MX2014005068A - Compuestos de benzoxazolinona con actividad selectiva en canales de sodio activados por voltaje. - Google Patents

Abstract

Se describen compuestos de fórmula A: (ver Fórmula) o una sal del mismo, en donde "Het", Ra y Rb se definen en el presente, que tienen propiedades para bloquear los canales de ion Nav 1.7 encontrados en las neuronas periféricas y simpáticas; también se describen formulaciones farmacéuticas que comprende los compuestos de fórmula A o sus sales, y métodos de tratamiento de trastornos de dolor neuropático usando el mismo.

Description

COMPUESTOS DE BENZOXAZOLINONA CON ACTIVIDAD SELECTIVA EN CANALES DE SODIO ACTIVADOS POR VOLTAJE ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los canales de sodio activados por voltaje juegan un papel central en iniciar y propagar los potenciales de acción en las células eléctricamente excitables, véase por ejemplo Yu y Catterall, Genome Biology 4:207 (2003) y las referencias en el mismo. Canales de sodio activados por voltaje son complejos multiméricos caracterizados por una subunidad alfa que abarca un poro acuoso conductor de iones y es el sitio de las características esenciales del canal y por lo menos una subunidad Beta que modifica la cinética y la dependencia de voltaje de la activación del canal. Estas estructuras son omnipresentes en el sistema nervioso central y periférico y se cree que desempeñan un papel central en la iniciación y propagación de las señales eléctricas en el sistema nervioso.

Se ha demostrado en pacientes humanos, así como en modelos animales de dolor neuropático que daño a las neuronas sensoriales aferentes primarias puede conducir a la formación de neuroma y la actividad espontánea, así como a la actividad evocada en respuesta a estímulos normalmente inofensivos. [Cárter, G.T. and Galer, B.S., Advances in the Management of Neuropathic Pain, Physical Medicine and Rehabilitation Clinics of North America, 2001 , 12(2): pp 447 a 459]. Las lesiones del sistema nervioso periférico a menudo resultan en el dolor neuropático persistente mucho después que una lesión inicial se resuelve. Ejemplos de dolor neuropático incluyen, por ejemplo, neuralgia pos-herpética, neuralgia del trigémino, neuropatía diabética, dolor crónico de espalda baja, dolor de extremidad fantasma, dolor causado por el cáncer y la quimioterapia, dolor pélvico crónico, síndrome de dolor regional complejo y neuralgias relacionadas. La actividad ectópica de las neuronas sensoriales normalmente silenciosas se piensa que contribuye a la generación y mantenimiento del dolor neuropático, que generalmente se asume que está asociado con un incremento en la actividad del canal de sodio en el nervio lesionado. [Baker, M.D. and Wood, J.N., Involvement of Na Channels in Pain Pathways, TRENDS es Pharmacological Sciences, 2001 , 22(1): pp27 a la 31.

Las nueve alfa-subunidades diferentes se han identificado y caracterizado en los canales de sodio activados por voltaje de mamíferos. Estas estructuras se señalan como canales de sodio Nav 1.X (X = 1 a 9) conforme a la práctica de la nomenclatura actualmente aceptada, designando su selectividad de iones (Na), el regulador fisiológico (V, potencial, es decir, voltaje) y la subfamilia de genes que los codifican (1), con el número que designa X (1 a 9) a ser asignado para la subunidad alfa presente en la estructura (véase Aoldin et al., Neuron, 28:365-368 (2000)). Los canales de iones de sodio activados por voltaje NAv1.7 (señalados en la presente "canales Nav 1.7 " en algunos casos para mayor comodidad) se expresan principalmente en las neuronas sensoriales y simpáticas y se cree que desempeñan un papel en la nocicepción y en particular tienen un papel central en la percepción del dolor inflamatorio (véase Wood et al. J. Neurobiol. 61 : pp55-71 (2004) and Nassar et al., Proc. Nal Acad. Sci. 101(34): pp12706-12711 (2004)). Por consiguiente se cree que la identificación y administración de los agentes que interactúan para bloquear los canales de ion de sodio activados por voltaje Nav 1.7 representa un enfoque racional para proporcionar tratamiento o terapia para trastornos de nocicepción derivados de la disfunción de los canales de iones de sodio activados por voltaje Nav1.7 (véase Clare et al., Drug Discovery Today, 5: pp506-520 (2000)).

Ya que los canales del ion de sodio activados por voltaje son omnipresentes en el sistema nervioso central y periférico y la conservación de las estructuras en las diversas subunidades alfa caracterizando los canales de ion de sodio activados por voltaje implica el potencial para producir los efectos secundarios serios cuando se utilizan agentes terapéuticos que dirigen el bloqueo de los canales de ion de sodio activados por voltaje, agentes terapéuticos adecuados para su uso en el tratamiento de trastornos de la nocicepción requieren especificidad en su acción, particularmente en discriminar entre la acción sobre los canales del ion del sodio Nav1.5, se cree que es importante en la regulación de la función cardíaca y acción sobre los canales de ion de sodio Nav1 7, se cree que es central en la nocicepción inflamatoria y trastornos derivados de canales de iones de sodio Nav 1.7 disfuncionales.

La solicitud internacional publicada No. WO09/012242 (la publicación '242) describe compuestos compuestos que tienen la estructura de fórmula PA: I Y Fórmula PA, donde R* es un protón, alquilo heteroalquilo, arilo o grupo heteroarilo, Y es un grupo arilo o un grupo heteroarilo de anillo de 5 o 6 miembros, L no está presente o es una estructura cíclica que contiene nitrógeno o sustituido con nitrógeno, B es un cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o radical heteroarilo y Z es un radical heteroarilo de anillo de cinco o seis miembros y, opcionalmente, R*, N e Y forman una estructura cíclica que puede ser un radical heteroarilo, por ejemplo, el compuesto de fórmula PB: Fórmula PB, en donde R1, Y y Z son definidos para el compuesto de fórmula PA y en donde cada Xi es independientemente N o carbono insaturado opcionalmente sustituido con hidrógeno, halógeno, NC, OH, alquilo o alquilo sustituido. Estos compuestos se dice que tienen actividad como canal Nav 1.7 y bloqueadores de canales 1.3 Nav pero no parecen tener selectividad como bloqueadores de los canales Nav 1.7 específicos.

Los compuestos recientemente descritos en la solicitud internacional publicada WO 2010/079443 (la publicación '443) teniendo la estructura de la fórmula PC: Fórmula PC, en donde Xi es N o C-R3 (R3 es un gran número de sustituyentes incluyendo halógeno), R1 es un grupo arilo o heteroarilo y R2 es un radical heteroarilo, por ejemplo, el compuesto de fórmula PD: Fórmula PD aparentemente han demostrado alta afinidad por los canales de sodio Nav 1.7 y baja afinidad para los otros canales de sodio de Nav 1.X. Sin embargo, los compuestos descritos en la publicación '443 se limitan a aril/heteroaril-sulfonamida aril/heteroaril-éteres. Sigue habiendo necesidad para compuestos adicionales teniendo alta potencia para los canales de sodio Nav 1.7, son altamente selectivos sobre los canales de sodio Nav1.5, y que ofrecen una variedad de núcleos de desarrollo racional de instalación de agentes terapéuticos para el uso como bloqueadores de los canales del ion sodio Nav 1.7 selectivos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la invención proporciona compuestos con actividad selectiva como bloqueadores de los canales del ion de sodio Nav 1.7 que tienen la estructura de la fórmula A: en donde: Ra es -H, Ci-6 alquilo, Ci-6 alcoxi, -CN o halógeno, y cuando se selecciona para ser un halógeno es preferiblemente -F; "Het" es un radical heteroarilo como se define en el presente documento, preferiblemente un radical heteroarilo de 5 miembros formado por hasta tres heteroátomos seleccionados de N, S y O, unido a través de cualquier anillo-átomo del radical arilo disponible para la unión y opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del anillo-sistema"; Rb es: (i) un C-i.8 alquilo, C-i.u heteroarilalquilo-, en donde la porción heteroarilo opcionalmente se sustituye con un sustituto "del anillo-sistema" como se define en este documento, o Ci- arlialquilo-, en donde la porción arilo opcionalmente se sustituye con un sustituto "del anillo-sistema" como se define en el presente.

En algunas modalidades, "Het" es un radical de fórmula AD1 : Fórmula AD1 , en donde "D" es =CH-; =CF-; =C(Ci. 4 alquilo)-; =N-; -S-; o -O-.

En algunas modalidades donde "Het" es un radical de fórmula AD1 , preferentemente "Het" es un radical de fórmula AD1-a o AD1-b: Fórmula AD1-b.

En algunas modalidades se prefiere para R que sea un radical de fórmula A1 : , Fórmula A1 , o una sal del mismo, en donde: R1 y R2 son independientemente: (i) -H; (ii) C-i-e alquilo, preferiblemente metilo, etilo, propilo, o ciclopropilo, más preferiblemente metilo o ciclopropilo, en donde el radical alquilo es opcionalmente sustituido con hidroxilo, halógeno, -(C=0)-0-(Ci^ alquilo), radical C3-6 cicloalquilo, preferiblemente ciclopropilo; (iii) C- alquenilo, preferiblemente -CH2-CH=CH2¡ o (iv) un radical de cinco o seis miembros, preferiblemente oxazol; R4 y R5 son independientemente: (i) C1-4 alquilo, opcionalmente sustituido por uno o más: (a) átomos de halógeno, preferiblemente flúor; (b) -NH2, o (c) -NR'a2, en donde R,a es independientemente para cada ocurrencia: -(Ya)x-alquilo lineal o cíclico, en donde, x= 0.1 , y si está presente (x=1), Ya es: -SO2-; -C(O)-; o -(C=0)0-, y la porción alquilo del radical es C1-6-alquilo lineal o C3-6-cicloalquilo; (ii) Ci-4 alquenilo, opcionalmente sustituido por uno o más: (a) los átomos de halógeno, preferiblemente flúor; (b) NH2 o (c) -NR'a2, donde R,a se define como anteriormente; (iii) un radical piperidina que se enlaza al anillo de arilo a través de cualquiera de los átomos del anillo de piperidina; (¡v) una dihidropiridina, unida a través de cualquiera de los átomos del anillo de piridina; (v) un radical tetrahidropiridina unida a través de cualquiera de los átomos del anillo de piridina; (vi) un radical de piridina enlazado al anillo de arilo a través de cualquiera de los átomos del anillo de piridina, en donde la piridina opcionalmente se sustituye en cualquier otro átomo del anillo disponible con un heterociclo o un -C -3-alquil-N-heterociclo, en donde preferentemente dicha porción heterociclo del radical es piperidina; (vii) un radical arilo que opcionalmente se sustituye con un radical de heterociclo adherido a cualquier átomo de carbono disponible del anillo arilo a través de cualquier átomo del anillo heterociclo, en donde, si está presente, preferentemente el radical heterociclo es piperazina; (viii) un radical tetrahidroquinolina unido a través de cualquiera de los átomos de carbono del anillo aromático opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono disponible con halógeno, -CN, Ci-e-alquilo o Ci-e-alcoxi; (ix) un radical tetrahidroisoquinolina unido a través de cualquiera de los átomos de carbono del anillo aromático sustituido opcionalmente en cualquier átomo de carbono disponible con halógeno, -CN, C-i-6-alquilo o Ci-6-alcoxi, y donde el radical N en dicha isoquinolina es opcionalmente sustituida con -S02-C-i-6-alqu¡lo; (x) un radical azabiciclo de la estructura: i-alquinílo opcionalmente sustituido con uno o más de: C -4-alquilo; amino; o radicales halógeno; o (xii) heteroarilo; o R4 y R5 junto con el anillo de arilo a los cuales se unen forman un heteroaril-arilo de 10 a 12 miembros o radical bicíclico heteroalquilo-arilo, en algunas modalidades en donde R4 y R5 junto con el radical arilo al que están unidos forman un radical heteroalquilo-arilo, preferiblemente forman una tetrahidroquinolina o radical tetrahidroisoquinolina; y R6, R7, y R8 son independientemente para cada ocurrencia: hidrógeno; CN; alquilo; alcoxi; o halógeno, y cuando se selecciona para ser un halógeno, preferiblemente el halógeno es cloro.

En algunas modalidades donde heteroarilalquilo, Rb es un radical de fórmula AE-1 : Fórmula AE-1, en donde: uno de "G" es -HC= y el otro es -HC= o -N=; RAEa es un sustituyente definido abajo, "n" es un número entero de 3 a 6 y ?" es independientemente para cada ocurrencia: (a) -C(RAEb)2-, en donde "RAEb" es independientemente: (i) -H; (ii) halógeno; (iii) C-i-6-alquilo; (iv) N(RAEd)2, en donde "RAEd" es independientemente -H, Ci-6-alquilo-C(0)-, Ci-6-alquilo-C(0)-O-, Ci-6-alquilo-S02-, Ci-6-alquilo, alquilo el cual es opcionalmente sustituido por uno o más radicales halógeno, hidroxilo o alcoxi; o dos RAEd juntos forman un radical d-e-cicloalquilo que es opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono adecuado del mismo por un radical halógeno, alcoxi, hidroxi o alquilo; (v) dos RAEb juntos forman un radical C2-6-cicloalquilo o un radical C2-6-cicloheteroalquilo que comprende además hasta tres heteroátomos, radical cicloalquilo o heterocicloalquilo el cual es opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono adecuado del mismo por un radical halógeno, alcoxi, hidroxi o alquilo; (b) -O-; (c) -N(RAEc)-, en donde "RAEc" es: (i) -H; o (¡i) C -6-alquilo-S02-; o (iii) C1-6-alqu¡lo; y en donde el nitrógeno de la porción benzoxazolinona del compuesto se puede unir a dicho radical a través de cualquier "E" que es un átomo de carbono adecuado.

En algunas modalidades donde Rb es un radical heteroarilalquilo, Rb es un radical de fórmula AF-1 : Fórmula AF-1 , en donde R sustituyente definido abajo, "n" es un número entero de 3 a 6 independientemente para cada ocurrencia: (a) -C(RAFb)2-, en donde "RAFb" es independientemente: (i) -H; (ii) halógeno; (iii) C1-6-alquilo; (iv) N(RAFd)2, en donde "RAFd" es independientemente -H, Ci-6-alquilo-C(0)-, Ci-6-alquilo-C(0)-O-, Ci-6-alquilo, alquilo el cual es opcionalmente sustituido por uno o más radicales halógeno, hidroxilo o alcoxi; o dos RAFd juntos forman un radical C-i-6-cicloalquilo que es opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono adecuado del mismo con un radical halógeno, alcoxi, hidroxi o alquilo; (v) dos RAFb juntos forman un radical Ci-6-cicloalquilo que es opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono adecuado del mismo por un radical halógeno, alcoxi, hidroxi o alquilo; (b) -O-; (c) -N(RAFo)-, en donde "RAFc" es: (i) -H; (ii) d. 6-alquilo-S02-; o (iii) Ci-6-alquilo; y en donde el nitrógeno de la porción benzoxazolinona del compuesto puede ser unido a la porción arilo de dicho radical a través del átomo de carbono disponible en el anillo en lugar de un átomo de hidrógeno residente diferente.

Con referencia a los radicales de fórmulas AE-1 y AF-1 , RAEa y RAFe son independientemente para cada ocurrencia: (a) Ci-6-alquilo que es opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alcoxi o N(RAGd)2, en donde "RAGd" es independientemente -H, C-i-6-alqullo-C(O)-, Ci-6-alquilo-C(0)-0-, Ci.6-alquilo-S02-, Ci.6-alquilo, alquilo el cual es opcionalmente sustituido por uno o más radicales halógeno, hidroxil o alcoxi o dos RAGd juntos forman un radical Ci-6-cicloalquilo que es opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono adecuado del mismo por un radical halógeno, alcoxi, hidroxi o alquilo; (b) N(RAHd)2, en donde "RAHd" es independientemente -H, d-6-alquilo-C(O)-, Ci-6-alquilo-C(0)-0-, Ci-6-alquilo-S02-, Ci-6-alquilo, alquilo el cual es opcionalmente sustituido por uno o más radicales halógeno, hidroxilo o alcoxi o dos RAHd juntos forman un radical Ci-6-cicloalquilo que es opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono adecuado del mismo por un radical halógeno, alcoxi, hidroxi o alquilo; (c) halógeno; (d) -H; o (e) un radical heterociclo de 4 a 6-miembros que puede ser sustituido opcionalmente con C1-4-alquilo, dicho radical heterociclo que comprende uno o más heteroátomos que son: (i) -O-; (¡i) -N(RAJa)-, en donde "RAJa" es independientemente para cada ocurrencia -H o C1"4-alquilo; o (iii) -N=.

En un aspecto la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula A y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable adaptado para administración a un paciente vía oral, intravenosa, subcutánea, transmucosa transcutánea, intramuscular, ¡ntradérmica, o intramucosal vías de administración.

Esta invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una compañía farmacéutica, una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula A o una sal de éstos y una cantidad efectiva de por lo menos un otro ingrediente farmacéutico activo que es: (i) un agonista o antagonista opiáceo; (ii) un antagonista del canal de calcio; (iii) un agonista o antagonista del receptor de NMDA; (iv) un inhibidor selectivo de COX-2; o (v) un NSAID (fármaco antiinflamatorio no esteroide).

En un aspecto la invención proporciona un método de tratamiento, manejo, alivio o mejoramiento de las condiciones o estados de enfermedad que pueden ser tratados, administrados, aliviados o mejorados por bloqueo específico de la actividad del canal Nav 1.7, el método que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una composición que comprende al menos un compuesto de fórmula A en una cantidad que proporciona un nivel de suero de al menos uno de dicho compuesto que es suficiente para efectuar dicho tratamiento, gestión, alivio o mejoría del estado condición o enfermedad. Preferentemente la condición a ser tratada, manejada, aliviada o mejorada es un trastorno de dolor crónico.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se menciona antes, la invención proporciona compuestos con actividad selectiva como bloqueadores de los canales del ion de sodio Nav 1.7 que tienen la estructura de la fórmula A: Fórmula A, o una sal del mismo, donde Ra, Rb, y "Het" se definen aquí.

Compuestos adecuados para usarse en formulaciones de la invención, conforman la estructura del núcleo de la fórmula A y sorprendentemente tienen potente actividad para bloquear canales Nav 1.7 con alta especificidad cuando se evalúan utilizando técnicas de ensayo lonWorks® o PatchXperss® que se describen más detalladamente en este documento. En consecuencia, los compuestos de la invención y los compuestos que comprenden las formulaciones de la invención se cree que son útiles en proporcionar el tratamiento, manejo, alivio o el mejoramiento de las condiciones o estados de enfermedad que pueden ser tratados, manejados, aliviados o mejorados mediante el bloqueo específico de la actividad del canal Nav 1.7. Ejemplos de estados de enfermedad que pueden ser afectados deseablemente utilizando dicha terapia incluyen, pero no se limitan a, dolor crónico, visceral, inflamatorio o neuropático.

Con referencia a la fórmula A, en algunas modalidades, preferiblemente Ra es -H, d-6 alquilo, Ci_6 alcoxi, -CN o halógeno, y cuando se selecciona para ser un halógeno es preferiblemente -F; preferentemente "Het" es un radical heteroarilo como se define en el presente, más preferentemente un radical heteroarilo de 5 miembros formado por hasta tres heteroátomos seleccionados de N, S y O, unidos a través de cualquier anillo-átomo del radical arilo disponible para la unión y opcionalmente sustituido con uno o más "sustitutos del anillo-sistema", y más preferentemente "Het" es un tiadiazol; y preferiblemente Rb es (i) un C-?-ß alquilo o arilalquilo-sustituyente, radical el cual es opcionalmente sustituido con un halógeno o un grupo amino; (ii) un radical bencilo opcionalmente sustituido con un "sustituto del anillo-sistema" como se define en este documento; o (iii) un radical heteroarilo-alquilo, opcionalmente sustituido con un "sustituto del anillo-sistema" como se define en este documento; o (iv) un radical de heteroalquilarilo que opcionalmente se sustituye como se describe en este documento.

En algunas modalidades, compuestos de la invención preferiblemente tienen la estructura de la fórmula B: Fórmula B, o una sal del mismo, en donde: "G" es -HC= o -N= R y R2 son independientemente: (i) -H; (ii) C-i-e alquilo, preferiblemente metilo, etilo, propilo, o ciclopropilo, más preferiblemente metilo o ciclopropilo, en donde el radical alquilo es opcionalmente sustituido con hidroxilo, halógeno, -(C=0)-0-(Ci.6 alquilo), radical C3-6 cicloalquilo, preferiblemente ciclopropilo; (iii) C1-4 alquenilo, preferiblemente -CH2-CI- CH2; o (iv) un radical de cinco o seis miembros, preferiblemente oxazol; R3 es -H, C-i-6 alquilo, C1.6 alcoxi, -CN o halógeno, y cuando se selecciona para ser un halógeno es preferiblemente -F; R4 y R5 son independientemente: (i) C1-4 alquilo, opcionalmente sustituido por uno o más: (a) átomos de halógeno, preferiblemente flúor; (b) -NH2, o (c) -NR,a2, en donde R'a es independientemente para cada ocurrencia: -(Ya)x- alquilo lineal o cíclico, en donde, x= 0.1 , y si está presente (x=1), Ya es -S02 o -C(O)- o -(C=0)0-, y la porción alquilo del radical es Ci-6-alquilo lineal o C3-6-cicloalquilo; (ii) C1-4 alquenilo, opcionalmente sustituido por uno o más: (a) átomos de halógeno, preferiblemente flúor; (b) -NH2 o (c) -NR,a2, donde R,a se define como anteriormente; (iii) un radical piperidina que se enlaza al anillo de arilo a través de cualquiera de los átomos del anillo de piperidina; (iv) una dihidropiridina, unida a través de cualquiera de los átomos del anillo de piridina; (v) un radical tetrahidropiridina unida a través de cualquiera de los átomos del anillo de piridina; (vi) un radical de piridina enlazado al anillo de arilo a través de cualquiera de los átomos del anillo de piridina, en donde la piridina opcionalmente se sustituye en cualquier otro átomo del anillo disponible con un heterociclo o un -Ci-3-alquil-N-heterociclo, en donde preferentemente dicha porción heterociclo del radical es piperidina; (vii) un radical arilo que opcionalmente se sustituye con un radical de heterociclo unido a cualquier átomo de carbono disponible del anillo arilo a través de cualquier átomo del anillo heterociclo, en donde, si está presente, preferentemente el radical heterociclo es piperazina; (viii) un radical tetrahidroquinolina unido a través de cualquiera de los átomos de carbono del anillo aromático opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono disponible con halógeno, -CN, C-i^-alquilo o C-i-6-alcoxi; (ix) un radical tetrahidroisoquinolina unido a través de cualquiera de los átomos de carbono del anillo aromático sustituido opcionalmente en cualquier átomo de carbono disponible con halógeno, -CN, Ci-6-alquilo o C1-6-alcoxi, y donde el radical N en dicha isoquinolina es opcionalmente sustituida con -S02-Ci_6-alquilo; (x) un radical azabiciclo de la estructura: ; (xi) C-i- alquenilo, opcionalmente sustituido por uno o más: (a) átomos de halógeno, preferiblemente flúor; (b) -IMH2, o (c) -NR'a2, en donde R,a es como se definió previamente; o (xii) heteroarilo; o R4 y R5 juntos con el anillo arilo al cual se unen forman un radical heteroaril-aril o heteroalquilo-arilo bicíclico de 10 a 12 miembros, en algunas modalidades en donde R4 y R5 juntos con el radical arilo al cual se unen forman un radical heteroalquilo-arilo, preferiblemente forman un radical tetrahidroquinolina o tetrahidroisoquinolina; y R6, R7, y R8 son independientemente seleccionados de hidrógeno; CN; alquilo; alcoxi; o halógeno, y cuando se selecciona para ser un halógeno, preferiblemente el halógeno es cloro.

En algunas modalidades, los compuestos de la invención preferiblemente tienen la estructura de la fórmula C: Fórmula C, o una sal del mismo, en donde: R3 es -F o -H, y R9 es: (i) -H; (ii) Ci.3-alquilo, preferiblemente metilo o ciclopropilo; (iii) C3-5 cicloalquilo; (iv) alquilcarbonilo, preferiblemente -C(0)-CH3 o -C(0)-ciclopropilo; o (v) alquilsulfonilo, preferiblemente metilsulfonilo.

En algunas modalidades, los compuestos de la invención preferiblemente tienen la estructura de la fórmula D: Fórmula D, o una sal del mismo, en donde uno de R y R2 es -H y el otro de R1 y R2 es -H o Ci-3 alquilo, y cuando uno de R1 o R2 es seleccionado para ser un C-i-3 alquilo, preferiblemente es metilo.

En algunas modalidades se prefiere que los compuestos de la invención tengan la estructura de la fórmula I: Fórmula I, o una sal del mismo, en donde R , R2, R3, y R4 se definen en el Cuadro I.

CUADRO I En algunas modalidades se prefiere para un compuesto de la invención que tenga la estructura de la fórmula E: Fórmula E, o una sal del mismo, en donde R4 es hidrógeno; una tetrahidroquinolina unida al anillo arilo en el compuesto de fórmula E a través de cualquier carbono del anillo de arilo en el sustituto tetrahidroquinolina; una tetrahidroisoquinolina unida al anillo arilo en el compuesto de fórmula E a través de cualquier carbono del anillo arilo en el sustituyente tetrahidroisoquinolina; un radical tetrahidropiridina unido al anillo arilo en el compuesto de fórmula E a través de cualquier átomo de carbono del radical tetrahidropiridina; o un radical alquilaminounido al anillo arilo del compuesto de fórmula E través de una cadena de alquilo Ci_3 terminada con un grupo amino-funcional.

En algunas modalidades se prefiere para el compuesto de la invención que sea un compuesto de la fórmula II: Fórmula II, o una sal del mismo, en donde R es como se muestra en el Cuadro II.

En algunas modalidades se prefiere para el compuesto de la invención que sea un compuesto de la fórmula Ha: Fórmula Ha, o una sal del mismo, en donde -R3 y -R10a es como se muestra en el Cuadro III CUADRO III En algunas modalidades, se prefiere para el compuesto de la invención que sea el siguiente compuesto: 3-(isoquinolin-8-ilmetil)-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-(2,3-dihidro-1 H-isoindol-4-ilmetil)-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-(difenilmetil)-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-su Ifonam ida ; 2- oxo-3-(1-fenilpropil)-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3- bencil-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4-t¡adiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-su Ifonam ida ; 5-fluoro-3-{[(1 R,2S)-2-yodociclopropil]metil}-2-oxo-N-1 ,2,4-tiad iazol-5-il-2 , 3-d ¡ h id ro- 1 , 3-benzoxazol-6-su Ifonam ida ; 5-fluoro-2-oxo-3-[(2-fenilciclopropil)metil]-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-3-[(2-metil-2H-indazol-7-il)metil]-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-3-(imidazo[1 ,5-a]piridin-5-ilmetil)-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-(1a,7b-dihidro-1 H-ciclopropa[a]naftalen-7-ilmetil)-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; (R)-3-(1-(isoquinolin-8-il)etil)-2-oxo-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-3-[(1 R)-1 -isoquinolin-8-iletil]-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamid; 3-[(1S)-1-isoquinolin-8-iletil]-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-3-[(1S)-1-isoquinolin-8-iletil]-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; (R)-5-Fluoro-3-(1-(imidazo[1 ,5-a]pindin-5-il)etil)-2-oxo-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-3-[(1S)-1-imidazo[1 ,5-a]piridin-5-iletil]-2-oxo-N-1 ,2,4-tiad iazol-5-il-2 , 3-d ih id ro- 1 , 3-benzoxazol-6-su Ifonam ¡da ; (R)-5-Fluoro-3-(1-(2-yodofenil)et¡l)-2-oxo-N-(1 ,2,4-t¡adiazol-5-il)- 2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida; (R)-5-Fluoro-2-oxo-3-(1-(2-(1 ,2,3,6-tetrah¡dropiridin-4-¡l)fen¡l)etil)-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-2-oxo-3-{(1 R)-1-[2-(1 ,2,5,6-tetrah¡drop¡r¡din-3-¡l)fenil]etil}-N-1 , 2 ,4-tiad iazol-5-il-2 , 3-d i h id ro- 1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-2-oxo-3-{(1 R)-1-[2-(2,5,6,7-tetrahidro-1 H-azepin-4-i fenilletilJ-N-l ^^-tiadiazol-S-il^.S-dihidro-I .S-benzoxazol-e-sulfonamida; (R)-3-(1-(2-((1-aminociclopropil)etinil) fenil)etil)-5-fluoro-2-oxo-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-3-{(1 R)-1-[2-(3-morfolin-4-ilprop-1-in-1-il)fenil]etil}-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-3-[(1 R)-1-{2-[(1-hidroxiciclopentil)etinil]fenil}etil]-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-3-{(1 R)-1-[2-(4-hidroxibut-1-in-1-il)fenil]etil}-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-[(1 R)-1 -{2-[3-(1 , 1 -dioxidotiomorfolin-4-il)prop-1 -in-1 -il]fenil}etil]-S-fluoro^-oxo-N-l ^^-tiadiazol-S-il^.S-dihidro-I .S-benzoxazol-B-sulfonamida; 3-{(1 R)-1-[2-(3-etil-3-hidroxipent-1-in-1-il)fenil]etil}-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-3-[(1 R)-1 -{2-[(3R)-3-hidroxibut-1 -in-1 -il]fenil}etil]-2-oxo-N- 1 ,2,4-tiadiazol-5-H-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-3-[(1 R)-1 -{2-[(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)etinil]fenil}etil]-2-oxo-N-l ^^-tiadiazol-S-il^.S-dihidro-I .S-benzoxazol-e-sulfonamida; 5-fluoro-3-{(1 R)-1 -[2-(3-hidroxiprop-1 -in-1 -il)fenil]etil}-2-oxo-N-1,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-{(1 R)-1 -[2-(3-amino-3-metilbut-1 -in-1 -il)fenil]etil}-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-3-[(1 R)-1 -{2-[3-(metilamino)prop-1 -in-1 -il]fenil}etil]-2-oxo- N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-3-[(1 R)-1-{2-[(3S)-3-hidroxibut-1-in-1-il]fenil}etil]-2-oxo-N-1,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-2-oxo-3-{(1 R)-1 -[2-(3-pirrolidin-2-ilprop-1 -in-1 -il)fenil]etil}-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-2-oxo-3-{(1 R)-1 -[2-(pirrolidin-3-iletinil)fenil]etil}-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-{(1R)-1-[2-(4-amino-4-metilpent-1-in-1-il)fenil]etil}-5-fluoro-2-oxo-N-1,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-{(1 R)-1-[2-(azetidin-3-iletinil)fenil]etil}-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-2-oxo-3-[(1 R)-1-{2-[(2S)-pirrolidin-2-iletinil]fenil}etil]-N-1 ,2 ,4-tiad ¡azol-5-i I-2 , 3-d i h id ro- 1 , 3-benzoxazol-6-su If onam ¡da ; 3-{(1 R)-1 -[2-(3-azetidin-1 -ilprop-1 -in-1 -il)fenil]etil}-5-f luoro-2-???-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-{(1R)-1-[2-(3-aminobut-1-in-1-il)fenil]etil}-5-fluoro-2-oxo-N-1,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-{(1 R)-1 -[2-(3-aminoprop-1 -in-1 -il)fenil]etil}-5-fluoro-2-oxo-N- 1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-2-oxo-3-[(1R)-1-{2-[(2R)-pirrolidin-2-iletinil]fenil}etil]-N-1,2,4-tiad¡azol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonam¡da; 5-fluoro-2-oxo-3-{(1 R)-1-[2-(piperidin-2-iletinil)fenil]etil}-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-[(1R)-1-{2-[(1-aminociclohexil)etinil]fenil}etil]-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; (R)-5-fluoro-2-oxo-3-(1-(2-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)etil)-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida; 3-[(1R)-1-{2-[(3,3-difluoropirrolidin-1-il)metil]fenil}etil]-5-fluoro-2-oxo-N-1,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-3-[(1 R)-1-{2-[(3-fluoropirrolidin-1-il)metil]fenil}etil]-2-oxo-N- 1 , 2 ,4-tiad iazol-5-i I-2 ,3-dih id ro- 1 , 3-benzoxazol-6-su If onam ida ; 3-[(1 R)-1 -{2-[(dimetilamino)metil]fenil}etil]-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-((7-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)metil)-5-fluoro-2-oxo-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida clorhidrato; 3-((7-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)metil)-5-fluoro-2-oxo-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-3-((7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)metil)-2-oxo-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida; N-(8-((6-(N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-5-fluoro-2- oxobenzo[d]oxazol-3(2H)-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acetamida; (8-((6-(N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamo¡l)-5-fluoro-2-oxobenzo[d]oxazol-3(2H)-il)metil)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)carbamato; (+/-)-3-[1-(3 4,-d¡hidro-1?-sp¡ro[1 ,3-d¡oxolano-2,2,-naftalen]-8,-il)etil]-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; (+/-)-3-[(6-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)metil]-2-oxo-N-1,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; (R o S)-2-[(8-{[5-fluoro-2-oxo-6-(1 ,2,4-tiadiazol-5-ilsulfamoil)-1,3-benzoxazol-3(2H)-il]metil}-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-N)amino]-2-oxoetil acetato; (+/-)-3-{[7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]metil}-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; (R o S)-3-{[7-(1 ,1-dioxidotiomorfolin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]metil}-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; (+/-)-5-fluoro-2-oxo-N-1,2,4-tiadiazol-5-il-3-({7-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il}metil)-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; (+/-)-3-[(6-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)metil]-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; (+/-)-3-[(2-amino-2,3-dihidro-1 H-inden-4-il)metil]-2-oxo-N-1 ,2,4- tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; (R o S)-3-[(7-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)metil]-2-oxo-N-l^^-tiadiazol-S-il^.S-dihidro-I .S-benzoxazol-e-sulfonaniida; (+/-)-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-¡l-3-({7-[2-(trifluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6J,8-tetrahidronaftalen-1-il}metil)-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; (+/-)-3-{1-[7-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]etil}-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; (+/-)-3-({7-[(2,2-difluoroetil)amino]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1 -il}metil)-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; (S o R)-3-[(7-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)metil]-2-oxo-N-1,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; (+/-)-3-{[7-(dimetilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]metil}-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; (+/-)-5-fluoro-3-[(7-morfolin-4-il-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)metil]-2-oxo-N-1,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; (+/-)-3-[(2-amino-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)metil]-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; (+/-)-3-{[7-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]metil}-2-oxo-N-l^^-tiadiazol-S-il^.S-dihidro-I .S-benzoxazol-e-sulfonamida; (+/-)-3-[(7-azetidin-1-il-5,6I7,8-tetrahidronaftalen-1-il)metil]-5- fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; (+/-)-5-fluoro-2-oxo-3-[(7-p¡rrolidin-1-il-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)metil]-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; (+/-)-5-fluoro-3-({7-[(2-fluoroetil)amino]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il}metil)-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; (+/-)-5-fluoro-3-({7-[(2-hidroxietil)amino]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1 -il}metil)-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; (+/-)-3-{[7-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]metil}-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; (R,R and S,R) o (R,S and S,S)-3-[1-(7-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1 -il)etil]-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; (R o S)-3-[(1R)-1-(7-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)etil]-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; (+/-)-5-fluoro-3-{[7-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]metil}-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; (S o R)-3-[(7-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)metil]-5-fluoro-2-oxo-N-l ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-3-((4-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)metN)-2-oxo-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida clorhidrato; 3-((3-cloroisoquinolin-8-il)metil)-5-fluoro-2-oxo-N-(1 ,2,4-tiadiazol- 5-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida; 3-((3-Aminoisoquinolin-5-il)metil)-5-fluoro-2-oxo-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida; 3-((3-aminoisoquinolin-8-il)metil)-5-fluoro-2-oxo-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida; 3-[(3-aminoisoquinolin-5-il)metil]-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-[(3-cloroisoquinolin-8-il)metil]-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol; (R)-3-(1-(3-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)fenil)etil)-2-oxo-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-3-{(1 R)-1-[3-(6-hidroxipiridin-3-N)fenil]etil}-2-oxo-N-1 ,2,4-tiad iazol-5-il-2 , 3-d i h id ro- 1 , 3-benzoxazol-6-su Ifonam ¡da ; 5-fluoro-3-{(1 R)-1 -[3-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)fenil]etil}-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-3-(1-{3-[2-(hidroximetil)piridin-4-N]fenil}etil)-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida ; 5-fluoro-2-oxo-3-[1-(3-piridin-3-ilfenil)etil]-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; (R)-3-(1 -(3-(3-aminoprop-1 -in-1 -il)fenil)etil)-5-fluoro-2-oxo-N- (1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida; 3-[(1 R)-1-{3-[(1-aminociclohexil)etinil]fenil}etil]-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; (R)-3-(1-(2-(azetid¡n-3-¡l)fenil)etil)-5-fluoro-2-oxo-N-(1 ,2,4-tiad¡azol-5-¡l)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida; (R)-5-fluoro-3-(1-(2-(3-hidrox¡azetidin-3-il)fenil)et¡l)-2-oxo-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida; (R)-5-Fluoro-3-(1-(2-(3-fluoroazetidin-3-¡l)fenil)etil)-2-oxo-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida; (R)-3-(1-(2-(3-Am¡nopropil)fenil)et¡l)-5-fluoro-2-oxo-N-(1 ,2,4-t¡adiazol-5-il)-2,3-dih¡drobenzo[d]oxazol-6-sulfonam¡da; 3-{(1S)-1-[2-(3-aminopropil)fenil]etil}-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; (R)-5-cloro-2-oxo-3-(1-(2-(1 ,2,3,6-tetrahidrop¡r¡din-4-¡l)fenil)etil)-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dih¡drobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida clorhidrato; (+/-)-5-cloro-2-oxo-3-[1-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinol¡n-8-il)etil]-N-1 ,2,4-t¡adiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonam¡da; 3-{(1 R)-1 -[2-(3-am¡noprop-1 -in-1 -il)fenil]etil}-5-cloro-2-oxo-N- 1 , 2 ,4-tiad iazol-5-il-2 , 3-d i h id ro- 1 , 3-benzoxazol-6-su Ifonam ida ; (R)-5-bromo-2-oxo-3-(1-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)etil)-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida; 3-{(1 R)-1 -[2-(3-aminoprop-1 -in-1 -il)fenil]etil}-5-bromo-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; (R)-5-cloro-3-(1 -(2-(1 -(metilsulfonil)-l ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)etil)-2-oxo-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida; (+/-)-5-cloro-3-{1-[2-(metilsulfonil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il]etil}-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-3-[(1 R)-1 -{2-[1 -(metilsulfonil)-l ,2,3,6-tetrahidropindin-4-il]fenil}etil]-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-bromo-3-[(1 R)-1 -(2-{3-[(metilsulfonil)amino]prop-1 -in-1 -il}fenil)etil]-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-3-{(1 R)-1-[2-(metilsulfonil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il]etil}-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-cloro-3-[(1 R)-1-(2-{3-[(metilsulfonil)amino]prop-1-in-1-il}fenil)etil]-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-3-[(1 R)-1 -{7-[(metilsulfonil)amino]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il}etil]-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; (R)-3-(3-Fluoro-1-fenilpropil)-2-oxo-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida; 5-etil-2-oxo-3-[(1 R)-1-feniletil]-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-metil-2-oxo-3-[(1R)-1-feniletil]-N-1,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-(7-amino-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-2-oxo-N-(1 ,2,4- tiadiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida; 3-(3,4-dihidrospiro[cromeno-2,3'-oxetan]-4-il)-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-3-(5-metil-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-(3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-(3,4-dihidro-1 H-isocromen-4-il)-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol- 5-N-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-3-[6-fluoro-1'-(fenilcarbonil)-3,4-dihidrospiro[cromeno-2,4'-piperidin]-4-il]-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-2-oxo-3-(1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il)-N-1 ,2,4-tiadiazol- 5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; S-íl'-bencil-S^-dihidrospirotcromeno^^'-piperidinH-i -S-fluoro-2-oxo-N-1 ,2)4-t¡ad¡azol-5-¡l-2I3-d¡h¡dro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-(4,4-dimetil-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4-t¡adiazol-5-il-2,3-d¡h¡dro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-3-(6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-[(4R)-3,4-dihidrospiro[cromeno-2I1'-ciclobutan]-4-il]-5-fluoro-2- oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonam¡da; 5-fluoro-2-oxo-3-[(2S,4R)-2-fenil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-N-1,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-[(4S)-3,4-dihidrospiro[cromeno-2,1'-ciclobutan]-4-il]-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-3-[(4S)-6-fluoro-3,4-dihidrospiro[cromeno-2,1'-ciclobutan]-4-il]-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; N-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-2-oxo-3-(1-feniletil)-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; (R)-2-oxo-3-(1-feniletil)-N-(tiazol-2-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida; 2-oxo-3-[(1 R)-1-feniletil]-N-1 ,3-tiazol-2-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-su Ifonam ida ; 2-oxo-3-(1 -feniletil)-N-1 ,3-tiazol-2-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; metil (2S)-[2-oxo-6-(1 ,3-tiazol-2-ilsulfamoil)-1 ,3-benzoxazol-3(2H)-il](fenil)etanoato; (R)-2-oxo-3-(1-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)etil)-N-(tiazol-2-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida; (R)-5-fluoro-2-oxo-3-(1-feniletil)-N-(tiazol-2-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida ; 5-fluoro-2-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)-N-1 ,3-tiazol-2- ¡l-2,3-dih¡dro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-2-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-N-1 ,3-tiazol-2-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,3-tiazol-2-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-(3-bromobencil)-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,3-tiazol-2-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-3-(7-metil-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -N)-2-oxo-N-1 ,3-tiazol-2-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-3-(5-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-2-oxo-N-1 ,3-tiazol-2-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-2-oxo-3-[(1 R)-1-feniletil]-N-1 ,3-tiazol-2-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-(5,7-difluoro-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,3-tiazol-2-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-(6-bromo-3,4-dihidrospiro[cromeno-2, 1 '-ciclobutan]-4-il)-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,3-tiazol-2-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-3-(6-fluoro-3,4-dihidrospiro[cromeno-2,1'-ciclobutan]-4-il)-2-oxo-N-1 ,3-tiazol-2-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-3-(7-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -N)-2-oxo-N-1 ,3-tiazol-2-il-2 , 3-d i h id ro- 1 , 3-benzoxazol-6-su Ifonam ida ; 3-(5-amino-1 ,2,3,4-tetrahidronaflalen-1-il)-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,3-tiazol-2-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; S-ÍT-amino-I ^.S^-tetrahidronaftalen-l-i -S-fluoro^-oxo-N-I .S-tiazol-2-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-2-oxo-3-[(1 R)-1 -(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)etil]-N-1 ,3-t¡azol-2-il-2,3-d¡hidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-(7-am¡no-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-¡l)-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,3-t¡azol-2-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-3-[(1 S)-1 -imidazo[1 ,5-a]pir¡din-5-ilet¡l]-2-oxo-N-1 ,3-tiazol-2-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-3-[(1 R)-1-¡m¡dazo[1 ,5-a]piridin-5-iletil]-2-oxo-N-1 ,3-tiazol-2-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonam¡da; 3-{(1 R)-1 -[2-(3-aminoprop-1 -in-1 -il)fenil]etil}-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,3-t¡azol-2-¡l-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-[(1S)-1-(2-azetidin-3-¡lfen¡l)etil]-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,3-t¡azol-2-¡l-2,3-dihid ro- 1 , 3-benzoxazol-6-sulf onamid a ; 3-[(1 R)-1 -(2-azetidin-3-ilfenil)etil]-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,3-t¡azol-2-¡l- 2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-3-{(1 R)-1 -[2-(3-hidroxiazetid¡n-3-il)fenil]etil}-2-oxo-N-1 ,3-t¡azol-2-¡ I-2 , 3-d ¡h id ro- 1 , 3-benzoxazol-6-su Ifonam ¡da ; 5-fluoro-3-{(1 R)-1-[2-(3-fluoroazetidin-3-il)fen¡l]etil}-2-oxo-N-1 ,3-tiazol-2-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-3-{(1 R)-1 -[3-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)fenil]etil}-2-oxo-N-1 , 3-tiazol-2-i I-2, 3-d ihid ro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonam¡da; 5-fluoro-3-{(1 R)-1-[3-(1-metil-1 H-pirazol-3-¡l)fenil]etil}-2-oxo-N- 1 ,3-tiazol-2-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; (+/-)-5-fluoro-3-[(4-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)metil]-2-oxo-N-1 ,3-tiazol-2-il-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-sulfonamida; (R o S)-5-fluoro-3-[(4-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)metil]-2-oxo-N-1 ,3-tiazol-2-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; (S o R)-5-fluoro-3-[(4-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)metil]-2-oxo-N-1 ,3-tiazol-2-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-((4,4-Difluoro-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)metil)-5-fluoro-2-oxo-N-(tiazol-2-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida clorhidrato; 5-fluoro-2-oxo-3-{[(1 S,2S)-2-fenilciclopropil]metil}-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; (R)-5-fluoro-3-(1-(2-(3-hidroxiazetidin-3-il)fenil)etil)-2-oxo-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-3-(1-(3-(2-(hidroximetil)piridin-4-il)fenil)etil)-2-oxo-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida; (R)-5-fluoro-3-(1-(3-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)fenil)etil)-2-oxo-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida; (R)-terc-butil 1-((2-(1-(6-(N-1 ,2,4-tiadiazol-5-ilsulfamoil)-5-fluoro-2-oxobenzo[d]oxazol-3(2H)-il)etil)fenil)etinil)ciclopropilcarbamato; 2-oxo-N-(1 ,3,4-tiadiazol-2-il)-3-((2-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)metil)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-3-(2-yodobencil)-2-oxo-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida; (S)-3-( 1 -(2-yodofen i l)eti l)-2-oxo-N -( 1 ,2 ,4-tiad iazo l-5-il)-2 , 3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-2-oxo-3-(1-(piridin-2-il)etil)-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida; (R)-terc-butN 8-(1-(6-(N-1 ,3,4-tiadiazol-2-ilsulfamoil)-2-oxobenzo[d]oxazol-3(2H)-il)etil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato; 3-(7-amino-1 ,2,3,4-tetrahidrc-naftalen- -il)-5-fluoro-2-oxo-N-(tiazol-2-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida; (R)-2-oxo-3-(1-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)etil)-N-(tiazol-2-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida; (R)-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-oxo-3-(1-feniletil)-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida; y 3-(5-amino-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-5-fluoro-2-oxo-N-(tiazol-2-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida.

Como se usa aquí, a menos que se especifique otra cosa, el término "bloqueador de Nav 1.7 (equivalentemente, Nav 1.7)" significa un compuesto de la invención que exhibe una potencia (IC50) de menos de aproximadamente 2 µ? cuando se analiza de acuerdo con los ensayos lonWorks® o PatchXpress® descritos aquí. Los compuestos preferidos exhiben por lo menos diez veces la selectividad para los canales de sodio Nav 1.7 sobre los canales de sodio Nav 1.5, más preferentemente al menos cien veces más selectividad para los canales de sodio Nav 1.7 sobre los canales de sodio Nav 1.5 cuando la potencia funcional para cada canal se comparan utilizando los sistemas de ensayo PatchXpress® o lonWorks® aquí descritos.

Como se describe en este documento, salvo indicación en contrario, el uso de un compuesto en el tratamiento significa que una cantidad del compuesto, generalmente presentado como un componente de una formulación que comprende otros excipientes, es administrada en alícuotas de una cantidad y a intervalos de tiempo, que proporciona y mantiene por lo menos un nivel terapéutico del suero de al menos una forma farmacéuticamente activo del compuesto en el intervalo de tiempo entre la administración de dosis.

La estereoquímica absoluta es ilustrada por la utilización de enlaces de cuña discontinua y continua. Como se muestra en lllus-l y ll-lllus. Por consiguiente, el grupo metilo del lllus-está emergiendo desde la página del documento y el grupo etilo en lllus-l I está descendiendo en la página, donde reside el anillo ciclohexeno dentro del plano del papel. Se supone que el hidrógeno en el mismo carbono como el grupo metilo de lllus-l desciende en la página y el hidrógeno en el mismo carbono como el grupo etilo del lllus-ll emerge desde la página. La convención es la misma donde tanto un rectángulo sólido y discontinuo se anexan al mismo carbono como en lllus-lll, el grupo metilo está emergiendo desde el plano del papel y el grupo etilo está descendiendo en el plano del papel con el anillo de ciclohexeno en el plano del papel.

Como es convencional, enlaces "barra" o enlaces "ondulados" se utilizan donde hay una mezcla de isómeros posibles presentes, incluyendo una mezcla racémica de isómeros posibles.

Como se usa aquí, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen los siguientes significados: La frase "al menos uno" usada en referencia al número de componentes que comprenden una composición, por ejemplo, "por lo menos un excipiente farmacéutico" significa que un miembro del grupo especificado está presente en la composición, y más de uno puede estar presente adiclonalmente. Los componentes de una composición son típicamente alícuotas de material puro asilado añadido a la composición, donde el nivel de pureza del material aislado añadido en la composición es el nivel de pureza normalmente aceptado de una sustancia apropiada para uso farmacéutico. "al menos uno" usado en referencia a sustituyentes en un compuesto o radical anexo a la estructura núcleo de un compuesto significa que un sustituyente del grupo de los sustituyentes especificados está presente, y más de un sustituyente puede ser enlazado a puntos de unión químicamente accesibles del núcleo.

Ya sea usado en referencia a un sustituyente en un compuesto o un componente de una composición farmacéutica la frase "uno o más" significa lo mismo que "al menos uno"; "simultáneamente" y "contemporáneamente" ambos incluyen en su significado (1) simultáneamente en el tiempo (por ejemplo, al mismo tiempo); y (2) en diferentes momentos pero en el transcurso de un programa común de tratamiento; "consecutivamente" significa uno tras otro; "secuencialmente" se refiere a una administración en series de agentes terapéuticos que esperan un período de eficacia al transpirar entre la administración a cada agente adicional; es decir que después de la administración de un componente, el siguiente componente es administrado después de un período de tiempo efectivo después del primer componente; el período de tiempo efectivo es la cantidad de tiempo dado para la realización de un beneficio de la administración del primer componente; "cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" pretende describir la disposición de una cantidad de compuesto o una composición que comprende un compuesto de la presente invención que es efectivo en tratar o inhibir las enfermedades o condiciones que se describen aquí, y así producir el efecto terapéutico, mejorador, inhibitorio o preventivo deseado; así, por ejemplo, en los métodos de tratamiento del dolor neuropático con uno o más de los compuestos descritos aquí "cantidad efectiva" (o "cantidad terapéuticamente efectiva") significa, por ejemplo, la cantidad de un compuesto de fórmula A que se traduce en la respuesta terapéutica de una condición de dolor neuropático ("condición"), incluyendo una respuesta adecuada para gestionar, aliviar, mitigar, o tratar la condición o aliviar, mitigar, reducir o eliminar uno o más síntomas atribuidos a la condición y/o la estabilización a largo plazo de la condición, por ejemplo, como puede determinarse por el análisis de marcadores farmacodinámicos o evaluación clínica de los pacientes afligidos con la condición; "paciente" y "sujeto" significa un animal, como un mamífero (por ejemplo, un ser humano) y preferentemente es un ser humano; "profármaco" significa compuestos que son rápidamente transformados, por ejemplo, mediante hidrólisis en sangre, en vivo para el compuesto de origen, por ejemplo, conversión de un profármaco de fórmula A a un compuesto de fórmula A, o una sal del mismo, o a través de una discusión es proporcionado en T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 de A.C.S. Symposium Series, y en Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambos de los cuales se incorporan aquí por referencia; el alcance de esta invención incluye profármacos de los nuevos compuestos de esta invención; "solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con uno o más moléculas de solventes; esta asociación física involucra diversos grados de enlace iónico y covalente, incluyendo enlace de hidrógeno; en ciertos casos el solvato será capaz de aislamiento, por ejemplo, cuando una o más moléculas de solventes se incorporan en la red cristalina del sólido cristalino; "solvato" abarca tanto solución-fase como solvatos aislables; ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y lo similar; "hidrato" es un solvato en donde la molécula de solvente es H2O.

El término "sustituido" significa que uno o más de los sustituyentes enumerados (o donde una lista de sustituyentes específicamente no se enumera, los sustituyentes por defecto especifican en esta sección de "Definiciones" para el particular tipo de substrato que contiene sustituyentes variables) puede ocupar una o más de las posiciones de unión en el substrato normalmente ocupado por - ?", siempre que dicha sustitución no exceda las reglas normales de valencia para el átomo en la configuración de unión presente en el sustrato, y que la sustitución definitiva proporciona un compuesto estable, por ejemplo, sustituyentes mutuamente reactivos no están presentes geminal o vicinal uno al otro, y en donde dicho compuesto es lo suficientemente robusto para sobrevivir aislamiento a un grado de pureza útil de una mezcla de reacción; cuando el texto indica sustitución opcional de un radical (por ejemplo, "opcionalmente sustituido") el término significa "si está presente, uno o más de los enumerados (o sustituyentes por defecto para el substrato especificado) pueden estar presentes en el substrato en una posición de unión normalmente ocupado por un átomo de hidrógeno" de acuerdo con la definición de "sustituido" presentada aquí; Como se utiliza aquí, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos utilizados para describir radicales, si comprenden la definición completa de una porción variable de una representación estructural de un compuesto de la invención o un sustituyente anexo a una porción variable de una representación estructural de un grupo de compuestos de la invención tienen los siguientes significados y a menos que se especifique lo contrario, aplicarán las definiciones de cada término (es decir, radical o sustituyente) cuando se utiliza el término individualmente o como un componente de otro término (por ejemplo, la definición de arilo es la misma para arilo y para la porción de arilo de radicales arilalquilo, alquilarilo, arilalquinilo y lo similar); radicales son equivalentemente descritos aquí por la estructura, representación tipográfica o la terminología química sin pretender cualquier diferenciación en el significado, por ejemplo, el término químico "acilo", definido a continuación, es equivalentemente descrito aquí por el propio término, o por representaciones tipográficas "R' (C = O)-" o " R'-C(O)", o por la representación estructural: "acilo" significa un R'-C(O)-, donde R' es radical alquilo lineal, ramificado o cíclico; alquenilo lineal, ramificado o cíclico; o alquinilo lineal, ramificado o cíclico, cada uno de los radicales puede sustituirse; en donde el sustituyente acilo está unido por el carbono carbonilo al sustrato del cual es un sustituyente; ejemplos no limitantes de grupos acilo adecuados incluyen formilo, acetilo, propanoilo, 2-metilpropanoilo, butanoilo y ciclohexanoilo; "alquenilo" significa un radical de hidrocarburo alifático que no es aromático pero incluye en su estructura al menos un constituyente de la estructura -(R'C=CR'2) o -(R'C=CR'), donde R' es un sustituyente definido, por ejemplo - h o -alquilo; el radical alquenilo puede ser incorporado en una cadena hidrocarbonada lineal, o incorporado en una cadena de hidrocarburos cíclicos (llamada "cicloalquenilo") y puede comprender además, sustituyentes lineales, ramificados o cíclicos dependiendo de los átomos de carbono de la cadena, preferentemente la cadena se compone de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono; más preferiblemente de aproximadamente 2 a 12 átomos de carbono; y más preferentemente cadenas comprenden de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono; El término "alqueniío sustituido", salvo que se especifique lo contrario por una recitación de sustituyentes específicos que definen el término cuando se usa, significa que el grupo alqueniío es sustituido por uno o más sustituyentes que son independientemente para cada ocurrencia: Ci--io-alquilo, tal como se define aquí y arilo; "alcoxi" significa un radical de la estructura: alquilo-0 - (es decir, el enlace al radical de sustrato es a través del oxígeno del éter), en donde la porción alquilo del radical es como se define posteriormente para alquilo; ejemplos no limitantes de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi y heptoxi; "alcoxicarbonilo" significa que un radical de la estructura alquilo-O-C(O)-, representan equivalentemente como [alquilo-0-(C=0)] y también como R-0(C=0)-, donde "R" es un radical alquilo definido, (es decir, el enlace al radical de origen es a través del carbono carbonilo) en donde la porción alquioxi del radical se define anteriormente; ejemplos no limitantes de grupos alcoxicarbonilo adecuado incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo; "alquilo" (incluyendo las porciones de alquilo de otros radicales, tales como trifluorometil- alquilo- y alcoxi-) significa una cadena de hidrocarburo alifático compuesto de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono (es decir, " Ci^o-alquilo"), preferiblemente 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono (aquí "C-i-io-alquilo"), a menos que el término sea modificado por una indicación que una cadena más corta es contemplada, por ejemplo, un radical alquilo de hasta 8 átomos de carbono (designado aquí "C-i-8-alqu¡lo"); el término "alquilo", a menos que específicamente sea limitado por otro término, por ejemplo, "lineal", "ramificado" o "cíclico", incluye radicales alquilo que son lineales (una cadena de hidrocarburo con "ramas" de hidrocarburo alifático anexadas a este); ramificados (una cadena de hidrocarburo principal que comprende hasta el máximo número especificado de átomos de carbono especificado con una cadena de alquilo inferior anexada a uno o más átomos de carbono que incluye, pero no termina, la cadena principal de hidrocarburos); y cíclicos (la cadena de hidrocarburo principal forma un radical alifático cíclico de 3 átomos de carbono, el número mínimo necesario para proporcionar un radical cíclico, hasta el número máximo de átomos de carbono especificados), por consiguiente cuando el término "Ci-x-alquilo" sin modificar se refiere a alquilo lineal, ramificado o cíclico, y la designación "Ci.x" significa: para un radical cíclico un anillo que comprende en mínimo 3 átomos de carbón hasta "X" átomos de carbono; para un radical ramificado, una cadena principal de al menos 3 átomos de carbono hasta "X" átomos de carbono con al menos un radical alquilo lineal o ramificado enlazado a un átomo de carbono que no termina la cadena; y para un alquilo lineal, un radical que comprende un átomo de carbono (es decir, -metilo), hasta "X" átomos de carbono; cuando el término "alquilo" se modifica por "sustituido" u "opcionalmente sustituido" significa un grupo alquilo que tiene sustituyentes de acuerdo con las definiciones pertinentes que aparecen abajo; donde el uso de los términos "sustituido" u "opcionalmente sustituido" modifica "alquilo" y radicales del sustituyente no se enumeran específicamente, los sustituyentes unidos al sustrato de alquilo son independientemente para cada ocurrencia (de acuerdo con las definiciones que aparecen en este documento): Ci-2o-alquilo; halógeno; -alcoxi; OH; -CN; alquiltio-; amino, -NH(alquilo), - NH(cicloalquilo), -N (alquilo)2, (C=0)-OH; C(O)O-alquilo; -S(alquilo); o -S (02)-alquilo; o - arilo; radicales cicloalquilo pueden alternativamente, o además, sustituidos con uno o más, "sustituyentes del sistema de anillo" como este término se define aquí; "Alquilo inferior" significa un grupo integrado por alrededor de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena (es decir, d-6); ejemplos no limitantes de grupos alquilo convenientes incluyen metilo (también abreviado en las estructuras como "Me-"), etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, heptilo, nonilo, decilo, fluorometilo, trifluorometilo y ciclopropilmetilo, donde el término "alquilo" se indica con dos guiones (es decir, "alquilo" indica que el radical de alquilo está unido de manera que el radical de alquilo se conecta un sustrato con otra molécula, por ejemplo, "alquilo-OH" indica un radical alquilo conectando a un radical hidroxilo a un sustrato; "alquilarilo" (o alcarilo) significa un grupo alquil-arilo (es decir, el enlace al radical de origen es a través del grupo arilo) en donde el grupo alquilo es sustituido o no sustituido según lo definido anteriormente, y el grupo arilo es no sustituido o sustituido como se define abajo; radicales alquilarilo preferidos comprenden un grupo alquilo inferior; ejemplos no limitantes de grupos alquilarilo adecuados incluyen o-tolilo, p-tolilo y xililo; Como es ejemplificado por el término "alquil-aril" definido anteriormente, en general, un sustituyente que es el llamado hacia fuera por la combinación de los términos utilizados para definir otros dos fragmentos del sustituyente indica que el sustituyente es llamado por el último término usado se enlaza al substrato mientras que el término anterior llamado se enlaza a su vez al fragmento del sustituyente que precede, que procede de derecha a izquierda para entender el orden en el cual los diversos fragmentos estén adheridos al sustrato; "alquilsulfinilo" significa que un radical alquilo-S(O) (es decir, el radical se enlaza a un sustrato mediante el átomo de azufre del radical de sulfinilo); "alquiltio" significa un grupo alquil-S (es decir, el radical se une a un sustrato mediante el átomo de azufre del radical); "alquilsulfonilo" significa un grupo alquilo-S(02) (es decir, el radical se enlaza a un sustrato mediante el átomo de azufre del radical de sulfonilo), grupos alquilo adecuados pueden ser sustituidos o no sustituidos previamente definidos; grupos preferidos son aquellos en que el grupo alquilo es alquilo inferior; "alquinilo" significa un grupo hidrocarburo alifático (cadena) que comprende por al menos un radical de la estructura: i— c c— í ; o la estructura: c c R, ; donde R' es un sustituyente definido, el radical alquinilo puede ser incorporado en una cadena de hidrocarburo lineal o ramificado, o incorporado en una cadena de hidrocarburos cíclicos (no aromáticos, denominada "cicloalquinilo",); preferentemente las cadenas de hidrocarburo de un radical alquinilo consta de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbón; más preferiblemente grupos alquinilo comprenden alrededor de 2 a alrededor de 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferentemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena; "amino" significa un grupo de -NR2 en donde R se selecciona independientemente para cada ocurrencia de -H o alquilo, alquilamino significa -NR'2, en donde uno R' es -alquilo y el otro es -H o -alquilo seleccionado independientemente para cada ocurrencia, ejemplos no limitantes de radicales alquilamino son -NH-CH3 (metilamino-) y -N(CH3)2 (dimetilamino); "ion amonio" significa - +R3, donde R es independientemente -H, alquilo, alquilo sustituido o la porción catiónica de un ácido disociado capaz de producir un ion amonio de una amina; cuando no se muestra explícitamente en las representaciones aquí la presencia de un ion amonio presupone que es un anión de balanceo de carga asociado al radical de iones amonio, cuyo anión se deriva de la porción aniónica del ácido usado para proveer ion del amonio, será apreciado que muchos de los átomos de nitrógeno presentes en los compuestos de la invención pueden ser convertidos a un ion amonio proporcionando una sal del compuesto del padre, que está dentro del alcance de la invención; arilo" (a veces abreviado "ar") significa un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico que comprende aproximadamente de 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono (denotado aquí también como "Ce-14-arilo"), preferiblemente de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono ("C6-io-arilo"); el grupo arilo puede ser sustituido opcionalmente con uno o más independientemente seleccionados "sustituyentes del sistema de anillo" (definido a continuación). Ejemplos no limitantes de grupos arilo adecuados incluyen: fenilo donde la unión puede ser a través de cualquiera de los carbonos en el anillo aromático, y en donde cualquier átomos de carbono anillo no participan en un enlace para que el substrato pueda tener unido a él un sustituyente que no sean - H, seleccionado independientemente en cada instancia de la lista de "sustituyentes del sistema de anillo" definido aquí, o como se define en cada instancia donde el término se utiliza en conjunción con una lista enumerada de sustituyentes; "ariloxi" significa un grupo arilo-O- (es decir, el radical se une a un substrato por el oxígeno de éter) en donde el grupo arilo es sustituido o no sustituido como se define anteriormente; ejemplos no limitantes de grupos ariloxi adecuados ejemplos de fenoxi y naftoxi; "ariloxicarbonilo" significa un grupo de aril-O-C(O) (es decir, el enlace a un sustrato es a través del carbono de carbonilo) en donde el grupo arilo es sustituido o no sustituido previamente definido; ejemplos no limitantes de grupos ariloxicarbonilo adecuados incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo; el término "sulfinilo" significa (-SO-), significa "sulfonilo" (-S(02)-) y el término "tio" significa (-S-) y en combinación con cualquier otros términos del sustituyente, es decir la misma cosa, así, por ejemplo: "arilsulfinilo" significa un grupo aril-S(O); "arilsulfonilo" significa un grupo arilS(Ü2); y "ariltio" significa un grupo aril-S (es decir, el enlace del sustituyente nombrado primero es el substrato a través del átomo de azufre en cada caso) en donde arilo sustituido o no sustituido como se define previamente; un radical de "ácido carboxílico" significa un sustituyente con la fórmula "-C(0)-OH", en donde el radical se une a un substrato es a través del carbono de carbonilo; "cicloalquilo" definido anteriormente con la definición de "alquilo", significa un sistema de anillo mono- o multicíclico no aromático que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 20 átomos de carbono que pueden ser sustituidos como se define aquí; el término incluye cicloalquilos multicíclicos, por ejemplo, 1-decalin, norbornilo, adamantilo y similares; "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo; halógenos preferidos son flúor, cloro y bromo, un sustituyente que es un átomo de halógeno significa -F, -Cl, -Br o -I, y "halo" significa sustituyentes de flúor, cloro, bromo o yodo adheridos al radical definido, por ejemplo, "haloalquilo" significa un alquilo, tal como se define anteriormente, en donde uno o más de las posiciones de unión del radical alquilo normalmente ocupados por átomos de hidrógeno en su lugar están ocupados por un grupo halo, perhaloalquilo significa que todas las posiciones de unión no participan en la unión del sustituyente alquilo en un substrato están ocupados por un halógeno, por ejemplo, perfluoroalquilo, donde alquilo es metilo, significa CF3; "heteroarilo" significa un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico que comprende aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos de anillo, preferentemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, en el cual uno o más de los átomos del anillo es un elemento que no sean carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre, solos o en combinación; radicales heteroarilo preferidos comprenden 5 átomos del anillo, por ejemplo, tiazol tiadiazol, imidazol, isotiazol, oxazol, oxadiazol o pirazol; el "heteroarilo" puede ser opcionalmente sustituido en átomos de anillo químicamente disponibles por uno o más independientemente seleccionados "sustituyentes del sistema de anillo" (definido a continuación); el prefijo aza, azo, oxa, oxo, tia o tio antes el nombre de la raíz heteroarilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, está presente como un átomo del anillo y en algunas modalidades 2 o más heteroátomos están presentes en un anillo, por ejemplo, un radical pirazol o tiazol; un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede ser opcionalmente oxidado a la correspondiente N-óxido; ejemplos no limitantes de radicales heteroarilo incluyen: radical tetrahidroquinolinilo- furanilo- pirazinilo, tienilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazo[1 , 2-a]piridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1 ,2,4-triazinilo, benzotiazolilo, furopiridina, por ejemplo: , y lo similar (a menos que se indique lo contrario, unido al sustrato a través de cualquier átomo disponible que resulta en un arreglo de unión estable); "heterociclilo" (o heterocicloalquilo) significa un sistema de anillo monocíclico o multicíciclo saturado no aromático que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de anillo, preferiblemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, en el cual uno o más de los átomos en el sistema del anillo es un elemento que no sean carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre, solos o en combinación; no hay ningún oxígeno adyacente y/o átomos de azufre presentes en el sistema del anillo; radicales heterocicliclo preferidos contienen cerca de 5 a cerca de 6 átomos del anillo; el prefijo aza, oxa o tia antes el nombre de la raíz heterociclilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, está presente como un átomo del anillo; el heterociclilo puede ser opcionalmente sustituido por uno o más independientemente seleccionados "sustituyentes del sistema de anillo" (definido a continuación); el átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo se puede oxidar opcionalmente al correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido; ejemplos no limitantes de anillos heterociclilo monocíclicos adecuados incluyen (donde a menos que se indique de otra manera el radical está unido al sustrato a través de cualquiera de los átomos de carbono del anillo C2, C3, C5 y C6), tiomorfolinilo, tiomorfolinil diona, tiazolidinilo, 1 ,3-dioxolanilo, 1 ,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo y lo similar; sustituyente del sistema de anillo" significa un sustituyente unido a un sistema de anillo aromático o no aromático que, por ejemplo, sustituye a una posición de unión normalmente ocupada por un átomo de hidrógeno en el sistema del anillo; a menos que modifique por exclusiones o adiciones, el término "sustituyente del sistema de anillo" significa uno o más radicales seleccionados independientemente de: alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, aralquenilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxi (también denominado "hidroxilo" cuando permanece solo como un radical sustituyente), hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alkoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, R60R6 N-, R60R65N-alquil-, R60R65NC(O)- y R60R65NSO2-, en donde R60 y R65 son cada una independientemente: hidrógeno, alquilo, arilo y aralquilo (como se define aquí); Radical "tetrahidropiranilo" significa un éter cíclico de 6 miembros de la fórmula: , donde, la línea de enlace que tiene un extremo abierto en el centro de la estructura de la línea y terminado en el otro extremo con una línea ondulada indica que el sustituyente está unido al sustrato al cual está unido a través de cualquiera de los átomos de carbono 1 a 5, y en donde cualquiera de las posiciones de unión en carbonos 1 a 5 normalmente ocupada por un átomo de hidrógeno, es decir, las posiciones de unión en átomos de carbono 1 y 5 que no estén ocupados por el enlace al sustrato pueden opcionalmente ser ocupados por sustituyentes especificados u opcionales; "piperidinilo" significa: donde, la línea de enlace abierto terminada en un extremo con una línea ondulada indica que el átomo del anillo a través del cual el radical se une al sustrato (es decir, cualquiera de los átomos de carbono 2 a 6 (estructura de izquierda) o el átomo del nitrógeno de anillo (estructura de derecha), y en donde cualquiera de las posiciones de unión en el átomo del nitrógeno o en átomos de carbono 2 a 6 no participan en un enlace al sustrato y normalmente ocupado por un átomo de hidrógeno pueden ser enlazado a un sustituyente especificado u opcional y en donde R', si está presente, es -H u otro sustituyente especificado; "piridinilo" significa: donde, la terminación de enlace con la línea ondulada indica que el radical piridinilo está unida al sustrato en cualquiera de los átomos de carbono 2 a 6, y en el que cualquiera de las posiciones de unión en carbonos 2 a 6 normalmente ocupada por un átomo de hidrógeno, es decir, cualquier posición en el carbono 2 a 6 que no es el enlace al substrato, opcionalmente puede ser ocupado por un sustituyente especificado; "quinolina" significa: donde la terminación de enlace con la línea ondulada indica que el radical está unido al sustrato a través de átomos de carbono 2 a 8, y en donde cualquiera de las posiciones de unión de átomos de carbono 2 a 8 normalmente ocupado por un átomo de hidrógeno, es decir, cualquiera de las posiciones de unión en átomos de carbono 2 a 8 que no están unidos al sustrato, opcionalmente puede ser ocupada por uno de una lista de los sustituyentes enumerados; para cualquiera de los radicales del sistema de anillo anterior, la unión del radical a través de un átomo de carbono del anillo específico (o heteroátomo) es a veces descrita por conveniencia y "enlazada a través de C-X a átomos de carbono C-Y, donde "X" e "Y" son números enteros refiriéndose a los átomos de carbono, por ejemplo, como numerados en los ejemplos anteriores; "radical hidroxilo" e "hidroxi" significa un grupo de HO-, "hidroxíalquilo" significa un sustituyente de la fórmula: "HO-alquilo-", en donde el grupo alquilo se une al sustrato y puede ser sustituido o no sustituido según lo definido anteriormente; radicales hidroxíalquilo preferidos comprenden un alquilo inferior; ejemplos no limitantes de grupos hidroxíalquilo adecuados incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo; y secuencia de unión se indica por guiones donde los radicales están representados en el texto, por ejemplo -alquilo, indica un enlace sencillo entre un sustrato y un radical alquilo, - alquil-X, indica que un grupo alquilo une un sustituyente "X" a un substrato, y en representación estructural, secuencia de unión se indica mediante una terminación en línea ondulada de una representación de , indica que el radical metilfenilo está unido a un sustrato a través de un átomo de carbono orto al sustituyente de metilo, mientras que una representación de enlace termina con una línea ondulada y arrastrada a una estructura sin ninguna indicación particular de un átomo al cual está unido indica que el radical puede ser enlazado a un substrato través de cualquiera de los átomos del radical que están disponibles para la unión, por ejemplo: indica que el radical naftaleno puede ser unido al sustrato a través de cualquiera de los carbonos 1 a 8. cualquier carbono o heteroátomo con valencias insatisfechas en el texto, esquemas, ejemplos, fórmulas estructurales y cuadros aquí se supone que tienen un átomo de hidrógeno o átomos de un número suficiente para satisfacer las valencias.

Uno o más compuestos de la invención también pueden existir como u opcionalmente se pueden convertir a un solvato. La preparación de solvatos es generalmente conocida. Así, por ejemplo, M. Caira et al., J.

Phaarmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004) describe la preparación de los solvatos del fluconazol antifúngico en acetato de etilo así como del agua. Preparaciones similares de solvatos y semisolvato, incluyendo hidratos (donde el solvente es agua o base acuosa) y como son descritos por E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTech., 5(1), artículo 12 (2004); y A. L.

Bingham et al., Chem Commun., 603-604 (2001). Un procedimiento típico, sin limitación, consiste en disolver el compuesto inventivo en cantidades deseadas del solvente deseado (por ejemplo, un solvente orgánico, un solvente acuoso, agua o mezclas de dos o más de los mismos) en una mayor temperatura que la temperatura ambiente, y enfriamiento de la solución, con o sin un anti-solvente presente, a una velocidad suficiente para formar cristales que son entonces aislados por métodos estándar. Técnicas analíticas tal como por ejemplo espectroscopia I.R., muestran la presencia del solvente (incluyendo agua) en los cristales como un solvato (o hidrato en el caso donde el agua se incorpora a la forma cristalina).

El término "composición farmacéutica" como se utiliza aquí abarca tanto la composición a granel y unidades de dosificación individual compuestas por más de uno (por ejemplo, dos) agentes farmacéuticamente activos tal como, por ejemplo, un compuesto de la presente invención y un agente adicional como se describe en este documento, junto con cualquiera de los excipientes farmacéuticamente inactivos. Como será apreciado por la persona con experiencia ordinaria, excipientes son cualquier constituyente que adapta la composición de una determinada ruta de administración o ayuda al procesamiento de una composición en una forma de dosificación sin sí mismo ejerciendo un efecto farmacéutico activo. La composición a granel y cada unidad de dosificación individual pueden contener cantidades fijas de "más de un agente farmacéuticamente activo" mencionado anteriormente. La composición a granel es material que aún no ha sido formado en unidades de dosificaciones individuales.

Esta invención también incluye los compuestos de esta invención en forma aislada y purificada. Las formas polimórficas de los compuestos de fórmula A1 y de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos de fórmula A1 , están destinadas a ser incluidas en la presente invención. Ciertos compuestos de la invención pueden existir en diferentes formas isoméricas (por ejemplo, enantiómeros, diastereoisómeros, atropisómeros). La invención contempla todos estos isómeros en forma pura y en mezcla, incluyendo las mezclas racémicas. También se incluyen formas enol.

Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y lo similar) de los compuestos presentes (incluyendo profármacos de compuestos de la invención así como las sales y solvatos de los compuestos inventivos y sus profármacos), tales como aquellos que puedan existir debido a los carbonos asimétricos presentes en un compuesto de la invención e incluyen formas enantioméricas (que pueden existir incluso en la ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropisómeras y formas diastereoméricas, se contemplan dentro del alcance de esta invención. Estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden ser aislados en una forma pura, por ejemplo, sustancialmente libre de otros isómeros o pueden ser aislados como una mezcla de dos o más estereoisómeros o como un racemato. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R según lo definido por las recomendaciones IUPAC 1974. El uso de los términos "sal", "solvato" "profármaco" y similares, se pretende aplicar igualmente a las sales, solvatos y profármacos de enantiómeros aislados, pares o grupos de estereoisomeros, rotámeros, tautómeros o racematos de los compuestos inventivos.

Donde mezclas diasteroméricas pueden dividirse en sus diastereómeros individuales sobre la base de sus diferencias físico químicas por métodos bien conocidos por aquellos de experiencia en la técnica, por ejemplo, por cromatografía quiral y/o cristalización fraccionada. Como se sabe, los enantiómeros también pueden ser separados al convertir la mezcla enantiomérica en una mezcla de diastereomérica por la reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, auxiliar quiral tal como un alcohol quiral o cloruro de ácido de Mosher), separando los diastereómeros y al convertir (por ejemplo, hidrolizando) los diastereómeros individualmente aislados a los enantiómeros correspondientes.

Cuando los compuestos de la invención forman sales por métodos conocidos, ordinarios, estas sales también están dentro del alcance de esta invención. Referencia a un compuesto de la invención aquí se entiende para incluir la referencia a sus sales, a menos que se indique lo contrario. El término "sal(es)", como es empleado aquí, denota las sales acidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como sales básicas formadas con bases orgánicas y/o inorgánicas. Además, cuando un compuesto de la invención contiene ambos un radical básico, por ejemplo, pero no limitado a, un átomo de nitrógeno, por ejemplo, una amina, piridina o imidazol, y un radical ácido, por ejemplo, pero no limitado a un ácido carboxílico, zwitteriones ("sales internas") pueden ser formados y se incluyen en el término "sal(es)" como se usa aquí. Farmacéuticamente aceptables (es decir, sales no tóxicas, fisiológicamente aceptables) son preferidas. Sales de los compuestos de la invención pueden ser formadas, por ejemplo, al reaccionar un compuesto de la invención con una cantidad de ácido o base, por ejemplo, una cantidad equivalente, en un medio en el cual se precipita la sal o en un medio acuoso en donde se obtiene el producto por liofilización. Ácidos (y bases) que generalmente se consideran adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles de compuestos farmacéuticos básicos (o ácidos) se discuten, por ejemplo, por S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; in The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website); y P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (2002) Int'l. Union of Puré and Applied Chemistry, pp. 330-331. Estas descripciones se incorporan en la presente como referencia.

Sales de adición ácida ejemplares incluyen, pero no se limitan a, acetatos, incluyendo sales de trifluoroacetato, adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, camforatos, camforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos, bromhidratos, yode-hidratos, 2-hidroxietanosulfonatos, lactatos, maleatos, metanosufonatos, metil sulfates, 2-naftalenosulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pamoatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfates, sulfonatos (tal como aquellos mencionados aquí), tartaratos, tiocianatos, toiuenosulfonatos (también conocidos como tosilatos,) undecanoatos y lo similar. En algunas modalidades, sales de ácido clorhídrico son preferibles.

Sales básicas ejemplares incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, litio y potasio, sales alcalinotérreas tales como sales de calcio y magnesio, sales de aluminio, sales de zinc, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tal como benzatinas, dietilamina, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas con N,N-bis(dehidroabietil)etilendiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glucamidas, t-butil aminas, piperazina, fenilciclohexil-amina, colina, trometamina y sales con aminoácidos tal como arginina, lisina y lo similar. Los grupos que contienen nitrógeno básicos pueden ser convertidos a un ion amonio o cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfates de dialquilo (por ejemplo, sulfates de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.

Todas las sales ácidas y básicas pretenden ser sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y todas las sales ácidas y básicas se consideran equivalentes a las formas libres de los correspondientes compuestos para los propósitos de la invención.

Los compuestos de la invención, sus sales y solvatos y profármacos, pueden existir en diferentes formas tautoméricas. Todas estas formas son abarcadas e incluidas dentro del alcance de la invención, por ejemplo, formas tautoméricas de cetona/enol, formas tautoméricas de imina-enamina, y por ejemplo formas heteroaromáticas tales como los siguientes radicales: se consideran equivalentes en ciertas modalidades de esta invención.

El término "purificado", "en forma purificada" o "en forma aislada y purificada" para un compuesto se refiere al estado físico del dicho compuesto después de ser aislado de un procedimiento sintético o fuente natural o su combinación. Así, el término "purificado", "en forma purificada" o "en forma aislada y purificada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de ser obtenido de un procedimiento de purificación o procedimientos descritos aquí o bien conocidos por la persona con experiencia y en la pureza suficiente para ser caracterizado por técnicas analíticas estándar descritas aquí o bien conocidos por la persona con experiencia.

Un grupo funcional en un compuesto denominado "protegido" significa que el grupo está en forma modificada para excluir reacciones secundarias indeseadas en el sitio protegido cuando el compuesto se somete a una reacción. Grupos protectores adecuados serán reconocidos por esos con experiencia ordinaria en la técnica así como por referencia a libros de texto estándar tal como, por ejemplo, T. W. Greene eí al, Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, New York.

Cuando una variable (por ejemplo, arilo, heterociclo, R3, etc) aparece más de una vez en cualquier radical o en cualquier compuesto de la invención, la selección de radicales que define esta variable para cada ocurrencia es independiente de su definición en todas las otras ocurrencias a menos que se especifique lo contrario en la definición de variable.

Como se usa aquí, el término "composición" pretende abarcar un producto compuesto por los ingredientes especificados en las cantidades especificadas y cualquier producto que resulta, directamente o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.

La presente invención también incluye compuestos etiquetados isotópicamente de la presente invención que son estructuralmente idénticos a aquellos descritos aquí, sino por el hecho de que un porcentaje significante estadísticamente de uno o más átomos en esta forma del compuesto se reemplaza por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número de masa del isótopo más abundante normalmente encontrado en la naturaleza, alterando así la abundancia de origen natural de este isótopo presente en un compuesto de la invención. Ejemplos de isótopos que pueden ser incorporados preferentemente en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tal como 2H, 3H, 3C, 14C, 5N, 180, 170 31 p 32p 35S i8p y 36C| respect¡vamente.

Ciertos compuestos etiquetados isotópicamente de la invención (por ejemplo, aquellos etiquetados con 3H y 14C) son útiles en los ensayos de distribución de tejido de compuesto y/o sustrato. Los isótopos tritiados (es decir, 3H) y carbono-14 (es decir, 14C) son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detección. Además, substitución con isótopos más pesados, tal como deuterio (es decir, 2H) puede permitir ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, vida media en vivo incrementada o requerimientos de dosificación reducida) y por lo tanto pueden ser preferidas en algunas circunstancias. Los compuestos isotópicamente etiquetados de la invención pueden ser preparados generalmente por los siguientes procedimientos análogos a aquellos descritos en los esquemas y/o en los ejemplos aquí posteriores, mediante la sustitución de un reactivo etiquetado isotópicamente apropiado para un reactivo etiquetado no isotópicamente.

En un aspecto, como se mencionó anteriormente, la presente invención proporciona formulaciones farmacéuticas (composiciones farmacéuticas) adecuadas para uso en bloqueo selectivamente de los canales de sodio Nav1.7 encontrados en las neuronas sensoriales y simpáticas, que comprenden al menos un compuesto de fórmula A: Fórmula A, o una sal del mismo, donde Ra, Rb y "Het" se definen aquí, y por lo menos en portador farmacéuticamente aceptable (descrito a continuación).

Será apreciado que formulaciones farmacéuticamente de la invención pueden comprender más de un compuesto de fórmula A, por ejemplo, la combinación de dos o tres compuestos de fórmula A, cada presente al añadir a la formulación la cantidad deseada del compuesto en una forma pura farmacéuticamente aceptable. Será apreciado que las composiciones de la invención opcionalmente pueden comprender, además de uno o más de los compuestos de fórmula A, uno o más de otros compuestos que también tienen actividad farmacológica, por ejemplo, pero no limitada a: (i) un agonista o antagonista opiáceo; (ii) un antagonista del canal de calcio; (iii) un agonista o antagonista del receptor de NMDA; (iv) un inhibidor selectivo de COX-2; o (v) un NSAID (fármaco antiinflamatorio no esteroide).

Mientras que las formulaciones de la invención pueden ser empleadas en forma volumétrica, se apreciará que para la mayoría de las aplicaciones las formulaciones inventivas se incorporarán a una forma de dosificación adecuada para ia administración a un paciente, cada forma de dosificación que comprende una cantidad de la formulación seleccionada que contiene una cantidad efectiva de uno o más compuestos de fórmula A. Ejemplos de formas de dosificación adecuadas incluyen, pero no están limitadas a, las formas de dosificación adaptadas para: (i) administración oral, por ejemplo, un líquido, gel, polvo, composición farmacéutica sólida o semisólida que es cargada en una cápsula o prensada en forma de tableta y puede comprender adicionalmente uno o más recubrimientos que modifican sus propiedades de liberación, por ejemplo, recubrimientos que imparten liberación retardada o formulaciones que tienen propiedades de liberación extendida; (ii) una forma de dosificación adaptada para administración intramuscular (IM), por ejemplo, una solución inyectable o suspensión, y que puede ser adaptada para formar un depósito que tiene propiedades de liberación extendida; (iii) una forma de dosificación adaptada para la administración intravenosa (IV), por ejemplo, una solución o suspensión, por ejemplo, como una solución IV o un concentrado que se inyecta en una bolsa con solución salina IV; (iv) una forma de dosificación adaptada para la administración a través de los tejidos de la cavidad oral, por ejemplo, una tableta de disolución rápida, una pastilla, una solución, un gel, una bolsa o una matriz de aguja adecuado para proporcionar administración intramucosal; (v) una forma de dosificación adaptada para administración por vía de la mucosa de la cavidad respiratoria nasal o superior, por ejemplo una formulación en solución, suspensión o emulsión para la dispersión en la nariz o en las vías respiratorias; (vi) una forma de dosificación adaptada para la administración transdérmica, por ejemplo, un parche, crema o gel; (vii) una forma de dosificación adaptada para la administración intradérmica, por ejemplo, una matriz de micro-aguja; y (vüi) una forma de dosificación adaptada para el suministro a través de la mucosa rectal o vaginal, por ejemplo, un supositorio.

Para preparar composiciones farmacéuticas de los compuestos descritos por esta invención, generalmente compuestos farmacéuticamente activos se combinan con uno o más excipientes farmacéuticamente inactivos. Estos excipientes farmacéuticamente inactivos imparten las propiedades de composición que hacen más fácil el manejo o procedimiento, por ejemplo, lubricantes o ayudas prensadas en los medicamentos en polvo destinados a formarse en tabletas, o adaptar la formulación de una ruta deseada de administración, por ejemplo, excipientes que proporcionan una formulación para administración oral, por ejemplo, mediante la absorción del tracto gastrointestinal, administración transdérmica o transmucosal, por ejemplo, a través de "parche" de piel adhesivo o administración bucal o inyección, por ejemplo, vías de administración intramusculares o intravenosas. Estos excipientes se denominan colectivamente aquí como "portador".

Composiciones farmacéuticas pueden ser sólidas, semisólidas o líquidas. Preparaciones de forma sólida pueden adaptarse a una variedad de modos de administración e incluyen polvos, granulos dispersables, mini-tabletas, perlas y lo similar por ejemplo, para formación de tabletas, encapsulación o administración directa. Formulaciones típicamente pueden abarcar hasta aproximadamente 95 por ciento de ingrediente activo, aunque las formulaciones con cantidades mayores pueden estar preparadas.

Preparaciones de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Ejemplos de las formas líquidas de medicamento incluyen, pero no están limitadas a, agua o mezclas de agua/agente tensoactivo, por ejemplo una solución de agua-propilenglicol, que pueden emplearse en la preparación de formulaciones destinadas, por ejemplo, para inyección parenteral, por ejemplo, como un solvente o como un medio de suspensión para la preparación de suspensiones y emulsiones donde un medicamento comprende constituyentes que son insolubles en agua o mezclas de agua/agente tensoactivo. Preparaciones de forma líquida también pueden incluir soluciones para administración intranasal que también pueden incluir, por ejemplo, modificadores de viscosidad para adaptar la formulación a la aplicación de destino de la formulación a los tejidos de la mucosa particulares accesibles a través de la administración nasal.

Preparaciones en aerosol, por ejemplo, adecuados para la administración por inhalación o a través de la mucosa nasal, pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que puede ser en combinación con un propulsor farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, un gas inerte comprimido, por ejemplo nitrógeno. También se incluyen las preparaciones de forma sólida que pretenden ser convertidas, poco antes de su uso, a una suspensión, solución o una solución, por ejemplo, para administración oral o parenteral. Ejemplos de tales formas sólidas incluyen formulaciones secadas por congelación y formulaciones líquidas adsorbidas en un medio sólido absorbente.

Los compuestos de la invención también pueden ser suministrados transdérmicamente o transmucosalmente, por ejemplo, de un líquido, supositorio, crema, espuma, gel o forma sólida de rápida disolución. Se apreciará que composiciones transdérmicas pueden también tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y pueden ser proporcionadas en una forma de dosificación unitaria que incluye un parche transdérmico de alguna forma conocida en la técnica, por ejemplo, un parche que incorpora una matriz que comprende el compuesto farmacéuticamente activo o un reservorio que comprende una forma sólida o líquida del compuesto farmacéuticamente activo.

Ejemplos de portadores farmacéuticamente aceptables y métodos de fabricación de varias composiciones mencionadas anteriormente pueden encontrarse en A. Gennaro (ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, (2000), Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD.

Preferiblemente, la preparación farmacéutica está en una forma de dosificación unitaria. De tal forma, las preparaciones subdivididas en dosis unitarias de tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad efectiva para lograr el propósito deseado.

La dosificación actual empleada puede variar dependiendo de los requerimientos del paciente y la severidad de la condición de ser tratada. La determinación del régimen de dosificación apropiada para una situación particular está dentro de la experiencia en la técnica. Para mayor comodidad, la dosificación diaria total puede ser dividida y administrada en porciones durante el día como sea necesario.

En otra modalidad de la presente invención proporciona para tratamiento, manejo, prevención, alivio o mejoramiento de las condiciones o estados de enfermedad que pueden ser tratados, administrados, prevenidos, aliviados o mejorados por bloqueo específico de la actividad del canal Nav 1.7, por ejemplo, bloqueando el dolor neuropático, por ejemplo, post neuralgia herpética, neuralgia trigeminal, neuropatía diabética, dolor de espalda inferior crónico, dolor del miembro fantasma, dolor pélvico crónico, vulvodinia, síndrome del dolor regional complejo y neuralgias relacionadas, dolor asociado con el cáncer y la quimioterapia, dolor asociado con el VIH y la neuropatía inducida por tratamiento de VIH, lesión del nervio, avulsiones de la raíz, mononeuropatía traumática dolorosa, polineuropatía dolorosa, eritromielalgia, trastorno de dolor extremo paroxístico, neuropatía de fibra pequeña, síndrome de boca ardiente, síndromes de dolor central (potencialmente causado por prácticamente cualquier lesión en cualquier nivel del sistema nervioso), síndromes de dolor postquirúrgico (por ejemplo, síndrome post mastectomía, síndrome post toracotomía, dolor del tocón)), dolor de huesos y articulaciones (osteoartritis), dolor de movimiento repetitivo, dolor dental, dolor miofascial (lesión muscular, fibromialgia), dolor perioperatorio (cirugía general, ginecología), dolor crónico, dismenorrea, dolor asociado a angina, dolor inflamatorio de variados orígenes (por ejemplo, osteoartritis, artritis reumatoide, enfermedad reumática, teno-sinovitis y gota), tendinitis o bursitis de hombro, artritis gotosa y aolimialgia reumática, hiperalgesia primaria, hiperalgesia secundaria, alodinia primaria, alodinia secundaria, u otro dolor causado por la sensibilización central, síndrome de dolor regional complejo, dolor artrítico crónico y dolor agudo de neuralgias relacionadas, migraña, jaqueca, dolor, cefalea, dolor de cabeza no vascular, lesión traumática del nervio, compresión del nervio o atrapado y dolor del neuroma.

De acuerdo con la presente invención, el tratamiento, alivio, mejoramiento o manejo de un estado de enfermedad susceptible a bloquear la actividad del canal Nav1 7, por ejemplo un estado de dolor neuropático, comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo de una cantidad efectiva de uno o más compuestos de fórmula A, como se define aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable de uno o más compuestos de fórmula A, como se define aquí. En algunas modalidades es preferible efectuar un estado de la enfermedad de dolor neuropático por administrar a un paciente en necesidad del mismo de por lo menos un compuesto de cualquiera de las fórmulas B, C, D, E, como cada uno se define aquí, o las fórmulas I (como se define en el cuadro I), II (como se define en el cuadro II) o lia (como se define en el cuadro III).

Como se menciona anteriormente, la administración de un compuesto de fórmula A de acuerdo con la presente invención es preferiblemente realizada incorporando el compuesto en una formulación farmacéutica incorporada en una forma de dosificación, por ejemplo, una de las formas de dosificación descrita anteriormente que comprende una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula A (por ejemplo, 1 , 2 o 3 o 1 o 2 o 1 , y generalmente 1 compuesto de fórmula A), o su sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo. Los métodos para la determinación de administración segura y efectiva de los compuestos que son farmacéuticamente activos, por ejemplo, un compuesto de fórmula A, son conocidos por aquellos de experiencia en la técnica, por ejemplo, como se describe en la literatura estándar, por ejemplo, como se describe en "Physicians' Desk Reference" (PDR), por ejemplo, adición 1996 (Medical Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, USA), the Physician's Desk Reference, 56a edición, 2002 (publicado por Medical Economics company, Inc. Montvale, NJ 07645-1742), o Physician's Desk Reference, 57a edición, 2003 (publicado por Thompson PDR, Montvale, NJ 07645-1742); las descripciones de los cuales se incorporan aquí para referencia al mismo. La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención y/o sus sales farmacéuticamente aceptables se regularán de acuerdo con el juicio del clínico adjunto teniendo en cuenta factores tales como edad, condición y tamaño del paciente así como la severidad de los síntomas que se tratan. Los compuestos de la invención actual pueden ser administrados en una dosificación diaria total de hasta 1 ,000 mg, que puede ser administrada en una dosis diaria o se puede dividir en dos a cuatro dosis diarias.

En general, en cualquier forma administrada, la forma de dosificación administrada contendrá una cantidad de al menos un compuesto de fórmula A, o su sal, que proporcionará un nivel de suero terapéuticamente efectivo del compuesto en alguna forma por un período de al menos 2 horas, preferiblemente al menos cuatro horas, y preferiblemente más largo. En general, como es conocido en la técnica, las dosificaciones de una composición farmacéutica que proporciona un nivel de suero terapéuticamente efectivo de un compuesto de la invención, por ejemplo, un compuesto de fórmula A, pueden ser separadas en tiempo para proporcionar el nivel del suero que satisface o que excede el nivel de suero terapéuticamente efectivo mínimo o en base continua durante todo el período durante el cual se administra tratamiento. Como se apreciará la forma de dosificación administrada también puede ser en una forma que proporciona un período de liberación extendida para el compuesto farmacéuticamente activo que proporcionará un nivel de suero terapéutico durante un periodo más largo, necesitando menos intervalos de dosificación frecuentes. Como se mencionó anteriormente, una composición de la invención puede incorporar componentes adicionales farmacéuticamente activos o deben administrarse simultáneamente, contemporáneamente o consecutivamente con otras composiciones farmacéuticamente activas como puede ser necesario adicionalmente en el curso de tratamiento proporcionado. Dichos agentes terapéuticos adicionales pueden incluir, por ejemplo, i) agonistas o antagonistas opiáceos ii), antagonistas del canal de calcio, iii) agonistas o antagonistas del receptor NMDA, iv) inhibidores selectivos de COX-2, y v) fármacos anti-inflamatorios no-esteroidales ("NSAID").

Aquellos con experiencia en la técnica apreciarán que protocolos de tratamiento que utilizan al menos un compuesto de fórmula A pueden variar de acuerdo con las necesidades del paciente. Así, los compuestos de la fórmula A utilizados en los métodos de esta invención pueden ser administrados en las variaciones de los protocolos descritos anteriormente. Por ejemplo, los compuestos de esta invención pueden ser administrados discontinuamente en lugar de continuamente durante el ciclo de tratamiento.

Otras modalidades de esta invención están dirigidas a cualquiera de las modalidades anteriores de la administración, mejoramiento, alivio o tratamiento de estados de enfermedad, en donde el compuesto de fórmula A administrado es un compuesto de cualquiera de la fórmula I como se define en el cuadro I, fórmula II como se define en el cuadro II, o fórmulas B, C, D o E como se describe y define anteriormente.

Los ejemplos siguientes se presentan para ilustrar adicionalmente, pero no limitar la invención.

EJEMPLOS En general, los compuestos de la invención pueden ser preparados por un alcohol de la fórmula E-1 , con una benzoxazolinona de fórmula E-2 usando las condiciones de acoplamiento Mitsunobu, preferiblemente en donde el acoplamiento Mitsunobu se lleva a cabo utilizando di-terc-butilo azodicarboxilato (DTBAD) como la azida y P ^P como la fosfina, seguido de desprotección del producto, preferiblemente por el tratamiento con ácido trifluoroacético (TFA), para producir un compuesto de fórmula E-3 según el esquema E-A: ESQUEMA E-A Con referencia al esquema E-A, R1 es hidrógeno y flúor, R2 es un Ci-6 alquilo, C1-6 alquenilo, o un radical oxazol, y A es un radical arilo, quinolina o isoquinolina, cada uno de los cuales opcionalmente puede tener uno o más sustituyentes (B1) como se describe en este documento. Se apreciará que donde al menos un sustituto B1 es un halógeno, alcohol E-1 puede ser derivado, por ejemplo, mediante un acoplamiento Suzuki usando un éster borónico de fórmula E-4: x para proporcionar el correspondiente compuesto alquenilo sustituido, en donde Ra es un radical alquilo, Ra puede opcionalmente ser sustituido con uno o más radicales tal como se define en este documento para sustitutos alquilo o alquenilo, por ejemplo, un grupo amino-funcional. Se apreciará que dichos derivados pueden ser preparados antes o después de utilizar el alcohol E-1 en una reacción de Mitsunobu, y si lleva a cabo después de una reacción de Mitsunobu, tal derivado se prepara preferiblemente antes de realizar el paso final de desprotección. Los de habilidad en la técnica apreciarán que otros grupos funcionales pueden además o en su defecto introducirse en los compuestos de la invención mediante la utilización de otras transformaciones del conocido grupo funcional para preparar los reactivos útiles de alcohol antes de un acoplamiento de Mitsunobu se ha llevado a cabo, o sobre un grupo funcional introducido en el producto de un acoplamiento de Mitsunobu vía un alcohol adecuadamente funcionalizado.

En algunas modalidades es preferido preparar el compuesto precursor de fórmula E-2 a través de la reacción de un derivado de cloruro de sulfonilo (E-2b) con la sal de litio de 2,4-dimetoxibencil-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)azida (E-5) según el esquema de E-B, en donde R1 es hidrógeno y flúor. Como se muestra en el esquema E-B también, E-2b puede ser preparado por la reacción de una benzoxazolinona comercialmente disponible de fórmula E-2a con cloruro de sulfonilo o puede ser un cloruro de sulfonilo benzoxazolinona que está disponible comercialmente.

En los ejemplos que se presentan a continuación, a menos que se especifique lo contrario, se llevaron a cabo los procedimientos experimentales a temperatura ambiente (18°C-25°C). Cuando el aire o los reactivos sensibles a la humedad o productos intermedios estaban presentes, la atmósfera inerte fue empleada como una manta protectora en el reactor. En los procedimientos descritos a continuación, el solvente se evaporó usando un evaporador rotatorio bajo presión reducida (600-4000 pascales: 4.5-30 mm Hg) y baño con temperaturas de hasta 60°C. El curso de las reacciones fue seguido por cromatografía en capa fina (TLC) o por espectrometría de masa líquida de alta presión (HPLC-EM). La estructura y la pureza de los productos finales fue confirmada por al menos una de las siguientes técnicas: TLC, espectrometría de masas, espectrometría de resonancia magnética nuclear (RMN) o datos microanaliticos. Cuando se administra, los rendimientos son indicativos de la reacción presentada pero no son limitantes. Cuando se administran, los datos de RMN están en forma de valores delta (d) para protones diagnóstico importantes, dados en partes por millón (ppm) en relación a tetrametilsilano (TMS) como estándar interno, determinado a 300 MHz, 400 o 500 MHz con el solvente indicado. Abreviaturas convencionales utilizadas para la forma de señal son: s. singlete; d. doblete; t, triplete; m. multiplete; br. amplia; etc. Además, "Ar" significa una señal aromática. Símbolos químicos tienen sus significados habituales; se utilizan las siguientes abreviaturas: v (volumen), w (peso), p.e. (punto de ebullición), p.f. (punto de fusión), I (litro(s)), mi (mililitros), g (gramo(s)), mg (miligramos(s)), mol (moles) mmol (milimoles), eq. (equivalente(s)).

Los procedimientos descritos para sintetizar los compuestos pueden incluir la manipulación del o los grupos de protección, que se llevan a cabo de acuerdo con las prácticas de laboratorio estándar. A menos que específicamente se describa, cuando los pasos de purificación se indican pueden incluir la recristalización convencional, destilación, cromatografía en columna, cromatografía instantánea, cromatografía en capa fina (TLC), cromatografía radial y/o cromatografía de alta presión (HPLC), conforme a las prácticas de laboratorio estándar. Cuando los productos se caracterizan, a menos que se especifique lo contrario, son caracterizados mediante técnicas conocidas, por ejemplo, resonancia magnética nuclear de protones y carbono-13 (RMN de 1H y 13C), espectroscopia infrarroja y ultravioleta (IR y UV), cristalografía de rayos x, análisis elemental y HPLC y espectrometría de masas (HPLC-EM). Los materiales de partida pueden ser preparados y purificados según los siguientes procedimientos o a través de los procedimientos conocidos.

Se apreciará que los ejemplos incluyen precursores y materiales de inicio, así como productos, que contienen uno o más radicales reactivos anexados al mismo que pueden ser manipulados antes, durante o después de las transformaciones especificadas para producir derivados de los compuestos ejemplificados. Estos derivados están incluidos en el ámbito de la solicitud. Se apreciará también que reactivos y productos con uno o más estereocentros presente representan las reacciones que pueden llevarse a cabo con los compuestos reactivos o como isómeros puros, colecciones de distintos diastereómeros o mezclas racémicas, y de la misma manera productos pueden estar preparados o aislados como isómeros puros, colecciones de distintos diastereómeros o racematos y estando dentro del ámbito de la solicitud.

ESQUEMA E-B EJEMPLO 1 Preparación de 2-Oxo-3-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-ilmetil)-A/-( ,2,4- tiadiazol-5-i'0-2.3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida (1 -9) ESQUEMA 1 Paso 1 1-3 Paso 1 : Preparación de A/-(2,4-Dimetoxibencil)-2-oxo-A/-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida (1-5) A/-(2,4-Dimetoxibencil)-1 ,2,4-tiadiazol-5-amina (1-3) Una solución 1-1 (3.3 g, 32.6 mmol) y 1-2 (5.96 g, 35.9 mmol) en tolueno (99 mi) se refluye bajo condiciones de Dean-Stark durante 2 horas. Durante el enfriamiento a temperatura ambiente (RT, cerca de 25°C), se concentró la reacción bajo presión reducida para producir la imina correspondiente, que posteriormente se disolvió en metanol (82 mi) y enfría a 0°C. La mezcla de reacción entonces se trató con NaBH4 (1.85 g, 48.9 mmol) en porciones. Después de agitar durante la noche la reacción fue concentrada y tratada con 100 mi de agua y diluida con 100 mi de acetato de etilo. Se separaron las capas y la capa acuosa fue retro-extraída con EtOAc (2 x 150 mi). Las capas orgánicas combinadas fueron concentradas y purificadas por cromatografía de fase normal (20-66% EtOAc en hexano) para producir 1-3 como un sólido blanco.

A/-(2.4-Dimetoxibenc¡n-2-oxo-A/-(1.2.4-tiadiazol-5-il)-2.3-d¡hidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida (1-5) Una solución de 1-3 (10,76 g, 42.8 mmol, previamente preparada) en THF (171 mi) fue enfriada a -78°C. Hexametildisilizano de litio (LHMDS, 41.1 mi, 41.1 mmol, 1.0 M en THF) fue agregado y la reacción se dejó calentar a RT y agitar durante 30 minutos. El sólido 1-4 comercialmente disponible (4g, 17.12 mmol) entonces fue agregado en porciones, manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción a -78°C. La reacción se dejó calentar lentamente a RT. Después de llegar a RT, la reacción fue templada con solución saturada de cloruro de amonio a 0°C y extraída en EtOAc (3 x 100 mi). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato de sodio, filtradas y concentradas. La purificación por cromatografía de fase normal (0-50% EtOAc en hexano) produjo un aceite. Este aceite fue tratado posteriormente con diclorometano para producir un precipitado blanco, que fue filtrado y secado para producir 1-5 como un sólido blanco.

Paso 2: Preparación de 2-Oxo-3-(1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-8-ilmetil)-A/-(1 ,2.4-tiadiazol-5-il)-2.3-dihidro-1.3-benzoxazol-6-sulfonam¡da (1-9) terc-butil 8-(hidroximetil)-3.4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato (1-7) Una solución de 1-6 comercialmente disponible (3 g, 10.82 mmol) en THF (108 mi) enfriado a 0°C fue tratada con BH3-THF (32.5 mi, 32.5 mmol). Después de agitar durante 2 horas a 0°C, 50 mi de NaOH 1N se añadió. La reacción se agitó durante 30 minutos, luego se diluyó con EtOAc y las capas se separaron. La capa acuosa se lavó con EtOAc (2 x 100 mi). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato de sodio, luego filtradas y concentradas. El residuo concentrado se purificó por cromatografía de fase normal (0-50% EtOAc en hexano) para dar 1-7 como un sólido blanco. 2-Oxo-3-(1.2.3.4-tetrahidroisoauinolin-8-il-metil)-A/-(1.2.4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidro-1.3-benzoxazol-6-sulfonamida (1-9) En 3.3 mi THF se disolvieron 150 mg 1-5 (preparado anteriormente, 0.334 mmol) y 97 mg de 1-7 (preparado anteriormente, 0.368 mmol). Esta solución se enfrió a 0°C y trató con trifenilfosfina (175 mg, 0.669 mmol) seguido de DTBAD (154 mg, 0.669 mmol). La reacción fue filtrada y concentrada después de agitar durante 2 horas a RT. El residuo es tomado en 1 mi de DCM y tratado con 0.25 mi TFA, quitando el grupo de protección de benceno dimetoximetilo del nitrógeno de sulfamida. Después de agitar por 30 minutos a temperatura ambiente, el solvente y TFA fue quitada en vacío. Se purifica mediante cromatografía de fase reversa (MeCN 5-75% en agua con 0.1% TFA, columna C18) para dar 1-9 como un sólido blanco (sal TFA). H RMN d (ppm)(DMSO-d): 9.06 (2 H, s), 8.34 (1 H, s), 7.75 (1 H, s), 7.67 (1 H, d, J = 8.26 Hz), 7.23 (3 H, dd, J = 15.29, 7.61 Hz), 7.15 (1 H, d, J = 7.41 Hz), 5.06 (2 H, s), 4.37 (2 H, s), 3.17 (2 H, s), 3.07-2.99 (2 H, m). HREM C19H17N504S2 [M+H] cale 444.0795, obs 444.0812.

Los compuestos enumerados en el cuadro 1 se prepararon de 1-5 y el alcohol apropiado usando la secuencia sintética descrita en el paso 2 del esquema 1 : CUADRO 1 Nombre HREM C16H12N404S2 3-benc¡l-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5- [M+H] il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6- cale 389.0373 sulfonamida obs 389.0380 C16H11 CIN404S2 3-(3-clorobenc¡l)-2-oxo-N- 1 ,2 ,4- [M+H] t¡ad¡azol-5-il-2,3-d¡h¡dro-1 ,3- cale 422.9983 benzoxazol-6-sulfonamida obs 422.9993 C16H11 CIN404S2 3-(2-clorobencil)-2-oxo-N-1 ,2,4- [M+H] tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3- cale 423.0000 benzoxazol-6-sulfonamida obs 423.0000 C16H11CIN404S2 3-(4-clorobenc¡l)-2-oxo-N-1 ,2,4- [M+H] t¡adiazol-5-¡l-2,3-d¡h¡dro-1 ,3- cale 422.9983 benzoxazol-6-sulfonamida obs 422.9993 C17H15N504S2 3-[2-(aminomet¡l)bencil]-2-oxo-N- [M+H] 1 ,2,4-t¡adiazol-5-¡l-2,3-dihidro-1 ,3- cale 418.1000 benzoxazol-6-sulfonamida obs 418.1000 3-[2-(am¡nometil)-5-clorobenc¡l]-2- C17H14CIN504S2 oxo-N-1 ,2,4-tiad¡azol-5-il-2,3- [M+H] dih¡dro-1 ,3-benzoxazol-6- cale 452.0249 sulfonamida obs 452.0253 2-oxo-3-(1 , 2,3,4- C19H17N504S2 tetrah¡droisoquinol¡n-5-¡lmet¡l)-N- [M+H] 1 ,2,4-tiad¡azol-5-¡l-2,3-dihidro-1 ,3- cale 444.0795 benzoxazol-6-sulfonamida obs 444.0811 3-(isoqu¡nolin-8-ilmetil)-2-oxo-N- Calculado: 440.0482, 1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-d¡hidro-1 ,3- encontrado 440.0474 benzoxazol-6-sulfonamida 3-(2,3-d¡h¡dro-1 H-¡soindol-4-¡lmetil)- 2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3- Calculado: 430.0638, dihidro-1 ,3-benzoxazol-6- encontrado 430.0627 sulfonamida EJEMPLO 2 Preparación de 3-{2-G(1 E)-3-Aminoprop-1 -en-1 -¡nbencil)-2-oxo-/V-(1.2,4- tiadiazol-5-il)-2.3-dihidro-1.3-benzoxazol-6-sulfonamida (3-3) La reacción del esquema 2 se llevó a cabo conforme el procedimiento de ejemplo 1 , paso 2. Por consiguiente, como se ilustra en el esquema 2, el compuesto de fórmula 1-5 reaccionó con el alcohol de la fórmula 2-1 para producir el compuesto de fórmula 2-2.

ESQUEMA 2 En consecuencia, una solución de 1-5 (150 mg, 0.334 mmol) y 2-1 (78 mg, 0.334 mmol) en THF (1.5 mi) a 0°C fue tratada con trifenilfosfina (175 mg, 0.669 mmol), seguido de DTBAD (154 mg, 0.669 mmol). La reacción se dejó llegar a RT, entonces la reacción fue filtrada y concentrada antes de la purificación por cromatografía de fase normal (0-20% EtOAc en hexano) produciendo el compuesto de fórmula 2-2 (N-(2,4-Dimetoxibencil)-3-(2-yodobencil)-2-oxo-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-sulfonamida) como un sólido blanco.

El compuesto de fórmula 2-2 fue desprotegido de acuerdo con el esquema 3 para producir el compuesto de fórmula 3-1 , que posteriormente reaccionó en una reacción de acoplamiento Suzuki con el éster borónico de 3-2 para producir, después del tratamiento, el compuesto derivado de la fórmula ESQUEMA 3 En consecuencia una solución de 2-2 (94 mg, 0.141 mmol) en DCM (1 mi) fue tratada con TFA (283 µ?). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, tras lo cual el solvente y TFA fueron quitados en vacío. La mezcla se purificó por cromatografía de fase reversa (MeCN 15-90% en agua con 0.1% TFA, columna C18) para producir 3-1 (3-(2-yodobencil)-2-oxo-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida) como un sólido blanco.

Posteriormente, una solución de 3-1 (30 mg, 0.058 mmol), 3-2 (24,8 mg, 0.087 mmol), aducto PdCI2 (dppf)-DCM (9.5 mg 0.012 mmol, preparado según la literatura) y Cs2C03 (0.175 mi, solución de 1 M) en 1 ,4-dioxano (778 µ?) fue calentado a 110°C durante 30 minutos en un reactor de microondas. La capa de dioxano fue decantada, filtrada y concentrada. El residuo fue disuelto en 1 mi de DCM y tratado con 0.1 mi de TFA. Después de agitar por 30 minutos a temperatura ambiente, el solvente y TFA fue quitada en vacío. Se purificó mediante cromatografía de fase reversa (MeCN 20-95% en agua con 0.1% TFA, columna C18) para producir 3-3 (3-{2-[(1E)-3-Aminoprop-1-en-1-il]bencil}-2-oxo-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-sulfonamida) como la sal TFA, un sólido blancuzco. H RMN d (ppm)(DMSO-d): 8.45 (1 H, s), 8.02 (3 H, s), 7.78 (1 H, d, J = 1.67 Hz), 7.67 (1 H, dd, J = 8.29, 1.68 Hz), 7.53 (1 H, d, J = 7.73 Hz), 7.39-7.33 (1 H, m), 7.32-7.25 (1 H, m), 7.22 (1 H, d, J = 7.72 Hz), 7.17 (1 H, d, J = 8.32 Hz), 7.13 (1 H, d, J = 15.79 Hz), 6.20-6.12 (1 H, m), 5.17 (2 H, s), 3.64 (2 H, m). HREM C19H17N504S2 [M+H] cale 444.0795, obs 444.0798.

Los compuestos enumerados en el cuadro 2 se prepararon de 3- 1 y el éster borónico apropiado de acuerdo con el procedimiento del esquema 3: CUADRO 2 # Estructura Nombre HREM/LREM 2-oxo-3-[2-(1 ,2,3,4- C25H21 N504S2 3-4 tetrahidro¡soquinolin-8-il)bencil]- [M+H] N-1 ,2,4-tiad¡azol-5-il-2,3-d¡h¡drc~ cale 520.1108 1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida obs 520.1077 2-oxo-3-[2-(2,5,6,7-tetrahidro-1 H C22H21 N504S2 3-5 azepin-4-il)bencil]-N-1 ,2,4- [M+H] tiadiazol-5-il-2,3-d¡hidro-1,3- cale 484.1108 benzoxazol-6-sulfonamida obs 484.1082 2-oxo-3-[3-(1 , 2,3,4- C25H21N504S2 tetrahidroisoquinolin-5-il)bencil]- [ +H] N-1 ,2,4-tiadiazol-5-¡l-2,3-dih¡dro- cale 520.1108 1 ,3-benzoxazol-6-sulfonam¡da obs 520.1081 2-oxo-3-[3-(1 , 2,5,6- C21H19N504S2 tetrahidropirid¡n-3-il)benc¡l]-N- [M+H] 1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-d¡h¡dro-1 3- cale 470.0951 benzoxazol-6-sulfonamida obs 470.0926 2-oxo-3-[3-(1 ,2,3,6- C21 H19N504S2 tetrahidropir¡din-4-il)bencil]-N- [M+H] 1 ,2,4-t¡adiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3- cale 470.0951 benzoxazol-6-sulfonamida obs 470.0927 2-oxo-3-[3-(2,5,6,7-tetrahidro-1 H- C22H21 N504S2 azepin-4-il)benc¡l]-N-1 ,2,4- [M+H] tiadiazol-5-il-2,3-dih¡dro-1 ,3- cale 484.1108 benzoxazol-6-sulfonamida obs 484.1082 3-[3-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-2- C23H21 N504S2 3-¡l)bencil]-2-oxo-N-1 ,2,4- [M+H] tiadiazol-5-il-2,3-dih¡dro-1 ,3- cale 496.1108 benzoxazol-6-sulfonamida obs 496.1082 EJEMPLO 3 Preparación de 2-???-3-G(1 R)-1 -(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)etil1-N- (1,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida (4-4) y compuestos relacionados v preparación de 2-oxo-3-rf1R)-1-fenilet¡n-N- 1.2.4-tiadiazol-5-il-2.3-dihidro-1.3-benzoxazol-6-sulfonamida (4-5) y compuestos relacionados El esquema 4 ¡lustra una reacción de acoplamiento Mitsunobu entre un compuesto de fórmula 1-5 y un alcohol secundario puede llevarse a cabo según el procedimiento del ejemplo 1 , paso 2 (ilustrado arriba) preparación del compuesto de fórmula 4-4.

ESQUEMA 4 A-i Preparación de 2-???-3-G(1/?)-1-(1.2,3,4-tetrahidroisoauinolin-8- il)etill-/N/-(1.2.4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida (4-4) Paso 1 En consecuencia, el compuesto de fórmula 4-3 (tere-butilo 8- [(1 R)-1-{6-[(2,4-dimetoxibencil)(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil]-2-oxo- ,3- benzoxazol-3(2H)-il}etil]-3,4-dihidroisoqu¡nolina-2(1 H)-carboxilato) se preparó desde una solución proporcionada por disolver 48 mg del compuesto de fórmula 1-5 (0.107 mmol, preparado como se describió anteriormente) y 29.7 mg del compuesto de fórmula 4-2 (0.107 mmol, preparado tal como se describe en este documento) en 1 mi de THF. Esta solución se enfrió a 0°C y trató con trifenilfosfina unida a resina (56.1 mg, 0.214 mmol) seguido de DTBAD (49.3 mg, 0.214 mmol). Después de agitar por 60 minutos, la mezcla de reacción fue filtrada a través de Celite y concentrada en vacío. La purificación por cromatografía de fase normal (0-50% EtOAc en hexano) produjo el compuesto de fórmula 4-3 como un sólido que fue utilizado como aislado.

Una solución del compuesto de fórmula 4-3 se prepara disolviendo la totalidad de la cantidad previamente preparada en 1mL de diclorometano, y el tratamiento de la solución resultante con ácido trifluoroacético (0.25 mi). Después de agitar por 30 minutos a temperatura ambiente, la solución fue concentrada y purificada por HPLC de fase inversa (MeCN 5-75% en agua con 0.1% TFA, columna C18) para producir el compuesto de fórmula 4-4 como la sal TFA, un sólido blanco. El producto se caracterizó por H RMN d (ppm)(DMSO-d6): 8.93 (2 H, d, J = 32.07 Hz), 8.42 (1 H, s), 7.74-7.67 (2 H, m), 7.58 (1 H, d, J = 8.45 Hz), 7.44-7.37 (1 H, m), 7.26 (1 H, d, J = 7.67 Hz), 7.20 (1 H, d, J = 8.41 Hz), 5.64 (1 H, m), 4.37 (1 H, s), 4.07 (1 H, d, J = 15.91 Hz), 3.29 (2 H, m), 3.00 (2 H, m), 1.81 (3 H, d, J = 6.83 Hz). HREM C20H19N5O4S2 [M+H] cale 458.0951 , obs 458.0943.

Como se ilustra en el esquema 4, el compuesto de fórmula 4-5 se puede preparar usando el mismo procedimiento descrito para la preparación del compuesto de 4-4 seleccionando el alcohol secundario apropiado (selección de 4-1 en lugar de 4-2). Los compuestos adicionales fueron preparados al reaccionar el compuesto de fórmula 1-5 con el alcohol apropiado según el procedimiento de esquema 4 y se enumeran, junto con los datos característicos HREM, en el cuadro 3, abajo.

CUADRO 3 Estructura Nombre HREM C17H14N404S2 [M+H] cale 403.0529 obs 403.0534 C17H14N404S2 [M+H] cale 403.0529 obs 403.0537 C17H14N404S2 [M+H] cale 403.0529 Obs 403.0538 C18H13F3N404S2 [M+H] cale 471.0403 obs 471.0404 C19H13N505S2 [M+H] cale 456.0431 obs 456.0435 C19H18N404S2 [M+H] cale 431.0842 obs 431.0850 3-[clclopropil(fenil)metil]-2- C19H16N404S2 oxo-N-1 ,2,4-tiad¡azol-5-il- [M+H] 2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol- cale 429.0686 6-sulfonamida obs 429.0690 2-oxo-3-(1 -fen¡lbut-3-en-1 -il)- C19H16N404S2 N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3- [M+H] dihidro-1 ,3-benzoxazol-6- cale 429.0686 sulfonamida obs 429.0692 2-oxo-3-[1 -(1 ,2,3,4- C20H19N5O4S2 tetrahidroisoquinol¡n-8-il)etil]- [M+H] N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3- cale 458.0951 dihidro-1 ,3-benzoxazol-6- obs 458.0956 sulfonamida 2-0X0-3-1(1 S)-1 -(1 ,2,3,4- C20H19N5O4S2 tetrahidroisoquinolin-8-il)etil]- [M+H] N-1 ,2,4-tiadiazol-5-¡l-2,3- cale 458.0951 dihidro-1 ,3-benzoxazol-6- obs 458.0939 sulfonamida 3-(d¡fenilmetil)-2-oxo-N- 1 ,2,4-t¡adiazol-5-il-2,3- Calculado: 465.0686, dihidro-1 ,3-benzoxazol-6- encontrado 465.0679 sulfonamida 2-oxo-3-(1 -fen¡lprop¡l)-N- 1 ,2,4-tiadiazol-5-¡l-2,3- Calculado: 417.0686, dihidro-1 ,3-benzoxazol-6- encontrado 417.0695 sulfonamida Alcoholes secundarios adecuados para uso en el procedimiento de esquema 4 puede prepararse con el ácido correspondiente, ilustrado en el esquema 5 con la preparación del compuesto de fórmula 4-2 (8-[(1S)-1-hidroxietil]-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato) de tere-butilo.

ESQUEMA 5 Con referencia al esquema 5, 12.5 g de 5-1 (45.1 mmol, preparado a partir de comercialmente disponible isoquinolina-8-carboxílico por métodos de literatura) y 18.85 g de trietilamina (135 mmol) fueron disueltos en 150 mi de THF. Esta solución fue tratada con N, O-dimetilhidroxilamina clorhidrato (5.72 g, 58.6 mmol), seguido de 1.726 g N-hidroxibenzotriazol (TOHB, 11.27 mmol) y 8.73 g etil-(N\N'-d¡met¡lamino) propil-carbodimida-clorhidrato (EDC, 45.5 mmol). La reacción se agita durante toda la noche a RT. Después del retiro de la mayoría de los solventes bajo presión reducida, el residuo fue suspendido en EtOAc (250 mi) y lavado con HCI 1 N (2 x 50 mi). La capa orgánica fue lavada con bicarbonato de sodio saturado (2 x 50 mi), seguido de salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, filtró y concentró. La purificación por cromatografía de fase normal (0-50% EtOAc en hexano) produjo 5-2 (terc-butil 8-[metox¡ (metilo)-carbamoil]- 3,4-dihidroisoquinolina-2 (1 H)-carboxilato) como un aceite amarillo claro.

El compuesto de fórmula 5-2 previamente preparado (1.26 g, 3.93 mmol) fue disuelto en 39.3 mi de THF y la solución fue enfriada a 0°C, tratada con una solución THF de bromuro de metilmagnesio (9.18 mi, 27.5 mmol). Esta mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 4 horas, luego se templó con el cloruro de amonio saturado (50 mi) y calentó a RT. Se dividieron las capas, la capa acuosa fue retro-extraída con EtOAc (3 x 75 mi) y las capas orgánicas fueron combinadas, luego lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato de sodio, filtradas y concentradas. El concentrado se purificó por cromatografía de fase normal (0-50% EtOAc en hexano) produciendo el compuesto de fórmula 5-3 (8-acetil-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato) de tere-butilo como un aceite incoloro, utilizado sin purificación adicional en el siguiente paso.

En un frasco 1-dracma secado al homo que contiene 224 microlitros de THF anhidro (RT) fue agregado 24.7 mg del compuesto de fórmula 5-3 (previamente preparado, 0.090 mmol) y 17.94 µ? de (3aR)-1-metil-3,3-difeniltetrahidro-3H-pirrolo[1 ,2-c][1 ,3,2]oxazaborol (5-4, 0.018 mmol). En la mezcla de reacción proporcionada de este modo se añadió (vía una jeringa hermética al aire 500 µ?_) 90 µ? BH3-THF (0.090 mmol) en 224 µ? de THF anhidro, a gotas durante 20 minutos seguido por un enjuague de THF anhidro de 50 II. Luego de 30 minutos adicionales el análisis LC-EM indicó el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se templó cuidadosamente con HCI 2M (3 mi) y se diluyó con EtOAc (5 mi). Se separaron las capas y la capa acuosa fue retro-extraída con EtOAc (3 x 3 mi).

Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 se filtraron y se concentraron para dar un sólido blanco. La separación quiral (ChiralPak AD-H) proporciona el compuesto de fórmula 4-2 (terc-Butil 8-[(1 S)-1 -hidroxietil]-3,4-dihidroisoquinolina-2(1/7)-carboxilato) como un sólido blanco. Este material se usó en la precipitación del compuesto de fórmula 4-4 descrita antes.

EJEMPLO 4 Preparación de derivados de 3-f(2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoauinolin-8- ii)metin-2-oxo-N-(1.2.4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidro-1.3-benzoxazol-6- sulfonamida v compuestos relacionados (6-1) v 2-oxo-N-(1,2,4-tiadiazol- 5-¡l)-3-l(2-(2.2.2-trifluoroetil)-1.2,3,4 tetrahidro¡soquinol¡n-8-inmetil)-2.3- dihidrobenzordloxazol-6-sulfonamida (7-6) ESQUEMA 6 El compuesto de fórmula 6-1 se preparó del compuesto de fórmula 1-9, preparado en el ejemplo 1 , anterior, al disolver 50 mg de 1-9 (0.090 mmol.) y 26.9 mg de paraformaldehído (0.897 mmol) en 897 µ? de N-Metilpirrolidona (NMP) y el tratamiento de esta solución con 25.00 µ? de trimetil amina (TEA) (0.179 mmol) y 10.27 µ? de ácido acético (AcOH) (0.179 mmol) seguido por 190 mg de triacetoxiborohidruro de sodio (0.897 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a RT, después se filtró y purificó por cromatografía de fase inversa (MeCN 5-75% en agua con 0.1% TFA, columna C18) para producir el compuesto de fórmula 6-1 como la sal TFA, un sólido blanco. HREM C20H19N5O4S2 [M+H] cale 458.0951 , obs 458.0946.

Derivados adicionales del compuesto de fórmula 1-9 fueron preparados según el procedimiento de esquema 6 seleccionando el aldehido apropiado. Estos compuestos se enumeran en el cuadro 4 junto con los datos de espectroscopia de masas característico para cada compuesto.

CUADRO 4 # Estructura Nombre HREM 3-[(2-etil-1 , 2,3,4- C21 H21 N504S2 tetrah¡dro¡soquinolin-8-¡l)met¡l]-2- [M+H] oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3- cale 472.1108 dihidro-1 ,3-benzoxazol-6- obs 472.1115 sulfonamida 2-oxo-3-[(2-propil-1 ,2,3,4- C22H23N504S2 tetrah¡dro¡soqu¡nolin-8-il)nietil]-N- [M+H] 1 ,2,4-tiadiazol-5-¡l-2,3-d¡h¡dro-1 ,3- cale 486.1 benzoxazol-6-sulfonamida obs 486.1000 3-{[2-(c¡clopropilmetil)-1 , 2,3,4- C23H23N504S2 tetrah¡droisoqu¡nolin-8-il]metil}-2- [M+H] oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-¡l-2,3- cale 498.1264 d¡hidro-1 ,3-benzoxazol-6- obs 498.1259 sulfonamida ESQUEMA 7 Preparación de ferc-butil 8-(acetoximet¡l)-3,4-dih¡droisoquinolina- 2(1 H)-carboxilato (7-1) En un frasco de 10 dracma, se agregó 1-7 (300 mg, 0.795 mmol) piridina (3975 µ?) seguido de anhídrido acético (225 µ?, 2.385 mmol) y DMAP, (9.71 mg, 0.080 mmol). Después de 1 hora, LCEM demostró total consumo del producto deseado R1. Repartido entre 10 mi H20 y 10 mi de EtOAc, capas separadas. La parte acuosa fue retro-extraida con 1 x 5 mi EtOAc. Las partes orgánicas combinadas se lavaron con 5 x 5 mi hfeO. Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, filtraron, concentraron para dar un aceite amarillo pálido. La purificación por HPLC de fase normal (columna ISCO 40 g, 0-50% EtOAc: Hexanos) dio 7-1 como un aceite claro, incoloro.

Preparación de acetato de (1.2.3.4-Tetrahidroisoqu¡nolin-8- ¡Dmetilo (7-2) En vial de 10 dracma, se agrega 7-1 (292.5 mg, 0.958 mmol) a DCM (3831 µ?) y TFA (958 µ?). Después de 30 minutos a RT, se concentró para dar un aceite incoloro, claro. Material crudo se lleva al paso posterior.

Preparación de acetato de (2-(2.2.2-Trifluoroetil)-1 , 2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)metilo (7-4) En un frasco de 10 mi secado al horno microondas, se agregó 7-2 crudo a NMP (3203 µ?). Se agrego DIPEA (1 1 19 µ?, 6.41 mmol) seguido por 2,2,2-trifluoroetil-trifluorometanosulfonato (7-3). Se calentó a 100°C en el microondas durante 10 minutos. A raíz de esta duración, LCEM demostró total consumo de SM al producto deseado. Se concentró en vacío, purificó por HPLC de fase inversa (columna C18, 2-80% 0.1 % TFA/CH3CN:0.1 % TFA/H20) para dar 7-4 como un sólido blanco.

Preparación de (2-(2,2,2-Trifluoroetil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)metanol (7-5) En vial de 5 dracma, se agrega 7-4 (21.7 mg, 0.076 mmol) a metanol (504 µ?) y agua (252 µ?). Se agregó K2C03 (52.2 mg, 0.378 mmol) y se dejó agitar a RT. Después de 1 hora a temperatura ambiente, LCEM demostró el total consumo de SM al producto deseado. Los contenidos de la reacción se dividieron en 10 mi EtOAc + 5 mi de H20. Las capas se separaron, la capa acuosa retro-extraída con 3 x 5 mi de EtOAc. Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, filtraron, concentraron para dar 7-5 como un aceite amarillo pálido. Material crudo se lleva al paso posterior.

Preparación de 2-oxo-A/-(1 ,2.4-tiadiazol-5-il)-3-((2-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,2,3.4 tetrahidroisoquinolin-8-il)metil)-2,3-dihidrobenzo[d1oxazol-6-sulfonamida (7-6) Una solución de 1-5 (16.5 mg, 0.037 mmol) y 7-5 (9.02 mg, 0.037 mmol) en THF (368 µ?) en RT fue tratada con PS-unido a trifenilfosfina (1.84 mmol/g, 40.2 mg, 0.074 mmol) y DTBAD (16.94 mg, 0.074 mmol). Después de 30 min, LCEM mostró el consumo total de SM. Se filtró a través de Celite y concentró en vacío. Se disolvió en 245 uL DCM, 123 uL TFA y agitó a RT. Después de 30 minutos, se diluyó con 1 mi de MeOH, filtró a través de Celite y lavó con 1 mi MeOH. Se concentró en vacío y purificó por HPLC de fase inversa (columna C18, 5-70% 0.1% TFA/CH3CN:0.1% TFA/H2O) como un sólido blanco a 7-6. ? RMN d (ppm) (DMSO-d6): 8.48 (1 H, s), 7.78 (1 H, d, J = 1.69 Hz), 7.67 (1 H, dd, J = 8.28, 1.72 Hz), 7.25 (1 H, d, J = 8.33 Hz), 7.14-7.09 (2 H, m), 6.92 (1 H, d, J = 6.83 Hz), 5.00 (2 H, s), 3.99 (3 H, s), 3.54 (3 H, d, J = 12.20 Hz), 2.90 (2 H, s). HREM [M+H] cale 526.0825, obs. 526.0806.

EJEMPLO 5 Preparación de 3-(r2-(metilsulfonil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8- inmetil>-2-oxo-N-(1.2.4-tiadiazol-5-il)-2,3-d¡hidro-1.3-benzoxazol-6- sulfonamida (8-4) y compuestos relacionados Como se muestra en el esquema 8, las condiciones de Mitsunobu pueden ser empleadas para acoplar un alcohol mesilato-Tetrahidroisoquinolina, por ejemplo, el compuesto de fórmula 8-3 en el esquema 8, con un compuesto de fórmula 1-5 de conformidad con el paso 1 del ejemplo 1 , arriba.

ESQUEMA 8 En consecuencia, 100 mg de 8-1 (0.439 mmol) fue disuelto en 2 mi de THF. Esta solución fue tratada con 0.307 mi diisopropiletilamina (DIPEA, 1.757 mmol) seguido de 0.038 mi de cloruro de metiisulfonilo (MsCI, 0.483 mmol). La mezcla de reacción fue filtrada y purificada mediante cromatografía de fase reversa (MeCN 20-80% en agua con 0.1% TFA, columna C18) para dar metil 2-(metilsulfonil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxilato (8-2).

El compuesto de fórmula 8-2 (0.080 g, 0.297 mmol) fue disuelto en 1.5 mi de THF y la solución fue enfriada a 0°C, fueron tratados con hidruro de aluminio di-isobutilo 1.5 mi (DIBAI-H 1.5 mmol). La mezcla de reacción fue agitada durante 1 hora manteniendo la temperatura a 0°C, luego se templó con HCI 2N y agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos adicionales. La mezcla de reacción se extrajo en EtOAc tres veces. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato de sodio, filtradas y concentradas en vacío para producir 8-3 ([2-(metilsulfonil)-1 , 2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il]metanol).

En un recipiente que contiene 780 µ? de THF fue disuelto 35 mg del compuesto de fórmula 8-3 (preparado en el paso anterior, 0.078 mmol) y 20.72 mg del compuesto de fórmula 1-5 (preparado de conformidad con los procedimientos descritos en el ejemplo 1 , 0.086 mmol). La solución fue enfriada a 0°C y fue tratada con 40.9 mg trifenilfosfina (0.156 mmol), seguido de 35.9 mg de DTBAD (0.156 mmol). Después de 2 horas la mezcla de reacción fue filtrada y concentrada en vacío. El residuo es tomado en 1 mi de DCM y tratado con 0.25 mi TFA. Después de agitar por 30 minutos a temperatura ambiente, el solvente y TFA se retiraron en vacío y la mezcla de reacción fue filtrada y purificada mediante cromatografía de fase reversa (MeCN 15-80% en agua con 0.1% TFA, columna C18) para producir el compuesto de fórmula 8-4 como la sal TFA, un sólido blanco. HREM C20H19N5O6S3 [M+H] cale 522.057, obs 522.0561.

Los ejemplos 6 y 7 muestran la preparación de derivados del radical tetrahidro-isoquinolina en compuestos de la invención, por ejemplo, como se muestra en los esquemas 9 y 10, un compuesto de fórmula 1-9 preparada en el ejemplo 1 , paso 2, se convierte en los derivados de 9-1 y 10-1 respectivamente.

EJEMPLO 6 Preparación de 3-[(2-Acetil-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-8-inmet¡n-2-oxo-A/-(1.2.4-t¡adiazol-5-in-2.3-dihidro-1.3-benzoxazol-6-sulfonamida De acuerdo con el esquema 9, 30 mg de 1-9 (0.054 mmol) y 15.00 µ? TEA (0.108 mmol) fueron disueltos en 769 pL de DCM. Esta solución fue tratada con 5.58 µ? de anhídrido acético (0.059 mmol). Después de agitar durante la noche en el RT, la mezcla de reacción se concentró en vacío, purificada mediante cromatografía de fase reversa (MeCN 10-75% en agua con 0.1% TFA, columna C 8) para producir 9-1 como un sólido blanco. HREM C21 H19N505S2 [M+H] cale 486.0900, obs 486.0906.

EJEMPLO 7 Preparación de 3-(r2-(ciclopropilcarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8- ¡nmet¡l>-2-oxo-N-1,2,4-t¡adiazol-5-il-2.3-dihidro-1.3-benzoxazol-6- sulfonamida (10-1) ESQUEMA 10 Conforme al esquema 10, 30 mg de 1-9 (la base libre del ejemplo 1-3-3, preparado de conformidad con el ejemplo 1 , paso 2, 0.054 mmol) y ácido ciclopropilcarboxílico 9.26 mg (0.108 mmol) fue disuelto en 538 µ?_ de DMF. Esta solución fue tratada con 22.50 µ?_ de TEA (0.161 mmol) seguido de 8.24 mg TOHB (0.054 mmol) y 10.32 mg de EDC (0.054 mmol). Después de agitar durante la noche a RT, la reacción fue filtrada y purificada directamente por cromatografía de fase reversa (MeCN 10-75% en agua con 0.1 % TFA, columna C18) para producir 10-1 como un sólido blanco. HREM C23H21 N5O5S2 [M+H] cale 512.1057, obs 512.1059 El ejemplo 8 ilustra la preparación de compuestos de fórmula E-2, del esquema de E-B, en donde R1 de E-2 es un sustituto del flúor.

EJEMPLO 8 Preparación de 5-Fluoro-2-oxo-3-(1.2.3,4-tetrahidroisoquinolin-8-ilmetil)- ?/-? .2.4-tiadiazot-5-il)-2.3-dihidro-1.3-benzoxazol-6-sulfonamida (11 -5) ESQUEMA 11 Paso 1 Según el esquema 11 , una mezcla de 5-fluoro-1 ,3-benzoxazol- 2(3H)-ona disponible comercialmente (11-1 , 1.02 g, 6.66 mmol) en DCM (66.6 mi) a temperatura ambiente se ha añadido ácido clorosulfónico (4.46 mi, 66.6 mmol). La suspensión se convirtió gradualmente en una solución y se agitó durante 18 horas a RT. A raíz de esta duración, LCEM demostró el total consumo de material de partida. La solución fue enfriada a 0°C y templada cuidadosamente con trozos de hielo y luego repartida entre el agua (100 mi) y EtOAc (100 mi). Se separaron las capas y la capa acuosa fue retro-extraída con DCM 3 x 20 y 2 x 20 mi EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 acuosa saturada (30 mi), se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. La concentración en vacío para producir 1 1-2 (cloruro de 5-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonilo) como un sólido color tostado, que fue utilizada sin purificación.

Una solución de LHMDS (1723 µ?, 1.723 mmol, 1.0 M en THF) se añadió a 433 mg del compuesto de fórmula 1-3 (1.723 mmol) en THF anhidro (3693 µ?) que fue mantenido a -78°C. El recipiente de reacción fue retirado del baño de enfriamiento y se dejó calentar a RT. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se enfrió a -78°C y una solución de 123.9 mg 11-2 (previamente preparado, 0.492 mmol) en 123 µ? de THF anhidro se añadió lentamente. Esta mezcla de reacción se calienta a RT durante un período de 4 horas, momento en el cual LCEM de la reacción mezcla mostró el consumo total de 1 1-2. La reacción fue templada con 3 mi de NH4CI saturado y diluida con 10 mi de EtOAc. Las capas se separaron, y la capa acuosa fue retro-extraída con 3 x 3 mi de EtOAc. Los orgánicos combinados fueron secados sobre Na2S04, filtrados y concentrados para dar un semisólido amarillo. La purificación por cromatografía de fase normal (columna ISCO g 12, 0-60% EtOAc:Hex) produjo 11-3 (N-(2,4-Dimetoxibencil)-5-fluoro-2-oxo-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida) como un sólido grisáceo.

Un reactor que contiene 2144 µ?_ de THF se disolvieron 100 mg de 11-3 preparado en el paso previo (0.214 mmol) y 113 mg de 1-7 (0.429 mmol). La mezcla de reacción se enfría a 0°C y tratada consecutivamente con 112 mg de trifenilfosfina (0.429 mmol) y 99 mg DTBAD (0.429 mmol). Después de 30 minutos manteniendo la mezcla a 0°C, LCEM demostró el consumo de 11-3. La mezcla de reacción fue filtrada a través de Celite y concentrada en vacío para dar una naranja semisólido. La purificación por cromatografía de fase normal (12 g ISCO columna, 0-60% EtOAc:Hex) produjo 11-4 (ferc-butil 8-({6-[(2,4-dimetoxibencil)(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil]-5-fluoro-2-oxo-1 ,3-benzoxazol-3(2H)-il}metil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato) como un sólido blanco.

En vial de 1 dracma que contiene 860 µ? de DCM y 215 µ? de TFA se añadió 153 mg de 11-4 (0.215 mmol). Después de 20 minutos a RT, LCEM mostró un consumo total de 11-4. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, se disolvió en 1 mi de MeOH, filtró y purificó por HPLC de fase inversa (5-60% MeCN en agua con 0.1% TFA, C18 columna) para producir 11 -5 (5-Fluoro-2-oxo-3-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-ilmetil)-A/-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida) como un sólido blanco. ? RMN d (ppm)(DMSO-d6): 9.11 (1 H, br s), 8.46 (1 H, s), 7.80 (1 H, d, J = 5.35 Hz), 7.31 (1 H, d, J = 9.44 Hz), 7.28-7.19 (3 H, m), 7.16 (1 H, d, J = 7.50 Hz), 5.03 (2 H, s), 4.29 (2 H, s), 3.35 (1H, s), 3.02 (3 H, s). HREM Ci9H 7FN504S2 [M+H] cale 462.0701 , obs 462.0687.

El procedimiento del esquema 11 puede ser utilizado para preparar compuestos adicionales de la invención por reacción de 11-3 con un alcohol apropiado, por ejemplo, los compuestos del cuadro 5: CUADRO 5 # Estructura Nombre HREM 5-fluoro-2-oxo-3-[(1 S)-1 -(1 ,2,3,4- C20H18FN5O4S2 tetrahidro¡soquinolin-8-il)etil]-N- [M+H] 1 ,2,4-t¡adiazol-5-il-2,3-dih¡dro- cale 476.0857 1 ,3-benzoxazol-6-sulfonam¡da obs 476.0847 C16H11 FN404S2 3-bencil-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4- [M+H] tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3- cale 407.0279 benzoxazol-6-sulfonamida obs 407.0268 5-fluoro-2-oxo-3-{[(1 S,2S)-2- Calculado: fenilc¡clopropil]metil}-N-1 ,2,4- 447.0592, tiadiazol-5-¡l-2,3-dih¡dro-1 ,3- encontrado benzoxazol-6-sulfonamida 447.0575 5-fluoro-3-{[(1 R,2S)-2- Calculado: yodociclopropil]metil}-2-oxo-N- 496.9245, 1 ,2,4-tiad¡azol-5-¡l-2,3-dihidro- encontrado 1 ,3-benzoxazol-6-sulfonam¡da 496.9228 5-fluoro-2-oxo-3-[(2- Calculado: fen¡lciclopropil)metil]-N-1 ,2,4- 447.0592, tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3- encontrado benzoxazol-6-sulfonam¡da 447.0575 5-fluoro-3-[(2-met¡l-2H-indazol-7- Calculado: il)metil]-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol- 461.0496, 5- ¡l-2,3-d¡hidro-1 ,3-benzoxazol- encontrado 6- sulfonamida 461.0506 5-fluoro-3-(imidazo[1 ,5-a]pirid¡n- Calculado: 5-¡lmetil)-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol- 447.034, 5- il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol- encontrado 6- sulfonamida 447.0325 3-(1a,7b-dihidro-1 H- ciclopropa[a]naftalen-7-ilmetil)-5- fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4-t¡adiazol-5- il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6- Calculado: 471.1 , sulfonamida encontrado 471.0 El ejemplo 9 ilustra la preparación de alcoholes derivados arilo usando el acoplamiento Suzuki del esquema 3 que son adecuados para uso en la preparación de compuestos de la invención mediante el procedimiento del esquema 11 , paso 2.

EJEMPLO 9 3-f 2-G(1 E)-3-Aminoprop-1 -en-1 -illbencil)-5-fluoro-2-oxo-N-(1.2,4-tiadiazol- 5-¡n-2.3-dihidro-1.3-benzoxazol-6-sulfonamida (12-3).

ESQUEMA 12 Conforme al esquema 12, 1 g de 2-1 (2-yodobencil alcohol, 4.27 mmol) y 1.425 g 3-2 (terc-butílico [(2E)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-d¡oxaborolan-2-il)prop-2-en-1-¡l]carbamato, 5.13 mmol) fueron suspendidos en 9.50 mi de THF desgasificado y 4.75 mi de agua. A esta suspensión fueron agregados 4.18 g de carbonato de cesio (12.82 mmol) y 0.313 g PdCI2(dppf) ([1 ,1-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), 0.427 mmol). La mezcla resultante fue colocada en un emisor de microondas y se calienta a 120°C. Después de 10 minutos, LCEM demostró total consumo de 2-1. La mezcla de reacción fue filtrada a través de Celite, lavada con 20 mi de EtOAc y repartida con 10 mi de NaHC03 acuoso saturado. Se separaron las capas y la capa acuosa fue retro-extraída con 3 x 10 mi EtOAc. La materia orgánica combinada se secó sobre Na2S04, filtró y concentró en vacío para dar un aceite oscuro. La purificación por HPLC de fase inversa (MeCN 5-80% en agua con 0.1 % TFA, columna C 8) dio 12-1 como un oscuro semisólido.

Con referencia adicional al esquema 12, 81.8 mg de 11-3 (preparado de acuerdo con el ejemplo 8, paso 1 , 0.175 mmol) y 92 mg de 12-1 preparado previamente (0.351 mmol) se disolvieron en 1754 ? THF se enfriaron y mantuvieron a 0°C. Esta solución se trató consecutivamente con 92 mg de trifenilfosfina (0.351 mmol) y 81 mg DTBAD (0.351 mmol). Después de 20 minutos a 0°C, LCEM mostró un consumo total de 11-4. Los contenidos de la reacción fueron filtrados a través de Celite y concentró en vacío para dar un semisólido naranja. La purificación por cromatografía de fase normal (12 g ISCO columna, 0-60% EtOAc:Hex) dió terc-butil {(2£)-3-[2-({6-[(2,4-dimetoxibencil)(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil]-5-fluoro-2-oxo-1 ,3-benzoxazol-3(2 -/)-il}metil)fenil]prop-2-en-1-il}carbamato (12-2) como un sólido blanco.

El compuesto de Fórmula 12-2 así preparado (125 mg, 0.176 mmol) se colocó en un vial de 1 dracma que contiene 702 µ? de DCM y 176 µ? de TFA a temperatura ambiente (RT). Después de 20 minutos de agitación a RT, LCEM indicó un consumo completo se colocaron 125 mg de 12-2. La mezcla de reacción se concentró en vacío, disuelto en MeOH (1 mi), se filtró y purificó por HPLC de fase inversa (5-60% MeCN en agua con 0.1% TFA, C18 columna) para dar 12-3 (3-{2-[(1£)-3-Aminoprop-1-en-1-il]bencil}-5-fluoro-2-oxo-/V-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida) como un sólido blanco. ? RMN d (ppm)(DMSO-d6): 8.40 (1 H, s), 7.95 (2 H, br s), 7.77 (1 H, d, J = 5.32 Hz), 7.50 (1 H, d, J = 7.71 Hz), 7.35 (1 H, t, J = 7.54 Hz), 7.28 (1 H, t, J = 7.56 Hz), 7.21 (3 H, t, J = 7.71 Hz), 7.09 (2 H, d, J = 12 Hz), 6.16-6.09 (2 H, m), 5.12 (2 H, s). HREM C19H17FN5O4S2 [M+H] cale 462.0701 , obs 462.0706.

El ejemplo 10 (esquema 13) ¡lustra que el acoplamiento de Mitsunobu utilizado en alcoholes de reacción con benzoxazolinonas no alquiladas de la invención puede llevarse a cabo entre los alcoholes derivados indicados en el ejemplo 3 (esquema 4, por ejemplo el alcohol 4-2) y la benzoxazolinona fluorada de núcleo 11-3.

EJEMPLO 10 Preparación de 5-Fluoro-2-oxo-3-rí1 ?)-1-(1,2,3,4-tetrahidro¡soqu¡nolin-8- il)etin-M-(1,2,4-tiadiazol-5-il)-2.3-dihidro-1.3-benzoxazol-6-sulfonamida (13-2) y compuestos relacionados.

ESQUEMA 13 De esta manera, de acuerdo con el esquema 13, 48 mg de 11-3 (0.103 mmol) y 28.5 mg de 4-2 (0.103 mmol) se disolvieron en 1029 µ?_ de THF y la solución, enfriada a 0°C, se trató consecutivamente con 54 mg de trifenilfosfina (0.206 mmol) y 47.4 mg DTBAD (0.206 mmol). Después de 30 minutos a 0°C, LCEM mostró un consumo de 11-3. Los contenidos de reacción se filtraron a través de Celite y concentró in vacuo para dar 13-1 (tere-butilo 8-[(1 R)-1 -{6-[(2,4-dimetoxibencil)(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil]-5-fluoro-2-oxo-1 ,3-benzoxazol-3(2H)-il}etil]-3,4-dihidroisoquinolina-2(1/-/)-carboxilato) como un semi-sólido naranja. El material crudo se utilizó sin purificación adicional.

El crudo 13-1 de esta manera preparado se disolvió en 1000 µ? de DCM y 250 µ? de TFA. Después de 30 minutos a RT, LCEM mostró un consumo total de 13-1. La mezcla de reacción se concentró en vacío, se disolvió en 1 mi de MeOH, filtró y purificó por HPLC de fase inversa (5-60% MeCN en agua con 0.1% TFA, C18 columna) para producir el compuesto de fórmula 13-2 (5-Fluoro-2-oxo-3-[(1f?)-1-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)etil]-?/-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida) como un sólido blanco, que se caracteriza: H RMN d (ppm)(DMSO-d6): 8.91 (2 H, m), 8.42 (1 H, s), 7.75-7.68 (2 H, m), 7.43-7.37 (1 H, m), 7.27 (1 H, d, J = 7.60 Hz), 7.18 (1 H, d, J = 9.65 Hz), 5.61 (1 H, d, J = 7.57 Hz), 4.38 (1 H, m), 4.06 (1 H, m), 3.26 (2H, m), 3.01 (2 H, m), 1.80 (3 H, d, J = 6.83 Hz). HREM C20H18FN5O4S2 [M+H] cale 476.0857, obs. 476.0859 Los compuestos del cuadro 6 se prepararon por reaccionar el compuesto de fórmula 11-3 con el alcohol apropiado según el procedimiento descrito en el esquema 13.

CUADRO 6 Estructura Nombre HREM 5-fluoro-2-oxo-3-[(1 R)-1 - C17H13FN404S2 feniletil]-N-1 ,2,4-t¡adiazol-5-¡l- [M+H] 2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6- cale 421.0435 sulfonamida obs 421.10420 5-fluoro-2-oxo-3-[(1 S)-1 - C17H13FN404S2 fen¡letil]-N-1 ,2,4-tiad¡azol-5-¡l- [M+H] 2,3-dih¡dro-1 ,3-benzoxazol-6- cale 421.0435 sulfonamida obs 42 .0422 3-[ciclopropil(fen¡l)metil]-5- C19H15FN404S2 fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol- [M+H] 5-¡l-2,3-dihidro-1 ,3- cale 447.0592 benzoxazol-6-sulfonamida obs 447.0597 5-fluoro-2-oxo-3-(1 -piridin-2- ilet¡l)-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3- Calculado: 422.0388, dihidro-1 ,3-benzoxazol-6- encontrado 422.0400 sulfonamida 3-(2,2-d¡metil-3,4-d¡h¡dro-2H- cromen-4-¡l)-5-fluoro-2-oxo-N- Calculado: 477.1 , encontrado 477.0 1 ,2,4-tiadiazol-5-¡l-2,3-d¡h¡dro- 1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida 3-[ciano(fen¡l)metil]-5-fluoro-2- oxo-N-1 ,2,4-t¡ad¡azol-5-il-2,3- Calculado: 432.0, dih¡dro-1 ,3-benzoxazol-6- encontrado 431.9 sulfonamida 3-[ciano(2-metoxifenil)metil]-5- fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol- Calculado: 462.0, 5-il-2,3-dihidro-1 ,3- encontrado 462.0 benzoxazol-6-sulfonamida 5-fluoro-3-{1 -[3-(1 -metil-1 H- Calculado 501.0809, pirazol-5-il)fenil]etil}-2-oxo-N- encontrado 501.0917 1 ,2,4-t¡ad¡azol-5-il-2,3-dih¡dro- 1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida 5-fluoro-3-[1-(3- metoxifen¡l)etil]-2-oxo-N-1 ,2,4- Calculado: 451.054, t¡ad¡azol-5-il-2,3-d¡hidro-1 ,3- encontrado 451.0 benzoxazol-6-sulfonamida 5-fluoro-3-[(1 S)-2-hidroxi-1 - Calculado: 437.0384, feniletil]-2-oxo-N-1 ,2,4- encontrado 437.0364 tiad¡azol-5-il-2,3-d¡hidro-1 ,3- benzoxazol-6-sulfonam¡da n (1f,2,^4-ti^adiazol-i5-Zilsu^lfa^moil)- ' e cnaclcounltardaodo: 4749790.4094990, 1 ,3-benzoxazol-3(2H)-¡l]-3- encontrado 479.0499 fenilpropanoato EJEMPLO 11 Preparación de ( ?)-3-(1 -íisoquinolin-8-il)etil)-2-oxo-/V-f 1 ,2,4-tiadiazol-5-iD- 2,3-dihidrobenzord1oxazol-6-sulfonamida (14-7) Preparación de A/-Metoxi-A/-metil¡soquinolina-8-carboxam¡da Ácido isoquinolina-8-carboxílico disponible comercialmente (0.4 g, 2.31 mmol), ?,?-dimetilhidroxilamina clorhidrato (0.45 g, 4.62 mmol), DMAP, (0.28 g, 2.31 mmol) y DCC apoyado por polímero (0.71 g, 3.46 mmol) fueron cargados en un matraz de fondo redondo de 50 mi. Luego se agregó THF anhidro (23 mi). La reacción se agita durante toda la noche a RT. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. La purificación por cromatografía de fase normal (0-50% EtOAc en hexano) produjo N-metoxi-N-metilisoquinolina-8-carboxamida (14-2).

Preparación de 1-(lsoquinolin-8-il)etanona (14-3) Una solución de N-metoxi-N-metilisoquinolina-8-carboxamida (1.04 g, 4.81 mmol) en THF (40.1 mi) a 0°C fue tratado con bromuro de metilmagnesio (11.22 mi, 33.7 mmol) en THF. La reacción se agitó a 0°C por 1 hora antes del templado con una solución saturada de cloruro de amonio (5 mi). Después de llegar a RT, la solución fue extraída con EtOAc (3 x 75 mi). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato de sodio, filtradas y concentradas. La purificación mediante cromatografía de fase normal (0-50% EtOAc en hexano) produjo 1-(isoquinolin-8-il)etanona como un aceite.

Preparación de (S)-1-(lsoauinolin-8-il)etanol (14-6) 1-(isoquinolin-8-il) etanona (0.64 g, 3.74 mmol) en EtOH (37 mi) fue agregada con borohidruro de sodio (2.26 g, 59.8 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción fue saciada con 1 M NaOH y se extrajo con DCM. La purificación mediante cromatografía de fase normal (10-60% EtOAc en hexano) para producir 1-(¡soquinolin-8-il) etanol como un aceite. La separación quiral (ChiralPak AD-H) proporcionó (S)-1-(isoquinolin-8-il)etanol y (R)-1-(isoquinolin-8-il)etanol.

Preparación de (R)-3-(1-(lsoquinolin-8-il)etin-2-oxo-A/-(1.2.4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzofd1oxazol-6-sulfonamida (14-7) Una solución de N-(2,4-dimetoxíbencil)-2-oxo-N-(1 ,2,4-t¡adiazol- 5-il)-2,3-dih¡drobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida (100 mg, 0.214 mmol) y (S)-1-(isoquinolin-8-il)etanol (74.3 mg, 0.429 mmol) en THF (1072 µ?) a 0°C se trató con PS-trifenilfosfina (112 mg, 0.429 mmol) (0.233 g resina unida PPh3, 1.84 mmol PPIVg de resina), y (E)-di-terc-butil diazeno-1 ,2-dicarboxilato (99 mg, 0.429 mmol). La mezcla de reacción se supervisó a 0°C. Después de agitar a 0 °C durante 2 horas, la reacción se filtró y concentró in vacuo. El residuo fue disuelto en 1 mi de DCM y tratado con 0.25 mi de TFA. Después de agitar a temperatura ambiente, el solvente y TFA fueron quitados en vacío. La purificación mediante cromatografía de fase reversa (MeCN 10-95% en agua p/0.1% TFA, columna C18) para dar 14-7. ? RMN d (ppm)(CH3OH-d 4 ) : 9.86 (1 H, s), 8.61 (1 H, d, J = 6.42 Hz), 8.47 (2 H, dd, J = 14.05, 6.52 Hz), 8.32-8.24 (2 H, m), 8.14 (1 H, s), 7.64-7.57 (2 H, m), 7.29 (1 H, d, J = 8.39 Hz), 6.64-6.55 (1 H, m), 2.15 (3 H, d, J = 7.05 Hz). HREM [M+H] C20H15N5O4S2 calculado 454.0638, encontrado 454.0633.

Los siguientes compuestos se prepararon de 1-5 o 11-3 y 14-5 o 14-6 de forma análoga a la secuencia sintética representada en el esquema HF-1 : CUADRO 7 # Estructura Nombre HREM 5-fluoro-3-[(1 R)-1-isoqu¡nolin-8- Calculado: ¡letil]-2-oxo-N-1 ,2,4-t¡adiazol-5- 472.0544, 14-8 il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6- encontrado sulfonamida 472.0534 3-[(1 S)-1 -isoquinolin-8-iletil]-2- Calc'd 454.064, oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3- encontrado 14-9 dihidro-1 ,3-benzoxazol-6- 454.0632 sulfonamida Calculado 5-fluoro-3-[(1 S)-1 -isoquinolin-8- 472.0544, 14-10 ilet¡l]-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5- encontrado il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6- 472.0534 sulfonamida EJEMPLO 12 Preparación de ( ?)-5-Fluoro-3-(1 -(imidazof ,5-alpiridin-5-il)etil)-2-oxo-N- (1.2.4-tiad¡azol-5-il)-2.3-dihidrobenzord1oxazol-6-sulfonamida (15-3) ESQUEMA 15 1 15-1 15-2 15-3 Preparación de (S)-1-(lmidazoí1.5-atoiridin-5-il)etanol (15-2) Una solución de 15-1 comercial (0.4 g, 2.74 mmol) en THF (13.68 mi) fue tratada con bromuro de metilmagnesio (4.1 mi, 12.3 mmol, 3M en éter dietílico) a 0°C. Después de agitar a 0°C por 2 horas, la reacción fue templada con solución de NH4CI (5 ml_). Se extrajo en EtOAc (3 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, filtraron y concentraron bajo presión reducida. Se purificó mediante cromatografía de fase normal (0-10% MeOH en EtOAc). La separación quiral de material aislado (ChiralPak OJ-H) proporcionó 15-2.

Preparación de (R)-5-Fluoro-3-(1-(imidazoM .5-alpiridin-5-il)etil)-2-oxo-A/-(1 ,2,4-t¡adiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzord1oxazol-6-sulfonamida (15-3) Una solución de 11-3 (100 mg, 0.214 mmol) en THF (1 mi) fue tratada con DEAD (67.9 µ?, 0.429 mmol) seguido por trifenilfosfina (112 mg, 0.429 mmol) y 15-2 (34.8 mg, 0.214 mmol). Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, se concentró la reacción bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de fase normal (0-100% EtOAc en hexano). El material aislado es tomado en 2 mi de DCM y tratado con 0.3 mi de TFA. Después de agitar por 30 minutos a temperatura ambiente, el solvente y TFA fueron removidos bajo presión reducida. Se purificó mediante cromatografía de fase reversa (MeCN 5-75% en agua con 0.1 % TFA, columna C18) para producir 15-3 como un sólido. ? RMN d (ppm)(DMSO-d6): 8.47 (1 H, s), 7.78-7.73 (3 H, m), 7.47 (1 H, s), 7.45-7.41 (2 H, m), 7.09-7.04 (1 H, m), 6.07-6.03 (1 H, m), 1.95 (3 H, d, J = 6.96 Hz). HREM C18H13FN6O4S2 [M+H] cale 461.0496, obs. 461.0488 El compuesto siguiente fue preparado de 11-3 y ent-15-2 análogamente a la secuencia sintética representada en el esquema 15: CUADRO 8 Masa exacta Estructura Nombre [M+H]+ 5-fluoro-3-[(1 S)-1 - ¡m¡dazo[1 ,5-a]piridin-5- Calculado: iletil]-2-oxo-N-1 ,2,4- 461.0496, t¡ad¡azol-5-il-2,3-dihidro- encontrado 1 ,3-benzoxazol-6- 461.0503 sulfonamida EJEMPLO 13 Preparación de (f?)-5-Fluoro-2-oxo-3-(1-(2-(1,2,3,6-tetrah¡dropiridin-4- il)fenil)etil)-/V-(1,2.4-tiadiazol-5-il)-2.3-dihidrobenzordloxazol-6- sulfonamida (16-4) ESQUEMA 16 Preparación de (S)-1-(2-vodofenil)etanol (16-2) Una solución de (R)-CBS (20.32 mi, 20.32 mmol) y 16-1 (5 g, 20.32 mmol) en THF (102 mi) fue tratada con BH3.THF (20.32 mi, 20.32 mmol, 1M en THF) que se diluyó con 50 mi adicionales de THF y entregado vía la bomba de jeringa en 75 ml/hora. Se templó con HCI 2N (50 mi), extrajo con EtOAc (150 mi) y secó sobre sulfato de sodio antes de su concentración en vacío. El material es tomado en diclorometano y filtrado. El filtrado se purificó por cromatografía de fase normal (0-30% EtOAc en hexano). El material aislado quiral separado (ChiralPak AD-H) para producir 16-2 como un sólido blanco. (ffl-5-Fluoro-3-(1-(2-vodofenil)etil)-2-oxo-A/-(1.2.4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzord1oxazol-6-sulfonamida (16-3) Una solución de 11-3 y DEAD (1.154 mi, 7.29 mmol) en THF (18.22 mi) fue tratada con trifenilfosfina (1.912 g, 7.29 mmol) seguido por la adición de 16-2 (0.949 g, 3.83 mmol) a 0°C. Después de agitar durante la noche a RT, la reacción fue concentrada en vacío. La purificación mediante cromatografía de fase normal (0-40% EtOAc en hexano). El material aislado fue tomado en DCM (10 mi) y fue tratado con TFA (2 mi). Después de agitar por 30 minutos a temperatura ambiente, el solvente fue quitado en vacío. Se purificó mediante cromatografía de fase reversa (MeCN 15-95% de agua p/ 0.1% TFA, columna C18) para dar 16-3 como un sólido. ( ?)-5-Fluoro-2-oxo-3-(1-(2-(1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)etil)-/V-(1.2.4-tiadiazol-5-il)-2.3-dihidrobenzordloxazol-6-sulfonamida (16-4) Una solución de 16-3 (30 mg, 0.06 mmol), terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-d¡hidropiridina-1 (2H)-carboxilato comercial (19 mg, 0.06 mmol), aducto PdCI2dppf DCM (9 mg, 0.01 1 mmol) y CS2CO3 (0.165 mi, 1 M en agua, 0.165 mmol) en 1 , 4-dioxano (0.5 mi) fue desgasificado con nitrógeno y se calentó en un reactor de microondas durante 30 minutos a 100°C. Se purificó mediante cromatografía de fase reversa (MeCN 5-70% en agua p / 0.1 % TFA, columna C18) para dar 16-4 como la sal de TFA. 1H RMN d (ppm)(DMSO-d6): 8.79 (2 H, s), 8.44 (1 H, s), 7.78-7.71 (2 H, m), 7.46-7.36 (2 H, m), 7.08 (1 H, d, J = 7.42 Hz), 7.02 (1 H, d, J = 9.77 Hz), 5.71-5.64 (1 H, m), 5.42 (1 H, s), 2.61-2.50 (1 H, m), 2.17-2.07 (1 H, m), I .82 (3 H, d, J = 7.08 Hz). Nota: algunos picos de protones se oscurecieron por el pico de H20 en el espectro de RMN. HREM C22H20FN5O4S2 [M+H] cale: 502.1014, obs: 502.1004.

Los siguientes compuestos se prepararon de 16-3 y el éster borónico apropiado por analogía a la secuencia sintética descrita en el esquema 16: CUADRO 9 Masa exacta Estructura Nombre G?+?+ 5-fluoro-2-oxo-3-{(1 R)-1 -[2- Calculado: (1 ,2,5,6-tetrahidrop¡r¡din-3- 502.1014, 16-5 ¡l)fenil]et¡l}-N-1 ,2,4-tiadiazol- encontrado 5-¡l-2,3-dihidro-1 ,3- 502.1014 benzoxazol-6-sulfonamida 5-fluoro-2-oxo-3-{(1 R)-1 -[2- Calculado: (2,5,6,7-tetrahidro-1 H- 516.1170, 16-6 azep¡n-4-¡l)fenil]etil}-N-1 ,2,4- encontrado tiad¡azol-5-il-2,3-d¡hidro-1 ,3- 516.1164 benzoxazol-6-sulfonamida EJEMPLO 14 Preparación de (R)-3-(1-(2-((1-aminociclopropihetinil)fenil)etil)-5-fluoro-2- oxo-/V-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il -2,3-dihidrobenzord1oxazol-6-sulfonamida (17- 11 ESQUEMA 17 Una solución de 16-3 (20 mg, 0.037 mmol), terc-butil (1-etinilciclo-propil)carbamato comercial (13.27 mg, 0.073 mmol), yoduro de cobre (I) (2.092 mg, 10.98 µ????), Tetrakis (4.23 mg, 3.66 µ?t???), y trietilamina (255 µ?, 1.830 mmol) en MeCN desgasificado(400 µ?) se calentó a 60 °C durante 1 hora. Se purificó mediante cromatografía de fase reversa (MeCN 10-95% en agua p/0.1% TFA, columna C18). Las fracciones colectadas se diluyeron con 25 mi de EtOAc y se lavaron con solución de bicarbonato (10 mi). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró en vacío para dar (R)-terc-butil (1-((2-(1-(6-(N-(1,2,4-t¡adiazol-5-il)sulfamoil)-5-fluoro-2-oxobenzo[d]oxazol-3(2H)-il)etil)fenil)etinil)ciclopropil)-carbamato, TFA como un sólido. El material sólido se trató entonces con 1 mi de DCM y 0.2 mi de TFA. Luego de agitar a RT durante 30 minutos, el solvente se eliminó in vacuo. Se purificó por cromatografía de fase inversa (5-70% MeCN en agua p/ 0.1% TFA )(C18 columna) para dar 17-1 (6 mg, 9.78 µ????, 26.7% de rendimiento) como un sólido. ? RMN d (ppm)(DMSO-d6): 8.48 (1 H, s), 7.77 (2 H, t, J = 5.77 Hz), 7.54 (1 H, t, J = 7.62 Hz), 7.51-7.41 (2 H, m), 6.90 (1 H, d, J = 9.69 Hz), 5.72-5.65 (1 H, m), 1.82 (3 H, d, J = 7.10 Hz), 1.36-1.18 (4 H, m). HREM C22H18FN504S2 [M+H] cale 500.0857, obs. 500.0850.

El cuadro 10 describe compuestos adicionales preparados a partir de 16-3 y el alquino apropiado usando las condiciones de reacción se describen en el esquema 17: CUADRO 10 Masa exacta Estructura Nombre 5-fluoro-3-{(1 R)-1-[2-(3- morfolin-4-ilprop-1 -in-1 - Calculado: ¡l)fenil]etil}-2-oxo-N-1 ,2,4- 544.1119, tiadiazol-5-il-2,3-dih¡dro- encontrado 1 ,3-benzoxazol-6- 544.1 1 11 sulfonamida 5-fluoro-3-[(1 R)-1-{2-[(1- h¡droxiciclopentil)etinil]fen¡l} Calculado: et¡l]-2-oxo-N-1 ,2,4- 529.6, t¡adiazol-5-N-2,3-dih¡dro- encontrado 1 ,3-benzoxazol-6- 529.3 sulfonamida 5-fluoro-3-{(1 R)-1-[2-(4- hidroxibut-1-¡n-1- Calculado: ¡l)fenil]etil}-2-oxo-N-1 ,2,4- 489.0697, tiadiazol-5-¡l-2,3-dihidro- encontrado 1 ,3-benzoxazol-6- 489.0689 sulfonamida 3-[(1 R)-1-{2-[3-(1 ,1- dioxidot¡omorfolin-4-il)prop- Calculado: 1- in-1-il]fenil}et¡l]-5-fluoro- 592.0789, 2- oxo-N-l ,2,4-tiadiazol-5-il- encontrado 2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol- 592.0776 6-sulfonamida 3-{(1 R)-1-[2-(3-etil-3- h¡droxipent-1-¡n-1- Calculado: il)fen¡l]etil}-5-fluoro-2-oxo- 531.6, N-1 ,2,4-t¡adiazol-5-il-2,3- encontrado dihidro-1 ,3-benzoxazol-6- 531.2 sulfonamida 5-fluoro-3-[(1 R)-1 -{2-[(3R)- 3-hidroxibut-1-¡n-1- Calculado: il]fenil}etil]-2-oxo-N-1 ,2,4- 489.0697, t¡adiazol-5-il-2,3-dih¡dro- encontrado 1 ,3-benzoxazol-6- 489.0681 sulfonamida 5-fluoro-3-[(1 R)-1-{2-[(1- metil-1 H-imidazol-5- Calculado il)etinil]fenil}etil]-2-oxo-N- 525.0809 1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3- , encontrado dihidro-1 ,3-benzoxazol-6- 525.0802 sulfonamida 5-fluoro-3-{(1 R)-1 -[2-(3- hidroxiprop-1-in-1 - Calculado: il)fenil]etil}-2-oxo-N-1 ,2,4- 475.0541 , tiadiazol-5-il-2,3-dihidro- encontrado 1 ,3-benzoxazol-6- 475.0534 sulfonamida 3-{(1 R)-1-[2-(3-amino-3- metilbut-1-in-1-il)fenil]etil}- Calculado: 5-fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4- 502.1014, tiadiazol-5-il-2,3-dihidro- encontrado 1 ,3-benzoxazol-6- 502.1006 sulfonamida 5-fluoro-3-[(1 R)-1-{2-[3- (metilamino)prop-l -in-1 - Calculado: il]fenil}etil]-2-oxo-N-1 ,2,4- 488.0857, tiadiazol-5-il-2,3-dihidro- encontrado 1 ,3-benzoxazol-6- 488.0855 sulfonamida 5-fluoro-3-[(1 R)-1 -{2-[(3S)- 3-hidroxibut-1-in-1- Calculado: il]fenil}etil]-2-oxo-N-1 ,2,4- 489.0697, tiadiazol-5-il-2,3-dihidro- encontrado 1 ,3-benzoxazol-6- 489.0680 sulfonamida 5-fluoro-2-oxo-3-{(1 R)-1-[2- (3-pirrolidin-2-ilprop-1 -in-1 - Calculado: il)fenil]etil}-N-1 ,2,4- 528.1170, tiadiazol-5-il-2,3-dihidro- encontrado 1 ,3-benzoxazol-6- 528.1164 sulfonamida 5-fluoro-2-oxo-3-{( 1 R)- 1 -[2- (pirrolidin-3- Calculado: ilet¡nil)fenil]et¡ -N-1 ,2,4- 514.1014, tiadiazol-5-il-2,3-dihidro- encontrado 1 ,3-benzoxazol-6- 514.1009 sulfonamida 3-{(1 R)-1-[2-(4-amino-4- metilpent-1-in-1-ll)fenil]etil}- Calculado: 5-fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4- 516.117, tiadiazol-5-il-2,3-dihidro- encontrado 1 ,3-benzoxazol-6- 516.1164 sulfonamida 3-{(1 R)-1-[2-(azetidin-3- Calculado: iletinil)fenil]etil}-5-fluoro-2- 500.0857, oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il- encontrado 2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol- 500.0852 6-sulfonamida 5-fluoro-2-oxo-3-[(1 R)-1 -{2- [(2S)-pirrolidin-2- Calculado: iletinil]fenil}etil]-N-1 ,2,4- 514.1014, tiadiazol-5-il-2,3-dihidro- encontrado 1 ,3-benzoxazol-6- 514.1010 sulfonamida 3-{(1 R)-1-[2-(3-azetidin-1- ilprop-1 -in-1 -il)fenil]etil}-5- Calculado: fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4- 514.1014, tladiazol-5-ll-2,3-dihidro- encontrado 1 ,3-benzoxazol-6- 514.1004 sulfonamida 3-{(1 R)-1-[2-(3-aminobut-1- Calculado: in-1 -il)fenil]etil}-5-fluoro-2- 488.0857, oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il- encontrado 2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol- 488.0848 6-sulfonamida 3-{(1 R)-1-[2-(3-aminoprop- Calculado: 1 -in-1 -il)fenil]etil}-5-fluoro- 474.0701 , 2-oxo-N-l ,2,4-tiadiazol-5-il- encontrado 2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol- 474.0688 6 sulfonamida 5-fluoro-2-oxo-3-[(1 R)-1 -{2- [(2R)-pirrolidin-2- Calculado: iletinil]fenil}etil]-N-1 ,2,4- 514.1014, tiadiazol-5-il-2,3-dihidro- encontrado 1 ,3-benzoxazol-6- 514.1011 sulfonamida 5-fluoro-2-oxo-3-{(1 R)-1 -[2- (piperidin-2- Calculado: iletinil)fenil]etil}-N-1 ,2,4- 528.117, tiadiazol-5-il-2,3-dihidro- encontrado 1 ,3-benzoxazol-6- 528.1158 sulfonamida 3-[(1 R)-1-{2-[(1- aminociclohexil)etinil]fenil}e Calculado: til]-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4- 542.1327, tiadiazol-5-il-2,3-dihidro- encontrado 1 ,3-benzoxazol-6- 542.1323 sulfonamida EJEMPLO 15 Preparación de (R)-5-fluoro-2-oxo-3-(1-(2-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil) et\\)-N- (1 ,2,4-tiad¡azol-5-in-2,3-dihidrobenzord1oxazol-6-sulfonamida (18-2) ESQUEMA 18 Una solución de 16-3 (20 mg, 0.037 mmol), potasio trifluoroborato 18-1 (13.99 mg, 0.073 mmol), Cs2C03 (35.8 mg, 0.1 10 mmol), paladio (II) acetato (0.822 mg, 3.66 pmol) y butildi-1-adamantilfosfina (2.63 mg, 7.32 µ?t???) en 1 ,4-dioxano desgasificado (305 µ?) y agua (61 .0 µ?) fue calentada a 85°C durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. En el enfriamiento a RT, la capa orgánica se decantó y diluyó con DMSO (1 .5 mi).

Se purificó mediante cromatografía de fase reversa (MeCN 5-70% en agua p / 0.1% TFA, columna C18) para producir 18-2 como un sólido curtido. ? RMN d (ppm)(DMSO-d6): 9.73 (1 H, s), 8.42 (1 H, s), 7.92 (1 H, d, J = 7.77 Hz), 7.74 (1 H, d, J = 5.57 Hz), 7.59-7.52 (2 H, m), 7.53-7.47 (1 H, m), 7.22 (1 H, d, J = 9.73 Hz), 5.89-5.84 (1 H, m), 4.49-4.42 (1 H, m), 4.39-4.32 (1 H, m), 2.08 (2 H, br s), 1.88-1.83 (5 H, m). Nota: algunos picos de protones se oscurecieron por el pico de H20 en el espectro de RMN. HREM C22H22FN504S2 [M+H] cale: 504.1170, obs: 504.1157.

Los compuestos definidos en el cuadro 11 se prepararon de acuerdo con el ejemplo 15.

CUADRO 11 Masa exacta # Estructura Nombre rM*Hl+ 3-[(1 R)-1-{2-[(3,3- difluoropirrolidin-1- Calculado: il)metil]fenil}et¡l]-5-fluoro-2- 540.0982, oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3- encontrado dihidro-1 ,3-benzoxazol-6- 540.0955 sulfonamida 5-fluoro-3-[(1 R)-1-{2-[(3- Calculado: fluorop¡rrolidin-1- 522.1076, ¡l)metil]fenil}et¡l]-2-oxo-N-1 ,2,4- encontrado t¡adiazol-5-il-2,3-dih¡dro-1 ,3- 522.1051 benzoxazol-6-sulfonamida 3-[(1R)-1-{2- Calculado: [(dimetilamino)met¡l]fenil}et¡l]- 478.1014, 5-fluoro-2-oxo-N-1,2,4- encontrado tiad¡azol-5-il-2,3-d¡h¡dro-1 ,3- 478.1001 benzoxazol-6-sulfonamida EJEMPLO 16 Preparación de 3-((7-(3.3-difluoroazetidin-1 -il)-5.6.7.8-tetrahidronaftalen- 1 -il)metil)-5-fluoro-2-oxo-N-(1.2.4-tiadiazol-5-il)-2.3- dihidrobenzord1oxazol-6-sulfonamida clorhidrato (19-6) ESQUEMA 19 Preparación de 8'-Bromo-3'.4'-dihidro-1'H-espiro[[1 ,31dioxolane-2.2'-naftalenol (19-1) A un matraz que contiene 8-BROMO-2-TETRALONA (4.11 g, 18.26 mmol) fue agregado ÁCIDO P-TOLUENOSULFÓNICO MONOHIDRATADO (0.590 g, 3.10 mmol), seguido de tolueno (50 mi) entonces el ETILEN GLICOL (1.725 mi, 30.9 mmol). La mezcla de reacción entonces fue calentada a 125C agitando en un baño de aceite caliente en la campana durante la noche con una trampa de deán stark unida bajo una atmósfera de nitrógeno. Seguido de LC/EM. A la mañana siguiente la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente entonces se suspendió en EtOAc, luego se lavó con NaHC03 saturado, luego H20, salmuera; se secó sobre Na2S04, filtró & concentró. La purificación por cromatografía de gel de sílice (0-50% EtOAc/Hex; 330g ISCO); fracciones deseadas concentradas para producir 8'-bromo-3\4'-dihidro-1'H-espiro[[1 ,3]dioxolano-2,2'-naftaleno] (19 - 1).

Preparación de metil 3'.4'-dihidro-1'H-espiroff1.31dioxolano-2,2'-naftaleno1-8'-carboxilato (19-2).

A un frasco que contiene e'-bromo-S'^'-dihidro-l'H-espiro[[1,3]dioxolano-2,2'-naftaleno] (19 - 1) (3.04 g, 11.30 mmol) fue agregado MeOH anhidro (40 mi) & anhidro DMSO (20 mi), seguido de TRIETILAMINA (7 mi, 50.5 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con monóxido de carbono (6.33 g, 226 mmol) durante 5 minutos a temperatura ambiente (gas de CO burbujeado a través de una solución con una aguja de ventilación). 1 ,3-BIS (DIFENILFOSFINO) propano (0.961 g, 2.330 mmol) & paladio (II) acetato (0.549 g, 2.445 mmol) luego se agregaron en una porción como sólidos, luego se unió un condensador de reflujo refrigerado por agua & un balón que contiene monóxido de carbono (6.33 g, 226 mmol) y luego se purgaron (3 X vacío/CO). La mezcla de reacción (solución marrón clara se convirtió más oscura/negra con calor) entonces fue calentada a 80°C agitando bajo una atmósfera de CO a 80°C en baño de aceite caliente durante la noche (-16 horas). Seguido de LC/EM. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego fue suspendida en EtOAc & NaHC03 saturado, filtrada a través de celite, capas separadas, la materia orgánica se lavaron con NaHC03 saturado, H20 y luego salmuera; secado sobre Na2S04, filtrado & concentrado. La purificación por cromatografía de gel de sílice (0-40% EtOAc/Hex; 120g ISCO); fracciones deseadas se concentraron para producir S'^'-dihidro-l'H-espirotn ,3]dioxolano-2,2'-naftaleno]-8'-carboxilato de metilo (19-2).

Preparación de (3'.4'-Dihidro-1'H-espirorn ,3ldioxolano-2,2'-naftalenl-8'-il)metanol (19-3) A un matraz de fondo redondo que contiene metil 3',4'-dihidro-1^esp¡ro[[1 ,3]dioxolano-2,2'-naftaleno]-8'-carbox¡lato (19-2) (1.88 g, 7.57 mmol) se añadió THF anhidro (15 mi). La mezcla de reacción se enfrió entonces a 0°C (baño de agua helada) agitando bajo N2. Luego se añade DIBAL-H (24 mi, 24.00 mmol) gota a gota durante 10 minutos sin dejar de agitar. Se agitó a 0C durante 10 minutos, luego se dejó calentar a la temperatura ambiente. Seguido de LC/EM. Se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se observó todavía algún material de partida que se enfrió de regreso a 0C, entonces se agregó adicional DIBAL-H (19 mi, 19.00 mmol) y después de 10 minutos se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 0C (baño de agua helada), luego se templó por adición lenta gota a gota además de sal de Rochelle saturada (Na+/K+ tartrato) (lotes de burbujeo entonces se agregan lentamente), luego se agitó durante una hora para ayudar a romper/solubilizar la emulsión; entonces se suspendió en EtOAc, se filtró la emulsión (material viscoso, producto muy poco deseado por LC/EM); los orgánicos se separaron, luego se lavaron con sal de Rochelle saturada otra vez y luego se lavaron con NH4CI saturado, luego con NaHC03 saturado, luego H20, luego con salmuera; los orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, filtraron y concentraron. La purificación por cromatografía de gel de sílice (30-100% EtOAc/Hex 80g ISCO); fracciones deseadas concentradas para producir (3\4'-dihidro-1^espiro[[1 ,3]dioxolano-2,2*-naftalen]-8,-il)metanol (19-3). HREM [M+Na] calculado; 243.0992, observado; 243.0990.

Preparación de 3-((3'.4'-Dihidro-1 'H-espirom ,31dioxolano-2.2'-naftalen1-8'-il)met¡n-N-(2.4-d¡metoxibencil)-5-fluoro-2-oxo-N-(1 ,2,4-tiad¡azol-5-il)-2,3-dihidrobenzofd1oxazol-6-sulfonamida (19-4) A un matraz que contiene A/-(2,4-Dimetoxibencil)-5-fluoro-2-oxo-/V-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida (11-3) (2.13 g, 4.57 mmol), resina unida (PS) TRIFENILFOSFINA (5.27 g, 9.70 mmol) y DTBAD (2.187 g, 9.50 mmol) y (S'^'-dihidro-l 'H-espiroIII .Sjdioxolano^^'-naftalen]-8'-il)metanol (19-3) (1.162 g, 5.28 mmol) se añadió THF anhidro (40 mi). La mezcla de reacción entonces se tapó (no bajo N2) y se agitó a temperatura ambiente por ~16 horas (durante la noche). Seguido de LC/EM. La mezcla de reacción se diluye con DCM/EtOAc, se filtra (para remover la resina), se observa que el filtrado es de color blanco turbio de modo que se filtra para dar S-ÍÍS'^'-dihidro-l 'H-espiro^l .Sldioxolano-Z.Z'-naftalenl-e'-il)metil)-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-fluoro-2-oxo-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida (19-4).

Preparación de 5-Fluoro-2-oxo-3-((7-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)metil)-N-(1.2.4-tiadiazol-5-il)-2.3-dihidrobenzord1oxazol-6-sulfonamida (19-5) A un matraz que contiene 3-((3',4'-dihidro-1 'H-espiro[[1 ,3]dioxolano-2,2'-naftalen]-8,-il)metil)-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-fluoro-2-oxo-N-( ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida (19-4) (1.65 g, 2.467 mmol) en DCM (10 mi) se añade TFA (8 mi, 104 mmol). La mezcla de reacción (rosa clara/purpura con adición de R2) se tapó entonces (no bajo N2) y se agitó a temperatura ambiente. Seguido de LC/EM...se agregaron 3 porciones adicionales de TFA entonces después de varias horas a temperatura ambiente la mezcla de reacción se diluye con DMSO/MeOH, luego se concentró (para remover DCM), luego se filtran para dar una porción de 5-fluoro-2-oxo-3-((7-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)metil)-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida (19-5). El filtrado entonces se purifica por cromatografía de fase inversa (5-75% MeCN/H20; 0.1 % TFA en AQ¡ 20 min gradiente; Waters 30x150 mm Sunfire 5 mieras C18 columna); fracciones deseadas se concentraron (GENEVAC), luego se disolvieron MeOH/DCM & concentraron para dar otra porción de 5-fluoro-2- oxo-3-((7-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)metil)-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida (19-5). HREM [M+H] calculado; 475.0541 , observado; 475.0528.

Preparación de 3-((7-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)-5,6,7.8-tetrahidronaftalen-1-¡hmetil)-5-fluoro-2-oxo-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzo[d1oxazol-6-sulfonamida clorhidrato (19-6) A un vial se añade 5-fluoro-2-oxo-3-((7-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)metil)-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida (19-5) (41 mg, 0.086 mmol), luego DMF (0.6 ml) seguido por 3,3-DIFLUOROAZETIDINA CLORHIDRATO (38 mg, 0.293 mmol), luego DIPEA (100 pL, 0.573 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 20 minutos, luego se añadió ÁCIDO ACÉTICO (150 µ?, 2.62 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 horas (se tapó, pero no bajo N2). Seguido de LC/EM. Después de 2 horas a temperatura ambiente se añadió CIANOBOROHIDRURO DE SODIO (33 mg, 0.525 mmol) en una porción a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Después de otra hora a temperatura ambiente; la mezcla de reacción se diluye con MeOH/DMSO/gotas de TFA/gotas de H2O, se agitó durante -10 minutos, luego se filtró (filtro de jeringa), luego se purificó (sin tratamiento) por cromatografía de fase invsersa (5-65% MeCN/H2O; 0.1% TFA en AQ; 20 min gradiente; Waters 30x150 mm Sunfire 5 mieras C18 columna); fracciones deseadas concentradas (GENEVAC), luego se disolvió en MeOH/DCM y se agregó una solución saturada de HCI en EtOAc (~4N) y concentró para dar 3-((7-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-5,67,8-tetrah¡dronaftalen-1-il)metil)-5-fluoro-2-oxo-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida clorhidrato (19-6). HREM [M+H] calculado; 552.0982, observado; 552.0982. 1H RMN (400 MHz, CD3 OD): d 8.21 (s, 1 H); 7.79 (d, J = 5.5 Hz, 1 H); 7.24-7.18 (m, 3 H); 7.01 (d, J = 9.3 Hz, 1 H); 5.18-5.01 (m, 2 H); 4.99-4.88 (m, 4 H); 3.83-3.74 (m, 1 H); 3.44-3.40 (m, 1 H); 3.03-2.94 (m, 2 H); 2.69-2.59 (m, 1 H); 2.29-2.22 (m, 1 H); 1.79-1.67 (m, 1 H).

EJEMPLO 17 Preparación de 3-((7-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1 -il)metil)-5-fluoro- 2-oxo-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)-2.3-dihidrobenzord1oxazol-6-sulfonamida (20-4) y derivados de 20-4 v 19-5 ESQUEMA 20 Preparación de ferc-butil (8-(h¡droximetil)-1 , 2,3,4-tetrahidronaftalen-2-iOcarbamato (20-2) A un matraz se añadió ácido 7-((terc-butoxicarbonil)amino)-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-1-carboxílico (20 - 1) (2.02 g, 6.93 mmol), luego THF anhidro (20 mi). La mezcla de reacción se enfrió a 0C (baño de agua helada) agitando bajo una atmósfera de nitrógeno. Una solución de 1M del complejo BORANO tetrahidrofurano (30 mi, 30.0 mmol) fue agregada luego gota a gota mientras se revuelve. La mezcla de reacción se agitó en 0C durante 1.5 horas. Seguido de LC/EM. La mezcla de reacción fue destapada (siempre a 0C), luego se templó añadiendo gota a gota NH4CI saturado (lotes de burbujas/evolución de gas). La mezcla de reacción fue calentada a la temperatura ambiente, luego se suspendió en EtOAc, separó, la materia orgánica se lavó con NaHC03 saturado, luego H20 y luego salmuera; se secó sobre Na2S04, filtró & concentró. El residuo resultante fue purificado mediante cromatografía de gel de sílice (0-50% EtOAc/Hex; 80g ISCO); fracciones deseadas se concentraron para dar tere-butilo (8-(hidroximetil)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)carbamato (20-2).

Preparación de 3-((7-Amino-5.6.7.8-tetrahidronaftalen-1 -iPmetil)-5-fluoro-2-oxo-/\/-(1.2.4-tiadiazol-5-il)-2.3-dihidrobenzord1oxazol-6-sulfonam¡da (f+ -20-4) 3-((7-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)metil)-5-fluoro-2-oxo-?/-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida ((+/-)-20-4) se preparó de una secuencia análoga a aquella para (19-5) presentada en el Esquema 19 para dar 3-((7-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)metil)-5-fluoro-2-oxo-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida ((+/-)-20-4). HREM [M+H] calculado; 476.0857, observado; 476.0869. ? RMN (400 MHz, CD3 OD): d 8.21 (s, 1 H); 7.80 (d, J = 5.5 Hz, 1 H); 7.24-7.12 (m, 3 H); 6.88 (d, J = 9.4 Hz, 1 H); 5.17-4.98 (m, 2 H); 3.62-3.53 (m, 1 H); 3.27-3.23 (m, 1 H); 3.00-2.95 (m, 2 H); 2.70-2.61 (m, 1 H); 2.23-2.16 (m, 1 H); 1.84-1.76 (m, 1 H).

ESQUEMA 21 Preparación de 5-fluoro-3-((7-hidroxi-5,6.7,8-tetrahidronaftalen-1 -il)metil)-2-oxo-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzordloxazol-6-sulfonamida u En un vial se añadió 5-fluoro-2-oxo-3-((7-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)metil)-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida (19-5) (29 mg, 0.061 mmol), segudio por THF anhidro (1 ml), luego NaBH4 (8 mg, 0.211 mmol). La mezcla de reacción entonces se tapó (no bajo N2) y se agitó a temperatura ambiente. Seguido de LC/EM. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH/gotas de H20/DMSO TFA (bastante burbujeo), se filtró (filtro de jeringa), luego se purificó (sin tratamiento) por cromatografía de fase inversa (5-75% MeCN/H20; 0.1 % TFA en AQ; 20 min gradiente; Waters 30x150 mm Sunfire 5 mieras C18 columna); fracciones deseadas concentradas (GENEVAC), luego se disolvieron en MeOH/DCM y concentraron para dar 5-fluoro-3-((7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)metil)-2-oxo-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida (21 -1). HREM [M+H] calculado; 477.0697, observado; 477.0705. 1H RMN (499 MHz, DMSO): d 8.49 (s, 1 H); 7.79 (d, J = 5.5 Hz, 1 H); 7.29 (d, J = 9.6 Hz, 1 H); 7.05-7.02 (m, 2 H); 6.87-6.83 (m, 1 H); 5.75 (s, 2 H); 5.01-4.95 (m, 1 H); 4.02-3.92 (m, 1 H); 2.99-2.92 (m, 1 H); 2.91-2.83 (m, 1 H); 2.77-2.68 (m, 1 H); 1.91-1.84 (m, 2 H); 1.66-1.57 (m, 1 H).

ESQUEMA 22 Preparación de N-(8-((6-(N-(1.2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-5-fluoro-2-oxobenzofd1oxazol-3(2H)-il)metil)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2- ¡Dacetamida (22-1 ) A un matraz se añade un enantiómero sencillo (S o R) de 3-((7- amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)metil)-5-fluoro-2-oxo-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida (obtenido por separación quiral de 20-4racémico) (15 mg, 0.029 mmol), luego HOBT anhidro (5.15 mg, 0.038 mmol), EDC (7.30 mg, 0.038 mmol), seguido por NMP (1 mi), luego ÁCIDO ACÉTICO (2.180 µ?, 0.038 mmol) luego DIPEA (.025 mi, 0.143 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente (tapada pero no bajo N2) y seguido por LC/EM para la desaparición de amina de inicio. La mezcla de reacción se diluye con MeOH/gotas de H2O, se filtra (filtro de jeringa), se concentra a volumen deseado (estación de soplado) y presentada abajo para masa guiada por purificación de fase inversa (modificador TFA); fracciones deseadas concentradas para dar N-(8-((6-(N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-l)sulfamol)-5-fluoro-2-oxobenzo[d]oxazol-3(2H)-il)metil)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acetamida (22-1, S o R). HREM [M+H] calculado; 518.0963, observado; 518.0937. 1H RMN (499 MHz, DMSO): p re-saturación a 3.35 ppm: d 8.49 (s, 1 H); 7.96 (d, J = 7.5 Hz, 1 H); 7.80 (d, J = 5.4 Hz, 1 H); 7.29 (d, J = 9.6 Hz, 1 H); 7.06 (d, J = 4.5 Hz, 2 H); 6.85-6.81 (m, 1 H); 5.02-4.91 (m, 2 H); 4.06-3.95 (m, 1 H); 3.05-2.99 (m, 1 H); 2.86-2.80 (m, 2 H); 2.53-2.48 (m, 1 H); 1.95-1.85 (m, 1 H); 1.82 (s, 3 H); 1.68-1 .58 (m, 1 H).

ESQUEMA 23 Preparación de metil (8-((6-(N-(1.2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-5-fluoro-2-oxobenzord1oxazol-3(2H)-¡l)metil)-1.2,3.4-tetrahidronaftalen-2-iHcarbamato (23-1) A un vial se añade un enantiómero sencillo (R o S) de 3-((7-arnino-S.e.T.e-tetrahidronaftalen-l-i meti -S-fluoro^-oxo-N-íl ^^-tiadiazol-S-¡l)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonam¡da (20-4) (19 mg, 0.037 mmol), luego NMP (0.6 mi), DIPEA (30 µ?_, 0.172 mmol), y finalmente CLOROFORMIATO DE METILO (12.30 L, 0.159 mmol). La mezcla de reacción entonces se tapó (no bajo N2) y se agitó a temperatura ambiente. Seguido de LC/EM. Después de 10 minutos a temperatura ambiente la mezcla de reacción fue diluida con MeOH/gotas de H2O/DMSO, entonces purificada (sin tratamiento) por cromatografía de fase reversa (5-95% p/H2O; 0.1% TFA en AQ; 20 min gradiente; Waters 30 x 150 mm Sunfire 5 mieras C18 columna); fracciones deseadas concentradas (GENEVAC), entonces se disolvieron en MeOH/DCM y concentraron para producir metil (8-((6-(N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-5-fluoro-2-oxobenzo[d]oxazol-3(2H)-il)metil)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)carbamato (23-1). HREM [M+H] calculado; 534.0912, observado; 534.0918. 1H RMN (499 MHz, DMSO): d 8.48 (s, 1 H); 7.79 (d, J = 5.5 Hz, 1 H); 7.33-7.23 (m, 2 H); 7.08-7.03 (m, 2 H); 6.88-6.82 (m, 1 H); 5.75 (s, 1 H); 5.03-4.91 (m, 2 H); 3.81-3.71 (m, 2 H); 3.55 (s, 3 H); 3.06-2.99 (m, 1 H); 2.87-2.80 (m, 2 H); 1.95-1.88 (m, 1 H); 1.68-1.57 (m, 1 H).

Los compuestos siguientes en el cuadro 12 pueden ser preparados utilizando métodos presentados en esquemas de 20, 22 y 23 de las materias primas adecuadas: CUADRO 12 Masa Estructura Nombre exacta G?+?1+ (+/-)-3-[1-(3,,4'-dihidro-1'H- spiro[1 ,3-d¡oxolano-2,2'- Calculado: naftalen]-8'-il)etil]-N-(2,4- 683.1640, 23-2 d¡metoxibencil)-5-fluoro-2- encontrad oxo-N-1 ,2,4-t¡adiazol-5-il- o 2,3-dih¡dro-1 ,3-benzoxazol- 683.1623 6-sulfonam¡da (+/-)-3-[(6-am¡no-5,6,7,8- Calculado: tetrahidronaftalen-1- 458.0951 , 23-3 il)met¡l]-2-oxo-N-1 ,2,4- encontrad tiadiazol-5-¡l-2,3-d¡hidro- o 1 ,3-benzoxazol-6- 458.0939 sulfonamida (f? o S)-2-[(8-{[5-fluoro-2- Calculado: oxo-6-(1 ,2,4-t¡ad¡azol-5- 576.1017, 23-4 ¡lsulfamoil)-1 ,3-benzoxazol- encontrad 3(2H)-il]metil}-1 , 2,3,4- o tetra idronaftalen-2- 576.1020 il)am¡no]-2-oxoet¡l acetato (+/-)-3-{[7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)- Calculado: 5,6,7,8-tetrahidronaftalen- 566.1138, 23-5 1 -¡l]metil}-5-fluoro-2-oxo-N- encontrad 1 ,2,4-t¡adiazol-5-il-2,3- o dihidro-1 ,3-benzoxazol-6- 566.1151 sulfonamida (R o S)-3-{[7-(1 ,1- dioxidotiomorfolin-4-il)-5,6,7,8- Calculado: tetrahidronaftalen-1-il]metil}-5- 594.0946, fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol- encontrado 5-il-2,3-dihldro-1 ,3- 594.0958 benzoxazol-6-sulfonamida (+/-)-5-fluoro-2-oxo-N- ,2,4- tiadiazol-5-il-3-({7-[(2,2,2- Calculado: trifluoroetil)amino]-5, 6,7,8- 558.0887, tetrahidronaftalen-1-il}metil)- encontrado 2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6- 558.0891 sulfonamida (+/-)-3-[(6-amino-5,6,7,8- Calculado: tetrahidronaftalen-1-il)metil]-5- 476.0857, fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol- encontrado 5-il-2,3-dihidro-1 ,3- 476.0841 benzoxazol-6-sulfonamida (+/-)-3-[(2-amino-2,3-dihidro- Calculado: 1 H-inden-4-il)metil]-2-oxo-N- 444.0795, 1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro- encontrado 1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida 444.0784 (R o S)-3-[(7-amino-5,6,7,8- Calculado: tetrahidronaftalen-1-il)metil]-2- 458.0951 , oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3- encontrado dlhidro-1 ,3-benzoxazol-6- 458.0967 sulfonamida (+/-)-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4- tiadiazol-5-il-3-({7-[2- Calculado: (trifluorometil)pirrolidin-l-il]- 598.1200, 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1- encontrado il}metil)-2,3-dihidro-1 ,3- 598.1194 benzoxazol-6-sulfonamida (+/-)-3-{1-[7-(3,3- d¡fluoroazetidin-1-il)-5,6,7,8- Calc'd tetrahidronaftalen-1-¡l]et¡|}-5- 566.1 138, fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol- encontrado 5-il-2,3-dihidro-1 ,3- 566.1 1 17 benzoxazol-6-sulfonamida (+/-)-3-({7-[(2,2- difluoroetil)amino]-5,6,7,8- Calculado: tetrahidronaftalen-1-il}metil)-5- 540.0982, fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol- encontrado 5-il-2,3-dihidro-1 ,3- 540.0974 benzoxazol-6-sulfonamida (S o R)-3-[(7-amino-5,6,7,8- Calculado: tetrahidronaftalen-1-il)metil]-2- 458.0951 , oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3- encontrado dihidro-1 ,3-benzoxazol-6- 458.0965 sulfonamida (+/-)-3-{[7-(dimetilamino)- Calculado: 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1- 504.1170, il]metil}-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4- encontrado tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3- 504. 194 benzoxazol-6-sulfonamida (+/-)-5-fluoro-3-[(7-morfolin-4- Calculado: il-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1- 546.1276, il)metil]-2-oxo-N-1 ,2,4- encontrado tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3- 546.1281 benzoxazol-6-sulfonamida (+/-)-3-[(2-amino-2,3-dihidro- Calculado: 1 H-inden-4-il)metil]-5-fluoro-2- 462.0701 , oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3- encontrado dihidro-1 ,3-benzoxazol-6- 462.0684 sulfonamida (+/-)-3-{[7-(metilamino)- Calculado: 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1 - 472.1108, il]metil}-2-oxo-N-1 ,2,4- encontrado tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3- 472.1116 benzoxazol 6-sulfonamida (+/-)-3-[(7-azetidin-1-il-5,6,7,8- Calculado: tetrahidronaftalen-1-il)metil]-5- 516.1170, fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol- encontrado 5-il-2,3-dihidro-1 ,3- 516.1152 benzoxazol-6-sulfonamida (+/-)-5-fluoro-2-oxo-3-[(7- Calculado: pirrolidin-1 -il-5,6,7,8- 530.1327, 3-20 tetrahidronaftalen-1 -il)metil]-N- encontrado 1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro- 530.1340 1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida (+/-)-5-fluoro-3-({7-[(2- fluoroetil)amino]-5,6,7,8- Calculado: tetrahidronaftalen-1-N}metil)-2- 522.1076, 23-21 oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3- encontrado dihidro-1 ,3-benzoxazol-6- 522.1061 sulfonamida (+/-)-5-fluoro-3-({7-[(2- hidroxietil)amino]-5, 6,7,8- Calculado: tetrahidronaftalen-1-il}metil)-2- 520.1 , 23-22 oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3- encontrado dihidro-1 ,3-benzoxazol-6- 520.1 sulfonamida (+/-)-3-{[7-(bencilamino)-5,6,7,8- Calculado: tetrahidronaftalen-1-il]metil}-5- 566.1327, 23-23 fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5- encontrado il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6- 566.1338 sulfonamida [R,R y S,R) o {R,S y S,S)-3-[1- (7-amino-5,6,7,8- Calculado: tetrahidronaftalen-1 -il)etil]-5- 490.1014, 23-24 fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5- encontrado il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6- 490.1010 sulfonamida (R o S)-3-[(1 R)-1-(7-amino- Calculado: 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1- 490.1014, 23-25 il)etil]-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4- encontrado tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3- 490.1010 benzoxazol-6-sulfonam'ida (+/-)-5-fluoro-3-{[7-(metilamino)- Calculado: 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1- 490.1014, 23-26 il]metil}-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol- encontrado 5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol- R-ei ilfnnamiHa 490.1017 (S o R)-3-[(7-amino-5,6,7,8- Calculado: tetrahidronaftalen-1-¡l)met¡l]-5- 476.057, -27 fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol- encontrado 5-il-2,3-dih¡dro-1 ,3- 476.0838 benzoxazol-6-sulfonamida EJEMPLO 18 Preparación de 5-fluoro-3-((4-fluoro-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-8- ¡nmet¡h-2-oxo-N-(1.2,4-tiadiazol-5-il¾-2.3-dihidrobenzord1oxazol-6- sulfonamida clorhidrato (24-9) ESQUEMA 24 2-terc-butil 3-metil 8-bromo-4-oxo-3,4-dihidroisoquinolina-2,3(1 HVdicarboxilato (24-1) A un frasco que contiene 2 metil-((terc-butoxicarbonil)amino)acetato (4.18 g, 22.09 mmol) en DMF anhidro (50 mi) fue agregado luego KOtBu (3.99 g, 35.6 mmol) después de 1 min a temperatura ambiente fue agregado metil 3-bromo-2-(bromometil) benzoato (4.97 g, 16.14 mmol) como un sólido en 1 porción. La mezcla de reacción entonces fue tapada (no bajo N2) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Seguido de LC/EM. La mezcla de reacción fue templada/diluida con NaHC03 saturado, suspendida luego en EtOAc, lavada con NaHC03 saturado, H20, luego salmuera; las partes orgánicas se secaron sobre Na2S04, filtraron y concentraron. La purificación por cromatografía de gel de sílice (0-20% EtOAc/Hex; 220g ISCO); fracciones concentradas deseadas para dar 2-terc-butil-3-metil 8-bromo-4-oxo-3,4-dihidroisoquinolina-2,3(1 H)-dicarboxilato (24-1).

Preparación de 8-Bromo-2.3-dih¡dro¡soquinolin-4(1 H)-ona clorhidrato (24-2) A un frasco que contiene 2-terc-butil-3-metil 8-bromo-4-oxo-3,4-dihidroisoquinolina-2,3(1 H)-dicarboxilato (24-1) (3.44 g, 8.95 mmol) (mezclado con impurezas) fue agregado dioxano (20 mi) y ácido clorhídrico 5N en H20 (20 mi, 100 mmol). La mezcla de reacción entonces fue calentada a 90°C en la campana durante la noche. Seguido de LC/EM. A la mañana siguiente otros 20 mi de HCI 5N se añadieron y la mezcla de reacción se calentó a 110°C por 3 horas, luego se concentró. El residuo resultante fue triturado con DCM (caliente, luego enfriado a temperatura ambiente) y filtrado para producir clorhidrato de 8-bromo-2, 3-dihidroisoquinolin- (1H)-ona (24-2). HREM [M+H]: calculado; 225.9862, observado; 225.9860.

Preparación de terc-butil 8-bromo-4-oxo-3.4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato (24-3) A un matraz conteniendo clorhidrato 8-bromo-2, 3-dihidroisoquinolin-4(1H)-ona (24-2) (1.292 g, 4.92 mmol) se adicionó etanol (20 mi), luego Boc20, luego DIPEA (2 mi, 11.45 mmol). La mezcla de reacción entonces se tapó (no bajo N2) y se agitó a temperatura ambiente. Seguido de LC/EM. Después de 45 minutos la mezcla de reacción se suspendió en EtOAc, luego se lavó con NaHC03 saturado, luego H20, salmuera; las partes orgánicas se secaron sobre Na2S04, filtraron y concentraron. La purificación por cromatografía de gel de sílice (0-20%, entonces ¡socrática @ 10% cuando el 1er pico eluye; EtOAc/Hex; 120 g ISCO); fracciones deseadas se concentraron para producir terc-butil 8-bromo-4-oxo-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato (24-3).

Preparación de terc-butil 8-bromo-4-hidroxi-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato (24-4) A un matraz de tere-butilo 8-bromo-4-oxo-3,4-dihidroisoquinolina- 2(1 H)-carboxilato (24-3) (644 mg, 1.974 mmol) se agregó THF anhidro (5 ml), seguido por NaBH4 (399 mg, 10.55 mmol). La mezcla de reacción entonces se tapó (no bajo N2) y se agitó a temperatura ambiente. Seguido de LC/EM. Después de 10 minutos la mezcla de reacción fue templada NaHC03 saturado, luego suspendida en EtOAc, lavada con NaHC03 saturado, luego H20, luego salmuera; compuestos orgánicos secados sobre Na2S04, filtrados y concentrados. La purificación por cromatografía de gel de sílice (0-50% EtOAc/Hex; 40g ISCO); fracciones deseadas se concentran para producir terc-butil 8-bromo-4-hidroxi-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato (24-4). HREM [M+H]: calculado; 328.0543, observado; 328.0537.

Preparación de terc-butil 8-bromo-4-fluoro-3,4-dihidro¡soquinolina-2(1 HVcarboxilato (24-5) A un matraz que contiene terc-butil 8-bromo-4-hidroxi-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato (24-4) (622 mg, 1.895 mmol) fue agregado DCM anhidro (10 ml). La mezcla de reacción entonces fue tapada y enfriada hasta -78C (hielo seco/baño de acetona) mientras se agita bajo N2. Luego se añade DAST (1.4 ml, 10.60 mmol) a -78C. Luego se agita la mezcla de reacción a -78C. Seguido de LC/EM. Después de 5 minutos a -78C la reacción fue templada por adición gota a gota de una solución saturada de NaHC03 en agua a -78C (con una aguja de ventilación), entonces se dejó calentar a la temperatura ambiente, entonces la mezcla de reacción se suspendió en EtOAc, luego se lavó con NaHCO3 saturado, luego H20, salmuera; compuestos orgánicos se secaron sobre Na2S04, filtraron y concentraron para rendimiento. La purificación por cromatografía de gel de sílice (0-15% EtOAc/Hex; 40g ISCO); fracciones deseadas se concentran para producir terc-butil 8-bromo-4-fluoro-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato (24-5).

Preparación de 2-terc-butil 8-metil 4-fluoro-3,4-dihidroisoquinolina-2,8(1 HVdicarboxilato (24-6) A un matraz que contiene tere-butilo 8-bromo-4-fluoro-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato (24-5) (316 mg, 0.957 mmol) se agregó TRIETILAMINA (0.6 mi, 4.30 mmol), seguido por MeOH anhidro desgasificado (6 mi) y DMSO (3 mi). Esta mezcla fue luego desgasificada por burbujeo de N2 a través con una aguja de ventilación mientras se revuelve por ~5 minutos. Luego se añade PdOAc2 (57 mg, 0.254 mmol) y DPPP (83 mg, 0.201 mmol) como sólidos en 1 porción. Un balón que contiene monóxido de carbono (536 mg, 19.14 mmol) fue entonces unido y la reacción fue purgada 3 x (vacío/CO), entonces la mezcla de reacción (clara, se convirtió en más oscura con calor) fue calentada a 80°C mientras se revuelve en baño de aceite caliente en la campana bajo una atmósfera de CO: Seguido de LC/EM. Después de 22 minutos la mezcla de reacción se suspendió en EtOAc, se lavó con NaHC03 saturado, luego H20, salmuera; las partes orgánicas se secaron sobre Na2S04, filtraron y concentraron. La purificación por cromatografía de gel de sílice (0-40% EtOAc/Hex; 40g ISCO); fracciones deseadas se concentraron para dar 2-terc-butilo 8-metil 4-fluoro-3,4-dihidroisoquinolina-2,8(1 H)-dicarboxilato (24-6). HREM [ +H]: calculado; 310.1449, observado; 310.1439.

Preparación de terc-butil 4-fluoro-8-(hidrox¡metil)-3,4-dihidro¡soquinolina-2(1 H)-carboxilato (24-7) A un frasco que contiene 2-terc-butil 8-metil 4-fluoro-3,4-dihidroisoquinolina-2,8(1 H)-dicarboxilato (24-6) (214 mg, 0.692 mmol), se añadió THF anhidro (3.5 mi) después se enfrió a -78C (hielo seco / baño de acetona) agitando bajo una atmósfera de N2. Luego se añade DIBAL-H (2.4 mi, 2.400 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a -78C durante -20 minutos, entonces se calienta a temperatura ambiente. Seguido de LC/EM. Después de 10 minutos a temperatura ambiente se templa por adición gota a gota de solución saturada de sal de Rochelle (Na+/K+ tartrato) en agua, luego se suspende en EtOAc, se lava con NaHC03 saturado, luego H20 y luego salmuera; las partes orgánicas se secaron sobre Na2S04, filtraron y concentraron. La purificación por cromatografía de gel de sílice (0-40%; ¡socrática @ 30% EtOAc/Hex; 24g ISCO); las fracciones deseadas se concentraron para producir terc-butil 4-fluoro-8-(hidroximetil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato (24-7). HREM [M+H]; calculado; 282.1500, observado; 282.1491.

Preparación de ferc-butil 8-((6-(N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(1.2,4-t¡ad¡azol-5-il)sulfamoin-5-fluoro-2-oxobenzord1oxazol-3(2H)-¡l)metil)-4-fluoro-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato (24-8) A un matraz que contiene N-(2,4-dimetoxibencil)-5-fluoro-2-oxo-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida (11-3) (87 mg, 0.187 mmol), resina unida (PS) TRIFENILFOSFINA (159 mg, 0.350 mmol), terc-butil 4-fluoro-8-(hidroximetil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato (24-7) (89 mg, 0.316 mmol) y Dl-terc-butil AZODICARBOXILATO (97 mg, 0.421 mmol) se añadió THF (2 mi). La mezcla de reacción entonces se tapó (no bajo N2) y se agitó a temperatura ambiente. Seguido de LC/EM. después de -10 min a temperatura ambiente la mezcla (color tostado claro y resina), es filtrada (para remover la resina), luego se concentró. La purificación cromatografía de gel de sílice (0-50%; EtOAc/Hex; 24g ISCO); fracciones deseadas se concentraron, luego el residuo resultante se purificó nuevamente por cromatografía de fase inversa (10-100% MeCN/H20; 0.1 % TFA en AQ; 20 min gradiente; Waters 30x150 mm Sunfire 5 mieras C18 columna); fracciones deseadas libres de base (suspendidas en EtOAc, lavadas con NaHC03 saturado, luego H20, luego salmuera; las partes orgánicas se secaron sobre Na2S04, filtraron y concentraron) para dar terc-butil 8-((6-(N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-5-fluoro-2-oxobenzo[d]oxazol-3(2H)-il)metil)-4-fluoro-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato (24-8).

Preparación de 5-Fluoro-3-((4-fluoro-1.2.3,4-tetrahidroisoauinolin-8-¡l)met¡l)-2-oxo-N-(1.2,4-tiadiazol-5-il)-2.3-dihidrobenzordloxazol-6-sulfonamida clorhidrato (24-9) A un matraz que contiene terc-butil 8-((6-(N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-5-fluoro-2-oxobenzo[d]oxazol-3(2H)-il)metil)-4-fluoro-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato (24-8) (48 mg, 0.066 mmol) en DCM (3 mi) se añade TFA (0.5 mi, 6.49 mmol). La mezcla de reacción fue entonces agitada a temperatura ambiente. Seguido de LC/EM... después -20 minutos la mezcla de reacción se diluyó/templó con DMSO, entonces MeOH, luego se filtró (filtro de jeringa) luego se concentró (para remover DCM), luego se diluyó con MeOH/DMSO y purificó (sin tratamiento) por cromatografía de fase inversa (5-75% MeCN/H20¡ 0.1 % TFA en AQ; 20 min gradiente; Waters 30x150 mm Sunfire 5 mieras C18 columna); fracciones deseadas se concentraron (GENEVAC), luego se disolvieron en MeOH/DCM y se agregó HCI saturado en EtOAc (~4N) y se concentró para dar 5-fluoro-3-((4-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)metil)-2-oxo-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida clorhidrato (24-9). HREM [M+H]: calculado; 480.0606, observado; 480.0587. 1H RMN (400 MHz, CD3 OD): d 8.22 (s, 1 H); 7.80 (d, J = 5.5 Hz, 1 H); 7.63-7.57 (m, 1 H); 7.57-7.48 (m, 2 H); 7.1 (d, J = 9.3 Hz, 1 H); 5.81 (d, J = 48.5 Hz, 1 H); 5.16-5.10 (m, 2 H); 4.74-4.66 (m, 1 H); 4.47-4.39 (m, 1 H); 4.02-3.92 (m, 1 H); 3.71-3.55 (m, 1 H); EJEMPLO 19 Preparación de 3-((3-cloroisoquinolin-8-il)metil)-5-fluoro-2-oxo-A/-(1 ,2,4- tiadiazol-5-in-2.3-dihidrobenzord1oxazol-6-sulfonamida (25-2) v 3-((3- Aminoisoqu¡nolin-5-il)metil)-5-fluoro-2-oxo-/V-(1,2l4-tiadiazol-5-il)-2,3- dihidrobenzord1oxazol-6-sulfonamida (26-5) Preparación de (3-cloroisoquinolin-8-il)metanol (25-1) Una solución de ácido 3-cloroisoquinolina-8-carboxílico (0.5 g, 1.803 mmol) en THF (18.03 mi) a 0°C fue tratada con BH3.THF (5.41 mi, 5.41 mmol). Después de agitar durante 2 horas a 0°C, se agregó NaOH 1 N. La reacción se agitó durante 30 minutos luego diluidos con EtOAc y las capas fueron separadas. La capa acuosa se lavó con EtOAc tres veces. Todas las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, luego se secaron con sulfato de sodio. Se filtraron y concentraron in vacuo. Se purificaron mediante cromatografía de gel de sílice (0-100% EtOAc en hexano) para producir metanol(3-cloroisoquinolin-8-il).

Preparación de 3-((3-cloro¡soquinolin-8-il)metil)-5-fluoro-2-oxo-A/-(1.2,4-t¡adiazol-5-il)-2.3-dihidrobenzord1oxazol-6-sulfonam¡da (25-2) Una solución de N-(2,4-dimetoxibencil)-5-fluoro-2-oxo-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida (11-3) y (3-cloroisoquinolin-8-il)metanol en THF (697 µ?) a 0°C se trató con ps-trifenilfosfina (73.1 mg, 0.279 mmol) (152 mg resina-unida PPh3, 1 84 mmol PPIVg de resina), luego (E)-di-terc-butil diazeno-1 ,2-dicarboxilato (64.2 mg, 0.279 mmol). La mezcla de reacción se supervisó a 0°C. Después de agitar a 0 °C durante 2 horas, la reacción se filtró y concentró in vacuo. El residuo fue disuelto en 1 mi de DCM y tratado con 0.25 mi de TFA. Después de agitar a temperatura ambiente, el solvente y TFA fueron quitados en vacío. La purificación mediante cromatografía de fase reversa (MeCN 10-95% en agua p/0.1% TFA, columna C18) para dar 25-2. 1H RMN d (ppm)(CH3OH-d4): 9.48 (1 H, s), 8.20 (1 H, s), 7.96 (1 H, s), 7.90 (1 H, d, J = 8.36 Hz), 7.81 (1 H, d, J = 5.48 Hz), 7.75 (1 H, t, J = 7.75 Hz), 7.57 (1 H, d, J = 7.08 Hz), 7.12 (1 H, d, J = 9.32 Hz), 5.69 (2 H, s). HREM [M+H] C19H11CIFN504S2 calculado 491.9998, encontrado 492.0001.

ESQUEMA 26 Preparación de Metil 3-cloro¡soqu¡nolina-5-carboxilato (26-1) Un frasco de 20 mi de microondas fue cargado con ácido 3-cloroisoquinolina-5-carboxílico (1 g, 4.82 mmol) en 5 mi de MeOH y entonces fue agregado con cloruro de tionilo (0.703 mi, 9.63 mmol). Se agitó a 65°C durante la noche y luego se concentró en vacío. La purificación mediante cromatografía de gel de sílice (0-50% EtOAc en hexano) produjo metil 3-cloroisoquinolina-5-carboxilato (26-1 ).

Preparación de Metil 3-aminoisoquinol¡na-5-carboxilato (26-2) Un frasco de 20 mi de microondas fue cargado con metilo 3-cloroisoquinolina-5-carboxilato (0.36 g, 1.63 mmol) [1 ,1'-bifenil] -2-ildiciclohexilfosfina (57 mg, 0.163 mmol), LHMDS (1.96 mi, 1.96 mmol) y Pd2 (dba)3 (75 mg, 0.082 mmol) y luego con 8 mi de THF. La mezcla de reacción fue tapada y agitó a 65°C durante la noche. Ácido clorhídrico 2 M (4.08 mi, 8.17 mmol) fue añadido y agitó a rt por 20 minutos. La mezcla de reacción fue filtrada y agregada con NaHC03 saturado. Se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada fue secada, filtrada, concentrada en vacío. La purificación mediante cromatografía de gel de sílice (0-50% EtOAc en hexano) produjo 58% metil 3-aminoisoquinolina-5-carboxilato (26-2).

Preparación de metil 3-((terc-butoxicarbonil)amino)isoquinolina-5-carboxilato (26-3) Un matraz de fondo redondo de 10 mi fue cargado con metilo 3-aminoisoquinolina-5-carboxilato (0.19 g, 0.94 mmol), di-terc-butilo dicarbonato (0.226 g, 1.034 mmol), (11 mg, 0.094 mmol), DMAP y DCM anhidro (4.7 mi). La mezcla de reacción se agitó a rt durante la noche y luego se concentró en vacío. La purificación mediante cromatografía de gel de sílice (0-50% EtOAc en hexano) produjo 35% metil 3-((terc-butoxicarbonil) amino) isoquinolina-5-carboxilato (26-3).

Preparación de terc-butil (5-(hidroximetil)isoquinolin-3-¡Dcarbamato (26-4) Un matraz de fondo redondo de 10 mi con metil 3-((terc-butoxicarbonil) amino) isoquinolina-5-carboxilato (0.2 g, 0.662 mmol) en 6 mi de THF fue cargado con DIBAL (3.3 mi, 3.31 mmol), la mezcla de reacción se agitó a rt. Después de agitar durante 2 horas, la mezcla de reacción fue agregada con sal de Rochelle y agitar durante 1 hora y luego se extrajo con EtOAc (3 x 20 mi). La capa orgánica combinada fue secada, filtrada y luego se concentró en vacío. La purificación mediante cromatografía de gel de sílice (0-100% EtOAc en hexano) produjo terc-butílico (5-(hidroximetil) isoquinolin-3-il) carbamato (26-4).

Preparación de 3-((3-Aminoisoquinolin-5-il)metil)-5-fluoro-2-oxo-A/-n ,2.4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzofd1oxazol-6-sulfonam¡da (26-5) A/-(2,4-dimetoxibencil)-5-fluoro-2-oxo-/\/-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida (50 mg, 0.107 mmol), (£)-di-ferc-butil diazeno-1 ,2-dicarboxilato (49.4 mg, 0.214 mmol) y trifenilfosfina (56.2 mg, 0.214 mmol) se añadieron a un matraz RB de 5 mi. Luego THF se añadió la mezcla se agitó a 0°C durante 10 min antes de la adición de terc-butil (5-(hidroximetil)isoquinolin-3-il)carbamato (29.4 mg, 0.107 mmol) en THF. después de agitar a 0 °C por 2 horas, la reacción se filtró y concentró in vacuo. El residuo fue disuelto en 1 mi de DCM y tratado con 0.25 mi de TFA. Después de agitar a temperatura ambiente, el solvente y TFA fueron quitados en vacío. La purificación mediante cromatografía de fase reversa (MeCN 10- 95% en agua p/0.1% TFA, columna C18) para dar 26-5. 1H R N d (ppm)(CH3OH-d4): 9.02 (1 H, s), 8.38 (1 H, s), 7.95 (2 H, d, J = 8.72 Hz), 7.76 (1 H, d, J = 5.33 Hz), 7.55 (1 H, d, J = 7.15 Hz), 7.43 (1 H, t, J = 7.69 Hz), 7.01 (1 H, d, J = 9.05 Hz), 5.47 (2 H, s). HREM [M+H] C 9H13FN604S2 calculado 473.0496, encontrado 473.0500.

EJEMPLO 20 Preparación de 3-((3-aminoisoquinolin-8-il)met¡n-5-fluoro-2-oxo- V-(1.2.4- tiadiazol-5-il)-2.3-dihidrobenzord1oxazol-6-sulfonamida (27-5) ESQUEMA 27 Preparación de metil 3-cloroisoquinolina-8-carboxilato (27-1) Un frasco de 20 mi de microondas fue cargado con ácido 3-cloroisoquinolina-5-carboxílico (1 g, 4.82 mmol) en 5 mi de MeOH y entonces fue agregado con cloruro de tionilo (0.703 mi, 9.63 mmol). Se agitó a 65°C durante la noche y luego se concentró en vacío. La purificación mediante cromatografía de gel de sílice (0-50% EtOAc en hexano) produjo metil 3-cloroisoquinolina-5-carboxilato (27-1 ).

Preparación de metil 3-aminoisoauinolina-8-carboxilato (27-2) Un frasco de 20 mi de microondas fue cargado con metilo 3-cloroisoquinolina-8-carboxilato (0.56 g, 2.57 mmol) [1 ,1'-bifenil] -2-ildiciclohexilfosfina (90 mg, 0.257 mmol), LHMDS (3.0 mi, 3.08 mmol) y Pd2 (dba)3 (118 mg, 0.125 mmol) y luego con 12 mi de THF. La mezcla de reacción fue tapada y agitó a 65°C durante la noche. Ácido clorhídrico 2 M (1.2 mi, 2.57 mmol) fue añadido y agitó a rt por 20 minutos. La mezcla de reacción fue filtrada y agregada con bicarbonato saturado. Se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada fue secada, filtrada, concentrada en vacío. La purificación mediante cromatografía de gel de sílice (0-50% EtOAc en hexano) produjo 90% de metil 3-aminoisoquinolina-8-carboxilato (27-2).

Preparación de metil 3-((ferc-butoxicarbonil)amino)isoquinolina-8-carboxilato (27-3) Un matraz de fondo redondo de 10 mi fue cargado con metilo 3-aminoisoquinolina-8-carboxilato (0.469 g, 2.31 mmol), di-terc-butilo dicarbonato (0.557 g, 2.55 mmol), (28 mg, 0.232 mmol), DMAP y DCM anhidro (11.6 mi). La mezcla de reacción se agitó a rt durante la noche y luego se concentró en vacío. La purificación mediante cromatografía de gel de sílice (0-50% EtOAc en hexano) produjo 90% de metil 3-((terc-butoxicarbonil) amino) ¡soquinolina-8-carboxilato (27-3).

Preparación de tero-butil (8-(hidroximetil)isoquinolin-3-¡Dcarbamato (27-4) Un matraz de fondo redondo de 10 mi con metil 3-((terc-butoxicarbonil) amino) isoquinolina-5-carboxilato (0.473 g, 1.56 mmol) en 15 mi de THF fue cargado con DIBAL (7.8 mi, 7.83 mmol), la mezcla de reacción se agitó a rt. Después de agitar durante 2 horas, la mezcla de reacción fue agregada con sal de Rochelle y agitar durante 1 hora y luego se extrajo con EtOAc (3 x 20 mi). La capa orgánica combinada fue secada, filtrada y luego se concentró en vacío. La purificación mediante cromatografía de gel de sílice (0-100% EtOAc en hexano) produjo terc-butílico (8-(hidroximetil) isoquinolin-3-il) carbamato (27-4).

Preparación de 3-((3-Aminoisoquinolin-8-il)metil)-5-fluoro-2-oxo-/\ -(1.2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzoíd1oxazol-6-sulfonamida (27-5) A/-(2,4-dimetoxibencil)-5-fluoro-2-oxo-A/-(1 ,2,4-t¡adiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida (11-3, 50 mg, 0.107 mmol), (E)-di-terc-butil diazeno-1 ,2-dicarboxilato (49.4 mg, 0.214 mmol) y trifenilfosfina (56.2 mg, 0.214 mmol) se añadieron a un matraz RB de 5mL. Luego THF se añadió la mezcla se agitó a 0°C durante 10 min antes de la adición de terc-butil (8-(hidroximetil)isoqu¡nolin-3-il)carbamato (29.4 mg, 0.107 mmol) en THF. Después de agitar a 0 °C por 2 horas, la reacción se filtró y concentró in vacuo. El residuo fue disuelto en 1 mi de DCM y tratado con 0.25 mi de TFA. Después de agitar a temperatura ambiente, el solvente y TFA fueron quitados en vacío. La purificación mediante cromatografía de fase reversa (MeCN 10-95% en agua p/0.1 % TFA, columna C18) para dar 27-5. ? RMN d (ppm)(DMSO-d6): 9.08 (1 H, s), 7.65 (1 H, d, J = 5.39 Hz), 7.47 (1 H, d, J = 8.47 Hz), 7.34-7.26 (2 H, m), 6.92 (1 H, d, J = 7.03 Hz), 6.65 (1 H, s), 5.50 (2 H, s). HREM [M+H] dgH^FN^Sa calculado 473.0496, encontrado 473.0499.

Los siguientes compuestos se prepararon de 1-5 y el alcohol apropiado por una secuencia sintética análoga a la ilustrada en el esquema 27: CUADRO 13 EJEMPLO 21 Preparación de (R)-3-(1 -(3-(1 -metii-1 H-pirazol-3-il)fenil)etil)-2-oxo-A 1.2,4- tiadiazol-5-il)-2.3-dihidrobenzord1oxazol-6-sulfonamida (28-3) ESQUEMA 28 Preparación de (R)-3-( 1 -(3-Bromofenil)etil)-A/-(2,4-dimetoxibencil)-5-fluoro-2-oxo-A/-(1 ,2,4-tiad¡azol-5-il)-2,3-dihidrobenzordloxazol-6-sulfonamida (28-1) En consecuencia el compuesto de fórmula 28-1 ((R)-3-(1-(3-bromofenil)etil)-N-(2,4-dimetoxibencil)-2-oxo-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida) se preparó de una solución proporcionada al disolver 2 g del compuesto de fórmula 11-3 (4.29 mmol, preparado como se describe antes) y 0.862 g de (S)-1-(3-bromofenil)etanol (4.29 mmol) en 10 mi de THF. Esta solución se enfrió a 0°C y trató con trifenilfosfina (2.25 g, 8.58 mmol) seguido de DEAD (1.36 mi, 8.58 mmol). Después de agitar a 0°C durante 120 minutos, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc (50 mi) y bicarbonato de sodio saturado (10 mi), la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 mi). Los orgánicos combinados se lavan con salmuera (10 mi), se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y concentran en vacío. La purificación por cromatografía de fase normal (10-80% EtOAc en hexano) produjo el compuesto de fórmula 28-1 como un sólido que fue utilizado como aislado.

Preparación de (ff)-3-(1-(3-Bromofen¡l)etil)-5-fluoro-2-oxo-A/-( 1 ,2.4-tiadiazol-5-¡l)-2.3-dihidrobenzofdloxazol-6-sulfonamida (28-2) Una solución del compuesto de fórmula 28-2 se prepara disolviendo el compuesto 1 (2.2 g, 3.39 mmol) en 10 mi de diclorometano, y el tratamiento de la solución resultante con ácido trifluoroacético (1.5 mi).

Después de agitar por 30 minutos a temperatura ambiente, la solución fue concentrada y purificada por HPLC de fase inversa (MeCN 20-100% en agua con 0.1 % TFA, columna C18) para producir el compuesto de fórmula 28-2 como un sólido blanco.

Preparación de ( )-5-Fluoro-3-(1-(3-(1-metil-1 H-p¡razol-3-il)fenil)etil)-2-oxo-A/-(1.2.4-tiadiazol-5-il)-2.3-dihidrobenzord1oxazol-6-sulfonamida (28-3) En un frasco sellado, el compuesto de fórmula 28-2 (45 mg, 0.090 mmol), 1-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-¡l)-1 H-pirazol (21 mg, 0.10 mmol), aducto PdCI2 (dppf)-CH2CI2 (7,3 mg, 0.009 mmol), y carbonato de cesio (88 mg, 0.270 mmol) se combinaron en dioxano (1 mi) y agua (0.14 mi). La mezcla se calentó a 90 °C durante 24 horas. La mezcla se diluyó con dioxano (4 mi), filtró a través de una almohadilla de celite, y el filtrado se concentró. El residuo resultante se purificó por HPLC de fase inversa (MeCN 20-100% en agua con 0.1 % TFA, columna C18) para dar 28-3 como un sólido blanco. 1H RMN d (ppm)(DMSO-d): 8.50 (s, 1 H); 7.74 (d, J = 5.6 Hz, 1 H); 7.63 (s, 1 H); 7.52-7.46 (m, 5 H); 7.41 (d, J = 9.8 Hz, 1 H); 6.40 (d, J = 1.9 Hz, 1 H); 5.65 (q, J = 7.2 Hz, 1 H); 3.79 (s, 3 H); 1.91 (d, J = 7.2 Hz, 3 H). LREM C21 H18FN604S2 [M+H] cale 501.08, obs 501.0.

Los compuestos del cuadro 14 se prepararon de 28-2 y el éster borónico apropiado de acuerdo con el procedimiento descrito en el esquema 28.

CUADRO 14 Masa exacta No. Estructura Nombre G?+?1+ 5-fluoro-3-{(1 R)-1-[3-(6- Calculado: hidrox¡p¡r¡din-3-il)fenil]et¡l}-2- 514.1 , 28-4 oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3- encontrado dihidro-1 ,3-benzoxazol-6- 514.0 sulfonamida 5-fluoro-3-{(1 R)-1 -[3-(3-metil- Calculado: 1 H-pirazol-4-il)fenil]etil}-2- 501.1 , 28-5 oxo-N-1 ,2,4-tiad¡azol-5-¡l-2,3- encontrado dihidro-1 ,3-benzoxazol-6- 501.0 sulfonamida EJEMPLO 22 Preparación de 5-fluoro-3-(1-(3-r2-(hidroximetil)piridin-4-¡nfenil)et¡l)-2-???-?? .2.4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1.3-benzoxazol-6-sulfonamida (29-3) ESQUEMA 29 5-Fluoro-3-(1-{3-[2-(h¡droximetil)piridin-4-il]fenil}etil)-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida (29-3) se preparó de 1-(3-bromofenil)etanol y 11-3 de acuedo con los procedimientos experimentales descritos en el esquema 28. ? RMN d (ppm)(Metanol-d): 8.68 (d, J = 6.0 Hz, 1 H); 8.28-8.24 (m, 3H); 8.00 (s, 1 H); 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1 H); 7.77-7.64 (m, 3 H)¡ 7.02 (d, J = 10.0 Hz, 1 H); 5.72 (q, J = 7.2 Hz, 1 H); 5.02 (s, 3 H); 2.00 (d, J = 7.2 Hz, 3 H). HREM C23H19FN505S2 [M+H] cale 528.0808, obs 528.0820 Los siguientes compuestos se prepararon de 11-3 mediante la secuencia de reacción análoga a la ilustrada en el esquema 29: CUADRO 15 Nombre Masa exacta G?+?1+ 5-fluoro-2-oxo-3-[1 -(3- piridin-3-¡lfenil)et¡l]-N- 29-4 1 ,2,4-tiadiazol-5-¡l-2,3- Calculado 498.0701 , d¡hidro-1 ,3-benzoxazol-6- encontrado 498.0715 sulfonamida EJEMPLO 23 Preparación de (ffl-3-(1-(3-(3-aminoprop-1-in-1-il)fen¡l)etil)-5-fluoro-2-oxo- jV-(1.2.4-tiadiazol-5-ih-2.3-dihidrobenzordloxazol-6-sulfonamida (30-3) ESQUEMA 30 30-3 Preparación de ( )-3-(1-(3-bromofenil)etil)-5-fluoro-2-oxo-A/-(1.2,4-t¡adiazol-5-il)-2.3-d¡hidrobenzofd1oxazol-6-sulfonamida (30-2) Una solución de 11-3 y trifenilfosfina (2.59 g, 9.86 mmol) en THF (49.3 mi) fue tratada con DEAD (1.561 mi, 9.86 mmol) luego enfriada a 0°C en un baño de hielo. (S) -1-(3-bromofenil) etanol comercial (30-1 , 0.991 g, 4.93 mmol) se añadió lentamente como una solución en THF (5 mi). Se agitó durante 2 horas a 0°C, luego se concentró en vacío. La purificación mediante cromatografía de fase normal (0-40% EtOAc en hexano). Material aislado luego fue desprotegido con 30 mi de DCM y 5 mi de TFA a RT. Después de agitar por 30 minutos a temperatura ambiente, el solvente y TFA fueron retirados en vacío. Se purificó mediante cromatografía de fase reversa (MeCN 10-80% de agua p/ 0.1% TFA, columna C18) para dar 30-2 como un sólido.

Preparación de (/?)-3-(1 -(3-(3-aminoprop-1 -in-1 -il)fenil)etil)-5-fluoro-2-oxo-A/-(1.2.4-tiad¡azol-5-il)-2,3-dihidrobenzo[dloxazol-6-sulfonamida (30-3) Una solución de 30-2 (20 mg, 0.040 mmol), terc-butil prop-2-in-1-ilcarbamato (6.84 mg, 0.044 mmol), Cs2C03 (39.2 mg, 0.120 mmol), y (2-DICICLOHEXILFOSFINO^'^'.e'-TRIISOPROPIL-l .r-BIFENIL)^-AMINOETIL)FENIL]PALADIO(ll) CLORURO (2.96 mg, 4.01 pmol) en MeCN desgasificado (401 µ?) se calentó a 70°C durante 10 horas. Durante el enfriamiento a RT, la reacción se filtró y concentró en vacío. El residuo fue disuelto en 1 mi de DCM y tratado con 0.2 mi de TFA. Después de agitar por 1 hora a temperatura ambiente, el solvente y TFA fueron retirados en vacío. Se purificó mediante cromatografía de fase reversa (MeCN 5-70% en agua p / 0.1% TFA, columna C18) para producir 30-3 (sal de TFA) como un sólido color tostado. 1H RMN d (ppm)(DMSO-d6): 8.45 (1 H, s), 8.25 (3 H, s), 7.75 (1 H, d, J = 5.50 Hz), 7.56 (1 H, d, J = 7.39 Hz), 7.49 (1 H, s), 7.46-7.36 (3 H, m), 5.63-5.59 (1 H, m), 4.01-3.95 (2 H, m), 1.86 (3 H, d, J = 7.16 Hz). HREM C20H16FN5O4S2 [M + H] cale: 474.0701 , obs: 474.0700.

Los siguientes compuestos se prepararon de 30-2 y el acetileno apropiado por una secuencia sintética análoga a la ilustrada en el esquema 30: CUADRO 16 Masa # Estructura Nombre exacta G?+?1+ 3-[(1 R)-1-{3-[(1- Calculado: aminoc¡clohexil)etin¡l]fenil}et¡ 542.1 , l]-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4- encontrado t¡adiazol-5-il-2,3-dih¡dro-1 ,3- 542.2 benzoxazol-6-sulfonamida EJEMPLO 24 Preparación de (R)-3-(1 -f 2-(azetidin-3-il)feninetil)-5-fluoro-2-oxo-N-f 1.2,4- tiadiazol-5-il)-2.3-dihidrobenzofd1oxazol-6-sulfonamida (31 -1 ) ESQUEMA 31 16-3 31-1 A un matraz conteniendo una suspensión del metal zinc (1.594 g, 24.39 mmol) en 10 ml de THF se agregó 1 ,2-dibromoetano (0.210 ml, 2.439 mmol). Se calienta a 65°C en baño de aceite precalentado. Después de 10 minutos a 65°C, la reacción fue permitida que se enfríe a temperatura ambiente. TMS-CI (0.312 ml, 2.439 mmol) fue agregado y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Terc-butil-3-iodoazetidina- 1-carboxilato (6.56 g, 23.17 mmol) en 6.5 mi de THF fue agregado y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. 1 mi de la solución preparada anteriormente entonces fue agregada a una solución preparada de 16-3 (20 mg, 0.037 mmol), tri(2-furil) fosfina (3.40 mg, 0.015 mmol) y Pd2dba3 (3.35 mg, 3.66 pmol) en THF (366 µ?) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se calienta durante la noche a 65°C bajo nitrógeno en un tubo sellado. Durante el enfriamiento a RT, la reacción fue templada con agua (0.5 mi) y extraída en EtOAc (3 x 5 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, filtradas y concentradas en vacío. Se disolvió el residuo en 1 mi de DCM y trató con 0.2 mi de TFA a RT. Después de agitar a temperatura ambiente, el solvente y TFA fueron quitados en vacío. Se purificó mediante cromatografía de fase reversa (MeCN 5-70% en agua w / 0.1% TFA, columna C18) para dar 31-1 (sal TFA) como un sólido grisáceo. 1H RMN d (ppm)(DMSO-d6): 8.91 (1 H, s), 8.58 (1 H, s), 8.46 (1 H, s), 7.77-7.73 (2 H, m), 7.64 (1 H, d, J = 7.74 Hz), 7.51 (1 H, t, J = 7.53 Hz), 7.44 (1 H, t, J = 7.58 Hz), 7.01 (1 H, d, J = 9.84 Hz), 5.60-5.53 (1 H, m), 4.35-4.22 (2 H, m), 4.18-4.10 (1 H, m), 3.99-3.87 (2 H, m), 1.79 (3 H, d, J = 6.97 Hz). HREM C20H18FN5O4S2 [M + H] cale: 476.0857, obs: 476.0843.

EJEMPLO 25 Preparación de (R)-5-fluoro-3-f 1 -(2-f 3-hidroxiazetidin-3-il)fenil)etil)-2-oxo- ??1.2.4-tiadiazol-5-¡n-2.3-dih¡drobenzord1oxazol-6-sulfonamida (32-41 y fR)-5-Fluoro-3-(1-(2-(3-fluoroazetid¡n-3-il)fenii)etil)-2-oxo- V-(1.2.4- tiadiazol-5-il)-2.3-dihidrobenzordloxazol-6-sulfonamida (32-6) ESQUEMA 32 Preparación de (ffl-/\/-(2.4-Dimetoxibenc¡l)-5-fluoro-3-(1-(2-vodofenil)etil)-2-oxo-A/-(1 ,2,4-tiadiazol-5-¡l)-2,3-dihidrobenzofd1oxazol-6-sulfonamida (32-1) Se añadió /V-(2,4-dimetoxibencil)-5-fluoro-2-oxo-/V-(1 ,2,4- tiadiazol-5-il)-2,3-dih¡drobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida (11-3, 2 g, 4.29 mmol) a THF (21.44 mi). Se agregó tri-n-butilfosfina (2.1 16 mi, 8.58 mmol) y DEAD (1.358 mi, 8.58 mmol) y se enfrió a 0°C. Era una solución clara color naranja. Se añadió (S)-1-(2-yodofenil) etanol (16-2, g 1.064, 4.29 mmol). Después de 24 horas a 0°C, se concentró en vacío, disolvió en 5 mi de DCM y purificó por HPLC de fase normal (columna ISCO de 80 g, EtOAc:Hex 0-50%) para dar 32-1 como un sólido blanco.

Preparación de (ff)-ferc-butil 3-(2-(1-(6-(/V-(2.4-dimetoxibencil)-A/-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-5-fluoro-2-oxobenzord1oxazol-3(2H)-il)etil)fenil)-3-hidroxiazetid¡na-1 -carboxilato (32-3) En un matraz RB de 25 mi secado en el horno, se añadió (f?)-/V-(2,4-dimetoxibencil)-5-fluoro-3-(1-(2-yodofenil)etil)-2-oxo-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida (32-1 , 400 mg, 0.574 mmol) a THF (2154 µ?) y se enfría a -40°C. Era una suspensión. Se añadió complejo de isopropylmagnesio cloruro-cloruro de litio (1325 µ?, 1.723 mmol) gota a gota, se agitó a -40°C durante 20 minutos - se convirtió en una solución naranja oscura. A raíz de esta duración, se agregó terc-butil-3-oxoazetidina-1-carboxilato (32-2, 295 mg, 1.723 mmol) en THF (718 µ?) gota a gota mediante jeringa. La solución se volvió de color amarillo. Después de 60 min a -40°C, se divide entre 10 mi de NH4CI saturado+ 15 mi de EtOAc, capas separadas. La parte acuosa fue retro-extraída con 2 x 10 mi EtOAc. Las partes orgánicas secas se combinaron sobre Na2S04, filtraron, concentraron para dar un aceite amarillo. Se disolvieron en 2 mi de DMSO, purificaron por HPLC de fase inversa (columna C18, 10-90% (0.1% TFA/CH3CN:0.1% TFA/H20) para dar 32-3 como un sólido blanco.

Preparación de (f?)-5-Fluoro-3-(1-(2-(3-hidroxiazet¡din-3-il)fenil)eti0-2-oxo-A/-n .2.4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzord1oxazol-6-sulfonamida (32-4) En un vial de 1 dracma, se añadió (R)-íerc-butil 3-(2-(1-(6-(N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-5-fluoro-2-oxobenzo[d]oxazol-3(2H)-il)etil)fenil)-3-hidrox¡azetid¡na-1 -carboxilato (32-3, 60 mg, 0.081 mmol) a DCM (647 µ?) y TFA (162 µ?). Después de 15 minutos, se diluyeron con 1 mi de MeOH, se filtraron a través de celite, se purificaron por HPLC de fase inversa (columna C18, 5-60% (0.1 % TFA/CH3CN:0.1% TFA/H20) para dar 32-4 como un sólido blanco. H RMN d (ppm) (CH3OH-d4): 8.21 (1 H, s), 7.83 (1 H, d, J = 7.64 Hz), 7.71 (1 H, d, J = 5.61 Hz), 7.54-7.41 (2 H, m), 7.27 (1 H, d, J = 7.61 Hz), 7.00 (1 H, d, J = 10.04 Hz), 5.52 (1 H, dt, J = 13.86, 6.77 Hz), 4.42 (2 H, dd, J = 10.60, 3.89 Hz), 4.14 (2 H, dd, J = 10.77, 3.87 Hz), 1.95 (3 H, d, J = 6.97 Hz). HREM C20H19FN5O5S2 [M + H] cale: 492.0806, obs: 492.0796.

Preparación de (ffl-terc-butil 3-(2-(1-(6-(A/-(2.4-dimetoxibencil)-A/-(1.2,4-tiad¡azol-5-il)sulfamoin-5-fluoro-2-oxobenzord1oxazol-3(2H)-il)et¡l)fenil)-3-fluoroazetidina-1-carboxilato (32-5) En un vial 2 dracma secado en el horno bajo N2, se añadió (R)-terc-butil 3-(2-(1-(6-(/V-(2,4-dimetoxibencil)-A/-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-5-fluoro-2-oxobenzo[d]oxazol-3(2H)-il)etil)fenil)-3-hidroxiazetidina-1 -carboxilato (32-3, 55.8 mg, 0.075 mmol) a DCM (376 µ?) y se enfrió a -78°C. Se añadió DAST (19.88 µ?, 0.150 mmol) a gotas. Después de 30 min a -78°C, se retiró el baño y permitió a calentar lentamente a RT. Después de 20 min, LCEM demostró total consumo de SM para el producto deseado. Se enfrió la reacción a 0°C, se templó lentamente con 3 mi de H2O. Se diluyó con 5 mi de DCM, separaron las capas, se retro-extrajo la parte acuosa con 1 x 5 mi DCM. Se lavaron los orgánicos combinados con 1 x 5 mi H2O, salmuera 1 x 5 mi. Se secaron los orgánicos combinados sobre Na2S04, filtraron, concentraron para dar 32-5 como un sólido blanco. El material crudo se lleva al paso posterior.

Preparación de (f?)-5-Fluoro-3-(1 -(2-(3-fluoroazetidin-3-il)fenil)et¡l)-2-oxo-/V-(1.2.4-tiadiazol-5-in-2.3-dihidrobenzofd1oxazol-6-sulfonamida (32-6) En un vial de 1 dracma, se añadió (R)-íerc-butil 3-(2-(1 -(6-(N- (2,4-dimetoxibencil)-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-5-fluoro-2-oxobenzo[d]oxazol-3(2H)-il)etil)fenil)-3-fluoroazetidina-1 -carboxilato crudo (32-5, 25.8 mg, 0.035 mmol) a DCM (277 µ?) y TFA (69.4 µ?). Después de 15 minutos, se diluyó con 1 mi de MeOH, se filtró a través de Celite y se concentró en vacío. Se disolvieron en 2 mi de DMSO, y se purificaron por HPLC de fase inversa (columna C18, 5-60% (0.1 % TFA/CH3CN:0.1% TFA/H2O) para dar 32-6 como un sólido blanco. ? RMN d (ppm) (CH3OH-d4): 8.22 (1 H, s), 7.80 (1 H, d, J = 7.86 Hz), 7.75 (1 H, d, J = 5.61 Hz), 7.62 (1 H, t, J = 7.61 Hz), 7.56-7.44 (2 H, m), 7.06 (1 H, d, J = 9.97 Hz), 5.49 (1 H, d, J = 6.64 Hz), 5.12-4.90 (2 H, m), 4.81-4.61 (2 H,m), 1.95 (3 H, d, J = 7.03 Hz). HREM C20H 8F2N5O4S2 [M + H] cale: 494.0763, obs: 494.0754.

EJEMPLO 26 Preparación de f ?)-3- 1-(2-f3-Aminopropil)fenil)etil)-5-fluoro-2-oxo-N- (1,2,4-tiadiazol-5-il)-2.3-dihidrobenzord1oxazol-6-sulfonamida (33-7) ESQUEMA 33 Preparación ge (?-terc-butil (3-(2- (hidroximetil)fenil)alil)carbamato (33-3) Una solución de 33-1 (1 g, 4.27 mmol), 33-2 (2.420 g, 8.55 mmol), CS2CO3 (6.41 mi, 6.41 mmol) y aducto PdCl2 (dppf)-diclorometano (0.349 g, 0.427 mmol) en THF desgasificado (21 mi) fue calentado a 120°C durante 4 horas bajo una atmósfera de nitrógeno en un tubo sellado. Durante el enfriamiento a RT, la reacción fue diluida con 150 mi de EtOAc, luego lavada con 50 mi de agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró en vacío. La purificada mediante cromatografía de columna de fase normal (0-40% EtOAc en hexano) para producir 33-3.

Preparación de tere-butil (3-(2- (hidroximet¡l)fenil)prop¡l)carbamato (33-4) Una solución de 33-3 (0.987 g, 3.19 mmol) en MeOH (32 mi) fue tratada con Pd/C (0.339 g, 0.319 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno en un matraz de fondo redondo de tres cuellos. El recipiente entonces fue evacuado brevemente, luego rellenado con un globo que contiene el gas de hidrógeno. La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas, luego filtrada a través de celite, lavado con MeOH, seguido de diclorometano. El filtrado se concentra en vacío y purifica mediante cromatografía de fase reversa (columna C18, p 5-95% en agua con 0.1% TFA) para producir 33-4.

Preparación de ferc-butil (3-(2-formilfenil)propil)carbamato (33-5) Una solución de 33-4 (0.5 g, 1.884 mmol) en diclorometano (32 mi) fue enfriada a 0°C en un baño de hielo. DESS-Martin Periodinano (1.199 g, 2.83 mmol) entonces fue agregado en cuatro porciones en 20 minutos. Después de 1 hora, se añadió el éter y la reacción fue saciada con 30 mi de NaOH 1N (ac) seguido por agitación vigorosa durante 30 minutos. Las capas fueron separadas entonces. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró en vacío. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (0-30% EtOAc en hexano) para producir 33-5.

Preparación de (S)-terc-butil (3-(2-(1-hidroxietil)fenil)propil)carbamato (33-6) Una solución de 33-5 (0.385 g, 1.462 mmol) fue tratada con bromuro de metilmagnesio (5.1 mi, 15.3 mmol, 3M en éter dietílico) a 0°C. Después de agitar durante la noche a RT, la reacción fue templada con solución de NH4CI. Se extrajo con acetato de etilo, se bañó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El material se purificó por cromatografía en columna de fase inversa (columna C18, p 5-95% en agua con 0.1% TFA) para producir un sólido blanco. El material racémico fue separada por cromatografía quiral (columna ChiralTech IC) para producir 33-6.

Preparación de (ff)-3-(1 -(2-(3-Aminopropil)fenil)etil)-5-fluoro-2-oxo-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzofdloxazol-6-sulfonamida (33-7) Una solución de 11-3 (42 mg, 0.090 mmol) en THF (0.9 mi) fue tratada con DEAD (28.5 µ?, 0.180 mmol) seguido por trifenilfosfina (47.2 mg, 0.180 mmol). Se enfrió a 0°C, luego se añadió 33-6 (25.2 mg, 0.090 mmol). Luego de agitar a RT durante 18 horas, la reacción se concentró in vacuo. El residuo es tomado en 1 mi de diclorometano y tratado con 0.25 mi de TFA. Después de agitar por 30 minutos a temperatura ambiente, el solvente y TFA se retiraron en vacío y la mezcla de reacción fue filtrada y purificada mediante cromatografía de fase reversa (MeCN 5-95% en agua con 0.1 % TFA, columna C18) para producir 33-7 como la sal de TFA. ? RMN d (ppm)(DMSO-d6): 8.44 (1 H, s), 7.76-7.64 (4 H, m), 7.35-7.31 (2 H, m), 7.25-7.20 (1 H, m), 7.07 (1 H, d, J = 9.90 Hz), 5.74-5.65 (1 H, m), 2.83-2.71 (2 H, m), 2.71-2.60 (1 H, m), 2.6-2.52 (1 H, m), 1.82 (3 H, d, J = 7.07 Hz), 1.77-1.68 (1 H, m), 1.67-1.55 (1 H, m). HREM [M+H] cale: 478.1014, obs: 478.1015.

Los siguientes compuestos se prepararon de 11-3 y ent-33-6 por una secuencia de reacción análoga a la descrita en el esquema 33: CUADRO 17 Masa exacta # Estructura Nombre G?+?1+ 3-{(1S)-1-[2-(3- Calculado: aminopropil)fen¡l]et¡l}-5- 478.1014, fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4- encontrado t¡adiazol-5-il-2,3-dih¡dro-1 ,3- benzoxazol-6-sulfonamida 478.1017 EJEMPLO 27 Preparación de (/?)-5-cloro-2-oxo-3-(1-(2-(1,2.3.6-tetrahidropiridin-4- infeninet¡h-N-(1.2.4-tiadiazol-5-ih-2.3-d¡h¡drobenzoíd1oxazol-6- sulfonamida clorhidrato (34-6) ESQUEMA 34 A un matraz que contiene (R)-terc-butil 4-(2-(1-(6-(N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-5-cloro-2-oxobenzo[d]oxazol-3(2H)-il)etil)fenil)-5,6-dihidrop¡rid¡na-1 (2H)-carboxilato (34-5) (16 mg, 0.026 mmol) (preparado por una secuencia análoga a la síntesis de 16-4, vide supra) se añadió DCM (2 mi) y MeOH (2), luego se añadió HCI saturado en EtOAc (~4N) (64.7 µ?, 0.26 mmol). La mezcla de reacción entonces se tapó (no bajo N2) y se agitó a temperatura ambiente. Seguido de LC/EM. después de 3 horas la mezcla de reacción se concentró para dar (R)-5-cloro-2-oxo-3-(1-(2-(1 ,2,3,6- tetrahidropiridin- -il)fenil)etil)-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonam¡da clorhidrato (34-6). HREM [M+H] calculado; 518.0718, observado; 518.0706. 1H RMN (499 MHz, DMSO): d 9.15 (d, J = 33.1 Hz, 2 H); 8.51 (s, 1 H); 7.95 (s, 1 H); 7.79 (d, J = 7.7 Hz, 1 H); 7.63-7.46 (m, 2 H); 7.46-7.36 (m, 2 H); 7.23 (s, 1 H); 7.09 (d, J = 7.3 Hz, 1 H); 5.74-5.68 (m, 1 H); 5.42 (br s, 1 H); 3.65-3.54 (m, 1 H); 3.35-3.23 (m, 1 H); 3.18-3.09 (m, 2H); 2.67-2.55 (m 1 H); 2.18-2.08 (m, 1 H); 1.83 (d, J = 7.1 Hz, 3 H). Nota: Los picos de RMN que se traslapan con el solvente o agua no se pueden contar de manera exacta.

Los siguientes compuestos se pueden preparar de 34-2 usando las secuencias sintéticas anteriormente descritas presentadas aquí.

CUADRO 18 Masa exacta # Estructura Nombre G?+?1+ (+/-)-5-cloro-2-oxo-3-[1 - Calculado (1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin- 492.0562, 34-7 8-¡l)etil]-N-1 ,2,4-tiad¡azol-5-il- encontrado 2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6- 492.0541 sulfonamida 3-{(1 R)-1-[2-(3-aminoprop-1- Calculado: ¡n-1-il)fenil]etil}-5-cloro-2-oxo- 490.0405, 34-8 N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3- encontrado dihidro-1 ,3-benzoxazol-6- 490.0389 sulfonamida EJEMPLO 28 Preparación de fR)-5-bromo-2-oxo-3-f1- 1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-8- inetin-M-(1.2.4-tiadiazol-5-ih-2.3-dihidrobenzord1oxazol-6-sulfonamida (35-5) ESQUEMA 35 Preparación de 5-Bromo-2-oxo-2.3-d¡h¡drobenzord1oxazol-6-sulfonilo cloruro (35-2) A una mezcla de 5-bromobenzo[d] oxazol-2(3H)-ona comercialmente disponible (35-1 , 500 mg, 2.336 mmol) en DCM (23 mi) a RT se adicionó ácido clorosulfónico (1565 µ?, 23.36 mmol). La mezcla se convirtió en una solución que se agitó a RT. Después de 18 horas, la solución fue enfriada a 0°C y templada cuidadosamente con trozos de hielo y luego repartida entre el agua (15 mi) y EtOAc (150 mi). La capa acuosa se extrajo con 3 x 30 mi DCM. Los orgánicos combinados fueron secados sobre Na2S04l filtrados, concentrados para dar 35-2 como un sólido blanco, que se llevó adelante sin una posterior purificación.

Preparación de 5-Bromo-A/-(2,4-dimetoxibencil)-2-oxo-/V-(1.2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzordloxazol-6-sulfonamida (35-3) Se añadió LHMDS (1603 µ?, 1.603 mmol, 1 M en THF) a 1-3 (422 mg, 1.679 mmol) en THF (1908 µ?) a -78°C. Se removió el baño de enfriamiento y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se enfrió de nuevo a -78°C y se añade lentamente el 35-2 (159 mg, 0.509 mmol) en THF (636 µ?). La mezcla de reacción resultante se dejó calentar lentamente a RT mientras permanece en el baño. Después de 2 horas, se templó con 5 mi saturado NH4CI y se diluyó con 10 mi de EtOAc. Las capas se separaron, la capa acuosa retro-extraída con 3 x 5 mi de EtOAc. Se secó sobre Na2S04, se filtró, concentró para dar un aceite claro, naranja. Se purificó por HPLC de fase normal (columna ISCO 40 g, EtOAc:Hex 0-50%) para dar 35-3 como un sólido blanco.

Preparación de (R)-terc-butil 8-(1-(5-bromo-6-(N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(1 ,2,4-t¡adiazol-5-il)sulfamoil)-2-oxobenzofd1oxazol-3(2H)-il)etil)-3.4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato (35-4) Se añadió 35-3 a THF (765 µ?) a RT seguido de DEAD (48.5 µ?, 0.306 mmol) para dar una solución clara, naranja. Se añadió trifenilfosfina (80 mg, 0.306 mmol) seguido por 4-2 (42.4 mg, 0.153 mmol). Después de 1 hora, 50 minutos, se concentró para dar un aceite de color amarillo/naranja.

La purificación por HPLC de fase normal (columna ISCO g 12, 0-50% EtOAc:Hex) produjo 35-4 como un sólido blanco.

Preparación de (f?)-5-bromo-2-oxo-3-( 1 -( 1.2.3 ,4-tetrahidroisoquinol¡n-8-il)etil)-A/-(1.2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzofd1oxazol-6-sulfonamida (35-5) Se agregó 35-4 (120 mg, 0.153 mmol) a DCM (610 µ?) y TFA (306 µ?). Después de 90 minutos, se diluyó con 1 mi de MeOH, se filtró a través de Celite, se lavó con 1 mi de MeOH. El filtrado se concentró en vacío y se disolvió en 2 mi de DMSO. Se purificó por HPLC de fase inversa (columna C18, 2-60% 0.1 % TFA/CH3CN:0.1 % TFA/H2O) para dar 35-5 como un sólido blanco.

Los siguientes compuestos se prepararon de 35-3 mediante la secuencia de reacción análoga a la descrita en el esquema 17: CUADRO 19 Nombre Masa exacta G?+?1+ 3-{( 1 R)- 1 -[2-(3-aminoprop- 1 -in- 1 - il)fenil]etil)-5-bromo-2-oxo-N- Calculado: 533.9900, 1 ,2,4-tiad¡azol-5-¡l-2,3-dihidro-1 ,3- encontrado 533.9881 benzoxazol-6-sulfonamida EJEMPLO 29 Preparación de (R)-5-cloro-3-(1-(2-(1-(metilsulfonil)-1, 2,3,6- tetrahidrop¡ridin-4-ihfeninetil)-2-oxo-A -(1.2.4-tiadiazol-5-il)-2,3- dihidrobenzord1oxazol-6-sulfonamida (36-1 ) ESQUEMA 36 A un matraz de fondo redondo se añadió (R)-5-cloro-2-oxo-3-(1-(2-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)etil)-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida clorhidrato (34-6) (10 mg, 0.018 mmol), seguido por NMP (1 mi), luego DI PEA (50 µ?, 0.286 mmol), seguido por CLORURO DE METANOSULFONILO (6.80 µ?, 0.087 mmol). La mezcla de reacción entonces se tapó (no bajo N2) y se agitó a temperatura ambiente. Seguido de LC/EM. Después de 2 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con H20, luego MeOH, y se purificó (sin tratamiento) por cromatografía de fase inversa (5-75% MeCN/H20; 0.1% TFA en AQ; 20 min gradiente; Waters 30x150 mm Sunfire 5 mieras C18 columna); fracciones deseadas se concentraron (GENEVAC), luego se disolvieron en MeOH/DCM y se concentraron para dar (R)-5-cloro-2-oxo-3-(1-(2-(1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4- il)fenil)etil)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzo-[d]oxazol-6-sulfonamida clorhidrato (36-1). EM [M+H] calculado; 596.1 observado; 596.0. ? RMN (499 MHz, DMSO): d 8.47 (s, 1 H); 7.94 (s, 1 H); 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1 H); 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 2 H); 7.13 (d, J = 9.8 Hz, 2 H); 5.77-5.73 (m, 2 H); 5.46 (s, 1 H); 3.75-3.51 (m, 3 H); 3.04-2.95 (m, 1 H); 2.89 (s, 3 H); 1.89-1.74 (m, 4 H). Nota: Los picos que se traslapan con el solvente o agua no se pueden contar de manera exacta.

Los compuestos del cuadro 20 se prepararon de acuerdo con el ejemplo 29: CUADRO 20 Masa exacta Nombre G?+?1+ (+/-)-5-cloro-3-{1-[2- (metilsulfonil)-l ,2,3,4- Calculado: tetrahidro¡soquinol¡n-8-il]et¡l}- 570.0337, 2-oxo-N-l ,2,4-tiadiazol-5-¡l- encontrado 2,3-dih¡dro-1 ,3-benzoxazol-6- 570.0330 sulfonamida 5-fluoro-3-[(1 R)-1-{2-[1- (met¡lsulfonil)-1 ,2,3,6- Calculado: tetrah¡drop¡rid¡n-4-il]fen¡l}etil]- 580.0789, 2-oxo-N-l ,2,4-tlad¡azol-5-il- encontrado 2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6- 580.0765 sulfonamida 5-bromo-3-[(1 R)-1-(2-{3- Calculado [(met¡lsulfonll)amino]prop-1-in- 611.9675, 1-il}fenil)etil]-2-oxo-N-1 ,2,4- encontrado tiadiazol-5-¡l-2,3-d¡h¡dro-1 ,3- 61 1.9661 benzoxazol-6-sulfonamida 5-fluoro-3-{(1 R)-1-[2- (metilsulfonil)-l ,2,3,4- Calculado: tetrahidroisoquinolin-8- 554.0633, 36-5 il]etil}-2-oxo-N-1 ,2,4- tiadiazol-5-il-2,3-dihidro- encontrado 554.0622 1 ,3-benzoxazol-6- sulfonamida 5-cloro-3-[(1 R)-1-(2-{3- Calculado: [(metilsulfonil)amino]prop 568.0181 , -1-in-1-il}fenil)etil]-2-oxo- 36-6 encontrado N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3- 568.0181 dihidro-1 ,3-benzoxazol-6- sulfonamida 5-fluoro-3-[(1R)-1-{7- [(metilsulfonil)amino]- Calculado 5,6,7,8- 568.0789, tetrahidronaftalen-1- 36-7 encontrado il}etil]-2-oxo-N-1 ,2,4- 568.0774 tiadiazol-5-il-2,3-dihidro- 1 ,3-benzoxazol-6- sulfonamida EJEMPLO 30 Preparación de (ffl-3-(3-Fluoro-1 -fenilpropih-2-oxo-/V-f 1.2.4-tiadiazol-5-il)- 2,3-dihidrobenzord1oxazol-6-sulfonamida (37-3) ESQUEMA 37 Preparación de ( ?)-A/-(2,4-Dimetoxibencil)-3-(3-hidrox¡-1-fenilpropil)-2-oxo-/V-(1 ,2.4-tiadiazol-5-il)-2.3-dihidrobenzoíd1oxazol-6-sulfonamida (37-1) En consecuencia, el compuesto de fórmula 37-1 (?/-(2,4-dimetoxibencil)-3-[(1 R)-3-hidroxi-1 -fenilpropil]-2-oxo-/ /-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-sulfonamida) se preparó de una solución proporcionada al disolver 200 mg del compuesto de fórmula 1-5 (0.429 mmol, preparado como se describió antes) y (S)-1-fenilpropano-1 ,3-diol (65.3 mg, 0.429 mmol) (0.429 mmol) en 2 mi de THF. Esta solución se enfrió a 0°C y se trató con trifenilfosfina (0.225 g, 0.858 mmol) seguido de DEAD (1.36 mi, 0.858 mmol). Después de agitar a 0°C durante 120 min, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 mi) y bicarbonato de sodio saturado (5 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 mi), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró en vacío. La purificación por cromatografía de fase normal (10-80% EtOAc en hexano) produjo el compuesto de fórmula 37-1 como un aceite amarillo que fue utilizado como aislado.

Preparación de (R)-A/-(2,4-dimetoxibencil)-3-(3-fluoro-1-fen¡lpropil)-2-oxo-A/-(1.2.4-t¡adiazol-5-in-2.3-dihidrobenzord1oxazol-6-sulfonamida (37-2) Una solución del compuesto de fórmula 37-2 se prepara disolviendo el compuesto de fórmula 1 (60 mg, 0.100 mmol) en DCM (1 mi). La solución se enfrió a 0°C, DAST (0.026 mi, 0.200 mmol) se agregó.

Después de agitar a 0°C durante 120 min, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (40 mi) y bicarbonato de sodio saturado (4 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 mi), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró en vacío para dar el compuesto de fórmula 37-2 que se usó como aislado.

Preparación de (R)-3-(3-Fluoro-1-fenilprop¡l)-2-oxo-A/-(1.2.4-t¡adiazol-5-il)-2.3-dihidrobenzoíd1oxazol-6-sulfonamida (37-3) Una solución del compuesto de fórmula 37-3 se prepara disolviendo el compuesto de fórmula 37-2 (crudo del paso previo) en diclorometano (1 mi), y se trató la solución resultante con ácido trifluoroacético (0.2 mi). Después de agitar por 30 minutos a temperatura ambiente, la solución fue concentrada y purificada por HPLC de fase inversa (MeCN 20-100% en agua con 0.1 % TFA, columna C18) para producir el compuesto de fórmula 37-3 como un sólido blanco. 1H RMN d (ppm)(Metanol-d): 8.20 (s, 1 H); 7.74 (m, 1 H); 7.51 (m, 2H); 7.42-7.42 (m, 3H); 7.12 (m, 1 H); 5.60 (m, 1 H); 4.65-4.37 (m, 2H); 3.01-2.65 (m, 2H). HREM C18H15F2N404S2 [M+H] cale 453.0425, obs 453.0497.

EJEMPLO 31 Preparación de 5-etil-2-oxo-3-r(1 -feniletm-N-1.2.4-tiadiazol-5-il-2,3- dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida (38-2) ESQUEMA 38 En una solución de (/?)-5-bromo-2-oxo-3-(1-feniletil)-/V-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida (38-1 , 80 mg, 0.166 mmol, preparada de 35-3 por una secuencia de reacción análoga a la descrita aquí) en NMP (831 ul) se añadió dietilzinc (1 M en hexanos, 0.499 mmol) seguido por cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1 , 1 '-bifenil)[2-(2'-amino-1 ,1 '-bifenil)]paladio(ll) (7 mg, 8.9 umol). El recipiente de reacción fue sellado y calentado a 120°C por 12 horas, enfriado a rt, diluido con 1 mi de H20 y 3 mi de EtOAc, filtrado a través de celite, concentrado y purificado por HPLC de fase invertida (2 x 5 cm C18, gradiente acetonitrilo-agua, de añadió TFA 0.05%) para dar 5-etil-2-oxo-3-[(1 R)-1-feniletil]-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida (38-2). 1H RMN (499 MHz, DMSO): d 8.44 (s, 1 H); 7.75 (s, 1 H); 7.46 (d, J = 7.7 Hz, 2 H); 7.36-7.38 (m, 3 H); 7.06 (s, 1 H); 5.63 (d, J = 7.3 Hz, 1 H); 2.92-2.94 (m, 2 H); 1.88 (d, J = 7.1 Hz, 3 H); 1.09 (t, J = 7.4 Hz, 3 H). LREM C19H18N404S2 [M+H] cale 431.1 , obs 431.0.

Los siguientes compuestos se prepararon de 38-1 mediante la secuencia de reacción análoga a la ilustrada en el esquema 38: CUADRO 21 Estructura Nombre Masa exacta G?+??+ 5-met¡l-2-oxo-3-[(1 R)-1 -feniletil]- Ca|Cuiado. 38-3 N-1 ,2,4-tiad¡azol-5-¡l-2,3-dihidro- ^„ '„ Jfr*^ ?? 7 ¾ 1 ,3-benzoxaZol-6-sulfonamida encontrado 417.3 EJEMPLO 32 Preparación de 3-(7-amino-1.2.3.4-tetrahidronaftalen-1 -??-2-???-? 1.2.4- tiadiazol-5-il)-2.3-dihidrobenzord1oxazol-6-sulfonamida (39-3) ESQUEMA 39 Preparación de terc-butil (8-oxo-5.6,7,8-tetrahidronaftalen-2-¡Dcarbamato (39-1) A una solución de 7-amino-3,4-dihidronaftalen-1 (2H)-ona (500 mg, 3.10 mmol) en Me-THF (15 mi) fue agregado dicarbonato de di-t-butilo (812 mg, 3.72 mmol) y calentado a 60°C durante 16 horas. La reacción se concentró en vacío y el residuo resultante es purificado mediante cromatografía de fase normal (10-30% EtOAc en hexano) para producir el compuesto de fórmula 39-1 como un sólido.

Preparación de terc-butil (8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2- ¡Dcarbamato (39-2) A una solución del compuesto de fórmula 39-1 (740 mg, 2.83 mmol) en THF (5 ml)/MeOH (5 mi) ha sido añadido borohidruro de sodio (107 mg, 2.83 mmol) mientras se enfría a 0°C. La solución se agitó durante 1 hora y se concentró a ¼ de volumen en vacío. El residuo fue diluido con EtOAc (40 mi) y lavado con bicarbonato de sodio saturado (2 x 10 mi) y salmuera (10 mi). Los orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, filtradas y concentradas en vacío para producir el compuesto de fórmula 39-2 como un sólido.

Preparación de 3-(7-Amino-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-2-oxo- A/-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2.3-dihidrobenzord1oxazol-6-sulfonam¡da (39-3) En un tubo sellado, se combinó el compuesto de fórmula 1-5 (80 mg,.172 mmol), el compuesto de fórmula 39-2 (90 mg, 0.343 mmol), PS-PPh3 resina (161 mg, 0.515 mmol), di-t-butilo azodicarboxilato (118 mg, 0.515 mmol) y THF (2 mi). La solución resultante fue sonicada durante 16 horas y luego filtrada sobre celite y lavada la almohadilla con EtOAc (30 mi). El filtrado se lavó con bicarbonato de sodio saturado (20 mi), salmuera (10 mi), los orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, filtraron y concentraron en vacío. El residuo resultante es purificado mediante cromatografía de fase normal (15-80% EtOAc en hexano) para producir el intermedio como un aceite. El aceite se disuelve en diclorometano (0.5 mi) y trata la solución resultante con ácido trifluoroacético (0.5 mi). Después de agitar por 30 minutos a temperatura ambiente, la solución fue concentrada y purificada por HPLC de fase inversa (MeCN 20-100% en agua con 0.1% TFA, columna C18) para producir el compuesto de fórmula 39-3 como un sólido blanco. 1H RMN d (ppm)(DMSO-d): 8.47 (1 H, s), 7.81 (1 H, d, J = 5.48 Hz), 7.17 (1 H, d, J = 8.18 Hz), 6.92 (1 H, d, J = 8.13 Hz), 6.81 (1 H, s), 6.67 (1 H, s), 5.53 (1 H, t, J = 7.80 Hz), 3.38 (1 H, q, J = 6.99 Hz), 2.90 (1 H, m), 2.74 (1 H, m), 2.21-2.10 (2 H, m), 1.97 (1 H, d, J = 13.43 Hz), 1.81 (1 H, d, J = 13.29 Hz), 1.09 (2 H, t, J = 6.99 Hz). LREM C19H17FN504S2 [M+H] cale 462.07, obs 462.50.

Los compuestos del cuadro 22 se prepararon por reaccionar el compuesto de fórmula 11-3 con el alcohol apropiado según el procedimiento descrito en el esquema 39: CUADRO 22 Masa exacta # Estructura Nombre G?+?? 3-(3,4-d¡hidrosp¡ro[cromeno- 2,3'-oxetan]-4-il)-5-fluoro-2- Calculado: 491.0, oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-¡l- encontrado 491.3 2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol- 6-sulfonam¡da 5- fluoro-3-(5-metil-1 ,2,3,4- tetrah¡dronaftalen-1-il)-2- Calculado: 461.5, oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il- encontrado 460.9 2,3-dih¡dro-1 ,3-benzoxazol- 6- sulfonamida 3-(3,4-dih¡dro-2H-cromen-4- il)-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4- Calculado: 449.0, tiad¡azol-5-il-2,3-dih¡dro-1 ,3- encontrado 449.0 benzoxazol-6-sulfonamida 3-(2,2-d¡metil-3,4-dihidro-2H- cromen-4-il)-5-fluoro-2-oxo- N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3- Calculado: 477.1 , encontrado 477.0 dihidro-1 ,3-benzoxazol-6- sulfonamida 3- (3,4-dih¡dro-1 H-isocromen- Calculado: 449.0, 4- ¡l)-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4- encontrado 449.2 tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1.3- benzoxazol-6-sulfonam¡da 5-fluoro-3-[6-fluoro-1 '- (fenilcarbonil)-3,4- dihidrospiro[cromeno-2,4'- Calculado: 640.1 , piperidin]-4-il]-2-oxo-N-1 ,2,4- encontrado 640.1 tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3- benzoxazol-6-sulfonamida 5-fluoro-2-oxo-3-(1 ,2,3,4- tetrahidronaftalen-1 -il)-N- Calculado: 447.1 , 1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3- encontrado 447.0 dihidro-1 ,3-benzoxazol-6- sulfonamida 3-(1'-bencil-3,4- dihidrospiro[cromeno-2,4'- piperidin]-4-il)-5-fluoro-2- Calculado: 608.1 , oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il- encontrado 608.1 2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol- 6-sulfonamida 3-(4,4-dimetil-1 ,2,3,4- tetrahidronaftalen-1-il)-5- Calculado: 475.1 , fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4- encontrado 475.0 tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3- benzoxazol-6-sulfonamida 5- fluoro-3-(6-fluoro-3,4- Calculado: dihidro-2H-cromen-4-il)-2- 467.0290, oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il- encontrado 2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol- 467.0293 6- sulfonamida 3-[(4R)-3,4- dih¡drospiro[cromeno-2,1'- ciclobutan]-4-il]-5-fluoro-2- Calculado: 489.0, oxo-N-1 ,2,4-t¡adiazol-5-il- encontrado 489.0 2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol- 6-sulfonamida 5- fluoro-2-oxo-3-[(2S,4R)-2- fenil-3,4-dihidro-2H-cromen- Calculado: 525.1 , 4-¡l]-N-1 ,2,4-tiad¡azol-5-il- encontrado 525.0 2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol- 6- sulfonamida 3-[(4S)-3,4- dih¡drosp¡ro[cromeno-2,1'- c¡clobutan]-4-¡l]-5-fluoro-2- Calculado: 489.1 , oxo-N-1 ,2,4-tiad¡azol-5-il- encontrado 489.0 2,3-dih¡dro-1 ,3-benzoxazol- 6-sulfonamida 5-fluoro-3-[(4S)-6-fluoro-3,4- dih¡drosp¡ro[cromeno-2,1'- ciclobutan]-4-il]-2-oxo-N- Calculado: 507.1 , 1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3- encontrado 507.0 dihidro-1 ,3-benzoxazol-6- sulfonamida EJEMPLO 33 Preparación de /V-(4-metil-1 ,3-tiazol-2-il)-2-oxo-3-(1 -feniletil)-2.3-dihidro- 1.3-benzoxazol-6-sulfonam¡da (40-5) ESQUEMA 40 40-4 40-5 Preparación de 6-Nitro-3-(1-feniletil)benzordloxazol-2(3H)-ona Í 0z2i En una solución de 6-nitrobenzo [d]oxazol-2(3H)-ona (40-1 , 5 g, 27.8 mmol) en THF (139 mi) fue agregado alcohol a-metilbencilo (3.7 g, 30.5 mmol) y trifenilfosfina unido por polímero (27.7 g, 83 mmol) y DIAD (11.2 g, 55.5 mmol). La reacción fue agitada por 1 hora a rt, filtrada y coancentrada para producir 6-nitro-3-(1-feniletil)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona (7.89 g, 27.8 mmol) que fue tomada en el próximo paso sin una posterior purificación. LREM C15H14N202 [M-79] cale 205.1, obs 205.4.

Preparación de 6-Amino-3-(1-feniletil)benzofdtoxazol-2(3H)-ona (40^1 En una solución de 6-nitro-3-(1-feniletil)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona (40-2, g 7.89, 27.8 mmol) en EtOH (139 mi) fue agregado Pd/C (mg 295, 2.78 mmol). La reacción se agitó bajo 1 atm de H2 durante 2 horas, se filtró a través de celite, se concentró y purificó usando una columna SCX 50 g (eluyendo con 2 NH3 N en MeOH) para producir 6-amino-3-(1-feniletil)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona (4.4 g, 17.3 mmol). LREM C15H14N202 [M+H] cale 255.1 , obs 255.4.

Preparación de 2-Oxo-3-(1 -feniletil)-2.3-dihidrobenzoíd1oxazol-6-sulfonilo cloruro (40-4) AcOH (8 mi) y ácido clorhídrico (27 mi) se agregaron a un matraz de fondo redondo que contiene 6-amino-3-(1-feniletil)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona (40-3, 4.4 g, 17.3 mmol). La suspensión fue enfriada a -5°C en este punto una solución de nitrito de sodio (10 M en H2O, 1.9 mi) fue agregada gota a gota por 10 min. Después de agitar a -5°C durante 30 minutos la mezcla ha sido añadido a una solución saturada de S02 de Cu(l)CI (425 mg, 4.3 mmol) en AcOH (17 mi) a 0°C. La reacción se dejó calentar a rt y se agitó durante 1 hora, se diluyó con 100 mi de agua, se extrajo 3x con 30 mi de EtOAc, se lavó con NaHCO3 saturado hasta neutral, se secó, se filtró y concentró para producir cloruro de 2-oxo-3-(1-feniletil)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonilo (4 g, 1 1.8 mmol) que fue utilizada sin purificación adicional. LREM C15H12CIN04S [M-99] cale 238.8, obs 238.4.

Preparación de A/-(4-metil-1 ,3-tiazol-2-il)-2-oxo-3-(1-feniletil)-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida (40-5) A una solución de 2-amino-4-metiltiazol (17 mg, 0.149 mmol) en THF (740 ul) se agregó LiHMDS (1 M en THF, 0.444 mmol). Después de 5 minutos, se añadió cloruro de 2-oxo-3-(1-feniletil)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonilo (50 mg, 0.148 mmol). La reacción se agitó por 10 min, diluido con 1 mi de H20 y 3 mi de EtOAc, se filtró a través de celite, concentró y purificó por fase invertida HPLC (2 x 5 cm C18, gradiente acetonitrilo-agua, 0.05% añadido TFA) para producir sal N-(4-metil-1 ,3-tiazol-2-il)-2-oxo-3-(1-feniletil)-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida TFA (7.2 mg, 0.014 mmol). 1H RMN (499 MHz, DMSO): d 7.67 (s, 1 H); 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1 H); 7.41 (dd, J = 23.5, 7.5 Hz, 4 H); 7.35 (d, J = 13.9 Hz, 1 H); 7.32 (s, 1 H); 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1 H); 6.39 (s, 1 H); 5.60-5.62 (m, 1 H); 2.07 (s, 3 H); 1.86 (d, J = 7.2 Hz, 3 H). HREM C19H17N304S2 [M+H] cale 416.0733, obs 416.0723.

EJEMPLO 34 Preparación de (ffl-2-oxo-3-(1-feniletil)-A/-(tiazol-2-il)-2,3- dihidrobenzord1oxazol-6-sulfonamida (41 -4) ESQUEMA 41 41-3 41-4 Preparación de A/-(2,4-Dimetoxibencil)tiazol-2-amina (41-2) Una solución 41-1 (5 g, 49.9 mmol) y 2.4-dimetoxibenzaldehído (9.13 g, 54.9 mmol) en tolueno (151 mi) se refluye bajo condiciones de Dean-Stark durante 10 horas. En enfriamiento a temperatura ambiente (RT, cerca de 25°C), se concentró la reacción bajo presión reducida para producir la imina correspondiente, que posteriormente se disolvió en metanol (125 mi) y enfría a 0°C. La mezcla de reacción entonces se trató con NaBH4 (2.83 g, 74.9 mmol) en porciones. Después de agitar durante 1 hora a 0°C, la reacción fue templada con 100 mi de agua y diluida con 200 mi de acetato de etilo. Se separaron las capas y la capa acuosa fue retro-extraída con EtOAc (2 x 200 mi). Las capas orgánicas combinadas fueron concentradas y purificadas por cromatografía de fase normal (0-60% EtOAc en hexano) para producir 41-2.

Preparación de A/-(2.4-Dimetoxibencin-2-oxo-A/-(tiazol-2-il)-2,3-dihidrobenzordloxazol-6-sulfonamida (41-3) Una solución de 41-2 (2.79 g, 11.13 mmol) en THF (71 mi) fue enfriada a -78°C. Hexametildisilizano de litio (LHMDS, 21.4 mi, 21.4 mmol, 1.0 M en THF) fue agregado y la reacción se dejó calentar a RT y agitar durante 30 minutos. El sólido 1-5 comercialmente disponible (4g, 17.12 mmol) entonces fue agregado en porciones, manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción a -78°C. La reacción se dejó calentar lentamente a RT. Después de llegar a RT, la reacción fue templada con solución saturada de cloruro de amonio a 0°C y extraída en EtOAc (3 x 150 mi). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato de sodio, filtradas y concentradas. La purificación por cromatografía de fase normal (0-60% EtOAc en hexano) produjo 41-3 como un sólido.

Preparación de (R)-2-Oxo-3-(1-feniletil)-A/-(tiazol-2-il)-2,3-dihidrobenzordloxazol-6-sulfonamida (41 -4) Una solución de 41-3 (170 mg, 0.380 mmol) en THF (1.9 mi) fue tratada con DEAD (120 µ?, 0.760 mmol) seguido por trifenilfosfina (199 mg, 0.760 mmol). Se enfrió a 0°C, luego se añadió alcohol (S)-fenetilo comercial (51.1 mg, 0.418 mmol). Después de agitar durante la noche a RT, la reacción fue concentrada en vacío. La purificación mediante cromatografía de fase normal (0-50% EtOAc en hexano). El material aislado es disuelto en 2 mi de DCM y tratado con 0.5 mi de TFA. Después de agitar por 30 minutos a temperatura ambiente, el solvente y TFA fueron retirados en vacío. Se purificó mediante cromatografía de fase reversa (MeCN 5-75% en agua con 0.1% TFA, columna C18) para producir 41-4 como un sólido. 1H RMN d (ppm)(DMSO-d6): 7.68 (1 H, d, J = 1.67 Hz), 7.58 (1 H, dd, J = 8.31 , 1.71 Hz), 7.45-7.40 (2 H, m), 7.40-7.34 (2 H, m), 7.33-7.28 (1 H, m), 7.24 (1 H, d, J = 4.62 Hz), 7.16 (1 H, d, J = 8.33 Hz), 6.83 (1 H, d, J = 4.58 Hz), 5.64-5.58 (1 H, m), 1.86 (3 H, d, J = 7.19 Hz). HREM C18H15N304S2 [M + H] cale: 402.0577, obs: 402.0567.

Los siguientes compuestos se prepararon de 41-3 y el alcohol apropiado por una secuencia sintética análoga a la ilustrada en el esquema 41 : CUADRO 23 # Estructura Nombre Masa exacta [M+H]+ 2-oxo-3-(1-feniletil)-N-1 ,3- Calculado: 402.0577, 41-5 t¡azol-2-¡l-2,3-dih¡dro-1 ,3- encontrado 402.0567 benzoxazol-6-sulfonamida metil (2S)-[2-oxo-6-(1 ,3- Calculado: 446.0475, 41-6 tiazol-2-ilsulfamoil)-1 ,3- encontrado 446.0468 benzoxazol-3(2H)- ¡l](fen¡l)etanoato EJEMPLO 35 Preparación de (R)-2-oxo-3-(1 -(1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-8-il)etil)-/v- (tiazol-2-il)-2.3-dihidrobenzord1oxazol-6-sulfonamida (42-1 ESQUEMA 42 41-3 42-1 Una solución de 41-3 (170 mg, 0.380 mmol) en THF (1.9 mi) fue tratada con DEAD (120 µ?, 0.760 mmol) seguido por trifenilfosfina (199 mg, 0.760 mmol). Se enfrió a 0°C, luego se añadió 4-2 (105 mg, 0.380 mmol). Se agitó durante la noche a RT. Se purificó por cromatografía de columna de fase normal (0-50% EtOAc en hexano) el material aislado se disolvió en 5 mi de DCM y se trató con 1 mi de TFA. Después de agitar por 30 minutos a temperatura ambiente, el solvente y TFA fue quitado en vacío. Se purificó mediante cromatografía de fase reversa (MeCN 5-70% en agua con 0.1% TFA, C18) para dar 42-1 como la sal de TFA. H RMN d (ppm)(DMSO-d6): 12.74 (1 H, s), 8.96 (2 H, s), 7.71-7.66 (2 H, m), 7.57 (1 H, dd, J = 8.31 , 1.79 Hz), 7.41 (1 H, t, J = 7.69 Hz), 7.29-7.23 (2 H, m), 7.19 (1 H, d, J = 8.34 Hz), 6.83 (1 H, d, J = 4.58 Hz), 5.66-5.59 (1 H, m), 4.45-4.32 (1 H, m), 4.15-4.01 (1 H, m), 3.34-3.22 (2 H, m), 3.07-2.90 (2 H, m), 1.81 (3 H, d, J = 6.90 Hz).

HREM C21 H20N4O4S2 [M + H] cale: 457.0999, obs: 457.0987.

EJEMPLO 36 Preparación de (ft)-5-fluoro-2-oxo-3-(1 -feniletil)-AHtiazol-2-il)-2.3- dihidrobenzordloxazol-6-sulfonamida (43-2) ESQUEMA 43 Preparación de A/-(2,4-dimetoxibencil)-5-fluoro-2-oxo-A/-(tiazol-2- il)-2.3-dihidrobenzordloxazol-6-sulfonamida (43-1) 15 Una solución de 41-2 (2.328 g, 9.30 mmol) en THF (59.6 mi) fue enfriada a -78°C. LHMDS (17.88 mi, 17.88 mmol) fue agregado y la reacción se dejó calentar a RT y agitar durante 30 minutos. 11-2 (1.8 g, 7.15 mmol) entonces se añadió como un sólido a -78°C. La reacción se dejó lentamente a RT y se agitó durante 4 horas. Se templó con 20 mi de solución saturada 0 acuosa de NH4CI. Se extrajo en EtOAc (3 x 150 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron en vacío. La purificación por cromatografía en fase normal (0-60% EtOAc en hexano) produjo 43-1 como un sólido.

Preparación de (r?)-5-Fuoro-2-oxo-3-(1 -feniletil)-A/-(tiazol-2-il)-2,3-dihidrobenzordloxazol-6-sulfonamida (43-2) Una solución de 43-1 (150 mg, 0.322 mmol) en THF (1.6 mi) fue tratada con DEAD (102 µ?, 0.645 mmol) seguido por trifenilfosfina (169 mg, 0.645 mmol). Se enfrió a 0°C en un baño de hielo, después se añadió (S)-1-pfeniletanol (39.4 mg, 0.322 mmol). La reacción se concentró en vacío después de agitar durante la noche a RT. Se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (0-50% EtOAc en hexano). El material aislado es disuelto en 1 mi de DCM y tratado con 0.5 mi de TFA. Después de agitar por 30 minutos a temperatura ambiente, el solvente y TFA fue quitada en vacío. Se purificó mediante cromatografía de fase reversa (MeCN 5-65% en agua con 0.1% TFA, C18) para producir 43-2 como un sólido. ? RMN d (ppm)(DMSO-d6): 7.71 (1 H, d, J = 5.60 Hz), 7.45 (2 H, d, J = 7.65 Hz), 7.41-7.35 (2 H, m), 7.35-7.31 (1 H, m), 7.28 (1 H, d, J = 4.60 Hz), 7.22 (1 H, d, J = 9.74 Hz), 6.87 (1 H, d, J = 4.58 Hz), 5.62-5.56 (1 H, m), 1.86 (3 H, d, J = 7.20 Hz). HREM C18H14FN304S2 [M + H] cale: 420.0483, obs: 420.0483.

Los siguientes compuestos se prepararon de 43-1 y el alcohol apropiado por una secuencia sintética análoga a la presentada en el esquema CUADRO 24 Masa exacta Estructura Nombre G?+??+ 5-fluoro-2-oxo-3-(5,6,7,8- Calculado: tetrahidroisoquinolin-8-il)-N-1 ,3- 447.1 , tiazol-2-il-2,3-dihidro-1 ,3- encontrado benzoxazol-6-sulfonamida 446.9 5-fluoro-2-oxo-3-(5,6J,8- Calculado: tetrahidroqu¡nolin-8-¡l)-N-1 ,3- 447.1 , t¡azol-2-il-2,3-d¡h¡dro-1 ,3- encontrado benzoxazol-6-sulfonamida 446.9 3-(2-cloro-5,6,7,8- Calculado: tetrahidroqu¡nol¡n-8-il)-5-fluoro-2- 481.0, oxo-N-1 ,3-tiazol-2-il-2,3-dihidro- encontrado 1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida 480.8 Calculado: 3-(3-bromobencil)-5-fluoro-2-oxo- 483.9, N-1 ,3-t¡azol-2-¡l-2,3-dih¡dro-1 ,3- encontrado benzoxazol-6-sulfonamida 485.8 5-fluoro-3-(7-metil-1 ,2,3,4- Calculado: tetrah¡dronaftalen-1-¡l)-2-oxo-N- 460.1 , 1 ,3-tiazol-2-il-2,3-d¡hidro-1 ,3- encontrado benzoxazol-6-sulfonam¡da 459.9 5-fluoro-3-(5-fluoro-1 ,2,3,4- Calculado: tetrahidronaftalen-1-il)-2-oxo-N- 464.1 , 1 , 3-ti azo I-2- i I-2 , 3-d i h id ro- 1 ,3- encontrado benzoxazol-6-sulfonamida 463 9 3-(5,7-d¡fluoro-1 , 2,3,4- Calculado: tetrahidronaftalen-1-il)-5-fluoro-2- 482.0, oxo-N-1 ,3-tiazol-2-il-2,3-dihidro- encontrado 1 ,3-benzoxazol-6-sulfonam¡da 481.9 3-(6-bromo-3,4- Calculado: dihidrospiro[cromeno-2,1 '- 566.0, ciclobutan]-4-il)-5-fluoro-2-oxo-N- encontrado 1 ,3-tiazol-2-il-2,3-dihidro-1 ,3- 565.8 benzoxazol-6-sulfonamida 5-fluoro-3-(6-fluoro-3,4- Calculado: dihidrosp¡ro[cromeno-2, 1 '- 506.1 , ciclobutan]-4-il)-2-oxo-N- ,3- encontrado t¡azol-2-il-2,3-dihidro-1 ,3- 507.0 benzoxazol-6-sulfonamida 5-fluoro-3-(7-fluoro-1 ,2,3,4- Calculado: tetrahidronaftalen-1-¡l)-2-oxo-N- 464.1 , 1 ,3-tiazol-2-¡l-2,3-dihidro-1 ,3- encontrado benzoxazol-6-sulfonamida 463.9 Los siguientes compuestos se prepararon de 43-1 y el alcohol apropiado por la secuencia sintética análoga a la presentada en el esquema 42: CUADRO 25 Masa exacta Estructura Nombre 3-(5-amino-1 ,2,3,4- Calculado: tetrahidronaftalen-1 -il)-5- 461.1 , fluoro-2-oxo-N-1 ,3-tiazol-2- encontrado il-2,3-d¡hidro-1 ,3- 460.9 benzoxazol-6-sulfonamida 3-(7-am¡no-1 ,2,3,4- Calculado: tetrahidronaftalen-1-il)-5- 461.1 , fluoro-2-oxo-N-1 ,3-tiazol-2- encontrado ¡l-2,3-dihidro-1 ,3- 460.9 benzoxazol-6-sulfonamida 5-fluoro-2-oxo-3-[(1 R)-1 - (1 ,2,3,4- Calculado: tetrahidroisoquinolin-8- 475.1 , il)etil]-N-1 ,3-tiazol-2-il-2,3- encontrado dihidro-1 ,3-benzoxazol-6- 475.2 sulfonamida 3-(7-amino-1 ,2,3,4- Calculado: tetrahidronaftalen-1-¡l)-5- 461.1 , fluoro-2-oxo-N-1 ,3-t¡azol-2- ¡l-2,3-dihidro-1 ,3- encontrado 460.9 benzoxazol-6-sulfonamida Los siguientes compuestos se prepararon de 43-1 y alcoholes -2 y enf-15-2 de forma análoga a la secuencia representada en el Esquema CUADRO 26 Masa exacta Estructura Nombre G?+?? 5-fluoro-3-[(1 S)-1 -im¡dazo[1 ,5- Calculado: a]pirid¡n-5-iletil]-2-oxo-N-1 ,3- 460.0544, 43-17 tiazol-2-¡l-2,3-dihidro-1 ,3- encontrado benzoxazol-6-sulfonamida 460.0535 5-fluoro-3-[(1 R)-1-imidazo[1 ,5- Calculado: a]pir¡din-5-iletil]-2-oxo-N-1 ,3- 460.0544, 43-18 tiazol-2-¡l-2,3-dihidro-1 ,3- encontrado benzoxazol-6-sulfonamida 460.0534 Los siguientes compuestos se prepararon de 43-1 y la amina propargilo por analogía a la secuencia descrita en el esquema 17: CUADRO 27 Masa exacta Estructura Nombre [M+H]+ 3-{(1 R)-1-[2-(3-aminoprop-1- Calculado: in-1 -il)fenil]etil}-5-fluoro-2- 473.0748, 43-19 oxo-N-1 ,3-t¡azol-2-il-2,3- encontrado dihidro-1 ,3-benzoxazol-6- 473.0731 sulfonamida Los siguientes compuestos se prepararon de 43-1 por analogía la secuencia descrita en el esquema 31 : CUADRO 28 Masa exacta Estructura Nombre [M+H]+ 3-[(1 S)-1-(2-azetidin-3-ilfenil)et¡l]- Calculado: 5-fluoro-2-oxo-N-1 ,3-t¡azol-2-il- 475.0905, -20 2,3-dih¡dro-1 ,3-benzoxazol-6- encontrado sulfonamida 475.0899 3-[(1 R)-1-(2-azet¡din-3-ilfen¡l)etil]- Calculado: 5-fluoro-2-oxo-N-1 ,3-tiazol-2-il- 475.0905, -21 2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6- encontrado sulfonamida 475.0892 Los siguientes compuestos se prepararon de 43-1 por analogía a ecuencia de reacción ¡lustrada en el esquema 32: CUADRO 29 Masa exacta Estructura Nombre [M+H]+ 5-fluoro-3-{(1 R)-1-[2-(3- Calculado: hidroxiazet¡d¡n-3-¡l)fenil]etil}-2- 491.0854, oxo-N-1 ,3-tiazol-2-il-2,3-d¡h¡dro- encontrado 1 ,3-benzoxazol-6-sulfonam¡da 491.0838 5-fluoro-3-{(1 R)-1-[2-(3- Calculado: fluoroazetid¡n-3-¡l)fenil]etil}-2- 493.0810, oxo-N-1 ,3-tiazol-2-¡l-2,3-dih¡dro- encontrado 1 ,3-benzoxazol-6-sulfonam¡da 493.0793 Los siguientes compuestos se prepararon de 43-1 por analogía a la secuencia descrita en el esquema 28: CUADRO 30 Masa exacta # Estructura Nombre [M+H]+ 5-fluoro-3-{(1 R)-1-[3-(3- Calculado: metil-1 H-p¡razol-4- 500.1 , 43-24 il)fenil]etil}-2-oxo-N-1 ,3- encontrado t¡azol-2-il-2,3-dihidro-1 ,3- 499.9 benzoxazol-6-sulfonamida 5-fluoro-3-{(1 R)-1-[3-(1- Calculado: metil-1 H-p¡razol-3- 500.1 , 43-25 il)fenil]etil}-2-oxo-N-1 ,3- encontrado t¡azol-2-il-2,3-dihidro-1 ,3- 499.9 benzoxazol-6-sulfonam¡da Los siguientes compuestos se prepararon de 43-1 por analogía a la secuencia descrita en el esquema 24: CUADRO 31 Masa exacta # Estructura Nombre [M+H]+ (+/-)-5-fluoro-3-[(4-fluoro- Calculado 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin- 479.0654, 43-26 8-¡l)metil]-2-oxo-N-1 ,3-tiazol- encontrado 2-il-2,3-dih¡dro-1 ,3- 479.0637 benzoxazol-6-sulfonam¡da (f? o S)-5-fluoro-3-[(4-fluoro- Calculado 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin- 479.0654, 43-27 8-il)metil]-2-oxo-N- 1 ,3-tiazol- encontrado 2-¡l-2,3-dihidro-1 ,3- 479.0647 benzoxazol-6-sulfonamida (S o R)-5-fluoro-3-[(4-fluoro- Ca|cu|ado 479.0654 tetrahidroisoquinolin-8-3-28 , encontrado il)metil]-2-oxo-N-1 ,3-tiazol- 479.0646 2-il-2,3-dihidro-1 ,3- benzoxazol-6-sulfonamida EJEMPLO 37 Preparación de 3-((4,4-Difluoro-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-H)metil)-5- fluoro-2-oxo-A/-(tiazol-2-il)-2,3-dihidrobenzord1oxazol-6-sulfonamida clorhidrato (44-5) ESQUEMA 44 Preparación de terc-butil 8-bromo-4.4-difluoiO-3.4-dihidroisoquinolina-2(1 HVcarboxilato (44-1) A un frasco que contiene terc-butil 8-bromo 4-oxo-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-dicarboxilato (24-3) (1.3 g, 3.99 mmol), se añadió DCM (6 mi) después se enfrió a OC (baño de agua helada) mientras se agita bajo una atmósfera de N2. Luego se añade DAST (3 mi, 22.71 mmol). La mezcla de reacción se agitó entonces a OC durante 15 minutos, entonces se calienta a temperatura ambiente. Seguido de LC/EM. Después de 3 días a temperatura ambiente una porción adicional de DAST (3 mi, 22.71 mmol) fue agregada, se agitó 4 días adicionales a temperatura ambiente y luego la mezcla de reacción se enfrió a OC (baño de agua helada), después se destapa y lentamente se templa por la adición de NaHC03 saturado y luego suspendido en EtOAc, lavado con NaHC03 saturado, H20, luego salmuera; las partes orgánicas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron. La purificación por cromatografía de gel de sílice (0-15% EtOAc/Hex; 120g ISCO); fracciones deseadas se concentraron para producir terc-butil 8-bromo-4-fluoro-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato (44-1).

Preparación de 3-((4,4-Difluoro-1.2.3,4-tetrahidro¡soquinolin-8-¡l)metil)-5-fluoro-2-oxo-N-(t¡azol-2-il)-2.3-dihidrobenzofd1oxazol-6-sulfonamida clorhidrato (44-5) A un frasco que contiene 8-((6-(N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(tiazol-2-il)sulfamoil)-5-fluoro-2-oxobenzo[d]oxazol-3(2H)-il)metil)-4,4-difluoro-3,4- dihidroisoquinol¡na-2(1 H)-carboxilato de tere-butilo (44-4) (45 mg, 0.060 mmol) (preparado de 43-1 por una secuencia análoga a la que se presenta en este documento) en DCM (3 mi) fue agregado TFA (300 µ?, 3.89 mmol). La mezcla de reacción fue entonces agitada a temperatura ambiente. Seguido de LC/EM. Después de 20 minutos la mezcla de reacción fue diluido/templado con DMSO, entonces MeOH luego filtrado (filtro de jeringa) luego concentrado (para quitar DCM), luego diluido con MeOH/DMSO y filtrado. El filtrado se purificó (sin tratamiento) por cromatografía de fase reversa (5-75% p/H2O; 0.1% TFA en AQ; 20 min gradiente; Waters 30 x 150 mm Sunfire 5 mieras C18 columna); las fracciones deseadas se concentraron (GENEVAC), luego se disuelven en MeOH/DCM y se añadió HCI saturado en EtOAc (~4N) y se concentró para producir clorhidrato de 3-((4,4-difluoro-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)metil)-5-fluoro-2-oxo-N-(tiazol-2-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida (44-5). HREM [M+H]: calculado; 497.0560, observado; 497.0556. ? RMN (499 MHz, DMSO): d 7.77 (d, J = 5.5 Hz, 1 H); 7.73 (d, J = 7.5 Hz, 1 H); 7.58-7.50 (m, 2 H); 7.39 (d, J = 9.4 Hz, 1 H); 7.29 (d, J = 4.6 Hz, 1 H); 6.88 (d, J = 4.6 Hz, 1 H); 5.13 (s, 2 H); 4.52 (s, 2 H); 3.99 (t, J = 11.8 Hz, 2 H).

Ensayos celulares basados para actividad de Na» 1.7 y Na^ 1.5 Los compuestos fueron probados en canales humanos Nav1.7 y Nav1.5 establemente expresados en células HEK 293. Mediciones de corriente de sodio en lonWorks Quattro: Un ensayo automatizado de sujeción de parche en la plataforma lonWorks Quattro (Molecular Devices) fue utilizado para medir la inhibición estado-dependiente de canales Nav1.7 y 1.5 humanos. Las células fueron selladas en un substrato planar utilizando la tecnología de población de parche de placa (PPC). Acceso eléctrico fue obtenido usando tanto nistatina y anfotericina. Un protocolo de pulso doble fue utilizado para la determinación de los valores de IC50 para el bloque en estado inactivado. Las células que expresan Nav1.7 y Nav1.5 estaban sujetadas con voltaje a -100 mV y -110 mV, respectivamente. Una despolarización de pre-pulso a -10 mV (Nav1.7) o -30 mV (Nav1.5) para 1000 ms seguido de una re-polarización de 10 ms a -100 mV (Nav1.7) o -110 mV (Nav1.5) fue dada para generar la inactivación del canal fraccional de -50%, seguido por un pulso de prueba de 10 ms a -10 mV (Nav1.7) o -30 mV (Nav1.5) para medir la máxima corriente en condiciones de control y después de la adición del compuesto. Se utilizaron las siguientes soluciones de registro (mM). Externo: 150 NaCI, 2 CaCI2, 5 KCI, 1 Mg Cl2, 10 HEPES, 12 Dextrosa; interna: 120 CsF, 30 CsCI, 10 EGTA, 5 HEPES, 5 NaF, 2 MgCI2.

Mediciones de corriente de sodio en el PatchXpress 7000® Para medir el estado y la inhibición del canal de sodio dependiente de uso, compuestos de prueba adicional se caracterizaron en un ensayo automatizado de PatchXpress® (Molecular Devices). Se utilizaron dos protocolos de voltaje-abrazadera. 1) protocolo de uso-dependiente: Las células se mantienen en una membrana potencial 20 mV negativa al potencial al cual ~50% de los canales son ¡nactivados (V0.5 ¡nact). Un tren de 30 ms de despolarizaciones a -20 mV fue aplicado a las células que expresan Nav1.7 a una frecuencia de 10 Hz. Un tren de 200 ms de despolarizaciones a -20 mV fue aplicado a las células que expresaban Nav1.5 con una frecuencia de 3 Hz. Los datos fueron recogidos en la ausencia y la presencia del fármaco y después de lavado de fármacos. 2) un protocolo de pulso doble se utilizó para medir el bloque de estado inactivado. Las células se mantuvieron en un potencial negativo mV 20 a Vo .5 ¡nact- Un pre-pulso de 8000 ms 7mV positivos a V0.5 ¡nact fue dado seguido por un pulso de 2 ms hiperpolarizador a -120 mV y un pulso de prueba ms 20 a -20 mV. El protocolo se aplicó a las células en la ausencia, presencia de compuesto y después de lavado. La temperatura de los instrumentos PatchXpress se mantuvo a 22°C. Se utilizaron las siguientes soluciones de registro. Solución interna (mM): 30 CsCI, 5 HEPES, 10 EGTA, 120 CsF, 5 NaF, 2 MgCI2, pH=7.3 con CsOH, 324 mosmo. Solución externa (mM): 120 NMDG, 40 NaCI, 1 KCI, 0.5 MgCI2) 5 HEPES, 2.7 CaCI2, pH=7.5 con NMDG-OH.

Mediciones de corriente de sodio usando la técnica de sujeción de parche de célula entera manual Los siguientes protocolos de ensayo fueron utilizados para medir el bloque de estado inactivado y bloque de uso-dependiente. 1) bloque de estado inactivado: Las células fueron mantenidas a -120 mV. La inhibición de la corriente por los compuestos de prueba se midió durante un pulso de prueba 20 ms a O mV siguiendo un pre-pulso V0 5 ¡nact para 8000 ms. 2) inhibición de uso-dependiente: Las células que expresan Nav1.7 se mantuvieron a -120 mV y despolarizado a 0 mV durante 50 ms a una frecuencia de 10 Hz. Las células que expresaban Nav1.5 se mantuvieron a 20 mV negativo V0 5 ¡nact- Los pulsos de prueba 200 ms a -20 mV fueron dadas a una frecuencia de 3 Hz. Todos los registros se realizaron a temperatura ambiente (22°C) con Axopatch 200B o amplificadores Multiclamp700A controlados por el software pClamp 9 (Axon Instruments, Burlingame, CA). Se utilizaron las siguientes soluciones de registro. Solución externa (en mM): 120 NMDG, 40 NaCI, 1 KCI, 5 HEPES, 2.7mM CaCI2, y 0.5 MgCI2, pH 7.4 con NaOH. Pipetas estaban llenas de solución interna (en mM): 30 CsCI, 5 HEPES, 10 EGTA, 120 CsF, 5 NaF, 2 MgCI2, pH 7.3 con CsOH. Los compuestos o soluciones de vehículo se aplicaron a las células mediante perfusión de baño continua.

Para todos los experimentos de electrofisiología, análisis fuera de línea fue utilizado para corregir la corrida descendente de corriente y para determinar la inhibición porcentual en función de la concentración del fármaco. Los valores IC50 se determinaron mediante ajuste a la ecuación de Hill.

Los compuestos diversos ejemplificados anteriores fueron analizados para la actividad y selectividad utilizando la técnica anterior de lonWorks®. Los resultados están descritos en el párrafo siguiente en un formato para expresar la identificación del compuesto con referencia al esquema y compuesto (por ejemplo, 3-3 es el esquema 3, compuesto 3) seguido por la potencia observada en nM y el cociente de la potencia Nav1.7): La potencia Nav 1.5 tal como se describe aquí. Por lo tanto, 3-3: 1.7 = 216/relación = 65 identifica compuesto del esquema 3, compuesto 3 por tener potencia 216 nM para el canal del ion sodio Nav 1.7 (medida por lonWorks®) y una relación de 65 Nav 1.5: Potencia Nav 1.7, determinada por la medición de lonWorks®. Se reportan los resultados siguientes: 1-8: 1.7=42Z/relación = >78; 1-10: 1.7= 803/relación = >41 ; 1-11 : 1.7= Z60/relación = 59; 1-12: 1.7= 408/relación = 67; 1-13: 1.7= 976/relación = >34; 1-14: 1.7= 265/relación = >125; 1-15: 1.7- 6 5/relación = >55; 1-16: 1.7= 1693/re/ac/ón = >19; 1-17: 1.7=2\8/relación = 65; 3-3: 1.7=2\8/relación = 65; 3- 4: 1.7=158/relación = >209; 3-5: 1 =248/relación = >133; 3-6: 7.7=287 '/relación = >115; 3-7: 1.7=292/relación = >113; 3-8: 1 J=Z2Vrelación = >103; 3-9: 1.7= 56Z/relación = >59; 3-10: 1.7= ?744/relac\ón = >19; 3-11 : 1.7= 596/re/ac/ón = >56; 3-12: 1.7= 287 '/relación = >115; 3-13: 1.7= Z95/relación = >83; 3-14: 1.7= 430/relación = 35; 3-15: 1.7= 848/relación = >51 ; 3:16: 1.7= 759/relación = >43; 3-17: 1.7= 827/relación = >40; 3-18: 1.7= ????/relación = >25; 4-4: 1 =S/relación = 4494; 4-6: 1.7= 954/relación = >35; 4- 7: 1.7= 670/relación = 28; 4-8: 1.7= B3/relación = >22; 4-9: 1.7= 1138/relación = 22; 4-10: 1.7= 1228/relación = >25; 4-11 : 7= 17ZZ/relación = 9; 4-12: 1.7= 1040/re/ac ón = >32; 4-13: 7.7= 272/relación = NA; 4-14: 1.7= 25/relación = >1338; 4-15: 1 =7Z/relación = >451 ; 6-1 : 1.7= Z66/relación = 88; 6-2: 1.7= ZZ6/relación = >98; 6-3: 1.7= 642/relación = >51 ; 6-4: 1.7= ??/relación = 54; 8-4 1.7= 526/relación = 20; 9-1 1.7= 6ZB/relación = 35; 10-1 1.7= GGG/relación = >50; 11-5: 1.7= WVrelación = 182; 11-6: 1.7= 576/relación = 57; 12-3: 1.7= 5/relación = 6084; 13-2: 1.7= A/relación = 2604; 13-3: 1.7= 2Vrelación = 418; 13-4: 1.7= 157/relación = 78; 13-5: 1.7= 110/relación = >300; 13-6: 1.7= BS/relación = >511.

Los compuestos diversos ejemplificados anteriores fueron analizados para la actividad y selectividad utilizando la técnica anterior de PatchXpress®. Los resultados están descritos en el párrafo siguiente en un formato para expresar la identificación del compuesto con referencia al esquema y compuesto (por ejemplo, 3-3 es el esquema 3, compuesto 3) seguido por la potencia observada en nM y el cociente de la potencia Nav1.7): La potencia Nav 1.5 tal como se describe aquí. Por lo tanto, 3-3: 1.7 = 336/relación = 89 identifica el compuesto del esquema 3, compuesto 3 por tener potencia 336 nM para el canal del ion sodio Nav 1.7 (medida por PatchXpress®) y una relación de >89 Nav 1.5: Potencia Nav 1.7, determinada por la medición de PatchXpress®. Se reportan los resultados siguientes: 1-8: 1.7= ^O/relación = >158; 1-10: 1.7= 486/relación = >62; 1-11 : 1.7= ZBO/relación = 59; 1-12: 1.7= OB/relación = 67; 1-13: 1.7= 976/relación = >34; 1-14: 1.7= 365/relación = 45; 1-16: 1.7= 205/relación = >9; 3-3: 1.7=ZZG/relación = >89; 3-4: 1.7= ^O/relación = >272; 3-5: 1.7= Vrelación = >271 ; 3-6: 1.7= 329/relación = >91 ; 3-7: 1.7= 137/relación = >219; 3-8: 1.7=27B/relación = >108; 3-11 : 1.7 = 219/relación = 87; 3-12: 1.7 = 545/relación = 55; 4-4: 1.7= 26/relación = >1153; 4-6: 1.7= ZAVrelación = >88; 4-7: 1.7= 74/relación = 287; 4-9: 1.7= 26Z6/relación = >11 ; 4-10: 1.7= 6AZ/relación = >47; 4-11 : 1.7= Mil/relación = >17; 4-13: 1.7= 9B/relación = 177; 4-14: 1.7= GVrelación = >495; 4-15: 1 =ZAZ/relación = >87; 6-1 : 1.7= 869/re/ac/ón = >35; 6-2: 1.7= 2Z /relación = 71 ; 6-4: 1.7= 62G/relación = 37; 8-4: 1.7= 254/relación = >1180; 9-1 : 1.7= 5Z0/relación = >57; 10-1 : 1.7= 598/relación = 14; 11-5: 1.7= 69/relación = 139; 11-6: 1.7= Z22/relación = >93; 11-7: 1.7 = 545/relación = 55; 11-9: 1.7 = 301/relación = 56; 11-10: 1.7 = 44/relación = 123; 11-11 : 1.7 = 490/relación = 81 ; 11-12: 1.7 = 81/relación = 368; 11-13: 1.7 = 49/relación = 50; 12-3: 1.7= 27/relación = 1096; 13-2: 1.7= 26/relación = 357; 13-3: 1.7= 42/relación = 162; 13-4: 1.7= ^/relación = 27; 13-5: 1.7= US/relación = >30; 13-10: 1.7= GZ/relación = 256; 13-12: 1.7= A22/relación = >71 ; 14-7: 1.7 = 40/relación = 749; 14-8: 1.7 = 71/relación = 114; 14-9: 1.7 = 808/relación = 37; 14-10: 1.7 = 779/relación = 27; 15-3: 1.7 = 134/relación = 122; 15-4: 1.7 = 235/relación = 60; 16-3: 1.7 = 69/relación = 272; 16-4: 1.7 = 28/relación = 296; 16-5: 1.7 = 46/relación = 646; 16-6: 1.7 = 18/relación = 1692; 17-1: 1.7 = 96/relación = 313; 17-2: 1.7 = 332/relación = 90; 17-3: 1.7 = 172/relación = 97; 17-4: 1.7 = 147/relación = 360; 17-5: 1.7 = 122/relación = 246; 17-6: 1.7 = 104/relación = 91 ; 17-7: 1.7 = 78/relación = 1257; 17-8: 1.7 = 64/relación = 27; 17-9: 1.7 = 58/relación = 45; 17-10: 1.7 = 56/relación = 534; 17-11 : 1.7 = 51/relación = 589; 17-12: 1.7 = 37/relación = 262; 17-13: 1.7 = 34/relación = 789; 17-14: 1.7 = 34/relación = 1055; 17-15: 1.7 = 32/relac¡ón = 1566; 17-16: 1.7 = 31/relación = 973; 17-17: 1.7 = 29/relación = 1034; 17-18: 1.7 = 28/relación = 1085; 17-19: 1.7 = 22/relación = 1390; 17-20: 1.7 = 13/relac¡ón = 2324; 17-21 : 1.7 = 13/relación = 2344; 17-22: 1.7 = 13/relación = 1456; 17-23: 1.7 = 12/relación = 2477; 18-2: 1.7 = 24/reladón = 446; 18-3: 1.7 = 768/relación = 15; 18-4: 1.7 = 132/relación = 82; 18-5: 1.7 = 13/relación = 525; 19-6: 1.7 = 118/relación = 103; 20-4: 1.7 = 179/relación = 167; 21-1 : 1.7 = 121/relación = 113; 22-1 : 1.7 = 175/relación = 172; 23-1 : 1.7 = 122/relación = 71 ; 23-2: 1.7 = 1650/relación = 18; 23-3: 1.7 = 342/relación = 88; 23-4: 1.7 = 31 O/relación = 97; 23-5: 1.7 = 278/relación = 78; 23-6: 1.7 = 206/relación = 146; 23-7: 1.7 = 206/relación = 146; 23-8: 1.7 = 186/relación = 161 ; 23-9: 1.7 = 180/relación = 167; 23-10: 1.7 = 179/relación = 167; 23-11 : 1.7 = 115/relación = 73; 23-12: 1.7 = 109/relación = 46; 23-13: 1.7 = 84/relación = 121 ; 23-14: 1.7 = 75/relación = 393; 23-15: 1.7 = 72/relación = 207; 23-16: 1.7 = 70/relación = 431; 23-17: 1.7 = 50/relación = 321 ; 23-18: 1.7 = 47/relación = 642; 23-19: 1.7 = 32/relación = 499; 23-20: 1.7 - 30/relación = 802; 23-21 : 1.7 = 28/relación = 920; 23-22: 1.7 = 26/relación = 221 ; 23-23: 1.7 = 24/relación = 502; 23-24: 1.7 = 15/relación = 1119; 23-25: 1.7 = 15/relación = 203; Ej 23-26: 1.7 = 12/relación = 2451 ; 23-27: 1.7 6/relación = 29; 24-9: 1.7 = 183/relación = 704; 23-2. 1.7 = 116/relación = 260; 26-5: 1.7 = 67/relación = 450; 27-5: 1.7 = 67/relación = 450; 27-6: 1.7 = 492/relación = 61 ; 27-7: 1.7 = 182/relación = 144; 28-3: 1.7 = 306/relación = 86; 28-4: 1.7 = 107/relación = 181; 28-5: 1.7 = 48/relación = 64; 29-3: 1.7 = 216/relación = 61 ; 29-4: 1.7 = 162/relación = 57; 30-3: 1.7 = 28/relación = 289; 30-4: 1.7 = 10/relación = 309; 31-1 : 1.7 = 15/relación = 603; 32-4: 1.7 = 34/relación = 110; 32-6: 1.7 = 18/relación = 1333; 33-7: 1.7 = 51/relación = 166; 33-8: 1.7 = 168/relación = 179; 34-6: 1.7 = 25/relac¡ón = 1200; 34-7: 1.7 = 565/relación = 129; 34-8: 1.7 = 40/relación = 40; 35-5: 1.7 - 16/relación = 932; 35-6: 1.7 = 27/relación = 334; 36-1 : 1.7 = 527/relación = 54; 36-2: 1.7 = 334/relación = 13; 36-3: 1.7 = 255/relación = 88; 36-4: 1.7 = 169/relación = 36; 36-5: 1.7 = 155/relación = 35; 36-6: 1.7 = 121/relación = 175; 36-7: 1.7 = 27/relación = 107; 37-3: 1.7 = 132/relación = 39; 38-2: 1.7 = 94/relación = 17; 38-3: 1.7 = 43/relación = 37; 39-3: 1.7 = 41 /relación = 1196; 39-4: 1.7 = 312/relación = 58; 39-5: 1.7 = 261/relación = 14; 39-6: 1.7 = 221/relación = 110; 39-7: 1.7 = 218/relación = 137; 39-8: 1.7 = 204/relación = 29; 39-9: 1.7 = 168/relación = 54; 39-10: 1.7 = 168/relación = 199; 39-11 : 1.7 = 166/relación = 114; 39-12: 1.7 = 159/relación = 38; 39-13: 1.7 = 112/relación = 295; 39-14: 1.7 = 60/relación = 99; 39-15: 1.7 = 54/relación = 36; 39-16: 1.7 = 53/relación = 149; 39-17: 1.7 = 53/relación = 115; 40-5: 1.7 = 1190/relación = 25; 41-4: 1.7 = 161/relación = 187; 41-6: 1.7 = 553/relación = 54; 42-1 : 1.7 = 30/relación = 1017; 43-2: 1.7 = 68/relación = 88; 43-3: 1.7 = 550/relación = 91 ; 43-4: 1.7 = 424/relación = 71 ; 43-5: 1.7 = 416/relación = 202; 43-6: 1.7 = 162/relación = 80; 43-7: 1.7 = 111/relación =137; 43-8: 1.7 = 71/relación =75; 43-9: 1.7 = 67/relación =95; 43-10: 1.7 = 58/relación =29; 43-11 : 1.7 = 41/reladón =196; 43-12: 1.7 = 30/relación =145; 43-13: 1.7 = 405/relación =74; 43-14: 1.7 = 140/relación = 724; 43-15: 1.7 = 80/relación = 147; 43-16: 1.7 = 211/relación = 329; 43-17: 1.7 = 621/relación =48; 43-18: 1.7 = 215/relación = 139; 43-19: 1.7 = 29/relación = 1267; 43-20: 1.7 = 621/relación = 48; 43-21 : 1.7 = 18/relación = 1164; 43-22: 1.7 = 61/relación = 703; 43-23: 1.7 = 4/relación = 5541 ; 43-24: 1.7 = 103/relación = 33; 43-25: 1.7 = 306/relación = 86; 43-26: 1.7 = 141/relación = 150; 43-27: 1.7 = 106/relación = 282; 43-28: 1.7 = 120/relación = 684; 44-5: 1.7 = 181 /relación = 151.

Los expertos en la técnica reconocerán que la dosis reales y protocolos para la administración empleada en los métodos de esta invención pueden variar según el juicio del clínico especializado. La dosificación real empleada puede variar dependiendo de los requerimientos del paciente y la severidad de la afección a ser tratada. La determinación de la dosificación apropiado para una situación particular está dentro de la experiencia de la técnica. Una determinación para variar las dosificaciones y protocolos para la administración puede hacerse después que el experto médico toma en cuenta factores tales como la edad del paciente, condición y tamaño, así como la severidad del cáncer bajo tratamiento y la respuesta del paciente al tratamiento.

Ya que la presente invención se ha descrito en conjunto con las modalidades específicas antes establecidas, serán evidentes para los expertos en la técnica muchas alternativas, modificaciones y variaciones de las mismas. Todas las alternativas, modificaciones y variaciones están previstas para estar dentro del espíritu y alcance de la presente invención.

Claims (20)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de fórmula A que tiene actividad selectiva bloqueador del canal de ion de sodio Nav 1.7: Fórmula A, o una sal del mismo, en donde: a. Ra es -H, Ci-6 alquilo, Ci-6 alcoxi, -CN o halógeno, y cuando se selecciona para ser un halógeno es preferiblemente -F; b. "Het" es un radical heteroarilo como se define en el presente documento, preferiblemente un radical heteroarilo de 5 miembros formado por hasta tres heteroátomos seleccionados de N, S y O, unidos a través de cualquier anillo-átomo del radical arilo disponible para la unión y opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del anillo-sistema"; c. Rb es: (i) un alquilo C-i-e; (ii) alquilheteroarilo-Ci.-w, en donde la porción heteroarilo opcionalmente sustituida con un "sustituto del anillo-sistema;" o (iii) alquilarilo -C1-14, en donde la porción arilo opcionalmente se sustituye con un "sustituto del anillo-sistema", y en donde el "sustituto del anillo-sistema" opcional es: alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquiloarilo, aralquenilo, heteroaralquilo, alquiloheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilosulfonilo, ariisulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilosulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, R60R65N-, R60R65N-alquilo-, R60R65NC(O)- y R60R65NSO2-, en donde R60 y R65 cada uno es independientemente: hidrógeno, alquilo, arilo, y aralquilo.

2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal del mismo, caracterizado además porque "Het" es un radical de fórmula rmula CA; y Rb es un radical de fórmula A1 : Fórmula A1 , en donde: a) R1 y R2 son independientemente: (i) -H; (ii) C1-8 alquilo, en donde el radical alquilo es opcionalmente sustituido con, independientemente para cada ocurrencia, uno o más: hidroxilo; halógeno; -(C=0)-0-(Ci.6-alquilo); o radical C3-6 cicloalquilo; (iii) C1-4 alquenilo; o (iv) un radical de heteroarilo de cinco o seis miembros; R4 y R5 son independientemente: (i) C1-4 alquilo, opcionalmente sustituido por uno o más: (a) átomos de halógeno, (b) -NH2, o (c) -NR,a2, en donde R,a es independientemente para cada ocurrencia: -(Ya)x-alquilo lineal o cíclico, en donde, x= 0.1 , y si está presente (x=1), Ya es: -S02-; -C(O)-; o -(C=0)0-, y la porción alquilo del radical es Ci-6-alquilo lineal o C3-6-cicloalquilo; (ii) C1-4 alquenilo, opcionalmente sustituido por uno o más: (a) átomos de halógeno, (b) -NH2, o (c) -NR,a2, en donde R'a es independientemente para cada ocurrencia: -(Ya)x-alquilo lineal o cíclico, en donde, x= 0.1 , y si está presente (x=1 ), Ya es: -S02-; -C(O)-; o -(C=0)0-; (iii) un radical piperidina que se enlaza al anillo de arilo a través de cualquiera de los átomos del anillo de piperidina; (iv) una dihidropiridina, unida a través de cualquiera de los átomos del anillo de piridina; (v) un radical tetrahidropiridina unido a través de cualquiera de los átomos del anillo de piridina; (vi) un radical de piridina enlazado al anillo de arilo a través de cualquiera de los átomos del anillo de piridina, en donde la piridina opcionalmente se sustituye en cualquier otro átomo del anillo disponible con un heterociclo o un -Ci-3-alquil-N-heterociclo, en donde preferentemente dicha porción heterociclo del radical es piperidina; (vii) un radical arilo que opcionalmente se sustituye con un radical de heterociclo unido a cualquier átomo de carbono disponible del anillo arilo a través de cualquier átomo del anillo heterociclo; (viii) un radical tetrahidroquinolina unido a través de cualquiera de los átomos de carbono del anillo aromático opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono disponible con halógeno, -CN, d-6-alquilo o Ci-6-alcoxi; (ix) un radical tetrahidroisoquinolina unido a través de cualquiera de los átomos de carbono del anillo aromático sustituido opcionalmente en cualquier átomo de carbono disponible con halógeno, -CN, C-i-6-alquilo o Ci-6-alcoxi, y donde el radical N en dicha isoquinolina es opcionalmente sustituido con -S02-Ci-6-alquilo; (x) un radical azabiciclo de la estructura: ¿— ' ; (xi) C- -alquinilo opcionalmente sustituido con uno o más de: C^-alquilo; amino; o radicales halógeno; o (xii) heteroarilo; o R4 y R5 junto con el anillo de arilo al cual se unen forman un heteroaril-arilo de 10 a 12 miembros o radical bicíclico heteroalquilo-arilo, en algunas modalidades en donde R4 y R5 junto con el radical arilo al que están unidos forman un radical heteroalquilo-arilo; y c) R6, R7, y R8 son cada uno independientemente para cada ocurrencia: -CN; Ci-6-alquilo; C-i-6-alcoxi-; -H o halógeno.

3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Rb es un radical de fórmula AE-1 : Fórmula AE-1 , en donde: uno de "G" es -HC= y el otro es-HC= o -N=; R es independientemente para cada ocurrencia: (a) C-i-e- alquilo que es opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alcoxi o N(RAGd)2, en donde "RAGdn es independientemente -H, C1-6-alquilo-C(0)-, C1-6- alquilo-C(0)-0-, C -6-alqu¡lo-S02-, o d-e-alquilo, alquilo el cual es opcionalmente sustituido por uno o más radicales halógeno, hidroxil o alcoxi o dos RAGd juntos forman un radical d-6-cicloalquilo que es opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono adecuado del mismo por un radical halógeno, alcoxi, hidroxi o alquilo; (b) N(RAHd)2, en donde "RAHd" es independientemente -H, Ci-6-alquilo-C(0)-, Ci-6-alquilo-C(0)-0-, Ci.6-alquilo- S02-, o Ci-6-alquilo, alquilo el cual es opcionalmente sustituido por uno o más radicales halógeno, hidroxilo o alcoxi o dos RAHd juntos forman un radical Ci-6- cicloalquilo que es opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono adecuado del mismo por un radical halógeno, alcoxi, hidroxi o alquilo; (c) halógeno; (d) -H; o (e) un radical heterociclo de 4 a 6-miembros que puede ser sustituido opcionalmente con C- -alquilo, dicho radical que comprende uno o más heteroátomos que son: (i) -O-; (ii) -N(RAJa)-, en donde "RAJa" es independientemente para cada ocurrencia -H o C-u-alquilo; o (iii) -N=; "n" es un entero de 3 a 6; y "E" es independientemente para cada ocurrencia: (a) -C(RAEb)2-, en donde "RAEb" es independientemente: (i) -H; (ii) halógeno; (iii) Ci. 6-alquilo; (iv) N(RAEd)2, en donde "RAEd" es independientemente -H, Ci-6-alquilo-C(O)-, Ci-6-alquilo-C(0)-0-, Ci-6-alquilo-S02-, C-i-e-alquilo, alquilo el cual es opcionalmente sustituido por uno o más radicales halógeno, hidroxilo o alcoxi; o dos RAEd juntos forman un radical C2-6-cicloalquilo o un radical C2-6-heterociclo-alquilo que comprende además de 1 a 3 heteroátomos que es opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono del mismo por un halógeno, alcoxi, hidroxi o radical alquilo; (v) dos RAEb juntos forman un radical Ci-6-cicloalquilo que es sustituido opcionalmente en cualquier átomo de carbono adecuado del mismo por halógeno, alcoxi, hidroxi o radical alquilo; (b) -O-; o (c) -N(RAEc)-, en donde "RAEc" es: (i) -H; o (ii) Ci.6-alquilo-S02-; o (iii) Ci-6-alquilo; y en el cual el nitrógeno de la porción benzoxazolinona del compuesto puede ser enlazado a dicho radical a través de "E" que es un átomo de carbono conveniente para la unión.

4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Rb es un radical de fórmula AF-1 : Fórmula AF-1 , en donde: R independientemente para cada ocurrencia: (a) Ci-6-alquilo que es opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alcoxi o N(RAGd)2, en donde "RAGd" es independientemente -H, Ci.6-alquilo-C(0)-, Ci^-alquilo-C(0)-0-, Ci.6-alquilo-S02-, o Ci-e-alquilo, alquilo el cual es opcionalmente sustituido por uno o más radicales halógeno, hidroxilo o alcoxi o dos RAGd juntos forman un radical d-e-cicloalquilo que es opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono adecuado del mismo por un radical halógeno, alcoxi, hidroxi o alquilo; (b) N(RAHd)2, en donde "RAHd" es independientemente -H, Ci-6-alquilo-C(0)-, Ci-6-alquilo-C(0)-0-, Ci-6-alquilo-S02-, o Ci-6-alquilo, alquilo el cual es opcionalmente sustituido por uno o más radicales halógeno, hidroxilo o alcoxi o dos RAHd juntos forman un radical C-i-e-cicloalquilo que es opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono adecuado del mismo por un radical halógeno, alcoxi, hidroxi o alquilo; (c) halógeno; (d) -H; o (e) un radical heterociclo de 4 a 6-miembros que puede ser sustituido opcionalmente con Ci-4-alquilo, dicho radical que comprende uno o más heteroátomos que son: (i) -O-; (ii) -N(RAJa)-, en donde "RAJa" es independientemente para cada ocurrencia -H o C1_ -alquilo; o (iii) -N=; "n" es un entero de 3 a 6; y ?" es independientemente para cada ocurrencia: (a) -C(RAFb)2-, en donde "RAFb" es independientemente: (i) -H; (ii) halógeno; (iii) C^-alquilo; (iv) N(RAFd)2, en donde "RAFd" es independientemente -H, Ci-6-alquilo-C(O)-, Ci-6-alquilo-C(0)-0-, C-i.6-alquilo, alquilo el cual es opcionalmente sustituido por uno o más radicales halógeno, hidroxilo o alcoxi; o dos RAFd juntos forman un radical Ci-6-cicloalquilo que es opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono adecuado del mismo con un radical halógeno, alcoxi, hidroxi o alquilo; (v) dos RAF juntos forman un radical Ci-6-cicloalquilo que es opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono adecuado del mismo por un radical halógeno, alcoxi, hidroxi o alquilo; (b) -O-; o (c) -N(RAFc)-, en donde "RAFc" es: (i) -H; (ii) Ci-6-alquilo-S02-; o (iii) d-6-alquilo; y en donde el nitrógeno de la porción benzoxazolinona del compuesto puede estar unido a la porción arilo de dicho radical a través del átomo de carbono disponible en el anillo en lugar de un átomo de hidrógeno residente diferente.

5 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3 ó 4, caracterizado además porque "Het" es un radical de fórmula AD1 : Fórmula AD1 , en donde "D" es =CH-; =CF-; =C(Ci-4 alquilo)-; =N-; -S-; o -O-.

6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3 ó 4, caracterizado además porque "Het" es: (i) un radical de fórmula AD1-a: Fórmula AD1-b.

7.- Un compuesto de la fórmula CC: CC, o una sal del mismo, en donde: (a) -F o -H; y (b) R9 es: (i) -H; (ii) Ci-3-alquilo lineal; (iii) C3-5 cicloalquilo; (iv) Iquilcarbonilo-; o (v) Ci-7-alquilsulfonilo-.

8.- Un compuesto de la Fórmula CD: o una sal del mismo, en donde uno de R1 y R2 es -H y el otro de R1 y R2 es -H o d-3 alquilo.

9.- Un compuesto de fórmula CE: CE, o una sal del mismo, en donde R4 es: (i) hidrógeno; (ii) un sustituto de tetrahidroquinolina enlazado al anillo arilo en el compuesto de fórmula CE a través de cualquier carbono del anillo de arilo en el sustituto tetrahidroquinolina; (iii) un sustituto tetrahidroisoquinolina unido al anillo arilo en el compuesto de fórmula E a través de cualquier carbono del anillo arilo en el sustituyente tetrahidroisoquinolina; (iv) un sustituto tetrahidropiridina unido al anillo arilo en el compuesto de fórmula E a través de cualquier átomo de carbono del sustituto tetrahidropiridina; o (v) un radical alquilamino unido al anillo arilo del compuesto de fórmula E través de una cadena de C-i-3 alquilo terminada con un grupo amino-funcional.

10.- Un compuesto de la Fórmula Cl: Cl, o una sal del mismo, en donde R , R2, R3, y R4 se definen en el cuadro le, CUADRO le R1 R2 R3 R4 -CH3 -H -F -H -H -CH3 -F -H -H -H -F -H -H racémico y -F -H -isopropilo -H -H -F H2N-CH2CH=CH- -H racémico y -CH2CH=CH2 -H -H -H -CH3 -H -H -H racémico y -CH3- -H -H -H racémico e -isopropilo -H -H -H racémico y -CH3 -H -CF3 -H racémico y -CH3 -H -H -H

11- Un compuesto de la Fórmula Cll: es

12.- Un compuesto de la Fórmula Cilla:

13.- Un compuesto de Fórmula Clllb: nde R10a

14.- Los siguientes compuestos: [2-Oxo-3-(1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-8-ilmetil)-/\/-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidro-1 ,3- benzoxazol-6-sulfonamida; 3-[2-(aminometil)bencil]-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5- il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 2-oxo-3-[2-(1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-8-il)bencil]-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3- benzoxazol-6-sulfonamida; 2-oxo-3-[2-(2,5,6,7-tetrahidro-1 H-azepin-4- il)bencil]-N-1 , 2 ,4-tiad iazo ?-5-??-2 , 3-d i h id ro- 1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 2- oxo-3-[2-(1 ,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)bencil]-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro- 1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-[2-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il)bencil]-2- oxo-N-1 , 2 ,4-tiad íazol-5-¡l-2 , 3-d i h id ro- 1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 2-oxo-3- [2-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)bencil]-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihid 1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 2-oxo-3-[3-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7- ¡l)benc¡l]-N-1 ,2,4-tiad¡azol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 2-Oxo-3-[(1 R)-1-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinol¡n-8-¡l)etil]-A -(1 ,2I4-t¡adiazol-5-il)-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonam¡da; 2-oxo-3-[(1 R)-1 -feniletil]-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 2-oxo-3-(1 -fenilbut-3-en-1 -il)-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-¡l-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 2-oxo-3-[1 -(1 ,2,3,4-tetrah¡droisoquinolin-8-il)et¡l]-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-¡l-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 2-oxo-3-[(1 S)-1 -(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinol¡n-8-il)etil]-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-d¡hidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-{[2-(metilsulfonil)-1 ,2,3,4 etrah¡droisoquinolin-8-il]metil}-2-oxo-/\/-(1 ,2,4-t¡ad¡azol-5-il)-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonam¡da; 5-Fluoro-2-oxo-3-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-ilmetil)-A/-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-{2-[(1 £)-3-Aminoprop-1-en-1-il]bencil}-5-fluoro-2-???-?/-(1 ,2,4-tiadiazol-5-¡l)-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonam¡da; 5-Fluoro-2-oxo-3-[(1 ft)-1-(1 ,2,3,4-tetrah¡droisoqu¡nol¡n-8-il)etil]-A/-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-d¡hidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-2-oxo-3-[(1 R)-1-fen¡let¡l]-N-1 ,2,4-t¡adiazol-5-¡l-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-[cicloprop¡l(fen¡l)metil]-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4-tiad¡azol-5-il-2,3-d¡h¡dro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-2-oxo-3-[(1S)-1-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinol¡n-8-¡l)etil]-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-¡l-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida.

15.- Los siguientes compuestos: [2-Oxo-3-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-ilmetil)-/\/-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-bencil-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro- 1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-(3-clorobencil)-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-(2-clorobencil)-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-(4-clorobencil)-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-[2-(aminometil)bencil]-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-[2-(aminometil)-5-clorobencil]-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 2-oxo-3-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-ilmetil)-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-{2-[(1£)-3-Aminoprop-1-en-1-il]bencil}-2-oxo-/V-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 2-oxo-3-[2-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)bencil]-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 2-oxo-3-[2-(2,5,6,7-tetrahidro-1 H-azepin-4-il)bencil]-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 2-oxo-3-[2-(1 ,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)bencil]-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-[2-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il)bencil]-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 2-oxo-3-[2-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)bencil]-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 2-oxo-3-[(2,-piperazin-1-ilbifenil-2-il)metil]-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 2-oxo-3-{2-[2-(piperidin-1-ilmetil)piridin-4-il]bencil}-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-{2-[(1 E)-3-aminoprop-1-en-1-il]-4-clorobencil}-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 2-oxo-3-[3-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)bencil]-N-1 , 2 ,4-tiad iazoi-5-i I-2 , 3-d ihid ro- 1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 2- oxo-3-[3-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)bencil]-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 2-oxo-3-[3-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)bencil]-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 2-oxo-3-[3-(1 ,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)bencil]-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 2-oxo-3-[3-(1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencil]-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 2-oxo-3-[3-(2,5,6,7-tetrahidro-1 H-azepin-4-il)bencil]-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-[3-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il)bencil]-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 2-Oxo-3-[(1 -(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)etil]-W-(1 , 2 ,4-tiad iazol-5-i l)-2 , 3-d ih idro- 1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 2-oxo-3-(1-feniletil)-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 2-oxo-3-[(1 R)-1 -feniletil]-N-1 , 2 , 4-tiad iazol-5-i I-2 , 3-d ih id ro- 1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 2-oxo-3-[(1S)-1-feniletil]-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-3-{1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-[1 ,3-oxazol-2-il(fenil)metil]-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-(1 -metil-3-fenilpropil)-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-[ciclopropil(fenil)metil]-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 2-oxo-3-(1-fenilbut-3-en-1 -il)-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 2-oxo-3-[1 -(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)etil]-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 2-oxo-3-[(1 S)-1-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8- ¡l)etil]-N-1 , 2 ,4-tiad ¡azol-5-¡ I-2 , 3-d ih idro- 1 ,3-benzoxazol-6-sulfonam¡da; 3-[(2-Metil-1 ,2,3,4-tetrah¡droisoquinolin-8-il)met¡l]-2-oxo-A/-(1 ,2,4-t¡ad¡azol-5-¡l)-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-[(2-etil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoqu¡nol¡n-8-¡l)metil]-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-¡l-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 2-oxo-3-[(2-propil-1 ,2,3,4-tetrah¡dro¡soquinol¡n-8-il)met¡l]-N-1 ,2,4-t¡adiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-{[2-(ciclopropilmetil)-1 ,2,3,4-tetrah¡dro¡soquinolin-8-il]metil}-2-oxo-N-1 ,2,4-tiad¡azol-5-¡l-2,3-d¡hidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-{[2-(metilsulfonil)-1 ,2,3,4-tetrah¡droisoqu¡nolin-8-il]metil}-2-oxo-A/-(1,2,4-tiadiazol-5-¡l)-2,3-dih¡dro-1,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-[(2-Acetil-1 ,2,3,4-tetrahidro¡soqu¡nolin-8-il)met¡l]-2-oxo-/\/-(1 ,2,4-tiadiazol-5-¡l)-2,3-dih¡dro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-{[2-(Cicloprop¡lcarbonil)-1,2,3,4-tetrah¡droisoqu¡nolin-8-il]met¡l}-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-¡l-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-Fluoro-2-oxo-3-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-ilmetil)-/\/-(1 ,2,4-tiadiazol-5-¡l)-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-bencil-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-{2-[(1E)-3-Aminoprop-1-en-1-il]bencil}-5-fluoro-2-oxo-/V-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-Fluoro-2-oxo-3-[(1 R)-1 -(1 ,2,3,4-tetrah¡dro¡soquinol¡n-8-¡l)et¡l]-/V-(1 , 2 ,4-tiad iazol-5-¡ l)-2 , 3-d ihid ro- 1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-2-oxo-3-[(1 R)-1-feniletil]-N-1,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-2-oxo-3-[(1S)-1-feniletil]-N-1 ,2,4-tiad¡azol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonam¡da; 3-[ciclopropil(fenil)metil]-5-fluoro-2-oxo-N- ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-2-oxo-3- [(1 S)-1 -(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinol¡n-8-il)etil]-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida.

16.- Los siguientes compuestos: 3-(isoquinolin-8-ilmetil)-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-(2,3-dihidro-1 H-isoindol-4-ilmetil)-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-(difenilmetil)-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 2-oxo-3-(1-fenilpropil)-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-¡l-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-bencil-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-3-{[(1 R,2S)-2-yodociclopropil]metil}-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-2-oxo-3-[(2-fenilciclopropil)metil]-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-3-[(2-metil-2H-indazol-7-il)metil]-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-3-(imidazo[1 ,5-a]iridina-5-ilmetil)-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-(1 a,7b-dihidro-1 H-ciclopropa[a]iridina na-7-ilmetil)-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; (R)-3-(1 -(isoquinolin-8-il)etil)-2-oxo-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-3-[(1 R)-1 -isoquinolin-8-iletil]-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamid¡ 3-[(1 S)-1 -isoquinolin-8-iletil]-2-oxo-N-1 , 2 ,4-tiad iazol-5-il-2 , 3-d i h id ro- 1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-3-[(1 S)-1-isoquinolin-8-iletil]-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; (R)-5-Fluoro-3-(1 -(imidazo[1 ,5-a]piridin-5-il)etil)-2-oxo-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6- sulfonamida; 5-fluoro-3-[(1 S)-1-imidazo[1 ,5-a] ¡ridina-5-¡letil]-2-oxo-N-1 ,2,4-tiad¡azol-5-il-2,3-d¡hidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; (R)-5-Fluoro-3-(1 -(2-yodofenil)et¡l)-2-oxo-N-(1 ,2,4-t¡adiazol-5-il)-2,3-d¡hidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida; (R)-5-Fluoro-2-oxo-3-(1 -(2-(1 ,2,3,6-tetrahidrop¡rid¡n-4-il)fen¡l)et¡l)-N-(1 ,2,4-t¡ad¡azol-5-¡l)-2,3-dih¡drobenzo[d]oxazol-6-sulfonam¡da; 5-fluoro-2-oxo-3-{(1 R)-1-[2-(1 ,2,5,6-tetrahidrop¡r¡d¡n-3-il)fenil]et¡l}-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-¡l-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-2-oxo-3-{(1 R)-1-[2-(2,5,6,7-tetrahidro-1 H-azepin-4-il)fenil]etil}-N-1 ,2,4-t¡adiazol-5-il-2,3-d¡hidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; (R)-3-(1-(2-((1-aminoc¡clopropil)etinil) fenil)etil)-5-fluoro-2-oxo-N-(1 ,2,4-tiad¡azol-5-¡l)-2,3-dih¡drobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-3-{(1 R)-1 -[2-(3-morfolin-4-ilprop-1 -in-1 -il)fenil]etil}-2-oxo-N-1 ,2,4-tiad¡azol-5-il-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-3-[(1 R)-1-{2-[(1 -hidroxiciclopentil)etinil]fenil}etil]-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-3-{(1 R)-1-[2-(4-hidroxibut-1-in-1-il)fenil]etil}-2-oxo-N-1 , 2 ,4-tiad iazol-5-i I-2 , 3-d ih id ro- 1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-[(1 R)-1 -{2-[3-(1 , 1 -dioxidotiomorfolin-4-il)prop-1 -in-1 -il]fenil}etil]-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-{(1 R)-1-[2-(3-etil-3-hidroxipent-1-in-1-il)fenil]etil}-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,2,^ tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-3-[(1 R)-1 -{2-[(3R)-3-hidroxibut-1-in-1-il]fenil}etil]-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ^ benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-3-[(1 R)-1-{2-[(1-metil-1 H-imidazol-5-il)etinil]fenil}etil]-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-3-{(1 )-1-[2-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)fenil]etil}-2-oxo-N- 1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-{(1 R)-1-[2-(3-amino-3-metilbut-1-in-1-il)fenil]etil}-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-3-[(1 R)-1 -{2-[3- (metilamino)prop-1-in-1-il]fenil}etil]-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-3-[(1R)-1-{2-[(3S)-3-hidroxibut-1-in-1-il]fenil}etil]-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-2-oxo-3-{(1 R)-1-[2-(3-pirrolidin-2-ilprop-1-in-1-il)fenil]etil}-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-2-oxo-3-{(1 R)-1-[2-(pirrolidin-3-iletinil)fenil]etil}-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-{(1 R)-1 -[2-(4-amino-4-metilpent-1 -in-1 -il)fenil]etil}-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-{(1 R)-1-[2-(azetidin-3-iletinil)fenil]etil}-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-2-oxo-3-[(1 R)-1-{2-[(2S)-pirrolidin-2-iletinil]fenil}etil]-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-{(1 R)-1 -[2-(3-azetidin-1 -ilprop-1 -in-1 -il)fenil]etil}-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-{(1 R)-1-[2-(3-aminobut-1-in-1-il)fenil]etil}-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-{(1 R)-1-[2-(3-aminoprop-1-in-1-il)fenil]etil}-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-2-oxo-3-[(1R)-1-{2-[(2R)-pirrolidin-2-iletinil]fenil}etil]-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-2-oxo-3-{(1 R)-1 -[2-(piperidin-2-iletinil)fenil]etil}-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-[(1 R)-1-{2-[(1-aminociclohexil)etinil]fenil}etil]-5- fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; (R)-5-fluoro-2-oxo-3-(1-(2-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)etil)-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida; 3-[(1 R)-1 -{2-[(3,3-difluoropirrolidin-1 -¡ metilJfenil^till-S-fluoro^-oxo-N-l ^^-tiadiazol-S-il^.S-dihidro-I .S-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-3-[(1 R)-1-{2-[(3-fluoropirrolidin-1-il)metil]fenil}etil]-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-[(1 R)-1 -{2-[(dimetilamino)metil]fenil}etil]-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-((7-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)metil)-5-fluoro-2-oxo-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida clorhidrato; 3-((7-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)metil)-5-fluoro-2-oxo-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-3-((7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)metil)-2-oxo-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida; N-(8-((6-(N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-5-fluoro-2-oxobenzo[d]oxazol-3(2H)-il)metil)-1 , 2,3,4-tetrahidronaftalen-2-N)acetamida; (8-((6-(N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-5-fluoro-2-oxobenzo[d]oxazol-3(2H)-il)metil)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)carbamato; (+/-)-3-[1-(3,,4,-dihidro-1 'H-spiro[1 ,3-dioxolano-2,2,-naftalen]-8'-il)etil]-N-(2,4-dimetoxibencil)-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; (+/-)-3-[(6-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-¡ metil^-oxo-N-l ^^-tiadiazol-S-il^.S-dihidro-I .S-benzoxazol-e-sulfonamida; (S)-2-[(8-{[5-fluoro-2-oxo-6-(1 ,2,4-tiadiazol-5-ilsulfamoil)-1 ,3-benzoxazol-3(2H)-il]metil}-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)amino]-2-oxoetil acetato; (R)-2-[(8-{[5- fluoro-2-oxo-6-(1 ,2,4-tiadiazol-5-ilsulfamoil)-1 ,3-benzoxazol-3(2H)-il]metil}-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)amino]-2-oxoetil acetato (+/-)-3-{[7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]metil}-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; (S)-3-{[7-(1 , 1 -dioxidotiomorfolin-4-il)-5,6J,8-tetrahidronaftalen-1-il]metil}-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; (R)-3-{[7-(1 , 1 -dioxidotiomorfolin-4-il)-5,67,8-tetrahidronaftalen-1-il]metil}-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; (+/-)-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-3-({7-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il}metil)-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; (+/-)-3-[(6-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)metil]-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; (+/-)-3-[(2-amino-2,3-dihidro-1 H-inden-4-il)metil]-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; (S)-3-[(7-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)metil]-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; (S)-3-[(7-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1 -il)metil]-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; (+/-)-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-3-({7-[2-(trifluorometil)pirrolidin-1-il]-5,67,8-tetrahidronaftalen-1-il}metil)-2,3-dih 1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; (+/-)-3-{1-[7-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]etil}-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; (+/-)-3-({7-[(2,2-difluoroetil)amino]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il}metil)-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; (S o R)-3-[(7-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen- 1-il)metil]-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; (+/-)-3-{[7-(dimetilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]metil}-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; (+/-)-5-fluoro-3-[(7-morfolin-4-il-5,6J,8-tetrahidronaftalen-1-il)metil]-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; (+/-)-3-[(2-amino-2,3-dihidro-1 H-inden-4-il)metil]-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; (+/-)-3-{[7-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]metil}-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; (+/-)-3-[(7-azetidin-1 -il-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1 -il)metil]-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; (+/-)-5-fluoro-2-oxo-3-[(7-pirrolidin-1-il-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)metil]-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; (+/-)-5-fluoro-3-({7-[(2-fluoroetil)amino]^ N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; (+/-)-5-fluoro-3-({7-[(2-hidroxietil)amino]-5,67,8-tetrahidronaftalen-1-il}metil)-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; (+/-)-3-{[7-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]metil}-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; (R,R and S,R) o (R,S and S,S)-3-[1 -(7-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1 -il)etil]-5-f luoro-2-???-?-1 ,2,4-tiad¡azol-5-¡l-2,3-dih¡dro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonam¡da; (R o S)-3-[(1 R)-1 -(7-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1 -il)etil]-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; (+/-)-5-fluoro-3-{[7-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]metil}-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3- benzoxazol-6-sulfonamida; (S o R)-3-[(7-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)metil]-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-3-((4-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)metil)-2-oxo-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida clorhidrato; 3-((3-cloroisoquinolin-8-il)metil)-5-fluoro-2-oxo-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida; 3-((3-Aminoisoquinolin-5-il)metil)-5-fluoro-2-oxo-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida; 3-((3-aminoisoquinolin-8-il)metil)-5-fluoro-2-oxo-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida; 3-[(3-aminoisoquinolin-5-il)metil]-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-[(3-cloroisoquinolin-8-il)metil]-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol; (R)-3-(1-(3-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)fenil)etil)-2-oxo-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-3-{(1 R)-1 -[3-(6-h¡drox¡p¡rid¡n-3-¡l)fen¡l]etil}-2-oxo-N-1 ,2,4-tiad¡azol-5-¡l-2,3-d¡hidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-3-{(1 R)-1-[3-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)fenil]etil}-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-3-(1 -{3-[2-(hidroximetil) iridina-4-il]fenil}etil)-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-2-oxo-3-[1-(3-piridin-3-ilfenil)etil]-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; (R)-3-(1-(3-(3-aminoprop-1-in-1-il)fenil)etil)-5-fluoro-2-oxo-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida; 3-[(1 R)-1 -{3-[(1 -aminociclohexil)etinil]fenil}etil]-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro^ 1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; (R)-3-(1-(2-(azetidin-3-il)fenil)etil)-5-fluoro-2- oxo-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida; ( )-5-fluoro-3-(1-(2-(3-hidroxiazetidin-3-il)fenil)etil)-2-oxo-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida; (R)-5-Fluoro-3-(1-(2-(3-fluoroazetidin-3-il)fenil)etil)-2-oxo-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida; (R)-3-(1-(2-(3-Aminopropil)fenil)etil)-5-fluoro-2-oxo-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida; 3-{(1S)-1-[2-(3-aminopropil)fenil]etil}-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; (R)-5-cloro-2-oxo-3-(1 -(2-(1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)etil)-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida clorhidrato; (+/-)-5-cloro-2-oxo-3-[1-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)etil]-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-{(1 R)-1-[2-(3-aminoprop-1-in-1-il)fenil]etil}-5-cloro-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; (R)-5-bromo-2-oxo-3-(1-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)etil)-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida; 3-{(1 R)-1 -[2-(3-aminoprop-1 -in-1-il)fenil]etil}-5-bromo-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; (R)-5-cloro-3-(1-(2-(1 -(metilsulfonil)-l ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)etil)-2-oxo-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida; (+/-)-5-cloro-3-{1-[2-(metilsulfonil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il]etil}-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-3-[(1 R)-1-{2-[1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il]fenil}etil]-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-^^ 2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-bromo-3-[(1 R)-1 -(2-{3- [(metilsulfonil)amino]prop-1 -in-1 -il}fenil)etil]-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3- dihidro-1,3-benzoxazol-6-sulfonam¡da; 5-fluoro-3-{(1 R)-1-[2-(metilsulfonil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il]etil}-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro- 1.3- benzoxazol-6-sulfonamida; 5-cloro-3-[(1 R)-1 -(2-{3-[(metilsulfon¡l)amino]prop-1-in-1-il}fenil)et¡l]-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-d¡hidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-3-[(1 R)-1-{7-[(met¡lsulfon¡l)am¡no]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il}etil]-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; (R)-3-(3-Fluoro-1-fenilprop¡l)-2-oxo-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-¡l)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida; 5-et¡l-2-oxo-3-[(1 R)-1 -feniletil]-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-metil-2-oxo-3-[(1 R)-1-fenilet¡l]-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-¡l-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida¡ 3-(7-amino-1 ,2,3,4-tetrah¡dronaftalen-1-il)-2-oxo-N-(1 ,2,4-tiad¡azol-5-¡l)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida; 3-(3,4-dih¡drospiro[cromeno-2,3'-oxetan]-4-il)-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4-t¡adiazol-5-il-2,3-dih¡dro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonam¡da; 5-fluoro-3-(5-metil-1 , 2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-2-oxo-N-1 ,2,4-tiad¡azol-5-¡l-2,3-d¡hidro-1 , 3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-(3,4-dih¡dro-2H-cromen-4-¡l)-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4-t¡adiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-(2,2-dimetil- 3.4- d¡hidro-2H-cromen-4-il)-5-fluoro-2-oxo-N-1,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dih¡dro- 1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida¡ 3-(3,4-dihidro-1 H-isocromen-4-il)-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4-tiad¡azol-5-il-2,3-dih¡dro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-3-[e-fluoro-l^fenilcarboni -S^-dihidrospiroIcromeno^^'-piperidinH-ill^-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-2-oxo-3-(1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3- benzoxazol-6-sulfonamida; S-íl'-bencil-S^-dihidrospirotcromeno^^'-piperidin]-4-il)-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-(4,4-dimetil-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-3-(6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-[(4R)-3,4-dihidrospiro[cromeno-2, 1 -ciclobutan]-4-il]-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-2-oxo-3-[(2S,4R)-2-fenil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-[(4S)-3,4-dihidrospirotcromeno^.l'-ciclobutanJ^-ilJ-S-fluoro^-oxo-N-l ^^-tiadiazol-S-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-3-[(4S)-6-fluoro-3,4-dihidrospiro[cromeno-2, 1 '-ciclobutan]-4-il]-2-oxo-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; N-(4-metil-1 ,3-tiazol-2-il)-2-oxo-3-(1 -feniletil)-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; (R)-2-oxo-3-(1-feniletil)-N-(tiazol-2-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida; 2-oxo-3-[(1 R)-1-feniletil]-N-1 ,3-tiazol-2-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 2-oxo-3-(1-feniletil)-N-1 ,3-tiazol-2-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; metil (2S)-[2-oxo-6-(1 ,3-tiazol-2-ilsulfamoil)- ,3-benzoxazol-3(2H)-il](fenil)etanoato; (R)-2-oxo-3-(1-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)etil)-N-(tiazol-2-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida; (R)-5-fluoro-2-oxo-3-(1 -feniletil)-N-(tiazol-2-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-2-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)-N-1 ,3-tiazol-2-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-2-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-N-1 ,3-tiazol-2-il- 2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonam¡da; 3-(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,3-tiazol-2-il-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-(3-bromobencil)-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,3-tiazol-2-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-3-(7-metil-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-2-oxo-N-1 ,3-tiazol-2-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-3-(5-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-2-oxo-N-1 ,3-tiazol-2-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-2-oxo-3-[(1 R)-1 -feniletil]-N-1 ,3-tiazol-2-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-(5,7-difluoro-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,3-tiazol-2-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-(6-bromo-3,4-dihidrospiro[cromeno-2, 1 '-ciclobutan]-4-il)-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,3-tiazol-2-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-3-(6-fluoro-3,4-dihidrospiro[cromeno-2,1'-ciclobutan]-4-il)-2-oxo-N-1 ,3-tiazol-2-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-3-(7-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-2-oxo-N-1 ,3-tiazol-2-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-(5-amino-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,3-tiazol-2-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-(7-amino-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,3-tiazol-2-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-2-oxo-3-[(1 R)-1-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)etil]-N-1 ,3-tiazol-2-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-(7-amino-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,3-tiazol-2-il-2,3-dihidro- ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-3-[(1 S)-1 -imidazo[1 ,5-a] iridina-5-iletil]-2-oxo-N-1 ,3-tiazol-2-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-3-[(1 R)-1 -imidazo[1 ,5-a] iridina-5-iletil]-2-oxo-N-1 ,3- tiazol-2-il-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-{(1 R)-1-[2-(3-aminoprop-1-in-1-il)fenil]etil}-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,3-tiazol-2-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-[(1S)-1-(2-azetidin-3-ilfenil)etil]-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,3-tiazol-2-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-[(1 R)-1-(2-azetidin-3-ilfenil)etil]-5-fluoro-2-oxo-N-1 ,3-tiazol-2-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-3-{(1 R)-1-[2-(3-hidroxiazetidin-3-il)fenN]etil}-2-oxo-N-1 ,3-tiazol-2-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-3-{(1 R)-1-[2-(3-fluoroazetidin-3-il)fenil]etil}-2-oxo-N-1 ,3-tiazol-2-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-3-{(1 R)-1 -[3-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)fenil]etil}-2-oxo-N-1 ,3-tiazol-2-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-3-{(1 R)-1-[3-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)fenil]etil}-2-oxo-N-1 ,3-tiazol-2-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; (+/-)-5-fluoro-3-[(4-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)metil]-2-oxo-N-1 ,3-tiazol-2-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; (R)-5-fluoro-3-[(4-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)metil]-2-oxo-N-1 ,3-tiazol-2-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; (S)-5-fluoro-3-[(4-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)metil]-2-oxo-N-1 ,3-tiazol-2-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida (S o R)-5-fluoro-3-[(4-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-N)metil]-2-oxo-N-1 ,3-tiazol-2-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; 3-((4,4-Difluoro-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)metil)-5-fluoro-2-oxo-N-(tiazol-2-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonarnida clorhidrato; 5-fluoro-2-oxo-3-{[(1 S,2S)-2-fenilciclopropil]metil}-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-il-2,3-dihidro-1 ,3-benzoxazol-6-sulfonamida; (R)-5-fluoro-3-(1-(2-(3- hidrox¡azetidin-3-il)fenil)et¡l)-2-oxo-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-¡l)-2,3-d¡h¡drobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida¡ 5-fluoro-3-(1-(3-(2-(hidroximet¡l)ir¡d¡n-4-¡l)fen¡l)etil)-2-oxo-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida; (R)-5-fluoro-3-(1-(3-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)fenil)et¡l)-2-oxo-N-(1 ,2,4-tiad¡azol-5-il)-2,3-d¡hidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida; (R)-terc-butil 1-((2-(1-(6-(N-1 ,2,4-tiadiazol-5-ilsulfamoil)-5-fluoro-2-oxobenzo[d]oxazol-3(2H)-il)et¡l)fenil)etin¡l)c¡clopropilcarbamato; 2-oxo-N-(1 ,3,4-tiad¡azol-2-¡l)-3-((2-(2,2,2-trifluoroet¡l)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-¡l)met¡l)-2,3-dih¡drobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-3-(2-yodobencil)-2-oxo-N-(1 ,2,4-t¡ad¡azol-5-¡l)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida; (S)-3-(1-(2-yodofenil)et¡l)-2-oxo-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida; 5-fluoro-2-oxo-3-(1-(¡ridina-2-il)et¡l)-N-(1 ,2,4-t¡adiazol-5-¡l)-2,3-d¡h¡drobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida; (R)-terc-butil 8-(1-(6-(N-1 ,3,4-tiadiazol-2-¡lsulfamo¡l)-2-oxobenzo[d]oxazol-3(2H)-¡l)et¡l)-3,4-dih¡dro¡soquinolina-2(1 H)-carboxilato; 3-(7-amino-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il)-5-fluoro-2-oxo-N-(tiazol-2-¡l)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonam¡da; (R)-2-oxo-3-(1 -(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)etil)-N-(tiazol-2-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida; (R)-5-(1-metil-1H-p¡razol-5-il)-2-oxo-3-(1-fen¡letil)-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-2,3-d¡h¡drobenzo[d]oxazol-6-sulfonam¡da¡ y 3-(5-am¡no-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-5-fluoro-2-oxo-N-(t¡azol-2-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonamida.

17.- Un compuesto de fórmula B, o una sal del mismo: Fórmula B, en donde: "G" es -HC= o -N=; R1 y R2 son independientemente: (i) -H; (¡i) d-8 alquilo, en donde el radical alquilo es opcionalmente sustituido con hidroxilo, halógeno, -(C=0)-0-(Ci-6-alquilo); o radical C3-6 cicloalquilo; (iii) Ci-4 alquenilo; o (iv) un radical de heteroarilo de cinco o seis miembros; R3 es -H, C-i-6 alquilo, C-i-6 alcoxi, -CN o halógeno; R4 y R5 son independientemente: (i) C1-4 alquilo, opcionalmente sustituido por uno o más: (a) halógeno; (b) -NH2, o (c) -NR,a2, en donde R,a es independientemente para cada ocurrencia: -(Ya)x- alquilo lineal o cíclico, en donde, x= 0.1 , y si está presente (x=1), Ya es -S02l -C(O)- o -(C=0)0-, y la porción alquilo del radical es Ci-6-alquilo lineal o C3-6-cicloalquilo; (ii) C-alquenilo, opcionalmente sustituido por uno o más: (a) halógeno; (b) -NH2, o (c) -NR'a2, en donde R'a es independientemente para cada ocurrencia: alquilo lineal o cíclico -(Ya)x, en donde, x= 0,1 , y si está presente (x=1), Ya es -S02, -C(O)-, o -(C=0)0-; (iii) un radical piperidina que se enlaza al anillo de arilo a través de cualquiera de los átomos del anillo de piperidina; (iv) una dihidropiridina, unida a través de cualquiera de los átomos del anillo de piridina; (v) un radical tetrahidropiridina unida a través de cualquiera de los átomos del anillo de piridina; (vi) un radical de piridina enlazado al anillo de arilo a través de cualquiera de los átomos del anillo de piridina, en donde la piridina opcionalmente se sustituye en cualquier otro átomo del anillo disponible con un heterociclo o un -Ci.3-alquil-N-heterociclo, en donde preferentemente dicha porción heterociclo del radical es piperidina; (vii) un radical arilo que opcionalmente se sustituye con un radical de heterociclo unido a cualquier átomo de carbono disponible del anillo arilo a través de cualquier átomo del anillo heterociclo, (viii) un radical tetrahidroquinolina unido a través de cualquiera de los átomos de carbono del anillo aromático opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono disponible con halógeno, -CN, C^-alquilo o Ci-6-alcoxi; (ix) un radical tetrahidroisoquinolina unido a través de cualquiera de los átomos de carbono del anillo aromático sustituido opcionalmente en cualquier átomo de carbono disponible con halógeno, -CN, Ci-6-alquilo o Ci-6-alcoxi y donde el radical N en dicha isoquinolina es opcionalmente sustituida con -SC<2-Ci-6-alquilo; (x) un radical azabiciclo de la estructura: (x¡) Cu alquinilo opcionalmente sustituido por alquilo / halógeno / amina; o (xii) heteroarilo; o R4 y R5 junto con el anillo de arilo al cual se unen forman un heteroaril-arilo de 10 a 12 miembros o radical heteroalquil-arilo bicíclico, en algunas modalidades en donde R4 y R5 juntos con el radical arilo al que están unidos forman un radical heteroalquil-arilo, preferiblemente forman un radical tetrahidroquinolina o tetrahidroisoquinolina; y R6, R7, y R8 son independientemente seleccionados de hidrógeno; CN; alquilo; alcoxi; o halógeno, y cuando se selecciona para ser un halógeno, preferiblemente el halógeno es cloro.

18.- Una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los compuestos de conformidad con las reivindicaciones 1 a 17 o una sal del mismo, y al menos un excipiente.

19. - El uso de una composición farmacéutica como la que se reclama en la reivindicación 18, para preparar un medicamento para tratar un trastorno de dolor neuropático.

20. - La composición farmacéutica como la que se reclama en la reivindicación 18, para usarse para tratar un trastorno de dolor neuropático.