JP2014532660A - 電位作動型ナトリウムチャネルにおける選択活性を有するベンゾオキサゾリノン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
Raは、−H、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−CNまたはハロゲンであり、ハロゲンであることが選択される場合、好ましくは−Fであり;
「Het」は、本明細書中で定義されている通りヘテロアリール部分であり、好ましくはN、S、およびOから選択される3つまでのヘテロ原子を含み、結合に利用可能なアリール部分の任意の環原子を介して結合しており、1つ以上の「環系置換基」によって任意に置換されている5員のヘテロアリール部分であり;
Rbは:(i)C1−8アルキル、C1−14ヘテロアリールアルキル−であり、ここで、当該ヘテロアリール部は、本明細書中で定義されている通り、「環系」置換基またはC1−14アリール(arly)アルキル−によって任意に置換されており、ここで、アリール部は、本明細書中で定義されている通り、「環系」置換基によって任意に置換されている。]
の構造を有する。
の部分である。
式中、
R1およびR2は、独立して:(i)−H;(ii)C1−8アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、もしくはシクロプロピル、より好ましくはメチルもしくはシクロプロピル(ここで、アルキル部分は、ヒドロキシル、ハロゲン、−(C=O)−O−(C1−6アルキル)、C3−6シクロアルキル部分、好ましくはシクロプロピルによって任意に置換されている);(iii)C1−4アルケニル、好ましくは−CH2−CH=CH2;または(iv)5もしくは6員のヘテロアリール部分、好ましくはオキサゾールであり;
R4およびR5は、独立して:(i)1つ以上の:(a)ハロゲン原子、好ましくはフッ素;(b)−NH2、もしくは(c)−NR1a 2によって任意に置換されているC1−4アルキル(ここで、R1aは、それぞれの出現につき独立して:直鎖状または環状の−(Ya)x−アルキルであり、ここで、x=0、1であり、存在する場合、(x=1)であり、Yaは:−SO2−;−C(O)−;または−(C=O)O−であり、部分のアルキル部は、C1−6−直鎖状アルキルまたはC3−6−シクロアルキルである);(ii)1つ以上の:(a)ハロゲン原子、好ましくはフッ素;(b)−NH2、もしくは(c)−NR1a 2によって任意に置換されているC1−4アルケニル(ここで、R1aは、先に定義された通りである);(iii)ピペリジン環の原子のいずれかを介してアリール環に結合したピペリジン部分;(iv)ピリジン環の原子のいずれかを介して結合したジヒドロピリジン;(v)ピリジン環の原子のいずれかを介して結合したテトラヒドロピリジン部分;(vi)ピリジン環の原子のいずれかを介してアリール環に結合したピリジン部分(ここで、ピリジンは、任意の他の利用可能な環原子上で複素環または−C1−3−アルキル−N−複素環によって任意に置換されており、ここで、好ましくは、当該部分の前記複素環部は、ピペリジンである);(vii)複素環の任意の原子を介してアリール環の任意の利用可能な炭素原子に結合した複素環部分によって置換されていてもよいアリール部分(ここで、存在する場合、好ましくは、複素環部分はピペラジンである);(viii)任意の利用可能な炭素原子上でハロゲン、−CN、C1−6−アルキルもしくはC1−6−アルコキシによって任意に置換されている芳香環の炭素原子のいずれかを介して結合したテトラヒドロキノリン部分;(ix)任意の利用可能な炭素原子上でハロゲン、−CN、C1−6−アルキルもしくはC1−6−アルコキシによって任意に置換されている芳香環の炭素原子のいずれかを介して結合したテトラヒドロイソキノリン部分(ここで、前記イソキノリンにおけるN−部分は、−SO2−C1−6−アルキルによって任意に置換されている);(x)構造:
R6、R7、およびR8は、それぞれの出現につき独立して:水素;CN;アルキル;アルコキシ;またはハロゲンであり、ハロゲンであることが選択される場合、好ましくは、ハロゲンは塩素である。
「G」の一方は−HC=であり、他方は−HC=または−N=であり;RAEaは、下で定義されている置換基であり、「n」は、3〜6の整数であり、「E」は、それぞれの出現につき独立して:(a)−C(RAEb)2−[ここで、「RAEb」は、独立して:(i)−H;(ii)ハロゲン;(iii)C1−6−アルキル;(iv)N(RAEd)2(ここで、「RAEd」は、独立して−H、C1−6−アルキル−C(O)−、C1−6−アルキル−C(O)−O−、C1−6−アルキル−SO2−、C1−6−アルキルであり、このアルキルは、1つ以上のハロゲン、ヒドロキシルもしくはアルコキシ部分によって任意に置換されており;または2つのRAEdは共に、その任意の好適な炭素原子上でハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシもしくはアルキル部分によって任意に置換されているC1−6−シクロアルキル部分を形成する)であり;(v)2つのRAEbは共に、C2−6−シクロアルキル部分、またはさらに3つまでのヘテロ原子を含むC2−6−シクロヘテロアルキル部分を形成し、このシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分は、その任意の好適な炭素原子上でハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシまたはアルキル部分によって任意に置換されている];(b)−O−;(c)−N(RAEc)−(ここで、「RAEc」は:(i)−H;または(ii)C1−6−アルキル−SO2−;または(iii)C1−6−アルキルである)であり;ここで、化合物のベンゾオキサゾリノン部の窒素は、好適な炭素原子である任意の「E」を介して前記部分に結合していてもよい。]
の部分である。
の部分である。
(a)ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシもしくはN(RAGd)2によって任意に置換されているC1−6−アルキル(ここで「RAGd」は、独立して、−H、C1−6−アルキル−C(O)−、C1−6−アルキル−C(O)−O−、C1−6−アルキル−SO2−、C1−6−アルキルであり、このアルキルは、1つ以上のハロゲン、ヒドロキシルもしくはアルコキシ部分によって任意に置換されており、または2つのRAGdは共に、その任意の好適な炭素原子上で、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシもしくはアルキル部分によって任意に置換されているC1−6−シクロアルキル部分を形成する);
(b)N(RAHd)2(ここで、「RAHd」は、独立して、−H、C1−6−アルキル−C(O)−、C1−6−アルキル−C(O)−O−、C1−6−アルキル−SO2−、C1−6−アルキルであり、このアルキルは、1つ以上のハロゲン、ヒドロキシルもしくはアルコキシ部分によって任意に置換されていてもよく、または、2つのRAHdは共に、その任意の好適な炭素原子上で、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシもしくはアルキル部分によって任意に置換されているC1−6−シクロアルキル部分を形成する);
(c)ハロゲン;
(d)−H;または
(e)C1−4−アルキルによって任意に置換されている4〜6員の複素環部分であり、前記複素環部分は:(i)−O−;(ii)−N(RAJa)−(ここで、「RAJa」は、それぞれの出現につき独立して、−HまたはC1−4−アルキルである);または(iii)−N=である1つ以上のヘテロ原子を含む。
の構造を有する、Nav1.7ナトリウムイオンチャネルブロッカーとしての選択活性を有する化合物またはその塩を提供する。
好ましくは、「Het」は、本明細書中で定義されているヘテロアリール部分であり、より好ましくは、N、S、およびOから選択される3つまでのヘテロ原子を含み、且つ、結合に利用可能なアリール部分の任意の環原子を介して結合しており、1つ以上の「環系置換基」によって任意に置換されている5員のヘテロアリール部分であり、より好ましくは、「Het」は、チアジアゾールであり;
好ましくは、Rbは、(i)部分がハロゲンもしくはアミノ部分によって任意に置換されているC1−8アルキルもしくはアリールアルキル−置換基;(ii)本明細書中で定義されている「環系置換基」によって任意に置換されているベンジル部分;または(iii)本明細書中で定義されている「環系置換基」によって任意に置換されているヘテロアリール−アルキル−部分;または(iv)本明細書中で記載されている通りに任意に置換されているヘテロアルキルアリール−部分である。
「G」は、−HC=または−N=であり、
R1およびR2は、独立して:(i)−H;(ii)C1−8アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、もしくはシクロプロピル、より好ましくはメチルもしくはシクロプロピル(ここで、アルキル部分は、ヒドロキシル、ハロゲン、−(C=O)−O−(C1−6アルキル)、C3−6シクロアルキル部分、好ましくはシクロプロピルによって任意に置換されている);(iii)C1−4アルケニル、好ましくは−CH2−CH=CH2;または(iv)5もしくは6員のヘテロアリール部分、好ましくはオキサゾールであり;
R3は、−H、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−CNまたはハロゲンであり、ハロゲンであることが選択される場合、好ましくは−Fであり;
R4およびR5は、独立して:(i)1つ以上の:(a)ハロゲン原子、好ましくはフッ素;(b)−NH2、もしくは(c)−NR1a 2によって任意に置換されているC1−4アルキル(ここでR1aは、それぞれの出現につき独立して:直鎖状または環状の−(Ya)x−アルキルであり、ここで、x=0、1であり、存在する場合、(x=1)であり、Yaは、−SO2または−C(O)−または−(C=O)O−であり、部分のアルキル部は、C1−6−直鎖状アルキルまたはC3−6−シクロアルキルである);(ii)1つ以上の:(a)ハロゲン原子、好ましくはフッ素;(b)−NH2、もしくは(c)−NR1a 2によって任意に置換されているC1−4アルケニル(ここで、R1a 2は、先に定義された通りである);(iii)ピペリジン環の原子のいずれかを介してアリール環に結合したピペリジン部分;(iv)ピリジン環の原子のいずれかを介して結合したジヒドロピリジン;(v)ピリジン環の原子のいずれかを介して結合したテトラヒドロピリジン部分;(vi)ピリジン環の原子のいずれかを介してアリール環に結合したピリジン部分(ここで、ピリジンは、任意の他の利用可能な環原子上で、複素環または−C1−3−アルキル−N−複素環によって任意に置換されており、ここで好ましくは、部分の前記複素環部は、ピペリジンである);(vii)複素環の任意の原子を介してアリール環の任意の利用可能な炭素原子に結合した複素環部分によって任意に置換されているアリール部分(ここで、存在する場合、好ましくは、複素環部分はピペラジンである);(viii)任意の利用可能な炭素原子上でハロゲン、−CN、C1−6−アルキルもしくはC1−6−アルコキシによって任意に置換されている芳香環の炭素原子のいずれかを介して結合したテトラヒドロキノリン部分;(ix)任意の利用可能な炭素原子上でハロゲン、−CN、C1−6−アルキルもしくはC1−6−アルコキシによって任意に置換されている芳香環の炭素原子のいずれかを介して結合したテトラヒドロイソキノリン部分(ここで、前記イソキノリンにおけるN−部分は、−SO2−C1−6−アルキルによって任意に置換されている);または(x)構造:
R6、R7、およびR8は、独立して水素、CN、アルキル、アルコキシまたはハロゲンから選択され、ハロゲンであることが選択される場合、好ましくは、ハロゲンは塩素である。
R3は、−Fまたは−Hであり、R9は:(i)−H;(ii)C1−3−アルキル、好ましくはメチルもしくはシクロプロピル;(iii)C3−5シクロアルキル;(iv)アルキルカルボニル、好ましくは−C(O)−CH3もしくは−C(O)−シクロプロピル;または(v)アルキルスルホニル、好ましくはメチルスルホニルである。]
の構造またはその塩を有する。
の構造またはその塩を有する。
の構造またはその塩を有することが好ましい。
の構造またはその塩を有することが好ましい。
の化合物またはその塩であることが好ましい。
の化合物またはその塩であることが好ましい。
3−(イソキノリン−8−イルメチル)−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−(2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イルメチル)−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−(ジフェニルメチル)−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
2−オキソ−3−(1−フェニルプロピル)−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−ベンジル−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−{[(1R,2S)−2−ヨードシクロプロピル]メチル}−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−2−オキソ−3−[(2−フェニルシクロプロピル)メチル]−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−[(2−メチル−2H−インダゾール−7−イル)メチル]−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−(イミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イルメチル)−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−(1a,7b−ジヒドロ−1H−シクロプロパ[a]ナフタレン−7−イルメチル)−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(R)−3−(1−(イソキノリン−8−イル)エチル)−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−[(1R)−1−イソキノリン−8−イルエチル]−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−[(1S)−1−イソキノリン−8−イルエチル]−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−[(1S)−1−イソキノリン−8−イルエチル]−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(R)−5−フルオロ−3−(1−(イミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル)エチル)−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−[(1S)−1−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イルエチル]−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(R)−5−フルオロ−3−(1−(2−ヨードフェニル)エチル)−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド;
(R)−5−フルオロ−2−オキソ−3−(1−(2−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−2−オキソ−3−{(1R)−1−[2−(1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)フェニル]エチル}−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−2−オキソ−3−{(1R)−1−[2−(2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン−4−イル)フェニル]エチル}−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(R)−3−(1−(2−((1−アミノシクロプロピル)エチニル)フェニル)エチル)−5−フルオロ−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−{(1R)−1−[2−(3−モルホリン−4−イルプロパ−1−イン−1−イル)フェニル]エチル}−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−[(1R)−1−{2−[(1−ヒドロキシシクロペンチル)エチニル]フェニル}エチル]−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−{(1R)−1−[2−(4−ヒドロキシブタ−1−イン−1−イル)フェニル]エチル}−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−[(1R)−1−{2−[3−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)プロパ−1−イン−1−イル]フェニル}エチル]−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−{(1R)−1−[2−(3−エチル−3−ヒドロキシペンタ−1−イン−1−イル)フェニル]エチル}−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−[(1R)−1−{2−[(3R)−3−ヒドロキシブタ−1−イン−1−イル]フェニル}エチル]−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−[(1R)−1−{2−[(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)エチニル]フェニル}エチル]−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−{(1R)−1−[2−(3−ヒドロキシプロパ−1−イン−1−イル)フェニル]エチル}−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−{(1R)−1−[2−(3−アミノ−3−メチルブタ−1−イン−1−イル)フェニル]エチル}−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−[(1R)−1−{2−[3−(メチルアミノ)プロパ−1−イン−1−イル]フェニル}エチル]−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−[(1R)−1−{2−[(3S)−3−ヒドロキシブタ−1−イン−1−イル]フェニル}エチル]−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−2−オキソ−3−{(1R)−1−[2−(3−ピロリジン−2−イルプロパ−1−イン−1−イル)フェニル]エチル}−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−2−オキソ−3−{(1R)−1−[2−(ピロリジン−3−イルエチニル)フェニル]エチル}−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−{(1R)−1−[2−(4−アミノ−4−メチルペンタ−1−イン−1−イル)フェニル]エチル}−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−{(1R)−1−[2−(アゼチジン−3−イルエチニル)フェニル]エチル}−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−2−オキソ−3−[(1R)−1−{2−[(2S)−ピロリジン−2−イルエチニル]フェニル}エチル]−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−{(1R)−1−[2−(3−アゼチジン−1−イルプロパ−1−イン−1−イル)フェニル]エチル}−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−{(1R)−1−[2−(3−アミノブタ−1−イン−1−イル)フェニル]エチル}−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−{(1R)−1−[2−(3−アミノプロパ−1−イン−1−イル)フェニル]エチル}−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−2−オキソ−3−[(1R)−1−{2−[(2R)−ピロリジン−2−イルエチニル]フェニル}エチル]−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−2−オキソ−3−{(1R)−1−[2−(ピペリジン−2−イルエチニル)フェニル]エチル}−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−[(1R)−1−{2−[(1−アミノシクロヘキシル)エチニル]フェニル}エチル]−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(R)−5−フルオロ−2−オキソ−3−(1−(2−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル)エチル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド;
3−[(1R)−1−{2−[(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)メチル]フェニル}エチル]−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−[(1R)−1−{2−[(3−フルオロピロリジン−1−イル)メチル]フェニル}エチル]−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−[(1R)−1−{2−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}エチル]−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−((7−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミドヒドロクロリド;
3−((7−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−((7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド;
N−(8−((6−(N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−5−フルオロ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)アセトアミド;
(8−((6−(N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−5−フルオロ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)カルバメート;
(+/−)−3−[1−(3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[1,3−ジオキソラン−2,2’−ナフタレン]−8’−イル)エチル]−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(+/−)−3−[(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)メチル]−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(RまたはS)−2−[(8−{[5−フルオロ−2−オキソ−6−(1,2,4−チアジアゾール−5−イルスルファモイル)−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)アミノ]−2−オキソエチルアセテート;
(+/−)−3−{[7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]メチル}−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(RまたはS)−3−{[7−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]メチル}−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(+/−)−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−3−({7−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(+/−)−3−[(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)メチル]−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(+/−)−3−[(2−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)メチル]−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(RまたはS)−3−[(7−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)メチル]−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(+/−)−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−3−({7−[2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(+/−)−3−{1−[7−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]エチル}−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(+/−)−3−({7−[(2,2−ジフルオロエチル)アミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル}メチル)−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(SまたはR)−3−[(7−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)メチル]−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(+/−)−3−{[7−(ジメチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]メチル}−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(+/−)−5−フルオロ−3−[(7−モルホリン−4−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)メチル]−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(+/−)−3−[(2−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)メチル]−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(+/−)−3−{[7−(メチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]メチル}−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(+/−)−3−[(7−アゼチジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)メチル]−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(+/−)−5−フルオロ−2−オキソ−3−[(7−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)メチル]−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(+/−)−5−フルオロ−3−({7−[(2−フルオロエチル)アミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル}メチル)−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(+/−)−5−フルオロ−3−({7−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル}メチル)−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(+/−)−3−{[7−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]メチル}−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(R,RおよびS,R)または(R,SおよびS,S)−3−[1−(7−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)エチル]−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(RまたはS)−3−[(1R)−1−(7−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)エチル]−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(+/−)−5−フルオロ−3−{[7−(メチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]メチル}−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(SまたはR)−3−[(7−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)メチル]−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−((4−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)メチル)−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミドヒドロクロリド;
3−((3−クロロイソキノリン−8−イル)メチル)−5−フルオロ−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド;
3−((3−アミノイソキノリン−5−イル)メチル)−5−フルオロ−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド;
3−((3−アミノイソキノリン−8−イル)メチル)−5−フルオロ−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド;
3−[(3−アミノイソキノリン−5−イル)メチル]−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−[(3−クロロイソキノリン−8−イル)メチル]−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール;
(R)−3−(1−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)フェニル)エチル)−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−{(1R)−1−[3−(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)フェニル]エチル}−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−{(1R)−1−[3−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]エチル}−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−(1−{3−[2−(ヒドロキシメチル)ピリジン−4−イル]フェニル}エチル)−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−2−オキソ−3−[1−(3−ピリジン−3−イルフェニル)エチル]−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(R)−3−(1−(3−(3−アミノプロパ−1−イン−1−イル)フェニル)エチル)−5−フルオロ−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド;
3−[(1R)−1−{3−[(1−アミノシクロヘキシル)エチニル]フェニル}エチル]−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(R)−3−(1−(2−(アゼチジン−3−イル)フェニル)エチル)−5−フルオロ−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド;
(R)−5−フルオロ−3−(1−(2−(3−ヒドロキシアゼチジン−3−イル)フェニル)エチル)−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド;
(R)−5−フルオロ−3−(1−(2−(3−フルオロアゼチジン−3−イル)フェニル)エチル)−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド;
(R)−3−(1−(2−(3−アミノプロピル)フェニル)エチル)−5−フルオロ−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド;
3−{(1S)−1−[2−(3−アミノプロピル)フェニル]エチル}−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(R)−5−クロロ−2−オキソ−3−(1−(2−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミドヒドロクロリド;
(+/−)−5−クロロ−2−オキソ−3−[1−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)エチル]−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−{(1R)−1−[2−(3−アミノプロパ−1−イン−1−イル)フェニル]エチル}−5−クロロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(R)−5−ブロモ−2−オキソ−3−(1−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)エチル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド;
3−{(1R)−1−[2−(3−アミノプロパ−1−イン−1−イル)フェニル]エチル}−5−ブロモ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(R)−5−クロロ−3−(1−(2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド;
(+/−)−5−クロロ−3−{1−[2−(メチルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル]エチル}−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−[(1R)−1−{2−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]フェニル}エチル]−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−ブロモ−3−[(1R)−1−(2−{3−[(メチルスルホニル)アミノ]プロパ−1−イン−1−イル}フェニル)エチル]−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−{(1R)−1−[2−(メチルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル]エチル}−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−クロロ−3−[(1R)−1−(2−{3−[(メチルスルホニル)アミノ]プロパ−1−イン−1−イル}フェニル)エチル]−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−[(1R)−1−{7−[(メチルスルホニル)アミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−イル−}エチル]−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(R)−3−(3−フルオロ−1−フェニルプロピル)−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド;
5−エチル−2−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−メチル−2−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−(7−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド;
3−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,3’−オキセタン]−4−イル)−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−(5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−(3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−4−イル)−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−[6−フルオロ−1’−(フェニルカルボニル)−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,4’−ピペリジン]−4−イル]−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−2−オキソ−3−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−(1’−ベンジル−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,4’−ピペリジン]−4−イル)−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−(4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−[(4R)−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−2−オキソ−3−[(2S,4R)−2−フェニル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−[(4S)−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−[(4S)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
N−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−2−オキソ−3−(1−フェニルエチル)−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(R)−2−オキソ−3−(1−フェニルエチル)−N−(チアゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド;
2−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−N−1,3−チアゾール−2−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
2−オキソ−3−(1−フェニルエチル)−N−1,3−チアゾール−2−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
メチル(2S)−[2−オキソ−6−(1,3−チアゾール−2−イルスルファモイル)−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル](フェニル)エタノエート;
(R)−2−オキソ−3−(1−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)エチル)−N−(チアゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド;
(R)−5−フルオロ−2−オキソ−3−(1−フェニルエチル)−N−(チアゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−2−オキソ−3−(5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)−N−1,3−チアゾール−2−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−2−オキソ−3−(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)−N−1,3−チアゾール−2−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−(2−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,3−チアゾール−2−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−(3−ブロモベンジル)−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,3−チアゾール−2−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−(7−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−2−オキソ−N−1,3−チアゾール−2−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−(5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−2−オキソ−N−1,3−チアゾール−2−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−2−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−N−1,3−チアゾール−2−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−(5,7−ジフルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,3−チアゾール−2−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−(6−ブロモ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,3−チアゾール−2−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−オキソ−N−1,3−チアゾール−2−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−(7−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−2−オキソ−N−1,3−チアゾール−2−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−(5−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,3−チアゾール−2−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−(7−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,3−チアゾール−2−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−2−オキソ−3−[(1R)−1−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)エチル]−N−1,3−チアゾール−2−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−(7−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,3−チアゾール−2−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−[(1S)−1−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イルエチル]−2−オキソ−N−1,3−チアゾール−2−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−[(1R)−1−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イルエチル]−2−オキソ−N−1,3−チアゾール−2−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−{(1R)−1−[2−(3−アミノプロパ−1−イン−1−イル)フェニル]エチル}−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,3−チアゾール−2−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−[(1S)−1−(2−アゼチジン−3−イルフェニル)エチル]−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,3−チアゾール−2−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−[(1R)−1−(2−アゼチジン−3−イルフェニル)エチル]−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,3−チアゾール−2−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−{(1R)−1−[2−(3−ヒドロキシアゼチジン−3−イル)フェニル]エチル}−2−オキソ−N−1,3−チアゾール−2−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−{(1R)−1−[2−(3−フルオロアゼチジン−3−イル)フェニル]エチル}−2−オキソ−N−1,3−チアゾール−2−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−{(1R)−1−[3−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]エチル}−2−オキソ−N−1,3−チアゾール−2−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−{(1R)−1−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)フェニル]エチル}−2−オキソ−N−1,3−チアゾール−2−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(+/−)−5−フルオロ−3−[(4−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)メチル]−2−オキソ−N−1,3−チアゾール−2−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(RまたはS)−5−フルオロ−3−[(4−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)メチル]−2−オキソ−N−1,3−チアゾール−2−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(SまたはR)−5−フルオロ−3−[(4−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)メチル]−2−オキソ−N−1,3−チアゾール−2−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−((4,4−ジフルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)メチル)−5−フルオロ−2−オキソ−N−(チアゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミドヒドロクロリド;
5−フルオロ−2−オキソ−3−{[(1S,2S)−2−フェニルシクロプロピル]メチル}−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(R)−5−フルオロ−3−(1−(2−(3−ヒドロキシアゼチジン−3−イル)フェニル)エチル)−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−(1−(3−(2−(ヒドロキシメチル)ピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド;
(R)−5−フルオロ−3−(1−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)フェニル)エチル)−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド;
(R)−tert−ブチル1−((2−(1−(6−(N−1,2,4−チアジアゾール−5−イルスルファモイル)−5−フルオロ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)エチル)フェニル)エチニル)シクロプロピルカルバメート;
2−オキソ−N−(1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−3−((2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)メチル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−(2−ヨードベンジル)−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド;
(S)−3−(1−(2−ヨードフェニル)エチル)−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−2−オキソ−3−(1−(ピリジン−2−イル)エチル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド;
(R)−tert−ブチル8−(1−(6−(N−1,3,4−チアジアゾール−2−イルスルファモイル)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)エチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレート;
3−(7−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−5−フルオロ−2−オキソ−N−(チアゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド;
(R)−2−オキソ−3−(1−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)エチル)−N−(チアゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド;
(R)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−オキソ−3−(1−フェニルエチル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド;および
3−(5−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−5−フルオロ−2−オキソ−N−(チアゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド。
組成物を構成する構成成分の数を参照して使用される句「少なくとも1つの」、例えば、「少なくとも1つの薬学的賦形剤」は、特定の群の1員が組成物中に存在し、2つ以上がさらに存在してもよいことを意味する。組成物の構成成分は、典型的には、組成物に加えられた単離された純粋な物質のアリコートであり、ここで、組成物中に加えられた単離された物質の純度レベルは、薬学的使用に適切な物質の通常許容された純度レベルである。
「溶媒和物」は、本発明の化合物と1つ以上の溶媒分子との物理的結合を意味する;この物理的結合は、イオン結合および共有結合(水素結合を含む)の程度を変化させることを含む;特定の場合において、溶媒和物は、例えば、1つ以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子内に組み込まれている場合に、単離可能である;「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する;好適な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる;「水和物」は、溶媒分子がH2Oである溶媒和物である。
本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、部分を記載するために使用される以下の用語は、本発明の化合物の構造的表記の可変部の完全な定義を含もうと、または本発明の化合物の群の構造的表記の可変部に付加された置換基の完全な定義を含もうとも、以下の意味を有し、他に特定されない限り、その用語が個々にまたは別の用語の構成要素として使用される際に、各用語の定義(すなわち、部分または置換基)が当てはまる(例えば、アリールの定義は、アリールについて、およびアリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルキニル部分などのアリール部についてと同じである)。部分は、構造、活字的表記または化学用語によって、意味の区別を意図することなく、同等に本明細書中に記載されており、例えば、下で定義されている化学用語「アシル」は、用語自体によって、または活字的表記「R’−(C=O)−」もしくは「R’−C(O)−」によって、または以下の構造的表記:
「アシル」は、R’−C(O)−を意味し、ここで、R’は、直鎖状の、分枝鎖状のもしくは環状のアルキル;直鎖状の、分枝鎖状のもしくは環状のアルケニル;または直鎖状の、分枝鎖状のもしくは環状のアルキニル部分であり、これらの部分のそれぞれは、置換され得る;ここで、アシル置換基は、カルボニル炭素を介して、それが置換基である基質に結合している;好適なアシル基の非限定の例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、2−メチルプロパノイル、ブタノイルおよびシクロヘキサノイルが挙げられる;
「アルケニル」は、芳香族ではなく、その構造内に−(R’C=CR’2)または−(R’C=CR’)−(ここで、R’は、定義されている置換基、例えば、−Hまたは−アルキルである)の構造の少なくとも1つの構成部分を含む脂肪族炭化水素部分を意味する;アルケニル部分は、直鎖状の炭化水素鎖に組み込まれていてもよく、または環状の炭化水素鎖に組み込まれていてもよく(「シクロアルケニル」と呼ばれる)、さらに、鎖の炭素原子に従属する直鎖状の、分枝鎖状のまたは環状の置換基を含んでよく、好ましくは、鎖は、約2〜約15個の炭素原子;より好ましくは、約2〜約12個の炭素原子を含み、より好ましくは、鎖は、約2〜約6個の炭素原子を含む;
用語「置換アルケニル」は、使用される場合、用語を定義する特定の置換基の言及によって他に特定されない限り、アルケニル基が、それぞれの出現につき独立して本明細書中で定義されている通りのC1−10−アルキルおよびアリールである1つ以上の置換基によって、置換されていることを意味する;
「アルコキシ」は、構造:アルキル−O−の部分を意味し(すなわち、基質部分への結合は、エーテル酸素を介する)、ここで、部分のアルキル部は、アルキルについて以下で定義されている通りである。好適なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシおよびヘプトキシが挙げられる。
「アルキル」(他の部分、例えばトリフルオロメチル−アルキル−およびアルコキシ−のアルキル部を含む)は、より短い鎖が企図される表示によって用語が修飾されない限り(例えば、8個までの炭素原子のアルキル部分(本明細書中で「C1−8アルキル」と名付けられる))、約1〜約20個の炭素原子(すなわち、「C1−20アルキル」)、好ましくは1〜約10個の炭素原子(本明細書中で、「C1−10アルキル」)を含む脂肪族炭化水素鎖を意味する;用語「アルキル」は、別の用語、例えば、「直鎖状の」、「分枝鎖状の」または「環状の」によって特に限定されない限り、直鎖状の(脂肪族炭化水素「分枝鎖」が付加されていない炭化水素鎖);分枝鎖状の(低級アルキル鎖が、主の炭化水素鎖を構成するが終結させない1つ以上の炭素原子に付加されている、炭素原子の特定の最大数までを含む主の炭化水素鎖);および環状の(主の炭化水素鎖が、環状部分をもたらすのに必要な最小数である3個の炭素原子から特定された炭素原子の最大数までの環状の脂肪族部分を形成する)アルキル部分を含む;したがって、修飾されない場合、用語「C1−Xアルキル」は、直鎖状の、分枝鎖状のまたは環状のアルキルをいい、「C1−X」の命名は、環状部分については、最小の3個の炭素原子から「X」個の炭素原子までを含む環;分枝した部分については、少なくとも1つの直鎖状のまたは分枝鎖状のアルキル部分が、鎖を終結させない炭素原子に結合している少なくとも3個の炭素原子から「X」個の炭素原子までの主鎖;および直鎖状のアルキルについては、1個の炭素原子(すなわち、−メチル)から「X」個の炭素原子までを含む部分を意味する;用語「アルキル」が、「置換された」または「任意に置換されている」によって修飾されている場合、これは、以下に示されている関連する定義に従う置換基を有するアルキル基を意味する;用語「置換された」または「任意に置換されている」を使用して「アルキル」を修飾し、置換基部分が特に列挙されていない場合、アルキル基質に結合している置換基は、それぞれの出現につき独立して(本明細書中に示されている定義に従って):C1−20アルキル;ハロゲン;−アルコキシ;−OH;−CN;アルキルチオ−;アミノ、−NH(アルキル)、−NH(シクロアルキル)、−N(アルキル)2、−(C=O)−OH;−C(O)O−アルキル;−S(アルキル);または−S(O2)−アルキル;または−アリールである;代替としてまたは加えて、シクロアルキル部分は、その用語が本明細書中で定義されている通りに1つ以上の「環系置換基」によって置換されていてもよい;
「低級アルキル」は、鎖中に約1〜約6個の炭素原子を含む基(すなわち、C1−6)を意味する;好適なアルキル基の非限定的な例としては、メチル(構造中では、「Me−」とも略される)、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、ヘプチル、ノニル、デシル、フルオロメチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルが挙げられ、用語「アルキル」が、2つのハイフンと共に表示されている場合(すなわち、「−アルキル−」)、これは、アルキル部分が、アルキル部分が基質を別の部分と連結する様式で結合していることを示し、例えば、「−アルキル−OH」は、ヒドロキシル部分を基質に連結するアルキル部分を示す;
「アルキルアリール」(またはアルカリール)は、アルキル−アリール−基(すなわち、親部分への結合は、アリール基を介する)を意味し、ここで、アルキル基は、上で定義されている通りに非置換であるかまたは置換されており、アリール基は、以下で定義されている通りに、非置換であるかまたは置換されている;好ましいアルキルアリール部分は、低級アルキル基を含む;好適なアルキルアリール基の非限定的な例としては、o−トリル、p−トリルおよびキシリルが挙げられる;
上で定義されている用語「アルキル−アリール」で例示されているように、一般に、2つの他の置換基断片を定義するために使用される用語の組合せによって呼び出されているものである置換基は、使用された最後の用語によって呼ばび出されている置換基が基質に結合している一方、呼び出されている先行の用語が、それが先行する置換基断片に結合していることを示し、種々の断片が基質に結合している順番は、右から左へ進むと理解する;
「アルキルスルフィニル」は、アルキル−S(O)−部分(すなわち、部分は、スルフィニル部分の硫黄原子を介して基質に結合している)を意味する;「アルキルチオ」は、アルキル−S−基を意味する(すなわち、部分は、部分の硫黄原子を介して基質に結合している);「アルキルスルホニル」は、アルキル−S(O2)−基を意味し(すなわち、部分は、スルホニル部分の硫黄原子を介して基質に結合している)、好適なアルキル基は、先に定義された通りに、非置換であってもよくまたは置換されていてもよい;好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものである;
「アルキニル」は、構造:
「アミノ」は、−NR2基を意味し、ここで、Rは、それぞれの出現につき独立して、−Hまたはアルキルから選択され、アルキルアミノは、−NR’2を意味し、ここで、一方のR’は−アルキルであり、他方は、それぞれの出現につき独立して選択される−Hまたは−アルキルであり、アルキルアミノ部分の非限定的な例は、−NH−CH3(メチルアミノ−)および−N(CH3)2(ジメチルアミノ)である;
「アンモニウムイオン」は、−N+R3’を意味し、ここで、Rは、独立して、−H、アルキル、置換アルキル、またはアミンからアンモニウムイオンを生成可能な解離酸のカチオン性部である;本明細書中で表示において明白に示されない場合、アンモニウムイオンの存在は、電荷を平衡化するアニオンがアンモニウムイオン部分と結合しており、このアニオンは、前記アンモニウムイオンを提供するために使用される酸のアニオン性部に由来し、本発明の化合物に存在する窒素原子の多くは、アンモニウムイオンに変換され、それによって、本発明の範囲内にある親化合物の塩を提供することができることが理解されよう。
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−O−C(O)−基(すなわち、基質への結合は、カルボニル炭素を介する)を意味し、ここで、アリール基は、先に定義された通り、非置換であるかまたは置換されている;好適なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる;
用語「スルフィニル」は、(−SO−)を意味し、「スルホニル」は(−S(O2)−)を意味し、用語「チオ」は、(−S−)を意味し、任意の他の置換基用語と組み合わせても同じことを意味し、したがって、例えば:「アリールスルフィニル」は、アリール−S(O)−基を意味し、「アリールスルホニル」は、アリール−S(O2)−基を意味し、「アリールチオ」は、アリール−S−基を意味し(すなわち、最初に呼ばれた置換基の結合は、それぞれの場合において硫黄原子を介した基質へのものである)、ここで、アリールは、先に定義された通り、非置換であるかまたは置換されている;
「カルボン酸」部分は、式「−C(O)−OH」を有する置換基を意味し、ここで、部分は、カルボニル炭素を介して基質に結合している;
「アルキル」の定義と共に上で定義されている「シクロアルキル」は、本明細書中で定義されている通りに置換されていてもよい、約3〜約20個の炭素原子を含む非芳香族単環式または多環式環系を意味する;用語は、多環式シクロアルキル、例えば、1−デカリン、ノルボルニル、アダマンチルなどを含む;
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する;好ましいハロゲンは、フッ素、塩素および臭素であり、ハロゲン原子である置換基は、−F、−Cl、−Brまたは−Iを意味し、「ハロ」は、定義された部分に結合しているフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード置換基を意味し、例えば、「ハロアルキル」は、上で定義された通りにアルキルを意味し、ここで、典型的には水素原子によって占められているアルキル部分上の結合位置の1つ以上は、代わりにハロ基によって占められており、ペルハロアルキルは、アルキル置換基の基質への結合に関与していない全ての結合位置がハロゲンによって占められていることを意味し(例えば、ペルフルオロアルキル)、アルキルがメチルである場合−CF3を意味する;
「ヘテロアリール」は、約5〜約14個の環原子、好ましくは約5〜約10個の環原子を含む芳香族単環式または多環式環系を意味し、ここで、環原子の1つ以上は炭素以外の元素、例えば、単独でまたは組み合わせて、窒素、酸素または硫黄である;好ましいヘテロアリール部分は、5個の環原子を含み、例えば、チアゾール、チアジアゾール、イミダゾール、イソチアゾール、オキサゾール、オキサジアゾールまたはピラゾールである;「ヘテロアリール」は、化学的に利用可能な環原子において、1つ以上の独立して選択される「環系置換基」(下で定義されている)によって、置換されていてもよい;ヘテロアリールルート名の前の接頭語アザ、アゾ、オキサ、オキソ、チアまたはチオは、少なくとも窒素、酸素または硫黄の原子がそれぞれ、環原子として存在することを意味し、いくつかの実施形態において、2つ以上のヘテロ原子が環において存在する(例えば、ピラゾールまたはチアゾール部分);ヘテロアリールの窒素原子は、任意に、対応するN−オキシドに酸化されてもよい;ヘテロアリール部分の非限定的な例としては:テトラヒドロキノリニル−部分:
「環系置換基」は、芳香族または非芳香環系に結合しており、例えば環系上の水素原子によって通常占められている結合位置に置き換わる置換基を意味する;除外または付加によって修飾されない限り、用語「環系置換基」は:アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ(置換基部分として単独で存在する場合、「ヒドロキシル」とも呼ばれる)、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、R60R65N−、R60R65N−アルキル−、R60R65NC(O)−およびR60R65NSO2−から独立して選択される1つ以上の部分を意味し、ここで、R60およびR65は、各々独立して:(本明細書中で定義されている通りの)水素、アルキル、アリール、およびアラルキルである;
「テトラヒドロピラニル」部分は、式:
「ピペリジニル」は:
「ピリジニル」は:
「キノリン」は:
上記の環系部分のいずれについても、特定の環炭素原子(またはヘテロ原子)を介した部分の結合は、時折、利便性のために記載されており、「C−X〜C−Y炭素原子を介して結合した」(ここで、「X」および「Y」は、例えば、上の例において数が定められたように、炭素原子を示す整数である);
「ヒドロキシル部分」および「ヒドロキシ」は、HO−基を意味し、「ヒドロキシアルキル」は、式:「HO−アルキル−」の置換基を意味し、ここで、アルキル基は、基質に結合しており、上で定義された通りに置換されていてもよくまたは非置換であってもよい;好ましいヒドロキシアルキル部分は、低級アルキルを含む;好適なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび2−ヒドロキシエチルが挙げられる;そして
結合配列は、部分が文章で示されている場合にハイフンで示され(例えば、−アルキル)、基質とアルキル部分との間の単結合を示し、−アルキル−Xは、アルキル基が、「X」置換基を基質に結合させることを示し、構造的表示において、結合の表示を終結させる結合配列が波線によって示されており、例えば、
の少なくとも1つの化合物またはその塩と、少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体(下で記載されている)とを含む、感覚ニューロンおよび交感神経ニューロンにおいて見出されるNav1.7ナトリウムチャネルの選択的なブロッキングにおける使用に好適な薬学的処方物(薬学的組成物)を提供する。
スキームE−A
スキーム1
工程1
N−(2,4−ジメトキシベンジル)−1,2,4−チアジアゾール−5−アミン(1−3)
1−1(3.3g、32.6mmol)および1−2(5.96g、35.9mmol)のトルエン(99mL)溶液を、ディーン・スターク条件の下で2時間に亘って還流させた。周囲温度(RT、約25℃)まで冷却させ、反応を減圧下で濃縮して、対応するイミンを得、これを、その後メタノール(82mL)中に溶解させ、0℃まで冷却した。次いで、反応混合物を、NaBH4(1.85g、48.9mmol)で少しずつ処理した。一晩撹拌した後、反応を濃縮し、100mLの水で処理し、100mLのエチルアセテートで希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(2×150mL)で逆抽出した。合わせた有機層を、濃縮し、順相クロマトグラフィー(ヘキサン中20〜66%EtOAc)によって精製して、1−3を白色固体として得た。
1−3(10.76g、42.8mmol、事前に調製した)のTHF(171mL)溶液を、−78℃まで冷却した。リチウムヘキサメチルジシリザン(Lithium hexamethyldisilizane)(LHMDS、41.1ml、41.1mmol、THF中1.0M)を加え、反応を、RTまで温めさせ、30分間に亘って撹拌した。次いで、反応混合物の温度を−78℃に維持しながら、市販の固体1−4(4g、17.12mmol)を、少しずつ加えた。反応物を、ゆっくりとRTまで温めさせた。RTに達した後、反応を、飽和アンモニウムクロリド溶液で0℃にてクエンチし、EtOAc(3×100mL)中に抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ナトリウムスルフェートで乾燥させ、濾過し濃縮した。順相クロマトグラフィー(ヘキサン中0〜50%EtOAc)による精製により、油を得た。この油を、その後、ジクロロメタンで処理して、白色沈殿物を生成し、これを、濾過し乾燥させて、1−5を白色固体として得た。
tert−ブチル8−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレート(1−7)
0℃まで冷却した市販の1−6(3g、10.82mmol)のTHF中(108mL)溶液を、BH3−THF(32.5mL、32.5mmol)で処理した。2時間に亘って0℃にて撹拌した後、50mLの1N NaOHを加えた。反応を30分間に亘って撹拌し、次いで、EtOAcで希釈し、層を分離した。水層を、EtOAc(2×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ナトリウムスルフェートで乾燥させ、次いで、濾過し濃縮した。濃縮残渣を、順相クロマトグラフィー(ヘキサン中0〜50%EtOAc)によって精製して、1−7を白色固体として得た。
3.3mL THFの中に、150mgの1−5(上で調製した、0.334mmol)および97mgの1−7(上で調製した、0.368mmol)を溶解させた。この溶液を、0℃まで冷却し、トリフェニルホスフィン(175mg、0.669mmol)で処理した後、DTBAD(154mg、0.669mmol)で処理した。反応物を、RTにて2時間に亘って撹拌した後、濾過し濃縮した。残渣を、1mLのDCM中に取り出し、0.25mL TFAで処理して、ジメトキシメチルベンゼン保護基をスルホンアミド窒素から除去した。30分間に亘ってRTにて撹拌した後、溶媒およびTFAを、真空下で除去した。逆相クロマトグラフィー(水および0.1%TFA中5〜75%MeCN、C18カラム)によって精製して、1−9を白色固体(TFA塩)として得た。1H NMRδ(ppm)(DMSO−d):9.06(2H,s),8.34(1H,s),7.75(1H,s),7.67(1H,d,J=8.26Hz),7.23(3H,dd,J=15.29,7.61Hz),7.15(1H,d,J=7.41Hz),5.06(2H,s),4.37(2H,s),3.17(2H,s),3.07−2.99(2H,m).HRMS C19H17N5O4S2[M+H]計算値 444.0795,観測値 444.0812.
表1に列挙された化合物を、スキーム1の工程2において記載された合成シークエンスを用いて、1−5および適切なアルコールから調製した:
表1.
スキーム2の反応を、実施例Iのプロセス、工程2に従って実施した。したがって、スキーム2において説明されているように、式1−5の化合物を、式2−1のアルコールと反応させて、式2−2の化合物を得た。
表2に列挙した化合物を、3−1および適切なボロン酸エステルから、スキーム3のプロセスに従って調製した:
表2.
スキーム4は、式1−5の化合物と第2級アルコールとの間の光延カップリング反応が、式4−4の化合物の調製を用いて実施例1、工程2のプロセス(上で説明されている)に従って実施され得ることを説明する。
工程1
したがって、式4−3(tert−ブチル8−[(1R)−1−{6−[(2,4−ジメトキシベンジル)(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル]−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル}エチル]−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレート)の化合物を、48mgの式1−5の化合物(0.107mmol、上述の通りに調製した)および29.7mgの式4−2の化合物(0.107mmol、本明細書中で記載されているように調製した)を1mLのTHF中に溶解させることによって提供された溶液から調製した。この溶液を、0℃まで冷却し、樹脂結合トリフェニルホスフィン(56.1mg、0.214mmol)で処理した後にDTBAD(49.3mg、0.214mmol)で処理した。60分で撹拌した後、反応混合物を、セライトを通して濾過し、真空下で濃縮した。順相クロマトグラフィー(ヘキサン中0〜50%EtOAc)による精製によって、式4−3の化合物を固体として得、これを単離物として使用した。
[M+H]計算値 458.0951,観測値 458.0943.
スキーム4において説明されているように、式4−5の化合物を、4−4の化合物の調製について記載されたのと同じプロセスを用いて、適切な第2級アルコールを選択することにより(4−2の代わりに4−1を選択する)調製することができる。さらなる化合物を、スキーム4のプロセスに従って、式1−5の化合物を適切なアルコールと反応させることによって調製し、以下の表3において、特徴的なHRMSデータと共に列挙する。
スキーム6
式1−9の化合物のさらなる誘導体を、スキーム6のプロセスに従って、適切なアルデヒドを選択することによって調製した。これらの化合物を、各化合物についての特徴的な質量分析データと共に表4において列挙する。
10ドラムのバイアル内で、1−7(300mg、0.795mmol)をピリジン(3975μl)に加え、その後、無水酢酸(225μl、2.385mmol)およびDMAP(9.71mg、0.080mmol)を加えた。1時間後、LCMSは、所望の生成物R1の完全な消費を示した。10mL H2Oと10mL EtOAcとの間に分配し、層を分離した。水層を、1×5mL EtOAcで逆抽出した。合わせた有機層を5×5mL H2Oで洗浄した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄色の油を得た。順相HPLC(40g ISCOカラム、0〜50%EtOAc:ヘキサン)による精製によって、7−1を透明な無色油として得た。
10ドラムのバイアル内で、7−1(292.5mg、0.958mmol)をDCM(3831μl)およびTFA(958μl)に加えた。RTにて30分後、濃縮して、透明な無色油を得た。粗物質を、その後の工程へ進展させた。
オーブン乾燥させた10mLのマイクロ波バイアル内で、粗7−2をNMP(3203μl)に加えた。DIPEA(1119μl、6.41mmol)を加え、その後、2,2,2−トリフルオロエチル−トリフルオロメタンスルホネート(7−3)を加えた。マイクロ波内で100℃まで10分間加熱した。この期間の後、LCMSは、SMの所望の生成物への完全な消費を示した。真空下で濃縮し、逆相HPLC(C18カラム、2〜80% 0.1%TFA/CH3CN:0.1%TFA/H2O)によって精製して、7−4を白色固体として得た。
5ドラムのバイアル内で、7−4(21.7mg、0.076mmol)をメタノール(504μl)および水(252μl)に加えた。K2CO3(52.2mg、0.378mmol)を加え、RTにて撹拌させた。RTにて1時間後、LCMSは、SMの所望の生成物への完全な消費を示した。反応内容物を10mL EtOAc+5mL H2Oに分配した。層を分離し、水層を3×5mL EtOAcで逆抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、7−5を淡黄色の油として得た。粗物質をその後の工程へ進展させた。
RTでの1−5(16.5mg、0.037mmol)および7−5(9.02mg、0.037mmol)のTHF中(368μl)溶液を、PS−結合トリフェニルホスフィン(1.84mmol/g、40.2mg、0.074mmol)、およびDTBAD(16.94mg、0.074mmol)で処理した。30分後、LCMSは、SMの完全な消費を示した。セライトを通して濾過し、真空下で濃縮した。245uL DCM、123uL TFA中に溶解させ、RTにて撹拌した。30分後、1mL MeOHで希釈し、セライトを通して濾過し、1mL MeOHで洗浄した。真空下で濃縮し、逆相HPLC(C18カラム、5〜70% 0.1%TFA/CH3CN:0.1%TFA/H2O)によって精製して、7−6をオフホワイト固体として得た。
実施例5 3−{[2−(メチルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル]メチル}−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド(8−4)および関連化合物の調製
スキーム8に示されているように、光延条件を使用して、メシレート−テトラヒドロイソキノリンアルコール、例えば、スキーム8における式8−3の化合物を、上記の実施例1の工程1に従う式1−5の化合物とカップリングすることができる。
実施例6および7は、本発明の化合物上のテトラヒドロ−イソキノリン部分の誘導体の調製を説明する。例えば、スキーム9および10で示されているように、実施例1、工程2において調製した式1−9の化合物を、それぞれ、9−1および10−1の誘導体に変換する。
スキーム9
実施例7 3−{[2−(シクロプロピルカルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル]メチル}−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド(10−1)の調製
スキーム10
実施例8は、スキームE−Bからの式E−2の化合物の調製を説明し、ここで、E−2のR1は、フッ素置換基である。
スキーム11
工程1
スキーム11のプロセスを、11−3と適切なアルコールとの反応によって本発明のさらなる化合物、例えば、表5の化合物を調製するために利用し得る:
表5.
スキーム12
実施例10(スキーム13)は、アルコールと本発明の非アルキル化ベンゾオキサゾリノンとの反応において利用される光延カップリングが、実施例3において提供された誘導体化アルコール(スキーム4、例えば、アルコール4−2)とフッ化ベンゾオキサゾリノンコア11−3との間で実施され得ることを説明する。
スキーム13
表6の化合物を、式11−3の化合物を、スキーム13に記載されているプロセスに従って適切なアルコールと反応させることにより調製した。
スキーム14
市販のイソキノリン−8−カルボン酸(0.4g、2.31mmol)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(0.45g、4.62mmol)、DMAP(0.28g、2.31mmol)、およびポリマー支持DCC(0.71g、3.46mmol)を、50mLの丸底フラスコに充填した。次いで、無水THF(23mL)を加えた。反応物を、一晩RTにて撹拌した。反応混合物を、濾過し、濾液を濃縮した。順相クロマトグラフィー(ヘキサン中0〜50%EtOAc)による精製によって、N−メトキシ−N−メチルイソキノリン−8−カルボキサミド(14−2)を得た。
0℃のN−メトキシ−N−メチルイソキノリン−8−カルボキサミド(1.04g、4.81mmol)のTHF中(40.1ml)溶液を、THF中メチルマグネシウムブロミド(11.22ml、33.7mmol)で処理した。反応物を、0℃にて1時間に亘って撹拌し、その後、飽和アンモニウムクロリド溶液(5mL)でクエンチした。RTに達した後、溶液を、EtOAc(3×75mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ナトリウムスルフェートで乾燥させ、濾過し濃縮した。順相クロマトグラフィー(ヘキサン中0〜50%EtOAc)による精製によって、1−(イソキノリン−8−イル)エタノンを油として得た。
EtOH(37mL)中1−(イソキノリン−8−イル)エタノン(0.64g、3.74mmol)に、ナトリウムボロヒドリド(2.26g、59.8mmol)を加えた。反応混合物を、一晩撹拌した。反応混合物を、1M NaOHでクエンチし、DCMで抽出した。順相クロマトグラフィー(ヘキサン中10〜60%EtOAc)による精製によって、1−(イソキノリン−8−イル)エタノールを油として得た。キラル分離(ChiralPak AD−H)は、(S)−1−(イソキノリン−8−イル)エタノールおよび(R)−1−(イソキノリン−8−イル)エタノールを提供した。
0℃のN−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド(100mg、0.214mmol)と(S)−1−(イソキノリン−8−イル)エタノール(74.3mg、0.429mmol)とのTHF中(1072μl)溶液を、PS−トリフェニルホスフィン(112mg、0.429mmol)(0.233g樹脂結合PPh3、1.84mmol PPh3/gの樹脂)および(E)−ジ−tert−ブチルジアゼン−1,2−ジカルボキシレート(99mg、0.429mmol)で処理した。反応混合物を、0℃にてモニタリングした。0℃にて2時間に亘って撹拌した後、反応を濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、1mLのDCM中に溶解させ、0.25mLのTFAで処理した。RTにて30分間に亘って撹拌した後、溶媒およびTFAを、真空下で除去した。逆相クロマトグラフィー(水および0.1%TFA中10〜95%MeCN、C18カラム)によって精製して、14−7を得た。1H NMRδ(ppm)(CH3OH−d4):9.86(1H,s),8.61(1H,d,J=6.42Hz),8.47(2H,dd,J=14.05,6.52Hz),8.32−8.24(2H,m),8.14(1H,s),7.64−7.57(2H,m),7.29(1H,d,J=8.39Hz),6.64−6.55(1H,m),2.15(3H,d,J=7.05Hz).HRMS[M+H]C20H15N5O4S2 ‘計算値 454.0638,実測値454.0633.
以下の化合物を、1−5または11−3および14−5または14−6から、スキームHF−1に描かれた合成シークエンスと同様に調製した:
表7.
スキーム15
市販の15−1(0.4g、2.74mmol)のTHF中(13.68ml)溶液を、0℃にてメチルマグネシウムブロミド(4.1ml、12.3mmol、ジエチルエーテル中3M)で処理した。0℃にて2時間に亘って撹拌した後、反応をNH4Cl溶液(5mL)でクエンチした。EtOAc(3×50mL)中に抽出した。合わせた有機層を、ナトリウムスルフェートで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。順相クロマトグラフィー(EtOAc中0〜10%MeOH)によって精製した。単離した物質のキラル分離(ChiralPak OJ−H)は、15−2を提供した。
11−3(100mg、0.214mmol)のTHF中(1mL)溶液を、DEAD(67.9μl、0.429mmol)で処理し、その後トリフェニルホスフィン(112mg、0.429mmol)および15−2(34.8mg、0.214mmol)で処理した。一晩RTにて撹拌した後、反応を、減圧下で濃縮した。順相クロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100%EtOAc)により、精製した。単離した物質を、2mLのDCM中に取り出し、0.3mLのTFAで処理した。30分間に亘ってRTにて撹拌した後、溶媒およびTFAを、減圧下で除去した。逆相クロマトグラフィー(水および0.1%TFA中5〜75%MeCN、C18カラム)によって精製して、15−3を固体として得た。1H NMRδ(ppm)(DMSO−d6):8.47(1H,s),7.78−7.73(3H,m),7.47(1H,s),7.45−7.41(2H,m),7.09−7.04(1H,m),6.07−6.03(1H,m),1.95(3H,d,J=6.96Hz).HRMS C18H13FN6O4S2[M+H]計算値 461.0496,観測値.461.0488
以下の化合物を、11−3およびent−15−2から、スキーム15に描かれた合成シークエンスと同様にして調製した:
表8.
スキーム16
(R)−CBS(20.32ml、20.32mmol)および16−1(5g、20.32mmol)のTHF中(102ml)溶液を、さらなる50mLのTHFで希釈されシリンジポンプを介して75mL/hrで送達されたBH3.THF(20.32ml、20.32mmol、THF中1M)で処理した。2N HCl(50mL)でクエンチし、EtOAc(150mL)中に抽出し、ナトリウムスルフェートで乾燥させて、その後、真空下で濃縮した。物質を、ジクロロメタン中に取り出し、濾過した。濾液を、順相クロマトグラフィー(ヘキサン中0〜30%EtOAc)によって精製した。単離した物質をキラル分離して(ChiralPak AD−H)、16−2を白色固体として得た。
11−3とDEAD(1.154ml、7.29mmol)とのTHF中(18.22ml)溶液を、トリフェニルホスフィン(1.912g、7.29mmol)で処理し、その後、16−2(0.949g、3.83mmol)を0℃にて加えた。一晩RTにて撹拌した後、反応物を、真空下で濃縮した。順相クロマトグラフィー(ヘキサン中0〜40%EtOAc)によって精製した。単離した物質を、DCM(10ml)中に取り出し、TFA(2ml)で処理した。周囲温度にて30分間に亘って撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。逆相クロマトグラフィー(水および0.1%TFA中15〜95%MeCN、C18カラム)によって精製して、16−3を固体として得た。
16−3(30mg、0.06mmol)、市販のtert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(19mg、0.06mmol)、PdCl2dppfDCM付加物(9mg、0.011mmol)、およびCs2CO3(0.165mL、水中1M、0.165mmol)の1,4−ジオキサン(0.5mL)溶液を、窒素により脱気し、マイクロ波リアクタ内で30分間に亘って100℃に加熱した。逆相クロマトグラフィー(水および0.1%TFA中5〜70%MeCN、C18カラム)によって精製して、16−4をTFA塩として得た。1H NMRδ(ppm)(DMSO−d6):8.79(2H,s),8.44(1H,s),7.78−7.71(2H,m),7.46−7.36(2H,m),7.08(1H,d,J=7.42Hz),7.02(1H,d,J=9.77Hz),5.71−5.64(1H,m),5.42(1H,s),2.61−2.50(1H,m),2.17−2.07(1H,m),1.82(3H,d,J=7.08Hz).注記:いくつかのプロトンピークは、NMRスペクトルにおいてH2Oピークによって観察された。HRMS C22H20FN5O4S2[M+H]計算値:502.1014,観測値:502.1004.
以下の化合物を、スキーム16に記載された合成シークエンスと同様に、16−3および適切なボロン酸エステルから調製した:
表9.
スキーム17
表10は、スキーム17に記載された反応条件を用いて16−3および適切なアルキンから調製したさらなる化合物を記載する:
表10.
スキーム18
表11に定義されている化合物を、実施例15に従って調製した。
スキーム19
8−ブロモ−2−テトラロン(4.11g、18.26mmol)が入ったフラスコに、P−トルエンスルホン酸モノヒドレート(0.590g、3.10mmol)を加え、その後、トルエン、(50ml)次いで、エチレングリコール(1.725ml、30.9mmol)を加えた。反応混合物を、次いで、窒素雰囲気下にてディーン・スタークトラップが取り付けられたフード内の熱い油浴中で一晩撹拌しながら125Cまで加熱した。その後、LC/MSを行った。翌朝、反応混合物を、室温まで冷却し、次いでEtOAc中に懸濁し、飽和NaHCO3で洗浄し、次いでH2Oで洗浄し、次いでブラインで洗浄し;Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/Hex;330g ISCO)によって精製;所望の画分を濃縮して、8’−ブロモ−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[[1,3]ジオキソラン−2,2’−ナフタレン](19−1)を得た。
8’−ブロモ−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[[1,3]ジオキソラン−2,2’−ナフタレン](19−1)(3.04g、11.30mmol)が入ったフラスコに、無水MeOH(40ml)および無水DMSO(20ml)を加え、その後トリエチルアミン(7ml、50.5mmol)を加えた。反応混合物を、一酸化炭素(6.33g、226mmol)によって5分間に亘って室温にて脱気した(COガスを、ベントニードルによって溶液にバブリングした)。次いで、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(0.961g、2.330mmol)およびパラジウム(II)アセテート(0.549g、2.445mmol)を、固体として一度に加え、次いで、水冷還流コンデンサーおよび一酸化炭素(6.33g、226mmol)が入ったバルーンを取り付け、次いで、パージした(3×真空/CO)。反応混合物(透明な褐色溶液が、熱により暗色/黒色になった)を、次いで、熱油浴中80CでのCO雰囲気下にて一晩(約16時間)撹拌しながら80Cまで加熱した。その後、LC/MSを行った。反応混合物を、室温まで冷却し、次いで、EtOAcおよび飽和NaHCO3中に懸濁し、セライトを通して濾過し、次いで、層を分離し、有機層を飽和NaHCO3で洗浄し、次いでH2Oで洗浄し、次いでブラインで洗浄し;Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0〜40%EtOAc/Hex;120g ISCO)による精製;所望の画分を濃縮して、メチル3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[[1,3]ジオキソラン−2,2’−ナフタレン]−8’−カルボキシレート(19−2)を得た。
メチル3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[[1,3]ジオキソラン−2,2’−ナフタレン]−8’−カルボキシレート(19−2)(1.88g、7.57mmol)が入った丸底フラスコに、無水THF(15ml)を加えた。反応混合物を、次いで、N2下で撹拌しながら0C(氷水浴)まで冷却した。次いで、DIBAL−H(24mL、24.00mmol)を一滴ずつ10分間に亘って撹拌しながら加えた。0Cにて10分間に亘って撹拌し、次いで、室温まで温めさせた。その後、LC/MSを行った。一晩室温にて撹拌し、なおいくらかの出発物質があることに気付いたため、0Cまで冷却し直し、次いで、さらなるDIBAL−H(19mL、19.00mmol)を加え、10分後に室温まで温めた。反応混合物を、0C(氷水浴)まで冷却し、次いで、飽和ロッシェル塩(Na+/K+タートレート)をゆっくりと一滴ずつ加えることによりクエンチし(泡が沢山出るので、ゆっくりと加える)、次いで、1時間に亘って撹拌して、エマルジョンの分解/可溶化を助けた;次いで、EtOAc中に懸濁し、エマルジョンを濾過し(ねばねばした物質、LC/MSによれば所望の生成物は非常に僅か);有機層を分離し、次いで飽和ロッシェル塩で再び洗浄し、次いで飽和NH4Clで洗浄し、次いで飽和NaHCO3で洗浄し、次いでH2Oで洗浄し、次いでブラインで洗浄した;有機層を、ナトリウムスルフェートで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(30〜100%EtOAc/Hex;80g ISCO)による精製;所望の画分を濃縮して、(3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[[1,3]ジオキソラン−2,2’−ナフタレン]−8’−イル)メタノール(19−3)を得た。HRMS[M+Na]計算値;243.0992,観測値;243.0990.
3−((3’4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[[1,3]ジオキソラン−2,2’−ナフタレン]−8’−イル)メチル)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−フルオロ−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド(19−4)の調製
N−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−フルオロ−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド(11−3)(2.13g、4.57mmol)、樹脂結合(PS)トリフェニルホスフィン(5.27g、9.70mmol)およびDTBAD(2.187g、9.50mmol)および(3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[[1,3]ジオキソラン−2,2’−ナフタレン]−8’−イル)メタノール(19−3)(1.162g、5.28mmol)が入ったフラスコに、無水THF(40ml)を加えた。反応混合物を、次いで、キャップし(N2下ではない)、室温にて約16時間(一晩)に亘って撹拌した。その後、LC/MSを行った。反応混合物を、DCM/EtOAcで希釈し、濾過し(樹脂を除去する)、濾液が曇った白色であることに気付いたため、これを濾過して、3−((3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[[1,3]ジオキソラン−2,2’−ナフタレン]−8’−イル)メチル)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−フルオロ−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド(19−4)を得た。
DCM(10ml)中3−((3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[[1,3]ジオキソラン−2,2’−ナフタレン]−8’−イル)メチル)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−フルオロ−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド(19−4)(1.65g、2.467mmol)が入ったフラスコに、TFA(8ml、104mmol)を加えた。次いで、反応混合物(R2付加により透明な桃色/紫色)を、キャップし(N2下ではない)、室温にて撹拌した。その後、LC/MSを行った。次いで、さらにTFAを3回に分けて加え、次いで、室温にて数時間後、反応混合物を、DMSO/MeOHで希釈し、次いで濃縮し(DCMを除去するため)、次いで濾過して、5−フルオロ−2−オキソ−3−((7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)メチル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド(19−5)の一部を得た。次いで、濾液を、逆相クロマトグラフィー(5〜75%MeCN/H2O;AQ中0.1%TFA;20分間勾配;水30×150mm Sunfire 5ミクロンC18カラム)によって精製し;所望の画分を濃縮し(GENEVAC)、次いで、MeOH/DCM中に溶解させ、濃縮して、5−フルオロ−2−オキソ−3−((7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)メチル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド(19−5)の一部をさらに得た。HRMS[M+H]計算値;475.0541,観測値;475.0528.
3−((7−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアオール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミドヒドロクロリド(19−6)の調製
バイアルに、5−フルオロ−2−オキソ−3−((7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)メチル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド(19−5)(41mg、0.086mmol)を加え、次いでDMF(0.6mL)、その後3,3−ジフルオロアゼチジンヒドロクロリド(38mg、0.293mmol)、次いでDIPEA(100μL、0.573mmol)を加えた。反応混合物を、次いで、室温にて20分間に亘って撹拌させ、次いで、酢酸(150μL、2.62mmol)を加えた。反応混合物を、次いで、室温にて2時間に亘って撹拌させた(キャップするが、N2下ではない)。その後、LC/MSを行った。室温にて2時間後、ナトリウムシアノボロヒドリド(33mg、0.525mmol)を反応混合物に一度に室温にて加えた。さらに室温にて1時間後;反応混合物を、MeOH/DMSO/TFA滴/H2O滴で希釈し、約10分間に亘って撹拌し、次いで濾過し(シリンジフィルター)、次いで逆相クロマトグラフィー(5〜65%MeCN/H2O;AQ中0.1%TFA;20分間勾配;水30×150mm Sunfire 5ミクロンC18カラム)(ワークアップなし)によって精製し;所望の画分を濃縮し(GENEVAC)、次いで、MeOH/DCM中に溶解させ、HClのEtOAc(約4N)飽和溶液を加え、濃縮して、3−((7−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミドヒドロクロリド(19−6)を得た。HRMS[M+H]計算値;552.0982,観測値;552.0982.1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 8.21(s,1H);7.79(d,J=5.5Hz,1H);7.24−7.18(m,3H);7.01(d,J=9.3Hz,1H);5.18−5.01(m,2H);4.99−4.88(m,4H);3.83−3.74(m,1H);3.44−3.40(m,1H);3.03−2.94(m,2H);2.69−2.59(m,1H);2.29−2.22(m,1H);1.79−1.67(m,1H).
実施例17:3−((7−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド(20−4)ならびに20−4および19−5の誘導体の調製
スキーム20
フラスコに、7−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸(20−1)(2.02g、6.93mmol)を加え、次いで、無水THF(20mL)を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下にて撹拌しながら0C(氷水浴)まで冷却した。次いで、ボランテトラヒドロフラン複合体(30mL、30.0mmol)の1M溶液を、一滴ずつ撹拌しながら加えた。反応混合物を、0Cにて1.5時間に亘って撹拌した。その後、LC/MSを行った。反応混合物を、次いで、脱キャップし(常に0Cにて)、次いで、飽和NH4Clを一滴ずつ加えることによってクエンチした(多くの泡/ガス発生)。反応混合物を、次いで、室温まで温め、次いで、EtOAc中に懸濁し、分離し、次いで、有機層を、飽和NaHCO3で洗浄し、次いで、H2O、次いで、ブラインで洗浄し;Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/Hex;80g ISCO)によって精製し;所望の画分を濃縮して、tert−ブチル(8−(ヒドロキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)カルバメート(20−2)を得た。
3−((7−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド((+/−)−20−4)を、スキーム19において提示された(19−5)についてのものと同様のシークエンスから調製して、3−((7−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド((+/−)−20−4)を得た。HRMS[M+H]計算値;476.0857,観測値;476.0869.1H NMR(400MHz,CDaOD):δ 8.21(s,1H);7.80(d,J=5.5Hz,1H);7.24−7.12(m,3H);6.88(d,J=9.4Hz,1H);5.17−4.98(m,2H);3.62−3.53(m,1H);3.27−3.23(m,1H);3.00−2.95(m,2H);2.70−2.61(m,1H);2.23−2.16(m,1H);1.84−1.76(m,1H).
スキーム21
バイアルに、5−フルオロ−2−オキソ−3−((7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)メチル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド(19−5)(29mg、0.061mmol)を加え、その後、無水THF(1mL)、次いでNaBH4(8mg、0.211mmol)を加えた。反応混合物を次いで、キャップし(N2下ではない)、室温にて撹拌した。その後、LC/MSを行った。反応混合物を、MeOH/H2Oの滴/DMSO/TFA(多くの泡)で希釈し、濾過し(シリンジフィルター)、次いで、逆相クロマトグラフィー(5〜75%MeCN/H2O;AQ中0.1%TFA;20分間勾配;水30×150mm Sunfire 5ミクロンC18カラム)によって(ワークアップなし)精製し;所望の画分を濃縮し(GENEVAC)、次いでMeOH/DCM中に溶解させ、濃縮して、5−フルオロ−3−((7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド(21−1)を得た。HRMS[M+H]計算値;477.0697,観測値;477.0705.1H NMR(499MHz,DMSO):δ 8.49(s,1H);7.79(d,J=5.5Hz,1H);7.29(d,J=9.6Hz,1H);7.05−7.02(m,2H);6.87−6.83(m,1H);5.75(s,2H);5.01−4.95(m,1H);4.02−3.92(m,1H);2.99−2.92(m,1H);2.91−2.83(m,1H);2.77−2.68(m,1H);1.91−1.84(m,2H);1.66−1.57(m,1H).
スキーム22
フラスコに、3−((7−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミドの1つのエナンチオマー(SまたはR)(ラセミ体20−4のキラル分離を介して得られる)(15mg、0.029mmol)を加え、次いで、無水HOBT(5.15mg、0.038mmol)、EDC(7.30mg、0.038mmol)、その後NMP(1ml)を加え、次いで酢酸(2.180μl、0.038mmol)、次いでDIPEA(.025ml、0.143mmol)を加えた。反応混合物を、室温にて撹拌し(キャップしたがN2下ではない)、その後、出発アミンの消失についてのLC/MSを行った。反応混合物を、MeOH/H2O滴で希釈し、濾過し(シリンジフィルター)、所望の容量まで濃縮し(ブローステーション)、質量を導く逆相精製(TFA改変)に下層を供した;所望の画分を濃縮して、N−(8−((6−(N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−5−フルオロ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)アセトアミド(22−1、SまたはR)を得た。HRMS[M+H]計算値;518.0963,観測値;518.0937.1H NMR(499MHz,DMSO):3.35ppmにおける予備飽和:δ 8.49(s,1H);7.96(d,J=7.5Hz,1H);7.80(d,J=5.4Hz,1H);7.29(d,J=9.6Hz,1H);7.06(d,J=4.5Hz,2H);6.85−6.81(m,1H);5.02−4.91(m,2H);4.06−3.95(m,1H);3.05−2.99(m,1H);2.86−2.80(m,2H);2.53−2.48(m,1H);1.95−1.85(m,1H);1.82(s,3H);1.68−1.58(m,1H).
スキーム23
バイアルに、3−((7−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド(20−4)の1つのエナンチオマー(RまたはS)(19mg、0.037mmol)を加え、次いで、NMP(0.6ml)、DIPEA(30μL、0.172mmol)を加え、最後にメチルクロロホルメート(12.30μL、0.159mmol)を加えた。次いで、反応混合物をキャップし(N2下ではない)、室温にて撹拌した。その後、LC/MSを行った。室温にて10分後、反応混合物を、MeOH/H2O滴/DMSOで希釈し、次いで逆相クロマトグラフィー(5〜95%MeCN/H2O;AQ中0.1%TFA;20分間勾配;水30×150mm Sunfire 5ミクロンC18カラム)によって精製し(ワークアップなし);所望の画分を濃縮し(GENEVAC)、次いで、MeOH/DCM中に溶解させ、濃縮して、メチル(8−((6−(N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−5−フルオロ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)カルバメート(23−1)を得た。HRMS[M+H]計算値;534.0912,観測値;534.0918.1H NMR(499MHz,DMSO):δ 8.48(s,1H);7.79(d,J=5.5Hz,1H);7.33−7.23(m,2H);7.08−7.03(m,2H);6.88−6.82(m,1H);5.75(s,1H);5.03−4.91(m,2H);3.81−3.71(m,2H);3.55(s,3H);3.06−2.99(m,1H);2.87−2.80(m,2H);1.95−1.88(m,1H);1.68−1.57(m,1H).
表12中の以下の化合物は、スキーム20、22および23において提示されている方法を用いて適切な出発物質から調製し得る:
表12.
スキーム24
無水DMF(50ml)中メチル2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)アセテート(4.18g、22.09mmol)が入ったフラスコに、KOtBu(3.99g、35.6mmol)を加え、次いで、室温にて1分後、メチル3−ブロモ−2−(ブロモメチル)ベンゾエート(4.97g、16.14mmol)を、固体として1度に加えた。反応混合物を、次いで、キャップし(N2下ではない)、室温にて3時間に亘って撹拌した。その後、LC/MSを行った。反応混合物を、飽和NaHCO3でクエンチ/希釈し、次いで、EtOAc中に懸濁し、飽和NaHCO3で洗浄し、次いで、H2Oで洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し;有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0〜20%EtOAc/Hex;220g ISCO)による精製;所望の画分を濃縮して、2−tert−ブチル3−メチル8−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2,3(1H)−ジカルボキシレート(24−1)を得た。
2−tert−ブチル3−メチル8−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2,3(1H)−ジカルボキシレート(24−1)(3.44g、8.95mmol)(不純物と混合されている)が入ったフラスコに、ジオキサン(20ml)を加え、次いで、H2O中の5N HCl(20ml、100mmol)を加えた。反応混合物を、次いで、フード内で90Cまで一晩加熱した。その後、LC/MSを行った。翌朝、さらに20mLの5N HClを加え、反応混合物を、110Cまで3時間に亘って加熱し、次いで、濃縮した。得られた残渣を、DCMによって粉砕し(加熱、次いで、室温まで冷却する)、濾過して、8−ブロモ−2,3−ジヒドロイソキノリン−4(1H)−オンヒドロクロリド(24−2)を得た。HRMS[M+H]:計算値;225.9862,観測値;225.9860.
tert−ブチル8−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレート(24−3)の調製
8−ブロモ−2,3−ジヒドロイソキノリン−4(1H)−オンヒドロクロリド(24−2)(1.292g、4.92mmol)が入ったフラスコに、エタノール(20ml)を加え、次いでBoc2Oを加え、次いでDIPEA(2ml、11.45mmol)を加えた。次いで、反応混合物をキャップし(N2下ではない)、室温にて撹拌した。その後、LC/MSを行った。45分後、反応混合物をEtOAc中に懸濁し、飽和NaHCO3で洗浄し、次いでH2Oで洗浄し、次いでブラインで洗浄した;有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0〜20%、次いで、第1のピークの溶出時には10%の均一溶媒;EtOAc/Hex;120g ISCO)によって精製;所望の画分を濃縮して、tert−ブチル8−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレート(24−3)を得た。
tert−ブチル8−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレート(24−3)(644mg、1.974mmol)が入ったフラスコに、無水THF(5ml)を加え、その後、NaBH4(399mg、10.55mmol)を加えた。反応混合物を、次いで、キャップし(N2下ではない)、室温にて撹拌した。その後、LC/MSを行った。10分後、反応混合物を、飽和NaHCO3でクエンチし、次いでEtOAc中に懸濁し、飽和NaHCO3で洗浄し、次いでH2Oで洗浄し、次いでブラインで洗浄した;有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/Hex;40g ISCO)による精製;所望の画分を濃縮して、tert−ブチル8−ブロモ−4−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレート(24−4)を得た。HRMS[M+H]:計算値;328.0543,観測値;328.0537.
tert−ブチル8−ブロモ−4−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレート(24−5)の調製
tert−ブチル8−ブロモ−4−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレート(24−4)(622mg、1.895mmol)が入ったフラスコに、無水DCM(10ml)を加えた。反応混合物を、次いで、キャップし、N2下で撹拌しながら−78C(ドライアイス/アセトン浴)まで冷却した。次いで、DAST(1.4ml、10.60mmol)を、−78Cにて加えた。反応混合物を、次いで、−78Cにて撹拌した。その後、LC/MSを行った。−78Cにて5分後、反応物を、−78Cにて、飽和NaHCO3水溶液を一滴ずつ加えることによって(ベントニードルによって)クエンチし、次いで、室温まで温めさせ、次いで、反応混合物を、EtOAc中に懸濁し、飽和NaHCO3で洗浄し、次いでH2Oで洗浄し、次いでブラインで洗浄した;有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して得た。シリカゲルクロマトグラフィー(0〜15%EtOAc/Hex;40g ISCO)による精製;所望の画分を濃縮して、tert−ブチル8−ブロモ−4−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレート(24−5)を得た。
tert−ブチル8−ブロモ−4−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレート(24−5)(316mg、0.957mmol)が入ったフラスコに、トリエチルアミン(0.6mL、4.30mmol)を加え、その後、脱気無水MeOH(6mL)およびDMSO(3mL)を加えた。この混合物に、次いで、N2をベントニードルによってバブリングすることによって脱気するのと同時にこの混合物を約5分間に亘って撹拌した。次いで、PdOAc2(57mg、0.254mmol)およびDPPP(83mg、0.201mmol)を固体として1度に加えた。次いで、一酸化炭素(536mg、19.14mmol)が入ったバルーンを取り付け、反応物を、3×パージし(真空/CO)、次いで、反応混合物(透明な黄褐色、熱によってより暗色になった)を80Cまで加熱するのと同時にフード内の熱い湯浴中でCO雰囲気下にて撹拌した。その後、LC/MSを行った。22時間後、反応混合物を、EtOAc中に懸濁し、飽和NaHCO3で洗浄し、次いでH2Oで洗浄し、次いでブラインで洗浄した;有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0〜40%EtOAc/Hex;40g ISCO)による精製;所望の画分を濃縮して、2−tert−ブチル8−メチル4−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2,8(1H)−ジカルボキシレート(24−6)を得た。HRMS[M+H]:計算値;310.1449,観測値;310.1439.
tert−ブチル4−フルオロ−8−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレート(24−7)の調製
2−tert−ブチル8−メチル4−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2,8(1H)−ジカルボキシレート(24−6)(214mg、0.692mmol)が入ったフラスコに、無水THF(3.5ml)を加え、次いで、N2の雰囲気下にて撹拌しながら−78C(ドライアイス/アセトン浴)まで冷却した。次いで、DIBAL−H(2.4ml、2.400mmol)を一滴ずつ加えた。反応混合物を、次いで、−78Cにて約20分間に亘って撹拌し、次いで、室温まで温めた。その後、LC/MSを行った。室温にて10分後、ロッシェル塩(Na+/K+タートレート)の飽和水溶液を一滴ずつ加えることによりクエンチし、次いでEtOAc中に懸濁し、飽和NaHCO3で洗浄し、次いでH2Oで洗浄し、次いでブラインで洗浄した;有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0〜40%;30%EtOAc/Hexの均一溶媒;24g ISCO)による精製;所望の画分を濃縮して、tert−ブチル4−フルオロ−8−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレート(24−7)を得た。HRMS[M+H];計算値;282.1500,観測値;282.1491.
tert−ブチル8−((6−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル−5−フルオロ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)メチル)−4−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレート(24−8)の調製
N−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−フルオロ−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド(11−3)(87mg、0.187mmol)、樹脂結合(PS)トリフェニルホスフィン(159mg、0.350mmol)、tert−ブチル4−フルオロ−8−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレート(24−7)(89mg、0.316mmol)およびジ−TERT−ブチルアゾジカルボキシレート(97mg、0.421mmol)が入ったフラスコに、THF(2mL)を加えた。反応混合物を、次いで、キャップし(N2下ではない)、室温にて撹拌した。その後、LC/MSを行った。室温にて約10分後、rxn混合物(透明な黄褐色および樹脂)を濾過し(樹脂を除去するために)、次いで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0〜50%;EtOAc/Hex;24g ISCO)による精製;所望の画分を濃縮し、次いで、得られた残渣を、逆相クロマトグラフィー(10〜100%MeCN/H2O;AQ中0.1%TFA;20分間勾配;水30×150mm Sunfire 5ミクロンC18カラム)によって再精製した;所望の画分は、遊離塩基の(EtOAc中に懸濁し、飽和NaHCO3で洗浄し、次いでH2Oで洗浄し、次いでブラインで洗浄した;有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した)tert−ブチル8−((6−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−5−フルオロ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)メチル)−4−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレート(24−8)を得た。
DCM(3ml)中tert−ブチル8−((6−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−5−フルオロ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)メチル)−4−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレート(24−8)(48mg、0.066mmol)が入ったフラスコに、TFA(0.5ml、6.49mmol)を加えた。反応混合物を、次いで、室温にて撹拌した。その後、LC/MSを行った。約20分後、反応混合物を、DMSO、次いで、MeOHで希釈/クエンチし、次いで、濾過し(シリンジフィルター)、次いで、濃縮し(DCMを除去するために)、次いで、MeOH/DMSOで希釈し、逆相クロマトグラフィー(5〜75%MeCN/H2O;AQ中0.1%TFA;20分間勾配;水30×150mm Sunfire 5ミクロンC18カラム)によって精製した(ワークアップなし);所望の画分を濃縮し(GENEVAC)、次いで、MeOH/DCM中に溶解させ、EtOAc中飽和HC1(約4N)を加え、濃縮して、5−フルオロ−3−((4−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)メチル)−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミドヒドロクロリド(24−9)を得た。HRMS[M+H]:計算値;480.0606,観測値;480.0587.1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 8.22(s,1H);7.80(d,J=5.5Hz,1H);7.63−7.57(m,1H);7.57−7.48(m,2H);7.11(d,J=9.3Hz,1H);5.81(d,J=48.5Hz,1H);5.16−5.10(m,2H);4.74−4.66(m,1H);4.47−4.39(m,1H);4.02−3.92(m,1H);3.71−3.55(m,1H);
実施例19:3−((3−クロロイソキノリン−8−イル)メチル)−5−フルオロ−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド(25−2)および3−((3−アミノイソキノリン−5−イル)メチル)−5−フルオロ−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド(26−5)の調製
スキーム25
0℃での3−クロロイソキノリン−8−カルボン酸(0.5g、1.803mmol)のTHF(18.03ml)溶液を、BH3.THF(5.41ml、5.41mmol)で処理した。2時間に亘って0℃にて撹拌した後、1N NaOHを加えた。反応物を、30分間に亘って撹拌し、次いで、EtOAcで希釈し、層を分離した。水層を、EtOAcで3回洗浄した。合わせた有機層を全て、ブラインで洗浄し、次いで、ナトリウムスルフェートで乾燥させた。濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100%EtOAc)によって精製して、(3−クロロイソキノリン−8−イル)メタノールを得た。
0℃のN−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−フルオロ−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド(11−3)と(3−クロロイソキノリン−8−イル)メタノールとのTHF(697μl)溶液を、ps−トリフェニルホスフィン(73.1mg、0.279mmol)で処理し(152mg樹脂結合PPh3、1.84mmol PPh3/gの樹脂)、次いで、(E)−ジ−tert−ブチルジアゼン−1,2−ジカルボキシレート(64.2mg、0.279mmol)で処理した。反応混合物を、0℃にてモニタリングした。0℃にて2時間に亘って撹拌した後、反応を、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、1mLのDCM中に溶解させ、0.25mLのTFAで処理した。RTにて30分間に亘って撹拌した後、溶媒およびTFAを真空下で除去した。逆相クロマトグラフィー(水および0.1%TFA中10〜95%MeCN、C18カラム)によって精製して、25−2を得た。1H NMRδ(ppm)(CH3OH−d4):9.48(1H,s),8.20(1H,s),7.96(1H,s),7.90(1H,d,J=8.36Hz),7.81(1H,d,J=5.48Hz),7.75(1H,t,J=7.75Hz),7.57(1H,d,J=7.08Hz),7.12(1H,d,J=9.32Hz),5.69(2H,s).HRMS[M+H]C19H11ClFN5O4S2 計算値 491.9998,実測値 492.0001.
スキーム26
20mLのマイクロ波バイアルに、5mLのMeOH中の3−クロロイソキノリン−5−カルボン酸(1g、4.82mmol)を充填し、次いで、チオニルクロリド(0.703mL、9.63mmol)を加えた。65℃にて一晩撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜50%EtOAc)によって精製し、メチル3−クロロイソキノリン−5−カルボキシレート(26−1)を得た。
20mLのマイクロ波バイアルに、メチル3−クロロイソキノリン−5−カルボキシレート(0.36g、1.63mmol)、[1,1’−ビフェニル]−2−イルジシクロヘキシルホスフィン(57mg、0.163mmol)、LHMDS(1.96mL、1.96mmol)およびPd2(dba)3(75mg、0.082mmol)を充填し、次いで、8mLのTHFを充填した。反応混合物を、キャップし、65℃にて一晩撹拌した。次いで、2M HCl(4.08mL、8.17mmol)を加え、rtにて20分間に亘って撹拌した。反応混合物を濾過し、飽和NaHCO3を加えた。EtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜50%EtOAc)によって精製し、58%メチル3−アミノイソキノリン−5−カルボキシレート(26−2)を得た。
10mLの丸底フラスコに、メチル3−アミノイソキノリン−5−カルボキシレート(0.19g、0.94mmol)、ジ−tert−ブチルジカーボネート(0.226g、1.034mmol)、DMAP(11mg、0.094mmol)および無水DCM(4.7mL)を充填した。反応混合物を、rtにて一晩撹拌し、次いで真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜50%EtOAc)によって精製し、35%メチル3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン−5−カルボキシレート(26−3)を得た。
6mL THF中メチル3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン−5−カルボキシレート(0.2g、0.662mmol)が入った10mLの丸底フラスコに、DIBAL(3.3mL、3.31mmol)を充填し、反応混合物を、rtにて撹拌した。2時間に亘って撹拌した後、反応混合物に、ロッシェル塩を加えて1時間に亘って撹拌し、次いで、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、次いで、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100%EtOAc)によって精製し、tert−ブチル(5−(ヒドロキシメチル)イソキノリン−3−イル)カルバメート(26−4)を得た。
N−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−フルオロ−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド(50mg、0.107mmol)、(E)−ジ−tert−ブチルジアゼン−1,2−ジカルボキシレート(49.4mg、0.214mmol)およびトリフェニルホスフィン(56.2mg、0.214mmol)を、5mLのRBフラスコに加えた。次いで、THFを加え、rxn混合物を、0℃にて10分間に亘って撹拌し、その後、THF中tert−ブチル(5−(ヒドロキシメチル)イソキノリン−3−イル)カルバメート(29.4mg、0.107mmol)を加えた。0℃にて2時間に亘って撹拌した後、反応物を濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、1mLのDCM中に溶解させ、0.25mLのTFAで処理した。RTにて30分間に亘って撹拌した後、溶媒およびTFAを、真空下で除去した。逆相クロマトグラフィー(水および0.1%TFA中10〜95%MeCN、C18カラム)によって精製して、26−5を得た。1H NMRδ(ppm)(CH3OH−d4):9.02(1H,s),8.38(1H,s),7.95(2H,d,J=8.72Hz),7.76(1H,d,J=5.33Hz),7.55(1H,d,J=7.15Hz),7.43(1H,t,J=7.69Hz),7.01(1H,d,J=9.05Hz),5.47(2H,s).HRMS[M+H]C19H13FN6O4S2 計算値 473.0496,実測値 473.0500.
実施例20:3−((3−アミノイソキノリン−8−イル)メチル−5−フルオロ−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド(27−5)の調製
スキーム27
20mLのマイクロ波バイアルに、5mLのMeOH中3−クロロイソキノリン−8−カルボン酸(1g、4.82mmol)を充填し、次いで、チオニルクロリド(0.703mL、9.63mmol)を加えた。65℃にて一晩撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜50%EtOAc)によって精製し、メチル3−クロロイソキノリン−8−カルボキシレート(27−1)を得た。
20mLのマイクロ波バイアルに、メチル3−クロロイソキノリン−8−カルボキシレート(0.56g、2.57mmol)、[1,1’−ビフェニル]−2−イルジシクロヘキシルホスフィン(90mg、0.257mmol)、LHMDS(3.0mL、3.08mmol)およびPd2(dba)3(118mg、0.125mmol)を充填し、次いで、12mLのTHFを充填した。反応混合物をキャップし、65℃にて一晩撹拌した。次いで、2M HCl(1.2mL、2.57mmol)を加え、rtにて20分間に亘って撹拌した。反応混合物を濾過し、飽和重炭酸塩を加えた。EtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜50%EtOAc)によって精製し、90%メチル3−アミノイソキノリン−8−カルボキシレート(27−2)を得た。
10mLの丸底フラスコに、メチル3−アミノイソキノリン−8−カルボキシレート(0.469g、2.31mmol)、ジ−tert−ブチルジカーボネート(0.557g、2.55mmol)、DMAP(28mg、0.232mmol)および無水DCM(11.6mL)を充填した。反応混合物を、rtにて一晩撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜50%EtOAc)によって精製し、90%メチル3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン−8−カルボキシレート(27−3)を得た。
15mL THF中メチル3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン−5−カルボキシレート(0.473g、1.56mmol)が入った10mLの丸底フラスコに、DIBAL(7.8mL、7.83mmol)を充填し、反応混合物を、rtにて撹拌した。2時間に亘って撹拌した後、反応混合物にロッシェル塩を加え、1時間に亘って撹拌し、次いで、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、次いで、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100%EtOAc)によって精製し、tert−ブチル(8−(ヒドロキシメチル)イソキノリン−3−イル)カルバメート(27−4)を得た。
N−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−フルオロ−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド(11−3、50mg、0.107mmol)、(E)−ジ−tert−ブチルジアゼン−1,2−ジカルボキシレート(49.4mg、0.214mmol)およびトリフェニルホスフィン(56.2mg、0.214mmol)を、5mLのRBフラスコに加えた。次いで、THFを加え、rxn混合物を、0℃にて10分間に亘って撹拌し、その後、THF中のtert−ブチル(8−(ヒドロキシメチル)イソキノリン−3−イル)カルバメート(29.4mg、0.107mmol)を加えた。0℃にて2時間に亘って撹拌した後、反応を濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、1mLのDCM中に溶解させ、0.25mLのTFAで処理した。RTにて30分間に亘って撹拌した後、溶媒およびTFAを、真空下で除去した。逆相クロマトグラフィー(水および0.1%TFA中10〜95%MeCN、C18カラム)によって精製して、27−5を得た。1H NMRδ(ppm)(DMSO−d6):9.08(1H,s),7.65(1H,d,J=5.39Hz),7.47(1H,d,J=8.47Hz),7.34−7.26(2H,m),6.92(1H,d,J=7.03Hz),6.65(1H,s),5.50(2H,s).HRMS[M+H]C19H13FN6O4S2 計算値 473.0496,実測値 473.0499.
以下の化合物を、1−5および適切なアルコールから、スキーム27に説明されたものと類似の合成シークエンスによって調製した:
表13.
スキーム28
したがって、式28−1の化合物((R)−3−(1−(3−ブロモフェニル)エチル)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド)を、2gの式11−3の化合物(4.29mmol、上述の通りに調製した)および0.862gの(S)−1−(3−ブロモフェニル)エタノール(4.29mmol)を10mLのTHF中に溶解させることによって提供された溶液から調製した。この溶液を、0℃まで冷却し、トリフェニルホスフィン(2.25g、8.58mmol)で処理し、その後、DEAD(1.36mL、8.58mmol)で処理した。0℃にて120分間に亘って撹拌した後、反応混合物を、EtOAc(50mL)および飽和炭酸水素ナトリウム(10mL)で希釈し、水層を、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、ナトリウムスルフェートで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。順相クロマトグラフィー(ヘキサン中10〜80%EtOAc)による精製によって、式28−1の化合物を固体として得、これを単離物として使用した。
式28−2の化合物の溶液を、式1の化合物(2.2g、3.39mmol)を10mLジクロロメタン中に溶解させること、および得られた溶液をトリフルオロ酢酸(1.5mL)で処理することによって調製した。RTにて30分間に亘って撹拌した後、溶液を、濃縮し逆相HPLC(水および0.1%TFA中20〜100%MeCN、C18カラム)によって精製して、式28−2の化合物を、白色固体として得た。
密閉バイアル内で、式28−2の化合物(45mg、0.090mmol)、1−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(21mg、0.10mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(7.3mg、0.009mmol)、およびセシウムカーボネート(88mg、0.270mmol)を、ジオキサン(1mL)および水(0.14mL)中で合わせた。混合物を、90℃にて24時間に亘って加熱した。混合物を、ジオキサン(4mL)で希釈し、セライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を、逆相HPLC(水および0.1%TFA中20〜100%MeCN、C18カラム)によって精製して、28−3を白色固体として得た。1H NMRδ(ppm)(DMSO−d):8.50(s,1H);7.74(d,J=5.6Hz,1H);7.63(s,1H);7.52−7.46(m,5H);7.41(d,J=9.8Hz,1H);6.40(d,J=1.9Hz,1H);5.65(q,J=7.2Hz,1H);3.79(s,3H);1.91(d,J=7.2Hz,3H).LRMS C21H18FN6O4S2[M+H]計算値 501.08,観測値 501.0.
表14の化合物を、28−2および適切なボロン酸エステルから、スキーム28に記載されたプロセスに従って調製した
表14.
スキーム29
以下の化合物を、11−3から、スキーム29に説明されたものと類似の反応シークエンスによって調製した:
表15.
スキーム30
11−3およびトリフェニルホスフィン(2.59g、9.86mmol)のTHF中(49.3ml)溶液を、DEAD(1.561ml、9.86mmol)で処理し、次いで、氷浴中で0℃まで冷却した。市販の(S)−1−(3−ブロモフェニル)エタノール(30−1、0.991g、4.93mmol)を、THF溶液(5ml)としてゆっくりと加えた。0℃にて2時間に亘って撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。順相クロマトグラフィー(ヘキサン中0〜40%EtOAc)によって精製した。単離された物質を、次いで、30mLのDCMおよび5mLのTFAで、RTにて脱保護した。RTにて30分間に亘って撹拌した後、溶媒およびTFAを、真空下で除去した。逆相クロマトグラフィー(水および0.1%TFA中10〜80%MeCN、C18カラム)によって精製して、30−2を固体として得た。
30−2(20mg、0.040mmol)、tert−ブチルプロパ−2−イン−1−イルカルバメート(6.84mg、0.044mmol)、Cs2CO3(39.2mg、0.120mmol)、および(2−ジシクロヘキシルホスホリノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)クロリド(2.96mg、4.01μmol)の脱気MeCN(401μl)溶液を、70℃まで10時間に亘って加熱した。RTまで冷却させ、反応物を濾過し、真空下で濃縮した。残渣を1mLのDCM中に溶解させ、0.2mLのTFAで処理した。RTにて1時間に亘って撹拌した後、溶媒およびTFAを、真空下で除去した。逆相クロマトグラフィー(水および0.1%TFA中5〜70%MeCN、C18カラム)によって精製して、30−3(TFA塩)を黄褐色固体として得た。1H NMRδ(ppm)(DMSO−d6):8.45(1H,s),8.25(3H,s),7.75(1H,d,J=5.50Hz),7.56(1H,d,J=7.39Hz),7.49(1H,s),7.46−7.36(3H,m),5.63−5.59(1H,m),4.01−3.95(2H,m),1.86(3H,d,J=7.16Hz).HRMS C20H16FN5O4S2[M+H]計算値:474.0701,観測値:474.0700.
以下の化合物を、30−2および適切なアセチレンから、スキーム30に説明されたものと類似の合成シークエンスによって調製した:
表16.
スキーム31
実施例25:(R)−5−フルオロ−3−(1−(2−(3−ヒドロキシアゼチジン−3−イル)フェニル)エチル)−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド(32−4)および(R)−5−フルオロ−3−(1−(2−(3−フルオロアゼチジン−3−イル)フェニル)エチル)−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド(32−6)の調製
スキーム32
N−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−フルオロ−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド(11−3、2g、4.29mmol)を、THF(21.44ml)に加えた。トリ−n−ブチルホスフィン(2.116ml、8.58mmol)およびDEAD(1.358ml、8.58mmol)を加え、0℃まで冷却した。透明な橙色の溶液であった。(S)−1−(2−ヨードフェニル)エタノール(16−2、1.064g、4.29mmol)を加えた。0℃にて24時間後、真空下で濃縮し、5mL DCM中に溶解させ、順相HPLC(80g ISCOカラム、0〜50%EtOAc:Hex)によって精製して、32−1を白色固体として得た。
オーブン乾燥させた25mLのRBフラスコ内で、(R)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−フルオロ−3−(1−(2−ヨードフェニル)エチル)−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド(32−1、400mg、0.574mmol)を、THF(2154μl)に加え、−40℃まで冷却した。懸濁液であった。イソプロピルマグネシウムクロリド−リチウムクロリド複合体(1325μl、1.723mmol)を一滴ずつ加え、−40℃にて20分間に亘って撹拌し、暗橙色の溶液となった。この期間の後、tert−ブチル3−オキソアゼチジン−1−カルボキシレート(32−2、295mg、1.723mmol)のTHF(718μl)溶液を、一滴ずつシリンジによって加えた。溶液は、黄色になった。−40℃にて60分後、10mL飽和NH4Cl+15mL EtOAcの間に分配し、層を分離し、水層を2×10mL EtOAcで逆抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の油を得た。2mL DMSO中に溶解させ、逆相HPLC(C18カラム、10〜90%(0.1%TFA/CH3CN:0.1%TFA/H2O)によって精製して、32−3を白色固体として得た。
1ドラムのバイアル内で、(R)−tert−ブチル3−(2−(1−(6−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−5−フルオロ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)エチル)フェニル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキシレート(32−3、60mg、0.081mmol)を、DCM(647μl)およびTFA(162μl)に加えた。15分後、1mL MeOHで希釈し、セライトを通して濾過し、逆相HPLC(20分間の運転、5〜60%0.1%TFA/CH3CN:0.1%TFA/H2O)によって精製して、32−4を白色固体として得た。1H NMRδ(ppm)(CH3OH−d4):8.21(1H,s),7.83(1H,d,J=7.64Hz),7.71(1H,d,J=5.61Hz),7.54−7.41(2H,m),7.27(1H,d,J=7.61Hz),7.00(1H,d,J=10.04Hz),5.52(1H,dt,J=13.86,6.77Hz),4.42(2H,dd,J=10.60,3.89Hz),4.14(2H,dd,J=10.77,3.87Hz),1.95(3H,d,J=6.97Hz).HRMS C20H19FN5O5S2[M+H]計算値:492.0806,観測値:492.0796.
(R)−tert−ブチル3−(2−(1−(6−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル−5−フルオロ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)エチル)フェニル)−3−フルオロアゼチジン−1−カルボキシレート(32−5)の調製
オーブン乾燥させたN2下での2ドラムのバイアル内で、(R)−tert−ブチル3−(2−(1−(6−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−5−フルオロ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)エチル)フェニル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキシレート(32−3、55.8mg、0.075mmol)をDCM(376μl)に加え、−78℃まで冷却した。DAST(19.88μl、0.150mmol)を、一滴ずつ加えた。−78℃にて30分後、浴から取り除き、ゆっくりとRTまで温めさせた。20分後、LCMSは、SMの所望の生成物への完全な消費を示した。反応を0℃まで冷却し、3mLのH2Oでゆっくりとクエンチした。5mLのDCMで希釈し、層を分離し、水層を、1×5mL DCMで逆抽出した。合わせた有機層を、1×5mL H2O、1×5mLブラインで洗浄した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、32−5を白色固体として得た。粗物質を、その後の工程に進展させた。
1ドラムのバイアル内で、粗(R)−tert−ブチル3−(2−(1−(6−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−5−フルオロ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)エチル)フェニル)−3−フルオロアゼチジン−1−カルボキシレート(32−5、25.8mg、0.035mmol)を、DCM(277μl)およびTFA(69.4μl)に加えた。15分後、1mL MeOHで希釈し、セライトを通して濾過し、真空下で濃縮した。2mL DMSO中に溶解させ、逆相HPLC(C18カラム、5〜60% 0.1%TFA/CH3CN:0.1%TFA/H2O)によって精製して、32−6を白色固体として得た。1H NMRδ(ppm)(CH3OH−d4):8.22(1H,s),7.80(1H,d,J=7.86Hz),7.75(1H,d,J=5.61Hz),7.62(1H,t,J=7.61Hz),7.56−7.44(2H,m),7.06(1H,d,J=9.97Hz),5.49(1H,d,J=6.64Hz),5.12−4.90(2H,m),4.81−4.61(2H,m),1.95(3H,d,J=7.03Hz)._HRMS C20H18F2N5O4S2[M+H]計算値:494.0763,観測値:494.0754.
実施例26:(R)−3−(1−(2−(3−アミノプロピル)フェニル)エチル)−5−フルオロ−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド(33−7)の調製
スキーム33
33−1(1g、4.27mmol)、33−2(2.420g、8.55mmol)、Cs2CO3(6.41ml、6.41mmol)、およびPdCl2(dppf)−ジクロロメタン付加物(0.349g、0.427mmol)の脱気THF(21ml)溶液を、密閉チューブ内で、窒素雰囲気下にて120℃まで4時間に亘って加熱した。RTまで冷却させ、反応物を150mLのEtOAcで希釈し、次いで、50mLの水およびブラインで洗浄した。有機層を、ナトリウムスルフェートで乾燥させ、濾過し真空下で濃縮した。順相カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜40%EtOAc)によって精製して、33−3を得た。
33−3(0.987g、3.19mmol)のMeOH(32ml)溶液を、3つ首丸底フラスコ内で窒素雰囲気下、Pd/C(0.339g、0.319mmol)で処理した。次いで、容器を、一時的に排気し、次いで、水素ガスが入ったバルーンを用いて再び満たした。反応物を、RTにて2時間に亘って撹拌し、次いで、セライトを通して濾過し、MeOHで洗浄し、その後、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を、真空下で濃縮し、逆相クロマトグラフィー(C18カラム、水および0.1%TFA中5〜95%MeCN)によって精製して、33−4を得た。
33−4(0.5g、1.884mmol)のジクロロメタン(32ml)溶液を、氷浴で0℃まで冷却した。次いで、デス・マーチンペルヨージナン(1.199g、2.83mmol)を、4回に分けて、20分間に亘って加えた。1時間後、エーテルを加え、反応を、30mLの1N NaOH(aq)でクエンチし、その後、30分間に亘って激しく撹拌した。次いで、層を分離した。有機層を、ナトリウムスルフェートで乾燥させ、濾過し真空下で濃縮した。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜30%EtOAc)によって精製して、33−5を得た。
33−5(0.385g、1.462mmol)の溶液を、0℃にてメチルマグネシウムブロミド(5.1ml、15.3mmol、ジエチルエーテル中3M)で処理した。一晩RTにて撹拌した後、反応を、NH4Cl溶液でクエンチした。エチルアセテートで抽出し、ブラインで洗浄し、ナトリウムスルフェートで乾燥させた。物質を、逆相カラムクロマトグラフィー(C18カラム、水および0.1%TFA中5〜95%MeCN)によって精製して、白色固体を得た。ラセミ体物質を、キラルクロマトグラフィー(ChiralTech ICカラム)によって分離して、33−6を得た。
11−3(42mg、0.090mmol)のTHF(0.9mL)溶液を、DEAD(28.5μl、0.180mmol)で処理し、その後、トリフェニルホスフィン(47.2mg、0.180mmol)で処理した。0℃まで冷却し、次いで、33−6(25.2mg、0.090mmol)を加えた。RTにて18時間に亘って撹拌した後、反応を真空下で濃縮した。残渣を1mLのジクロロメタン中に取り出し、0.25mLのTFAで処理した。RTにて30分間に亘って撹拌した後、溶媒およびTFAを真空下で除去し、反応を濾過し、逆相カラムクロマトグラフィー(C18カラム、水および0.1%TFA中5〜95%MeCN)によって精製して、33−7をTFA塩として得た。1H NMRδ(ppm)(DMSO−d6):8.44(1H,s),7.76−7.64(4H,m),7.35−7.31(2H,m),7.25−7.20(1H,m),7.07(1H,d,J=9.90Hz),5.74−5.65(1H,m),2.83−2.71(2H,m),2.71−2.60(1H,m),2.6−2.52(1H,m),1.82(3H,d,J=7.07Hz),1.77−1.68(1H,m),1.67−1.55(1H,m).HRMS[M+H]計算値:478.1014,観測値:478.1015.
以下の化合物を、11−3およびent−33−6から、スキーム33に記載されたものと類似の反応シークエンスによって調製した:
表16.
スキーム34
スキーム35
RTでの市販の5−ブロモベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン(35−1、500mg、2.336mmol)のDCM(23mLl)中混合物に、クロロスルホン酸(1565μl、23.36mmol)を加えた。混合物は溶液になり、これをRTにて撹拌した。18時間後、溶液を、0℃まで冷却し、氷片で注意深くクエンチし、次いで、水(15mL)とEtOAc(150mL)との間で分配した。水層を、3×30mLのDCMで抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、35−2を白色固体として得、これを、さらなる精製を行うことなく進展させた。
LHMDS(1603μl、1.603mmol、THF中1M)を、−78℃にて、THF(1908μl)中、1−3(422mg、1.679mmol)に加えた。冷浴を取り除き、RTにて30分間に亘って撹拌した。再び−78Cに冷却し、THF(636μl)中、35−2(159mg、0.509mmol)をゆっくりと加えた。得られた反応混合物を、浴に入れたまま、RTまでゆっくりと温めた。2時間後、5mLの飽和NH4Clでクエンチし、10mLのEtOAcで希釈した。層を分離し、3×5mLのEtOAcで水層を逆抽出した。Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、透明な橙色の油を得た。順相HPLC(40g ISCOカラム、0〜50%EtOAc:Hex)によって精製して、35−3を白色固体として得た。
RTにて、35−3をTHF(765μl)に加え、その後、DEAD(48.5μl、0.306mmol)を加えて、透明な橙色の溶液を得た。トリフェニルホスフィン(80mg、0.306mmol)を加え、その後4−2(42.4mg、0.153mmol)を加えた。1時間50分後、濃縮して、黄色/橙色の油を得た。順相HPLC(12g ISCOカラム、0〜50%EtOAc:Hex)による精製によって、35−4を白色固体として得た。
35−4(120mg、0.153mmol)を、DCM(610μl)およびTFA(306μl)に加えた。90分後、1mL MeOHで希釈し、セライトを通して濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、2mL DMSO中に溶解させた。逆相HPLC(C18カラム、2〜60%0.1%TFA/CH3CN:0.1%TFA/H2O)によって精製して、35−5を白色固体として得た。
スキーム36
スキーム37
したがって、式37−1の化合物(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−3−[(1R)−3−ヒドロキシ−1−フェニルプロピル]−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド)を、200mgの式1−5の化合物(0.429mmol、上述の通りに調製した)および(S)−1−フェニルプロパン−1,3−ジオール(65.3mg、0.429mmol)(0.429mmol)を2mLのTHF中に溶解させることによって提供された溶液から調製した。この溶液を、0℃まで冷却し、トリフェニルホスフィン(0.225g、0.858mmol)で処理して、その後、DEAD(0.136mL、0.858mmol)で処理した。0℃にて120分間に亘って撹拌した後、反応混合物を、EtOAc(50mL)および飽和炭酸水素ナトリウム(5mL)で希釈した。有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、ナトリウムスルフェートで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。順相クロマトグラフィー(ヘキサン中10〜80%EtOAc)による精製によって、式37−1の化合物を黄色の油として得、これを単離物として使用した。
式37−2の化合物の溶液を、式1の化合物(60mg、0.100mmol)をDCM(1ml)中に溶解させることによって調製した。溶液を、0℃まで冷却し、DAST(0.026ml、0.200mmol)を加えた。0℃にて120分間に亘って撹拌した後、反応混合物を、EtOAc(40mL)および飽和炭酸水素ナトリウム(4mL)で希釈した。有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、ナトリウムスルフェートで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、式37−2の化合物を得、これを単離物として使用した。
式37−3の化合物の溶液を、式37−2の化合物(前の工程からの粗生成物)をジクロロメタン中(1mL)に溶解させること、および得られた溶液をトリフルオロ酢酸(0.2mL)で処理することによって調製した。RTにて30分間に亘って撹拌した後、溶液を濃縮し、逆相HPLC(水および0.1%TFA中20〜100%MeCN、C18カラム)によって精製して、式37−3の化合物を、白色固体として得た。1H NMRδ(ppm)(Methanol−d):8.20(s,1H);7.74(m,1H);7.51(m,2H);7.42−7.42(m,3H);7.12(m,1H);5.60(m,1H);4.65−4.37(m,2H);3.01−2.65(m,2H).HRMS C18H15F2N4O4S2[M+H]計算値 453.0425,観測値 453.0497.
実施例31:5−エチル−2−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド(38−2)の調製
スキーム38
以下の化合物を、38−1から、スキーム38に説明されたものと類似の反応シークエンスによって調製した:
表20.
スキーム39
7−アミノ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン(500mg、3.10mmol)のMe−THF(15mL)溶液に、ジ−t−ブチルジカーボネート(812mg、3.72mmol)を加え、60℃まで16時間に亘って温めた。反応物を、真空下で濃縮し、得られた残渣を、順相クロマトグラフィー(ヘキサン中10〜30%EtOAc)によって精製して、式39−1の化合物を固体として得た。
式39−1の化合物(740mg、2.83mmol)のTHF(5mL)/MeOH(5mL)溶液に、ナトリウムボロヒドリド(107mg、2.83mmol)を加えるのと同時に0℃にて冷却した。溶液を、1時間に亘って撹拌し、真空下で4分の1容量まで濃縮した。残渣を、EtOAc(40mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム(2×10mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。有機層を、ナトリウムスルフェートで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、式39−2の化合物を固体として得た。
密閉チューブ内で、式1−5の化合物(80mg、.172mmol)、式39−2の化合物(90mg、0.343mmol)、PS−PPh3樹脂(161mg、0.515mmol)、ジ−t−ブチルアゾジカルボキシレート(118mg、0.515mmol)、およびTHF(2mL)を合わせた。得られたスラリーを、16時間に亘って超音波処理し、次いで、セライトで濾過して、パッドをEtOAc(30mL)で洗浄した。濾液を、飽和炭酸水素ナトリウム(20mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、有機層をナトリウムスルフェートで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、順相クロマトグラフィー(ヘキサン中15〜80%EtOAc)によって精製して、中間体を油として得た。油を、ジクロロメタン(0.5mL)中に溶解させ、得られた溶液を、トリフルオロ酢酸(0.5mL)で処理した。30分間に亘ってRTにて撹拌した後、溶液を濃縮し、逆相HPLC(水および0.1%TFA中20〜100%MeCN、C18カラム)によって精製して、式39−3の化合物を、白色固体として得た。1H NMRδ(ppm)(DMSO−d):8.47(1H,s),7.81(1H,d,J=5.48Hz),7.17(1H,d,J=8.18Hz),6.92(1H,d,J=8.13Hz),6.81(1H,s),6.67(1H,s),5.53(1H,t,J=7.80Hz),3.38(1H,q,J=6.99Hz),2.90(1H,m),2.74(1H,m),2.21−2.10(2H,m),1.97(1H,d,J=13.43Hz),1.81(1H,d,J=13.29Hz),1.09(2H,t,J=6.99Hz).LRMS C19H17FN5O4S2[M+H]計算値462.07,観測値462.50.
表21の化合物を、11−3の化合物を適切なアルコールと反応させることにより、スキーム39に記載されたプロセスに従って調製した:
表21.
6−ニトロベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン(40−1、5g、27.8mmol)のTHF(139ml)溶液中に、α−メチルベンジルアルコール(3.7g、30.5mmol)、ポリマー結合トリフェニルホスフィン(27.7g、83mmol)、およびDIAD(11.2g、55.5mmol)を加えた。反応を、1時間に亘ってrtにて振とうし、濾過し、濃縮して、6−ニトロ−3−(1−フェニルエチル)ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン(7.89g、27.8mmol)を得、これを、さらなる精製を行うことなく次の工程に用いた。LRMS C15H14N2O2 [M−79] 計算値 205.1, 観測値 205.4.
6−アミノ−3−(1−フェニルエチル)ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン(40−3)の調製
6−ニトロ−3−(1−フェニルエチル)ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン(40−2、7.89g、27.8mmol)のEtOH(139ml)溶液中に、Pd/C(295mg、2.78mmol)を加えた。反応を、1atmのH2の下で2時間に亘って撹拌し、セライトを通して濾過し、濃縮し、50gSCXカラム(MeOH中2N NH3によって溶出する)を用いて精製して、6−アミノ−3−(1−フェニルエチル)ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン(4.4g、17.3mmol)を得た。LRMS C15H14N2O2[M+H]計算値 255.1,観測値 255.4.
2−オキソ−3−(1−フェニルエチル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホニルクロリド(40−4)の調製
AcOH(8ml)およびHC1(27ml)を、6−アミノ−3−(1−フェニルエチル)ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン(40−3、4.4g、17.3mmol)が入った丸底フラスコに加えた。スラリーを、−5℃まで冷却し、この時点で、亜硝酸ナトリウムの溶液(H2O中10M、1.9ml)を10分間に亘って一滴ずつ加えた。−5℃にて30分間に亘って撹拌した後、混合物を、AcOH(17ml)中Cu(I)Cl(425mg、4.3mmol)のSO2飽和溶液に0℃にて加えた。反応を、rtまで温めさせ、1時間に亘って撹拌し、100mlの水で希釈し、30mlのEtOAcで3×抽出し、飽和NaHCO3で中性になるまで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、2−オキソ−3−(1−フェニルエチル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホニルクロリド(4g、11.8mmol)を得、これを、さらなる精製を行うことなく用いた。LRMS C15H12C1NO4S[M−99]計算値 238.8,観測値 238.4.
N−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−2−オキソ−3−(1−フェニルエチル)−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド(40−5)の調製
2−アミノ−4−メチルチアゾール(17mg、0.149mmol)のTHF中(740ul)溶液中に、LiHMDS(THF中1M、0.444mmol)を加えた。5分後、2−オキソ−3−(1−フェニルエチル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホニルクロリド(50mg、0.148mmol)を加えた。反応物を、10分間に亘って撹拌し、1mlのH2Oおよび3mlのEtOAcで希釈し、セライトを通して濾過し、濃縮して、逆相HPLC(2cm×5cm C18、アセトニトリル−水勾配、0.05%TFAを加えた)によって精製して、N−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−2−オキソ−3−(1−フェニルエチル)−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミドTFA塩(7.2mg、0.014mmol)を得た。1H NMR(499MHz,DMSO):δ 7.67(s,1H);7.57(d,J=8.4Hz,1H);7.41(dd,J=23.5,7.5Hz,4H);7.35(d,J=13.9Hz,1H);7.32(s,1H);7.16(d,J=8.4Hz,1H);6.39(s,1H);5.60−5.62(m,1H);2.07(s,3H);1.86(d,J=7.2Hz,3H).HRMS C19H17N3O4S2[M+H]計算値 416.0733, 観測値416.0723.
実施例34:(R)−2−オキソ−3−(1−フェニルエチル)−N−(チアゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド(41−4)の調製
スキーム41
41−1(5g、49.9mmol)および2,4−ジメトキシベンズアルデヒド(9.13g、54.9mmol)のトルエン(151ml)溶液を、10時間に亘ってディーン・スターク条件の下で還流させた。周囲温度(RT、約25℃)まで冷却させた上で、反応物を、減圧下で濃縮して、対応するイミンを得、これを、その後メタノール(125mL)中に溶解させ、0℃まで冷却した。次いで、反応混合物を、NaBH4(2.83g、74.9mmol)で少しずつ処理した。1時間に亘って0℃にて撹拌した後、反応物を、100mlの水でクエンチし、200mLのエチルアセテートで希釈した。層を分離し、水層を、EtOAc(2×200mL)で逆抽出した。合わせた有機層を、濃縮し順相クロマトグラフィー(ヘキサン中0〜60%EtOAc)によって精製して、41−2を得た。
41−2(2.79g、11.13mmol)のTHF中(71mL)溶液を、−78℃まで冷却した。リチウムヘキサメチルジシリザン(LHMDS、21.4ml、21.4mmol、THF中1.0M)を加え、反応物を、RTまで温めさせ、30分間に亘って撹拌した。市販の固体1−5(4g、17.12mmol)を、次いで、少しずつ加えるのと同時に反応混合物の温度を−78℃に維持した。反応物を、ゆっくりとRTまで温めさせた。RTに達した後、反応物を、飽和アンモニウムクロリド溶液で0℃にてクエンチし、EtOAc(3×150mL)中に抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ナトリウムスルフェートで乾燥させ、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィー(ヘキサン中0〜60%EtOAc)による精製によって、41−3を固体として得た。
41−3(170mg、0.380mmol)のTHF中(1.9ml)溶液を、DEAD(120μl、0.760mmol)で処理し、次いで、トリフェニルホスフィン(199mg、0.760mmol)で処理した。0℃まで冷却し、次いで、市販の(S)−フェネチルアルコール(51.1mg、0.418mmol)を加えた。一晩RTにて撹拌した後、反応物を、真空下で濃縮した。順相クロマトグラフィー(ヘキサン中0〜50%EtOAc)によって精製した。単離した物質を、2mLのDCM中に溶解させ、0.5mLのTFAで処理した。30分間に亘ってRTにて撹拌した後、溶媒およびTFAを、真空下で除去した。逆相クロマトグラフィー(水および0.1%TFA中5〜75%MeCN、C18カラム)によって精製して、41−4を固体として得た。1H NMRδ(ppm)(DMSO−d6):7.68(1H,d,J=1.67Hz),7.58(1H,dd,J=8.31,1.71Hz),7.45−7.40(2H,m),7.40−7.34(2H,m),7.33−7.28(1H,m),7.24(1H,d,J=4.62Hz),7.16(1H,d,J=8.33Hz),6.83(1H,d,J=4.58Hz),5.64−5.58(1H,m),1.86(3H,d,J=7.19Hz).HRMS C18H15N3O4S2[M+H]計算値:402.0577,観測値:402.0567.
以下の化合物を、41−3および適切なアルコールから、スキーム41に説明されたものと類似の合成シークエンスによって調製した:
表22.
スキーム42
実施例36:(R)−5−フルオロ−2−オキソ−3−(1−フェニルエチル)−N−(チアゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド(43−2)の調製
スキーム43
41−2(2.328g、9.30mmol)のTHF中(59.6ml)溶液を、−78℃まで冷却した。LHMDS(17.88ml、17.88mmol)を加え、反応物を、RTまで温めさせ、30分間に亘って撹拌した。次いで、11−2(1.8g、7.15mmol)を、固体として−78℃にて加えた。反応物を、ゆっくりと各RTにさせ、4時間に亘って撹拌した。20mlの飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。EtOAc(3×150ml)中で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、次いで、ナトリウムスルフェートで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。順相クロマトグラフィー(ヘキサン中0〜60%EtOAc)によって精製して、43−1を固体として得た。
43−1(150mg、0.322mmol)のTHF中(1.6ml)溶液を、DEAD(102μl、0.645mmol)で処理し、次いで、トリフェニルホスフィン(169mg、0.645mmol)で処理した。氷浴において0℃まで冷却し、次いで、(S)−1−フェニルエタノール(39.4mg、0.322mmol)を加えた。反応物を、一晩RTにて撹拌した後、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜50%EtOAc)によって精製した。単離した物質を、1mlのDCM中に溶解させ、0.25ml TFAで処理した。30分間に亘ってRTにて撹拌した後、溶媒およびTFAを、真空下で除去した。逆相クロマトグラフィー(水および0.1%TFA中5〜65%MeCN、C18)によって精製して、43−2を固体として得た。1H NMRδ(ppm)(DMSO−d6):7.71(1H,d,J=5.60Hz),7.45(2H,d,J=7.65Hz),7.41−7.35(2H,m),7.35−7.31(1H,m),7.28(1H,d,J=4.60Hz),7.22(1H,d,J=9.74Hz),6.87(1H,d,J=4.58Hz),5.62−5.56(1H,m),1.86(3H,d,J=7.20Hz).HRMS C18H14FN3O4S2[M+H]計算値:420.0483,観測値:420.0483.
以下の化合物を、43−1および適切なアルコールから、スキーム43に描かれたものと類似の合成シークエンスによって調製した:
表23.
スキーム44
tert−ブチル8−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレート(24−3)(1.3g、3.99mmol)が入ったフラスコに、DCM(6ml)を加え、次いで、N2下で撹拌しながら0C(氷水浴)まで冷却した。次いで、DAST(3ml、22.71mmol)を加えた。反応混合物を、次いで、0Cにて15分間に亘って撹拌し、次いで、室温まで温めた。その後、LC/MSを行った。室温にて3日後、DAST(3ml、22.71mmol)をさらに加え、次いで、さらに4日間室温にて撹拌した。次いで、反応混合物を、再び0C(氷水浴)に冷却し、次いで、脱キャップし、飽和NaHCO3を加えることによってゆっくりとクエンチし、次いで、EtOAc中に懸濁し、飽和NaHCO3で洗浄し、次いで、H2Oで洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した;有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0〜15%EtOAc/Hex;120g ISCO)によって精製し、所望の画分を濃縮して、tert−ブチル8−ブロモ−4,4−ジフルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレート(44−1)を得た。
DCM(3ml)中tert−ブチル8−((6−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(チアゾール−2−イル)スルファモイル)−5−フルオロ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)メチル)−4,4−ジフルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレート(44−4)(45mg、0.060mmol)(本明細書中に提示されたものと類似のシークエンスによって43−1から調製した)が入ったフラスコに、TFA(300μl、3.89mmol)を加えた。次いで、反応混合物を、室温にて撹拌した。その後、LC/MSを行った。20分後、反応混合物を、DMSOで、次いで、MeOHで希釈/クエンチし、次いで、濾過し(シリンジフィルター)、次いで、濃縮し(DCMを除去するために)、次いで、MeOH/DMSOで希釈し、濾過した。濾液を、逆相クロマトグラフィー(5〜75%MeCN/H2O;AQ中0.1%TFA;20分間勾配;水30×150mm Sunfire 5ミクロンC18カラム)によって精製し(ワークアップなしで);所望の画分を濃縮し(GENEVAC)、次いで、MeOH/DCM中に溶解させ、EtOAc中飽和HCl(約4N)を加え、濃縮して、3−((4,4−ジフルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)メチル)−5−フルオロ−2−オキソ−N−(チアゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミドヒドロクロリド(44−5)を得た。HRMS [M+H]: 計算値;497.0560,観測値;497.0556.1H NMR(499MHz,DMSO):δ 7.77(d,J=5.5Hz,1H);7.73(d,J=7.5Hz,1H);7.58−7.50(m,2H);7.39(d,J=9.4Hz,1H);7.29(d,J=4.6Hz,1H);6.88(d,J=4.6Hz,1H);5.13(s,2H);4.52(s,2H);3.99(t,J=11.8Hz,2H).
Nav1.7およびNav1.5活性についての細胞ベースのアッセイ
化合物を、HEK293細胞において安定的に発現されるヒトNav1.7およびNav1.5チャネルに対して、試験した。Ion Works Quattroにおけるナトリウム電流測定:Ion Works Quattroプラットフォーム(Molecular Devices)における自動化パッチクランプアッセイを使用して、ヒトNav1.7および1.5チャネルの状態依存的阻害を測定した。細胞を、Population Patch Plate(PPC)技術を用いて平面の基板上に貼付けた。電気的アクセスを、ナイスタチンおよびアンホテリシンの両方を用いて得た。不活性状態ブロックについてのIC50値の決定のために、二重パルスプロトコールを使用した。Nav1.7およびNav1.5発現細胞は、それぞれ−100mVおよび−110mVにて電圧クランプした。1000msについての−10mV(Nav1.7)または−30mV(Nav1.5)に対する脱分極性前パルスの後に続く−100mV(Nav1.7)または−110mV(Nav1.5)に対する10ms再分極を、約50%の部分チャネル不活性化を生じさせるために与え、その後、−10mV(Nav1.7)または−30mV(Nav1.5)に対する10ms試験パルスを、対照条件においておよび化合物添加後にピーク電流を測定するために与える。以下の記録溶液を使用した(mM)。外部:150 NaCl、2 CaCl2、5 KCl、1 MgCl2、10 HEPES、12 デキストロース;内部:120 CsF、30 CsCl、10 EGTA、5 HEPES、5 NaF、2 MgCl2。
状態および使用依存的ナトリウムチャネル阻害を測定するために、試験化合物を、自動化PatchXpress(登録商標)アッセイ(Molecular Devices)においてさらに特徴付けた。2つの電圧クランププロトコールを、使用した。1)使用依存的プロトコール:細胞を、チャネルの約50%が不活性化される電位(V0.5 inact)に対してネガティブである膜電位20mVに保った。−20mVに対する一連の30ms脱分極を、10Hzの周波数でNav1.7を発現する細胞に適用した。−20mVに対する一連の200ms脱分極を、3Hzの周波数でNav1.5を発現する細胞に適用した。データを、薬物の非存在下および存在下で、ならびに薬物の洗い流後に収集した。2)二重パルスプロトコールを使用して、不活性化状態ブロックを測定した。細胞を、V0.5 inactに対してネガティブである電位20mVに保った。V0.5 inactに対してポジティブである8000ms前パルス7mVを与え、その後、−120mVに対する過分極性の2msパルスおよび−20mVに対する20ms試験パルスを与えた。プロトコールを、化合物の非存在下、存在下で、ならびに洗い流し後に細胞に適用した。PatchXpress装置の温度を、22℃に維持した。以下の記録溶液を使用した。内部溶液(mM):30 CsCl、5 HEPES、10 EGTA、120 CsF、5 NaF、2 MgCl2、CsOHにてpH=7.3、324 mosmo。外部溶液(mM):120 NMDG、40 NaCl、1 KCl、0.5 MgCl2、5 HEPES、2.7 CaCl2、NMDG−OHにてpH=7.5。
以下のアッセイプロトコールを使用して、不活性化状態ブロックおよび使用依存的ブロックを測定した。1)不活性化状態ブロック:細胞を、−120mVに保った。試験化合物による電流阻害を、8000msについてのV0.5 inactに対する前パルスに続いて、20ms試験パルスから0mVまでの間に測定した。2)使用依存的阻害:Nav1.7を発現する細胞を、−120mVに保ち、10Hzの周波数において50msに対して0mVまで脱分極した。Nav1.5を発現する細胞を、V0.5 inactに対してネガティブである20mVに保った。−20mVに対する200ms試験パルスを、3Hzの周波数において与えた。全ての記録を、Axopatch 200BまたはpClamp9ソフトウェア(Axon Instruments,Burlingame,CA)によって制御されるMulticlamp700A増幅器のいずれかを用いて、室温(22℃)で実施した。以下の記録溶液を使用した。外部溶液(mMで):120 NMDG、40 NaCl、1 KCl、5 HEPES、2.7mM CaCl2、および0.5 MgCl2、NaOHにてpH7.4。ピペットを、内部溶液(mMで)で満たした:30 CsCl、5 HEPES、10 EGTA、120 CsF、5 NaF、2 MgCl2、CsOHにてpH7.3。化合物またはビヒクルの溶液を、連続的バッチ灌流を介して細胞に適用した。
1−8:1.7=423/比=>78;1−10:1.7=803/比=>41;1−11:1.7=360/比=59;1−12:1.7=408/比=67;1−13:1.7=976/比=>34;1−14:1.7=265/比=>125;1−15:1.7=605/比=>55;1−16:1.7=1693/比=>19;1−17:1.7=216/比=65;3−3:1.7=216/比=65;3−4:1.7=158/比=>209;3−5:1.7=248/比=>133;3−6:1.7=287/比=>115;3−7:1.7=292/比=>113;3−8:1.7=321/比=>103;3−9:1.7=563/比=>59;3−10:1.7=1744/比=>19;3−11:1.7=596/比=>56;3−12:1.7=287/比=>115;3−13:1.7=395/比=>83;3−14:1.7=430/比=35;3−15:1.7=646/比=>51;3:16:1.7=759/比=>43;3−17:1.7=827/比=>40;3−18:1.7=1330/比=>25;4−4:1.7=5/比=4494;4−6:1.7=954/比=>35;4−7:1.7=670/比=28;4−8:1.7=1483/比=>22;4−9:1.7=1138/比=22;4−10:1.7=1326/比=>25;4−11:1.7=1733/比=9;4−12:1.7=1040/比=>32;4−13:1.7=272/比=NA;4−14:1.7=25/比=>1338;4−15:1.7=73/比=>451;6−1:1.7=366/比=88;6−2:1.7=336/比=>98;6−3:1.7=642/比=>51;6−4:1.7=464/比=54;8−4 1.7=526/比=20;9−1 1.7=638/比=35;10−1 1.7=666/比=>50;11−5:1.7=101/比=182;11−6:1.7=576/比=57;12−3:1.7=5/比=6084;13−2:1.7=4/比=2604;13−3:1.7=21/比=418;13−4:1.7=157/比=78;13−5:1.7=110/比=>300;13−6:1.7=65/比=>511。
1−8:1.7=190/比=>158;1−10:1.7=486/比=>62;1−11:1.7=360/比=59;1−12:1.7=408/比=67;1−13:1.7=976/比=>34;1−14:1.7=365/比=45;1−16:1.7=3205/比=>9;3−3:1.7=336/比=>89;3−4:1.7=110/比=>272;3−5:1.7=111/比=>271;3−6:1.7=329/比=>91;3−7:1.7=137/比=>219;3−8:1.7=278/比=>108;3−11:1.7=219/比=87;3−12:1.7=545/比=55;4−4:1.7=26/比=>1153;4−6:1.7=342/比=>88;4−7:1.7=74/比=287;4−9:1.7=2636/比=>11;4−10:1.7=643/比=>47;4−11:1.7=1772/比=>17;4−13:1.7=88/比=177;4−14:1.7=61/比=>495;4−15:1.7=343/比=>87;6−1:1.7=869/比=>35;6−2:1.7=234/比=71;6−4:1.7=626/比=37;8−4:1.7=254/比=>1180;9−1:1.7=530/比=>57;10−1:1.7=598/比=14;11−5:1.7=69/比=139;11−6:1.7=322/比=>93;11−7:1.7=545/比=55;11−9:1.7=301/比=56;11−10:1.7=44/比=123;11−11:1.7=490/比=81;11−12:1.7=81/比=368;11−13:1.7=49/比=50;12−3:1.7=27/比=1096;13−2:1.7=26/比=357;13−3:1.7=42/比=162;13−4:1.7=167/比=27;13−5:1.7=145/比=>30;13−10:1.7=63/比=256;13−12:1.7=422/比=>71;14−7:1.7=40/比=749;14−8:1.7=71/比=114;14−9:1.7=808/比=37;14−10:1.7=779/比=27;15−3:1.7=134/比=122;15−4:1.7=235/比=60;16−3:1.7=69/比=272;16−4:1.7=28/比=296;16−5:1.7=46/比=646;16−6:1.7=18/比=1692;17−1:1.7=96/比=313;17−2:1.7=332/比=90;17−3:1.7=172/比=97;17−4:1.7=147/比=360;17−5:1.7=122/比=246;17−6:1.7=104/比=91;17−7:1.7=78/比=1257;17−8:1.7=64/比=27;17−9:1.7=58/比=45;17−10:1.7=56/比=534;17−11:1.7=51/比=589;17−12:1.7=37/比=262;17−13:1.7=34/比=789;17−14:1.7=34/比=1055;17−15:1.7=32/比=1566;17−16:1.7=31/比=973;17−17:1.7=29/比=1034;17−18:1.7=28/比=1085;17−19:1.7=22/比=1390;17−20:1.7=13/比=2324;17−21:1.7=13/比=2344;17−22:1.7=13/比=1456;17−23:1.7=12/比=2477;18−2:1.7=24/比=446;18−3:1.7=768/比=15;18−4:1.7=132/比=82;18−5:1.7=13/比=525;19−6:1.7=118/比=103;20−4:1.7=179/比=167;21−1:1.7=121/比=113;22−1:1.7=175/比=172;23−1:1.7=122/比=71;23−2:1.7=1650/比=18;23−3:1.7=342/比=88;23−4:1.7=310/比=97;23−5:1.7=278/比=78;23−6:1.7=206/比=146;23−7:1.7=206/比=146;23−8:1.7=186/比=161;23−9:1.7=180/比=167;23−10:1.7=179/比=167;23−11:1.7=115/比=73;23−12:1.7=109/比=46;23−13:1.7=84/比=121;23−14:1.7=75/比=393;23−15:1.7=72/比=207;23−16:1.7=70/比=431;23−17:1.7=50/比=321;23−18:1.7=47/比=642;23−19:1.7=32/比=499;23−20:1.7=30/比=802;23−21:1.7=28/比=920;23−22:1.7=26/比=221;23−23:1.7=24/比=502;23−24:1.7=15/比=1119;23−25:1.7=15/比=203;Ex23−26:1.7=12/比=2451;23−27:1.7 6/比=29;24−9:1.7=183/比=704;23−2:1.7=116/比=260;26−5:1.7=67/比=450;27−5:1.7=67/比=450;27−6:1.7=492/比=61;27−7:1.7=182/比=144;28−3:1.7=306/比=86;28−4:1.7=107/比=181;28−5:1.7=48/比=64;29−3:1.7=216/比=61;29−4:1.7=162/比=57;30−3:1.7=28/比=289;30−4:1.7=10/比=309;31−1:1.7=15/比=603;32−4:1.7=34/比=110;32−6:1.7=18/比=1333;33−7:1.7=51/比=166;33−8:1.7=168/比=179;34−6:1.7=25/比=1200;34−7:1.7=565/比=129;34−8:1.7=40/比=40;35−5:1.7=16/比=932;35−6:1.7=27/比=334;36−1:1.7=527/比=54;36−2:1.7=334/比=13;36−3:1.7=255/比=88;36−4:1.7=169/比=36;36−5:1.7=155/比=35;36−6:1.7=121/比=175;36−7:1.7=27/比=107;37−3:1.7=132/比=39;38−2:1.7=94/比=17;38−3:1.7=43/比=37;39−3:1.7=41/比=1196;39−4:1.7=312/比=58;39−5:1.7=261/比=14;39−6:1.7=221/比=110;39−7:1.7=218/比=137;39−8:1.7=204/比=29;39−9:1.7=168/比=54;39−10:1.7=168/比=199;39−11:1.7=166/比=114;39−12:1.7=159/比=38;39−13:1.7=112/比=295;39−14:1.7=60/比=99;39−15:1.7=54/比=36;39−16:1.7=53/比=149;39−17:1.7=53/比=115;40−5:1.7=1190/比=25;41−4:1.7=161/比=187;41−6:1.7=553/比=54;42−1:1.7=30/比=1017;43−2:1.7=68/比=88;43−3:1.7=550/比=91;43−4:1.7=424/比=71;43−5:1.7=416/比=202;43−6:1.7=162/比=80;43−7:1.7=111/比=137;43−8:1.7=71/比=75;43−9:1.7=67/比=95;43−10:1.7=58/比=29;43−11:1.7=41/比=196;43−12:1.7=30/比=145;43−13:1.7=405/比=74;43−14:1.7=140/比=724;43−15:1.7=80/比=147;43−16:1.7=211/比=329;43−17:1.7=621/比=48;43−18:1.7=215/比=139;43−19:1.7=29/比=1267;43−20:1.7=621/比=48;43−21:1.7=18/比=1164;43−22:1.7=61/比=703;43−23:1.7=4/比=5541;43−24:1.7=103/比=33;43−25:1.7=306/比=86;43−26:1.7=141/比=150;43−27:1.7=106/比=282;43−28:1.7=120/比=684;44−5:1.7=181比=151。
Claims (19)
- Nav1.7ナトリウムイオンチャネルブロッカーとしての選択活性を有する式A:
[式中:
a.Raは、−H、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−CNまたはハロゲンであり、ハロゲンであることが選択される場合、好ましくは−Fであり;
b.「Het」は、本明細書中で定義されている通りのヘテロアリール部分、好ましくは、N、S、およびOから選択される3つまでのヘテロ原子を含み、結合のために利用可能なアリール部分の任意の環原子を介して結合しており、任意に1つ以上の「環系置換基」によって置換されている5員のヘテロアリール部分であり;
c.Rbは:(i)C1−8アルキル;(ii)ヘテロアリール部が「環系置換基」によって任意に置換されている−C1−14−アルキルヘテロアリール;または(iii)−C1−14−アルキルアリール(ここで、アリール部は「環系置換基」によって任意に置換されており、該任意の「環系置換基」は:アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、R60R65N−、R60R65N−アルキル−、R60R65NC(O)−およびR60R65NSO2−であり、ここで、R60およびR65は、各々独立して:水素、アルキル、アリール、およびアラルキルである)である]
の化合物またはその塩。 - 「Het」は、式CA:
Rbは、式A1:
a)R1およびR2は、独立して:(i)−H;(ii)アルキル部分がそれぞれの出現につき独立して、1つ以上の:ヒドロキシル;ハロゲン;−(C=O)−O−(C1−6−アルキル);もしくはC3−6シクロアルキル部分によって任意に置換されているC1−8アルキル;(iii)C1−4アルケニル;または(iv)5もしくは6員のヘテロアリール部分であり;
b)R4およびR5は、独立して:(i)1つ以上の:(a)ハロゲン原子;(b)−NH2、もしくは(c)−NR1a 2によって任意に置換されているC1−4アルキル(ここで、R1aがそれぞれの出現につき独立して:直鎖状または環状の−(Ya)x−アルキルであり、ここで、x=0、1であり、存在する場合、(x=1)であり、Yaは:−SO2−;−C(O)−;または−(C=O)O−であり、当該部分のアルキル部は、C1−6−直鎖状アルキルまたはC3−6−シクロアルキルである);(ii)1つ以上の:(a)ハロゲン原子;(b)−NH2もしくは(c)−NR1a 2によって、任意に置換されているC1−4アルケニル(ここで、R1aはそれぞれの出現につき独立して:直鎖状または環状の−(Ya)x−アルキルであり、ここで、x=0、1であり、存在する場合、(x=1)であり、Yaは:−SO2−;−C(O)−;または−(C=O)O−である);(iii)ピペリジン環の原子のいずれかを介してアリール環に結合したピペリジン部分;(iv)ピリジン環の原子のいずれかを介して結合したジヒドロピリジン;(v)ピリジン環の原子のいずれかを介して結合したテトラヒドロピリジン部分;(vi)ピリジン環の原子のいずれかを介してアリール環に結合したピリジン部分(ここで、当該ピリジンは、任意の他の利用可能な環原子上で複素環または−C1−3−アルキル−N−複素環によって任意に置換されていてもよく、ここで好ましくは、当該部分の前記複素環部は、ピペリジンである);(vii)当該複素環の任意の原子を介してアリール環の任意の利用可能な炭素原子に結合した複素環部分によって任意に置換されているアリール部分;(viii)任意の利用可能な炭素原子上で、ハロゲン、−CN、C1−6−アルキルもしくはC1−6−アルコキシによって任意に置換されている芳香環の炭素原子のいずれかを介して結合したテトラヒドロキノリン部分;(ix)任意の利用可能な炭素原子上で、ハロゲン、−CN、C1−6−アルキル、もしくはC1−6−アルコキシによって任意に置換されている芳香環の炭素原子のいずれかを介して結合したテトラヒドロイソキノリン部分(ここで、前記イソキノリンにおけるN−部分は、−SO2−C1−6−アルキルによって任意に置換されている);(x)下記構造:
c)R6、R7、およびR8は、それぞれの出現につき独立して:−CN;C1−6−アルキル;C1−6−アルコキシ−;−Hまたはハロゲンである]
の部分である、請求項1に記載の化合物またはその塩。 - Rbは、式AE−1:
「G」のうち、一方は−HC=であり、他方は−HC=または−N=であり;
RAEaは、それぞれの出現につき独立して:
(a)ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシもしくはN(RAGd)2によって任意に置換されているC1−6−アルキル(ここで、「RAGd」は、独立して−H、C1−6−アルキル−C(O)−、C1−6−アルキル−C(O)−O−、C1−6−アルキル−SO2−もしくはC1−6−アルキルであり、このアルキルは、1つ以上のハロゲン、ヒドロキシルもしくはアルコキシ部分によって任意に置換されているか、または2つのRAGdは共に、その任意の好適な炭素原子上でハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシもしくはアルキル部分によって任意に置換されているC1−6−シクロアルキル部分を形成する);
(b)N(RAHd)2(ここで、「RAHd」は、独立して、−H、C1−6−アルキル−C(O)−、C1−6−アルキル−C(O)−O−、C1−6−アルキル−SO2−、もしくはC1−6−アルキルであり、このアルキルは、1つ以上のハロゲン、ヒドロキシルもしくはアルコキシ部分によって任意に置換されているか、または2つのRAHdは共に、その任意の好適な炭素原子上でハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシもしくはアルキル部分によって任意に置換されているC1−6−シクロアルキル部分を形成する);
(c)ハロゲン;
(d)−H;または
(e)C1−4−アルキルによって任意に置換されていてもよい4〜6員の複素環部分であり、前記部分は:(i)−O−;(ii)−N(RAJa)−(ここで、「RAJa」は、それぞれの出現につき独立して、−HまたはC1−4−アルキルである);または(iii)−N=である1つ以上のヘテロ原子を含み;
「n」は、3〜6の整数であり;
「E」は、それぞれの出現につき独立して:
(a)−C(RAEb)2−[ここで、「RAEb」は独立して:(i)−H;(ii)ハロゲン;(iii)C1−6−アルキル;(iv)N(RAEd)2(ここで、「RAEd」は、独立して、−H、C1−6−アルキル−C(O)−、C1−6−アルキル−C(O)−O−、C1−6−アルキル−SO2−、C1−6−アルキルであり、このアルキルは、1つ以上のハロゲン、ヒドロキシルもしくはアルコキシ部分によって任意に置換されているか;または2つのRAEdは共に、その任意の好適な炭素原子上でハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシもしくはアルキル部分によって任意に置換されている1〜3つのヘテロ原子をさらに含むC2−6−シクロアルキル部分もしくはC2−6−ヘテロシクロ−アルキル部分を形成する)であり;(v)2つのRAEbは共に、その任意の好適な炭素原子上で、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシまたはアルキル部分により任意に置換されているC1−6−シクロアルキル部分を形成する];
(b)−O−;または
(c)−N(RAEc)−(ここで、「RAEc」は:(i)−H;または(ii)C1−6−アルキル−SO2−;または(iii)C1−6−アルキルである)であり;
ここで、化合物のベンゾオキサゾリノン部の窒素は、結合に好適な炭素原子である「E」のいずれかを介して前記部分に結合していてもよい]
の部分である、請求項1に記載の化合物。 - Rbは、式AF−1:
RAFeは、それぞれの出現につき独立して:
(a)ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシもしくはN(RAGd)2によって任意に置換されているC1−6−アルキル(ここで、「RAGd」は、独立して、−H、C1−6−アルキル−C(O)−、C1−6−アルキル−C(O)−O−、C1−6−アルキル−SO2−、もしくはC1−6−アルキルであり、このアルキルは、1つ以上のハロゲン、ヒドロキシルもしくはアルコキシ部分によって任意に置換されているか、または、2つのRAGdは共に、その任意の好適な炭素原子上でハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシもしくはアルキル部分によって任意に置換されているC1−6−シクロアルキル部分を形成する);
(b)N(RAHd)2(ここで、「RAHd」は、独立して、−H、C1−6−アルキル−C(O)−、C1−6−アルキル−C(O)−O−、C1−6−アルキル−SO2−、もしくはC1−6−アルキルであり、このアルキルは、1つ以上のハロゲン、ヒドロキシルもしくはアルコキシ部分によって任意に置換されいるか、または、2つのRAHdは共に、その任意の好適な炭素原子上でハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシもしくはアルキル部分によって任意に置換されているC1−6−シクロアルキル部分を形成する);
(c)ハロゲン;
(d)−H;または
(e)C1−4−アルキルによって任意に置換されていてもよい4〜6員の複素環部分であり、前記部分は:(i)−O−;(ii)−N(RAJa)−(ここで、「RAJa」がそれぞれの出現につき独立して−HまたはC1−4−アルキルである);または(iii)−N=である1つ以上のヘテロ原子を含み;
「n」は、3〜6の整数であり;
「E」は、それぞれの出現につき独立して:
(a)−C(RAFb)2−[ここで、「RAFb」は独立して:(i)−H;(ii)ハロゲン;(iii)C1〜6−アルキル;(iv)N(RAFd)2(ここで、「RAFd」は独立して−H、C1〜6−アルキル−C(O)−、C1〜6−アルキル−C(O)−O−、C1〜6−アルキルであり、このアルキルは、1つ以上のハロゲン、ヒドロキシルもしくはアルコキシ部分によって任意に置換されているか;または2つのRAFdは共に、その任意の好適な炭素原子上でハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシもしくはアルキル部分によって任意に置換されているC1〜6−シクロアルキル部分を形成する)であり;(v)2つのRAFbは共に、その任意の好適な炭素原子上でハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシまたはアルキル部分によって任意に置換されているC1〜6−シクロアルキル部分を形成する];
(b)−O−;または
(c)−N(RAFc)−(ここで、「RAFc」は:(i)−H;(ii)C1〜6−アルキル−SO2−;または(iii)C1〜6−アルキルである)であり;ここで、化合物のベンゾオキサゾリノン部の窒素は、そうでなければそこに存在する水素原子の代わりに、環上で利用可能な炭素原子を介して、前記部分のアリール部に結合していてもよい]
の部分である、請求項1に記載の化合物。 - 式CE:
(i)水素;
(ii)テトラヒドロキノリン置換基におけるアリール環の任意の炭素を介して式CEの化合物におけるアリール環に結合したテトラヒドロキノリン置換基;
(iii)テトラヒドロイソキノリン置換基におけるアリール環の任意の炭素を介して式Eの化合物におけるアリール環に結合したテトラヒドロイソキノリン置換基;
(iv)テトラヒドロピリジン置換基の任意の炭素原子を介して式Eの化合物におけるアリール環に結合したテトラヒドロピリジン置換基;または
(v)アミノ−官能基で終結したC1〜3アルキル鎖を介して式Eの化合物のアリール環に結合したアルキルアミノ部分である]
の化合物またはその塩。 - 以下の化合物
[2−オキソ−3−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イルメチル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−[2−(アミノメチル)ベンジル]−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
2−オキソ−3−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)ベンジル]−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
2−オキソ−3−[2−(2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン−4−イル)ベンジル]−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
2−オキソ−3−[2−(1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)ベンジル]−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−[2−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−2−エン−3−イル)ベンジル]−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
2−オキソ−3−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)ベンジル]−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
2−オキソ−3−[3−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)ベンジル]−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
2−オキソ−3−[(1R)−1−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)エチル]−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
2−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
2−オキソ−3−(1−フェニルブタ−3−エン−1−イル)−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
2−オキソ−3−[1−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)エチル]−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
2−オキソ−3−[(1S)−1−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)エチル]−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−{[2−(メチルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル]メチル}−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−2−オキソ−3−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イルメチル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−{2−[(1E)−3−アミノプロパ−1−エン−1−イル]ベンジル}−5−フルオロ−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−2−オキソ−3−[(1R)−1−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)エチル]−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−2−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−[シクロプロピル(フェニル)メチル]−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−2−オキソ−3−[(1S)−1−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)エチル]−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド。 - 以下の化合物
[2−オキソ−3−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イルメチル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−ベンジル−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−(3−クロロベンジル)−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−(2−クロロベンジル)−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−(4−クロロベンジル)−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−[2−(アミノメチル)ベンジル]−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−[2−(アミノメチル)−5−クロロベンジル]−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
2−オキソ−3−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イルメチル)−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−{2−[(1E)−3−アミノプロパ−1−エン−1−イル]ベンジル}−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
2−オキソ−3−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)ベンジル]−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
2−オキソ−3−[2−(2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン−4−イル)ベンジル]−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
2−オキソ−3−[2−(1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)ベンジル]−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−[2−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−2−エン−3−イル)ベンジル]−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
2−オキソ−3−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)ベンジル]−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
2−オキソ−3−[(2’−ピペラジン−1−イルビフェニル−2−イル)メチル]−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
2−オキソ−3−{2−[2−(ピペリジン−1−イルメチル)ピリジン−4−イル]ベンジル}−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−{2−[(1E)−3−アミノプロパ−1−エン−1−イル]−4−クロロベンジル}−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
2−オキソ−3−[3−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)ベンジル]−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
2−オキソ−3−[3−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)ベンジル]−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
2−オキソ−3−[3−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)ベンジル]−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
2−オキソ−3−[3−(1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)ベンジル]−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
2−オキソ−3−[3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンジル]−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
2−オキソ−3−[3−(2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン−4−イル)ベンジル]−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−[3−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−2−エン−3−イル)ベンジル]−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
2−オキソ−3−[(1R)−1−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)エチル]−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
2−オキソ−3−(1−フェニルエチル)−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
2−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
2−オキソ−3−[(1S)−1−フェニルエチル]−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−3−{1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−[1,3−オキサゾール−2−イル(フェニル)メチル]−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−(1−メチル−3−フェニルプロピル)−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−[シクロプロピル(フェニル)メチル]−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
2−オキソ−3−(1−フェニルブタ−3−エン−1−イル)−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
2−オキソ−3−[1−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)エチル]−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
2−オキソ−3−[(1S)−1−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)エチル]−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−[(2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)メチル]−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−[(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)メチル]−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
2−オキソ−3−[(2−プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)メチル]−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−{[2−(シクロプロピルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル]メチル}−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−{[2−(メチルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル]メチル}−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−[(2−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)メチル]−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−{[2−(シクロプロピルカルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル]メチル}−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−2−オキソ−3−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イルメチル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−ベンジル−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−{2−[(1E)−3−アミノプロパ−1−エン−1−イル]ベンジル}−5−フルオロ−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−2−オキソ−3−[(1R)−1−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)エチル]−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−2−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−2−オキソ−3−[(1S)−1−フェニルエチル]−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−[シクロプロピル(フェニル)メチル]−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−2−オキソ−3−[(1S)−1−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)エチル]−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド。 - 以下の化合物:
3−(イソキノリン−8−イルメチル)−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−(2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イルメチル)−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−(ジフェニルメチル)−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
2−オキソ−3−(1−フェニルプロピル)−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−ベンジル−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−{[(1R,2S)−2−ヨードシクロプロピル]メチル}−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−2−オキソ−3−[(2−フェニルシクロプロピル)メチル]−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−[(2−メチル−2H−インダゾール−7−イル)メチル]−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−(イミダゾ[1,5−a]イリジン−5−イルメチル)−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−(1a,7b−ジヒドロ−1H−シクロプロパ[a]イリジンne−7−イルメチル)−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(R)−3−(1−(イソキノリン−8−イル)エチル)−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−[(1R)−1−イソキノリン−8−イルエチル]−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−[(1S)−1−イソキノリン−8−イルエチル]−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−[(1S)−1−イソキノリン−8−イルエチル]−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(R)−5−フルオロ−3−(1−(イミダゾ[1,5−a]イリジン−5−イル)エチル)−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−[(1S)−1−イミダゾ[1,5−a]イリジン−5−イルエチル]−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(R)−5−フルオロ−3−(1−(2−ヨードフェニル)エチル)−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド;
(R)−5−フルオロ−2−オキソ−3−(1−(2−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−2−オキソ−3−{(1R)−1−[2−(1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)フェニル]エチル}−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−2−オキソ−3−{(1R)−1−[2−(2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン−4−イル)フェニル]エチル}−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(R)−3−(1−(2−((1−アミノシクロプロピル)エチニル)フェニル)エチル)−5−フルオロ−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−{(1R)−1−[2−(3−モルホリン−4−イルプロパ−1−イン−1−イル)フェニル]エチル}−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−[(1R)−1−{2−[(1−ヒドロキシシクロペンチル)エチニル]フェニル}エチル]−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−{(1R)−1−[2−(4−ヒドロキシブタ−1−イン−1−イル)フェニル]エチル}−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−[(1R)−1−{2−[3−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)プロパ−1−イン−1−イル]フェニル}エチル]−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−{(1R)−1−[2−(3−エチル−3−ヒドロキシペンタ−1−イン−1−イル)フェニル]エチル}−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−[(1R)−1−{2−[(3R)−3−ヒドロキシブタ−1−イン−1−イル]フェニル}エチル]−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−[(1R)−1−{2−[(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)エチニル]フェニル}エチル]−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−{(1R)−1−[2−(3−ヒドロキシプロパ−1−イン−1−イル)フェニル]エチル}−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−{(1R)−1−[2−(3−アミノ−3−メチルブタ−1−イン−1−イル)フェニル]エチル}−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−[(1R)−1−{2−[3−(メチルアミノ)プロパ−1−イン−1−イル]フェニル}エチル]−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−[(1R)−1−{2−[(3S)−3−ヒドロキシブタ−1−イン−1−イル]フェニル}エチル]−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−2−オキソ−3−{(1R)−1−[2−(3−ピロリジン−2−イルプロパ−1−イン−1−イル)フェニル]エチル}−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−2−オキソ−3−{(1R)−1−[2−(ピロリジン−3−イルエチニル)フェニル]エチル}−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−{(1R)−1−[2−(4−アミノ−4−メチルペンタ−1−イン−1−イル)フェニル]エチル}−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−{(1R)−1−[2−(アゼチジン−3−イルエチニル)フェニル]エチル}−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−2−オキソ−3−[(1R)−1−{2−[(2S)−ピロリジン−2−イルエチニル]フェニル}エチル]−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−{(1R)−1−[2−(3−アゼチジン−1−イルプロパ−1−イン−1−イル)フェニル]エチル}−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−{(1R)−1−[2−(3−アミノブタ−1−イン−1−イル)フェニル]エチル}−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−{(1R)−1−[2−(3−アミノプロパ−1−イン−1−イル)フェニル]エチル}−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−2−オキソ−3−[(1R)−1−{2−[(2R)−ピロリジン−2−イルエチニル]フェニル}エチル]−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−2−オキソ−3−{(1R)−1−[2−(ピペリジン−2−イルエチニル)フェニル]エチル}−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−[(1R)−1−{2−[(1−アミノシクロヘキシル)エチニル]フェニル}エチル]−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(R)−5−フルオロ−2−オキソ−3−(1−(2−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル)エチル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド;
3−[(1R)−1−{2−[(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)メチル]フェニル}エチル]−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−[(1R)−1−{2−[(3−フルオロピロリジン−1−イル)メチル]フェニル}エチル]−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−[(1R)−1−{2−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}エチル]−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−((7−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミドヒドロクロリド;
3−((7−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−((7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド;
N−(8−((6−(N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−5−フルオロ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)アセトアミド;
(8−((6−(N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−5−フルオロ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)カルバメート;
(+/−)−3−[1−(3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[1,3−ジオキソラン−2,2’−ナフタレン]−8’−イル)エチル]−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(+/−)−3−[(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)メチル]−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(S)−2−[(8−{[5−フルオロ−2−オキソ−6−(1,2,4−チアジアゾール−5−イルスルファモイル)−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)アミノ]−2−オキソエチルアセテート;
(R)−2−[(8−{[5−フルオロ−2−オキソ−6−(1,2,4−チアジアゾール−5−イルスルファモイル)−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)アミノ]−2−オキソエチルアセテート
(+/−)−3−{[7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]メチル}−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(S)−3−{[7−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]メチル}−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(R)−3−{[7−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]メチル}−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(+/−)−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−3−({7−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(+/−)−3−[(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)メチル]−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(+/−)−3−[(2−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)メチル]−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(S)−3−[(7−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)メチル]−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(S)−3−[(7−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)メチル]−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(+/−)−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−3−({7−[2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(+/−)−3−{1−[7−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]エチル}−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(+/−)−3−({7−[(2,2−ジフルオロエチル)アミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル}メチル)−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(SまたはR)−3−[(7−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)メチル]−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(+/−)−3−{[7−(ジメチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]メチル}−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(+/−)−5−フルオロ−3−[(7−モルホリン−4−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)メチル]−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(+/−)−3−[(2−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)メチル]−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(+/−)−3−{[7−(メチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]メチル}−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(+/−)−3−[(7−アゼチジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)メチル]−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(+/−)−5−フルオロ−2−オキソ−3−[(7−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)メチル]−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(+/−)−5−フルオロ−3−({7−[(2−フルオロエチル)アミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル}メチル)−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(+/−)−5−フルオロ−3−({7−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル}メチル)−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(+/−)−3−{[7−(ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]メチル}−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(R,RおよびS,R)または(R,SおよびS,S)−3−[1−(7−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)エチル]−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(RまたはS)−3−[(1R)−1−(7−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)エチル]−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(+/−)−5−フルオロ−3−{[7−(メチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]メチル}−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(SまたはR)−3−[(7−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)メチル]−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−((4−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)メチル)−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミドヒドロクロリド;
3−((3−クロロイソキノリン−8−イル)メチル)−5−フルオロ−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド;
3−((3−アミノイソキノリン−5−イル)メチル)−5−フルオロ−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド;
3−((3−アミノイソキノリン−8−イル)メチル)−5−フルオロ−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド;
3−[(3−アミノイソキノリン−5−イル)メチル]−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−[(3−クロロイソキノリン−8−イル)メチル]−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール;
(R)−3−(1−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)フェニル)エチル)−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−{(1R)−1−[3−(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)フェニル]エチル}−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−{(1R)−1−[3−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]エチル}−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−(1−{3−[2−(ヒドロキシメチル)イリジン−4−イル]フェニル}エチル)−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−2−オキソ−3−[1−(3−ピリジン−3−イルフェニル)エチル]−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(R)−3−(1−(3−(3−アミノプロパ−1−イン−1−イル)フェニル)エチル)−5−フルオロ−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド;
3−[(1R)−1−{3−[(1−アミノシクロヘキシル)エチニル]フェニル}エチル]−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(R)−3−(1−(2−(アゼチジン−3−イル)フェニル)エチル)−5−フルオロ−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド;
(R)−5−フルオロ−3−(1−(2−(3−ヒドロキシアゼチジン−3−イル)フェニル)エチル)−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド;
(R)−5−フルオロ−3−(1−(2−(3−フルオロアゼチジン−3−イル)フェニル)エチル)−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド;
(R)−3−(1−(2−(3−アミノプロピル)フェニル)エチル)−5−フルオロ−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド;
3−{(1S)−1−[2−(3−アミノプロピル)フェニル]エチル}−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(R)−5−クロロ−2−オキソ−3−(1−(2−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミドヒドロクロリド;
(+/−)−5−クロロ−2−オキソ−3−[1−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)エチル]−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−{(1R)−1−[2−(3−アミノプロパ−1−イン−1−イル)フェニル]エチル}−5−クロロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(R)−5−ブロモ−2−オキソ−3−(1−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)エチル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド;
3−{(1R)−1−[2−(3−アミノプロパ−1−イン−1−イル)フェニル]エチル}−5−ブロモ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(R)−5−クロロ−3−(1−(2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド;
(+/−)−5−クロロ−3−{1−[2−(メチルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル]エチル}−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−[(1R)−1−{2−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]フェニル}エチル]−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−ブロモ−3−[(1R)−1−(2−{3−[(メチルスルホニル)アミノ]プロパ−1−イン−1−イル}フェニル)エチル]−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−{(1R)−1−[2−(メチルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル]エチル}−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−クロロ−3−[(1R)−1−(2−{3−[(メチルスルホニル)アミノ]プロパ−1−イン−1−イル}フェニル)エチル]−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−[(1R)−1−{7−[(メチルスルホニル)アミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル}エチル]−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(R)−3−(3−フルオロ−1−フェニルプロピル)−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド;
5−エチル−2−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−メチル−2−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−(7−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド;
3−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,3’−オキセタン]−4−イル)−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−(5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−(3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−4−イル)−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−[6−フルオロ−1’−(フェニルカルボニル)−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,4’−ピペリジン]−4−イル]−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−2−オキソ−3−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−(1’−ベンジル−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,4’−ピペリジン]−4−イル)−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−(4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−[(4R)−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−2−オキソ−3−[(2S,4R)−2−フェニル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−[(4S)−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−[(4S)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−2−オキソ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
N−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−2−オキソ−3−(1−フェニルエチル)−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(R)−2−オキソ−3−(1−フェニルエチル)−N−(チアゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド;
2−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−N−1,3−チアゾール−2−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
2−オキソ−3−(1−フェニルエチル)−N−1,3−チアゾール−2−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
メチル(2S)−[2−オキソ−6−(1,3−チアゾール−2−イルスルファモイル)−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル](フェニル)エタノエート;
(R)−2−オキソ−3−(1−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)エチル)−N−(チアゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド;
(R)−5−フルオロ−2−オキソ−3−(1−フェニルエチル)−N−(チアゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−2−オキソ−3−(5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)−N−1,3−チアゾール−2−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−2−オキソ−3−(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)−N−1,3−チアゾール−2−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−(2−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,3−チアゾール−2−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−(3−ブロモベンジル)−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,3−チアゾール−2−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−(7−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−2−オキソ−N−1,3−チアゾール−2−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−(5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−2−オキソ−N−1,3−チアゾール−2−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−2−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−N−1,3−チアゾール−2−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−(5,7−ジフルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,3−チアゾール−2−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−(6−ブロモ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,3−チアゾール−2−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−オキソ−N−1,3−チアゾール−2−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−(7−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−2−オキソ−N−1,3−チアゾール−2−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−(5−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,3−チアゾール−2−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−(7−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,3−チアゾール−2−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−2−オキソ−3−[(1R)−1−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)エチル]−N−1,3−チアゾール−2−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−(7−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,3−チアゾール−2−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−[(1S)−1−イミダゾ[1,5−a]イリジン−5−イルエチル]−2−オキソ−N−1,3−チアゾール−2−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−[(1R)−1−イミダゾ[1,5−a]イリジン−5−イルエチル]−2−オキソ−N−1,3−チアゾール−2−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−{(1R)−1−[2−(3−アミノプロパ−1−イン−1−イル)フェニル]エチル}−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,3−チアゾール−2−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−[(1S)−1−(2−アゼチジン−3−イルフェニル)エチル]−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,3−チアゾール−2−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−[(1R)−1−(2−アゼチジン−3−イルフェニル)エチル]−5−フルオロ−2−オキソ−N−1,3−チアゾール−2−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−{(1R)−1−[2−(3−ヒドロキシアゼチジン−3−イル)フェニル]エチル}−2−オキソ−N−1,3−チアゾール−2−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−{(1R)−1−[2−(3−フルオロアゼチジン−3−イル)フェニル]エチル}−2−オキソ−N−1,3−チアゾール−2−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−{(1R)−1−[3−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]エチル}−2−オキソ−N−1,3−チアゾール−2−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−{(1R)−1−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)フェニル]エチル}−2−オキソ−N−1,3−チアゾール−2−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(+/−)−5−フルオロ−3−[(4−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)メチル]−2−オキソ−N−1,3−チアゾール−2−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(R)−5−フルオロ−3−[(4−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)メチル]−2−オキソ−N−1,3−チアゾール−2−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(S)−5−フルオロ−3−[(4−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)メチル]−2−オキソ−N−1,3−チアゾール−2−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド
(SまたはR)−5−フルオロ−3−[(4−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)メチル]−2−オキソ−N−1,3−チアゾール−2−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
3−((4,4−ジフルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)メチル)−5−フルオロ−2−オキソ−N−(チアゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミドヒドロクロリド;
5−フルオロ−2−オキソ−3−{[(1S,2S)−2−フェニルシクロプロピル]メチル}−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−スルホンアミド;
(R)−5−フルオロ−3−(1−(2−(3−ヒドロキシアゼチジン−3−イル)フェニル)エチル)−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−(1−(3−(2−(ヒドロキシメチル)イリジン−4−イル)フェニル)エチル)−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド;
(R)−5−フルオロ−3−(1−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)フェニル)エチル)−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド;
(R)−tert−ブチル1−((2−(1−(6−(N−1,2,4−チアジアゾール−5−イルスルファモイル)−5−フルオロ−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)エチル)フェニル)エチニル)シクロプロピルカルバメート;
2−オキソ−N−(1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−3−((2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)メチル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−3−(2−ヨードベンジル)−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド;
(S)−3−(1−(2−ヨードフェニル)エチル)−2−オキソ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド;
5−フルオロ−2−オキソ−3−(1−(イリジン−2−イル)エチル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド;
(R)−tert−ブチル8−(1−(6−(N−1,3,4−チアジアゾール−2−イルスルファモイル)−2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−イル)エチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレート;
3−(7−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−5−フルオロ−2−オキソ−N−(チアゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド;
(R)−2−オキソ−3−(1−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)エチル)−N−(チアゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド;
(R)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−オキソ−3−(1−フェニルエチル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド;および
3−(5−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−5−フルオロ−2−オキソ−N−(チアゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド。 - 式B:
「G」は、−HC=または−N=であり;
R1およびR2は、独立して:(i)−H;(ii)アルキル部分がヒドロキシル、ハロゲン、−(C=O)−O−(C1〜6アルキル)、もしくはC3〜6シクロアルキル部分によって任意に置換されているC1〜8アルキル;(iii)C1〜4アルケニル;または(iv)5もしくは6員のヘテロアリール部分であり;
R3は、−H、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−CNまたはハロゲンであり;
R4およびR5は、独立して:(i)1つ以上の:(a)ハロゲン;(b)−NH2もしくは(c)−NR1a 2(ここで、R1aは、それぞれの出現につき独立して:直鎖状または環状の−(Ya)x−アルキルであり、ここで、x=0、1であり、存在する場合には、(x=1)であり、Yaは、−SO2、−C(O)−、または−(C=O)O−であり、当該部分のアルキル部は、C1〜6−直鎖状アルキルまたはC3〜6−シクロアルキルである)によって任意に置換されているC1〜4アルキル;(ii)1つ以上の:(a)ハロゲン;(b)−NH2、もしくは(c)−NR1a 2(ここで、R1aは、それぞれの出現につき独立して:直鎖状または環状の−(Ya)x−アルキルであり、ここで、x=0、1であり、存在する場合には、(x=1)であり、Yaは、−SO2、−C(O)−、または−(C=O)O−である)によって任意に置換されているC1〜4アルケニル;(iii)ピペリジン環の原子のいずれかを介してアリール環に結合したピペリジン部分;(iv)ピリジン環の原子のいずれかを介して結合したジヒドロピリジン;(v)ピリジン環の原子のいずれかを介して結合したテトラヒドロピリジン部分;(vi)ピリジン環の原子のいずれかを介してアリール環に結合したピリジン部分(ここで、当該ピリジンは、任意の他の利用可能な環原子上で複素環または−C1〜3−アルキル−N−複素環によって任意に置換されており、ここで、好ましくは、部分の前記複素環部は、ピペリジンである);(vii)複素環の任意の原子を介してアリール環の任意の利用可能な炭素原子に結合した複素環部分によって任意に置換されているアリール部分;(viii)任意の利用可能な炭素原子上でハロゲン、−CN、C1〜6−アルキルもしくはC1〜6−アルコキシによって任意に置換されている芳香環の炭素原子のいずれかを介して結合したテトラヒドロキノリン部分;(ix)任意の利用可能な炭素原子上でハロゲン、−CN、C1〜6−アルキルもしくはC1〜6−アルコキシによって任意に置換されている芳香環の炭素原子のいずれかを介して結合したテトラヒドロイソキノリン部分(ここで、前記イソキノリンのN−部分は、−SO2−C1〜6−アルキルによって任意に置換されている);(x)構造:
R6、R7、およびR8は、独立して、水素、CN、アルキル、アルコキシまたはハロゲンから選択され、ハロゲンであることが選択される場合、好ましくは、ハロゲンは塩素である]
の化合物またはその塩。 - 請求項1〜17に記載の化合物のいずれかまたはその塩と、少なくとも1つの賦形剤とを含む、薬学的組成物。
- 治療有効量の請求項18に記載の薬学的組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、神経因性疼痛障害の治療方法。
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