JP2008543785A - イオンチャネルの調節因子としてのインダン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国仮特許出願第60/688,919号(2005年6月9日出願、発明の名称「INDANE DERIVATIVES AS MODULATORS OF ION CHANNELS」)に対し、米国特許法の下の優先権を主張する。上記の優先権を有する出願の内容全体は、本明細書中で参考として援用される。
本発明は、イオンチャネルの阻害剤として有用である化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物、および種々の障害の治療においてこれらの組成物を使用する方法を提供する。
Naチャネルは、ニューロンおよび筋細胞などのすべての興奮性細胞における活動電位の生成の中心である。これらは、脳、胃腸管の平滑筋、骨格筋、末梢神経系、脊髄および気道を含む興奮性組織において鍵となる役割を果たす。このようにして、これらは、以下のような種々の疾患状態において鍵となる役割を果たす:てんかん(Moulard,B.およびD.Bertrand(2002)「Epilepsy and sodium channel blockers」Expert Opin.Ther.Patents 12(1):85−91を参照のこと)、疼痛(Waxman,S.G.,S.Dib−Hajjら(1999)「Sodium channels and pain」Proc Natl Acad Sci U S A 96(14):7635−9およびWaxman,S.G.,T.R.Cumminsら(2000)「Voltage−gated sodium channels and the molecular pathogenesis of pain:a review」J Rehabil Res Dev 37(5):517−28を参照のこと)、筋緊張症(Meola,G.およびV.Sansone(2000)「Therapy in myotonic disorders and in muscle channelopathies」Neurol Sci 21(5):S953−61ならびにMankodi,A.およびC.A.Thornton (2002)「Myotonic syndromes」Curr Opin Neurol 15(5):545−52を参照のこと)、運動失調(Meisler,M.H.,J.A.Kearneyら(2002)「Mutations of voltage−gated sodium channels in movement disorders and epilepsy」Novartis Found Symp 241:72−81を参照のこと)、多発性硬化症(Black、J.A.,S.Dib−Hajjら(2000)「Sensory neuron−specific sodium channel SNS is abnormally expressed in the brains of mice with experimental allergic encephalomyelitis and humans with multiple sclerosis」Proc Natl Acad Sci U S A 97(21):11598−602、およびRenganathan,M.、M.Gelderblomら(2003)「Expression of Na(v)1.8 sodium channels perturbs the firing patterns of cerebellar purkinje cells」Brain Res 959(2):235−42)、過敏性腸(Su、X.、R.E.Wachtelら(1999)「Capsaicin sensitivity and voltage−gated sodium currents in colon sensory neurons from rat dorsal root ganglia」Am J Physiol 277(6 Pt 1):G1180−8、およびLaird,J.M.,V. Souslovaら(2002)「Deficits in visceral pain and referred hyperalgesia in Nav1.8(SNS/PN3)−null mice」J Neurosci 22(19):8352−6を参照のこと)、尿失禁および内臓痛(Yoshimura,N.、S.Sekiら(2001)「The involvement of the tetrodotoxin−resistant sodium channel Na(v)1.8(PN3/SNS)in a rat model of visceral pain」J Neurosci 21(21):8690−6を参照のこと)、ならびに不安およびうつ病なとの一連の精神医学的機能障害(Hurley、S.C.(2002)「Lamotrigine update and its use in mood disorders」Ann Pharmacother 36(5):860−73を参照のこと)など。
神経障害性腰痛(Hines,R.ら、Pain Med.2002;3(4):361−5;Massie、J.B.ら、J Neurosci Methods.2004;137(2):283−9を参照のこと);筋筋膜疼痛症候群(Dalpiaz & Dodds、J Pain Palliat Care Pharmacother.2002;16(1):99−104;Sluka KAら、Muscle Nerve.2001;24(1):37−46を参照のこと);線維筋痛(Bennet & Tai、Int J Clin Pharmacol Res.1995;15(3):115−9を参照のこと);顎関節痛(Ime H、Ren K、Brain Res Mol Brain Res.1999;67(1):87−97を参照のこと);腹部を含む慢性内臓痛(Al−Chaer、E.D.ら、Gastroenterology.2000;119(5):1276−85を参照のこと);骨盤/会陰部痛(Wesselmannら、Neurosci Lett.1998;246(2):73−6を参照のこと);膵臓(Vera−Portocarrero,L.B.ら、Anesthesiology.2003;98(2):474−84を参照のこと);IBS痛(Verne,G.N.ら、Pain.2003;105(1−2):223−30;La JHら、World Gastroenterol.2003;9(12):2791−5を参照のこと);慢性頭痛(Willimas & Stark、Cephalalgia.2003;23(10):963−71を参照のこと);片頭痛(Yamamura、H.ら、J Neurophysiol.1999;81(2):479−93を参照のこと);群発性頭痛を含む緊張性頭痛(Costa,A.ら、Cephalalgia.2000;20(2):85−91を参照のこと);ヘルペス後神経痛を含む慢性神経障害性疼痛(Attal,N.ら、Neurology.2004;62(2):218−25;Kim & Chung 1992、Pain 50:355を参照のこと);糖尿病性神経障害(Beidoun Aら、Clin J Pain.2004;20(3):174−8;Courteix,C.ら、Pain.1993;53(1):81−8を参照のこと);HIV関連神経障害(Portegies & Rosenberg、Ned Tijdschr Geneeskd.2001;145(15):731−5;Joseph EKら、Pain.2004;107(1−2):147−58;Oh,S.B.ら、J Neurosci.2001;21(14):5027−35を参照のこと);三叉神経痛(Sato,J.ら、Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod.2004;97(1):18−22;Imamura Yら、Exp Brain Res.1997;116(1):97−103を参照のこと);シャルコー・マリー・ツース神経障害(Sereda,M.ら、Neuron.1996;16(5):1049−60を参照のこと);遺伝性感覚ニューロン障害(Lee、M.J.ら、Hum Mol Genet. 2003;12(15):1917−25を参照のこと);末梢神経損傷(Attal,N.ら、Neurology.2004;62(2):218−25;Kim & Chung 1992、Pain 50:355;Bennett & Xie、1988、Pain 33:87;Decostered,I. & Woolf,C.J.、2000,Pain 87:149;Shir,Y. & Seltzer,Z.1990;Neurosci Lett 115:62を参照のこと);有痛性神経腫(Nahabedian & Johnson、Ann Plast Surg.2001;46(1):15−22;Devor & Raber、Behav Neural Biol.1983;37(2):276−83を参照のこと);異所性近位および遠位排出(Liu,X.ら、Brain Res. 2001;900(1):119−27を参照のこと);神経根障害(Devers & Galer、Clin J Pain. 2000;16(3):205−8;Hayashi Nら、Spine.1998;23(8):877−85を参照のこと);化学療法で誘導される神経障害性疼痛(Aley,K.O.ら、Neuroscience.1996;73(1):259−65を参照のこと);放射線治療で誘導される神経障害性疼痛;
乳腺切除後の痛み(Devers & Galer、Clin J Pain.2000;16(3):205−8を参照のこと);中心性疼痛(Cahana、A.ら、Anesth Analg.2004;98(6):1581−4を参照のこと)、脊髄損傷痛(Hains,B.C.ら、Exp Neurol.2000;164(2):426−37を参照のこと);脳卒中後の痛み;視床痛(LaBuda,C.Jら.、Neurosci Lett.2000;290(1):79−83を参照のこと);複合性局所疼痛症候群(Wallace,M.S.ら、Anesthesiology.2000;92(1):75−83;Xantos Dら、J Pain.2004;5(3補遺2):S1を参照のこと);幻肢痛(phanton pain)(Weber,W.E.、Ned Tijdschr Geneeskd.2001;145(17):813−7;Levitt & Heyback、Pain.1981;10(1):67−73を参照のこと);難治性疼痛(Yokoyama,M.ら、Can J Anaesth.2002;49(8):810−3を参照のこと);急性痛、急性術後疼痛(Koppert、W.ら、Anesth Analg.2004;98(4):1050−5;Brennan、T.J.ら、Pain.1996;64(3):493−501を参照のこと);急性筋骨格系疼痛;関節痛(Gotoh,S.ら、Ann Rheum Dis.1993;52(11):817−22を参照のこと);機械的腰痛(Kehl、L.J.ら、Pain.2000;85(3):333−43を参照のこと);頸痛;腱炎;傷害/運動痛(Sesay、M.ら、Can J Anaesth.2002;49(2):137−43を参照のこと);腹痛;腎盂腎炎;虫垂炎;胆嚢炎;腸閉塞;ヘルニアなどを含む急性内臓痛(Giambernardino、M.A.ら、Pain.1995;61(3):459−69を参照のこと);心臓痛を含む胸痛(Vergona、R.A.ら、Life Sci.1984;35(18):1877−84を参照のこと);骨盤痛、腎疝痛、陣痛を含む急性産科痛(Segal,S.ら、Anesth Analg.1998;87(4):864−9を参照のこと);帝王切開痛;急性炎症性の火傷および外傷の痛み;子宮内膜症を含む急性間欠痛(Cason,A.M.ら、Horm Behav.2003;44(2):123−31を参照のこと);
急性帯状疱疹痛;鎌状赤血球貧血;急性膵炎(Toma,H;Gastroenterology.2000;119(5):1373−81を参照のこと);突出痛;静脈洞炎痛、歯痛を含む口腔顔面痛(Nusstein,J.ら、J Endod.1998;24(7):487−91;Chidiac,J.J.ら.、Eur J Pain.2002;6(1):55−67を参照のこと);多発性硬化症(MS)痛(Sakurai & Kanazawa、J Neurol Sci.1999;162(2):162−8を参照のこと);うつ病における痛み(Greene B、Curr Med Res Opin.2003;19(4):272−7を参照のこと);ライ病痛;ベーチェット病痛;有痛脂肪症(Devillers & Oranje、Clin Exp Dermatol. 1999;24(3):240−1を参照のこと);静脈炎痛;ギラン・バレー痛;痛む脚と動く足趾;ハグルンド症候群;先端紅痛症痛(Legroux−Crespel,E.ら、Ann Dermatol Venereol.2003;130(4):429−33を参照のこと);ファブリー病痛(Germain、D.P.、J Soc Biol.2002;196(2):183−90を参照のこと);尿失禁を含む膀胱および尿生殖器疾患(Berggren,T.ら.、J Urol.1993;150(5 Pt 1):1540−3を参照のこと);過活動膀胱(Chuang、Y.C.ら、Urology.2003;61(3):664−70を参照のこと);有痛性膀胱症候群(Yoshimura,N.ら、J Neurosci.2001;21(21):8690−6を参照のこと);間質性膀胱炎(IC)(Giannakopoulos& Campilomatos、Arch Ital Urol Nefrol Androl.1992;64(4):337−9;Boucher,M.ら、J Urol.2000;164(1):203−8を参照のこと);および前立腺炎(Mayersak,J.S.、Int Surg.1998;83(4):347−9;Keith、I.M.ら、J Urol.2001;166(1):323−8を参照のこと)。
Goldin,A.L.(2001)「Resurgence of sodium channel research」Annu Rev Physiol 63:871−94 Noda、M.,H.、Suzukiら(1989)「A single point mutation confers tetrodotoxin and saxitoxin insensitivity on the sodium channel II」FEBS Lett 259(1):213−6
本発明の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩が、電位依存性ナトリウムチャネルおよびカルシウムチャネルの阻害剤として有用であることがここで見い出された。これらの化合物は一般式I:
1つの実施形態において、本発明は、化学式I:
ここで、
環Zは、O、S、N、またはNHから選択される少なくとも1つの環のヘテロ原子を有する5−7員不飽和または芳香族環であり、ここで、該環Zは、RZのzの存在で任意に置換され;
zは0−4であり;
RZはR1、R2、R3、R4、またはR5から選択され;
Xは、結合、O、NR2、またはC(R2)2であり;
Qは、結合またはC1−C6直鎖もしくは分枝アルキリデン鎖であり、ここで、2つまでの隣接しないQのメチレン単位は、任意にかつ独立して、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR2−、−CONR2NR2−、−CO2−、−OCO−、−NR2CO2−、−O−、−NR2CONR2−、−OCONR2−、−NR2NR2、−NR2NR2CO−、−NR2CO−、−S−、−SO、−SO2−、−NR2−、−SO2NR2−、NR2SO2−、−NR2SO2NR2−、またはスピロシクロアルキレン部分によって置き換えられ;
RQは、O、S、N、またはNHから独立して選択される0−3個のヘテロ原子を有する、C1−6脂肪族基、3−8員の飽和、部分飽和、もしくは完全に不飽和の単環、またはO、S、N、またはNHから独立して選択される0−5個のヘテロ原子を有する、8−12員の飽和、部分飽和、もしくは完全に不飽和の二環式系であり;
RQは、R1、R2、R3、R4、またはR5から選択される5個までの置換基で任意に置換され;
RMおよびRNは独立してR2であり;
R1はオキソ、=NN(R6)2、=NN(R7)2、=NN(R6R7)、R6または(CH2)n−Yであり;
nは0、1または2;
Yは、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、COOH、COOR6またはOR6であり;あるいは
隣接する環原子上の2つのR1は、一緒になって、1,2−エチレンジオキシまたは1,2−エチレンジオキシを形成し;
R2は水素またはC1−C6脂肪族であり、ここで、各R2は、R1、R4、またはR5から独立して選択される2個までの置換基で任意に置換され;
R3は、R1、R2、R4またはR5から独立して選択される3個までの置換基で任意に置換されたC3−C8脂環式、C6−C10アリール、C3−C8複素環式、またはC5−C10ヘテロアリール環であり;
R4は、OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、OP(O)(OR6)2、OP(O)(OR5)2、OP(O)(OR6)(OR5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5、N(OR5)R6、P(O)(OR6)N(R6)2、P(O)(OR6)N(R5R6)、P(O)(OR6)N(R5)2、P(O)(OR5)N(R5R6)、P(O)(OR5)N(R6)2、P(O)(OR5)N(R5)2、P(O)(OR6)2、P(O)(OR5)2、またはP(O)(OR6)(OR5)であり;
R5は、3個までのR1置換基で任意に置換されたC3−C8脂環式、C6−C10アリール、C3−C8複素環式、またはC5−C10ヘテロアリール環であり;
R6は、HまたはC1−C6脂肪族であり、ここで、R6は、R7置換基で任意に置換されており;
R7はC3−C8脂環式、C6−C10アリール、C3−C8複素環式、またはC5−C10ヘテロアリール環であり、そして各R7は、H、C1−C6脂肪族、または(CH2)m−Z’から独立して選択される2個までの置換基で任意に置換され、ここで、mは0−2であり;
Z’は、ハロ、CN、NO2、C(ハロ)3、CH(ハロ)2、CH2(ハロ)、−OC(ハロ)3、−OCH(ハロ)2、−OCH2(ハロ)、OH、S−(C1−C6)脂肪族、S(O)−(C1−C6)脂肪族、SO2−(C1−C6)脂肪族、NH2、NH−(C1−C6)脂肪族、N((C1−C6)脂肪族)2、N((C1−C6)脂肪族)R8、COOH、C(O)O(−(C1−C6)脂肪族)、またはO−(C1−C6)脂肪族から選択され;および
R8はアセチル、C6−C10アリールスルホニル、またはC1−C6アルキルスルホニルである。
i)環Zが任意に置換されたピリミジン−2−イルであり、スルホニル基が5位に結合され、N(R2)C(O)基が2位に結合され、R2がHであり、そしてXおよびQが各々結合である場合、RQは、任意に置換されたフェニルまたは6−クロロ−キノリン−8−イル、フルオレン−9−イルエチル、フルオレン−9−イルメチル、インドリン−1−イル、シクロヘキシル、(フェニルチオ)メチル、3−メトキシ−チオフェン−2−イル、フラン−2−イル、(フェノキシ)メチル、3−クロロ−チオフェン−2−イル、(任意に置換されたフェニル)エチル、もしくはブチルではない;
ii)環Zが任意に置換されたピリミジン−2−イルであり、スルホニル基が5位に結合され、そしてN(R2)C(O)基が2位に結合され、R2がHであり、そしてXおよびQが各々結合である場合、RQは2−メチル−5−クロロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−イルではない;
iii)環Zが任意に置換されたピリミジン−2−イルであり、スルホニル基が5位に結合され、そしてN(R2)C(O)基が2位に結合され、R2がHであり、そしてXが−O−であり、Qが結合である場合、RQはエチルまたはベンジルではなく;および
iv)環Zが任意に置換されたピリミジン−2−イルであり、スルホニル基が5位に結合され、そしてN(R2)C(O)基が2位に結合され、R2がHであり、そしてXが−N(Me)−であり、およびQが結合である場合、RQは2−メチルフェニルではない。
X2はR1、R4、またはR5から独立して選択される2個までの置換基で任意に置換されたC1−C6脂肪族であり;および
pは0または1であり;および
X1はO、S、またはNR2である。
薬学的に受容可能な組成物
上記に議論したように、本発明は、電位依存性ナトリウムイオンチャネルおよび/またはカルシウムチャネルの阻害剤である化合物を提供し、従って、本発明の化合物は、以下を含むがこれらに限定されない疾患、障害、または状態の治療のために有用である:急性、慢性、神経障害性、または炎症性の痛み、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、一般神経痛、てんかん、またはてんかん状態、神経変性障害、精神障害、例えば、不安およびうつ病、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、および失調症。従って、本発明の別の局面において、薬学的に受容可能な組成物が提供され、ここで、これらの組成物は、本明細書に記載されるような化合物のいずれかを含み、および任意に薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む。特定の実施形態において、これらの組成物は、さらに任意に、1種以上のさらなる治療剤を含む。
さらに別の局面において、急性、慢性、神経障害性、または炎症性の痛み、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、一般神経痛、てんかんまたはてんかん状態、神経変性障害、精神障害、例えば、不安およびうつ病、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失調症、内臓痛、変形性関節症の痛み、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、根性痛、坐骨神経痛、背痛、頭頸部痛、重篤または難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛、または癌の痛みの治療のため、またはその重篤度を軽減するための方法が提供され、この方法は、有効量の化合物、または化合物を含む薬学的に受容可能な組成物を、その必要がある被験体に投与する工程を包含する。特定の実施形態において、急性、慢性、神経障害性、または炎症性の痛みの治療のため、またはその重篤度を軽減するための方法が提供され、この方法は、有効量の化合物または薬学的に受容可能な組成物を、その必要がある被験体に投与する工程を包含する。特定の他の実施形態において、根性痛、坐骨神経痛、背痛、頭部痛、または頸部痛の治療のため、またはその重篤度を軽減するための方法が提供され、この方法は、有効量の化合物または薬学的に受容可能な組成物を、その必要がある被験体に投与する工程を包含する。なお他の実施形態において、重篤または難治性疼痛、急性痛、術後疼痛、背痛、耳鳴りまたは癌の痛みの治療のため、またはその重篤度を軽減するための方法が提供され、この方法は、有効量の化合物または薬学的に受容可能な組成物を、その必要がある被験体に投与する工程を包含する。
2,2,2−トリフルオロ−N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)アセトアミド
2−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−スルホニルクロリド
2,2,2−トリフルオロ−N−[5−(チアゾール−2−イルスルファモイル)−インダン−2−イル]−アセトアミド
2−アミノ−インダン−5−スルホン酸チアゾール−2−イルアミド
一般的手順1:
2−(3−クロロ−フェノキシ)−N−[5−(チアゾール−2−イルスルファモイル)−インダン−2−イル]−アセトアミド
4−フルオロ−N−[5−(チアゾール−2−イルスルファモイル)−インダン−2−イル]−ベンズアミド
一般的手順2:
2−インドール−1−イル−N−[5−(チアゾール−2−イルスルファモイル)−インダン−2−イル]−プロピオンアミド
3−(5−クロロ−インドール−1−イル)−N−[5−(チアゾール−2−イルスルファモイル)−インダン−2−イル]−プロピオンアミド
化合物のNaV阻害特性をアッセイするための光学的方法:
本発明の化合物は、電位依存性ナトリウムイオンチャネルのアンタゴニストとして有用である。試験化合物のアンタゴニスト特性は、以下のようにして評価した。目的のNaVを発現している細胞をマイクロタイタープレート上に配置した。インキュベーション時間後、膜電位に感受性である蛍光色素を用いて細胞を染色した。試験化合物をマイクロタイタープレートに加えた。細胞は、遮断されていないチャネルからのNaV依存性膜電位の変化を誘発するための化学的手段または電気的手段のいずれかを用いて刺激し、この変化は膜電位感受性色素を用いて検出および測定した。アンタゴニストは、刺激に対する膜電位の応答の減少として検出した。光学的膜電位アッセイは、GonzalezおよびTsien(Gonzalez,J.E.およびR.Y.Tsien(1995)「Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells」Biophys J 69(4):1272−80、ならびにGonzalez,J.E.およびR.Y.Tsien(1997)「Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer」Chem Biol 4(4):269−77を参照のこと)によって記載された電位感受性FRETセンサーを、電位/イオンプローブリーダー(Voltage/Ion Probe Reader)(VIPR(登録商標))(Gonzalez,J.E.、K.Oadesら(1999)「Cell−based assays and instrumentation for screening ion−channel targets」Drug Discov Today 4(9):431−439を参照のこと)などの蛍光変化を測定するための機器と組み合わせて利用した。
細胞の取り扱いおよび色素負荷
VIPRでのアッセイの24時間前に、内因性にNaV1.2型電位依存性NaVを発現するCHO細胞は、96ウェルポリリジンコートされたプレート中で、ウェルあたり60,000細胞で播種した。他のサブタイプは、目的のNaVを発現する細胞系統中で、類似の様式で実施する。
1)アッセイの日に、培地を吸引し、細胞を225μLのバス溶液(Bath Solution)#2 (BS#2)で2回洗浄する。
2)15μM CC2−DMPE溶液を、5mMクマリンストック溶液を10% Pluronic 127と1:1で混合すること、および次いで、適切な量のBS#2にこの混合物を溶解することによって調製する。
3)バス溶液を96ウェルプレートから除去した後、細胞に80μLのCC2−DMPE溶液を負荷する。プレートを暗所で30分間、室温にてインキュベートする。
4)細胞をクマリンで染色する一方、BS#2中の15μL オキソノール溶液を調製する。DiSBAC2(3)に加えて、この溶液は、0.75mM ABSC1および30μLベラトリジン(10mM EtOHストックから調製、Sigma#V−5754)を含むべきである。
5)30分後、CC2−DMPEを除去し、細胞を225μLのBS#2で2回洗浄する。以前と同様に、残渣体積は40μlであるはずである。
6)バスから取り出す際に、細胞に80μLのDiSBAC2(3)溶液を負荷し、その後、DMSOに溶解した試験化合物を加えて、薬物添加プレートから各ウェルに所望の試験濃度を達成し、徹底的に混合した。ウェル中の量はおよそ121μLであるはずである。次いで、細胞を20−30分間インキュベートする。
7)一旦インキュベーションが完了すると、細胞は、ナトリウム加減プロトコールを用いてVIPR(登録商標)上でアッセイされるための準備ができている。120μLのバス溶液#1は、NaV依存性脱分極を刺激するために加える。200μLテトラカインを、NaVチャネルの遮断のためのアンタゴニストポジティブコントロールとして使用した。
データは、460nmおよび580nmのチャンネルで測定される、バックグラウンドを差し引いた発光強度の標準化した比率として分析および報告する。次いで、バックグラウンド強度を、各アッセイチャンネルから差し引く。バックグラウンド強度は、細胞が存在しない、同一に処理したアッセイウェルから、同じ時間の間に発光強度を測定することによって得られる。次いで、時間の関数としての応答が、以下の数式を使用して得られる比率として報告される。
バス溶液#1:NaCl 160、KCl 4.5、CaCl2 2、MgCl2 1、HEPES 10、NaOHでpH 7.4にする
バス溶液#2:TMA−Cl 160、CaCl2 0.1、MgCl2 1、HEPES 10、KOHでpH 7.4にする(最終K濃度〜5mM)
CC2−DMPE:DMSO中の5mMストック溶液として調製し、−20℃で保存
DiSBAC2(3):DMSO中の12mMストックとして調製し、−20℃で保存
ABSC1:蒸留H2O中の200mMストックとして調製し、室温で保存
細胞培養
CHO細胞は、10% FBS(ウシ胎仔血清、検査済;GibcoBRL #16140−071)および1% Pen−Strep(ペニシリン−ストレプトマイシン;GibcoBRL#15140−122)を補充したDMEM(ダルベッコ改変イーグル培地;GibcoBRL#10569−010)中で増殖させた。細胞は、通気孔のあるキャップ付きフラスコの中で、90%湿度および10%CO2で100%コンフルエンスまで増殖させた。これらは、通常、スケジューリングの必要性に依存して、トリプシン処理によって1:10または1:20に分けられ、次の分割前の2−3日間増殖させる。
以下は、NaV1.3阻害活性が、いかにして光学的膜電位法#2を使用して測定されるかの例である。他のサブタイプは、目的のNaVを発現する細胞系統において、類似の様式で実施する。
100mg/mL プルロニック(Pluronic)F−127(Sigma#P2443)、乾燥DMSO中
10mM DiSBAC2(3)(Aurora#00−100−010)乾燥DMSO中
10mM CC2−DMPE(Aurora#00−100−008)乾燥DMSO中
200mM ABSC1 H2O中
ハンクスバランス塩溶液(Hyclone#SH30268.02)、10mM HEPES(Gibco #15630−080)を補充
負荷プロトコール
2×CC2−DMPE=20μM CC2−DMPE:10mM CC2−DMPEを等量の10%プルロニックとともにボルテックスし、続いて、10mM HEPESを含む必要量のHBSS中でのボルテックスを行う。各細胞プレートは、5mLの2×CC2−DMPEを必要とする。50μLの2×CC2−DMPEは、洗浄した細胞を含むウェルに加え、10μM最終染色濃度を生じる。細胞は、暗所にて、30分間、室温で染色する。
アッセイ緩衝液#1
140mM NaCl、4.5mM KCl、2mM CaCl2、1mM MgCl2、10mM HEPES、10mM グルコース、pH 7.40、330mOsm
プルロニックストック(1000×):100mg/mL プルロニック127、乾燥DMSO中
オキソノールストック(3333×):10mM DiSBAC2(3)、乾燥DMSO中
クマリンストック(1000×):10mM CC2−DMPE、乾燥DMSO中
ABSC1ストック (400X):200mM ABSC1、水中
アッセイプロトコール
1.アッセイされる各ウェルに電極を挿入または使用する。
2.電流制御増幅器を使用して、3秒間刺激波形パルスを送達する。刺激記録前2秒間の記録は、非刺激強度を得るために実施する。刺激後の5秒間の記録は、緩和から静止状態を試験するために実施する。
データは、460nmおよび580nmのチャンネルで測定される、バックグラウンドを差し引いた発光強度の標準化した比率として分析および報告する。次いで、バックグラウンド強度を、各アッセイチャンネルから差し引く。バックグラウンド強度は、細胞が存在しない、同一に処理したアッセイウェルから、同じ時間の間に発光強度を測定することによって得られる。次いで、時間の関数としての応答が、以下の数式を使用して得られる比率として報告される。
パッチクランプ電気生理学を、後根神経節ニューロンにおけるナトリウムチャネル遮断剤の効力および選択性を評価するために使用した。ラットニューロンを、後根神経節から単離し、NGF(50ng/ml)の存在下で2〜10日間の培養で維持した(培養培地は、B27、グルタミンおよび抗生物質を補充したNeurobasalAからなった)。小さな直径のニューロン(侵害受容器、直径8−12μm)を目視的に同定し、増幅器(Axon Instruments)に接続した先の細いガラス電極で探索した。「電位固定」モードは、−60mVに細胞を保持する化合物のIC50を評価するために使用した。加えて、「電流固定」モードは、電流注入に応答した活動電位の生成を遮断する際に化合物の効力を試験するために利用した。これらの実験の結果は、化合物の効力プロフィールの決定に寄与した。
TTX−抵抗性ナトリウム電流は、パッチクランプ技術の全細胞バリエーションを使用して、DRG細胞体から記録した。記録は、壁の厚いホウケイ酸ガラス電極(WPI;抵抗 3−4MΩ)を用いて、Axopatch 200B増幅器(Axon Instruments)を使用して、室温(〜22℃)で行った。全細胞構成を確立した後、約15分間、記録開始前に細胞内でピペット溶液を平衡させた。電流を、2−5kHzの間のローパスフィルターに通し、10kHzでデジタルサンプリングを行った。直列抵抗を60−70%補正し、実験全体を通して連続的にモニターした。細胞内ピペット溶液の間の液間電位差(−7mV)および外部記録溶液は、データ分析において説明されなかった。試験溶液は、重力駆動型の迅速灌流システム(SF−77;Warner Instruments)を用いて細胞に適用した。
細胞内溶液(mM):Cs−F(130)、NaCl(10)、MgCl2(1)、EGTA(1.5)、CaCl2(0.1)、HEPES(10)、グルコース(2)、pH=7.42、290mOsm。
化合物のNaVチャネル阻害活性についての電流−固定アッセイ
細胞は、Multiplamp 700A増幅器(Axon Inst)を用いて全細胞構成で電流固定を行った。ホウケイ酸ピペット(4−5MOhm)を、以下(mM)で満たした:150 K−グルコン酸、10 NaCl、0.1 EGTA、10 Hepes、2 MgCl2(KOHでpH 7.34に緩衝化)。細胞を以下(mM)に浸漬した:140 NaCl、3 KCl、1 MgCl、1 CaCl、および10 Hepes。ピペット電位は、シール形成前にゼロにした;液間電位差は、獲得中に補正しなかった。記録は室温で行った。
「+++」<2μM<「++」5μM<「+」
表4
Claims (60)
- 化学式I:
ここで、
環Zは、O、S、N、またはNHから選択される少なくとも1つの環のヘテロ原子を有する5−7員不飽和または芳香族環であり、ここで、該環Zは、RZのzの存在で任意に置換され;
zは0−4であり;
RZはR1、R2、R3、R4、またはR5から選択され;
Xは、結合、O、NR2、またはC(R2)2であり;
Qは、結合またはC1−C6直鎖もしくは分枝アルキリデン鎖であり、ここで、2つまでの隣接しないQのメチレン単位は、任意にかつ独立して、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR2−、−CONR2NR2−、−CO2−、−OCO−、−NR2CO2−、−O−、−NR2CONR2−、−OCONR2−、−NR2NR2、−NR2NR2CO−、−NR2CO−、−S−、−SO、−SO2−、−NR2−、−SO2NR2−、NR2SO2−、−NR2SO2NR2−、またはスピロシクロアルキレン部分によって置き換えられ;
RQは、O、S、N、またはNHから独立して選択される0−3個のヘテロ原子を有する、C1−6脂肪族基、3−8員の飽和、部分飽和、もしくは完全に不飽和の単環、またはO、S、N、またはNHから独立して選択される0−5個のヘテロ原子を有する、8−12員の飽和、部分飽和、もしくは完全に不飽和の二環式系であり;
RQは、R1、R2、R3、R4、またはR5から選択される5個までの置換基で任意に選択され;
RMおよびRNは独立してR2であり;
R1はオキソ、=NN(R6)2、=NN(R7)2、=NN(R6R7)、R6または(CH2)n−Yであり;
nは0、1または2であり;
Yは、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、COOH、COOR6またはOR6であり;あるいは
隣接する環原子上の2つのR1は、一緒になって、1,2−メチレンジオキシまたは1,2−エチレンジオキシを形成し;
R2は水素またはC1−C6脂肪族であり、ここで、各R2は、R1、R4、またはR5から独立して選択される2個までの置換基で任意に置換され;
R3は、R1、R2、R4またはR5から独立して選択される3個までの置換基で任意に置換されたC3−C8脂環式、C6−C10アリール、C3−C8複素環式、またはC5−C10ヘテロアリール環であり;
R4は、OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、OP(O)(OR6)2、OP(O)(OR5)2、OP(O)(OR6)(OR5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5、N(OR5)R6、P(O)(OR6)N(R6)2、P(O)(OR6)N(R5R6)、P(O)(OR6)N(R5)2、P(O)(OR5)N(R5R6)、P(O)(OR5)N(R6)2、P(O)(OR5)N(R5)2、P(O)(OR6)2、P(O)(OR5)2、またはP(O)(OR6)(OR5)であり;
R5は、3個までのR1置換基で任意に置換されたC3−C8脂環式、C6−C10アリール、C3−C8複素環式、またはC5−C10ヘテロアリール環であり;
R6は、HまたはC1−C6脂肪族であり、ここで、R6は、R7置換基で任意に置換されており;
R7はC3−C8脂環式、C6−C10アリール、C3−C8複素環式、またはC5−C10ヘテロアリール環であり、そして各R7は、H、C1−C6脂肪族、または(CH2)m−Z’から独立して選択される2個までの置換基で任意に置換され、ここで、mは0−2であり;
Z’は、ハロ、CN、NO2、C(ハロ)3、CH(ハロ)2、CH2(ハロ)、−OC(ハロ)3、−OCH(ハロ)2、−OCH2(ハロ)、OH、S−(C1−C6)脂肪族、S(O)−(C1−C6)脂肪族、SO2−(C1−C6)脂肪族、NH2、NH−(C1−C6)脂肪族、N((C1−C6)脂肪族)2、N((C1−C6)脂肪族)R8、COOH、C(O)O(−(C1−C6)脂肪族)、またはO−(C1−C6)脂肪族から選択され;および
R8はアセチル、C6−C10アリールスルホニル、またはC1−C6アルキルスルホニルであり;
以下の条件:
(i)環Zが任意に置換されたピリミジン−2−イルであり、スルホニル基が5位に結合され、N(R2)C(O)基が2位に結合され、R2がHであり、そしてXおよびQが各々結合である場合、RQは、任意に置換されたフェニルまたは6−クロロ−キノリン−8−イル、フルオレン−9−イルエチル、フルオレン−9−イルメチル、インドリン−1−イル、シクロヘキシル、(フェニルチオ)メチル、3−メトキシ−チオフェン−2−イル、フラン−2−イル、(フェノキシ)メチル、3−クロロ−チオフェン−2−イル、(任意に置換されたフェニル)エチル、もしくはブチルではなく;
(ii)環Zが任意に置換されたピリミジン−2−イルであり、スルホニル基が5位に結合され、そしてN(R2)C(O)基が2位に結合され、R2がHであり、そしてXおよびQが各々結合である場合、RQは2−メチル−5−クロロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−イルではなく;
(iii)環Zが任意に置換されたピリミジン−2−イルであり、スルホニル基が5位に結合され、そしてN(R2)C(O)基が2位に結合され、R2がHであり、そしてXが−O−であり、Qが結合である場合、RQはエチルまたはベンジルではなく;および
(iv)環Zが任意に置換されたピリミジン−2−イルであり、スルホニル基が5位に結合され、そしてN(R2)C(O)基が2位に結合され、R2がHであり、そしてXが−N(Me)−であり、およびQが結合である場合、RQは2−メチルフェニルではない、
である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。 - zが0−2である、請求項1に記載の化合物。
- RZがR1、R2、またはR5から選択される、請求項1に記載の化合物。
- RZが、水素、ハロ、C1−C6脂肪族、またはC3−C8脂環式、C6−C10アリール、C3−C8複素環式、もしくはC5−C10ヘテロアリール環から独立して選択される任意に置換された基から選択され;ここで該脂環式、該アリール、該複素環式、または該ヘテロアリールは、R1、R2、R4、またはR5から選択される3個までの置換基で任意に置換される、請求項17に記載の化合物。
- RZが水素、Cl、C1−C6直鎖または分枝アルキル、C2−C6直鎖または分枝アルケニル、またはC2−C6直鎖または分枝鎖アルキニルである、請求項18に記載の化合物。
- RMが水素である、請求項1に記載の化合物。
- RNが水素である、請求項1に記載の化合物。
- Xが、結合、CH2、またはOから選択される、請求項1に記載の化合物。
- Qが結合またはC1−C6直鎖もしくは分枝アルキリデン鎖から選択され、ここで、該アルキリデンの2個までのメチレン単位がO、S、OCO、NH、N(R2)、またはスピロシクロアルキレン基によって独立して置換される、請求項1に記載の化合物。
- Qが−X2−(X1)p−であり、
ここで、
X2が結合または、R1、R4、もしくはR5から独立して選択される2個までの置換基で任意に置換されたC1−C6脂肪族であり;
pは0または1であり;および
X1はO、S、またはNR2である、
請求項23に記載の化合物。 - X2が結合、C1−C6アルキル、またはC2−C6アルキリデンであり、該アルキルまたはアルキリデンが、独立してかつ任意にR1またはR4で置換される、請求項24に記載の化合物。
- X2が、結合、−CH2−、−CH2−CH2−、−(CH2)3−、−C(Me)2−、−CH(Me)−、−C(Me)=CH−、−CH=CH−、−CH(Ph)−、−CH2−CH(Me)−、−CH(Et)−、または−CH(i−Pr)−から選択される、請求項25に記載の化合物。
- X1がNHまたは−N(C1−C6アルキル)−である、請求項24に記載の化合物。
- RQが、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、OH、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C1−4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、C(O)NH2、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、NHC(O)C1−4アルキル、またはC(O)C1−4アルキルから選択される4個までの置換基で任意に置換される、請求項1に記載の化合物。
- RQ が任意に置換されたC1−C6脂肪族基である、請求項1に記載の化合物。
- RQが、O、S、N、またはNHから独立して選択される0−3個のヘテロ原子を有する、任意に置換された3−8員の飽和、部分飽和、または芳香族の単環である、請求項1に記載の化合物。
- RQが、任意に置換された3−8員脂環式環である、請求項30に記載の化合物。
- RQが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルから選択される任意に置換された環である、請求項31に記載の化合物。
- RQが任意に置換されたフェニルである、請求項30に記載の化合物。
- 前記フェニルが、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、OH、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C1−4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、C(O)NH2、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、NHC(O)C1−4アルキル、または C(O)C1−4アルキルから選択される3個までの置換基で任意に置換されている、請求項33に記載の化合物。
- RQが任意に置換された3−7員単環式複素環である、請求項30に記載の化合物。
- RQが、O、S、N、またはNHから独立して選択される0−3個のヘテロ原子を有する、任意に置換された5−6員の飽和、部分飽和、または芳香族の単環である、請求項30に記載の化合物。
- RQが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、またはピリダジニルから選択される任意に置換された環である、請求項37に記載の化合物。
- RQが、任意に置換されたフェニル環に任意に縮合される、請求項39に記載の化合物。
- RQが、O、S、N、またはNHから独立して選択される0−5個のヘテロ原子を有する、任意に置換された8−12員の飽和、部分飽和、または完全不飽和の二環式環系である、請求項1に記載の化合物。
- RQが任意に置換されたナフチルである、請求項41に記載の化合物。
- 前記ナフチルが、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、OH、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C1−4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、C(O)NH2、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、NHC(O)C1−4アルキル、またはC(O)C1−4アルキルから選択される5個までの置換基で任意に置換されている、請求項42に記載の化合物。
- RQが、任意に置換された8−10員二環式芳香族複素環である、請求項41に記載の化合物。
- RQが、任意に置換された8−10員二環式複素環である、請求項41に記載の化合物。
- RQが、ピロリジン−1−イル、3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、3−メチル−ピペリジン−1−イル、4−メチル−ピペリジン−1−イル、4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル、4,5−ジメチル−4−モルホリン−1−イル、2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル、インドール−1−イル、4−フルオロ−インドール−1−イル、5−クロロ−インドール−1−イル、7−クロロ−インドール−1−イル、テトラヒドロキノリン−1−イル、7−トリフルオロメチル−テトラヒドロキノリン−1−イル、6−メチル−テトラヒドロキノリン−1−イル、6−クロロ−テトラヒドロキノリン−1−イル、テトラヒドロ−イソキノリン−2−イル、7−クロロ−テトラヒドロ−イソキノリン−2−イル、7−トリフルオロメチル−テトラヒドロ−イソキノリン−2−イル、7−フルオロ−テトラヒドロ−イソキノリン−2−イル、6−メチル−テトラヒドロ−イソキノリン−2−イル、8−トリフルオロメチル−キノリン−4−イル、ピリジン−3−イル、またはピリジン−4−イルから選択される、請求項1に記載の化合物。
- 表2から選択される化合物。
- 請求項1−50のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物。
- (a)患者;または
(b)生物学的試料における、
NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9、またはCaV2.2の1つ以上の活性を阻害する方法であって、
該方法は、該患者に化学式I:
ここで、
Zは、O、S、N、またはNHから選択される、少なくとも1個の環のヘテロ原子を有する5−7員不飽和または芳香族環であり、ここで、該環ZはRZのzの存在で任意に置換され;
zは0−4であり;
RZはR1、R2、R3、R4、またはR5から選択され;
Xは結合、O、NR2、またはC(R2)2であり;
Qは、結合またはC1−C6直鎖または分枝アルキリデン鎖であり、ここで、2個までの隣接しないQのメチレン単位が、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR2−、−CONR2NR2−、−CO2−、−OCO−、−NR2CO2−、−O−、−NR2CONR2−、−OCONR2−、−NR2NR2、−NR2NR2CO−、−NR2CO−、−S−、−SO、−SO2−、−NR2−、−SO2NR2−、NR2SO2−、−NR2SO2NR2−、またはスピロシクロアルキレン部分によって任意にかつ独立して置き換えられ;
RQは、C1−6脂肪族基、O、S、N、もしくはNHから独立して選択される0−3個のヘテロ原子を有する3−8員飽和、部分飽和、もしくは完全不飽和単環、またはO、S、N、もしくはNHから独立して選択される0−5個のヘテロ原子を有する8−12員飽和、部分飽和、もしくは完全不飽和二環系であり;
ここで、RQはR1、R2、R3、R4、またはR5から選択される4個までの置換基で任意に置換され;
RMおよびRNは独立してR2であり;
R1はオキソ、=NN(R6)2、=NN(R7)2、=NN(R6R7)、R6または(CH2)n−Yであり;
nは0、1または2であり;
Yはハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、COOH、COOR6またはOR6であり;あるいは
隣接する環原子上の2個のR1は、一緒になって、1,2−メチレンジオキシまたは1,2−エチレンジオキシを形成し;
R2は水素またはC1−C6脂肪族であり、ここで、各R2は、R1、R4、またはR5から独立して選択される2個までの置換基で任意に置換され;
R3は、R1、R2、R4またはR5から独立して選択される3個までの置換基で任意に置換されたC3−C8脂環式、C6−C10アリール、C3−C8複素環、またはC5−C10ヘテロアリール環であり;
R4は、OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、OP(O)(OR6)2、OP(O)(OR5)2、OP(O)(OR6)(OR5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5、N(OR5)R6、P(O)(OR6)N(R6)2、P(O)(OR6)N(R5R6)、P(O)(OR6)N(R5)2、P(O)(OR5)N(R5R6)、P(O)(OR5)N(R6)2、P(O)(OR5)N(R5)2、P(O)(OR6)2、P(O)(OR5)2、またはP(O)(OR6)(OR5)であり;
R5は、3個までのR1置換基で任意に置換された、C3−C8脂環式、C6−C10アリール、C3−C8複素環、またはC5−C10ヘテロアリール環であり;
R6は、HまたはC1−C6脂肪族であり、ここで、R6はR7置換基で任意に置換されており;
R7は、C3−C8脂環式、C6−C10アリール、C3−C8複素環、またはC5−C10ヘテロアリール環であり、各R7は、H、C1−C6脂肪族、または(CH2)m−Z’から独立して選択される2個までの置換基で任意に置換され、ここで、mは0−2であり;
Z’は、ハロ、CN、NO2、C(ハロ)3、CH(ハロ)2、CH2(ハロ)、−OC(ハロ)3、−OCH(ハロ)2、−OCH2(ハロ)、OH、S−(C1−C6)脂肪族、S(O)−(C1−C6)脂肪族、SO2−(C1−C6)脂肪族、NH2、NH−(C1−C6)脂肪族、N((C1−C6)脂肪族)2、N((C1−C6)脂肪族)R8、COOH、C(O)O(−(C1−C6)脂肪族)、またはO−(C1−C6)脂肪族から選択され;ならびに
R8は、アセチル、C6−C10アリールスルホニル、またはC1−C6アルキルスルホニルである、
方法。 - 前記化合物が化学式I、化学式I−A、または化学式I−Bを有する、請求項52に記載の方法。
- 急性、慢性、神経障害性、または炎症性の痛み、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、一般神経痛、てんかん、またはてんかん状態、神経変性障害、精神障害、例えば、不安およびうつ病、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失調症、内臓痛、変形性関節症の痛み、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、根性痛、坐骨神経痛、背痛、頭頸部痛、重篤または難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛、脳卒中、双極性障害、または癌の痛みから選択される疾患、障害、または状態の重篤度を治療または軽減する方法であって、化学式I、化学式I−A、または化学式I−Bに従う化合物の有効量を患者に投与する工程を包含する、方法。
- 前記化合物が請求項1−50のいずれか一項に記載されている、請求項54に記載の方法。
- 前記疾患、状態、または障害が電位依存性ナトリウムチャネルの活性化または機能亢進に関与する、請求項54に記載の方法。
- 前記疾患、状態、または障害が、根性痛、坐骨神経痛、背痛、頭部痛、頸部痛、または神経障害である、請求項56に記載の方法。
- 前記疾患、状態、または障害が、重篤または難治性疼痛、急性痛、術後疼痛、背痛、または癌の痛みである、請求項56に記載の方法。
- 前記疾患、状態、または障害が電位依存性カルシウムチャネルの活性化または機能亢進に関与する、請求項54に記載の方法。
- 前記疾患、状態、または障害が、急性痛、慢性痛、神経障害性の痛み、または炎症性の痛み、炎症性突出痛である、請求項59に記載の方法。
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