CN103889419A - 在电压门控钠离子通道中具有选择性活性的苯并噁唑啉酮化合物 - Google Patents

在电压门控钠离子通道中具有选择性活性的苯并噁唑啉酮化合物 Download PDF

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Abstract

公开的是式A的化合物或其盐: （A）其中"Het"、Ra和Rb在本文中定义，其具有阻断发现于外周和交感神经元中的Nav1.7离子通道的性质。还公开了包含式A的化合物或其盐的药物组合物以及使用该药物组合物治疗神经性疼痛病症的方法。

Description

在电压门控钠离子通道中具有选择性活性的苯并噁唑啉酮化合物
背景
电压门控钠离子通道在电可兴奋细胞中在启动和传播动作电位方面起关键作用，参见例如Yu和Catterall, Genome Biology 4:207 (2003)和其中的参考文献。电压门控钠通道是多亚基复合物，其特征在于，包含离子传导水性孔且为该通道的基本特性位点的α-亚基、和至少一个修饰该通道门控的动力学和电压依赖性的β-亚基。这些结构在中枢和外周神经系统中普遍存在并被认为在神经系统中在启动和传播电信号方面起到关键作用。
在神经性疼痛的人类患者和动物模型中已经显示出对初级传入感觉神经元的损伤能够导致神经瘤形成和自发性活动以及响应于普通无害刺激的诱发活动。[Carter, G.T.和Galer, B.S., Advances in the Management of Neuropathic Pain, Physical Medicine and Rehabilitation Clinics of North America, 2001, 12(2): 第447至459页]。外周神经系统的损伤通常导致初始损伤解决后的持续长期神经性疼痛。神经性疼痛的实例包括例如：疱疹后神经痛、三叉神经痛、糖尿病性神经病、慢性下背痛、幻肢痛、由癌症和化疗导致的疼痛、慢性盆腔疼痛、复杂区域疼痛综合征和相关神经痛。通常沉默的感觉神经元的异位活动被认为促使神经性疼痛产生和维持，通常认为其与受损神经中钠通道活性的增加有关。[Baker, M.D.和Wood, J.N., Involvement of Na Channels in Pain Pathways, TRENDS is Pharmacological Sciences, 2001, 22(1): 第27至31页。
在哺乳动物电压门控钠通道中已经鉴定和表征了九种不同的α-亚基。根据目前可接受的命名习惯，这些结构被称为Nav 1.X 钠通道 (X = 1至9)，指定了它们的离子选择性(Na)、生理调节物('v', 电位, 即电压)和编码它们的基因亚族(1.), 其中数字符号 X (1至9)分配给该结构中存在的α-亚基 (参见Aoldin等人, Neuron, 28:365-368 (2000))。Nav1.7电压门控钠离子通道(在本文中为了方便起见在某些情况下称为 "Nav 1.7通道" )主要在感觉神经元和交感神经元中表达，并被认为在伤害性知觉中起作用，特别在炎性疼痛知觉中具有关键作用，(参见Wood等. J. Neurobiol. 61: pp55-71 (2004)和Nassar等, Proc. Nat. Acad. Sci. 101(34): 第12706-12711页 (2004))。因此，人们认为相互作用而阻断Nav 1.7电压门控钠离子通道的试剂的鉴定和施用代表了用于提供Nav1.7电压门控钠离子通道所造成的伤害性知觉病症的治疗或疗法的合理方案 (参见Clare等, Drug Discovery Today, 5: 第506-520页 (2000))。
由于电压门控钠离子通道在中枢和外周神经系统中普遍存在，并且在使用目标在于阻断电压门控钠离子通道的治疗剂时，表征电压门控钠离子通道的各种α-亚基中的结构保持则意味着产生各种副作用的可能性，因此适用于解决伤害性知觉病症的治疗剂需要其作用中的特异性，尤其需要与对Nav1.5钠离子通道的作用区分开的特异性，这被认为在调节心脏功能和对Nav1.7钠离子通道的作用中很重要，被认为在炎性伤害性知觉和由功能障碍性Nav 1.7钠离子通道所引起的病症中起关键作用。
公开的国际申请No. WO09/012242 ('242出版物) 记载了具有式PA结构的化合物：
Figure 2012800529372100002DEST_PATH_IMAGE001
式PA,
其中 R*为质子、烷基或杂烷基、芳基、或杂芳基，Y为芳基或5或6元环杂芳基，L不存在或为含氮或被氮替代的环结构，B为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基基团，Z为五或六元环杂芳基基团，并且任选地R*、N和Y形成可以为杂芳基基团的结构，例如，式PB化合物：
Figure 2012800529372100002DEST_PATH_IMAGE002
式PB,
其中R1、Y和Z如式PA的化合物中所定义，其中X1各自独立地为N或任选被氢、卤素、CN、OH、烷基或取代烷基所取代的不饱和碳。据说这些化合物具有作为Nav 1.7通道和Nav 1.3通道阻断剂的活性，但并未显示出具有作为特异性Nav 1.7通道阻断剂的选择性。
最近在公开的国际申请WO 2010/079443 ('443出版物)中记载的具有式PC结构的化合物：
Figure 2012800529372100002DEST_PATH_IMAGE003
式PC,
其中X1为N或C-R3 (R3为大量取代基，包括卤素)，R1为芳基或杂芳基基团并且R2为杂芳基基团，例如，式PD的化合物：
Figure 2012800529372100002DEST_PATH_IMAGE004
式PD,
已经明显地显示出对Nav 1.7钠通道的高亲和力和对其它Nav1.X钠通道的低亲和力。然而，'443出版物中记载的化合物被限定为芳基/杂芳基-磺酰胺 芳基/杂芳基-醚。仍然需要对Nav 1.7钠通道具有高效力、相比于Nav1.5钠通道具有高选择性的另外的化合物，其提供各种母核以促进用作选择性Nav 1.7钠离子通道阻断剂的治疗剂的合理改进。
发明内容
一方面，本发明提供具有作为Nav 1.7 钠离子通道阻断剂的选择性活性的化合物，其具有式A的结构：
Figure 2012800529372100002DEST_PATH_IMAGE005
式A，
其中：
Ra为–H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CN或卤素，并且当被选定为卤素时优选为–F；
"Het"为本文中定义的杂芳基，优选为包含至多三个选自N、S和O的杂原子的5元杂芳基基团，其通过可用于键合的芳基基团的任意环原子键合并任选被一个或多个“环系取代基”取代；
Rb为：(i) C1-8烷基、C1-14杂芳基烷基-，其中杂芳基部分任选被本文中定义的"环系"取代基取代；或C1-14 芳烷基-，其中芳基部分任选被本文中定义的"环系"取代基取代。
在一些实施方案中, "Het"为式AD1基团：
式AD1, 其中 "D"为=CH-；=CF-；=C(C1-4烷基)-；=N-；-S-；或–O-。
在一些实施方案中，其中"Het"为式AD1基团，"Het"优选为式AD1-a或AD1-b基团：
Figure 2012800529372100002DEST_PATH_IMAGE007
式AD1-a  
Figure 2012800529372100002DEST_PATH_IMAGE008
式AD1-b。
在一些实施方案中，Rb优选为式A1基团或其盐：
Figure 2012800529372100002DEST_PATH_IMAGE009
, 式A1，
其中：
R1和R2独立地为： (i) –H；(ii) C1-8烷基, 优选甲基、乙基、丙基或环丙基，更优选甲基或环丙基，其中该烷基基团任选被羟基、卤素、-(C=O)-O-(C1-6烷基)、C3-6环烷基、优选环丙基取代；(iii) C1-4烯基、优选–CH2-CH=CH2；或(iv)五或六元杂芳基基团、优选噁唑；
R4和R5独立地为：(i) C1-4烷基，其任选被一个或多个 (a) 卤素原子, 优选氟；(b) –NH2或(c) –NR'a 2取代，其中R'a在每次出现时独立地为：直链或环状–(Ya)x-烷基，其中，x= 0、1，如果出现 (x=1)，则Ya为–SO2-；-C(O)-；或–(C=O)O-，并且该基团的烷基部分为C1-6-直链烷基或C3-6-环烷基；(ii) C1-4烯基，其任选被一个或多个(a) 卤素原子, 优选氟；(b) –NH2或(c) –NR'a 2取代, 其中 R'a如前定义；(iii) 通过哌啶环的任意原子键合至芳环的哌啶基团；(iv) 通过吡啶环的任意原子键合的二氢吡啶；(v) 通过吡啶环的任意原子键合的四氢吡啶基团；(vi) 通过吡啶环的任意原子键合至芳环的吡啶基团，其中该吡啶在任意其它可用环原子上被杂环或–C1-3-烷基-N-杂环取代, 其中所述基团的杂环部分优选为哌啶；(vii) 任选被杂环基团取代的芳基基团，该杂环基团通过杂环环的任意原子键合至芳环的任意可用碳原子，其中，如果出现则优选该杂环基团为哌嗪；(viii) 通过芳环的任意碳原子键合的四氢喹啉基团，所述芳环任选在任意可用碳原子上被卤素、-CN、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基取代；(ix) 通过芳环的任意碳原子键合的四氢异喹啉基团，该芳环任选在任意可用碳原子上被卤素、-CN、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基取代, 并且其中所述异喹啉中的N-基团任选被–SO2-C1-6-烷基取代；(x) 结构为的氮杂双环基团；(xi) 任选被一个或多个C1-4-烷基；氨基；或卤素取代的C-1-4-炔基；或(xii) 杂芳基；或R4和R5与它们所键合的芳环一起形成10至12-元杂芳基-芳基或杂烷基-芳基双环基团，在一些实施方案中，其中R4和R5与它们所键合的芳基基团一起形成杂烷基-芳基基团，优选它们形成四氢喹啉基或四氢异喹啉基团；和
R6、R7和R8在每次出现时独立地为：氢；CN；烷基；烷氧基；或卤素，并且当被选定为卤素时，该卤素优选为氯。
在一些实施方案中，其中Rb为杂芳基烷基基团，Rb为式AE-1基团：
Figure 2012800529372100002DEST_PATH_IMAGE011
 式AE-1,
其中：
一个"G"为–HC=，另一个为–HC= 或–N=；RAEa为下文定义的取代基，"n"为3至6的整数，并且"E"在每次出现时独立地为：(a) -C(RAEb)2-, 其中 "RAEb"独立地为：(i) -H；(ii) 卤素；(iii) C1-6-烷基；(iv) N(RAEd)2, 其中"RAEd"独立地为–H、C1-6-烷基-C(O)-、C1-6-烷基-C(O)-O-、C1-6-烷基-SO2-、C1-6-烷基，该烷基任选被一个或多个卤素、羟基或烷氧基基团取代；或两个RAEd一起形成C1-6-环烷基基团，该C1-6-环烷基基团任选在其任意合适的碳原子上被卤素、烷氧基、羟基或烷基取代；(v) 两个RAEb一起形成另外还包含至多三个杂原子的C2-6-环烷基基团或C2-6-环杂烷基基团，该环烷基或杂环烷基基团任选在其任意合适的碳原子上被卤素、烷氧基、羟基或烷基基团取代；(b) -O-；(c) -N(RAEc)-, 其中 "RAEc"为(i) –H；或(ii) C1-6-烷基-SO2-；或(iii) C1-6-烷基；并且其中所述化合物的苯并噁唑啉酮部分的氮可以通过任意"E"键合至所述基团，所述"E"为合适的碳原子。
在一些实施方案中，其中Rb为杂芳基烷基基团，Rb为式AF-1基团：
Figure 2012800529372100002DEST_PATH_IMAGE012
式AF-1, 其中 RAFe为下文定义的取代基，"n"为3至6的整数，并且"E"在每次出现时独立地为：(a) -C(RAFb)2-, 其中 "RAFb"独立地为： (i) -H；(ii) 卤素；(iii) C1-6-烷基；(iv) N(RAFd)2, 其中 "RAFd"独立地为–H、C1-6-烷基-C(O)-、C1-6-烷基-C(O)-O-、C1-6-烷基，该烷基任选被一个或多个卤素、羟基或烷氧基基团取代；或两个RAFd一起形成C1-6-环烷基基团，该C1-6-环烷基基团任选在其任意合适的碳原子上被卤素、烷氧基、羟基或烷基基团取代；(v) 两个RAFb一起形成C1-6-环烷基基团，该C1-6-环烷基基团任选在其任意合适的碳原子上被卤素、烷氧基、羟基或烷基基团取代；(b) -O-；(c) -N(RAFc)-, 其中 "RAFc"为(i) –H；(ii) C1-6-烷基-SO2-；或(iii) C1-6-烷基；并且其中所述化合物的苯并噁唑啉酮部分的氮可以通过环上可用碳原子键合至所述基团的芳基部分来代替否则残留于此的氢原子。
关于式AE-1和AF-1基团，RAEa和RAFe在每次出现时独立地为：
（a）任选被卤素、羟基、烷氧基或N(RAGd)2取代的C1-6-烷基, 其中 "RAGd"独立地为–H、C1-6-烷基-C(O)-、C1-6-烷基-C(O)-O-、C1-6-烷基-SO2-、C1-6-烷基，该烷基任选被一个或多个卤素、羟基或烷氧基基团取代，或两个RAGd一起形成C1-6-环烷基基团，该C1-6-环烷基基团任选在其任意合适的碳原子上被卤素、烷氧基、羟基或烷基基团取代；
（b）N(RAHd)2，其中 "RAHd"独立地为–H、C1-6-烷基-C(O)-、C1-6-烷基-C(O)-O-、C1-6-烷基-SO2-、C1-6-烷基，该烷基任选被一个或多个卤素、羟基或烷氧基基团取代，或两个RAHd一起形成C1-6-环烷基基团，该C1-6-环烷基基团任选在其任意合适的碳原子上被卤素、烷氧基、羟基或烷基基团取代；
（c）卤素；
（d）–H；或
（e）4至6元杂环基团，其可以任选被C1-4-烷基取代，所述杂环基团包含一个或多个如下杂原子：(i) –O-；(ii) -N(RAJa)-，其中 "RAJa"在每次出现时独立地为–H或C1-4-烷基；或(iii) –N=。
一方面，本发明提供包含至少一种式A的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物，该药物组合物适合通过口服、静脉内、皮下、经皮、肌肉内、皮肤内、经粘膜或粘膜内的给药途径给予患者。
本发明还提供包含药物载体、有效量的至少一种式A的化合物或其盐和有效量的至少一种其它药物活性成分的药物组合物，所述其它药物活性成分为：(i) 阿片激动剂或拮抗剂；(ii) 钙通道拮抗剂；(iii) NMDA受体激动剂或拮抗剂；(iv) COX-2选择性抑制剂；或(v) NSAID (非甾体抗炎药物)。
一方面，本发明提供治疗、控制、减缓或改善病况或病态的方法，该病况或病态可以通过特异性阻断Nav 1.7通道活性来治疗、控制、减缓或改善，该方法包括对有此需要患者给予包含至少一种式A化合物的组合物，其量为使至少一种所述化合物的血清水平足以起到所述治疗、控制、减缓或改善病况或病态的作用。
发明的具体描述
如上所述, 本发明提供具有作为Nav 1.7钠离子通道阻断剂的选择性活性的具有式A结构的化合物或其盐：
Figure 2012800529372100002DEST_PATH_IMAGE013
式A,
其中Ra、Rb和"Het"在本文中定义。
适合用于本发明制剂中的化合物包含式A的母核结构，并且当使用本文中更详细描述的IonWorks?或PatchXperss?测定技术评价时，惊奇地发现具有以高特异性阻断Nav 1.7通道的有效活性。因此，本发明化合物和包含本发明制剂的化合物被认为可用于提供病况或病态的治疗、控制、减缓或改善，该病况或病态可以通过特异性阻断Nav 1.7通道活性来治疗、控制、减缓或改善。可通过使用该疗法而理想地起作用的病态的实例包括但不限于慢性疼痛、内脏疼痛、炎性疼痛或神经性疼痛。
关于式A, 在一些实施方案中, Ra优选为 –H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CN或卤素,并且当被选定为卤素时，优选为–F；
"Het"优选为本文所定义的杂芳基基团，更优选为包含至多三个选自N、S和O的杂原子的5元杂芳基基团，其通过可用于键合的芳基基团的任意环原子键合并任选被一个或多个"环系取代基"取代，并且"Het"更优选为噻二唑；和
Rb优选为(i) C1-8烷基或芳基烷基-取代基，该基团任选被卤素或氨基基团取代；(ii) 任选被本文定义的"环系取代基"取代的苄基基团；或(iii) 任选被本文定义的"环系取代基"取代的杂芳基-烷基-基团；或(iv) 任选如本文定义所取代的杂烷基芳基-基团。
在一些实施方案中, 本发明的化合物或其盐优选具有式B的结构：
式B,
其中：
"G"为–HC= 或–N=
R1和R2独立地为：(i) –H；(ii) C1-8烷基，优选甲基、乙基、丙基或环丙基，更优选甲基或环丙基，其中该烷基基团任选被羟基、卤素、-(C=O)-O-(C1-6烷基)、C3-6环烷基基团、优选环丙基取代；(iii) C1-4烯基，优选–CH2-CH=CH2；或(iv)五或六元杂芳基基团，优选噁唑；
R3为–H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CN或卤素，并且当被选定为卤素时，优选为–F；
R4和R5独立地为：(i) C1-4烷基，其任选被一个或多个 (a) 卤素原子，优选氟；(b) –NH2或(c) –NR'a 2取代，其中R'a在每次出现时独立地为：直链或环状–(Ya)x-烷基，其中，x= 0、1，如果出现 (x=1)，则Ya为–SO2或-C(O)-或–(C=O)O-，并且所述基团的烷基部分为C1-6-直链烷基或C3-6-环烷基；(ii) C1-4烯基, 其任选被一个或多个 (a) 卤素原子、优选氟；(b) –NH2或(c) –NR'a 2取代，其中R'a如前文定义；(iii) 通过哌啶环的任意原子键合至芳环的哌啶基团；(iv) 通过吡啶环的任意原子键合的二氢吡啶；(v) 通过吡啶环的任意原子键合的四氢吡啶基团；(vi) 通过吡啶环的任意原子键合至芳环的吡啶基团，其中该吡啶任选在任意其它可用环原子上被杂环或–C1-3-烷基-N-杂环取代, 其中所述基团的杂环部分优选为哌啶；(vii) 任选被杂环基团取代的芳基基团，该杂环基团通过杂环环的任意原子键合至芳环的任意可用碳原子，其中，如果出现则优选杂环基团为哌嗪；(viii) 通过芳环的任意碳原子键合的四氢喹啉基团，所述芳环任选在任意可用碳原子上被卤素、-CN、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基取代；(ix) 通过芳环的任意碳原子键合的四氢异喹啉基团，所述芳环任选在可用碳原子上被卤素、-CN、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基取代，其中所述异喹啉的N-基团任选被–SO2-C1-6-烷基取代；或(x) 结构为 
Figure 47711DEST_PATH_IMAGE010
的氮杂双环基团；(xi) C1-4烯基, 其任选被一个或多个 (a) 卤素原子, 优选氟；(b) –NH2或(c) –NR'a 2取代, 其中 R'a如上文定义；或(xii) 杂芳基；或R4和R5与它们所键合的芳环一起形成10至12元杂芳基-芳基或杂烷基-芳基双环基团，在一些实施方案中 其中 R4和R5与它们所键合的芳基基团一起形成杂烷基-芳基基团，它们优选形成四氢喹啉基团或四氢异喹啉基团；和
R6、R7和R8独立地选自氢、CN、烷基、烷氧基或卤素，并且当被选定为卤素时，该卤素优选为氯。
在一些实施方案中，本发明的化合物或其盐优选具有式C结构：
Figure 2012800529372100002DEST_PATH_IMAGE015
式C,
其中：
R3为–F或–H，并且R9为：(i) –H；(ii) C1-3-烷基, 优选甲基或环丙基；(iii) C3-5环烷基；(iv)烷基羰基, 优选–C(O)-CH3或–C(O)-环丙基；或(v)烷基磺酰基, 优选甲基磺酰基。
在一些实施方案中，本发明化合物或其盐优选具有式D结构：
Figure 2012800529372100002DEST_PATH_IMAGE016
       式D
其中R1和R2之一为-H，并且R1和R2的另一个为–H或C1-3烷基，当R1或R2之一被选定为C1-3烷基时，其优选为甲基。
在一些实施方案中，本发明化合物或其盐优选具有式I结构：
       式I
其中R1、R2、R3和R4在表I中定义。
表I.
Figure 2012800529372100002DEST_PATH_IMAGE018
在一些实施方案中，本发明化合物或其盐优选具有式E结构：
Figure 2012800529372100002DEST_PATH_IMAGE019
式E,
其中R4为氢；四氢喹啉，其通过该四氢喹啉取代基中的芳环的任意碳键合至该化合物中的芳环；四氢异喹啉，其通过该四氢异喹啉取代基中芳环的任意碳键合至式E化合物中的芳环；四氢吡啶基团，其通过该四氢吡啶基团的任意碳原子键合至式E化合物中的芳环；或烷基氨基基团，其通过被氨基官能团封端的C1-3烷基链键合至式E化合物的芳环。
在一些实施方案中, 本发明化合物优选为式II化合物或其盐：
Figure 2012800529372100002DEST_PATH_IMAGE020
      式II,
其中 R10如表II所示
表II.
Figure 2012800529372100002DEST_PATH_IMAGE022
在一些实施方案中, 本发明化合物优选为式IIa化合物或其盐：
Figure 2012800529372100002DEST_PATH_IMAGE023
   式IIa,
其中，-R3和-R10a如表III所示
表III.
Figure 2012800529372100002DEST_PATH_IMAGE024
在一些实施方案中，本发明化合物优选为以下化合物：
3-(异喹啉-8-基甲基)-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-(2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲基)-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-(二苯基甲基)-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
2-氧代-3-(1-苯基丙基)-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-苄基-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-{[(1R,2S)-2-碘环丙基]甲基}-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-2-氧代-3-[(2-苯基环丙基)甲基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-[(2-甲基-2H-吲唑-7-基)甲基]-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-(咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基甲基)-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-(1a,7b-二氢-1H-环丙烯并[a]萘-7-基甲基)-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(R)-3-(1-(异喹啉-8-基)乙基)-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-[(1R)-1-异喹啉-8-基乙基]-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(1S)-1-异喹啉-8-基乙基]-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-[(1S)-1-异喹啉-8-基乙基]-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(R)-5-氟-3-(1-(咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙基)-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-[(1S)-1-咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基乙基]-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(R)-5-氟-3-(1-(2-碘苯基)乙基)-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺；
(R)-5-氟-2-氧代-3-(1-(2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)乙基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-2-氧代-3-{(1R)-1-[2-(1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)苯基]乙基}-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-2-氧代-3-{(1R)-1-[2-(2,5,6,7-四氢-1H-氮杂?-4-基)苯基]乙基}-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(R)-3-(1-(2-((1-氨基环丙基)乙炔基) 苯基)乙基)-5-氟-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-{(1R)-1-[2-(3-吗啉-4-基丙-1-炔-1-基)苯基]乙基}-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-[(1R)-1-{2-[(1-羟基环戊基)乙炔基]苯基}乙基]-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-{(1R)-1-[2-(4-羟基丁-1-炔-1-基)苯基]乙基}-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(1R)-1-{2-[3-(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)丙-1-炔-1-基]苯基}乙基]-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-{(1R)-1-[2-(3-乙基-3-羟基戊-1-炔-1-基)苯基]乙基}-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-[(1R)-1-{2-[(3R)-3-羟基丁-1-炔-1-基]苯基}乙基]-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-[(1R)-1-{2-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙炔基]苯基}乙基]-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-{(1R)-1-[2-(3-羟基丙-1-炔-1-基)苯基]乙基}-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-{(1R)-1-[2-(3-氨基-3-甲基丁-1-炔-1-基)苯基]乙基}-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-[(1R)-1-{2-[3-(甲基氨基)丙-1-炔-1-基]苯基}乙基]-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-[(1R)-1-{2-[(3S)-3-羟基丁-1-炔-1-基]苯基}乙基]-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-2-氧代-3-{(1R)-1-[2-(3-吡咯烷-2-基丙-1-炔-1-基)苯基]乙基}-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-2-氧代-3-{(1R)-1-[2-(吡咯烷-3-基乙炔基)苯基]乙基}-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-{(1R)-1-[2-(4-氨基-4-甲基戊-1-炔-1-基)苯基]乙基}-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-{(1R)-1-[2-(氮杂环丁烷-3-基乙炔基)苯基]乙基}-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-2-氧代-3-[(1R)-1-{2-[(2S)-吡咯烷-2-基乙炔基]苯基}乙基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-{(1R)-1-[2-(3-氮杂环丁烷-1-基丙-1-炔-1-基)苯基]乙基}-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-{(1R)-1-[2-(3-氨基丁-1-炔-1-基)苯基]乙基}-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-{(1R)-1-[2-(3-氨基丙-1-炔-1-基)苯基]乙基}-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-2-氧代-3-[(1R)-1-{2-[(2R)-吡咯烷-2-基乙炔基]苯基}乙基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-2-氧代-3-{(1R)-1-[2-(哌啶-2-基乙炔基)苯基]乙基}-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(1R)-1-{2-[(1-氨基环己基)乙炔基]苯基}乙基]-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(R)-5-氟-2-氧代-3-(1-(2-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)乙基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺；
3-[(1R)-1-{2-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]苯基}乙基]-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-[(1R)-1-{2-[(3-氟吡咯烷-1-基)甲基]苯基}乙基]-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(1R)-1-{2-[(二甲基氨基)甲基]苯基}乙基]-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-((7-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基)甲基)-5-氟-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 盐酸盐；
3-((7-氨基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)甲基)-5-氟-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-((7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)甲基)-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺；
N-(8-((6-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-5-氟-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酰胺；
氨基甲酸 (8-((6-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-5-氟-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)酯；
(+/-)-3-[1-(3',4'-二氢-1'H-螺[1,3-二氧杂环戊烷-2,2'-萘]-8'-基)乙基]-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(+/-)-3-[(6-氨基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)甲基]-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
乙酸 (R或S)-2-[(8-{[5-氟-2-氧代-6-(1,2,4-噻二唑-5-基氨磺酰基)-1,3-苯并噁唑-3(2H)-基]甲基}-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基]-2-氧代乙基酯；
(+/-)-3-{[7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基]甲基}-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(R或S)-3-{[7-(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基]甲基}-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(+/-)-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-3-({7-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]-5,6,7,8-四氢萘-1-基}甲基)-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(+/-)-3-[(6-氨基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)甲基]-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(+/-)-3-[(2-氨基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基]-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(R或S)-3-[(7-氨基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)甲基]-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(+/-)-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-3-({7-[2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-5,6,7,8-四氢萘-1-基}甲基)-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(+/-)-3-{1-[7-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基]乙基}-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(+/-)-3-({7-[(2,2-二氟乙基)氨基]-5,6,7,8-四氢萘-1-基}甲基)-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(S或R)-3-[(7-氨基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)甲基]-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(+/-)-3-{[7-(二甲基氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基]甲基}-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(+/-)-5-氟-3-[(7-吗啉-4-基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)甲基]-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(+/-)-3-[(2-氨基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基]-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(+/-)-3-{[7-(甲基氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基]甲基}-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(+/-)-3-[(7-氮杂环丁烷-1-基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)甲基]-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(+/-)-5-氟-2-氧代-3-[(7-吡咯烷-1-基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)甲基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(+/-)-5-氟-3-({7-[(2-氟乙基)氨基]-5,6,7,8-四氢萘-1-基}甲基)-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(+/-)-5-氟-3-({7-[(2-羟基乙基)氨基]-5,6,7,8-四氢萘-1-基}甲基)-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(+/-)-3-{[7-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基]甲基}-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(R,R和S,R)或(R,S和S,S)-3-[1-(7-氨基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙基]-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(R或S)-3-[(1R)-1-(7-氨基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙基]-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(+/-)-5-氟-3-{[7-(甲基氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基]甲基}-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(S或R)-3-[(7-氨基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)甲基]-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-((4-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)甲基)-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 盐酸盐；
3-((3-氯异喹啉-8-基)甲基)-5-氟-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺；
3-((3-氨基异喹啉-5-基)甲基)-5-氟-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺；
3-((3-氨基异喹啉-8-基)甲基)-5-氟-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺；
3-[(3-氨基异喹啉-5-基)甲基]-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(3-氯异喹啉-8-基)甲基]-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑；
(R)-3-(1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)乙基)-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-{(1R)-1-[3-(6-羟基吡啶-3-基)苯基]乙基}-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-{(1R)-1-[3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-(1-{3-[2-(羟基甲基)吡啶-4-基]苯基}乙基)-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺 ；
5-氟-2-氧代-3-[1-(3-吡啶-3-基苯基)乙基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(R)-3-(1-(3-(3-氨基丙-1-炔-1-基)苯基)乙基)-5-氟-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺；
3-[(1R)-1-{3-[(1-氨基环己基)乙炔基]苯基}乙基]-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(R)-3-(1-(2-(氮杂环丁烷-3-基)苯基)乙基)-5-氟-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺；
(R)-5-氟-3-(1-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-3-基)苯基)乙基)-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺；
(R)-5-氟-3-(1-(2-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苯基)乙基)-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺；
(R)-3-(1-(2-(3-氨基丙基)苯基)乙基)-5-氟-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺；
3-{(1S)-1-[2-(3-氨基丙基)苯基]乙基}-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(R)-5-氯-2-氧代-3-(1-(2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)乙基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 盐酸盐；
(+/-)-5-氯-2-氧代-3-[1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)乙基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-{(1R)-1-[2-(3-氨基丙-1-炔-1-基)苯基]乙基}-5-氯-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(R)-5-溴-2-氧代-3-(1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)乙基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺；
3-{(1R)-1-[2-(3-氨基丙-1-炔-1-基)苯基]乙基}-5-溴-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(R)-5-氯-3-(1-(2-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)乙基)-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺；
(+/-)-5-氯-3-{1-[2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基]乙基}-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-[(1R)-1-{2-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]苯基}乙基]-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-溴-3-[(1R)-1-(2-{3-[(甲基磺酰基)氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)乙基]-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-{(1R)-1-[2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基]乙基}-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氯-3-[(1R)-1-(2-{3-[(甲基磺酰基)氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)乙基]-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-[(1R)-1-{7-[(甲基磺酰基)氨基]-5,6,7,8-四氢萘-1-基}乙基]-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(R)-3-(3-氟-1-苯基丙基)-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺；
5-乙基-2-氧代-3-[(1R)-1-苯基乙基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-甲基-2-氧代-3-[(1R)-1-苯基乙基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-(7-氨基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺；
3-(3,4-二氢螺[色烯-2,3'-氧杂环丁烷]-4-基)-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-(5-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-(3,4-二氢-2H-色烯-4-基)-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-(2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-(3,4-二氢-1H-异色烯-4-基)-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-[6-氟-1'-(苯基羰基)-3,4-二氢螺[色烯-2,4'-哌啶]-4-基]-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-2-氧代-3-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-(1'-苄基-3,4-二氢螺[色烯-2,4'-哌啶]-4-基)-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-(4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-(6-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(4R)-3,4-二氢螺[色烯-2,1'-环丁烷]-4-基]-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-2-氧代-3-[(2S,4R)-2-苯基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(4S)-3,4-二氢螺[色烯-2,1'-环丁烷]-4-基]-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-[(4S)-6-氟-3,4-二氢螺[色烯-2,1'-环丁烷]-4-基]-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
N-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-2-氧代-3-(1-苯基乙基)-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(R)-2-氧代-3-(1-苯基乙基)-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺；
2-氧代-3-[(1R)-1-苯基乙基]-N-1,3-噻唑-2-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
2-氧代-3-(1-苯基乙基)-N-1,3-噻唑-2-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(2S)-[2-氧代-6-(1,3-噻唑-2-基氨磺酰基)-1,3-苯并噁唑-3(2H)-基](苯基)乙酸甲酯；
(R)-2-氧代-3-(1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)乙基)-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺；
(R)-5-氟-2-氧代-3-(1-苯基乙基)-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 ；
5-氟-2-氧代-3-(5,6,7,8-四氢异喹啉-8-基)-N-1,3-噻唑-2-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-2-氧代-3-(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)-N-1,3-噻唑-2-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-(2-氯-5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)-5-氟-2-氧代-N-1,3-噻唑-2-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-(3-溴苄基)-5-氟-2-氧代-N-1,3-噻唑-2-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-(7-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-2-氧代-N-1,3-噻唑-2-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-(5-氟-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-2-氧代-N-1,3-噻唑-2-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-2-氧代-3-[(1R)-1-苯基乙基]-N-1,3-噻唑-2-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-(5,7-二氟-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-5-氟-2-氧代-N-1,3-噻唑-2-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-(6-溴-3,4-二氢螺[色烯-2,1'-环丁烷]-4-基)-5-氟-2-氧代-N-1,3-噻唑-2-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-(6-氟-3,4-二氢螺[色烯-2,1'-环丁烷]-4-基)-2-氧代-N-1,3-噻唑-2-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-(7-氟-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-2-氧代-N-1,3-噻唑-2-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-(5-氨基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-5-氟-2-氧代-N-1,3-噻唑-2-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-(7-氨基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-5-氟-2-氧代-N-1,3-噻唑-2-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-2-氧代-3-[(1R)-1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)乙基]-N-1,3-噻唑-2-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-(7-氨基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-5-氟-2-氧代-N-1,3-噻唑-2-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-[(1S)-1-咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基乙基]-2-氧代-N-1,3-噻唑-2-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-[(1R)-1-咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基乙基]-2-氧代-N-1,3-噻唑-2-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-{(1R)-1-[2-(3-氨基丙-1-炔-1-基)苯基]乙基}-5-氟-2-氧代-N-1,3-噻唑-2-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(1S)-1-(2-氮杂环丁烷-3-基苯基)乙基]-5-氟-2-氧代-N-1,3-噻唑-2-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(1R)-1-(2-氮杂环丁烷-3-基苯基)乙基]-5-氟-2-氧代-N-1,3-噻唑-2-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-{(1R)-1-[2-(3-羟基氮杂环丁烷-3-基)苯基]乙基}-2-氧代-N-1,3-噻唑-2-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-{(1R)-1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苯基]乙基}-2-氧代-N-1,3-噻唑-2-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-{(1R)-1-[3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}-2-氧代-N-1,3-噻唑-2-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-{(1R)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基]乙基}-2-氧代-N-1,3-噻唑-2-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(+/-)-5-氟-3-[(4-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)甲基]-2-氧代-N-1,3-噻唑-2-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(R或S)-5-氟-3-[(4-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)甲基]-2-氧代-N-1,3-噻唑-2-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(S或R)-5-氟-3-[(4-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)甲基]-2-氧代-N-1,3-噻唑-2-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-((4,4-二氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)甲基)-5-氟-2-氧代-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 盐酸盐；
5-氟-2-氧代-3-{[(1S,2S)-2-苯基环丙基]甲基}-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(R)-5-氟-3-(1-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-3-基)苯基)乙基)-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-(1-(3-(2-(羟基甲基)吡啶-4-基)苯基)乙基)-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺；
(R)-5-氟-3-(1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)乙基)-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺；
(R)-叔丁基1-((2-(1-(6-(N-1,2,4-噻二唑-5-基氨磺酰基)-5-氟-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)乙基)苯基)乙炔基)环丙基氨基甲酸酯；
2-氧代-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)-3-((2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)甲基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-(2-碘苄基)-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺；
(S)-3-(1-(2-碘苯基)乙基)-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-2-氧代-3-(1-(吡啶-2-基)乙基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺；
(R)-8-(1-(6-(N-1,3,4-噻二唑-2-基氨磺酰基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)乙基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯；
3-(7-氨基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-5-氟-2-氧代-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺；
(R)-2-氧代-3-(1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)乙基)-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺；
(R)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-氧代-3-(1-苯基乙基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺；和
3-(5-氨基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-5-氟-2-氧代-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺。
除非另外说明，否则本文中所使用的术语“Nav 1.7 (等同于Nav 1.7)阻断剂”是指在根据本文所述IonWorks?或PatchXpress?测定时展现出小于约2 μM的效果(IC50)的本发明化合物。在使用本文所述PatchXpress?或IonWorks?测定系统来比较对各通道的功能效果时，优选的化合物对Nav 1.7钠通道展现出相对于Nav 1.5钠通道的至少10倍的选择性，更优选对Nav 1.7钠通道展现出相对于Nav 1.5钠通道的至少100倍的选择性。
除非另外说明，否则本文所述的在治疗中使用化合物是指将通常作为包含其它赋形剂的制剂的组分存在的化合物的量，以等份量（aliquots of an amount）并以一定时间间隔给予，其在剂量给药之间的时间间隔期间提供并保持至少一种药物活性形式的该化合物的至少治疗血清水平。
通过使用虚线和实线楔形键示例绝对立体化学。如Illus-I和Illus-II所示。因此Illus-I的甲基从纸的页面出来，式Illus-II中的乙基则落入页面中，其中环己烯环保持在该纸的平面内。假定与Illus-I的甲基同一碳上的氢落入页面中，与Illus-II的乙基同一碳上的氢从页面出来。如在Illus-III中，当虚线和实线矩形都添加于同一碳上时，惯例相同，甲基从纸的平面出来，乙基则落入纸的平面中，其中环己烯环在该纸的平面中。　
Figure 2012800529372100002DEST_PATH_IMAGE025
 Illus-I       
Figure 2012800529372100002DEST_PATH_IMAGE026
 Illus-2             
Figure 2012800529372100002DEST_PATH_IMAGE027
  Illus-3。
作为惯例，通常的“棒”键或“波浪”键是在可能异构体的混合物存在时使用（包括可能异构体的外消旋混合物）。
除非另外说明，否则本文中使用的以下术语具有以下含义：
涉及包含组合物的组分数量而使用的短语“至少一种”，例如“至少一种药物赋形剂”是指该组合物中存在特定组的一种成员，并且可以另外存在多于一种。组合物的组分通常为加入该组合物中的等份的分离纯物质，其中加入到该组合物中的分离物质的纯度水平是适用于制药用途的物质的通常接受的纯度水平。
涉及化合物上的取代基或附于化合物母核结构的基团上的取代基而使用的“至少一个”是指存在特定取代基组的一个取代基，并且多于一个取代基可以键合至该母核的化学上可进入的成键位点。
无论是涉及化合物上的取代基还是涉及药物组合物的组成，使用的短语“一种或多种（一个或多个）”是指与“至少一种（至少一个）”相同含义；
“同时”和“同时间”在其含义中都包括(1)在时间上同时(例如，在相同时间)；和(2)在不同时间但在共同治疗方案的进程中。
“连续地”是指一个接另一个；
“相继地”是指系列给予治疗剂，其在给予各另外的药剂之间等待一段起效时间；即在给予一种组分之后，在第一种组分之后的有效时期之后给予下一组分；有效时期是提供用于实现给予第一种组分的益处的时间量。
“有效量”或“治疗有效量”意在描述提供有效治疗或抑制本文中所述疾病或病况并由此产生所需的治疗、改善、抑制或预防效果的本发明化合物或包含本发明化合物的组合物的量；因此例如在用一种或多种本文所述化合物治疗神经性疼痛的方法中，“有效量”(或“治疗有效量”)是指, 例如, 导致神经性疼痛病况（“病况”）的治疗响应，包括适于控制、减缓、改善或治疗所述病况或减缓、改善、减轻或根除一种或多种症状的响应的式A化合物的量，所述症状归因于所述病况和/或所述病况的长期稳定，例如，如可以通过分析药代动力学标识物的分析或罹患所述病况的患者的临床评价来测定；
“患者”和“个体”是指动物如哺乳动物（例如人类）并优选人类。
“前药”是指例如在体内通过血中的水解作用快速转化成母体化合物，例如式A的前药转化成式A化合物或转化成其盐；完整的讨论在T. Higuchi和V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, A.C.S. Symposium Series的第14卷中和在Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association和Pergamon Press, 1987中提供，这两者都并入本文中作为参考；本发明的范围包括本发明的新型化合物的前药；
“溶剂合物”是指本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合；这种物理缔合包括不同程度的离子键和共价键（包括氢键）；在某些情况下溶剂合物能够分离，例如当一个或多个溶剂分子被整合于结晶固体的晶格中时；“溶剂合物”包括溶剂相和分离的溶剂合物两者；合适的溶剂合物的非限定性实例包括乙醇合物、甲醇合物等；“水合物”是其中溶剂分子为H2O的溶剂合物。
术语“取代”是指一个或多个列举的取代基（或者，在并未具体列举取代基的名单时，为该含有各种取代基的特定类型基体（substrate）的“定义”部分中所指定的默认取代基）可以占据基体上一个或多个键合位置（通常被"–H"占据），条件是这种取代没有超出基体中存在的键构型中原子的正常化合价规则，并且该取代最终提供稳定化合物，例如可相互反应的取代基并非偕位或彼此相邻存在，并且这种化合物足以稳定（robust）以从反应混合物中分离成可用程度的纯度；当文本中提到基团的任选取代（例如，“任选取代”）时，根据本文中存在的“取代”的定义，该术语是指“如果出现，则为一个或多个列举的（或特定基体的默认取代基）可以在键合位置（通常被氢原子占据）存在于基体上；
除非另外说明，否则无论是否包含本发明化合物的结构表示的不同部分或附于本发明化合物基团的结构表示的不同部分的取代基的全部定义，本文中使用的以下用于描述基团的术语都具有以下含义，并且除非另外说明，否则当该术语单独使用或作为另一术语的一部分使用（例如芳基的定义与对芳基和对芳基烷基、烷基芳基、芳基炔基基团等的芳基部分的定义相同）时应用各术语（例如基团或取代基）的定义；基团在本文中通过结构、印刷表示或化学术语等同地描述，而没有意欲在含义上进行任意区分，例如，后文中定义的化学术语“酰基”在本文中通过该术语本身、或通过印刷表示"R'-(C=O)-"或"R'-C(O)-"、或通过结构表示：
Figure 2012800529372100002DEST_PATH_IMAGE028
等同地描述；
“酰基”是指R'-C(O)-，其中R'为直链、支链或环状烷基；直链、支链或环状烯基；或直链、支链或环状炔基基团，各所述基团可以被取代；其中酰基取代基通过羰基碳键合至其基体，对于该基体其为取代基；合适的酰基的非限定实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基和环己酰基；
“烯基”是指脂族烃基团，其并非芳族，但在其结构中包括至少一个结构为–(R'C=CR'2)或–(R'C=CR')-的成分，其中R'是定义的取代基，例如–H或–烷基；烯基基团可以并入直链烃链中或并入环状烃链（称为"环烯基"）中，并可以取决于链的碳原子而进一步包含直链、支链或环状取代基，该链优选包含约2至约15个碳原子；更优选约2至约12个碳原子；并且链更优选包含约2至约6个碳原子；
除非另外说明，否则在使用时被定义术语的特定取代基描述的术语“取代的烯基”是指烯基被一个或多个取代基取代，该取代基在每次出现时独立地为：本文所定义的C1-10-烷基和芳基；
“烷氧基”是指结构为烷基-O-(即与基体基团通过醚氧键合)的基团，其中该基团的烷基部分如下述针对烷基的定义；合适的烷氧基的非限定性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和庚氧基；
“烷氧基羰基”是指结构为烷基-O-C(O)-的基团，等同地表示为[烷基-O-(C=O)-]，也表示为R-O(C=O)-, 其中"R"是定义的烷基基团，(即与母体基团通过羰基碳键合)，其中该基团的烷氧基部分如上定义；合适的烷氧基羰基的非限定性实例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基；
“烷基”(包括其它基团，如三氟甲基-烷基-和烷氧基-，的烷基部分)是指包括约1至约20个碳原子(即"C1-20烷基"), 优选1至约10个碳原子 (本文中"C1-10烷基")的脂族烃链，除非该术语被考虑较短链的表述所修饰，例如，至多8个碳原子的烷基(在本文中表示为"C1-8烷基")；术语"烷基"，除非被另一术语（例如，"直链"、"支链"、或"环状"）具体限定，否则包括为直链(没有脂族烃“支链”附于其上的烃链)；支链(包含最多指定碳原子数的主烃链，其具有附于一个或多个包括在主烃链中但并不终止该主烃链的碳原子上的更低级烷基链)；和环状(主烃链形成3个碳原子(提供环状基团所需的最小碳原子数)直到最大的特定碳原子数的环状脂族基团)的烷基基团，因此当未被修饰时，术语" C1-X烷基"是指直链、支链或环状烷基，和表述"C1-X"是指: 对于环状基团，环包含最少3个碳原子最多"X"个碳原子；对于支链基团，至少3个碳原子至多"X"个碳原子的主链，其具有至少一个键合至并非终止该链的碳原子的直链或支链烷基基团；和对于直链烷基，为包括一个碳原子(即 -甲基)，至多"X"个原子的基团；当术语"烷基"被"取代"或"任选取代"修饰时，其是指具有根据下文出现的相关定义的取代基的烷基；当使用术语"取代"或"任选取代"修饰"烷基"并且取代基基团没有具体列举时, 键合至烷基基体的取代基在每次出现时独立地为(根据本文中出现的定义): C1-20烷基；卤素；-烷氧基；-OH；-CN；烷基硫基-；氨基, -NH(烷基), -NH(环烷基), -N(烷基)2, -(C=O)-OH；-C(O)O-烷基；–S(烷基)；或-S(O2)-烷基；或-芳基；环烷基基团可以替代地或另外还被一个或多个本文中定义的术语"环系取代基"取代；
"低级烷基"是指在链中包含约1至约6个碳原子的基团 (即，C1-6)；烷基的合适的非限定性实例包括甲基(结构也可以缩写为"Me-")、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、氟甲基、三氟甲基和环丙基甲基，其中术语"烷基"用两个连字符表示(即，"-烷基-" 其表示烷基基团以该烷基基团将基体与另一基团连接的方式键合，例如, "-烷基-OH" 表示烷基基团将羟基基团连接至基体；
“烷基芳基” (或烷芳基) 是指烷基-芳基- (即, 通过芳基键合至母体基团) 其中该烷基未被取代或如上定义被取代，和该芳基未被取代或如下定义被取代 ；优选的烷基芳基包括低级烷基；烷基芳基的合适的非限定性实例包括邻甲苯基、对甲苯基和二甲苯基；
以上述定义的术语"烷基-芳基"为例，通常，由用于定义两个其它取代基片段的术语组合命名的取代基是指由后面使用的术语命名的取代基键合至基体，而前面命名的术语转而键合至其前方的取代基片段，从右向左理解其中各个片段键合至基体的顺序；
“烷基亚磺酰基” 是指烷基-S(O)-基团 (即, 通过亚磺酰基的硫原子键合至基体)；“烷基硫基” 是指烷基-S- (即, 通过该基团的硫原子键合至该基团)；“烷基磺酰基”是指烷基-S(O2)- (即, 通过磺酰基的硫原子键合至基体), 合适的烷基可以未被取代或如上定义被取代；优选的取代基是其中烷基为低级烷基的那些；
“炔基” 是指包括至少一个结构: 
Figure 2012800529372100002DEST_PATH_IMAGE029
；或结构: 
Figure 2012800529372100002DEST_PATH_IMAGE030
的脂族烃基（链）；其中 R'是定义的取代基, 炔基可以并入直链或支链烃链中,或并入环烃链中(非芳族, 称为"环炔基",)；炔基的烃链优选包含约2至约15个碳原子；炔基在该链中更优选包含约2至约12个碳原子；和在该链中更优选包含约2个至约4个碳原子；
“氨基”是指–NR2基团，其中 R在每次出现时独立地选自–H或烷基,烷基氨基是指–NR'2, 其中一个R'为–烷基和另一个为–H或–烷基，其在每次出现时独立地选择，烷基氨基的非限定性实例为–NH-CH3 (甲基氨基-)和-N(CH3)2 (二甲基氨基)；
"铵离子"是指–N+R3 , 其中 R独立地为–H,烷基, 取代的烷基,或能够从胺生成铵离子的离解酸的阳离子部分；当本文中的代表中没有明确显示时，存在的铵离子被认定为电荷平衡的阴离子与铵离子基团相连，该阴离子衍生自用于提供所述铵离子的酸的阴离子部分，存在于本发明的化合物中的很多氮原子被理解为可以转化成铵离子，从而提供母体化合物的盐，其在本发明的范围内；
“芳基” (有时缩写成“ar”)是指包含约6至约14个碳原子（在本文中也称为"C6-14-芳基"），优选约6至约10个碳原子("C6-10-芳基")的芳族单环或多环环系；该芳基可以任选被一个或多个选择的“环系取代基”（在下文中定义）取代。芳基的合适的非限定性实例包括:
苯基 (
Figure 2012800529372100002DEST_PATH_IMAGE031
)和萘基 (
Figure 2012800529372100002DEST_PATH_IMAGE032
), 其中可以通过芳环中任意碳键合，和其中任意未参与与基体成键的环碳原子都可以与非–H取代基键合，该取代基在每种情况下独立地选自本文中定义的"环系取代基"，或在每种情况下定义成该术语与列举的列表中的去打击共同使用；
“芳基氧基”是指芳基-O- (即, 该基团通过醚氧键合至基体) 其中该芳基未被取代或如上定义被取代；芳基氧基的合适的非限定性实例包括苯氧基和萘氧基；
“芳基氧基羰基” 是指芳基-O-C(O)- (即, 通过羰基碳键合至基体) 其中该芳基未被取代或如上定义被取代；芳基氧基羰基的合适的非限定性实例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基；
术语"亚磺酰基"是指(–SO-), "磺酰基"是指(–S(O2)-), 术语"硫基"是指(-S-), 与任意其它取代基术语组合是指相同的含义，因此，例如: “芳基亚磺酰基” 是指芳基-S(O)-；“芳基磺酰基” 是指芳基-S(O2)-；和“芳基硫基” 是指芳基-S- (即, 第一个命名的取代基在每种情况下通过硫原子与基体键合) 其中芳基未被取代或如上定义被取代；
"羧酸"基团具有式"-C(O)-OH"的取代基, 其中该基团通过羰基碳与基体键合；
具有"烷基" 定义的上文定义的“环烷基” 是指包含约3至约20个碳原子的非芳族单环或多环体系，其可以如本文中定义地被取代；该术语包括多环环烷基, 例如, 1-十氢化萘, 降莰基, 金刚烷基等；
“卤素”是指氟, 氯, 溴,或碘；优选的卤素为氟, 氯和溴, 作为卤素原子的取代基是指–F, -Cl, -Br,或–I, 和“卤素”是指键合至定义的基团的氟, 氯, 溴,或碘取代基, 例如, "卤代烷基”是指上文定义的烷基, 其中在烷基上的一个或多个通常被氢占据的成键位置被卤素基团代替占据，全卤代烷基是指并未参与烷基取代基与基体键合的所有键合位置被卤素占据, 例如, 全氟烷基, 其中烷基为甲基, 是指-CF3；
" 杂芳基” 是指包含约5至约14环原子，优选约5至约10个环原子的芳族单环或多环环系，其中一个或多个环原子是非碳元素, 例如单独地或组合的氮, 氧或硫；优选的杂芳基 包括5环原子, 例如, 噻唑 噻二唑, 咪唑, 异噻唑, 噁唑, 噁二唑,或吡唑；"杂芳基" 可以任选在化学可用的环原子上被一个或多个独立选择的"环系取代基" (在下文中定义)取代；杂芳基根名称前的前缀氮杂, 偶氮, 氧杂, 氧代, 硫杂或硫代是指至少氮, 氧或硫原子分别作为环原子存在，在一些实施方案中， 2个或更多个杂原子存在于环中, 例如, 吡唑基或噻唑基；杂芳基的氮原子可以任选被氧化成相应的N-氧化物；杂芳基的非限定性实例包括: 四氢喹啉基
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, 吡啶基- 
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, 噻吩基- , 呋喃基- 
Figure 2012800529372100002DEST_PATH_IMAGE036
, 吡嗪基, 噻吩基, 嘧啶基, 异噁唑基, 异噻唑基, 噁唑基, 噻唑基, 吡唑基, 呋咱基, 吡咯基, 吡唑基, 三唑基, 1,2,4-噻二唑基, 吡嗪基, 哒嗪基, 喹喔啉基, 酞嗪基, 咪唑并[1,2-a]吡啶基, 咪唑并[2,1-b]噻唑基, 苯并呋咱基, 吲哚基, 氮杂吲哚基, 苯并咪唑基, 苯并噻吩基, 喹啉基, 咪唑基, 噻吩并吡啶基, 喹唑啉基, 噻吩并嘧啶基, 吡咯并吡啶基, 咪唑并吡啶基, 异喹啉基, 苯并氮杂吲哚基, 1,2,4-三嗪基, 苯并噻唑基, 呋喃并吡啶, 例如:
Figure 2012800529372100002DEST_PATH_IMAGE037
,等 (除非另外说明，否则通过导致形成合适的成键排列的任意可用原子键合至基体)；
"杂环基” (或杂环烷基) 是指包括约3至约10个环原子、优选约5至约10个环原子的非芳族饱和单环或多环环系，其中环系中的一个或多个原子为非碳元素, 例如单独或组合的氮, 氧或硫；在环系中不存在相邻的氧和/或硫原子；优选的杂环基 含有约5至约6个环原子；杂环基根名称前的前缀氮杂、氧杂或硫杂是指至少一个氮, 氧或硫原子分别作为环原子存在；杂环基可以任选被一个或多个独立选择的"环系取代基" (在下文中定义)取代；杂环基的氮或硫原子可以任选氧化成相应的N-氧化物, S-氧化物或S,S-二氧化物；单环杂环基环的合适的非限定性实例包括哌啶基, 吡咯烷基, 哌嗪基, 吗啉基 - 
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(其中除非另外说明，否则所述基团通过任意环碳原子C2, C3, C5,或C6键合至基体), 硫代吗啉基, 硫代吗啉基 二酮, 噻唑烷基, 1,3-二氧杂环戊烷基, 1,4-二氧杂环己烷基, 四氢呋喃基, 四氢噻吩基, 四氢噻喃基等；
“环系取代基” 是指连接至芳族或非芳族环系的取代基，其例如代替了在环系上通常被氢原子占据的键合位置；除非单独地或附加地修饰，否则术语"环系取代基"是指一个或多个独立地选自如下的基团：烷基, 芳基, 杂芳基, 芳烷基,烷基芳基, 芳烯基, 杂芳烷基,烷基杂芳基, 杂芳烯基, 羟基(hydroxy) (当作为取代基单独存在时也称为"羟基(hydroxyl)"), 羟基烷基, 烷氧基, 芳基氧基, 芳烷氧基, 酰基, 芳酰基, 卤素, 硝基, 氰基, 羧基, 烷氧基羰基, 芳基氧基羰基, 芳烷氧基羰基,烷基磺酰基, 芳基磺酰基, 杂芳基磺酰基,烷基亚磺酰基, 芳基亚磺酰基, 杂芳基亚磺酰基, 烷基硫基, 芳基硫基, 杂芳基硫基, 芳烷基硫基, 杂芳烷基硫基,环烷基, 环烯基, 杂环基, 杂环烯基, R60R65N-, R60R65N-烷基-, R60R65NC(O)-和R60R65NSO2-, 其中 R60和R65彼此独立地为： 氢,烷基, 芳基,和芳烷基 (如本文中定义)；
"四氢吡喃基"是指下式的6-元环醚:
Figure 2012800529372100002DEST_PATH_IMAGE039
,其中在结构中心具有开放末端并在另一端用波浪线封端的键线是指该取代基通过碳原子1至5的任一个与基体键合的取代基，其中在碳1至5上通常被氢原子占据的任意成键位置，即未被基体的键占据的碳原子1至5上的成键位置可以任选被特定或任选的取代基占据；
"哌啶基"是指:
         或    
Figure 2012800529372100002DEST_PATH_IMAGE041
其中，在一端被波浪线封端的开放键是指该基团通过其键合至基体的环原子（即任意碳原子2至6（左手结构））或环氮原子（右手结构），其中在氮原子或碳原子2至6上非参与基体成键并通常被氢原子占据的任意成键位置可以键合至特定或任选的取代基，其中R', 如果出现, 为-H或另外的特定取代基；
"吡啶基" 是指:
Figure 2012800529372100002DEST_PATH_IMAGE042
其中，用波浪线封端的键是指吡啶基在任意碳原子2至6键合至基体，其中通常被氢原子占据的在碳2至6上的任意成键位置，即在碳2至6上未与基体键合的任意位置都可以任选被特定取代基占据；
"喹啉"是指:
Figure 2012800529372100002DEST_PATH_IMAGE043
,其中，用波浪线封端的键是指该基团通过任意碳原子2至8键合至基体，并且其中通常被氢原子占据的碳原子2至8上的任意成键位置，即未键合至基体的在碳原子2至8上的任意成键位置都可以任选被一系列列举的取代基之一占据；
对于任意前述环系基团，该基团通过特定环碳原子（或杂原子）键合有时为了方便起见而描述，并且“通过C-X至C-Y碳原子键合”，其中"X"和"Y"是涉及碳原子的整数，例如在上述实例中编号的；
"羟基基团"和"羟基"是指HO-, “羟基烷基”是指式: "HO-烷基-"的取代基,其中烷基键合至基体并可以如上定义被取代或未被取代；优选的羟基烷基包括低级烷基；羟基烷基的合适的非限定性实例包括羟基甲基和2-羟基乙基；和
成键序列由连字符表示，其中基团在文本中表示，例如–烷基, 是指基体和烷基之间的单键, -烷基-X, 表示烷基将"X"取代基键合至基体,和在结构表示中, 成键序列通过封端键表示的波浪线表示, 例如
Figure 2012800529372100002DEST_PATH_IMAGE044
, 是指甲基苯基通过甲基取代基邻位的碳原子键合至基体，而用波浪线封端并拉进结构中而没有任意特别指定键合的原子的键表示是指该基团可以通过该基团中可用于键合的任意原子键合至基体，例如:
Figure 2012800529372100002DEST_PATH_IMAGE045
, 是指萘基可以通过碳1至8的任一个键合至基体。
在本文中的文本、方案、实施例、结构式和任意表格中的具有不满意化合价的任意碳或杂原子被认为具有足以满足化合价的数目的一个或多个氢原子。
本发明的一种或多种化合物也可以作为溶剂合物存在或任选转化成溶剂合物。溶剂合物的制备通常是已知的。因此，例如, M. Caira等, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004) 描述了抗真菌氟康唑在乙酸乙酯中以及从水中的溶剂合物的制备。E. C. van Tonder等, AAPS PharmSciTech., 5(1), 文章12 (2004)；和A. L. Bingham等, Chem. Commun., 603-604 (2001) 描述了类似的溶剂合物、半溶剂合物包括水合物（其中溶剂为水或水基）等的制备。通常的非限定性方法包括将本发明化合物以所需溶剂 (例如, 有机溶剂, 水溶剂, 水或其两种或更多种的混合物)的需要量在高于环境温度下溶解，并在有或没有反溶剂存在下以足以形成晶体的速率冷却该溶液，该晶体然后通常标准方法分离。分析技术例如I.R. 光谱, 显示晶体中存在溶剂 (包括水)作为溶剂合物 (或在将水并入晶型中的情况下为水合物)。
本文中使用的术语“药物组合物” 包括本体组合物和包括多于一种（例如两种）药物活性剂例如本发明化合物和本文中所述附加药剂以及任意药物非活性赋形剂的单个剂量单位。如普通技术人员将理解的，赋形剂是使组合物适应于特定给药途径并有助于组合物加工成剂型而本身不起活性药物作用的任意组分。本体组合物和各单个剂量单位可以含有固定量的前述“多于一种药物活性剂”。该本体组合物是尚未形成单个剂量单位的材料。
本发明还包括分离或纯化形式的本发明化合物。式A1的化合物的多晶型形式或式A1化合物的盐、溶剂合物和前药意在包括在本发明中。本发明的某些化合物可以不同异构体（例如对映异构体、非对映异构体、阻转异构体）形式存在。本发明考虑所有纯物质形式和混合物形式的这种异构体，包括外消旋混合物。还包括烯醇形式。
本发明化合物（包括本发明化合物的前药以及本发明化合物的盐和溶剂合物和其前药）的所有立体异构体（例如几何异构体、光学异构体等），如可以由于本发明化合物中存在不对称碳原子而存在的那些，包括对映异构形式（其可以甚至在不存在不对称碳的情况下存在）、旋转异构体形式、阻转异构形式和非对映异构形式被认为在本发明范围内。本发明化合物的单个立体异构体可以纯物质形式例如基本不含其它异构体分离，或可以作为两种或更多种立体异构体的混合物或作为外消旋物分离。本发明的手性中心可以具有如IUPAC 1974建议书中定义的S或R构型。术语“盐”, “溶剂合物” “前药”等意在等同地应用于本发明化合物的分离的对映异构体、立体异构体对或组、旋转异构体、互变异构体、或外消旋物的盐、溶剂合物和前药。
其中非对映异构体混合物可以通过本领域那些技术人员熟知的方法例如通过手性色谱法和/或分步结晶法基于其物理化学差异分离成其单个立体异构体。如已知的，对映异构体也可以通过与合适的光学活性化合物（例如手性助剂如手性醇或Mosher氏酰氯）通过将对映异构混合物转化成非对映异构体，分离非对映异构体并将单个分离的非对映异构体转化（例如水解）成相应对映异构体而分离。
在本发明化合物通过已知的通常的方法成盐的情况下，这些盐也在本发明的范围内。除非另外说明，否则本发明的化合物理解为包括其盐。本文中使用的术语“盐”是指与无机和/或有机酸形成的酸式盐以及与无机和/或有机碱形成的碱式盐。另外，当本发明化合物包含碱性基团例如但不限于氮原子, 例如,胺, 吡啶或咪唑,和酸性基团, 例如但不限于甲酸时，可以形成两性离子 ("内盐")并包括在本文中使用的术语“盐”中。优选药学上可接受的 (即, 无毒, 生理学上可接受的盐)。可以例如通过使本发明化合物在介质（其中盐沉淀）中或在水性介质中与一定量的酸或碱例如当量反应形成本发明化合物的盐，其中通过冻干获得产物。例如, 由S. Berge等, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19；P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217；Anderson等, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York；在The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. 在其网站上)；和P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (编), Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (2002) Int'l. Union of Pure and Applied Chemistry, 第330-331页中讨论了通常被认为适合从碱性（或酸性）药物化合物形成药学上可用的盐的酸（和碱）。这些公开并入本文中作为参考。
示例性的酸加成盐包括但不限于乙酸盐，包括三氟乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果冻酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐（如本文中所述的那些）、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(甲苯sulfonates)（也称为甲苯磺酸盐(tosylates)）、十一烷酸盐等。在一些实施方案中, HCl盐是优选的。
示例性的碱性盐包括铵盐、碱金属盐如钠盐、锂盐和钾盐，、碱土金属盐如钙盐和镁盐、铝盐、锌盐、具有有机碱形成的盐(例如, 有机胺)，如N,N'-二苄基乙二胺(benzathine)、二乙基胺, 二环己基胺类, 哈胺类 (用N,N-双(去氢枞基)乙二胺形成), N-甲基-D-葡糖胺类, N-甲基-D-葡糖酰胺类, 叔丁胺类, 哌嗪, 苯基环己基-胺, 胆碱, 氨丁三醇,和与氨基酸形成的盐如精氨酸、赖氨酸等。碱性含氮基团可以转化成铵离子或用试剂如低级烷基卤化物 (例如甲基、乙基、丙基,和丁基的氯化物, 溴化物和碘化物)季铵化, 硫酸二烷基酯 (例如硫酸的二甲基, 二乙基, 二丁基,和二戊基酯), 长链卤化物 (例如癸基, 月桂基, 肉豆蔻基和硬脂基的氯化物, 溴化物和碘化物), 芳烷基卤化物 (例如苄基溴和苯乙基溴),和其它。
所有这样的酸和碱盐都意在为在本发明范围内的药学可接受的盐，并且所有酸和碱盐都被认为等同于本发明目的的相应化合物的游离形式。
本发明化合物、其盐和溶剂合物和前药可以不同的互变异构形式存在。所有这样的形式都涵盖并包括在本发明范围内，例如酮/烯醇互变异构形式、亚胺-烯胺互变异构形式，和例如杂芳族形式如以下基团：
Figure 2012800529372100002DEST_PATH_IMAGE046
被认为在本发明的某些实施方案中是等同的。
化合物的术语“纯化的”, “纯化形式”或“分离和纯化形式”是指所述化合物在从合成过程或天然资源或其组合中分离之后的物理状态。因此术语化合物的“纯化的”, “纯化形式”或“分离和纯化形式”是指所述化合物在从本文所述的或技术人员熟知的一个或多个纯化过程中获得之后的物理状态，其足够纯以通过本文所述的或技术人员熟知的标准分析技术表征。
称为“保护的”化合物中的官能团是指该基团为被修饰形式以在该化合物进行反应时在保护位点阻止不期望的副反应。合适的保护基将是本领域普通技术人员了解的并参考标准教科书例如, T. W. Greene等, Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, New York了解的。
当变量（例如芳基、杂环基、R3等）在本发明的任意基团或任意化合物中出现多于一次时，定义该变量每次出现时的基团选择独立于在其它每次出现时其定义，除非在变量定义中另外说明。
本文中使用的术语“组合物”意在包括以特定量包含特定成分的产物，和直接或间接从以特定量从特定成分的组合获得的任意产物。
本发明还包括本发明的同位素标记化合物，其结构与本文中叙述的那些相同，但由于在该形式的化合物中一种或多种原子的统计显著百分比被具有不同于通常在自然界中发现的最大丰度同位素的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子替代的事实，因此改变了存在于本发明化合物中的该同位素的天然具有的丰度。可以被优先并入本发明化合物中的同位素的实例包括氢, 碳, 氮, 氧, 磷, 氟和氯的同位素, 分别如2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F,和36Cl。
某些同位素标记的本发明化合物 (例如, 用3H和14C标记的那些)可用于化合物和/或基体组织分布分析。氚 (即, 3H)和碳-14 (即, 14C) 同位素由于它们容易制备和检测而是特别优选的。此外，用较重的同位素如氘(即, 2H)取代由于更大的代谢稳定性而可以获得某些治疗优点 (例如, 增长的体内半衰期或降低的剂量需求)，因此在一些情况下可能是优选的。同位素标记的本发明化合物 通常可以通过类似于下文中的方案中和/或实施例中公开的那些的以下步骤通过用合适的同位素标记试剂替换非同位素标记试剂来制备。
一方面，如上所述，本发明提供了适合在感觉和交感神经元中选择性阻断Nav1.7钠通道使用的药物制剂（药物组合物），其包含至少一种式A的化合物或其盐：
Figure 2012800529372100002DEST_PATH_IMAGE047
式A,
其中Ra, Rb,和"Het"在本文中定义,和至少一种药学上可接受的载体 (在下文中描述)。
将理解为本发明的药物制剂可以包含多于式A化合物，例如两种或三种式A化合物的组合，各自通过以药学上可接受的纯形式加入需要量的该化合物至所述制剂中而存在。将理解为，除了一种或多种式A化合物之外，本发明的组合物可以任选包含一种或多种也具有药物活性的其它化合物，例如但不限于(i) 阿片激动剂或拮抗剂；(ii) 钙通道拮抗剂；(iii) NMDA受体激动剂或拮抗剂；(iv) COX-2选择性抑制剂；或(v) NSAID (非甾族抗炎药物)。
尽管本发明制剂可以多种形式使用，但将理解为对于大多数应用，本发明制剂将并入适合给予患者的剂型中，各剂型包含一定量的含有有效量的所述一种或多种式A化合物的所选制剂。合适的剂型的实例包括但不限于适于如下的剂型：(i) 口服给药, 例如, 液体, 凝胶, 粉末, 固体或半固体药物组合物，其被装入胶囊中或压至片剂中，并可以另外包含一种或多种改变其释放性能的包衣例如赋予延迟释放的包衣或具有延长释放性质的制剂 ；(ii) 适合肌肉内给药的剂型 (IM), 例如, 可注射溶液或混悬液, 其可以适合于形成具有延长释放性能的药性持久剂型；(iii) 适合静脉内给药的剂型 (IV), 例如, 溶液或混悬液, 例如, 作为注射到生理盐水IV袋中的IV溶液或浓缩液；(iv) 适合通过口腔组织给药的剂型, 例如, 适合提供粘膜内给药的快速溶解的片剂、锭剂、溶液、凝胶、小袋(sachet)或微针阵列(needle array)；(v) 适合通过鼻或上呼吸腔的粘膜给药的剂型, 例如用于分散在鼻或呼吸道中的溶液, 混悬液或乳剂制剂；(vi) 适合经皮给药的剂型, 例如, 贴剂, 乳膏或凝胶；(vii) 适合皮肤内给药的剂型, 例如, 微针阵列；和(viii) 适合通过直肠或阴道粘膜递送的剂型, 例如栓剂。
对于从本发明所述的化合物制备药物组合物，药物活性化合物通常与一种或多种药物非活性赋形剂组合。这些药物非活性赋形剂赋予该组合物更易处理或加工的性质，例如润滑剂或意在成片的粉末药物中的压缩助剂，或使制剂适合所需途径的给药，例如提供制剂用于口服给药的赋形剂，例如通过从胃肠道、经皮或经粘膜给药吸收，例如通过粘附皮肤“贴剂”，或舌下含服给药或注射，例如肌肉内或静脉内途径给药。这些赋形剂在本文中共同称为“载体”。
药物组合物可以是固体、半固体或液体。固体形式制品可以适于各种给药模式，包括粉末、可分散颗粒、微胶囊、珠粒等，例如用于制片、包囊、或直接给药。通常的制剂可以包含至多约95%活性成分，但可以制备具有更大量的制剂。
液体形式的制品包括溶液、混悬液和乳剂。药物的液体形式的实例包括但不限于水或水/表面活性剂混合物，例如水-丙二醇溶液，其可以用于制备所需制剂，例如用于肠胃外注射，例如作为用于制备混悬液或乳剂的溶剂或作为悬浮介质，其中药物包含不溶于水或水/表面活性剂混合物的成分。液体形式制剂也可以包括用于鼻内给药的溶液，其也可以包括使制剂适合通过鼻内给药可进入的特定粘膜组织的制剂的目标应用的粘度改性剂。
气溶胶制品，例如适合通过吸入或通过鼻粘膜给药，可以包括溶液和粉末形式的固体，其可以与药学上可接受的推进剂例如惰性压缩气体例如氮气组合给药。还包括其意在在使用前短时间内转化成混悬液、溶液的固体形式制品，或溶液，例如用于口服或肠胃外给药。这种固体形式的实例包括冻干制剂和吸附至固体吸收剂介质中的液体制剂。
本发明化合物也可以经皮或经粘膜递送，例如从液体、栓剂、乳膏、泡沫、凝胶或快速溶解固体形式。将理解为，经皮组合物也可以采取乳膏、洗液、气溶胶和/或乳剂的形式，并可以以单位剂型提供，该单位剂型包含任意本领域已知的经皮贴剂，例如并入包含药物活性化合物的基质或包含固体或液体形式的药物活性化合物的药池(reservoir)的贴剂。
药学上可接受的载体和制备各种上述组合物的方法的实例可以在A. Gennaro (编), Remington: The Science和Practice of Pharmacy, 第20版, (2000), Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD中找到。
优选地，药物制品为单位剂型。在这样的剂型中，制品细分成含有合适量的活性成分的适当尺寸的单位剂量，例如实现所需目的的有效量。
所使用的实际剂量可以取决于患者的需要和待治疗的病况的严重度而变化。特定情况的合适给药方案的确定在本领域技术内。为了方便起见，每日总剂量可以按需要在当天分成几份并分份给药。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗、控制、预防、减缓或改善病况或病态，该病况或病态可以通过特异性阻断Nav 1.7通道活性例如阻断神经性疼痛而治疗、控制、预防、减缓或改善，所述神经性疼痛例如, 疱疹后神经痛, 三叉神经痛, 糖尿病性神经病, 慢性下背痛, 幻肢痛, 慢性盆腔疼痛, 外阴痛, 复杂区域疼痛综合征和相关神经痛, 与癌症和化疗相关的疼痛、与HIV相关的疼痛,和HIV治疗诱导的神经病、神经损伤、根撕脱伤、疼痛的外伤单神经病、疼痛的多神经病、红斑性肢痛症、阵发性剧痛症、小纤维神经病、灼口综合症、中枢性疼痛综合症(事实上可以由任意水平的神经系统的任意损伤导致), 手术后疼痛综合症 (例如, 乳房切除术后综合症、胸廓切开术后综合症、残肢痛)), 骨和关节疼痛 (骨关节炎), 反复性运动痛, 牙痛, 肌盘膜痛 (肌肉损伤, 纤维肌痛), 围手术期疼痛 (普通外科、妇科), 慢性疼痛, 经痛, 与心绞痛相关的疼痛、不同来源的炎性疼痛 (例如骨关节炎, 类风湿性关节炎, 风湿性疾病, 腱鞘炎和通风), 肩部肌腱炎(shoulder tendonitis)或粘液囊炎, 痛风性关节炎,和风湿性多肌痛(aolymyalgia rheumatica), 原发性痛觉过敏、继发性痛觉过敏、原发性触摸痛、继发性触摸痛、或其它由中枢敏感导致的疼痛、复杂区域疼痛综合征, 慢性关节痛和相关神经痛急性疼痛、偏头痛、周期性偏头痛、头痛、丛集性头痛、非血管头痛、外伤性神经损伤、神经压迫或嵌压,和神经瘤痛。
根据本发明，与阻断Nav1.7通道活性相关的病态例如神经性疼痛疾病的治疗、减缓、改善或控制包括对需要其的患者给予有效量的一种或多种本文中定义的式A化合物或一种或多种本文中定义的式A化合物的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，优选通过对需要其的患者给予至少一种各自在本文中定义的式B, C, D, E或式I(如表I中定义的)、II (如表II中定义的),或IIa (如表III中定义的)的任意化合物来治疗神经性疼痛疾病。
如上所述，给予根据本发明的式A化合物优选伴随将该化合物并入被并入剂型例如上述剂型之一中的药物制剂中，所述剂型包含有效量的至少一种式A化合物(例如, 1种, 2种或3种,或1种或2种,或1种,和通常1种式A化合物 )、或例如其药学上可接受的盐。用于确定安全和有效给予具有药物活性的化合物例如式A化合物的方法是本领域技术人员已知的，例如在标准文献中记载的，例如在“Physicians’ Desk Reference” (PDR), 例如, 1996版(Medical Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, USA), the Physician’s Desk Reference, 第56版, 2002 (由Medical Economics company, Inc.出版 Montvale, NJ 07645-1742),或Physician’s Desk Reference, 第57版, 2003 (由Thompson PDR出版, Montvale, NJ 07645-1742)中记载的；这些公开并入本文中作为参考。本发明化合物和/或其药学上可接受的盐的给药的量和频率将根据主治医师的判断考虑这样的因素如年龄、病况和患者型号和待治疗症状的严重程度进行规定。本发明化合物可以总日剂量至多1,000 mg给予，可以单次日剂量给予或可以分成每日二至四次剂量给予。
通常，无论以任意形式给药，所给予的剂型都将含有一定量的至少一种式A的化合物或其盐，其将以某种形式提供治疗有效血清水平的该化合物持续至少2小时、优选至少四小时、和优选更长。通常，如本领域已知的，提供治疗有效血清水平的本发明化合物如式A化合物的药物组合物的剂量基于连续方式在给药治疗的整个过程期间适时分隔以提供满足或超过最低治疗有效血清水平的血清水平。如将被理解的，所给予的剂型也可以为提供药物活性化合物的延长释放时间的形式，其将提供更长时间的治疗血清水平，需要更少频率的给药间隔。如上所述，本发明的组合物可以并入另外的药物活性组分或与在提供治疗过程中可能另外需要的其它药物活性组合物同时、同时间、或相继给药。这种另外的治疗剂可以包括例如, i) 阿片激动剂或拮抗剂, ii)钙通道拮抗剂, iii) NMDA 受体激动剂或拮抗剂, iv) COX-2选择性抑制剂,和v) 非甾族抗炎药物 ("NSAID")。
本领域技术人员将理解为使用至少一种式A化合物的治疗方案可以根据患者的需要改变。因此，在本发明的方法中使用的式A化合物可以上述的不同方案给药。例如本发明化合物可以在治疗周期内非连续地而非连续地给药。
本发明的其它实施方案涉及任意一种上述的控制、改善、减缓或治疗病态的实施方案，其中所给予的式A化合物为表I中所定义的式I、表II中所定义的式II、或上文描述和定义的式B、C、D或E的任意化合物。
以下实施例意在另外示例，但并非限定本发明。
实施例
通常, 根据方案E-A，本发明化合物可以通过使用Mitsunobu条件将式E-1醇与式E-2 苯并噁唑啉酮的偶联制备，其中Mitsunobu偶联优选使用偶氮二甲酸二叔丁酯 (DTBAD)作为叠氮化物和Ph3P作为膦进行，然后将产物去保护，优选通过用三氟乙酸 (TFA)处理，以获得式E-3化合物：
方案E-A
Figure 2012800529372100002DEST_PATH_IMAGE048
参照方案E-A, R1为氢或氟, R2为C1-6烷基, C1-6烯基,或噁唑基,和A为芳基, 喹啉,或异喹啉基, 其各自可以任选具有一个或多个上述取代基(B1)。将理解为在至少一个B1取代基为卤素的情况下，醇E-1可以衍生化, 例如, 使用式E-4的硼酸酯: 
Figure DEST_PATH_IMAGE049
通过Suzuki偶联以提供相应的烯基取代的化合物, 其中 Ra为烷基, Ra可以任选用一个或多个本文中定义的基团替代烷基或烯基取代基，例如, 氨基官能团。将理解为这样的衍生物可以在Mitsunobu反应中使用E-1醇之前或之后制备，并且如果在Mitsunobu反应之后进行，则这种衍生物优选在进行最后的去保护步骤之前进行。本领域技术人员将理解，可以在进行Mitsunobu偶联之前或在通过适当官能化的醇将官能团引入Mitsunobu偶联的产物之后将其它官能团通过使用其它已知官能团转化另外地或替代地引入本发明化合物中以制备可用的醇试剂。
在一些实施方案中，根据方案E-B，优选通过磺酰氯-衍生物 (E-2b)与2,4-二甲氧基苄基-(1,2,4-噻二唑-5-基)叠氮化物的锂盐 (E-5)的反应制备式E-2的前体化合物，其中 R1为氢或氟。还如、方案E-B所示，E-2b可以通过可商购的式E-2a苯并噁唑啉酮与磺酰氯的反应可以二商购放入苯并噁唑啉酮磺酰氯。
在如下所示的实施例中，除非另外说明，否则实验步骤在环境温度 (18℃ -25℃)下进行。在存在空气或湿敏感试剂或中间体的情况下，在反应器中使用惰性气氛作为保护层。在下文中描述的方法中，在减压(600-4000 Pa: 4.5-30 mm Hg)和最高60℃的浴温下使用旋转蒸发仪蒸发溶剂。反应过程之后进行薄层层析法(TLC)或高压液相色谱-质谱(HPLC-MS)。所有最终产物的结构和纯度通过至少一些技术鉴定：TLC、质谱法、核磁共振(NMR)波谱法或微量分析数据。当考虑时，收率是反应存在的指示但并非限定。当考虑时，NMR数据为主要诊断质子的delta (δ)值形式，以相对于四甲基硅烷(TMS)作为内标的百万分之一提供，以300 MHz, 400 MHz或500 MHz使用指定溶剂测定。用于符号峰的常规缩写为：s. 单峰；d. 双峰；t. 三峰；m. 多重峰；br. 宽峰；等。另外，“Ar”表示芳族符号。化学符号具有其通常的含义；以下缩写使用为：v (体积), w (重量), b.p. (沸点), m.p. (熔点), L (升), mL (毫升), g (克), mg (毫克), mol (摩尔), mmol (毫摩尔), eq (当量)。
本文中所述的用于合成化合物的步骤可以包括保护基操作，其根据标准实验室操作进行。除非特殊描述，否则在指定纯化步骤的情况下，根据标准实验室操作，它们可以包括常规的重结晶、蒸馏、柱层析法、快速层析法、薄层层析法(TLC)、径向层析法和/或高压层析法(HPLC)。除非具体说明，否则在表征产物的情况下，它们使用熟知技术表征，例如质子和碳-13核磁共振(1H和13C NMR)、红外和紫外光谱法(IR和UV)、X射线晶体学法、元素分析和HPLC和质谱法(HPLC-MS)。可以根据以下步骤或通过已知步骤制备和纯化起始原料。
将理解为，实施例包括前体和起始原料以及产物，该前体和起始原料以及产物含有一个或多个连接于其上反应性基团，该连接可以在特定转化以获得实施例化合物的衍生物之前、期间或之后操作。这些衍生物包括在本申请的范围内。还将理解为，具有一个或多个立体中心的的反应物和产物代表可以用纯异构体、各种非对应异构体集合或外消旋混合物形式的反应化合物进行的反应，并且以同样的方式，产物可以制备或分离成纯异构体、各种非对映异构体的集合或外消旋物并仍然在本申请的范围内。
方案E-B
。
实施例1         制备2-氧代-3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺 (1-9)
方案1
步骤1
Figure DEST_PATH_IMAGE051
步骤2
Figure 2012800529372100002DEST_PATH_IMAGE052
步骤1:  制备 N -(2,4-二甲氧基苄基)-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺(1-5)
N -(2,4-二甲氧基苄基)-1,2,4-噻二唑-5-胺 (1-3)
在Dean-Stark条件下将1-1 (3.3 g, 32.6 mmol)和1-2 (5.96 g, 35.9 mmol)在甲苯(99 mL)中的溶液回流2小时。在冷却至环境温度 (RT, 约25℃)之后, 将该反应在减压下浓缩 以获得相应的亚胺, 随后将其溶解于甲醇 (82 mL)中并冷却至0℃。然后用NaBH4 (1.85 g, 48.9 mmol)逐份处理该反应混合物。搅拌过夜之后，将该反应浓缩和用100 mL水处理并用100 mL 乙酸乙酯稀释。分离各层并用EtOAc (2 x 150 mL)反萃取水层。将合并的有机层浓缩和通过正相层析法纯化 (20-66% EtOAc/己烷)以获得白色固体形式的1-3。
N -(2,4-二甲氧基苄基)-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺(1-5)
将1-3 (10.76 g, 42.8 mmol, 前述制备)在THF (171 mL)中的溶液冷却至-78℃。加入双三甲基硅基胺基锂 (LHMDS, 41.1 ml, 41.1 mmol, 1.0M在THF中)并使该反应温热至RT和搅拌30分钟。然后逐份加入商购固体1-4 (4g, 17.12 mmol)，将反应混合物温度保持在-78℃。将该反应缓慢温热至RT。在达到RT之后，在0℃下用饱和氯化铵溶液淬灭反应和萃取到EtOAc (3 x 100 mL)中。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤和浓缩。通过正相层析法 (0-50% EtOAc/己烷) 纯化获得油。随后用二氯甲烷处理该油以产生白色沉淀，将其过滤和干燥以获得白色固体形式的1-5 。
步骤2:  制备2-氧代-3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺 (1-9)
8-(羟基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯 (1-7)
用BH3-THF (32.5 mL, 32.5 mmol)处理冷却至 0℃的可商购的1-6 (3 g, 10.82 mmol)在THF (108 mL) 中的溶液 。在0℃下搅拌2小时之后，加入50 mL 的1N NaOH。将该反应搅拌30分钟，然后用EtOAc稀释和分离各层。用EtOAc (2 x 100 mL)洗涤水层。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，然后过滤和浓缩。通过正相层析法纯化浓缩的残余物(0-50% EtOAc/己烷)以获得白色固体形式的1-7。
2-氧代-3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基-甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺 (1-9)
向3.3 mL THF中溶解 150 mg 1-5 (上述制备, 0.334 mmol)和97 mg 的1-7 (上述制备, 0.368 mmol)。将该溶液冷却至0℃和用三苯基膦 (175 mg, 0.669 mmol)处理，然后用DTBAD (154 mg, 0.669 mmol)处理。在RT下搅拌2小时之后过滤和浓缩该反应。将残余物溶解于1 mL的DCM中和用0.25 mL TFA处理, 从磺酰胺氮(sulfonamide nitrogen)除去二甲氧基甲基苯保护基。在RT下搅拌30分钟之后, 在真空下除去溶剂和TFA。通过反相层析法纯化 (含0.1% TFA的5-75% MeCN/水，C18柱)以获得白色固体 (TFA盐)形式的1-9 。1H NMR δ (ppm)(DMSO-d): 9.06 (2 H, s), 8.34 (1 H, s), 7.75 (1 H, s), 7.67 (1 H, d, J = 8.26 Hz), 7.23 (3 H, dd, J = 15.29, 7.61 Hz), 7.15 (1 H, d, J = 7.41 Hz), 5.06 (2 H, s), 4.37 (2 H, s), 3.17 (2 H, s), 3.07-2.99 (2 H, m)。HRMS C19H17N5O4S2 [M+H] 计算值444.0795, 观察值444.0812。
使用方案1的步骤2中描述的合成顺序从1-5和合适的醇制备表1中列举的化合物：
表1.
Figure DEST_PATH_IMAGE053
Figure 2012800529372100002DEST_PATH_IMAGE054
实施例2 制备3-{2-[(1E)-3-氨基丙-1-烯-1-基]苄基}-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺 (3-3) 
根据实施例I, 步骤2的过程进行方案2的反应。因此，如方案2示例的，式1-5化合物与式2-1醇反应获得式2-2化合物。
方案2
因此，在0℃下用三苯基膦 (175 mg, 0.669 mmol)，然后用DTBAD (154 mg, 0.669 mmol)处理1-5 (150 mg, 0.334 mmol)和2-1 (78 mg, 0.334 mmol)在THF (1.5 mL)中的溶液。使该反应达到RT, 然后将该反应过滤和浓缩 ，之后通过正相层析法 (0-20% EtOAc/己烷)纯化以获得 白色固体形式的式2-2化合物 (N-(2,4-二甲氧基苄基)-3-(2-碘苄基)-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺)。
根据方案3将式2-2化合物去保护以获得式3-1化合物, 在处理之后，然后在Suzuki偶联反应中使其与硼酸酯3-2反应获得式3-3的衍生化合物。
方案3
Figure DEST_PATH_IMAGE056
因此，用TFA (283 μl)处理2-2 (94 mg, 0.141 mmol)在DCM (1 mL)中的溶液。在RT下搅拌该反应30分钟，之后在真空下除去溶剂和。通过反相层析法纯化该混合物 (含0.1% TFA的15-90% MeCN /水, C18柱)以获得白色固体形式的3-1 (3-(2-碘苄基)-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺)。
随后，在微波反应器中，将3-1 (30 mg, 0.058 mmol), 3-2 (24.8 mg, 0.087 mmol), PdCl2(dppf)-DCM加合物(9.5 mg, 0.012 mmol, 根据文献制备)和Cs2CO3 (0.175 mL, 1M溶液)在1,4-二氧杂环己烷 (778 μl)中的溶液加热至110℃持续30分钟。然后滗析出二氧杂环己烷层、过滤和浓缩。将残余物溶解于1 mL的DCM中和用0.1 mL的TFA处理。在RT下搅拌30分钟之后, 在真空下除去溶剂和TFA。通过反相层析法纯化 (含0.1% TFA的20-95% MeCN/水, C18柱)以获得灰白色固体状TFA盐形式的3-3 (3-{2-[(1E)-3-氨基丙-1-烯-1-基]苄基}-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺)。 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d?): 8.45 (1 H, s), 8.02 (3 H, s), 7.78 (1 H, d, J = 1.67 Hz), 7.67 (1 H, dd, J = 8.29, 1.68 Hz), 7.53 (1 H, d, J = 7.73 Hz), 7.39-7.33 (1 H, m), 7.32-7.25 (1 H, m), 7.22 (1 H, d, J = 7.72 Hz), 7.17 (1 H, d, J = 8.32 Hz), 7.13 (1 H, d, J = 15.79 Hz), 6.20-6.12 (1 H, m), 5.17 (2 H, s), 3.64 (2 H, m). HRMS C19H17N5O4S2 [M+H] 计算值444.0795, 观察值444.0798.
根据方案3的方法从 3-1和适当的硼酸酯制备表2中列举的化合物：
表2.
Figure DEST_PATH_IMAGE057
Figure DEST_PATH_IMAGE058
Figure DEST_PATH_IMAGE059
实施例3 制备2-氧代-3-[(1R)-1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)乙基]-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺 (4-4)和相关化合物和制备2-氧代-3-[(1R)-1-苯基乙基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺 (4-5)和相关化合物
方案4示例可以根据实施例1, 步骤2 (上文示例)进行式1-5化合物和仲醇之间的Mitsunobu偶联反应，其中制备了式4-4化合物。
方案4
Figure DEST_PATH_IMAGE060
制备2-氧代-3-[(1R)-1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)乙基]-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺 (4-4)
步骤1
因此, 从通过将48 mg 的式1-5化合物 (0.107 mmol, 如上所述制备)和29.7 mg 的式4-2化合物 (0.107 mmol, 如上所述制备)在1 mL 的THF中提供的溶液制备式4-3化合物 (8-[(1R)-1-{6-[(2,4-二甲氧基苄基)(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基]-2-氧代-1,3-苯并噁唑-3(2H)-基}乙基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯)。将该溶液冷却至0℃和用树脂负载的三苯基膦 (56.1 mg, 0.214 mmol)处理，然后用(49.3 mg, 0.214 mmol)处理。搅拌60分钟之后，通过硅藻土过滤反应混合物并真空浓缩。通过正相层析法 (0-50% EtOAc/己烷)纯化以获得用作分离的固体形式的式4-3化合物。
通过将上述制备的所有量溶解于1mL 二氯甲烷中并用三氟乙酸 (0.25 mL)处理所得溶液来制备式4-3化合物溶液。在RT下搅拌30分钟之后，浓缩溶液并通过反相HPLC (含0.1% TFA的5-75% MeCN/水, C18柱)纯化以获得白色固体状的TFA形式的式4-4化合物。通过以下表征该产物：1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 8.93 (2 H, d, J = 32.07 Hz), 8.42 (1 H, s), 7.74-7.67 (2 H, m), 7.58 (1 H, d, J = 8.45 Hz), 7.44-7.37 (1 H, m), 7.26 (1 H, d, J = 7.67 Hz), 7.20 (1 H, d, J = 8.41 Hz), 5.64 (1 H, m), 4.37 (1 H, s), 4.07 (1 H, d, J = 15.91 Hz), 3.29 (2 H, m), 3.00 (2 H, m), 1.81 (3 H, d, J = 6.83 Hz). HRMS C20H19N5O4S2 [M+H] 计算值458.0951, 观察值458.0943。
如方案4示例的, 可以通过选择合适的仲醇使用与制备化合物 4-4相同的方法制备式4-5化合物(选择4-1代替4-2)。根据方案4的方法通过使式1-5 化合物与合适的醇反应制备另外的化合物，其在下表3中连同HRMS表征数据一起列举。
表3.
Figure DEST_PATH_IMAGE061
Figure DEST_PATH_IMAGE062
适合方案4的方法中使用的仲醇可以从相应的酸制备，在方案5中示例，其中制备了式4-2化合物 (8-[(1S)-1-羟基乙基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯)。
方案5
Figure DEST_PATH_IMAGE063
参照方案5, 将12.5 g的5-1 (45.1 mmol, 通过文献方法从可商购的异喹啉-8-甲酸制备)和18.85g 三乙胺 (135 mmol)溶解于150 mL THF中。用N,O-二甲基羟基胺 盐酸盐 (5.72 g, 58.6 mmol), 然后用1.726g N-羟基苯并三唑 (HOBT, 11.27 mmol)和8.73g 乙基-(N',N'-二甲基氨基)丙基-碳二亚胺-盐酸盐 (EDC, 45.5 mmol)处理该溶液。在RT下搅拌该反应过夜。在减压下除去大部分溶剂之后，将残余物悬浮于EtOAc (250 mL)中和用1N HCl (2 x 50 mL)洗涤。用饱和碳酸氢钠 (2 x 50 mL), 然后用盐水洗涤有机层。有机层经硫酸钠干燥, 过滤和浓缩。通过正相层析法 (0-50% EtOAc/己烷)纯化获得透彻的淡黄色油形式的 5-2 (8-[甲氧基(甲基)-氨基甲酰基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯)。
将前述制备的式5-2化合物(1.26 g, 3.93 mmol)溶解于39.3 mL THF中并将该溶液冷却至0℃，然后用甲基溴化镁的THF溶液(9.18 ml, 27.5 mmol)处理。在0℃下搅拌该反应混合物4小时，然后用饱和氯化铵 (50 mL)淬灭并温热至RT。分离各层，用EtOAc (3 x75 mL)反萃取水层，合并有机层，然后用盐水洗涤, 经硫酸钠干燥, 过滤和浓缩。将浓缩物通过正相层析法纯化 (0-50% EtOAc/己烷)以获得无色油形式的式5-3化合物 (8-乙酰基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯)，不经进一步纯化即用于下一步骤。
向烘干的承有224 微升无水THF (RT)的1-打兰小瓶中添加24.7 mg的式5-3化合物(前述制备, 0.090 mmol)和17.94 μl 的(3aR)-1-甲基-3,3-二苯基四氢-3H-吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮杂硼戊烷 (5-4, 0.018 mmol)。向由此提供的反应混合物中加入(通过500 μL空气密封注射器) 在224 μL 无水THF中的90 μL BH3-THF (0.090 mmol)，经20分钟逐滴加入，然后用50 1L 无水THF冲洗。另外的30分钟LCMS分析之后，显示起始原料完全消耗。小心地用2M HCl (3 mL)淬灭反应混合物和用EtOAc (5 mL)稀释。分离各层并用EtOAc (3 x 3 mL)反萃取水层。合并的有机层经Na2SO4干燥, 过滤和浓缩以获得白色固体。手性分离 (ChiralPak AD-H) 提供白色固体形式的式4-2化合物 (8-[(1S)-1-羟基乙基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯)。该物质用于制备 上述式4-4化合物。
实施例4:     制备3-[(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)甲基]-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺的衍生物和相关化合物 (6-1)和2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-3-((2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4 四氢异喹啉-8-基)甲基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 (7-6)
方案6
通过将50 mg 1-9 (0.090 mmol.)和26.9 mg 多聚甲醛 (0.897 mmol) 溶解于897 μL N-甲基吡咯烷酮 (NMP)中和用25.00 μl 三甲胺 (TEA) (0.179 mmol)和10.27 μl 乙酸(AcOH) (0.179 mmol)然后用190 mg 三乙酰氧基硼氢化钠 (0.897 mmol)处理该溶液而从在上述实施例1中制备的式1-9化合物制备式6-1化合物。在RT搅拌该反应混合物过夜，然后过滤和通过反相层析法纯化 (含0.1% TFA的5-75% MeCN/水, C18柱) 以获得白色固体状TFA盐形式的式6-1化合物。HRMS C20H19N5O4S2 [M+H] 计算值458.0951, 观察值458.0946.
根据方案6的方法通过选择合适的醛制备式1-9化合物的其它衍生物。这些化合物连同各化合物的质谱表征数据列举于表4中。
表4.
Figure DEST_PATH_IMAGE065
方案7
Figure DEST_PATH_IMAGE066
制备8-(乙酰氧基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯 (7-1)
在10打兰小瓶中，将1-7 (300 mg, 0.795 mmol)加入吡啶 (3975 μl)中，然后加入乙酸酐 (225 μl, 2.385 mmol)和DMAP (9.71 mg, 0.080 mmol)。1小时后，LCMS 显示R1所需产物完全消耗。在10 mL H2O和10 mL EtOAc之间分配, 分层。用1 x 5 mL EtOAc反萃取水相。用5 x 5 mL H2O洗涤合并的有机相。经Na2SO4干燥合并的有机相, 过滤, 浓缩以获得浅黄色油。通过正相HPLC (40 g ISCO柱, 0-50% EtOAc:己烷)纯化提供透明无色油形式的7-1。
制备乙酸(1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)甲基酯 (7-2)
在10打兰小瓶中, 将7-1 (292.5 mg, 0.958 mmol)加入DCM (3831 μl)和TFA (958 μl)中。在RT下30分钟之后，浓缩以提供透明无色油。将粗物质带入下一步骤。
制备乙酸(2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)甲基酯 (7-4)
在烘干的10 mL微波小瓶中, 将粗7-2加入NMP (3203 μl)中。加入DIPEA (1119 μl, 6.41 mmol)，然后加入三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯 (7-3)。在微波中加热至100℃持续10分钟。这段时间之后, LCMS显示SM完全转化成所需产物。真空浓缩, 通过反相 HPLC (C18柱, 2-80% 0.1% TFA/CH3CN:0.1% TFA/H2O)纯化以提供白色固体形式的7-4 。
制备(2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)甲醇 (7-5)
在5打兰小瓶中，将7-4 (21.7 mg, 0.076 mmol)加入甲醇 (504 μl)和水 (252 μl)中。加入K2CO3 (52.2 mg, 0.378 mmol)和使其在RT下搅拌。在RT下搅拌1小时之后，LCMS 显示SM完全转化成所需产物。反应物内容物分配至10 mL EtOAc + 5 mL H2O中。分层，用3 x 5 mL EtOAc反萃取水相。经Na2SO4干燥合并的有机相, 过滤, 浓缩以提供淡黄色油形式的7-5。将粗物质带入下一步骤。
制备2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-3-((2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4 四氢异喹啉-8-基)甲基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 (7-6)
在RT下用PS-负载的三苯基膦 (1.84 mmol/g, 40.2 mg, 0.074 mmol),和DTBAD (16.94 mg, 0.074 mmol)处理1-5 (16.5 mg, 0.037 mmol)和7-5 (9.02 mg, 0.037 mmol)在THF (368 μl)中的溶液。30分钟之后，LCMS显示SM完全消耗。通过硅藻土过滤和真空浓缩。溶解在245 uL DCM, 123 uL TFA中并在RT下搅拌。30分钟之后，用1 mL MeOH稀释, 通过硅藻土过滤和用1 mL MeOH洗涤。真空浓缩和通过反相 HPLC (C18柱, 5-70% 0.1% TFA/CH3CN:0.1% TFA/H2O)纯化以提供灰白色固体形式的7-6。1H NMR δ (ppm) (DMSO-d6): 8.48 (1 H, s), 7.78 (1 H, d, J = 1.69 Hz), 7.67 (1 H, dd, J = 8.28, 1.72 Hz), 7.25 (1 H, d, J = 8.33 Hz), 7.14-7.09 (2 H, m), 6.92 (1 H, d, J = 6.83 Hz), 5.00 (2 H, s), 3.99 (3 H, s), 3.54 (3 H, d, J = 12.20 Hz), 2.90 (2 H, s). HRMS C21H19F3N5O4S2 [M+H] 计算值526.0825, 观察值526.0806。
实施例5 制备3-{[2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基]甲基}-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺 (8-4)和相关化合物
如方案8中所示, Mitsunobu条件可以用于根据上述实施例1的步骤1用式1-5化合物偶联甲磺酰基-四氢异喹啉醇，例如方案8中式8-3化合物。
方案8
从而，将100 mg的8-1 (0.439 mmol)溶解于2mL的THF中。用0.307 mL 二异丙基乙基胺 (DIPEA, 1.757 mmol)然后用0.038 mL的甲基磺酰氯 (MsCl, 0.483 mmol)处理该溶液。将反应混合物过滤和通过反相层析法纯化 (含0.1% TFA的20-80% MeCN/水, C18柱)以获得2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酸甲酯 (8-2)。
将式8-2化合物 (0.080 g, 0.297 mmol)溶解于1.5 mL 的THF中和将该溶液冷却至0℃, 然后用1.5 mL 二异丁基氢化铝 (DIBAl-H 1.5 mmol)处理。将反应混合物搅拌1小时，保持温度为0℃, 然后用2N HCl淬灭和在RT下再搅拌30分钟。将该反应混合物萃取至EtOAc中三次。将合并的有机层用盐水洗涤, 经硫酸钠干燥, 过滤和真空浓缩以获得8-3 ([2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基]甲醇)。
向承有780 μl 的THF的小瓶中溶解35 mg 的 式8-3化合物 (在前述步骤中制备, 0.078 mmol)和20.72 mg 式1-5的化合物 (根据实施例1中所述步骤制备, 0.086 mmol)。将该溶液冷却至0℃和用40.9 mg 三苯基膦 (0.156 mmol), 然后用35.9 mg of DTBAD (0.156 mmol)处理。2小时之后，将反应混合物过滤和真空浓缩。将该残余物溶解于1 mL DCM中和0.25mL TFA处理。在RT下搅拌30分钟之后，在真空下除去溶剂和TFA，过滤反应混合物，通过反相层析法纯化 (含0.1% TFA的15-80% MeCN/水, C18柱)以获得白色固体状TFA形式的式8-4化合物。HRMS C20H19N5O6S3 [M+H] 计算值522.057, 观察值522.0561。
实施例 6和7示例了四氢-异喹啉基在本发明化合物上的衍生物的制备, 例如, 如方案9和10中所示, 在实施例1, 步骤2中制备的式1-9化合物分别转化成9-1和10-1的衍生物。
实施例6     制备3-[(2-乙酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)甲基]-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺 (9-1).
方案9
根据方案9, 将30 mg 的1-9 (0.054 mmol)和15.00 μl TEA (0.108 mmol)溶解于769 μL DCM中。用5.58 μl 的乙酸酐 (0.059 mmol)处理该溶液。在RT下搅拌过夜之后, 将反应混合物真空浓缩, 通过反相层析法纯化 (含0.1% TFA的10-75% MeCN/水, C18柱)以获得白色固体形式的9-1。HRMS C21H19N5O5S2 [M+H] 计算值486.0900, 观察值486.0906。
实施例7 制备3-{[2-(环丙基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基]甲基}-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺 (10-1).
方案10
根据方案10, 将30 mg 1-9 (实施例1-3-3的有机碱, 根据实施例1, 步骤2制备, 0.054 mmol)和9.26 mg 环丙基甲酸 (0.108 mmol)溶解于538 μL DMF。用22.50 μL TEA (0.161 mmol)然后用8.24 mg HOBT (0.054 mmol)和10.32 mg EDC (0.054 mmol)处理该溶液。在RT下搅拌过夜之后，过滤该反应和直接通过反相层析法 (含0.1% TFA的10-75% MeCN/水, C18柱) 以获得白色固体形式的10-1。HRMS C23H21N5O5S2 [M+H] 计算值512.1057, 观察值512.1059。
实施例8示例从方案E-B制备式E-2化合物, 其中 E-2的R1为氟取代基。
实施例8 制备5-氟-2-氧代-3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺 (11-5).
方案11
步骤1
Figure DEST_PATH_IMAGE070
步骤2
Figure DEST_PATH_IMAGE071
根据方案11, 在RT下将可商购5-氟-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮 (11-1, 1.02 g, 6.66 mmol)在DCM (66.6 ml)中混合物加入氯磺酸 (4.46 ml, 66.6 mmol)中。该悬浮液逐渐变成溶液并在RT下搅拌18小时。这段时间之后，LCMS显示起始原料完全消耗。将该溶液冷却至0℃和小心地用冰片淬灭和然后再水 (100 mL)和EtOAc (100 mL)之间分配。分离各层和用3 x 20 mL DCM和2 x 20 mL EtOAc反萃取水层。用饱和NaHCO3 (30 mL)洗涤合并的有机层, 经硫酸钠干燥和过滤。真空下浓缩以获得黄褐色固体形式的11-2 (5-氟-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰氯)，其未经纯化即使用。
将LHMDS (1723 μl, 1.723 mmol, 1.0 M在THF中)溶液加入无水THF (3693 μl)的433 mg式1-3化合物 (1.723 mmol)中，其保持在-78℃下。从冰浴中移出反应容器，并使其温热至RT。30分钟之后，将反应混合物冷却至-78 C和缓慢加入123.9 mg 11-2 (前述制备, 0.492 mmol)在123 μL 无水THF中的溶液。经4小时的时间将该反应混合物温热至RT，在此期间反应混合物的LCMS显示11-2完全消耗。3 mL 饱和NH4Cl淬灭该反应和用10 mL EtOAc稀释。分离各层,和用3 x 3 mL EtOAc反萃取水层。合并的有机相经Na2SO4干燥, 过滤和浓缩以提供黄色的半固体。通过正相层析法 (12 g ISCO柱, 0-60% EtOAc:Hex)纯化以获得灰白色固体形式的11-3 (N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-氟-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺)。
在承有2144 μL THF的反应器中溶解100 mg 的在以上步骤中制备的11-3(0.214 mmol)和113 mg of 1-7 (0.429 mmol)。将该反应混合物冷却至0℃ 和然后用112 mg 三苯基膦 (0.429 mmol)和99mg DTBAD (0.429 mmol)处理。30分钟之后，将该混合物保持在0℃下，LCMS显示11-3消耗。将反应混合物通过硅藻土过滤和真空浓缩以提供橙色半固体。 通过正相层析法 (12 g ISCO柱, 0-60% EtOAc:Hex)纯化以获得白色固体形式的11-4 (8-({6-[(2,4-二甲氧基苄基)(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基]-5-氟-2-氧代-1,3-苯并噁唑-3(2H)-基}甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯)。
向承有 860 μL DCM和215 μL TFA的1打兰小瓶中加入53 mg的11-4 (0.215 mmol)在RT下20分钟之后，LCMS显示11-4完全消耗。将反应混合物真空浓缩, 溶解于1 mL MeOH中, 过滤和通过反相 HPLC (含0.1% TFA的5-60% MeCN/水, C18柱)纯化 以获得白色固体形式的11-5 (5-氟-2-氧代-3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺)。 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d?): 9.11 (1 H, br s), 8.46 (1 H, s), 7.80 (1 H, d, J = 5.35 Hz), 7.31 (1 H, d, J = 9.44 Hz), 7.28-7.19 (3 H, m), 7.16 (1 H, d, J = 7.50 Hz), 5.03 (2 H, s), 4.29 (2 H, s), 3.35 (1H, s), 3.02 (3 H, s). HRMS C19H17FN5O4S2 [M+H] 计算值462.0701, 观察值462.0687。
方案11的方法可以通过11-3与合适的醇的反应用于制备另外的本发明化合物, 例如, 表5化合物: 
表5.
Figure DEST_PATH_IMAGE073
实施例9示例了使用方案3的Suzuki偶联制备衍生的芳基醇，其适合用于通过方案11, 步骤2的方法制备本发明化合物。
实施例9     3-{2-[(1E)-3-氨基丙-1-烯-1-基]苄基}-5-氟-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺 (12-3).
方案12
Figure DEST_PATH_IMAGE074
根据方案12, 将1 g 的2-1 (2-碘苄基醇, 4.27 mmol)和1.425g 3-2 ( [(2E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)丙-2-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯, 5.13 mmol)悬浮于9.50 mL 脱气THF和4.75 mL 水中。向该悬浮液中加入4.18 g 碳酸铯 (12.82 mmol)和0.313 g PdCl2(dppf) ([1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II), 0.427 mmol)。将所得混合物置于微波发生器中并加热至120℃。10分钟之后，LCMS2-1显示完全消耗。将反应混合物通过硅藻土过滤, 用20 mL EtOAc洗涤和用10 mL饱和NaHCO3水溶液分配。分离各层和用3 x 10 mL EtOAc反萃取水层。合并的有机相经Na2SO4干燥, 过滤和真空浓缩以提供深色油。通过反相 HPLC (含0.1% TFA的5-80% MeCN/水, C18柱)纯化以提供深色半固体形式的12-1。
进一步参照方案12, 81.8 mg 11-3 (根据实施例8, 步骤1制备, 0.175 mmol)和92 mg 前述制备的12-1 (0.351 mmol) 溶解于冷却并保持在0℃下的1754 μL THF中。然后用92 mg 三苯基膦 (0.351 mmol)和81 mg DTBAD (0.351 mmol)处理该溶液。在0℃下30分钟之后，LCMS显示11-4完全消耗。将该反应内容物通过硅藻土过滤和真空浓缩以提供橙色半固体。通过正相层析法 (12 g ISCO柱, 0-60% EtOAc:Hex)纯化以提供白色固体形式的{(2E)-3-[2-({6-[(2,4-二甲氧基苄基)(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基]-5-氟-2-氧代-1,3-苯并噁唑-3(2H)-基}甲基)苯基]丙-2-烯-1-基}氨基甲酸叔丁酯 (12-2)。
在环境温度 (RT)，将由此制备的式12-2化合物 (125 mg, 0.176 mmol)置于承有702 μL DCM和176 μL TFA的1打兰小瓶中。在RT下搅拌20分钟之后，LCMS显示放置的125 mg 12-2完全消耗。将反应混合物真空浓缩, 溶解于MeOH (1 mL), 过滤和通过反相 HPLC (含0.1% TFA的5-60% MeCN/水 , C18柱)纯化以提供白色固体形式的12-3 (3-{2-[(1E)-3-氨基丙-1-烯-1-基]苄基}-5-氟-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺)。1H NMR δ (ppm)(DMSO-d?): 8.40 (1 H, s), 7.95 (2 H, br s), 7.77 (1 H, d, J = 5.32 Hz), 7.50 (1 H, d, J = 7.71 Hz), 7.35 (1 H, t, J = 7.54 Hz), 7.28 (1 H, t, J = 7.56 Hz), 7.21 (3 H, t, J = 7.71 Hz), 7.09 (2 H, d, J = 12 Hz), 6.16-6.09 (2 H, m), 5.12 (2 H, s). HRMS C19H17FN5O4S2 [M+H] 计算值462.0701, 观察值462.0706。
实施例10 (方案13)示例用于醇和本发明的未烷基化苯并噁唑啉酮反应中使用的Mitsunobu偶联可以在实施例3中提供的衍生化醇(方案4, 例如醇 4-2)和氟化苯并噁唑啉酮母核 11-3之间进行。
实施例10: 制备5-氟-2-氧代-3-[(1R)-1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)乙基]-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺 (13-2)和相关化合物
方案13
`
Figure DEST_PATH_IMAGE075
从而, 根据方案13, 将48 mg 11-3 ( 0.103 mmol)和28.5 mg of 4-2 (0.103 mmol)溶解于1029 μL THF和该溶液中, 冷却至0℃, 然后用54 mg 三苯基膦 (0.206 mmol)和47.4 mg DTBAD (0.206 mmol)处理。在0℃下30分钟之后，LCMS显示11-3消耗。将反应内容物通过硅藻土过滤和真空浓缩以提供橙色半固体形式的13-1 (8-[(1R)-1-{6-[(2,4-二甲氧基苄基)(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基]-5-氟-2-氧代-1,3-苯并噁唑-3(2H)-基}乙基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯)。粗物质不经纯化即用于下一步骤。
将由此制备的13-1溶解于1000 μL DCM和250 μL TFA中。在RT下30分钟之后，LCMS显示13-1完全消耗。将反应混合物真空浓缩, 溶解于1 mL MeOH中, 过滤和通过反相 HPLC (含0.1% TFA的5-60% MeCN/水, C18柱)纯化以获得白色固体形式的式13-2化合物 (5-氟-2-氧代-3-[(1R)-1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)乙基]-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺) , 其表征为: 1H NMR δ (ppm)(DMSO-d?): 8.91 (2 H, m), 8.42 (1 H, s), 7.75-7.68 (2 H, m), 7.43-7.37 (1 H, m), 7.27 (1 H, d, J = 7.60 Hz), 7.18 (1 H, d, J = 9.65 Hz), 5.61 (1 H, d, J = 7.57 Hz), 4.38 (1 H, m), 4.06 (1 H, m), 3.26 (2H, m), 3.01 (2 H, m), 1.80 (3 H, d, J = 6.83 Hz). HRMS C20H18FN5O4S2 [M+H] 计算值476.0857, 观察值476.0859。
根据方案13中描述的方法通过式11-3化合物与合适的醇反应制备表6化合物。
表6.
Figure DEST_PATH_IMAGE076
实施例10: 制备(R)-3-(1-(异喹啉-8-基)乙基)-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 (14-7).
方案14
Figure DEST_PATH_IMAGE078
制备 N -甲氧基-N-甲基异喹啉-8-甲酰胺 (14-2)
将可商购的异喹啉-8-甲酸 (0.4 g, 2.31 mmol), N,O-二甲基羟基胺 盐酸盐 (0.45 g, 4.62 mmol), DMAP (0.28 g, 2.31 mmol),和聚合物负载的 DCC (0.71 g, 3.46 mmol) 装入50 mL圆底烧瓶中。然后加入无水THF (23 mL)。在室温下搅拌该反应过夜。将反应混合物过滤和将滤液浓缩。正相层析法 (0-50% EtOAc/己烷)纯化获得N-甲氧基-N-甲基异喹啉-8-甲酰胺 (14-2)。
制备1-(异喹啉-8-基)乙酮 (14-3)
在0℃下用甲基溴化镁 (11.22 ml, 33.7 mmol)/THF处理N-甲氧基-N-甲基异喹啉-8-甲酰胺 (1.04g, 4.81 mmol)在THF (40.1 ml)中的溶液。在0℃搅拌反应1小时，然后用饱和氯化铵溶液 (5 mL)淬灭。达到RT之后，用EtOAc (3 x 75 mL)萃取溶液。合并的有机层用盐水洗涤, 经硫酸钠干燥, 过滤和浓缩。通过正相层析法纯化 (0-50% EtOAc/己烷) 以获得油形式的1-(异喹啉-8-基)乙酮。
制备(S)-1-(异喹啉-8-基)乙醇 (14-6)
向1-(异喹啉-8-基)乙酮 (0.64 g, 3.74 mmol)/EtOH (37 mL)中加入硼氢化钠 (2.26 g, 59.8 mmol)。将反应混合物搅拌过夜。用1M NaOH淬灭反应混合物和用DCM萃取。通过正相层析法纯化 (10-60% EtOAc/己烷) 以获得油形式的1-(异喹啉-8-基)乙醇。手性分离 (ChiralPak AD-H) 提供(S)-1-(异喹啉-8-基)乙醇和(R)-1-(异喹啉-8-基)乙醇。
制备(R)-3-(1-(异喹啉-8-基)乙基)-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 (14-7)
在0℃下用PS-三苯基膦 (112 mg, 0.429 mmol) (0.233 g树脂负载的PPh3, 1.84 mmol PPh3/g 树脂),和(E)-二亚胺-1,2-二甲酸二叔丁酯 (99 mg, 0.429 mmol)处理N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 (100 mg, 0.214 mmol)和(S)-1-(异喹啉-8-基)乙醇 (74.3 mg, 0.429 mmol)在THF (1072 μl)中的溶液。在0℃下监测反应混合物。在0℃搅拌2小时之后，将反应过滤和真空浓缩。将残余物溶解于1 mL DCM中和用0.25 mL TFA处理。室温下搅拌30分钟后, 在真空下除去溶剂和TFA。通过反相层析法纯化 (10-95% MeCN/水 w/ 0.1% TFA, C18柱) 以获得14-7。1H NMR δ (ppm)(CH?OH-d?): 9.86 (1 H, s), 8.61 (1 H, d, J = 6.42 Hz), 8.47 (2 H, dd, J = 14.05, 6.52 Hz), 8.32-8.24 (2 H, m), 8.14 (1 H, s), 7.64-7.57 (2 H, m), 7.29 (1 H, d, J = 8.39 Hz), 6.64-6.55 (1 H, m), 2.15 (3 H, d, J = 7.05 Hz). HRMS [M+H] C20H15N5O4S2 计算值454.0638, 实测值454.0633。
以类似于方案HF-1中描述的合成顺序从1-5或11-3和14-5或14-6制备以下化合物:
表7.
Figure DEST_PATH_IMAGE079
实施例12:         制备(R)-5-氟-3-(1-(咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙基)-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 (15-3)
方案15
Figure DEST_PATH_IMAGE080
制(S)-1-(咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙醇 (15-2)
在0℃下用甲基溴化镁 (4.1 ml, 12.3 mmol, 3M在乙醚中)处理商购的15-1 (0.4 g, 2.74 mmol)在THF (13.68 ml)中的溶液。在0℃下搅拌2小时之后，用NH4Cl溶液 (5 mL)淬灭反应。萃取到EtOAc (3 x 50 mL)中。用硫酸钠干燥合并的有机层, 过滤和在减压下浓缩。通过正相层析法纯化 (0-10% MeOH/EtOAc)。分离物质的手性分离 (ChiralPak OJ-H)提供15-2。
制备(R)-5-氟-3-(1-(咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙基)-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 (15-3)
用DEAD (67.9 μl, 0.429 mmol) 然后用三苯基膦 (112 mg, 0.429 mmol)和15-2 (34.8 mg, 0.214 mmol)处理11-3 (100 mg, 0.214 mmol)在THF (1 mL)中的溶液。在RT下搅拌过夜之后，将反应在减压下浓缩。通过正相层析法纯化 (0-100% EtOAc/己烷)。将分离的物质溶解于2 mL DCM中和0.3 mL TFA处理。在RT下搅拌30分钟之后，在减压下除去溶剂和TFA 。通过反相层析法纯化 (含0.1% TFA的5-75% MeCN/水 , C18柱) 以获得固体形式的15-3。1H NMR δ (ppm)(DMSO-d?): 8.47 (1 H, s), 7.78-7.73 (3 H, m), 7.47 (1 H, s), 7.45-7.41 (2 H, m), 7.09-7.04 (1 H, m), 6.07-6.03 (1 H, m), 1.95 (3 H, d, J = 6.96 Hz). HRMS C18H13FN6O4S2 [M+H] 计算值461.0496, 观察值461.0488。
以与方案15中描述的类似的合成顺序从11-3和对映异构-15-2制备以下化合物：
表8.
Figure DEST_PATH_IMAGE081
实施例13:         制备(R)-5-氟-2-氧代-3-(1-(2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)乙基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 (16-4)
方案16
Figure DEST_PATH_IMAGE082
制备(S)-1-(2-碘苯基)乙醇 (16-2)
用采用额外的50 mL THF稀释的BH3.THF (20.32 ml, 20.32 mmol, 1M在THF中)处理(R)-CBS (20.32 ml, 20.32 mmol)和16-1 (5 g, 20.32 mmol)在THF (102 ml)中的溶液，并通过注射器泵以75 mL / h递送。用2N HCl (50 mL)淬灭, 萃取到EtOAc (150 mL)中和经硫酸钠干燥，然后真空浓缩。将物质溶解于二氯甲烷中和过滤。将滤液通过正相层析法纯化 (0-30% EtOAc/己烷)。将分离的物质手性分离 (ChiralPak AD-H) 以获得白色固体形式的16-2。
(R)-5-氟-3-(1-(2-碘苯基)乙基)-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 (16-3)
用三苯基膦 (1.912 g, 7.29 mmol)处理11-3和DEAD (1.154 ml, 7.29 mmol)在THF (18.22 ml)中的溶液然后在0℃下加入16-2 (0.949 g, 3.83 mmol)。在RT下搅拌过夜之后，将该反应真空浓缩。通过正相层析法纯化 (0-40% EtOAc/己烷)。将分离的物质溶解于DCM (10 ml)中和用TFA (2 ml)处理。在环境温度下搅拌30分钟之后, 真空除去溶剂。通过反相层析法纯化 (15-95% MeCN/水 w/ 0.1% TFA, C18柱) 以获得固体形式的16-3。
(R)-5-氟-2-氧代-3-(1-(2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)乙基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 (16-4)
用氮气将16-3 (30 mg, 0.06 mmol), 商购4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯 (19 mg, 0.06 mmol), PdCl2dppf DCM加合物 (9 mg, 0.011 mmol),和Cs2CO3 (0.165 mL, 1M在水中, 0.165 mmol)在1,4-二氧杂环己烷 (0.5 mL)中的溶液脱气并在 微波反应器中在100℃下加热30分钟。通过反相层析法纯化 (5-70% MeCN/水 w/ 0.1% TFA, C18柱) 以获得TFA形式的16-4。1H NMR δ (ppm)(DMSO-d?): 8.79 (2 H, s), 8.44 (1 H, s), 7.78-7.71 (2 H, m), 7.46-7.36 (2 H, m), 7.08 (1 H, d, J = 7.42 Hz), 7.02 (1 H, d, J = 9.77 Hz), 5.71-5.64 (1 H, m), 5.42 (1 H, s), 2.61-2.50 (1 H, m), 2.17-2.07 (1 H, m), 1.82 (3 H, d, J = 7.08 Hz)。注: 在NMR波谱一些质子峰被H2O峰掩盖。HRMS C22H20FN5O4S2 [M+H] 计算值: 502.1014, 观察值: 502.1004。
通过类似于方案16中描述的合成顺序从16-3和合适的硼酸酯制备以下化合物：
表9.
Figure DEST_PATH_IMAGE083
实施例14: 制备(R)-3-(1-(2-((1-氨基环丙基)乙炔基)苯基)乙基)-5-氟-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 (17-1)
方案17
Figure DEST_PATH_IMAGE084
将16-3 (20 mg, 0.037 mmol), 可商购(1-乙炔基环-丙基)氨基甲酸叔丁酯 (13.27 mg, 0.073 mmol), 碘化铜 (I) (2.092 mg, 10.98 μmol), Tetrakis (4.23 mg, 3.66 μmol),和三乙胺 (255 μl, 1.830 mmol) 在脱气的MeCN (400 μl)中的溶液加热至60℃，持续1小时。通过反相层析法纯化 (10-95% MeCN/水 w/ 0.1% TFA, C18柱)。用25 mL EtOAc稀释收集的级分和用碳酸氢盐溶液洗涤(10 mL)。有机层经硫酸钠干燥, 过滤和真空浓缩以获得固体状TFA盐形式的(R)-(1-((2-(1-(6-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-5-氟-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)乙基)苯基)乙炔基)环丙基)-氨基甲酸叔丁酯。然后用1 mL DCM和0.2 mL TFA处理分离的物质。 室温下搅拌30分钟后, 真空除去溶剂。通过反相层析法纯化 (5-70% MeCN/水 w/ 0.1% TFA )(C18柱) 以获得固体形式的17-1 (6 mg, 9.78 μmol, 26.7 % 收率)。1H NMR δ (ppm)(DMSO-d?): 8.48 (1 H, s), 7.77 (2 H, t, J = 5.77 Hz), 7.54 (1 H, t, J = 7.62 Hz), 7.51-7.41 (2 H, m), 6.90 (1 H, d, J = 9.69 Hz), 5.72-5.65 (1 H, m), 1.82 (3 H, d, J = 7.10 Hz), 1.36-1.18 (4 H, m). HRMS C22H18FN5O4S2 [M+H] 计算值500.0857, 观察值500.0850。
表10描述了使用方案17中描述的反应条件从16-3和合适的炔制备的另外的化合物：
表10.
Figure DEST_PATH_IMAGE085
Figure DEST_PATH_IMAGE086
Figure DEST_PATH_IMAGE087
Figure DEST_PATH_IMAGE088
Figure DEST_PATH_IMAGE089
实施例15: 制备(R)-5-氟-2-氧代-3-(1-(2-(吡咯烷-1-基甲基)苯基) 乙基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 (18-2)
方案18
Figure DEST_PATH_IMAGE090
在氮气气氛下，将16-3 (20 mg, 0.037 mmol) , 三氟硼酸钾 18-1 (13.99 mg, 0.073 mmol), Cs2CO3 (35.8 mg, 0.110 mmol), 乙酸钯 (II) (0.822 mg, 3.66 μmol),和丁基二-1-金刚烷基膦( 2.63 mg, 7.32 μmol)在脱气的1,4-二氧杂环己烷 (305 μl)和水 (61.0 μl)中的溶液加热至85℃保持过夜。冷却至室温之后, 滗析出有机层并用DMSO (1.5 ml)稀释。通过反相层析法纯化 (5-70% MeCN/水 w/ 0.1% TFA, C18柱) 以获得黄褐色固体形式的18-2。1H NMR δ (ppm)(DMSO-d?): 9.73 (1 H, s), 8.42 (1 H, s), 7.92 (1 H, d, J = 7.77 Hz), 7.74 (1 H, d, J = 5.57 Hz), 7.59-7.52 (2 H, m), 7.53-7.47 (1 H, m), 7.22 (1 H, d, J = 9.73 Hz), 5.89-5.84 (1 H, m), 4.49-4.42 (1 H, m), 4.39-4.32 (1 H, m), 2.08 (2 H, br s), 1.88-1.83 (5 H, m)。注: 在NMR波谱一些质子峰被H2O峰掩盖。 HRMS C22H22FN5O4S2 [M+H] 计算值: 504.1170, 观察值: 504.1157。
表11中定义的额化合物根据实施例15制备。
表11.
实施例16:         制备3-((7-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基)甲基)-5-氟-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 盐酸盐 (19-6)
方案19
Figure DEST_PATH_IMAGE092
制备8'-溴-3',4'-二氢-1'H-螺[[1,3]二氧杂环戊烷-2,2'-萘] (19-1)
在氮气气氛下，向承有8-溴-2-四氢萘酮 (4.11 g, 18.26 mmol)的烧瓶中加入对甲苯磺酸一水合物 (0.590 g, 3.10 mmol), 然后加入甲苯 (50 ml) 然后加入乙二醇 (1.725 ml, 30.9 mmol)。然后将反应混合物加热至125℃，同时在热油浴中在覆盖下使用迪安-斯塔克分离器搅拌过夜 。然后进行LC/MS。第二天早上将反应混合物冷却至室温然后悬浮于EtOAc中，用饱和NaHCO3, 然后用H2O, 然后用盐水洗涤；经Na2SO4干燥, 过滤 & 浓缩。通过硅胶层析法纯化 (0-50% EtOAc/Hex；330g ISCO)；将所需级分浓缩以获得8'-溴-3',4'-二氢-1'H-螺[[1,3]二氧杂环戊烷-2,2'-萘] (19-1)。
制备3',4'-二氢-1'H-螺[[1,3]二氧杂环戊烷-2,2'-萘]-8'-甲酸甲酯 (19-2) 
向承有8'-溴-3',4'-二氢-1'H-螺[[1,3]二氧杂环戊烷-2,2'-萘] (19-1) (3.04 g, 11.30 mmol)的烧瓶中加入无水MeOH (40 ml), & 无水DMSO (20 ml), 然后加入三乙胺 (7 ml, 50.5 mmol)。在室温下用一氧化碳将反应混合物 (6.33 g, 226 mmol)脱气5分钟 (用排气针鼓泡CO气体通过溶液 )。然后以一份以固体形式加入1,3-双(二苯基膦基)丙烷 (0.961 g, 2.330 mmol) & 乙酸钯(II) (0.549 g, 2.445 mmol)，然后附上水冷却的回流冷凝器 & 承有一氧化碳的气球 (6.33 g, 226 mmol), 然后吹扫 (3X 真空/CO)。然后将反应混合物 (在加热下透明棕色溶液变成更深色/黑色)加热至80C，同时在CO气氛下 在80C下在热油浴中搅拌过夜 (约16小时)。 然后进行LC/MS。将反应混合物冷却至室温, 然后悬浮于EtOAc & 饱和NaHCO3中, 通过硅藻土过滤, 然后分离各层, 用饱和NaHCO3, 然后用H2O, 然后用盐水洗涤有机层；经Na2SO4干燥, 过滤 & 浓缩。通过硅胶层析法纯化 (0-40% EtOAc/Hex；120g ISCO)；将所需级分浓缩以获得3',4'-二氢-1'H-螺[[1,3]二氧杂环戊烷-2,2'-萘]-8'-甲酸甲酯 (19-2)。
制备(3',4'-二氢-1'H-螺[[1,3]二氧杂环戊烷-2,2'-萘]-8'-基)甲醇 (19-3)
向含有3',4'-二氢-1'H-螺[[1,3]二氧杂环戊烷-2,2'-萘]-8'-甲酸甲酯 (19-2) (1.88 g, 7.57 mmol)的圆底烧瓶中加入无水THF (15 ml)。然后将反应混合物冷却至0C (冰水浴)中，同时在N2下搅拌。然后在搅拌下经10分钟内逐滴加入DIBAL-H (24 mL, 24.00 mmol)。在0C下搅拌10分钟，然后温热至室温。然后进行LC/MS。在室温搅拌过夜, 注意其中还有一些起始原料因此冷却回到0C, 然后加入另外的DIBAL-H (19 mL, 19.00 mmol) & 在10分钟之后温热至室温。将反应混合物冷却至0C (冰水浴), 然后通过缓慢滴加饱和Rochelle盐 (Na+/K+ 酒石酸盐) 淬灭(产生大量气泡因此缓慢加入), 然后搅拌1小时帮助破坏/溶解乳剂；然后悬浮在EtOAc中，过滤乳剂 (胶黏物质, 通过LC/MS测得非常少的所需产物)；分离有机相, 然后用饱和Rochelle盐再次洗涤 然后用饱和NH4Cl洗涤, 然后用饱和NaHCO3, 然后用H2O, 然后用盐水洗涤；经硫酸钠干燥有机物, 过滤 & 浓缩。通过硅胶层析法纯化 (30-100% EtOAc/Hex；80g ISCO)；浓缩所需级分以获得(3',4'-二氢-1'H-螺[[1,3]二氧杂环戊烷-2,2'-萘]-8'-基)甲醇 (19-3)。HRMS [M+Na] 计算值；243.0992, 观察值；243.0990。
制备3-((3',4'-二氢-1'H-螺[[1,3]二氧杂环戊烷-2,2'-萘]-8'-基)甲基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-氟-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 (19-4)
向承有N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-氟-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺 (11-3) (2.13 g, 4.57 mmol), 树脂负载的 (PS) 三苯基膦 (5.27 g, 9.70 mmol) & DTBAD (2.187 g, 9.50 mmol) & (3',4'-二氢-1'H-螺[[1,3]二氧杂环戊烷-2,2'-萘]-8'-基)甲醇 (19-3) (1.162 g, 5.28 mmol)的烧瓶中加入无水THF (40 ml)。然后将反应混合物加盖 (不在N2下) & 在室温 下搅拌约16小时(过夜)。然后进行LC/MS。将反应混合物用DCM/EtOAc稀释, 过滤 (以除去树脂), 注意到滤液呈浑浊白色，因此将其过滤以获得3-((3',4'-二氢-1'H-螺[[1,3]二氧杂环戊烷-2,2'-萘]-8'-基)甲基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-氟-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 (19-4)。
制备5-氟-2-氧代-3-((7-氧代-5,6,7,8-四氢萘-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 (19-5)
向承有3-((3',4'-二氢-1'H-螺[[1,3]二氧杂环戊烷-2,2'-萘]-8'-基)甲基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-氟-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 (19-4) (1.65 g, 2.467 mmol)/DCM (10 ml)的烧瓶中加入TFA (8 ml, 104 mmol)。然后将反应混合物 (透明粉色/紫色，添加R2)加盖 (不在N2下) & 在室温下搅拌。然后进行LC/MS。加入3份额外的TFA ，然后在几小时之后，在室温下将反应混合物用DMSO/MeOH稀释，然后浓缩 (以除去DCM), 然后过滤以获得一部分5-氟-2-氧代-3-((7-氧代-5,6,7,8-四氢萘-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 (19-5)。然后滤液通过反相层析法纯化 (5-75% MeCN/H2O；0.1% TFA/AQ；20分钟梯度；Waters 30x150 mm Sunfire 5 微米 C18柱)；浓缩所需级分 (GENEVAC), 然后溶于MeOH/DCM中 & 浓缩以获得另一部分5-氟-2-氧代-3-((7-氧代-5,6,7,8-四氢萘-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 (19-5)。HRMS [M+H] 计算值；475.0541, 观察值；475.0528。
制备3-((7-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基)甲基)-5-氟-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺  盐酸盐 (19-6)
向小瓶中加入5-氟-2-氧代-3-((7-氧代-5,6,7,8-四氢萘-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 (19-5) (41 mg, 0.086 mmol), 然后加入DMF (0.6 mL)，之后加入3,3-二氟氮杂环丁烷 盐酸盐 (38 mg, 0.293 mmol), 然后加入DIPEA (100 μL, 0.573 mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌20分钟，然后加入乙酸 (150 μL, 2.62 mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌2小时 (加盖, 但不在N2下)。然后进行LC/MS。2小时后在室温下以一份在室温下加入氰基硼氢化钠 (33 mg, 0.525 mmol)至反应混合物中。在室温下在另一小时之后；将反应混合物用MeOH/DMSO/几滴TFA/几滴H2O稀释, 搅拌约10分钟，然后过滤 (注射器过滤器), 然后通过反相层析法 (5-65% MeCN/H2O；0.1% TFA/AQ；20分钟梯度；Waters 30x150 mm Sunfire 5微米 C18柱)纯化 (未完成) ；浓缩所需级分 (GENEVAC), 然后溶解于MeOH/DCM中 & 加入HCl在EtOAc中饱和溶液 (约4N) & 浓缩以获得3-((7-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基)甲基)-5-氟-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 盐酸盐 (19-6)。HRMS [M+H] 计算值；552.0982, 观察值；552.0982. 1H NMR (400 MHz, CD?OD): δ 8.21 (s, 1 H)； 7.79 (d, J = 5.5 Hz, 1 H)； 7.24-7.18 (m, 3 H)； 7.01 (d, J = 9.3 Hz, 1 H)； 5.18-5.01 (m, 2 H)； 4.99-4.88 (m, 4 H)； 3.83-3.74 (m, 1 H)； 3.44-3.40 (m, 1 H)； 3.03-2.94 (m, 2 H)； 2.69-2.59 (m, 1 H)； 2.29-2.22 (m, 1 H)； 1.79-1.67 (m, 1 H)。
实施例17:         制备3-((7-氨基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)甲基)-5-氟-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 (20-4)和20-4 和19-5的衍生物
方案20
Figure DEST_PATH_IMAGE093
制备(8-(羟基甲基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯 (20-2)
向烧瓶中加入7-((叔丁氧基羰基)氨基)-5,6,7,8-四氢-萘-1-甲酸 (20-1) (2.02 g, 6.93 mmol), 然后加入无水THF (20 mL)。将该反应混合物冷却至0C (冰水浴)，同时在氮气气氛下搅拌。然后在搅拌的同时逐滴加入硼烷四氢呋喃络合物 (30 mL, 30.0 mmol)的1M 溶液。在0C下搅拌反应混合物1.5小时。然后进行LC/MS。然后反应混合物不加盖 (总在0C下), 然后通过逐滴加入饱和NH4Cl淬灭 (大量鼓泡/ 气体逸出)。然后将反应混合物温热至室温, 然后悬浮于EtOAc中, 分离, 然后用饱和NaHCO3, 然后用H2O, 然后用盐水洗涤；经Na2SO4干燥, 过滤 & 浓缩。通过硅胶层析法纯化所得残余物 (0-50% EtOAc/Hex；80g ISCO)；浓缩所需级分以获得(8-(羟基甲基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯 (20-2)。
制备3-((7-氨基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)甲基)-5-氟-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 ((+/-)-20-4)
以与方案19中存在的对于(19-5)类似的顺序制备 3-((7-氨基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)甲基)-5-氟-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 ((+/-)-20-4)以获得3-((7-氨基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)甲基)-5-氟-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 ((+/-)-20-4)。HRMS [M+H] 计算值；476.0857, 观察值；476.0869. 1H NMR (400 MHz, CD?OD): δ 8.21 (s, 1 H)； 7.80 (d, J = 5.5 Hz, 1 H)； 7.24-7.12 (m, 3 H)； 6.88 (d, J = 9.4 Hz, 1 H)； 5.17-4.98 (m, 2 H)； 3.62-3.53 (m, 1 H)； 3.27-3.23 (m, 1 H)； 3.00-2.95 (m, 2 H)； 2.70-2.61 (m, 1 H)； 2.23-2.16 (m, 1 H)； 1.84-1.76 (m, 1 H)。
方案21
Figure DEST_PATH_IMAGE094
制备5-氟-3-((7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)甲基)-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 (21-1)
在小瓶中加入5-氟-2-氧代-3-((7-氧代-5,6,7,8-四氢萘-1-基)甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 (19-5) (29 mg, 0.061 mmol), 然后加入无水THF (1 mL), 然后加入NaBH4 (8 mg, 0.211 mmol)。然后将反应混合物加盖 (不在N2下) & 在室温下搅拌。然后进行LC/MS。将反应混合物用MeOH/几滴H2O/DMSO/TFA (大量鼓泡)稀释, 过滤 (注射器过滤器), 然后通过反相层析法 (5-75% MeCN/H2O；0.1% TFA/AQ；20分钟梯度；Waters 30x150 mm Sunfire 5微米 C18柱)纯化(未完成) ；浓缩所需级分(GENEVAC), 然后溶解于MeOH/DCM中 & 浓缩以获得5-氟-3-((7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)甲基)-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 (21-1)。HRMS [M+H] 计算值；477.0697, 观察值；477.0705. 1H NMR (499 MHz, DMSO): δ 8.49 (s, 1 H)； 7.79 (d, J = 5.5 Hz, 1 H)； 7.29 (d, J = 9.6 Hz, 1 H)； 7.05-7.02 (m, 2 H)； 6.87-6.83 (m, 1 H)； 5.75 (s, 2 H)； 5.01-4.95 (m, 1 H)； 4.02-3.92 (m, 1 H)； 2.99-2.92 (m, 1 H)； 2.91-2.83 (m, 1 H)； 2.77-2.68 (m, 1 H)； 1.91-1.84 (m, 2 H)； 1.66-1.57 (m, 1 H)。
方案22
Figure DEST_PATH_IMAGE095
制备N-(8-((6-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-5-氟-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酰胺 (22-1)
向烧瓶中加入单一对映异构体 (S或R) 的3-((7-氨基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)甲基)-5-氟-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 (通过外消旋20-4的手性分离获得) (15 mg, 0.029 mmol), 然后加入无水HOBT (5.15 mg, 0.038 mmol), EDC (7.30 mg, 0.038 mmol), 然后加入NMP (1 ml), 然后加入乙酸 (2.180 μl, 0.038 mmol) 然后加入DIPEA (.025 ml, 0.143 mmol)。在室温下搅拌反应混合物 (加盖但不在N2下) & 然后进行LC/MS以使初始胺消失。将反应混合物用MeOH/几滴H2O稀释, 过滤 (注射器过滤器), 浓缩至所需体积 (blow station) & 由于质量引导的反相纯化而向下移动 (TFA改性剂)；浓缩所需级分以获得 N-(8-((6-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-5-氟-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酰胺 (22-1, S或R)。HRMS [M+H] 计算值；518.0963, 观察值；518.0937. 1H NMR (499 MHz, DMSO): 在 3.35 ppm预饱和: δ 8.49 (s, 1 H)； 7.96 (d, J = 7.5 Hz, 1 H)； 7.80 (d, J = 5.4 Hz, 1 H)； 7.29 (d, J = 9.6 Hz, 1 H)； 7.06 (d, J = 4.5 Hz, 2 H)； 6.85-6.81 (m, 1 H)；5.02-4.91 (m, 2 H)； 4.06-3.95 (m, 1 H)； 3.05-2.99 (m, 1 H)； 2.86-2.80 (m, 2 H)； 2.53-2.48 (m, 1H)； 1.95-1.85 (m, 1 H)； 1.82 (s, 3 H)； 1.68-1.58 (m, 1 H)。
方案23
Figure DEST_PATH_IMAGE096
制备(8-((6-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-5-氟-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基甲酸甲酯 (23-1)
向小平中加入单一对映异构体 (R或S) 的3-((7-氨基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)甲基)-5-氟-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 (20-4) (19 mg, 0.037 mmol), 然后加入NMP (0.6 ml), DIPEA (30 μL, 0.172 mmol),和最后加入氯甲酸甲酯 (12.30 μL, 0.159 mmol)。然后将反应混合物 加盖 (不在N2下) & 在室温下搅拌。然后进行LC/MS。10分钟之后在室温下将反应混合物用MeOH/几滴H2O/DMSO稀释, 然后通过反相层析法 (5-95% MeCN/H2O；0.1% TFA/AQ；20分钟梯度；Waters 30x150 mm Sunfire 5 微米 C18柱)纯化(未完成)；浓缩所需级分(GENEVAC), 然后溶解于MeOH/DCM中 & 浓缩以获得(8-((6-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-5-氟-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基甲酸甲酯 (23-1)。HRMS [M+H] 计算值；534.0912, 观察值；534.0918. 1H NMR (499 MHz, DMSO): δ 8.48 (s, 1 H)； 7.79 (d, J = 5.5 Hz, 1 H)； 7.33-7.23 (m, 2 H)； 7.08-7.03 (m, 2 H)； 6.88-6.82 (m, 1 H)； 5.75 (s, 1 H)； 5.03-4.91 (m, 2 H)； 3.81-3.71 (m, 2 H)； 3.55 (s, 3 H)； 3.06-2.99 (m, 1 H)； 2.87-2.80 (m, 2 H)； 1.95-1.88 (m, 1 H)； 1.68-1.57 (m, 1 H)。
使用方案20, 22和23中所示方法从适当的起始原料制备表12中的以下化合物：
表12.
Figure DEST_PATH_IMAGE097
Figure DEST_PATH_IMAGE098
Figure DEST_PATH_IMAGE099
Figure DEST_PATH_IMAGE100
Figure DEST_PATH_IMAGE101
实施例18: 制备5-氟-3-((4-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)甲基)-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 盐酸盐 (24-9)
方案24
Figure DEST_PATH_IMAGE102
8-溴-4-氧代-3,4-二氢异喹啉-2,3(1H)-二甲酸2-叔丁酯3-甲酯(24-1)
向含有2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酸甲酯 (4.18 g, 22.09 mmol)/无水DMF (50 ml)的烧瓶中加入KOtBu (3.99 g, 35.6 mmol)然后在分钟后在室温下以1份加入固体形式的3-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯 (4.97 g, 16.14 mmol)。然后将反应混合物加盖 (不在N2下) &室温下搅拌3小时。然后进行LC/MS。将反应混合物淬灭/用饱和NaHCO3稀释, 然后悬浮于EtOAc中, 用饱和NaHCO3, 然后用H2O, 然后用盐水洗涤；经Na2SO4干燥有机层, 过滤 & 浓缩。通过硅胶层析法纯化 (0-20% EtOAc/Hex；220g ISCO)；浓缩所需级分以获得8-溴-4-氧代-3,4-二氢异喹啉-2,3(1H)-二甲酸2-叔丁酯3-甲酯 (24-1)。
制备8-溴-2,3-二氢异喹啉-4(1H)-酮 盐酸盐 (24-2)
向承8-溴-4-氧代-3,4-二氢异喹啉-2,3(1H)-二甲酸2-叔丁酯3-甲酯 (24-1) (3.44 g, 8.95 mmol) (混有杂质)的烧瓶中加入二氧杂环己烷 (20 ml), 然后加入5N HCl/H2O (20 ml, 100 mmol)。然后将反应混合物在覆盖下加热至90 C，保持过夜。然后进行LC/MS。第二天早上加入另外的20 mL 5N HCl和将反应混合物加热至110 C，持续3小时，然后浓缩。将所得残余物用DCM (热的, 然后冷却至室温)研磨 & 过滤以获得8-溴-2,3-二氢异喹啉-4(1H)-酮盐酸盐 (24-2)。HRMS [M+H]: 计算值；225.9862, 观察值；225.9860。
制备8-溴-4-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯 (24-3)
向承有8-溴-2,3-二氢异喹啉-4(1H)-酮 盐酸盐 (24-2) (1.292 g, 4.92 mmol)的烧瓶中加入乙醇 (20 ml), 然后加入Boc2O, 然后加入DIPEA (2 ml, 11.45 mmol)。然后将反应混合物加盖 (不在N2下) & 在室温搅拌。然后进行LC/MS。45分钟后将反应混合物悬浮于EtOAc中, 用饱和NaHCO3, 然后用H2O, 然后用盐水洗涤；经Na2SO4干燥有机物, 过滤 & 浓缩。通过硅胶层析法纯化 (0-20%, 然后当第一个峰洗脱出来时等度  10% ；EtOAc/Hex；120g ISCO)；浓缩所需级分以获得8-溴-4-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯 (24-3)。
制备8-溴-4-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯 (24-4)
向承有8-溴-4-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯 (24-3) (644 mg, 1.974 mmol)的烧瓶中加入无水THF (5 ml)，然后加入NaBH4 (399 mg, 10.55 mmol)。然后将反应混合物加盖 (不在N2下) & 在室温搅拌。然后进行LC/MS。10 分钟后用饱和NaHCO3淬灭反应混合物，然后悬浮于EtOAc中, 用饱和NaHCO3, 然后用H2O, 然后用盐水洗涤；经Na2SO4干燥有机物, 过滤 & 浓缩。通过硅胶层析法纯化 (0-50% EtOAc/Hex；40g ISCO)；浓缩所需级分以获得8-溴-4-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯 (24-4)。HRMS [M+H]: 计算值；328.0543, 观察值；328.0537。
制备8-溴-4-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯 (24-5)
向承有8-溴-4-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯 (24-4) (622 mg, 1.895 mmol)的烧瓶中加入无水DCM (10 ml)。然后将反应混合物加盖 & 冷却至-78C (干冰/ 丙酮浴) 同时在N2下搅拌。然后在-78C下加入DAST (1.4 ml, 10.60 mmol)。然后将反应混合物在-78C下搅拌。然后进行LC/MS。5分钟后在-78C下通过逐滴加入NaHCO3/水的饱和溶液淬灭反应 (用排气针), 然后使其温热至室温, 然后将反应混合物悬浮于EtOAc中，用饱和NaHCO3, 然后用H2O, 然后用盐水洗涤；经Na2SO4干燥有机物, 过滤 & 浓缩以获得产物。通过硅胶层析法纯化 (0-15% EtOAc/Hex；40g ISCO)；浓缩所需级分以获得8-溴-4-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯 (24-5)。
制备4-氟-3,4-二氢异喹啉-2,8(1H)-二甲酸2-叔丁酯8-甲酯 (24-6)
向承有8-溴-4-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯 (24-5) (316 mg, 0.957 mmol)的烧瓶中加入三乙胺 (0.6 mL, 4.30 mmol), 然后加入脱气的无水MeOH (6 mL) & DMSO (3 mL)。然后将该混合物通过采用排气针用N2鼓泡脱气同时搅拌约5分钟。然后以1份加入固体形式的PdOAc2 (57 mg, 0.254 mmol) & DPPP (83 mg, 0.201 mmol)。然后附上承有一氧化碳 (536 mg, 19.14 mmol)的气球和并将反应吹扫3次 (真空/CO), 然后将反应混合物 (透明黄褐色, 在加热下变得更深)加热至80C，同时在热油浴中在覆盖下在CO气氛下搅拌。然后进行LC/MS。22小时后，将反应混合物悬浮于EtOAc中, 用饱和NaHCO3, 然后用H2O, 然后用盐水洗涤；经Na2SO4干燥有机物, 过滤 & 浓缩。通过硅胶层析法纯化 (0-40% EtOAc/Hex；40g ISCO)；浓缩所需级分以获得4-氟-3,4-二氢异喹啉-2,8(1H)-二甲酸2-叔丁酯8-甲酯 (24-6)。HRMS [M+H]: 计算值；310.1449, 观察值；310.1439。
制备4-氟-8-(羟基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯 (24-7)
向承有4-氟-3,4-二氢异喹啉-2,8(1H)-二甲酸2-叔丁酯8-甲酯 (24-6) (214 mg, 0.692 mmol)的烧瓶中加入无水THF (3.5 ml)，然后冷却至-78C (干冰 / 丙酮浴) 同时在N2下搅拌。然后逐滴加入DIBAL-H (2.4 ml, 2.400 mmol)。然后将反应混合物 在-78C下搅拌约20分钟，然后温热至室温。然后进行LC/MS。10之后在室温下通过逐滴加入Rochelle盐饱和溶液 (Na+/K+ 酒石酸盐)/水淬灭, 然后悬浮于EtOAc中, 用饱和NaHCO3, 然后用H2O, 然后用盐水洗涤；经Na2SO4干燥有机物, 过滤 & 浓缩。通过硅胶层析法纯化 (0-40%；等度  30% EtOAc/Hex；24g ISCO)；浓缩所需级分以获得4-氟-8-(羟基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯 (24-7)。HRMS [M+H]；计算值；282.1500, 观察值；282.1491。
制备8-((6-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-5-氟-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)甲基)-4-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯 (24-8)
向承有N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-氟-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 (11-3) (87 mg, 0.187 mmol), 树脂负载的 (PS) 三苯基膦 (159 mg, 0.350 mmol), 4-氟-8-(羟基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯 (24-7) (89 mg, 0.316 mmol) &偶氮二甲酸二叔丁酯 (97 mg, 0.421 mmol)的烧瓶中加入THF (2 mL)。然后将反应混合物加盖 (不在N2下) & 在室温下搅拌。然后进行LC/MS。约10分钟后在室温下反应混合物 (透明黄褐色&树脂), 过滤 (以除去树脂), 然后浓缩。通过硅胶层析法纯化 (0-50%；EtOAc/Hex；24g ISCO)；浓缩所需级分, 然后将所得残余物通过反相层析法再次纯化 (10-100% MeCN/H2O；0.1% TFA/AQ；20分钟梯度；Waters 30x150 mm Sunfire 5 微米 C18柱)；将所需级分游离碱化 (悬浮于EtOAc中, 用饱和NaHCO3, 然后用H2O, 然后用盐水洗涤；经Na2SO4干燥有机物, 过滤 & 浓缩) 以获得8-((6-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-5-氟-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)甲基)-4-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯 (24-8)。
制备5-氟-3-((4-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)甲基)-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 盐酸盐 (24-9)
向承有8-((6-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-5-氟-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)甲基)-4-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯 (24-8) (48 mg, 0.066 mmol)/DCM (3 ml)的烧瓶中加入TFA (0.5 ml, 6.49 mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌。然后进行LC/MS。约20分钟之后将反应混合物用DMSO然后用MeOH稀释/淬灭, 然后过滤 (注射器过滤器) 然后浓缩 (以除去DCM), 然后用MeOH/DMSO稀释 & 通过反相层析法 (5-75% MeCN/H2O；0.1% TFA/AQ；20分钟梯度；Waters 30x150 mm Sunfire 5微米 C18柱)纯化(未完成)；浓缩所需级分(GENEVAC), 然后溶解于MeOH/DCM中 & 加入饱和HCl/EtOAc (约4N) & 浓缩以获得5-氟-3-((4-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)甲基)-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 盐酸盐 (24-9)。HRMS [M+H]: 计算值；480.0606, 观察值；480.0587. 1H NMR (400 MHz, CD?OD): δ 8.22 (s, 1 H)； 7.80 (d, J = 5.5 Hz, 1 H)； 7.63-7.57 (m, 1 H)； 7.57-7.48 (m, 2 H)； 7.11 (d, J = 9.3 Hz, 1 H)；5.81 (d, J = 48.5 Hz, 1 H)；5.16-5.10 (m, 2 H)；4.74-4.66 (m, 1 H)； 4.47-4.39 (m, 1 H)；4.02-3.92 (m, 1 H)； 3.71-3.55 (m, 1 H)。
实施例19:         制备3-((3-氯异喹啉-8-基)甲基)-5-氟-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 (25-2)和3-((3-氨基异喹啉-5-基)甲基)-5-氟-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 (26-5)
方案25
Figure DEST_PATH_IMAGE103
制备(3-氯异喹啉-8-基)甲醇 (25-1)
在0℃下用BH3.THF (5.41 ml, 5.41 mmol)处理3-氯异喹啉-8-甲酸 (0.5g, 1.803 mmol)在THF (18.03 ml)中的溶液。在0℃搅拌2小时之后，加入1N NaOH。将该反应搅拌30分钟然后用EtOAc稀释和分离各层。用EtOAc洗涤水层三次。用盐水洗涤所有合并的有机层，然后用硫酸钠干燥。过滤和真空浓缩。通过硅胶层析法 (0-100% EtOAc/己烷) 纯化以获得(3-氯异喹啉-8-基)甲醇。
制备3-((3-氯异喹啉-8-基)甲基)-5-氟-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 (25-2)
在0℃下用ps-三苯基膦 (73.1 mg, 0.279 mmol) (152mg树脂负载的PPh3, 1.84 mmol PPh3/g 树脂), 然后用(E)-二亚胺-1,2-二甲酸二叔丁酯 (64.2 mg, 0.279 mmol)处理N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-氟-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 (11-3)和(3-氯异喹啉-8-基)甲醇在THF (697 μl)中的溶液。在0℃监测反应混合物。在0℃下搅拌2小时之后，将该反应过滤和真空浓缩。将残余物溶解于1 mL DCM中和用0.25 mL TFA处理。室温下搅拌30分钟后, 在真空下除去溶剂和TFA。通过反相层析法纯化 (10-95% MeCN/水 w/ 0.1% TFA, C18柱) 以获得25-2。 1H NMR δ (ppm)(CH?OH-d?): 9.48 (1 H, s), 8.20 (1 H, s), 7.96 (1 H, s), 7.90 (1 H, d, J = 8.36 Hz), 7.81 (1 H, d, J = 5.48 Hz), 7.75 (1 H, t, J = 7.75 Hz), 7.57 (1 H, d, J = 7.08 Hz), 7.12 (1 H, d, J = 9.32 Hz), 5.69 (2 H, s). HRMS [M+H] C19H11ClFN5O4S2 计算值491.9998, 实测值492.0001。
方案26
Figure DEST_PATH_IMAGE104
制备3-氯异喹啉-5-甲酸甲酯 (26-1)
向20mL微波小瓶中加入3-氯异喹啉-5-甲酸 (1g, 4.82 mmol)/5mL MeOH和然后加入亚硫酰氯 (0.703 mL, 9.63 mmol)。在65℃搅拌过夜和然后真空浓缩。通过硅胶层析法纯化 (0-50% EtOAc/己烷)获得3-氯异喹啉-5-甲酸甲酯 (26-1)。
制备3-氨基异喹啉-5-甲酸甲酯 (26-2)
向20mL微波小瓶中加入3-氯异喹啉-5-甲酸甲酯 (0.36 g, 1.63 mmol), [1,1'-联苯]-2-基二环己基膦 (57 mg, 0.163 mmol), LHMDS (1.96 mL, 1.96 mmol)和Pd2(dba)3 (75mg, 0.082 mmol)和然后加入8 mL THF。将反应混合物加盖和在65℃搅拌过夜。然后加入2M HCl (4.08 mL, 8.17 mmol)和在rt下搅拌20分钟。将反应混合物过滤和并加入饱和NaHCO3。用EtOAc萃取。干燥合并的有机层, 过滤, 真空浓缩。通过硅胶层析法纯化 (0-50% EtOAc/己烷)获得58% 3-氨基异喹啉-5-甲酸甲酯 (26-2)。
制备3-((叔丁氧基羰基)氨基)异喹啉-5-甲酸甲酯 (26-3)
向10mL圆底烧瓶中装入3-氨基异喹啉-5-甲酸甲酯 (0.19 g, 0.94 mmol), 二碳酸二叔丁酯 (0.226 g, 1.034 mmol), DMAP (11mg, 0.094 mmol)和无水DCM (4.7 mL)。在rt下将反应混合物搅拌过夜和然后真空浓缩。通过硅胶层析法纯化 (0-50% EtOAc/己烷)获得35% 3-((叔丁氧基羰基)氨基)异喹啉-5-甲酸甲酯 (26-3)。
制备(5-(羟基甲基)异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯 (26-4)
向承有3-((叔丁氧基羰基)氨基)异喹啉-5-甲酸甲酯 (0.2 g, 0.662 mmol)/6 mL THF的10mL圆底烧瓶中装入DIBAL (3.3 mL, 3.31 mmol)。将反应混合物在rt下搅拌。搅拌2小时之后，向反应混合物中加入Rochelle盐和搅拌1小时和然后用EtOAc (3 x 20mL)萃取。干燥合并的有机层，过滤和然后真空浓缩。通过硅胶层析法纯化 (0-100% EtOAc/己烷)获得(5-(羟基甲基)异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯 (26-4)。
制备3-((3-氨基异喹啉-5-基)甲基)-5-氟-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 (26-5)
将N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-氟-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 (50 mg, 0.107 mmol), (E)-二亚胺-1,2-二甲酸二叔丁酯 (49.4 mg, 0.214 mmol)和三苯基膦 (56.2 mg, 0.214 mmol)加入5mL RB烧瓶中。然后加入THF和在0℃下搅拌反应混合物10分钟，然后加入(5-(羟基甲基)异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯 (29.4 mg, 0.107 mmol)/THF。在0℃下搅拌2小时之后，过滤反应和真空浓缩。将残余物溶解于1 mL DCM中和用0.25 mL TFA处理。室温下搅拌30分钟后, 在真空下除去溶剂和TFA。通过反相层析法纯化 (10-95% MeCN/水 w/ 0.1% TFA, C18柱) 以获得26-5。1H NMR δ (ppm)(CH?OH-d?): 9.02 (1 H, s), 8.38 (1 H, s), 7.95 (2 H, d, J = 8.72 Hz), 7.76 (1 H, d, J = 5.33 Hz), 7.55 (1 H, d, J = 7.15 Hz), 7.43 (1 H, t, J = 7.69 Hz), 7.01 (1 H, d, J = 9.05 Hz), 5.47 (2 H, s). HRMS [M+H] C19H13FN6O4S2 计算值473.0496, 实测值473.0500。
实施例20:         制备3-((3-氨基异喹啉-8-基)甲基)-5-氟-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 (27-5)
方案27
Figure DEST_PATH_IMAGE105
Figure DEST_PATH_IMAGE106
制备3-氯异喹啉-8-甲酸甲酯 (27-1)
向20mL微波小瓶中加入3-氯异喹啉-8-甲酸 (1g, 4.82 mmol)/5mL MeOH和然后加入亚硫酰氯 (0.703 mL, 9.63 mmol)。在65℃下搅拌过夜和然后真空浓缩。通过硅胶层析法纯化 (0-50% EtOAc/己烷)获得3-氯异喹啉-8-甲酸甲酯 (27-1)。
制备3-氨基异喹啉-8-甲酸甲酯 (27-2)
向20mL微波小瓶中装入3-氯异喹啉-8-甲酸甲酯 (0.56 g, 2.57 mmol), [1,1'-联苯]-2-基二环己基膦 (90 mg, 0.257 mmol), LHMDS (3.0 mL, 3.08 mmol)和Pd2(dba)3 (118mg, 0.125 mmol)和然后加入12 mL THF。将反应混合物加盖并在65℃下搅拌过夜。然后加入2M HCl (1.2 mL, 2.57 mmol)和在rt下搅拌20分钟。过滤反应混合物和加入饱和碳酸氢钠。用EtOAc萃取。干燥合并的有机层, 过滤, 真空浓缩. 通过硅胶层析法纯化 (0-50% EtOAc/己烷)获得90% 3-氨基异喹啉-8-甲酸甲酯 (27-2)。
制备3-((叔丁氧基羰基)氨基)异喹啉-8-甲酸甲酯 (27-3)
向10mL圆底烧瓶中装入3-氨基异喹啉-8-甲酸甲酯 (0.469 g, 2.31 mmol), 二碳酸二叔丁酯 (0.557 g, 2.55 mmol), DMAP (28mg, 0.232 mmol)和无水DCM (11.6 mL)。在rt下搅拌反应混合物过夜和然后真空浓缩。通过硅胶层析法纯化 (0-50% EtOAc/己烷)获得90% 3-((叔丁氧基羰基)氨基)异喹啉-8-甲酸甲酯 (27-3)。
制备(8-(羟基甲基)异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯 (27-4)
向承有3-((叔丁氧基羰基)氨基)异喹啉-5-甲酸甲酯 (0.473 g, 1.56 mmol)/15 mL THF的10mL圆底烧瓶中加入DIBAL (7.8 mL, 7.83 mmol)。将反应混合物室温搅拌。搅拌2小时之后，向反应混合物中加入Rochelle盐和搅拌1小时和然后用EtOAc (3 x 20mL)萃取。干燥合并的有机层过滤和然后真空浓缩。通过硅胶层析法纯化 (0-100% EtOAc/己烷)获得(8-(羟基甲基)异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯 (27-4)。
制备3-((3-氨基异喹啉-8-基)甲基)-5-氟-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 (27-5)
将N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-氟-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 (11-3, 50 mg, 0.107 mmol), (E)-二亚胺-1,2-二甲酸二叔丁酯 (49.4 mg, 0.214 mmol)和三苯基膦 (56.2 mg, 0.214 mmol)加入5mL RB烧瓶中。然后加入THF和将反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后加入(8-(羟基甲基)异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯 (29.4 mg, 0.107 mmol)/THF。在0℃下搅拌2小时之后，将该反应过滤和真空浓缩。将残余物溶解于1 mL DCM中和用0.25 mL TFA处理。室温下搅拌30分钟后, 在真空下除去溶剂和TFA。通过反相层析法纯化 (10-95% MeCN/水 w/ 0.1% TFA, C18柱) 以获得27-5。1H NMR δ (ppm)(DMSO-d?): 9.08 (1 H, s), 7.65 (1 H, d, J = 5.39 Hz), 7.47 (1 H, d, J = 8.47 Hz), 7.34-7.26 (2 H, m), 6.92 (1 H, d, J = 7.03 Hz), 6.65 (1 H, s), 5.50 (2 H, s). HRMS [M+H] C19H13FN6O4S2 计算值473.0496, 实测值473.0499。
通过类似于方案27中示例的合成顺序从1-5和适当的醇制备以下化合物：
表13.
实施例21:         制备(R)-3-(1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)乙基)-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 (28-3)
方案28
Figure DEST_PATH_IMAGE108
制备(R)-3-(1-(3-溴苯基)乙基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-氟-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 (28-1)
从而，从通过将2 g 式11-3化合物 (4.29 mmol, 如上所述制备)和0.862 g (S)-1-(3-溴苯基)乙醇 (4.29 mmol)溶解于10 mL THF中提供的溶液制备式28-1化合物 ((R)-3-(1-(3-溴苯基)乙基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺)。将该溶液冷却至0℃和用三苯基膦 (2.25 g, 8.58 mmol) 然后用DEAD (1.36 mL, 8.58 mmol)处理。在0℃下搅拌120分钟之后，用EtOAc (50 mL)和饱和碳酸氢钠 (10 mL)稀释反应混合物, 用EtOAc (2 x 20 mL)萃取水层。用盐水 (10 mL)洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥, 过滤,和真空浓缩。通过正相层析法 (10-80% EtOAc/己烷)纯化获得用作 分离的固体形式的式28-1化合物。
制备(R)-3-(1-(3-溴苯基)乙基)-5-氟-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 (28-2)
通过将式1化合物 (2.2 g, 3.39 mmol)溶解于10mL 二氯甲烷中并用三氟乙酸 (1.5 mL)处理所得溶液制备式28-2化合物的溶液。在RT下搅拌30分钟后，将该溶液浓缩和通过反相HPLC(含0.1% TFA的20-100% MeCN/水 , C18柱)纯化以获得白色固体形式的式28-2化合物。
制备(R)-5-氟-3-(1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)乙基)-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 (28-3)
在密封小瓶中, 将式28-2化合物 (45 mg, 0.090 mmol), 1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑 (21 mg, 0.10 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 加合物 (7.3 mg, 0.009 mmol),和碳酸铯 (88 mg, 0.270 mmol) 合并于二氧杂环己烷 (1 mL)和水 (0.14 mL)中。在90℃下加热该混合物24小时。用二氧杂环己烷 (4 mL)稀释该混合物, 硅藻土垫过滤和将滤液浓缩。通过反相HPLC纯化所得残余物 (含0.1% TFA的20-100% MeCN/水, C18柱) 以获得白色固体形式的28-3。1H NMR δ (ppm)(DMSO-d): 8.50 (s, 1 H)； 7.74 (d, J = 5.6 Hz, 1 H)； 7.63 (s, 1 H)； 7.52-7.46 (m, 5 H)； 7.41 (d, J = 9.8 Hz, 1 H)； 6.40 (d, J = 1.9 Hz, 1 H)； 5.65 (q, J = 7.2 Hz, 1 H)； 3.79 (s, 3 H)；1.91 (d, J = 7.2 Hz, 3 H). LRMS C21H18FN6O4S2 [M+H] 计算值501.08, 观察值501.0。
根据方案28中所述的方法从 28-2和适当硼酸酯制备表14的化合物。
表14.
实施例22: 制备5-氟-3-(1-{3-[2-(羟基甲基)吡啶-4-基]苯基}乙基)-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺 (29-3)
方案29
根据方案28中所述的实验方法从1-(3-溴苯基)乙醇和11-3制备5-氟-3-(1-{3-[2-(羟基甲基)吡啶-4-基]苯基}乙基)-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺 (29-3)。1H NMR δ (ppm)(甲醇-d): 8.68 (d, J = 6.0 Hz, 1 H)； 8.28-8.24 (m, 3H)；8.00 (s, 1H)；7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H)；7.77-7.64 (m, 3 H)；7.02 (d, J = 10.0 Hz, 1 H)；5.72 (q, J = 7.2 Hz, 1 H)；5.02 (s, 3 H)；2.00 (d, J = 7.2 Hz, 3 H). HRMS C23H19FN5O5S2 [M+H] 计算值528.0808, 观察值528.0820。
通过类似于方案29中所示例的反应顺序从11-3制备以下化合物：
表15.
Figure DEST_PATH_IMAGE111
实施例23: 制备(R)-3-(1-(3-(3-氨基丙-1-炔-1-基)苯基)乙基)-5-氟-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 (30-3)
方案30
Figure DEST_PATH_IMAGE112
制备(R)-3-(1-(3-溴苯基)乙基)-5-氟-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 (30-2)
用DEAD (1.561 ml, 9.86 mmol)处理11-3和三苯基膦 (2.59 g, 9.86 mmol)在THF (49.3 ml)中的溶液然后在冰浴中冷却至0℃。缓慢加入商购(S)-1-(3-溴苯基)乙醇 (30-1, 0.991 g, 4.93 mmol)作为THF (5 ml)中溶液。在0℃下搅拌2小时，然后真空浓缩。通过正相层析法纯化 (0-40% EtOAc/己烷)。然后在RT下用30 mL DCM和5 mL TFA将分离的物质去保护。在RT下搅拌30分钟之后，在真空下除去溶剂和TFA。通过反相层析法纯化 (10-80% MeCN/水 w/ 0.1% TFA, C18柱) 以获得固体形式的30-2。
制备(R)-3-(1-(3-(3-氨基丙-1-炔-1-基)苯基)乙基)-5-氟-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 (30-3)
将30-2 (20 mg, 0.040 mmol), 丙-2-炔-1-基氨基甲酸叔丁酯 (6.84 mg, 0.044 mmol), Cs2CO3 (39.2 mg, 0.120 mmol),和(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]氯化钯(II) (2.96 mg, 4.01 μmol)在脱气的MeCN (401 μl)中的溶液加热至70℃，持续10小时。冷却至室温之后, 经该反应过滤和真空浓缩。将残余物溶解于1 mL DCM中和用0.2 mL TFA处理。在RT下搅拌1小时之后，在真空下除去溶剂和TFA。通过反相层析法纯化 (5-70% MeCN/水 w/ 0.1% TFA, C18柱) 以获得黄褐色固体形式的30-3 (TFA盐)。1H NMR δ (ppm)(DMSO-d?): 8.45 (1 H, s), 8.25 (3 H, s), 7.75 (1 H, d, J = 5.50 Hz), 7.56 (1 H, d, J = 7.39 Hz), 7.49 (1 H, s), 7.46-7.36 (3 H, m), 5.63-5.59 (1 H, m), 4.01-3.95 (2 H, m), 1.86 (3 H, d, J = 7.16 Hz). HRMS C20H16FN5O4S2 [M + H] 计算值: 474.0701, 观察值: 474.0700。
通过与方案30中示例的类似合成顺序从30-2和适当的乙炔制备以下化合物：
表16.
Figure DEST_PATH_IMAGE113
实施例24: 制备(R)-3-(1-(2-(氮杂环丁烷-3-基)苯基)乙基)-5-氟-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 (31-1)
方案31
Figure DEST_PATH_IMAGE114
向承有锌金属 (1.594 g, 24.39 mmol)在10 mL THF中悬浮液的烧瓶中加入 was added 1,2-二溴乙烷 (0.210 ml, 2.439 mmol)。在预热油浴中加热至65℃。10分钟后在65℃下，将该反应冷却至室温。加入TMS-Cl (0.312 ml, 2.439 mmol)和在室温下搅拌反应30分钟。加入3-碘氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯 (6.56 g, 23.17 mmol)/6.5 mL THF，将该反应在室温下搅拌45分钟。然后在氮气气氛下加入1 ml 上述的制备溶液至16-3 (20 mg, 0.037 mmol), 三(2-呋喃基)膦 (3.40 mg, 0.015 mmol)和Pd2dba3 (3.35 mg, 3.66 μmol)在THF (366 μl)中的制备溶液中。在65℃下在氮气下在密封管中加热过夜。冷却至室温之后, 用水 (0.5 mL)淬灭反应和萃取至EtOAc (3 x 5 mL)中。合并的有机层经硫酸钠干燥, 过滤和真空浓缩。在RT下将残余物溶解到1 mL DCM中并用0.2 mL TFA处理。室温下搅拌30分钟后, 在真空下除去溶剂和TFA。通过反相层析法纯化 (5-70% MeCN/水 w/ 0.1% TFA , C18柱) 以获得灰白色固体形式的31-1 (TFA盐)。1H NMR δ (ppm)(DMSO-d?): 8.91 (1 H, s), 8.58 (1 H, s), 8.46 (1 H, s), 7.77-7.73 (2 H, m), 7.64 (1 H, d, J = 7.74 Hz), 7.51 (1 H, t, J = 7.53 Hz), 7.44 (1 H, t, J = 7.58 Hz), 7.01 (1 H, d, J = 9.84 Hz), 5.60-5.53 (1 H, m), 4.35-4.22 (2 H, m), 4.18-4.10 (1 H, m), 3.99-3.87 (2 H, m), 1.79 (3 H, d, J = 6.97 Hz). HRMS C20H18FN5O4S2 [M + H] 计算值: 476.0857, 观察值: 476.0843。
实施例25: 制备(R)-5-氟-3-(1-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-3-基)苯基)乙基)-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 (32-4)和(R)-5-氟-3-(1-(2-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苯基)乙基)-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 (32-6)
方案32
Figure DEST_PATH_IMAGE115
制备(R)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-氟-3-(1-(2-碘苯基)乙基)-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 (32-1)
将N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-氟-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 (11-3, 2 g, 4.29 mmol)加入THF (21.44 ml)中。加入三-正丁基膦 (2.116 ml, 8.58 mmol)和DEAD (1.358 ml, 8.58 mmol)并冷却至0℃。为透明橙色溶液。加入(S)-1-(2-碘苯基)乙醇 (16-2, 1.064 g, 4.29 mmol)。在0℃ 下在24小时后, 真空浓缩, 溶解于5 mL DCM中并通过正相 HPLC (80 g ISCO柱, 0-50% EtOAc:Hex)纯化以提供白色固体形式的32-1。
制备(R)-3-(2-(1-(6-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-5-氟-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯 (32-3)
在烘干的25 mL RB烧瓶中将(R)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-氟-3-(1-(2-碘苯基)乙基)-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 (32-1, 400 mg, 0.574 mmol)加入THF (2154 μl)中并冷却至-40℃。为悬浮液。逐滴加入异丙基氯化镁-氯化锂络合物 (1325 μl, 1.723 mmol)，在-40℃下搅拌20分钟 – 变成深橙色溶液。这段时间之后, 通过注射器将3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯 (32-2, 295 mg, 1.723 mmol)逐滴加入THF (718 μl)中。溶液颜色变黄。60分钟后在-40℃下在10 mL饱和NH4Cl + 15 mL EtOAc之间分配, 分层。用2 x 10 mL EtOAc反萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机物, 过滤, 浓缩以提供黄色油。溶解到2 mL DMSO中, 通过反相 HPLC (C18柱, 10-90% (0.1% TFA/CH3CN:0.1% TFA/H2O)纯化以提供白色固体形式的32-3。
制备(R)-5-氟-3-(1-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-3-基)苯基)乙基)-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 (32-4)
在1打兰小瓶中，将(R)-3-(2-(1-(6-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-5-氟-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯 (32-3, 60 mg, 0.081 mmol)加入DCM (647 μl)和TFA (162 μl)中。15分钟后, 用1 mL MeOH稀释, 通过硅藻土过滤, 通过反相 HPLC (20分钟运行, 5-60% 0.1%TFA/CH3CN:0.1% TFA/H2O)纯化以提供白色固体形式的32-4。1H NMR δ (ppm) (CH3OH-d4): 8.21 (1 H, s), 7.83 (1 H, d, J = 7.64 Hz), 7.71 (1 H, d, J = 5.61 Hz), 7.54-7.41 (2 H, m), 7.27 (1 H, d, J = 7.61 Hz), 7.00 (1 H, d, J = 10.04 Hz), 5.52 (1 H, dt, J = 13.86, 6.77 Hz), 4.42 (2 H, dd, J = 10.60, 3.89 Hz), 4.14 (2 H, dd, J = 10.77, 3.87 Hz), 1.95 (3 H, d, J = 6.97 Hz)。HRMS C20H19FN5O5S2 [M + H] 计算值: 492.0806, 观察值: 492.0796。
制备(R)-3-(2-(1-(6-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-5-氟-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯 (32-5)
在烘干的2打兰小瓶中在N2下, 将(R)-3-(2-(1-(6-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-5-氟-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯 (32-3, 55.8 mg, 0.075 mmol)加入DCM (376 μl)中并冷却至-78℃。逐滴加入DAST (19.88 μl, 0.150 mmol)。30分钟后在-78℃下, 从浴中移出并使其缓慢温热至RT。20分钟之后，LCMS显示SM完全消耗以得到所需产物。将反应冷却至0℃,用3 mL H2O缓慢淬灭。用5 mL DCM稀释, 分层, 用1 x 5 mL DCM反萃取水相。用1 x 5 mL H2O, 1 x 5 mL 盐水洗涤合并的有机物。经Na2SO4干燥合并的有机物, 过滤, 浓缩以提供白色固体形式的32-5。将粗物质带入下一步骤。
制备(R)-5-氟-3-(1-(2-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苯基)乙基)-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 (32-6)
在1打兰小瓶中, 将粗(R)-3-(2-(1-(6-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-5-氟-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯 (32-5, 25.8 mg, 0.035 mmol)加入DCM (277 μl)和TFA (69.4 μl)中。15分钟后，用1 mL MeOH稀释, 通过硅藻土过滤和真空浓缩。溶解到2 mL DMSO中和通过反相 HPLC (C18柱, 5-60% 0.1% TFA/CH3CN:0.1% TFA/H2O)纯化以提供白色固体形式的32-6。1H NMR δ (ppm) (CH3OH-d4): 8.22 (1 H, s), 7.80 (1 H, d, J = 7.86 Hz), 7.75 (1 H, d, J = 5.61 Hz), 7.62 (1 H, t, J = 7.61 Hz), 7.56-7.44 (2 H, m), 7.06 (1 H, d, J = 9.97 Hz), 5.49 (1 H, d, J = 6.64 Hz), 5.12-4.90 (2 H, m), 4.81-4.61 (2 H,m), 1.95 (3 H, d, J = 7.03 Hz).  HRMS C20H18F2N5O4S2 [M + H] 计算值: 494.0763, 观察值: 494.0754。
实施例26: 制备(R)-3-(1-(2-(3-氨基丙基)苯基)乙基)-5-氟-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 (33-7)
方案33
Figure DEST_PATH_IMAGE116
制备(E)-(3-(2-(羟基甲基)苯基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯 (33-3)
在氮气气氛下在密封管中，将33-1 (1g, 4.27 mmol), 33-2 (2.420 g, 8.55 mmol), Cs2CO3 (6.41 ml, 6.41 mmol),和PdCl2(dppf)-二氯甲烷加合物 (0.349 g, 0.427 mmol)在脱气THF (21 ml)中的溶液加热至120℃ 持续4小时。冷却至室温之后, 用150 mL EtOAc稀释该反应，然后用50 mL水和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥, 过滤和真空浓缩。通过正相柱层析法 (0-40% EtOAc/己烷)纯化以获得33-3。
制备(3-(2-(羟基甲基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯 (33-4)
在氮气气氛下在三颈圆底烧瓶中用Pd/C (0.339 g, 0.319 mmol)处理33-3 (0.987 g, 3.19 mmol)在MeOH (32 ml)中的溶液。然后简单地排空该容器，然后用含氢气的气球反填充。在RT下搅拌该反应2小时，然后通过硅藻土过滤, 用MeOH洗涤, 然后用二氯甲烷洗涤。将滤液真空浓缩和通过反相层析法纯化 (C18柱, 含0.1% TFA的5-95% MeCN/水) 以获得33-4。
制备(3-(2-甲酰基苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯 (33-5) 
在冰浴中将33-4 (0.5g, 1.884 mmol)在二氯甲烷 (32 ml)中的溶液冷却至0℃。然后经20分钟分四份加入戴斯－马丁氧化剂(1.199 g, 2.83 mmol)。1小时之后，加入乙醚和用30 mL的1N NaOH (aq)淬灭该反应 ，然后剧烈搅拌30分钟。然后分离各层。将有机层经硫酸钠干燥, 过滤和真空浓缩。通过硅胶柱层析法 (0-30% EtOAc/己烷) 纯化粗物质以获得33-5。
制备(S)-(3-(2-(1-羟基乙基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯 (33-6)
在0℃下用甲基溴化镁(5.1 ml, 15.3 mmol, 3M 在乙醚中处理33-5 (0.385 g, 1.462 mmol)溶液。在RT下搅拌过夜之后, 用NH4Cl溶液淬灭该反应。用乙酸乙酯萃取, 用盐水洗涤和经硫酸钠干燥。通过反相柱层析法纯化物质(C18柱, 含0.1% TFA的5-95% MeCN/水) 以获得白色固体。通过手性色谱(ChiralTech IC柱)分离外消旋物质以获得33-6。
制备(R)-3-(1-(2-(3-氨基丙基)苯基)乙基)-5-氟-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 (33-7)
用DEAD (28.5 μl, 0.180 mmol)，然后用三苯基膦 (47.2 mg, 0.180 mmol)处理11-3 (42 mg, 0.090 mmol)在THF (0.9 mL)中的溶液。冷却至0℃, 然后添加33-6 (25.2 mg, 0.090 mmol)。在RT下搅拌18小时之后，真空浓缩该反应。将残余物溶解于1 mL二氯甲烷中和用0.25 mL TFA处理。在RT下搅拌30分钟之后, 在真空下除去溶剂和TFA，并将该反应过滤和通过反相柱层析法 (C18柱, 含0.1% TFA的5-95% MeCN/水) 纯化以获得TFA盐形式的33-7 。1H NMR δ (ppm)(DMSO-d?): 8.44 (1 H, s), 7.76-7.64 (4 H, m), 7.35-7.31 (2 H, m), 7.25-7.20 (1 H, m), 7.07 (1 H, d, J = 9.90 Hz), 5.74-5.65 (1 H, m), 2.83-2.71 (2 H, m), 2.71-2.60 (1 H, m), 2.6-2.52 (1 H, m), 1.82 (3 H, d, J = 7.07 Hz), 1.77-1.68 (1 H, m), 1.67-1.55 (1 H, m). HRMS [M+H] 计算值: 478.1014, 观察值: 478.1015。
以与方案33中描述的类似反应顺序从11-3和对映异构-33-6制备以下化合物：
表16.
Figure DEST_PATH_IMAGE117
实施例27: 制备(R)-5-氯-2-氧代-3-(1-(2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)乙基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 盐酸盐 (34-6)
方案34
Figure DEST_PATH_IMAGE118
向承有 (R)-4-(2-(1-(6-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-5-氯-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯 (34-5) (16 mg, 0.026 mmol) (通过与合成16-4类似的顺序制备, 见上)的烧瓶中加入DCM (2 ml) & MeOH (2)，然后加入饱和HCl/EtOAc (约4N) (64.7 μl, 0.26 mmol)。将该反应混合物加盖 (不在N2下) & 在室温下搅拌。然后进行LC/MS。3小时候将反应混合物浓缩以获得(R)-5-氯-2-氧代-3-(1-(2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)乙基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 盐酸盐 (34-6)。HRMS [M+H] 计算值；518.0718, 观察值；518.0706. 1H NMR (499 MHz, DMSO): δ 9.15 (d, J = 33.1 Hz, 2 H)； 8.51 (s, 1 H)； 7.95 (s, 1 H)； 7.79 (d, J = 7.7 Hz, 1 H)； 7.63-7.46 (m, 2 H)； 7.46-7.36 (m, 2 H)； 7.23 (s, 1 H)； 7.09 (d, J = 7.3 Hz, 1 H)；5.74-5.68 (m, 1 H)； 5.42 (br s, 1 H)； 3.65-3.54 (m, 1 H)； 3.35-3.23 (m, 1 H)； 3.18-3.09 (m, 2H)； 2.67-2.55 (m 1 H)； 2.18-2.08 (m, 1 H)； 1.83 (d, J = 7.1 Hz, 3 H)。注: 被溶剂或水覆盖的NMR峰不能精确解释。
可以使用本文中的前述合成顺序从34-2制备以下化合物：
表17.
Figure DEST_PATH_IMAGE119
实施例28: 制备(R)-5-溴-2-氧代-3-(1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)乙基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 (35-5)
方案35
Figure DEST_PATH_IMAGE120
制备5-溴-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰氯 (35-2)
在RT下向可商购的5-溴苯并[d]噁唑-2(3H)-酮 (35-1, 500 mg, 2.336 mmol)在DCM (23 mLl)中混合物中加入氯磺酸 (1565 μl, 23.36 mmol)。该混合物成为在RT下搅拌的溶液。18小时之后，将该溶液冷却至0℃并小心地用冰片淬灭，然后在水 (15 mL)和EtOAc (150 mL)之间分配。用3 x 30 mL DCM萃取水层。经Na2SO4干燥合并的有机相, 过滤, 浓缩以提供白色固体形式的35-2, 其不经进一步纯化即用于下一步。
制备5-溴-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 (35-3)
在-78℃下将LHMDS (1603 μl, 1.603 mmol, 1M 在THF中)加入1-3 (422 mg, 1.679 mmol)/THF (1908 μl)中。移去冷浴并在RT下搅拌30分钟。冷却回到-78 C并缓慢加入35-2 (159 mg, 0.509 mmol)/THF (636 μl)。将所得反应混合物缓慢温热至RT同时保持在浴中。2小时之后，用5 mL 饱和NH4Cl淬灭和用10 mL EtOAc稀释。分离各层， 3 x 5 mL EtOAc反萃取水相。经Na2SO4干燥, 过滤, 浓缩以提供透明的橙色油。通过正相 HPLC (40 g ISCO柱, 0-50% EtOAc:Hex)纯化以提供白色固体形式的35-3。
制备(R)-8-(1-(5-溴-6-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)乙基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯 (35-4)
在RT下将35-3加入至THF (765 μl)，然后加入DEAD (48.5 μl, 0.306 mmol)以提供透明的橙色溶液。加入三苯基膦 (80 mg, 0.306 mmol)然后加入4-2 (42.4 mg, 0.153 mmol)。1小时50分钟之后，浓缩以提供黄色/橙色油。通过正相 HPLC (12 g ISCO柱, 0-50% EtOAc:Hex)纯化以提供白色固体形式的35-4。
制备(R)-5-溴-2-氧代-3-(1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)乙基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 (35-5)
将35-4 (120 mg, 0.153 mmol)加入DCM (610 μl)和TFA (306 μl)中。90 分钟后，用1 mL MeOH稀释, 通过硅藻土过滤, 用MeOH洗涤。在真空下浓缩滤液并溶解于2 mL DMSO中。通过反相 HPLC (C18柱, 2-60% 0.1% TFA/CH3CN:0.1% TFA/H2O)纯化以提供白色固体形式的35-5。
通过与方案17中所述类似的反应顺序从35-3制备以下化合物：
表18.
实施例29: 制备(R)-5-氯-3-(1-(2-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)乙基)-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 (36-1)
方案36
向圆底烧瓶中加入(R)-5-氯-2-氧代-3-(1-(2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)乙基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 盐酸盐 (34-6) (10 mg, 0.018 mmol)，然后加入NMP (1 ml), then DIPEA (50 μl, 0.286 mmol), 然后加入甲磺酰氯 (6.80 μl, 0.087 mmol)。然后将反应混合物加盖 (不在N2下) & 在室温下搅拌。然后进行LC/MS。 2 分钟之后；用H2O然后用MeOH稀释反应混合物, & 通过反相层析法 (5-75% MeCN/H2O；0.1% TFA/AQ；20分钟梯度；Waters 30x150 mm Sunfire 5微米 C18柱)纯化(未完成)；浓缩所需级分(GENEVAC), 然后溶解于MeOH/DCM中 & 浓缩以获得(R)-5-氯-2-氧代-3-(1-(2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)乙基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 盐酸盐 (36-1)。MS [M+H] 计算值；596.1 观察值；596.0. 1H NMR (499 MHz, DMSO): δ 8.47 (s, 1 H)； 7.94 (s, 1 H)； 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1 H)； 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 2 H)； 7.13 (d, J = 9.8 Hz, 2 H)；5.77-5.73 (m, 2 H)； 5.46 (s, 1 H)；3.75-3.51 (m, 3 H)； 3.04-2.95 (m, 1 H)；2.89 (s, 3 H)；1.89-1.74 (m, 4 H)。注: 被溶剂或水覆盖的NMR峰不能精确解释。
根据实施例29制备表19的化合：:
表19.
Figure DEST_PATH_IMAGE124
实施例30: 制备(R)-3-(3-氟-1-苯基丙基)-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 (37-3)
方案37
Figure DEST_PATH_IMAGE125
制备(R)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-3-(3-羟基-1-苯基丙基)-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 (37-1)
从而，从通过将200 mg of the 化合物 of 式1-5 (0.429 mmol, 如上所述制备)和(S)-1-苯基丙-1,3-二醇 (65.3 mg, 0.429 mmol) (0.429 mmol)溶解于2 mL THF中提供的溶液制备式37-1化合物(N-(2,4-二甲氧基苄基)-3-[(1R)-3-羟基-1-苯基丙基]-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺)。将该溶液冷却至0℃和用三苯基膦 (0.225 g, 0.858 mmol)然后用DEAD (0.136 mL, 0.858 mmol)处理。在0℃下搅拌120分钟之后，用EtOAc (50 mL)和饱和碳酸氢钠 (5 mL)稀释反应混合物。用盐水 (10 mL)洗涤有机层, 经硫酸钠干燥, 过滤,和真空浓缩。通过正相层析法 (10-80% EtOAc/己烷)纯化以获得用作分离的黄色油形式的式37-1 化合物。
制备(R)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-3-(3-氟-1-苯基丙基)-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 (37-2)
通过将式1化合物 (60 mg, 0.100 mmol)溶解于DCM (1 ml)中制备式37-2化合物的溶液。将该溶液冷却至0℃, 加入DAST (0.026 ml, 0.200 mmol)。在0℃下搅拌120分钟之后，用EtOAc (40 mL) 和饱和碳酸氢钠 (4 mL)稀释反应混合物 。用盐水 (10 mL)洗涤有机层, 经硫酸钠干燥, 过滤,和真空浓缩以获得用作分离的式37-2化合物。
制备(R)-3-(3-氟-1-苯基丙基)-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 (37-3)
通过将式37-2化合物(来自前述步骤的粗产物)溶解于二氯甲烷 (1 mL)中并用三氟乙酸 (0.2 mL)处理所得溶液制备式37-3化合物溶液。在RT下搅拌30分钟之后，将该溶液浓缩和通过反相HPLC (含0.1% TFA的 20-100% MeCN/水, C18柱)纯化以获得白色固体形式的式37-3化合物。1H NMR δ (ppm)(甲醇-d): 8.20 (s, 1 H)； 7.74 (m, 1H)； 7.51 (m, 2H)；7.42-7.42 (m, 3H)；7.12 (m, 1 H)； 5.60 (m, 1 H)；4.65-4.37 (m, 2H)；3.01-2.65 (m, 2H). HRMS C18H15F2N4O4S2 [M+H] 计算值453.0425, 观察值453.0497。
实施例31: 制备5-乙基-2-氧代-3-[(1R)-1-苯基乙基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺 (38-2)
方案38
Figure DEST_PATH_IMAGE126
向 (R)-5-溴-2-氧代-3-(1-苯基乙基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 (38-1, 80 mg, 0.166 mmol, 通过类似于本文中所述的反应顺序从35-3制备)在NMP (831 ul)中的溶液中加入二乙基锌 (1M 在己烷中, 0.499 mmol) 然后加入氯(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II) (7 mg, 8.9 umol)。密封反应容器并加热至120℃ 持续12小时，冷却至rt，用1 ml H2O和3 ml EtOAc稀释, 通过硅藻土过滤, 浓缩和通过反相HPLC (2 cm x 5cm C18, 乙腈-水梯度, 添加0.05% TFA)纯化以获得5-乙基-2-氧代-3-[(1R)-1-苯基乙基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺 (38-2)。1H NMR (499 MHz, DMSO): δ 8.44 (s, 1 H)；7.75 (s, 1 H)；7.46 (d, J = 7.7 Hz, 2 H)；7.36-7.38 (m, 3 H)；7.06 (s, 1 H)；5.63 (d, J = 7.3 Hz, 1 H)；2.92-2.94 (m, 2 H)；1.88 (d, J = 7.1 Hz, 3 H)；1.09 (t, J = 7.4 Hz, 3 H). LRMS C19H18N4O4S2 [M+H] 计算值431.1, 观察值431.0.
通过类似于方案38中示例的反应顺序从38-1制备以下化合物：
表20.
Figure DEST_PATH_IMAGE127
实施例32: 制备3-(7-氨基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 (39-3)
方案39
Figure DEST_PATH_IMAGE128
制备(8-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯 (39-1)
向7-氨基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮 (500 mg, 3.10 mmol)在Me-THF (15 mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯 (812 mg, 3.72 mmol)并温热至60℃持续16小时。将反应真空浓缩和将所得残余物通过正相层析法纯化 (10-30% EtOAc/己烷) 以获得固体形式的式39-1化合物。
制备(8-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯 (39-2)
向式39-1化合物(740 mg, 2.83 mmol)在THF (5 mL) / MeOH (5 mL)中的溶液中加入硼氢化钠 (107 mg, 2.83 mmol)同时冷却到0℃。将该溶液搅拌1小时并真空浓缩至?体积。用EtOAc (40 mL)稀释残余物和用饱和碳酸氢钠 (2 x10 mL)和盐水 (10 mL)洗涤。经硫酸钠干燥有机物, 过滤,和真空浓缩 以获得固体形式的式39-2化合物。
制备3-(7-氨基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 (39-3)
在密封管中, 合并式1-5 (80 mg, .172 mmol) 化合物、式39-2化合物 (90 mg, 0.343 mmol), PS-PPh3 树脂(161 mg, 0.515 mmol), 偶氮二甲酸二叔丁酯 (118mg, 0.515 mmol),和THF (2 mL)。将所得浆液超声处理16小时和然后经硅藻土过滤并用EtOAc (30 mL)洗涤硅藻土垫。用饱和碳酸氢钠 (20 mL), 盐水 (10 mL)洗涤滤液, 经硫酸钠干燥有机物, 过滤,和真空浓缩。将所得残余物通过正相层析法纯化 (15-80% EtOAc/己烷) 以获得油形式的中间体。将油溶解于二氯甲烷 (0.5 mL)中,和用三氟乙酸 (0.5 mL)处理所得溶液。在RT下搅拌30分钟之后，浓缩该溶液和通过反相HPLC (含0.1% TFA的20-100% MeCN/水, C18柱)纯化以获得白色固体形式的式39-3化合物。1H NMR δ (ppm)(DMSO-d): 8.47 (1 H, s), 7.81 (1 H, d, J = 5.48 Hz), 7.17 (1 H, d, J = 8.18 Hz), 6.92 (1 H, d, J = 8.13 Hz), 6.81 (1 H, s), 6.67 (1 H, s), 5.53 (1 H, t, J = 7.80 Hz), 3.38 (1 H, q, J = 6.99 Hz), 2.90 (1 H, m), 2.74 (1 H, m), 2.21-2.10 (2 H, m), 1.97 (1 H, d, J = 13.43 Hz), 1.81 (1 H, d, J = 13.29 Hz), 1.09 (2 H, t, J = 6.99 Hz). LRMS C19H17FN5O4S2 [M+H] 计算值462.07, 观察值462.50。
根据方案39中描述的方法通过使11-3化合物与适当的纯反应制备表21化合物：
表21.
Figure DEST_PATH_IMAGE129
Figure DEST_PATH_IMAGE130
Figure DEST_PATH_IMAGE131
实施例33: 制备N-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-2-氧代-3-(1-苯基乙基)-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺 (40-5)
方案40
Figure DEST_PATH_IMAGE133
制备6-硝基-3-(1-苯基乙基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮 (40-2)
向6-硝基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮 (40-1, 5 g, 27.8 mmol)在THF (139 ml)中的溶液中加入α-甲基苄基醇 (3.7 g, 30.5 mmol), 聚合物负载的三苯基膦 (27.7 g, 83 mmol),和DIAD (11.2 g, 55.5 mmol)。在rt下振荡该反应1小时, 过滤,和浓缩以获得6-硝基-3-(1-苯基乙基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮 (7.89 g, 27.8 mmol)，其不经进一步纯化即用于下一步。LRMS C15H14N2O2 [M-79] 计算值205.1, 观察值205.4。
制备6-氨基-3-(1-苯基乙基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮 (40-3)
向6-硝基-3-(1-苯基乙基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮 (40-2, 7.89 g, 27.8 mmol)在EtOH (139 ml) 中的溶液中加入Pd/C (295 mg, 2.78 mmol)。在1 atm H2下搅拌该反应2小时, 通过硅藻土过滤, 浓缩和使用50 g SCX柱 (用2 N NH3/MeOH稀释)纯化以获得6-氨基-3-(1-苯基乙基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮 (4.4 g, 17.3 mmol)。LRMS C15H14N2O2 [M+H] 计算值255.1, 观察值255.4。
制备2-氧代-3-(1-苯基乙基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰氯 (40-4)
将AcOH (8 ml)和HCl (27 ml)加入承有6-氨基-3-(1-苯基乙基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮 (40-3, 4.4 g, 17.3 mmol)的圆底烧瓶中。将浆液冷却至-5℃，在该点经10分钟逐滴加入亚硝酸钠溶液 (10 M在H2O中, 1.9 ml)。在-5℃下搅拌30分钟之后，在0℃下将该混合物加入Cu(I)Cl在AcOH (17 ml)中的SO2 饱和溶液 (425 mg, 4.3 mmol)。使该反应温热至rt，并搅拌1小时，用100 ml of 水稀释, 用30 ml EtOAc萃取3次, 用饱和NaHCO3洗涤直到中性, 干燥, 过滤,和浓缩以获得2-氧代-3-(1-苯基乙基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰氯 (4 g, 11.8 mmol)，其不经进一步纯化即使用。LRMS C15H12ClNO4S [M-99] 计算值238.8, 观察值238.4。
制备 N -(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-2-氧代-3-(1-苯基乙基)-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺 (40-5)
向2-氨基-4-甲基噻唑 (17 mg, 0.149 mmol)在THF (740 ul)中的溶液中加入LiHMDS (1M 在THF中, 0.444 mmol)。5分钟之后, 加入2-氧代-3-(1-苯基乙基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰氯 (50 mg, 0.148 mmol)。将该反应搅拌10分钟，用1 ml H2O和3 ml EtOAc稀释, 通过硅藻土过滤, 浓缩和通过反相PLC (2 cm x 5cm C18, 乙腈-水梯度, 添加0.05% TFA)纯化以获得N-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-2-氧代-3-(1-苯基乙基)-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺 TFA盐(7.2 mg, 0.014 mmol)。1H NMR (499 MHz, DMSO): δ 7.67 (s, 1 H)；7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1 H)；7.41 (dd, J = 23.5, 7.5 Hz, 4 H)；7.35 (d, J = 13.9 Hz, 1 H)；7.32 (s, 1 H)；7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1 H)；6.39 (s, 1 H)；5.60-5.62 (m, 1 H)；2.07 (s, 3 H)；1.86 (d, J = 7.2 Hz, 3 H). HRMS C19H17N3O4S2 [M+H] 计算值416.0733, 观察值416.0723。
实施例34: 制备(R)-2-氧代-3-(1-苯基乙基)-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 (41-4)
方案41
Figure DEST_PATH_IMAGE134
制备 N -(2,4-二甲氧基苄基)噻唑-2-胺 (41-2)
将41-1 (5 g, 49.9 mmol)和2,4-二甲氧基苯甲醛 (9.13 g, 54.9 mmol)在甲苯 (151 ml)中溶液在Dean-Stark条件下回流10小时。在冷却至环境温度 (RT, 约25℃)之后, 将该反应在减压下浓缩以获得相应的亚胺, 随后将其溶解于甲醇 (125 mL)中和冷却至0℃。然后用NaBH4 (2.83 g, 74.9 mmol) 逐份处理反应混合物。在0℃ 下搅拌1小时之后，用100 ml水淬灭反应和用200 mL乙酸乙酯稀释。分离各层和用反萃取水层EtOAc (2 x 200 mL)。将合并的有机层浓缩和通过正相层析法纯化 (0-60% EtOAc/己烷) 以获得41-2。
制备 N -(2,4-二甲氧基苄基)-2-氧代-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 (41-3)
将41-2 (2.79 g, 11.13 mmol)在THF (71 mL)中的溶液冷却至-78℃。加入二(三甲基硅基)氨基锂(LHMDS, 21.4 ml, 21.4 mmol, 1.0M 在THF中)，使该反应温热至RT并搅拌30分钟。然后分份加入可商购固体 1-5 (4g, 17.12 mmol), 保持反应混合物温度在-78℃。使该反应缓慢温热至RT。在达到RT之后, 在0℃下用饱和氯化铵溶液淬灭反应并萃取至EtOAc (3 x 150 mL)中。用盐水洗涤合并的有机层, 经硫酸钠干燥, 过滤和浓缩。通过正相层析法 (0-60% EtOAc/己烷)纯化获得固体形式的41-3。
制备(R)-2-氧代-3-(1-苯基乙基)-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 (41-4)
用DEAD (120 μl, 0.760 mmol)然后用三苯基膦 (199 mg, 0.760 mmol)处理41-3 (170 mg, 0.380 mmol)在THF (1.9 ml)中的溶液。冷却至0℃, 然后加入可商购 (S)-苯乙醇 (51.1 mg, 0.418 mmol)。在RT下搅拌过夜之后，真空浓缩该反应。通过正相层析法纯化 (0-50% EtOAc/己烷)。将分离的物质溶解于2 mL DCM中和0.5 mL TFA处理。在RT下搅拌30分钟之后, 在真空下除去溶剂和TFA。通过反相层析法纯化 (含0.1% TFA的5-75% MeCN/水, C18柱) 以获得固体形式的41-4。1H NMR δ (ppm)(DMSO-d?): 7.68 (1 H, d, J = 1.67 Hz), 7.58 (1 H, dd, J = 8.31, 1.71 Hz), 7.45-7.40 (2 H, m), 7.40-7.34 (2 H, m), 7.33-7.28 (1 H, m), 7.24 (1 H, d, J = 4.62 Hz), 7.16 (1 H, d, J = 8.33 Hz), 6.83 (1 H, d, J = 4.58 Hz), 5.64-5.58 (1 H, m), 1.86 (3 H, d, J = 7.19 Hz). HRMS C18H15N3O4S2 [M + H] 计算值: 402.0577, 观察值: 402.0567。
通过与方案41中示例的类似的合成顺序从41-3和适当的纯制备以下化合物：
表22.
Figure DEST_PATH_IMAGE135
实施例35: 制备(R)-2-氧代-3-(1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)乙基)-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 (42-1)
方案42
Figure DEST_PATH_IMAGE136
用DEAD (120 μl, 0.760 mmol), 然后用三苯基膦 (199 mg, 0.760 mmol)处理41-3 (170 mg, 0.380 mmol)在THF (1.9 ml)中的溶液。冷却至0℃, 然后加入4-2 (105 mg, 0.380 mmol)。在RT 下搅拌过夜。通过正相柱层析法 (0-50% EtOAc/己烷)纯化。将分离的物质溶解于5 mL DCM中并用1 mL TFA处理。在RT下搅拌30分钟之后, 在真空下除去溶剂和TFA。通过反相层析法纯化 (含0.1% TFA的5-70% MeCN/水, C18) 以获得TFA盐形式的42-1。1H NMR δ (ppm)(DMSO-d?): 12.74 (1 H, s), 8.96 (2 H, s), 7.71-7.66 (2 H, m), 7.57 (1 H, dd, J = 8.31, 1.79 Hz), 7.41 (1 H, t, J = 7.69 Hz), 7.29-7.23 (2 H, m), 7.19 (1 H, d, J = 8.34 Hz), 6.83 (1 H, d, J = 4.58 Hz), 5.66-5.59 (1 H, m), 4.45-4.32 (1 H, m), 4.15-4.01 (1 H, m), 3.34-3.22 (2 H, m), 3.07-2.90 (2 H, m), 1.81 (3 H, d, J = 6.90 Hz). HRMS C21H20N4O4S2 [M + H] 计算值: 457.0999, 观察值: 457.0987。
实施例36: 制备(R)-5-氟-2-氧代-3-(1-苯基乙基)-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 (43-2)
方案43
Figure DEST_PATH_IMAGE137
制备 N -(2,4-二甲氧基苄基)-5-氟-2-氧代-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 (43-1)
将41-2 (2.328 g, 9.30 mmol)在THF (59.6 ml)中的溶液冷却至-78℃。加入LHMDS (17.88 ml, 17.88 mmol) 并使该反应温热至RT并搅拌30分钟。然后在-78℃下加入固体形式的11-2 (1.8 g, 7.15 mmol)。使反应缓慢达到RT并搅拌4小时。用20 ml 饱和 NH4Cl溶液淬灭。萃取到EtOAc (3 x 150 ml)中。用盐水洗涤合并的有机层，然后用硫酸钠干燥, 过滤和真空浓缩。通过正相层析法纯化 (0-60% EtOAc/己烷) 以获得固体形式的43-1。
制备(R)-5-氟-2-氧代-3-(1-苯基乙基)-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 (43-2)
用DEAD (102 μl, 0.645 mmol), 然后用三苯基膦 (169 mg, 0.645 mmol)处理43-1 (150 mg, 0.322 mmol)在THF (1.6 ml)中的溶液。在冰浴中冷却至0℃，然后加入(S)-1-苯基乙醇 (39.4 mg, 0.322 mmol)。在RT下搅拌过夜后将反应真空浓缩。通过硅胶层析法纯化 (0-50% EtOAc/己烷)。将分离的物质溶解于1 ml DCM中并用0.25 ml TFA处理。在RT下搅拌30分钟之后, 在真空下除去溶剂和TFA。通过反相层析法纯化 (含0.1%TFA的5 -65% MeCN/水, C18) 以获得固体形式的43-2。1H NMR δ (ppm)(DMSO-d?): 7.71 (1 H, d, J = 5.60 Hz), 7.45 (2 H, d, J = 7.65 Hz), 7.41-7.35 (2 H, m), 7.35-7.31 (1 H, m), 7.28 (1 H, d, J = 4.60 Hz), 7.22 (1 H, d, J = 9.74 Hz), 6.87 (1 H, d, J = 4.58 Hz), 5.62-5.56 (1 H, m), 1.86 (3 H, d, J = 7.20 Hz). HRMS C18H14FN3O4S2 [M + H] 计算值: 420.0483, 观察值: 420.0483。
通过与方案43中描述的类似合成顺序从43-1和适当的醇制备以下化合物：
表23.
Figure DEST_PATH_IMAGE139
通过与方案42中描述的类似合成顺序从43-1和适当的醇制备以下化合物：
表24.
Figure DEST_PATH_IMAGE140
通过与方案15中描述的类似合成顺序从43-1和醇15-2和对映异构-15-2制备以下化合物：
表25.
Figure DEST_PATH_IMAGE141
通过与方案17中描述的类似合成顺序从43-1和炔丙基胺制备以下化合物：
表26.
通过与方案31中描述的类似顺序从43-1和适当的纯制备以下化合物：
表27.
通过与方案32中示例的类似反应顺序从43-1制备以下化合物：
表28.
Figure DEST_PATH_IMAGE144
通过与方案28中描述的类似顺序从43-1制备以下化合物：
表29.
Figure DEST_PATH_IMAGE145
通过与方案24中描述的类似顺序从43-1制备以下化合物：
表30.
Figure DEST_PATH_IMAGE146
实施例37:         制备3-((4,4-二氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)甲基)-5-氟-2-氧代-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 盐酸盐 (44-5)
方案44
Figure DEST_PATH_IMAGE147
制备8-溴-4,4-二氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯 (44-1)
向承有8-溴-4-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯 (24-3) (1.3 g, 3.99 mmol)的烧瓶中加入DCM (6 ml), 然后冷却至0C (冰水浴)同时在N2下搅拌。然后加入DAST (3 ml, 22.71 mmol)。然后将该反应混合物在0C下搅拌15 分钟，然后温热至室温。然后进行LC/MS。3天后在室温下加入另外部分的DAST (3 ml, 22.71 mmol)，然后在室温下再搅拌4天，然后将反应混合物冷却回到0C (冰水浴)，然后打开盖子& 通过加入饱和NaHCO3缓慢淬灭, 然后悬浮于EtOAc中, 用饱和NaHCO3, 然后用H2O, 然后用盐水洗涤；经Na2SO4干燥有机物, 过滤 & 浓缩。通过硅胶层析法纯化 (0-15% EtOAc/Hex；120g ISCO) 浓缩所需级分以获得8-溴-4,4-二氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯 (44-1)。
制备3-((4,4-二氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)甲基)-5-氟-2-氧代-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 盐酸盐 (44-5)
向承有8-((6-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)-5-氟-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)甲基)-4,4-二氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯 (44-4) (45 mg, 0.060 mmol) (通过类似于本文中所示顺序从43-1制备)/DCM (3 ml)的烧瓶中加入TFA (300 μl, 3.89 mmol)。然后在室温下搅拌反应混合物。然后进行LC/MS。20分钟之后，用DMSO然后用MeOH稀释/淬灭反应混合物, 然后过滤 (注射器过滤器) 然后浓缩 (以除去DCM), 然后用MeOH/DMSO稀释 & 过滤。通过反相层析法 (5-75% MeCN/H2O；0.1% TFA/AQ；20分钟梯度；Waters 30x150 mm Sunfire 5微米 C18柱)纯化(未完成)滤液； 浓缩所需级分(GENEVAC), 然后溶解于MeOH/DCM中 & 加入饱和HCl/EtOAc (约4N) & 浓缩以获得3-((4,4-二氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)甲基)-5-氟-2-氧代-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 盐酸盐 (44-5)。HRMS [M+H]: 计算值；497.0560, 观察值；497.0556. 1H NMR (499 MHz, DMSO): δ 7.77 (d, J = 5.5 Hz, 1 H)； 7.73 (d, J = 7.5 Hz, 1 H)； 7.58-7.50 (m, 2 H)； 7.39 (d, J = 9.4 Hz, 1 H)； 7.29 (d, J = 4.6 Hz, 1 H)； 6.88 (d, J = 4.6 Hz, 1 H)； 5.13 (s, 2 H)； 4.52 (s, 2 H)； 3.99 (t, J = 11.8 Hz, 2 H)。
基于细胞的Na v  1.7和Na v  1.5活性的测定
对人类HEK 293细胞中稳定表达的Nav1.7和Nav1.5通道进行化合物测试。在IonWorks Quattro上的钠电流测试：使用IonWorks Quattro平台（Molecular Devices）上的全自动膜片钳分析测试状态依赖性人类Nav1.7和1.5通道的抑制。使用Population Patch Plate (PPC)技术在平坦基材上封接（seal）细胞。使用制霉菌素和两性霉素获得电通路。双脉冲过程用于测定灭活状态阻断的IC50值。分别在-100 mV和-110 mV下对表达Nav1.7和Nav1.5的细胞进行电压钳处理。去极化前脉冲至-10 mV (Nav1.7)或-30 mV (Nav1.5)进行1000 ms，然后进行10 ms 复极化至-100 mV (Nav1.7)或-110 mV (Nav1.5)，产生约50%的通道失活分数，然后进行10 ms 测试脉冲至-10 mV (Nav1.7)或-30 mV (Nav1.5)以在对照条件下和添加化合物之后测量峰电流。使用以下的记录溶液(mM)。外部: 150 NaCl, 2 CaCl2, 5 KCl, 1 MgCl2, 10 HEPES, 12 右旋糖；内部: 120 CsF, 30 CsCl, 10 EGTA, 5 HEPES, 5 NaF, 2 MgCl2。 
在PatchXpress 7000?上的钠电流测试: 
为了测量状态和用途依赖性钠通道抑制，在全自动PatchXpress?分析(Molecular Devices)中进一步表征测试化合物。使用两种电压钳方法。 1) 用途依赖性方法: 将细胞保持在-20 mV膜电位至约50%通道灭活的电位(V0.5灭活)。以10 Hz的频率将30 ms去极化至 -20 mV的脉冲列施加于表达Nav1.7的细胞。以3Hz的频率将200 ms去极化至-20 mV的脉冲列施加于表达Nav1.5的细胞。在不存在和存在药物并清洗掉药物后收集数据。2) 将双脉冲方法用于测试灭活状态阻断。在-20 mV至V0.5灭活电位下保持细胞。进行8000 ms前脉冲+7mV至V0.5灭活，然后超极化2 ms脉冲至-120 mV和20 ms测试脉冲至-20 mV。在不存在、存在化合物并清洗掉之后将方法施加于细胞。在22℃下保持PatchXpress仪器的温度。使用以下记录溶液。内部溶液 (mM): 30 CsCl, 5 HEPES, 10 EGTA, 120 CsF, 5 NaF, 2 MgCl2, pH=7.3含CsOH, 324 mosmo。外部溶液(mM): 120 NMDG, 40 NaCl, 1 KCl, 0.5 MgCl2, 5 HEPES, 2.7 CaCl2, pH=7.5 含NMDG-OH。
使用人工全细胞膜片钳技术的钠电流测试
将以下分析方法用于测试灭活状态阻断和用途依赖性阻断。1) 灭活状态阻断: 将细胞保持在-120 mV。在前脉冲至V0.5 灭活8000 ms然后20 ms测试脉冲至0 mV期间对测试化合物进行电流抑制测试。2) 用途依赖性抑制: 将表达Nav1.7 的细胞保持在-120 mV并以10 Hz的频率去极化至0 mV持续50 ms。将表达Nav1.5的细胞保持在-20 mV至V0.5灭活。以3 Hz提供200 ms 测试脉冲至-20 mV。所有记录都在室温 (22℃)下采用pClamp 9软件(Axon Instruments, Burlingame, CA)控制的Axopatch 200B或Multiclamp700A放大器进行。使用以下的记录溶液。外部溶液 (以mM计): 120 NMDG, 40 NaCl, 1 KCl, 5 HEPES, 2.7mM CaCl2,和0.5 MgCl2, pH 7.4 含NaOH。用内部溶液填充吸量管 (以mM计): 30 CsCl, 5 HEPES, 10 EGTA, 120 CsF, 5 NaF, 2 MgCl2, pH 7.3 含CsOH。通过连续浴灌注将化合物或媒介物溶液施加于细胞。
对于所有电生理学实验，使用脱机分析来校正电流下降并测定百分比抑制作为药物浓度的函数。通过拟合至Hill等式确定IC50值。
使用上述IonWorks?技术分析上述各实施例化合物的活性和选择性。结果以表达化合物鉴定的方式报告于以下段落中，所述方式关于方案和化合物 (例如3-3为方案3, 化合物 3) 然后此处描述的观察效果以nM计和Nav1.7效果: Nav 1.5效果比率。因此，3-3: 1.7 = 216 / 比率 = 65表示化合物 方案3, 化合物 3，对于Nav 1.7 钠离子通道具有216 nM 效果 (通过IonWorks?测试)和65 的Nav 1.5: Nav 1.7效果比率, 通过IonWorks?测试确定。以下结果报告为：
1-8: 1.7=423/比率 = >78；1-10: 1.7= 803/比率 = >41；1-11: 1.7= 360/比率 = 59；1-12: 1.7= 408/比率 = 67；1-13: 1.7= 976/比率 = >34；1-14: 1.7= 265/比率 = >125；1-15: 1.7= 605/比率 = >55；1-16: 1.7= 1693/比率 = >19；1-17: 1.7=216/比率 = 65；3-3: 1.7=216/比率 = 65；3-4: 1.7=158/比率 = >209；3-5: 1.7=248/比率 = >133；3-6: 1.7=287/比率 = >115；3-7: 1.7=292/比率 = >113；3-8: 1.7=321/比率 = >103；3-9: 1.7= 563/比率 = >59；3-10: 1.7= 1744/比率 = >19；3-11: 1.7= 596/比率 = >56；3-12: 1.7= 287/比率 = >115；3-13: 1.7= 395/比率 = >83；3-14: 1.7= 430/比率 = 35；3-15: 1.7= 646/比率 = >51；3:16: 1.7= 759/比率 = >43；3-17: 1.7= 827/比率 = >40；3-18: 1.7= 1330/比率 = >25；4-4: 1.7=5/比率 = 4494；4-6: 1.7= 954/比率 = >35；4-7: 1.7= 670/比率 = 28；4-8: 1.7= 1483/比率 = >22；4-9: 1.7= 1138/比率 = 22；4-10: 1.7= 1326/比率 = >25；4-11: 1.7= 1733/比率 = 9；4-12: 1.7= 1040/比率 = >32；4-13: 1.7= 272/比率 = NA；4-14: 1.7= 25/比率 = >1338；4-15: 1.7=73/比率 = >451；6-1: 1.7= 366/比率 = 88；6-2: 1.7= 336/比率 = >98；6-3: 1.7= 642/比率 = >51；6-4: 1.7= 464/比率 = 54；8-4 1.7= 526/比率 = 20；9-1 1.7= 638/比率 = 35；10-1 1.7= 666/比率 = >50；11-5: 1.7= 101/比率 = 182；11-6: 1.7= 576/比率 = 57；12-3: 1.7= 5/比率 = 6084；13-2: 1.7= 4/比率 = 2604；13-3: 1.7= 21/比率 = 418；13-4: 1.7= 157/比率 = 78；13-5: 1.7= 110/比率 = >300；13-6: 1.7= 65/比率 = >511。
使用上述PatchXpress?技术分析上述各实施例化合物的活性和选择性。结果以表达化合物鉴定的方式报告于以下段落中，所述方式关于方案和化合物 (例如3-3为方案3, 化合物 3) 然后此处描述的观察效果以nM计和Nav1.7效果: Nav 1.5效果比率。因此，3-3: 1.7 = 336 / 比率 = >89表示化合物 方案3, 化合物 3，对于Nav 1.7 钠离子通道具有336 nM 效果 (通过PatchXpress?测试)和>89的Nav 1.5: Nav 1.7效果比率, 通过PatchXpress?测试确定。以下结果报告为：
1-8: 1.7= 190/比率 = >158；1-10: 1.7= 486/比率 = >62；1-11: 1.7= 360/比率 = 59；1-12: 1.7= 408/比率 = 67；1-13: 1.7= 976/比率 = >34；1-14: 1.7= 365/比率 = 45；1-16: 1.7= 3205/比率 = >9；3-3: 1.7=336/比率 = >89；3-4: 1.7= 110/比率 = >272；3-5: 1.7= 111/比率 = >271；3-6: 1.7= 329/比率 = >91；3-7: 1.7= 137/比率 = >219；3-8: 1.7=278/比率 = >108；3-11: 1.7 = 219/比率 = 87；3-12: 1.7 = 545/比率= 55；4-4: 1.7= 26/比率 = >1153；4-6: 1.7= 342/比率 = >88；4-7: 1.7= 74/比率 = 287；4-9: 1.7= 2636/比率 = >11；4-10: 1.7= 643/比率 = >47；4-11: 1.7= 1772/比率 = >17；4-13: 1.7= 88/比率 = 177；4-14: 1.7= 61/比率 = >495；4-15: 1.7=343/比率 = >87；6-1: 1.7= 869/比率 = >35；6-2: 1.7= 234/比率 = 71；6-4: 1.7= 626/比率 = 37；8-4: 1.7= 254/比率 = >1180；9-1: 1.7= 530/比率 = >57；10-1: 1.7= 598/比率 = 14；11-5: 1.7= 69/比率 = 139；11-6: 1.7= 322/比率 = >93；11-7: 1.7 = 545/比率= 55；11-9: 1.7 = 301/比率= 56；11-10: 1.7 = 44/比率= 123；11-11: 1.7 = 490/比率= 81；11-12: 1.7 = 81/比率= 368；11-13: 1.7 = 49/比率= 50；12-3: 1.7= 27/比率 = 1096；13-2: 1.7= 26/比率 = 357；13-3: 1.7= 42/比率 = 162；13-4: 1.7= 167/比率 = 27；13-5: 1.7= 145/比率 = >30；13-10: 1.7= 63/比率 = 256；13-12: 1.7= 422/比率 = >71；14-7: 1.7 = 40/比率= 749；14-8: 1.7 = 71/比率= 114；14-9: 1.7 = 808/比率= 37；14-10: 1.7 = 779/比率= 27；15-3: 1.7 = 134/比率= 122；15-4: 1.7 = 235/比率= 60；16-3: 1.7 = 69/比率= 272；16-4: 1.7 = 28/比率= 296；16-5: 1.7 = 46/比率= 646；16-6: 1.7 = 18/比率= 1692；17-1: 1.7 = 96/比率= 313；17-2: 1.7 = 332/比率= 90；17-3: 1.7 = 172/比率= 97；17-4: 1.7 = 147/比率= 360；17-5: 1.7 = 122/比率= 246；17-6: 1.7 = 104/比率= 91；17-7: 1.7 = 78/比率= 1257；17-8: 1.7 = 64/比率= 27；17-9: 1.7 = 58/比率= 45；17-10: 1.7 = 56/比率= 534；17-11: 1.7 = 51/比率= 589；17-12: 1.7 = 37/比率= 262；17-13: 1.7 = 34/比率= 789；17-14: 1.7 = 34/比率= 1055；17-15: 1.7 = 32/比率= 1566；17-16: 1.7 = 31/比率= 973；17-17: 1.7 = 29/比率= 1034；17-18: 1.7 = 28/比率= 1085；17-19: 1.7 = 22/比率= 1390；17-20: 1.7 = 13/比率= 2324；17-21: 1.7 = 13/比率= 2344；17-22: 1.7 = 13/比率= 1456；17-23: 1.7 = 12/比率= 2477；18-2: 1.7 = 24/比率= 446；18-3: 1.7 = 768/比率= 15；18-4: 1.7 = 132/比率= 82；18-5: 1.7 = 13/比率= 525；19-6: 1.7 = 118/比率= 103；20-4: 1.7 = 179/比率= 167；21-1: 1.7 = 121/比率= 113；22-1: 1.7 = 175/比率= 172；23-1: 1.7 = 122/比率= 71；23-2: 1.7 = 1650/比率= 18；23-3: 1.7 = 342/比率= 88；23-4: 1.7 = 310/比率= 97；23-5: 1.7 = 278/比率= 78；23-6: 1.7 = 206/比率= 146；23-7: 1.7 = 206/比率= 146；23-8: 1.7 = 186/比率= 161；23-9: 1.7 = 180/比率= 167；23-10: 1.7 = 179/比率= 167；23-11: 1.7 = 115/比率= 73；23-12: 1.7 = 109/比率= 46；23-13: 1.7 = 84/比率= 121；23-14: 1.7 = 75/比率= 393；23-15: 1.7 = 72/比率= 207；23-16: 1.7 = 70/比率= 431；23-17: 1.7 = 50/比率= 321；23-18: 1.7 = 47/比率= 642；23-19: 1.7 = 32/比率= 499；23-20: 1.7 = 30/比率= 802；23-21: 1.7 = 28/比率= 920；23-22: 1.7 = 26/比率= 221；23-23: 1.7 = 24/比率= 502；23-24: 1.7 = 15/比率= 1119；23-25: 1.7 = 15/比率= 203；Ex 23-26: 1.7 = 12/比率= 2451；23-27: 1.7 6/比率= 29；24-9: 1.7 = 183/比率= 704；23-2: 1.7 = 116/比率= 260；26-5: 1.7 = 67/比率= 450；27-5: 1.7 = 67/比率= 450；27-6: 1.7 = 492/比率= 61；27-7: 1.7 = 182/比率= 144；28-3: 1.7 = 306/比率= 86；28-4: 1.7 = 107/比率= 181；28-5: 1.7 = 48/比率= 64；29-3: 1.7 = 216/比率= 61；29-4: 1.7 = 162/比率= 57；30-3: 1.7 = 28/比率= 289；30-4: 1.7 = 10/比率= 309；31-1: 1.7 = 15/比率= 603；32-4: 1.7 = 34/比率= 110；32-6: 1.7 = 18/比率= 1333；33-7: 1.7 = 51/比率= 166；33-8: 1.7 = 168/比率= 179；34-6: 1.7 = 25/比率= 1200；34-7: 1.7 = 565/比率= 129；34-8: 1.7 = 40/比率= 40；35-5: 1.7 = 16/比率= 932；35-6: 1.7 = 27/比率= 334；36-1: 1.7 = 527/比率= 54；36-2: 1.7 = 334/比率= 13；36-3: 1.7 = 255/比率= 88；36-4: 1.7 = 169/比率= 36；36-5: 1.7 = 155/比率= 35；36-6: 1.7 = 121/比率= 175；36-7: 1.7 = 27/比率= 107；37-3: 1.7 = 132/比率= 39；38-2: 1.7 = 94/比率= 17；38-3: 1.7 = 43/比率= 37；39-3: 1.7 = 41/比率= 1196；39-4: 1.7 = 312/比率= 58；39-5: 1.7 = 261/比率= 14；39-6: 1.7 = 221/比率= 110；39-7: 1.7 = 218/比率= 137；39-8: 1.7 = 204/比率= 29；39-9: 1.7 = 168/比率= 54；39-10: 1.7 = 168/比率= 199；39-11: 1.7 = 166/比率= 114；39-12: 1.7 = 159/比率= 38；39-13: 1.7 = 112/比率= 295；39-14: 1.7 = 60/比率= 99；39-15: 1.7 = 54/比率= 36；39-16: 1.7 = 53/比率= 149；39-17: 1.7 = 53/比率= 115；40-5: 1.7 = 1190/比率= 25；41-4: 1.7 = 161/比率= 187；41-6: 1.7 = 553/比率= 54；42-1: 1.7 = 30/比率= 1017；43-2: 1.7 = 68/比率= 88；43-3: 1.7 = 550/比率= 91；43-4: 1.7 = 424/比率= 71；43-5: 1.7 = 416/比率= 202；43-6: 1.7 = 162/比率= 80；43-7: 1.7 = 111/比率=137；43-8: 1.7 = 71/比率=75；43-9: 1.7 = 67/比率=95；43-10: 1.7 = 58/比率=29；43-11: 1.7 = 41/比率=196；43-12: 1.7 = 30/比率=145；43-13: 1.7 = 405/比率=74；43-14: 1.7 = 140/比率= 724；43-15: 1.7 = 80/比率= 147；43-16: 1.7 = 211/比率= 329；43-17: 1.7 = 621/比率=48；43-18: 1.7 = 215/比率= 139；43-19: 1.7 = 29/比率= 1267；43-20: 1.7 = 621/比率= 48；43-21: 1.7 = 18/比率= 1164；43-22: 1.7 = 61/比率= 703；43-23: 1.7 = 4/比率= 5541；43-24: 1.7 = 103/比率= 33；43-25: 1.7 = 306/比率= 86；43-26: 1.7 = 141/比率= 150；43-27: 1.7 = 106/比率= 282；43-28: 1.7 = 120/比率= 684；44-5: 1.7 = 181/比率= 151。
本领域技术人员将理解，在本发明的方法中使用的试剂剂量和给药方法可以根据技术医师的判断而改变。所使用的实际剂量可以取决于患者的需要和待治疗的病况的严重程度而改变。特定情况的合适剂量的确定在本领域技术内。可以在技术医师考虑此类因素如患者年龄、病况和尺寸以及待治疗的癌症的严重程度和患者对治疗的响应之后确定改变给药剂量和方法。
尽管本发明已经结合上述具体实施方案进行描述，但很多其替代、改变和变体对于本领域那些普通技术人员都是显而易见的。所有这些替代、改变和变体都意在落入本发明的精神和范围内。

Claims (19)

1.式A的化合物或其盐，其具有作为Nav 1.7钠离子通道阻断剂的选择性活性：
Figure 2012800529372100001DEST_PATH_IMAGE002
式A，
其中：
a． Ra为–H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CN或卤素，并且当被选定为卤素时优选为–F；
b． "Het"为本文中定义的杂芳基基团，优选为包含至多三个选自N、S和O的杂原子的5元杂芳基基团，其通过可用于键合的芳基基团的任意环原子键合并任选被一个或多个“环系取代基”取代；
c． Rb为：(i) C1-8烷基；(ii) -C1-14-烷基杂芳基，其中杂芳基部分任选被"环系取代基"取代；或(iii) -C1-14-烷基芳基，其中芳基部分任选被"环系取代基"取代，其中任选的"环系取代基"为：烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、杂芳烷基、烷基杂芳基、杂芳烯基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳基氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷基硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、芳烷基硫基、杂芳烷基硫基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、R60R65N-、R60R65N-烷基-、R60R65NC(O)-和R60R65NSO2-，其中R60和R65各自独立地为：氢、烷基、芳基和芳烷基。
2.权利要求1的化合物或其盐，其中"Het"为式CA基团：
，式CA；
并且Rb为式A1基团：
Figure 2012800529372100001DEST_PATH_IMAGE006
，式A1，
其中：
a)  R1和R2独立地为：(i) –H；(ii) C1-8烷基，其中烷基基团在每次出现时独立地任选被一个或多个羟基；卤素；-(C=O)-O-(C1-6-烷基)；或C3-6环烷基取代；(iii) C1-4烯基；或(iv) 五或六元杂芳基基团；
R4和R5独立地为：(i) 任选被一个或多个 (a) 卤素原子；(b) –NH2或(c) –NR'a 2取代的C1-4烷基，其中 R'a在每次出现时独立地为：直链或环状–(Ya)x-烷基，其中，x= 0、1，如果出现 (x=1)，则Ya为–SO2-；-C(O)-；或–(C=O)O-，并且该基团的烷基部分为C1-6-直链烷基或C3-6-环烷基；(ii) 任选被一个或多个 (a) 卤素原子；(b) –NH2或(c) –NR'a 2取代的C1-4烯基，其中 R'a在每次出现时独立地为：直链或环状–(Ya)x-烷基，其中，x= 0、1，如果出现 (x=1)，则Ya 为：–SO2-；-C(O)-；或–(C=O)O-；(iii) 通过哌啶环的任意原子键合至芳环上的哌啶基；(iv) 通过吡啶环的任意原子键合的二氢吡啶；(v) 通过吡啶环的任意原子键合的四氢吡啶基团；(vi) 通过吡啶环的任意原子键合至芳环的吡啶基团，其中所述吡啶任选在任意其它可用环原子上被杂环或–C1-3-烷基-N-杂环取代，其中该基团的杂环部分优选为哌啶；(vii) 任选被杂环基团取代的芳基基团，该杂环基团通过杂环环的任意原子键合至芳环的任意可用碳原子；(viii) 通过芳环的任意碳原子键合的四氢喹啉基团，所述芳环任选在任意可用碳原子上被卤素、-CN、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基取代；(ix) 通过芳环的任意碳原子键合的四氢异喹啉基团，所述芳环任选在任意可用碳原子上被卤素、-CN、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基取代，并且其中所述异喹啉中的N-基团任选被–SO2-C1-6-烷基取代；(x) 结构为
Figure 2012800529372100001DEST_PATH_IMAGE008
的氮杂双环基团；(xi) 任选被一个或多个C1-4-烷基；氨基；或卤素取代的C-1-4-炔基；或(xii) 杂芳基；或R4和R5与它们所键合的芳环一起形成10至12-元杂芳基-芳基或杂烷基-芳基双环基团，在一些实施方案中，其中 R4和R5与它们所键合的芳基基团一起形成杂烷基-芳基基团；和
c)  R6、R7、和R8在每次出现时独立地为：-CN；C1-6-烷基；C1-6-烷氧基-；-H或卤素。
3.权利要求1的化合物，其中 Rb为式AE-1基团：
Figure 2012800529372100001DEST_PATH_IMAGE010
 式AE-1，
其中：
一个"G"为–HC=，另一个为–HC= 或–N=；
RAEa在每次出现时独立地为：
(a) C1-6-烷基，其任选被卤素、羟基、烷氧基或N(RAGd)2取代，其中 "RAGd"独立地为–H、C1-6-烷基-C(O)-、C1-6-烷基-C(O)-O-、C1-6-烷基-SO2-或C1-6-烷基，其中烷基任选被一个或多个卤素、羟基或烷氧基基团取代，或两个RAGd 一起形成C1-6-环烷基基团，该C1-6-环烷基基团任选在其任意合适的碳原子上被卤素、烷氧基、羟基或烷基基团取代；
（b） N(RAHd)2，其中 "RAHd"独立地为–H、C1-6-烷基-C(O)-、C1-6-烷基-C(O)-O-、C1-6-烷基-SO2-或C1-6-烷基，其中烷基任选被一个或多个卤素、羟基或烷氧基基团取代，或两个RAHd一起形成C1-6-环烷基基团，该C1-6-环烷基基团任选在其任意合适的碳原子上被卤素、烷氧基、羟基或烷基基团取代；
（c） 卤素；
（d） –H；或
（e） 4至6元杂环基团，其可以任选被C1-4-烷基取代，该基团包含一个或多个如下杂原子：(i) –O-；(ii) -N(RAJa)-，其中 "RAJa"在每次出现时独立地为 –H或C1-4-烷基；或(iii) –N=；
"n"为3至6的整数；和
"E"在每次出现时独立地为：
(a) -C(RAEb)2-，其中 "RAEb"独立地为：(i) -H；(ii) 卤素；(iii) C1-6-烷基；(iv) N(RAEd)2，其中 "RAEd"独立地为–H、C1-6-烷基-C(O)-、C1-6-烷基-C(O)-O-、C1-6-烷基-SO2-、C1-6-烷基，该烷基任选被一个或多个卤素、羟基或烷氧基基团取代；或两个RAEd一起形成另外还包含1至3个杂原子的C2-6-环烷基基团或C2-6-杂环基-烷基基团，所述C2-6-环烷基基团或C2-6-杂环基-烷基基团任选在其任意合适的碳原子上被卤素、烷氧基、羟基或烷基取代；(v) 两个RAEb一起形成C1-6-环烷基基团，该C1-6-环烷基基团任选在其任意合适的碳原子上被卤素、烷氧基、羟基或烷基取代；
(b) -O-；或
(c) -N(RAEc)-，其中 "RAEc" 为：(i) –H；或(ii) C1-6-烷基-SO2-；或(iii) C1-6-烷基；
并且其中所述化合物的苯并噁唑啉酮部分的氮可以通过任意"E"键合至所述基团，"E"为用于键合的合适的碳原子。
4.权利要求1的化合物，其中 Rb为式AF-1基团：
Figure 2012800529372100001DEST_PATH_IMAGE012
式AF-1，
其中：RAFe在每次出现时独立地为：
(a) C1-6-烷基，其任选被卤素、羟基、烷氧基或N(RAGd)2取代，其中 "RAGd"独立地为–H、C1-6-烷基-C(O)-、C1-6-烷基-C(O)-O-、C1-6-烷基-SO2-或C1-6-烷基，其中烷基任选被一个或多个卤素、羟基或烷氧基基团取代，或两个RAGd一起形成C1-6-环烷基基团，所述C1-6-环烷基基团任选在其任意合适的碳原子上被卤素、烷氧基、羟基或烷基基团取代；
(b) N(RAHd)2，其中 "RAHd"独立地为–H、C1-6-烷基-C(O)-、C1-6-烷基-C(O)-O-、C1-6-烷基-SO2-或C1-6-烷基，其中烷基任选被一个或多个卤素、羟基或烷氧基基团取代，或两个RAHd一起形成C1-6-环烷基基团，所述C1-6-环烷基基团任选在其任意合适的碳原子上被卤素、烷氧基、羟基或烷基基团取代；
(c) 卤素；
(d) –H；或
(e) 4至6元杂环基团，其可以任选被C1-4-烷基取代，该基团包含一个或多个如下杂原子：(i) –O-；(ii) -N(RAJa)-，其中 "RAJa"在每次出现时独立地为 –H或C1-4-烷基；或(iii) –N=；
"n"为3至6的整数；和
"E"在每次出现时独立地为：
(a) -C(RAFb)2-，其中 "RAFb"独立地为：(i) -H；(ii) 卤素；(iii) C1-6-烷基；(iv) N(RAFd)2，其中 "RAFd"独立地为–H、C1-6-烷基-C(O)-、C1-6-烷基-C(O)-O-、C1-6-烷基，该烷基任选被一个或多个卤素、羟基或烷氧基基团取代；或两个RAFd一起形成C1-6-环烷基基团，所述C1-6-环烷基基团任选在其任意合适的碳原子上被卤素、烷氧基、羟基或烷基基团取代；(v) 两个RAFb一起形成C1-6-环烷基基团，所述C1-6-环烷基基团任选在其任意合适的碳原子上被卤素、烷氧基、羟基或烷基基团取代；
(b) -O-；或
(c) -N(RAFc)-，其中 "RAFc" 为：(i) –H；(ii) C1-6-烷基-SO2-；或(iii) C1-6-烷基；和
并且其中所述化合物的苯并噁唑啉酮部分的氮可以通过环上可用碳原子键合至所述基团的芳基部分来代替否则残留于此的氢原子。
5.权利要去3或权利要求4的化合物，其中 "Het"为式AD1基团：
Figure 2012800529372100001DEST_PATH_IMAGE014
式AD1，其中 "D" 为 =CH-；=CF-；=C(C1-4烷基)-；=N-；-S-；或–O-。
6.权利要去3或权利要求4的化合物，其中 "Het" 为：
(i) 式AD1-a基团：
Figure 2012800529372100001DEST_PATH_IMAGE016
式AD1-a；或
(ii)式AD1-b基团：
, 
Figure 2012800529372100001DEST_PATH_IMAGE018
式AD1-b。
7.式CC的化合物或其盐：
Figure 2012800529372100001DEST_PATH_IMAGE020
式CC，
其中：
（a）R3 为 –F或–H；和
（b）R9 为：(i) –H；(ii) C1-3-直链烷基；(iii) C3-5环烷基；(iv) C1-3-烷基羰基-；或(v) C1-7-烷基磺酰基-。
8.式CD的化合物或其盐：
    式CD，
其中R1和R2之一为-H，并且R1和R2的另一个为–H或C1-3烷基。
9.式CE的化合物或其盐:
式CE，
其中 R4 为:
(i) 氢；
(ii) 四氢喹啉取代基，其通过该四氢喹啉取代基中芳环的任意碳键合至式CE化合物中的芳环；
(iii) 四氢异喹啉取代基，其通过该四氢异喹啉取代基中的芳环的任意碳键合至式E的化合物中的芳环；
(iv) 四氢吡啶取代基，其通过该四氢吡啶取代基的任意碳原子键合至式E的化合物中的芳环；或
(v)烷基氨基基团，其通过用氨基官能团封端的C1-3烷基链键合至式E 的化合物的芳环。
10.式CI的化合物或其盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE026
式CI，
其中 R1、R2、R3和R4在表Ic中定义，
Figure DEST_PATH_IMAGE028
。
11.式CII的化合物或其盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE030
   式CII，
其中 R10 为：
Figure DEST_PATH_IMAGE034
。
12.式CIIIa的化合物或其盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE036
式CIIIa，
其中 R10 为：
；
Figure DEST_PATH_IMAGE040
；或
Figure DEST_PATH_IMAGE042
。
13.式CIIIb化合物或其盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE044
式CIIIb，
其中 R10a 为：
Figure DEST_PATH_IMAGE046
；
Figure DEST_PATH_IMAGE048
；
Figure DEST_PATH_IMAGE050
；或
Figure DEST_PATH_IMAGE052
    
。
14.下述化合物
[2-氧代-3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[2-(氨基甲基)苄基]-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
2-氧代-3-[2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)苄基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
2-氧代-3-[2-(2,5,6,7-四氢-1H-氮杂?-4-基)苄基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
2-氧代-3-[2-(1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)苄基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[2-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)苄基]-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
2-氧代-3-[2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)苄基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
2-氧代-3-[3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)苄基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
2-氧代-3-[(1R)-1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)乙基]-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
2-氧代-3-[(1R)-1-苯基乙基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
2-氧代-3-(1-苯基丁-3-烯-1-基)-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
2-氧代-3-[1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)乙基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
2-氧代-3-[(1S)-1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)乙基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-{[2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基]甲基}-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-2-氧代-3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-{2-[(1E)-3-氨基丙-1-烯-1-基]苄基}-5-氟-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-2-氧代-3-[(1R)-1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)乙基]-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-2-氧代-3-[(1R)-1-苯基乙基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[环丙基(苯基)甲基]-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-2-氧代-3-[(1S)-1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)乙基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺。
15.下述化合物
[2-氧代-3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-苄基-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-(3-氯苄基)-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-(2-氯苄基)-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-(4-氯苄基)-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[2-(氨基甲基)苄基]-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[2-(氨基甲基)-5-氯苄基]-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
2-氧代-3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基甲基)-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-{2-[(1E)-3-氨基丙-1-烯-1-基]苄基}-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
2-氧代-3-[2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)苄基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
2-氧代-3-[2-(2,5,6,7-四氢-1H-氮杂?-4-基)苄基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
2-氧代-3-[2-(1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)苄基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[2-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)苄基]-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
2-氧代-3-[2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)苄基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
2-氧代-3-[(2'-哌嗪-1-基联苯-2-基)甲基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
2-氧代-3-{2-[2-(哌啶-1-基甲基)吡啶-4-基]苄基}-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-{2-[(1E)-3-氨基丙-1-烯-1-基]-4-氯苄基}-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
2-氧代-3-[3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)苄基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
2-氧代-3-[3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)苄基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
2-氧代-3-[3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)苄基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
2-氧代-3-[3-(1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)苄基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
2-氧代-3-[3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
2-氧代-3-[3-(2,5,6,7-四氢-1H-氮杂?-4-基)苄基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[3-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)苄基]-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
2-氧代-3-[(1R)-1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)乙基]-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
2-氧代-3-(1-苯基乙基)-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
2-氧代-3-[(1R)-1-苯基乙基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
2-氧代-3-[(1S)-1-苯基乙基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-3-{1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[1,3-噁唑-2-基(苯基)甲基]-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-(1-甲基-3-苯基丙基)-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[环丙基(苯基)甲基]-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
2-氧代-3-(1-苯基丁-3-烯-1-基)-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
2-氧代-3-[1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)乙基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
2-氧代-3-[(1S)-1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)乙基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)甲基]-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(2-乙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)甲基]-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
2-氧代-3-[(2-丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)甲基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-{[2-(环丙基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基]甲基}-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-{[2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基]甲基}-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(2-乙酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)甲基]-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-{[2-(环丙基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基]甲基}-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-2-氧代-3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-苄基-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-{2-[(1E)-3-氨基丙-1-烯-1-基]苄基}-5-氟-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-2-氧代-3-[(1R)-1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)乙基]-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-2-氧代-3-[(1R)-1-苯基乙基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-2-氧代-3-[(1S)-1-苯基乙基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[环丙基(苯基)甲基]-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-2-氧代-3-[(1S)-1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)乙基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺。
16.下述化合物：
3-(异喹啉-8-基甲基)-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-(2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲基)-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-(二苯基甲基)-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
2-氧代-3-(1-苯基丙基)-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-苄基-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-{[(1R,2S)-2-碘环丙基]甲基}-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-2-氧代-3-[(2-苯基环丙基)甲基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-[(2-甲基-2H-吲唑-7-基)甲基]-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-(咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基甲基)-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-(1a,7b-二氢-1H-环丙烯并[a]萘-7-基甲基)-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(R)-3-(1-(异喹啉-8-基)乙基)-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-[(1R)-1-异喹啉-8-基乙基]-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(1S)-1-异喹啉-8-基乙基]-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-[(1S)-1-异喹啉-8-基乙基]-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(R)-5-氟-3-(1-(咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙基)-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-[(1S)-1-咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基乙基]-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(R)-5-氟-3-(1-(2-碘苯基)乙基)-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺；
(R)-5-氟-2-氧代-3-(1-(2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)乙基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-2-氧代-3-{(1R)-1-[2-(1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)苯基]乙基}-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-2-氧代-3-{(1R)-1-[2-(2,5,6,7-四氢-1H-氮杂?-4-基)苯基]乙基}-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(R)-3-(1-(2-((1-氨基环丙基)乙炔基)苯基)乙基)-5-氟-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-{(1R)-1-[2-(3-吗啉-4-基丙-1-炔-1-基)苯基]乙基}-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-[(1R)-1-{2-[(1-羟基环戊基)乙炔基]苯基}乙基]-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-{(1R)-1-[2-(4-羟基丁-1-炔-1-基)苯基]乙基}-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(1R)-1-{2-[3-(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)丙-1-炔-1-基]苯基}乙基]-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-{(1R)-1-[2-(3-乙基-3-羟基戊-1-炔-1-基)苯基]乙基}-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-[(1R)-1-{2-[(3R)-3-羟基丁-1-炔-1-基]苯基}乙基]-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-[(1R)-1-{2-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙炔基]苯基}乙基]-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-{(1R)-1-[2-(3-羟基丙-1-炔-1-基)苯基]乙基}-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-{(1R)-1-[2-(3-氨基-3-甲基丁-1-炔-1-基)苯基]乙基}-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-[(1R)-1-{2-[3-(甲基氨基)丙-1-炔-1-基]苯基}乙基]-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-[(1R)-1-{2-[(3S)-3-羟基丁-1-炔-1-基]苯基}乙基]-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-2-氧代-3-{(1R)-1-[2-(3-吡咯烷-2-基丙-1-炔-1-基)苯基]乙基}-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-2-氧代-3-{(1R)-1-[2-(吡咯烷-3-基乙炔基)苯基]乙基}-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-{(1R)-1-[2-(4-氨基-4-甲基戊-1-炔-1-基)苯基]乙基}-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-{(1R)-1-[2-(氮杂环丁烷-3-基乙炔基)苯基]乙基}-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-2-氧代-3-[(1R)-1-{2-[(2S)-吡咯烷-2-基乙炔基]苯基}乙基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-{(1R)-1-[2-(3-氮杂环丁烷-1-基丙-1-炔-1-基)苯基]乙基}-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-{(1R)-1-[2-(3-氨基丁-1-炔-1-基)苯基]乙基}-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-{(1R)-1-[2-(3-氨基丙-1-炔-1-基)苯基]乙基}-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-2-氧代-3-[(1R)-1-{2-[(2R)-吡咯烷-2-基乙炔基]苯基}乙基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-2-氧代-3-{(1R)-1-[2-(哌啶-2-基乙炔基)苯基]乙基}-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(1R)-1-{2-[(1-氨基环己基)乙炔基]苯基}乙基]-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(R)-5-氟-2-氧代-3-(1-(2-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)乙基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺；
3-[(1R)-1-{2-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]苯基}乙基]-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-[(1R)-1-{2-[(3-氟吡咯烷-1-基)甲基]苯基}乙基]-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(1R)-1-{2-[(二甲基氨基)甲基]苯基}乙基]-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-((7-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基)甲基)-5-氟-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 盐酸盐；
3-((7-氨基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)甲基)-5-氟-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-((7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)甲基)-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺；
N-(8-((6-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-5-氟-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酰胺；
氨基甲酸 (8-((6-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-5-氟-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)酯；
(+/-)-3-[1-(3',4'-二氢-1'H-螺[1,3-二氧杂环戊烷-2,2'-萘]-8'-基)乙基]-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(+/-)-3-[(6-氨基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)甲基]-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
乙酸 (S)-2-[(8-{[5-氟-2-氧代-6-(1,2,4-噻二唑-5-基氨磺酰基)-1,3-苯并噁唑-3(2H)-基]甲基}-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基]-2-氧代乙基酯；
乙酸 (R)-2-[(8-{[5-氟-2-氧代-6-(1,2,4-噻二唑-5-基氨磺酰基)-1,3-苯并噁唑-3(2H)-基]甲基}-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基]-2-氧代乙基酯
(+/-)-3-{[7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基]甲基}-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(S)-3-{[7-(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基]甲基}-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(R)-3-{[7-(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基]甲基}-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(+/-)-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-3-({7-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]-5,6,7,8-四氢萘-1-基}甲基)-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(+/-)-3-[(6-氨基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)甲基]-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(+/-)-3-[(2-氨基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基]-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(S)-3-[(7-氨基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)甲基]-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(S)-3-[(7-氨基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)甲基]-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(+/-)-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-3-({7-[2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-5,6,7,8-四氢萘-1-基}甲基)-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(+/-)-3-{1-[7-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基]乙基}-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(+/-)-3-({7-[(2,2-二氟乙基)氨基]-5,6,7,8-四氢萘-1-基}甲基)-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(S或R)-3-[(7-氨基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)甲基]-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(+/-)-3-{[7-(二甲基氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基]甲基}-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(+/-)-5-氟-3-[(7-吗啉-4-基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)甲基]-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(+/-)-3-[(2-氨基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基]-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(+/-)-3-{[7-(甲基氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基]甲基}-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(+/-)-3-[(7-氮杂环丁烷-1-基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)甲基]-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(+/-)-5-氟-2-氧代-3-[(7-吡咯烷-1-基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)甲基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(+/-)-5-氟-3-({7-[(2-氟乙基)氨基]-5,6,7,8-四氢萘-1-基}甲基)-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(+/-)-5-氟-3-({7-[(2-羟基乙基)氨基]-5,6,7,8-四氢萘-1-基}甲基)-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(+/-)-3-{[7-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基]甲基}-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(R,R和S,R)或(R,S和S,S)-3-[1-(7-氨基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙基]-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(R或S)-3-[(1R)-1-(7-氨基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙基]-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(+/-)-5-氟-3-{[7-(甲基氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基]甲基}-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(S或R)-3-[(7-氨基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)甲基]-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-((4-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)甲基)-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 盐酸盐；
3-((3-氯异喹啉-8-基)甲基)-5-氟-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺；
3-((3-氨基异喹啉-5-基)甲基)-5-氟-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺；
3-((3-氨基异喹啉-8-基)甲基)-5-氟-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺；
3-[(3-氨基异喹啉-5-基)甲基]-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(3-氯异喹啉-8-基)甲基]-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑；
(R)-3-(1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)乙基)-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-{(1R)-1-[3-(6-羟基吡啶-3-基)苯基]乙基}-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-{(1R)-1-[3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-(1-{3-[2-(羟基甲基)吡啶-4-基]苯基}乙基)-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-2-氧代-3-[1-(3-吡啶-3-基苯基)乙基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(R)-3-(1-(3-(3-氨基丙-1-炔-1-基)苯基)乙基)-5-氟-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺；
3-[(1R)-1-{3-[(1-氨基环己基)乙炔基]苯基}乙基]-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(R)-3-(1-(2-(氮杂环丁烷-3-基)苯基)乙基)-5-氟-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺；
(R)-5-氟-3-(1-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-3-基)苯基)乙基)-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺；
(R)-5-氟-3-(1-(2-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苯基)乙基)-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺；
(R)-3-(1-(2-(3-氨基丙基)苯基)乙基)-5-氟-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺；
3-{(1S)-1-[2-(3-氨基丙基)苯基]乙基}-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(R)-5-氯-2-氧代-3-(1-(2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)乙基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 盐酸盐；
(+/-)-5-氯-2-氧代-3-[1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)乙基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-{(1R)-1-[2-(3-氨基丙-1-炔-1-基)苯基]乙基}-5-氯-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(R)-5-溴-2-氧代-3-(1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)乙基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺；
3-{(1R)-1-[2-(3-氨基丙-1-炔-1-基)苯基]乙基}-5-溴-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(R)-5-氯-3-(1-(2-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)乙基)-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺；
(+/-)-5-氯-3-{1-[2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基]乙基}-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-[(1R)-1-{2-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]苯基}乙基]-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-溴-3-[(1R)-1-(2-{3-[(甲基磺酰基)氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)乙基]-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-{(1R)-1-[2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基]乙基}-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氯-3-[(1R)-1-(2-{3-[(甲基磺酰基)氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)乙基]-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-[(1R)-1-{7-[(甲基磺酰基)氨基]-5,6,7,8-四氢萘-1-基}乙基]-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(R)-3-(3-氟-1-苯基丙基)-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺；
5-乙基-2-氧代-3-[(1R)-1-苯基乙基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-甲基-2-氧代-3-[(1R)-1-苯基乙基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-(7-氨基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺；
3-(3,4-二氢螺[色烯-2,3'-氧杂环丁烷]-4-基)-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-(5-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-(3,4-二氢-2H-色烯-4-基)-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-(2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-(3,4-二氢-1H-异色烯-4-基)-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-[6-氟-1'-(苯基羰基)-3,4-二氢螺[色烯-2,4'-哌啶]-4-基]-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-2-氧代-3-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-(1'-苄基-3,4-二氢螺[色烯-2,4'-哌啶]-4-基)-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-(4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-(6-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(4R)-3,4-二氢螺[色烯-2,1'-环丁烷]-4-基]-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-2-氧代-3-[(2S,4R)-2-苯基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(4S)-3,4-二氢螺[色烯-2,1'-环丁烷]-4-基]-5-氟-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-[(4S)-6-氟-3,4-二氢螺[色烯-2,1'-环丁烷]-4-基]-2-氧代-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
N-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-2-氧代-3-(1-苯基乙基)-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(R)-2-氧代-3-(1-苯基乙基)-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺；
2-氧代-3-[(1R)-1-苯基乙基]-N-1,3-噻唑-2-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
2-氧代-3-(1-苯基乙基)-N-1,3-噻唑-2-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(2S)-[2-氧代-6-(1,3-噻唑-2-基氨磺酰基)-1,3-苯并噁唑-3(2H)-基](苯基)乙酸甲酯；
(R)-2-氧代-3-(1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)乙基)-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺；
(R)-5-氟-2-氧代-3-(1-苯基乙基)-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 ；
5-氟-2-氧代-3-(5,6,7,8-四氢异喹啉-8-基)-N-1,3-噻唑-2-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-2-氧代-3-(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)-N-1,3-噻唑-2-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-(2-氯-5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)-5-氟-2-氧代-N-1,3-噻唑-2-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-(3-溴苄基)-5-氟-2-氧代-N-1,3-噻唑-2-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-(7-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-2-氧代-N-1,3-噻唑-2-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-(5-氟-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-2-氧代-N-1,3-噻唑-2-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-2-氧代-3-[(1R)-1-苯基乙基]-N-1,3-噻唑-2-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-(5,7-二氟-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-5-氟-2-氧代-N-1,3-噻唑-2-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-(6-溴-3,4-二氢螺[色烯-2,1'-环丁烷]-4-基)-5-氟-2-氧代-N-1,3-噻唑-2-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-(6-氟-3,4-二氢螺[色烯-2,1'-环丁烷]-4-基)-2-氧代-N-1,3-噻唑-2-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-(7-氟-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-2-氧代-N-1,3-噻唑-2-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-(5-氨基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-5-氟-2-氧代-N-1,3-噻唑-2-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-(7-氨基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-5-氟-2-氧代-N-1,3-噻唑-2-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-2-氧代-3-[(1R)-1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)乙基]-N-1,3-噻唑-2-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-(7-氨基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-5-氟-2-氧代-N-1,3-噻唑-2-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-[(1S)-1-咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基乙基]-2-氧代-N-1,3-噻唑-2-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-[(1R)-1-咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基乙基]-2-氧代-N-1,3-噻唑-2-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-{(1R)-1-[2-(3-氨基丙-1-炔-1-基)苯基]乙基}-5-氟-2-氧代-N-1,3-噻唑-2-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(1S)-1-(2-氮杂环丁烷-3-基苯基)乙基]-5-氟-2-氧代-N-1,3-噻唑-2-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(1R)-1-(2-氮杂环丁烷-3-基苯基)乙基]-5-氟-2-氧代-N-1,3-噻唑-2-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-{(1R)-1-[2-(3-羟基氮杂环丁烷-3-基)苯基]乙基}-2-氧代-N-1,3-噻唑-2-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-{(1R)-1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苯基]乙基}-2-氧代-N-1,3-噻唑-2-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-{(1R)-1-[3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}-2-氧代-N-1,3-噻唑-2-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-{(1R)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基]乙基}-2-氧代-N-1,3-噻唑-2-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(+/-)-5-氟-3-[(4-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)甲基]-2-氧代-N-1,3-噻唑-2-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(R)-5-氟-3-[(4-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)甲基]-2-氧代-N-1,3-噻唑-2-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(S)-5-氟-3-[(4-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)甲基]-2-氧代-N-1,3-噻唑-2-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺
(S或R)-5-氟-3-[(4-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)甲基]-2-氧代-N-1,3-噻唑-2-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-((4,4-二氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)甲基)-5-氟-2-氧代-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺 盐酸盐；
5-氟-2-氧代-3-{[(1S,2S)-2-苯基环丙基]甲基}-N-1,2,4-噻二唑-5-基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(R)-5-氟-3-(1-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-3-基)苯基)乙基)-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-(1-(3-(2-(羟基甲基)吡啶-4-基)苯基)乙基)-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺；
(R)-5-氟-3-(1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)乙基)-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺；
(R)-叔丁基1-((2-(1-(6-(N-1,2,4-噻二唑-5-基氨磺酰基)-5-氟-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)乙基)苯基)乙炔基)环丙基氨基甲酸酯；
2-氧代-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)-3-((2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)甲基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-(2-碘苄基)-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺；
(S)-3-(1-(2-碘苯基)乙基)-2-氧代-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-2-氧代-3-(1-(吡啶-2-基)乙基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺；
(R)-叔丁基8-(1-(6-(N-1,3,4-噻二唑-2-基氨磺酰基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)乙基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸酯；
3-(7-氨基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-5-氟-2-氧代-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺；
(R)-2-氧代-3-(1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)乙基)-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺；
(R)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-氧代-3-(1-苯基乙基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺；和
3-(5-氨基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-5-氟-2-氧代-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺。
17.式B的化合物或其盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE054
式B，
其中：
"G" 为 –HC= 或–N=；
R1和R2独立地为：(i) –H；(ii) C1-8烷基，其中烷基基团任选被羟基、卤素、-(C=O)-O-(C1-6烷基)或C3-6环烷基基团取代；(iii) C1-4烯基；或(iv)五或六元杂芳基基团；
R3为–H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CN或卤素；
R4和R5独立地为：(i) C1-4烷基，其任选被一个或多个：(a) 卤素；(b) –NH2或(c) –NR'a 2取代，其中R'a在每次出现时独立地为：直链或环状–(Ya)x-烷基，其中，x= 0、1，如果出现(x=1)，Ya 为–SO2、-C(O)-或–(C=O)O-，该基团的烷基部分为C1-6-直链烷基或C3-6-环烷基；(ii) C1-4烯基，其任选被一个或多个：(a) 卤素；(b) –NH2或(c) –NR'a 2取代，其中R'a在每次出现时独立地为：直链或环状–(Ya)x-烷基，其中，x= 0、1，如果出现 (x=1)，Ya 为 –SO2、-C(O)-或–(C=O)O-；(iii) 通过哌啶环的任意原子键合至芳环的哌啶基团；(iv) 通过吡啶环的任意原子键合的二氢吡啶；(v) 通过吡啶环的任意原子键合的四氢吡啶基团；(vi) 通过吡啶环的任意原子键合至芳环的吡啶基团，其中该吡啶任选在任意其它可用环原子上被杂环或–C1-3-烷基-N-杂环取代，其中该基团的杂环部分优选为哌啶；(vii) 任选被杂环基团取代的芳基基团，该杂环基通过杂环环的任意原子键合至该芳环的任意可用碳原子；(viii) 通过芳环的任意碳原子键合的四氢喹啉基团，该芳环任选在任意可用碳原子上被卤素、-CN、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基取代；(ix) 通过芳环的任意碳原子键合的四氢异喹啉基团，该芳环任选在任意可用碳原子上被卤素、-CN、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基取代，其中所述异喹啉中的N-基团任选被–SO2-C1-6-烷基取代；(x) 结构为
Figure 942669DEST_PATH_IMAGE008
氮杂双环基团；(xi)任选被烷基 / 卤素 / 胺取代的C1-4-炔基；或(xii) 杂芳基；或R4和R5与它们所键合的芳环一起形成10至12元杂芳基-芳基或杂烷基-芳基双环基团，在一些实施方案中，其中R4和R5与它们所键合的芳基基团形成杂烷基-芳基，它们优选形成四氢喹啉或四氢异喹啉基团；和
R6、R7和R8独立地选自氢、CN、烷基、烷氧基或卤素，当被选定为卤素时，该卤素优选为氯。
18.包含权利要求1至17的任一化合物或其盐和至少一种赋形剂的药物组合物。
19.治疗神经性疼痛病症的方法，该方法包括给予有此需要的患者治疗有效量的权利要求18的药物组合物。
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