾病或病状为选自由疼痛、抑郁、心血管疾病、呼吸道疾病和精神疾病以及其组合组成的组，且其中所述方法包括向所述有需要的哺乳动物施用治疗有效量的如上所述的本发明化合物的实例(如其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药)，或包含治疗有效量的如上所述的本发明化合物(如其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药)和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
此实施方案的一个实施方案为其中所述疾病或病状为选自由以下各项组成的组：急性疼痛、慢性疼痛、神经病变性疼痛、炎性疼痛、内脏疼痛、癌症疼痛、化学疗法疼痛、创伤疼痛、手术疼痛、手术后疼痛、分娩疼痛、产痛、神经性膀胱功能障碍、溃疡性结肠炎、持久性疼痛、外周介导性疼痛、中枢介导性疼痛、慢性头痛、偏头痛、窦性头痛、紧张性头痛、幻肢痛、外周神经损伤以及其组合。
此实施方案的另一实施方案为其中所述疾病或病状为选自由以下各项组成的组：与HIV相关的疼痛、HIV治疗诱导的神经病变、三叉神经痛、疱疹后神经痛、痛感性疼痛、热敏感性、类肉瘤病、肠易激综合征、克罗恩氏病、与多发性硬化症(MS)相关的疼痛、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、糖尿病性神经病变、外周神经病变、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、阵发性肌张力障碍、肌无力综合征、肌强直、恶性高热症、囊性纤维化、假多醛固酮症、横纹肌溶解症、甲状腺功能减退、双极性抑郁、焦虑、精神分裂症、钠通道毒素相关疾病、家族性红斑性肢痛症、原发性红斑性肢痛症、家族性直肠疼痛、癌症、癫痫、部分性和全身性强直性发作、不宁腿综合征、心律失常、纤维肌痛、由中风或神经创伤引起的缺血性条件下的神经保护、心动过速心律失常、心房纤维性颤动以及心室纤维性颤动。
本发明的另一实施方案为一种治疗但不预防哺乳动物的疼痛的方法，其中所述方法包括向所述有需要的哺乳动物施用治疗有效量的如上所述的本发明化合物(如其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药)，或包含治疗有效量的如上所述的本发明化合物(如其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药)和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
此实施方案的一个实施方案为一种方法，其中疼痛为选自由以下各项组成的组：神经性疼痛、炎性疼痛、内脏疼痛、癌症疼痛、化学疗法疼痛、创伤疼痛、手术疼痛、手术后疼痛、分娩疼痛、产痛、牙痛、慢性疼痛、持久性疼痛、外周介导性疼痛、中枢介导性疼痛、慢性头痛、偏头痛、窦性头痛、紧张性头痛、幻肢痛、外周神经损伤、三叉神经痛、疱疹后神经痛、痛感性疼痛、家族性红斑性肢痛症、原发性红斑性肢痛症、家族性直肠疼痛或纤维肌痛以及其组合。
此实施方案的另一实施方案为一种方法，其中疼痛与选自以下的疾病或病状相关：HIV、HIV治疗诱导的神经病变、热敏感性、类肉瘤病、肠易激综合征、克罗恩氏病、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化、糖尿病性神经病变、外周神经病变、类风湿性关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、阵发性肌张力障碍、肌无力综合征、肌强直、恶性高热症、囊性纤维化、假多醛固酮症、横纹肌溶解症、甲状腺功能减退、双极性抑郁、焦虑、精神分裂症、钠通道毒素相关疾病、神经性膀胱功能障碍、溃疡性结肠炎、癌症、癫痫、部分性和全身性强直性发作、不宁腿综合征、心律失常、由中风或神经创伤引起的缺血性病状、心动过速心律失常、心房纤维性颤动以及心室纤维性颤动。
本发明的另一实施方案为通过抑制穿过哺乳动物(优选人)中的电压依赖性钠通道的离子流来治疗所述哺乳动物的疼痛的方法，其中所述方法包括向所述有需要的哺乳动物施用治疗有效量的如上所述的本发明化合物的实施方案(如其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药)，或包含治疗有效量的如上所述的本发明化合物(如其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药)和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
本发明的另一实施方案为治疗哺乳动物(优选人)的瘙痒的方法，其中所述方法包括向所述有需要的哺乳动物施用治疗有效量的如上所述本发明化合物的实施方案(如其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药)，或包含治疗有效量的如上所述的本发明化合物(如其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药)和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
本发明的另一实施方案为治疗哺乳动物(优选人)的癌症的方法，其中所述方法包括向所述有需要的哺乳动物施用治疗有效量的如上所述本发明化合物的实施方案(如其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药)，或包含治疗有效量的如上所述的本发明化合物(如其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药)和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
本发明的另一实施方案为减少穿过哺乳动物细胞中的电压依赖性钠通道的离子流的方法，其中所述方法包括使所述细胞与如上所述的本发明化合物的实施方案(如其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药)接触。
本发明的另一实施方案为选择性地抑制哺乳动物中的第一电压门控钠通道超过第二电压门控钠通道的方法，其中所述方法包括向所述哺乳动物施用抑制量的式(I)化合物或式(I)化合物的实施方案。
本发明的另一实施方案为相较于NaV1.5，选择性地抑制哺乳动物或哺乳动物细胞中的NaV1.7的方法，其中所述方法包括向所述有需要的哺乳动物施用抑制量的式(I)化合物或其实施方案。
对于与治疗哺乳动物的疾病和病状相关所描述的上述实施方案中的每一个，本发明还涵盖用作治疗此类疾病和病状的药剂的式I化合物或其实施方案。
对于与治疗哺乳动物的疾病和病状相关所描述的上述实施方案中的每一个，本发明还涵盖式I化合物或其实施方案用于制造用以治疗此类疾病和病状的药剂的用途。
本发明的另一实施方案为测定测试化合物在调节电压依赖性钠通道中的功效的体外或体内测定中使用式(I)化合物作为标准或对照的方法。
在本发明的另一实施方案中，式(I)化合物是通过在其中具有一个或多个原子被具有不同原子质量或质量数的原子置换而被同位素标记。据认为此类同位素标记的(即放射性标记的)式(I)化合物在本发明的范围内。可并入式(I)化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，诸如但不限于分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。这些同位素标记的化合物将适用于通过表征例如钠通道上的作用位点或模式、或对钠通道(具体地说NaV1.7)上的药理学重要作用位点的结合亲和力来帮助测定或测量化合物的有效性。某些经同位素标记的式(I)化合物，例如并入放射性同位素的那些化合物适用于药物和/或底物组织分布研究中。放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)鉴于其容易并入和现成检测手段而尤其适用于此目的。
用诸如氘(即2H)的较重同位素取代可提供由较大代谢稳定性(例如增加的体内半衰期)或降低的剂量需求产生的某些治疗优势且因此在一些情况下可为优选的。
用正电子发射同位素(诸如11C、18F、15O和13N)进行取代可适用于检查底物受体占有率的正电子发射断层成像(PET)研究中。式(I)的同位素标记的化合物可通常通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于如下列出的实例中描述的那些方法，使用适当同位素标记的试剂代替先前所采用的未标记的试剂来制备。
测试化合物
可使用下文所述的测定来确定本发明化合物在介导、尤其抑制钠通道离子流中的评估。或者，可在用于证明化合物在治疗疼痛中的功效的工业标准动物模型中建立所述化合物在治疗人的病状和疾病中的评估。已开发了在可通过感觉测试评价的持续时间段内产生可重现感觉缺陷(异常性疼痛、痛觉过敏和自发性疼痛)的人神经性疼痛病状的动物模型。通过建立所存在的机械、化学和温度诱导的异常性疼痛和痛觉过敏的程度，可模拟在人中观察到的若干病理生理学病状，从而允许评价药物疗法。
在外周神经损伤的大鼠模型中，损伤神经中的异位活性对应于疼痛的行为病征。在这些模型中，钠通道阻断剂和局部麻醉剂利多卡因的静脉内施用可抑制异位活性且在不影响一般行为和运动功能的浓度下逆转触觉异常性疼痛(Mao，J.和Chen，L.L，Pain(2000)，87：7-17)。在这些大鼠模型中有效的剂量的异速生长尺度规律转换成类似于在人中显示有效的那些剂量的剂量(Tanelian，D.L.和Brose，W.G.，Anesthesiology(1991)，74(5)：949-951)。此外，以皮肤贴片的形式施用的利多卡因当前为FDA批准的用于疱疹后神经痛的治疗(Devers，A.和Glaler，B.S.，Clin.J.Pain(2000)，16(3)：205-8)。
本发明容易地提供许多不同方法来鉴别可用作治疗剂的钠通道调节剂。可使用各种体外和体内测定来评估钠通道调节剂的鉴别，例如测量电流、测量膜电位、测量离子流(例如钠或胍)、测量钠浓度、测量第二信使和转录水平且使用例如电压敏感性染料、放射性示踪剂和膜片钳电生理学。
一种此方案涉及针对调节钠通道的活性的能力筛选化学试剂，由此将其鉴别为调节剂。
描述于Bean等人，J.General Physiology(1983)，83：613-642和Leuwer，M.，等人，Br.J.Pharmacol(2004)，141(1)：47-54中的典型测定使用膜片钳来研究通道的行为。此类技术为本领域技术人员所已知，且可使用当前技术开发成低或中等通量测定以用于评价化合物调节钠通道行为的能力。
测试化合物的通量为欲使用筛选分析的选择中的重要考虑因素。在其中待测试数十万种化合物的一些策略中，不期望使用低通量装置。然而，在其他情况下，低通量令人满意地用于鉴别有限数目的化合物之间的重要差异。通常将需要组合测定类型以鉴别特定钠通道调节化合物。
使用膜片钳技术的电生理学分析接受为用于钠通道化合物相互作用的详细表征的金标准，且如Bean等人，同上和Leuwer，M.，等人，同上中所描述。存在手动低通量筛选(LTS)方法，所述方法每天可比较2-10种化合物；最近开发的用于每天20-50个贴片(即化合物)的自动中等通量筛选(MTS)的系统；以及来自Molecular Devices Corporation(Sunnyvale，CA)的技术，所述技术允许每天1000-3000个贴片(即化合物)的自动高通量筛选(HTS)。
一种自动膜片钳系统利用平面电极技术来加速药物发现的速率。平面电极能够实现高电阻、细胞附着的密封，随后与常规记录可比较的稳定、低噪声全细胞记录。适合仪器为PatchXpress 7000A(Axon Instruments Inc，Union City，CA)。包括粘附细胞以及在悬浮液中自发生长的细胞的各种细胞系和培养技术针对密封成功率和稳定性分等级。稳定表达高水平相关钠离子通道的永生化细胞(例如HEK和CHO)可适于高密度悬浮培养物。
可选择其他测定，所述测定允许研究者鉴别阻断通道的特定状态(诸如开放状态、闭合状态或静止状态)或阻断从开放至闭合、闭合至静止或静止至开放的转变的化合物。本领域技术人员通常熟悉此类测定。
结合测定也可供使用。设计包括可自Evotec OAI集团公司(Hamburg，Germany)获得的基于传统放射性过滤器的结合测定或基于共焦的荧光系统，两者均为HTS。
还可使用放射性流测定。在此测定中，用藜芦定碱或乌头碱刺激通道开放，且用毒素保持稳定化开放状态，且通过其防止离子流入的能力来鉴别通道阻断剂。所述测定可使用放射性22[Na]和14[C]胍鎓离子作为示踪剂。活细胞中的FlashPlate和Cytostar-T板避免分离步骤且适用于HTS。闪烁板技术还将此方法推进至HTS适用性。由于测定的功能方面，信息量相当良好。
另一种形式使用自Molecular Dynamics(Amersham Biosciences，Piscataway，NJ的一个部门)获得的FLIPR系统膜电位试剂盒(HTS)测量膜电位的再分布。此方法限于缓慢膜电位变化。一些问题可能由化合物的荧光背景引起。测试化合物还可直接影响细胞膜的流动性且导致细胞内染料浓度的增加。仍然，由于测定的功能方面，信息量相当良好。
钠染料可用于测量穿过通道的钠离子流入的速率或量。此种类型的测定提供关于潜在通道阻断剂的极高信息量。所述测定为功能性的且将直接测量Na+流入。CoroNa Red、SBFI和/或钠绿(Molecular Probes，Inc.Eugene OR)都可用于测量Na流入；全部为Na反应性染料。它们可与FLIPR仪器组合使用。这些染料在筛选中的用途先前尚未在文献中描述。钙染料也可具有呈此种形式的电位。
在另一测定中，使用基于FRET的电压传感器来测量测试化合物直接阻断Na流入的能力。可商购的HTS系统包括VIPRTM II FRET系统(Life Technologies，或AuroraBiosciences Corporation，San Diego，CA，Vertex Pharmaceuticals，Inc.的一个部门)，其可与也可获自Aurora Biosciences的FRET染料结合使用。所述测定测量对电压变化的亚秒级响应。对通道功能的调节剂无要求。所述测定测量去极化和超极化，且提供比率计输出用于定量。所述测定的稍微较廉价MTS版本使用FLEXstationTM(Molecular DevicesCorporation)结合来自Aurora Biosciences的FRET染料。测试本文所公开化合物的其他方法还为本领域技术人员容易已知且可获得的。
如此鉴别的调节剂随后在多种体内模型中进行测试，以确定它们是否以最小不良事件减轻疼痛(尤其慢性疼痛)或其他病状诸如癌症和瘙痒(发痒)。下文在生物测定部分中描述的测定可用于评估本发明化合物的生物活性。
通常，本发明化合物的功效是用其IC50值(“抑制浓度一50％”)表示，其为在特定时间段内实现靶标钠通道活性的50％抑制所需的化合物量的量度。例如，本发明的代表性化合物在本文所述的膜片电压钳NaV1.7电生理学分析中展现IC50的范围为小于100钠摩尔至小于10微摩尔。
在本发明的另一方面中，本发明化合物可在体外或体内研究中用作用于比较目的的示例性试剂以发现还可用于治疗本文所公开的各种疾病或防止患上本文所公开的各种疾病的其他化合物。
本发明的另一方面涉及抑制生物样品或哺乳动物(优选人)中的NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9活性，优选NaV1.7活性，所述方法包括向所述哺乳动物(优选人)施用式(I)化合物或包含式(I)化合物的药物组合物或使所述生物样品与式(I)化合物或包含式(I)化合物的药物组合物接触。如本文所用的术语“生物样品”包括但不限于细胞培养物或其提取物；自哺乳动物获得的活检物质或其提取物；以及血液、唾液、尿、粪、精液、泪或其他体液或其提取物。
抑制生物样品中的NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9活性适用于为本领域技术人员已知的各种目的。此类目的的实例包括但不限于研究生物学和病理学现象中的钠离子通道；以及新钠离子通道抑制剂的比较评价。
本发明化合物(或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、同位素、药学上可接受的盐或前药)和/或本文所述的包含药学上可接受的赋形剂和一种或多种本发明化合物的药物组合物可用于制备用于治疗哺乳动物的钠通道介导的疾病或病状的药剂。
组合疗法
本发明化合物可与一种或多种本发明的其他化合物或一种或多种其他治疗剂或其任何组合有效地组合用于治疗钠通道介导的疾病和病状。举例而言，本发明化合物可与其他治疗剂组合同时、依次或分开施用，所述治疗剂包括但不限于：
鸦片类镇痛药，例如吗啡、海洛因、古柯碱、氧化吗啡、左啡诺、左洛啡烷、羟考酮、可待因、二氢可待因、右丙氧芬、纳美芬、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、哌替啶(meripidine)、美沙酮、纳洛芬、纳洛酮、纳曲酮、丁丙诺啡、布托啡诺、纳布啡和镇痛新；
非鸦片镇痛药，例如对乙酰氨基酚、水杨酸盐(例如阿司匹林)；
非类固醇消炎药物(NSAID)，例如布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、塞来昔布、双氯芬酸、二氟尼柳(diflusinal)、依托度酸、芬布芬、非诺洛芬、氟苯柳、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸钠、甲芬那酸、美洛昔康、萘丁关酮、萘普生、尼美舒利、硝基氟比洛芬、奥沙拉嗪、奥沙普秦、苯基丁氮酮、吡罗昔康、柳氮磺吡啶、舒林酸、托美汀和佐美酸；
抗惊厥药，例如卡巴马平、奥卡西平、拉莫三嗪、丙戊酸盐、托吡酯、加巴喷丁和普瑞巴林；
抗抑郁剂，诸如三环抗抑郁剂，例如阿米替林、氯米帕明、地昔帕明(despramine)、丙咪嗪和去甲替林；
COX-2选择性抑制剂，例如塞来昔布、罗非昔布、帕瑞昔布、伐地昔布、地拉昔布、依托昔布和罗美昔布；
α-肾上腺素，例如多沙唑嗪、坦索罗辛、可尼丁、胍法新、右旋美托咪啶(dexmetatomidine)、莫达非尼和4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲烷磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；
巴比妥酸盐镇静剂，例如异戊巴比妥、阿普比妥、仲丁比妥、布他比妥、甲苯比妥、美沙比妥、美索比妥、戊巴比妥、苯巴比妥(phenobartital)、司可巴比妥、他布比妥、硫戊巴比妥(theamylal)和戊硫代巴比妥；
速激肽(NK)拮抗剂，具体地说NK-3、NK-2或NK-1拮抗剂，例如(αR，9R)-7-[3，5-双(三氟甲基)苄基)]-8，9，10，11-四氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1，4]二氮杂芳辛并[2，1-g][1，7]-萘啶-6-13-二酮(TAK-637)、5-[[2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]-甲基]-1，2-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(MK-869)、阿瑞匹坦、拉钠匹坦、达匹坦或3-[[2-甲氧基5-(三氟甲氧基)苯基]-甲基氨基]-2-苯基哌啶(2S，3S)；
煤焦油镇痛药，具体地说对乙酰氨基酚；
血清素再吸收抑制剂，例如帕罗西汀、舍曲林、诺氟西汀(氟西汀去甲基代谢物)、代谢物去甲基舍曲林、′3氟伏沙明、帕罗西汀、西酞普兰、西酞普兰代谢物去甲基西酞普兰、依他普仑、d，l-芬氟拉明、非莫西汀、伊福西汀、氰基度硫平、利托西汀、达泊西汀、萘法唑酮、西文氯胺、曲唑酮和氟西汀；
去甲肾上腺素(noradrenaline/norepinephrine)再摄取抑制剂，例如马普替林、洛非帕明、米氮平、羟丙替林、非唑拉明、托莫西汀、米安色林、安非他酮、安非他酮代谢物羟基安非他酮、诺米芬新和维洛沙嗪)，尤其选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，诸如瑞波西汀，具体地说(S，S)-瑞波西汀和文拉法辛度洛西汀神经松弛剂镇静剂/抗焦虑剂；
双血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂，诸如文拉法辛、文拉法辛代谢物O-去甲基文拉法辛、氯米帕明、氯米帕明代谢物去甲基氯米帕明、度洛西汀、米那普仑和丙咪嗪；
乙酰胆碱酯酶抑制剂，诸如多钠哌齐；
5-HT3拮抗剂，诸如昂丹司琼(ondansetron)；
代谢型谷氨酸受体(mGluR)拮抗剂；
局部麻醉剂，诸如墨西律定和利多卡因；
皮质类固醇，诸如地塞米松；
抗心律失常剂，例如墨西律定和苯妥英；
毒蕈碱拮抗剂，例如托特罗定、丙哌维林、曲司氯铵(tropsium t chloride)、达非那新、索利那新、替米维林和异丙托铵；
大麻素类；
辣椒素受体激动剂(例如，树酯毒素(resinferatoxin))或拮抗剂(例如，辣椒平(capsazepine))；
镇静剂，例如，格鲁米特、美普巴、安眠酮和氯醛比林；
抗焦虑剂，诸如苯并二氮杂卓，
抗抑郁剂，诸如米氮平，
局部药剂(例如，利多卡因、辣椒素和树酯毒素(resiniferotoxin))；
肌肉松弛剂，诸如苯并二氮杂卓类、巴氯芬、卡立普多、氯若沙宗、环苄普林、美索巴莫和邻甲苯海拉明(orphrenadine)；
抗组胺剂或H1拮抗剂；
NMDA受体拮抗剂；
5-HT受体激动剂/拮抗剂；
PDEV抑制剂；
胆碱能(烟碱)镇痛药；
α-2-δ配体；
前列腺素E2亚型拮抗剂；
白三烯B4拮抗剂；
5-脂肪加氧酶抑制剂；以及
5-HT3拮抗剂。
可使用此类组合治疗和/或预防的钠通道介导的疾病和病状包括但不限于疼痛、中枢和外周介导的急性、慢性、神经性疼痛以及伴有疼痛的其他疾病和其他中枢神经病症诸如癫痫、焦虑、抑郁和双极性疾病；或心血管病症，诸如心律失常、心房纤维性颤动以及心室纤维性颤动；神经肌肉病症诸如不宁腿综合征和肌肉麻痹或破伤风；针对中风、神经创伤和多发性硬化的神经保护；以及通道病，诸如红斑性肢痛症和家族性直肠疼痛综合征。
如本文所用，“组合”是指一种或多种本发明化合物与一种或多种本发明的其他化合物或一种或多种另外治疗剂的任何混合物或排列。除非上下文另外明确说明，否则“组合”可包括本发明化合物与一种或多种治疗剂的同时或依次递送。除非上下文另外明确说明，否则“组合”可包括本发明化合物与另一治疗剂的剂型。除非上下文另外明确说明，否则“组合”可包括本发明化合物与另一治疗剂的施用途径。除非上下文另外明确说明，否则“组合”可包括本发明化合物与另一治疗剂的制剂。剂型、施用途径和药物组合物包括但不限于本文所述的那些。
将参照以下实施例更充分理解本发明。然而，其不应视为限制本发明的范围。
实施例
这些实施例用于对熟练技术人员提供指导来制备和使用本发明的化合物、组合物和方法。虽然描述了本发明的特定实施方案，但熟练技术人员将了解可在不背离本发明的精神和范围的情况下作出各种修改和变化。
在所描述实施例中的化学反应可易于改适以制备许多其他本发明化合物，且制备本发明化合物的替代性方法视为在本发明的范围内。举例而言，可通过对于本领域技术人员而言显而易知的修改来成功进行根据本发明的非示例性化合物的合成，例如通过适当保护干扰基团、通过利用本领域中已知的不同于所述试剂的其他适合试剂和/或通过对反应条件进行常规修改。
在下文的实施例中，除非另外指示，否则全部温度以摄氏度阐述。可商购试剂购自供应商，诸如Aldrich Chemical Company、Lancaster、TCI或Maybridge，且除非另外指示，否则不经进一步纯化即使用。以下阐述的反应通常在正氮气或氩气压力下或用干燥管(除非另外陈述)在无水溶剂中进行，且反应烧瓶通常配备有橡胶隔垫以经由注射器引入基质和试剂。玻璃器皿是经烘箱干燥和/或加热干燥。使用三甲基硅烷(TMS)或残余非氘化溶剂峰作为参考标准，以氘化CDCl3、d6-DMSO、CH3OD或d6-丙酮溶剂溶液形式获得1H NMR光谱(以ppm报道)。当报道峰多重性时，使用以下缩写：s(单峰)，d(双重峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰)，br(增宽)，dd(两组双重峰)，dt(两组三重峰)。偶合常数在给出时是以Hz(赫兹)报道。
用于描述试剂、反应条件或设备的所有缩写意图与“标准缩写和首字母缩略词列表”中阐述的定义一致。使用ChemDraw命名程序的结构命名特征来获得本发明离散化合物的化学名称。
LCMS分析方法
使用三种不同LC/MS条件分析最终化合物，其中UV检测器在214nm和254nm下监测，且质谱以ESI+离子化模式110-800amu扫描。
LC/MS方法A(8.0分钟LC-MS运行)：XBridge C18柱(4.6×50mm，3.5μm，40℃)；移动相：A＝10mM于水中的碳酸氢铵；B＝乙腈；梯度：0.0-8.0分钟，5％-95％B；流速＝1.2mL/分钟。
LC/MS方法B(8.0分钟LC-MS运行)：XBridge C18柱(4.6×50mm，3.5μm，40℃)；移动相：A＝0.1％于水中的氨；B＝乙腈；梯度：0.0-8.0分钟，5％-95％B；流速＝1.2mL/分钟。
LC/MS方法C(8.0分钟LC-MS运行)：XBridge C18柱(4.6×50mm，3.5μm，40℃)；移动相：A＝0.1％于水中的TFA；B＝乙腈；梯度：0.0-8.0分钟，5％-95％B；流速＝1.2mL/分钟。
LC/MS方法D：Agilent SB C18，2.1×30mm，1.8μm；移动相：A水(0.05％TFA)，BCH3CN(0.05％TFA)；梯度：3％B(0.3分钟)，接着3％-95％B(6.5分钟)，95％B(1.5分钟)；流速：0.4mL/分钟；烘箱温度25℃。
LC/MS方法E：Acquity BEH C18，2.1×50mm，1.8μm；移动相：A水(0.1％FA)，BCH3CN(0.1％FA)；梯度：3％B(0.4分钟)，接着3％-95％B(7.5分钟)，95％B(0.5分钟)；流速：0.5mL/分钟；烘箱温度25℃。
缩写
MeCN 乙腈
EtOAc 乙酸乙酯
DCE 二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DIPEA 二异丙基乙胺
DEA 二乙胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
FA 甲酸
IPA 异丙醇
TFA 三氟乙酸
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙
基)碳化二亚胺盐酸盐
HCl 盐酸
HPLC 高压液相色谱法
LCMS 液相色谱质谱法
MeOH 甲醇
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
RPHPLC 逆相高压液相色谱法
RT 滞留时间
SFC 超临界流体色谱法
THF 四氢呋喃
TEA 三乙胺
实施例1
2，5-二氟-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
步骤1
4-(N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-2，5-二氟苯甲酸甲酯
在CO气氛下在80℃下搅拌4-溴-N-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-2，5-二氟-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(500mg，0.99mmol)、氧基二-2，1-亚苯基)双(二苯基膦(125mg，0.23mmol)、碳酸铯(643mg，1.98mmol)和二乙酸钯(25mg，0.11mmol)于MeOH(1.25mL)和1，4-二噁烷(25mL)中的混合物1小时。将反应混合物冷却至室温，过滤且浓缩。通过硅胶色谱法(用于石油醚中的50％EtOAc洗脱)纯化残余物以得到呈白色固体状的所需产物(300mg，62.6％)。LCMS(ESI)m/z：508.1[M+Na]+。
步骤2
4-(N-(1，2，4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-2，5-二氟苯甲酸甲酯
将三氟乙酸(5mL)添加至4-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基-(1，2，4-噻二唑-5-基)氨磺酰基]-2，5-二氟-苯甲酸甲酯(1.2g，2.47mmol)于DCM(20mL)中的溶液且在25℃下搅拌1小时。将反应混合物浓缩至干且不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z：336.1[M+H]+。
步骤3
2，5-二氟-4-(羟甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
向2，5-二氟-4-(1，2，4-噻二唑-5-基氨磺酰基)苯甲酸甲酯(820mg，2.45mmol)于MeOH(50mL)中的溶液添加硼氢化钠(929mg，24.5mmol)。在25℃下搅拌反应混合物2小时且浓缩至干。通过Combiflash(于0.1％FA中的20％-50％MeCN)纯化粗物质以得到呈白色固体状的所需产物(500mg，66.5％)。LCMS(ESI)m/z：308.0[M+H]+。
步骤4
4-(氯甲基)-2，5-二氟-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
在90℃下搅拌2，5-二氟-4-(羟甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(200mg，0.65mmol)于亚硫酰氯(15mL)中的溶液16小时。浓缩反应混合物以得到白色固体(200mg，94％)且不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z：326.0[M+H]+。
步骤5
2，5-二氟-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
在80℃下在N2下搅拌4-(氯甲基)-2，5-二氟-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(100mg，0.31mmol)、2-苯基哌啶盐酸盐(70mg，0.36mmol)、碘化钠(70mg，0.46mmol)和碳酸钾(130mg，0.94mmol)于MeCN(5mL)中的混合物2小时。将反应混合物浓缩至干，用DMF(4mL)稀释且过滤。通过制备型HPLC(于0.05％FA中的30％-50％MeCN)纯化滤液以得到呈白色固体状的所需产物(90mg，65.1％)。LCMS(ESI)方法C：RT＝4.09分钟，m/z：451.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.10(s，1H)，7.48-7.28(m，7H)，3.67(s，2H)，3.15-3.09(m，3H)，1.78-1.43(m，6H)。
实施例2
(S)-4-((4，4-二甲基-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-2，5-二氟-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
步骤1
1-氯-4，4-二甲基哌啶
向4，4-二甲基哌啶(2.2g，19.5mmol)于无水乙醚(40mL)中的溶液添加N-氯琥珀酰亚胺(3.4g，23.4mmol)且在室温下搅拌溶液2小时。将反应混合物过滤，用水(20mL)洗涤且经无水硫酸镁干燥。溶液直接用于下一步骤。
步骤2
(S)-4，4-二甲基-2-苯基哌啶
在室温下向1-氯-4，4-二甲基哌啶于乙醚中的上述溶液逐滴添加苯基锂(11.7mL，23.4mmol)。在添加完成之后，在室温下搅拌溶液16小时。将反应用水(40mL)淬灭，用乙醚(40mL)萃取，经无水硫酸镁干燥且浓缩。通过Combiflash(用于4％NH4HCO3中的0％～8％MeCN洗脱)纯化粗物质以得到呈黄色油状的目标产物(280mg，在两个步骤中8％)。通过手性SFC使对映异构体与外消旋物分离。第二洗脱级分被任意归属为(S)-4，4-二甲基-2-苯基哌啶(40mg，0.21mmol)。手性HPLC(柱：AS-H，4.6×250mm，5μm；移动相：A：超临界CO2，B：MeOH(0.2％氨)，A∶B＝85∶15；流速：3.0mL/分钟；柱温度：39.9℃；RT＝2.45分钟)。LCMS(ESI)m/z：190.1[M+H]+。
步骤3
(S)-4-((4，4-二甲基-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-2，5-二氟-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
如在实施例1的步骤5中般合成所述化合物。LCMS(ESI)方法C：RT＝5.23分钟，m/z479.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.12(s，1H)，7.49-7.33(m，7H)，3.48-3.46(m，1H)，3.37-3.35(m，2H)，3.27-3.25(m，2H)，1.62-1.41(m，4H)，1.08(s，3H)，0.94(s，3H)。
实施例3
(R)-4-((4，4-二甲基-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-2，5-二氟-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
如在实施例2中般合成所述化合物。对映异构体被任意归属为(R)-4-((4，4-二甲基-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-2，5-二氟-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺。LCMS(ESI)方法C：RT＝5.21分钟，m/z 479.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.12(s，1H)，7.49-7.33(m，7H)，3.48-3.46(m，1H)，3.37-3.35(m，2H)，3.27-3.25(m，2H)，1.62-1.41(m，4H)，1.08(s，3H)，0.94(s，3H)。
实施例4
2，5-二氟-4-(((2S，4R)-2-苯基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
步骤1
2-苯基-4-(三氟甲基)吡啶
在N2气氛下向2-溴-4-(三氟甲基)吡啶(2.0g，8.85mmol)、苯基硼酸(1.1g，9.02mmol)于乙醇(40mL)和水(10mL)中的混合物添加二乙酸钯(0.1g，0.45mmol)和碳酸钾(3.66g，26.5mmol)。在80℃下搅拌反应混合物16小时，随后过滤且在真空中浓缩。通过快速色谱法(用于石油醚中的10％EtOAc洗脱)纯化粗物质以得到呈黄色油状的所需产物(1.38g，69.8％)。LCMS(ESI)：m/z 224.1[M+H]+。
步骤2
(2S，4R)-2-苯基-4-(三氟甲基)哌啶
在25℃下在氢气氛下搅拌2-苯基-4-(三氟甲基)吡啶(500mg，2.24mmol)和Pd/C(10％)(50mg，2.24mmol)于乙酸(20mL)中的混合物48小时。将反应混合物过滤，用EtOAc(20mL)稀释且在真空中浓缩。通过Combiflash色谱法(用于0.1％FA中的0％～20％MeCN洗脱)纯化残余物。通过手性SFC使对映异构体与外消旋物分离。第二洗脱级分被任意归属为(2S，4R)-2-苯基-4-(三氟甲基)哌啶(70mg，0.29mmol，13.1％)。手性HPLC(柱：AD-H，4.6×250mm，5μm；移动相：A：超临界CO2，B：MeOH(0.2％氨)，A∶B＝90∶10；流速：3.0mL/分钟；柱温度：40.3℃；RT＝1.97分钟)。LCMS(ESI)m/z：230.1[M+H]+。
步骤3
2，5-二氟-4-(((2S，4R)-2-苯基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
如在实施例1的步骤5中般合成所述化合物。LCMS(ESI)方法A：RT＝4.77分钟，m/z519.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.20(s，1H)，7.45-7.24(m，7H)，3.52-3.48(m，2H)，3.18-3.15(m，1H)，2.96-2.93(m，1H)，2.61-2.54(m，1H)，2.25-2.18(m，1H)，1.87-1.84(m，2H)，1.61-1.55(m，2H)。
实施例5
2，5-二氟-4-(((2R，4S)-2-苯基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
如在实施例4中般合成所述化合物。对映异构体被任意归属为2，5-二氟-4-(((2R，4S)-2-苯基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺。LCMS(ESI)方法A：RT＝4.76分钟，m/z 519.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.44(s，1H)，7.53-7.27(m，7H)，3.56-3.51(m，2H)，3.14-3.12(m，2H)，2.58-2.57(m，1H)，2.45(m，1H)，1.90-1.84(m，2H)，1.64-1.62(m，2H)。
实施例6
2，5-二氟-4-(((2S，4R)-4-甲基-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
如在实施例4中般合成所述化合物。对映异构体被任意归属为2，5-二氟-4-(((2S，4R)-4-甲基-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺。LCMS(ESI)方法C：RT＝4.17分钟，m/z 465.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.13(s，1H)，7.49-7.31(m，7H)，3.70-3.60(m，3H)，3.13(m，2H)，1.81-1.70(m，3H)，1.35-1.33(m，2H)，0.90(d，J＝6.0Hz，3H)。
实施例7
2，5-二氟-4-(((2R，4S)-4-甲基-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
如在实施例4中般合成所述化合物。对映异构体被任意归属为2，5-二氟-4-(((2R，4S)-4-甲基-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺。LCMS(ESI)方法C：RT＝4.17分钟，m/z 465.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.13(s，1H)，7.49-7.31(m，7H)，3.70-3.50(m，3H)，3.13(m，2H)，1.81-1.70(m，3H)，1.35-1.33(m，2H)，0.91(d，J＝6.0Hz，3H)。
实施例8
(R)-2，5-二氟-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
如在实施例1中般合成所述化合物。对映异构体被任意归属为(R)-2，5-二氟-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺。LCMS(ESI)方法C：RT＝3.84分钟，m/z 451.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.7(brs，1H)，7.95(s，1H)，7.48-7.24(m，7H)，3.51-3.47(m，1H)，3.23-3.15(m，2H)，2.95-2.86(m，1H)，2.33-2.31(m，1H)，1.75-1.56(m，5H)，1.44-1.35(m，1H)。
实施例9
(S)-2，5-二氟-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
如在实施例1中般合成所述化合物。对映异构体被任意归属为(S)-2，5-二氟-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺。LCMS(ESI)方法C：RT＝3.87分钟，m/z 451.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.7(brs，1H)，7.90(s，1H)，7.40-7.19(m，7H)，3.47-3.43(m，1H)，3.25-3.20(m，2H)，3.08-3.04(m，1H)，2.84-2.81(m，1H)，1.74-1.39(m，5H)，1.36-1.33(m，1H)。
实施例10
(R)-2，5-二氟-4-((2-(哒嗪-4-基)哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
步骤1
6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3，4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
在-78℃下向2-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g，5mmol)于干燥THF(20mL)中的溶液逐滴添加于THF中的双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(3mL，6mmol)。在1小时后，在-78℃下缓慢添加于干燥THF(20mL)中的1，1，1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(3.6g，10mmol)。搅拌所得混合物1小时，通过饱和氯化铵(20mL)和EtOAc(40mL)淬灭，用EtOAc(30mL×3)萃取，经无水硫酸钠干燥且浓缩。通过硅胶色谱法(用于石油醚中的0％～30％EtOAc洗脱)纯化粗物质以得到呈浅黄色固体状的所需产物(1.1g，66％)。LCMS m/z：276.0[M-55]+。
步骤2
6-(哒嗪-4-基)-3，4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
在60℃下搅拌6-(三氟甲基磺酰基氧基)-3，4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(500mg，1.5mmol)、4-(三丁基锡烷基)哒嗪(666mg，1.8mmol)、氟化铯(186mg，3.0mol)和四(三苯基膦)钯(140mg，0.12mmol)于干燥DMF(20mL)中的混合物2小时。将反应混合物用水(30mL)淬灭，用EtOAc(50mL)萃取，经无水硫酸钠干燥且浓缩。通过Combiflash(用于4％NH4HCO3中的0％～35％MeCN洗脱)纯化粗物质以得到呈黄色油状的所需产物(160mg，40％)。LCMS m/z：262.0[M+H]+。
步骤3
(R)-2-(哒嗪-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在50℃下搅拌6-(哒嗪-4-基)-3，4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(160mg，0.6mmol)、甲酸铵(380mg，6mmol)和Pd/C(30mg，10％)于EtOH(20mL)中的混合物4小时。过滤反应混合物且浓缩。通过手性SFC使对映异构体与粗外消旋物分离。第一洗脱级分被任意归属为(R)-2-(哒嗪-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(60mg，37％)。手性HPLC(柱：OZ-H，4.6×250mm，5μm；移动相：A：超临界CO2，B：MeOH(0.2％氨)，A∶B＝70∶30；流速：3.0mL/分钟；柱温度：40.1℃；RT＝2.43分钟)。LCMS m/z：264.0[M+H]+。
步骤4
(R)-4-(哌啶-2-基)哒嗪
在室温下搅拌(R)-2-(哒嗪-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(60mg，0.23mmol)于三氟乙酸(10mL)和DCM(15mL)中的溶液搅拌1小时。在减压下移除溶剂且粗物质不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS m/z：164.0[M+H]+。
步骤5
(R)-2，5-二氟-4-((2-(哒嗪-4-基)哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
如在实施例1的步骤5中般合成所述化合物。LCMS(ESI)方法A：RT＝4.06分钟，m/z453.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.29(s，1H)，9.12(brs，1H)，8.03(s，1H)，7.82(brs，1H)，7.51-7.47(m，1H)，7.37-7.34(m，1H)，3.49-3.43(m，2H)，3.28-3.26(m，1H)，3.01-2.98(m，1H)，2.21-2.18(m，1H)，1.84-1.81(m，2H)，1.71-1.60(m，4H)。
实施例11
(S)-2，5-二氟-4-((2-(哒嗪-4-基)哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
如在实施例10中般合成所述化合物。对映异构体被任意归属为(S)-2，5-二氟-4-((2-(哒嗪-4-基)哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺。LCMS(ESI)方法A：RT＝4.09分钟，m/z 453.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.30(s，1H)，9.12(brs，1H)，7.97(s，1H)，7.83(brs，1H)，7.52-7.49(m，1H)，7.34-7.32(m，1H)，3.49-3.43(m，2H)，3.27-3.26(m，1H)，2.99-2.96(m，1H)，2.19-2.16(m，1H)，1.84-1.81(m，2H)，1.70-1.55(m，4H)。
实施例12
(R)-4-((2-(2-氨基吡啶-4-基)哌啶-1-基)甲基)-2，5-二氟-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
步骤1
2′-((叔丁氧基羰基)氨基)-5，6-二氢-[2，4′-联吡啶]-1(4H)-甲酸叔丁酯
在80℃下在N2下搅拌4-溴吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.0g，3.7mmol)、6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-3，4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(1.1g，3.7mml)、乙酸钯(66mg，0.3mmol)、三苯基膦(94mg，0.36mmol)和磷酸钾(2.4g，11.1mmol)于1，4-二噁烷(20mL)和水(1mL)中的混合物16小时。将反应混合物用水(30mL)和EtOAc(30mL)淬灭，用EtOAc(20mL×2)萃取，经无水硫酸钠干燥且浓缩。通过Combiflash(用于4％NH4HCO3中的0％～35％MeCN洗脱)纯化粗物质以得到呈白色固体的所需产物(320mg，24％)。LCMS m/z：376.0[M+H]+。
步骤2
(R)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
如在实施例10的步骤3中般合成所述化合物。通过手性SFC使对映异构体与粗外消旋物分离。第一洗脱级分被任意归属为(R)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。手性HPLC(柱：(R，R)-Whelk-O1，4.6×250mm，5μm；移动相：A：超临界CO2，B：MeOH(0.2％氨)，A∶B＝85∶15；流速：3.0mL/分钟；柱温度：39.9℃；RT＝2.88分钟)。LCMS m/z：378.0[M+H]+。
步骤3
(R)-4-(哌啶-2-基)吡啶-2-胺
如在实施例10的步骤4中般合成所述化合物。LCMS m/z：178.0[M+H]+。
步骤4
(R)-4-((2-(2-氨基吡啶-4-基)哌啶-1-基)甲基)-2，5-二氟-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
如在实施例1的步骤5中般合成所述化合物。LCMS(ESI)方法C：RT＝4.02分钟，m/z467.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.90(s，1H)，7.83(d，J＝5.6Hz，1H)，7.40-7.29(m，2H)，6.82-6.80(m，2H)，6.71-6.70(m，2H)，3.47-3.44(m，1H)，3.16-3.10(m，2H)，2.80-2.78(m，1H)，2.02-1.98(m，1H)，1.73-1.67(m，2H)，1.48-1.30(m，4H)。
实施例13
(S)-4-((2-(2-氨基吡啶-4-基)哌啶-1-基)甲基)-2，5-二氟-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
如在实施例12中般合成所述化合物。对映异构体被任意归属为(S)-4-((2-(2-氨基吡啶-4-基)哌啶-1-基)甲基)-2，5-二氟-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺。LCMS(ESI)方法C：RT＝3.93分钟，m/z 467.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.90(s，1H)，7.83(d，J＝6.0Hz，1H)，7.40-7.30(m，2H)，6.82-6.79(m，2H)，6.61-6.60(m，2H)，3.47-3.44(m，1H)，3.12-3.08(m，2H)，2.81-2.79(m，1H)，2.02-1.98(m，1H)，1.73-1.67(m，2H)，1.48-1.30(m，4H)。
实施例14
(R)-2，5-二氟-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
如在实施例1中般合成所述化合物。对映异构体被任意归属为(R)-2，5-二氟-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺。LCMS(ESI)方法A：RT＝4.45分钟，m/z 455.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.25(s，1H)，7.53-7.50(m，1H)，7.37-7.29(m，2H)，6.32(s，1H)，3.86(s，3H)，3.60-3.44(m，3H)，3.00-2.95(m，1H)，1.85-1.38(m，7H)。
实施例15
(S)-2，5-二氟-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
如在实施例1中般合成所述化合物。对映异构体被任意归属为(S)-2，5-二氟-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺。LCMS(ESI)方法A：RT＝4.40分钟，m/z 455.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.19(s，1H)，7.51-7.47(m，1H)，7.36(s，1H)，7.31-7.27(s，1H)，6.29(s，1H)，3.86(s，3H)，3.59-3.45(m，3H)，2.98-2.92(m，1H)，1.77-1.44(m，7H)。
实施例16
2，5-二氟-4-((R)-1-((R)-2-苯基哌啶-1-基)乙基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
步骤1
N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-(1-乙氧基乙烯基)-2，5-二氟-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
向4-溴-N-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-2，5-二氟-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(5.0g，9.87mmol)和二氯双(三苯基膦)-钯(II)(1.04g，1.48mmol)于1，4-二噁烷(100mL)中的混合物添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(4.3g，11.8mmol)。在90℃下在N2下搅拌反应混合物4小时且浓缩至干。通过硅胶色谱法(用于石油醚中的50％EtOAc洗脱)纯化残余物以得到呈淡黄色固体状的目标化合物(4.0g，81.4％)。LCMS(ESI)m/z：520.1[M+Na]+。
步骤2
4-乙酰基-2，5-二氟-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
向N-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-4-(1-乙氧基乙烯基)-2，5-二氟-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(900mg，1.81mmol)于DCM(20mL)中的溶液添加三氟乙酸(5mL)且在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩至干且粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z：320.1[M+H]+。
步骤3
2，5-二氟-4-(1-羟乙基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
在0℃下将4-乙酰基-2，5-二氟-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(500mg，1.57mmol)溶解于硼烷-四氢呋喃复合物(10mL，10mmol)中。在25℃下搅拌反应混合物1小时，通过MeOH(10mL)淬灭且浓缩至干。通过Combiflash(于0.1％FA中的20％-50％MeCN)纯化粗物质以得到呈白色固体状的所需产物(130mg，25.8％)。LCMS(ESI)m/z：322.0[M+H]+。
步骤4
4-(1-氯乙基)-2，5-二氟-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
在90℃下搅拌2，5-二氟-4-(1-羟乙基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(130mg，0.40mmol)于亚硫酰氯(5mL)中的溶液16小时。浓缩反应混合物且粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z：340.1[M+H]+。
步骤5
2，5-二氟-4-((R)-1-((R)-2-苯基哌啶-1-基)乙基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
如在实施例1的步骤5中般合成所述化合物。通过手性SFC使立体异构体与外消旋物分离。第一洗脱级分被任意归属为2，5-二氟-4-((R)-1-((R)-2-苯基哌啶-1-基)乙基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺。手性HPLC(柱：OZ-H，4.6×250mm，5μm；移动相：A：超临界CO2，B：MeOH(0.2％氨)，A∶B＝70∶30；流速：3mL/分钟；柱温度：40℃；RT＝3.89分钟)。LCMS(ESI)方法C：RT＝4.41分钟，m/z：465.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.17(s，1H)，7.51-7.31(m，7H)，4.33-4.34(m，1H)，3.48-3.23(m，3H)，1.74-1.34(m，9H)。
实施例17
2，5-二氟-4-((S)-1-((R)-2-苯基哌啶-1-基)乙基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
如在实施例16中般合成所述化合物。立体异构体被任意归属为2，5-二氟-4-((S)-1-((R)-2-苯基哌啶-1-基)乙基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺。LCMS(ESI)方法C：RT＝4.28分钟，m/z：465.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.02(s，1H)，7.56-7.49(m，7H)，4.60-4.34(m，2H)，3.38-3.23(m，2H)，2.08-1.46(m，9H)。
实施例18
2，5-二氟-4-((R)-1-((S)-2-苯基哌啶-1-基)乙基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
如在实施例16中般合成所述化合物。立体异构体被任意归属为2，5-二氟-4-((R)-1-((S)-2-苯基哌啶-1-基)乙基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺。LCMS(ESI)方法C：RT＝4.28分钟，m/z：465.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.89(s，1H)，7.41-7.21(m，7H)，3.94-3.92(m，1H)，3.45-3.23(m，1H)，2.58-2.56(m，1H)，2.34-2.27(m，1H)，1.70-1.51(m，4H)，1.37-1.14(m，2H)，1.13(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例19
2，5-二氟-4-((S)-1-((S)-2-苯基哌啶-1-基)乙基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
如在实施例16中般合成所述化合物。立体异构体被任意归属为2，5-二氟-4-((S)-1-((S)-2-苯基哌啶-1-基)乙基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺。LCMS(ESI)方法C：RT＝4.32分钟，m/z：465.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.89(s，1H)，7.38-7.10(m，7H)，4.05-4.04(m，1H)，3.44-3.34(m，3H)，1.63-1.56(m，5H)，1.28(d，J＝6.8Hz，3H)，1.13-1.12(m，1H)。
实施例20
2，5-二氟-4-(((2R，5R)-5-甲基-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
如在实施例4中般合成所述化合物。对映异构体被任意归属为2，5-二氟-4-(((2R，5R)-5-甲基-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺。LCMS(ESI)方法C：RT＝4.04分钟，m/z 465.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.14(s，1H)，7.47-7.30(m，7H)，3.64-3.60(m，2H)，3.17-3.10(m，3H)，1.78-1.76(m，4H)，1.14-1.13(m，1H)，0.86(d，J＝6.0Hz，3H)。
实施例21
2，5-二氟-4-(((2S，5S)-5-甲基-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
如在实施例4中般合成所述化合物。对映异构体被任意归属为2，5-二氟-4-(((2S，5S)-5-甲基-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺。LCMS(ESI)方法C：RT＝4.05分钟，m/z 465.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.17(s，1H)，7.50-7.31(m，7H)，3.69-3.67(m，2H)，3.17-3.16(m，3H)，1.80-1.77(m，4H)，1.20-1.15(m，1H)，0.86(d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例22
2，5-二氟-4-(((2R，3S)-3-甲基-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
如在实施例4中般合成所述化合物。对映异构体被任意归属为2，5-二氟-4-(((2R，3S)-3-甲基-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺。LCMS(ESI)方法C：RT＝4.82分钟，m/z 465.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.18(s，1H)，7.51-7.28(m，7H)，3.75-3.68(m，1H)，3.45-3.38(m，3H)，3.07-2.95(m，1H)，2.00-1.91(m，1H)，1.81-1.42(m，4H)，0.79(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例23
2，5-二氟-4-(((2S，3R)-3-甲基-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
如在实施例4中般合成所述化合物。对映异构体被任意归属为2，5-二氟-4-(((2S，3R)-3-甲基-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺。LCMS(ESI)方法C：RT＝4.81分钟，m/z 465.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.24(s，1H)，7.55-7.31(m，7H)，3.79-3.71(m，1H)，3.49-3.39(m，3H)，3.09-3.01(m，1H)，2.05-1.95(m，1H)，1.80-1.47(m，4H)，0.79(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例24
(R)-4-((2-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-2，5-二氟-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
如在实施例1中般合成所述化合物。对映异构体被任意归属为(R)-4-((2-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-2，5-二氟-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺。LCMS(ESI)方法C：RT＝2.68分钟，m/z 441.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.63(brs，1H)，7.90(s，1H)，7.57-7.23(m，4H)，3.33-3.26(m，3H)，3.07-3.05(m，2H)，1.78-1.76(m，6H)。
实施例25
(S)-4-((2-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-2，5-二氟-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
如在实施例1中般合成所述化合物。对映异构体被任意归属为(S)-4-((2-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-2，5-二氟-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺。LCMS(ESI)方法C：RT＝2.64分钟，m/z 441.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.70(brs，1H)，7.89(s，1H)，7.58-7.22(m，4H)，3.40-3.38(m，3H)，3.07-3.06(m，2H)，1.72-1.68(m，6H)。
实施例26
(R)-4-((2-(1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)甲基)-2，5-二氟-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
如在实施例1中般合成所述化合物。对映异构体被任意归属为(R)-4-((2-(1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)甲基)-2，5-二氟-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺。LCMS(ESI)方法C：RT＝2.87分钟，m/z 441.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.04(brs，1H)，7.98(s，1H)，7.75(s，1H)，7.49-7.45(m，1H)，7.32-7.28(m，1H)，6.38(s，1H)，4.12-3.67(m，3H)，3.15-3.14(m，1H)，1.89-1.71(m，6H)，1.50-1.49(m，1H)。
实施例27
(S)-4-((2-(1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)甲基)-2，5-二氟-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
如在实施例1中般合成所述化合物。对映异构体被任意归属为(S)-4-((2-(1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)甲基)-2，5-二氟-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺。LCMS(ESI)方法C：RT＝2.88分钟，m/z 441.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.13(brs，1H)，8.01(s，1H)，7.77(s，1H)，7.51-7.47(m，1H)，7.32-7.28(m，1H)，6.40(s，1H)，4.40-3.74(m，3H)，3.18-3.01(m，1H)，1.92-1.52(m，7H)。
实施例28
2，5-二氟-4-(((2S，4R)-4-氟-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
步骤1
4-氧代-2-苯基-3，4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苄酯
在-78℃下向4-甲氧基吡啶(10.0g，91.6mmol)于THF(500mL)中的溶液逐滴添加氯甲酸苄酯(15.6g，91.6mmol)且搅拌30分钟。随后在-78℃下将THF中的苯基溴化镁(110mL，2M，110mmol)缓慢添加至混合物。在-78℃下搅拌混合物30分钟，温至室温且搅拌30分钟。随后将其通过HCl(2M，400mL)淬灭且在减压下移除有机溶剂。过滤残余物以得到呈白色固体状的所需产物(28g，99.4％)。LCMS(ESI)m/z：330.1[M+Na]+。
步骤2
4-氧代-2-苯基哌啶-1-甲酸苄酯
向4-氧代-2-苯基-2，3-二氢吡啶-1-甲酸苄酯(4.0g，13.0mmol)于乙酸(30mL)中的溶液缓慢添加锌粉(21.1g，325.4mmol)。在90℃下搅拌反应混合物2小时，过滤且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(用于石油醚中的10％EtOAc洗脱)纯化粗物质以得到呈白色固体状的所需产物(2.4g，59.6％)。LCMS(ESI)m/z：310.0[M+H]+。
步骤3
4-羟基-2-苯基哌啶-1-甲酸苄酯
向4-氧代-2-苯基-哌啶-1-甲酸苄酯(3.1g，10.0mmol)于MeOH(15mL)中的溶液缓慢添加硼氢化钠(1.9g，50.1mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(用于石油醚中的10％EtOAc洗脱)纯化粗物质以得到呈白色固体状的所需产物(3g，96.2％)。LCMS(ESI)m/z：312.0[M+H]+。
步骤4
(2S，4R)-4-氟-2-苯基哌啶-1-甲酸苄酯
在0℃下在氩气下将双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(6.63g，30.0mmol)逐滴添加至4-羟基-2-苯基哌啶-1-甲酸苄酯(3.1g，10.0mmol)于DCM(100mL)中的溶液。在0℃下在室温下搅拌反应混合物18小时，用饱和碳酸氢钠(1.0L)和DCM(200mL)淬灭。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过硅胶色谱法(用于石油醚中的20％～30％EtOAc洗脱)纯化残余物以得到顺式-4-氟-2-苯基哌啶-1-甲酸苄酯(360mg，11.5％)和反式-4-氟-2-苯基哌啶-1-甲酸苄酯(300mg，9.6％)。
通过手性SFC使对映异构体与顺式-混合物分离。第一洗脱级分被任意归属为(2S，4R)-4-氟-2-苯基哌啶-1-甲酸苄酯(160mg)。手性HPLC(柱：AD-H，4.6×250mm，5μm；移动相：A：超临界CO2，B：MeOH(0.2％氨)，A∶B＝80∶20；流速：3.0mL/分钟；柱温度：39.4℃；RT＝2.59分钟)。LCMS(ESI)m/z：314.1[M+H]+。
步骤5
(2S，4R)-4-氟-2-苯基哌啶
在室温下在氢气氛下搅拌(2S，4R)-4-氟-2-苯基哌啶-1-甲酸苄酯(160mg，0.51mmol)和Pd/C(10mg，10％)于EtOH(5.0mL)中的混合物18小时。过滤反应混合物且在真空中浓缩以得到呈黄色油状的所需产物(80mg，87％)。LCMS(ESI)m/z：180.1[M+H]+。
步骤6
2，5-二氟-4-(((2S，4R)-4-氟-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
如在实施例1的步骤5中般合成所述化合物。LCMS(ESI)方法C：RT＝4.86分钟，m/z469.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.34(s，1H)，7.47-7.26(m，7H)，4.71-4.62(m，1H)，3.47-3.45(m，2H)，3.20-3.10(m，2H)，2.12-2.04(m，3H)，1.76-1.75(m，2H)。
实施例29
2，5-二氟-4-(((2R，4S)-4-氟-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
如在实施例28中般合成所述化合物。对映异构体被任意归属为2，5-二氟-4-(((2R，4S)-4-氟-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺。LCMS(ESI)方法C：RT＝4.90分钟，m/z 469.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.34(s，1H)，7.43-7.25(m，7H)，4.71-4.62(m，1H)，3.48-3.45(m，2H)，3.10-2.90(m，2H)，2.12-2.10(m，3H)，1.76-1.74(m，2H)。
实施例30
2，5-二氟-4-(((2R，4R)-4-氟-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
如在实施例28中般合成所述化合物。对映异构体被任意归属为2，5-二氟-4-(((2R，4R)-4-氟-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺。LCMS(ESI)方法C：RT＝4.32分钟，m/z 469.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.30(s，1H)，7.49-7.27(m，7H)，5.02-4.97(m，1H)，3.79-3.73(m，1H)，3.59-3.55(m，2H)，2.80-2.78(m，1H)，2.59-2.50(m，1H)，2.02-1.90(m，4H)。
实施例31
2，5-二氟-4-(((2S，4S)-4-氟-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
如在实施例28中般合成所述化合物。对映异构体被任意归属为2，5-二氟-4-(((2S，4S)-4-氟-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺。LCMS(ESI)方法C：RT＝4.32分钟，m/z 469.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.25(s，1H)，7.47-7.24(m，7H)，5.02-4.96(m，1H)，3.72-3.70(m，1H)，3.57-3.53(m，2H)，2.75-2.73(m，1H)，2.53-2.50(m，1H)，2.00-1.86(m，4H)。
实施例32
(S)-4-((4，4-二氟-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-2，5-二氟-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
步骤1
(S)-4，4-二氟-2-苯基哌啶-1-甲酸苄酯
在0℃下在氩气下将双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(7.12g，32.2mmol)逐滴添加至4-氧代-2-苯基哌啶-1-甲酸苄酯(2.0g，6.45mmol)于DCM(30mL)中的溶液。在0℃下在室温下搅拌反应混合物18小时，用饱和碳酸氢钠(1.0L)和DCM(200mL)淬灭。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过硅胶色谱法(用于石油醚中的30％EtOAc洗脱)纯化残余物以得到呈黄色油状的外消旋物。通过手性SFC使对映异构体与外消旋物分离。第一洗脱级分被任意归属为(S)-4，4-二氟-2-苯基哌啶-1-甲酸苄酯(320mg，14.9％)。手性HPLC(柱：AD-H，4.6×250mm，5μm；移动相：A：超临界CO2，B：MeOH(0.2％氨)，A∶B＝65∶35；流速：3.0mL/分钟；柱温度：40.1℃；RT＝2.02分钟)。LCMS(ESI)m/z：332.1[M+H]+。
步骤2
(S)-4，4-二氟-2-苯基哌啶
如在实施例28的步骤5中般合成所述化合物。LCMS(ESI)m/z 198.1[M+H]+。
步骤3
(S)-4-((4，4-二氟-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-2，5-二氟-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
如在实施例1的步骤5中般合成所述化合物。LCMS(ESI)方法C：RT＝5.59分钟，m/z487.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(s，1H)，7.51-7.40(m，3H)，7.31-7.28(m，4H)，3.72-3.70(m，2H)，3.58-3.47(m，2H)，3.26-3.22(m，1H)，2.97-2.85(m，1H)，2.40-2.36(m，1H)，2.14-2.08(m，2H)。
实施例33
(R)-4-((4，4-二氟-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-2，5-二氟-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
如在实施例32中般合成所述化合物。对映异构体被任意归属为(R)-4-((4，4-二氟-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-2，5-二氟-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺。LCMS(ESI)方法C：RT＝5.63分钟，m/z 487.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(s，1H)，7.51-7.40(m，3H)，7.30-7.29(m，4H)，3.71-3.70(m，2H)，3.58-3.47(m，2H)，3.25-3.20(m，1H)，2.97-2.85(m，1H)，2.41-2.36(m，1H)，2.12-2.05(m，2H)。
实施例34
2，5-二氟-4-(((2S，4S)-2-苯基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
步骤1
(S)-2-甲基-N-(1-苯基亚乙基)丙烷-2-亚磺酰胺
在N2下向(S)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(5.0g，41.3mmol)和苯乙酮(5.31mL，45.4mmol)于THF中的混合物缓慢添加异丙醇钛(21.9mL，82.5mmol)。在90℃下搅拌反应混合物2小时且在真空中浓缩。通过色谱法(用于石油醚中的10％EtOAc洗脱)纯化粗物质以得到所需产物(6.9g，74.8％)。LCMS(ESI)m/z：224.0[M+H]+。
步骤2
(R)-5-(((S)-叔丁基亚磺酰基)亚氨基)-5-苯基-3-(三氟甲基)戊酸乙酯
在-78℃下向(S)-2-甲基-N-(1-苯基亚乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(4.5g，20.2mmol)于干燥THF(50mL)中的溶液缓慢添加于THF中的二异丙基氨基锂(25.2mL，2M，50.5mmol)。在1小时后，添加4，4，4-三氟巴豆酸乙酯(5.09g，30.3mmol)。在-78℃下搅拌反应混合物2小时，用饱和氯化铵(50mL)淬灭，用EtOAc(100mL)萃取，经无水硫酸钠干燥且浓缩。通过色谱法(用于石油醚中的50％EtOAc洗脱)纯化粗物质以得到所需产物(4.8g，60.6％)。LCMS(ESI)m/z：392.0[M+H]+。
步骤3
(S)-N-((1R，3R)-5-羟基-1-苯基-3-(三氟甲基)戊基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在-78℃下在N2下向(R)-5-(((S)-叔丁基亚磺酰基)亚氨基)-5-苯基-3-(三氟甲基)戊酸乙酯(2.2g，5.62mmol)于干燥THF(30mL)中的溶液缓慢添加于THF中的三乙基硼氢化锂(14.1mL，1M，14.1mmol)。在-78℃下搅拌反应混合物1.5小时，用水(15mL)淬灭，用EtOAc(30mL×3)萃取且浓缩。通过色谱法(用于石油醚中的10％EtOAc洗脱)纯化粗物质以得到所需产物(1.6g，81％)。LCMS(ESI)m/z：352[M+H]+。
步骤4
(1R，3R)-5-氯-1-苯基-3-(三氟甲基)戊-1-胺
在90℃下搅拌(S)-N-((1R，3R)-5-羟基-1-苯基-3-(三氟甲基)戊基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(150mg，0.43mmol)于亚硫酰氯(6mL，1.14mmol)中的溶液16小时。浓缩反应混合物且粗物质不经进一步纯化直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z：266[M+H]+。
步骤5
(2S，4S)-2-苯基-4-(三氟甲基)哌啶
在60℃下搅拌(1R，3R)-5-氯-1-苯基-3-(三氟甲基)戊-1-胺(150mg，粗物质)和碳酸钾(30.4mg，0.22mmol)于MeCN(5mL)中的混合物16小时。将反应混合物用水(5mL)和EtOAc(25mL)淬灭，用饱和盐水溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥且浓缩。通过Combiflash(用于0.05％TFA中的0～40MeCN洗脱)纯化粗物质以得到所需产物(31mg，在两个步骤中31％)。LCMS(ESI)m/z：230[M+H]+。
步骤5
2，5-二氟-4-(((2S，4S)-2-苯基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
如在实施例1的步骤5中般合成所述化合物。LCMS(ESI)方法C：RT＝5.50分钟，m/z487.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.03(s，1H)，7.44-7.23(m，7H)，3.65-3.55(m，3H)，2.77-2.74(m，1H)，2.63-2.60(m，1H)，2.43-2.40(m，1H).1.99-1.80(m，4H)。
实施例35
2，5-二氟-4-(((2R，4S)-2-苯基-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
步骤1
4-(((甲硫基)硫代羰基)氧基)-2-苯基哌啶-1-甲酸苄酯
在5分钟内向氢化钠(585mg，14.64mmol)于THF(5.0mL)中的冰冷悬浮液中逐滴添加4-羟基-2-苯基-哌啶-1-甲酸苄酯(2.28g，7.32mmol)于THF(10.0mL)中的溶液。在添加后混合物变得致密。在5分钟内逐滴添加二硫化碳(836mg，10.98mmol)于THF(5.0mL)中的溶液且随后在0℃-5℃下搅拌反应混合物15分钟。反应混合物变得澄清且深黄色，在2分钟内向所述反应混合物中逐滴添加碘甲烷(1.35g，9.52mmol)于THF(5.0mL)中的溶液。随后在0℃-5℃下搅拌反应混合物10分钟，用水(5.0mL)小心淬灭且浓缩。将残余物用EtOAc(100mL)稀释，用水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过硅胶色谱法(用于石油醚中的10％EtOAc洗脱)纯化粗油以得到呈黄色油状的所需产物(2.4g，81.6％)。LCMS(ESI)m/z：424.0[M+Na]+。
步骤2
2-苯基-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-甲酸苄酯
在-78℃下向1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(3.4g，11.95mmol)于DCM(80mL)中的溶液添加吡啶氢氟酸盐(12mL，133.2mmol)且搅拌10分钟。随后在-78℃下添加于DCM(10mL)中的4-甲基硫烷基硫代羰基氧基-2-苯基-哌啶-1-甲酸苄酯(1.6g，3.98mmol)且在室温下搅拌16小时。将反应混合物用DCM(50mL)稀释，用碳酸钠(20×3mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥且浓缩。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS(ESI)m/z：380.2[M+H]+。
步骤3
2-苯基-4-(三氟甲氧基)哌啶
在120℃下搅拌2-苯基-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(1.5g，3.95mmol)于溴化氢(5mL，38％，3.95mmol)和乙酸(20mL)中的混合物2小时。将反应物浓缩至干且通过combiflash(用于0.1％FA中的30％～40％MeCN洗脱)纯化粗物质以得到呈黄色油状的所需产物(180mg，18.6％)。LCMS(ESI)m/z：246.2[M+H]+。
步骤4
2，5-二氟-4-(((2R，4S)-2-苯基-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
如在实施例1的步骤5中般合成所述化合物。通过制备型HPLC(用于0.5％FA中的30％-50％MeCN洗脱)纯化顺式-非对映异构体。第二洗脱级分被任意归属为2，5-二氟-4-(((2R，4S)-2-苯基-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺。LCMS(ESI)方法C：RT＝6.05分钟，m/z 535.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.16(s，1H)，7.44-7.23(m，7H)，4.53-4.51(m，1H)，3.50-3.47(m，2H)，3.13-3.10(m，1H)，2.89-2.87(m，1H)，2.25-2.22(m，1H)，2.07-2.01(m，2H)，1.83-1.75(m，2H)。
实施例36
2，5-二氟-4-(((2S，4S)-2-苯基-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
如在实施例35中般合成所述化合物。通过制备型HPLC(用于0.5％FA中的30％-50％MeCN洗脱)纯化反式-非对映异构体，第一洗脱级分被任意归属为2，5-二氟-4-(((2S，4S)-2-苯基-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺。LCMS(ESI)方法C：RT＝5.51分钟，m/z 535.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.22(s，1H)，7.46-7.23(m，7H)，4.78(brs，1H)，3.63-3.59(m，3H)，3.25-3.19(m，1H)，2.75-2.71(m，1H)，2.47-1.85(m，4H)。
实施例37
(S)-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
步骤1
7-溴苯并二氢吡喃-4-醇
在室温下将NaBH4(166mg，4.40mmol)添加至7-溴苯并二氢吡喃-4-酮(2.00g，8.80mmol)于MeOH(45mL)中的溶液。在30分钟后，通过添加1％HCl水溶液(100mL)和DCM(100mL)淬灭反应。移除有机层且用DCM(2×100mL)萃取水层。将合并的有机级分用Na2SO4干燥且浓缩。粗产物不经进一步纯化即用于随后步骤中。
步骤2
((7-溴苯并二氢吡喃-4-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷
将7-溴苯并二氢吡喃-4-醇(8.80mmol，粗物质)、TBSCl(1.64g，10.5mmol)和咪唑(1.80g，26.4mmol)在室温下在DCM(17mL)中搅拌。在16小时后，通过添加水(100mL)和DCM(100mL)淬灭反应。移除有机层且用DCM(2×100mL)萃取水层。将合并的有机级分用Na2SO4干燥且浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物以提供((7-溴苯并二氢吡喃-4-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(2.9g，96％)。m/z 375.0[M+MeOH+H]+，1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.05(d，J＝8.0Hz，1H)，7.02-6.94(m，2H)，4.74(t，J＝4.6Hz，1H)，4.31(ddd，J＝10.9，9.6，3.0Hz，1H)，4.20(ddd，J＝10.9，5.7，3.6Hz，1H)，2.11-1.88(m，2H)，0.90(s，9H)，0.15(s，3H)，0.13(s，3H)。
步骤3
4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯并二氢吡喃-7-磺酰氯
在-50℃下将正丁基锂(于己烷中1.6M，4.0mL，6.4mmol)逐滴添加至((7-溴苯并二氢吡喃-4-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(2.0g，5.8mmol)于THF(30mL)中的溶液。在30分钟后，将溶液用SO2气体鼓泡5分钟。在-50℃下搅拌反应物另外15分钟，随后经1小时温至室温。浓缩反应物。将粗产物混合物悬浮于庚烷(20mL)中且在0℃下逐滴添加SO2Cl2(0.47mL，5.8mmol)于庚烷(20mL)中的溶液。在添加完成之后，将反应温至室温且搅拌1小时。浓缩反应且将粗混合物悬浮于苯中。通过过滤移除沉淀物且浓缩有机层以提供粗4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯并二氢吡喃-7-磺酰氯，其不经进一步纯化立即用于随后步骤中。
步骤4
4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
在室温下将LiHMDS(于THF中1.0M，7.0mL，7.0mmol)逐滴添加至N-(2，4-二甲氧基苄基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(1.5g，5.8mmol)于THF(30mL)中的溶液。在30分钟后，添加4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯并二氢吡喃-7-磺酰氯(5.8mmol，粗物质)于THF(30mL)中的溶液。在室温下搅拌反应2小时。添加水(100mL)和iPrOAc(100mL)，且移除有机层。用iPrOAc(2×100mL)萃取水层。将合并的有机级分用Na2SO4干燥且浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物以得到呈白色固体状的4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(1.6g，48％)。m/z 600.2[M+Na]+，1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.12(s，1H)，7.29-7.28(m，2H)，7.18-7.16(m，1H)，7.08(dq，J＝8.0，0.7Hz，1H)，6.36-6.32(m，2H)，5.26-5.14(m，2H)，4.76(dd，J＝6.0，4.3Hz，1H)，4.32(ddd，J＝11.5，8.4，3.3Hz，1H)，4.26-4.18(m，1H)，3.72(s，3H)，2.12-1.91(m，2H)，0.91(s，9H)，0.16(s，3H)，0.15(s，3H)。
步骤5
N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-羟基-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
在室温下将TBAF(于THF中1.0M，0.83mL，0.83mmol)逐滴添加至(R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(400mg，0.69mmol)于THF(1.4mL)中的溶液。在30分钟后，添加水(25mL)和DCM(25mL)。移除有机层且用DCM(2×25mL)萃取水层。将合并的有机层用Na2SO4干燥且浓缩。粗产物不经进一步纯化即用于随后步骤中。m/z 486.1[M+Na]+，1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.13(d，J＝1.1Hz，1H)，7.34(d，J＝8.2Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.21(d，J＝1.8Hz，1H)，7.06(d，J＝8.2Hz，1H)，6.34-6.28(m，2H)，5.22(dd，J＝2.9，0.9Hz，2H)，4.76(q，J＝4.9Hz，1H)，4.30-4.24(m，2H)，3.76(s，3H)，3.73(s，3H)，2.18-1.99(m，2H)，1.83(d，J＝5.5Hz，1H)。
步骤6
甲烷磺酸7-(N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)苯并二氢吡喃-4-基酯
在室温下将MsCl(107μL，1.40mmol)逐滴添加至N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-羟基-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(0.69mmol，粗物质)和TEA(290μL，2.00mmol)于DCM(3.5mL)中的溶液。在30分钟后，通过添加水(25mL)和DCM(25mL)淬灭反应。移除有机层且用DCM(2×25mL)萃取水层。将合并的有机层用Na2SO4干燥且浓缩。粗产物不经进一步纯化即用于随后步骤中。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.15(s，1H)，7.43(dt，J＝8.2，0.5Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，7.25(d，J＝1.9Hz，1H)，7.09-7.06(m，1H)，6.33(dd，J＝8.3，2.5Hz，1H)，6.31(d，J＝2.3Hz，1H)，5.78-5.74(m，1H)，5.24(s，2H)，4.37(dtd，J＝11.5，4.1，1.1Hz，1H)，4.27(td，J＝11.5，2.7Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.72(s，3H)，3.06(s，3H)，2.45-2.36(m，1H)，2.34-2.22(m，1H)。
步骤7
N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
在70℃下在MeCN(3.5mL)中搅拌甲烷磺酸7-(N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)苯并二氢吡喃-4-基酯(0.69mmol，粗物质)、(S)-2-苯基哌啶(170mg，1.04mmol)和K2CO3(287mg，2.07mmol)。在4小时后，将反应用DCM(10mL)稀释、过滤且浓缩。非对映异构体的粗混合物继续至随后步骤。
步骤8
(S)-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
将粗N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(0.69mmol，非对映异构体的混合物)溶解于DCM(3.5mL)中且在室温下逐滴添加TFA(170μL，2.215mmol)。在1小时后，将反应物浓缩至干。通过HPLC纯化粗产物以提供呈白色固体状的(S)-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(12.6mg，经4个步骤4％)。立体化学在苯并二氢吡喃中心处任意归属。m/z 457.1[M+H]+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6，由于旋转异构体所致的宽峰)δ8.24(s，1H)，7.49(s，3H)，7.40-7.22(m，4H)，7.04(s，1H)，4.20(dt，J＝10.8，4.9Hz，1H)，4.09-3.86(m，3H)，2.77(s br，2H)，2.03(s，1H)，1.94-1.49(m，6H)，1.39(s，1H)。
实施例38
(R)-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
以与实施例37相同的顺序制备此化合物。立体化学在苯并二氢吡喃中心处任意归属。m/z 457.1[M+H]+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.31(s，1H)，7.78(dd，J＝8.2，1.1Hz，1H)，7.45(d，J＝7.4Hz，2H)，7.38-7.28(m，3H)，7.28-7.21(m，1H)，7.01(d，J＝1.9Hz，1H)，4.24(dt，J＝11.2，3.7Hz，1H)，3.82-3.55(m，3H)，2.24(s，1H)，1.99(s，1H)，1.77(td，J＝20.6，20.2，11.1Hz，3H)，1.68-1.27(m，5H)。
实施例39
(S)-4-((S)-2-苯基吡咯烷-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
如在实施例37中般制备此化合物。立体化学在苯并二氢吡喃中心处任意归属。m/z443.1[M+H]+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.28(s，1H)，7.69(dd，J＝8.1，1.1Hz，1H)，7.49-7.41(m，2H)，7.34-7.28(m，3H)，7.25-7.18(m，1H)，7.01(d，J＝1.9Hz，1H)，4.33(dt，J＝11.2，3.8Hz，1H)，4.03(td，J＝10.7，3.4Hz，1H)，3.97-3.85(m，1H)，3.84-3.69(m，1H)，2.72(d，J＝8.1Hz，1H)，2.18(ddt，J＝12.6，7.9，4.0Hz，1H)，2.10-1.91(m，2H)，1.92-1.50(m，4H)。
实施例40
(R)-4-((S)-2-苯基吡咯烷-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
如在实施例37中般制备此化合物。立体化学在苯并二氢吡喃中心处任意归属。m/z443.1[M+H]+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.24(s，1H)，7.43-7.35(m，3H)，7.30(t，J＝7.6Hz，2H)，7.22(t，J＝7.4Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.1，1.9Hz，1H)，7.07(d，J＝1.9Hz，1H)，4.28(s，2H)，4.11(d，J＝11.7Hz，1H)，4.00(dt，J＝10.7，4.6Hz，1H)，2.29(s，1H)，1.91(s，5H)，1.69(s，1H)。
实施例41
(S)-4-((S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
步骤1
(R)-7-溴苯并二氢吡喃-4-醇
在室温下将7-溴苯并二氢吡喃-4-酮(9.92g，43.7mmol)于甲苯(150mL)中的溶液经2小时逐滴添加至α，α-二苯基-L-脯氨醇甲基硼酸环状酰胺酯(S-2-甲基-CBS，于甲苯中的1.0M溶液，4.37mL，4.37mmol)和硼烷二甲硫醚复合物(4.07mL，43.7mmol)于甲苯(450mL)中的搅拌溶液。在另外搅拌2小时后，通过逐滴添加甲醇(100mL)来淬灭反应。添加2M HCl(300mL)和iPrOAc(300mL)。分离有机层且用2M HCl(2×300mL)和盐水(400mL)洗涤。粗产物的对映异构纯度通过手性SFC(AD柱，20％等度MeOH)测定为99.55：0.45 e.r.(99.1％e.e.)且与外消旋标准比较。粗醇不经进一步纯化即用于随后步骤中。
步骤2
(R)-((7-溴苯并二氢吡喃-4-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷
将(R)-7-溴苯并二氢吡喃-4-醇(43.7mmol，粗物质)、TBSCl(8.83g，56.8mmol)和咪唑(8.92g，131mmol)在室温下在二氯甲烷(87.4mL)中搅拌。在16小时后，添加水(100mL)且移除有机层。用DCM(2×100mL)萃取水层。将合并的有机层用Na2SO4干燥且浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物以得到呈白色固体状的(R)-((7-溴苯并二氢吡喃-4-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(12.2g，经2个步骤81％)。m/z 375.0[M+MeOH+H]+，1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.05(d，J＝8.0Hz，1H)，7.02-6.94(m，2H)，4.74(t，J＝4.6Hz，1H)，4.31(ddd，J＝10.9，9.6，3.0Hz，1H)，4.20(ddd，J＝10.9，5.7，3.6Hz，1H)，2.11-1.88(m，2H)，0.90(s，9H)，0.15(s，3H)，0.13(s，3H)。
步骤3
(R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯并二氢吡喃-7-磺酰氯
在-50℃下将正丁基锂(于己烷中1.6M，25mL，39.7mmol)逐滴添加至(R)-((7-溴苯并二氢吡喃-4-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(12.2g，36.1mmol)于THF(180mL)中的溶液。在30分钟后，将溶液用SO2气体鼓泡20分钟。在-50℃下搅拌反应物另外15分钟，随后经1小时温至室温。浓缩反应物。将粗产物混合物悬浮于庚烷(260mL)中且在0℃下逐滴添加SO2Cl2(4.37mL，54.2mmol)于庚烷(10mL)中的溶液。在添加完成之后，将反应温至室温且搅拌1小时。浓缩反应且将粗混合物悬浮于苯中。通过过滤移除沉淀物且浓缩有机层以提供粗(R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯并二氢吡喃-7-磺酰氯，其不经进一步纯化立即用于随后步骤中。
步骤4
(R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
在室温下将LiHMDS(于THF中1.0M，43.3mL，43.3mmol)逐滴添加至N-(2，4-二甲氧基苄基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(9.08g，43.3mmol)于THF(180mL)中的溶液。在30分钟后，添加(R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯并二氢吡喃-7-磺酰氯(36.1mmol，粗物质)于THF(180mL)中的溶液。在室温下搅拌反应2小时。添加水(300mL)和iPrOAc(300mL)，且移除有机层。用iPrOAc(2×300mL)萃取水层。将合并的有机级分用Na2SO4干燥且浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物以得到呈白色固体状的(R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(9.1g，44％)。m/z 600.2[M+Na]+，1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.12(s，1H)，7.29-7.28(m，2H)，7.18-7.16(m，1H)，7.08(dq，J＝8.0，0.7Hz，1H)，6.36-6.32(m，2H)，5.26-5.14(m，2H)，4.76(dd，J＝6.0，4.3Hz，1H)，4.32(ddd，J＝11.5，8.4，3.3Hz，1H)，4.26-4.18(m，1H)，3.72(s，3H)，2.12-1.91(m，2H)，0.91(s，9H)，0.16(s，3H)，0.15(s，3H)。
步骤5
(R)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-羟基-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
在室温下将TBAF(于THF中1.0M，17mL，17mmol)逐滴添加至(R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(9.1g，16mmol)于THF(31mL)中的溶液。在30分钟后，添加水(100mL)和DCM(100mL)。移除有机层且用DCM(2×100mL)萃取水层。将合并的有机层用Na2SO4干燥且浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物以得到呈白色固体状的(R)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-羟基-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(5.8g，79％)。m/z 486.1[M+Na]+，1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.13(d，J＝1.1Hz，1H)，7.34(d，J＝8.2Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.21(d，J＝1.8Hz，1H)，7.06(d，J＝8.2Hz，1H)，6.34-6.28(m，2H)，5.22(dd，J＝2.9，0.9Hz，2H)，4.76(q，J＝4.9Hz，1H)，4.30-4.24(m，2H)，3.76(s，3H)，3.73(s，3H)，2.18-1.99(m，2H)，1.83(d，J＝5.5Hz，1H)。
步骤6
甲烷磺酸(R)-7-(N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)苯并二氢吡喃-4-基酯
将(R)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-羟基-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(50mg，0.10mmol)溶解于DCM(0.6mL)中。在室温下添加DIPEA(0.06mL，0.32mmol)和Ms2O(39mg，0.21mmol)。在室温下搅拌反应物2小时，随后通过添加H2O(1mL)和DCM(1mL)淬灭。移除有机层且用DCM(2×1mL)萃取水层。将合并的有机层用Na2SO4干燥且浓缩。粗甲磺酸酯不经进一步纯化即用于随后步骤中。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.15(s，1H)，7.43(dt，J＝8.2，0.5Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，7.25(d，J＝1.9Hz，1H)，7.09-7.06(m，1H)，6.33(dd，J＝8.3，2.5Hz，1H)，6.31(d，J＝2.3Hz，1H)，5.78-5.74(m，1H)，5.24(s，2H)，4.37(dtd，J＝11.5，4.1，1.1Hz，1H)，4.27(td，J＝11.5，2.7Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.72(s，3H)，3.06(s，3H)，2.45-2.36(m，1H)，2.34-2.22(m，1H)。
步骤7
(4S)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
将粗甲烷磺酸(R)-7-(N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)苯并二氢吡喃-4-基酯(0.10mmol)溶解于2-丁酮(0.6mL)中。添加2-(2-甲基吡唑-3-基)哌啶(36mg，0.22mmol)和NaOH(于H2O中的20％w/w溶液，0.04mL，0.22当量)。将混合物加热至60C。在1小时后，将反应物用iPrOAc(1mL)和H2O(1mL)稀释。移除有机层且用iPrOAc(2×1mL)萃取水层。将合并的有机层用Na2SO4干燥且浓缩。粗产物不经进一步纯化即用于随后步骤中。
(S)-4-((S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
将TFA(0.08mL，1.0mmol)逐滴添加至粗(4S)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺于DCM(1mL)中的溶液。在30分钟后，将反应物用DCM(2mL)和TEA(0.5mL)稀释。浓缩混合物且通过LCMS纯化以得到呈白色固体状的所需产物(2.1mg，经3个步骤4.2％)。m/z 461.1[M+H]+1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(s，1H)，7.70(dd，J＝8.2，1.1Hz，1H)，7.32(d，J＝1.8Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.1，1.9Hz，1H)，7.03(d，J＝1.9Hz，1H)，6.24(d，J＝1.9Hz，1H)，4.26(dt，J＝11.2，3.7Hz，1H)，4.02-3.81(m，5H)，3.66(d，J＝9.2Hz，1H)，2.47(s，1H)，2.21(t，J＝11.3Hz，1H)，2.06-1.93(m，1H)，1.90-1.66(m，4H)，1.64-1.24(m，3H)。
实施例42
(S)-4-((R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
以与实施例40相同的顺序制备此化合物。m/z 461.1[M+H]+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.15(d，J＝14.6Hz，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(d，J＝1.8Hz，1H)，7.25(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.03(d，J＝1.7Hz，1H)，6.36(d，J＝1.9Hz，1H)，4.31(s，1H)，4.18(dt，J＝11.2，4.2Hz，1H)，4.01-3.81(m，5H)，2.75-2.60(m，1H)，2.20-2.01(m，1H)，1.97-1.76(m，2H)，1.751.58(m，2H)，1.581.35(m，4H)。
实施例43
(S)-4-(哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
如在实施例37中般制备此化合物。m/z 381.1[M+H]+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.94(s，1H)，7.55(d，J＝8.1Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.0，1.8Hz，1H)，7.13(s，1H)，4.39-4.26(m，1H)，4.23-4.18(m，1H)，2.87(s，4H)，2.26(s，1H)，2.09(s，1H)，1.65(s，4H)，1.48(s，2H)，1.25(q，J＝7.4，6.6Hz，2H)。
实施例44
(S)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
如在实施例37中般制备此化合物。m/z 449.1[M+H]+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.08(s，1H)，7.54(d，J＝8.1Hz，1H)，7.30-7.18(m，1H)，7.07(d，J＝2.0Hz，1H)，6.51(s，1H)，4.38-4.28(m，1H)，4.19-4.08(m，1H)，4.06-4.00(m，1H)，2.95(d，J＝11.7Hz，1H)，2.67-2.52(m，2H)，2.29(s，1H)，2.16(s，1H)，2.03-1.92(m，3H)，1.86(dt，J＝12.7，3.2Hz，1H)，1.74(d，J＝11.4Hz，1H)，1.67-1.50(m，1H)，1.47-1.32(m，1H)。
实施例45
(S)-3-氯-4-((2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
步骤1
4-溴-3-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
在0℃下向N-(2，4-二甲氧基苄基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(根据WO2010079443制备，5.00g，19.90mmol)于无水THF(100mL)中的混合物添加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂于THF(20.0mL，20.0mmol)中的1M溶液且搅拌反应混合物1小时。将反应混合物冷却至-78℃且添加4-溴-3-氯苯磺酰氯(5.77g，19.90mmol)于无水THF(20mL)中的溶液。使反应混合物温至环境温度，搅拌2小时，且用EtOAc(200mL)稀释。用饱和氯化铵水溶液(2×150mL)、盐水(150mL)洗涤混合物，经无水硫酸钠干燥且过滤。在真空中浓缩滤液且在MeOH(50mL)中湿磨残余物提供呈无色固体状的标题化合物(9.00g，90％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.22(s，1H)，7.66-7.63(m，2H)，7.47(dd，J＝2.2，8.5Hz，1H)，7.07(d，J＝8.4Hz，1H)，6.34(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.27(d，J＝2.4Hz，1H)，5.31(s，2H)，3.79(s，3H)，3.67(s，3H)。
步骤2
3-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-甲酰基-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
在0℃下向4-溴-3-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(1.22g，2.42mmol)于无水THF(25mL)中的溶液添加异丙基氯化镁氯化锂复合物于THF(2.4mL，3.15mmol)中的1.3M溶液。在氩气气氛下搅拌所得混合物40分钟，添加DMF(0.47mL，6.05mmol)，且搅拌反应混合物1小时。将混合物用EtOAc(80mL)稀释，用饱和氯化铵水溶液(2×60mL)、盐水(2×60mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥且过滤。在真空中浓缩滤液且通过柱色谱法(Rf＝0.25于3∶1己烷∶EtOAc中)纯化提供呈无色油状的标题化合物(0.66g，60％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.45(s，1H)，8.23(s，1H)，7.90(d，J＝8.2Hz，1H)，7.74-7.69(m，1H)，7.67-7.63(m，1H)，7.11(d，J＝8.4Hz，1H)，6.37-6.24(m，1H)，6.20(d，J＝2.3Hz，1H)，5.33(s，2H)，3.76(s，3H)，3.63(s，3H)。
步骤3
(S)-3-氯-4-((2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
向3-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-甲酰基-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(0.30g，0.66mmol)、(S)-2-甲基吡咯烷4-甲基苯磺酸盐(0.34g，1.32mmol)和乙酸钾(0.13g，1.32mmol)于1，2-二氯乙烷(10mL)中的混合物添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.28g，1.32mmol)。搅拌所得混合物24小时且随后用EtOAc(50mL)稀释。用饱和氯化铵水溶液(50mL)、盐水(50mL)洗涤混合物，经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空中浓缩。将残余物溶解于DCM(20mL)中且添加TFA(5mL)。搅拌混合物40分钟，在真空中浓缩，用MeOH(10mL)淬灭，过滤且在真空中浓缩。通过逆相HPLC(Gemini NX，C-18，5μm，30×150mm；移动相：A水(0.1％TFA)，B CH3CN(0.1％TFA)；梯度：15％B(2分钟)，接着15％-55％B(8分钟)；流速：60mL/分钟)纯化残余物以提供作为呈无色固体状的三氟乙酸盐的标题化合物(0.11g，34％产率)。MS(ES+)m/z：373.0，375.0(M+1)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.51(br s，1H)，8.42(s，1H)，7.90-7.81(m，3H)，6.21(br s，1H)，4.67(d，J＝13.5Hz，1H)，4.33(d，J＝13.5Hz，1H)，3.67-3.48(m，1H)，3.39-3.15(m，2H)，2.28-2.12(m，1H)，2.01-1.73(m，2H)，1.68-1.50(m，1H)，1.37(d，J＝6.5Hz，3H)。
实施例46
(R)-3-氯-4-((2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
按照如在实施例45，步骤3中所描述的程序且进行如用(R)-2-甲基吡咯烷4-甲基苯磺酸盐代替(S)-2-甲基吡咯烷4-甲基苯磺酸盐所需的非关键变化，获得呈无色固体状的三氟乙酸盐的标题化合物(0.10g，31％产率)。MS(ES+)m/z：373.0，375.0(M+1)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.60(br s，2H)，8.43(s，1H)，7.89-7.80(m，3H)，4.67(d，J＝13.0Hz，1H)，4.34(d，J＝13.0Hz，1H)，3.69-3.47(m，1H)，3.40-3.14(m，2H)，2.28-2.11(m，1H)，2.00-1.72(m，2H)，1.68-1.49(m，1H)，1.37(d，J＝6.2Hz，3H)。
实施例47
3-氯-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
步骤1
((4-溴-3-氯苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯
在-78℃下在氮气下向噻唑-4-基氨基甲酸叔丁酯(26.50g，132.33mmol)于THF(300mL)中的溶液逐滴添加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂于THF(185mL，185mmol)中的1M溶液。将混合物温至0℃且搅拌1小时。在-78℃下将混合物逐滴添加至4-溴-3-氯苯磺酰氯(49.88g，172.03mmol)于THF(200mL)中的溶液。在20℃下搅拌所得混合物3小时，且随后用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和水(300mL)淬灭。用EtOAc(3×300mL)萃取混合物且用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩滤液。用MeOH(200mL)湿磨残余物以得到呈无色固体状的标题化合物(35.00g，58％产率)。MS(ES+)m/z：476.9(M+23)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.82(d，J＝2.0Hz，1H)，8.25(d，J＝4.0Hz，1H)，7.95-7.89(m，1H)，7.87-7.83(m，1H)，7.58(d，J＝4.0Hz，1H)，1.38(s，9H)。
步骤2
((3-氯-4-甲酰基苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯
按照如在实施例45，步骤2中所描述的程序且进行如用((4-溴-3-氯苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯代替4-溴-3-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺所需的非关键变化，获得呈无色油状的标题化合物(0.58g，50％产率)。MS(ES+)m/z：303.0(M-Boc+H)，305.0(M-Boc+H).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.55(s，1H)，8.83(d，J＝2.3Hz，1H)，8.30(d，J＝1.6Hz，1H)，8.20-8.16(m，1H)，8.10(d，J＝8.2Hz，1H)，7.65-7.50(m，1H)，1.36(s，9H)。
步骤3
3-氯-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
向((3-氯-4-甲酰基苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.20g，0.50mmol)、2-苯基哌啶盐酸盐(0.0.10g，0.50mmol)和乙酸钾(0.10g，1.00mmol)于1，2-二氯乙烷(10mL)中的混合物添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.21g，1.00mmol)。搅拌所得混合物24小时且随后用EtOAc(50mL)稀释。用饱和氯化铵水溶液(50mL)、盐水(50mL)洗涤混合物，经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空中浓缩。将残余物溶解于DCM(10mL)中且添加TFA(2mL)。搅拌混合物40分钟且在真空中浓缩。通过逆相HPLC(Gemini NX，C-18，5μm，30×150mm；移动相：A水(0.1％TFA)，B CH3CN(0.1％TFA)；梯度：15％B(2分钟)，接着15％-55％B(8分钟)；流速：60mL/分钟)纯化残余物以提供作为呈无色固体状的三氟乙酸盐的标题化合物(0.12g，41％产率)。MS(ES+)m/z：448.0，450.0(M+1)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.28(br s，1H)，9.47(br s，1H)，8.86(d，J＝2.1Hz，1H)，7.88-7.81(m，1H)，7.77(dd，J＝1.6，7.9Hz，1H)，7.62-7.36(m，6H)，7.09(d，J＝2.0Hz，1H)，4.54-4.39(m，1H)，4.24-3.97(m，2H)，3.42-3.10(m，2H)，2.08-1.88(m，1H)，1.86-1.68(m，3H)，1.65-1.46(m，2H)。
实施例48
(S)-3-氯-4-((2-苯基吡咯烷-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
按照如在实施例45，步骤3中所描述的程序且进行如用(S)-2-苯基吡咯烷代替(S)-2-甲基吡咯烷4-甲基苯磺酸盐所需的非关键变化，获得呈无色固体状的三氟乙酸盐的标题化合物(0.10g，41％产率)。MS(ES+)m/z：435.1，437.0(M+1)。1H NMR(300MHz，MeOD-d4)δ8.20(s，1H)，7.85-7.84(m，1H)，7.79(dd，J＝1.8，8.0Hz，1H)，7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52-7.48(m，2H)，7.46-7.41(m，3H)，4.63-4.57(m，1H)，4.49(d，J＝13.4Hz，1H)，4.37(d，J＝13.4Hz，1H)，3.70-3.62(m，1H)，3.57-3.48(m，1H)，2.63-2.52(m，1H)，2.38-2.17(m，3H)(注释：未观察到可交换的质子)。
实施例49
(R)-3-氯-4-((2-苯基吡咯烷-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
按照如在实施例45，步骤3中所描述的程序且进行如用(R)-2-苯基吡咯烷代替(S)-2-甲基吡咯烷4-甲基苯磺酸盐所需的非关键变化，获得呈无色固体状的三氟乙酸盐的标题化合物(0.05g，23％产率)。MS(ES+)m/z：435.0，437.0(M+1).1H NMR(300MHz，MeOD-d4)δ8.23(s，1H)，7.85-7.84(m，1H)，7.79(dd，J＝1.8，8.0Hz，1H)，7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52-7.48(m，2H)，7.46-7.41(m，3H)，4.62-4.59(m，1H)，4.50(d，J＝13.4Hz，1H)，4.39(d，J＝13.4Hz，1H)，3.71-3.65(m，1H)，3.58-3.49(m，1H)，2.64-2.54(m，1H)，2.36-2.18(m，3H)(注释：未观察到可交换的质子)。
实施例50
3-氯-4-((2-乙基哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
按照如在实施例45，步骤3中所描述的程序且进行如用2-乙基哌啶代替(S)-2-甲基吡咯烷4-甲基苯磺酸盐所需的非关键变化，获得呈无色固体状的三氟乙酸盐的标题化合物(0.02g，11％产率)。MS(ES+)m/z：401.1，403.1(M+1).1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.51(brs，1H)，9.21(br s，1H)，8.41(s，1H)，7.87-7.83(m，3H)，4.82-4.77(m，1H)，4.46-4.24(m，2H)，3.07-2.96(m，2H)，2.21-1.66(m，6H)，1.57-1.41(m，2H)，0.93(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例51
(±)-5-((R)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-磺酰胺(立体化学任意归属)
步骤1
6-(苄硫基)-3，4-二氢萘-1(2H)-酮
将6-溴-3，4-二氢萘-1(2H)-酮(4.30g，19.11mmol)和DIPEA(6.6mL，38.22mmol)于1，4-二噁烷(75mL)中的溶液抽真空且用氮气回填三次。添加三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.44g，0.48mmol)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基二苯并吡喃(XantPhos，0.55g，0.96mmol)和苯硫醇(2.2mL，19.11mmol)，将混合物抽真空且用氮气回填两次且加热至回流17小时。随后将其冷却至环境温度且通过过滤移除固体，用1，4-二噁烷(50mL)洗涤。在真空中浓缩滤液且通过柱色谱法，用于己烷中的乙酸乙酯的5％-50％梯度洗脱加以纯化以得到呈橙色固体状的标题化合物(4.65g，90％产率)。1H NMR(300MHz，MeOD-d4)：δ7.88-7.87(m，1H)，7.81-7.78(m，1H)，7.60-7.55(m，2H)，7.29-7.22(m，2H)，7.12(d，J＝4.6Hz，1H)，6.75-6.73(m，1H)，4.39(s，2H)，3.46-3.35(m，2H)，2.31-2.00(m，4H)。
步骤2
6-(苄硫基)-1，2，3，4-四氢萘-1-醇
在环境温度下向6-(苄硫基)-3，4-二氢萘-1(2H)-酮(3.93g，14.54mmol)于THF(15mL)和MeOH(15mL)中的溶液逐滴添加硼氢化钠(0.55g，14.5mmol)。搅拌混合物18小时，随后用乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)稀释且分离各层。用乙酸乙酯(3×20mL)萃取水相，且用盐水(20mL)洗涤合并的有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩以得到呈无色油状的标题化合物(3.96g，定量产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.34-7.26(m，6H)，7.15(dd，J＝1.8，8.1Hz，1H)，7.04(s，1H)，4.74(t，J＝4.8Hz，1H)，4.11(s，2H)，2.78-2.61(m，2H)，2.00-1.72(m，4H)。
步骤3
((6-(苄硫基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)氧基)(叔丁基)二苯基硅烷
向6-(苄硫基)-1，2，3，4-四氢萘-1-醇(3.96g，14.5mmol)于DCM(50mL)中的溶液添加叔丁基二苯基甲硅烷基氯化物(3.90mL，15.3mmol)，咪唑(1.48g，21.8mmol)和DMAP(0.177g，1.45mmol)。在环境温度下搅拌混合物17小时。将溶液用水(50mL)和DCM(50mL)稀释且分离各层。用DCM(3×30mL)萃取水相，随后用盐水(30mL)洗涤合并的有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。通过柱色谱法，用于己烷中的乙酸乙酯的6％-50％梯度纯化残余物。将产物溶解于最小体积的乙腈中且在真空中浓缩三次以得到呈无色油状的标题化合物(7.94g，定量产率，仍含有少量乙酸乙酯)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.73(dt，J＝1.6，6.0Hz，2H)，7.67-7.63(m，2H)，7.45-7.35(m，6H)，7.31(dd，J＝2.5，6.3Hz，4H)，7.10(d，J＝8.7Hz，1H)，7.04-7.01(m，2H)，4.76-4.73(m，1H)，4.10(s，2H)，2.80-2.71(m，1H)，2.63-2.55(m，1H)，2.04-1.98(m，1H)，1.85-1.79(m，1H)，1.73-1.60(m，2H)，1.07(s，9H)。
步骤4
5-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-磺酰氯
在0℃下向((6-(苄硫基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)氧基)(叔丁基)二苯基硅烷(7.94g，14.54mmol)于乙腈(100mL)和水(3.6mL)中的溶液添加乙酸(4.5mL)，随后添加1，3-二氯-5，5-二甲基乙内酰脲(5.73g，29.08mmol)。在1小时后，用冰水(100mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释混合物。通过过滤移除所得固体且用水(50mL)洗涤以得到呈无色固体状的标题化合物(4.54g，64％产率)。分离滤液层且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取水相。随后将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。通过柱色谱法，用于己烷中的乙酸乙酯的6％-50％梯度纯化残余物。在真空中浓缩之后，获得油状物。在添加甲醇(10mL)且在环境温度下剧烈搅拌情况下，固体沉淀且通过过滤收集以得到另外量的标题化合物(1.32g，18％产率；总计82％产率)。1H NMR(300MHz；CDCl3)：δ7.74-7.69(m，4H)，7.65-7.62(m，2H)，7.47-7.35(m，7H)，4.81-4.77(m，1H)，2.93-2.86(m，1H)，2.79-2.71(m，1H)，2.05-2.00(m，1H)，1.88-1.74(m，1H)，1.69-1.67(m，1H)，1.08(s，9H)。
步骤5
5-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-磺酰胺
按照如实施例45、步骤1中所描述的程序且进行如用5-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-磺酰氯代替4-溴-3-氯苯磺酰氯所需的非关键变化，通过柱色谱法，用于己烷中的乙酸乙酯的5％-50％梯度洗脱纯化之后获得呈无色固体状的标题化合物(5.41g，83％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.15(s，1H)，7.71(dd，J＝1.6，7.9Hz，2H)，7.62(dd，J＝1.4，8.0Hz，2H)，7.53(dd，J＝2.0，8.2Hz，1H)，7.46-7.32(m，8H)，7.05(d，J＝9.0Hz，1H)，6.34-6.30(m，2H)，5.24-5.13(m，2H)，4.74-4.70(m，1H)，3.73(s，3H)，3.71(s，3H)2.79-2.69(m，1H)，2.62-2.52(m，1H)，1.99-1.91(m，1H)，1.81-1.72(m，2H)，1.65-1.55(m，1H)，1.07(s，9H)。
步骤6
N-(2，4-二甲氧基苄基)-5-羟基-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-磺酰胺
按照如在实施例41、步骤5中所描述的程序且进行如用5-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-磺酰胺代替(R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺所需的非关键变化，获得呈无色固体状的标题化合物(3.07g，86％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.13(s，1H)，7.60(dd，J＝2.0，8.2Hz，1H)，7.52(d，J＝8.2Hz，1H)，7.41(d，J＝1.6Hz，1H)，7.03(d，J＝8.2Hz，1H)，6.33-6.28(m，2H)，5.20(s，2H)，4.74-4.72(m，1H)，3.75(s，3H)，3.70(s，3H)，2.80-2.60(m，2H)，2.08-1.73(m，4H)。
步骤7
(±)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-5-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-磺酰胺和
(±)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-5-((R)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-磺酰胺
在-78℃下在氮气氛下向N-(2，4-二甲氧基苄基)-5-羟基-N-(1，2，4噻二唑-5-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-磺酰胺(0.200g，0.434mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液添加三乙胺(0.24mL，1.7mmol)和甲烷磺酰氯(0.070mL，0.87mmol)。搅拌混合物一小时，此时添加2-苯基哌啶(0.21mL，1.3mmol)。搅拌悬浮液17小时。用乙酸乙酯(10mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和水(10mL)稀释混合物且分离各层。用乙酸乙酯(3×10mL)萃取水相，且用盐水(10mL)洗涤合并的有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。通过柱色谱法，用于己烷中的乙酸乙酯的6％-75％梯度洗脱纯化残余物以得到呈对映异构体的混合物的标题化合物的两种非对映异构体。
非对映异构体1：
(±)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-5-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-磺酰胺(对映异构体的混合物，立体化学任意归属)
无色油状(0.059g，22％产率)。MS(ES+)m/z 605.2(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.16(d，J＝0.6Hz，1H)，8.01(d，J＝8.4Hz，1H)，7.63(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)，7.42(d，J＝7.6Hz，2H)，7.34-7.21(m，4H)，7.01(d，J＝9.2Hz，1H)，6.28-6.26(m，2H)，5.23(s，2H)，3.89-3.78(m，1H)，3.73(s，3H)，3.67(s，3H)，3.59(dd，J＝2.9，10.7Hz，1H)，2.54-2.48(m，2H)，2.34-2.25(m，1H)，1.88-1.33(m，11H)。
非对映异构体2：
(±)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-5-((R)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-磺酰胺(对映异构体的混合物，立体化学任意归属)
无色油状(0.058g，22％产率)。MS(ES+)m/z 605.2(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.14(s，1H)，7.57(dd，J＝1.9，8.3Hz，1H)，7.39(d，J＝8.3Hz，2H)，7.34-7.32(m，2H)，7.28-7.16(m，3H)，7.02(d，J＝8.0Hz，1H)，6.33-6.29(m，2H)，5.18(d，J＝1.7Hz，2H)，3.86-3.75(m，3H)，3.73(s，3H)，3.72(s，3H)，3.49-3.46(m，4H)，2.69-2.63(m，1H)，2.49-2.44(m，2H)，1.87-1.66(m，4H)，1.62-1.53(m，2H)，1.39-1.21(m，1H)，1.05-1.00(m，1H)，0.90-0.83(m，1H)。
步骤8
(±)-5-((R)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-磺酰胺(立体化学任意归属)
将(±)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-5-((R)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-磺酰胺(0.058g，0.097mmol)于二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(1mL)中的溶液在环境温度下搅拌2小时。添加甲醇(10mL)，过滤悬浮液，且在真空中浓缩滤液。通过逆相HPLC用含0.1％三氟乙酸的水中的乙腈的20％-80％梯度洗脱纯化残余物以得到作为呈无色固体状的三氟乙酸盐的标题化合物(0.017g，38％产率)。MS(ES+)m/z 455.1(M+1)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.22(br s，1H)，8.53(s，1H)，7.73(d，J＝8.1Hz，1H)，7.69-7.64(m，3H)，7.52(s，1H)，7.40-7.36(m，2H)，7.33-7.27(m，1H)，4.76-4.63(m，1H)，4.63-4.49(m，1H)，3.33(d，J＝11.1Hz，1H)，2.88-2.56(m，3H)，2.24-1.83(m，6H)，1.84-1.70(m，2H)，1.67-1.47(m，2H)(注释：未观察到可交换的质子)。
实施例52
(±)-5-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-磺酰胺(立体化学任意归属)
按照如在实施例51、步骤8中所描述的程序且进行如用(±)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-5-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-磺酰胺代替(±)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-5-((R)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-磺酰胺所需的非关键变化，获得呈无色固体状的三氟乙酸盐的标题化合物(0.011g，25％产率)。MS(ES+)m/z 455.1(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.10-7.90(m，2H)，7.50-7.39(m，3H)，7.28-7.17(m，4H)，4.69-4.55(m，1H)，4.11(d，J＝12.0Hz，1H)，3.20-2.07(m，2H)，3.03-2.90(m，2H)，2.80-2.53(m，4H)，2.43-2.11(m，2H)，2.07-1.91(m，3H)，1.83-1.70(m，1H)，1.66-1.50(m，2H)。
实施例53
(R)-5-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-磺酰胺三氟乙酸盐，
(S)-5-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-磺酰胺三氟乙酸盐，
和(S)-5-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-磺酰胺(苯并二氢吡喃处的立体化学任意归属)
在-78℃下在氮气氛下向N-(2，4-二甲氧基苄基)-5-羟基-N-(1，2，4噻二唑-5-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-磺酰胺(0.500g，1.09mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液添加三乙胺(0.60mL，4.3mmol)和甲烷磺酰氯(0.17mL，2.2mmol)。搅拌混合物1小时，此时添加(S)-2-苯基哌啶(0.21mL，1.3mmol)。在环境温度下搅拌悬浮液17小时。用乙酸乙酯(10mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和水(10mL)稀释混合物且分离各层。用乙酸乙酯(3×10mL)萃取水相，且用盐水(10mL)洗涤合并的有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷(5mL)中且添加三氟乙酸(1mL)。在环境温度下搅拌悬浮液1.5小时。添加甲醇(10mL)且过滤混合物。在真空中浓缩滤液且通过逆相HPLC用于含0.1％三氟乙酸的水中的乙腈的20％-80％梯度洗脱纯化一部分残余物以得到(S)-5-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-磺酰胺三氟乙酸盐和(S)-5-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-磺酰胺三氟乙酸盐。通过逆相HPLC用于含0.1％氢氧化铵的水中的乙腈的20％-80％梯度洗脱纯化其余部分以得到(S)-5-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-磺酰胺。
(R)-5-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-磺酰胺三氟乙酸盐(苯并二氢吡喃处的立体化学任意归属)
无色固体(0.025g，5％产率)。MS(ES+)m/z 455.0(M+1)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.08(s，1H)，7.59-7.43(m，4H)，7.40(s，1H)，7.37-7.27(m，2H)，7.27-7.18(m，1H)，4.36-3.95(m，2H)，3.55-3.11(m，2H)，3.00-2.83(m，1H)，2.75-2.56(m，2H)，2.27-2.08(m，1H)，1.88-1.56(m，6H)，1.47-1.28(m，2H)(注释：未观察到可交换的质子)。
实施例54
(S)-5-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-磺酰胺(苯并二氢吡喃处的立体化学任意归属)
以与实施例53相同的顺序制备此化合物。无色固体(0.017g，3％产率)。MS(ES+)m/z 455.0(M+1)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6+TFA)δ9.32(br s，1H)，8.05(s，1H)，7.90(d，J＝7.8Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.47-7.36(m，3H)，7.31-7.22(m，3H)，4.61(t，J＝7.2Hz，1H)，4.14(d，J＝12.3Hz，1H)，3.17(d，J＝12.9Hz，1H)，3.09-2.95(m，1H)，2.83-2.68(m，2H)，2.65-2.49(m，1H)，2.37-2.25(m，1H)，2.23-2.12(m，1H)，2.10-1.91(m，4H)，1.89-1.75(m，1H)，1.68-1.41(m，2H)(注释：未观察到可交换的质子)。
实施例55
(R)-5-((R)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-磺酰胺和(S)-5-((R)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-磺酰胺(苯并二氢吡喃处的立体化学任意归属)
按照实施例53中所描述的程序且进行如用(R)-2-苯基哌啶代替(S)-2-苯基哌啶所需的非关键变化，获得呈三氟乙酸盐的标题化合物。
(R)-5-((R)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-磺酰胺(苯并二氢吡喃处的立体化学任意归属)
无色固体(0.045g，9％产率)。MS(ES+)m/z 455.1(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3+2dropsTFA)δ8.16(s，1H)，7.89-7.76(m，1H)，7.75-7.59(m，3H)，7.57-7.44(m，4H)，4.51-4.38(m，1H)，4.24-4.12(m，1H)，3.29-3.17(m，1H)，3.15-2.95(m，1H)，2.83-2.65(m，2H)，2.49-2.29(m，1H)，2.19-1.95(m，6H)，1.92-1.79(m，1H)，1.70-1.48(m，2H)(注释：未观察到可交换的质子)。
实施例56
(S)-5-((R)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-磺酰胺(苯并二氢吡喃处的立体化学任意归属)
以与实施例55相同的顺序制备此化合物。无色固体(0.027g，5％产率)。MS(ES+)m/z 455.1(M+1)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6+2滴TFA)δ9.19(br s，1H)，8.49(s，1H)，7.74-7.58(m，4H)，7.48(s，1H)，7.41-7.32(m，2H)，7.29-7.22(m，1H)，4.72-4.58(m，1H)，4.55-4.46(m，1H)，3.30(d，J＝13.5Hz，1H)，2.83-2.51(m，2H)，2.17-1.65(m，9H)，1.59-1.41(m，2H)。
实施例57
(±)-3-氯-4-((S)-1-((S)-2-乙基哌啶-1-基)乙基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺和(±)-3-氯-4-((R)-1-((S)-2-乙基哌啶-1-基)乙基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(立体化学任意归属)
步骤1
3-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-(1-羟乙基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
按照实施例45、步骤2中所描述的程序且进行如用乙醛代替DMF所需的非关键变化，获得呈灰白色固体状的标题化合物(4.8g，57％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.19(s，1H)，7.66-7.62(m，2H)，7.57-7.54(m，1H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，6.31(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.21(d，J＝2.4Hz，1H)，5.31-5.19(m，3H)，3.76(s，3H)，3.66(s，3H)，1.45(d，J＝6.4Hz，3H)(注释：未观察到1个可交换的质子)。
步骤2
甲烷磺酸1-(2-氯-4-(N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)苯基)乙基酯
在0℃下向3-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-(1-羟乙基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(2.3g，4.9mmol)和三乙胺(1.0mL，7.3mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液添加甲烷磺酰氯(0.45mL，5.8mmol)。在0℃下搅拌反应混合物1小时，随后用饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭。用二氯甲烷(100mL)稀释反应混合物，分离各相，且用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩以得到呈灰白色固体状的标题化合物(2.5g，94％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.23-8.19(m，1H)，7.70-7.64(m，1H)，7.58-7.50(m，2H)，7.07(d，J＝8.4Hz，1H)，6.36-6.28(m，1H)，6.21-6.16(m，1H)，6.03(q，J＝6.4Hz，1H)，5.33-5.28(m，2H)，3.77-3.74(m，3H)，3.61-3.58(m，3H)，3.02-2.98(m，3H)，1.66-1.57(m，3H)。
步骤3
3-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-(1-(2-乙基哌啶-1-基)乙基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
向甲烷磺酸1-(2-氯-4-(N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)苯基)乙基酯(0.30g，0.56mmol)于乙腈(6mL)中的溶液添加2-乙基哌啶(0.15mL，1.1mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.29mL，1.7mmol)。将混合物在70℃下搅拌18小时，冷却至环境温度且在真空中浓缩。粗残余物不经纯化或表征即用于随后步骤中。
步骤4
(±)-3-氯-4-((S)-1-((S)-2-乙基哌啶-1-基)乙基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺和(±)-3-氯-4-((R)-1-((S)-2-乙基哌啶-1-基)乙基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(立体化学任意归属)
按照如在实施例51、步骤8中所描述的程序且进行如用3-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-(1-(2-乙基哌啶-1-基)乙基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺代替(±)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-5-((R)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-磺酰胺所需的非关键变化，获得标题化合物。
(±)-3-氯-4-((S)-1-((S)-2-乙基哌啶-1-基)乙基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(立体化学任意归属)
无色固体(0.009g，经2个步骤4％产率)。MS(ES+)m/z 415.0，416.9(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.98-7.83(m，3H)，7.46(br s，1H)，4.74(br s，1H)，3.41(d，J＝12.3Hz，1H)，2.98-2.79(m，2H)，2.01-1.41(m，8H)，0.93(t，J＝7.2Hz，3H)，0.76(t，J＝6.9Hz，3H)。
实施例58
(±)-3-氯-4-((R)-1-((S)-2-乙基哌啶-1-基)乙基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(立体化学任意归属)
以与实施例57相同的顺序制备此化合物。无色固体(0.017g，经2个步骤7％产率)。MS(ES+)m/z 415.0，416.9(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.90-7.83(m，2H)，7.79(d，J＝8.4Hz，1H)，7.57(d，J＝7.8Hz，1H)，4.56-4.44(m，1H)，3.51(d，J＝13.5Hz，1H)，3.25-3.08(m，1H)，3.03-2.85(m，2H)，2.69-2.51(m，2H)，2.02-1.32(m，5H)，0.96-0.88(m，6H)。
实施例59
3-氯-4-((S)-1-((R)-2-苯基哌啶-1-基)乙基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺和3-氯-4-((R)-1-((R)-2-苯基哌啶-1-基)乙基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(在苄型甲基处的立体化学任意归属)
步骤1
3-氯-4-(1-((R)-2-苯基哌啶-1-基)乙基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
按照如在实施例55、步骤3中所描述的程序且进行如用(R)-2-苯基哌啶代替2-乙基哌啶所需的非关键变化，粗物质不经纯化或表征即用于随后步骤中。
步骤2
3-氯-4-((S)-1-((R)-2-苯基哌啶-1-基)乙基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺和3-氯-4-((R)-1-((R)-2-苯基哌啶-1-基)乙基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(在苄型甲基处的立体化学任意归属)
按照如在实施例51、步骤8中所描述的程序且进行如用3-氯-4-(1-((R)-2-苯基哌啶-1-基)乙基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺代替(±)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-5-((R)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-磺酰胺所需的非关键变化，获得标题化合物。
3-氯-4-((S)-1-((R)-2-苯基哌啶-1-基)乙基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(在苄型甲基处的立体化学任意归属)
无色固体(0.019g，经2个步骤5％产率)。MS(ES+)m/z 463.0，465.0(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.02(br s，1H)，7.86(br s，1H)，7.81-7.73(m，1H)，7.70-7.61(m，1H)，7.51-7.42(m，2H)，7.39-7.29(m，3H)，4.89-4.74(m，1H)，4.11(d，J＝9.0Hz，1H)，3.55(d，J＝11.4Hz，1H)，2.71-2.52(m，1H)，2.30-2.09(m，1H)，2.06-1.71(m，4H)，1.59-1.46(m，1H)，1.39(d，J＝6.3Hz，3H)。
实施例60
3-氯-4-((R)-1-((R)-2-苯基哌啶-1-基)乙基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(在苄型甲基处的立体化学任意归属)
以与实施例59相同的顺序制备此化合物。无色固体(0.020g，经2个步骤6％产率)。MS(ES+)m/z 463.0，465.0(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.99(br s，1H)，7.85-7.76(m，1H)，7.72(br s，1H)，7.69-7.56(m，3H)，7.46-7.36(m，3H)，4.71-4.59(m，1H)，3.99(d，J＝12.3Hz，1H)，3.51(d，J＝7.5Hz，1H)，3.08-2.90(m，1H)，2.44-2.24(m，1H)，2.08-1.82(m，4H)，1.65-1.56(m，1H)，1.52(d，J＝6.9Hz，3H)。
实施例61
3-氯-4-((R)-1-((S)-2-苯基哌啶-1-基)乙基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺和3-氯-4-((S)-1-((S)-2-苯基哌啶-1-基)乙基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(在苄型甲基处的立体化学任意归属)
步骤1
3-氯-4-(1-((S)-2-苯基哌啶-1-基)乙基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
按照如在实施例57、步骤3中所描述的程序且进行如用(S)-2-苯基哌啶代替2-乙基哌啶所需的非关键变化，粗物质不经纯化或表征即用于随后步骤中。
步骤2
3-氯-4-((R)-1-((S)-2-苯基哌啶-1-基)乙基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺和3-氯-4-((S)-1-((S)-2-苯基哌啶-1-基)乙基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(在苄型甲基处的立体化学任意归属)
按照如在实施例51、步骤8中所描述的程序且进行如用3-氯-4-(1-((S)-2-苯基哌啶-1-基)乙基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺代替(±)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-5-((R)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-磺酰胺所需的非关键变化，获得标题化合物。
3-氯-4-((R)-1-((S)-2-苯基哌啶-1-基)乙基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(在苄型甲基处的立体化学任意归属)
无色固体(0.028g，经2个步骤8％产率)。MS(ES+)m/z 463.0，465.0(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.02(br s，1H)，7.86(br s，1H)，7.79-7.74(m，1H)，7.72-7.63(m，1H)，7.47(br s，2H)，7.34(br s，3H)，4.87-4.75(m，1H)，4.10(d，J＝9.3Hz，1H)，3.60-3.49(m，1H)，2.66-2.54(m，1H)，2.30-2.10(m，1H)，2.00-1.88(m，4H)，1.53-1.39(m，1H)，1.39(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例62
3-氯-4-((S)-1-((S)-2-苯基哌啶-1-基)乙基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(在苄型甲基处的立体化学任意归属)
以与实施例61相同的顺序制备此化合物。无色固体(0.032g，经2个步骤9％产率)。MS(ES+)m/z 463.0，465.0(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.99(br s，1H)，7.85-7.78(m，1H)，7.72(br s，1H)，7.69-7.57(m，3H)，7.46-7.38(m，3H)，4.71-4.61(m，1H)，3.98(d，J＝11.1Hz，1H)，3.59-3.44(m，1H)，3.08-2.90(m，1H)，2.35(q，J＝11.5Hz，1H)，2.09-1.83(m，4H)，1.52(d，J＝6.6Hz，3H)，1.65-1.57(m，1H)。
实施例63
3-氯-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
步骤1
3-氯-4-甲基苯磺酸4-氯苯酯
向3-氯-4-甲基苯磺酰氯(15g，67mmol)和三乙胺(18.6mL，133mmol)于THF(200mL)中的溶液添加4-氯酚。在环境温度下搅拌反应混合物16小时且用乙酸乙酯(300mL)和1N盐酸(50mL)稀释。分离各相，且用水(50mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤有机相。将混合物经无水硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。通过柱色谱法，用于己烷中的乙酸乙酯的0％-30％梯度洗脱纯化残余物以得到呈橙色固体状的标题化合物(13.08g，62％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.84-7.82(m，1H)，7.58(dd，J＝1.9，8.0Hz，1H)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31-7.26(m，2H)，6.98-6.92(m，2H)，2.48(s，3H)。
步骤2
4-(溴甲基)-3-氯苯磺酸4-氯苯酯
向3-氯-4-甲基苯磺酸4-氯苯酯(3.2g，10mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(2.0g，11mmol)于四氯化碳(20mL)中的溶液添加过氧化苯甲酰(0.12g，0.5mmol)。将反应混合物加热至回流16小时，随后冷却反应混合物且用二氯甲烷(100mL)稀释。将反应混合物用水(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。通过柱色谱法，用于己烷中的乙酸乙酯的0％-30％梯度洗脱纯化残余物以得到呈橙色油状的标题化合物(2.4g，60％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.89(d，J＝1.7Hz，1H)，7.71-7.57(m，2H)，7.32-7.27(m，2H)，6.98-6.94(m，2H)，4.59(s，2H)。
步骤3
3-氯-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)苯磺酸4-氯苯酯
在环境温度下搅拌4-(溴甲基)-3-氯苯磺酸4-氯苯酯(1.12g，2.84mmol)、2-苯基哌啶(0.48g，2.98mmol)和碳酸钾(0.41g，2.98mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物18小时。用乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)稀释悬浮液。分离各层且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。通过柱色谱法，用于己烷中的乙酸乙酯的6％-50％梯度洗脱纯化残余物得到呈无色油状的标题化合物(0.77g，57％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.89(d，J＝8.2Hz，1H)，7.73(d，J＝1.9Hz，1H)，7.68(dd，J＝1.9，8.2Hz，1H)，7.40-7.36(m，2H)，7.32-7.22(m，5H)，6.96-6.93(m，2H)，3.61(d，J＝16.2Hz，1H)，3.34-3.25(m，2H)，2.86-2.81(m，1H)，2.15-2.05(m，1H)，1.85-1.79(m，2H)，1.72-1.57(m，2H)，1.50-1.38(m，2H)。
步骤4
3-氯-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
在70℃下搅拌3-氯-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)苯磺酸4-氯苯酯(0.337g，0.706mmol)、1，2，4-噻二唑-5-胺(0.143g，1.41mmol)和碳酸钾(0.411g，2.98mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物72小时。将悬浮液冷却至环境温度且用乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)稀释。分离各层且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。通过逆相HPLC用含0.1％三氟乙酸的水中的乙腈的20％-80％梯度洗脱纯化残余物以得到作为呈无色固体状的三氟乙酸盐的标题化合物(0.027g，9％产率)。MS(ES+)m/z 449.0，451.0(M+1)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.04(s，1H)，7.69(dd，J＝1.8，8.1Hz，1H)，7.65-7.61(m，2H)，7.46-7.39(m，2H)，7.37-7.29(m，3H)，3.72-2.96(宽m，5H)，1.79-1.38(宽m，6H)。
实施例64
(R)-3-氯-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
步骤1
(R)-3-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
在环境温度下搅拌3-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-甲酰基-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(根据实施例45、步骤2制备，0.250g，0.552mmol)和(R)-2-苯基哌啶(0.092g，0.55mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液三十分钟。随后添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.234g，1.10mmol)且搅拌混合物18小时。用乙酸乙酯(10mL)、水(10mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)稀释悬浮液。分离各层且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。通过柱色谱法，用于己烷中的乙酸乙酯的12％-100％梯度洗脱纯化残余物得到呈无色固体状的标题化合物(0.185g，56％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.18(d，J＝0.2Hz，1H)，7.77(d，J＝8.2Hz，1H)，7.65(dd，J＝1.9，8.2Hz，1H)，7.50(d，J＝1.9Hz，1H)，7.37-7.34(m，2H)，7.30-7.24(m，2H)，7.23-7.17(m，1H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，6.28(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.22(d，J＝2.3Hz，1H)，5.30-5.18(m，2H)，3.53(d，J＝16.5Hz，1H)，3.28-3.21(m，2H)，2.84-2.79(m，1H)，2.11-2.03(m，1H)，1.85-1.78(m，2H)，1.69-1.56(m，3H)，1.49-1.37(m，1H)。
步骤2
(R)-3-氯-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
按照如在实施例51、步骤8中所描述的程序且进行如用(R)-3-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺代替(±)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-5-((R)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-磺酰胺所需的非关键变化，标题化合物不经纯化作为呈无色固体状的三氟乙酸盐获得(0.16g，94％产率)。MS(ES+)m/z 448.9，450.9(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.70(br s，1H)，7.94(s，1H)，7.62-7.55(m，4H)，7.41-7.28(m，3H)，7.18(d，J＝7.5Hz，1H)，4.57(d，J＝13.5Hz，1H)，4.04(d，J＝13.8Hz，1H)，3.89(d，J＝12.8Hz，1H)，3.41(d，J＝12.3Hz，1H)，2.82(t，J＝12.6Hz，1H)，2.40(q，J＝12.6Hz，1H)，2.08-1.92(m，3H)，1.85(d，J＝13.8Hz，1H)，1.72-1.51(m，1H)。
实施例65
(S)-3-氯-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
步骤1
(S)-3-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
按照如在实施例64、步骤1中所描述的程序且进行如用(S)-2-苯基哌啶代替(R)-2-苯基哌啶所需的非关键变化，获得呈无色油状的标题化合物(0.21g，64％产率)。MS(ES+)m/z 599.1，601.1(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.18(d，J＝0.9Hz，1H)，7.77(dd，J＝0.4，7.8Hz，1H)，7.66-7.63(m，1H)，7.50(t，J＝0.9Hz，1H)，7.36-7.32(m，2H)，7.29-7.24(m，2H)，7.21(dd，J＝0.6，7.2Hz，1H)，7.03(dd，J＝0.5，8.4Hz，1H)，6.30-6.26(m，1H)，6.22-6.22(m，1H)，5.24-5.23(m，2H)，3.67(s，6H)，3.56-3.51(m，1H)，3.28-3.20(m，1H)，2.85-2.79(m，1H)，2.23-2.04(m，1H)，1.86-1.77(m，2H)，1.68-1.59(m，3H)，1.49-1.38(m，2H)。
步骤2
(S)-3-氯-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
按照如在实施例51、步骤8中所描述的程序且进行如用(S)-3-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺代替(±)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-5-((R)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-磺酰胺所需的非关键变化，标题化合物不经纯化作为呈无色固体状的三氟乙酸盐获得(0.060g，31％产率)。MS(ES+)m/z 449.0，451.0(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.20(br s，1H)，7.98(s，1H)，7.74(s，1H)，7.62-7.58(m，2H)，7.51(d，J＝8.1Hz，1H)，7.43-7.38(m，4H)，4.43(d，J＝13.2Hz，1H)，4.03(d，J＝13.5Hz，1H)，3.99-3.89(m，1H)，3.57(d，J＝11.1Hz，1H)，2.95-2.87(m，1H)，2.47-2.31(m，1H)，2.12-2.01(m，3H)，1.95-1.83(m，1H)，1.70-1.62(m，1H)。
实施例66
1-(2-苯基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-2，3-二氢-1H-茚-5-磺酰胺(两种经分离非对映异构体，对映异构体的混合物)
步骤1
5-(苄硫基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮
向5-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(13.3g，88.2mmol)和苯基甲硫醇(94mL，80mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(80mL)中的溶液添加碳酸钾(18.3g，132mmol)。将反应混合物加热至70℃3小时，随后冷却至环境温度且用乙酸乙酯(300mL)稀释。用水(3×80mL)和盐水(2×50mL)洗涤混合物，经无水硫酸钠干燥、过滤且在真空中浓缩。将残余物在二乙醚(50mL)中湿磨且过滤以得到呈浅黄色固体状的标题化合物(17.3g，85％产率)。MS(ES+)m/z 255.2(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.62(d，J＝8.2Hz，1H)，7.42-7.20(m，7H)，4.24(s，2H)，3.11-3.02(m，2H)，2.71-2.62(m，2H)。
步骤2
5-(苄硫基)-2，3-二氢-1H-茚-1-醇
按照如在实施例51、步骤2中所描述的程序且进行如用5-(苄硫基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮代替6-(苄硫基)-3，4-二氢萘-1(2H)-酮所需的非关键变化，获得呈无色油状的标题化合物(8.8g，91％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35-7.16(m，8H)，5.25-5.16(m，1H)，4.12(s，2H)，3.08-2.93(m，1H)，2.83-2.69(m，1H)，2.55-2.40(m，1H)，2.01-1.87(m，1H)，1.68(d，J＝7.0Hz，1H)。
步骤3
((5-(苄硫基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)(叔丁基)二苯基硅烷
按照如在实施例51、步骤3中所描述的程序且进行如用5-(苄硫基)-2，3-二氢-1H-茚-1-醇代替6-(苄硫基)-1，2，3，4-四氢萘-1-醇所需的非关键变化，获得呈橙色油状的标题化合物(17g，定量产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78-7.70(m，4H)，7.50-7.21(m，11H)，7.19-7.06(m，3H)，5.26(t，J＝6.7Hz，1H)，4.11(s，2H)，2.97-2.83(m，1H)，2.67-2.53(m，1H)，2.22-2.09(m，1H)，2.08-1.92(m，1H)，1.12(s，9H)。
步骤4
1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2，3-二氢-1H-茚-5-磺酰氯
按照如在实施例51、步骤4中所描述的程序且进行如用((5-(苄硫基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)(叔丁基)二苯基硅烷代替((6-(苄硫基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)氧基)(叔丁基)二苯基硅烷所需的非关键变化，获得呈无色固体状的标题化合物(10.7g，64％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.85-7.27(m，13H)，5.28(t，J＝7.2Hz，1H)，3.08-2.93(m，1H)，2.79-2.64(m，1H)，2.31-2.18(m，1H)，2.14-2.03(m，1H)，1.10(s，9H)。
步骤5
1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-2，3-二氢-1H-茚-5-磺酰胺
按照如在实施例45、步骤1中所描述的程序且进行如用1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2，3-二氢-1H-茚-5-磺酰氯代替4-溴-3-氯苯磺酰氯所需的非关键变化，获得呈无色油状的标题化合物(4.0g，50％产率)。MS(ES+)m/z 686.3(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.14(s，1H)，7.74-7.59(m，5H)，7.50-7.35(m，7H)，7.21(d，J＝8.1Hz，1H)，7.06(d，J＝8.1Hz，1H)，6.36-6.28(m，2H)，5.26-5.14(m，3H)，3.74(s，3H)，3.69(s，3H)，2.94-2.80(m，1H)，2.66-2.51(m，1H)，2.25-2.12(m，1H)，2.04-1.92(m，1H)，1.10(s，9H)。
步骤6
N-(2，4-二甲氧基苄基)-1-羟基-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-2，3-二氢-1H-茚-5-磺酰胺
按照如在实施例41、步骤5中所描述的程序且进行如用1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-2，3-二氢-1H-茚-5-磺酰胺代替(R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺所需的非关键变化，获得呈灰白色固体状的标题化合物(2.05g，79％产率)。MS(ES+)m/z 448.0(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.15(s，1H)，7.70(d，J＝8.0Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.05(d，J＝8.2Hz，1H)，6.37-6.26(m，2H)，5.23(t，J＝6.6Hz，1H)，5.21(s，2H)，3.76(s，3H)，3.71(s，3H)，3.05-2.92(m，1H)，2.86-2.71(m，1H)，2.62-2.48(m，1H)，2.06-1.86(m，1H)(注释：未观察到1个可交换的质子)。
步骤7
1-(2-苯基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-2，3-二氢-1H-茚-5-磺酰胺(非对映异构体1，对映异构体的混合物，立体化学任意归属)
按照如在实施例51、步骤7中所描述的程序且进行如用N-(2，4-二甲氧基苄基)-1-羟基-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-2，3-二氢-1H-茚-5-磺酰胺代替N-(2，4-二甲氧基苄基)-5-羟基-N-(1，2，4噻二唑-5-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-磺酰胺、用二氯甲烷代替四氢呋喃和用二氯甲烷代替乙酸乙酯所需的非关键变化，获得标题化合物。
非对映异构体1。无色固体(0.037g，47％产率)。MS(ES+)m/z 441.1(M+1)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.96(br s，1H)，7.79(s，2H)，7.65-7.40(m，6H)，4.56(dd，J＝3.4，8.6Hz，1H)，4.40(dd，J＝2.0，11.9Hz，1H)，3.15-2.83(m，4H)，2.73-2.56(m，1H)，2.28-1.67(m，7H)(注释：未观察到1个可交换的质子)。
实施例67
1-(2-苯基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-2，3-二氢-1H-茚-5-磺酰胺(非对映异构体2，对映异构体的混合物，立体化学任意归属)
以与实施例66相同的顺序制备此化合物。无色固体(0.029g，11％产率)。MS(ES+)m/z 441.1(M+1)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.02(s，1H)，7.74-7.60(m，4H)，7.48(t，J＝7.3Hz，2H)，7.38(t，J＝7.2Hz，1H)，7.29-6.88(m，1H)，4.63-4.47(m，1H)，4.47-4.29(m，1H)，3.20-3.02(m，2H)，2.88-2.70(m，1H)，2.42-2.14(m，3H)，1.90-1.67(m，4H)，1.49(brs，1H)(注释：未观察到1个可交换的质子，1个脂肪族质子隐藏于H2O峰下)。
实施例68
5-氯-2-氟-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
步骤1
4-(苄硫基)-2-氯-5-氟苯甲酸甲酯
按照如在实施例51、步骤1中所描述的程序且进行如用4-溴-2-氯-5-氟苯甲酸甲酯(根据WO2013177224制备)代替6-溴-3，4-二氢萘-1(2H)-酮所需的非关键变化，获得呈无色固体状的标题化合物(2.5g，41％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.56(d，J＝9.9Hz，1H)，7.38-7.27(m，6H)，4.19(s，2H)，3.91(s，3H)。
步骤2
2-氯-4-(氯磺酰基)-5-氟苯甲酸甲酯
在0℃下向4-(苄硫基)-2-氯-5-氟苯甲酸甲酯(1.48g，4.76mmol)于乙腈(34mL)、乙酸(1.6mL)和水(1.2mL)中的溶液添加1，3-二氯-5，5-二甲基乙内酰脲(1.87g，9.49mmol)。在0℃下搅拌反应混合物5分钟且随后用水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)稀释。分离各相且用乙酸乙酯(30mL)萃取水相。随后将合并的有机相用盐水(2×30mL)洗涤，且在真空中浓缩。通过快速色谱法用于己烷中的乙酸乙酯的0％-50％梯度洗脱纯化残余物以提供呈无色固体状的标题化合物(1.3g，96％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.06(d，J＝6.0Hz，1H)，7.77(d，J＝9.3Hz，1H)，4.00(s，3H)。
步骤3
2-氯-4-(N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-5-氟苯甲酸甲酯
按照如在实施例45、步骤1中所描述的程序且进行如用2-氯-4-(氯磺酰基)-5-氟苯甲酸甲酯代替4-溴-3-氯苯磺酰氯所需的非关键变化，通过柱色谱法，用于己烷中的乙酸乙酯的10％-60％梯度洗脱纯化之后获得呈无色固体状的标题化合物(2.15g，73％产率)。MS(ES+)m/z 501.9，504.0(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.23(s，1H)，7.68(d，J＝6.0Hz，1H)，7.40(d，J＝9.5Hz，1H)，7.20(d，J＝8.5Hz，1H)，6.33(dd，J＝2.3，8.5Hz，1H)，6.09(d，J＝2.3Hz，1H)，5.37(s，2H)，3.94(s，3H)，3.73(s，3H)，3.64(s，3H)。
步骤4
5-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-(羟甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
在0℃下向2-氯-4-(N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-5-氟苯甲酸甲酯(2.15g，4.28mmol)于无水四氢呋喃(15mL)中的溶液添加二异丙基氢化铝于甲苯(8.6mL，8.6mmol)中的1.0M溶液。将反应混合物经1.5小时温至环境温度且随后通过缓慢添加水(50mL)淬灭且用乙酸乙酯(50mL)稀释。分离各相且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水(2×35mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤且在真空中浓缩。通过柱色谱法，用于己烷中的乙酸乙酯的0％-80％梯度洗脱纯化残余物以提供呈无色油状的标题化合物(1.67g，82％产率)。MS(ES+)m/z 473.9，476.0(M+1)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.47(s，1H)，7.54(d，J＝6.1Hz，1H)，7.44(d，J＝11.0Hz，1H)，7.09(d，J＝8.5Hz，1H)，6.40(dd，J＝2.4，8.5Hz，1H)，6.23(d，J＝2.4Hz，1H)，5.87-5.78(m，1H)，5.25(s，2H)，4.53(d，J＝4.4Hz，2H)，3.69(s，3H)，3.60(s，3H)。
步骤5
甲烷磺酸2-氯-4-(N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-5-氟苄基酯
按照如在实施例57，步骤2中所描述的程序且进行如用5-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-(羟甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺代替3-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-(1-羟乙基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺所需的非关键变化，获得呈无色油状的标题化合物(1.87g，96％产率)。MS(ES+)m/z 552.0，553.8(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.23(s，1H)，7.62(d，J＝6.0Hz，1H)，7.25-7.17(m，2H)，6.34(dd，J＝2.3，8.4Hz，1H)，6.10(d，J＝2.3Hz，1H)，5.37(s，2H)，5.24(s，2H)，3.75(s，3H)，3.63(s，3H)，3.15(s，3H)。
步骤6
5-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
向甲烷磺酸2-氯-4-(N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-5-氟苄基酯(0.20g，0.36mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(2.4mL)中的溶液添加2-苯基哌啶(0.091g，0.54mmol)，接着添加碳酸钾(0.075g，0.54mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物16小时且随后用水(2.5mL)和乙酸乙酯(4mL)稀释。分离各相且用乙酸乙酯(2×2mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水(4mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤且在真空中浓缩。通过柱色谱法，用于己烷中的乙酸乙酯的0％-50％梯度洗脱纯化残余物以提供呈无色油状的标题化合物(0.070g，31％产率)。MS(ES+)m/z 617.1，619.1(M+1)。
步骤7
5-氯-2-氟-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
按照如在实施例51、步骤8中所描述的程序且进行如用5-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺代替(±)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-5-((R)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-磺酰胺所需的非关键变化，获得呈无色固体状的标题化合物(0.023g，43％产率)。MS(ES+)m/z 467.0，469.0(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.84(s，1H)，7.63(d，J＝6.4Hz，1H)，7.36(d，J＝10.7Hz，1H)，7.22-7.15(m，2H)，7.15-6.99(m，3H)，3.43(d，J＝16.3Hz，1H)，3.13(d，J＝16.3Hz，1H)，2.75(d，J＝11.2Hz，1H)，2.09-1.94(m，1H)，1.77-1.40(m，6H)，1.29(m，1H)(注释：未观察到可交换的质子)。
实施例69
5-氯-2-氟-4-((2-(吡啶-4-基)哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
向甲烷磺酸2-氯-4-(N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-5-氟苄基酯(0.20g，0.36mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(2.4mL)中的溶液添加4-(哌啶-2-基)吡啶(0.092g，0.54mmol)，随后添加碳酸钾(0.075g，0.54mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物16小时且随后用水(2.5mL)和乙酸乙酯(4mL)稀释。分离各相且用乙酸乙酯(2×2mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水(4mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤且在真空中浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷(3.2mL)中且添加三氟乙酸(0.4mL)。在环境温度下搅拌反应混合物1小时，在真空中浓缩且在甲醇(3mL)中湿磨。过滤所得混合物且在真空中浓缩滤液。通过逆相HPLC用含0.1％三氟乙酸的水中的乙腈的20％-80％梯度洗脱纯化残余物以提供作为呈无色固体状的三氟乙酸盐的标题化合物(0.017g，10％产率)。MS(ES+)m/z 468.0，470.0(M+1)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.68(d，J＝5.8Hz，2H)，8.25(s，1H)，8.03(d，J＝5.8Hz，2H)，7.81(d，J＝5.8Hz，1H)，7.64(d，J＝10.8Hz，1H)，3.77(d，J＝10.8Hz，1H)，3.61-3.42(m，2H)，3.02(d，J＝11.6Hz，1H)，2.41-2.24(m，1H)，1.90(d，J＝10.3Hz，2H)，1.82-1.42(m，4H)(注释：未观察到可交换的质子)。
实施例70
(S)-5-氯-2-氟-4-((2-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
按照如在实施例69中所描述的程序且进行如用(S)-3-(哌啶-2-基)吡啶代替4-(哌啶-2-基)吡啶所需的非关键变化，获得呈无色固体状的标题化合物(0.057g，23％产率)。MS(ES+)m/z 468.1，470.1(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.86(s，1H)，8.60(s，1H)，8.01(s，1H)，7.91(s，2H)，7.63-7.32(m，2H)，3.68-3.35(m，3H)，3.02(s，1H)，2.23(s，1H)，1.98-1.67(m，5H)，1.49(s，1H)(注释：未观察到可交换的质子)。
实施例71
(S)-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
步骤1
4-(溴甲基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
按照如实施例45、步骤1中所描述的程序且进行如用4-(溴甲基)-苯磺酰氯代替4-溴-3-氯苯磺酰氯所需的非关键变化，获得呈灰白色固体状的标题化合物(2.2g，56％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.16(s，1H)，7.76-7.71(m，2H)，7.46-7.41(m，2H)，7.04(d，J＝8.2Hz，1H)，6.38-6.29(m，2H)，5.22(s，2H)，4.44(s，2H)，3.76(s，3H)，3.69(s，3H)。
步骤2
(S)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
按照如在实施例68、步骤6中所描述的程序且进行如用4-(溴甲基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺代替甲烷磺酸2-氯-4-(N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-5-氟苄基酯以及用(S)-2-苯基哌啶代替2-苯基哌啶所需的非关键变化，获得呈无色油状的标题化合物(0.35g，定量产率)。MS(ES+)m/z565.2(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.13(s，1H)，7.72-7.69(m，2H)，7.41-7.22(m，7H)，7.05-7.02(m，1H)，6.33-6.30(m，2H)，5.16(s，2H)，3.78-3.68(m，6H)，3.16-3.11(m，1H)，2.91-2.80(m，2H)，2.04-1.93(m，1H)，1.84-1.75(m，2H)，1.65-1.59(m，2H)，1.58-1.54(m，2H)，1.46-1.35(m，1H)。
步骤3
(S)-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
按照如在实施例51、步骤8中所描述的程序且进行如用(S)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺代替(±)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-5-((R)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-磺酰胺所需的非关键变化，标题化合物不经纯化作为呈灰白色固体状的三氟乙酸盐获得(0.30g，90％产率)。MS(ES+)m/z 415.2(M+1)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.75(br s，1H)，8.47(s，1H)，7.83(d，J＝8.3Hz，2H)，7.63-7.57(m，2H)，7.56-7.39(m，5H)，4.38-4.26(m，1H)，4.09-3.91(m，2H)，3.35-3.26(m，1H)，3.12-2.99(m，1H)，2.02-1.91(m，2H)，1.88-1.73(m，3H)，1.66-1.53(m，1H)。
实施例72
(R)-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
步骤1
(R)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
按照如在实施例68、步骤6中所描述的程序且进行如用4-(溴甲基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺代替甲烷磺酸2-氯-4-(N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-5-氟苄基酯以及用(R)-2-苯基哌啶代替2-苯基哌啶所需的非关键变化，获得呈无色油状的标题化合物(0.35g，定量产率)。MS(ES+)m/z565.2(M+1)。
步骤2
(R)-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
按照如在实施例51、步骤8中所描述的程序且进行如用(R)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺代替(±)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-5-((R)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-磺酰胺所需的非关键变化，标题化合物不经纯化作为呈灰白色固体状的三氟乙酸盐获得(0.30g，91％产率)。MS(ES+)m/z 415.2(M+1)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.75(br s，1H)，8.47(s，1H)，7.83(d，J＝8.3Hz，2H)，7.63-7.57(m，2H)，7.56-7.39(m，5H)，4.38-4.26(m，1H)，4.09-3.91(m，2H)，3.35-3.26(m，1H)，3.12-2.99(m，1H)，2.02-1.91(m，2H)，1.88-1.73(m，3H)，1.66-1.53(m，1H)。
实施例73
(S)-3-氯-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-苯磺酰胺
步骤1
4-溴-3-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(6-氟吡啶-2-基)苯磺酰胺
按照如在实施例45、步骤1中所描述的程序且进行如用N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-氟吡啶-2-胺(根据WO2014066490制备)代替N-(2，4-二甲氧基苄基)-1，2，4-噻二唑-5-胺所需的非关键变化，获得呈黄色油状的标题化合物(6.4g，72％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.81(d，J＝2.2Hz，1H)，7.76-7.68(m，2H)，7.50(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)，7.22-7.14(m，2H)，6.73(dd，J＝3.0，8.1Hz，1H)，6.38-6.33(m，2H)，4.93(s，2H)，3.76(s，3H)，3.65(s，3H)。
步骤2
3-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-甲酰基苯磺酰胺
按照如在实施例45，步骤2中所描述的程序且进行如用4-溴-3-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(6-氟吡啶-2-基)苯磺酰胺代替4-溴-3-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺所需的非关键变化，获得呈非晶固体状的标题化合物(5.2g，86％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.49(s，1H)，7.98(dd，J＝1.4，8.2Hz，1H)，7.84-7.83(m，1H)，7.77-7.69(m，2H)，7.19-7.15(m，2H)，6.77-6.71(m，1H)，6.40-6.32(m，2H)，4.94(s，2H)，3.75(s，3H)，3.63(s，3H)。
步骤3
(S)-3-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-苯磺酰胺
向3-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-甲酰基苯磺酰胺(0.46g，1.00mmol)于THF(5mL)中的溶液添加(S)-2-苯基哌啶(0.24g，1.50mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物1小时且随后添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.42g，2.00mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物48小时且随后用CH2Cl2(150mL)稀释。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(15mL)、盐水(15mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。通过快速色谱法(用于己烷中的0％-50％乙酸乙酯洗脱)纯化残余物以得到呈非晶固体状的所需化合物(0.37g，61％产率)。MS(ES+)m/z 610.2，612.2(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.80-7.60(m，4H)，7.41-7.34(m，2H)，7.31-7.19(m，5H)，6.70(dd，J＝3.0，8.1Hz，1H)，6.38-6.33(m，2H)，4.95(s，2H)，3.74(s，3H)，3.67(s，3H)，3.63-3.55(m，1H)，3.30-3.23(m，2H)，2.91-2.86(m，1H)，2.12-2.06(m，1H)，1.86-1.77(m，2H)，1.71-1.59(m，3H)，1.50-1.38(m，1H)。
步骤4
(S)-3-氯-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-苯磺酰胺按照如在实施例51、步骤8中所描述的程序且进行如用(S)-3-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-苯磺酰胺代替(±)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-5-((R)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-磺酰胺所需的非关键变化，获得呈灰白色固体状的三氟乙酸盐的标题化合物(0.24g，69％产率)。MS(ES+)m/z460.2，462.2(M+1).1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.67(br s，1H)，9.69(br s，1H)，7.99(brs，1H)，7.93-7.87(m，1H)，7.84(d，J＝8.2Hz，1H)，7.75-7.52(m，3H)，7.52-7.35(m，3H)，6.93(dd，J＝2.0，7.9Hz，1H)，6.77(dd，J＝2.4，8.0Hz，1H)，4.61-4.41(m，1H)，4.32-4.01(m，2H)，3.46-3.17(m，2H)，2.05-1.48(m，6H)。
实施例74
(R)-3-氯-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-苯磺酰胺
步骤1
(R)-3-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-苯磺酰胺
按照实施例73、步骤3中所描述的程序且进行如用(R)-2-苯基哌啶代替(S)-2-苯基哌啶所需的非关键变化，获得呈灰白色非晶固体状的标题化合物(0.34g，55％产率)。MS(ES+)m/z 610.2，612.2(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.80-7.60(m，4H)，7.39-7.37(m，2H)，7.31-7.19(m，5H)，6.70(dd，J＝2.9，8.0Hz，1H)，6.38-6.33(m，2H)，4.95(s，2H)，3.74(s，3H)，3.67(s，3H)，3.62-3.57(m，1H)，3.30-3.23(m，2H)，2.91-2.86(m，1H)，2.12-2.03(m，1H)，1.86-1.78(m，2H)，1.67-1.61(m，3H)，1.51-1.31(m，1H)。
步骤2
(R)-3-氯-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-苯磺酰胺
按照如在实施例51、步骤8中所描述的程序且进行如用(R)-3-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-((2-苯基哌啶-1-基)甲基)-苯磺酰胺代替(±)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-5-((R)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-磺酰胺所需的非关键变化，获得呈灰白色固体状的三氟乙酸盐的标题化合物(0.25g，80％产率)。MS(ES+)m/z 460.0，462.2(M+1).1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.66(br s，1H)，9.65(br s，1H)，8.04-7.81(m，3H)，7.74-7.23(m，6H)，6.93(dd，J＝2.0，7.9Hz，1H)，6.77(dd，J＝2.3，8.0Hz，1H)，4.61-4.41(m，1H)，4.31-4.02(m，2H)，3.49-3.17(m，2H)，2.18-1.40(m，6H)。
实施例75
4-((R)-3-苯基吗啉基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
向甲烷磺酸(R)-7-(N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)苯并二氢吡喃-4-基酯(根据实施例41、步骤6制备，1.00g，1.84mmol)于乙酸乙酯(10.0mL)中的溶液添加(R)-3-苯基吗啉(0.60g，3.7mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.99mL，5.5mmol)。将混合物加热至80℃。在20小时后，将反应物用二氯甲烷(20mL)和水(20mL)稀释。移除有机层且用二氯甲烷(2×20mL)萃取水层。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥且过滤。在真空中浓缩滤液至干。通过柱色谱法，用于己烷中含有10％2-丙醇和10％三乙胺的30％乙酸乙酯洗脱部分纯化残余物以得到油状物。将所述油状物溶解于二氯甲烷(15mL)中且冷却至0℃。将三氟乙酸(0.68mL，8.9mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液缓慢添加至冷却溶液。在90分钟后，将反应物在真空中浓缩至干。将残余物悬浮于甲醇(10mL)中，过滤且在真空中浓缩至干。通过逆相HPLC，用含0.1％甲酸的水中的乙腈的20％-80％梯度洗脱纯化残余物以得到呈黄色固体状的标题化合物(0.022g，3％产率)。MS(ES+)m/z 459.0(M+1)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6+1％D2O)δ8.33(s，1H)，7.85-7.82(m，1H)，7.49-7.46(m，2H)，7.36-7.24(m，4H)，7.01-7.00(m，1H)，4.28-4.22(m，1H)，3.79-3.54(m，6H)，3.38(t，J＝10.6Hz，1H)，2.27-2.22(m，1H)，2.03-1.97(m，1H)，1.88-1.80(m，1H)，1.21-1.18(m，1H)(注释：未观察到酸性质子)。
实施例76
(S)-4-((S)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺和(R)-4-((S)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(立体化学任意归属)
向甲烷磺酸(R)-7-(N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)苯并二氢吡喃-4-基酯(根据实施例41、步骤6制备，0.15g，0.28mmol)于乙酸乙酯(3.0mL)中的溶液添加(S)-2-(4-氟苯基)哌啶(0.10g，0.56mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.15mL，0.84mmol)。将混合物加热至80℃。在20小时后，将反应物用二氯甲烷(10mL)和水(10mL)稀释。移除有机层且用二氯甲烷(2×10mL)萃取水层。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥且过滤。在真空中浓缩滤液至干。将残余物溶解于二氯甲烷(8mL)中且冷却至0℃。将三氟乙酸(0.13mL，1.67mmol)缓慢添加至冷却溶液。在2小时后，将反应物在真空中浓缩至干。将残余物悬浮于甲醇(5mL)中，过滤且在真空中浓缩至干。通过逆相HPLC，用含0.1％三氟乙酸的水中的乙腈的20％-80％梯度洗脱纯化残余物以得到两种油状物。将所述油状物分开溶解于二氯甲烷(10mL)中且用水(2×10mL)和盐水(2×10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥且过滤。在真空中浓缩滤液以得到作为三氟乙酸盐的标题化合物。
(S)-4-((S)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(立体化学任意归属)
无色固体(0.016g，12％产率)。MS(ES+)m/z 475.0(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.00(s，1H)，7.40-7.31(m，4H)，7.24-7.20(m，1H)，6.96(t，J＝8.7Hz，2H)，4.33-4.09(m，2H)，3.96-3.81(m，2H)，2.73-2.65(m，1H)，2.37-2.28(m，1H)，1.87-1.43(m，9H)。
实施例77
(R)-4-((S)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(立体化学任意归属)
以与实施例76相同的顺序制备此化合物。无色固体(0.010g，7％产率)。MS(ES+)m/z 475.0(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.00(s，1H)，7.85-7.82(m，1H)，7.41-7.32(m，3H)，7.20-7.19(m，1H)，6.98(t，J＝8.7Hz，2H)，4.30-4.25(m，1H)，3.87-3.76(m，2H)，3.55-3.51(m，1H)，2.64-2.54(m，1H)，2.29-2.17(m，1H)，1.86-1.30(m，9H)。
实施例78
(S)-4-((R)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(立体化学任意归属)
按照实施例76中所描述的程序且进行如用(R)-2-(4-氟苯基)哌啶代替(S)-2-(4-氟苯基)哌啶所需的非关键变化，获得呈三氟乙酸盐的标题化合物。无色固体(0.008g，6％产率)。MS(ES+)m/z 475.0(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.99(s，1H)，7.38-7.32(m，4H)，7.24-7.20(m，1H)，7.02-6.93(m，2H)，4.27-4.09(m，1H)，3.95-3.81(m，3H)，2.74-2.61(m，1H)，2.19-1.48(m，10H)。
实施例79
(R)-4-((R)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(立体化学任意归属)
以与实施例78相同的顺序制备此化合物。无色固体(0.010g，10％产率)。MS(ES+)m/z 475.0(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.99(s，1H)，7.84-7.81(m，1H)，7.42-7.31(m，3H)，7.19(t，J＝1.8Hz，1H)，7.00-6.95(m，2H)，4.30-4.24(m，1H)，3.85-3.74(m，2H)，3.54-3.50(m，1H)，2.62-2.55(m，1H)，2.27-2.18(m，1H)，1.85-1.31(m，9H)。
实施例80
(S)-4-((R)-1-苯基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(苯并二氢吡喃处的立体化学任意归属)
步骤1
(S)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-((R)-1-苯基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺和
(R)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-((R)-1-苯基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
向甲烷磺酸(R)-7-(N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)苯并二氢吡喃-4-基酯(根据实施例41、步骤6制备，0.32g，0.60mmol)于四氢呋喃(6.0mL)中的溶液添加(R)-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉(0.25g，1.2mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.31mL，1.8mmol)。将混合物加热至80℃。在16小时后，将反应物用二氯甲烷(10mL)和水(10mL)稀释。移除有机层且用二氯甲烷(2×10mL)萃取水层。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥且过滤。在真空中浓缩滤液至干。通过柱色谱法，用于己烷中的30％乙酸乙酯洗脱纯化残余物以得到标题化合物。
非对映异构体1：
(S)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-((R)-1-苯基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(苯并二氢吡喃处的立体化学任意归属)
无色固体(0.100g，26％产率)。MS(ES+)m/z 655.1(M+1)。
非对映异构体2：
(R)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-((R)-1-苯基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(苯并二氢吡喃处的立体化学任意归属)
黄色固体(0.070g，18％产率)。MS(ES+)m/z 655.1(M+1)。
步骤2
(S)-4-((R)-1-苯基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(苯并二氢吡喃处的立体化学任意归属)
按照如在实施例51、步骤8中所描述的程序且进行如用(S)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-((R)-1-苯基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺代替(±)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-5-((R)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-磺酰胺所需的非关键变化，获得呈无色固体状的三氟乙酸盐的标题化合物(0.016g，21％产率)。MS(ES+)m/z 505.0(M+1)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.49(s，1H)，7.73-7.70(m，1H)，7.31-7.26(m，6H)，7.22-7.15(m，2H)，7.10-7.07(m，2H)，6.83-6.81(m，1H)，5.32(br s，1H)，4.32-3.98(m，5H)，3.02-2.79(m，3H)，1.70-1.55(m，1H)，1.06-0.93(m，1H)。
实施例81
(R)-4-((R)-1-苯基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(苯并二氢吡喃处的立体化学任意归属)
按照如在实施例51、步骤8中所描述的程序且进行如用(R)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-((R)-1-苯基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺代替(±)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-5-((R)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-磺酰胺所需的非关键变化，获得呈无色固体状的三氟乙酸盐的标题化合物(0.005g，9％产率)。MS(ES+)m/z 505.0(M+1)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.47(s，1H)，7.76-7.74(m，1H)，7.50-7.47(m，2H)，7.36-7.22(m，4H)，7.13-6.96(m，4H)，6.64-6.62(m，1H)，5.09(s，1H)，4.39-3.76(m，4H)，3.11-3.01(m，1H)，2.70-2.61(m，2H)，2.28-2.18(m，1H)，2.06-1.94(m，1H)，1.23-1.15(m，1H)。
实施例82
(S)-4-((R)-2-苯基-4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺和(R)-4-((R)-2-苯基-4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(苯并二氢吡喃处的立体化学任意归属)
步骤1
(R)-2-苯基-4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向(R)-2-苯基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.30g，1.14mmol)于乙腈(6.0mL)中的溶液添加三氟甲烷磺酸2，2，2-三氟乙酯(0.33mL，2.29mmol)和碳酸钾(0.32g，2.29mmol)。在环境温度下搅拌16小时后，将反应物用乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)稀释。移除水层且用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥且过滤。在真空中浓缩滤液至干以得到呈无色油状的标题化合物(0.389g，99％产率)。MS(ES+)m/z 345.1(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.53-7.50(m，2H)，7.36-7.27(m，3H)，5.27-5.26(m，1H)，3.92-3.87(m，1H)，3.48-3.42(m，1H)，3.06-2.96(m，3H)，2.90-2.81(m，2H)，2.58-2.50(m，1H)，1.48(s，9H)；19F NMR(282MHz，CDCl3)：δ-68.6(s，3F)。
步骤2
(R)-3-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪
向(R)-2-苯基-4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.39g，1.1mmol)于二氯甲烷(1.9mL)中的溶液添加三氟乙酸(0.94mL，12.3mmol)。在环境温度下搅拌1小时后，将反应物在真空中浓缩至干。将残余物溶解于二氯甲烷(10mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(2×20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥且过滤。在真空中浓缩滤液以得到呈黄色油状的标题化合物(0.249g，90％产率)。MS(ES+)m/z 245.1(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41-7.27(m，5H)，3.89(dd，J＝2.7，10.1Hz，1H)，3.10-2.92(m，6H)，2.60-2.51(m，1H)，2.44-2.36(m，1H)，1.86(br s，1H)；19F NMR(282MHz，CDCl3)：δ-68.8(s，3F)。
步骤3
N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-((R)-2-苯基-4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照如在实施例80、步骤1中所描述的程序且进行如用(R)-3-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪代替(R)-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉所需的非关键变化，获得呈无色固体状的标题化合物(0.185g，35％产率)。MS(ES+)m/z 690.1(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.14-8.13(m，1H)，7.78-7.74(m，0.5H)，7.46-7.27(m，5H)，7.14-7.02(m，2H)，6.97-6.94(m，0.5H)，6.41-6.28(m，3H)，5.96-5.90(m，1H)，5.18-5.17(m，2H)，4.90-4.88(m，1H)，3.94-3.81(m，3H)，3.76-3.74(m，6H)，3.03-2.84(m，5H)，2.65-2.52(m，4H)。
步骤4
(S)-4-((R)-2-苯基-4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺和(R)-4-((R)-2-苯基-4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(苯并二氢吡喃处的立体化学任意归属)
按照如在实施例51、步骤8中所描述的程序且进行如用N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-((R)-2-苯基-4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺代替(±)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-5-((R)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-磺酰胺所需的非关键变化，获得呈三氟乙酸盐的标题化合物。
(S)-4-((R)-2-苯基-4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(苯并二氢吡喃处的立体化学任意归属)
无色固体(0.032g，22％产率)。MS(ES+)m/z 540.0(M+1)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.49(s，1H)，7.61-7.56(m，3H)，7.36-7.25(m，4H)，7.04-7.03(m，1H)，4.26-4.18(m，3H)，3.27-3.05(m，4H)，2.88-2.83(m，2H)，2.75-2.60(m，2H)，2.04-1.69(m，2H)，1.27-1.22(m，2H)。
实施例83
(R)-4-((R)-2-苯基-4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(苯并二氢吡喃处的立体化学任意归属)
以与实施例82相同的顺序产生此化合物。无色固体(0.038g，26％产率)。MS(ES+)m/z 540.0(M+1).1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.48(s，1H)，7.82-7.79(m，1H)，7.52-7.50(m，2H)，7.38-7.26(m，4H)，7.04-7.03(m，1H)，4.29-4.23(m，2H)，3.87-3.71(m，4H)，3.27-3.15(m，2H)，2.89-2.86(m，2H)，2.38-2.31(m，2H)，2.05-1.81(m，3H)。
实施例84
(S)-6-氟-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺和(R)-6-氟-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(苯并二氢吡喃处的立体化学任意归属)
步骤1
3-氯丙酸3-溴-4-氟苯基酯
在-50℃下向3-溴-4-氟苯酚(4.00g，20.9mmol)于无水二氯甲烷(75mL)中的溶液添加氯化铝(4.20g，31.4mmol)。逐滴添加3-氯丙酰氯(3.00mL，31.4mmol)且在温至环境温度同时搅拌反应混合物过夜。将反应用盐水(50mL)淬灭且用二氯甲烷(3×75mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥、过滤且在真空中浓缩。通过柱色谱法，用于己烷中的乙酸乙酯的0％至50％梯度洗脱纯化残余物以得到呈浅黄色油状的标题化合物(4.3g，71％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.37(dd，J＝2.7，5.7Hz，1H)，7.14(q，J＝8.7Hz，1H)，7.07(dq，J＝2.1，6.8Hz，1H)，3.88(t，J＝6.5Hz，2H)，3.06(t，J＝6.5Hz，2H)。
步骤2
7-溴-6-氟苯并二氢吡喃-4-酮
向含有3-氯丙酸3-溴-4-氟苯基酯(2.30g，8.1mmol)的烧瓶中添加三氟甲烷磺酸(4.50mL，50.9mmol)。将反应物加热至85℃1小时。将反应混合物冷却至0℃，缓慢添加水(50mL)，且用二氯甲烷(3×50mL)萃取溶液。将合并的有机萃取物经无水硫酸镁干燥、过滤且在真空中浓缩以得到棕褐色固体(1.8g，90％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.59(d，J＝8.4Hz，1H)，7.54(d，J＝5.6Hz，1H)，4.57(t，J＝6.5Hz，2H)，2.82(t，J＝6.5Hz，2H)。
步骤3
(R)-7-溴-6-氟苯并二氢吡喃-4-醇
向(S)-1-甲基-3，3-二苯基-四氢-吡咯并[1，2c][1，3，2]氧杂氮杂硼杂环戊烯(于甲苯中1M，0.73mL，0.73mmol)于无水四氢呋喃(15mL)中的溶液添加硼烷二甲基硫醚复合物(0.76mL，8.04mmol)。在室温下搅拌所得溶液30分钟，在其之后逐滴添加7-溴-6-氟苯并二氢吡喃-4-酮(1.79g，7.31mmol)于无水四氢呋喃(15mL)中的溶液。在30分钟后，通过添加甲醇(20mL)淬灭反应且在真空中浓缩至一半体积。将所得溶液用水(50mL)稀释且用DCM(2×50mL)萃取。用1M盐酸(50mL)、盐水(50mL)和水(50mL)洗涤合并的有机萃取物，随后经无水硫酸镁干燥。在过滤且在真空中浓缩之后，通过柱色谱法，用于己烷中的乙酸乙酯的0％至10％梯度洗脱纯化残余物以提供呈无色固体状的标题化合物(1.34g，74％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.09(d，J＝8.5Hz，1H)，7.03(d，J＝5.9Hz，1H)，4.78-4.68(m，1H)，4.24-4.21(m，2H)，2.13-1.97(m，2H)，1.87-1.80(m，1H)。
步骤4
(R)-((7-溴-6-氟苯并二氢吡喃-4-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷
按照如在实施例37、步骤2中所描述的程序且进行如用(R)-7-溴-6-氟苯并二氢吡喃-4-醇代替7-溴苯并二氢吡喃-4-醇所需的非关键变化，获得呈无色油体状的标题化合物(1.78g，91％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.02-6.97(m，2H)，4.73(t，J＝5.0Hz，1H)，4.34-4.17(m，2H)，2.11-1.92(m，2H)，0.93(s，9H)，0.18(s，6H)。
步骤5
(R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-氟-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
在-78℃下经10分钟向(R)-((7-溴-6-氟苯并二氢吡喃-4-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(4.40g，12.20mmol)于无水四氢呋喃(24mL)中的溶液逐滴添加正丁基锂(于己烷中1.6M，9.20mL，14.60mmol)的溶液。随后用冷凝液态二氧化硫(1.5mL，37mmol)处理反应混合物且搅拌15分钟，在其之后将反应混合物温至环境温度30分钟。随后在真空中浓缩混合物。将残余物溶解于庚烷(53mL)中且冷却至0℃，向其逐滴添加硫酰氯(1.20mL，14.6mmol)。在0℃下搅拌1小时后，在真空中浓缩混合物以得到呈浅黄色固体状的粗(R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6氟苯并二氢吡喃-7-磺酰氯。随后在-78℃下将(2，4-二甲氧基苄基)(1，2，4-噻二唑-5-基)氨基锂(通过在0℃下用双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(于THF中1.0M，14.6mL，14.6mmol)处理N-(2，4-二甲氧基苄基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(3.36g，13.40mmol)于THF(40mL)中的溶液1小时来合成)逐滴添加至(R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-氟苯并二氢吡喃-7-磺酰氯于THF(40mL)中的溶液。在环境温度下搅拌反应混合物16小时，随后用饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥且在真空中浓缩。通过柱色谱法，用于己烷中的乙酸乙酯的10％至65％梯度洗脱纯化残余物以得到呈无色固体状的标题化合物(3.46g，48％产率)。MS(ES+)m/z 596.1(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.18(s，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，7.13(d，J＝5.7Hz，1H)，6.95(d，J＝10.1Hz，1H)，6.35(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.20(d，J＝2.3Hz，1H)，5.30(q，J＝18.6Hz，2H)，4.70(t，J＝5.7Hz，1H)，4.32-4.19(m，2H)，3.75(s，3H)，3.69(s，3H)，2.07-1.96(m，2H)，0.92(s，9H)，0.15(s，6H)。
步骤6
(R)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-羟基-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照如在实施例41、步骤5中所描述的程序且进行如用(R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-氟-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺代替(R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺所需的非关键变化，获得呈无色固体状的标题化合物(4.71g，90％产率)。MS(ES+)m/z 482.0(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.22(s，1H)，7.22(t，J＝7.5Hz，2H)，7.00(d，J＝9.8Hz，1H)，6.34(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.16(d，J＝2.4Hz，1H)，5.36(q，J＝20.3Hz，2H)，4.72(q，J＝5.4Hz，1H)，4.30-4.26(m，2H)，3.78(s，3H)，3.71(s，3H)，2.21-2.13(m，2H)，2.06-2.00(m，1H)。
步骤7
甲烷磺酸(R)-7-(N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-6-氟苯并二氢吡喃-4-基酯
按照如在实施例41、步骤6中所描述的程序且进行如用(R)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-羟基-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺代替(R)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-羟基-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺所需的非关键变化，获得标题化合物且不经任何纯化或进一步表征即用于随后步骤。
步骤8
N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照如在实施例80、步骤1中所描述的程序且进行如用甲烷磺酸(R)-7-(N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-6-氟苯并二氢吡喃-4-基酯代替甲烷磺酸(R)-7-(N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)苯并二氢吡喃-4-基酯以及用(S)-2-苯基哌啶代替(R)-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉所需的非关键变化，获得呈黄色浆液的标题化合物(0.49g，36％产率)。MS(ES+)m/z 625.2(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.20(s，1H)，7.38-7.31(m，4H)，7.27-7.24(m，1H)，7.19-7.01(m，3H)，6.44-6.28(m，1H)，6.23(dd，J＝2.3，10.7Hz，1H)，5.37-5.24(m，2H)，4.25-4.20(m，1H)，3.87-3.85(m，2H)，3.75(s，3H)，3.70(s，3H)，2.75-2.54(m，1H)，2.16-2.09(m，1H)，1.86-1.74(m，3H)，1.67-1.65(m，2H)，1.52-1.25(m，4H)。
步骤9
(S)-6-氟-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺和(R)-6-氟-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(苯并二氢吡喃处的立体化学任意归属)
按照如在实施例51、步骤8中所描述的程序且进行如用N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺代替(±)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-5-((R)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-磺酰胺所需的非关键变化，获得标题化合物。
(S)-6-氟-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(苯并二氢吡喃处的立体化学任意归属)
无色固体(0.15g，37％产率)。MS(ES+)m/z 475.1(M+1)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.29(s，1H)，7.48(d，J＝7.3Hz，2H)，7.31(t，J＝6.9Hz，3H)，7.26-7.18(m，1H)，7.03(d，J＝6.1Hz，1H)，4.24-4.11(m，2H)，4.11-4.00(m，1H)，3.95-3.85(m，1H)，2.90-2.83(m，1H)，2.42-2.29(m，1H)，2.09-1.94(m，1H)，1.88-1.80(m，1H)，1.74-1.57(m，5H)，1.50-1.35(m，1H)(注释：未观察到可交换的质子)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-120.6(s，1F)。
实施例85
(R)-6-氟-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(苯并二氢吡喃处的立体化学任意归属)
以与实施例84相同的顺序制备此化合物。无色固体(0.107g，25％产率)。MS(ES+)m/z 475.0(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.09(s，1H)，7.39(d，J＝7.3Hz，2H)，7.34-7.21(m，4H)，7.06(d，J＝10.6Hz，1H)，4.26-4.19(m，1H)，3.95-3.77(m，4H)，2.75(d，J＝11.7Hz，1H)，2.19-2.09(m，2H)，1.84-1.75(m，3H)，1.70-1.55(m，3H)(注释：未观察到可交换的质子)；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-120.93(s，1F)。
实施例86
(±)-(S)-6-氟-4-((R)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺和(±)-(S)-6-氟-4-((S)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(对映异构体的混合物；立体化学任意归属)
步骤1
N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-(2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照如在实施例80、步骤1中所描述的程序且进行如用2-(4-氟苯基)哌啶代替(R)-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉和用甲烷磺酸(R)-7-(N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-6-氟苯并二氢吡喃-4-基酯代替甲烷磺酸(R)-7-(N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)苯并二氢吡喃-4-基酯所需的非关键变化，获得呈无色固体状的标题化合物(0.15g，27％产率)。MS(ES+)m/z 643.1(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.19(s，1H)，7.40-7.34(m，2H)，7.19-7.11(m，2H)，7.07-6.97(m，3H)，6.38-6.32(m，1H)，6.24(dd，J＝2.3，5.2Hz，1H)，5.32-5.30(m，2H)，4.29-4.20(m，1H)，3.84-3.80(m，2H)，3.74(s，3H)，3.72(s，3H)，2.72-2.54(m，1H)，2.14-2.07(m，1H)，1.85-1.77(m，3H)，1.70-1.48(m，5H)，1.44-1.37(m，1H)。
步骤2
(±)-(S)-6-氟-4-((R)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺和
(±)-(S)-6-氟-4-((S)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(对映异构体的混合物；立体化学任意归属)
按照如在实施例51、步骤8中所描述的程序且进行如用N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-(2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺代替(±)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-5-((R)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-磺酰胺所需的非关键变化，获得呈部分甲酸盐的标题化合物。
(±)-(S)-6-氟-4-((R)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(立体化学任意归属；对映异构体的混合物)
无色固体(0.020g，24％产率)。MS(ES+)m/z 493.0(M+1)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.26(s，1H)，8.14(s，0.2H)，7.51(t，J＝6.9Hz，2H)，7.29-7.26(m，1H)，7.13(t，J＝8.8Hz，2H)，7.02(d，J＝6.1Hz，1H)，6.56(br s，1H)，4.14(m，2H)，3.97-3.85(m，2H)，2.82-2.75(m，1H)，2.29-2.24(m，1H)，2.02-1.93(m，1H)，1.82-1.57(m，6H)，1.41-1.35(m，1H)(注释：未观察到可交换的质子)；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-120.7(s，1F)。
实施例87
(±)-(S)-6-氟-4-((S)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(立体化学任意归属；对映异构体的混合物)
以与实施例86相同的顺序制备此化合物。无色固体(0.022g，26％产率)。MS(ES+)m/z 493.0(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.31(s，1H)，8.17(s，0.4H)，7.49(t，J＝7.7Hz，3H)，7.15(t，J＝8.8Hz，2H)，7.03(d，J＝5.9Hz，2H)，6.57(br s，1H)，4.26-4.20(m，1H)，3.78(t，J＝10.7Hz，1H)，3.65-3.60(m，2H)，2.45-2.40(m，1H)，2.35-2.19(m，1H)，1.97(q，J＝10.9Hz，1H)，1.82-1.23(m，6H)(注释：未观察到可交换的质子)；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-121.3(s，1F)。
实施例88
6-氟-4-(顺式-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(两组对映异构体的混合物；4-F-Ph和CF3为顺式)
步骤1
N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-(顺式-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照如在实施例80、步骤1中所描述的程序且进行如用(顺式)-2-(4-氟苯基)-4-三氟甲基哌啶代替(R)-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉和用甲烷磺酸(R)-7-(N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-6-氟苯并二氢吡喃-4-基酯代替甲烷磺酸(R)-7-(N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)苯并二氢吡喃-4-基酯所需的非关键变化，获得呈污染有(顺式)-2-(4-氟苯基)-4-三氟甲基-哌啶的无色固体状的标题化合物(0.80g粗物质)。MS(ES+)m/z 711.1(M+1)。
步骤2
6-氟-4-(顺式-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(两种外消旋非对映异构体的混合物；Ph和CF3为顺式)
按照如在实施例51、步骤8中所描述的程序且进行如用N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-(顺式-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺代替(±)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-5-((R)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-磺酰胺所需的非关键变化，获得呈三氟乙酸盐的标题化合物(0.35g，46％产率)。MS(ES+)m/z 561.0(M+1)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.55(s，1H)，7.58-7.57(m，2H)，7.45-7.40(m，1H)，7.13(t，J＝8.4Hz，2H)，7.03(d，J＝6.0Hz，1H)，4.42-4.39(m，1H)，4.26-4.23(m，1H)，4.17-4.12(m，1H)，3.95(t，J＝9.2Hz，1H)，3.11-3.07(m，1H)，2.65-2.62(m，2H)，2.13-2.10(m，1H)，1.94-1.85(m，6H)(注释：未观察到可交换的质子)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-72.5(s，3F)，-74.7(s，3F)，-120.6(s，1F)。
实施例89
(S)-4-(苄基(甲基)氨基)-6-氟-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
步骤1
(S)-4-(苄基(甲基)氨基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-氟-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照如在实施例80、步骤1中所描述的程序且进行如用N-甲基苄胺代替(R)-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉和用甲烷磺酸(R)-7-(N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-6-氟苯并二氢吡喃-4-基酯代替甲烷磺酸(R)-7-(N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)苯并二氢吡喃-4-基酯所需的非关键变化，获得呈无色固体状的标题化合物(0.15g，60％产率)。MS(ES+)m/z 585.2(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.19(s，1H)，7.48(d，J＝10.8Hz，1H)，7.40-7.28(m，5H)，7.20-7.15(m，2H)，6.33(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，6.19(d，J＝2.3Hz，1H)，5.33(q，J＝13.4Hz，2H)，4.44-4.38(m，1H)，4.09-4.04(m，1H)，3.96-3.93(m，1H)，3.71(d，J＝0.5Hz，3H)，3.67(s，3H)，3.57(d，J＝13.4Hz，1H)，2.20(s，3H)，2.07-2.03(m，3H)。
步骤2
(S)-4-(苄基(甲基)氨基)-6-氟-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照如在实施例51、步骤8中所描述的程序且进行如用(S)-4-(苄基(甲基)氨基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-氟-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺代替(±)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-5-((R)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-磺酰胺所需的非关键变化，获得呈三氟乙酸盐的标题化合物(0.058g，41％产率)。MS(ES+)m/z 435.0(M+1)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.53(s，1H)，7.71(d，J＝10.8Hz，1H)，7.47-7.41(m，5H)，7.24(d，J＝6.1Hz，1H)，4.73-4.69(m，1H)，4.44-4.38(m，1H)，4.25-4.20(m，1H)，4.17-4.12(m，2H)，2.46(s，3H)，2.43-2.36(m，1H)，2.33-2.27(m，1H)(注释：未观察到可交换的质子)。
实施例90
(S)-6-氟-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺和(R)-6-氟-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(苯并二氢吡喃处的立体化学任意归属)
步骤1
(R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-氟-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照如在实施例37、步骤4中所描述的程序且进行如用N-(2，4-二甲氧基苄基)噻唑-2-胺代替N-(2，4-二甲氧基苄基)-1，2，4-噻二唑-5-胺和用4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-氟苯并二氢吡喃-7-磺酰氯(如在实施例75、步骤5中所描述来制备)代替4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯并二氢吡喃-7-磺酰氯所需的非关键变化，获得呈无色固体状的标题化合物(4.60g，27％产率)。MS(ES+)m/z 595.1(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41(d，J＝3.6Hz，1H)，7.31(d，J＝5.8Hz，1H)，7.23(d，J＝8.2Hz，1H)，7.04(d，J＝10.1Hz，1H)，6.99(d，J＝3.6Hz，1H)，6.41-6.37(m，2H)，5.23(s，2H)，4.76(t，J＝5.6Hz，1H)，4.37-4.19(m，2H)，3.78(s，3H)，3.75(s，3H)，2.09-1.99(m，2H)，0.94(s，9H)，0.18(s，6H)。
步骤2
(R)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-羟基-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照如在实施例37、步骤5中所描述的程序且进行如用(R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-氟-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺代替(R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺所需的非关键变化，获得呈无色固体状的标题化合物(3.19g，93％产率)。MS(ES+)m/z 481.0(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41(d，J＝3.6Hz，1H)，7.34(d，J＝5.7Hz，1H)，7.24(d，J＝8.3Hz，1H)，7.14(d，J＝9.8Hz，1H)，7.00(d，J＝3.6Hz，1H)，6.40-6.34(m，2H)，5.23(s，2H)，4.77(q，J＝4.6Hz，1H)，4.30-4.26(m，2H)，3.78(s，3H)，3.75(s，3H)，2.22-2.00(m，3H)。
步骤3
N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照如在实施例41、步骤6、接着实施例80、步骤1中所描述的程序且进行如用(R)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-羟基-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺代替(R)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-羟基-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺和用(S)-2-苯基哌啶代替(R)-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉所需的非关键变化，获得呈无色固体状的标题化合物(0.382g，34％产率)。MS(ES+)m/z 624.1(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.56-7.52(m，1H)，7.40-7.28(m，7H)，7.23-7.18(m，2H)，7.07-7.03(m，1H)，6.96-6.94(m，1H)，6.38-6.34(m，2H)，5.23-5.22(m，2H)，4.25-4.16(m，1H)，3.91-3.76(m，2H)，3.75(s，3H)，3.74(s，3H)，3.54-3.49(m，1H)，2.73-2.53(m，1H)，2.29-2.06(m，2H)，1.87-1.57(m，5H)。
步骤4
(S)-6-氟-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺和(R)-6-氟-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(苯并二氢吡喃处的立体化学任意归属)
按照如在实施例51、步骤8中所描述的程序且进行如用6-氟-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺代替(±)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-5-((R)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-磺酰胺所需的非关键变化，获得呈甲酸盐的标题化合物。
(S)-6-氟-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(苯并二氢吡喃处的立体化学任意归属)
无色固体(0.123g，44％产率)。MS(ES+)m/z 474.0(M+1)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.82-7.15(m，7H)，7.03-6.97(m，1H)，6.89-6.88(m，1H)，4.19-4.14(m，1H)，3.91-3.79(m，2H)，3.15-3.04(m，1H)，2.73-2.63(m，1H)，2.18-1.98(m，2H)，1.78-1.45(m，6H)，1.35-1.22(m，2H)。
实施例91
(R)-6-氟-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(苯并二氢吡喃处的立体化学任意归属)
以与实施例90相同的顺序制备此化合物。无色固体(0.080g，29％产率)。MS(ES+)m/z 474.0(M+1)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.52-7.43(m，3H)，7.35-7.21(m，4H)，7.05-7.03(m，1H)，6.87-6.85(m，1H)，4.26-4.20(m，1H)，3.78-3.45(m，3H)，3.16-3.05(m，1H)，2.28-2.21(m，1H)，2.05-1.92(m，1H)，1.82-1.25(m，8H)。
实施例92
(±)-(S)-6-氟-4-(顺式-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(立体化学任意归属)
步骤1
(±)-(S)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-((顺式)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)-哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺和
(±)-(R)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-((顺式)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)-哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(立体化学任意归属)
按照如在实施例41、步骤6、接着实施例80、步骤1中所描述的程序且进行如用(R)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-羟基-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺代替(R)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-羟基-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺和用(顺式)-2-(4-氟苯基)-4-三氟甲基哌啶代替(R)-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉所需的非关键变化，获得标题化合物。
非对映异构体1。(±)-(S)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-((顺式)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(立体化学任意归属)
无色泡沫状固体(0.48g，19％产率)。MS(ES+)m/z 710.1(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.46(d，J＝10.8Hz，1H)，7.41-7.32(m，3H)，7.26-7.21(m，1H)，7.12-7.01(m，3H)，6.98(dd，J＝1.0，3.6Hz，1H)，6.40-6.35(m，2H)，5.25-5.22(m，2H)，4.31-4.25(m，1H)，3.86-3.74(m，8H)，3.62-3.58(m，1H)，3.10-2.93(m，1H)，2.78-2.72(m，1H)，2.37-2.20(m，1H)，2.08-1.84(m，3H)，1.80-1.56(m，3H)。
非对映异构体2。(±)-(R)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-((顺式)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)-哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(立体化学任意归属)
黄色浆液，严重污染有(顺式)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶(1.85g粗物质)。MS(ES+)m/z 710.1(M+1)。
步骤2
(±)-(S)-6-氟-4-(顺式-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(立体化学任意归属)
按照如在实施例51、步骤8中所描述的程序且进行如用(±)-(S)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-((顺式)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺代替(±)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-5-((R)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-磺酰胺所需的非关键变化，获得呈无色固体状的标题化合物(0.18g，47％产率)。MS(ES+)m/z 560.0(M+1)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.93(s，1H)，7.57-7.53(m，3H)，7.30(dd，J＝2.1，4.6Hz，1H)，7.20-7.14(m，2H)，7.05(d，J＝6.0Hz，1H)，6.87(d，J＝4.5Hz，1H)，4.27-4.21(m，1H)，3.85-3.62(m，4H)，2.59-2.54(m，1H)，2.40-2.31(m，1H)，2.03-1.47(m，6H)。
实施例93
(±)-(R)-6-氟-4-(顺式-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(立体化学任意归属)
按照如在实施例51、步骤8中所描述的程序且进行如用粗(±)-(R)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-((顺式)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺代替(±)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-5-((R)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-磺酰胺所需的非关键变化，获得呈无色固体状的标题化合物(0.25g，经2个步骤13％产率)。MS(ES+)m/z 560.0(M+1)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.96(s，1H)，7.53(br s，2H)，7.32(d，J＝4.6Hz，1H)，7.20-7.13(m，3H)，7.05(d，J＝5.9Hz，1H)，6.89(d，J＝4.6Hz，1H)，4.25-4.10(m，2H)，3.98-3.82(m，2H)，2.84-2.72(m，1H)，2.64-2.55(m，1H)，2.35-2.22(m，1H)，2.08-1.45(m，6H)。
实施例94
(S)-6-氟-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺和
(R)-6-氟-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(苯并二氢吡喃处的立体化学任意归属)
步骤1
(R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-氟-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照如在实施例37、步骤4中所描述的程序且进行如用N-(2，4-二甲氧基苄基)嘧啶-2-胺代替N-(2，4-二甲氧基苄基)-1，2，4-噻二唑-5-胺和用4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-氟苯并二氢吡喃-7-磺酰氯(如在实施例75、步骤5中所描述来制备)代替4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯并二氢吡喃-7-磺酰氯所需的非关键变化，获得呈无色固体状的标题化合物(5.56g，32％产率)。MS(ES+)m/z 590.1(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.57(d，J＝4.8Hz，1H)，8.42(d，J＝4.8Hz，2H)，7.60(d，J＝5.9Hz，1H)，7.01-6.98(m，1H)，6.86(t，J＝4.8Hz，1H)，6.48-6.45(m，2H)，5.44(s，2H)，4.79-4.76(m，1H)，4.39-4.23(m，2H)，3.85(s，3H)，3.81(s，3H)，2.40-2.31(m，1H)，2.06-1.96(m，1H)，0.93(s，9H)，0.17(s，6H)。
步骤2
(R)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-羟基-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照如在实施例37、步骤5中所描述的程序且进行如用(R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-氟-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺代替(R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺所需的非关键变化，获得呈无色固体状的标题化合物(2.46g，55％产率)。MS(ES+)m/z 476.0(M+1)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.54(d，J＝4.8Hz，2H)，7.40-7.28(m，2H)，7.12(t，J＝4.8Hz，1H)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H)，6.58(d，J＝2.3Hz，1H)，6.47(dd，J＝2.3，8.4Hz，1H)，5.73(d，J＝5.6Hz，1H)，5.26(s，2H)，4.67(q，J＝5.4Hz，1H)，4.32-4.18(m，2H)，3.81(s，3H)，3.73(s，3H)，2.07-2.01(m，1H)，1.95-1.80(m，1H)；19F-NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-123.7(s，1F)。
步骤3
甲烷磺酸(R)-7-(N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(嘧啶-2-基)氨磺酰基)-6-氟苯并二氢吡喃-4-基酯
按照如在实施例41、步骤6中所描述的程序且进行如用(R)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-羟基-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺代替(R)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-羟基-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺所需的非关键变化，获得呈黄色浆液的标题化合物。中间物不经进一步纯化或表征直接使用。
步骤4
N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照如在实施例80、步骤1中所描述的程序且进行如用(S)-2-苯基哌啶代替(R)-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉和用甲烷磺酸(R)-7-(N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(嘧啶-2-基)氨磺酰基)-6-氟苯并二氢吡喃-4-基酯代替甲烷磺酸(R)-7-(N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)苯并二氢吡喃-4-基酯所需的非关键变化，获得呈无色固体状的标题化合物(0.17g，21％产率)。MS(ES+)m/z 619.2(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.40(d，J＝4.8Hz，2H)，7.54-7.50(m，1H)，7.41-7.25(m，7H)，6.92-6.80(m，1H)，6.51-6.48(m，1H)，6.46-6.41(dd，J＝2.3，8.3Hz，1H)，5.46(s，2H)，4.30-4.22(m，1H)，3.93(t，J＝8.1Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.79(s，3H)，2.74-2.58(m，1H)，2.31-2.09(m，2H)，1.88-1.57(m，8H)，1.48-1.32(m，1H)。
步骤5
(S)-6-氟-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺和(R)-6-氟-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(苯并二氢吡喃处的立体化学任意归属)
按照如在实施例51、步骤8中所描述的程序且进行如用N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺代替(±)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-5-((R)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-磺酰胺所需的非关键变化，获得呈三氟乙酸盐的标题化合物。
(S)-6-氟-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(苯并二氢吡喃处的立体化学任意归属)
无色固体(0.053g，33％产率)。MS(ES+)m/z 469.1(M+1)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.87-9.56(br s，1H)，8.51(d，J＝5.0Hz，2H)，7.63(s，3H)，7.36(t，J＝7.1Hz，2H)，7.28(d，J＝7.3Hz，1H)，7.21(d，J＝6.3Hz，1H)，7.05(t，J＝5.0Hz，1H)，4.80-4.50(m，2H)，4.32-4.28(m，1H)，4.15-4.10(m，1H)，2.20-1.74(m，9H)，1.65-1.50(m，1H)(注释：未观察到可交换的质子)。
实施例95
(R)-6-氟-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(苯并二氢吡喃处的立体化学任意归属)
以与实施例96相同的顺序产生此化合物。无色固体(0.036g，22％产率)。MS(ES+)m/z 469.1(M+1)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.49(d，J＝4.9Hz，2H)，7.80-7.20(m，7H)，7.03(t，J＝4.9Hz，1H)，4.29-4.23(m，1H)，3.85-3.53(m，2H)，2.47-2.38(m，2H)，2.32-2.20(m，1H)，1.86-1.84(m，2H)，1.86-1.29(m，6H)(注释：未观察到可交换的质子)。
实施例96
(±)-(R)-6-氟-4-((顺式)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(立体化学任意归属)
步骤1
(±)-(R)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-((顺式)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺和
(±)-(S)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-((顺式)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)-哌啶-1-基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(立体化学任意归属)
按照如在实施例80、步骤1中所描述的程序且进行如用(顺式)-2-(4-氟苯基)-4-三氟甲基哌啶代替(R)-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉和用甲烷磺酸(R)-7-(N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(嘧啶-2-基)氨磺酰基)-6-氟苯并二氢吡喃-4-基酯代替甲烷磺酸(R)-7-(N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)苯并二氢吡喃-4-基酯所需的非关键变化，获得标题化合物。
非对映异构体1。(±)-(R)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-((顺式)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(立体化学任意归属)
黄色浆液，污染有N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-氟-N-(嘧啶-2-基)-2H-苯并吡喃-7-磺酰胺(0.55g粗产率)。MS(ES+)m/z 705.2(M+1)。
非对映异构体2。(±)-(S)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-((顺式)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(立体化学任意归属)
黄色浆液，严重污染有(顺式)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶(0.68g粗产率)。MS(ES+)m/z 705.2(M+1)。
步骤2
(±)-(R)-6-氟-4-((顺式)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(立体化学任意归属)
按照如在实施例51、步骤8中所描述的程序且进行如用(±)-(S)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-((顺式)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺代替(±)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-5-((R)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-磺酰胺所需的非关键变化，获得呈无色固体状的三氟乙酸盐的标题化合物(0.17g，32％产率)。MS(ES+)m/z 555.0(M+1)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.49(d，J＝4.9Hz，2H)，7.60-7.53(m，3H)，7.22-7.12(m，3H)，7.04(t，J＝4.9Hz，1H)，4.29-4.23(m，1H)，3.88-3.81(m，1H)，3.73-3.61(m，2H)，2.59-2.56(m，1H)，2.42-2.32(m，2H)，2.02-1.96(m，1H)，1.88-1.78(m，3H)，1.69-1.53(m，2H)(注释：未观察到可交换的质子)。
实施例97
(±)-(S)-6-氟-4-((顺式)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(立体化学任意归属)
按照如在实施例51、步骤8中所描述的程序且进行如用(±)-(S)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-((顺式)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(嘧啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺代替(±)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-5-((R)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-磺酰胺所需的非关键变化，获得呈无色固体状的三氟乙酸盐的标题化合物(0.12g，19％产率)。MS(ES+)m/z 555.1(M+1)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.48(d，J＝4.9Hz，2H)，7.57(dd，J＝5.5，8.1Hz，2H)，7.35(d，J＝10.5Hz，1H)，7.25-7.11(m，3H)，7.04(t，J＝4.9Hz，1H)，4.50-4.37(m，1H)，4.26-4.13(m，2H)，4.01-3.96(m，2H)，3.15-2.97(m，1H)，2.66-2.56(m，2H)，1.93-1.83(m，3H)，1.83-1.69(m，2H)(注释：未观察到可交换的质子)。
实施例98
(R)-6-氟-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(噻唑-4-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺和(S)-6-氟-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(噻唑-4-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(苯并二氢吡喃处的立体化学任意归属)
步骤1
(R)-((4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-氟苯并二氢吡喃-7-基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯
按照如在实施例37、步骤4中所描述的程序且进行如用N-(叔丁氧基羰基)(噻唑-4-基)胺代替N-(2，4-二甲氧基苄基)-1，2，4-噻二唑-5-胺和用4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-氟苯并二氢吡喃-7-磺酰氯(如在实施例75、步骤5中所描述来制备)代替4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯并二氢吡喃-7-磺酰氯所需的非关键变化，获得呈黄色浆液的标题化合物(1.23g，43％产率)。MS(ES+)m/z 545.1(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.82(d，J＝2.3Hz，1H)，7.56-7.54(m，2H)，7.13-7.09(m，1H)，4.81(t，J＝5.4Hz，1H)，4.41-4.23(m，2H)，2.12-2.01(m，2H)，1.36(s，9H)，0.93(s，9H)，0.20(s，3H)，0.19(s，3H)。
步骤2
(R)-((6-氟-4-羟基苯并二氢吡喃-7-基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯
按照如在实施例37、步骤5中所描述的程序且进行如用(R)-((4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-氟苯并二氢吡喃-7-基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯代替(R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺所需的非关键变化，获得呈无色固体状的标题化合物(0.84g，87％产率)。MS(ES+)m/z 431.0(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.82(d，J＝2.2Hz，1H)，7.61-7.55(m，2H)，7.27(d，J＝9.0Hz，1H)，4.85(q，J＝5.2Hz，1H)，4.35-4.30(m，2H)，2.25-2.10(m，3H)，1.38(s，9H)。
步骤3
甲烷磺酸(R)-7-(N-(叔丁氧基羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)-6-氟苯并二氢吡喃-4-基酯
按照如在实施例41、步骤6中所描述的程序且进行如用(R)-((6-氟-4-羟基苯并二氢吡喃-7-基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯代替(R)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-羟基-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺所需的非关键变化，获得呈黄色浆液的标题化合物。中间物不经进一步纯化或表征直接使用。
步骤4
((6-氟-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)苯并二氢吡喃-7-基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯
按照如在实施例80、步骤1中所描述的程序且进行如用(S)-2-苯基哌啶代替(R)-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉和用甲烷磺酸(R)-7-(N-(叔丁氧基羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)-6-氟苯并二氢吡喃-4-基酯代替甲烷磺酸(R)-7-(N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)苯并二氢吡喃-4-基酯所需的非关键变化，获得呈无色固体状的标题化合物(0.30g，27％产率)。MS(ES+)m/z 574.1(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.85-8.80(m，1H)，7.64-7.34(m，7H)，7.11(d，J＝10.5Hz，1H)，4.31-4.21(m，1H)，3.88-3.81(m，2H)，3.57-3.46(m，1H)，2.76-2.55(m，1H)，2.13-2.09(m，1H)，1.89-1.59(m，8H)，1.35(s，9H)。
步骤5
(R)-6-氟-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(噻唑-4-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺和
(S)-6-氟-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(噻唑-4-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(苯并二氢吡喃处的立体化学任意归属)
向((6-氟-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)苯并二氢吡喃-7-基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.30g，0.52mmol)于DCM(5.2mL)中的溶液逐滴添加TFA(1.20mL，15.68mmol)。在3小时后，将溶液在真空中浓缩且通过逆相HPLC，用含0.1％三氟乙酸的水中的乙腈的20％-80％梯度洗脱加以纯化以得到标题化合物。
(R)-6-氟-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(噻唑-4-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(苯并二氢吡喃处的立体化学任意归属)
无色固体，作为部分甲酸盐获得(0.070g，28％产率)。MS(ES+)m/z 474.0(M+1)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.87(d，J＝2.2Hz，1H)，8.16(s，0.2H)，7.54(d，J＝10.9Hz，1H)，7.45(d，J＝7.0Hz，2H)，7.39(d，J＝4.4Hz，1H)，7.32(t，J＝7.4Hz，2H)，7.27-7.20(m，1H)，7.06(d，J＝6.0Hz，1H)，6.95(d，J＝2.1Hz，1H)，4.26-4.19(m，1H)，3.77-3.56(m，3H)，2.45-2.39(m，1H)，2.28-2.20(m，1H)，2.00-1.91(m，1H)，1.83-1.72(m，2H)，1.69-1.49(m，4H)，1.35-1.31(m，1H)(注释：未观察到可交换的质子)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-121.4(s，1F)。
实施例99
(S)-6-氟-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(噻唑-4-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(苯并二氢吡喃处的立体化学任意归属)
以与实施例98相同的顺序制备此化合物。通过柱色谱法，用于乙酸乙酯中的甲醇的0％至10％梯度洗脱再次纯化所述非对映异构体以得到呈无色固体状的标题化合物(0.043g，17％产率)。MS(ES+)m/z 474.1(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.17(br s，1H)，8.80(d，J＝2.3Hz，1H)，7.41-7.34(m，2H)，7.32-7.27(m，3H)，7.25-7.20(m，1H)，7.05(d，J＝10.5Hz，1H)，6.92(d，J＝2.3Hz，1H)，4.23-4.18(m，1H)，3.95-3.85(m，1H)，3.85-3.76(m，2H)，2.70(d，J＝11.6Hz，1H)，2.17-2.09(m，2H)，1.84-1.74(m，3H)，1.63-1.58(m，3H)，1.47-1.32(m，1H)；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-121.1(s，1F)。
实施例100
(±)-(S)-4-((R)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺和
(±)-(S)-4-((S)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(立体化学任意归属)
步骤1
(R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照如在实施例37、步骤4中所描述的程序且进行如用N-(2，4-二甲氧基苄基)噻唑-2-胺代替N-(2，4-二甲氧基苄基)-1，2，4-噻二唑-5-胺所需的非关键变化，获得呈无色固体状的标题化合物(3.7g，26％产率)。MS(ES+)m/z 578.1(M+1)。
步骤2
(R)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-羟基-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照如在实施例37、步骤5中所描述的程序且进行如用(R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺代替(R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺所需的非关键变化，获得呈无色固体状的标题化合物(0.75g，25％产率)。MS(ES+)m/z 464.0(M+1)。
步骤3
甲烷磺酸(R)-7-(N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯并二氢吡喃-4-基酯
按照如在实施例41、步骤6中所描述的程序且进行如用(R)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-羟基-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺代替(R)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-羟基-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺所需的非关键变化，获得呈黄色浆液的标题化合物。中间物不经进一步纯化或表征直接使用。
步骤4
N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-(2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照如在实施例80、步骤1中所描述的程序且进行如用2-(4-氟苯基)哌啶代替(R)-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉和用甲烷磺酸(R)-7-(N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯并二氢吡喃-4-基酯代替甲烷磺酸(R)-7-(N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)苯并二氢吡喃-4-基酯所需的非关键变化，获得呈无色固体状的标题化合物，污染有N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)-2H-苯并吡喃-7-磺酰胺(0.057g粗产率)。MS(ES+)m/z 624.2(M+1)。
步骤5
(±)-(S)-4-((R)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺和
(±)-(S)-4-((S)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(立体化学任意归属)
按照如在实施例51、步骤8中所描述的程序且进行如用N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-(2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺代替(±)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-5-((R)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-磺酰胺所需的非关键变化，获得呈三氟乙酸盐的标题化合物。
(S)-4-((R)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(立体化学任意归属)
无色固体(0.013g，28％产率)。MS(ES+)m/z 474.0(M+1)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.85(s，1H)，7.71-7.66(m，3H)，7.34(dd，J＝1.4，8.1Hz，1H)，7.29-7.22(m，3H)，7.11(d，J＝1.1Hz，1H)，6.86(d，J＝4.6Hz，1H)，4.31-4.24(m，1H)，4.13-4.08(m，1H)，2.15-1.74(m，7H)，1.54-1.47(m，1H)，1.23-1.14(m，1H)(注释：2个质子可能在水信号下出现，未观察到可交换的质子)。
实施例101
(S)-4-((S)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(立体化学任意归属)
以与实施例100相同的顺序制备此化合物。无色固体(0.007g，15％产率)。MS(ES+)m/z 474.0(M+1)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.75(s，1H)，7.80-7.77(m，1H)，7.51-7.47(m，1H)，7.35-7.33(m，2H)，7.26(d，J＝4.8Hz，1H)，7.17-7.15(m，2H)，7.04-7.01(m，1H)，6.83(d，J＝4.2Hz，1H)，4.27-4.21(m，1H)，2.47-2.38(m，1H)，2.28-2.18(m，1H)，1.98(d，J＝13.2Hz，1H)，1.87-1.23(m，7H)(注释：2个质子可能在水信号下出现，未观察到可交换的质子)。
实施例102
(S)-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺和
(R)-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(苯并二氢吡喃处的立体化学任意归属)
步骤1
N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
向甲烷磺酸(R)-7-(N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯并二氢吡喃-4-基酯(0.58g，1.08mmol)于无水四氢呋喃(8mL)中的溶液添加(S)-2-苯基哌啶盐酸盐(0.43g，2.18mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.94mL，5.4mmol)。将混合物在氮气氛下加热至回流17小时，随后冷却至环境温度且添加1，8-二氮杂双环十一-7-烯(0.65mL，4.3mmol)和另一部分的(S)-2-苯基哌啶盐酸盐(0.43g，2.18mmol)。将混合物加热至回流3天，随后冷却至环境温度。在真空中浓缩反应物且通过柱色谱法，用于己烷中的乙酸乙酯的0％-50％梯度洗脱纯化残余物以得到呈黄色浆液状的标题化合物(0.091g，14％产率)。MS(ES+)m/z：606.1(M+1)。
步骤2
(S)-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺和
(R)-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(苯并二氢吡喃处的立体化学任意归属)
按照如在实施例51、步骤8中所描述的程序且进行如用N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺代替(±)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-5-((R)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-磺酰胺所需的非关键变化，获得呈三氟乙酸盐的标题化合物。
(S)-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(苯并二氢吡喃处的立体化学任意归属)
无色固体(0.018g，21％产率)。MS(ES+)m/z 456.0(M+1)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.87(br s，1H)，9.45(br s，1H)，7.68(br s，2H)，7.42-7.29(m，6H)，7.10(s，1H)，6.88(d，J＝4.6Hz，1H)，4.79-4.70(m，1H)，4.57-4.49(m，1H)，4.34-4.12(m，2H)，3.41-3.31(m，1H)，2.78-2.69(m，1H)，2.28-1.71(m，6H)，1.63-1.50(m，1H)(注释：一个质子可能在水峰下)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-73.8(s，3F)。
实施例103
(R)-4-((S)-2-苯基哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(苯并二氢吡喃处的立体化学任意归属)
以与实施例102相同的顺序产生此化合物。无色固体(0.007g，8％产率)。MS(ES+)m/z 456.0(M+1)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.75(br s，1H)，9.22(br s，1H)，7.80-7.77(m，2H)，7.50-7.42(m，3H)，7.35-7.24(m，3H)，7.02(s，1H)，6.83(br s，1H)，4.79-4.68(m，1H)，4.28-4.21(m，2H)，3.81-3.67(m，2H)，3.63-3.57(m，1H)，2.45-2.42(m，1H)，2.29-2.18(m，1H)，2.06-1.53(m，6H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-74.1(s，3F)。
实施例104
(S)-4-((2S，4S)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
步骤1
(S)-4-叠氮基-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
在-30℃下向甲烷磺酸(R)-7-(N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)苯并二氢吡喃-4-基酯(3g，3.36mmol)于THF(100mL)中的溶液添加四正丁基叠氮化铵(1.91g，6.71mmol)。使所得浆液缓慢温至环境温度过夜，用水(50mL)淬灭，用EtOAc(50mL×3)萃取，用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥且浓缩以得到油状物。通过色谱法(用于石油醚中的10％-30％EtOAc洗脱)纯化残余物以得到呈黄色固体状的所需产物(1.8g，97.3％)。LCMS(ESI)m/z：511.1[M+Na]+。
步骤2
(S)-4-氨基-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
在25℃下在氢气氛下搅拌(S)-4-叠氮基-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(1.8g，3.29mmol)和Pd/C(10％，180mg)于MeOH(150mL)和THF(60mL)中的混合物过夜。过滤反应混合物且浓缩以得到油状物。通过色谱法(用于DCM中的1％-10％MeOH洗脱)纯化残余物以得到呈浅黄色固体状的标题产物(1g，65.8％)。LCMS(ESI)m/z：485.0[M+Na]+。
通过手性SFC使对映异构体与外消旋物分离，手性-HPLC(柱：AY-H，4.6×250mm，5μm；移动相：A：正己烷(0.1％DEA)，B：EtOH(0.1％DEA)，A∶B＝50∶50；柱温度：40℃；RT＝10.44分钟)。
步骤1
(R)-N-(1-(4-氟苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在110℃下搅拌1-(4-氟苯基)乙酮(1.0g，7.24mmol)和四异丙醇钛(4.41g，14.48mmol)于甲苯(50mL)中的混合物16小时。将反应混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠(50mL)淬灭且剧烈搅拌0.5小时，过滤且用EtOAc(200mL)稀释。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且浓缩。通过硅胶柱色谱法(用于石油醚中的20％EtOAc洗脱)纯化残余物以得到呈黄色油状的所需产物(1.14g，65.3％)。LCMS(ESI)m/z：242.1[M+H]+。
步骤2
(S)-5-(((R)-叔丁基亚磺酰基)亚氨基)-5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)戊酸乙酯
在-78℃下向(R)-N-(1-(4-氟苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.14g，4.73mmol)和4，4，4-三氟丁-2-烯酸乙酯(1.19g，7.1mmol)于干燥THF(10.0mL)中的溶液添加二异丙基氨基锂(2.0M，4.73mL，9.46mmol)。在-78℃下搅拌反应混合物1小时，随后经20分钟时期升温至0℃且在在0℃下下搅拌0.5J、时，用饱和氯化铵(10mL)淬灭，用EtOAc(25mL×3)萃取，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且过滤。浓缩滤液且通过硅胶色谱法(用于石油醚中的20％EtOAc洗脱)纯化残余物以得到呈黄色油状的所需化合物(0.81g，41％)。LCMS(ESI)m/z：410.1[M+H]+。
步骤3
(S)-5-(4-氟苯基)-5-氧代-3-(三氟甲基)戊酸乙酯
在40℃下搅拌(S)-5-(((R)-叔丁基亚磺酰基)亚氨基)-5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-戊酸乙酯(0.81g，1.98mmol)于MeOH(5.0mL)和乙酸(1.0M，5.0mL)中的溶液24小时。将溶剂在减压下减少至一半体积，添加盐水(5mL)，用EtOAc(10mL×3)萃取，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过硅胶色谱法(用于石油醚中的15％EtOAc洗脱)纯化残余物以得到呈黄色油状的所需产物(560mg，93％)。LCMS(ESI)m/z：307.1[M+H]+。
步骤4
(3R)-1-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)戊烷-1，5-二醇
在0℃下在氮气氛下将(S)-5-(4-氟苯基)-5-氧代-3-(三氟甲基)戊酸乙酯(560mg，1.84mmol)于干燥THF(10.0mL)中的溶液逐滴添加至氢化锂铝(200mg，5.50mmol)于干燥THF(10.0mL)中的搅拌混合物。在0℃下搅拌反应混合物30分钟，用饱和氯化铵(5mL)淬灭且用EtOAc(25mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥且过滤。浓缩滤液以得到粗产物(510mg，91％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS(ESI)m/z：267.1[M+H]+。
步骤5
(R)-5-(4-氟苯基)-5-氧代-3-(三氟甲基)戊醛
在-65℃下向二甲亚砜(520mg，6.68mmol)于DCM(5mL)中的溶液添加乙二酰氯(640mg，5.00mmol)。随后添加(3R)-1-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)戊烷-1，5-二醇(510mg，1.67mmol)于DCM(5mL)中的溶液。在-65℃下搅拌反应混合物20分钟，用三乙胺(1mL)和水(1mL)淬灭，用DCM(10mL×3)萃取，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且浓缩。通过柱色谱法(用于石油醚中的20％EtOAc洗脱)纯化残余物以得到呈浅黄色油状的所需化合物(250mg，49％)。LCMS(ESI)m/z：263.1[M+H]+。
步骤6
(4S)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-(((3R)-5-(4-氟苯基)-5-羟基-3-(三氟甲基)戊基)氨基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
将异丙醇钛(IV)(570mg，2.0mmol)添加至(R)-5-(4-氟苯基)-5-氧代-3-(三氟甲基)戊醛(250mg，0.95mmol)和(S)-4-氨基-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(482mg，1.05mmol)于干燥THF(8mL)中的混合物。在室温下在氮气下搅拌反应混合物16小时。添加MeOH(5mL)，接着小心添加硼氢化钠(180mg，5.0mmol)。通过TLC监测反应。在5分钟后，通过NaOH(0.1N，5mL)淬灭反应。将所得混合物经由硅藻土过滤，用DCM(50mL)稀释，经无水MgSO4干燥且浓缩。通过色谱法(用于石油醚中的50％EtOAc洗脱)纯化残余物以得到呈无色油状的所需化合物(310mg，46％)。LCMS(ESI)m/z：711.2[M+H]+。
步骤7
(4S)-4-(((3R)-5-氯-5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)戊基)氨基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
在0℃下向(4S)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-(((3R)-5-(4-氟苯基)-5-羟基-3-(三氟甲基)戊基)氨基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(310mg，0.44mmol)、吡啶(0.5mL)于乙醚(10mL)中的溶液添加亚硫酰氯(0.2mL)。在0℃下搅拌30分钟之后，用水(10mL)淬灭反应混合物，用乙醚(10mL×3)萃取，用盐水(10mL)洗涤，经无水MgSO4干燥且浓缩。残余物(250mg)不经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS(ESI)m/z：729.1[M+H]+。
步骤8
(S)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-((2S，4R)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
在60℃下搅拌(4S)-4-(((3R)-5-氯-5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)戊基)氨基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(250mg，0.34mmol)和碳酸钾(140mg，1.02mmol)于CH3CN(10mL)中的混合物16小时。用水(10mL)和EtOAc(30mL)淬灭混合物，用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥且浓缩。通过色谱法(用于石油醚中的10％～20％EtOAc洗脱)纯化粗物质且第二洗脱级分鉴别为(S)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-((2S，4R)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(89mg，38％)，LCMS(ESI)m/z：693.2[M+H]+。
步骤9
(S)-4-((2S，4R)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
在0℃下搅拌(S)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-((2S，4R)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(80mg，0.11mmol)和HCl于二噁烷(4M，0.5mL)中的混合物30分钟，浓缩反应混合物且通过制备型HPLC(用0.5％NH4HCO3中的0％-50％梯度CH3CN洗脱)纯化残余物以得到呈白色固体状的标题化合物(41mg，66％)。LCMS(ESI)方法A：RT＝5.84分钟，m/z 543.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.23(s，1H)，7.78(d，J＝8Hz，1H)，7.55-7.52(m，2H)，7.33-7.16(m，3H)，7.03(s，1H)，4.22-4.20(m，1H)，3.78-3.76(m，2H)，3.68-3.65(m，2H)，2.54-2.50(m，2H)，2.01-1.73(m，4H)，1.76-1.744(m，2H)。
实施例105
(S)-4-((2R，4S)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
如在实施例104中般合成所述化合物。步骤8中的第一洗脱级分鉴别为(S)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-((2R，4R)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺且用于合成目标化合物。LCMS(ESI)方法A：RT＝5.65分钟，m/z 543.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.83(s，1H)，7.54-7.50(m，2H)，7.34-7.15(m，3H)，7.04(s，1H)，6.67(d，J＝16Hz，1H)，6.06-6.00(m，1H)，4.24-4.10(m，2H)，3.67-3.65(m，3H)，3.33-3.30(m，1H)，2.65-2.58(m，2H)，1.88-1.68(m，4H)。
实施例106
(S)-4-((2S，4R)-2-(3，4-二氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
如在实施例104中般合成所述化合物。LCMS(ESI)方法A：RT＝5.85分钟，m/z：561.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.13(s，1H)，7.77(d，J＝7.9Hz，1H)，7.64-7.49(m，1H)，7.45-7.31(m，2H)，7.29(d，J＝7.9Hz，1H)，7.01(d，J＝1.6Hz，1H)，4.32-4.16(m，1H)，3.96-3.61(m，4H)，2.55(s，1H)，2.39-2.28(m，1H)，2.01-1.74(m，4H)，1.66-1.40(m，2H)。
实施例107
(S)-4-((2R，4R)-2-(3，4-二氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
如在实施例104中般合成所述化合物。LCMS(ESI)方法A：RT＝5.83分钟，m/z：561.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.28(s，1H)，7.84(s，1H)，7.68-7.59(m，1H)，7.46-7.27(m，3H)，7.17(d，J＝7.1Hz，1H)，7.04(s，1H)，6.67(d，J＝15.8Hz，1H)，6.20-6.03(m，1H)，4.29-4.18(m，1H)，4.16-4.04(m，1H)，3.68(s，3H)，3.46-3.19(m，1H)，2.70-2.58(m，2H)，1.96-1.76(m，3H)，1.75-1.62(m，1H)。
实施例108
2，5-二氟-4-(((2R，4R)-2-苯基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
如在实施例34中般合成所述化合物。LCMS(ESI)方法C：RT＝5.68分钟，m/z 519.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.07(s，1H)，7.44-7.23(m，7H)，3.64-3.55(m，3H)，2.75-2.72(m，1H)，2.66-2.61(m，1H)，2.43-2.40(m，1H).1.99-1.81(m，4H)。
实施例109
(R)-2，5-二氟-4-((5-苯基-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
步骤1
4-亚甲基-2-苯基哌啶-1-甲酸苄酯
在-78℃下向溴化甲基三苯基鏻(2.31g，6.49mmol)于四氢呋喃(50mL)中的悬浮液添加于己烷中的正丁基锂(4.0mL，2.5M，10.0mmol)且在-78℃下搅拌30分钟。随后缓慢添加4-氧代-2-苯基-哌啶-1-甲酸苄酯(1.0g，3.23mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液。在-78℃下搅拌反应混合物2小时且随后在室温下搅拌过夜。通过水淬灭反应且浓缩至干。将残余物溶解于EtOAc(30mL)中，用水(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥且浓缩。通过色谱法(用于石油醚中的10％EtOAc洗脱)纯化粗物质以得到所需产物(300mg，30.2％)。LCMS(ESI)m/z：330.1[M+Na]+。
步骤2
(R)-5-苯基-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸苄酯
在0℃下搅拌4-亚甲基-2-苯基哌啶-1-甲酸苄酯(600mg，1.95mmol)和于己烷中的二乙基锌(60mL，1M，60mmol)的混合物30分钟。随后添加二碘甲烷(6.0mL，73.9mmol)且在0℃下搅拌2小时且在室温下搅拌过夜。将反应混合物经由硅藻土过滤，用EtOAc(20mL)洗涤，浓缩且通过色谱法(用于石油醚中的10％EtOAc洗脱)纯化以得到呈无色油状的所需产物(380mg)。通过手性SFC使对映异构体与外消旋物分离。第一洗脱级分被任意归属为(R)-5-苯基-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸苄酯(160mg，25.5％)。手性HPLC(柱：OZ-H，4.6×250mm，5μm；移动相：A：超临界CO2，B：MeOH(0.2％氨)，A∶B＝75∶25；流速：3.0mL/分钟；柱温度：40℃；RT＝2.41分钟)。LCMS(ESI)m/z：322.2[M+H]+。
步骤3
(R)-5-苯基-6-氮杂螺[2.5]辛烷
在60℃下搅拌(R)-5-苯基-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸苄酯(90mg，0.28mmol)和溴化氢(40％，0.5mL)于乙酸(2mL)中的混合物2小时。将反应物浓缩至干且通过Combiflash(用于4％FA中的0％～8％MeCN洗脱)纯化粗物质以得到呈无色油状的所需产物(30mg，57.2％)。LCMS(ESI)m/z：188.1[M+H]+。
步骤4
(R)-2，5-二氟-4-((5-苯基-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
如在实施例1的步骤5中般合成所述化合物。LCMS(ESI)方法C：RT＝5.72分钟，m/z477.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.17(s，1H)，7.50-7.47(m，3H)，7.38-7.29(m，4H)，3.72-3.70(m，3H)，3.23-3.17(m，2H)，2.16-2.13(m，2H)，1.07-0.94(m，2H)，0.44-0.38(m，4H)。
实施例110
(S)-2，5-二氟-4-((5-苯基-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
如在实施例109中般合成所述化合物。LCMS(ESI)方法C：RT＝5.72分钟，m/z 477.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.16(s，1H)，7.50-7.47(m，3H)，7.38-7.30(m，4H)，3.73-3.71(m，3H)，3.32-3.27(m，2H)，2.16-2.13(m，2H)，1.07-0.94(m，2H)，0.44-0.38(m，4H)。
实施例111
2，5-二氟-4-(((2S，4R)-2-苯基-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
步骤1
4-(甲硫基硫代羰基氧基)-2-苯基哌啶-1-甲酸苄酯
在0℃下在5分钟内将4-羟基-2-苯基-哌啶-1-甲酸苄酯(2.2g，7.07mmol)于THF(10.0mL)中的溶液逐滴添加至氢化钠(565mg，14.13mmol)于THF中的悬浮液。到添加完成时混合物变得致密。在5分钟内逐滴添加二硫化碳(806mg，10.6mmol)于THF(5.0mL)中的溶液且随后在0℃-5℃下搅拌反应混合物15分钟。随后在2分钟内逐滴添加碘甲烷(1.3g，9.19mmol)于THF(5.0mL)中的溶液。在0℃-5℃下搅拌反应混合物10分钟，用蒸馏水(5.0mL)淬灭且浓缩。将残余物用EtOAc(100mL)稀释，用水(3×50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥且浓缩。通过柱色谱法(用于石油醚中的10％EtOAc洗脱)纯化粗产物以得到所需产物(2.0g，70.5％)。LCMS(ESI)m/z：424.1[M+Na]+。
步骤2
2-苯基-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-甲酸苄酯
在-78℃下向11，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(2.13g，7.47mmol)于DCM(50mL)中的溶液添加吡啶氢氟酸盐(10mL，77.69mmol)且搅拌10分钟，随后在-78℃下添加于DCM(10mL)中的4-甲基硫烷基硫代羰基氧基-2-苯基-哌啶-1-甲酸苄酯(1.0g，2.49mmol)。在室温下搅拌反应物过夜，用DCM(50mL)稀释，用碳酸钠水溶液(3×30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥且在真空中浓缩。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤3
2-苯基-4-(三氟甲氧基)哌啶
如在实施例93的步骤3中般合成所述化合物。LCMS(ESI)m/z：246.1[M+H]+。
步骤4
(2S，4R)-2-苯基-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向2-苯基-4-(三氟甲氧基)哌啶(150mg，0.61mmol)于DCM(20mL)中的溶液添加三乙胺(0.5mL，0.61mmol)和二碳酸二叔丁酯(300mg，1.37mmol)。在25℃下搅拌反应混合物16小时且随后浓缩至干。通过色谱法(用于石油醚中的10％EtOAc洗脱)纯化残余物。通过手性SFC使对映异构体与外消旋物分离。第二洗脱级分被任意归属为(2S，4R)-2-苯基-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，23.7％)。手性HPLC(柱：(R，R)-Whelk-O1，4.6×250mm，5μm；移动相：A：超临界CO2，B：MeOH(0.2％氨)，A∶B＝90∶10；流速：3.0mL/分钟；柱温度：40.2℃；RT＝2.62分钟)。LCMS(ESI)m/z：290.0[M-55]+。
步骤5
(2S，4R)-2-苯基-4-(三氟甲氧基)哌啶
在25℃下搅拌(2S，4R)-2-苯基-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(40mg，0.12mmol)和于二噁烷中的氯化氢(5mL，1M)的混合物2小时。将反应物浓缩至干且不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z：246.1[M+H]+。
步骤6
2，5-二氟-4-(((2S，4R)-2-苯基-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
如在实施例1的步骤5中般合成所述化合物。LCMS(ESI)方法C：RT＝6.05分钟，m/z535.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.51(s，1H)，7.55-7.28(m，7H)，4.59-4.57(m，1H)，4.08-3.88(m，3H)，3.58-3.50(m，1H)，2.42-2.33(m，1H)，2.11-2.06(m，2H)，1.87-1.82(m，2H)。
实施例112
2，5-二氟-4-(((2R，4S)-2-苯基-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
如在实施例111中般合成所述化合物。LCMS(ESI)方法C：RT＝6.05分钟，m/z 535.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.52(s，1H)，7.56-7.29(m，7H)，4.59-4.54(m，1H)，4.08-3.88(m，3H)，3.61-3.51(m，1H)，2.42-2.33(m，1H)，2.11-2.06(m，2H)，1.92-1.82(m，2H)。
实施例113
2，5-二氟-4-(((2R，4S)-4-羟基-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
步骤1
(2R，4S)-4-(3，5-二氯苯甲酰基氧基)-2-苯基哌啶-1-甲酸苄酯
在25℃下搅拌4-羟基-2-苯基-哌啶-1-甲酸苄酯(1.0g，3.21mmol)、3，5-二氯苯甲酸(1.23g，6.42mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.23g，6.42mmol)、4-二甲基氨基吡啶(392mg，3.21mmol)于DCM(30mL)中的混合物16小时。将反应浓缩至干且通过色谱法(用于石油醚中的50％EtOAc洗脱)纯化以得到所需化合物(1.1g)。通过手性SFC使对映异构体与外消旋物分离且第二洗脱级分被任意归属为(2R，4S)-4-(3，5-二氯苯甲酰基氧基)-2-苯基哌啶-1-甲酸苄酯(500mg，32.1％)。手性HPLC(柱：AS-H，4.6×250mm，5μm；移动相：A：超临界CO2，B：MeOH(0.2％氨)，A∶B＝65∶35；流速：3.0mL/分钟；柱温度：40.2℃；RT＝4.16分钟)。LCMS(ESI)m/z：506.1，508.1[M+23]+。
步骤2
3，5-二氯苯甲酸(2R，4S)-2-苯基哌啶-4-基酯
如在实施例109的步骤3中般合成所述化合物。LCMS(ESI)m/z：350.1[M+H]+。
步骤3
3，5-二氯苯甲酸(2R，4S)-1-(4-(N-1，2，4噻二唑-5-基氨磺酰基)-2，5-二氟苄基)-2-苯基哌啶-4-基酯
如在实施例1的步骤5中般合成所述化合物。LCMS(ESI)m/z：639.1[M+H]+。
步骤4
2，5-二氟-4-(((2R，4S)-4-羟基-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
在50℃下搅拌(2R，4S)-1-[[2，5-二氟-4-(1，2，4-噻二唑-5-基氨磺酰基)苯基]甲基]-2-苯基-4-哌啶基]3，5-二氯苯甲酸酯(40mg，0.06mmol)、氢氧化锂(10mg，0.42mmol)于MeOH(10mL)和水(2mL)中的混合物1小时。通过制备型HPLC(用于0.05％FA中的30％-50％MeCN洗脱)纯化反应混合物以得到呈白色固体状的所需产物(5mg，17.1％)。LCMS(ESI)方法C：RT＝3.58分钟，m/z：467.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.00(s，1H)，7.39-7.24(m，7H)，7.46-7.43(m，1H)，3.54-3.43(m，2H)，3.16-3.08(m，1H)，2.85-2.80(m，1H)，2.14-2.08(m，1H)，1.88-1.82(m，2H)，1.47-1.46(m，2H)。
实施例114
2，5-二氟-4-(((2S，4R)-4-羟基-2-苯基哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
如在实施例113中般合成所述化合物。LCMS(ESI)方法C：RT＝3.63分钟，m/z：467.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.00(s，1H)，7.39-7.24(m，7H)，4.74-4.76(m，1H)，3.54-3.51(m，2H)，3.16-3.13(m，1H)，2.82-2.85(m，1H)，2.14-2.08(m，1H)，1.88-1.80(m，2H)，1.48-1.45(m，2H)。
实施例115
(S)-4-((2R，4R)-2-苯基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
如在实施例104中般合成所述化合物。LCMS(ESI)方法C：RT＝4.83分钟，m/z：525.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.85(s，1H)，8.36(s，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.49(m，2H)，7.39-7.29(m，4H)，7.21(s，1H)，6.76(d，J＝16Hz，1H)，6.14-6.08(m，1H)，4.59(brs，1H)，4.30-4.28(m，2H)，3.44-3.39(m，2H)，3.24-3.20(m，1H)，3.06-3.03(m，1H)，2.24-2.22(m，2H)，2.09-2.05(m，1H)，2.00-1.97(m，1H)。
实施例116
(S)-4-((2R，4S)-2-苯基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
如在实施例104中般合成所述化合物。LCMS(ESI)方法C：RT＝5.59分钟，m/z：525.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.49(S，1H)，7.64-7.62(m，1H)，7.52-7.50(m，2H)，7.38-7.34(m，2H)，7.28-7.27(m，2H)，7.05(s，1H)，4.36-4.32(m，1H)，4.23-4.14(m，2H)，4.03-3.96(m，2H)，2.97-2.91(m，1H)，2.67-2.63(m，1H)，2.11-1.79(m，4H)，1.60-1.56(m，1H)，1.38-1.35(m，1H)。
实施例117
(S)-4-((2S，4R)-2-苯基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
如在实施例104中般合成所述化合物。LCMS(ESI)方法C：RT＝6.50分钟，m/z：525.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.47(s，1H)，7.84-7.82(m，1H)，7.49-7.47(m，2H)，7.38-7.28(m，4H)，7.03(s，1H)，4.27-4.25(m，1H)，3.82-3.73(m，4H)，2.58-2.50(m，1H)，2.41-2.31(m，1H)，2.03-1.80(m，4H)，1.67-1.46(m，2H)。
实施例118
4-((2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-2，5-二氟-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
步骤1
4-溴-5-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑
向4-溴-5-硝基-1H-吡唑(5g，26.0mmol)和二氢吡喃(3.32g，39.1mmol)于甲苯(80mL)中的混合物添加三氟乙酸(0.5mL)。在100℃下搅拌反应混合物16小时，冷却且浓缩。通过色谱法(用于石油醚中的0％-30％EtOAc洗脱)纯化残余物以得到呈白色固体状的所需化合物(6.5g，81％)。
步骤2
6-(5-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
向4-溴-5-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(700mg，2.54mmol)、6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-3，4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(942mg，3.05mmol)、氢氧化铯一水合物(853mg，5.08mmol)和三(4-氟苯基)膦(160mg，0.5mmol)于二噁烷(50mL)中的混合物添加乙酸钯(55mg，0.25mmol)。在100℃下搅拌反应混合物16小时，用水(50mL)淬灭，用Et0Ac(3×100mL)萃取，经无水硫酸钠干燥且浓缩。通过色谱法(用于石油醚中的0％-35％EtOAc洗脱)纯化粗物质以得到呈浅黄色固体状的所需化合物(600mg，62％)。LCMS(ESI)m/z：323.1[M-55]+。
步骤3
2-(5-氨基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将Pd/C(10％，65mg)和6-(5-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(650mg，1.72mmol)于MeOH(20mL)中的混合物在50℃下在氢气下搅拌16小时，过滤且浓缩。残余物不经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS(ESI)m/z：295.1[M-55]+。
步骤4
4-(哌啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺
在50℃下搅拌2-(5-氨基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(600mg，1.58mmol)和HCl于二噁烷(4M，10mL)中的混合物2小时。在真空下移除溶剂以得到呈灰色固体状的所需化合物(240mg，91％)。LCMS(ESI)m/z：167.1[M+H]+。
步骤5
4-((2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)-2，5-二氟-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
如在实施例1的步骤5中般合成所述化合物。LCMS(ESI)方法C：RT＝3.18分钟，m/z456.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.14(s，1H)，7.90(s，1H)，7.30-7.26(m，3H)，3.45(brs，2H)，1.76-1.55(m，8H)。
实施例119
3-氰基-4-(((2S，4R)-2-苯基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
步骤1
2-溴-4-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯
(A)在冰冷却下向氯化铜(I)(50mg，0.51mmol)于水(15mL)中的溶液逐滴添加亚硫酰氯(2.5mL，34.4mmol)。随后逐渐升高反应温度，且在室温下搅拌混合物过夜。
(B)在-5℃下向4-氨基-2-溴-苯甲酸甲酯(1.0g，4.35mmol)于浓盐酸(16mL，517.4mmol)和水(60mL)中的溶液逐滴添加亚硝酸钠(330mg，4.78mmol)于水(15mL)中的溶液，且在-5℃下搅拌混合物30分钟。在-5℃下向所述反应混合物逐滴添加在(A)中制备的溶液，逐渐升高反应温度，且在室温下搅拌混合物2小时。通过过滤收集所获得粘性物质，再溶解于DCM中，干燥且在减压下浓缩。粗物质不经进一步纯化直接使用。
步骤2
2-溴-4-(N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯
向N-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-1，2，4-噻二唑-5-胺(400mg，1.59mmol)于THF(25mL)中的冷(-78℃)溶液添加于THF中的双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(2.5mL，1M，2.5mmol)。使反应混合物温至环境温度且搅拌4小时以上。将反应溶液再次冷却至-78℃且添加2-溴-4-氯磺酰基-苯甲酸甲酯(500mg，1.59mmol)于THF(5mL)中的溶液。将反应混合物温至环境温度过夜，接着添加饱和氯化铵溶液(30mL)，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，经无水硫酸钠干燥且浓缩。通过色谱法(用于石油醚中的30％EtOAc洗脱)纯化粗物质以得到所需产物(445mg，45.5％)。LCMS(ESI)m/z：550.0[M+Na]+。
步骤3
4-(N-1，2，4-噻二唑-5-基氨磺酰基)-2-溴苯甲酸甲酯
向2-溴-4-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基-(1，2，4-噻二唑-5-基)氨磺酰基]苯甲酸甲酯(440mg，0.83mmol)于DCM(5mL)中的溶液添加三氟乙酸(1mL)且在25℃下搅拌反应3小时。将反应物浓缩至干且粗物质不经进一步纯化即直接使用。LCMS(ESI)m/z：377.9[M+H]+。
步骤4
3-溴-4-(羟甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
在25℃下将硼氢化钠(200mg，5.26mmol)添加至2-溴-4-(1，2，4-噻二唑-5-基氨磺酰基)苯甲酸甲酯(400mg，1.06mmol)于MeOH(30mL)中的溶液。在48小时后，将反应用水(30mL)淬灭，用EtOAc(3×30mL)萃取，用饱和盐水溶液(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥且浓缩。通过色谱法(用于0.01％FA中的20％MeCN洗脱)纯化粗物质以得到所需产物(190mg，49.8％)。LCMS(ESI)m/z：350.0[M+H]+。
步骤5
3-溴-4-(氯甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
如在实施例1的步骤4中般合成所述化合物。LCMS(ESI)m/z：367.9[M+H]+。
步骤6
3-溴-4-(((2S，4R)-2-苯基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
如在实施例1的步骤5中般合成所述化合物。LCMS(ESI)m/z：561.0[M+H]+。
步骤7
3-氰基-4-(((2S，4R)-2-苯基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
将氰化铜(I)(100mg，1.12mmol)和3-溴-4-(((2S，4R)-2-苯基-4-(三氟甲基)-1-哌啶基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(50mg，0.09mmol)于1-甲基-2-吡咯烷酮(3mL)中的混合物密封且在微波下在180℃下搅拌3小时。通过色谱法(用于水中的10mM碳酸氢铵中的40％-60％MeCN洗脱)直接纯化混合物以得到呈白色固体状的所需产物(10mg，22.1％)。LCMS(ESI)方法C：RT＝6.00分钟，m/z：508.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.33(s，1H)，8.03-8.01(m，2H)，7.76-7.73(m，1H)，7.43-7.40(m，2H)，7.30-7.18(m，3H)，3.76-3.72(m，2H)，3..51-3.47(m，1H)，3.39-3.35(m，1H)，2.93-2.89(m，1H)，2.36-2.29(m，1H)，1.89-1.85(m，2H)，1.66-1.56(m，2H)。
实施例120
(S)-4-(苄基(甲基)氨基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
如在实施例37中般合成所述化合物。LCMS(ESI)方法C：RT＝3.38分钟，m/z：417.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.27(s，1H)，7.75(d，J＝8Hz，1H)，7.41-7.27(m，6H)，7.10(d，J＝1.6Hz，1H)，4.40-4.37(m，1H)，4.18-4.13(m，2H)，3.70-3.68(m，2H)，2.17(s，3H)，2.10-2.07(m，2H)。
实施例121
(R)-4-((S)-2-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
使用可商购的(S)-2-(吡啶-3-基)哌啶如在实施例37中般合成所述化合物。任意归属立体化学。m/z 458.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.66(s，1H)，8.41(s，1H)，8.21(s，1H)，7.82(d，J＝7.8Hz，1H)，7.47(d，J＝8.1Hz，1H)，7.32-7.23(m，2H)，6.98(d，J＝1.9Hz，1H)，4.26-4.12(m，1H)，4.02(s，1H)，3.88(t，J＝10.8Hz，2H)，2.78-2.61(m，1H)，2.13(s，1H)，2.06-1.92(m，1H)，1.88-1.42(m，6H)，1.35(s，1H)。
实施例122
(R)-4-((S)-2-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
使用可商购的(S)-2-(吡啶-3-基)哌啶如在实施例37中般合成所述化合物。任意归属立体化学。m/z 458.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.64(d，J＝2.1Hz，1H)，8.46(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.88(dt，J＝7.8，2.0Hz，1H)，7.78-7.69(m，1H)，7.37(dd，J＝7.9，4.7Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.1，1.9Hz，1H)，6.99(d，J＝1.8Hz，1H)，4.22(dt，J＝11.2，3.6Hz，1H)，3.85-3.57(m，4H)，2.23(t，J＝11.3Hz，1H)，2.06-1.93(m，1H)，1.89-1.68(m，3H)，1.59(s，2H)，1.41(dd，J＝54.0，11.8Hz，2H)。
实施例123
(S)-4-((2S，4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
步骤1
2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)吡啶
向加热干燥的烧瓶中添加(2-甲基吡唑-3-基)硼酸(2g，1.2当量，15.9mmol)、碳酸铯(8.65g，2当量，26.550mmol)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯(ii)DCM复合物(0.558g，0.05当量，0.66375mmol)。将所述烧瓶密封且抽真空，且用氮气回填3次。添加1，4-二噁烷(66.4mL，0.2M)和水(22.1mL，0.6M)，接着添加2-溴-4-(三氟甲基)吡啶(3g，13.275mmol)，且将反应物加热至100℃。反应进行48小时且观察到完全转化。将反应物冷却至室温，通过硅胶过滤(乙酸异丙酯洗脱)。浓缩粗反应物且通过柱色谱法纯化以得到浅黄色油状物(2.59g，86％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.85(d，J＝5.2Hz，1H)，7.81-7.75(m，1H)，7.54(d，J＝2.0Hz，1H)，7.45(dd，J＝5.2，1.5Hz，1H)，6.68(d，J＝2.0Hz，1H)，4.25(s，3H)。
步骤2
顺式-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)哌啶
向2-(2-甲基吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)吡啶(6.6614g，29.321mmol)于乙酸(146.6mL，0.2M)于帕尔振荡器中的溶液添加氧化铂(IV)(0.666g，0.1当量)。反应在帕尔振荡器中在50psi下进行过夜。观察到完全转化且通过具有DCM和乙酸异丙酯的硅藻土塞过滤氧化铂。浓缩所收集的溶液，用饱和NaOH溶液(2×100mL)萃取，且收集有机层。浓缩溶液以得到极浅黄色油状物(6.7615g，98.8％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.40(q，J＝3.1Hz，1H)，6.20-6.11(m，1H)，3.91(d，J＝4.2Hz，3H)，3.76(tt，J＝11.6，3.8Hz，1H)，3.35-3.25(m，1H)，2.88-2.72(m，1H)，2.31(dqq，J＝16.4，8.4，3.9Hz，1H)，2.09(ddd，J＝13.5，6.0，3.1Hz，1H)，2.05-1.79(m，1H)，1.66-1.43(m，3H)。
步骤3
N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-(顺式)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)-哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
将悬浮于乙酸乙酯(9.712mL，0.2M)中的粗甲烷磺酸(R)-7-(N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)苯并二氢吡喃-4-基酯(1.052g，1.942mmol)在氮气下添加至(+/-)顺式-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)哌啶(0.906g，2当量，3.885mmol)的密封小瓶中。将N，n-二异丙基乙胺(1.02mL，3当量，5.827mmol)立即添加至反应小瓶且将反应物加热至80℃且搅拌过夜。观察到甲磺酸酯的完全转化，其中大部分产物为所需产物且15％为水解甲磺酸酯。将反应物冷却至室温且浓缩。粗产物不经进一步纯化即用于随后步骤中。
步骤4
(S)-4-((2S，4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
在0℃下将粗N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-((2S，4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(0.25g，0.3684mmol)于二氯甲烷(3.684mL，0.1M，57.46mmol)中的溶液用三氟乙酸(0.028mL，1当量，0.3684mmol，100质量％)以1当量系列滴定，每10分钟间隔通过LCMS检查结果，直到观察到完全转化成所需产物。用三甲胺(1mL)淬灭反应且用二氯甲烷(1ml)和水(3mL)稀释。移除有机层且用DCM(2×2mL)萃取水层。将合并的有机层用Na2SO4干燥，浓缩且用柱色谱法以DCM/10％MeOH于DCM中的0％-100％梯度纯化。收集所需产物，浓缩且通过手性SFC纯化以获得呈白色粉末状的所需产物(作为反应的四种产物中的一种)(6.3mg，13％产率)。任意归属立体化学。m/z 529.1[M+H]+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.37(s，1H)，7.78-7.70(m，1H)，7.36(d，J＝1.8Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，7.04(d，J＝1.8Hz，4H)，6.31(d，J＝1.9Hz，1H)，4.27(dt，J＝11.0，3.6Hz，1H)，4.08(dd，J＝10.9，2.9Hz，1H)，3.93(s，3H)，2.57(d，J＝10.6Hz，1H)，2.33(s，1H)，1.97(s，2H)，1.83(dd，J＝17.5，9.9Hz，2H)，1.49(d，J＝12.7Hz，1H)。
实施例124
(R)-4-((2S，4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
以与实施例123相同的顺序制备所述化合物且通过SFC自实施例123中产生的产物纯化(4.2mg，8.6％产率)。任意归属立体化学。m/z 529.1[M+H]+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.34(s，1H)，7.42(d，J＝8.2Hz，1H)，7.38(d，J＝1.8Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.0，1.9Hz，1H)，7.09-7.03(m，1H)，6.35(d，J＝1.9Hz，1H)，4.40(d，J＝10.8Hz，1H)，4.22(dt，J＝11.2，4.3Hz，1H)，3.93(s，4H)，3.78-3.69(m，1H)，2.71(d，J＝12.5Hz，1H)，2.53(d，J＝7.6Hz，1H)，2.22(t，J＝12.3Hz，1H)，2.05-1.83(m，3H)，1.77(d，J＝12.6Hz，1H)，1.64(q，J＝12.1Hz，1H)，1.46(td，J＝13.5，9.5Hz，1H)。
实施例125
(S)-4-((2R，4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
以与实施例123相同的顺序制备所述化合物且通过SFC自实施例123中产生的产物纯化(8.3mg，17％产率)。任意归属立体化学。m/z 529.1[M+H]+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.36(s，1H)，7.46-7.33(m，2H)，7.32-7.17(m，2H)，7.09-7.03(m，1H)，6.35(d，J＝1.9Hz，1H)，4.40(d，J＝10.8Hz，1H)，4.22(dt，J＝11.3，4.3Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.78-3.69(m，1H)，2.72(d，J＝12.4Hz，1H)，2.22(t，J＝12.2Hz，1H)，2.03-1.92(m，1H)，1.95-1.84(m，2H)，1.77(d，J＝12.6Hz，1H)，1.64(q，J＝12.1Hz，1H)，1.53-1.41(m，1H)，1.24(s，1H)。
实施例126
(R)-4-((2R，4S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
以与实施例123相同的顺序制备所述化合物且通过SFC自实施例123中产生的产物纯化(3.4mg，7％产率)。任意归属立体化学。m/z 529.1[M+H]+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.29(s，1H)，7.72(d，J＝8.1Hz，1H)，7.36(d，J＝1.8Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.1，1.9Hz，1H)，7.09-7.01(m，1H)，6.31(s，1H)，4.26(dt，J＝11.1，3.7Hz，1H)，4.07(dd，J＝11.0，2.9Hz，1H)，3.93(s，4H)，3.69(s，1H)，2.62-2.51(m，2H)，2.33(s，1H)，1.97(s，2H)，1.82(t，J＝13.0Hz，2H)，1.50(s，1H)。
实施例127
(S)-4-((2S，4R)-4-异丙基-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
步骤1
4-异丙基-2-苯基吡啶
向加热干燥的烧瓶中添加苯基硼酸(319.9mg，1.05当量，2.624mmol)、碳酸钾(1.036g，3当量，7.5mmol)和乙酸钯(ii)(56mg，0.1当量，0.24990mmol％)。将所述烧瓶密封且抽真空，且用氮气回填3次。添加脱气乙醇(11.3mL，0.221M)和水(2.8mL，0.885M)，接着添加2-溴-4-异丙基-吡啶(500mg，2.4990mmol)，且将反应物加热至80℃。使反应进行过夜，随后冷却至室温，通过硅胶过滤(乙酸异丙酯洗脱)。浓缩粗反应物且通过柱色谱法纯化以得到浅黄色油状物(118.4mg，24％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.58(d，J＝5.2Hz，1H)，8.02-7.90(m，2H)，7.59-7.54(m，1H)，7.50-7.34(m，4H)，7.08(dd，J＝5.2，1.6Hz，1H)，2.94(hept，J＝6.9Hz，1H)，1.29(d，J＝7.0Hz，6H)。
步骤2
(+/-)顺式-4-异丙基-2-苯基哌啶
在85℃和90psi下使4-异丙基-2-苯基-吡啶(118.4mg，0.6001mmol)于乙酸(12mL，0.05M)中的溶液穿过流式氢化反应器，使用Pd/C柱。在完成溶液的一次运转之后，观察到完全转化。将粗反应物浓缩至干。随后将粗物质与MP-碳酸盐(1.5g，4.802mmol，8当量)一起溶解于甲醇(6mL，0.1M)中3小时。过滤MP-碳酸盐且浓缩剩余溶液以得到澄清油状物(80mg，66％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.47-7.28(m，5H)，3.98(dt，J＝12.3，2.5Hz，1H)，3.54-3.43(m，1H)，2.95(dd，J＝12.8，3.2Hz，1H)，1.90-1.71(m，3H)，1.64-1.49(m，1H)，1.46(tdd，J＝11.7，6.1，3.0Hz，1H)，1.25(q，J＝6.8，6.1Hz，1H)，0.92(t，J＝6.6Hz，6H)。
步骤3
(S)-4-((2S，4R)-4-异丙基-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
使用与实施例123相同的反应顺序，使用(顺式)-4-异丙基-2-苯基哌啶制备所述化合物，且通过SFC纯化(5.8mg，经2个步骤21.8％产率)。任意归属立体化学。m/z 499.2[M+H]+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.93(s，1H)，7.68(dd，J＝8.1，1.2Hz，1H)，7.53-7.40(m，3H)，7.37-7.17(m，4H)，6.97(d，J＝1.8Hz，1H)，6.51(s，1H)，4.26-4.15(m，1H)，3.71(ddt，J＝16.6，6.9，4.3Hz，2H)，3.58(d，J＝10.3Hz，1H)，3.10(d，J＝8.1Hz，1H)，2.54(s，1H)，2.22(t，J＝10.7Hz，1H)，1.98(q，J＝11.8，10.8Hz，1H)，1.80-1.68(m，2H)，1.58(dd，J＝22.0，8.9Hz，1H)，1.45-1.13(m，4H)，0.83(t，J＝6.4Hz，7H)
实施例128
(R)-4-((2S，4R)-4-异丙基-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
以与实施例127相同的反应顺序制备所述化合物且通过SFC自实施例127中产生的产物纯化(4.1mg，经2个步骤15.2％产率)。任意归属立体化学。m/z 499.2[M+H]+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.12(d，J＝7.1Hz，1H)，7.48(s，2H)，7.43-7.23(m，5H)，7.02(d，J＝1.9Hz，1H)，6.51(s，1H)，4.18(dd，J＝11.4，5.5Hz，1H)，3.89(s，2H)，2.76-2.70(m，1H)，2.01(s，2H)，1.83(s，1H)，1.66(s，2H)，1.38(p，J＝6.7Hz，1H)，1.30-1.17(m，4H)，0.81(t，J＝6.6Hz，6H)。
实施例129
(S)-4-((2R，4S)-4-异丙基-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
以与实施例127相同的反应顺序制备所述化合物且通过SFC自实施例127中产生的产物纯化(6.6mg，经2个步骤24.4％产率)。任意归属立体化学。m/z 499.2[M+H]+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.08(s，1H)，7.48(s，2H)，7.34(t，J＝7.4Hz，3H)，7.30-7.17(m，2H)，7.10-6.99(m，1H)，6.51(s，1H)，4.18(dt，J＝10.5，4.7Hz，1H)，3.87(s，3H)，2.00(s，2H)，1.82(s，1H)，1.66(s，2H)，1.38(q，J＝6.5Hz，1H)，1.26-1.13(m，4H)，0.81(t，J＝6.6Hz，6H)。
实施例130
(R)-4-((2R，4S)-4-异丙基-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
以与实施例127相同的反应顺序制备所述化合物且通过SFC自实施例127中产生的产物纯化(5.7mg，经2个步骤21.1％产率)。任意归属立体化学。m/z 499.2[M+H]+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.10(s，1H)，7.72(dd，J＝8.1，1.1Hz，1H)，7.45(d，J＝7.4Hz，2H)，7.28(ddt，J＝24.3，14.6，7.4Hz，4H)，6.99(d，J＝1.8Hz，1H)，6.51(s，1H)，4.22(dt，J＝11.3，3.7Hz，1H)，3.74(dq，J＝16.0，8.7Hz，2H)，3.59(d，J＝10.1Hz，1H)，3.10(dd，J＝7.3，4.1Hz，1H)，2.22(s，1H)，1.99(d，J＝12.5Hz，1H)，1.75(dd，J＝20.9，14.4Hz，2H)，1.61(d，J＝8.6Hz，1H)，1.46-1.13(m，4H)，0.83(t，J＝6.4Hz，6H)。
实施例131
(S)-4-((R)-4，4-二氟-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
(R)-4，4-二氟-2-(4-氟苯基)哌啶
如在实施例32中般合成所述化合物。通过手性SFC使对映异构体与粗外消旋物分离。第一洗脱级分被任意归属为(R)-4，4-二氟-2-(4-氟苯基)哌啶。手性HPLC(柱：AD-H，4.6×250mm，5μm；移动相：A：超临界CO2，B：MeOH(0.2％氨)，A∶B＝65∶35；流速：3.0mL/分钟；柱温度：40.1℃；RT＝1.81分钟)。LCMS(ESI)方法A：RT＝3.03分钟，m/z：216.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68(d，J＝5.2Hz，2H)，7.37-7.32(m，2H)，4.63-4.60(m，1H)，3.55(m，1H)，3.25-3.23(m，1H)，2.59-2.54(m，2H)，2.41-2.37(m，2H)。
(S)-4-((R)-4，4-二氟-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
使用与实施例123相同的顺序、用(R)-4，4-二氟-2-(4-氟苯基)哌啶制备所述化合物，以在反应顺序中得到两种非对映异构体。通过HPLC纯化所述化合物以得到白色固体(8.5mg，经2个步骤48.5％产率)。任意归属立体化学。m/z 511.1[M+H]+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.89(s，1H)，8.26(s，1H)，7.63-7.51(m，2H)，7.41(d，J＝8.1Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.0，1.9Hz，1H)，7.21-7.12(m，2H)，7.02(d，J＝1.9Hz，1H)，6.51(s，1H)，4.19(dt，J＝11.9，4.5Hz，2H)，3.92-3.78(m，2H)，2.76-2.67(m，1H)，2.03(dtdd，J＝22.4，13.1，8.6，3.5Hz，6H)，1.79(dddd，J＝14.1，7.0，4.5，2.6Hz，1H)。
实施例132
(R)-4-((R)-4，4-二氟-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
以与实施例131相同的顺序制备所述化合物且通过HPLC纯化以得到白色固体(3.7mg，经两个步骤21％产率)。任意归属立体化学。m/z 511.1[M+H]+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(s，1H)，7.80(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.4，5.5Hz，2H)，7.29(dd，J＝8.1，1.9Hz，1H)，7.19(t，J＝8.9Hz，2H)，7.01(d，J＝1.9Hz，1H)，4.23(dt，J＝11.4，3.6Hz，1H)，3.91-3.74(m，2H)，3.65(dd，J＝10.5，5.8Hz，1H)，2.43(dd，J＝13.1，9.1Hz，2H)，2.28-2.09(m，2H)，2.07-1.88(m，3H)，1.88-1.73(m，1H)。
实施例133
(R)-4-((S)-4，4-二氟-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
(S)-4，4-二氟-2-(4-氟苯基)哌啶
如在实施例32中般合成所述化合物。通过手性SFC使对映异构体与粗外消旋物分离。第二洗脱级分被任意归属为(S)-4，4-二氟-2-(4-氟苯基)哌啶。手性HPLC(柱：AD-H，4.6×250mm，5μm；移动相：A：超临界CO2，B：MeOH(0.2％氨)，A∶B＝65∶35；流速：3.0mL/分钟；柱温度：40.1℃；RT＝2.62分钟)。LCMS(ESI)方法A：RT＝3.06分钟，m/z：216.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68(m，2H)，7.37-7.32(m，2H)，4.63-4.60(m，1H)，3.55(m，1H)，3.25-3.23(m，1H)，2.63-2.59(m，2H)，2.42-2.38(m，2H)。
(R)-4-((S)-4，4-二氟-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
使用与实施例131相同的反应顺序，使用(S)-4，4-二氟-2-(4-氟苯基)哌啶作为哌啶来制备所述化合物且通过HPLC纯化以得到白色固体(4.1mg，经两个步骤24％产率)。任意归属立体化学。m/z 511.1[M+H]+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(s，1H)，7.60-7.51(m，2H)，7.41(d，J＝8.1Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.1，1.9Hz，1H)，7.17(t，J＝8.8Hz，2H)，7.02(d，J＝1.9Hz，1H)，6.51(s，1H)，4.19(dt，J＝12.2，4.5Hz，2H)，3.92-3.78(m，2H)，2.76-2.67(m，1H)，2.50-2.44(m，1H)，2.25-1.91(m，6H)，1.85-1.73(m，1H)。
实施例134
(S)-4-((S)-4，4-二氟-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
以与实施例133相同的顺序制备所述化合物且通过HPLC纯化以得到白色固体(2.5mg，14.7％)。任意归属立体化学。m/z 511.1[M+H]+。未获得足够物质用于NMR。
实施例135
(R)-4-((2R，4S)-2-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
步骤1
2-(2-氯吡啶-4-基)丙-2-醇
在搅拌下在氮气氛下用干燥THF(20mL)稀释醚中的溴化甲基镁(3M，4.3mL，12.9mmol)且将混合物冷却至约-15℃。逐滴添加1-(2-氯吡啶-4-基)乙酮(1.0g，6.43mmol)于THF(6mL)中的溶液，同时保持反应温度在-10℃以下。在冷却下搅拌混合物20分钟。缓慢添加HCl(1N，10mL)且搅拌混合物另一小时。将混合物用水(10mL)稀释，用EtOAc(3×20mL)萃取，用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥且浓缩。通过色谱法(用于石油醚中的10％～25％EtOAc洗脱)纯化残余物以得到所需产物(925mg，83.9％)。LCMS(ESI)：m/z 172.1[M+H]+。
步骤2
2-(2-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙-2-醇
在100℃下在N2气氛下加热2-(2-氯-4-吡啶基)丙-2-醇(300mg，1.75mmol)、4-氟苯基硼酸(367mg，2.62mmol)、碳酸钾(555mg，5.24mmol)和四(三苯基膦)钯(101mg，0.09mmol)于甲苯(10mL)和乙醇(3mL)中的混合物过夜。随后通过硅胶垫过滤反应混合物，且在真空中浓缩滤液。通过色谱法(用于石油醚中的10％～50％EtOAc洗脱)纯化粗产物以得到呈白色固体状的所需产物(400mg，98％)。LCMS(ESI)：m/z 232.2[M+H]+。
步骤3
2-(2-(4-氟苯基)哌啶-4-基)丙-2-醇
向2-(2-(4-氟苯基)-4-吡啶基)丙-2-醇(350mg，1.51mmol)于乙酸(30mL)中的混合物添加二氧化铂(35mg，1.51mmol)。在25℃下在氢气氛下搅拌反应混合物过夜，过滤且浓缩以得到不经进一步纯化的粗产物。LCMS(ESI)：m/z 238.2[M+H]+。
步骤4
2-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在25℃下搅拌2-(2-(4-氟苯基)-4-哌啶基)丙-2-醇(350mg，1.47mmol)、二碳酸二叔丁酯(676mg，3.1mmol)、三乙胺(1.01mL，7.32mmol)于DCM(20mL)中的混合物4小时。浓缩反应混合物且通过CombiFlash(用于0.01％FA中的0％～30％MeCN洗脱)纯化残余物以得到所需化合物。通过手性SFC使对映异构体与外消旋物分离。第一洗脱级分被任意归属为(2R，4S)-2-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。手性HPLC(柱：(R，R)-Whelk-O1，4.6×250mm，5μm；移动相：A：超临界CO2，B：MeOH(0.2％氨)，A∶B＝85∶15；流速：3.0mL/分钟；柱温度：40℃；RT＝2.67分钟)。LCMS(ESI)，m/z：238.1[M-Boc+H]+。
步骤5
2-((2R，4S)-2-(4-氟苯基)哌啶-4-基)丙-2-醇
在25℃下搅拌(2R)-2-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(360mg，1.07mmol)于DCM(10mL)和三氟乙酸(1.5mL)中的溶液2小时。将反应混合物浓缩至干且通过CombiFlash(用于0.01％FA中的5％MeCN洗脱)纯化粗物质以得到所需化合物(220mg，85.5％)。LCMS(ESI)方法C：RT＝2.68分钟，m/z 238.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.57-7.53(m，2H)，7.30-7.25(m，2H)，4.19-4.15(m，1H)，3.40-3.36(m，1H)，3.01-2.95(m，1H)，1.95-1.85(m，2H)，1.65-1.47(m，3H)，1.07(s，6H)。
(R)-4-((2R，4S)-2-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
使用与实施例123相同的反应顺序，使用2-((2R，4S)-2-(4-氟苯基)哌啶-4-基)丙-2-醇来制备所述化合物，且通过HPLC纯化以得到白色固体(0.4mg，经两个步骤2.25％产率)。任意归属立体化学。m/z 533.2[M+H]+。未获得足够物质用于NMR。
实施例136
(S)-4-((2R，4S)-2-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
以与实施例135相同的反应顺序制备所述化合物且通过HPLC纯化以得到白色固体(4.4mg，经两个步骤24.8％产率)。任意归属立体化学。m/z 533.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.70(s，1H)，7.87(s，1H)，7.49(dd，J＝8.4，5.5Hz，2H)，7.32(d，J＝8.2Hz，1H)，7.22(dd，J＝8.0，1.9Hz，1H)，7.15(t，J＝8.7Hz，2H)，7.00(d，J＝1.8Hz，1H)，4.15(dt，J＝11.2，4.3Hz，1H)，4.01(s，1H)，3.95(s，1H)，3.81(dd，J＝21.4，10.2Hz，2H)，2.64(d，J＝10.1Hz，1H)，1.95(dtd，J＝13.6，9.2，3.9Hz，2H)，1.68(dd，J＝19.0，10.5Hz，2H)，0.98(s，6H)。
实施例137
(R)-4-((2S，4R)-2-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
2-((2S，4R)-2-(4-氟苯基)哌啶-4-基)丙-2-醇
如在实施例135中般合成所述化合物。对映异构体被任意归属为2-((2S，4R)-2-(4-氟苯基)哌啶-4-基)丙-2-醇。LCMS(ESI)方法C：RT＝2.69分钟，m/z 238.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.57-7.53(m，2H)，7.31-7.26(m，2H)，4.23-4.18(m，1H)，3.41-3.29(m，1H)，3.03-2.97(m，1H)，1.97-1.86(m，2H)，1.66-1.49(m，3H)，1.07(s，6H)。
(R)-4-((2S，4R)-2-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
使用与实施例123相同的反应顺序，使用2-((2S，4R)-2-(4-氟苯基)哌啶-4-基)丙-2-醇作为步骤1中的哌啶来制备所述化合物，且通过HPLC纯化以得到白色固体(1.6mg，经两个步骤8.5％产率)。任意归属立体化学。m/z 533.2[M+H]+。未获得足够物质用于NMR。
实施例138
(S)-4-((2S，4R)-2-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
以与实施例137相同的反应顺序制备所述化合物且通过HPLC纯化以得到白色固体(1mg，5.3％产率)。任意归属立体化学。m/z 533.2[M+H]+。未获得足够物质用于NMR。
实施例139
(R)-4-((S)-4，4-二氟-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
使用与实施例123相同的反应顺序，使用(S)-4，4-二氟-2-苯基哌啶(实施例32)来制备所述化合物且通过HPLC纯化以得到白色固体(4.6mg，经两个步骤7.9％产率)。任意归属立体化学。m/z 493.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.31(s，1H)，7.51(d，J＝7.5Hz，2H)，7.45-7.24(m，5H)，7.02(d，J＝1.8Hz，1H)，6.51(s，1H)，4.24-4.10(m，2H)，3.85(td，J＝9.5，8.6，3.1Hz，2H)，2.76-2.67(m，1H)，2.24-1.88(m，6H)，1.80(dtd，J＝15.6，9.2，7.9，4.5Hz，1H)。
实施例140
(S)-4-((S)-4，4-二氟-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
以与实施例139相同的反应顺序制备所述化合物且通过HPLC纯化以得到白色固体(4.6mg，经两个步骤9.3％产率)。任意归属立体化学。m/z 493.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.31(s，1H)，7.82(d，J＝8.1Hz，1H)，7.53(d，J＝7.4Hz，2H)，7.42-7.26(m，4H)，7.02(d，J＝1.8Hz，1H)，6.51(s，1H)，4.24(dt，J＝11.3，3.6Hz，1H)，3.88-3.64(m，3H)，2.55(d，J＝11.1Hz，1H)，2.42(dd，J＝12.0，4.2Hz，1H)，2.30-1.88(m，6H)，1.87-1.73(m，1H)。
实施例141
(R)-4-((R)-4，4-二氟-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
使用与实施例123相同的反应顺序，使用(R)-4，4-二氟-2-苯基哌啶(实施例32)来制备所述化合物且通过HPLC纯化以得到白色固体(3mg，经两个步骤5.2％产率)。任意归属立体化学。m/z 493.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.34(s，1H)，7.83(d，J＝8.1Hz，1H)，7.53(d，J＝7.4Hz，2H)，7.44-7.26(m，4H)，7.09-6.99(m，1H)，4.24(dt，J＝11.3，3.6Hz，1H)，3.88-3.64(m，3H)，2.58-2.50(m，1H)，2.44(td，J＝11.9，11.2，3.5Hz，1H)，2.30-1.91(m，8H)，1.88-1.73(m，1H)。
实施例142
(S)-4-((R)-4，4-二氟-2-苯基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
以与实施例141相同的反应顺序制备所述化合物且通过HPLC纯化以得到白色固体(4.6mg，经两个步骤10.2％产率)。任意归属立体化学。m/z 493.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.20(s，1H)，7.51(d，J＝7.5Hz，2H)，7.42-7.24(m，5H)，7.02(d，J＝1.8Hz，1H)，6.51(s，1H)，4.17(ddd，J＝16.0，11.5，4.4Hz，2H)，3.84(td，J＝9.5，8.4，3.1Hz，2H)，2.74-2.66(m，1H)，2.23-1.91(m，7H)，1.86-1.73(m，1H)。
实施例143
(S)-4-((2S，4R)-2-(1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
步骤1
2-(2-四氢吡喃-2-基吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)吡啶
将2-溴-4-(三氟甲基)吡啶(2.0g，8.85mmol)添加至1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(2.85g，9.73mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(511mg，0.44mmol)和碳酸钾(3.67g26.55mmol，)于乙醇(10mL)和甲苯(10mL)中的混合物。在100℃下搅拌混合物2小时。冷却反应物且添加水。用3×50mL二氯甲烷萃取水相。将有机相经MgSO4干燥，过滤且浓缩。通过快速色谱法纯化(100％庚烷与100％乙酸乙酯梯度，40g柱)得到呈黄色油状的2.34g(89％)的2-(2-四氢吡喃-2-基吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)吡啶。LCMS(方法Shimadzu)：RT＝1.45分钟，m+H＝298.1。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.87(d，J＝5.0Hz，1H)，7.86(d，J＝1.5Hz，1H)，7.63(dd，J＝14.6，2.2Hz，1H)，7.48(dd，J＝5.2，1.6Hz，1H)，6.70(d，J＝1.9Hz，1H)，6.14(dd，J＝10.0，2.5Hz，1H)，4.04(ddt，J＝11.5，4.3，2.1Hz，1H)，3.61(td，J＝11.4，2.6Hz，1H)，2.63-2.48(m，1H)，2.17-1.99(m，2H)，1.83-1.62(m，2H)，1.58(s，1H)。
步骤2
2-(1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)吡啶盐酸盐
将于1，4-二噁烷(9.7mL，39mmol)中的盐酸(4mol/L)添加至2-(2-四氢吡喃-2-基吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)吡啶(2.3g，7.7mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液且在室温下搅拌混合物5小时。通过过滤收集所得固体且用二氯甲烷洗涤以得到呈黄色固体状的1.62g(84％)的2-(1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)吡啶盐酸盐。化合物不经纯化即用于下一步骤中。LCMS(方法Shimadzu)：RT＝1.45分钟，m+H＝214.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.87(d，J＝5.1Hz，1H)，8.21(d，J＝1.7Hz，1H)，7.85(d，J＝2.3Hz，1H)，7.69(dd，J＝5.2，1.7Hz，1H)，6.97(d，J＝2.2Hz，1H)。
步骤3
5-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡唑-1-甲酸叔丁酯
将二碳酸二叔丁酯(4.4g，19.4mmol)添加至2-(1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(1.62g，6.49mmol)和三乙胺(3.6mL，26.0mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液且在45℃下搅拌混合物48小时。随后冷却反应物且添加水。分离各相且用2×25mL二氯甲烷萃取水相。将有机相经MgSO4干燥，过滤且浓缩。通过快速色谱法纯化(100％庚烷与100％乙酸乙酯梯度，40g柱)得到呈白色固体状的1.14g(56％)的5-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡唑-1-甲酸叔丁酯。LCMS(方法Shimadzu)：RT＝1.48分钟，m+H＝314.1。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.81(d，J＝5.2Hz，1H)，8.44(s，1H)，8.15(d，J＝2.8Hz，1H)，7.48(dd，J＝5.1，1.7Hz，1H)，7.11(d，J＝2.8Hz，1H)，1.69(s，9H)。
步骤4
(±)-5-[顺式-4-(三氟甲基)-2-哌啶基]吡唑-1-甲酸叔丁酯
将5-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.1g，3.5mmol)和氧化铂(IV)(80mg，0.35mmol)于乙酸(18mL)中的混合物置于真空下2分钟且随后用氢气置换气氛。重复所述过程2次。随后在室温下在氢气下搅拌混合物16小时。将混合物稀释于二氯甲烷中且经硅藻土过滤。在真空下浓缩滤液以得到呈白色固体状的1.1g(98％)的(±)-5-[顺式-4-(三氟甲基)-2-哌啶基]吡唑-1-甲酸叔丁酯。LCMS(方法Shimadzu)：RT＝1.0分钟，m+H＝320.1。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.01(dd，J＝6.8，2.8Hz，1H)，6.36(dd，J＝21.7，2.8Hz，1H)，3.86(dd，J＝11.5，2.7Hz，1H)，3.28(d，J＝12.0Hz，1H)，2.79(td，J＝12.2，2.8Hz，1H)，2.20-2.11(m，1H)，1.94-1.84(m，1H)，1.64(s，1H)，1.64(s，9H)，1.62-1.41(m，2H)。
(S)-4-((2S，4R)-2-(1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
使用5-[顺式-4-(三氟甲基)-2-哌啶基]吡唑-1-甲酸叔丁酯以来自实施例123的顺序合成所述化合物且通过SFC纯化。任意归属立体化学。m/z 515.1[M+H]+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.66(s，1H)，8.08(s，1H)，7.65(d，J＝8.1Hz，1H)，7.29-7.18(m，1H)，7.00(d，J＝1.8Hz，1H)，6.51(s，1H)，6.32(d，J＝2.2Hz，1H)，4.26(dt，J＝11.2，3.7Hz，1H)，3.91-3.76(m，2H)，3.65(s，1H)，2.29(d，J＝11.4Hz，1H)，2.03-1.73(m，4H)，1.52-1.37(m，1H)。
实施例144
(R)-4-((2S，4R)-2-(1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
以与实施例143相同的顺序合成所述化合物且通过SFC自实施例143中产生的产物纯化。任意归属立体化学。m/z 515.1[M+H]+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.62(s，1H)，8.07(s，1H)，7.59(s，1H)，7.42(s，1H)，7.27-7.17(m，1H)，7.07(s，1H)，7.01(d，J＝1.8Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.25(s，1H)，4.18(dt，J＝11.2，4.5Hz，1H)，3.92-3.82(m，2H)，3.44(q，J＝7.0Hz，1H)，2.13(s，1H)，1.96(s，1H)，1.78(d，J＝10.7Hz，3H)，1.49(s，1H)，1.06(t，J＝7.0Hz，1H)。
实施例145
(S)-4-((2R，4S)-2-(1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
以与实施例143相同的顺序合成所述化合物且通过SFC自实施例143中产生的产物纯化。任意归属立体化学。m/z 515.1[M+H]+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.68(s，1H)，8.28(d，J＝10.4Hz，1H)，7.60-7.55(m，1H)，7.48(d，J＝8.1Hz，1H)，7.31-7.17(m，1H)，7.05(d，J＝19.1Hz，1H)，6.25(s，1H)，4.20(dt，J＝10.0，4.6Hz，1H)，4.14(s，1H)，3.92(d，J＝12.2Hz，2H)，2.73(s，1H)，2.17(s，1H)，2.00(s，1H)，1.80(s，3H)，1.53(s，1H)。
实施例146
(R)-4-((2R，4S)-2-(1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
以与实施例143相同的顺序合成所述化合物且通过SFC自实施例143中产生的产物纯化。任意归属立体化学。m/z 515.1[M+H]+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.63(s，1H)，8.26(s，1H)，7.69(d，J＝8.2Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.28(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，7.01(d，J＝1.8Hz，1H)，6.32(d，J＝2.2Hz，1H)，4.27(dt，J＝11.3，3.7Hz，1H)，3.91-3.77(m，2H)，3.66(s，1H)，2.31(t，J＝11.5Hz，1H)，2.04-1.85(m，3H)，1.79(t，J＝10.8Hz，2H)，1.52-1.38(m，1H)。
实施例147
(S)-4-(4-氰基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
如在实施例37中般合成所述化合物。m/z 406.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.20(s，1H)，7.56(d，J＝8.1Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.1，1.9Hz，1H)，7.07(d，J＝1.9Hz，1H)，4.33(dt，J＝11.0，4.4Hz，1H)，4.14(dt，J＝11.7，6.2Hz，1H)，3.99(t，J＝7.4Hz，1H)，2.90(dd，J＝9.0，4.7Hz，1H)，2.62(s，2H)，2.40(s，1H)，1.97(s，1H)，2.01-1.92(m，1H)，1.89(s，1H)，1.81-1.66(m，2H)。
实施例148
(S)-4-(4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
如在实施例37中般合成该化合物。m/z 463.1[M+H]+。
实施例149
(S)-4-(4-氰基-4-甲基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
如在实施例37中般合成所述化合物。m/z 420.1[M+H]+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.29(s，1H)，7.57(d，J＝8.1Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.1，1.9Hz，1H)，7.08(d，J＝1.8Hz，1H)，4.40-4.31(m，1H)，4.16(dt，J＝11.6，6.3Hz，1H)，4.02(t，J＝7.1Hz，1H)，3.62-3.53(m，1H)，2.95-2.79(m，2H)，2.71(t，J＝11.2Hz，1H)，2.29(s，1H)，2.10-1.88(m，3H)，1.86-1.73(m，1H)，1.69-1.32(m，6H)。
实施例150
(S)-4-(4-(二氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
如在实施例37中般合成所述化合物。m/z 431.1[M+H]+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.07(s，1H)，7.54(d，J＝8.2Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.1，1.9Hz，1H)，7.12-7.03(m，1H)，6.51(s，1H)，6.03-5.90(m，1H)，4.37-4.25(m，1H)，4.16(ddd，J＝11.6，8.7，3.3Hz，1H)，3.01(s，1H)，2.76-2.69(m，1H)，2.07(s，1H)，2.02(s，2H)，1.89-1.73(m，2H)，1.67(d，J＝12.9Hz，1H)，1.51(tt，J＝13.2，6.6Hz，1H)，1.35(d，J＝12.9Hz，1H)，1.25(q，J＝7.3，6.6Hz，1H)。
实施例151
(S)-4-((S)-2-(2-羟乙基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
如在实施例37中般合成所述化合物。任意归属立体化学。m/z 425.1[M+H]+。
实施例152
(S)-4-((R)-2-(2-羟乙基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
如在实施例37中般合成所述化合物。任意归属立体化学。m/z 425.1[M+H]+，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.13(s，1H)，7.83(s，1H)，7.49(t，J＝8.3Hz，1H)，7.25-7.14(m，1H)，7.02(d，J＝10.4Hz，1H)，6.51(s，1H)，4.30(d，J＝7.8Hz，1H)，4.12(s，1H)，3.52(t，J＝7.5Hz，2H)，2.88(d，J＝6.6Hz，1H)，1.98(s，3H)，1.79-1.69(m，1H)，1.67(s，5H)，1.41(s，5H)，1.24(dd，J＝9.4，6.9Hz，1H)。
实施例153
(S)-4-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
如在实施例37中般合成所述化合物。m/z 423.1[M+H]+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.23(s，1H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.0，1.9Hz，1H)，7.08(d，J＝1.9Hz，1H)，6.51(s，1H)，5.50(s，1H)，4.62(t，J＝5.1Hz，1H)，4.21(dd，J＝6.7，4.2Hz，2H)，3.23-3.01(m，2H)，2.94-2.79(m，1H)，2.10-1.94(m，1H)，1.92-1.80(m，1H)，1.53(s，1H)。
实施例154
(S)-4-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(非对映异构体的混合物)
如在实施例37中般合成所述化合物。m/z 432.1
实施例155
(S)-4-((S)-2-环己基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
如在实施例37中般合成所述化合物且通过HPLC纯化。任意归属立体化学。m/z463.2[M+H]+
实施例156
(S)-4-((R)-2-环己基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
如在实施例37中般合成所述化合物且通过HPLC纯化。任意归属立体化学。m/z463.2[M+H]+
实施例157
使用与实施例92相同的程序，使用顺式-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)哌啶(实施例123)合成所述化合物且通过SFC纯化。m/z 546.1[M+H]+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.94(s，1H)，7.47(d，J＝10.6Hz，1H)，7.36(d，J＝1.8Hz，1H)，7.29(d，J＝4.6Hz，1H)，7.07(d，J＝5.8Hz，1H)，6.86(d，J＝4.6Hz，1H)，6.36(s，1H)，4.26(dt，J＝11.5，3.6Hz，1H)，4.06(dd，J＝10.9，3.0Hz，1H)，3.90(s，5H)，3.67(s，1H)，2.56(s，1H)，1.97(s，2H)，1.82(dd，J＝15.2，8.6Hz，2H)，1.54(s，2H)。
实施例158
以与实施例157相同的顺序合成所述化合物且通过SFC自实施例157中产生的产物纯化。m/z 546.1[M+H]+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.95(s，1H)，7.36(s，1H)，7.29(d，J＝4.5Hz，1H)，7.18(d，J＝10.4Hz，1H)，7.07(d，J＝6.0Hz，1H)，6.86(d，J＝4.5Hz，1H)，6.33(d，J＝2.0Hz，1H)，4.48-4.34(m，1H)，4.20(dt，J＝11.5，3.8Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.71(t，J＝7.9Hz，1H)，3.61(s，1H)，3.50-3.38(m，2H)，2.74(d，J＝12.4Hz，1H)，2.35(t，J＝11.7Hz，1H)，2.08(s，2H)，1.78(d，J＝12.1Hz，1H)，1.65(t，J＝12.0Hz，1H)，1.52-1.38(m，1H)。
实施例159
以与实施例157相同的顺序合成所述化合物且通过SFC自实施例157中产生的产物纯化。m/z 546.1[M+H]+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.94(s，1H)，7.36(d，J＝1.8Hz，1H)，7.29(d，J＝4.6Hz，1H)，7.18(d，J＝10.4Hz，1H)，7.07(d，J＝6.0Hz，1H)，6.86(d，J＝4.5Hz，1H)，6.33(d，J＝1.9Hz，1H)，4.44(dd，J＝11.2，2.7Hz，1H)，4.20(dt，J＝11.2，4.0Hz，1H)，3.92(s，4H)，3.71(dd，J＝9.2，6.6Hz，1H)，2.78-2.69(m，1H)，2.59(td，J＝9.1，4.8Hz，1H)，2.41-2.29(m，1H)，2.04-1.73(m，4H)，1.63(q，J＝12.1Hz，1H)，1.45(qd，J＝12.5，4.0Hz，1H)。
实施例160
以与实施例157相同的顺序合成所述化合物且通过SFC自实施例157中产生的产物纯化。m/z 546.1[M+H]+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.94(s，1H)，7.46(d，J＝10.6Hz，1H)，7.41-7.33(m，1H)，7.28(d，J＝4.5Hz，1H)，7.12-7.03(m，1H)，6.84(d，J＝4.5Hz，1H)，6.36(s，1H)，4.26(dd，J＝11.2，4.1Hz，1H)，4.06(d，J＝12.0Hz，1H)，3.91(d，J＝7.4Hz，4H)，3.71(d，J＝37.9Hz，1H)，2.67(p，J＝1.9Hz，1H)，2.59-2.53(m，1H)，1.96(s，2H)，1.81(d，J＝12.9Hz，3H)，1.55(s，3H)。
实施例161
(S)-4-((2S，4R)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
步骤1：
2-(4-氟苯基)-4-氧代-3，4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苄酯
在-20℃下在氮气氛下向4-甲氧基吡啶(10.0g，91.63mmol)于无水THF(250mL)中的溶液缓慢添加氯碳酸苄酯(17.01mL，119mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。在-20℃下将于THF中的(4-氟苯基)溴化镁(1.0M，146.61mL，146.61mmol)添加至混合物且在相同温度下搅拌另外1小时。用3％氯化氢水溶液(40mL)淬灭混合物且用甲苯(40mL)萃取。将有机层用4.5％NaHCO3水溶液(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。将异丙醇(15mL)添加至混合物且在室温下搅拌1小时。通过过滤分离固体。用异丙醇(5mL×3)洗涤滤饼且在真空中干燥以得到呈白色固体的标题化合物(14g，47％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.06(d，J＝8.4Hz，1H)，7.42-7.30(m，5H)，7.27-7.22(m，2H)，7.20-7.12(m，2H)，5.74(d，J＝7.2Hz，1H)，5.36-5.17(m，3H)，3.32-3.20(m，1H)，2.62(d，J＝16.8Hz，1H).LCMS M/Z(M+H)326。
步骤2：
2-(4-氟苯基)-4-氧代哌啶-1-甲酸苄酯
在室温下搅拌2-(4-氟苯基)-4-氧代-3，4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苄酯(14.0g，43.03mmol)和锌粉(28.14g，430.33mmol)于乙酸(100mL)中的混合物24小时。过滤混合物且用乙酸(30mL×3)洗涤滤饼。在真空中浓缩滤液。通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝3∶1)纯化粗残余物以得到呈无色油状的标题化合物(14g，99％)。LCMS M/Z(M+H)328。
步骤3：
2-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄酯
在0℃下向2-(4-氟苯基)-4-氧代哌啶-1-甲酸苄酯(2.6g，7.94mmol)于THF(25mL)和MeOH(5mL)中的溶液添加硼氢化钠(331mg，8.74mmol)。在0℃下搅拌反应混合物0.5小时。将反应用氯化氢水溶液(1.0M，15mL)淬灭，用水(50mL)稀释且用EtOAc(200mL)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝1∶1)纯化粗残余物以得到呈无色油状的标题化合物(2.3g，88％)。LCMS M/Z(M+H)330。
步骤4：
2-(4-氟苯基)-4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸苄酯
在0℃下向2-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄酯(2.3g，6.98mmol)和三乙胺(1.95mL，13.97mmol)于DCM(25mL)中的溶液逐滴添加甲烷磺酰氯(8.92mL，115.23mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。添加DCM(200mL)，用10％柠檬酸水溶液(100mL)、饱和NaHCO3水溶液(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩以得到呈无色油状的标题化合物(2.81g，粗物质)，其不需要进一步纯化。
步骤5：
(反式)-2-(4-氟苯基)-4-(甲硫基)哌啶-1-甲酸苄酯和(顺式)-2-(4-氟苯基)-4-(甲硫基)哌啶-1-甲酸苄酯
向2-(4-氟苯基)-4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(2.81g，6.9mmol)于MeOH(50mL)中的溶液缓慢添加甲硫醇钠(0.9g，12.84mmol)。将反应混合物加热至70℃5小时。在冷却至室温后，在真空中浓缩混合物。添加EtOAc(200mL)，用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝10∶1)纯化粗残余物以得到呈无色油状的(反式)-2-(4-氟苯基)-4-(甲硫基)哌啶-1-甲酸苄酯(750mg，在TLC上极性较低)和呈无色油状的(顺式)-2-(4-氟苯基)-4-(甲硫基)哌啶-1-甲酸苄酯(810mg，在TLC上极性较高)。反式异构体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.29(m，5H)，7.20-7.12(m，2H)，7.08-7.00(m，2H)，5.60(s，1H)，5.20(s，2H)，4.30-4.17(m，1H)，2.90-2.80(m，1H)，2.73-2.56(m，2H)，2.10(s，3H)，1.97-1.87(m，2H)，1.57-1.48(m，1H)。LCMS M/Z(M+H)360。顺式异构体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.26(m，3H)，7.23-7.13(m，4H)，7.04-6.96(m，2H)，5.14-5.04(m，3H)，4.22-4.09(m，1H)，3.53-3.39(m，1H)，3.00-2.89(m，1H)，2.39-2.29(m，1H)，2.23-2.06(m，2H)，2.03(s，3H)，1.71-1.62(m，1H)。LCMS M/Z(M+H)360。
步骤6：
(顺式)-2-(4-氟苯基)-4-((甲基磺酰基)哌啶-1-甲酸苄酯
向(顺式)-2-(4-氟苯基)-4-(甲硫基)哌啶-1-甲酸苄酯(810mg，2.25mmol)于丙酮(12mL)中的溶液添加于水(12mL)中的过氧单硫酸钾(2.91g，4.73mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。添加EtOAc(150mL)，用饱和NaHCO3水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(DCM/EtOAc＝1∶2)纯化粗残余物以得到呈白色固体状的标题化合物(0.8g，91％)。LCMS M/Z(M+H)392。
步骤7：
(2R，4S)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺酰基)哌啶-1-甲酸苄酯和(2S，4R)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺酰基)哌啶-1-甲酸苄酯
通过使用手性SFC(Chiralpak OD(250mm*30mm，5um)，超临界CO2/EtOH+0.05％DEA＝70/30；60mL/分钟)分离(顺式)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺酰基)哌啶-1-甲酸苄酯(1.0g)以得到呈白色固体状的(2R，4S)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺酰基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.45g，第一峰)和呈白色固体状的(2S，4R)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺酰基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.46g，第二峰)。第一峰：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32-7.27(m，3H)，7.26-7.16(m，2H)，7.15-7.08(m，2H)，7.05-6.97(m，2H)，5.12-4.98(m，2H)，4.97-4.89(m，1H)，4.36-4.26(m，1H)，3.48-3.36(m，1H)，3.29-3.16(m，1H)，2.87(s，3H)，2.56-2.46(m，1H)，2.38-2.24(m，1H)，2.18-2.01(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)392。第二峰：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32-7.27(m，3H)，7.26-7.16(m，2H)，7.15-7.08(m，2H)，7.04-6.97(m，2H)，5.12-4.98(m，2H)，4.97-4.89(m，1H)，4.36-4.26(m，1H)，3.48-3.36(m，1H)，3.29-3.16(m，1H)，2.87(s，3H)，2.56-2.46(m，1H)，2.38-2.24(m，1H)，2.18-2.01(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)392。
步骤8：
(2S，4R)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺酰基)哌啶
向(2S，4R)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺酰基)哌啶-1-甲酸苄酯(350mg，0.89mmol)于MeOH(10mL)中的溶液缓慢添加20％氢氧化钯(350mg)。在室温下在氢气氛(15psi)下搅拌混合物1小时。过滤混合物且在真空中浓缩滤液以得到呈白色固体状的标题化合物(220mg，粗物质)，其不需要进一步纯化。LCMS M/Z(M+H)258。
步骤9：
(R)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-((2S，4R)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺和(S)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-((2S，4R)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
向(2S，4R)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺酰基)哌啶(220mg，0.85mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.71mL，4.27mmol)于EtOAc(12mL)中的溶液添加甲烷磺酸(R)-7-(N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)苯并二氢吡喃-4-基酯(926mg，1.71mmol)。在氮气氛下将反应混合物加热至80℃16小时。在冷却至室温后，在真空中浓缩混合物。通过制备型TLC(石油醚/EtOAc＝1∶2)纯化粗残余物以得到呈无色油状的(R)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-((2S，4R)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(150mg，在TLC上极性较低)和呈无色油状的(S)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-((2S，4R)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(150mg，在TLC上极性较高)。LCMS M/Z(M+H)703。
步骤10：
(S)-4-((2S，4R)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
在15℃下搅拌(S)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-((2S，4R)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(180mg，0.26mmol)和三氟乙酸于1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇(1.0M，6mL)中的混合物1小时。在真空中浓缩混合物。通过逆相色谱法(于水中的乙腈28％-58％/0.225％甲酸)纯化粗残余物以得到呈白色固体状的标题化合物(59mg，42％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.17(s，1H)，7.85(d，J＝8.4Hz，1H)，7.59-7.49(m，2H)，7.41-7.38(m，1H)，7.17-7.07(m，3H)，4.32-4.24(m，1H)，3.90-3.74(m，3H)，3.28-3.18(m，1H)，2.91(s，3H)，2.81-2.72(m，1H)，2.48-2.37(m，1H)，2.24-2.16(m，1H)，2.15-2.03(m，2H)，1.97-1.74(m，3H).LCMS M/Z(M+H)553。
实施例162
(R)-4-((2S，4R)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照如在实施例161、步骤10中所描述的程序且进行如用(R)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-((2S，4R)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺代替(S)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-((2S，4R)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺所需的非关键变化，获得呈白色固体状的标题化合物(37mg，26％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.17(s，1H)，7.51-7.48(m，2H)，7.44-7.34(m，2H)，7.14(d，J＝1.6Hz，1H)，7.09-7.01(m，2H)，4.29-4.21(m，1H)，4.10-4.03(m，1H)，4.02-3.95(m，1H)，3.92-3.83(m，1H)，3.24-3.14(m，1H)，2.94-2.89(m，1H)，2.88(s，3H)，2.33-2.21(m，1H)，2.20-2.04(m，3H)，1.97-1.75(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)553。
实施例163和实施例164
(S)-4-((2R，4S)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺和
(R)-4-((2R，4S)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照如实施例161中所描述的程序且进行如用(2R，4S)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺酰基)哌啶-1-甲酸苄酯代替(2S，4R)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺酰基)哌啶-1-甲酸苄酯所需要的非关键变化，获得呈白色固体状的(S)-4-((2R，4S)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(53mg，在TLC上极性较低)和(R)-4-((2R，4S)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(46mg，在TLC上极性较高)。实施例163：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.18(s，1H)，7.51-7.49(m，2H)，7.45-7.34(m，2H)，7.14(d，J＝2.0Hz，1H)，7.09-7.01(m，2H)，4.29-4.21(m，1H)，4.11-4.04(m，1H)，4.03-3.95(m，1H)，3.93-3.84(m，1H)，3.25-3.15(m，1H)，2.96-2.90(m，1H)，2.88(s，3H)，2.33-2.22(m，1H)，2.19-2.06(m，3H)，1.97-1.78(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)553。
实施例164：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.16(s，1H)，7.84(d，J＝8.4Hz，1H)，7.59-7.48(m，2H)，7.41-7.38(m，1H)，7.17-7.05(m，3H)，4.31-4.22(m，1H)，3.89-3.74(m，3H)，3.27-3.18(m，1H)，2.90(s，3H)，2.81-2.72(m，1H)，2.47-2.37(m，1H)，2.25-2.16(m，1H)，2.14-2.01(m，2H)，1.98-1.73(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)553。
实施例165和实施例166
(R)-6-氟-4-((2S，4R)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺和
(S)-6-氟-4-((2S，4R)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照如在实施例161中所描述的程序且进行如用甲烷磺酸(R)-7-(N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)-6-氟苯并二氢吡喃-4-基酯代替甲烷磺酸(R)-7-(N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)苯并二氢吡喃-4-基酯所需的非关键变化，获得呈白色固体状的(R)-6-氟-4-((2S，4R)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(72mg，在TLC上极性较低)和(S)-6-氟-4-((2S，4R)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(145mg，在TLC上极性较高)。实施例165：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.91(s，1H)，7.45-7.30(m，3H)，7.20(d，J＝4.4Hz，1H)，7.06-7.01(m，1H)，6.87(d，J＝10.0Hz，1H)，6.55(d，J＝4.4Hz，1H)，4.27-4.19(m，1H)，3.97-3.79(m，3H)，3.05-2.87(m，2H)，2.82(s，3H)，2.30-2.03(m，4H)，1.98-1.81(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)570。实施例166：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45-7.30(m，4H)，7.21(d，J＝4.8Hz，1H)，7.06-7.01(m，2H)，6.54(d，J＝4.4Hz，1H)，4.32-4.27(m，1H)，3.87-3.76(m，2H)，3.65-3.62(m，1H)，3.03-2.83(m，1H)，2.87-2.85(m，1H)，2.84(s，3H)，2.41-2.22(m，2H)，2.18-2.12(m，1H)，2.08-1.83(m，3H)，1.78-1.65(m，1H)。LCMS M/Z(M+H)570。
实施例167和实施例168
(R)-4-((2S，4S)-2-(4-氟苯基)-4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺和(S)-4-((2S，4S)-2-(4-氟苯基)-4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
步骤1：
(反式)-2-(4-氟苯基)-4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸苄酯和(顺式)-2-(4-氟苯基)-4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸苄酯
在0℃下向2-(4-氟苯基)-4-氧代哌啶-1-甲酸苄酯(12.0g，36.66mmol)于无水THF(200mL)中的溶液添加(三氟甲基)三甲基硅烷(19.06mL，47.66mmol)和于THF中的四丁基氟化铵(1.0M，3.67mL，3.67mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时。添加水(50mL)且用EtOAc(50mL)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝10∶1)纯化粗残余物以得到呈白色固体状的(反式)-2-(4-氟苯基)-4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(3.4g，在TLC上极性较低)和呈白色固体状的(顺式)-2-(4-氟苯基)-4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.88g，在TLC上极性较高)。反式异构体：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.31-7.25(m，3H)，7.22-7.16(m，2H)，7.11-7.05(m，2H)，7.03-6.96(m，2H)，5.15-4.97(m，3H)，4.33-4.25(m，1H)，3.42-3.28(m，1H)，2.55(s，1H)，2.27-2.12(m，2H)，2.06-1.99(m，1H)，1.97-1.86(m，1H)。LCMS M/Z(M+H)398。顺式异构体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.24(m，3H)，7.22-7.15(m，2H)，7.11-7.05(m，2H)，7.03-6.95(m，2H)，5.15-4.97(m，3H)，4.35-4.22(m，1H)，3.41-3.29(m，1H)，2.57(s，1H)，2.28-2.12(m，2H)，2.08-1.98(m，1H)，1.97-1.84(m，1H)。LCMS M/Z(M+H)398。
步骤2：
(2S，4S)-2-(4-氟苯基)-4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸苄酯和(2R，4R)-2-(4-氟苯基)-4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸苄酯
通过使用手性SFC(Whelk-01250mm*30mm，10UM，超临界CO2/MeOH+DEA＝70/30；70ml/分钟)分离(顺式)-2-(4-氟苯基)-4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.88g)以得到呈白色固体状的(2S，4S)-2-(4-氟苯基)-4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.37g，第一峰)和呈白色固体状的(2R，4R)-2-(4-氟苯基)-4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.38g，第二峰)。
步骤3：
(2S，4S)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-4-醇
按照如在实施例161、步骤8中所描述的程序且进行如用(2S，4S)-2-(4-氟苯基)-4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸苄酯代替(2S，4R)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺酰基)哌啶-1-甲酸苄酯所需的非关键变化，获得呈白色固体状的标题化合物(210mg，86％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.35(m，2H)，7.04-7.00(m，2H)，4.02-3.98(m，1H)，3.19-3.12(m，2H)，1.90-1.65(m，4H)。
步骤4：
(R)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-((2S，4S)-2-(4-氟苯基)-4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺和(S)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-((2S，4S)-2-(4-氟苯基)-4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照如在实施例161、步骤9中所描述的程序且进行如用(2S，4S)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-4-醇代替(2S，4R)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺酰基)哌啶所需的非关键变化，获得呈白色固体的(R)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-((2S，4S)-2-(4-氟苯基)-4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(130mg，在TLC上极性较低)和(S)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-((2S，4S)-2-(4-氟苯基)-4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(170mg，在TLC上极性较高)。LCMS M/Z(M+H)709。
步骤5：
(R)-4-((2S，4S)-2-(4-氟苯基)-4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺和(S)-4-((2S，4S)-2-(4-氟苯基)-4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照如在实施例161、步骤10中所描述的程序且进行如用(R)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-((2S，4S)-2-(4-氟苯基)-4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺和(S)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-((2S，4S)-2-(4-氟苯基)-4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺代替(S)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-((2S，4R)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺所需的非关键变化，获得呈白色固体状的(R)-4-((2S，4S)-2-(4-氟苯基)-4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(30mg，在TLC上极性较低)和(S)-4-((2S，4S)-2-(4-氟苯基)-4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(42mg，在TLC上极性较高)。实施例167：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.90(s，1H)，7.50-7.47(m，2H)，7.38-7.35(m，2H)，7.20(s，1H)，7.10-7.07(m，2H)，4.32-4.29(m，1H)，4.23-4.20(m，1H)，3.95-3.90(m，1H)，3.86-3.85(m，1H)，2.57-2.49(m，2H)，2.14-2.02(m，1H)，1.95-1.84(m，2H)，1.81-1.68(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)559。实施例168：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.90(s，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.57-7.46(m，2H)，7.42-7.39(m，1H)，7.18(d，J＝1.2Hz，1H)，7.11-7.06(m，2H)，4.29-4.21(m，1H)，4.01-3.98(m，1H)，3.87-3.74(m，2H)，2.76-2.67(m，1H)，2.49-2.46(m，1H)，2.18-2.06(m，1H)，1.92-1.79(m，4H)，1.73-1.69(m，1H)。LCMS M/Z(M+H)559。
实施例169和实施例170
(S)-4-((2R，4R)-2-(4-氟苯基)-4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺和(R)-4-((2R，4R)-2-(4-氟苯基)-4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照如实施例167中所描述的程序且进行如用(2R，4R)-2-(4-氟苯基)-4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸苄酯代替(2S，4S)-2-(4-氟苯基)-4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸苄酯所需的非关键变化，获得呈白色固体状的(S)-4-((2R，4R)-2-(4-氟苯基)-4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(46mg，在TLC上极性较低)和(R)-4-((2R，4R)-2-(4-氟苯基)-4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(25mg，在TLC上极性较高)。实施例169：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.80(s，1H)，7.41-7.34(m，2H)，7.31-7.20(m，3H)，7.10(s，1H)，7.01-6.94(m，1H)，4.25-4.05(m，2H)，3.87-3.69(m，2H)，2.48-2.34(m，2H)，2.05-1.92(m，1H)，1.78-1.59(m，5H)。LCMS M/Z(M+H)559。实施例170：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.90(s，H)，7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55-7.46(m，2H)，7.40(d，J＝8.0，1H)，7.18(s，1H)，7.11-7.06(m，2H)，4.30-4.20(m，1H)，4.00-3.98(m，1H)，3.88-3.71(m，2H)，2.72-2.68(m，1H)，2.49-2.45(m，1H)，2.18-2.05(m，1H)，1.93-1.79(m，4H)，1.75-1.66(m，1H)。LCMS M/Z(M+H)559。
实施例171和实施例172
(R)-6-氟-4-((2S，4S)-2-(4-氟苯基)-4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺和(S)-6-氟-4-((2S，4S)-2-(4-氟苯基)-4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照如在实施例167中所描述的程序且进行如用甲烷磺酸(R)-7-(N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-6-氟苯并二氢吡喃-4-基酯代替甲烷磺酸(R)-7-(N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)苯并二氢吡喃-4-基酯所需的非关键变化，获得呈白色固体状的(R)-6-氟-4-((2S，4S)-2-(4-氟苯基)-4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(37mg，在TLC上极性较低)和(S)-6-氟-4-((2S，4S)-2-(4-氟苯基)-4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(113mg，在TLC上极性较高)。实施例171：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.20(s，1H)，7.46-7.37(m，2H)，7.20-7.07(m，2H)，7.06-6.96(m，2H)，4.28-4.20(m，2H)，4.02-3.94(m，1H)，3.90-3.81(m，1H)，2.75-2.64(m，2H)，2.22-2.12(m，1H)，1.99-1.89(m，2H)，1.87-1.71(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)577。实施例172：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.20(s，1H)，7.59-7.45(m，3H)，7.17(d，J＝5.6Hz，1H)，7.13-7.06(m，2H)，4.32-4.24(m，1H)，4.03-3.97(m，1H)，3.85-3.75(m，2H)，2.81-2.72(m，1H)，2.51-2.43(m，1H)，2.18-2.07(m，1H)，1.98-1.82(m，4H)，1.79-1.71(m，1H)。LCMS M/Z(M+H)577。
实施例173和实施例174
(R)-4-((2S，4R)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺和(S)-4-((2S，4R)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
步骤1：
(反式)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-甲酸苄酯和(顺式)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-甲酸苄酯
在氮气氛下向三氟甲烷磺酸银(9.36g，36.43mmol)、1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮鎓双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸酯)(6.45g，18.22mmol)、氟化钾(2.82g，48.58mmol)和2-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄酯(4.0g，12.14mmol)于EtOAc(40mL)中的溶液添加2-氟吡啶(3.54g，36.43mmol)和(三氟甲基)三甲基硅烷(5.18g，36.43mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时。通过二氧化硅塞(用EtOAc洗脱)过滤反应混合物。在真空中浓缩滤液。通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝3∶1)纯化粗残余物以得到呈无色油状的(反式)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.87g，在TLC上极性较低)和呈无色油状的(顺式)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(1.15g，在TLC上极性较高)。反式异构体：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.32(m，5H)，7.21-7.15(m，2H)，7.09-7.03(m，2H)，5.75-5.65(m，1H)，5.22(s，2H)，4.38-4.25(m，2H)，2.88-2.71(m，2H)，2.08-1.98(m，2H)，1.79-1.69(m，1H)。LCMS M/Z(M+H)398。顺式异构体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.23(m，5H)，7.18-7.15(m，2H)，7.03-6.98(m，2H)，5.43(s，1H)，5.17(s，2H)，4.68-4.60(m，1H)，4.27-4.11(m，1H)，3.35-3.29(m，1H)，2.61-2.57(m，1H)，2.29-2.13(m，1H)，2.00-1.86(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)398。
步骤2：
(2S，4R)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-甲酸苄酯和(2R，4S)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-甲酸苄酯
通过使用手性SFC(Chiralpak OD(250mm*30mm，5um)，超临界CO2/MeOH+DEA＝85/15；60ml/分钟)分离(顺式)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.95g)以得到呈无色油状的(2S，4R)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.46g，第一峰)和呈无色油状的(2R，4S)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.45g，第二峰)。LCMS M/Z(M+H)398。
步骤3：
(2S，4R)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲氧基)哌啶
按照如在实施例161、步骤8中所描述的程序且进行如用(2S，4R)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-甲酸苄酯代替(2S，4R)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺酰基)哌啶-1-甲酸苄酯所需的非关键变化，获得呈无水油状的标题化合物(110mg，83％)。
步骤4：
(R)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-((2S，4R)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺和(S)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-((2S，4R)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照如在实施例161、步骤9中所描述的程序且进行如用(2S，4R)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶代替(2S，4R)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺酰基)哌啶所需的非关键变化，获得呈无色油状的(R)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-((2S，4R)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(45mg，在TLC上极性较低)和(S)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-((2S，4R)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(45mg，在TLC上极性较高)。LCMS M/Z(M+H)709。
步骤5：
(R)-4-((2S，4R)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺和(S)-4-((2S，4R)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照如在实施例161、步骤10中所描述的程序且进行如用(R)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-((2S，4R)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺和(S)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-((2S，4R)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺代替(S)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-((2S，4R)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺所需的非关键变化，获得呈白色固体状的(R)-4-((2S，4R)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(14mg，在TLC上极性较低)和(S)-4-((2S，4R)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(12mg，在TLC上极性较高)。实施例173：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(s，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44-7.34(m，3H)，7.23(d，J＝1.6Hz，1H)，7.05-7.01(m，2H)，4.31-4.21(m，2H)，3.87-3.78(m，2H)，3.68-3.64(m，1H)，2.74-2.66(m，1H)，2.35-2.26(m，1H)，2.25-2.15(m，1H)，2.12-1.97(m，3H)，1.95-1.87(m，1H)，1.81-1.73(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)559。实施例174：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03(s，1H)，7.41-7.33(m，3H)，7.26-7.24(m，2H)，7.03-6.99(m，2H)，4.27-4.15(m，2H)，3.97-3.84(m，3H)，2.75-2.71(m，1H)，2.32-1.95(m，5H)，1.89-1.76(m，3H).LCMS M/Z(M+H)559。
实施例175和实施例176
(S)-4-((2R，4S)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺和(R)-4-((2R，4S)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照如实施例173中所描述的程序且进行如用(2R，4S)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-甲酸苄酯代替(2S，4R)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-甲酸苄酯所需要的非关键变化，获得呈白色固体状的(S)-4-((2R，4S)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(12mg，在TLC上极性较低)和(R)-4-((2R，4S)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(3mg，在TLC上极性较高)。实施例175：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(s，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45-7.34(m，3H)，7.23(d，J＝2.0Hz，1H)，7.06-7.01(m，2H)，4.33-4.19(m，2H)，3.90-3.78(m，2H)，3.73-3.63(m，1H)，2.72-2.66(m，1H)，2.35-2.27(m，1H)，2.25-2.18(m，1H)，2.11-2.04(m，2H)，2.04-1.98(m，1H)，1.96-1.88(m，1H)，1.82-1.72(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)559。实施例176：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(s，1H)，7.43-7.30(m，3H)，7.28-7.21(m，2H)，7.06-6.97(m，2H)，3.97-3.87(m，5H)，2.75-2.71(m，1H)，2.19-2.12(m，3H)，2.11-2.00(m，3H)，1.88-1.76(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)559。
实施例177
(S)-4-((2S，4R)-4-氰基-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
步骤1：
2-(4-氟苯基)-4-亚甲基哌啶-1-甲酸苄酯
在0℃下向溴化甲基三苯基鏻(9.93g，27.8mmol)于无水THF(80mL)中的溶液缓慢添加于THF中的叔丁醇钾(1.0M，27.8mL，27.8mmol)。在氮气氛下将反应混合物加热至40℃0.5小时。在冷却至室温后，将于无水THF(20mL)中的2-(4-氟苯基)-4-氧代-哌啶-1-甲酸苄酯(7.0g，21.38mmol)添加至混合物且加热至40℃另外16小时。将混合物用水(200mL)淬灭且用EtOAc(80mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝30∶1)纯化粗残余物以得到呈无色油状的标题化合物(6.8g，98％)。LCMS M/Z(M+H)326。
步骤2：
2-(4-氟苯基)-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸苄酯
在0℃下向2-(4-氟苯基)-4-亚甲基哌啶-1-甲酸苄酯(6.8g，20.9mmol)于无水THF(100mL)中的溶液添加硼烷-四氢呋喃复合物(1.0M，31.35mL，31.35mmol)。在0℃下搅拌反应混合物1小时且温至室温另外2小时。在冷却至0℃后，将NaOH水溶液(2.0M，20.9mL，41.8mmol)和30％过氧化氢水溶液(12.92mL，125.39mmol)逐滴添加至混合物且在室温下搅拌另外1.5小时。添加水(70mL)且用EtOAc(80mL)萃取。将有机层用硫代硫酸钠水溶液(2.0M，60mL)、盐水(60mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝2∶1)纯化粗残余物以得到呈无色油状的标题化合物(6.3g，88％)。LCMSM/Z(M+H)344。
步骤3：
2-(4-氟苯基)-4-甲酰基哌啶-1-甲酸苄酯
在-78℃下向二甲亚砜(1.71g，21.84mmol)于无水DCM(20mL)中的溶液添加乙二酰二氯(2.31g，18.2mmol)。在-78℃下搅拌混合物10分钟之后，缓慢添加2-(4-氟苯基)-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(2.50g，7.28mmol)于无水DCM(20mL)中的溶液。在-78℃下搅拌混合物40分钟后，缓慢添加三乙胺(5.07mL，36.4mmol)。在-78℃下搅拌反应混合物5分钟且温至室温另外20分钟。添加水(30mL)且用DCM(30mL×2)萃取。将有机层用饱和NaHCO3水溶液(60mL)、盐水(60mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤且在真空中浓缩以得到呈棕色油状的标题化合物(2.7g，97％)，其不需要进一步纯化。
步骤4：
(反式)-4-氰基-2-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸苄酯和(顺式)-4-氰基-2-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸苄酯
向2-(4-氟苯基)-4-甲酰基哌啶-1-甲酸苄酯(2.7g，7.91mmol)于无水THF(20mL)中的溶液添加氢氧化铵(28.73mL，791mmol)。在室温下搅拌混合物10分钟后，缓慢添加碘(2.21g，8.7mmol)。在室温下搅拌混合物2小时后，添加5％Na2S2O3水溶液(30mL)。在室温下搅拌混合物另外2小时。添加水(50mL)且用浓盐酸将混合物酸化至pH 3，且随后用EtOAc(100mL×2)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝3∶1)纯化粗残余物以得到呈无色油状的(反式)-4-氰基-2-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸苄酯(2g，在TLC上极性较低)和呈无色油状的(顺式)-4-氰基-2-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.4g，在TLC上极性较高)。反式异构体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.30(m，5H)，7.17-7.02(m，4H)，5.64-5.62(m，1H)，5.21(s，2H)，4.27-4.22(m，1H)，2.88-2.76(m，1H)，2.74-2.58(m，2H)，2.25-2.10(m，1H)，2.05-1.93(m，1H)，1.90-1.75(m，1H)。LCMS M/Z(M+H)339。顺式异构体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.30(m，3H)，7.27-7.23(m，2H)，7.22-7.15(m，2H)，7.09-7.00(m，2H)，5.46-5.39(m，1H)，5.16(s，2H)，4.34-4.23(m，1H)，3.41-3.29(m，1H)，3.00-2.91(m，1H)，2.58-2.44(m，1H)，2.28-2.17(m，1H)，2.02-1.89(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)339。
步骤5：
(2R，4S)-4-氰基-2-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸苄酯和(2S，4R)-4-氰基-2-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸苄酯
通过使用手性SFC(Chiralpak OD(250mm*30mm，5um)，超临界CO2/MeOH+0.05％DEA＝55/45；65mL/分钟)分离(顺式)-4-氰基-2-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.4g)以得到呈无色油状的(2R，4S)-4-氰基-2-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.15g，第一峰)和呈无色油状的(2S，4R)-4-氰基-2-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.15g，第二峰)。
步骤6：
(2S，4R)-2-(4-氟苯基)哌啶-4-甲腈
按照如在实施例161、步骤8中所描述的程序且进行如用(2S，4R)-4-氰基-2-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸苄酯代替(2S，4R)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺酰基)哌啶-1-甲酸苄酯所需的非关键变化，获得呈白色固体状的标题化合物(90mg，99％)。
步骤7：
(R)-4-((2S，4R)-4-氰基-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺和(S)-4-((2S，4R)-4-氰基-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照如在实施例161、步骤9中所描述的程序且进行如用(2S，4R)-2-(4-氟苯基)哌啶-4-甲腈代替(2S，4R)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺酰基)哌啶所需的非关键变化，获得呈淡黄色固体状的(R)-4-((2S，4R)-4-氰基-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(50mg，在TLC上极性较低)和(S)-4-((2S，4R)-4-氰基-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(75mg，在TLC上极性较高)。
步骤8：
(S)-4-((2S，4R)-4-氰基-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照如在实施例161、步骤10中所描述的程序且进行如用(S)-4-((2S，4R)-4-氰基-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺代替(S)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-((2S，4R)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺所需的非关键变化，获得呈白色固体状的标题化合物(12mg，21％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.08(s，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.56-7.45(m，2H)，7.46-7.32(m，1H)，7.15(d，J＝2.0Hz，1H)，7.13-7.05(m，2H)，4.30-4.20(m，1H)，3.85-3.66(m，3H)，2.85-2.73(m，1H)，2.67-2.57(m，1H)，2.40-2.28(m，1H)，2.15-1.74(m，6H)。LCMS M/Z(M+H)500。
实施例178
(R)-4-((2S，4R)-4-氰基-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照如在实施例177、步骤8中所描述的程序且进行如用(R)-4-((2S，4R)-4-氰基-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺代替(S)-4-((2S，4R)-4-氰基-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺所需的非关键变化，获得呈白色固体状的标题化合物(10mg，26％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.13(s，1H)，7.51-7.43(m，2H)，7.42-7.32(m，2H)，7.14(s，1H)，7.12-6.97(m，2H)，4.27-4.18(m，1H)，4.03-3.79(m，3H)，2.82-2.68(m，2H)，2.24-1.96(m，4H)，1.95-1.76(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)500。
实施例179和实施例180
(S)-4-((2R，4S)-4-氰基-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺和(R)-4-((2R，4S)-4-氰基-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照如实施例177中所描述的程序且进行如用(2R，4S)-4-氰基-2-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸苄酯代替(2S，4R)-4-氰基-2-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸苄酯所需要的非关键变化，获得呈白色固体状的(S)-4-((2R，4S)-4-氰基-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(15mg，在TLC上极性较低)和(R)-4-((2R，4S)-4-氰基-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(11mg，在TLC上极性较高)。实施例179：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.02(s，1H)，7.52-7.42(m，2H)，7.41-7.29(m，2H)，7.16(s，1H)，7.12-6.98(m，2H)，4.24-4.16(m，1H)，3.98(d，J＝10.0Hz，1H)，3.93-3.77(m，2H)，2.80-2.67(m，2H)，2.20-1.95(m，4H)，1.91-1.75(m，3H)。LCMS M/Z(M+H)500。实施例180：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.05(s，1H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.56-7.46(m，2H)，7.45-7.33(m，1H)，7.15(d，J＝1.6Hz，1H)，7.15-7.02(m，2H)，4.28-4.18(m，1H)，3.84-3.65(m，3H)，2.84-2.73(m，1H)，2.67-2.57(m，1H)，2.38-2.27(m，1H)，2.14-1.89(m，4H)，1.86-1.74(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)500。
实施例181和实施例182
(R)-4-((2S，4R)-4-(氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺和(S)-4-((2S，4R)-4-(氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
步骤1：
(顺式)-4-(氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸苄酯
在0℃下向2-(4-氟苯基)-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(2.0g，5.82mmol)于无水DCM(20mL)中的溶液添加三氟化二乙氨基硫(2.82g，17.47mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时。用5％NaHCO3水溶液(20mL)淬灭反应。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝3∶1)纯化粗残余物以得到呈无色油状的标题化合物(0.84g，42％)。
步骤2：
(2S，4R)-4-(氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸苄酯和(2R，4S)-4-(氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸苄酯
通过使用手性SFC(Whelk-01250mm*30mm，10UM；移动相：于CO2中的45％乙醇(0.05％DEA)；流速：60mL/分钟)分离(顺式)-4-(氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.90g)以得到呈无色油状的(2S，4R)-4-(氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.3g，第一峰)和呈无色油状的(2R，4S)-4-(氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.29g，第二峰)。第一峰：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29-7.27(m，3H)，7.20-7.16(m，4H)，7.06-6.98(m，2H)，5.21-4.98(m，3H)，4.33-4.13(m，3H)，3.33-3.25(m，1H)，2.15-2.11(m，2H)，2.01-1.99(m，1H)，1.79-1.76(m，1H)，1.48-1.44(m，1H)。第二峰：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29-7.27(m，3H)，7.20-7.16(m，4H)，7.06-6.98(m，2H)，5.21-4.98(m，3H)，4.33-4.13(m，3H)，3.33-3.25(m，1H)，2.15-2.11(m，2H)，2.01-1.99(m，1H)，1.79-1.76(m，1H)，1.48-1.44(m，1H)。
步骤3：
(2S，4R)-4-(氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶
按照如在实施例161、步骤8中所描述的程序且进行如用(2S，4R)-4-(氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸苄酯代替(2S，4R)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺酰基)哌啶-1-甲酸苄酯所需的非关键变化，获得呈无色油体状的标题化合物(122mg，99％)。
步骤4：
(R)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-((2S，4R)-4-(氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺和(S)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-((2S，4R)-4-(氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照如在实施例161、步骤9中所描述的程序且进行如用(2S，4R)-4-(氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶代替(2S，4R)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺酰基)哌啶所需的非关键变化，获得呈白色固体状的(R)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-((2S，4R)-4-(氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(40mg，在TLC上极性较低)和(S)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-((2S，4R)-4-(氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(40mg，在TLC上极性较高)。LCMS M/Z(M+H)657。
步骤5：
(R)-4-((2S，4R)-4-(氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺和(S)-4-((2S，4R)-4-(氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照如在实施例161、步骤10中所描述的程序且进行如用(R)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-((2S，4R)-4-(氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺和(S)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-((2S，4R)-4-(氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺代替(S)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-((2S，4R)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺所需的非关键变化，获得呈白色固体状的(R)-4-((2S，4R)-4-(氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(12mg，在TLC上极性较低)和(S)-4-((2S，4R)-4-(氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(15mg，在TLC上极性较高)。实施例181：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.97(s，1H)，7.39-7.35(m，3H)，7.27-7.24(m，2H)，7.01-6.97(m，2H)，4.30-4.19(m，3H)，3.91-3.85(m，3H)，2.72-2.69(m，1H)，2.14-2.04(m，2H)，1.90-1.75(m，3H)，1.73-1.64(m，3H)，1.42-1.36(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)507。实施例182：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(s，1H)，7.76(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40-7.36(m，3H)，7.20(s，1H)，7.02-6.97(m，2H)，4.37-4.30(m，1H)，4.29-4.22(m，2H)，3.82-3.78(m，2H)，3.61-3.57(m，1H)，2.67-2.63(m，1H)，2.28-2.27(m，1H)，2.05-2.23(m，1H)，1.89-1.66(m，4H)，1.47-1.32(m，2H)。LCMSM/Z(M+H)507。
实施例183和实施例184
(S)-4-((2R，4S)-4-(氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺和(R)-4-((2R，4S)-4-(氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照如实施例181中所描述的程序且进行如用(2R，4S)-4-(氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸苄酯代替(2S，4R)-4-(氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸苄酯所需要的非关键变化，获得呈白色固体状的(S)-4-((2R，4S)-4-(氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(33mg，在TLC上极性较低)和(R)-4-((2R，4S)-4-(氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(20mg，在TLC上极性较高)。实施例183：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(s，1H)，7.40-7.25(m，5H)，7.02-6.98(m，2H)，4.31-4.19(m，3H)，3.92-3.86(m，3H)，2.76-2.72(m，1H)，2.17-2.04(m，2H)，1.83-1.70(m，4H)，1.41-1.38(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)507。实施例184：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.99(s，1H)，7.82(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44-7.37(m，3H)，7.25-7.23(m，1H)，7.03-6.99(m，2H)，4.34-4.22(m，3H)，3.85-3.82(m，2H)，3.63-3.60(m，1H)，2.71-2.68(m，3H)，2.35-2.29(m，1H)，2.10-2.07(m，1H)，1.91-1.70(m，3H)，1.49-1.26(m，1H)。LCMSM/Z(M+H)507。
实施例185和实施例186
(R)-4-((2S，4R)-4-(二氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺和(S)-4-((2S，4R)-4-(二氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
步骤1：
(顺式)-4-(二氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸苄酯
在0℃下向2-(4-氟苯基)-4-甲酰基哌啶-1-甲酸苄酯(1.6g，4.69mmol)于无水DCM(25mL)中的溶液添加三氟化二乙氨基硫(2.27g，14.06mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时。用5％NaHCO3水溶液(40mL)淬灭反应。将有机层用盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩以得到呈棕色油状的标题化合物(1.7g，粗物质)，其不需要进一步纯化。LCMS M/Z(M+H)364。
步骤2：
(2S，4R)-4-(二氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸苄酯和(2R，4S)-4-(二氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸苄酯
通过使用手性SFC(Chiralpak AD(250mm*30mm，5um)，于CO2中的45％甲醇(0.05％DEA)；流速：60mL/分钟)分离(顺式)-4-(二氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸苄酯(1.0g)以得到呈无色油状的(2S，4R)-4-(二氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.47g，第一峰)和呈无色油状的(2R，4S)-4-(二氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.42g，第二峰)。第一峰：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29-7.27(m，3H)，7.20-7.15(m，4H)，7.03-6.98(m，2H)，5.76-5.47(m，1H)，5.12-4.96(m，3H)，4.21-4.16(m，1H)，3.36-3.28(m，1H)，2.19-2.12(m，2H)，2.10-1.96(m，1H)，1.85-1.81(m，1H)，1.69-1.66(m，1H)。第二峰：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29-7.27(m，3H)，7.20-7.15(m，4H)，7.03-6.98(m，2H)，5.76-5.47(m，1H)，5.12-4.96(m，3H)，4.21-4.16(m，1H)，3.36-3.28(m，1H)，2.19-2.12(m，2H)，2.10-1.96(m，1H)，1.85-1.81(m，1H)，1.69-1.66(m，1H)。
步骤3：
(2S，4R)-4-(二氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶
按照如在实施例161、步骤8中所描述的程序且进行如用(2S，4R)-4-(二氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸苄酯代替(2S，4R)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺酰基)哌啶-1-甲酸苄酯所需的非关键变化，获得呈无色油体状的标题化合物(200mg，86％)。
步骤4：
(R)-4-((2S，4R)-4-(二氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺和(S)-4-((2S，4R)-4-(二氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照如在实施例161、步骤9中所描述的程序且进行如用(2S，4R)-4-(二氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶代替(2S，4R)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺酰基)哌啶所需的非关键变化，获得呈白色固体状的(R)-4-((2S，4R)-4-(二氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(40mg，在TLC上极性较低)和(S)-4-((2S，4R)-4-(二氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(40mg，在TLC上极性较高)。LCMS M/Z(M+H)675。
步骤5：
(R)-4-((2S，4R)-4-(二氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺和(S)-4-((2S，4R)-4-(二氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照如在实施例161、步骤10中所描述的程序且进行如用(R)-4-((2S，4R)-4-(二氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺和(S)-4-((2S，4R)-4-(二氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺代替(S)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-((2S，4R)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺所需的非关键变化，获得呈白色固体状的(R)-4-((2S，4R)-4-(二氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(7mg，在TLC上极性较低)和(S)-4-((2S，4R)-4-(二氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(13mg，在TLC上极性较高)。实施例185：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(s，1H)，7.40-7.30(m，4H)，7.27-7.24(m，1H)，7.02-7.00(m，2H)，5.71-5.41(m，1H)，4.26-4.23(m，1H)，3.95-3.85(m，3H)，2.77-2.74(m，1H)，2.17-2.10(m，2H)，1.88-1.75(m，4H)，1.54-1.49(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)525。实施例186：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(s，1H)，7.69(d，J＝7.2Hz，1H)，7.36-7.34(m，3H)，7.18-7.16(m，1H)，7.01-6.97(m，2H)，5.57(t，J＝57.6Hz，1H)，4.20-4.17(m，1H)，3.77-3.74(m，2H)，3.57-3.54(m，1H)，2.64-2.62(m，1H)，2.21-2.15(m，1H)，1.99-1.88(m，3H)，1.76-1.62(m，2H)，1.61-1.51(m，1H)，1.50-1.35(m，1H)。LCMS M/Z(M+H)525。
实施例187和实施例188
(S)-4-((2R，4S)-4-(二氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺和(R)-4-((2R，4S)-4-(二氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照如实施例185中所描述的程序且进行如用(2R，4S)-4-(二氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸苄酯代替(2S，4R)-4-(二氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸苄酯所需要的非关键变化，获得呈白色固体状的(S)-4-((2R，4S)-4-(二氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(26mg，在TLC上极性较低)和(R)-4-((2R，4S)-4-(二氟甲基)-2-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(4mg，在TLC上极性较高)。实施例187：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(s，1H)，7.40-7.30(m，4H)，7.27-7.25(m，1H)，7.02-7.00(m，2H)，5.71-5.42(m，1H)，4.26-4.22(m，1H)，3.96-3.86(m，3H)，2.78-2.75(m，1H)，2.18-2.11(m，2H)，1.90-1.83(m，4H)，1.53-1.49(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)525。实施例188：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(s，1H)，7.80(d，J＝7.2Hz，1H)，7.43-7.37(m，3H)，7.25-7.23(m，1H)，7.04-7.00(m，2H)，5.60(t，J＝55.2Hz，1H)，4.31-4.27(m，1H)，3.86-3.83(m，2H)，3.62-3.59(m，1H)，2.74-2.71(m，1H)，2.33-2.27(m，1H)，2.15-1.87(m，3H)，1.85-1.62(m，2H)，1.66-1.42(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)525。
实施例189
(S)-6-氟-4-((2S，4R)-2-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
步骤1：
(R，Z)-2-甲基-N-(1-(吡啶-2-基)亚乙基)丙烷-2-亚磺酰胺
在氮气氛下向(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(11.01g，90.8mmol)和1-(吡啶-2-基)乙酮(10.0g，82.55mmol)于DCM(300mL)中的混合物缓慢添加乙醇钛(IV)(33.93mL，165.1mmol)。将反应混合物加热至40℃16小时。添加饱和NaHCO3水溶液(40mL)且通过无水Na2SO4短垫过滤，用DCM(500mL)洗涤。在真空中浓缩有机层。通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝5∶1)纯化粗残余物以得到呈黄色固体状的标题化合物(8.2g，44％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.66(d，J＝4.4Hz，1H)，8.14(d，J＝8.0Hz，1H)，7.81-7.73(m，1H)，7.43-7.33(m，1H)，2.88(s，3H)，1.34(s，9H)。
步骤2：
(S，Z)-5-(((R)-叔丁基亚磺酰基)亚氨基)-5-(吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)戊酸乙酯
在-78℃下向(R，Z)-2-甲基-N-(1-(吡啶-2-基)亚乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(5.7g，25.41mmol)于无水THF(60mL)中的溶液添加二异丙基氨基锂(2.0M，31.76mL，63.53mmol)。在-78℃下搅拌反应混合物1小时，添加于无水THF(10.0mL)中的4，4，4-三氟丁-2-烯酸乙酯(8.54g，50.82mmol)。经20分钟时期将反应混合物温至0℃且在0℃下搅拌3小时。用饱和氯化铵水溶液(150mL)中淬灭反应，用EtOAC(150mL×2)萃取，用盐水(150mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝5∶1)纯化粗残余物以得到呈黄色油状的标题化合物(2.9g，29％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.67(d，J＝4.8Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.81-7.74(m，1H)，7.43-7.35(m，1H)，4.09-3.92(m，3H)，3.64-3.46(m，2H)，2.68(d，J＝6.0Hz，2H)，1.36(s，9H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤3：
(S)-5-氧代-5-(吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)戊酸乙酯
向(S，Z)-5-(((R)-叔丁基亚磺酰基)亚氨基)-5-(吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)戊酸乙酯(2.2g，5.61mmol)于MeOH(22.0mL)中的溶液添加HCl水溶液(4.0M，7.0mL，28.03mmol)。在40℃下搅拌反应混合物3小时。添加EtOAc(200mL)，用饱和Na2CO3水溶液(150mL)、盐水(150mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝10∶1)纯化粗残余物以得到呈黄色油状的标题化合物(1.25g，77％)。LCMS M/Z(M+H)290。
步骤4：
(3R)-1-(吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)戊烷-1，5-二醇
在0℃下在氮气氛下向氢化锂铝(0.49g，12.96mmol)于无水THF(20.0mL)中的溶液逐滴添加(S)-5-氧代-5-(吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)戊酸乙酯(1.25g，4.32mmol)于无水THF(10.0mL)。在0℃下搅拌反应混合物1小时。用水(0.5mL)和15％NaOH水溶液(0.5mL)淬灭反应，经无水MgSO4干燥，过滤。在真空中浓缩滤液以得到呈淡黄色油状的标题化合物(0.95g，粗物质)，其不需进一步纯化。LCMS M/Z(M+H)250。
步骤5：
二甲烷磺酸(3R)-1-(吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)戊烷-1，5-二基酯
在-20℃下向甲烷磺酰氯(1.03mL，13.34mmol)于DCM(15mL)中的溶液逐滴添加三乙胺(2.66mL，19.06mmol)和于DCM(5mL)中的(3R)-1-(吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)戊烷-1，5-二醇(0.95g，3.81mmol)。在-20℃下搅拌反应混合物3小时。添加DCM(100mL)，用饱和NaHCO3水溶液(50mL)、水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩以得到呈无色油状的标题化合物(1.5g，粗物质)，其不需要进一步纯化。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.65(d，J＝4.4Hz，1H)，7.82-7.78(m，1H)，7.53-7.46(m，1H)，7.38-7.30(m，1H)，5.81-5.73(m，1H)，4.44-4.33(m，2H)，3.08(s，3H)，2.91(s，3H)，2.55-2.44(m，1H)，2.34-2.18(m，4H)。
步骤6：
2-((2R，4R)-1-(2，4-二甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哌啶-2-基)吡啶和2-((2S，4R)-1-(2，4-二甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哌啶-2-基)吡啶
在15℃下搅拌二甲烷磺酸(3R)-1-(吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)戊烷-1，5-二基酯(1.5g，3.7mmol)与2，4-二甲氧基苄胺(15.mL，99.58mmol)的混合物16小时。通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝5∶1)纯化混合物以得到呈无色油状的2-((2R，4R)-1-(2，4-二甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哌啶-2-基)吡啶(260mg，在TLC上极性较低)和呈无色油状的2-((2S，4R)-1-(2，4-二甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哌啶-2-基)吡啶(550mg，在TLC上极性较高)。反式异构体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.57(d，J＝4.0Hz，1H)，7.68-7.61(m，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，1H)，7.18-7.11(m，1H)，6.48(d，J＝8.4Hz，1H)，6.44(s，2H)，4.00-3.94(m，1H)，3.81(s，3H)，3.76(s，3H)，3.69-3.52(m，2H)，3.03-2.92(m，1H)，2.72-2.58(m，2H)，2.31-2.22(m，1H)，2.13-2.04(m，1H)，1.91-1.81(m，1H)，1.80-1.71(m，1H)。LCMS M/Z(M+H)381。顺式异构体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.56(d，J＝4.4Hz，1H)，7.72-7.65(m，1H)，7.65-7.59(m，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，1H)，7.21-7.15(m，1H)，6.52-6.42(m，1H)，6.40(d，J＝2.0Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.72(s，3H)，3.55-3.48(m，1H)，3.47-3.41(m，1H)，3.21-3.11(m，2H)，2.31-2.15(m，1H)，2.13-2.02(m，2H)，1.91-1.80(m，1H)，1.76-1.64(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)381。
步骤7：
2-((2S，4R)-4-(三氟甲基)哌啶-2-基)吡啶
向2-((2S，4R)-1-(2，4-二甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哌啶-2-基)吡啶(550mg，1.45mmol)于甲苯(10mL)中的溶液添加三氟乙酸(3.22mL，43.38mmol)。将混合物加热至110℃16小时。在冷却至室温后，在真空中浓缩混合物。添加EtOAc(150mL)，用NaOH水溶液(1.0M，100mL)、盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(DCM/MeOH＝20∶1)纯化粗残余物以得到呈棕色油状的标题化合物(320mg，96％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.57(d，J＝3.6Hz，1H)，7.73-7.64(m，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23-7.16(m，1H)，3.83-3.76(m，2H)，3.42-3.33(m，1H)，2.91-2.80(m，1H)，2.45-2.29(m，1H)，2.23-2.15(m，1H)，1.97-1.88(m，1H)，1.65-1.52(m，2H)。
步骤8：
(R)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-((2S，4R)-2-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺和(S)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-((2S，4R)-2-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
向2-((2S，4R)-4-(三氟甲基)哌啶-2-基)吡啶(130mg，0.56mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.49mL，2.82mmol)于EtOAc(10mL)中的溶液添加甲烷磺酸(R)-7-(N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)-6-氟苯并二氢吡喃-4-基酯(473mg，0.85mmol)。在氮气氛下将反应混合物加热至80℃16小时。在冷却至室温后，在真空中浓缩混合物。通过制备型TLC(石油醚/EtOAc＝1∶1)纯化粗残余物以得到呈无色油状的(R)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-((2S，4R)-2-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(120mg，在TLC上极性较低)和呈无色油状的(S)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-((2S，4R)-2-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(150mg，在TLC上极性较高)。LCMS M/Z(M+H)693。
步骤9：
(S)-6-氟-4-((2S，4R)-2-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
在15℃下搅拌(S)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-((2S，4R)-2-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(150mg，0.22mmol)和三氟乙酸于1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇(1.0M，5mL)中的混合物1小时。在真空中浓缩混合物。通过逆相色谱法(于水中的乙腈35％-65％/0.225％甲酸)纯化粗残余物以得到呈白色固体状的标题化合物(53mg，45％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.51(d，J＝4.4Hz，1H)，7.91-7.83(m，1H)，7.70(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60(d，J＝10.4Hz，1H)，7.42-7.30(m，1H)，7.18(d，J＝5.6Hz，1H)，7.12(d，J＝4.4Hz，1H)，6.74(d，J＝4.8Hz，1H)，4.31-4.22(m，1H)，3.94-3.85(m，1H)，3.84-3.74(m，1H)，3.69-3.59(m，1H)，2.76-2.68(m，1H)，2.49-2.33(m，2H)，2.18-2.06(m，1H)，2.03-1.96(m，1H)，1.94-1.78(m，3H)，1.72-1.58(m，1H)。LCMS M/Z(M+H)543。
实施例190
(R)-6-氟-4-((2S，4R)-2-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照如在实施例189、步骤9中所描述的程序且进行如用(R)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-((2S，4R)-2-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺代替(S)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-((2S，4R)-2-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺所需的非关键变化，获得呈白色固体状的标题化合物(37mg，39％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.38(d，J＝4.4Hz，1H)，7.66-7.56(m，1H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(d，J＝10.4Hz，1H)，7.15(d，J＝4.8Hz，1H)，7.14-7.08(m，1H)，7.02(d，J＝5.6Hz，1H)，6.78(d，J＝4.4Hz，1H)，4.30-4.21(m，1H)，4.05-3.97(m，1H)，3.93-3.80(m，2H)，3.07-2.97(m，1H)，2.55-2.43(m，1H)，2.42-2.25(m，2H)，2.04-1.72(m，5H)。LCMS M/Z(M+H)543。
实施例191和实施例192
(R)-4-((2S，4R)-2-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺和(S)-4-((2S，4R)-2-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照如在实施例189中所描述的程序且进行如用甲烷磺酸(R)-7-(N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)苯并二氢吡喃-4-基酯代替甲烷磺酸(R)-7-(N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)-6-氟苯并二氢吡喃-4-基酯所需的非关键变化，获得呈白色固体状的(R)-4-((2S，4R)-2-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(33mg，在TLC上极性较低)和(S)-4-((2S，4R)-2-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(52mg，在TLC上极性较高)。实施例191：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.44(d，J＝4.4Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.75-7.64(m，1H)，7.53-7.47(m，2H)，7.40-7.30(m，1H)，7.26-7.19(m，1H)，7.08(s，1H)，4.32-4.24(m，1H)，4.23-4.15(m，1H)，4.01-3.87(m，2H)，3.06-2.98(m，1H)，2.47-2.25(m，3H)，2.03-1.90(m，3H)，1.86-1.72(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)526。实施例192：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.52(d，J＝4.8Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.91-7.85(m，2H)，7.73(d，J＝7.6Hz，1H)，7.43-7.33(m，2H)，7.14(d，J＝1.6Hz，1H)，4.33-4.25(m，1H)，3.98-3.90(m，1H)，3.87-3.78(m，1H)，3.76-3.68(m，1H)，2.79-2.69(m，1H)，2.50-2.35(m，2H)，2.21-2.09(m，1H)，2.05-1.98(m，1H)，1.97-1.77(m，3H)，1.71-1.60(m，1H)。LCMS M/Z(M+H)526。
实施例193和实施例194
(R)-6-氟-4-((2S，4R)-2-(吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺和(S)-6-氟-4-((2S，4R)-2-(吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照如在实施例189中所描述的程序且进行如用1-(吡啶-3-基)乙酮代替1-(吡啶-2-基)乙酮所需的非关键变化，获得呈白色固体状的(R)-6-氟-4-((2S，4R)-2-(吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(13mg，在TLC上极性较低)和(S)-6-氟-4-((2S，4R)-2-(吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(22mg，在TLC上极性较高)。实施例193：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.55(s，1H)，8.25(s，1H)，7.79(d，J＝6.8Hz，1H)，7.30-7.10(m，3H)，7.20(d，J＝5.6Hz，1H)，6.78(d，J＝4.8Hz，1H)，4.30-4.20(m，1H)，4.05-3.90(m，2H)，3.90-3.80(m，1H)，3.02-2.97(m，1H)，2.60-2.15(m，3H)，2.05-1.60(m，5H)。LCMS M/Z(M+H)543。实施例194：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.64(s，1H)，8.48(d，J＝3.2Hz，1H)，8.04(d，J＝7.2Hz，1H)，7.58-7.40(m，2H)，7.25-7.10(m，2H)，6.74(d，J＝4.4Hz，1H)，4.35-4.20(m，1H)，3.90-3.65(m，3H)，2.73-2.70(m，1H)，2.50-2.30(m，2H)，2.20-1.55(m，6H)。LCMS M/Z(M+H)543。
实施例195和实施例196
(R)-6-氟-4-((2S，4R)-2-(吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺和(S)-6-氟-4-((2S，4R)-2-(吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照如在实施例189中所描述的程序且进行如用1-(吡啶-4-基)乙酮代替1-(吡啶-2-基)乙酮所需的非关键变化，获得呈白色固体状的(R)-6-氟-4-((2S，4R)-2-(吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(4mg，在TLC上极性较低)和(S)-6-氟-4-((2S，4R)-2-(吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(6mg，在TLC上极性较高)。实施例195：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.44(d，J＝5.2Hz，2H)，7.50(d，J＝5.6Hz，2H)，7.25-7.10(m，3H)，6.75(d，J＝4.4Hz，1H)，4.30-4.15(m，1H)，4.05(d，J＝9.2Hz，1H)，3.95-3.60(m，2H)，2.94-2.89(m，1H)，2.45-2.30(m，2H)，2.25-2.10(m，1H)，2.05-1.80(m，3H)，1.75-1.50(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)543。实施例196：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.52(d，J＝5.6Hz，2H)，7.59(d，J＝5.6Hz，2H)，7.54(d，J＝10.8Hz，1H)，7.18(d，J＝5.6Hz，1H)，7.12(d，J＝4.8Hz，1H)，6.74(d，J＝4.4Hz，1H)，4.35-4.20(m，1H)，3.90-3.70(m，3H)，2.73-2.68(m，1H)，2.50-2.35(m，2H)，2.20-1.80(m，4H)，1.75-1.55(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)543。
实施例197和实施例198
(R)-4-((2S，4R)-2-(3，4-二氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-6-氟-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺和(S)-4-((2S，4R)-2-(3，4-二氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-6-氟-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照如在实施例189中所描述的程序且进行如用1-(3，4-二氟苯基)乙酮代替1-(吡啶-2-基)乙酮所需的非关键变化，获得呈白色固体状的(R)-4-((2S，4R)-2-(3，4-二氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-6-氟-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(50mg，在TLC上极性较低)和(S)-4-((2S，4R)-2-(3，4-二氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-6-氟-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(53mg，在TLC上极性较高)。实施例197：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.90(s，1H)，7.53-7.51(m，1H)，7.35-7.29(m，3H)，7.23(d，J＝10.4Hz，1H)，7.04(d，J＝6.0Hz，1H)，6.87(d，J＝4.8Hz，1H)，4.20-4.16(m，2H)，3.90-3.83(m，2H)，2.77-2.74(m，1H)，2.25-2.24(m，1H)，1.99-1.98(m，1H)，1.84-1.77(m，3H)，1.53-1.48(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)578。实施例198：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.90(s，1H)，7.63-7.58(m，2H)，7.39-7.36(m，2H)，7.29(d，J＝4.4Hz，1H)，7.05(d，J＝6.0Hz，1H)，6.86(d，J＝4.8Hz，1H)，4.25-4.22(m，1H)，3.89-3.81(m，1H)，3.76-3.65(m，2H)，2.34-2.33(m，1H)，1.84-1.79(m，4H)，1.66-1.63(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)578。
实施例199和实施例200
(R)-4-((2S，4R)-2-(1H-吡唑-4-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-6-氟-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺和(S)-4-((2S，4R)-2-(1H-吡唑-4-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-6-氟-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照如在实施例189中所描述的程序且进行如用1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)乙酮代替1-(吡啶-2-基)乙酮所需的非关键变化，获得呈白色固体状的(R)-4-((2S，4R)-2-(1H-吡唑-4-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-6-氟-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(6mg，在TLC上极性较低)和(S)-4-((2S，4R)-2-(1H-吡唑-4-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-6-氟-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(16mg，在TLC上极性较高)。实施例199：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.80-7.60(m，2H)，7.28-7.16(m，2H)，7.13(d，J＝4.8Hz，1H)，6.76(d，J＝4.4Hz，1H)，4.41-4.08(m，3H)，4.05-3.92(m，1H)，3.10-2.94(m，1H)，2.61-2.33(m，2H)，2.21-1.67(m，6H)。LCMS M/Z(M+H)532。实施例200：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.80-7.65(m，2H)，7.45(d，J＝10.4Hz，1H)，7.19(d，J＝6.0Hz，1H)，7.12(d，J＝4.4Hz，1H)，6.75(d，J＝4.4Hz，1H)，4.36-4.20(m，1H)，4.10-3.69(m，3H)，2.78-2.60(m，1H)，2.50-2.25(m，2H)，2.15-1.73(m，5H)，1.66-1.50(m，1H)。LCMS M/Z(M+H)532。
实施例201
(S)-4-((2S，4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
步骤1：
(R，Z)-2-甲基-N-(1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)亚乙基)丙烷-2-亚磺酰胺
在氮气氛下向(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.58g，21.27mmol)和1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酮(2.2g，17.72mmol)于甲苯(35mL)中的混合物添加异丙醇钛(IV)(10.49mL，35.44mmol)。将反应混合物加热至110℃16小时。添加饱和NaHCO3水溶液(10mL)且通过无水Na2SO4短垫过滤，用EtOAc(20mL×3)洗涤。在真空中浓缩合并的有机层。通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝2∶3)纯化粗残余物以得到呈黄色固体状的标题化合物(2.5g，62％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(s，1H)，7.81(s，1H)，3.93(s，3H)，2.61(s，3H)，1.27(s，9H)。
步骤2：
(S，Z)-5-(((R)-叔丁基亚磺酰基)亚氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(三氟甲基)戊酸乙酯
在-78℃下向(R，Z)-2-甲基-N-(1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)亚乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(2.4g，10.56mmol)和4，4，4-三氟丁-2-烯酸乙酯(2.66g，15.84mmol)于无水THF(50mL)中的溶液添加二异丙基氨基锂(2.0M，10.56mL，21.12mmol)。在-78℃下搅拌反应混合物2小时。将反应用饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，用EtOAc(30mL×3)萃取。在真空中浓缩合并的有机层。通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝1∶1)纯化粗残余物以得到呈红色油状的标题化合物(2.85g，68％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50-7.88(m，2H)，4.19-4.09(m，2H)，3.96(s，3H)，3.71-3.51(m，1H)，3.39-2.88(m，2H)，2.79-2.55(m，2H)，1.34-1.20(m，12H)。
步骤3：
(S)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-3-(三氟甲基)戊酸乙酯
向(S，Z)-5-(((R)-叔丁基亚磺酰基)亚氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(三氟甲基)戊酸乙酯(2.85g，7.21mmol)于EtOH(8.0mL)中的溶液添加HCl水溶液(4.0M，9.01mL，36.04mmol)。在40℃下搅拌反应混合物4小时。将混合物用饱和Na2CO3水溶液碱化至pH 8，且随后用EtOAc(30mL×2)萃取。在真空中浓缩合并的有机层。通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝1∶1)纯化粗残余物以得到呈黄色油状的标题化合物(1.4g，67％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(s，1H)，7.92(s，1H)，4.15(q，J＝7.2Hz，2H)，3.96(s，3H)，3.61-3.42(m，1H)，3.12-2.95(m，2H)，2.71-2.48(m，2H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤4：
(3R)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(三氟甲基)戊烷-1，5-二醇
在0℃下在氮气氛下向氢化锂铝(0.83g，21.76mmol)于无水THF(20.0mL)中的溶液逐滴添加于无水THF(5.0mL)中的(S)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-3-(三氟甲基)戊酸乙酯(2.12g，7.25mmol)。在0℃下搅拌反应混合物0.5小时。用水(0.9mL)和15％NaOH水溶液(0.9mL)淬灭反应，经无水MgSO4干燥，过滤。在真空中浓缩滤液。通过硅胶色谱法(DCM/MeOH＝10∶1)纯化粗残余物以得到呈黄色油状的标题化合物(1.0g，55％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(s，1H)，7.35(s，1H)，4.93-4.77(m，1H)，3.87(s，3H)，3.85-3.67(m，2H)，2.75-2.45(m，2H)，2.18-2.06(m，1H)，2.04-1.85(m，2H)，1.85-1.58(m，2H)。
步骤5：
(R)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-3-(三氟甲基)戊醛
向(3R)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(三氟甲基)戊烷-1，5-二醇(500mg，1.98mmol)于DCM(10mL)中的溶液添加戴斯-马丁高碘烷(5.04g，11.89mmol)。在15℃下搅拌反应混合物16小时。用饱和Na2CO3水溶液(50mL×2)、盐水(50mL)洗涤反应混合物。将有机层经无水MgSO4干燥，过滤且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝1∶1)纯化粗残余物以得到呈黄色固体状的标题化合物(400mg，81％)。LCMS M/Z(M+H)249。
步骤6：
(S)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-((2S，4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
在氮气氛下向(R)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-3-(三氟甲基)戊醛(161mg，0.65mmol)和(S)-4-氨基-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(200mg，0.43mmol)于甲苯(10mL)中的溶液添加异丙醇钛(IV)(0.32mL，1.08mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时。将三乙酰氧基硼氢化钠(916mg，4.32mmol)添加至混合物且在室温下搅拌16小时。添加EtOAc(30mL)且用水(20mL×2)、盐水(20mL)洗涤。将有机层经无水MgSO4干燥，过滤且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝1∶1)纯化粗残余物以得到呈无色油状的标题化合物(150mg，51％)。LCMS M/Z(M+H)679。
步骤7：
(S)-4-((2S，4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
在15℃下搅拌(S)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-((2S，4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(150mg，0.22mmol)和三氟乙酸于1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇(1.0M，10mL)中的混合物1小时。在真空中浓缩混合物。通过逆相色谱法(于水中的乙腈40％-70％/0.225％甲酸)纯化粗残余物以得到呈白色固体状的标题化合物(83mg，69％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(s，1H)，7.76(d，J＝8.0Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.54(s，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，1H)，7.15(s，1H)，4.29(d，J＝10.8Hz，1H)，4.15-4.05(m，1H)，3.95-3.85(m，1H)，3.86(s，3H)，3.76(d，J＝10.8Hz，1H)，2.66(d，J＝11.2Hz，1H)，2.45-2.25(m，2H)，2.15-1.96(m，2H)，1.95-1.73(m，3H)，1.65-1.50(m，1H)。LCMS M/Z(M+H)529。
实施例202
(S)-4-((2S，4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照如在实施例201中所描述的程序且进行如用1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙酮代替1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酮所需的非关键变化，获得呈白色固体状的标题化合物(21mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(s，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.29(d，J＝6.0Hz，1H)，7.22(d，J＝6.0Hz，1H)，6.25(d，J＝2.0Hz，1H)，4.40-4.25(m，1H)，3.95-3.86(m，2H)，3.84(s，3H)，3.82-3.78(m，1H)，2.69(d，J＝11.6Hz，1H)，2.32-2.25(m，1H)，2.24-2.14(m，1H)，2.12-1.95(m，3H)，1.93-1.75(m，2H)，1.70-1.50(m，1H)。LCMSM/Z(M+H)529。
实施例203
(S)-4-((2S，4R)-2-(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照如在实施例201中所描述的程序且进行如用1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)乙酮代替1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酮所需的非关键变化，获得呈白色固体状的标题化合物(8mg)。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ7.98(s，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.16(s，1H)，6.25(s，1H)，4.40-4.25(m，1H)，3.95-3.75(m，6H)，2.69(d，J＝11.6Hz，1H)，2.55-2.35(m，2H)，2.18-2.00(m，6H)，1.99-1.91(m，1H)，1.90-1.80(m，1H)，1.70-1.55(m，1H)。LCMS M/Z(M+H)543。
实施例204
(S)-4-((2S，4R)-2-(3-氯-4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照如在实施例201中所描述的程序且进行如用1-(3-氯-4-氟苯基)乙酮代替1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酮所需的非关键变化，获得呈白色固体状的标题化合物(126mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.16(s，1H)，7.82(d，J＝8.0，1H)，7.60(d，J＝6.4，1H)，7.50(s，1H)，7.38(d，J＝6.4，1H)，7.24-7.14(m，1H)，7.13(s，1H)，4.27-4.24(m，1H)，3.83-3.72(m，3H)，2.68-2.65(m，1H)，2.40-2.15(m，2H)，2.08-2.01(m，1H)，2.00-1.93(m，1H)，1.85-1.81(m，2H)，1.67-1.61(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)577。
实施例205
3-((2S，4R)-1-((S)-7-(N-(1，2，4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)苯并二氢吡喃-4-基)-4-(三氟甲基)哌啶-2-基)苯甲酰胺
步骤1：
(S)-4-((2S，4R)-2-(3-溴苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照如在实施例201中所描述的程序且进行如用1-(3-溴苯基)乙酮代替1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酮所需的非关键变化，获得呈白色固体状的标题化合物(600mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(s，1H)，7.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.59-7.51(m，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43-7.30(m，2H)，7.26-7.21(m，1H)，7.13(d，J＝1.6Hz，1H)，7.08-7.03(m，1H)，6.34-6.28(m，2H)，5.21(s，2H)，4.32-4.25(m，1H)，3.88-3.80(m，2H)，3.76(s，3H)，3.72(s，3H)，3.61-3.54(m，1H)，2.74-2.67(m，1H)，2.34-2.25(m，1H)，2.08-1.98(m，2H)，1.93-1.85(m，1H)，1.82-1.59(m，3H)。
步骤2：
3-((2S，4R)-1-((S)-7-(N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)苯并二氢吡喃-4-基)-4-(三氟甲基)哌啶-2-基)苯甲酰胺
向(S)-4-((2S，4R)-2-(3-溴苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(100mg，0.13mmol)、双(三甲基甲硅烷基)胺(0.42mL，1.99mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.043mL，0.26mmol)于DMF(2mL)中的溶液添加三(二苯亚甲基丙酮)二钯(12mg，0.01mmol)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(15mg，0.03mmol)。在一氧化碳气氛(15psi)下将混合物加热至100℃2小时。在将反应物冷却至室温后，添加EtOAc(20mL)且用NaOH水溶液(1.0M，15mL×2)、水(15mL×2)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20∶1)纯化粗残余物以得到呈黄色固体状的标题化合物(7mg，7％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.25(s，1H)，8.02(s，1H)，7.86-7.77(m，2H)，7.76-7.67(m，1H)，7.53-7.42(m，1H)，7.30-7.23(m，1H)，7.22-7.15(m，1H)，7.01(d，J＝1.6Hz，1H)，6.44(d，J＝1.2Hz，1H)，6.35-6.27(m，1H)，5.02(s，2H)，4.30-4.21(m，1H)，3.85-3.76(m，3H)，3.73(s，3H)，3.67(s，3H)，2.71-2.62(m，1H)，2.46-2.32(m，2H)，2.14-1.95(m，3H)，1.91-1.82(m，2H)，1.70-1.58(m，1H)。LCMS M/Z(M+H)718。
步骤3：
3-((2S，4R)-1-((S)-7-(N-(1，2，4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)苯并二氢吡喃-4-基)-4-(三氟甲基)哌啶-2-基)苯甲酰胺
在15℃下搅拌3-((2S，4R)-1-((S)-7-(N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)苯并二氢吡喃-4-基)-4-(三氟甲基)哌啶-2-基)苯甲酰胺(7mg，0.01mmol)和三氟乙酸于1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇(1.0M，2mL)中的混合物1小时。在真空中浓缩混合物。通过逆相色谱法(于水中的乙腈45％-75％/0.225％甲酸)纯化粗残余物以得到呈白色固体状的标题化合物(2.4mg，43％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.16(s，1H)，8.02(s，1H)，7.88(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82(d，J＝8.0Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.55-7.45(m，1H)，7.44-7.37(m，1H)，7.16(s，1H)，4.33-4.24(m，1H)，3.88-3.76(m，3H)，2.78-2.69(m，1H)，2.49-2.33(m，2H)，2.19-2.06(m，1H)，2.04-1.95(m，1H)，1.93-1.74(m，3H)，1.72-1.59(m，1H)。LCMS M/Z(M+H)568.
实施例206
(S)-4-((2S，4R)-2-(6-氨基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-6-氟-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
步骤1：
(R，Z)-N-(1-(6-溴吡啶-2-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
按照如在实施例201、步骤1中所描述的程序且进行如用1-(6-溴吡啶-2-基)乙酮代替1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酮所需的非关键变化，获得呈棕色油状的标题化合物(8.7g，64％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(d，J＝7.6Hz，1H)，7.65-7.57(m，2H)，2.84(s，3H)，1.32(s，9H)。
步骤2：
(S，Z)-5-(6-溴吡啶-2-基)-5-(((R)-叔丁基亚磺酰基)亚氨基)-3-(三氟甲基)戊酸乙酯
按照如在实施例201、步骤2中所描述的程序且进行如用(R，Z)-N-(1-(6-溴吡啶-2-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺代替(R，Z)-2-甲基-N-(1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)亚乙基)丙烷-2-亚磺酰胺所需的非关键变化，获得呈棕色油状的标题化合物(6.0g，45％)。
步骤3：
(S)-5-(6-溴吡啶-2-基)-5-氧代-3-(三氟甲基)戊酸乙酯
按照如在实施例201、步骤3中所描述的程序且进行如用(S，Z)-5-(6-溴吡啶-2-基)-5-(((R)-叔丁基亚磺酰基)亚氨基)-3-(三氟甲基)戊酸乙酯代替(S，Z)-5-(((R)-叔丁基亚磺酰基)亚氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(三氟甲基)戊酸乙酯所需的非关键变化，获得呈黄色油状的标题化合物(4.4g，94％)。
步骤4：
(S)-5-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-2-基)-5-氧代-3-(三氟甲基)戊酸乙酯
向(S)-5-(6-溴吡啶-2-基)-5-氧代-3-(三氟甲基)戊酸乙酯(3.4g，9.24mmol)、氨基甲酸叔丁酯(1.62g，13.85mmol)和Cs2CO3(9.08g，27.71mmol)于1，4-二噁烷(50mL)中的溶液添加三(二苯亚甲基丙酮)二钯(846mg，0.92mmol)和4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基二苯并吡喃(1.07g，1.85mmol)。在氮气氛下将混合物加热至110℃2小时。在反应物冷却至室温后，过滤混合物且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝10∶1)纯化粗残余物以得到呈黄色油状的标题化合物(1.6g，43％)。
步骤5：
(6-((3R)-1，5-二羟基-3-(三氟甲基)戊基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
按照如在实施例201、步骤4中所描述的程序且进行如用(S)-5-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-2-基)-5-氧代-3-(三氟甲基)戊酸乙酯代替(S)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-3-(三氟甲基)戊酸乙酯所需的非关键变化，获得呈无色油体状的标题化合物(0.6g，51％)。
步骤6：
(R)-(6-(5-氧代-3-(三氟甲基)戊酰基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
向(6-((3R)-1，5-二羟基-3-(三氟甲基)戊基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.82mmol)于DMF(10mL)中的溶液添加戴斯-马丁高碘烷(698mg，1.65mmol)。在15℃下搅拌反应混合物1小时。将反应用饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，用EtOAc(30mL×2)萃取。用水(15mL)、盐水(20mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝2∶1)纯化粗残余物以得到呈黄色油状的标题化合物(70mg，24％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.78(s，1H)，8.18(d，J＝8.4Hz，1H)，7.87-7.78(m，1H)，7.72-7.68(m，1H)，3.64-3.51(m，2H)，3.38-3.25(m，1H)，2.84-2.59(m，2H)，1.55(s，9H)。
步骤7：
6-((2S，4R)-1-((S)-7-(N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)-6-氟苯并二氢吡喃-4-基)-4-(三氟甲基)哌啶-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
按照如在实施例201、步骤6中所描述的程序且进行如用(R)-(6-(5-氧代-3-(三氟甲基)戊酰基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯代替(R)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-3-(三氟甲基)戊醛所需的非关键变化，获得呈白色固体状的标题化合物(90mg，58％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(d，J＝8.4Hz，1H)，7.72-7.63(m，1H)，7.51(d，J＝10.4Hz，1H)，7.39(d，J＝3.6Hz，1H)，7.26-7.09(m，4H)，6.97(d，J＝3.6Hz，1H)，6.41-6.35(m，2H)，5.30-5.16(m，2H)，4.27(d，J＝10.4Hz，1H)，3.86-3.72(m，2H)，3.75(s，6H)，3.67-3.57(m，1H)，2.73(d，J＝10.8Hz，1H)，2.37-2.14(m，2H)，2.11-1.72(m，6H)，1.54(s，9H)。
步骤8：
(S)-4-((2S，4R)-2-(6-氨基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-6-氟-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
按照如在实施例201、步骤7中所描述的程序且进行如用6-((2S，4R)-1-((S)-7-(N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)-6-氟苯并二氢吡喃-4-基)-4-(三氟甲基)哌啶-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯代替(S)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-((2S，4R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺所需的非关键变化，获得呈白色固体状的标题化合物(6mg，10％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52(d，J＝10.4Hz，1H)，7.46-7.41(m，1H)，7.36(d，J＝6.0Hz，1H)，7.19(d，J＝4.8Hz，1H)，6.82(d，J＝7.2Hz，1H)，6.53(d，J＝4.4Hz，1H)，6.42(d，J＝7.6Hz，1H)，4.68(s，2H)，4.31(d，J＝11.2Hz，1H)，4.02-3.84(m，2H)，3.63(d，J＝10.4Hz，1H)，2.76(d，J＝10.8Hz，1H)，2.39-2.27(m，1H)，2.26-2.16(m，1H)，2.15-2.01(m，2H)，2.00-1.85(m，2H)，1.83-1.62(m，2H)。LCMS M/Z(M+H)558。
实施例207
(4S)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-4-((4，4，4-三氟-1-苯基丁基)氨基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
步骤1：
4，4，4-三氟-1-苯基丁-1-酮
向苯甲醛(10.0g，9.42mmol)于DMF(95mL)中的溶液添加(E)-三甲基(3，3，3-三氟丙-1-烯-1-基)硅烷(3.17g，18.85mmol)和氟化铯(5.73g，37.69mmol)。在氮气氛下将混合物加热至80℃2小时。在反应物冷却至室温后，添加DCM(50mL)且用水(30mL×3)洗涤。在真空中浓缩有机层。通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝60∶1)纯化粗残余物以得到呈黄色固体状的标题化合物(1.41g，68％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99(d，J＝7.6Hz，2H)，7.64-7.58(m，1H)，7.53-7.46(m，2H)，3.32-3.23(m，2H)，2.68-2.54(m，2H)。
步骤2：
4，4，4-三氟-1-苯基丁-1-醇
在0℃下向4，4，4-三氟-1-苯基丁-1-酮(1.2g，5.94mmol)于THF(10.0mL)和MeOH(1.0mL)中的溶液添加硼氢化钠(561mg，14.84mmol)。在0℃下搅拌反应混合物1小时。将反应用饱和氯化铵水溶液(5mL)淬灭，用EtOAc(20mL)稀释，用盐水(10mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(DCM/MeOH＝50∶1)纯化粗残余物以得到呈黄色油状的标题化合物(0.58g，48％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.29(m，5H)，4.77(t，J＝6.4Hz，1H)，2.37-2.10(m，2H)，2.10-1.94(m，2H)，1.93-1.88(m，1H)。
步骤3：
甲烷磺酸4，4，4-三氟-1-苯基丁基酯
在0℃下向4，4，4-三氟-1-苯基丁-1-醇(460mg，2.25mmol)和三乙胺(0.94mL，6.76mmol)于DCM(9mL)中的溶液逐滴添加甲烷磺酰氯(1.55mL，20.08mmol)。在0℃下搅拌反应混合物2小时。添加DCM(15mL)且用10％柠檬酸水溶液(10mL)、饱和NaHCO3水溶液(10mL×2)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩得到呈黄色固体状的标题化合物(535mg，粗物质)，其不需要进一步纯化。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48-7.33(m，5H)，5.59-5.51(m，1H)，2.68(s，3H)，2.41-2.26(m，2H)，2.24-2.08(m，2H)。
步骤4：
(4S)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-4-((4，4，4-三氟-1-苯基丁基)氨基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
向(S)-4-氨基-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(877mg，1.9mmol)和三乙胺(0.53mL，3.79mmol)于DMF(16mL)中的溶液添加甲烷磺酸4，4，4-三氟-1-苯基丁基酯(535mg，1.9mmol)。在氮气氛下在室温下搅拌反应混合物16小时。添加EtOAc(20mL)且用水(10mL×3)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。通过制备型TLC(石油醚/EtOAc＝4∶1)纯化粗残余物以得到呈白色固体状的标题化合物(40mg，3％)。
步骤5：
(4S)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-4-((4，4，4-三氟-1-苯基丁基)氨基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
在15℃下搅拌(4S)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-4-((4，4，4-三氟-1-苯基丁基)氨基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺(40mg，0.06mmol)和三氟乙酸于1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇(1.0M，2mL)中的混合物1小时。在真空中浓缩混合物。通过逆相色谱法(于水中的乙腈20％-50％/0.75％氯化氢)纯化粗残余物以得到呈白色固体状的标题化合物(2mg，6％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.22-8.18(m，1H)，7.70-7.51(m，6H)，7.42-7.27(m，2H)，4.73-4.57(m，1H)，4.51-4.20(m，3H)，2.49-2.19(m，5H)，1.87-1.69(m，1H).LCMS M/Z(M+H)499。
实施例208
(S)-6-氟-4-((2S，4R)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
根据实施例76中的程序制备。MS(ES+)m/z 560.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.93(s，1H)，7.58-7.50(m，3H)，7.30(d，J＝4.6Hz，1H)，7.22-7.13(m，2H)，7.05(d，J＝6.0Hz，1H)，6.86(d，J＝4.6Hz，1H)，4.29-4.19(m，1H)，3.86-3.75(m，1H)，3.74(dd，J＝11.0，2.7Hz，1H)，3.65(dd，J＝10.7，5.9Hz，1H)，2.56(d，J＝11.6Hz，1H)，2.35(dd，J＝13.4，11.2Hz，1H)，2.03-1.84(m，1H)，1.81(d，J＝13.3Hz，3H)，1.71-1.47(m，2H)。
实施例209
(R)-6-氟-4-((2R，4S)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
根据实施例76中的程序制备。MS(ES+)m/z 560.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.93(s，1H)，7.58-7.50(m，3H)，7.30(d，J＝4.6Hz，1H)，7.22-7.13(m，2H)，7.05(d，J＝6.0Hz，1H)，6.86(d，J＝4.6Hz，1H)，4.29-4.19(m，1H)，3.86-3.75(m，1H)，3.74(dd，J＝11.0，2.7Hz，1H)，3.65(dd，J＝10.7，5.9Hz，1H)，2.56(d，J＝11.6Hz，1H)，2.35(dd，J＝13.4，11.2Hz，1H)，2.03-1.84(m，1H)，1.81(d，J＝13.3Hz，3H)，1.71-1.47(m，2H)。
实施例210
(R)-4-((2S，4R)-2-(1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-6-氟-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
根据实施例76中的程序制备。MS(ES+)m/z 532.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.88(s，1H)，12.55(s，1H)，7.47(s，1H)，7.28(d，J＝4.5Hz，2H)，7.01(d，J＝6.0Hz，1H)，6.85(d，J＝4.6Hz，1H)，6.16(s，1H)，4.20(dt，J＝11.1，4.1Hz，1H)，4.02(s，1H)，3.87(d，J＝10.8Hz，2H)，3.32-3.25(m，1H)，2.79(s，1H)，2.25(s，1H)，2.14(s，1H)，1.79(s，3H)，1.79-1.66(m，1H)，1.59-1.45(m，1H)。
实施例211
(S)-4-((2S，4R)-2-(1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-6-氟-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
根据实施例76中的程序制备。MS(ES+)m/z 532.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.92(s，2H)，12.62(s，1H)，7.67(s，1H)，7.44(s，2H)，7.26(d，J＝4.6Hz，1H)，7.05(d，J＝5.9Hz，1H)，6.83(d，J＝4.5Hz，1H)，6.35(s，1H)，4.25(dd，J＝9.3，5.7Hz，1H)，3.86(s，2H)，3.63(s，2H)，2.54(s，5H)，2.34(t，J＝11.7Hz，1H)，2.03-1.91(m，1H)，1.91-1.73(m，5H)，1.54-1.40(m，1H)。
实施例212
(S)-4-((2R，4S)-2-(1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-6-氟-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
根据实施例76中的程序制备。MS(ES+)m/z 532.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.88(s，1H)，12.55(s，1H)，7.47(s，1H)，7.29(d，J＝4.6Hz，2H)，7.01(d，J＝6.0Hz，1H)，6.85(d，J＝4.6Hz，1H)，6.16(s，1H)，4.20(dt，J＝11.2，4.1Hz，1H)，4.02(d，J＝10.4Hz，1H)，3.87(d，J＝10.6Hz，2H)，3.38-3.24(m，0H)，2.79(s，1H)，2.25(s，1H)，2.14(s，1H)，1.79(t，J＝11.4Hz，3H)，1.70(d，J＝11.7Hz，0H)，1.52(q，J＝12.2Hz，1H)。
实施例213
(R)-4-((2R，4S)-2-(1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-6-氟-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
根据实施例76中的程序制备。MS(ES+)m/z 532.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.89(s，2H)，12.60(s，1H)，7.67(s，1H)，7.57(s，1H)，7.41(d，J＝11.1Hz，1H)，7.27(d，J＝4.6Hz，1H)，7.05(d，J＝6.0Hz，1H)，6.84(d，J＝4.6Hz，1H)，6.36(s，1H)，4.26(dt，J＝11.3，3.7Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.80(d，J＝10.7Hz，0H)，3.65(s，1H)，3.42-3.32(m，1H)，3.30(s，2H)，3.31-3.21(m，1H)，2.53(d，J＝6.5Hz，0H)，2.34(t，J＝11.6Hz，1H)，2.03-1.91(m，1H)，1.90-1.76(m，2H)，1.54-1.40(m，1H)。
实施例214
(R)-6-氟-4-((2S，4R)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
根据实施例76中的程序制备。MS(ES+)m/z 560.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.68(s，1H)，7.48(dd，J＝8.6，5.7Hz，2H)，7.28(d，J＝4.6Hz，1H)，7.21-7.08(m，3H)，7.03(d，J＝6.1Hz，1H)，6.85(d，J＝4.5Hz，1H)，4.17(dt，J＝11.3，4.2Hz，1H)，4.09(d，J＝10.5Hz，1H)，3.90-3.77(m，2H)，2.75(d，J＝11.8Hz，1H)，2.24(t，J＝11.9Hz，1H)，2.13-1.92(m，1H)，1.84-1.73(m，3H)，1.59-1.42(m，2H)。
实施例215
(S)-6-氟-4-((2R，4S)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
根据实施例76中的程序制备。MS(ES+)m/z 560.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.87(s，1H)，7.52-7.44(m，2H)，7.29(d，J＝4.6Hz，1H)，7.22-7.08(m，3H)，7.03(d，J＝6.0Hz，1H)，6.85(d，J＝4.6Hz，1H)，4.17(dt，J＝11.3，4.2Hz，1H)，4.09(d，J＝10.5Hz，1H)，3.90-3.78(m，2H)，3.30(s，1H)，2.76(d，J＝12.0Hz，1H)，2.24(t，J＝11.8Hz，1H)，2.06-1.92(m，1H)，1.84-1.73(m，3H)，1.59-1.42(m，2H)。
实施例216
(R)-4-((R)-7-(N-(1，2，4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)苯并二氢吡喃-4-基)-3-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据实施例82的步骤3和4制备。MS(ES+)m/z 576.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(s，1H)，7.77(d，J＝8.3Hz，1H)，7.62-7.53(m，2H)，7.30(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.25-7.15(m，2H)，7.09-6.99(m，1H)，4.27-4.19(m，1H)，3.89-3.78(m，3H)，3.70(dq，J＝10.5，6.0，4.8Hz，2H)，2.42(d，J＝11.5Hz，1H)，2.32-2.24(m，1H)，2.04-1.88(m，1H)，1.83(s，1H)，1.38(s，9H)。
实施例217
(R)-4-((S)-7-(N-(1，2，4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)苯并二氢吡喃-4-基)-3-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据实施例82的步骤3和4制备。MS(ES+)m/z 576.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.35(s，1H)，7.56-7.46(m，3H)，7.26(dd，J＝8.1，1.9Hz，1H)，7.22-7.11(m，2H)，7.02(d，J＝1.9Hz，1H)，4.18(dt，J＝11.2，4.4Hz，1H)，4.04-3.97(m，1H)，3.97-3.86(m，2H)，3.69(d，J＝12.6Hz，2H)，3.07(t，J＝11.3Hz，1H)，2.07(s，2H)，2.00-1.87(m，1H)，1.71(s，1H)，1.36(s，9H)。
实施例218
(S)-4-((R)-2-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
向(3R)-4-[(4S)-7-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基-(1，2，4-噻二唑-5-基)氨磺酰基]苯并二氢吡喃-4-基]-3-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500mg，0.69mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液添加三氟乙酸(0.26mL，3.4mmol)且在室温下搅拌溶液1小时。随后浓缩混合物以得到白色固体。将20mg粗物质通过制备型HPLC(于0.2％氨中的30％-50％MeCN)以得到呈白色固体的10.2mg(S)-4-((R)-2-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺。所述物质剩余部分用作以下步骤的未纯化的TFA盐。MS(ES+)m/z476.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.95(s，1H)，7.60(dt，J＝8.7，4.9Hz，2H)，7.35-7.14(m，4H)，7.15-6.98(m，2H)，4.31-4.13(m，2H)，3.94-3.77(m，2H)，3.27-3.14(m，2H)，3.03(s，2H)，2.73(d，J＝13.3Hz，1H)，2.54(s，1H)，1.95(dtd，J＝13.6，9.0，8.6，4.1Hz，1H)，1.82(s，1H)。
实施例219
(S)-4-((R)-2-(4-氟苯基)-4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
将三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙基酯(29mg，0.12mmol)添加至(4S)-4-[(2R)-2-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺；2，2，2-三氟乙酸(65mg，0.11mmol)和N，N-二异丙基乙胺(5当量，0.5512mmol，71.24mg)于二氯甲烷(2mL，31mmol)中的溶液。在室温下搅拌混合物12小时。随后浓缩反应物且通过制备型HPLC(于0.2％氨中的30％-50％MeCN)分离非对映异构体以得到呈白色固体的5.9mg(S)-4-((R)-2-(4-氟苯基)4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺。MS(ES+)m/z 558.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.98(s，1H)，7.59(dd，J＝8.4，5.6Hz，2H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25(dd，J＝8.0，1.8Hz，1H)，7.15(t，J＝8.7Hz，2H)，7.00(d，J＝1.8Hz，1H)，6.51(s，2H)，4.19-4.09(m，2H)，3.87(ddd，J＝14.7，9.7，4.6Hz，2H)，3.15(qd，J＝10.1，3.2Hz，2H)，2.79(t，J＝13.4Hz，2H)，2.64-2.51(m，2H)，2.22-2.11(m，1H)，1.85(dtd，J＝13.3，9.4，3.9Hz，1H)，1.60(dd，J＝12.8，6.7Hz，1H)。
实施例220
(R)-4-((R)-2-(4-氟苯基)-4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
MS(ES+)m/z 558.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(s，1H)，7.74(d，J＝8.1Hz，1H)，7.59-7.44(m，2H)，7.30(dd，J＝8.1，1.9Hz，1H)，7.30-7.04(m，2H)，7.02(d，J＝1.8Hz，1H)，6.51(s，1H)，4.29-4.12(m，1H)，3.85(ddd，J＝13.4，10.6，2.4Hz，2H)，3.69(dd，J＝10.5，5.8Hz，1H)，3.19(qd，J＝10.3，4.9Hz，2H)，2.92-2.80(m，2H)，2.46(d，J＝9.3Hz，1H)，2.37(d，J＝7.5Hz，1H)，2.05-1.90(m，1H)，1.89-1.79(m，1H)，1.35(s，1H)。
实施例221
(S)-4-((R)-2-(4-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
使用碘甲烷根据实施例219制备。MS(ES+)m/z 490.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.54(s，1H)，7.84(d，J＝4.7Hz，1H)，7.67-7.55(m，2H)，7.34-7.20(m，3H)，7.02(dd，J＝12.9，1.6Hz，1H)，6.51(s，1H)，4.25(s，1H)，4.17(dt，J＝11.2，4.6Hz，1H)，3.94-3.78(m，2H)，3.30(s，2H)，2.93(s，3H)，2.75(d，J＝12.7Hz，1H)，2.64(s，2H)，2.54(s，2H)，2.28(s，1H)，1.96-1.87(m，1H)。
实施例222
(S)-4-((R)-4-(2，2-二氟乙基)-2-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
使用1，1-二氟-2-碘甲烷根据实施例219制备。MS(ES+)m/z 540.1(M+1)。
实施例223
(S)-4-((R)-4-(2-氟乙基)-2-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
使用1-氟-2-碘甲烷根据实施例219制备。MS(ES+)m/z 522.1(M+1)。
实施例224
(S)-4-((R)-4-乙基-2-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
使用碘乙烷根据实施例219制备。MS(ES+)m/z 504.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.25(s，1H)，7.84(d，J＝4.9Hz，1H)，7.68-7.55(m，2H)，7.31-7.22(m，4H)，7.04(s，1H)，4.18(dt，J＝11.3，4.7Hz，1H)，3.94-3.78(m，2H)，3.28(s，1H)，2.78(s，1H)，2.59(s，1H)，2.27(d，J＝12.8Hz，1H)，1.94(s，1H)，1.81(s，1H)，1.25(q，J＝7.4，6.6Hz，1H)，1.13(s，3H)。
实施例225
(S)-4-((R)-2-(4-氟苯基)-4-((三氟甲基)磺酰基)哌嗪-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
使用三氟甲烷磺酰氯根据实施例219制备。
MS(ES+)m/z 607.6(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.84(s，1H)，7.65-7.55(m，2H)，7.39(d，J＝8.1Hz，1H)，7.28-7.17(m，3H)，7.03-6.92(m，1H)，6.51(s，2H)，4.23(dd，J＝8.8，3.2Hz，1H)，4.14(dd，J＝10.5，5.3Hz，1H)，3.88(td，J＝11.5，10.8，3.6Hz，2H)，3.67(d，J＝12.7Hz，1H)，3.57(d，J＝12.3Hz，1H)，2.79(d，J＝12.7Hz，1H)，2.21(t，J＝11.4Hz，1H)，1.89(s，1H)，1.67(s，1H)。
实施例226
(S)-4-((R)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
使用甲烷磺酰氯根据实施例219制备。MS(ES+)m/z 554.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.19(s，1H)，7.86(s，1H)，7.71-7.56(m，2H)，7.43(d，J＝8.1Hz，1H)，7.29-7.15(m，3H)，7.00(t，J＝2.3Hz，1H)，4.27-4.10(m，2H)，3.97-3.76(m，2H)，3.76-3.56(m，2H)，3.50-3.33(m，1H)，3.14(qd，J＝7.3，4.1Hz，2H)，3.03-2.81(m，3H)，2.72(d，J＝8.4Hz，1H)，2.54(s，1H)，2.22(t，J＝10.6Hz，1H)，1.61(d，J＝12.6Hz，1H)。
实施例227和实施例228
(S)-8，8-二氟-5-((S)-2-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-磺酰胺和
(R)-8，8-二氟-5-((S)-2-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-磺酰胺
步骤1
4，7-二溴-1，1-二氟-1，2，3，4-四氢萘
在室温下将NaBH4(166mg，4.40mmol)添加至7-溴苯并二氢吡喃-4-酮(2.00g，8.80mmol)于MeOH(45mL)中的溶液。在30分钟后，通过添加1％HCl水溶液(100mL)和DCM(100mL)淬灭反应。移除有机层且用DCM(2×100mL)萃取水层。将合并的有机级分用Na2SO4干燥且浓缩。粗产物不经进一步纯化即用于随后步骤中。将7-溴-1，1-二氟-四氢化萘(1200mg，4.85mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(864mg，4.85mmol)和2，2′-偶氮双(2-甲基丙腈)(40mg，0.24mmol)于四氯化碳(18mL)中的混合物在密封小瓶中在80℃下加热24小时。将混合物过滤、浓缩且将残余物干燥负载至12g硅胶柱中。用庚烷洗脱产物以得到呈淡黄色泡沫状的4，7-二溴-1，1-二氟-1，2，3，4-四氢萘(1414mg，89％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.81(t，J＝1.9Hz，1H)，7.55(dt，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.5，1.3Hz，1H)，5.53-5.37(m，1H)，2.84-2.58(m，1H)，2.55-2.33(m，3H)。
步骤2
3-((2S)-1-(6-溴-4，4二氟-1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-2-基)吡啶
将4，7-二溴-1，1-二氟-1，2，3，4-四氢化萘(1249mg，3.83mmol)和3-[(2S)-2-哌啶基]吡啶(1865mg，11.5mmol)于20ml乙酸乙酯中的混合物在密封管中在65℃下加热24小时。将混合物分配于乙酸乙酯与1M Na2CO3水溶液之间。将有机萃取物经Na2SO4干燥且浓缩。在用DCM中的甲醇梯度(0％-10％)洗脱的24g硅胶柱上纯化残余物以得到呈非对映异构体混合物的3-((2S)-1-(6-溴-4，4-二氟-1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-2-基)吡啶(770mg，49％)。m/z 407[M+H]+。
步骤3
3-((2S)-1-(6-(苄硫基)-4，4二氟-1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-2-基)吡啶
将3-[(2S)-1-(6-溴-4，4-二氟-四氢化萘-1-基)-2-哌啶基]吡啶(770mg，1.89mmol)、双(二亚苄基丙酮)钯(55mg，0.095mmol)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基二苯并吡喃(109mg，0.1890mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.32ml，7.56mmol)的混合物脱气，且添加苯基甲硫醇(567mg，4.537mmol)。将混合物在密封小瓶中在130℃下加热24小时且在冷却之后分配于水与1M Na2CO3水溶液之间。用另外1M Na2CO3、水、盐水洗涤有机萃取物，经MgSO4干燥且浓缩。在用DCM中的甲醇梯度(0％-10％)洗脱的24g硅胶柱上纯化残余物以得到呈非对映异构体混合物的3-((2S)-1-(6-(苄硫基)-4，4-二氟-1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-2-基)吡啶(772mg，91％)。m/z 451.1[M+H]+。
步骤4
8，8-二氟-5-((S)-2-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-磺酰氯
将3-[(2S)-1-(6-苄基硫烷基-4，4-二氟-四氢化萘-1-基)-2-哌啶基]吡啶(160mg，0.355mmol)溶解于含有水(26mg，1.42mmol)和乙酸(85mg，1.42mmol)的二氯甲烷(4ml)中。在0℃下逐滴添加于2ml DCM中的硫酰氯(192mg，0.115ml，1.42mmol)。在室温下搅拌1小时后，将混合物在真空中浓缩且分配于乙酸乙酯与盐水之间，通过小心添加5％NaHCO3水溶液将pH调节为中性。将乙基有机萃取物用MgSO4干燥且在真空中浓缩。粗8，8-二氟-5-((S)-2-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-磺酰氯(141mg，93％)不经进一步纯化即用于下一步骤。m/z 427[M+H]+。
步骤5
N-(2，4-二甲氧基苄基)-8，8-二氟-5-((S)-2-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-磺酰胺
在-20℃下将于四氢呋喃中的双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1.1ml，1mol/L)添加至N-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-1，2，4-噻二唑-5-胺(250mg，1.0mmol)于THF中的溶液。在搅拌20分钟后，在-20℃下将8，8-二氟-5-((S)-2-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-磺酰氯(140mg，0.33mmol)于THF中的溶液逐滴添加至上述混合物。在-20℃下搅拌所得混合物1小时且随后在在0℃下搅拌所得混合物2小时。用饱和NH4Cl水溶液淬灭混合物且用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤有机萃取物，经Na2SO4干燥且浓缩。在用于DCM中的0％-6％MeOH梯度洗脱的12g硅胶柱上纯化残余物得到呈非对映异构体混合物的N-(2，4-二甲氧基苄基)-8，8-二氟-5-((S)-2-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-磺酰胺(88mg，41％)。m/z 642[M+H]+。
步骤6.
(S)-8，8-二氟-5-((S)-2-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-磺酰胺和
(R)-8，8-二氟-5-((S)-2-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-磺酰胺
将N-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-4，4-二氟-1-[(2S)-2-(3-吡啶基)-1-哌啶基]-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)四氢化萘-6-磺酰胺(88mg，0.137mmol)于6ml DCM中的混合物用2ml TFA处理。搅拌混合物1小时，在真空中浓缩且用乙醚湿磨残余物。收集沉淀物，用醚洗涤，且在真空中干燥。将以上残余物溶解于水与乙腈的混合物中，且冻干以得到32mg非对映异构体的混合物，所述非对映异构体通过手性HPLC加以分离。
非对映异构体1(7.3mg，29％)m/z 642[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.69(d，J＝2.2Hz，1H)，8.53-8.46(m，1H)，8.30(s，1H)，8.15-8.06(m，1H)，7.99-7.90(m，2H)，7.87(t，J＝1.7Hz，1H)，7.41(dd，J＝7.9，4.8Hz，1H)，6.51(s，1H)，3.73(dd，J＝10.9，2.8Hz，1H)，3.66-3.58(m，1H)，2.42-2.24(m，3H)，1.92(dt，J＝12.8，7.2Hz，3H)，1.76(dd，J＝15.9，11.5Hz，2H)，1.70-1.45(m，2H)，1.42-1.28(m，1H)。
非对映异构体2(10.6mg，42％)m/z 642[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.62(s，1H)，8.34-8.30(m，2H)，7.89-7.73(m，4H)，7.20(dd，J＝8.1，4.7Hz，1H)，6.51(br.s，1H)，4.03-3.99(m，1H)，3.94-3.85(m，1H)，2.72-2.62(m，1H)，2.48-2.39(m，1H)，2.26-2.22(m，1H)，2.06-1.88(m，2H)，1.82-1.49(m，5H)，1.36(s，1H)。
实施例229
(S)-6-氟-4-((2S，4R)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
步骤1.
(2S，4R)-1-((S)-7-溴-6-氟苯并二氢吡喃-4-基)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶
在0℃下在氮气下向(4S)-7-溴-6-氟-苯并二氢吡喃-4-胺(3.3737g，15.19mmol)和(3R)-5-(4-氟苯基)-5-氧代-3-(三氟甲基)戊醛(3.982g，15.19mmol，1当量)于脱气甲苯(326.6mL，0.0465M)中的溶液添加异丙醇钛(iv)(11.3mL，2.5当量，37.97mmol)。在冰浴中搅拌反应物20分钟，随后温至室温。反应在室温下进行2小时，降低至0℃且添加三乙酰氧基硼氢化钠(25.75g，8当量，121.5mmol)。将反应物升回至室温且在氮气下搅拌过夜。随后将反应物用乙酸异丙酯(200mL)稀释，且用碳酸氢钠(400mL，2x)和盐水(400mL)洗涤。收集有机层、合并、用Na2SO4干燥且浓缩。随后通过以庚烷/iPrOAc的0％-50％梯度的柱色谱法纯化粗混合物以得到呈澄清油状的所需产物(3.096g，43％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.39(ddd，J＝10.5，7.6，3.8Hz，3H)，7.03(t，J＝8.7Hz，2H)，6.90(d，J＝5.9Hz，1H)，4.20(dt，J＝11.2，3.7Hz，1H)，3.82-3.70(m，2H)，3.58(dd，J＝11.1，2.8Hz，1H)，2.79(dt，J＝11.7，3.4Hz，1H)，2.34-2.10(m，2H)，2.09-1.94(m，2H)，1.86(dp，J＝11.9，2.8Hz，1H)，1.79-1.58(m，3H)，1.36-1.17(m，2H)，0.99-0.75(m，1H)。M+1：477.95
步骤2.
(2S，4R)-1-((S)-7-(苄硫基)-6-氟苯并二氢吡喃-4-基)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶
将(2s，4r)-1-[(4s)-7-溴-6-氟-苯并二氢吡喃-4-基]-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶(334.8mg，0.7029mmol)、双(二苯亚甲基丙酮)钯(20.1mg，0.05当量，0.03515mmol)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基二苯并吡喃(40.7mg，0.100当量，0.07029mmol)于密封瓶中的混合物用氮气脱气且置于氮气下。将经脱气1，4-二噁烷(4.68mL，0.15M)添加至小瓶，接着添加N，N-二异丙基乙胺(0.49mL，4.00当量，2.812mmol)和苯基甲硫醇(209.5mg，2.40当量，1.687mmol)。将混合物加热至回流且在N2下运转过夜。随后将反应物冷却至室温，用iPrOAc(5mL)稀释且用水(10mL，3x)萃取。收集有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过以0％-50％庚烷/iPrOAc梯度的柱色谱法纯化粗物质以得到呈黄色泡沫状的所需产物(310.3mg，85％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.50-7.15(m，7h)，7.03(t，j＝8.8hz，2h)，6.66(d，j＝6.3hz，1h)，4.15(dt，j＝11.1，3.7hz，1h)，4.06(s，2h)，3.82-3.67(m，2h)，3.55(dd，j＝11.1，2.7hz，1h)，2.77(dt，j＝11.7，3.4hz，1h)，2.31-2.09(m，2h)，2.06-1.92(m，2h)，1.86(dt，j＝12.7，3.2hz，1h)，1.73-1.54(m，2h).M-1：519
步骤3.
(S)-6-氟-4-((2S，4R)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰氯
将(2S，4R)-1-[(4S)-7-苄基硫烷基-6-氟-苯并二氢吡喃-4-基]-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶(310.3mg，0.5972mmol)溶解于含有水(0.43mL，4.0当量，2.389mmol)和乙酸(0.137mL，4.0当量，2.389mmol)的二氯甲烷(5.97mL，0.1M)中。在0℃下逐滴添加于2mL二氯甲烷中的硫酰氯(0.193mL，4.0当量，2.389mmol)且将反应物温至室温。在室温下2小时后，观察到完全转化。随后在真空中浓缩混合物，分配于iPrOAc(5mL)与盐水(5mL)之间，同时将pH调节为中性。收集有机萃取物，经Na2SO4干燥且浓缩以得到呈黄色泡沫状的所需产物(296mg，99％产率)。产物作为粗物质继续至下一步骤。NMR：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.51(s，1H)，7.90(s，1H)，7.55(s，1H)，7.51-7.14(m，4H)，7.09(d，J＝6.2Hz，1H)，4.86(t，J＝8.4Hz，1H)，4.44(t，J＝7.2Hz，1H)，4.20(dt，J＝11.6，4.8Hz，1H)，3.95(t，J＝9.9Hz，1H)，3.47-3.36(m，1H)，3.18-3.10(m，1H)，2.91(s，1H)，2.59(s，1H)，2.46(t，J＝9.8Hz，1H)，2.37-2.29(m，1H)，2.13-1.92(m，3H).M+1＝496
步骤4.
(S)-6-氟-4-((2S，4R)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(嘧啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
在室温下向6-氟-4-[(1S，2S，4R)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)-1-哌啶基]苯并二氢吡喃-7-磺酰氯(165mg，0.3327mmol)于乙腈(0.2M，31.7mmol)中的溶液添加嘧啶-4-胺(34.81mg，1.1当量，0.3660mmol)，接着添加1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(74.65mg，2当量，0.6655mmol)。将反应物加热至50℃在1小时后且观察到完全转化。将反应物冷却至室温，浓缩且进行纯化以得到呈白色固体状的所需化合物(31.6mg，17％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.56(s，1H)，8.25(s，1H)，7.55(dd，J＝8.9，5.2Hz，3H)，7.21-7.10(m，3H)，7.00(d，J＝4.5Hz，1H)，4.25(dt，J＝11.3，3.6Hz，1H)，3.82(td，J＝11.2，2.1Hz，1H)，3.74(dd，J＝10.9，2.8Hz，1H)，3.66(dd，J＝10.6，5.9Hz，1H)，2.61-2.50(m，1H)，2.42-2.33(m，2H)，2.05-1.88(m，1H)，1.82(tdd，J＝13.7，6.7，4.4Hz，3H)，1.71-1.46(m，2H).M+1＝555.1
实施例230
(S)-6-氟-4-((2S，4R)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(哒嗪-3-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
使用哒嗪-3-胺作为胺，如在实施例229中般制备化合物以得到呈白色固体状的所需化合物(25.1mg，14％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.59(s，1H)，8.34(s，1H)，7.89(s，1H)，7.69(dd，J＝9.6，4.2Hz，1H)，7.53(td，J＝7.9，6.9，3.4Hz，3H)，7.21-7.14(m，2H)，7.12(d，J＝6.0Hz，1H)，4.24(dt，J＝11.3，3.6Hz，1H)，3.86-3.78(m，1H)，3.74(dd，J＝10.9，2.7Hz，1H)，3.65(dd，J＝10.5，5.9Hz，1H)，2.62-2.52(m，1H)，2.41-2.33(m，1H)，2.04-1.91(m，1H)，1.88-1.76(m，4H)，1.70-1.46(m，2H).M+1＝555.1
实施例231
(S)-6-氟-4-((2S，4R)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(1，3，4-噻二唑-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
将于吡啶(3.3mL，0.8M)中的6-氟-4-[(1S，2S，4R)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)-1-哌啶基]苯并二氢吡喃-7-磺酰氯(107.4mg，0.2166mmol)添加至于吡啶(3.3mL，0.8M)中的1，3，4-噻二唑-2-胺(27.38mg，1.25当量，0.2707mmol)。将反应物加热至60℃。在1小时后，观察到完全转化。将反应物冷却至室温，浓缩且进行纯化以得到呈白色固体状的所需化合物(18.6mg，15％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.48(s，1H)，8.75(s，1H)，7.59-7.50(m，3H)，7.22-7.12(m，2H)，7.04(d，J＝5.9Hz，1H)，4.24(dt，J＝11.3，3.6Hz，1H)，3.82(dd，J＝11.5，2.2Hz，1H)，3.79-3.71(m，1H)，3.66(dd，J＝10.6，5.9Hz，1H)，2.62-2.42(m，2H)，2.41-2.33(m，1H)，2.04-1.73(m，4H)，1.71-1.46(m，2H).M+1＝561
实施例232
(S)-6-氟-4-((2S，4R)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
使用5-氟吡啶-2-胺作为胺，二氯甲烷代替吡啶作为溶剂和2.6当量吡啶，如在实施例229中般制备所述化合物，且将反应物加热至30℃以得到呈白色固体状的所需化合物(50.8mg，30％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.42(s，1H)，8.14(d，J＝3.0Hz，1H)，7.65(td，J＝8.6，3.1Hz，1H)，7.59-7.50(m，3H)，7.21-7.11(m，3H)，7.07(dd，J＝9.0，3.8Hz，1H)，4.25(dt，J＝11.3，3.6Hz，1H)，3.82(td，J＝11.3，2.1Hz，1H)，3.74(dd，J＝11.1，2.7Hz，1H)，3.65(dd，J＝10.6，5.9Hz，1H)，3.42-3.16(m，2H)，2.41-2.33(m，1H)，1.96(qd，J＝10.9，5.6Hz，1H)，1.88-1.75(m，3H)，1.71-1.46(m，2H).M+1＝572.1
实施例233
(S)-6-氟-4-((2S，4R)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(异噁唑-3-基)苯并二氢吡喃-7-磺酰胺
使用异噁唑-3-胺作为胺，如在实施例229中般制备化合物以得到呈白色固体状的所需化合物(55.8mg，45％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.92(s，1H)，8.68(s，1H)，7.62(d，J＝10.8Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.2，5.5Hz，2H)，7.21-7.12(m，2H)，7.09(d，J＝5.9Hz，1H)，6.35(d，J＝2.0Hz，1H)，4.25(dt，J＝11.3，3.5Hz，1H)，3.83(td，J＝11.4，2.1Hz，1H)，3.74(dd，J＝11.0，2.7Hz，1H)，3.67(dd，J＝10.6，5.8Hz，1H)，2.37(dd，J＝11.6，2.0Hz，3H)，2.03-1.90(m，2H)，1.83(dd，J＝16.7，12.8Hz，4H)，1.72-1.48(m，2H)。M+1＝544。
实施例234
使用与本文描述的程序类似的程序，还可制备以下化合物。
实施例235氚化化合物与从异源表达hNav1.7和β1亚基的细胞分离的细胞膜的结合
制备含有重组表达的钠通道的细胞膜：将冷冻重组细胞团块在冰上解冻且用冰冷50mM Tris HCl(pH 7.4)缓冲液稀释至细胞团块重量的4倍。使用电动玻璃杜恩斯均质器将细胞悬浮液在冰上均质化。使用冰冷50mM Tris HCl(pH 7.4)缓冲液将匀浆进一步稀释8.4倍，且随后在200xg下在4℃下离心15分钟。收集上清液且在10000x g下4℃下离心50分钟。随后将团块再悬浮于含有1％v/v蛋白酶抑制剂(Calbiochem)的100mM NaCl、20mM TrisHCl(pH 7.4)缓冲液中且在冰上再均质化。随后通过配备有26号针的注射器对均质化细胞内加以加工。通过Bradford分析测定蛋白质浓度且将所述细胞膜储存在-80℃下。
放射性配体结合研究：饱和实验.将具有甲基的竞争性NaV1.7抑制剂氚化。并入三个氚代替甲基氢以产生[3H]化合物。此放射性配体的结合在室温下在5mL硅酸硼玻璃试管中进行。通过将细胞膜添加至含有0.01％w/v牛血清白蛋白(BSA)的100mM NaCl、20mM TrisHCl(pH 7.4)缓冲液中的渐增浓度[3H]化合物18小时来起始结合。在1μM未标记化合物存在下测定非特异性结合。在18小时后，将反应物通过预浸渍在0.5％w/v聚乙烯亚胺中的GF/C玻璃纤维过滤器过滤。用15mL冰冷含有0.25％BSA的100mM NaCl、20mM Tris HCl(pH7.4)缓冲液洗涤过滤器以使结合的配体与游离配体分离。结合至过滤器的[3H]化合物通过液体闪烁计数加以定量。
竞争性结合实验：结合反应在室温下在96孔聚丙烯盘中进行18小时。在360μL中，将细胞膜与100pM[3H]化合物和渐增浓度的测试化合物一起孵育。在1μM未标记化合物存在下限定非特异性结合。将反应物转移且通过预浸渍0.5％聚乙烯亚胺的96孔玻璃纤维/C滤板过滤。将经过滤反应物用200μL含有0.25％BSA的冰冷缓冲液洗涤5次。通过液体闪烁计数测定所结合的放射性。
数据分析：对于饱和实验，从总结合减去非特异性结合以提供特异性结合且将这些值按每mg蛋白质结合的pmol配体再计算。构建饱和曲线且使用单位点配体结合模型计算解离常数：Beq＝(Bmax*X)/(X+Kd)，其中Beq为处于平衡时所结合的配体的量，Bmax为最大受体密度，Kd为配体的解离常数，且X为游离配体浓度。对于竞争研究，测定抑制百分比且使用XL拟合、使用4参数逻辑模型(抑制％＝(A+((B-A)/(1+((x/C)^D))))计算IC50值，其中A和B分别为最大和最小抑制，C为IC50浓度且D为(Hill)斜率。
当在此模型中测试时，代表性化合物展现如在表1中所列的亲和力。
表1
实施例236
由钠通道阻断剂诱导的止痛
热诱导的甩尾潜伏期测试
在此测试中，可通过热诱导的小鼠甩尾观察通过施用本发明化合物所产生的镇痛作用。所述测试包括由具有光束聚焦且指向测试小鼠尾上一点的投射灯组成的热源。在药物治疗前评估甩尾潜伏期，且测量且记录在40、80、120、160分钟时对于有害热刺激的反应，即，在尾背面从施加辐射热至甩尾发生的反应时间。
对于此研究的第一部分，对65只动物进行基线甩尾潜伏期评估，每天一次，历时连续两天。随后将这些动物随机分配至11个不同处理组之一，包括媒介物对照组、吗啡对照组，且以30mg/Kg肌内施用9种化合物。剂量施用后，对动物的毒性体征加以密切监测，包括颤抖或癫痫、活动过度、虚弱、急促或受抑制的呼吸和无法理毛。经由回归分析确定每种化合物的最佳孵育时间。测试化合物的镇痛活性以最大可能作用的百分比(％MPE)表示且使用下公式加以计算：
其中：
药物后潜伏期＝每个个体动物在接受药物后将尾由热源移开(甩开)前所用的潜伏时间。
药物前潜伏期＝每个个体动物在接受药物前将尾由热源移开前所用的潜伏时间。
截止时间(10s)＝暴露于热源的最大值。
急性疼痛(福尔马林测试)
使用福尔马林测试作为急性疼痛的动物模型。在福尔马林测试中，在实验日前一天使动物短暂习惯于树脂玻璃测试室20分钟。在测试当天，对动物随机注射测试物品。施用药物后30分钟，将50μL10％福尔马林皮下注射于大鼠左后爪的足底表面中。在施用福尔马林后立即开始视频数据采集，持续90分钟。
使用Actimetrix Limelight软件捕捉影像，以*.llii为扩展名存储文件，且随后将其转化为MPEG-4编码。随后使用行为分析软件“The Observer 5.1”(5.0版，NoldusInformation Technology，Wageningen，The Netherlands)分析视频。通过观察动物行为且各自根据类型计分，且限定行为时间长度来进行视频分析(Dubuisson和Dennis，1977)。计分行为包括：(1)正常行为，(2)不将重量置于爪上，(3)抬高脚爪，(4)舔/咬或抓脚爪。所注射脚爪的抬高、偏好或过度舔、咬和抓指示疼痛反应。若两个脚爪均停留在地面上而经注射脚爪无明显偏好、过度舔、咬或抓表明来自化合物的镇痛反应或保护。
根据双因素分析福尔马林测试数据：(1)最大可能抑制作用百分比(％MPIE)和(2)疼痛计分。通过一系列步骤计算％MPIE，其中首先计算每个动物的异常行为(行为1、2、3)的时间长度总和。通过对媒介物处理组内所有计分取平均值来获得媒介物组的单一值。以下计算得到每个动物的MPIE值：
MPIE(％)＝100-[(处理总和/平均媒介物值)X100％]
疼痛计分由如上文所述的加权度量进行计算。行为的持续时间乘以加权数(反应严重程度的等级)且除以总观察时间长度来确定每个动物的疼痛等级。所述计算由下式表示：
疼痛等级＝[0(To)+1(T1)+2(T2)+3(T3)]/(To+T1+T2+T3)
CFA诱导的慢性炎性疼痛
在此测试中，用经校准的von Frey细丝评估触觉异常疼痛。在适应饲养场所一整周后，在轻度异氟烷麻醉下将150μL「完全弗氏佐剂」(CFA)乳液(CFA以0.5mg/ml的浓度悬浮于油/生理盐水(1∶1)乳液中)皮下注射于大鼠左后爪的足底表面中。使动物从麻醉恢复且在施用CFA后一周评估所有动物的基线热和机械性伤痛感受阈值。在实验开始前一天使所有动物习惯实验设备20分钟。向动物施用测试物和对照物，且在施用药物后在指定时间点测量伤痛感受阈值以测定对六种可用处理的每一种的镇痛反应。预先确定所用时间点来显示每一种测试化合物的最高镇痛作用。
使用足底测试(Hargreaves test)评估动物的热伤痛感受阈值。将动物置于安置在具有加热单元的升高玻璃平台上的树脂玻璃罩中。对于所有测试性实验，均将玻璃平台恒温控制在约30℃的温度下。置于罩中后使动物适应20分钟直至所有探查行为停止。使用型号226的足底/尾刺激器镇痛计量器(IITC，Woodland Hills，CA)从玻璃平台下方对后爪的足底表面施加辐射热束。在所有测试性试验期间，热源的空闲强度和作用中强度分别设定为1和45，且使用20秒的截止时间来防止组织损伤。
在足底测试后，使用型号2290触觉测定仪(IITC Life Science，Woodland Hills，CA)测量动物对触觉刺激的反应阈值。将动物置于安置在金属丝网表面上的升高树脂玻璃罩中。适应10分钟后，垂直于动物两爪的足底表面，始于0.1g细丝且以递升次序用足以引起纤维丝相对脚爪略微弯曲的力施用预校准的von Frey细丝。测试继续直至确定具有诱发脚爪快速甩开的最低力的纤维丝或当截止力达到约20g时。使用此截止力是因为其占动物体重的约10％且其用以防止由使用较硬纤维丝引起的整个肢体抬高，其将改变刺激的性质。
伤害感受的术后模型
在此模型中，通过对脚爪施加增加的触觉刺激直至动物由于所施加的刺激缩回其脚爪来测量由脚爪平面内切口引起的痛觉过敏。当在由鼻锥递送的3.5％异氟醚麻醉动物时，使用10号手术刀刀片在左后爪的足底方向穿过皮肤和筋膜做出1cm纵向切口，在距离脚后跟的近边0.5cm开始且向脚趾延伸。切开后，使用2，3-0无菌丝线缝合皮肤。用多链丝霉素和必妥碘覆盖受伤部位。动物返回其饲养笼且进行过夜恢复。
采用型号2290触觉测定仪(IITC Life Science，Woodland Hills，CA)测量动物对手术(同侧)和未经手术(对侧)脚爪的触觉刺激的缩回阈值。将动物置于安置在金属丝网表面上的升高树脂玻璃罩中。适应至少10分钟后，垂直于动物两爪的足底表面，始于10g细丝且以递升次序用足以引起纤维丝相对脚爪略微弯曲的力施用预校准的von Frey细丝。测试继续直至确定具有诱发脚爪快速甩开的最低力的纤维丝或当截止力达到约20g时。使用此截止力是因为其占动物体重的约10％且其用以防止由使用较硬纤维丝引起的整个肢体抬高，其将改变刺激的性质。
神经性疼痛模型；慢性压迫性损伤
简单而言，在动物左后腿的大腿中部水平上使用10号手术刀片穿过皮肤和筋膜做出约3cm切口。小心地经由钝器解剖穿过股二头肌暴露左坐骨神经以将出血减至最少。沿坐骨神经使用4-0不可降解的无菌丝线每隔1至2mm系四个松结扎。当在解剖显微镜下以4倍放大倍数观察时，松结扎的张力足够紧从而诱发坐骨神经的略微收缩。在假手术动物中，在无进一步操作的情况下暴露左坐骨神经。将抗菌软膏直接应用于伤口上，且使用无菌线闭合肌肉。应用必妥碘于肌肉和其周围，随后采用手术夹闭合皮肤。
使用型号2290触觉测定仪(IITC Life Science，Woodland Hills，CA)测量动物对触觉刺激的反应阈值。将动物置于安置在金属丝网表面上的升高树脂玻璃罩中。适应10分钟后，垂直于动物两爪的足底表面，始于0.1g细丝且以递升次序用足以引起纤维丝相对脚爪略微弯曲的力施用预校准的von Frey细丝。测试继续直至确定具有诱发脚爪快速甩开的最低力的纤维丝或当截止力达到约20g时。使用此截止力是因为其占动物体重的约10％且其用以防止由使用较硬纤维丝引起的整个肢体抬高，其将改变刺激的性质。
使用足底(Hargreaves test)评估动物的热伤痛感受阈值。在触觉阈值测量后，将动物置于安置在具有加热单元的升高玻璃平台上的树脂玻璃罩中。对于所有测试性实验，均将玻璃平台恒温控制在约24℃至26℃的温度下。置于罩中后使动物适应10分钟直至所有探查行为停止。使用型号226的足底/尾刺激器镇痛计量器(IITC，Woodland Hills，CA)从玻璃平台下方对后爪的足底表面施加辐射热束。在所有测试性试验期间，热源的空闲强度和作用中强度分别设定为1和55，且使用20秒的截止时间来防止组织损伤。
神经性疼痛模型：脊神经结扎
使用脊神经结扎(SNL)神经痛模型作为神经痛的动物(即大鼠)模型。在SNL测试中，紧紧结扎脊神经L5和L6的腰椎根部以引起神经损伤，其导致产生机械性痛觉过敏、机械性异常疼痛和热过敏。在测试日前两周进行手术以使得动物充分产生疼痛状态。使用若干脊神经结扎变化以表征本发明化合物的镇痛性质。
结扎L5脊神经；
结扎L5和L6脊神经；
结扎和横切L5脊神经；
结扎和横切L5和L6脊神经；或
轻微刺激L4脊神经与以上(1)-(4)中任一项所述的组合。
通过经由鼻锥递送的3.5％异氟醚麻醉动物，使用10号手术刀刀片在背部中线外侧皮肤做出约2.5cm纵向切口，使用背面髂脊水平作为切口中点。切开后，将异氟醚再次调整至维持水平(1.5％-2.5％)。在骶骨的中部区域采用手术刀片做出切口，沿脊柱侧(在矢状平面内)滑动刀片直至刀片碰到骶骨。经切口引入剪刀尖端且从脊柱移除肌肉和韧带以暴露2-3cm脊柱。自脊柱骨清除肌肉和筋膜以定位神经自椎骨引出的点。将小玻璃钩置于脊神经内侧且由周围组织逐渐升高脊神经。一旦脊神经已被分离，将较小长度的不可降解的6-0无菌丝线缠绕于玻璃钩尖端的球状物上两次且穿回神经下方。之后通过打结将脊神经牢固结扎，确保神经在结扎线两侧上凸起。可按需要重复所述程序。在一些动物中，可用所述小玻璃钩轻轻摩擦L4脊神经(至多20次)以使神经痛的产生达到最大。将抗菌软膏直接应用于切口中，且使用无菌线闭合肌肉。应用必妥碘于肌肉和其周围，随后用手术钉或不可吸收的无菌单线5-0尼龙缝合闭合皮肤。
随后可通过测量动物对机械性触觉刺激的缩爪阈值来观察通过向动物表面施用本发明的化合物所产生的镇痛作用。可使用如下文所述的机械性异常疼痛程序或机械性痛觉过敏程序来测量这些作用。通过任一方法建立适当基线测量后，将本发明化合物的局部制剂施加于同侧踝和足上。随后将动物置于塑胶穴中15分钟来防止其舔所处理区域和移除化合物。将动物置于丙烯酸物罩中15分钟，随后通过任一下述方法测试同侧脚爪，且在处理后0.5、1.0和2.0小时记录反应。
机械性异常疼痛方法
对于经手术动物与对照动物，可在手术后约14天使用如下经手动校准的von Frey细丝测量动物对机械性异常疼痛的疼痛阈值。将动物置于安置在金属丝网表面上的升高树脂玻璃罩中。使动物适应20-30分钟。垂直于动物同侧脚爪的足底表面，以2.0g细丝开始，用足以引起纤维丝相对于脚爪略微弯曲的力施用预校准的von Frey细丝以建立基线测量。以连续方式，按递升或递降次序提供刺激直至注意到反应的首次变化，随后记录另外四次反应，总共六次反应、将以克测量的六次反应代入如Chaplan，S.R.et al.，J.Neurosci.Methods，1994 Jul；53(1)：55-63描述的式中，且计算50％缩回阈值。这构成机械性异常疼痛值。
机械性痛觉过敏方法
使用型号2290触觉测定仪(IITC Life Science，Woodland Hills，CA)测量动物对触觉刺激的反应阈值。将动物置于安置在金属丝网表面上的升高树脂玻璃罩中。于此罩中适应15分钟后，在动物同侧后爪足底的表面上，垂直施加足以引起脚爪蜷缩反应的力(以克计)施加von Frey细丝。反应指示由疼痛刺激缩回且构成功效终点。数据以按克测量的基线阈值的变化百分比表示。
实施例237治疗瘙痒的体内分析
可通过使用啮齿类动物模型的体内测试来评价本发明化合物作为止痒剂的活性。一种已建立的用于周边引起搔痒的模型是通过将血清素注入无毛大鼠的嘴侧背区(颈部)来实现。在注射血清素(例如，2mg/mL、50μL)之前，可通过口、静脉内或腹膜内途径全身施用一定剂量的本发明化合物或局部施用至固定直径(例如18mm)的圆形区域。给药后，在局部给药的区域中注射血清素。注射血清素后，通过视频记录监测动物行为20分钟至1.5小时，且将此时间内的抓痒次数与经媒介物处理的动物进行比较。因此，施用本发明化合物可抑制大鼠中血清素诱导的抓痒。
本说明书中所提及的所有美国专利、美国专利申请公布、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利公布都以全文引用的方式并入本文中。
虽然前述发明已在一些细节上进行了描述以有助于理解，但显而易知某些变化和修改可在随附权利要求的范围内实践。因此，所描述实施方案应视为说明性而非限制性，且本发明不限于本文给出的细节，而可在随附权利要求的范围和等效物内加以修改。

Claims (58)

1.一种式(I)化合物：
或其盐；其中，
各RAA独立地选自由以下各项组成的组：F、Cl、Br、I、-CN、-C(＝O)ORA1、-SO2RA1、-ORA1、-(XRA)-(3-15元碳环基)、-(XRA)-(6-12元芳基)、-(XRA)-(5-12元杂芳基)和-RA2，其中RAA的所述3-15元碳环基、6-12元芳基和5-12元杂芳基任选地被1至5个独立地选自由以下各项组成的组的取代基Rb取代：F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基和C1-4(卤代)烷氧基；RA1为选自由以下各项组成的组：氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、苯基和苄基；RA2为选自由以下各项组成的组：任选地被一个或多个选自氧代(＝O)、氟、羟基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基的取代基取代的C1-8烷基；XRA为选自由以下各项组成的组：不存在、-C(＝O)-和C1-4亚烷基；其中XRA的任一C1-4亚烷基任选地被1至3个选自由以下各项组成的组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基和任选地被1至5个选自以下的取代基取代的苯基：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4(卤代)烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基；
环“A”为5-12元杂芳基或3-15元杂环基；
R1a为H或C1-4烷基；
R1b为H或C1-4烷基；
R2为选自由以下各项组成的组：H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基和C1-8烷氧基；
R3、R4和R5各自独立地选自由以下各项组成的组：H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基和C1-8烷氧基；
R6为选自由以下各项组成的组：H、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基和芳基(C1-4烷基)；并且R7为选自由以下各项组成的组：C1-8烷基、3-15元杂环基、5-12元杂芳基、-C(O)N(Rc)2和-C(＝NCN)N(Rc)2；或R6和R7与它们所连接的氮一起形成3-15元杂环基或5-12元杂芳基；其中任一C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、芳烷基、3-15元杂环基和5-12元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组的基团Rd取代：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4(卤代)烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基；各Rc独立地选自由以下各项组成的组：氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、苯基和苄基；并且
n为0、1、2、3、4、5或6。
2.一种式(Ix)化合物：
或其盐；其中，
各RAA独立地选自由以下各项组成的组：F、Cl、Br、I、-CN、-C(＝O)ORA1、-SO2RA1、-ORA1、-(XRA)-(3-15元碳环基)、-(XRA)-(6-12元芳基)、-(XRA)-(5-12元杂芳基)和-RA2，其中RAA的所述3-15元碳环基、6-12元芳基和5-12元杂芳基任选地被1至5个独立地选自由以下各项组成的组的取代基Rb取代：F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4(卤代)烷氧基和-C(O)N(Rc)2；RA1为选自由以下各项组成的组：氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、苯基和苄基；RA2为选自由以下各项组成的组：任选地被一个或多个选自氧代(＝O)、氟、羟基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基的取代基取代的C1-8烷基；XRA为选自由以下各项组成的组：不存在、-C(＝O)-和C1-4亚烷基；其中XRA的任一C1-4亚烷基任选地被1至3个选自由以下各项组成的组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基和任选地被1至5个选自以下的取代基取代的苯基：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4(卤代)烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基；
环“A”为5-12元杂芳基或3-15元杂环基；
环B为5元、6元或7元碳环基或5元、6元或7元杂环基，所述5元、6元或7元碳环基和5元、6元或7元杂环基任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、卤代和卤代C1-4烷基的基团取代；
R1b为H或C1-4烷基；
R3、R4和R5各自独立地选自由以下各项组成的组：H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基和C1-8烷氧基；
R6为选自由以下各项组成的组：H、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基和芳基(C1-4烷基)；并且R7为选自由以下各项组成的组：C1-8烷基、3-15元杂环基、5-12元杂芳基、-C(O)N(Rc)2和-C(＝NCN)N(Rc)2；或R6和R7与它们所连接的氮一起形成3-15元杂环基或5-12元杂芳基；其中任一C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、芳烷基、3-15元杂环基和5-12元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组的基团Rd取代：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4(卤代)烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基；各Rc独立地选自由以下各项组成的组：氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、苯基和苄基；并且
n为0、1、2、3、4、5或6。
3.一种式(II)化合物：
或其盐；其中，
R1a为H或C1-4烷基；或R1a和R2与它们所连接的原子一起形成5元、6元或7元碳环基或5元、6元或7元杂环基，所述5元、6元或7元碳环基和5元、6元或7元杂环基任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、卤代和卤代C1-4烷基的基团取代；
R1b为H或C1-4烷基；
R2为选自由以下各项组成的组：H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基和C1-8烷氧基；或R2和R1a与它们所连接的原子一起形成5元、6元或7元碳环基或5元、6元或7元杂环基，所述5元、6元或7元碳环基和5元、6元或7元杂环基任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、卤代和卤代C1-4烷基的基团取代；
R3、R4和R5各自独立地选自由以下各项组成的组：H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基和C1-8烷氧基；
R6为选自由以下各项组成的组：H、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基和芳基(C1-4烷基)；并且R7为选自由以下各项组成的组：C1-8烷基、3-15元杂环基、5-12元杂芳基、-C(O)N(Rc)2和-C(＝NCN)N(Rc)2；或R6和R7与它们所连接的氮一起形成3-15元杂环基或5-12元杂芳基；其中任一C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、芳烷基、3-15元杂环基和5-12元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组的基团Rd取代：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4(卤代)烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基；各Rc独立地选自由以下各项组成的组：氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、苯基和苄基；
R8为选自由以下各项组成的组：H、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基和芳基(C1-4烷基)；并且
R9为选自由以下各项组成的组：H、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基和芳基(C1-4烷基)，其中任一C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基和芳基(C1-4烷基)任选地被一个或多个卤代取代。
4.如权利要求1所述的式(I)化合物：
或其盐；其中，
各RAA独立地选自由以下各项组成的组：F、Cl、Br、I、-CN、-ORA1、-(XRA)-(3-15元碳环基)、-(XRA)-(6-12元芳基)、-(XRA)-(5-12元杂芳基)和-RA2，其中RAA的所述(3-15元碳环基)、6-12元芳基和5-12元杂芳基任选地被1至5个独立地选自由以下各项组成的组的取代基Rb取代：F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基和C1-4(卤代)烷氧基；RA1为选自由以下各项组成的组：氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、苯基和苄基；RA2为选自由以下各项组成的组：任选地被一个或多个选自氧代(＝O)、氟、羟基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基的取代基取代的C1-8烷基；XRA为选自由以下各项组成的组：不存在、-C(＝O)-和C1-4亚烷基；其中XRA的任一C1-4亚烷基任选地被1至3个选自由以下各项组成的组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基和任选地被1至5个选自以下的取代基取代的苯基：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4(卤代)烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基；
环“A”为5-12元杂芳基或3-15元杂环基；
R1a为H或C1-4烷基；
R1b为H或C1-4烷基；
R2为选自由以下各项组成的组：H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基和C1-8烷氧基；
R3、R4和R5各自独立地选自由以下各项组成的组：H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基和C1-8烷氧基；
R6为选自由以下各项组成的组：H、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基和芳基(C1-4烷基)；并且R7为选自由以下各项组成的组：C1-8烷基、3-15元杂环基、5-12元杂芳基、-C(O)N(Rc)2和-C(＝NCN)N(Rc)2；或R6和R7与它们所连接的氮一起形成3-15元杂环基或5-12元杂芳基；其中任一C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、芳烷基、3-15元杂环基和5-12元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组的基团Rd取代：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4(卤代)烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基；各Rc独立地选自由以下各项组成的组：氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、苯基和苄基；并且
n为0、1、2、3、4、5或6。
5.如权利要求2所述的式(Ix)化合物：
或其盐；其中，
各RAA独立地选自由以下各项组成的组：F、Cl、Br、I、-CN、-ORA1、-(XRA)-(3-15元碳环基)、-(XRA)-(6-12元芳基)、-(XRA)-(5-12元杂芳基)和-RA2，其中RAA的所述(3-15元碳环基)、6-12元芳基和5-12元杂芳基任选地被1至5个独立地选自由以下各项组成的组的取代基Rb取代：F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基和C1-4(卤代)烷氧基；RA1为选自由以下各项组成的组：氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、苯基和苄基；RA2为选自由以下各项组成的组：任选地被一个或多个选自氧代(＝O)、氟、羟基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基的取代基取代的C1-8烷基；XRA为选自由以下各项组成的组：不存在、-C(＝O)-和C1-4亚烷基；其中XRA的任一C1-4亚烷基任选地被1至3个选自由以下各项组成的组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基和任选地被1至5个选自以下的取代基取代的苯基：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4(卤代)烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基；
环“A”为5-12元杂芳基或3-15元杂环基；
环B为5元、6元或7元碳环基或5元、6元或7元杂环基，所述5元、6元或7元碳环基和5元、6元或7元杂环基任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、卤代和卤代C1-4烷基的基团取代；
R1b为H或C1-4烷基；
R3、R4和R5各自独立地选自由以下各项组成的组：H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基和C1-8烷氧基；
R6为选自由以下各项组成的组：H、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基和芳基(C1-4烷基)；并且R7为选自由以下各项组成的组：C1-8烷基、3-15元杂环基、5-12元杂芳基、-C(O)N(Rc)2和-C(＝NCN)N(Rc)2；或R6和R7与它们所连接的氮一起形成3-15元杂环基或5-12元杂芳基；其中任一C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、芳烷基、3-15元杂环基和5-12元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组的基团Rd取代：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4(卤代)烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基；各Rc独立地选自由以下各项组成的组：氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、苯基和苄基；并且
n为0、1、2、3、4、5或6。
6.如权利要求3所述的式(II)化合物：
或其盐；其中，
R1a为H或C1-4烷基；或R1a和R2与它们所连接的原子一起形成5元、6元或7元碳环基或5元、6元或7元杂环基，所述5元、6元或7元碳环基和5元、6元或7元杂环基任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、卤代和卤代C1-4烷基的基团取代；
R1b为H或C1-4烷基；
R2为选自由以下各项组成的组：H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基和C1-8烷氧基；或R2和R1a与它们所连接的原子一起形成5元、6元或7元碳环基或5元、6元或7元杂环基，所述5元、6元或7元碳环基和5元、6元或7元杂环基任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、卤代和卤代C1-4烷基的基团取代；
R3、R4和R5各自独立地选自由以下各项组成的组：H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基和C1-8烷氧基；
R6为选自由以下各项组成的组：H、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基和芳基(C1-4烷基)；并且R7为选自由以下各项组成的组：C1-8烷基、3-15元杂环基、5-12元杂芳基、-C(O)N(Rc)2和-C(＝NCN)N(Rc)2；或R6和R7与它们所连接的氮一起形成3-15元杂环基或5-12元杂芳基；其中任一C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、芳烷基、3-15元杂环基和5-12元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组的基团Rd取代：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4(卤代)烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基；各Rc独立地选自由以下各项组成的组：氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、苯基和苄基；
R8为选自由以下各项组成的组：H、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基和芳基(C1-4烷基)；并且
R9为选自由以下各项组成的组：H、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基和芳基(C1-4烷基)。
7.一种式I化合物：
或其盐；其中，
各RAA独立地选自由以下各项组成的组：F、Cl、Br、I、-CN、-ORA1、-(XRA)-(3-15元碳环基)、-(XRA)-(6-12元芳基)、-(XRA)-(5-12元杂芳基)和-RA2，其中RAA的所述(3-15元碳环基)、6-12元芳基和5-12元杂芳基任选地被1至5个独立地选自由以下各项组成的组的取代基Rb取代：F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基和C1-4(卤代)烷氧基；RA1为选自由以下各项组成的组：氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、苯基和苄基；RA2为选自由以下各项组成的组：任选地被一个或多个选自氧代(＝O)、氟、羟基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基的取代基取代的C1-8烷基；XRA为选自由以下各项组成的组：不存在、-C(＝O)-和C1-4亚烷基；其中XRA的任一C1-4亚烷基任选地被1至3个选自由以下各项组成的组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基和任选地被1至5个选自以下的取代基取代的苯基：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4(卤代)烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基；
环“A”为5-12元杂芳基或3-15元杂环基；
R1a为H或C1-4烷基；或R1a和R2与它们所连接的原子一起形成5元、6元或7元碳环基或5元、6元或7元杂环基，所述5元、6元或7元碳环基和5元、6元或7元杂环基任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、卤代和卤代C1-4烷基的基团取代；
R1b为H或C1-4烷基；
R2为选自由以下各项组成的组：H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基和C1-8烷氧基；或R2和R1a与它们所连接的原子一起形成5元、6元或7元碳环基或5元、6元或7元杂环基，所述5元、6元或7元碳环基和5元、6元或7元杂环基任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、卤代和卤代C1-4烷基的基团取代：
R3、R4和R5各自独立地选自由以下各项组成的组：H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基和C1-8烷氧基；
R6为选自由以下各项组成的组：H、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基和芳基(C1-4烷基)；并且R7为选自由以下各项组成的组：C1-8烷基、3-15元杂环基、5-12元杂芳基、-C(O)N(Rc)2和-C(＝NCN)N(Rc)2；或R6和R7与它们所连接的氮一起形成3-15元杂环基或5-12元杂芳基；其中任一C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、芳烷基、3-15元杂环基和5-12元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组的基团Rd取代：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4(卤代)烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基；各Rc独立地选自由以下各项组成的组：氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、苯基和苄基；并且
n为0、1、2、3、4、5或6。
8.如权利要求7所述的化合物或其盐，其中，
各RAA独立地选自由以下各项组成的组：F、Cl、Br、I、-CN、-ORA1、-(XRA)-(3-15元碳环基)、-(XRA)-(6-12元芳基)、-(XRA)-(5-12元杂芳基)和-RA2，其中RAA的所述(3-15元碳环基)、6-12元芳基和5-12元杂芳基任选地被1至5个独立地选自由以下各项组成的组的取代基Rb取代：F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基和C1-4(卤代)烷氧基；RA1为选自由以下各项组成的组：氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、苯基和苄基；RA2为选自由以下各项组成的组：任选地被一个或多个选自氧代(＝O)、氟、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基的取代基取代的C1-8烷基；XRA为选自由以下各项组成的组：不存在、-C(＝O)-和C1-4亚烷基；其中XRA的任一C1-4亚烷基任选地被1至3个选自由以下各项组成的组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基和任选地被1至5个选自以下的取代基取代的苯基：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4(卤代)烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基；
环“A”为5-12元杂芳基或3-15元杂环基；
R1a为H或C1-4烷基；或R1a和R2与它们所连接的原子一起形成5元、6元或7元碳环基或5元、6元或7元杂环基，所述5元、6元或7元碳环基和5元、6元或7元杂环基任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、卤代和卤代C1-4烷基的基团取代；
R1b为H或C1-4烷基；
R2为选自由以下各项组成的组：H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基和C1-8烷氧基；或R2和R1a与它们所连接的原子一起形成5元、6元或7元碳环基或5元、6元或7元杂环基，所述5元、6元或7元碳环基和5元、6元或7元杂环基任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、卤代和卤代C1-4烷基的基团取代；
R3、R4和R5各自独立地选自由以下各项组成的组：H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基和C1-8烷氧基；
R6为选自由以下各项组成的组：H、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基和芳基(C1-4烷基)；并且R7为选自由以下各项组成的组：C1-8烷基、3-15元杂环基、5-12元杂芳基、-C(O)N(Rc)2和-C(＝NCN)N(Rc)2；或R6和R7与它们所连接的氮一起形成3-15元杂环基或5-12元杂芳基；其中任一C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、芳烷基、3-15元杂环基和5-12元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组的基团Rd取代：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4(卤代)烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基；各Rc独立地选自由以下各项组成的组：氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、苯基和苄基；并且
n为0、1、2、3、4、5或6。
9.如权利要求7或8所述的化合物，其中环“A”为3-15元杂环基；或其盐。
10.如权利要求2、5或8所述的化合物，其为式Ib的化合物：
其中所述环B(包括X)为5元、6元或7元碳环基或5元、6元或7元杂环基；或其盐。
11.如权利要求10所述的化合物，其中X为O、S、SO或SO2；或其盐。
12.如权利要求10所述的化合物，其为式Ic的化合物：
或其盐。
13.如权利要求10所述的化合物，其为式Id的化合物：
其中X为O、S、SO或SO2；m为0、1、2、3、4或5；并且p为0、1、2、3、4或5；或其盐。
14.如权利要求10所述的化合物，其为式Ie的化合物：
或其盐。
15.如权利要求1、4、7或8所述的化合物，其中R1a为H或C1-4烷基；R1b为H或C1-4烷基；并且R2为选自由以下各项组成的组：H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基和C1-8烷氧基；或其盐。
16.如权利要求1、4、5、7或8中任一项所述的化合物，其为式If的化合物：
或其盐。
17.如权利要求1、4、5、7或8所述的化合物，其为式Ig的化合物：
其中m为0、1、2、3、4或5；并且p为0、1、2、3、4或5；或其盐。
18.如权利要求2、5、7或8所述的化合物，其为式Ih的化合物：
或其盐。
19.如权利要求2、5、7或8所述的化合物，其为式Ij的化合物：
其中m为0、1、2、3、4或5；并且p为0、1、2、3、4或5；或其盐。
20.如权利要求1、3、4、6、7、16或17所述的化合物，其中R2为F；或其盐。
21.如权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中R4为F；或其盐。
22.如权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中R6为H；或其盐。
23.如权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中R7为5-12元杂芳基；或其盐。
24.如权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中R7为1，2，4-噻二唑-5-基；或其盐。
25.如权利要求2、5或8所述的化合物，其为式Ir的化合物：
其中所述环B(包括X)为5元、6元或7元碳环基或5元、6元或7元杂环基；或其盐。
26.如权利要求1、2、4、5、7至11、16、18和20至25所述的化合物，其中所述基团为选自由以下各项组成的组：
或其盐。
27.如权利要求1、2、4、5、7至11、16、18和20至25所述的化合物，其中所述基团为选自由以下各项组成的组：
或其盐。
28.如权利要求1、2、4、5、7至11、16、18和20至25所述的化合物，其中所述基团为选自由以下各项组成的组：
或其盐。
29.如权利要求2或5所述的化合物，其为式Ik的化合物：
或其盐；其中，
各RAA独立地选自由以下各项组成的组：F、Cl、Br、I、-CN、-ORA1、-(XRA)-(3-15元碳环基)、-(XRA)-(6-12元芳基)、-(XRA)-(5-12元杂芳基)和-RA2，其中RAA的所述(3-15元碳环基)、6-12元芳基和5-12元杂芳基任选地被1至5个独立地选自由以下各项组成的组的取代基Rb取代：F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基和C1-4(卤代)烷氧基；RA1为选自由以下各项组成的组：氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、苯基和苄基；RA2为选自由以下各项组成的组：任选地被一个或多个选自氧代(＝O)、氟、羟基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基的取代基取代的C1-8烷基；XRA为选自由以下各项组成的组：不存在、-C(＝O)-和C1-4亚烷基；其中XRA的任一C1-4亚烷基任选地被1至3个选自由以下各项组成的组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基和任选地被1至5个选自以下的取代基取代的苯基：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4(卤代)烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基；
环“A”为5-12元杂芳基或3-15元杂环基；
环B为5元、6元或7元碳环基或5元、6元或7元杂环基，所述5元、6元或7元碳环基和5元、6元或7元杂环基任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、卤代和卤代C1-4烷基的基团取代；
R1b为H或C1-4烷基；
R3、R4和R5各自独立地选自由以下各项组成的组：H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基和C1-8烷氧基；
R6为选自由以下各项组成的组：H、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基和芳基(C1-4烷基)；并且R7为选自由以下各项组成的组：C1-8烷基、3-15元杂环基、5-12元杂芳基、-C(O)N(Rc)2和-C(＝NCN)N(Rc)2；或R6和R7与它们所连接的氮一起形成3-15元杂环基或5-12元杂芳基；其中任一C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、芳烷基、3-15元杂环基和5-12元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组的基团Rd取代：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4(卤代)烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基；各Rc独立地选自由以下各项组成的组：氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、苯基和苄基；
n为0、1、2、3、4、5或6；并且
X为CH2、NRA2、S或O。
30.如权利要求2或5所述的化合物，其为式Im的化合物：
或其盐。
31.如权利要求2或5所述的化合物，其为式In的化合物：
或其盐。
32.如权利要求2或5所述的化合物，其为式Io的化合物：
或其盐。
33.如权利要求2或5所述的化合物，其为式In的化合物：
或其盐。
34.如权利要求29至32中任一项所述的化合物，其中RAA为苯基。
35.如权利要求29至32中任一项所述的化合物，其中RAA为1-甲基-1H-吡唑-5-基。
36.如权利要求2、5、8中任一项所述的化合物，其为式Is的化合物：
其中m为0、1、2、3、4或5；并且p为0、1、2、3、4或5；或其盐。
37.如权利要求16或17所述的化合物，其中R2为选自由以下各项组成的组：F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基和C1-8烷氧基；并且R4为选自由以下各项组成的组：F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基和C1-8烷氧基。
38.如权利要求16、17或37所述的化合物，其中R1a为H；并且R1b为H。
39.一种化合物，其为选自由以下各项组成的组：
及其盐。
40.如权利要求1所述的化合物，其为选自由以下各项组成的组：
及其盐。
41.如权利要求2所述的化合物，其为选自由以下各项组成的组：
及其盐。
42.如权利要求2所述的化合物，其为选自由以下各项组成的组：
及其盐。
43.一种化合物，其为选自由以下各项组成的组：
及其盐。
44.如权利要求1所述的化合物，其为选自由以下各项组成的组：
及其盐。
45.如权利要求2所述的化合物，其为选自由以下各项组成的组：
及其盐。
46.如权利要求3所述的化合物，其为选自由以下各项组成的组：
及其盐。
47.一种化合物，其为选自由以下各项组成的组：
及其盐。
48.如权利要求2所述的化合物，其为选自由以下各项组成的组：
及其盐。
49.如权利要求3所述的化合物，其为：
或其盐。
50.一种药物组合物，其包含如权利要求1至49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
51.一种治疗哺乳动物的疾病或病状的方法，所述疾病或病状为选自由以下各项组成的组：疼痛、抑郁、心血管疾病、呼吸疾病和精神疾病以及其组合，其中所述方法包括向所述有需要的哺乳动物施用治疗有效量的如权利要求1至49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
52.如权利要求51所述的方法，其中所述疾病或病状为选自由以下各项组成的组：急性疼痛、慢性疼痛、神经病变性疼痛、炎性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、内脏疼痛、癌症疼痛、化学疗法疼痛、创伤疼痛、手术疼痛、手术后疼痛、分娩疼痛、产痛、神经性膀胱功能障碍、溃疡性结肠炎、持久性疼痛、外周介导性疼痛、中枢介导性疼痛、慢性头痛、偏头痛、窦性头痛、紧张性头痛、幻肢痛、牙痛、外周神经损伤或其组合。
53.如权利要求51所述的方法，其中所述疾病或病状为选自由以下各项组成的组：与HIV相关的疼痛、HIV治疗诱导的神经病变、三叉神经痛、疱疹后神经痛、痛感性疼痛、热敏感性、类肉瘤病、肠易激综合征、克罗恩氏病、与多发性硬化症(MS)相关的疼痛、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、糖尿病性神经病变、外周神经病变、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、阵发性肌张力障碍、肌无力综合征、肌强直、恶性高热症、囊性纤维化、假多醛固酮症、横纹肌溶解症、甲状腺功能减退、双极性抑郁、焦虑、精神分裂症、钠通道毒素相关疾病、家族性红斑性肢痛症、原发性红斑性肢痛症、家族性直肠疼痛、癌症、癫痫、部分性和全身性强直性发作、不宁腿综合征、心律失常、纤维肌痛、由中风或神经创伤引起的缺血性条件下的神经保护、心动过速心律失常、心房纤维性颤动以及心室纤维性颤动。
54.一种通过抑制穿过哺乳动物的电压依赖性钠通道的离子流来治疗所述哺乳动物的疼痛的方法，其中所述方法包括向所述有需要的哺乳动物施用治疗有效量的如权利要求1至49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
55.一种减少穿过哺乳动物的细胞中的电压依赖性钠通道的离子流的方法，其中所述方法包括使所述细胞与如权利要求1至49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。
56.一种治疗哺乳动物的瘙痒症的方法，其中所述方法包括向所述有需要的哺乳动物施用治疗有效量的如权利要求1至49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
57.如权利要求1至49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以治疗选自由以下各项组成的组的疾病和病症的药剂：疼痛、抑郁、心血管疾病、呼吸疾病和精神疾病或其组合。
58.如前文所描述的本发明。
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