TW201908310A - 化合物 - Google Patents

化合物

Info

Publication number
TW201908310A
TW201908310A TW107115678A TW107115678A TW201908310A TW 201908310 A TW201908310 A TW 201908310A TW 107115678 A TW107115678 A TW 107115678A TW 107115678 A TW107115678 A TW 107115678A TW 201908310 A TW201908310 A TW 201908310A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
fluoro
group
ethyl
mmol
phenyl
Prior art date
Application number
TW107115678A
Other languages
English (en)
Inventor
郝欣
馬欣
任峰
澤紅 萬
Original Assignee
英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 filed Critical 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司
Publication of TW201908310A publication Critical patent/TW201908310A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本發明係有關抑制Nav1.7活性之新穎化合物、含其之醫藥組成物、及其於治療受Nav1.7活性所介導疾病上之醫療用途。

Description

化合物
本發明係有關抑制Nav1.7活性之新穎化合物、含其之醫藥組成物、及其於治療受Nav1.7活性所介導疾病上之醫療用途。
電壓閘控鈉通道(VGSC或Nav)為一種嵌入膜蛋白(integral membrane protein)，在如：神經元之可激發細胞中調節電訊號時扮演重要角色。已在哺乳動物中判別9種VGSC亞型(Nav1.1-Nav1.9)(Goldin等人，Neuron 28,365-68(2000))。此等亞型具有組織特異性表現，例如：Nav1.2與Nav1.3表現在中樞神經系統(CNS)；Nav1.5表現在心臟，及Nav1.7、Nav1.8、與Nav1.9主要表現在周邊神經系統(PNS)(Goldin等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.868,38-50(1999)。這9種亞型可依功能分成兩類-彼等對河魨毒素(tetrodotoxin)敏感而被阻斷者(TTX-敏感性)，係Nav1.1、Nav1.2、Nav1.3、Nav1.4、Nav1.6、與Nav1.7；及彼等抗拒被河魨毒素阻斷者(TTX-抗性)，係Nav1.5、Nav1.8、與Nav1.9。
VGSC係由一個α-亞單位與數個輔助β-亞單位組成。Nav1.7之α-亞單位係由SCN9A基因編碼，優先表現在周邊交感與感覺神經元(Toledo-Aral等人，Proc.Natl Acad.Sci.USA 94,1527-1532(1997))。在包括遺傳性肢端紅痛症(IEM)(Dib-Hajj等人，Ann.Rev.Neurosci.33,325(2010))、陣發性劇痛症(PEPD)(Fertleman，等人，Neuron 52,767-774(2006))、原發性紅斑肢痛病(PE)(Yang等人，J.Med.Genet.41,171-174(2004))、小纖維感覺神經痛(SFN)、與先天性痛不敏感症(CIP)(Bennett等人，Lancet Neurol.13,587-599(2014))之人體SCN9A基因突變中已顯示Nav1.7在疼痛訊號上之關鍵角色。探討患有IEM、PEPD與SFN之患者顯示新增功能SCN9A突變造成背根神經節(DRG)神經元過度活化(Cheng等人，Mol.Pain 6,24(2010))，而喪失功能SCN9A突變則與CIP 患者沒有能力體驗疼痛有關(Cox等人，Nature 444,894-898(2006))。
Nav1.7已涉及各種不同疼痛病變，如：急性疼痛、慢性疼痛、神經病變性疼痛、炎性疼痛、內臟疼痛、包括手術後疼痛之感覺接受性疼痛、癌症疼痛、背痛與口腔顏面疼痛、骨關節炎、牙齒疼痛、糖尿病性周邊神經病變、帶狀疱疹後神經痛(Nassar等人，Proc.Natl.Acad.Sci.101,12706-12711(2004)；Cummins等人，J.Neurosci.24,8232-8236(2004)；Reimann等人，Proc.Natl.Acad.Sci.107,5148-5153(2010)；國際申請案WO2014066490與WO2013063459)。
基於Nav1.7在疾病發病機制中扮演的角色，希望製備一種調控Nav1.7活性之化合物，可用於治療Nav1.7介導之疾病。
於第一態樣中，本發明係有關式(I)化合物與其鹽(例如：醫藥上可接受之鹽)， 其中- R1係選自下列組成之群中：i)經哌啶基或C1-3烷基取代之環丙基；其中：C1-3烷基係經哌啶基或NH2取代；ii)經(CH2)mNRxRy取代之苯基；其中：m為1或2，Rx為H或甲基；Ry為H、甲基、CH2CH2OH、CH2COOH或CH2CH2NH2； iii)經甲基取代之苯基；其中：甲基係經一至三個分別獨立選自下列所組成群中之取代基取代：OH、鹵基、CH2NH2與嗎啉基；iv)經4至6員雜環烷基取代之苯基；其中：雜環烷基可視需要經一個選自下列所組成群中之取代基取代：甲基、鹵基、與甲氧基；v)經兩個分別獨立選自下列所組成群中之取代基取代之苯基：鹵基、與C1-3烷基；其中：C1-3烷基可視需要經一個選自下列所組成群中之取代基取代：NH2、N(CH3)2與NHCH2(C=O)NH2；vi)經四氫吡啶基取代之苯基；其中：四氫吡啶基可視需要經甲基取代；vii)四氫異喹啉基；其中：四氫異喹啉基可視需要經甲基取代；viii)四氫萘基；其中：四氫萘基可視需要經NH2或OH取代；- R2為H或鹵基，及R3為H或鹵基；其中：R2與R3其中之一為H，另一個為鹵基；- R4為甲基或H；及- Het為包含1至3個選自N、S與O中雜原子之5或6員雜芳基；及其中：雜芳基可視需要經一個選自下列之取代基取代：鹵素、C1-3烷基與CN。
本發明另一態樣提供一種醫藥組成物，其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與醫藥上可接受之賦形劑。
本發明另一態樣提供一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，用於治療本文說明之病變。
本發明之實施例及附錄申請專利範圍之說明中所採用單數形式「一個」、「一種」與「該」係亦包括複數形式，除非文中另有詳細說明。此外，本文所採用「與/或」係指包括一個或多個相關列舉項目的任何及所有可能組合。亦咸了解，本說明書中使用的術語「包含」與/或「包括」係指明所指的特徵、整體、步驟、操作、元素與/或組分的存在，但不排除一個或多個其他特徵、整體、步驟、操作、元素、組分和/或其群組的存在或加入。
通常，本文及本文所說明有機化學、醫藥化學、生物學之實驗程序中所採用命名法係彼等相關技藝上習知及常用者。除非另有其他定義，否則本文所採用所有技術與科學術語具有與熟悉本揭露所屬相關技藝者咸了解之相同定義。若本文中的術語採用多種定義時，以本章節中說明之彼等定義優先，除非另有說明。
A.定義
除非另有說明，否則本文所採用「烷基」係具有指定碳原子數之單價、飽和烴鏈。C1-3烷基係指具有1至3個碳原子之烷基。烷基可為直鏈或分支鏈。有些實施例中，分支烷基可具有一或兩個分支鏈。烷基實例包括(但不限於)：甲基、甲基乙基、乙基、丙基(正丙基與異丙基)。
除非另有說明，否則本文所採用「鹵素」係指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、或碘(I)。鹵基係指鹵素基團：氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)、或碘(-I)。
除非另有說明，否則本文所採用「雜芳基」為由單環5或6員雜芳香環排除一個氫原子所衍生之單價基團，該環係由環碳原子與選自：氮、氧與硫所組成群中之環雜原子組成，且該環為芳香系。於一實施 例中，「5或6員雜芳基」為單環5員雜芳香環，且包含1、2或3個分別獨立選自N、S與O所組成群中之雜原子環組員。雜芳基實例包括(但不限於)：噻唑基、吡啶基、噻二唑基與異唑基。
「雜環烷基」係指包含4至6個環原子(其中一個為N原子，其餘為碳原子)之非芳香系飽和單環。雜環烷基實例包括吡咯啶基、哌啶基與氮雜環丁烷基。
除非另有說明，否則本文所採用「可視需要經取代」係指該基團或環可未經取代，或該基團或環可經1至3個如本文所定義之取代基取代。
除非另有說明，否則本文所採用「經取代」係指其中附接基團內組成原子(例如：碳原子)之一個或多個氫原子被選自所定義取代基群組中之取代基取代。應咸了解，術語「經取代」包括隱含之限制條件，亦即此等取代將依據被取代原子與取代基容許的價數進行，且該取代係產生安定的化合物(亦即不會自發性進行轉化的化合物，如：重組、環化、或消除，且其足以耐受從反應混合物中單離)。當其中說明基團可能包含一個或多個取代基時，該基團內一個或多個(適當時)組成原子可能被取代。此外，基團內單一個組成原子可能被超過一個取代基取代，只要此等取代係依據該原子容許的價數即可。合適取代基係如本文中針對各經取代或或可視需要經取代之基團之定義。
除非另有說明，否則本文所採用「病變」係指使罹病的人或彼等與之接觸的人的身體或有些器官的狀態改變、中斷或干擾功能執行及/或造成症狀，如：不適、失能、苦惱、或甚至死亡。病變亦可包括瘟熱(distempber)、不舒服(ailing)、微恙(aiment)、身體不適(malady)、不健康(sickness)、患病(illness)、訴苦(complain)、轉位(interdisposition)與/或病變(affectation)。
除非另有說明，否則本文在提及病變時所採用「治療」、「處理」、或「醫療」意指：(1)緩解病變之一或多種生物癥兆，(2)干擾(a)造成該病變或負責該病變之生物級聯反應中一個或多個點或(b)該病變之一或多種生物癥兆，(3)減輕與該病變有關之一個或多個症狀或效應，或(4)減緩該病變或病變之一或多種生物癥兆之進展，及/或(5)減弱該病變或 病變之生物癥兆嚴重之可能性。
除非另有說明，否則本文所採用「個體」意指哺乳動物個體(例如，狗、貓、馬、牛、綿羊、山羊、猴，等等)，且特定言之人類個體，包括男性和女性個體，包括新生兒、嬰兒、少年、青年、成年和老年個體，進一步包括各種不同人種和種族，包括(但不限於)白人、黑人、亞洲人、美洲印第安人與西班牙人。
除非另有說明，否則本文所採用「醫藥上可接受」係指在完整之醫學領域判斷下適合與人類及動物之組織接觸，不會出現過度毒性、刺激或其他問題或併發症，且具有合理之效益/危險比值之彼等化合物(包括鹽類)、材料、組成物、及劑型。
除非另有說明，否則本文所採用術語「醫療有效量」意指相較於未接受該量的對應個體，達成治療該病變時的任何用量，但該用量在完整醫學判斷範圍內足夠低到避免嚴重副作用(在合理效益/風險比值下)。化合物的醫療有效量將隨所選擇的特定化合物(例如：考慮到化合物的效力、功效與半衰期)；所選擇的投藥途徑；所治療的病變；所治療病變的嚴重性；所治療患者的年齡、體型、體重和身體狀況；所治療患者的病史；治療的持續時間；併行治療的性質；所需治療效果；等類似因素而變化，但仍可由習此相關技藝者依例行方式決定。
B.化合物
於第一態樣中，本發明係有關式(I)化合物與其鹽(例如：醫藥上可接受之鹽)， 其中- R1係選自下列組成之群中： i)經哌啶基或C1-3烷基取代之環丙基；其中：C1-3烷基係經哌啶基或NH2取代；ii)經(CH2)mNRxRy取代之苯基；其中：m為1或2，Rx為H或甲基；Ry為H、甲基、CH2CH2OH、CH2COOH或CH2CH2NH2；iii)經甲基取代之苯基；其中：甲基係經一至三個分別獨立選自下列所組成群中之取代基取代：OH、鹵基、CH2NH2與嗎啉基；iv)經4至6員雜環烷基取代之苯基；其中：雜環烷基可視需要經一個選自下列所組成群中之取代基取代：甲基、鹵基、與甲氧基；v)經兩個分別獨立選自下列所組成群中之取代基取代之苯基：鹵基、與C1-3烷基；其中：C1-3烷基可視需要經一個選自下列所組成群中之取代基取代：NH2、N(CH3)2與NHCH2(C=O)NH2；vi)經四氫吡啶基取代之苯基；其中：四氫吡啶基可視需要經甲基取代；vii)四氫異喹啉基；其中：四氫異喹啉基可視需要經甲基取代；viii)四氫萘基；其中：四氫萘基可視需要經NH2或OH取代； - R2為H或鹵基，及R3為H或鹵基；其中：R2與R3其中之一為H，另一個為鹵基；- R4為甲基或H；及- Het為包含1至3個選自N、S與O中之雜原子之5或6員雜芳基；及其中：雜芳基可視需要經一個選自下列之取代基取代：鹵素、C1-3烷基與CN。
於一實施例中，R1為經哌啶基取代之環丙基。於一實施例中，R1為經哌啶基或NH2取代之C1-3烷基。於一實施例中，R1為經哌啶基取代之甲基。於一實施例中，R1為經NH2取代之乙基。於一實施例中，R1為經NH2取代之丙基。
於一實施例中，R1為經胺基甲基取代之苯基。於一實施例中，R1為經胺基乙基取代之苯基。於一實施例中，R1為經(二甲基胺基)甲基取代之苯基。於一實施例中，R1為經甲基(其係經NHCH2CH2OH取代)取代之苯基。於一實施例中，R1為經甲基(其係經NHCH2COOH取代)取代之苯基。於一實施例中，R1為經甲基(其係經NHCH2CH2NH2取代)取代之苯基。
於一實施例中，R1為經甲基取代之苯基，該甲基係經一至三個分別獨立選自下列所組成群中之取代基取代：OH、鹵基、CH2NH2與嗎啉基。於一實施例中，R1為經羥甲基取代之苯基。於一實施例中，R1為經嗎啉基甲基取代之苯基。於一實施例中，R1為經甲基(其係經兩個F與一個CH2NH2取代)取代之苯基。
於一實施例中，R1為經4至6員雜環烷基取代之苯基，該雜環烷基可視需要經一個選自下列所組成群中之取代基取代：甲基、鹵基、與甲氧基。於一實施例中，R1為經哌啶基(其可視需要經甲基取代)取代之苯基。於一實施例中，R1為經吡咯啶基取代之苯基。於一實施例中，R1為經氮雜環丁烷基(其經F取代)取代之苯基。於一實施例中，R1為經氮雜環丁烷基(其經甲氧基取代)取代之苯基。
於一實施例中，R1為經兩個分別獨立選自下列所組成群中之取代基取代之苯基：甲基、鹵基、及C1-3烷基(其可視需要經NH2、N(CH3)2或NHCH2(C=O)NH2取代)。於一實施例中，R1為經F與胺基乙基取代之苯基。於一實施例中，R1為經甲基與胺基甲基取代之苯基。於一實施例中，R1為經甲基與(二甲基胺基)甲基取代之苯基。於一實施例中，R1為經1)甲基與2)經NHCH2(C=O)NH2取代之甲基取代之苯基。
於一實施例中，R1為經四氫吡啶基取代之苯基。於一實施例中，R1為經四氫吡啶基取代之苯基，該四氫吡啶基係經甲基取代。
於一實施例中，R1為四氫異喹啉基。於一實施例中，R1為經甲基取代之四氫異喹啉基。於一實施例中，R1為四氫萘基。於一實施例中，R1為經NH2取代之四氫萘基。於一實施例中，R1為經OH取代之四氫萘基。
於一實施例中，R2與R3其中之一為H，另一個為鹵素。於一實施例中，R2為H，及R3為F。於一實施例中，R2為F，及R3為H。
於一實施例中，Het為包含1至3個選自N、S與O中之雜原子之5或6員雜芳基。於一實施例中，Het為包含1至3個選自N、S與O中之雜原子之5或6員雜芳基，該雜芳基係經一個選自鹵素、C1-3烷基與CN之取代基取代。於一實施例中，Het為噻唑基。於一實施例中，Het為噻唑-4-基。於一實施例中，Het為經甲基取代之噻唑基。於一實施例中，Het為經CN取代之噻唑基。於一實施例中，Het為吡啶基。於一實施例中，Het為經F取代之吡啶基。於一實施例中，Het為異唑基。於一實施例中，Het為噻二唑基。
於一實施例中，該式(I)化合物為實例1至101中任一種化合物、游離鹼或其鹽(例如：醫藥上可接受之鹽)。
於一實施例中，該式(I)化合物為以下其中一種化合物：7-氟-2-側氧基-3-(1-(1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)乙基)-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，3-(1-(2-(胺基甲基)苯基)乙基)-4-氟-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，3-(1-(2-(胺基甲基)苯基)乙基)-7-氟-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯 并[d]唑-6-磺醯胺，7-氟-2-側氧基-3-(1-(2-(吡咯啶-3-基)苯基)乙基)-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，3-(1-(2-(2-胺基-1,1-二氟乙基)苯基)乙基)-4-氟-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，3-(1-(2-(2-胺基-1,1-二氟乙基)苯基)乙基)-7-氟-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，3-((1-(3-胺基丙基)環丙基)甲基)-7-氟-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，4-氟-2-側氧基-3-(1-(1-(哌啶-4-基)環丙基)乙基)-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，7-氟-2-側氧基-3-(1-(1-(哌啶-4-基)環丙基)乙基)-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，4-氟-2-側氧基-3-(1-(1-(哌啶-3-基)環丙基)乙基)-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，7-氟-2-側氧基-3-(1-(1-(哌啶-3-基)環丙基)乙基)-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，7-氟-2-側氧基-3-((1-(哌啶-2-基)環丙基)甲基)-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，7-氟-2-側氧基-3-(1-(1-(哌啶-2-基)環丙基)乙基)-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，3-(1-(1-(3-胺基丙基)環丙基)乙基)-7-氟-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，3-(1-(2-(2-胺基乙基)-3-氟苯基)乙基)-4-氟-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，4-氟-3-(1-(2-(3-氟氮雜環丁烷-3-基)苯基)乙基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，7-氟-3-(1-(2-(3-氟氮雜環丁烷-3-基)苯基)乙基)-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，4-氟-2-側氧基-3-(1-(2-(哌啶-4-基)苯基)乙基)-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯 并[d]唑-6-磺醯胺，7-氟-2-側氧基-3-(1-(1-(哌啶-3-基甲基)環丙基)乙基)-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，3-(2-(胺基甲基)-3-甲基苯甲基)-4-氟-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，2-((2-((4-氟-2-側氧基-6-(N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)苯并[d]唑-3(2H)-基)甲基)-6-甲基苯甲基)胺基)乙醯胺，7-氟-2-側氧基-3-((1-(哌啶-4-基甲基)環丙基)甲基)-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，3-((1-(2-胺基乙基)環丙基)甲基)-7-氟-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，3-(1-(1-(2-胺基乙基)環丙基)乙基)-7-氟-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，3-(1-(2-(2-胺基乙基)苯基)乙基)-4-氟-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，3-((7-胺基-5,6,7,8-四氫萘-1-基)甲基)-4-氟-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，3-(1-(2-((二甲基胺基)甲基)苯基)乙基)-4-氟-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，3-(1-(2-((二甲基胺基)甲基)苯基)乙基)-7-氟-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，3-(1-(2-(胺基甲基)-3-甲基苯基)乙基)-4-氟-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，3-(1-(2-(胺基甲基)-3-甲基苯基)乙基)-7-氟-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，7-氟-2-側氧基-3-(1-(1-(哌啶-4-基甲基)環丙基)乙基)-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，(R)-7-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-側氧基-3-(1-(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)乙基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，(S)-7-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-側氧基-3-(1-(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯 基)乙基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，3-((R)-1-((R/S)-7-胺基-5,6,7,8-四氫萘-1-基)乙基)-4-氟-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，3-((S)-1-((R/S)-7-胺基-5,6,7,8-四氫萘-1-基)乙基)-4-氟-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，3-(1-((S/R)-7-胺基-5,6,7,8-四氫萘-1-基)乙基)-4-氟-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，3-((R)-1-((R/S)-7-胺基-5,6,7,8-四氫萘-1-基)乙基)-7-氟-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，3-((S)-1-((R/S)-7-胺基-5,6,7,8-四氫萘-1-基)乙基)-7-氟-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，3-(1-((S/R)-7-胺基-5,6,7,8-四氫萘-1-基)乙基)-7-氟-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，(R)-4-氟-2-側氧基-3-(1-(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)乙基)-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，(S)-4-氟-2-側氧基-3-(1-(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)乙基)-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，(R)-7-氟-2-側氧基-3-(1-(2-(哌啶-4-基)苯基)乙基)-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，(S)-7-氟-2-側氧基-3-(1-(2-(哌啶-4-基)苯基)乙基)-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，(R)-7-氟-2-側氧基-3-(1-(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)乙基)-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，(S)-7-氟-2-側氧基-3-(1-(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)乙基)-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，4-氟-3-(1-(2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-3-基)苯基)乙基)-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，7-氟-3-(1-(2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-3-基)苯基)乙基)-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，3-(1-(2-(氮雜環丁烷-3-基)苯基)乙基)-4-氟-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3- 二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，3-(1-(2-(氮雜環丁烷-3-基)苯基)乙基)-7-氟-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，3-(1-(2-(氮雜環丁烷-1-基)苯基)乙基)-4-氟-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，3-(1-(2-(氮雜環丁烷-1-基)苯基)乙基)-7-氟-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，4-氟-3-(1-(2-(3-氟氮雜環丁烷-3-基)苯基)乙基)-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，7-氟-3-(1-(2-(3-氟氮雜環丁烷-3-基)苯基)乙基)-N-(異唑-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，(R)-4-氟-3-(1-(2-(3-氟氮雜環丁烷-3-基)苯基)乙基)-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，(S)-4-氟-3-(1-(2-(3-氟氮雜環丁烷-3-基)苯基)乙基)-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，(R)-7-氟-3-(1-(2-(3-氟氮雜環丁烷-3-基)苯基)乙基)-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，4-氟-2-側氧基-3-((1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)甲基)-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，7-氟-2-側氧基-3-((1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)甲基)-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，3-(2-((二甲基胺基)甲基)-3-甲基苯甲基)-4-氟-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，2-((2-(1-(4-氟-2-側氧基-6-(N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)苯甲基)胺基)乙酸，2-((2-(1-(7-氟-2-側氧基-6-(N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)苯甲基)胺基)乙酸，4-氟-3-(1-(2-(羥基甲基)苯基)乙基)-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，(R)-7-氟-2-側氧基-3-(1-(2-(哌啶-4-基)苯基)乙基)-N-(噻唑-4-基)-2,3-二 氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，(R)-4-氟-2-側氧基-3-(1-(1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)乙基)-N-(噻唑-4-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，(R)-7-氟-2-側氧基-3-(1-(1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)乙基)-N-(噻唑-4-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，(R)-4-氟-2-側氧基-3-(1-(1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)乙基)-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，(S)-4-氟-2-側氧基-3-(1-(1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)乙基)-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，4-氟-3-(1-(2-(3-氟氮雜環丁烷-3-基)苯基)乙基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，N-(4-氰基噻唑-2-基)-4-氟-2-側氧基-3-(1-(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)乙基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，7-氟-2-側氧基-3-((1-(哌啶-3-基甲基)環丙基)甲基)-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，(R)-7-氟-3-(1-(異吲哚啉-4-基)乙基)-2-側氧基-N-(噻唑-4-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，(S)-7-氟-3-(1-(異吲哚啉-4-基)乙基)-2-側氧基-N-(噻唑-4-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，3-(1-(2-(((2-胺基乙基)胺基)甲基)苯基)乙基)-4-氟-2-側氧基-N-(噻唑-4-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，(R)-7-氟-2-側氧基-3-(1-(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)乙基)-N-(噻唑-4-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，(S)-7-氟-2-側氧基-3-(1-(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)乙基)-N-(噻唑-4-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，(R)-7-氟-2-側氧基-3-(1-(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)乙基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，(S)-7-氟-2-側氧基-3-(1-(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)乙基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，(R)-7-氟-2-側氧基-3-(1-(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)乙基)-N-(1,3,4- 噻二唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，(R)-7-氟-N-(4-甲基噻唑-2-基)-2-側氧基-3-(1-(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)乙基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，(R)-4-氟-2-側氧基-3-(1-(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)乙基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，(R)-4-氟-2-側氧基-3-(1-(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)乙基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，(S)-4-氟-2-側氧基-3-(1-(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)乙基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，(R)-4-氟-N-(4-甲基噻唑-2-基)-2-側氧基-3-(1-(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)乙基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，(R)-4-氟-2-側氧基-3-(1-(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)乙基)-N-(噻唑-4-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，(S)-4-氟-2-側氧基-3-(1-(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)乙基)-N-(噻唑-4-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，(R)-4-氟-2-側氧基-3-(1-(2-(哌啶-4-基)苯基)乙基)-N-(噻唑-4-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，(S)-7-氟-2-側氧基-3-(1-(2-(哌啶-4-基)苯基)乙基)-N-(噻唑-4-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，(R)-4-氟-2-側氧基-3-(1-(2-(哌啶-4-基)苯基)乙基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，消旋性-4-氟-3-((R)-1-((R)-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基)乙基)-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，消旋性-4-氟-3-((R)-1-((S)-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基)乙基)-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，4-氟-3-(1-(2-(嗎啉基甲基)苯基)乙基)-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，4-氟-3-(1-(2-(((2-羥基乙基)胺基)甲基)苯基)乙基)-2-側氧基-N-(噻唑-4-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，(R)-7-氟-3-(1-(2-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)乙基)-2-側氧基-N-(噻唑-4- 基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，(R)-4-氟-3-(1-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)乙基)-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，(R)-4-氟-3-(1-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)乙基)-2-側氧基-N-(噻唑-4-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，(R)-4-氟-3-(1-(2-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)乙基)-2-側氧基-N-(噻唑-4-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，(S)-7-氟-3-(1-(2-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)乙基)-2-側氧基-N-(噻唑-4-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，(R)-4-氟-3-(1-(2-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)乙基)-2-側氧基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，(R)-7-氟-3-(1-(2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)乙基)-2-側氧基-N-(噻唑-4-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，(R)-7-氟-3-(1-(2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)乙基)-2-側氧基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，(R)-7-氟-3-(1-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)乙基)-2-側氧基-N-(噻唑-4-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，或其消旋物或其鹽(例如：醫藥上可接受之鹽)。
於一實施例中，該式(I)化合物為(R)-7-氟-2-側氧基-3-(1-(1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)乙基)-N-(噻唑-4-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺或其醫藥上可接受之鹽。於一實施例中，該式(I)化合物為(R)-7-氟-3-(1-(2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)乙基)-2-側氧基-N-(噻唑-4-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽或其醫藥上可接受之鹽。
本發明化合物對Nav1.7通道之選擇性優先於Nav1.5。特定言之，其等顯示對Nav1.7通道之親和性高於其對Nav1.5通道之親和性，並選擇性阻斷Nav1.7活性。某些本發明化合物可能具有改良之物化性質。
如上式化合物或其鹽(例如：醫藥上可接受之鹽)可能呈立體異構型(例如：其包含一或多個不對稱碳原子)。不同異構型可採用傳統方法(例如：對掌性HPLC)彼此分離或解析，或可採用傳統方法(例如：立體專一性或不對稱合成法)得到任何指定異構物。有些例子中，個別立體異 構物(對映異構物與非對映異構物)與其等混合物均包括在本發明範圍內。如上式化合物或其鹽(例如：醫藥上可接受之鹽)可能呈與上式所示不同之互變異構型，其等亦包括在本發明範圍內。
「對映異構物」係指可出現兩種不同異構型之不對稱分子，其等具有不同之空間組態。指明本發明對映異構物之絕對組態之「R」與「S」可呈字首或字尾出現在化合物名稱中。本文所採用「對映異構性超量」或「ee」係指當其中一種對映異構物含量超過另一種時，其定義為每一種對映異構物莫耳比例之絕對差值。對映異構性超量通常以混合物中一種對映異構物含量相對於另一種對映異構物之百分比表示。於一實施例中，本發明對映異構物具有之ee超過80%。於一實施例中，本發明對映異構物具有之ee超過90%。於一實施例中，本發明對映異構物具有之ee超過95%。於一實施例中，本發明對映異構物具有之ee超過99%。
本發明亦包括如上式化合物之各種不同氘化型、其鹽(例如：醫藥上可接受之鹽)。附接碳原子的每一個可用碳原子可分別獨立被一個氘原子置換。習此相關技藝者咸了解如何合成如上式化合物之氘化型、其鹽(例如：醫藥上可接受之鹽)。可使用自商品取得之氘化起始物來製備如上式化合物之氘化型、其鹽(例如：醫藥上可接受之鹽)，或可利用傳統技術，使用氘化試劑(例如：氘化鋰鋁)合成。
咸了解，本文提及之式(I)化合物或其鹽包括呈游離鹼、或呈其鹽(例如：其醫藥上可接受之鹽)之式(I)化合物。因此，本發明一實施例係有關一種式(I)化合物。另一實施例中，本發明係有關一種式(I)化合物之鹽。再一實施例中，本發明係有關一種式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽。另一實施例中，本發明係有關一種式(I)化合物或其鹽。再一實施例中，本發明係有關一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。式(I)化合物同時具有鹼性胺基與羧酸根，因此可呈兩性離子型，亦稱為內鹽。因此，在一實施例中，式(I)化合物係呈兩性離子型。
由於式(I)化合物有醫藥用途潛力，因此希望其鹽較佳係醫藥上可接受者。醫藥上可接受之鹽特別包括彼等說明於Berge,J.Pharm.Sci.,1977,66,1-19中者，或彼等列於P H Stahl與C G Wermuth編輯之 Handbook of Pharmaceutical Salts；Properties,Selection and Use，第二版Stahl/Wermuth：Wiley-VCH/VHCA,2011(參見http：//www.wiley.com/WileyCDA/WileyTitle/productCd-3906390519.html)。
非醫藥上可接受之鹽係屬於本發明範圍內，例如：作為製備式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽時之中間物。非醫藥上可接受之鹽可例如：作為製備式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽時之中間物使用。
合適之醫藥上可接受之鹽可包括酸或鹼加成鹽類。
此等鹼加成鹽之形成係由式(I)化合物(例如：包含羧酸或其他酸官能基)與適當鹼，可視需要於合適溶劑(如：有機溶劑)中反應，產生鹽，其可採用各種不同方法單離，包括結晶與過濾。此等酸加成鹽之形成係由式(I)化合物(例如：包含鹼性胺基或其他鹼性官能基)與適當酸，可視需要於合適溶劑(如：有機溶劑)中反應，產生鹽，其可採用各種不同方法單離，包括結晶與過濾。
可在最後單離及純化式(I)化合物期間，於原位製備鹽。若鹼性式(I)化合物呈鹽單離出時，可採用相關技藝已知之任何合適方法製備該化合物之對應游離鹼型，包括使用無機或有機鹼處理該鹽。同樣地，若包含羧酸或其他酸性官能基之式(I)化合物呈鹽單離出時，可採用相關技藝已知之任何合適方法製備該化合物之對應游離酸型，包括使用無機或有機酸處理該鹽。
咸了解，若式(I)化合物包含兩個或多個鹼性部份基團時，形成鹽之化學計量可能包括1、2或更多當量酸。此等鹽將會包含1、2個或更多酸抗衡離子，例如：二鹽酸鹽。式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽之化學計量型與非化學計量型均包括在本發明範圍內，包括不足化學計量之鹽，例如：當抗衡離子包含超過一個酸性質子時。
如上式化合物與其鹽(包括醫藥上可接受之鹽)可呈溶劑合物型式。結晶型之如上式化合物之溶劑合物(包括如上式化合物之鹽之溶劑合物)中，習此相關技藝者咸了解可能形成其中溶劑分子在結晶期間進入晶格中之醫藥上可接受之溶劑合物。溶劑合物可能涉及非水性溶劑，如：乙醇、異丙醇、二甲亞碸、乙酸、乙醇胺、與乙酸乙酯，或其等可能 涉及水作為進入晶格中之溶劑。其中水為進入晶格中之溶劑之溶劑合物通常稱為「水合物」。溶劑合物包括化學計量之溶劑合物，及包含不同溶劑納入量之組成物，例如：水合物包括化學計量之水合物及包含不同水量之組成物。
本文所說明化合物、其鹽(例如：醫藥上可接受之鹽)、其氘化型、溶劑合物或水合物可能呈一種或多種多晶型。因此，另一態樣中，本發明提供一種本文所定義化合物之多晶型、其鹽(例如：醫藥上可接受之鹽)、或本文所說明化合物或其鹽(例如：醫藥上可接受之鹽)之溶劑合物或水合物之多晶型。
本發明亦包括標記同位素之化合物與鹽類，其等與如上式化合物或其鹽相同，但其中一個或多個原子被具有與天然界最常見之原子量或質量數不同之原子量或質量數之原子置換。可納入如上式化合物或其鹽中之同位素實例為氫、碳、氮、氟之同位素，如：3H、11C、14C與18F。此等標記同位素之如上式化合物或其鹽適用於藥物與/或受質組織分佈分析。例如：11C與18F同位素適用於PET(正子發射電腦斷層造影)。PET適用於腦部顯影。標記同位素之如上式化合物與其鹽通常可進行下文揭示之製程，改用容易取得之標記同位素之試劑替代未標記同位素之試劑來製備。於一實施例中，如上式化合物或其鹽未標記同位素。
本文所採用術語「本發明化合物(compound(s)of the invention)或(compound(s)of the present invention)」意指如本文定義之任何型式之如上式化合物，亦即任何鹽或非鹽型(例如：呈游離鹼型或呈鹽型，例如：其醫藥上可接受之鹽)、氘化型、與其任何物理型(例如：包括非固體型(例如：液體或半固體型)、與固體型(例如：非晶型或結晶型、專一性多晶型、溶劑合物型，包括水合物型(例如：單-、二-與半-水合物))，及各種不同型式之混合物。本文所討論之醫藥組成物與治療方法中，術語「本發明化合物」意指如本文所定義之如上式化合物，其係呈其任何醫藥上可接受之鹽型或非鹽型(例如：游離酸或鹼型)、氘化型與任何物理型(例如：包括非固體型(例如：液體或半固體型)、與固體型(例如：非晶型或結晶型、專一性多晶型、溶劑合物型(包括水合物型，例如：單-、二-與半-水合物))及各種不同型式之混合物。
因此，本發明化合物包括如上式化合物、或其鹽，例如：其醫藥上可接受之鹽。代表性本發明化合物包括所說明之特定化合物。
C.化合物
製備本文所說明化合物所採用之製程依所需化合物而定。此等因素為如：特定取代基之選擇及該特定取代基之各種不同可能位置均在製備本發明特定化合物所依循之途徑上扮演某種角色。彼等因素係習此相關技藝者習知。
通常，本發明化合物可採用相關技藝已知之標準技術及其類似製程製備。製備式(I)化合物之一般方法說明如下。以下一般實驗流程圖中說明之所有起始物與試劑均可自商品購得或可採用習此相關技藝者已知之方法製備。
習此相關技藝者咸了解，若本文說明之取代基無法與本文說明之合成法相容時，該取代基可能需要對反應條件安定之合適保護基保護。該保護基可在反應順序的合適階段脫除，以提供所需中間物或目標化合物。合適保護基及使用此等合適保護基保護不同取代基及脫除保護基之方法係等習此相關技藝者習知者；其等實例可參見T.Greene與P.Wuts之Protecting Groups in Chemical Synthesis(第3版)，John Wiley & Sons,NY(1999)。有些例子中，可特別選擇在所採用反應條件下有反應性之取代基。在此等環境下，該反應條件轉化所選擇之取代基成為適用為中間化合物之另一個取代基或目標化合物所需之取代基。
[條件實例：a)CDI，DCM，ACN；b)ClSO3H，-20℃至RT至70℃；c)NBS，ACN；d)BnSH，Xantphos，Pd2(dba)3，DIPEA，1,4-二烷，100℃
流程1代表製備中間物1.3 & 1.5之一般流程。化合物1.1可自商品取得。化合物1.2可由化合物1.1與1,1'-羰基二咪唑，於合適溶劑(如：二氯甲烷與乙腈)中反應製得。化合物1.3可由化合物1.2，於-20℃至RT至70℃之合適溫度下，使用氯磺酸處理而製得。化合物1.4可由化合物1.2與N-溴琥珀醯亞胺於乙腈中反應，然後使用合適觸媒(如：Pd2(dba)3)、合適配體(如：Xantphos)與合適鹼(如：N,N-二異丙基乙基胺)，於合適溶劑(如：1,4-二烷)中，於合適溫度(如：100℃)下，與BnSH進行偶合反應製得。
[條件實例：a)LiHMDS，THF，-78℃至RT；b)Ph3P，DEAD或DIAD，THF，0℃至RT；c)NCS，AcOH/H2O，0℃至RT；1,3-二氯-5,5-二甲基-咪唑啉-2,4二酮，ACN/AcOH/H2O，-10℃；d)K2CO3，1,4-二烷/H2O或1,4-二烷，RT至80℃；e)吡啶，DMAP，DCM，RT；f)CMBP，甲苯，80℃；g)TFA，DCM，0℃或RT；或HCl，MeOH或EA或Et2O，0℃或RT
流程2代表製備某些中間物與式(I)化合物之一般流程。化合物2.1、2.3、與2.6可自商品取得，或可採用彼等習此相關技藝者已知之方法，由自商品取得之起始物製得。中間物2.2之製法可使用受保護之胺2.1，使用合適鹼(如：LiHMDS)，於合適溶劑(如：THF)中，依所選用之鹼而定，於合適溫度下(例如：-78℃至RT)處理中間物1.3而製得。中間物2.4之製法可由1.5與2.3使用合適膦試劑(如：三苯基膦)、與偶氮二羧酸酯(如：偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)或偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD))，於合適溶劑(如：THF)中，於合適溫度(如：0℃至RT)下，進行光延反應(Mitsunobu reaction)而製得。中間物2.5之製法可使用合適氧化劑(如： 1,3-二氯-5,5-二甲基-咪唑啶-2,4-二酮或N-氯琥珀醯亞胺(NCS))，於合適溶劑(如：乙腈與乙酸與水，或僅乙酸與水)中，於合適溫度(如：RT)下，處理2.4而製得。中間物2.7之製法可由2.2與2.3使用合適膦試劑(如：三苯基膦)與偶氮二羧酸酯(如：偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)或偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD))，於合適溫度(如：0℃至RT)下進行光延反應而製得；或由2.2與2.3使用合適膦試劑(如：(氰基亞甲基)三丁基磷烷(CMBP))，於合適溶劑(如：甲苯)中，於合適溫度(如：80℃)下反應而製得。或者，2.7之製法可由2.2與2.6使用合適鹼(如：K2CO3)，於合適溶劑(如：1,4-二烷與水，或僅1,4-二烷)中，於合適溫度(如：RT至80℃)下進行親核性取代反應而製得。中間物2.7之製法亦可由化合物2.5與化合物2.1使用合適鹼(如：吡啶與4-二甲基胺基吡啶(DMAP))，於合適溶劑(如：二氯甲烷)中，於合適溫度(如：RT)下反應製得。步驟g中，某些式(I)化合物可由2.7使用合適酸，於合適溶劑(如：TFA之DCM溶液，或HCl之MeOH或Et2O或EA溶液)中脫除保護基製得。
[條件實例：a)Ph3P，DIAD，THF，0℃至RT；b)TFA，DCM，0℃或RT；或HCl，MeOH或EA或Et2O；
流程3代表製備某些中間物與式(I)化合物之一般流程。化合物3.1可自商品取得，或可由自商品取得之起始物，採用彼等習此相關技藝者已知之方法製得。中間物3.2之製法可由2.2與3.1使用合適膦試劑(如：三苯基膦)，與偶氮二羧酸酯(如：偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD))，於合適溶劑(如：THF)中，於合適溫度(如：0℃至RT)下進行光延反應而製得。步驟b中，某些式(I)化合物可由3.2使用合適酸，於合適溶劑(如：TFA之DCM溶液、或HCl之MeOH或Et2O或EA溶液)中脫除保護基製得。
流程4 [條件實例：a)TEA，DCM，0℃至RT；b)Ph3P，DEAD或DIAD，THF，0℃至RT；c)4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯，K2CO3，PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物，1,4-二烷，mw，100℃；d)H2，Pd/C(10%w/w)，EtOH，EA，RT
流程4代表製備某些式(I)化合物之中間物之一般流程。化合物4.1、4.3與4.5可自商品取得，或可由自商品取得之起始物，採用彼等習此相關技藝者已知之方法製得。中間物4.2之製法可使用受保護之胺4.1，使用合適鹼(如：三乙基胺(TEA))，於合適溶劑(如：二氯甲烷)中，於合適溫度(如：RT)下處理中間物1.3而製得。中間物4.4(a)之製法可由4.2與4.3使用合適膦試劑(如：三苯基膦)，與偶氮二羧酸酯(如：偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)或偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD))，於合適溶劑(如：THF)中，於合適溫度(如：0℃至RT)下進行光延反應製得。同樣地，中間物4.6(其中R1為2-溴苯基)可由4.2與化合物4.5(其中R1為2-溴苯基)，使用合適膦試劑(如：三苯基膦)與偶氮二羧酸酯(如：偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)或偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD))，於合適溶劑(如：THF)中，於合適溫度(如：0℃至RT)下進行光延反應製得。中間物4.4(b)(其中R1為2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)可由4.6與4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯使用合適觸媒(如：PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物)、合適鹼(如：K2CO3)，於合適溶劑(如：1,4-二烷)中，於合適溫度(如：100℃)下，採用合適加熱法(如：微波)進行鈴木(Suzuki)交叉偶合反應製得。中間物4.4(c)(其中R1為2-(哌啶-4-基)苯基)可由4.4(b)使用氫氣，利用合適觸媒(如：碳載鈀)， 於合適溶劑(如：乙醇與乙酸乙酯)中，於合適溫度(如：RT)下進行氫化反應製得。
[條件實例：a)TFA，DCM，0℃或RT；b)Boc2O，TEA或NaHCO3，DCM，RT；c)NH3H2O，H2O/ACN，0℃至RT；d)CuI，Cs2CO3或K2CO3，N 1,N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺，ACN，67℃至100℃；e)TFA，DCM，0℃或RT；或HCl，MeOH或EA或ET2O，0℃或RT；f)甲醛，NaBH(OAc)3，DCM，RT
流程5代表製備某些中間物與式(I)化合物之一般流程。化合物5.2可自商品取得，或可由自商品取得之起始物，採用彼等習此相關技藝者已知之方法製得。中間物5.1之製法可由4.4(a),4.4(b)或4.4(c)使用合適酸(如：TFA)，於合適溶劑(如：DCM)中，於合適溫度(如：0℃或RT)下處理，然後使用二碳酸二-第三丁酯，使用合適鹼(如：NaHCO3或三乙胺)，於合適溶劑(如：二氯甲烷)，於合適溫度(如：RT)下處理製得。或者，5.1之製法可由2.5使用NH3H2O，於合適溶劑(如：乙腈與水)中，於合適溫度(如：0℃或RT)下處理製得。中間物5.3之製法可由5.1與5.2使用合適觸媒(如：CuI)、合適鹼(如：Cs2CO3或K2CO3)與合適配體(如：N 1,N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺)，於合適溶劑(如：THF)中，於合適溫度下(其可能在67℃至100℃之間變化)進行偶合反應製得。步驟e中，某些式(I)化合物可由中間物5.3使用合適酸，於合適溶劑(如：TFA之DCM溶液，或HCl之MeOH或Et2O或EA溶液)中脫除保護基製得。步驟f中，式(I)化合物(其中R1為2-(1-甲基哌啶-4-基)苯基、2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基、2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基或2-((二甲基胺基)甲基)-3-甲基苯基)可由得自步驟e之式(I)化合物(其中R1為2-(哌啶-4-基)苯基、2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基、1,2,3,4-四 氫異喹啉-8-基或2-(胺基甲基)-3-甲基苯基)，使用甲醛及還原劑(如：三乙醯氧基硼氫化鈉)，於合適溶劑(如：二氯甲烷)中，於合適溫度(如：RT)下進一步進行還原性胺化反應製得。
實例
提供下列合成製程與實例更明確說明本發明。此等實例無意限制本發明範圍，而係指示習此相關技藝者製備及使用本發明化合物、組成物與方法之原則。雖然已說明本發明之特定實施例，但習此相關技藝者咸了解，可在不偏離本發明精神與範圍下進行各種不同變化與修飾。
本申請案所說明化合物之化學名稱係依據IUPAC命名原則。
反應混合物使用微波照射之加熱法係於Biotage Initiator(購自Biotage Sweden AB)中進行。
本文中可採用常用技術來操作反應及純化實例產物。實例中化合物之純化法可採用常用方法進行，如：層析法與/或使用合適溶劑之再結晶法。層析法係習此相關技藝者已知，且包括例如：管柱層析法、快速層析法、HPLC(高效液相層析法)、對掌性HPLC與MDAP(質量導向自動製法，亦稱為質量導向LCMS純化法)。MDAP說明於例如：W.Goetzinger等人，Int.J.Mass Spectrom.,2004,238,153-162。除非另有說明，否則快速管柱層析法係於矽膠上進行。
採用Analtech Silica Gel GF-254薄層板與Sanpont GF-254薄層板進行薄層層析法。快速與重力層析法均於SanPont凝膠(100-200、200-300或300-400篩目)上進行。本申請案中用於純化所採用之Compact Purifier system純化系統係購自LISURE(SuZhou)Inc.。本申請案中用於純化所採用之CombiFlash系統係購自Companion。Compact Purifier純化法與CombiFlash純化法係使用預先填充之矽膠管柱，使用UV波長254nm或214nm之檢測器，及混合溶劑(石油醚與乙酸乙酯)進行。
最終化合物係採用LCMS(其條件說明於下文中)與NMR進行特徵分析。1H NMR或19FNMR光譜係採用Bruker Avance III 500MHz光度計、Bruker Avance 400MHz光度計與Varian Mercury Plus-300MHz光度計記錄。CDCl3為氘氯仿，DMSO-d6為六氘二甲亞碸，及CD3OD為四氘甲 醇。化學位移係以離內標準物四甲基矽烷(TMS)或NMR溶劑下場之每百萬分之一(ppm)表示。NMR數據縮寫如下：s=單峰，d=雙峰，t=參峰，q=肆峰，m=多峰，dd=雙重雙峰，dt=雙重參峰，app=標觀，br=寬。J指示NMR偶合常數，以Hertz表示。
下列製程中，在每種起始物之後，通常提供中間物。此僅供協助習此相關技藝之化學專家。起始物不一定由所提及的當批物質製備。
可採用習此相關技藝者已知之方法，例如：X-射線或振動圓二色光譜儀(VCD)測定絕對立體化學。
本文之說明或實例中，使用實線鍵與虛線鍵()表示該取代法係與取代基所附接的環平面呈反式組態。而已知絕對組態且化合物為單一對映異構物時，則使用粗體與/或散列楔形符號()。
LCMS條件：
儀器：
HPLC：Waters UPLC H-等級，Agilent 1200；1260與
MS：Agilent 1956A；6110；6120
1)酸性條件：
移動相：水，含0.1% TFA/ACN
管柱：Waters acquity UPLC BEH C18 1.7μm，2.1×50mm
檢測：MS：Waters acquity UPLC SQ檢測器與LC：Waters acquity UPLC PDA eλ檢測器
2)酸性條件：
移動相：水，含0.01% TFA/ACN，含0.01% TFA
管柱：Chromolith Fast Gradien RP-18e，50-3mm
檢測：MS與光二極體陣列(PDA)檢測器
3)酸性條件：
移動相：水，含0.05% TFA/ACN
管柱：Agilent SB-C18 4.6 x 30mm-1.8微米
檢測：MS與光二極體陣列(PDA)檢測器
4)鹼性條件：
移動相：水，含0.02% NH4OAc/ACN
管柱：Waters acquity UPLC BEH C18 1.7μm，2.1 x 50mm
檢測：MS：Waters acquity UPLC SQ檢測器與LC：Waters acquity UPLC PDA eλ檢測器
5)鹼性條件：
移動相：水，含10mmol NH4HCO3/ACN
管柱：XBridgeTM C18 4.6 x 50mm-3.5um
檢測：MS與光二極體陣列(PDA)檢測器
6)鹼性條件：
移動相：水，含0.02% NH4OAc/ACN
管柱：Welch Ultimate XB-C18 5μm 4.6 x 33mm
檢測：MS與光二極體陣列(PDA)檢測器
7)鹼性條件：
移動相：水，含0.02% NH4OAc/ACN
管柱：XB-C18 5μm 4.6 x 50mm
檢測：MS與光二極體陣列(PDA)檢測器
MDAP條件：
1)酸性條件：
儀器：Waters
管柱：Xbridge Prep C18 10um OBD，19×250mm
移動相：水，含0.05% TFA/乙腈。
2)酸性條件：
儀器：Waters
管柱：Sunfire Prep C18管柱(5um，19×50mm)
移動相：水，含0.05% TFA/乙腈。
3)鹼性條件：
儀器：Waters
管柱：Xbridge Prep C18 10um OBD，19×250mm
移動相：水，含10mM NH4HCO3/乙腈.
4)鹼性條件：
儀器：Waters
管柱：Xbridge Prep C18管柱(5um，19×50mm)
移動相：水，含0.04%氨/乙腈。
5)鹼性條件：
儀器：PHG016
管柱：Xbridge Prep C18 10um OBD，19×250mm
移動相：水，含0.01%氨+10mM NH4HCO3/乙腈。
製備性-HPLC條件
1)酸性條件：
儀器：Gilson-281
管柱：XBridge Pre C18，5μm，OBD 19×50mm
移動相：水，含0.1% HCl/乙腈。
2)酸性條件：
儀器：Gilson 281
管柱：Gemini C18 21.2×100mm，5um
移動相：水(0.05% TFA)/乙腈
3)鹼性條件：
儀器：Gilson-281
管柱：XBridge Pre C18，5μm，OBD 19×50mm
移動相：水，含0.1% NH4HCO3/乙腈。
4)鹼性條件：
儀器：Gilson 281
管柱：Gemini C18(21.2×100mm,5um)
移動相：水，含10mM NH4HCO3或0.05% NH3H2O/乙腈。
對掌性分析(HPLC)：
儀器：agilent 1100，agilent 1200，shimadzu LC-20A；
管柱：chiralpak IA，IB，IC，ID，IE，IF，IG，AD-H，AS-H，AY-H；chiralcel OD-H，OJ-H，OZ-H；5um，4.6*250mm
移動相：己烷，MeOH，EtOH，IPA，ACN，DCM；
波長：214nm，230nm，254nm
對掌性製備性(HPLC)：
儀器：Gilson-281，Waters-2545
管柱：chiralpak IA，IB，IC，ID，IE，IF，IG，AD-H，AS-H；chiralcel OD-H，OJ-H；5um，2(3)*25cm
縮寫
下列製程中，在每種起始物之後，通常提供中間物。此僅供協助習此相關技藝之化學專家。起始物不一定由所提及的當批物質製備。
說明1
N-(2,4-二甲氧基苯甲基)噻唑-2-胺(D1)
取含2,4-二甲氧基苯甲醛(43g,0.26mol)與噻唑-2-胺(20g,0.20mmol)之甲苯(300mL)溶液於N2與回流下攪拌一夜。反應混合物濃縮。殘質溶於MeOH(300mL)，冷卻至0℃，於0℃下分批添加NaBH4(9.1g,0.24mol)。混合物隨後於RT下攪拌2小時。反應混合物加水中止反應，使用EA萃取，濃縮及經矽膠管柱層析法純化(PE/EA=2/1)，產生標題化合物(22g,44%)之白色固體。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.26-7.21(m,1H),7.09(d,J=3.6Hz,1H),6.47-6.41(m,3H),5.68(s.1H),4.38(s,2H),3.84(s,3H),3.79(s,3H).
說明2
N-(2,4-二甲氧基苯甲基)異 唑-3-胺(D2)
D2係採用D1說明之類似製程製備。
說明3
N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-6-氟吡啶-2-胺(D3)
於RT下，在含2,6-二氟吡啶(6.12g,53.2mmol)之NMP(30mL)溶液中添加(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(10.66g,63.9mmol)與DIPEA(13.73g,106.4mmol)。混合物於90℃下攪拌一夜。混合物冷卻至RT，倒至水(450mL)中，過濾，產生黃色固體。固體溶於EA(200mL)，使用水(100mL)與鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4脫水，過濾與濃縮。殘質與PE(150mL)磨製，產生標題化合物(11.50g,82%)之黃色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.43(q,J=8.0Hz,1H),7.20(d,J=8.0Hz,1H),6.47(d,J=2.4Hz,1H),6.43(dd,J=8.4,2.8Hz,1H),6.20(dd,J=8.0,2.4Hz,1H),6.11(dd,J=8.0,2.4Hz,1H),4.98(br s,1H),4.38(d,J=6.0Hz,2H),3.83(s,3H),3.79(s,3H).
說明4
4-氟苯并[d] 唑-2(3H)-酮(D4)
取含2-胺基-3-氟苯酚(7.6g,59.8mmol)與CDI(11.6g,71.8mmol)之DCM(150mL)與ACN(50mL)混合物於RT下攪拌一夜。反應混合物濃縮，及經矽膠快速層析法純化，使用PE/EA(10：1)溶離，產生標題化合物(8.2g,89%)之褐色固體。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 9.10(br s,1H),7.12-6.93(m,3H).
說明5
7-氟苯并[d] 唑-2(3H)-酮(D5)
D5係採用D4說明之類似製程製備。
說明6
6-溴-4-氟苯并[d] 唑-2(3H)-酮(D6)
於RT下，在含4-氟苯并[d]唑-2(3H)-酮(6.1g,39.9mmol)之ACN溶液(120mL)中分批添加NBS(7.8g,43.9mmol)。混合物於RT下攪拌6小時。減壓排除溶劑。殘質溶於EA(50mL)，然後使用H2O(30mL×2)、sat.NaHCO3(30mL×2)、鹽水(30mL)洗滌溶液，經Na2SO4脫水，過濾與濃縮。殘質經矽膠管柱純化(PE/EA=5/1至3/1)，產生標題化合物(8.8g,95%)之褐色固體。MS(ESI)：C7H3BrFNO2要求值231；實測值232[M+H]+。
說明7
6-(苯甲基硫)-4-氟苯并[d] 唑-2(3H)-酮(D7)
取含6-溴-4-氟苯并[d]唑-2(3H)-酮(8.8g,37.9mmol)、BnSH(7.1g,56.9mmol)、Xantphos(7.7g,13.3mmol)、Pd2(dba)3(10.4g,11.4mmol)與DIPEA(9.8g,75.8mmol)之1,4-二烷(100mL)混合物於100℃下攪拌一夜。反應混合物隨後過濾，及取濾液濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化(PE/EA=10/1至1/1)，產生標題化合物(10.3g,98.8%)之橙色固體。MS(ESI)：C14H10FNO2S要求值275；實測值274[M-H]-.
說明8
4-氟-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d] 唑-6-磺醯氯(D8)
於-20℃及攪拌下，分批添加4-氟苯并[d]唑-2(3H)-酮(500mg,53.3mmol)至ClSO3H(3mL)中。混合物於RT下攪拌2hrs，於70℃下攪拌1.5小時。混合物冷卻至RT，慢慢倒至冰-水中，及使用EA萃取。有機層使用鹽水洗滌，經Na2SO4脫水，過濾與濃縮，產生粗製標題化合物(550mg,67%)之褐色固體。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 12.30(s,1H),7.26(s,1H),7.22(d,J=9.6Hz,1H).
說明9
7-氟-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d] 唑-6-磺醯氯(D9)
D9係採用D8說明之類似製程製備。
說明10
N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-氟-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d] 唑-6-磺醯胺(D10)
取含N-(2,4-二甲氧基苯甲基)噻唑-2-胺(325mg,1.3mmol)之THF(6mL)溶液冷卻至-78℃，滴加LiHMDS溶液(1M THF溶液，2.5mL,2.5mmol)。反應經過0.5小時升溫至RT。然後於-78℃下添加4-氟-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯氯(252mg,1.0mmol)。反應於-40℃下攪拌3小時。反應混合物倒至sat.NH4Cl中，及使用EA萃取。有機層使用鹽水洗滌，經Na2SO4脫水，過濾與濃縮。殘質經矽膠快速層析法純化，以PE/EA=10/1溶離，產生標題化合物(80mg,17%)之褐色固體。 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 7.71-7.29(m,4H),7.01-6.98(m,1H),6.48-6.38(m,2H),5.05(s,2H),3.77(s,6H).
說明11-15
D11至D15係採用D10說明之類似製程製備。.
D11： N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺
D12： N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-7-氟-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺
D13： N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-7-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺
D14： N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-7-氟-N-(異唑-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺
D15： N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-氟-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺
說明16
N,N-雙(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-氟-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d] 唑-6-磺醯胺(D16)
於0℃下，在含雙(2,4-二甲氧基苯甲基)胺(1.5g,4.8mmol)之DCM(50mL)溶液中添加TEA(1.2g,12.0mmol)。混合物隨後於0℃下攪拌30min。然後於0℃下添加4-氟-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯氯(1.0g,4.0mmol)。混合物隨後於RT下攪拌5小時。混合物於真空下濃縮。殘質經C18管柱層析法純化(ACN/H2O=30-70%)，產生標題化合物(1.7g,80%)之白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 12.74(s,1H),7.41(d,J=1.2Hz,1H),7.31(dd,J=9.6,1.2Hz,1H),7.03(d,J=8.4Hz,2H),6.42(dd,J=8.4,2.4Hz,2H),6.37(d,J=2.4Hz,2H),4.27(s,4H),3.71(s,6H),3.61(s,6H).
說明17
N,N-雙(2,4-二甲氧基苯甲基)-7-氟-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d] 唑-6-磺醯胺(D17)
D17係採用D16說明之類似製程製備。
說明18
4-碘噻唑(D18)
於RT下，在含4-溴噻唑(3.00g,18.0mmol)、CuI(171mg,0.9mmol)與NaI(5.40g,36.0mmol)之1,4-二烷(18mL)懸浮液中添加N 1 ,N 2 - 二甲基乙烷-1,2-二胺(159mg,1.8mmol)。所得混合物於105℃下攪拌28小時。混合物冷卻，倒至水(100mL)中。添加氨水(25%,20mL)，使用DCM(40mL×3)萃取。合併之有機相使用鹽水洗滌，經MgSO4脫水與濃縮。殘質經管柱層析法純化(PE/EA=30/1)，產生標題化合物(2.5g,65%)之無色油狀物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.71(d,J=2.1Hz,1H),7.49(d,J=2.1Hz,1H).
說明19
2-碘-1,3,4-噻二唑(D19)
取含1,3,4-噻二唑-2-胺(400mg,4.0mmol)、二碘甲烷(1.5mL)、CuI(750mg,4.0mmol)與亞硝酸異戊基酯(1.5mL)之THF(5mL)混合物於90℃下攪拌5小時。混合物冷卻至RT，並於真空下濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化(PE/EA=10/1)，產生標題化合物(125mg,15%)之黃色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 9.11(s,1H).
說明20
3-(((三氟甲基)磺醯基)氧)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯 & 4-(((三氟甲基)磺醯基)氧)-2,3-二氫-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯(D20)
於-78℃下，在含3-側氧基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(1.0g,5.4mmol)之THF(無水，50mL)攪拌溶液中添加NaHMDS(2.0M THF溶液，5.4mL,10.8mmol)。反應混合物隨後在-78℃下攪拌1小時。然後添加含PhN(OTf)2(2.2g,6.2mmol)之THF(50mL)溶液。於-78℃下攪拌一小時後，所得反應混合物升溫至RT，再攪拌一小時。反應混合物使用冰-水中止反應。添加EA(100mL×3)以萃取標題化合物。然後合併有機相，使用鹽水洗滌，與濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化(PE/EA=100/1至30/1)，得到標題化合物(700mg,23%)之黃色油狀物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.76-5.71(m,1H),4.24-4.19(m,4H),1.48(s,9H).
說明21
1-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)乙酮(D21)
在含1-(2-溴苯基)乙酮(5.0g,25.1mmol)與4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)(7.0g,27.6mmol)之1,4-二烷(150mL)攪拌溶液中添加KOAc(9.8g,100mmol)與Pd(PPh3)4(1.45g,1.25mmol)。然後加熱反應混合物至100℃，於N2下攪拌15小時。反應混合物冷卻至RT，與過濾。取濾液濃縮，殘質經矽膠層析法純化(PE/EA=50/1至10/1)，產生標題化合物(1.5g,25%)之黃色固體。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.85-7.83(m,1H),7.56-7.45(m,3H),2.62(s,3H),1.45(s,12H).
說明22
3-(2-乙醯基苯基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯 & 4-(2-乙醯基苯基)-2,3-二氫-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯(D22)
在含1-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)乙酮(1.5g,6.1mmol)、3-(((三氟甲基)磺醯基)氧)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯與4-(((三氟甲基)磺醯基)氧)-2,3-二氫-1H-吡咯-1-羧酸第三丁基酯(1.9g,6.0mmol)混合物之1.4-二烷(100mL)與水(10mL)攪拌溶液中添加K2CO3(3.28g,23.8mmol)與Pd(PPh3)4(343mg,0.3mmol)。然後加熱反應混合物至95℃，於95℃與N2氛圍下攪拌15小時。反應混合物過濾，及取濾液濃縮。殘質經管柱層析法純化(PE/EA=50/1至10/1)，產生標題化合物(1.0g,59%)之黃色固體。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.52-7.31(m,4H),5.72-5.69(m,1H),4.45-4.24(m,4H),2.51-2.49(m,3H),1.51(s,9H).
說明23
3-(2-乙醯基苯基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(D23)
在含3-(2-乙醯基苯基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯與4-(2-乙醯基苯基)-2,3-二氫-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯(300mg,1.0mmol)之MeOH(20mL)攪拌溶液中添加PtO2(40mg)。反應混合物隨後於H2(1atm)氛圍下攪拌20min。反應混合物過濾，及使用MeOH(50mL)洗滌固體。合併之濾液濃縮，產生標題化合物(250mg,83%)之無色油狀物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.62-7.60(m,1H),7.45-7.40(m,2H),7.32-7.27(m,1H),3.95-3.90(m,1H),3.76-3.72(m,1H),3.60-3.26(m,3H),2.60(s,3H),2.26-2.05(m,1H),2.02-1.94(m,1H),1.48-1.46(m,9H).
說明24
1-(2-(氮雜環丁烷-1-基)苯基)乙酮(D24)
取含1-(2-溴苯基)乙酮(1.98g,10.0mmol)、氮雜環丁烷(1.02g,20.0mmol)、Pd(OAc)2、BINAP(1.24g,2.0mmol)與Cs2CO3(6.5g,20mmol)之甲苯(50mL)懸浮液於100℃與N2下攪拌一夜。反應溶液過濾，及取濾液濃縮。殘質經快速管柱層析法純化(使用PE/EA=20/1溶離)，產生標題化合物之黃色油狀物(700mg,43%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.54(dd,J=7.8Hz,1H),7.34(td,J=8.1,1.2Hz,1H),6.76(t,J=7.8Hz,1H),6.54(d,J=8.4Hz,1H),3.84(t,J=7.5Hz,4H),2.57(s,3H),2.36-2.29(m,2H).
說明25
3-羥基-3-(2-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)苯基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(D25)
於-78℃下，在含2-(2-溴苯基)-2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷(1.22g,5.0 mmol)之無水THF(10mL)溶液中滴加n-BuLi(2.5M THF溶液，2.2mL,5.5mol)。混合物經過2小時升溫至RT。於-78℃下，經由針筒幫浦，以1小時時間滴加含3-側氧基氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(855mg,5.0mmol)之無水THF(5mL)溶液至反應混合物。混合物於RT下攪拌1h。反應混合物隨後使用sat.NH4Cl(10mL)中止反應，使用EA(30mL)萃取，使用鹽水(30mL)洗滌，經Na2SO4脫水，過濾與濃縮。殘質經快速層析法純化(PE/EA=5/1)，產生標題化合物(632mg,38%)之白色固體。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.63-7.60(m,1H),7.33-7.29(m,3H),4.92(s,1H),4.39-4.58(m,2H),4.18-4.15(m,2H),4.10-4.05(m,2H),3.87-3.82(m,2H),1.75(s,3H),1.46(s,9H).
說明26
3-氟-3-(2-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)苯基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(D26)
於0℃下，在含3-羥基-3-(2-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)苯基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(632mg,1.89mmol)之DCM(10mL)溶液中滴加DAST(1.0M,2.26mL,2.26mmol)。混合物隨後於RT下攪拌0.5小時。在反應混合物中添加sat.NaHCO3(aq.,10mL)，使用EA(30mL)萃取，使用水(20mL)與鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4脫水，過濾與濃縮，產生粗製標題化合物(635mg,100%)之黃色固體。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.69-7.66(m,1H),7.39-7.31(m,3H),4.51(d,J=2.4Hz,2H),4.44(d,J=1.8Hz,2H),4.01-3.97(m,2H),3.72-3.68(m,2H),1.72(s,3H),1.45(s,9H).
說明27
3-甲氧基-3-(2-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)苯基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(D27)
於0℃下，在含3-羥基-3-(2-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)苯基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(500mg,1.49mmol)之DMF(10mL)溶液中分批添加NaH(119mg,2.98mmol,60%於礦物油中)。混合物於相同溫度下攪拌30min後，於RT下再攪拌30min後，添加CH3I(254mg,1.79mmol)。反應溶液於RT下攪拌18hrs。使用H2O(100mL)中止反應，所得溶液使用EA(100mL)萃取。有機層使用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4脫水，過濾，取濾液濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化(PE/EA=5/1)，產生標題化合物之黃色油狀物(450mg,87%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.70(d,J=10.0Hz,1H),7.38-7.20(m,3H),4.35(d,J=13.2Hz,2H),4.27(d,J=13.2Hz,2H),4.00(brs,2H),3.74(t,J=8.8Hz,2H),3.02(s,3H),1.76(s,3H),1.46(s,9H).
說明28
3-(2-乙醯基苯基)-3-氟氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(D28)
於RT下，在含3-氟-3-(2-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)苯基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯(635mg,1.88mmol)之THF/H2O(10：1,11mL)溶液中添加PTSA．H2O(36mg,0.19mmol)，混合物於60℃下攪拌4小時。混合物隨後冷卻至RT，添加sat.NaHCO3(aq.,10mL)，使用EA(30mL)萃取，使用鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4脫水，過濾與濃縮。殘質經快速層析法純化(PE/EA=10/1)，產生標題化合物(511mg,93%)之無色油狀物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.58-7.44(m,4H),4.47-4.30(m,2H),3.96-3.32(m,2H),2.57(s,3H),1.45(s,9H).
說明29
D29係採用D28說明之類似製程製備。
D29：3-(2-乙醯基苯基)-3-甲氧基氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯
說明30
2-(1-羥基乙基)苯甲基胺甲酸第三丁酯(D30)
於0℃下，在含2-乙醯基苯甲腈(3g,20.7mmol)之THF(60mL)溶液中分批添加LAH(2.36g,62.1mmol)。混合物隨後於75℃下攪拌8小時。混合物冷卻至0℃。在混合物中依序添加水(2.36mL)、15% aq.NaOH溶液(2.36mL)與水(7.08mL)。所得混合物於0℃下攪拌10min後，過濾。在濾液中添加水(12mL)、K2CO3(5.71g,41.4mmol)與(Boc)2O(5.86g,26.9mmol)。反應混合物於RT下攪拌30min。混合物使用水(100mL)稀釋，再使用EA(50mL×3)萃取。合併之有機層使用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4脫水。過濾及濃縮後，殘質經矽膠管柱層析法純化，使用PE/EA=3/1溶離，產生標題化合物(4.8g,92.4%)之紫色油狀物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.53(d,J=7.5Hz,1H),7.36-7.23(m,3H),5.24-5.16(m,1H),4.98-5.01(m,1H),4.37(d,J=6.9Hz,2H),2.51(brs,1H),1.53(d,J=6.6Hz,3H),1.45(s,9H)
說明31
1-(2-胺基-3-甲基苯基)乙酮(D31)
於0℃與N2下，在含2-胺基-3-甲基苯甲酸(0.3g,2.0mmol)之THF(15mL)溶液中滴加MeLi溶液(4.3mL,6.88mmol,1.6M Et2O溶液)。反應於0℃下攪拌2hrs後，使用sat.NH4Cl(10mL)中止反應。減壓排除有機相，水層使用DCM(20mL×3)萃取。合併之有機相經Na2SO4脫水與 濃縮。殘質經矽膠層析法純化(PE/EA=15/1至3/1)，產生標題化合物之褐色固體(0.25g,85%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.64(d,J=8.0Hz,1H),7.20(d,J=7.2Hz,1H),6.67-6.55(m,1H),6.41(s,2H),2.59(s,3H),2.16(s,3H).
說明32
2-乙醯基-6-甲基苯甲腈(D32)
於RT下，在含1-(2-胺基-3-甲基苯基)乙酮(223mg,1.5mmol)之H2O(1.5mL)懸浮液中添加乙酸(1.11g,6mmol)與37% aq.HCl(0.75mL,7.5mmol)。所得懸浮液回流5min。混合物隨後冷卻至0℃，慢慢添加含NaNO2(114mg,1.65mmol)之H2O(0.5mL)溶液。該紅色懸浮液升溫至RT，於20℃下攪拌2hrs。於冰浴下分批添加NaHCO3粉末調至pH=7。添加NaCN(129mg,2.64mmol)與CuCN(121mg,1.35mmol)至含H2O/甲苯(5.5ml/14mL)之懸浮液中。慢慢添加重氮鎓鹽溶液至冰浴中之氰基銅酸鹽試劑中。混合物於RT下攪拌1hr後，再於65℃下攪拌1hr。混合物使用EA(20mL×2)萃取，合併之有機相使用水(50mL)洗滌，經Na2SO4脫水，過濾與濃縮。殘質經矽膠層析法純化(PE/EA=15/1至2/1)，產生標題化合物之褐色固體(70mg,30%)。MS(ESI)：C10H9NO要求值159；實測值160[M+H]+。
說明33
1-(吡啶-4-基)環丙烷羧酸甲酯(D33)
於0℃下，在含2-(吡啶-4-基)乙酸甲酯(4.20g,27.8mmol)之DMF(50mL)溶液中添加NaH(2.23g,55.6mmol,60%於礦物油中)，混合物於RT與N2下攪拌1小時。混合物隨後冷卻至0℃，滴加含1,2-二溴乙烷(5.23g,27.8mmol)之DMF(10mL)。反應溶液於20℃下攪拌一夜。混合物隨後倒至水(250mL)中，使用EA(150mL×2)萃取。合併之有機相使用H2O(100mL)與鹽水(150mL)洗滌，經Na2SO4脫水，過濾與濃縮。殘 質經矽膠快速層析法純化(PE至PE/EA=3/1至PE/EA/DCM=2/1/1)，產生標題化合物(4.09g,83%)之黃色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.55-8.54(m,2H),7.26-7.25(m,2H),3.65(s,3H),1.67-1.65(m,2H),1.23-1.20(m,2H).
說明34
1-(吡啶-3-基)環丙烷甲腈(D34)
D34係採用D33說明之類似製程製備。
說明35
1-(吡啶-2-基)環丙烷甲腈(D35)
於RT下，在含2-(吡啶-2-基)乙腈(10.0g,84.7mmol)與1,2-二溴乙烷(20.7g,110mmol)之ACN(120mL)溶液中添加N-苯甲基-N,N-二乙基乙銨溴化物(4.60g,16.9mmol)。隨後添加NaOH溶液(40%,27.1g含於40mL水中，678mmol)。所得混合物於55℃下攪拌一夜。混合物倒至水(100mL)中，使用EA(200mL×2)萃取。合併之有機層使用鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4脫水與濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化(PE/EA=10/1)，產生標題化合物(8.8g,72%)之微黃色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.45(d,J=4.4Hz,1H),7.72-7.65(m,2H),7.17-7.14(m,1H),1.83-1.80(m,2H),1.72-1.69(m,2H).
說明36
3-側氧基-3-(吡啶-3-基)丙酸甲基酯與(Z)-3-羥基-3-(吡啶-3-基)丙烯酸甲酯(D36)
在含碳酸二甲酯(14.9g,165mmol)之甲苯(100mL)溶液中添加NaH(60%於礦物油中，10.0g,248mmol)。混合物隨後加熱至回流，滴加含1-(吡啶-3-基)乙酮(10.0g,82.6mmol)之甲苯(20mL)溶液。添加後，混合物回流3小時。混合物隨後冷卻至0℃，滴加乙酸(10mL)以中止反應。混合物過濾，，取濾液倒至冰水(100mL)中後，使用EA(100mL×2)萃取。合併之有機相經Na2SO4脫水，與濃縮。殘質經管柱層析法純化(PE/EA=20/1至10/1至1/1)，產生標題化合物(9.8g,66%)之黃色油狀物。NMR顯示有兩種異構物，比例為2：1。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 12.47(br s,0.33H),9.15(d,J=2.1Hz,0.67H),8.99(d,J=2.1Hz,0.33H),8.82(dd,J=4.8,1.5Hz,0.67H),8.68(dd,J=4.8,1.5Hz,0.33H),8.26-8.22(m,0.67H),8.08-8.04(m,0.33H),7.45(dd,J=8.1,4.8Hz,0.67H),7.37(dd,J=7.8,4.8Hz,0.33H),5.72(s,0.33H),4.03(s,1.34H),3.82(s,1H),3.77(s,2H).
說明37
1-菸醯基環丙烷羧酸甲酯(D37)
取含3-側氧基-3-(吡啶-3-基)丙酸甲酯與(Z)-3-羥基-3-(吡啶-3-基)丙烯酸甲酯(2：1,9.80g,41.1mmol)、1,2-二溴乙烷(7.72g,41.1mmol)、K2CO3(17.0g,123mmol)與TBAB(1.32g,4.11mmol)之ACN(150mL)混合物於70℃下攪拌4天。混合物過濾，及取濾液濃縮。殘質溶於EA(100mL)與水(100mL)。分離有機相，取水相使用EA(100mL)萃取。合併之有機相經Na2SO4脫水與濃縮。殘質經管柱層析法純化(PE/EA=3/1至2/1至1/1)，再經C18管柱層析法純化(45-60% ACN之水溶液)，產生標題化合物(2.02g,26%)之黃色油狀物。MS(ESI)：C11H11NO3要求值205；實測值206[M+H]+。
說明38
1-(羥基(吡啶-3-基)甲基)環丙烷羧酸甲酯(D38)
於5℃下，在含1-菸醯基環丙烷羧酸甲酯(2.00g,9.76mmol)之甲醇(30mL)溶液中分批添加NaBH4(1.48g,39.0mmol)。添加後，混合物於RT下攪拌2小時。混合物隨後濃縮，及殘質溶於水(20mL)中。混合物使用EA(20mL×2)萃取。合併之有機相經Na2SO4脫水，與濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化(PE/EA=4/1至2/1)，產生標題化合物(1.51g,75%)之黃色油狀物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.61(s,1H),8.48(d,J=4.8Hz,1H),7.78(d,J=8.1Hz,1H),7.29-7.25(m,1H),4.81(s,1H),3.92(br s,1H),3.64(s,3H),1.45-1.38(m,1H),1.33-1.26(m,1H),1.05-0.98(m,1H),0.95-0.86(m,1H).
說明39
1-(吡啶-3-基甲基)環丙烷羧酸甲酯(D39)
在含1-(羥基(吡啶-3-基)甲基)環丙烷羧酸甲基酯(1.51g,7.29mmol)之甲醇(30mL)溶液中添加HCl/MeOH(6M,3mL)與Pd/C(10% w/w,0.5g)。混合物於H2(50psi)與50℃下攪拌2天。混合物通過寅式鹽過濾，取濾液濃縮，產生標題化合物(1.35g,96%)之黃色油狀物，其直接用於下一個步驟。MS(ESI)：C11H13NO2要求值191；實測值192[M+H]+。
說明40
1-(1-(吡啶-3-基)環丙基)乙酮(D40)
於0℃下，在含1-(吡啶-3-基)環丙烷甲腈(2.14g,14.9mmol)之THF(50mL)溶液中滴加MeMgBr(5.45mL,16.3mmol,3M Et2O溶液)。反應於70℃下攪拌4小時。然後冷卻至RT，使用1N HCl(aq.,40mL)處理，添加sat.NaHCO3(aq.)至pH>7，使用EA(50mL×4)萃取。合併之有機相使用鹽水(30mL)洗滌，經Na2SO4脫水，過濾與濃縮。殘質經矽膠快速層析法純化(PE至PE/EA=2/1)，產生標題化合物(2.05g,86%)之黃色固體。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.64(d,J=1.5Hz,1H),8.57-8.55(m,1H),7.70-7.66(m,1H),7.32-7.28(m,1H),2.014(s,3H),1.70-1.66(m,2H),1.22-1.19(m,2H).
說明41
1-(1-(吡啶-2-基)環丙基)乙酮(D41)
D41係採用D40說明之類似製程製備。
說明42
(1-(吡啶-4-基)環丙基)甲醇(D42)
於0℃與N2下，在含1-(吡啶-4-基)環丙烷羧酸甲酯(1.06g,6.0mmol)之THF(12mL)溶液中分批添加LAH(456mg,12.0mmol)。混合物於RT下攪拌0.5小時。於0℃下，在混合物中滴加H2O(0.45mL)、15% NaOH(aq.,0.45mL)與H2O(1.35mL)。混合物於RT下攪拌15min後，添加MgSO4及攪拌15min。取懸浮液過濾，及濃縮，產生標題化合物(807mg,90%)之黃色固體。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.45-8.43(m,2H),7.22-7.20(m,2H),3.78(s,2H),2.59(brs,1H),1.00-0.97(m,4H).
說明43
1-(吡啶-4-基)環丙烷甲醛(D43)
於0℃與N2下，在含(1-(吡啶-4-基)環丙基)甲醇(658mg,4.42mmol)之DCM(40mL)溶液中分批添加迪斯-馬丁試劑(Dess-Martin Reagent)(2.25g,5.30mmol)。混合物於RT下攪拌一夜。在混合物中添加水(80mL)，添加sat.NaHCO3(aq.)至pH>7。所得溶液使用DCM(40mL×2)萃取。合併之有機層經Na2SO4脫水，過濾與濃縮。殘質經矽膠快速層析法純化(DCM至DCM/MeOH=50/1)，產生標題化合 物(635mg,98%)之紅色油狀物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.18(s,1H),8.61-8.59(m,2H),7.26-7.23(m,2H),1.67-1.63(m,2H),1.49-1.45(m,2H).
說明44
1-(1-(吡啶-4-基)環丙基)乙醇(D44)
在-78℃與N2下，在含1-(吡啶-4-基)環丙烷甲醛(714mg,4.86mmol)之THF(20mL)溶液中滴加MeMgBr(3.235mL,9.71mmol,3M Et2O溶液)。混合物於RT下攪拌0.5小時。在混合物中添加sat.NH4Cl(aq.,10mL)與水(10mL)，所得溶液使用EA(30mL×3)萃取。合併之有機層使用鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4脫水，過濾與濃縮，產生標題化合物(574mg,72%)之黃色油狀物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.53-8.51(m,2H),7.29-7.27(m,2H),3.53-3.47(m,1H),1.13(d,J=9.3Hz,3H),0.99-0.85(m,4H).
說明45
1-(吡啶-2-基)環丙烷羧酸甲酯(D45)
於RT下，在含1-(吡啶-2-基)環丙烷甲腈(2.00g,13.9mmol)之乙醇(20mL)溶液中添加KOH(11.7g含於10mL水中，209mmol)。所得混合物於85℃下攪拌一夜。冷卻至RT後，混合物使用HCl(6N)酸化至pH=6。添加EA(200mL×3)萃取。合併之有機層使用鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4脫水，及濃縮，產生褐色油狀物(2.35g粗產物)，隨後溶於甲醇(30mL)。於0℃下，在反應溶液中添加SOCl2(5mL)。添加後，所得混合物於RT下攪拌5小時。混合物隨後於真空下蒸發。殘質使用EA(50mL)與水(50mL)稀釋。添加NaHCO3調整至pH=9。有機層使用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4脫水與濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化(PE/EA=10/1)，產生標題化合物(1.65g,67%)之褐色油狀物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.53(d,J=5.1Hz,1H),7.68-7.63(m,1H),7.48(dd,J=8.1,1.2Hz,1H),7.20-7.15(m,1H),3.68(s,3H),1.70-1.65(m,2H), 1.48-1.44(m,2H).
說明46
1-(1-(吡啶-2-基)環丙基)乙醇(D46)
於0℃下，在含1-(1-(吡啶-2-基)環丙基)乙酮(1.00g,6.21mmol)之甲醇(30mL)溶液中分批添加NaBH4(0.590g,15.5mmol)。添加後，所得混合物於RT下攪拌30min。混合物使用EA(150mL)與sat.NaHCO3(aq.,30mL)溶液稀釋。有機溶液使用水(50mL)與鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4脫水與濃縮，產生標題化合物(820mg,81%)之黃色油狀物，其直接用於下一個步驟。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.50-8.47(m,1H),7.65-7.59(m,1H),7.15-7.11(m,1H),7.02(d,J=8.1Hz,1H),5.43(br s,1H),3.51(q,J=6.6Hz,1H),1.21(d,J=6.9Hz,3H),1.18-1.10(m,2H),0.91-0.80(m,2H).
說明47
(E)-3-(吡啶-3-基)丙烯酸甲酯(D47)
在含(E)-3-(吡啶-3-基)丙烯酸(10.0g,67.1mmol)之MeOH(200mL)溶液中滴加H2SO4(98%,5mL)。混合物於100℃下攪拌一夜。於冰浴下添加sat.Na2CO3(aq.,100mL)後，添加EA(200mL)。水相使用EA(100mL×3)萃取。合併之有機相經Na2SO4脫水，與濃縮，產生標題化合物(9.00g,82%)之白色固體。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.78-8.74(m,1H),8.63-8.61(m,1H),7.87-7.83(m,1H),7.73-7.67(m,1H),7.73-7.29(m,1H),3.04(s,3H).
說明48
1-(1-(哌啶-3-基)環丙基)乙酮(D48)
取含1-(1-(吡啶-3-基)環丙基)乙酮(161mg,1.0mmol)與PtO2．3H2O(28.1mg,0.1mmol)之AcOH(4mL)混合物於30℃與H2(50psi)下攪拌一夜。 混合物過濾，及濃縮，產生標題化合物(316mg粗產物)之黃色油狀物。MS(ESI)：C10H17NO要求值167；實測值168[M+H]+。
說明49
1-(1-(哌啶-4-基)環丙基)乙醇(D49)
D49係採用D48說明之類似製程製備。
說明50
3-(哌啶-3-基)丙酸甲酯(D50)
在含(E)-3-(吡啶-3-基)丙烯酸甲酯(9.00g,55.2mmol)之CH3COOH(60mL)溶液中添加PtO2(1.25g,5.52mmol)。混合物於60℃與H2氛圍(50psi)下攪拌一夜。混合物通過寅式鹽過濾，取濾液濃縮，產生標題化合物(15.0g粗產物)之黃色油狀物，其直接用於下一個步驟。MS(ESI)：C9H17NO2要求值171；實測值172[M+H]+。
說明51
3-(1-乙醯基環丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(D51)
於RT下，在含1-(1-(哌啶-3-基)環丙基)乙酮(1.88g,11.2mmol)之THF(60mL)與H2O(40mL)溶液中分批添加Na2CO3(5.97g,56.3mmol)。混合物於RT下攪拌0.5小時。然後分批添加(Boc)2O(2.94g,13.5mmol)，混合物於RT下攪拌一夜。在混合物中添加H2O(100mL)，使用EA(100mL)萃取。有機層使用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4脫水，過濾與濃縮。經矽膠快速層析法純化(PE/EA=4/1)，產生標題化合物(2.05g,68%)之無色油狀物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 4.06-4.00(m,2H),2.75-2.55 (m,2H),1.93(s,3H),1.68-1.64(m,2H),1.50-1.45(m,12H),1.20-1.11(m,2H),0.91-0.82(m,2H).
說明52-53
D52與D53係採用D51說明之類似製程製備。
D52：4-(1-(1-羥基乙基)環丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
D53：3-(3-甲氧基-3-側氧基丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
說明54
3-((1-(甲氧基羰基)環丙基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(D54)
在含1-(吡啶-3-基甲基)環丙烷羧酸甲酯(1.35g,7.07mmol)之乙酸(20mL)溶液中添加PtO2(0.25g)。混合物於H2(50psi)與50℃下攪拌3小時。混合物過濾，及取濾液濃縮。殘質溶於DCM(20mL)。添加Et3N(2.86g,28.3mmol)與(Boc)2O(2.30g,10.6mmol)。混合物於RT下攪拌一夜。混合物倒至水(50mL)中，使用DCM(50mL×2)萃取。合併之有機相經Na2SO4脫水，與濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化(PE/EA=10/1至5/1)，產生標題化合物(1.10g,52%)之無色油狀物。1H NMR(400MHz, CDCl3)：δ 4.04-3.88(m,2H),3.65(s,3H),2.72(t,J=12.0Hz,1H),2.43(br s,1H),1.84-1.77(m,2H),1.62-1.55(m,2H),1.45(s,9H),1.42-1.38(m,2H),1.27-1.19(m,2H),1.13-1.07(m,1H),0.73-0.66(m,2H).
說明55-56
D55與D56係採用D54說明之類似製程製備。
D55：2-(1-(1-羥基乙基)環丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
D56：2-(1-(甲氧基羰基)環丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
說明57
2,3-二甲基苯甲酸甲酯(D57)
在含2,3-二甲基苯甲酸(20.0g,133mmol)之MeOH(150mL)溶液中添加H2SO4(conc.,3mL)。混合物於80℃下攪拌一夜。混合物濃縮，產生殘質。殘質倒至水(300mL)中，使用sat.NaHCO3(aq.)調至pH=7中止反應。混合物使用EA(100mL×3)萃取。合併之有機層經Na2SO4脫水，及過濾。混合物濃縮，產生標題化合物(19.5g,89%)之黃色油狀物，其直接用於下一個步驟。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.61(d,J=7.6Hz,1H),7.26(d,J=7.6Hz,1H),7.11(t,J=7.6Hz,1H),3.87(s,3H),2.44(s,3H),2.30(m,3H).
說明58
2-苯甲基異吲哚啉-4-羧酸甲酯(D58)
在含2,3-二甲基苯甲酸甲酯(1.00g,6.10mmol)與NBS(2.20g,12.4mmol)之CCl4(20mL)溶液中添加AIBN(30mg,0.18mmol)。混合物隨後於95℃與N2下攪拌4hrs。混合物過濾，取濾液濃縮，產生粗產物。在粗產物中添加含苯基甲胺(1.20g,11.6mmol)與N-苯甲基-N,N-二乙基乙銨溴化物(200mg)之甲苯(20mL)。然後在混合物中添加NaOH(10M aq.,10mL)。混合物於RT下攪拌一夜。混合物倒至水(20mL)中，使用EA(30mL×3)萃取。合併之有機相經Na2SO4脫水，與過濾。濾液濃縮，產生殘質。殘質經prep-TLC純化(PE/EA=5/1)，產生標題化合物(800mg,49%)之黃色油狀物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.87(d,J=7.5Hz,1H),7.44-7.27(m,7H),4.34(s,2H),3.95(s,4H),3.89(s,3H).
說明59
異吲哚啉-2,4-二羧酸2-第三丁酯4-甲酯(D59)
在含2-苯甲基異吲哚啉-4-羧酸甲酯(6.00g,22.5mmol)之MeOH(100mL)溶液中添加Pd/C(10% w/w,600mg)與(Boc)2O(5.4g,24.8mmol)。混合物於65℃與H2(50psi)下攪拌3小時。混合物過濾，取濾液濃縮，產生殘質。殘質經矽膠管柱層析法純化(PE/EA=8/1)，產生標題化合物(3.0g,48%)之紅色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.98-7.93(m,1H),7.47-7.34(m,2H),4.85(d,J=10.4Hz,2H),4.69(d,J=14.4Hz,2H),3.91(s,3H),1.53(s,9H).
說明60
3-((1-(羥基甲基)環丙基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(D60)
取含3-((1-(甲氧基羰基)環丙基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.10g,3.70mmol)之無水THF(30mL)溶液於N2下冷卻至5℃。然後，滴加LAH(1.0M THF溶液，7.41mL,7.41mmol)。添加後，混合物於5℃下攪拌30min。 然後於冰浴中滴加0.5mL水，以中止反應。混合物過濾，及取濾液濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化(PE/EA=3/1)，產生標題化合物(0.78g,78%)之無色油狀物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 4.07-4.03(m,1H),3.86(br s,1H),3.48-3.41(m,2H),2.76(t,J=12.0Hz,1H),2.45(dd,J=12.9,9.9Hz,1H),1.88-1.76(m,3H),1.66-1.57(m,1H),1.46(s,9H),1.43-1.34(m,2H),1.14-0.83(m,2H),0.46-0.38(m,4H).
說明61-63
D61-D63係採用D60說明之類似製程製備。
D61：3-(3-羥基丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
D62：2-(1-(羥基甲基)環丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
D63：4-(羥基甲基)異吲哚啉-2-羧酸第三丁酯
說明64
2-((2-溴苯甲基)氧)四氫-2H-哌喃(D64)
在含(2-溴苯基)甲醇(10.0g,53.8mmol)之二氯甲烷(200mL)溶液中依序添加4-甲基苯磺酸(460mg,2.67mmol)與3,4-二氫-2H-哌喃(6.75g,80.2mmol)。混合物於RT下攪拌一夜。混合物隨後使用鹽水(200mL)洗滌。有機層經Na2SO4脫水與濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化(PE/EA=10/1)，產生標題化合物(12.6g,87%)之無色油狀物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.55(t,J=6.9Hz,2H),7.33(t,J=7.5Hz,1H),7.19-7.13(m,1H),4.87-4.79(m,2H),4.59(d,J=13.2Hz,1H),3.98-3.91(m,1H),3.61-3.57(m,1H),1.93-1.84(m,1H),1.81-1.76(m,2H),1.74-1.55(m,3H).
說明65
1-(2-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧)甲基)苯基)乙醇(D65)
在-65℃與氮氣下，在含2-((2-溴苯甲基)氧)四氫-2H-哌喃(2.70g,10.0mmol)之無水THF(100mL)溶液中慢慢滴加t-BuLi(1.3M THF溶液，10mL,13.0mmol)。混合物隨後於-65℃下攪拌15min。在此混合物中添加乙醛(1.32g,30.0mmol)。添加後，混合物於-65℃下再攪拌30min。混合物隨後在攪拌下倒至sat.NH4Cl(aq.,200mL)中，使用EA(150mL×2)萃取。合併之有機層使用鹽水(200mL)洗滌，經Na2SO4脫水與濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化(PE/EA=4/1)，產生標題化合物(1.80g,76%)之無色油狀物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.57(dd,J=7.8,2.1Hz,1H),7.41-7.35(m,2H),7.30-7.25(m,1H),5.24-5.16(m,1H),4.91(dd,J=50.4,11.7Hz,1H),4.77-4.74(m,1H),4.59(dd,J=44.1,11.4Hz,1H),3.97-3.84(m,1H),3.63-3.53(m,1H),2.98(d,J=31.8Hz,1H),1.85-1.74(m,2H),1.64-1.52(m,7H).
說明66
1-(2-(胺基甲基)-3-甲基苯基)乙醇(D66)
在0℃與N2氛圍下，在含LAH(380mg,10.0mmol)之冷卻THF(8mL)漿物中添加含2-乙醯基-6-甲基苯甲腈(0.32g,2.0mmol)之THF(2mL)溶液。混合物於70℃下攪拌1hr。再使用一批2-乙醯基-6-甲基苯甲腈(0.25g,1.6mmol)依相同方法進行一次。合併所得混合物，依序使用水(0.38mL)、2N NaOH(0.38mL)與水(15mL)中止反應。混合物過濾，濾液使用EA萃取(30mL×2)。合併之有機相使用鹽水(30mL)洗滌，經Na2SO4脫水，過濾與濃縮，產生標題化合物(0.53g,90%)之褐色油狀物，其未進一步純化即用於下一個步驟。MS(ESI)：C10H15NO要求值165；實測值166[M+H]+.
說明67
2-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(D67)
取含2-溴-3-甲基苯甲酸(5g,23.25mmol)之HCl/MeOH(20ml,3M,60.0mmol)混合物於70℃下攪拌3小時。混合物隨後減壓濃縮後，添加水40mL，使用EA(20mL×3)萃取。有機層經Na2SO4脫水與過濾。取濾液減壓濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化(PE/EA=100-95%)，產生標題化合物(5g,21.38mmol,92%)之黃色油狀物。MS(ESI)：C9H9BrO2要求值228；實測值229[M+H]+。
說明68
2-氰基-3-甲基苯甲酸甲酯(D68)
取含2-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(1g,4.37mmol)、PdCl2(dppf)(0.319g0.437mmol)、CuCN(0.391g,4.37mmol)’與Zn(0.285g,4.37mmol)之DMF(20mL)混合物於N2下加熱至130℃ 2小時。取含2-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(4g,17.46mmol)、PdCl2(dppf)(1.278g,1.746mmol)、CuCN(1.564g,17.46mmol)、與Zn(1.142g,17.46mmol)之DMF(20mL)混合物於N2 下加熱至130℃ 2小時。合併兩批反應混合物，倒至水(30mL)中，使用EA(20mL×3)萃取。合併有機層，經Na2SO4脫水，過濾。取濾液減壓濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化(PE/EA=100-50%)，產生標題化合物(3.1g,17.70mmol,81%)之黃色固體。MS(ESI)：C10H9NO2要求值175；實測值176[M+H]+。
說明69
(2-(胺基甲基)-3-甲基苯基)甲醇(D69)
於0℃下，在含2-氰基-3-甲基苯甲酸甲酯(90mg,0.514mmol)之THF(10mL)溶液中添加LAH(1.1mL)。反應混合物升溫至RT 0.5小時。然後於0℃下，在反應混合物中滴加MeOH(5mL)。反應混合物隨後升溫至RT。在混合物中添加EA(10mL)與sat.Na2S2O3(aq.,10mL)。分離有機層。水層使用EA(5mL×3)洗滌。合併有機層，脫水與濃縮。反應產生標題化合物(78mg,0.444mmol,86%)。MS(ESI)：C9H13NO要求值151；實測值152[M+H]+。
說明70
8-溴-1,2,3,4-四氫萘-2-胺(D70)
於RT下，在含8-溴-3,4-二氫萘-2(1H)-酮(4.45g,19.8mmol)與NH4OAc(12.18g,158.2mmol)之MeOH(150mL)溶液中添加NaBH3CN(1.50g,23.7mmol)。反應於RT下攪拌一夜。混合物使用2N HCl酸化，調至pH<3，並攪拌10min。混合物濃縮，使用DCM(50mL×2)萃取。水層使用1N NaOH鹼化，調至pH>10，使用DCM(50mL×3)萃取，經Na2SO4脫水，過濾與濃縮，產生粗製標題化合物(2.50g,56%)之褐色固體。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.39-7.36(m,1H),7.06-6.94(m,2H),3.21-3.08(m,2H),2.90-2.85(m,2H),2.45-2.37(m,1H),2.00-1.94(m,1H),1.60-1.57(m,1H).
說明71
2-(1-羥基乙基)-6-甲基苯甲基胺甲酸第三丁酯(D71)
於RT下，在含1-(2-(胺基甲基)-3-甲基苯基)乙醇(0.35g,2.0mmol)與TEA(0.6mL,6.0mmol)之DCM(10mL)混合物中添加(Boc)2O(0.56g,2.4mmol)。混合物於RT下攪拌一夜。混合物濃縮，殘質經矽膠層析法純化(PE/EA=10/1至1/1)，產生標題化合物之無色油狀物(0.6g,70%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.40(d,J=7.8Hz,1H),7.25(m,1H),7.14(d,J=7.5Hz,1H),5.26(s,1H),4.81(s,1H),4.43(d,J=5.1Hz,2H),2.50(s,1H),2.40(s,3H),1.54(d,J=6.4Hz,3H),1.45(s,9H).
說明72-73
D72 & D73係採用D71說明之類似製程製備。
D72：2-(羥基甲基)-6-甲基苯甲基胺甲酸第三丁酯
D73：(8-溴-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺甲酸第三丁酯
說明74
3,4-二氫異喹啉-2,8(1H)-二羧酸2-第三丁酯8-乙酯(D74)
取含8-溴-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(2.0g,6.4mmol)、KOAc(1.3g,12.9mmol)與Pd(dppf)Cl2(0.24g,0.3mmol)之EtOH(20ml)混合物於80℃與CO(1atm)下攪拌一夜。混合物過濾。取濾液濃縮。殘 質經矽膠管柱層析法純化，使用PE/EA=10/1溶離，產生標題化合物(1.74g,89.1%)之黃色油狀物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.86-7.83(m,1H),7.32-7.21(m,2H),4.95(s,2H),4.37(q,J=7.2Hz,2H),3.66(t,J=6.0Hz,2H),2.91(t,J=6.0Hz,2H),1.50(s,9H),1.41(t,J=7.2Hz,3H).
說明75
D75係採用D74說明之類似製程製備。
D75：7-((第三丁氧基羰基)胺基)-5,6,7,8-四氫萘-1-羧酸乙酯
說明76
8-(羥基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(D76)
於0℃下，在含3,4-二氫異喹啉-2,8(1H)-二羧酸2-第三丁酯8-乙酯(1.4g,4.6mmol)之THF(20mL)溶液中分批添加LAH(350mg,9.2mmol)。反應混合物於RT下攪拌1小時。於0℃下依序添加水(0.35mL)、15% NaOH(aq.,0.35mL)、水(1.05mL)中止反應。所得混合物於0℃下攪拌20min後，過濾。取濾液濃縮。殘質溶於EA(30mL)，溶液使用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌。有機層隨後經Na2SO4脫水，過濾與濃縮，產生標題化合物(1.15g,95.1%)之褐色油狀物。MS(ESI)：C15H21NO3要求值263；實測值264[M+H]+。
說明77
(8-(羥基甲基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺甲酸第三丁酯(D77)
於0℃下，在含7-((第三丁氧基羰基)胺基)-5,6,7,8-四氫萘-1-羧酸乙酯(1.92g,6.0mmol)之無水THF(30mL)溶液中分批添加LAH(457mg,12.0mmol)。攪拌混合物並慢慢回升至RT 3小時。在反應混合物中滴加MeOH(10mL)，攪拌20min後，添加sat.酒石酸鉀鈉四水合物(aq.,20mL)，攪拌0.5hrs後，添加Na2SO4，並攪拌1小時。混合物過濾，及濃縮。殘質經快速層析法純化(PE/EA=2/1)，產生標題化合物(1.03g,62%)之白色固體。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.22-7.12(m,2H),7.08-7.05(m,1H),4.65-4.59(m,3H),3.99-3.95(m,1H),3.19-3.11(m,1H),2.92-2.88(m,2H),2.62-2.53(m,1H),2.09-2.04(m,1H),1.76-1.66(m,1H),1.45(s,9H).
說明78
1-(2-碘苯基)乙醇(D78)
於0℃下，在含1-(2-碘苯基)乙酮(1g,4.06mmol)之MeOH(5mL)溶液中添加NaBH4(115mg,3.02mmol)。混合物隨後於RT下攪拌3小時。反應混合物加水中止反應。溶液濃縮，殘質經矽膠快速管柱層析法純化，使用PE/EA=1/1溶離，產生標題化合物之無色油狀物(1g,100%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.81(dd,J=7.8,1.2Hz,1H),7.57(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.39(td,J=7.8,0.6Hz,1H),6.98(td,J=7.8,1.2Hz,1H),5.07(q,J=6.3Hz,1H),1.47(d,J=6.3Hz,3H).
說明79
8-溴-1,2,3,4-四氫萘-2-醇(D79)
D79係採用D78說明之類似製程製備。
說明80
1-碘-2-(1-(甲氧基甲氧基)乙基)苯(D80)
於0℃下，在含1-(2-碘苯基)乙醇(1g,4.03mmol)之THF(5mL)溶液中添加NaH(300mg,7.5mmol,60%礦物油)。混合物隨後於RT下攪拌1小時。添加MOMCl(2mL,26.5mmol)至反應混合物中。反應混合物於RT下攪拌一夜。然後加熱反應溶液至40℃並攪拌一夜。加水中止反應後，反應混合物濃縮，殘質經矽膠快速管柱層析法純化，使用PE溶離，產生標題化合物(1g,84%)之無色油狀物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.81(d,J=8.1Hz,1H),7.49(dd,J=7.8,1.5Hz,1H),7.38(t,J=7.5Hz,1H),6.98(t,J=7.5Hz,1H),4.98(q,J=6.3Hz,1H),4.61(d,J=6.6Hz,1H),4.54(d,J=6.6Hz,1H),3.40(s,3H),1.44(d,J=6.6Hz,3H).
說明81
2,2-二氟-2-(2-(1-(甲氧基甲氧基)乙基)苯基)乙酸乙酯(D81)
取含1-碘-2-(1-(甲氧基甲氧基)乙基)苯(3.94g,13.6mmol)、2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(3.3g,16.3mmol)與Cu(1.71g,27.2mmol)之混合物於55℃與N2下攪拌一夜。冷卻至RT後，反應混合物倒至EA(500mL)中，所得溶液過濾。取濾液使用鹽水(100mL×3)洗滌，經無水Na2SO4脫水，過濾與濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化(PE/EA=100/1至25/1)，產生 標題化合物(3.1g,79%)之無色油狀物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 7.69-7.60(m,2H),7.57-7.53(m,1H),7.49-7.43(m,1H),4.98-4.92(m,1H),4.48(d,J=6.6Hz,1H),4.34-4.25(m,3H),3.17(s,3H),1.35(d,J=6.3Hz,3H),1.21(t,J=7.2Hz,3H).
說明82
2,2-二氟-2-(2-(1-(甲氧基甲氧基)乙基)苯基)乙醯胺(D82)
取含2,2-二氟-2-(2-(1-(甲氧基甲氧基)乙基)苯基)乙酸乙酯(3.0g,10.4mmol)之NH3(15mL,6M MeOH溶液)混合物於密封管中，於40℃下攪拌一夜。反應混合物濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化，產生標題化合物(2.2g,81%)之無色油狀物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.38(s,1H),8.11(s,1H),7.66(d,J=7.2Hz,1H),7.57(t,J=7.2Hz,1H),7.50(dd,J=7.2,1.2Hz,1H),7.41(t,J=7.2Hz,1H),5.15(q,J=6.0Hz,1H),4.49(d,J=6.4Hz,1H),4.39(d,J=6.4Hz,1H),3.22(s,3H),1.34(d,J=6.0Hz,3H).
說明83
(2,2-二氟-2-(2-(1-羥基乙基)苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯(D83)
在N2與0℃下，在含2,2-二氟-2-(2-(1-(甲氧基甲氧基)乙基)苯基)乙醯胺(1.0g,3.86mmol)之THF(1.5mL)溶液慢慢添加BH3．S(CH3)2(3.9mL,38.6mmol,10M in THF)。添加後，混合物加熱至回流3小時。然後反應溶液冷卻至0℃，添加6M HCl(9.7mL,57.9mmol)。混合物加熱至55℃，再攪拌1小時。然後冷卻至0℃，依序添加K2CO3(9.5g,69.5mmol)與(Boc)2O(1.3g,5.79mmol)。混合物於RT下攪拌2小時。添加H2O(30mL)，所得溶液使用EA(30mL×3)萃取。合併之有機萃液於真空下濃縮。殘質經Prep-HPLC純化，產生標題化合物(340mg,30%)之白色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.72(d,J=7.6Hz,1H), 7.47-7.73(m,2H),7.29-7.26(m,1H),5.30-5.25(m,1H),4.86-4.84(m,1H),4.28-4.16(m,1H),3.64-3.55(m,2H),1.51(d,J=6.4Hz,3H),1.17(s,9H).
說明84
3-(2-(1-(甲氧基甲氧基)乙基)苯基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(D84)
取Zn粉(2.0g,31mmol)在三頸燒瓶中，在N2下加熱至210℃ 10min，冷卻至70℃後，加熱至210℃ 10min，及再冷卻至RT。添加含DMF(8mL)與二溴乙烷(167mg,0.9mmol)之DMF(1mL)。取懸浮液加熱至90℃及攪拌30min後，冷卻至RT。添加TMSCl(32mg,0.3mmol)至上述溶液中，混合物於RT下攪拌30min。滴加含3-碘氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(1.7g,6.2mmol)之DMF(4mL)，所得混合物於35℃下攪拌1.5小時。添加含1-碘-2-(1-(甲氧基甲氧基)乙基)苯(900mg,3.1mmol)與Pd(PPh3)2Cl2(326mg,0.47mmol)之DMF(8mL)至含上述所得鋅試劑之燒瓶中。混合物於N2下加熱至80℃ 2hrs後，冷卻至RT。反應加水(30mL)中止反應，所得溶液使用Et2O(50mL×3)萃取。合併之有機層濃縮，殘質經Prep-HPLC純化，產生標題產物(460mg,47%)之黃色油狀物。MS(ESI)：C18H27NO4要求值321；實測值322[M+H]+。
說明85
2,2,2-三氟-1-(3-(2-(1-羥基乙基)苯基)氮雜環丁烷-1-基)乙酮(D85)
在含3-(2-(1-(甲氧基甲氧基)乙基)苯基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(460mg,1.43mmol)之DCM(3mL)溶液中添加TFA(3mL)及於RT下攪拌一夜。溶液於真空下濃縮，產生標題化合物(390mg,100%)之黃色固體。MS(ESI)：C13H14F3NO2要求值273；實測值274[M+H]+。
說明86
3-(2-(1-羥基乙基)苯基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(D86)
取含2,2,2-三氟-1-(3-(2-(1-羥基乙基)苯基)氮雜環丁烷-1-基)乙酮(390mg,1.4mmol)與K2CO3(988mg,7.2mmol)之MeOH/H2O(7mL/3mL)混合物於RT下攪拌2小時。然後添加(Boc)2O(435mg,2.1mmol)，混合物於RT下再攪拌2小時。然後在混合物中添加水(30mL)，使用Et2O(50mL×3)萃取。合併之有機層濃縮，殘質經Prep-HPLC純化，產生標題化合物(300mg,77%)之黃色油狀物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.53-7.48(m,2H),7.35-7.29(m,2H),4.98-5.04(m,1H),4.35-4.27(m,2H),4.16-4.10(m,1H),4.05-3.96(m,2H),1.47-1.44(m,12H).
說明87
(2-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧)甲基)-6-甲基苯基)甲胺(D87)
於0℃下，在含(2-(胺基甲基)-3-甲基苯基)甲醇(760mg,5.03mmol)之DCM(10mL)溶液中添加TBSCl(758mg,5.03mmol)與TEA(0.736mL,5.28mmol)。攪拌反應混合物一夜並慢慢回升至RT。然後在反應混合物中添加H2O(10mL)。分離有機層。水層使用DCM(10mL×3)洗滌。合併有機層，與濃縮。添加粗產物至矽膠管柱層析，使用PE/EA溶離，產生標題化合物(790mg,59.2%)之褐色固體。MS(ESI)：C15H27NOSi要求值265；實測值266[M+H]+。
說明88
((8-溴-1,2,3,4-四氫萘-2-基)氧)(第三丁基)二甲基矽烷(D88)
D88係採用D87說明之類似製程製備。
說明89
1-溴-2-(氯甲基)-3-氟苯(D89)
取含(2-溴-6-氟苯基)甲醇(10.0g,48.8mmol)之SO2Cl(60mL)溶液於70℃下攪拌3小時。混合物濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法純化(PE/EA=20/1)，產生標題化合物(8.5g,78%)之黃色油狀物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.42(d,J=8.1,1H),7.28-7.18(m,1H),7.12-7.04(m,1H),4.79(s,2H).
說明90
2-(2-溴-6-氟苯基)乙腈(D90)
在含1-溴-2-(氯甲基)-3-氟苯(8.50g,38.0mmol)與TEA(7.70g,76.1mmol)之DMSO(50mL)溶液中添加NaCN(2.60g,53.1mmol)。混合物隨後於RT下攪拌一夜。混合物倒至水(200mL)中，使用EA(200mL×2)萃取。合併之有機層使用鹽水(200mL)洗滌，經Na2SO4脫水與濃縮，產生標題化合物(7.3g,90%)之白色固體，其未進一步純化即用於下一個步驟。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.45(d,J=17.6Hz,1H),7.28-7.20(m,1H),7.14-7.07(m,1H),3.87(s,2H).
說明91
2-(2-溴-6-氟苯基)乙胺(D91)
於N2下，在含2-(2-溴-6-氟苯基)乙腈(7.30g,34.1mmol)之THF(30mL)溶液中添加BH3/THF(1M,102mL,102mmol)。於回流下攪拌3hrs，混合物冷卻至RT。在攪拌下滴加MeOH(90mL)與HCl(1M,aq.,60mL)至混合物中。混合物隨後使用NaOH(1M,aq.)鹼化至pH=11，及使用EA(100mL×2)萃取。合併之有機層使用鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4脫水與濃縮，產生標題化合物(7.0g,95%)之黃色油狀物，其未進一步純化即用於下一個步驟。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.46-7.34(m,1H),7.15-6.88(m,2H),2.94(d,J=9.0Hz,2H),1.91(s,2H).
說明92
2-(2-溴苯基)乙醯胺(D92)
在圓底燒瓶中添加2-(2-溴苯基)乙酸(1000mg,4.65mmol)與甲苯(60mL)。在溶液中滴加亞硫醯氯(0.339mL,4.65mmol)。溶液升溫至60℃並攪拌一夜。然後讓反應溶液冷卻至RT，加至0℃之氨水(30mL,139mmol)(10% H2O水溶液)中。反應混合物升溫至RT，減壓濃縮後，添加H2O(30ml)與EA(20mL)。分離有機層，脫水與濃縮，產生標題化合物(430mg,43.2%)之白色固體。MS(ESI)：C8H8BrNO要求值213；實測值214[M+H]+。
說明93
2-(2-溴苯基)乙胺(D93)
在圓底燒瓶中添加2-(2-溴苯基)乙醯胺(380mg,1.775mmol)之THF(15mL)。然後於0℃下，在反應混合物中添加BH3．DMS(2M,4.44mL,8.87mmol)。讓反應混合物升溫至RT一夜。然後在反應混合物中添加BH3．DMS(2M,4.44mL,8.87mmol)，於相同溫度下再攪拌5天。滴加 MeOH(5mL)中止反應。然後溶液減壓濃縮。添加殘質至C18管柱，使用MeCN/TFA 0.1%之H2O溶液溶離。收集標題化合物(250mg,70.4%)。MS(ESI)：C8H10BrN要求值199；實測值200[M+H]+。
說明94
2-(2-溴-6-氟苯基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)乙胺(D94)
在含2-(2-溴-6-氟苯基)乙胺(7.00g,32.1mmol)之甲苯(200mL)溶液中添加2,4-二甲氧基苯甲醛(6.39g,38.5mmol)。於回流下攪拌一夜後，混合物濃縮，得到粗產物。粗產物溶於MeOH(100mL)，添加NaBH4(2.44g,64.2mmol)。添加後，混合物於RT下攪拌2小時。混合物使用冰-水(50mL)中止反應，使用EA(100mL×2)萃取。合併之有機層使用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4脫水與濃縮，產生標題化合物(粗製，12g)之黃色油狀物，其未進一步純化即用於下一個步驟。MS(ESI)：C17H19BrFNO2要求值367；實測值368[M+H]+。
說明95
5-((2,4-二甲氧基苯甲基)胺基)戊-1-醇(D95)
在含5-胺基戊-1-醇(10.3g,100mmol)之甲苯(100mL)溶液中添加2,4-二甲氧基苯甲醛(16.6g,100mmol)。所得混合物使用迪恩-史達克裝置(Dean-stark apparatus)加熱至回流，並攪拌4小時。所得混合物冷卻至RT，及濃縮。殘質溶於MeOH(100mL)，於0℃下添加NaBH4(3.78g,100mmol)。於0℃下攪拌10min後，混合物倒至水(500mL)中，使用EA(200mL×3)萃取。合併之有機層使用鹽水(200mL)洗滌，經Na2SO4脫水與濃縮，產生標題化合物(25g,100%)之黃色油狀物，其直接用於下一個步驟。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.11(d,J=8.4Hz,1H),6.45-6.41(m,2H),3.81(s,3H),3.79(s,3H),3.70(s,2H),3.63-3.59(m,2H),2.58(t,J=7.2Hz,2H),1.60-1.49(m,4H),1.43-1.38(m,2H).
說明96
4-((2,4-二甲氧基苯甲基)胺基)丁-1-醇(D96)
於0℃下，在含4-胺基丁-1-醇(1.0573g,11.86mmol)與2,4-二甲氧基苯甲醛(1.9711g,11.86mmol)之DCM(30mL)溶液中分批添加三乙醯氧基硼氫化鈉(3.27g,15.42mmol)。反應混合物於0℃下攪拌1小時後，慢慢升溫至RT，攪拌一夜。反應混合物使用sat.NaHCO3溶液中止反應，使用DCM萃取。DCM層使用H2O(30mL×5)洗滌。合併之水層使用EA(40mL×2)萃取。合併之EA層經Na2SO4脫水與過濾。取濾液濃縮，產生標題化合物(989mg,4.13mmol,34.8%)之無色油狀物。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.09(d,J=8.1Hz,1H),6.45(d,J=2.4Hz,1H),6.42(dd,J=2.4,8.1Hz,1H),3.81(s,3H),3.79(s,3H),3.71(s,2H),3.59-3.54(m,2H),2.65-2.54(m,2H),1.72-1.64(m,2H),1.64-1.57(m,2H).MS(ESI)：C13H21NO3要求值239；實測值240[M+H]+。
說明97
D97係採用D96說明之類似製程製備。
D97：2-(2-溴苯基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)乙胺
說明98
2,4-二甲氧基苯甲基(5-羥基戊基)胺甲酸第三丁酯(D98)
在含5-((2,4-二甲氧基苯甲基)胺基)戊-1-醇(22.5g,88.9mmol)之DCM (200mL)溶液中添加TEA(18.0g,178mmol)。混合物冷卻至0℃，滴加(Boc)2O(19.4g,88.9mmol)。於0℃下攪拌1小時後，混合物使用水(100mL×2)、鹽水(100mL)洗滌後，經Na2SO4脫水，濃縮，產生標題化合物(31g,100%)之黃色油狀物，其直接用於下一個步驟。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.14-7.02(m,1H),6.47-6.44(m,2H),4.40-4.34(m,2H),3.80(s,6H),3.64-3.60(m,2H),3.24-3.12(m,2H),1.76-1.45(m,13H),1.38-1.30(m,2H).
說明99-101
D99-D101係採用D98說明之類似製程製備。
D99：2-溴苯基乙基(2,4-二甲氧基苯甲基)胺甲酸第三丁酯
D100：2,4-二甲氧基苯甲基(4-羥基丁基)胺甲酸第三丁酯
D101：(2-溴-6-氟苯基)乙基(2,4-二甲氧基苯甲基)胺甲酸第三丁酯
說明102
2-(2-((第三丁氧基羰基)(2,4-二甲氧基苯甲基)胺基)乙基)-3-氟苯甲酸甲酯(D102)
在含(2-溴-6-氟苯基)乙基(2,4-二甲氧基苯甲基)胺甲酸第三丁酯(6.00g,12.8mmol)、DPPF(1.42g,2.56mmol)與NaOAc(2.01g,25.6mmol)之MeOH(100mL)混合物中添加Pd(OAc)2(575mg,2.56mmol)。混合物隨後於130℃與CO(5MPa)下攪拌2天。混合物冷卻後，過濾，取濾液濃縮，產生粗產物。粗產物經矽膠管柱層析法純化(PE/EA=10/1)，產生標題化合物(4.4g,77%)之黃色油狀物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.66(d,J=6.0Hz,1H),7.37-6.98(m,3H),6.51-6.38(m,2H),4.50-4.25(m,2H),3.88(s,3H),3.77(s,6H),3.57-3.39(m,2H),3.34-3.20(m,2H),1.39(s,9H).
說明103
2,4-二甲氧基苯甲基(2-氟-6-(羥基甲基)苯乙基)胺甲酸第三丁酯(D103)
於冰浴下，在含2-(2-((第三丁氧基羰基)(2,4-二甲氧基苯甲基)胺基)乙基)-3-氟苯甲酸甲酯(2.00g,4.48mmol)之MeOH(50mL)溶液中添加NaBH4(851mg,22.4mmol)。混合物於RT下攪拌一夜後，倒至水(100mL)中，使用EA(50mL×2)萃取。合併之有機層使用鹽水(100mL)洗滌， 經Na2SO4脫水與濃縮，產生粗產物。粗產物經矽膠管柱層析法純化(PE/EA=8/1)，產生標題化合物(1.8g,96%)之黃色油狀物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.22-7.05(m,3H),7.00-6.87(m,1H),6.51-6.39(m,2H),4.73-4.62(m,2H),4.60(s,1H),4.41(s,2H).,3.88-3.75(m,6H),3.46-3.28(m,2H),2.94-2.82(m,2H),1.43(s,9H).
說明104
3-(3-側氧基丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(D104)
於0℃下，在含3-(3-羥基丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(6.20g,25.7mmol)之DCM(100mL)溶液中添加迪斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)(16.3g,38.6mmol)。混合物於0℃下攪拌4小時。在混合物中添加Na2S2O3(sat.,100mL)與Na2CO3(sat.,100mL)。於冰浴下攪拌5min後，混合物使用DCM(100mL×2)萃取。合併之有機層使用Na2S2O3(sat.,100mL)與鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4脫水與濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化(PE/EA=3/1)，產生標題化合物(4.6g,80%)之黃色油狀物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 9.78(s,1H),3.89-3.85(m,2H),2.79(t,J=11.7Hz,1H),2.49(t,J=7.2Hz,3H),1.84-1.78(m,1H),1.67-1.60(m,3H),1.57-1.52(m,1H),1.45(s,9H),1.39-1.25(m,1H),1.11-1.07(m,1H).
說明105-108
D105-D108係採用D104說明之類似製程製備。
D105：2,4-二甲氧基苯甲基(5-側氧基戊基)胺甲酸第三丁酯
D106：2,4-二甲氧基苯甲基((2-氟-6-甲醯基苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯
D107：4-甲醯基異吲哚啉-2-羧酸第三丁酯
D108：4-(3-側氧基丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
說明109
3-(2-甲醯基烯丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(D109)
在含3-(3-側氧基丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(2.00g,8.37mmol)之 DCM(30mL)溶液中添加TEA(1.27g,12.6mmol)與N-甲基-N-亞甲基甲銨碘化物(1.55g,8.37mmol)。混合物於RT下攪拌3小時。混合物濃縮，殘質經矽膠管柱層析法純化(PE/EA=10/1)，產生標題化合物(1.12g,53%)之黃色油狀物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 9.55(s,1H),6.30(s,1H),6.08(s,1H),3.85(d,J=13.5Hz,2H),2.80(t,J=13.5Hz,1H),2.48(br s,1H),2.17(s,2H),1.79-1.74(m,1H),1.66-1.61(m,2H),1.46(s,9H),1.40-1.33(m,1H),1.16-1.08(m,1H).
說明110
D110係採用D109說明之類似製程製備。.
D110：2,4-二甲氧基苯甲基(4-甲醯基戊-4-烯-1-基)胺甲酸第三丁酯
說明111
2,4-二甲氧基苯甲基(3-甲醯基丁-3-烯-1-基)胺甲酸第三丁酯(D111)
在含2,4-二甲氧基苯甲基(4-羥基丁基)胺甲酸第三丁酯(1.05g,3.09mmol)與TEA(2.156mL,15.47mmol)之無水DMSO(10mL)與DCM(5mL)溶液中，於0℃與N2下分添加吡啶三氧化硫(1.034g,6.50mmol)。反應混合物於0℃下攪拌20min後，升溫至RT 4小時。一次添加全量N,N-二甲基-亞甲基碘化銨(0.630g,3.40mmol)所得反應混合物攪拌2小時。反應混合物倒至冰/飽和NaHCO3溶液上，使用EA(50mL)萃取。有機層使用飽和NH4Cl溶液與鹽水洗滌後，濃縮至乾。殘質經C18層析法純化，使用ACN/0.05% TFA之H2O溶液(ACN%=40%-100%)溶離。收集所需 溶出份，使用飽和NaHCO3溶液中和。利用旋轉蒸發器排除大部份ACN。水層使用EA萃取(50mL×2)。合併之有機層經Na2SO4脫水與過濾。取濾液濃縮，產生標題化合物(856.4mg,2.16mmol,69.7%)之無色油狀物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.50(s,1H),7.19-7.01(m,1H),6.49-6.40(m,2H),6.32-6.13(m,1H),5.99(s,1H),4.45-4.28(m,2H),3.79(s,6H),3.39-3.19(m,2H),2.54-2.36(m,2H),1.50-1.39(m,9H).MS(ESI)：C19H27NO5要求值349；實測值372[M+Na]+。
說明112
4-(2-甲醯基烯丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(D112)
於N2下，含4-(3-側氧基丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(100mg,0.414mmol)之異丙醇(1mL)溶液中添加甲醛(31μl,0.416mmol)、吡咯啶(4mg,0.056mmol)與丙酸(4.5mg,0.061mmol)。反應混合物於47℃下加熱4小時。於N2下，含4-(3-側氧基丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(93mg,0.385mmol)之異丙醇(1.5mL)溶液中添加甲醛(0.03mL,0.403mmol)、吡咯啶(3.1mg,0.044mmol)與丙酸(3.5mg,0.047mmol)。反應混合物於47℃下加熱3.5小時。合併兩批反應混合物，直接經C18層析法，使用ACN/0.05% TFA之H2O溶液(ACN%=40%-100%)純化，產生標題化合物(112mg,54%)之淡黃色油狀物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.54(s,1H),6.24(s,1H),6.06(s,1H),4.06(brs,2H),2.64(t,J=13.1Hz,2H),2.20(d,J=6.4Hz,2H),1.67-1.52(m,3H),1.45(s,9H),1.15-0.99(m,2H).MS(ESI)：C14H23NO3要求值253；實測值276[M+Na]+。
說明113
4-((1-甲醯基環丙基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(D113)
於RT與N2下，在含NaH(17mg,0.425mmol)之DMSO(2mL)懸浮液中，滴加含三甲基氧化鋶碘化物(78mg,0.355mmol)之DMSO(2mL)。反應混合物攪拌20min後，滴加含4-(2-甲醯基烯丙基)哌啶-1- 羧酸第三丁酯(60mg,0.237mmol)之DMSO(1.5mL)。反應混合物於RT下攪拌1小時，使用sat.NH4Cl溶液中止反反應，使用EA(30mL)與水(20mL)稀釋。分離有機層，及濃縮。於RT與N2下，在含NaH(17mg,0.425mmol)之DMSO(2mL)懸浮液中，滴加含甲基氧化鋶碘化物(79mg,0.361mmol)之DMSO(2.5mL)。反應混合物攪拌20min後，滴加含4-(2-甲醯基烯丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(61mg,0.241mmol)之DMSO(1.5mL)。反應混合物於RT下攪拌1小時，添加幾滴sat.NH4Cl溶液至中止反應，使用EA(30mL)與水(20mL)稀釋，分離有機層與濃縮。合併兩批殘質，經C18層析法，使用ACN/0.05% TFA之H2O溶液(ACN%=30%-100%)溶離純化，產生標題化合物(75.5mg,0.282mmol)之淡黃色油狀物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.70(s,1H),4.06(brs,2H),2.65(t,J=13.1Hz,2H),1.86-1.73(m,1H),1.66(d,J=13.0Hz,2H),1.59-1.48(m,2H),1.44(s,9H),1.21-1.15(m,2H),1.07(dq,J=4.3,12.4Hz,2H),0.97-0.90(m,2H).MS(ESI)：C15H25NO3要求值267；實測值290[M+Na]+。
說明114
2,4-二甲氧基苯甲基(4-(羥基甲基)戊-4-烯-1-基)胺甲酸第三丁酯(D114)
於0℃下，在含2,4-二甲氧基苯甲基(4-甲醯基戊-4-烯-1-基)胺甲酸第三丁酯(1.00g,2.75mmol)之MeOH(10mL)溶液中添加NaBH4(157mg,4.13mmol)。於0℃下攪拌15min後，混合物倒至水(50mL)中。混合物使用EA(50mL×2)萃取。合併之有機層使用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4脫水與濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化(PE/EA=5/1)，產生標題化合物(700mg,70%)之無色油狀物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.15-7.05(m,1H),6.48-6.45(m,2H),5.03(s,1H),4.86(s,1H),4.43-4.35(m,2H),4.06(s,2H),3.81(s,6H),3.24-3.13(m,2H),2.05-2.00(m,2H),1.72-1.63(m,2H),1.46(s,9H).
說明115
D115係採用D114說明之類似製程製備。
D115：2,4-二甲氧基苯甲基(3-(羥基甲基)丁-3-烯-1-基)胺甲酸第三丁酯
說明116
3-(3-羥基-2-亞甲基丁基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(D116)
取含3-(2-甲醯基烯丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.10g,4.35mmol)之THF(15mL)溶液於N2氛圍下冷卻至0℃。滴加MeMgBr溶液(3.0M醚溶液，2.2mL,6.6mmol)。混合物於0℃下攪拌1.5小時。添加NH4Cl(sat.,10mL)以中止反應。混合物使用EA(20mL×2)萃取。合併之有機層使用鹽水洗滌，經Na2SO4脫水與濃縮，產生標題化合物(0.95g,81%)之黃色油狀物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 5.13(s,1H),4.84(s,1H),4.29-4.21(m,1H),4.00-3.78(m,2H),2.90-2.72(m,1H),2.58-2.38(m,1H),2.02-1.62(m,7H),1.45(s,9H),1.31-1.27(m,3H),1.15-1.06(m,1H).
說明117-119
D117-D119係採用D116說明之類似製程製備。
D117：2,4-二甲氧基苯甲基(5-羥基-4-亞甲基己基)胺甲酸第三丁酯
D118：2,4-二甲氧基苯甲基(4-羥基-3-亞甲基戊基)胺甲酸第三丁酯
D119：4-((1-(1-羥基乙基)環丙基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
說明120
4-(1-羥基乙基)異吲哚啉-2-羧酸第三丁酯(D120)
於N2與-65℃下，在含4-甲醯基異吲哚啉-2-羧酸第三丁酯(3.50g,14.2mmol)之THF(30mL)溶液中添加MeMgBr(1M THF溶液，21.2mL,21.2mmol)。於-65℃下攪拌1小時後，混合物使用sat.NH4Cl(aq.,30mL)中止反應，及使用EA(50mL×3)萃取。合併之有機相經Na2SO4脫水與過濾。取濾液濃縮，殘質經矽膠管柱層析法純化(PE/EA=8/1)，產生標題化合物(2.5g,67%)之白色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.36-7.26(m,2H),7.15(dd,J=17.6,7.2Hz,1H),4.91(q,J=6.4Hz,1H),4.78-4.63(m,4H),2.12-2.02(m,1H),1.52(s,9H),1.50-1.46(m,3H).
說明121
D121係採用D120說明之類似製程製備。
D121：2,4-二甲氧基苯甲基(2-氟-6-(1-羥基乙基)苯基乙基)胺甲酸第三丁酯
說明122
3-((1-(1-羥基乙基)環丙基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(D122)
於0℃與N2下，滴加ZnEt2溶液(1.0M己烷溶液，17.7mL,17.7mmol)至無水乙醚(30mL)中。然後滴加CH2I2(4.73g,17.7mmol)。混合物於0℃下攪拌1小時後，滴加含3-(3-羥基-2-亞甲基丁基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.950g,3.53mmol)之無水乙醚(5mL)溶液。所得混合物於0℃下攪拌10min及於RT下2小時。添加NH4Cl(sat.,20mL)以中止反應。混合物使用EA(20mL×2)萃取。合併之有機層經Na2SO4脫水，與濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化(PE/EA=5/1至3/1)，產生標題化合物(0.43g,43%)之黃色油狀物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.05-3.93(m,2H),3.56-3.48(m,1H),2.77-2.65(m,1H),2.45-2.39(m,1H),1.88-1.82(m,3H),1.69-1.59(m,2H),1.46(s,9H),1.17(d,J=6.4Hz,3H),1.10-1.00(m,2H),0.94-0.88(m,1H),0.54-0.41(m,2H),0.35-0.32(m,1H),0.23-0.21(m,1H).
說明123-126
D123-D126係採用D122說明之類似製程製備。
D123：2,4-二甲氧基苯甲基(3-(1-(羥基甲基)環丙基)丙基)胺甲酸第三丁酯
D124：2,4-二甲氧基苯甲基(2-(1-(羥基甲基)環丙基)乙基)胺甲酸第三丁酯
D125：2,4-二甲氧基苯甲基(3-(1-(1-羥基乙基)環丙基)丙基)胺甲酸第三 丁酯
D126：2,4-二甲氧基苯甲基(2-(1-(1-羥基乙基)環丙基)乙基)胺甲酸第三丁酯
說明127
(2,4-二甲氧基苯甲基)(2-(1-羥基乙基)苯基乙基)胺甲酸第三丁酯(D127)
於-78℃下，在含(2-溴苯基乙基)(2,4-二甲氧基苯甲基)胺甲酸第三丁酯(250mg,0.555mmol)之THF(5mL)溶液中滴加n-BuLi(0.8mL,1.600mmol)後，於相同溫度與N2下添加乙醛(0.2mL,3.54mmol)。反應混合物於相同溫度下攪拌30min。反應混合物升溫至RT，添加H2O(10mL)與EA(10mL)。分開兩層。水層使用EA(10mL)萃取。合併有機層，經Na2SO4脫水，過濾，與濃縮。添加粗產物至120g C18逆相層析法中，使用H2O/ACN=100%至0%溶離。收集標題化合物(40mg,16.99%)之淺色油狀物。MS(ESI)：C24H33NO5要求值415；實測值438[M+Na]+。
說明128
D128係採用D127說明之類似製程製備。
D128：1-(7-((第三丁基二甲基矽烷基)氧)-5,6,7,8-四氫萘-1-基)乙醇
說明129
2-((2-(羥基甲基)-6-甲基苯甲基)胺基)乙酸乙酯，三氟乙酸鹽(D129)
於RT下，在含(2-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧)甲基)-6-甲基苯基)甲胺(300mg,1.13mmol)之DCM(50ml)溶液中添加2-側氧基乙酸乙酯(0.224ml,1.13mmol)與三乙醯氧基硼氫化鈉(240mg,1.13mmol)。攪拌反應混合物2hrs，然後在反應混合物中添加NaOH(aq.,1M,5mL)以中止反應。於RT下，在含(2-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧)甲基)-6-甲基苯基)甲胺(390mg,1.469mmol)之DCM(50ml)溶液中添加2-側氧基乙酸乙酯(0.291ml,1.469mmol)與三乙醯氧基硼氫化鈉(311mg,1.469mmol)。攪拌反應混合物2小時。然後在反應混合物中添加NaOH(aq.,1M,5mL)以中止反應。合併上述兩批反應混合物。在混合物中添加sat.NaHCO3(aq.,10mL)與DCM(10mL)。分開兩層。水層使用DCM(5mL×2)洗滌。合併有機層，脫水與濃縮。粗產物加至逆相管柱中，使用 ACN/H2O(TFA 5%)溶離。收集含2-((2-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧)甲基)-6-甲基苯甲基)胺基)乙酸乙酯之溶出份後，於減壓真空下冷凍乾燥。單離出標題化合物(470mg,51%)之白色固體。MS(ESI)：C13H19NO3要求值237；實測值238[M+H]+。
說明130
2-((第三丁氧基羰基)(2-(羥基甲基)-6-甲基苯甲基)胺基)乙酸乙酯(D130)
於0℃下，在含2-((2-(羥基甲基)-6-甲基苯甲基)胺基)乙酸乙酯，三氟乙酸鹽(470mg,1.338mmol)之DCM(50mL)溶液中添加Boc2O(0.466mL,2.007mmol)與TEA(0.746mL,5.35mmol)。攪拌反應混合物1小時並慢慢升溫至RT。然後在反應混合物中添加H2O(10mL)。分離有機層。水層使用DCM(5mL×3)洗滌。合併有機層，與濃縮，產生標題化合物(543mg,100%，粗產物)MS(ESI)：C18H27NO5要求值337；實測值360[M+Na]+。
說明131
(2-胺基-2-側氧基乙基)(2-(羥基甲基)-6-甲基苯甲基)胺甲酸第三丁酯(D131)
在微波瓶中添加含2-((第三丁氧基羰基)(2-(羥基甲基)-6-甲基苯甲基)胺基)乙酸乙酯(250mg,0.741mmol)之氨(10ml,462mmol)。反應瓶密封，利用微波加熱至80℃一夜。冷卻後，反應混合物減壓濃縮。添加粗產物至C18逆相管柱，使用ACN/H2O溶離。收集標題化合物(160mg,70.0%)。MS(ESI)：C16H24N2O4要求值308；實測值209[M-100+H]+。
說明132
7-((第三丁氧基羰基)胺基)-5,6,7,8-四氫萘-1-羧酸(D132)
取含7-((第三丁氧基羰基)胺基)-5,6,7,8-四氫萘-1-羧酸乙酯(1.0g,3.13mmol)與LiOH．H2O(658mg,15.7mmol)之EtOH/THF/H2O(8.0mL/4.0mL/1.0mL)懸浮液於50℃下攪拌一夜。減壓排除EtOH與THF。殘質使用H2O(50mL)稀釋，溶液使用DCM(30mL)萃取。水層使用6N HCl酸化至pH~3。然後使用EA(50mL×2)萃取所得溶液。合併之有機層使用鹽水(30mL)洗滌，經Na2SO4脫水，過濾與濃縮，產生標題化合物(580mg,64%)之黃色固體。MS(ESI)：C16H21NO4要求值291；實測值290[M-H]-。
說明133
(8-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺甲酸第三丁酯(D133)
於RT下，在含7-((第三丁氧基羰基)胺基)-5,6,7,8-四氫萘-1-羧酸(580mg,2.0mmol)、N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(392mg,4.0mmol)與HATU(1.52g,4.0mmol)之DMF(15mL)溶液中添加DIPEA(774mg,6.0mmol)與DMAP(30mg,0.26mmol)。混合物於RT下攪拌一夜。反應溶液使用H2O(50mL)稀釋，所得溶液使用EA(30mL×2)萃取。合併之有機層使用鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4脫水，過濾與濃縮。殘質經矽膠快速層析法純化，使用PE/EA=2/1溶離，產生標題化合物(585mg,88%)之白色固體。MS(ESI)：C18H26N2O4要求值334；實測值335[M+H]+
說明134
4-(1-(乙氧基羰基)環丙烷羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(D134)
於N2下，取4-(3-乙氧基-3-側氧基丙醯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.81g,6.04mmol)、碳酸鉀(2.505g,18.13mmol)與1,2-二溴乙烷(1.0mL,11.60 mmol)懸浮於DMF(15mL)。反應混合物於50℃下攪拌2天後，冷卻至RT，過濾。固體使用EA潤洗數次。取濾液使用水(30mL)與EA(20mL)稀釋，萃取，水層使用EA(15mL×2)萃取2次。合併之有機層濃縮，殘質經C18逆相層析法純化(ACN/0.05% TFA之H2O溶液，ACN%=50%-100%)，產生(1.25g,63.6%)之淡黃色油狀物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.21(q,J=7.1Hz,2H),4.09(br,d,J=13.4Hz,2H),3.33(tt,J=11.3,3.6Hz,1H),2.79(t,J=12.7Hz,2H),1.85(br,d,J=11.7Hz,2H),1.56-1.48(m,2H),1.48-1.38(m,13H),1.28(t,J=7.1Hz,3H).MS(ESI)：C17H27NO5要求值325；實測值348[M+Na]+。
說明135
4-((1-(乙氧基羰基)環丙基)(羥基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(D135)
於0℃下，.在含4-(1-(乙氧基羰基)環丙烷羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(1g,3.07mmol)之EtOH(25mL)溶液中，分少量添加NaBH4(140mg,3.70mmol)反應混合物攪拌5min，再加NaBH4(12mg,0.317mmol)。反應混合物攪拌20min後，使用sat.NH4Cl(aq.)中止反應。排除溶劑。殘質溶於EA(20mL)與水(5mL)。分離兩層。水層再使用EA(10mL)萃取一次。合併之有機層濃縮。殘質經C18逆相層析法純化(ACN/0.05%TFA之水溶液，ACN%=50%-100%)，產生標題化合物(960mg,95%)之無色黏稠油狀物。1H NMR(600MHz,MeOD-d 4)δ 4.18-4.05(m,4H),3.09(d,J=8.1Hz,1H),2.69(brs,2H),2.13-2.05(m,1H),1.98(d,J=13.6Hz,1H),1.63(dt,J=12.9,2.9Hz,1H),1.45(s,9H),1.26-1.18(m,5H),1.15-1.07(m,2H),0.98-0.93(m,1H),0.90-0.85(m,1H).MS(ESI)：C17H29NO5要求值327；實測值350[M+Na]+。
說明136
1-(氯(哌啶-4-基)甲基)環丙烷羧酸乙酯，三氟乙酸鹽(D136)
於0℃下，在含4-((1-(乙氧基羰基)環丙基)(羥基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(500mg,1.527mmol)之DCM(7mL)溶液中，滴加亞硫醯氯(1mL,13.70mmol)。讓反應混合物經過4小時慢慢回升至RT後，使用MeOH中止反應，並攪拌30min。真空排除溶劑。粗產物經C18逆相層析法純化(ACN/0.05% TFA之水溶液，ACN%=5%-65%)，產生標題化合物(537mg,98%)之淡黃色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.42(brs,1H),8.88(brs,1H),4.21-4.07(m,2H),3.45(t,J=12.8Hz,2H),3.15(d,J=9.3Hz,1H),2.99-2.71(m,3H),2.39(d,J=14.2Hz,1H),2.00(d,J=13.9Hz,1H),1.71-1.58(m,1H),1.57-1.44(m,3H),1.25(t,J=7.2Hz,3H),1.11-1.01(m,1H),0.97-0.88(m,1H).MS(ESI)：C12H20ClNO2要求值245；實測值246[M+H]+。
說明137
4-((1-(羥基甲基)環丙基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(D137)
在含1-(氯(哌啶-4-基)甲基)環丙烷羧酸乙酯，三氟乙酸鹽(537mg,1.493mmol)之THF(10mL)冷溶液中，於3℃與N2下，慢慢滴加LAH溶液(2M,3mL,6.00mmol)，滴加期間之溫度<8℃。添加後，反應混合物於3℃下攪拌1小時。反應溶液轉移至N2下之微波試管中。試管密封，於60℃下加熱一夜，冷卻至RT後，於冰水浴中，小心使用MeOH中止反應。最後添加少量水。真空排除溶劑。殘質懸浮於DCM(10mL)，添加含TEA(0.31mL,2.224mmol)與Boc2O(325.7mg,1.492mmol)之DCM(1mL)溶液。反應混合物於RT下攪拌2hrs。真空排除溶劑。殘質經C18逆相層析法純化(ACN/水(含0.05% TFA)，ACN%=45%-100%)，產生標題化合物(60mg,14.92%)之淡黃色油狀物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.07(brs,2H),3.42(s,2H),2.69(t,J=12.5Hz,2H),1.82-1.66(m,3H),1.45(s,9H),1.37-1.27(m,2H),1.16-1.00(m,2H),0.42-0.36(m,2H),0.35-0.29(m,2H).MS(ESI)：C15H27NO3要求值269；實測值292[M+Na]+。
說明138
4-(2-乙醯基苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(D138)
取含4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(3.09g,15.53mmol)、1-(2-溴苯基)乙酮(4.0g,12.94mmol)、Pd(dppf)Cl2(300mg,0.41mmol)與K2CO3(3.6g,25.87mmol)之1,4-二烷/H2O(65mL/15mL)於90℃與N2下加熱一夜。混合物冷卻至RT，及濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化(PE/EA=10/1)，產生標題化合物(3.5g,86%)之褐色油狀物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.55(d,J=7.8Hz,1H),7.44(td,J=7.2,1.2Hz,1H),7.34(td,J=7.5,1.5Hz,1H),7.27-7.21(m,1H),5.54(brs,1H),4.02(brs,2H),3.67-3.62(m,2H),2.50(s,3H),2.40(brs,2H),1.47(s,9H).
說明139
8-乙醯基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(D139)
取8-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉(4.24g,20mmol)、Pd(OAc)2(0.449g,2.0mmol)、1,3-雙(二苯基膦基)丙烷(1.650g,4.0mmol)、丁基乙烯基醚(13.01mL,100mmol)與K2CO3(5.53g,40.0mmol)溶於DMF(50mL)與H2O(6mL)中。混合物加熱至80℃ 16小時。再冷卻回到RT後，添加20mL HCl(3M)至反應中，混合物攪拌1h。然後添加NaOH(aq.,3.0M,24mL)溶液調整混合物至pH>7，使用DCM(30mL×3)萃取混合物。合併之有機層使用鹽水洗滌，經Na2SO4脫水與濃縮。在殘質中添加DCM(100mL)、NaOH(aq.,3.0M,40mL)與Boc2O(9.29mL,40.0mmol)。攪拌反應混合物一夜。反應混合物隨後通過寅式鹽過濾，使用DCM(50mL)洗滌濾餅。分離後，有機層使用使用鹽水洗滌，及經Na2SO4脫水。於真空下濃縮後，粗產物經矽膠層析法純化(PE/EA=0% to 40%)，產生標題化合物(4.084g,71.9%).MS(ESI)：C16H21NO3要求值275；實測值298[M+Na]+。
說明140-141
(R)-(8-乙醯基-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺甲酸第三丁酯 & (S)-(8-乙醯基-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺甲酸第三丁酯(D140 & D141)
於-78℃下，在含(8-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺甲酸第三丁酯(1.53g,4.58mmol)之THF(15mL)溶液中滴加MeLi(8.26mL,13.2mmol,1.6M Et2O溶液)。混合物於相同溫度下攪拌30min。反應溶液倒至冰-水(50mL)中。所得溶液使用EA(30mL×3)萃取。合併之有機層經Na2SO4脫水，過濾與濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化(使用PE/EA=2/1溶離)，產生消旋性化合物(950mg,72%)。化合物再經對掌性管柱分離(Chiralpak IF 5um 20mm*250mm，相：CO2：MeOH=80：20)，產生標題化合物(390mg與420mg)。異構物1：HPLC(Chiralpak IF 5um 20*250mm，相：CO2：EtOH=80：20,rt=2.85min；>99% ee；1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.52(dd,J=6.6,1.2Hz,1H),7.25-7.18(m,2H),4.63-4.59(m,1H),3.91-3.85(m,1H),3.27(dd,J=15.6,4.8Hz,1H),2.96-2.79(m,3H),2.57(s,3H),2.14-2.09(m,1H),1.46(s,9H)。異構物2：HPLC(Chiralpak IF 5um 20*250mm，相：CO2：EtOH=80：20,rt=4.33min；>99% ee；1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.52(dd,J=6.6,1.2Hz,1H),7.25-7.18(m,2H),4.63-4.59(m,1H),3.91-3.85(m,1H),3.27(dd,J=15.6,4.8Hz,1H),2.96-2.79(m,3H),2.57(s,3H),2.14-2.09(m,1H),1.46(s,9H).
說明142
8-(1-羥基乙基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(D142)
於0℃下，在含8-乙醯基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(1g,3.6mmol)之MeOH(10mL)溶液中分批添加NaBH4(276mg,7.3mmol)。混合物隨後於RT下攪拌1小時。混合物使用水(20mL)稀釋，所得溶液使用EA(15mL×3)萃取。合併之有機層使用鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4 脫水，過濾與濃縮。所得殘質經矽膠管柱純化，使用PE/EA=5/1溶離，產生標題化合物(1g,99%)之黃色油狀物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.42(d,J=8.0Hz,1H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),7.06(d,J=8.0Hz,1H),5.11-5.08(m,1H),4.72(d,J=16.0Hz,1H),4.53(d,J=16.0Hz,1H),3.63(br,2H),2.86(br,2H),1.49(s,12H).
說明143-150
D143-D150係採用D142說明之類似製程製備。
D143：4-(2-(1-羥基乙基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯
D144：3-(2-(1-羥基乙基)苯基)-3-甲氧基氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯
D145：1-(2-(氮雜環丁烷-1-基)苯基)乙醇
D146：3-(2-(1-羥基乙基)苯基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
D147：3-(1-(1-羥基乙基)環丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
D148：3-氟-3-(2-(1-羥基乙基)苯基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯
D149 & D150：((2R)-8-(1-羥基乙基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺甲酸第三丁酯與((2S)-8-(1-羥基乙基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺甲酸第三丁酯
說明151-152
(R)-8-(1-乙醯氧基乙基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(D151)
(S)-8-(1-羥基乙基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(D152)
在含8-(1-羥基乙基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(828mg,2.99mmol)與Novozyme 435(828mg,2.99mmol)之THF(14mL)溶液中添加乙酸異丙烯酯(1.624mL,14.93mmol)。反應加熱至50℃ 72hrs。反應隨後冷卻至RT，及過濾。取濾液濃縮，殘質經矽膠層析法純化(PE/EA= 100%至60%)，產生標題化合物D151(467mg,48%)與標題化合物D152(403mg,47%)。D151：MS(ESI)：C18H25NO4要求值319；實測值342[M+Na]+。D152：MS(ESI)：C16H23NO3要求值277；實測值300[M+Na]+。
說明153
(S)-1-(2-溴苯基)乙醇(D153)
於RT下，在包含THF(30mL)之250mL圓底燒瓶中添加(R)-CBS(0.557g,2.010mmol)後，添加甲硼烷-甲基硫醚複合物(2M,11.05mL,22.11mmol)，並攪拌15min。反應混合物隨後冷卻至0℃，然後於0℃下，以3小時時間，在冷卻之反應混合物中滴加含1-(2-溴苯基)乙-1-酮(4g,20.10mmol)之THF(80mL)，於RT下再攪拌1小時。反應混合物使用MeOH(40mL)中止反應，再攪拌15min。然後反應混合物濃縮，經快速層析法純化(矽膠：50g+10g,EA=15%之EA與PE溶液)，產生標題化合物(3.7g,92%,ee 86.5%)之無色油狀物。取2g標題化合物(ee 86.5%)進一步與己烷(1mL)磨製純化，產生標題化合物(1.5g,37.1%,ee 94.6%)之白色固體。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ 7.59(dd,J=7.82,1.71Hz,1 H),7.51(dd,J=7.95,1.35Hz,1 H),7.31-7.37(m,1 H),7.12(td,J=7.58,1.71Hz,1 H),5.24(qd,J=6.36,3.42Hz,1 H),1.46-1.51(m,3 H).
說明154
(R)-1-(2-溴苯基)乙醇(D154)
於RT下，在含有包含(S)-CBS(0.299mL,1.005mmol)之THF(20mL)之100mL圓底燒瓶中添加甲硼烷-甲硫醚複合物(5.53mL,11.05mmol)，並攪拌15min。反應混合物隨後冷卻至0℃，於0℃下，以3小時時間，在冷卻之反應混合物中滴加含1-(2-溴苯基)乙烷-1-酮(2g,10.05mmol)之THF(40mL)，並再於RT下攪拌1小時。反應混合物使用MeOH(20mL)中止反應，再攪拌15min。然後反應混合物濃縮，經矽膠快速層析法純化(EA=15%之EA與PE溶液)，產生標題化合物(1.7g,84%,ee 91.5%) 之無色油狀物。標題化合物(ee 91.5%)進一步與己烷(1mL)磨製純化，產生標題化合物(1.2g,59%,ee 99.5%)之白色固體。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ 7.60(dd,J=7.83,1.96Hz,1 H),7.52(dd,J=7.95,1.34Hz,1 H),7.32-7.37(m,1 H),7.13(td,J=7.70,1.71Hz,1 H),5.25(qd,J=6.40,3.55Hz,1 H),1.49(d,J=6.36Hz,3 H)
說明155
4-(2-(1-羥基乙基)苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(D155)
在含4-(2-(1-羥基乙基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(1.4g,4.62mmol)之MeOH(20mL)溶液中添加Pd/C(280mg，濕10%)，混合物於RT與H2(1atm)下攪拌7小時。混合物過濾。取濾液濃縮，殘質經矽膠管柱層析法純化(PE/EA=3/1)，產生標題化合物之無色油狀物(960mg,68%)。MS(ESI)：C18H27NO3要求值305；實測值306[M+H]+。
說明156
(S)-3-氟-3-(2-(1-羥基乙基)苯基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(D156)
於RT下，在含BH3．Me2S(10M,0.23mL,2.30mmol)之THF(2.3mL)溶液中添加(R)-CBS(1M,0.17mL,0.17mmol)，混合物隨後回流1小時。混合物冷卻至RT後，利用針筒幫浦，以1小時時間滴加3-(2-乙醯基苯基)-3-氟氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(511mg,1.74mmol含於THF 5mL)，於RT下攪拌一夜。然後於0℃下添加1N HCl(aq.,6mL)，使用EA(30mL)萃取，使用水(20mL)與鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4脫水，過濾與濃縮。殘質經矽膠快速層析法純化(PE/EA=2/1)，產生標題化合物(351mg,68%,ee 50%)之無色油狀物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.71(d,J=7.5Hz,1H),7.49-7.44(m,1H),7.33-7.28(m,2H),4.97-4.93(m,1H),4.58-4.34(m,4H),1.86(s,1H),1.51(d,J=6.0Hz,3H),1.45(s, 9H)。取(S)-3-氟-3-(2-(1-羥基乙基)苯基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(1.58g,5.36mmol,ee 50%)經對掌性HPLC製備性條件純化：(管柱：Chiral IE；方法：己烷/EtOH=80/20)，產生標題化合物(1.10g,70%,ee 100%)之無色油狀物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.72(d,J=7.8Hz,1H),7.49-7.44(m,1H),7.33-7.31(m,2H),4.97-4.94(m,1H),4.58-4.34(m,4H),1.89(s,1H),1.51(d, J =6.0Hz,3H),1.45(s,9H).
說明156-157
(S)-3-氟-3-(2-(1-羥基乙基)苯基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(D156)
(R)-3-氟-3-(2-(1-羥基乙基)苯基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(D157)
取3-氟-3-(2-(1-羥基乙基)苯基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(3.1g,10.50mmol)利用對掌性HPLC分離(管柱：AD 30*250mm,5um(Decial)；管柱溫度：35℃；移動相：CO2/甲醇(0.2%甲醇氨)=85/15)，產生標題化合物D156(1.4g,4.74mmol,45.2%)之無色油狀物與標題化合物D157(1.3g,4.40mmol,41.9%)之無色油狀物。D156：MS(ESI)：C16H22FNO3要求值295；實測值222[M-56-18+H]+。對掌性-HPLC：rt=4.76min。D157：MS(ESI)：C16H22FNO3要求值295；實測值222[M-56-18+H]+。對掌性-HPLC：rt=8.19min。
說明158
(S)-3-氟-3-(2-(1-((甲基磺醯基)氧)乙基)苯基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(D158)
於0℃下，在含(S)-3-氟-3-(2-(1-羥基乙基)苯基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三 丁酯(137mg,0.46mmol)之DCM(5mL)溶液中添加TEA(139mg,0.71mmol)。混合物隨後於0℃下攪拌0.5小時。混合物使用H2O(5mL)稀釋，使用DCM(5mL×3)萃取。有機層經Na2SO4脫水，過濾與濃縮，產生粗製標題化合物(171mg,100%)之黃色油狀物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.67(d,J=7.8Hz,1H),7.51(t,J=6.9Hz,1H),7.43-7.34(m,2H),5.83-5.80(m,1H),4.62-4.33(m,4H),2.83(s,3H),1.69(d,J=6.3Hz,3H),1.46(s,9H).
說明159
D159係採用D158說明之類似製程製備。
D159：(R)-3-氟-3-(2-(1-((甲基磺醯基)氧)乙基)苯基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯
說明160
(R)-3-(2-(1-(6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)-7-氟-2-側氧基苯并[d] 唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-3-氟氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(D160)
於冰-鹽浴冷卻下，在含N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-7-氟-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺(200mg,0.43mmol)、(S)-3-氟-3-(2-(1-羥基乙基)苯基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(127mg,0.43mmol)與PPh3(225mg,0.86mmol)之THF(3mL)溶液中滴加DEAD(174mg,0.86mmol)，混合物隨後於RT下攪拌一夜。反應溶液 濃縮，殘質經矽膠管柱層析法純化(EA/PE=0% to 50%)，產生標題化合物(80mg,25%)之白色固體。MS(ESI)：C35H36F2N4O8S2要求值742；實測值743[M+H]+。
說明161
(R)-3-(2-(1-(6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)-4-氟-2-側氧基苯并[d] 唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-3-氟氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(D161)
於RT下，在含N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-氟-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺(463mg,1.0mmol)與(S)-3-氟-3-(2-(1-((甲基磺醯基)氧)乙基)苯基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(464mg,1.24mmol)之1,4-二烷/H2O(3mL/1mL)溶液中添加K2CO3(276mg,2.0mmol)。混合物於80℃下攪拌16小時。混合物濃縮，經矽膠管柱層析法純化，使用PE/EA=5/1溶離，產生標題化合物(58mg,1%)之黃色固體。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.76-7.73(m,1H),7.46-7.40(m,6H),7.14-7.06(m,2H),6.35-6.33(m,2H),5.79-5.73(m,1H),5.02(s,2H),4.58-4.30(m,4H),3.75(s,3H),3.67(s,3H),1.95(s,3H),1.45(s,9H).
說明162
D162係採用D161說明之類似製程製備。
D162：(S)-3-(2-(1-(6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)-4-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-3-氟氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯
說明163
N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-氟-2-側氧基-3-(1-(2-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧)甲基)苯基)乙基)-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d] 唑-6-磺醯胺(D163)
在含1-(2-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧)甲基)苯基)乙醇(236mg,1.00mmol)與N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-氟-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺(232mg,0.500mmol)之甲苯(8mL)混合物中添加CMBP(362mg,1.50mmol)。所得混合物於密封管中，於80℃下攪拌6小時。混合物隨後冷卻至RT，於真空下濃縮。殘質經prep-TLC純化(PE/EA=5/2)，產生標題化合物(50mg,7%)之黃色油狀物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.68-7.65(m,1H),7.43-7.34(m,6H),7.12(d,J=8.0Hz,1H),7.04(dd,J=3.6,1.2Hz,1H),6.35-6.32(m,2H),6.03-5.96(m,1H),4.99(s,2H),4.76(dd,J=33.2,12.0Hz,1H),4.59-4.49(m,2H),3.82-3.67(m,4H),3.69(s,3H),3.50-3.46(m,1H),2.00-1.95(m,3H),1.61-1.31(m,6H).
說明164
8-(1-(6-(N,N-雙(2,4-二甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-氟-2-側氧基苯并[d] 唑-3(2H)-基)乙基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(D164)
於0℃下，在含8-(1-羥基乙基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(500mg,1.81mmol)與N,N-雙(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-氟-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺(1.06g,1.99mmol)之THF(10mL)溶液中添加PPh3(947mg,3.61mmol)。混合物於0℃下攪拌15min後，於0℃下滴加DIAD(1.9mol/L甲苯中，1.9mL,3.61mmol)。反應混合物於RT下攪拌16小時。反應混合物於真空下濃縮，產生殘質。殘質經C18管柱純化(ACN/H2O=30-60%)，產生標題化合物(500mg,35%)之白色 固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.50-7.40(m,1H),7.22-7.13(m,6H),6.39-6.37(m,2H),6.22-6.17(m,2H),5.79-5.71(m,1H),4.89-4.72(m,1H),4.38(s,4H),4.31-4.19(m,1H),3.77(s,6H),3.72-3.65(m,1H),3.61(s,6H),3.56-3.41(m,1H),2.96-2.79(m,2H),1.94(d,J=7.2Hz,3H),1.48(s,9H).
說明165
8-(1-(6-(N,N-雙(2,4-二甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-7-氟-2-側氧基苯并[d] 唑-3(2H)-基)乙基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(D165)
於0℃下，在含8-(1-羥基乙基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(1.10g,3.97mmol)與N,N-雙(2,4-二甲氧基苯甲基)-7-氟-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺(2.32g,4.37mmol)之無水THF(20mL)溶液中添加PPh3(2.08g,7.94mmol)。混合物於0℃下攪拌15min後，於0℃下滴加DIAD(1.9mol/L甲苯中，4.2mL,7.9mmol)至反應混合物中。然後讓反應混合物升溫至RT，攪拌3.5小時。反應混合物於真空下濃縮，殘質經矽膠管柱層析法純化(PE/EA=3/1)，產生標題化合物(1.8g,57%)之白色固體。MS(ESI)：C41H46FN3O10S要求值791；實測值792[M+H]+。
說明166
8-(1-(6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)-7-氟-2-側氧基苯并[d] 唑-3(2H)-基)乙基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(D166)
於0℃與N2下，在含8-(1-羥基乙基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(60mg,0.215mmol)、N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-7-氟-2-側氧基-N-(噻 唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺(100mg,0.215mmol)與Ph3P(113mg,0.430mmol)之THF(5mL)溶液中滴加DIAD(87mg,0.43mmol，含於2mL THF中)，反應混合物於RT下攪拌3小時。混合物使用水(10mL)稀釋，使用EtOAc(15mL×2)萃取。合併之有機層濃縮，殘質經Prep-HPLC純化，產生標題化合物(60mg，產率38.5%)之黃色油狀物。MS(ESI)：C35H37FN4O8S2要求值724；實測值725[M+H]+。
說明167-221
D167-D221係採用D166說明之類似製程製備。
D167：4-(2-(1-(6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)-4-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯
D168：4-(2-(1-(6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)-7-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯
D169：3-(1-(2-(氮雜環丁烷-1-基)苯基)乙基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-氟-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺
D170：3-(1-(2-(氮雜環丁烷-1-基)苯基)乙基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-7-氟-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺
D171：3-(2-(1-(6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)-4-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-3-甲氧基氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯
D172：3-(2-(1-(6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)-7-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-3-甲氧基氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯
D173：3-(2-(1-(6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)-4-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)苯基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯
D174：3-(2-(1-(6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)-7-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)苯基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯
D175：2-(1-(6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)-4-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)-6-甲基苯甲基胺甲酸第三丁酯
D176：2-(1-(6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)-7-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)-6-甲基苯甲基胺甲酸第三丁酯
D177：2-(1-(6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)-4-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)苯甲基胺甲酸第三丁酯
D178：2-(1-(6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)-7-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)苯甲基胺甲酸第三丁酯
D179：8-((6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)-4-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯
D180：8-((6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)-7-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯
D181：3-(2-(1-(6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)-7-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)苯基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
D182：(2-(2-(1-(6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)-4-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-2,2-二氟乙基)胺甲酸第三丁酯
D183：(2-(2-(1-(6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)-7-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-2,2-二氟乙基)胺甲酸第三丁酯
D184：2,4-二甲氧基苯甲基(3-(1-((6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)-7-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)甲基)環丙基)丙基)胺甲酸第三丁酯
D185：4-(1-(1-(6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)-4-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)環丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
D186：4-(1-(1-(6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)-7-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)環丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
D187：3-(1-(1-(6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)-4- 氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)環丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
D188：3-(1-(1-(6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)-7-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)環丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
D189：2-(1-((6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)-7-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)甲基)環丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
D190：2-(1-(1-(6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)-7-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)環丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
D191：2,4-二甲氧基苯甲基(3-(1-(1-(6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)-7-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)環丙基)丙基)胺甲酸第三丁酯
D192：2,4-二甲氧基苯甲基(2-(1-(6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)-4-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)-6-氟苯乙基)胺甲酸第三丁酯
D193：3-(2-(1-(6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(5-氟吡啶-2-基)胺磺醯基)-4-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-3-氟氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯
D194：3-(2-(1-(6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(6-氟吡啶-2-基)胺磺醯基)-4-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-3-氟氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯
D195：3-(2-(1-(6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(異唑-3-基)胺磺醯基)-7-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-3-氟氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯
D196：3-(2-(1-(6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(6-氟吡啶-2-基)胺磺醯基)-7-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-3-氟氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯
D197：4-(2-(1-(6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)-4-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
D198：4-(2-(1-(6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)-7-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
D199：3-((1-(1-(6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)-7- 氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)環丙基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
D200：2-((6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)-4-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)甲基)-6-甲基苯甲基胺甲酸第三丁酯
D201：(2-胺基-2-側氧基乙基)(2-((6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)-4-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)甲基)-6-甲基苯甲基)胺甲酸第三丁酯
D202：4-((1-((6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)-7-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)甲基)環丙基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
D203：2,4-二甲氧基苯甲基(2-(1-((6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)-7-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)甲基)環丙基)乙基)胺甲酸第三丁酯
D204：2,4-二甲氧基苯甲基(2-(1-(1-(6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)-7-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)環丙基)乙基)胺甲酸第三丁酯
D205：2,4-二甲氧基苯甲基(2-(1-(6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)-4-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)苯乙基)胺甲酸第三丁酯
D206：(8-((6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)-4-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)甲基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺甲酸第三丁酯
D207： N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-氟-3-(1-(2-碘苯基)乙基)-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺
D208： N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-7-氟-3-(1-(2-碘苯基)乙基)-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺
D209：3-(2-(1-(6-(苯甲基硫)-4-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-3-氟氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯
D210：4-((1-(1-(6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)-7-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)環丙基)甲基)哌啶-1-羧酸第三 丁酯
D211：4-(2-(1-(6-(苯甲基硫)-4-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯
D212：4-(2-(1-(6-(苯甲基硫)-7-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯
D213：3-(1-(7-((第三丁基二甲基矽烷基)氧)-5,6,7,8-四氫萘-1-基)乙基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-氟-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺
D214：4-(2-(1-(6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(6-氟吡啶-2-基)胺磺醯基)-7-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯
D215：4-(2-(1-(6-(N,N-雙(2,4-二甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯
D216：4-(2-(1-(6-(N,N-雙(2,4-二甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-7-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯
D217： N,N-雙(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-氟-2-側氧基-3-(1-(2-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧)甲基)苯基)乙基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺
D218：((2S/2R)-8-(1-(6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)-4-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺甲酸第三丁酯
D219：((2S/2R)-8-(1-(6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)-7-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺甲酸第三丁酯
D220：4-(1-(6-(N,N-雙(2,4-二甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-7-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)異吲哚啉-2-羧酸第三丁酯
D221：3-((1-((6-(N,N-雙(2,4-二甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-7-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)甲基)環丙基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
說明222-223
((R/S)-8-((R)-1-(6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)-4-氟-2-側氧基苯并[d] 唑-3(2H)-基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺甲酸第三丁酯與((R/S)-8-((S)-1-(6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)-4-氟-2-側氧基苯并[d] 唑-3(2H)-基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺甲酸第三丁酯(D222 & D223)
於N2與0℃下，在含N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-氟-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺(100mg,0.22mmol)、((2R/S)-8-(1-羥基乙基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺甲酸第三丁酯(64mg,0.22mmol)(異構物1)與PPh3(116mg,0.44mmol)之THF(2mL)溶液中添加DIAD(89mg,0.44mmol，含於0.5mL THF中)。反應混合物於RT下攪拌一夜。在混合物中添加H2O(10mL)，使用EA(10mL×3)萃取。合併之有機相使用鹽水(10mL×3)洗滌，經Na2SO4脫水，過濾與濃縮。殘質經對掌性管柱純化(Chiralcel OD-H,250mm*4.6mm,5um，移動相：Hex：EtOH=60：40)，產生標題化合物(60mg與66mg)之白色固體。異構物1：HPLC(Chiralcel OD-H,250mm*4.6mm,5um，移動相：Hex：EtOH=60：40,rt=6.643min；MS(ESI)：C36H39FN4O8S2要求值738；實測值739[M+H]+。異構物2：HPLC(Chiralcel OD-H,250mm*4.6mm,5um，移動相：Hex：EtOH=60：40,rt=8.615min；MS(ESI)：C36H39FN4O8S2要求值738；實測值739[M+H]+。
說明224-225
D224 & D225係採用D222 &D223說明之類似製程製備，其中明確之對掌性管柱係如表中所列示。
D224 & D225：((R/S)-8-((R)-1-(6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)-7-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺甲酸第三丁酯&((R/S)-8-((S)-1-(6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)-7-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺甲酸第三丁酯
說明226
(R)-3-(1-(2-溴苯基)乙基)-N,N-雙(2,4-二甲氧基苯甲基)-7-氟-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d] 唑-6-磺醯胺(D226)
於0℃與N2下，在含PPh3(1045mg,3.98mmol)之THF(2mL)溶液中滴加含DIAD(803.2mg,3.97mmol)之無水THF(1mL)溶液，反應混合物於0℃下攪拌10min，慢慢形成白色沉澱。於0℃與N2下滴加含(S)-1-(2-溴苯基)乙-1-醇(409.7mg,2.038mmol)與N,N-雙(2,4-二甲氧基苯甲基)-7- 氟-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺(1026.4mg,1.927mmol)之無水THF(8.5mL)混合溶液。反應混合物攪拌一夜。溫度慢慢升溫至RT。真空排除溶劑。殘質分成3份，分別經C18逆相層析法純化(ACN/水(含0.05%TFA)，ACN%=55%-100%)。收集所需溶出份，使用飽和NaHCO3溶液中和。利用旋轉蒸發器排除大部份ACN。水層使用EA(2×80mL)萃取2次。合併之有機層經Na2SO4脫水與過濾。濾液濃縮至乾，冷凍乾燥，產生標題化合物(941mg,64.5%)之白色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.68(dd,J=1.7,7.8Hz,1H),7.61(dd,J=1.2,8.1Hz,1H),7.45(dt,J=1.1,7.8Hz,1H),7.36-7.27(m,2H),7.10(d,J=8.3Hz,2H),6.33(dd,J=2.3,8.4Hz,2H),6.27(d,J=8.6Hz,1H),6.19(d,J=2.4Hz,2H),5.67(q,J=7.2Hz,1H),4.45(s,4H),3.75(s,6H),3.59(s,6H),1.93(d,J=7.1Hz,3H).MS(ESI)：C33H32BrFN2O8S要求值714；實測值737[M+Na]+。
說明227-228
D227 & D228係採用D226說明之類似製程製備。
D227：(R)-3-(1-(2-溴苯基)乙基)-N,N-雙(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-氟-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺
D228：(S)-3-(1-(2-溴苯基)乙基)-N,N-雙(2,4-二甲氧基苯甲基)-7-氟-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺
說明229
(R)-4-(2-(1-(6-(N,N-雙(2,4-二甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-7-氟-2-側氧基苯并[d] 唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(D229)
取含(R)-3-(1-(2-溴苯基)乙基)-N,N-雙(2,4-二甲氧基苯甲基)-7-氟-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺(475mg,0.664mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(308.7mg,0.998mmol)與碳酸鉀(183mg,1.328mmol)之1,4-二烷(9mL)與水(1.8mL)混合物，使用N2鼓泡通過2min後，添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(54.2mg,0.066mmol)。反應混合物於100℃微波下加熱1h。取含(R)-3-(1-(2-溴苯基)乙基)-N,N-雙(2,4-二甲氧基苯甲基)-7-氟-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺(460mg,0.643mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(296mg,0.957mmol)與碳酸鉀(178mg,1.286mmol)之1,4-二烷(9mL)與水(1.8mL)混合物，使用N2鼓泡通過2min後，添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(52.5mg,0.064mmol)。反應混合物於100℃微波下加熱1h。合併兩批產物。真空排除大部份溶劑。殘質使用EA(50mL)與水(15mL)溶解，萃取。水層再使用EA(30mL)萃取一次。合併之有機層濃縮至乾。殘質經矽膠管柱層析法純化(PE/EA,EA%=10-35%)。收集所需溶出份，及濃縮至乾，冷凍乾燥，產生標題化合物(961mg,89.9%)之黃色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.62(d,J=7.3Hz,1H),7.43-7.32(m,2H),7.20(dd,J=6.2,8.4Hz,1H),7.11(d,J=8.3Hz,2H),7.08(dd,J=1.7,7.1Hz,1H),6.32(dd,J=2.3,8.4Hz,2H),6.19(d,J=2.4Hz,2H),6.07(d,J=8.3Hz,1H),5.81-5.71(m,1H),5.41-5.14(m,1H),4.51-4.38(m,4H),4.07-3.83(m,2H),3.75(s,6H),3.68-3.58(m,7H),3.56-3.45(m,1H),2.45-2.23(m,1H),1.94-1.75(m,4H),1.53-1.48(m,9H).MS(ESI)：C43H48FN3O10S要求值817；實測值840[M+Na]+。
說明230-231
D230 & D231係採用D229說明之類似製程製備。
D230：(R)-4-(2-(1-(6-(N,N-雙(2,4-二甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯， D231：(S)-4-(2-(1-(6-(N,N-雙(2,4-二甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-7-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯
說明232
(R)-4-(2-(1-(6-(N,N-雙(2,4-二甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-7-氟-2-側氧基苯 并[d] 唑-3(2H)-基)乙基)苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(D232)
在含(R)-4-(2-(1-(6-(N,N-雙(2,4-二甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-7-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(440mg,0.538mmol)之EtOH(18mL)溶液中添加Pd/C(10% w/w,386mg,0.163mmol)。混合物於RT與H2下攪拌一夜。過濾，使用EtOH與EA潤洗Pd/C。合併之濾液濃縮至乾，產生粗產物之淡黃色起泡固體。在含(R)-4-(2-(1-(6-(N,N-雙(2,4-二甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-7-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(519mg,0.635mmol)之EtOH(25mL)與EA(4mL)溶液中添加Pd/C(10% w/w,477mg,0.202mmol)。混合物於RT與H2下攪拌一夜。過濾，使用DCM潤洗Pd/C數次。合併之濾液濃縮至乾，產生粗產物之淡黃色起泡固體。取這兩批粗產物溶於EA並合併在一起。於真空下排除溶劑，產生標題化合物(755mg,78%)之淡黃色起泡固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.61(dd,J=1.7,7.6Hz,1H),7.42-7.31(m,2H),7.30-7.26(m,1H),7.20(dd,J=6.2,8.4Hz,1H),7.11(d,J=8.3Hz,2H),6.32(dd,J=2.4,8.3Hz,2H),6.21(d,J=9.3Hz,1H),6.17(d,J=2.4Hz,2H),5.90(q,J=7.1Hz,1H),4.52-4.37(m,4H),4.34-4.00(m,2H),3.75(s,6H),3.60(s,6H),2.93-2.78(m,2H),2.76-2.63(m,1H),1.89(d,J=7.1Hz,3H),1.69(brs,2H),1.49-1.42(m,10H),0.93-0.78(m,1H).MS(ESI)：C43H50FN3O10S要求值819；實測值842[M+Na]+。
說明233-234
D233 & D234係採用D232說明之類似製程製備。
D233：(R)-4-(2-(1-(6-(N,N-雙(2,4-二甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
D234：(S)-4-(2-(1-(6-(N,N-雙(2,4-二甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-7-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
說明235
N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-3-(1-(2-((二甲基胺基)甲基)苯基)乙基)-4-氟-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d] 唑-6-磺醯胺(D235)
取含N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-氟-3-(1-(2-碘苯基)乙基)-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺(86mg,0.12mmol)、二甲基胺基甲基三氟二羥硼酸鉀(41mg,0.23mmol)、Cs2CO3(117mg,0.36mmol)、丁基二-1-金剛烷基磷(adamantylphos)(9mg,0.024mmol)與 Pd(OAC)2(2.7mg,0.012mmol)之1,4-二烷(2mL)與H2O(0.4mL)混合物於90℃與N2下攪拌一夜。混合物過濾，及使用EA洗滌。取濾液使用H2O(10mL)稀釋，及使用EA(5mL×3)萃取。合併之有機層使用鹽水(5mL×3)洗滌，經Na2SO4脫水，過濾與濃縮。殘質經pre-TLC純化，產生標題化合物(30mg,39%)之黃色固體。MS(ESI)：C30H31FN4O6S2要求值626；實測值627[M+H]+。
說明236
D236係採用D235說明之類似製程製備。
D236： N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-3-(1-(2-((二甲基胺基)甲基)苯基)乙基)-7-氟-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺
說明237
3-(2-(1-(6-(氯磺醯基)-4-氟-2-側氧基苯并[d] 唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-3-氟氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(D237)
於0℃與N2下，在含3-(2-(1-(6-(苯甲基硫)-4-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-3-氟氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(1.56g,2.83mmol)之AcOH/H2O(15mL/5mL)混合物中分批添加NCS(1.51g,11.3mmol)。反應混合物於RT下攪拌1小時。反應混合物使用DCM(20mL×3)萃取。合併之有機層使用sat.NaHCO3(20mL×2)、鹽水(20mL)洗滌，與濃縮。殘質經Prep-HPLC純化，產生標題化合物(800mg,51.8%)之橙色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.81(d,J=7.2Hz,1H),7.72-7.69(m,2H),7.51-7.40(m,3H),5.85(q,J=7.2Hz,1H),4.64-4.49(m,2H),4.44-4.27(m,2H),1.98(d,J=7.2Hz,3H),1.46(s,9H).
說明238
4-(2-(1-(6-(氯磺醯基)-4-氟-2-側氧基苯并[d] 唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(D238)
於-10℃與N2下，在含4-(2-(1-(6-(苯甲基硫)-4-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(450mg,0.8mmol)之ACN/AcOH/H2O(20mL/2.25mL/6.75mL)溶液中滴加1,3-二氯-5,5-二甲基-咪唑啶-2,4-二酮(317mg,1.6mmol)之ACN溶液(2.5mL)。添加後，混合物於相同溫度下攪拌5min。然後反應溶液使用冰-水(25mL)稀釋，所得溶液使用Et2O萃取(25mL×3)。合併之有機層使用鹽水(50mL)洗滌，與濃縮。殘質經Prep-HPLC純化，產生標題化合物，含於H2O/ACN(5mL/15mL)，其未經濃縮即用於下一個反應。MS(ESI)：C25H26ClFN2O6S要求值536；實測值537[M+H]+。
說明239
4-(2-(1-(4-氟-2-側氧基-6-胺磺醯基苯并[d] 唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(D239)
於0℃下，在含4-(2-(1-(6-(氯磺醯基)-4-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯之H2O/ACN(5mL/15mL)溶液中添加NH3．H2O(10mL)，混合物於RT下攪拌30min。反應溶液使用H2O(30mL)稀釋，所得溶液使用EA(30mL×3)萃取。合併之有機層使用鹽水(50mL)洗滌，與濃縮。殘質經Prep-HPLC純化，產生標題化合物(157mg，上述兩個步驟38%)之白色固體。MS(ESI)：C25H28FN3O6S要求值517；實測值518[M+H]+。
說明240
4-(2-(1-(7-氟-2-側氧基-6-胺磺醯基苯并[d] 唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(D240)
於-10℃下，在含4-(2-(1-(6-(苯甲基硫)-7-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(200mg,0.357mmol)之ACN/AcOH/H2O(17mL/2.0mL/6.0mL)溶液中滴加含1,3-二氯-5,5-二甲基-咪唑啶-2,4-二酮(176mg,0.89mmol)之ACN(3.0mL)溶液。添加後，混合物於相同溫度下攪拌5min。於相同溫度下滴加NH3．H2O(10mL)至上述溶液中。混合物隨後於RT下攪拌30min。反應溶液倒至冰-水(50mL)中，所得混合物使用EA萃取(50mL×2)。合併之有機層使用鹽水(30mL)洗滌，經Na2SO4脫水，過濾與濃縮。殘質與下一批產物合併。
於-10℃下，在含4-(2-(1-(6-(苯甲基硫)-7-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(700mg,1.25mmol)之ACN/AcOH/H2O(34mL/4.0mL/12.0mL)溶液中滴加1,3-二氯-5,5-二甲基-咪唑啶-2,4-二酮(615.6mg,3.125mmol)之ACN(3.0mL)溶液。添加後，混合物於相同溫度下攪拌5min。於相同溫度下滴加NH3．H2O(20mL)至上述溶液中。混合物隨後於RT下攪拌30min。反應溶液倒至冰-水(100mL)中，所得混合物使用EA(50mL×2)萃取。合併之有機層使用鹽水(30mL)洗滌，經Na2SO4脫水，過濾與濃縮。殘質與上一批產物一起經Prep-HPLC純化，產生標題化合物(450mg,54%)之黃色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.67(d,J=7.6Hz,1H),7.52(t,J=6.8Hz,1H),7.43-7.34(m,2H),7.07(d,J=8.0Hz,1H),6.42-6.25(m,1H),5.60-5.84(m,1H),5.27-5.20(m,3H),4.02-3.75(m,2H),3.70-3.40(m,2H),2.37-2.32(m,1H),1.88-1.80(m,4H),1.50(s,9H).
說明241
4-氟-3-(1-(2-(羥基甲基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d] 唑-6-磺醯胺(D241)
在含N,N-雙(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-氟-2-側氧基-3-(1-(2-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧)甲基)苯基)乙基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺(1.45g,1.94mmol)之DCM(40mL)溶液中添加TFA(4mL)。混合物隨後於RT下攪拌24小時。混合物濃縮，殘質經C18管柱層析法純化(ACN/H2O，從5%至60%)，產生標題化合物(388mg,54%)之灰白色固體。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 7.59(s,1H),7.55-7.52(m,1H),7.49-7.45(m,3H),7.41-7.36(m,1H),7.35-7.31(m,2H),5.91-5.84(m,1H),4.53(d,J=12.9Hz,1H),4.39(d,J=13.5Hz,1H),1.86(d,J=7.2Hz,3H).
說明242
4-氟-3-(1-(2-甲醯基苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d] 唑-6-磺醯胺(D242)
於0-5℃下，在含4-氟-3-(1-(2-(羥基甲基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺(349mg,0.950mmol)之DCM(30mL)溶液中添加迪斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)(600mg,1.43mmol)。混合物隨後於0-5℃下攪拌3小時。混合物分溶於Na2S2O5(sat.,70mL)與DCM(30mL)之間。水層使用DCM(30mL×2)萃取。合併之有機層使用鹽水(50mL×2)洗滌，經Na2SO4脫水與濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化(PE/EA=4/1)，產生標題化合物(263mg,76%)之白色固體。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 10.09(s,1H),7.85(dd,J=7.2,1.5Hz,1H),7.73(d,J=7.8Hz,1H),7.67(t,J=8.4Hz,1H),7.62-7.53(m,3H),6.70-6.62(m,1H),4.91(s,2H),2.00(d,J=7.2Hz,3H).
說明243
4-氟-3-(1-(2-(嗎啉基甲基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d] 唑-6-磺醯胺(D243)
在含4-氟-3-(1-(2-甲醯基苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺(100mg,0.274mmol)與嗎啉(119mg,1.37mmol)之DCE(24mL)溶液中添加乙酸(9滴)。混合物隨後於0-5℃下攪拌10min。在此混合物中添加NaBH(OAc)3(290mg,1.37mmol)。所得混合物於RT下攪拌一夜。混合物倒至水(50mL)中。添加DCM(50mL)來萃取標題化合物。有機層使用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4脫水，過濾，於真空下濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化(5-30% EA之PE溶液)，產生標題化合物(68mg,57%)之白色固體。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 7.66-7.63(m,2H),7.47-7.44(m,3H),7.38(t,J=7.2Hz,1H),7.30(t,J=7.2Hz,1H),7.23(dd,J=7.2,1.6Hz,1H),6.00-5.97(m,1H),3.65(d,J=12.0Hz,1H),3.28-3.21(m,3H),3.16-3.07(m,2H),2.20-2.15(m,2H),2.03-1.97(m,2H),1.85(d,J=7.2Hz,3H).
說明244
4-氟-2-側氧基-3-(1-(2-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧)甲基)苯基)乙基)-2,3-二氫苯并[d] 唑-6-磺醯胺(D244)
在含4-氟-3-(1-(2-(羥基甲基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺(475mg,1.29mmol)、3,4-二氫-2H-哌喃(163mg,1.94mmol)與MgSO4(1.0g)之CH2Cl2(30mL)混合物中添加吡啶4-甲基苯磺酸鹽(65mg,0.26mmol)。所得混合物於RT下攪拌一夜。混合物過濾，取濾液於真空下濃縮。殘質經C18管柱層析法純化(ACN/H2O=5-60%)，產生標題化合物(320mg,55%)之白色固體。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.71-7.65(m,1H),7.56(s,1H),7.49(dd,J=9.9,1.2Hz,1H),7.41-7.31 (m,3H),6.07-5.97(m,1H),4.83-4.70(m,1H),4.62-4.52(m,2H),3.86-3.72(m,1H),3.54-3.45(m,1H),1.98(d,J=6.3Hz,3H),1.55-1.40(m,6H).
說明245-246
(R)-4-(2-(1-(6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)-4-氟-2-側氧基苯并[d] 唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯&(S)-4-(2-(1-(6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)-4-氟-2-側氧基苯并[d] 唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(D 245 & D246)
取4-(2-(1-(6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)-4-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(1.15g,1.53mmol)採用對掌性管柱分離(Chiralpak IC,5um,4.6*250mm，相：Hex：EtOH=60：40)，產生標題化合物(198mg與215mg)之白色泡沫狀物。異構物1：對掌性HPLC：rt=12.69min；>99% ee；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.64-7.60(m,1H),7.44-7.42(m,2H),7.32-7.27(m,3H),7.12(d,J=8.4Hz,1H),7.07-7.03(m,2H)，6.36-6.32(m,2H),5.88(q,J=6.8Hz,1H),5.33-5.23(m,1H),4.99(s,2H),3.97-3.87(m,2H),3.75(s,3H),3.69(s,3H),3.65-3.55(m,1H),3.50-3.40(m,1H),2.42-2.32(m,1H),1.98-1.91(m,1H),1.89(d,J=6.8Hz,3H),1.50(s,9H)。異構物2：對掌性HPLC：rt=13.99min；>97% ee；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.64-7.60(m,1H),7.44-7.42(m,2H),7.32-7.27(m,3H),7.12(d,J=8.4Hz,1H),7.07-7.03(m,2H),6.36-6.32(m,2H),5.88(q,J=6.8Hz,1H),5.33-5.23(m,1H),4.99(s,2H),3.97-3.87(m,2H),3.75(s,3H),3.69(s,3H),3.65-3.55(m,1H),3.50-3.40(m,1H),2.42-2.32(m,1H),1.98-1.91(m,1H),1.89(d,J=6.8Hz,3H),1.50(s,9H).
說明247-254
D247-D254係採用D245 & D246說明之類似製程製備，其中明確之對 掌性管柱係如表中所列示。
D247 & D248：(R)-4-(2-(1-(6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(6-氟吡啶-2-基)胺磺醯基)-7-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯與(S)-4-(2-(1-(6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(6-氟吡啶-2-基)胺磺醯基)-7-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯
D249 & D250：(R)-4-(1-(6-(N,N-雙(2,4-二甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-7-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)異吲哚啉-2-羧酸第三丁酯與(S)-4-(1-(6-(N,N-雙(2,4-二甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-7-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)異吲哚啉-2-羧酸第三丁酯
D251 & D252：(R)-4-(2-(1-(6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)-7-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯與(S)-4-(2-(1-(6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)-7-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
D253 & D254：(R)-4-(2-(1-(6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)-7-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯與(S)-4-(2-(1-(6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)-7-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯
說明255-256
(R)-8-(1-(6-(N,N-雙(2,4-二甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-氟-2-側氧基苯并[d] 唑-3(2H)-基)乙基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(D255)
(S)-8-(1-(6-(N,N-雙(2,4-二甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-氟-2-側氧基苯并[d] 唑-3(2H)-基)乙基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(D256)
取化合物8-(1-(6-(N,N-雙(2,4-二甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(720mg,0.910mmol)採用對掌性HPLC，依以下條件分離(chiralpak IB；相：Hex：EtOH=80：20)，產生標題化合物D255(272mg,38%)與標題化合物D256(265mg,37%)，均為白色固體。D255：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.49-7.40(m,1H),7.25-7.13(m,6H),6.39-6.37(m,2H),6.20-6.19(m,2H),5.79-5.71(m,1H),4.84-4.76(m,1H),4.38(s,4H),4.31-4.22(m,1H),3.77(s,6H),3.74-3.66(m,1H),3.61(s,6H),3.58-3.53(m,1H),2.95-2.81(m,2H),1.95(d,J=6.8Hz,3H),1.48(s,9H)。對掌性HPLC：rt=11.349min,100% ee；D256：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.48-7.42(m,1H),7.24-7.13(m,6H),6.39-6.37(m,2H),6.20-6.19(m,2H),5.78-5.71(m,1H),4.87-4.75(m,1H),4.38(s,4H),4.30-4.21(m,1H),3.77(s,6H),3.75-3.66(m,1H),3.61(s,6H),3.58-3.52(m,1H),2.94-2.79(m,2H),1.95(d,J=7.2Hz,3H),1.48(s,9H)。對掌性HPLC：rt=13.159min,99% ee.
說明257-258
(R)-8-(1-(6-(N,N-雙(2,4-二甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-7-氟-2-側氧基苯并[d] 唑-3(2H)-基)乙基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(D257)
(S)-8-(1-(6-(N,N-雙(2,4-二甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-7-氟-2-側氧基苯并[d] 唑-3(2H)-基)乙基)-3,4-二氫異喹啉2(1H)-羧酸第三丁酯(D258)
取消旋性化合物8-(1-(6-(N,N-雙(2,4-二甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-7-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(1.80g,2.28mmol)採用對掌性HPLC，依以下條件分離(chiralpak IB；相：Hex：EtOH=60：40)，產生標題化合物D257(740mg,41%)與標題化合物D258(760mg,42%)，均為白色固體。D257：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.53-7.45(m,1H),7.34-7.30(m,1H),7.25-7.19(m,2H),7.11(d,J=8.4Hz,2H),6.32(d,J=10.4Hz,2H),6.26-6.17(m,3H),5.67-5.62(m,1H),4.78-4.69(m,1H),4.49-4.40(m,4H),4.11-4.02(m,1H),3.75(s,6H),3.71-3.65(m,1H),3.60(s,6H),3.58-3.51(m,1H), 2.93-2.80(m,2H),1.89(d,J=6.4Hz,3H),1.48(s,9H)。對掌性HPLC：rt=7.712min,100% ee.D258：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.52-7.45(m,1H),7.35-7.29(m,1H),7.23-7.17(m,2H),7.11(d,J=8.0Hz,2H),6.32(d,J=10.8Hz,2H),6.25-6.18(m,3H),5.67-5.62(m,1H),4.78-4.69(m,1H),4.49-4.40(m,4H),4.10-4.01(m,1H),3.75(s,6H),3.70-3.64(m,1H),3.60(s,6H),3.57-3.52(m,1H),2.92-2.80(m,2H),1.89(d,J=7.2Hz,3H),1.48(s,9H)。對掌性HPLC：rt=10.757min,99.5% ee.
說明259、230、229、231
D259、D230、D229、D231係採用說明245-246說明之類似製程製備，其中明確之對掌性管柱係如表中所列示。
D259：(S)-4-(2-(1-(6-(N,N-雙(2,4-二甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯
D230：(R)-4-(2-(1-(6-(N,N-雙(2,4-二甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯
D229：(R)-4-(2-(1-(6-(N,N-雙(2,4-二甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-7-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯
D231：(S)-4-(2-(1-(6-(N,N-雙(2,4-二甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-7-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯
說明260
(R)-4-氟-2-側氧基-3-(1-(1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)乙基)-2,3-二氫苯并[d] 唑-6-磺醯胺，三氟乙酸鹽(D260)
於RT下，在含(R)-8-(1-(6-(N,N-雙(2,4-二甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三 丁酯(242mg,0.306mmol)之DCM(5mL)溶液中添加TFA(0.5mL)。混合物於RT下攪拌1小時。反應混合物於真空下濃縮，產生殘質。殘質溶於甲醇(20mL)，及混合物過濾。取濾液濃縮，產生標題化合物(150mg,100%)之黃色固體，其直接用於下一個步驟。
MS(ESI)：C18H18FN3O4S要求值391；實測值392[M+H]+。
說明261
(R)-7-氟-2-側氧基-3-(1-(1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)乙基)-2,3-二氫苯并[d] 唑-6-磺醯胺，三氟乙酸鹽(D261)
於RT下，在含(R)-8-(1-(6-(N,N-雙(2,4-二甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-7-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(710mg,0.898mmol)之DCM(3mL)溶液中添加TFA(0.5mL)。混合物於RT下攪拌1小時。反應混合物於真空下濃縮，產生殘質。殘質溶於甲醇(10mL)。混合物過濾，取濾液濃縮，產生標題化合物(442mg,100%)之黃色固體，其直接用於下一個步驟。
MS(ESI)：C18H18FN3O4S要求值391；實測值392[M+H]+。
說明262
D262係採用D261說明之類似製程製備。
D262：(S)-4-氟-2-側氧基-3-(1-(1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)乙基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-確醯胺，三氟乙酸鹽
說明263
(R)-7-氟-2-側氧基-3-(1-(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)乙基)-2,3-二氫 苯并[d] 唑-6-磺醯胺，三氟乙酸鹽(D263)
於0℃下，在含(R)-4-(2-(1-(6-(N,N-雙(2,4-二甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-7-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(856mg,1.05mmol)之CH2Cl2(100mL)混合物中添加TFA(1mL)。然後反應混合物於RT下攪拌1h。反應混合物真空濃縮，產生殘質。殘質溶於甲醇(50mL).混合物過濾，取濾液濃縮，產生標題化合物(543mg，產率100%)之黃色固體。MS(ESI)：C20H20FN3O4S要求值417；實測值418[M+H]+。
說明264-269
D264-D296係採用D263說明之類似製程製備。
D264：(S)-7-氟-2-側氧基-3-(1-(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)乙基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，三氟乙酸鹽
D265：(R)-4-氟-2-側氧基-3-(1-(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)乙基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，三氟乙酸鹽
D266：(S)-4-氟-2-側氧基-3-(1-(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)乙基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，三氟乙酸鹽
D267 & D268：(R)-7-氟-3-(1-(異吲哚啉-4-基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，三氟乙酸鹽與(S)-7-氟-3-(1-(異吲哚啉-4-基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，三氟乙酸鹽
D269：7-氟-2-側氧基-3-((1-(哌啶-3-基甲基)環丙基)甲基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，三氟乙酸鹽
說明270
(R)-8-(1-(4-氟-2-側氧基-6-胺磺醯基苯并[d] 唑-3(2H)-基)乙基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(D270)
於RT下，在含(R)-4-氟-2-側氧基-3-(1-(1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)乙基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，三氟乙酸鹽(150mg,0.304mmol)之DCM(10mL)溶液中添加TEA(154mg,1.52mmol)。混合物於RT下攪拌15min，添加Boc2O(131mg,0.608mmol)。反應混合物於RT下 攪拌3小時。混合物真空濃縮，產生殘質。殘質經矽膠管柱層析法純化(PE/EA=1/1)，產生標題化合物(110mg,73%)之白色固體。MS(ESI)：C23H26FN3O6S要求值491；實測值392[M-100+H]+。
說明271
(R)-8-(1-(7-氟-2-側氧基-6-胺磺醯基苯并[d] 唑-3(2H)-基)乙基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(D271)
於RT下，在含(R)-7-氟-2-側氧基-3-(1-(1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)乙基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，三氟乙酸鹽(424mg粗產物)之DCM(15mL)溶液中添加TEA(435mg,4.30mmol)。混合物於RT下攪拌15min，添加Boc2O(372mg,1.72mmol)。於RT下攪拌3hrs後，混合物真空濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化(PE/EA=1/1)，產生標題化合物(410mg,93%)之白色固體。MS(ESI)：C23H26FN3O6S要求值491；實測值392[M-100+H]+。
說明272
D272係採用D271說明之類似製程製備。
D272：(S)-8-(1-(4-氟-2-側氧基-6-胺磺醯基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯
說明273
(R)-4-(2-(1-(7-氟-2-側氧基-6-胺磺醯基苯并[d] 唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(D273)
於RT下，在含(R)-7-氟-2-側氧基-3-(1-(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)乙基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(543mg,1.05mmol)之DCM(50mL)溶液中添加TEA(424mg,4.19mmol)。混合物於RT下攪拌15min後，添加Boc2O(362mg,1.68mmol)。所得反應混合物於RT下攪拌3小時。混合物濃縮，殘質經矽膠管柱純化(PE/EA=1.3/1)，產生標題化合物(520mg，產率96%)之白色固體。MS(ESI)：C25H28FN3O6S要求值517；實測值462[M-56+H]+。
說明274-279
D274至D279係採用D273說明之類似製程製備。
D274：(S)-4-(2-(1-(7-氟-2-側氧基-6-胺磺醯基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯
D275：(R)-4-(2-(1-(4-氟-2-側氧基-6-胺磺醯基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯
D276：(S)-4-(2-(1-(4-氟-2-側氧基-6-胺磺醯基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯
D277 & D278：(R)-4-(1-(7-氟-2-側氧基-6-胺磺醯基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)異吲哚啉-2-羧酸第三丁酯與(S)-4-(1-(7-氟-2-側氧基-6-胺磺醯基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)異吲哚啉-2-羧酸第三丁酯
D279：3-((1-((7-氟-2-側氧基-6-胺磺醯基苯并[d]唑-3(2H)-基)甲基)環丙基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
說明280
(R)-4-(2-(1-(7-氟-2-側氧基-6-胺磺醯基苯并[d] 唑-3(2H)-基)乙基)苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(D280)
在含(R)-4-(2-(1-(6-(N,N-雙(2,4-二甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-7-氟-2-側氧 基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(750mg,0.915mmol)之DCM(7mL)溶液中滴加TFA(1.5mL,19.47mmol)。混合物攪拌一夜。真空排除溶劑。殘質直接用於下一個步驟。在含來自上一個步驟之粗製殘質之DCM(10mL)溶液中依序滴加碳酸氫鈉(1153mg,13.72mmol)之水溶液(12mL)，然後含Boc2O(220mg,1.006mmol)之DCM(2mL)溶液。所得反應混合物於RT下攪拌一夜後，過濾。濾液使用DCM(10mL)與水(5mL)稀釋後，分層。水層再度使用DCM(10mL)萃取。合併之有機層濃縮至乾。殘質經C18逆相層析法純化(ACN/H2O(含0.05% TFA)，ACN%=50%-80%)。收集所需溶出份，使用飽和NaHCO3溶液中和。利用旋轉蒸發器排除大部份ACN。水層使用EA(80mL)萃取。有機層經Na2SO4脫水。過濾，濾液濃縮至乾後，冷凍乾燥，產生標題化合物(389.5mg,82%)之白色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.65(dd,J=1.8,7.7Hz,1H),7.52(dd,J=6.4,8.6Hz,1H),7.43-7.33(m,2H),7.29-7.26(m,1H),6.45(d,J=8.3Hz,1H),5.93(q,J=7.1Hz,1H),5.03(s,2H),4.35-3.99(m,2H),2.91-2.78(m,2H),2.76-2.61(m,1H),1.89(d,J=7.1Hz,3H),1.75-1.62(m,2H),1.51-1.37(m,10H),0.91-0.79(m,1H).MS(ESI)：C25H30FN3O6S要求值519；實測值542[M+Na]+。
說明281-282
D281 & D282係採用D280說明之類似製程製備。
D281：(R)-4-(2-(1-(4-氟-2-側氧基-6-胺磺醯基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
D282：(S)-4-(2-(1-(7-氟-2-側氧基-6-胺磺醯基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
說明283
3-氟-3-(2-(1-(4-氟-6-(N-(4-甲基噻唑-2-基)胺磺醯基)-2-側氧基苯并[d] 唑-3(2H)-基)乙基)苯基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(D283)
在含4-甲基噻唑-2-胺(32mg,0.28mmol)、吡啶(66mg,0.85mmol)與DMAP(17mg,0.14mmol)之DCM(3mL)溶液中添加3-(2-(1-(6-(氯磺醯基)-4-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-3-氟氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(150mg,0.28mmol)。混合物於RT下攪拌2小時。於真空下濃縮溶劑。殘質經Prep-HPLC純化，產生標題化合物(35mg,21%)之黃色固體。MS(ESI)：C27H28F2N4O6S2要求值606；實測值607[M+H]+。
說明284
(R)-4-(2-(1-(7-氟-2-側氧基-6-(N-(噻唑-4-基)胺磺醯基)苯并[d] 唑-3(2H)-基)乙基)苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(D284)
在含(R)-4-(2-(1-(7-氟-2-側氧基-6-胺磺醯基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(241.7mg,0.465mmol)、碘化亞銅(I)(167.7mg,0.881mmol)與碳酸鉀(169mg,1.223mmol)固體混合物之20mL微波瓶中，依序添加消旋性-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(130.6mg,0.918mmol)之ACN(3mL)(HPLC級)溶液與4-溴噻唑(220.6mg,1.345mmol)之ACN(3mL)(HPLC級)溶液。使用N2氣流鼓泡通過混合物1min後，密封。反應混合物於90℃下加熱2hrs後，冷卻至RT。在含(R)-4-(2-(1-(7-氟-2-側氧基-6-胺磺醯基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(143mg,0.275mmol)、碘化亞銅(I)(107.7mg,0.566mmol)與碳酸鉀(97.8mg,0.708mmol)之固體混合物之5mL微波瓶中，依序添加消旋性-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(81.6mg,0.574mmol)之ACN(2mL)(HPLC級)溶液與4-溴噻唑(113mg,0.688mmol)之ACN(2mL)(HPLC級)溶液。使用N2混合物鼓泡通過混合物1min後，密封。反應混合物於90℃下加熱3.5hrs後，冷卻至RT。合併兩瓶反應混合物。過濾，濾液濃縮至乾。殘質經C18逆相層析法純化(ACN/水(含0.05% TFA)，ACN%=40%-90%)，產生標題化合物(323mg,0.536mmol,72.4%)之黃色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.42(brs,1H),8.76(s,1H),7.63(d,J=7.6Hz,1H),7.52(dd,J=6.5,8.4Hz,1H),7.43-7.31(m,2H),7.26(dd,J=1.7,7.6Hz,1H),6.88(s,1H),6.43(d,J=8.6Hz,1H),5.89(q,J=7.1Hz,1H),4.32-3.96(m,2H),2.91-2.74(m,2H),2.63(t,J=12.7Hz,1H),1.88(d,J=7.1Hz,3H),1.73-1.56(m,2H),1.50-1.35(m,10H),0.90-0.75(m,1H).MS(ESI)：C28H31FN4O6S2要求值602；實測值625[M+Na]+。
說明285-287
D285-D287係採用說明284說明之類似製程製備。
D285：(S)-4-(2-(1-(7-氟-2-側氧基-6-(N-(噻唑-4-基)胺磺醯基)苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
D286：(R)-4-(2-(1-(4-氟-2-側氧基-6-(N-(噻唑-4-基)胺磺醯基)苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
D287：(R)-4-(2-(1-(6-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)胺磺醯基)-4-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
說明288
(R)-8-(1-(4-氟-2-側氧基-6-(N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)苯并[d] 唑-3(2H)-基)乙基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(D288)
取含(R)-8-(1-(4-氟-2-側氧基-6-胺磺醯基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(110mg,0.224mmol)、2-溴噻唑(110mg,0.672mmol)、N 1,N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺(16mg,0.11mmol)、CuI(21mg,0.11mmol)與K2CO3(62mg,0.45mmol)之1,4-二烷(3mL)混合物於95℃與N2下攪拌3小時。混合物真空濃縮，產生殘質。殘質經prep-TLC純化(PE/EA=1/1)，產生標題化合物(110mg,86%)之黃色固體。MS(ESI)：C26H27FN4O6S2要求值574；實測值519[M-56+H]+。
說明289
(R)-8-(1-(4-氟-2-側氧基-6-(N-(噻唑-4-基)胺磺醯基)苯并[d] 唑-3(2H)-基)乙基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(D289)
取含(R)-8-(1-(4-氟-2-側氧基-6-胺磺醯基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(200mg,0.407mmol)、4-碘-噻唑(270mg,1.22mmol)、N 1,N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺(29mg,0.20mmol)、CuI(39mg,0.20mmol)與Cs2CO3(398mg,1.22mmol)之ACN(5mL)混合物於90℃與N2下攪拌3小時。混合物於真空下濃縮，產生殘質。殘質經C18管柱層析法純化(ACN/H2O=5-95%)，產生標題化合物(135mg,58%)之白色固體。MS(ESI)：C26H27FN4O6S2要求值574；實測值519[M-56+H]+。
說明290
(R)-8-(1-(7-氟-2-側氧基-6-(N-(噻唑-4-基)胺磺醯基)苯并[d] 唑-3(2H)-基)乙基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(D290)
取含(R)-8-(1-(7-氟-2-側氧基-6-胺磺醯基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙 基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(120mg,0.244mmol)、4-碘噻唑(155mg,0.733mmol)、N 1,N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺(17mg,0.12mmol)、CuI(23mg,0.12mmol)與Cs2CO3(239mg,0.733mmol)之ACN(3mL)混合物於73℃與N2下攪拌3小時。混合物冷卻至RT，添加水(20mL)。混合物使用CHCl3(30mL×3)萃取。合併之有機層經Na2SO4脫水，及真空濃縮，產生殘質。殘質經C18管柱層析法純化(ACN：H2O=40%-80%)，產生標題化合物(70mg,50%)之黃色固體。MS(ESI)：C26H27FN4O6S2要求值574；實測值519[M-56+H]+。
說明291-304
D291-D304係採用D290說明之類似製程製備。
D291：(S)-8-(1-(4-氟-2-側氧基-6-(N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯
D292：(R)-4-(2-(1-(6-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)胺磺醯基)-7-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯
D293：(S)-4-(2-(1-(6-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)胺磺醯基)-7-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯
D294 & D295：(R)-4-(1-(7-氟-2-側氧基-6-(N-(噻唑-4-基)胺磺醯基)苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)異吲哚啉-2-羧酸第三丁酯與(S)-4-(1-(7-氟-2-側氧基-6-(N-(噻唑-4-基)胺磺醯基)苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)異吲哚啉-2-羧酸第三丁酯
D296：3-((1-((7-氟-2-側氧基-6-(N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)苯并[d]唑-3(2H)-基)甲基)環丙基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
D297：(R)-4-(2-(1-(6-(N-(1,3,4-噻二唑-2-基)胺磺醯基)-7-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯
D298：(R)-4-(2-(1-(7-氟-6-(N-(4-甲基噻唑-2-基)胺磺醯基)-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯
D299：(R)-4-(2-(1-(6-(N-(1,3,4-噻二唑-2-基)胺磺醯基)-4-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯
D300：(R)-4-(2-(1-(6-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)胺磺醯基)-4-氟-2-側氧基苯 并[d]唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯
D301：(S)-4-(2-(1-(6-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)胺磺醯基)-4-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯
D302：(R)-4-(2-(1-(4-氟-6-(N-(4-甲基噻唑-2-基)胺磺醯基)-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯
D303：4-(2-(1-(4-氟-2-側氧基-6-(N-(噻唑-4-基)胺磺醯基)苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯
D304：4-(2-(1-(6-(N-(4-氰基噻唑-2-基)胺磺醯基)-4-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯
說明305
(R)-4-(2-(1-(7-氟-2-側氧基-6-(N-(噻唑-4-基)胺磺醯基)苯并[d] 唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(D305)
取含(R)-4-(2-(1-(7-氟-2-側氧基-6-胺磺醯基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(40mg,0.077mmol)、4-溴噻唑(38mg,0.23mmol)、N 1,N 2-二甲基乙烷-1,2-二胺(4mg,0.04mmol)、CuI(7mg,0.04mmol)與Cs2CO3(50mg,0.15mmol)之CH3CN(1.5mL)混合物於100℃微波下攪拌2小時。反應混合物冷卻至RT，及過濾。取濾液濃縮，殘質經prep-TLC純化(PE/EA=1.5/1)，產生標題化合物(16mg，產率34%)之白色固體。MS(ESI)：C28H29FN4O6S2要求值600；實測值545[M-56+H]+。
說明306
D306係採用D305說明之類似製程製備。
D306：(S)-4-(2-(1-(7-氟-2-側氧基-6-(N-(噻唑-4-基)胺磺醯基)苯并[d] 唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯
說明307
4-氟-2-側氧基-3-(1-(2-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧)甲基)苯基)乙基)-N-(噻唑-4-基)-2,3-二氫苯并[d] 唑-6-磺醯胺(D307)
取含4-氟-2-側氧基-3-(1-(2-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧)甲基)苯基)乙基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺(637mg,1.42mmol)、4-碘噻唑(597mg,2.83mmol)、N 1,N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺(402mg,2.83mmol)、Cs2CO3(1.38g,4.25mmol)與CuI(134mg,0.707mmol)之乙腈(25mL)混合物經過N2脫氣三次，於70℃與N2下攪拌3小時。混合物隨後冷卻至RT，及過濾。取濾液濃縮，殘質經C18管柱層析法純化(5-50% ACN/H2O)，產生標題化合物(662mg,87%)之黃色固體。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.25(s,1H),7.64-7.58(m,1H),7.47(s,1H),7.41-7.27(m,4H),6.02(s,1H),5.94-5.84(m,1H),4.86-4.66(m,1H),4.62-4.47(m,2H),3.82-3.71(m,1H),3.51-3.39(m,1H),1.89-1.87(m,3H),1.58-1.27(m,6H).
說明308
4-氟-3-(1-(2-(羥基甲基)苯基)乙基)-2-側氧基-N-(噻唑-4-基)-2,3-二氫苯并[d] 唑-6-磺醯胺(D308)
在含4-氟-2-側氧基-3-(1-(2-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧)甲基)苯基)乙 基)-N-(噻唑-4-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺(660mg,1.23mmol)之THF(20mL)溶液中添加conc.HCl(10mL)。混合物隨後於40℃下攪拌4小時。混合物濃縮。殘質經C18管柱層析法純化(5-60% ACN/H2O)，產生標題化合物(340mg,61%)之黃色固體。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 11.17(s,1H),8.89(d,J=1.8Hz,1H),7.64(d,J=1.2Hz,1H),7.55-7.52(m,2H),7.40-7.29(m,3H),7.10(d,J=2.1Hz,1H),5.88-5.82(m,1H),5.05-5.01(m,1H),4.55-4.49(m,1H),4.42-4.36(m,1H),1.83(d,J=6.6Hz,3H).
說明309
4-氟-3-(1-(2-甲醯基苯基)乙基)-2-側氧基-N-(噻唑-4-基)-2,3-二氫苯并[d] 唑-6-磺醯胺(D309)
於RT下，在含4-氟-3-(1-(2-(羥基甲基)苯基)乙基)-2-側氧基-N-(噻唑-4-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺(131mg,0.291mmol)之DCM(8mL)溶液中添加迪斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)(185mg,0.437mmol)。混合物隨後於RT下攪拌1小時。混合物於RT下真空濃縮。殘質經pre-TLC純化(PE/EA=3/2，2次)，產生標題化合物(84mg,65%)之黃色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.11(br s,1H),10.06(s,1H),8.75(d,J=1.5Hz,1H),7.82(dd,J=7.2,1.2Hz,1H),7.70(d,J=7.6Hz,1H),7.63(t,J=8.0Hz,1H),7.56(t,J=6.4Hz,1H),7.41-7.38(m,2H),7.10(d,J=2.0Hz,1H),6.65-6.59(m,1H),1.95(d,J=7.2Hz,3H).
說明310
(2-((2-(1-(4-氟-2-側氧基-6-(N-(噻唑-4-基)胺磺醯基)苯并[d] 唑-3(2H)-基)乙基)苯甲基)胺基)乙基)胺甲酸第三丁酯(D310)
在含4-氟-3-(1-(2-甲醯基苯基)乙基)-2-側氧基-N-(噻唑-4-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺(84mg,1.89mmol)與(2-胺基乙基)胺甲酸第三丁 酯(90mg,0.56mmol)之DCE(8mL)溶液中添加乙酸(1滴)與NaBH(OAc)3(120mg,0.56mmol)。所得混合物於RT下攪拌一夜。加水(10mL)與CH2Cl2(20mL×2)以萃取標題化合物。合併之有機層使用鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉脫水，與過濾。取濾液於真空下濃縮，產生標題化合物(124mg，65%純度，73%)之黃色固體，其直接用於下一個步驟。MS(ESI)：C26H30FN5O6S2要求值591；實測值592[M+H]+。
說明311-312
(R)-4-(2-(1-(4-氟-2-側氧基-6-(N-(噻唑-4-基)胺磺醯基)苯并[d] 唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯&(S)-4-(2-(1-(4-氟-2-側氧基-6-(N-(噻唑-4-基)胺磺醯基)苯并[d] 唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(D311 & D312)
取4-(2-(1-(4-氟-2-側氧基-6-(N-(噻唑-4-基)胺磺醯基)苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(150mg,0.25mmol)經對掌性-HPLC純化(Chiralpak IC,5um,2.1×25cm，相：Hex：EtOH：DEA=40：60：0.2)，產生標題化合物異構物1(52mg,35%)與異構物2(55mg,37%)之黃色固體。異構物1：對掌性-HPLC：rt=6.506min；>99% ee；MS(ESI)：C28H29FN4O6S2要求值600；實測值601[M+H]+；異構物2：對掌性-HPLC：rt=10.884min；>99% ee；MS(ESI)：C28H29FN4O6S2要求值600；實測值601[M+H]+。
實例1
7-氟-2-側氧基-3-(1-(1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)乙基)-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d] 唑-6-磺醯胺鹽酸鹽(E1)
取含8-(1-(6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)-7-氟-2- 側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(60mg,0.08mmol)之DCM/TFA(2mL/2mL)溶液於RT下攪拌30min。反應溶液濃縮。殘質經Prep-HPLC純化，產生標題化合物(24mg,54.7%)之白色固體，呈HCl鹽。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.77(d,J=7.6Hz,1H),7.63-7.59(m,1H),7.47(t,J=8.0Hz,1H),7.31(d,J=7.6Hz,1H),7.12(d,J=4.8Hz,1H),6.81(d,J=8.4Hz,1H),6.74(d,J=4.4Hz,1H),5.71(q,J=6.8Hz,1H),4.47(d,J=16.0Hz,1H),4.13(d,J=16.0Hz,1H),3.51-3.45(m,1H),3.37-3.29(m,1H),3.16-3.04(m,2H),1.91(d,J=7.2Hz,3H).MS(ESI)：C21H19FN4O4S2要求值474；實測值475[M+H]+。
實例2-56
實例2至56係採用E1說明之類似製程製備，其中明確之反應試劑、溫度或溶劑係如表中所列示。
E2：3-(1-(2-(胺基甲基)苯基)乙基)-4-氟-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽，E3：3-(1-(2-(胺基甲基)苯基)乙基)-7-氟-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽，E4：7-氟-2-側氧基-3-(1-(2-(吡咯啶-3-基)苯基)乙基)-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽，E5：3-(1-(2-(2-胺基-1,1-二氟乙基)苯基)乙基)-4-氟-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽，E6：3-(1-(2-(2-胺基-1,1-二氟乙基)苯基)乙基)-7-氟-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽，E7：3-((1-(3-胺基丙基)環丙基)甲基)-7-氟-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽，E8：4-氟-2-側氧基-3-(1-(1-(哌啶-4-基)環丙基)乙基)-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽，E9：7-氟-2-側氧基-3-(1-(1-(哌啶-4-基)環丙基)乙基)-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽， E10：4-氟-2-側氧基-3-(1-(1-(哌啶-3-基)環丙基)乙基)-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽，E11：7-氟-2-側氧基-3-(1-(1-(哌啶-3-基)環丙基)乙基)-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽，E12：7-氟-2-側氧基-3-((1-(哌啶-2-基)環丙基)甲基)-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽，E13：7-氟-2-側氧基-3-(1-(1-(哌啶-2-基)環丙基)乙基)-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽，E14：3-(1-(1-(3-胺基丙基)環丙基)乙基)-7-氟-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽，E15：3-(1-(2-(2-胺基乙基)-3-氟苯基)乙基)-4-氟-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽，E16：4-氟-3-(1-(2-(3-氟氮雜環丁烷-3-基)苯基)乙基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽，E17：7-氟-3-(1-(2-(3-氟氮雜環丁烷-3-基)苯基)乙基)-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽，E18：4-氟-2-側氧基-3-(1-(2-(哌啶-4-基)苯基)乙基)-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽，E19：7-氟-2-側氧基-3-(1-(1-(哌啶-3-基甲基)環丙基)乙基)-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽，E20：3-(2-(胺基甲基)-3-甲基苯甲基)-4-氟-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽，E21：2-((2-((4-氟-2-側氧基-6-(N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)苯并[d]唑-3(2H)-基)甲基)-6-甲基苯甲基)胺基)乙醯胺鹽酸鹽，E22：7-氟-2-側氧基-3-((1-(哌啶-4-基甲基)環丙基)甲基)-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽，E23：3-((1-(2-胺基乙基)環丙基)甲基)-7-氟-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽，E24：3-(1-(1-(2-胺基乙基)環丙基)乙基)-7-氟-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽， E25：3-(1-(2-(2-胺基乙基)苯基)乙基)-4-氟-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽，E26：3-((7-胺基-5,6,7,8-四氫萘-1-基)甲基)-4-氟-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽，E27：3-(1-(2-((二甲基胺基)甲基)苯基)乙基)-4-氟-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽，E28：3-(1-(2-((二甲基胺基)甲基)苯基)乙基)-7-氟-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽，E29：3-(1-(2-(胺基甲基)-3-甲基苯基)乙基)-4-氟-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽，E30：3-(1-(2-(胺基甲基)-3-甲基苯基)乙基)-7-氟-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽，E31：7-氟-2-側氧基-3-(1-(1-(哌啶-4-基甲基)環丙基)乙基)-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽，E32 & E33：(R)-7-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-側氧基-3-(1-(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)乙基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽與(S)-7-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-側氧基-3-(1-(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)乙基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽，E34 & E35：3-((R)-1-((R/S)-7-胺基-5,6,7,8-四氫萘-1-基)乙基)-4-氟-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺與3-((S)-1-((R/S)-7-胺基-5,6,7,8-四氫萘-1-基)乙基)-4-氟-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，E36：3-(1-((S/R)-7-胺基-5,6,7,8-四氫萘-1-基)乙基)-4-氟-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽，E37 & E38：3-((R)-1-((R/S)-7-胺基-5,6,7,8-四氫萘-1-基)乙基)-7-氟-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽與3-((S)-1-((R/S)-7-胺基-5,6,7,8-四氫萘-1-基)乙基)-7-氟-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽，E39：3-(1-((S/R)-7-胺基-5,6,7,8-四氫萘-1-基)乙基)-7-氟-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽， E40 & E41：(R)-4-氟-2-側氧基-3-(1-(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)乙基)-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽與(S)-4-氟-2-側氧基-3-(1-(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)乙基)-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽，E42 & E43：(R)-7-氟-2-側氧基-3-(1-(2-(哌啶-4-基)苯基)乙基)-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽與(S)-7-氟-2-側氧基-3-(1-(2-(哌啶-4-基)苯基)乙基)-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽，E44 & E45：(R)-7-氟-2-側氧基-3-(1-(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)乙基)-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽與(S)-7-氟-2-側氧基-3-(1-(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)乙基)-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽，E46：4-氟-3-(1-((2-(3-甲氧基-氮雜環丁烷-3-基)苯基)乙基)-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽，E47：7-氟-3-(1-(2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-3-基)苯基)乙基)-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽，E48：3-(1-(2-(氮雜環丁烷-3-基)苯基)乙基)-4-氟-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽，E49：3-(1-(2-(氮雜環丁烷-3-基)苯基)乙基)-7-氟-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽，E50：3-(1-(2-(氮雜環丁烷-1-基)苯基)乙基)-4-氟-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，E51：3-(1-(2-(氮雜環丁烷-1-基)苯基)乙基)-7-氟-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，E52：4-氟-3-(1-(2-(3-氟氮雜環丁烷-3-基)苯基)乙基)-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，E53：7-氟-3-(1-(2-(3-氟氮雜環丁烷-3-基)苯基)乙基)-N-(異唑-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，E54：(R)-4-氟-3-(1-(2-(3-氟氮雜環丁烷-3-基)苯基)乙基)-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺， E55：(S)-4-氟-3-(1-(2-(3-氟氮雜環丁烷-3-基)苯基)乙基)-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，E56：(R)-7-氟-3-(1-(2-(3-氟氮雜環丁烷-3-基)苯基)乙基)-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺，
實例57
4-氟-2-側氧基-3-((1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)甲基)-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d] 唑-6-磺醯胺鹽酸鹽(E57)
在含8-((6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)-4-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(100mg,0.140mmol)之DCM(5mL)溶液中添加TFA(0.5mL)。所得溶液於RT下攪拌1小時。溶液於真空下濃縮，殘質使用NaHCO3(sat.,5mL)稀釋。混合物於RT下攪拌20min。混合物過濾，沉澱物真空乾燥。固體溶於HCl/MeOH(4M,8mL)。混合物於RT下攪拌一夜。混合物過濾，沉澱物真空乾燥。添加MeOH(5mL)，混合物於回流下攪拌30min。混合物冷卻至RT，及過濾。收集固體與乾燥，產生標題化合物(55mg,79%)之白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 12.92(s,1H),9.46(s,2H),7.67(s,1H),7.51(d,J=10.4Hz,1H),7.29(d,J=4.4Hz,1H),7.24-7.18(m,2H),7.07(d,J=6.8Hz,1H),6.88(d,J=4.4Hz,1H),5.06(s,2H),4.35(s,2H),3.35-3.32(m,2H),3.06-3.03(m,2H).MS(ESI)：C20H17FN4O4S2要求值460；實測值461[M+H]+。
實例58
7-氟-2-側氧基-3-((1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)甲基)-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d] 唑-6-磺醯胺鹽酸鹽(E58)
實例58係採用實例57說明之類似製程製備，其中明確之反應試劑、溫度或溶劑係如表中所列示。
實例59
3-(2-((二甲基胺基)甲基)-3-甲基苯甲基)-4-氟-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d] 唑-6-磺醯胺鹽酸鹽(E59)
在圓底燒瓶中添加含3-(2-(胺基甲基)-3-甲基苯甲基)-4-氟-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽(45mg,0.093mmol)之DCM(10mL)溶液。於RT下，以10天時間，在反應混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(983mg,4.64mmol)與甲醛(1.382mL,18.56mmol)。添加粗產物至C18逆相管柱，使用MeCN/TFA0.5%(0%至100%)溶離，產生標題化合物(10mg,0.018mmol,18.9%)。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 12.94(br.S.,1H),10.08(br.S.,1H),7.69-7.64(m,1H),7.50(d,J=9.9Hz,1H),7.32-7.25(m,3H),7.08(d,J=7.3Hz,1H),6.88(d,J=4.6Hz,1H),5.41(s,2H),4.54(d,J=5.1Hz,2H),2.82(d,J=3.9Hz,6H),2.52(s,3H).MS(ESI)：C21H21FN4O4S2要求值476；實測值477[M+H]+。
實例60
2-((2-(1-(4-氟-2-側氧基-6-(N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)苯并[d] 唑-3(2H)-基)乙基)苯甲基)胺基)乙酸鹽酸鹽(E60)
取含3-(1-(2-(胺基甲基)苯基)乙基)-4-氟-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽(40mg,0.083mmol)、2-側氧基乙酸水合物(6.1mg,0.083mmol)與TEA(16.7mg,0.165mmol)之THF(2.0mL)混合物於RT下攪拌30min。然後於0℃下分批添加Na(CN)BH3(15.6mg,0.248mmol)。反應於RT下攪拌3小時。在混合物中添加2滴HCl(1M)。減壓排除溶液中之THF，所得混合物經Prep-HPLC純化，產生標題化合物(17mg,37.97%)之白色固體，呈HCl鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 12.89(brs,1H),9.55(brs,2H),7.67(d,J=7.6Hz,1H),7.61-7.56(m,2H),7.52-7.43(m,3H),7.28(d,J=4.4Hz,1H),6.87(d,J=4.0Hz,1H),5.96(q,J=6.8Hz,1H),4.28-4.17(m,2H),3.93(s,2H),1.82(d,J=6.8Hz,3H).MS(ESI)：C21H19FN4O6S2要求值506；實測值507[M+H]+。
實例61
2-((2-(1-(7-氟-2-側氧基-6-(N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)苯并[d] 唑-3(2H)-基)乙基)苯甲基)胺基)乙酸鹽酸鹽(E61)
實例61係採用E60說明之類似製程製備。
實例62
4-氟-3-(1-(2-(羥基甲基)苯基)乙基)-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d] 唑-6-磺醯胺(E62)
在含N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-氟-2-側氧基-3-(1-(2-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧)甲基)苯基)乙基)-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺(50mg,0.073mmol)之DCM(10mL)溶液中添加TFA(0.5mL)。混合物隨後於RT下攪拌2小時。混合物濃縮，殘質使用MeOH(3mL)洗滌，及過濾。取濾液真空濃縮。粗產物經Prep-HPLC純化，產生標題化合物(10.6mg,32%)之灰色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3+CD3OD)：δ 7.61-7.57(m,1H),7.55-7.48(m,1H),,7.42-7.40(m,1H),7.36-7.26(m,3H),6.93-6.88(m,1H),6.55-6.51(m,1H),5.98-5.85(m,1H),4.69-4.61(m,1H),4.55-4.44(m,1H),1.93-1.87(m,3H).MS(ESI)：C19H16FN3O5S2要求值449；實測值450[M+H]+。
實例63
(R)-7-氟-2-側氧基-3-(1-(2-(哌啶-4-基)苯基)乙基)-N-(噻唑-4-基)-2,3-二氫苯并[d] 唑-6-磺醯胺鹽酸鹽(E63)
在含(R)-4-(2-(1-(7-氟-2-側氧基-6-(N-(噻唑-4-基)胺磺醯基)苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(320mg,0.531mmol)之DCM(6mL)溶液中滴加TFA(1mL,12.98mmol)。反應混合物攪拌1小時。真空排除溶劑。殘質經C18逆相層析法純化(ACN/0.05% HCl之H2O溶液，ACN%=0%-70%)，產生(252mg,0.444mmol,84%)之淡黃色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)11.44(s,1H),8.89(d,J=2.2Hz,1H),8.86-8.74(m,2H),7.67(dd,J=1.1,7.8Hz,1H),7.61(dd,J=6.4,8.6Hz,1H),7.42-7.36(m,1H),7.35-7.29(m,1H),7.25(dd,J=1.6,7.7Hz,1H),7.13(d,J=8.6Hz,1H),7.04(d,J=2.2Hz,1H),5.89(q,J=7.1Hz,1H),3.39(d,J=12.2Hz,1H),3.28(d,J=12.0Hz,1H),3.14-3.04(m,1H), 2.98-2.85(m,1H),2.74-2.61(m,1H),2.00-1.72(m,6H),1.28(d,J=13.7Hz,1H).MS(ESI)：C23H23FN4O4S2要求值502；實測值503[M+H]+。
實例64
(R)-4-氟-2-側氧基-3-(1-(1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)乙基)-N-(噻唑-4-基)-2,3-二氫苯并[d] 唑-6-磺醯胺鹽酸鹽(E64)
於RT下，在含(R)-8-(1-(4-氟-2-側氧基-6-(N-(噻唑-4-基)胺磺醯基)苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(195mg,0.339mmol)之MeOH(5mL)溶液中添加HCl(12M,0.5mL)。混合物於RT下攪拌10min。混合物真空濃縮，產生殘質。殘質經C18管柱層析法純化(ACN/0.1% HCl之H2O溶液=5-95%)，產生標題化合物(150mg,87%)之黃色固體。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.74(d,J=2.4Hz,1H),7.61-7.57(m,2H),7.51(dd,J=10.4,1.6Hz,1H),7.37(t,J=7.6Hz,1H),7.26(d,J=7.6Hz,1H),7.11(d,J=2.4Hz,1H),5.78(q,J=7.2Hz,1H),4.48(d,J=15.6Hz,1H),4.20(d,J=15.6Hz,1H),3.52-3.46(m,1H),3.40-3.34(m,1H),3.21-3.05(m,2H),1.90(d,J=7.2Hz,3H).MS(ESI)：C21H19FN4O4S2要求值474；實測值475[M+H]+。
實例65
(R)-7-氟-2-側氧基-3-(1-(1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)乙基)-N-(噻唑-4-基)-2,3-二氫苯并[d] 唑-6-磺醯胺鹽酸鹽(E65)
於RT下，在含(R)-8-(1-(7-氟-2-側氧基-6-(N-(噻唑-4-基)胺磺醯基)苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(63mg,0.11mmol)之MeOH(3mL)溶液中添加HCl(12M,0.1mL)。混合物於RT下攪拌10min。反應混合物真空濃縮，殘質經C18管柱層析法純化(ACN/0.1% HCl之H2O溶液=5-40%)，產生標題化合物(52.6mg,94%) 之白色固體。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.72(s,1H),7.76-7.75(m,1H),7.59-7.56(m,1H),7.48-7.45(m,1H),7.31(d,J=7.2Hz,1H),7.03(s,1H),6.85(d,J=7.6Hz,1H),5.74-5.67(m,1H),4.49(d,J=15.6Hz,1H),4.17(d,J=15.2Hz,1H),3.52-3.46(m,1H),3.38-3.34(m,1H),3.20-3.05(m,2H),1.90(d,J=6.4Hz,3H).MS(ESI)：C21H19FN4O4S2要求值474；實測值475[M+H]+。
實例66
(R)-4-氟-2-側氧基-3-(1-(1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)乙基)-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d] 唑-6-磺醯胺鹽酸鹽(E66)
於RT下，在含(R)-8-(1-(4-氟-2-側氧基-6-(N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(100mg,0.174mmol)之MeOH(3mL)溶液中添加HCl(12M,0.5mL)。混合物於RT下攪拌10min。混合物真空濃縮，產生殘質。殘質經C18管柱層析法純化(ACN/0.1% HCl之H2O溶液，ACN%=5-95%)，產生標題化合物(30mg,34%)之白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 12.85(br s,1H),9.15-8.98(m,2H),7.62(d,J=1.6Hz,1H),7.50-7.47(m,2H),7.37-7.33(m,1H),7.28-7.27(m,1H),7.24-7.22(m,1H),6.88-6.87(m,1H),5.77(q,J=6.8Hz,1H),4.33-4.29(m,1H),4.12-4.07(m,1H),3.26-3.19(m,1H),3.09-2.93(m,3H),1.81(d,J=6.4Hz,3H).MS(ESI)：C21H19FN4O4S2要求值474；實測值475[M+H]+。
實例67-88
實例67至88係採用E66說明之類似製程製備，其中明確之反應試劑、溫度或溶劑係如表中所列示。
E67：(S)-4-氟-2-側氧基-3-(1-(1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)乙基)-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽，E68：4-氟-3-(1-(2-(3-氟氮雜環丁烷-3-基)苯基)乙基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽， E69：N-(4-氰基噻唑-2-基)-4-氟-2-側氧基-3-(1-(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)乙基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽，E70：7-氟-2-側氧基-3-((1-(哌啶-3-基甲基)環丙基)甲基)-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽，E71 & E72：(R)-7-氟-3-(1-(異吲哚啉-4-基)乙基)-2-側氧基-N-(噻唑-4-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽與(S)-7-氟-3-(1-(異吲哚啉-4-基)乙基)-2-側氧基-N-(噻唑-4-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽，E73：3-(1-(2-(((2-胺基乙基)胺基)甲基)苯基)乙基)-4-氟-2-側氧基-N-(噻唑-4-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺二鹽酸鹽，E74：(R)-7-氟-2-側氧基-3-(1-(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)乙基)-N-(噻唑-4-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽，E75：(S)-7-氟-2-側氧基-3-(1-(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)乙基)-N-(噻唑-4-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽，E76：(R)-7-氟-2-側氧基-3-(1-(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)乙基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽，E77：(S)-7-氟-2-側氧基-3-(1-(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)乙基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽，E78：(R)-7-氟-2-側氧基-3-(1-(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)乙基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽，E79：(R)-7-氟-N-(4-甲基噻唑-2-基)-2-側氧基-3-(1-(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)乙基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽，E80：(R)-4-氟-2-側氧基-3-(1-(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)乙基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽，E81：(R)-4-氟-2-側氧基-3-(1-(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)乙基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽，E82：(S)-4-氟-2-側氧基-3-(1-(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)乙基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽，E83：(R)-4-氟-N-(4-甲基噻唑-2-基)-2-側氧基-3-(1-(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)乙基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽， E84 & E85：(R)-4-氟-2-側氧基-3-(1-(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)乙基)-N-(噻唑-4-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽與(S)-4-氟-2-側氧基-3-(1-(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)乙基)-N-(噻唑-4-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽，E86：(R)-4-氟-2-側氧基-3-(1-(2-(哌啶-4-基)苯基)乙基)-N-(噻唑-4-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽，E87：(S)-7-氟-2-側氧基-3-(1-(2-(哌啶-4-基)苯基)乙基)-N-(噻唑-4-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽，E88：(R)-4-氟-2-側氧基-3-(1-(2-(哌啶-4-基)苯基)乙基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽，
實例89-90
消旋性-4-氟-3-((R)-1-((R)-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基)乙基)-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d] 唑-6-磺醯胺&消旋性-4-氟-3-((R)-1-((S)-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基)乙基)-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d] 唑-6-磺醯胺(E89 & E90)
在圓底燒瓶中添加含3-(1-(7-((第三丁基二甲基矽烷基)氧)-5,6,7,8-四氫萘-1-基)乙基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-氟-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺(330mg,0.438mmol)與TFA(0.2mL)之DCM(4mL)。溶液於RT下攪拌1小時。隨後在反應混合物添加TFA(0.2mL)，反應混合物再攪拌2.5小時。反應混合物減壓濃縮。添加粗產物至C18逆相管柱，使用ACN/TFA 0.1%之H2O溶液(5%至95%)溶離。純化之產物溶於DMF(5mL)，經MADP使用ACN/TFA純化。溶劑冷凍乾燥，產生標題化合物(35mg,0.069mmol,17%與32mg,0.062mmol,14%)。化合物1：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.86(br.s.,1H),7.59(d, J=1.2Hz,1H),7.48(dd,J=1.1,10.4Hz,1H),7.33-7.20(m,2H),7.11(t,J=7.6Hz,1H),7.07-6.99(m,1H),6.87(d,J=4.5Hz,1H),5.68(q,J=6.8Hz,1H),3.94(d,J=6.1Hz,1H),2.87(td,J=6.1,16.7Hz,1H),2.77-2.54(m,3H),1.85-1.71(m,4H),1.69-1.54(m,1H).MS(ESI)：C22H20FN3O5S2要求值489；實測值490[M+H]+；化合物2：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.87(br.s.,1H),7.60(d,J=1.3Hz,1H),7.47(dd,J=1.3,10.5Hz,1H),7.34-7.25(m,2H),7.19-7.10(m,1H),7.04(d,J=7.6Hz,1H),6.87(d,J=4.6Hz,1H),5.69(q,J=7.1Hz,1H),3.88-3.77(m,1H),2.96(dd,J=4.7,16.3Hz,1H),2.88-2.65(m,2H),2.16(dd,J=8.5,16.3Hz,1H),1.94-1.72(m,4H),1.57-1.38(m,1H).MS(ESI)：C22H20FN3O5S2要求值489；實測值490[M+H]+。
實例91
4-氟-3-(1-(2-(嗎啉基甲基)苯基)乙基)-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d] 唑-6-磺醯胺鹽酸鹽(E91)
在含4-氟-3-(1-(2-(嗎啉基甲基)苯基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺(63mg,0.15mmol)、2-溴噻唑(95mg,0.56mmol)、N 1,N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺(41mg,0.29mmol)之DMF(35mL)混合物中添加K2CO3(80mg,0.58mmol)與CuI(55mg,0.29mmol)。混合物使用N2脫氣三次，於80℃與N2下攪拌2小時。混合物隨後冷卻至RT，及過濾。取濾液濃縮，殘質經矽膠管柱層析法純化(5-80%EA之PE溶液)，再經C18管柱層析法純化(ACN之水溶液，從5%至45%)，產生粗產物(27mg)之白色固體。粗產物溶於水(2mL)與3滴conc.HCl中。混合物經prep-HPLC純化(ACN之0.1% HCl溶液，從2%至45%)，產生標題化合物(22mg,27%)之黃色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 12.93(br s,1H),11.29(br s,1H),7.82-7.75(m,1H),7.71-7.64(m,2H),7.61-7.43(m,3H),7.28(s,1H),6.88(s,1H),6.24-6.12(m,1H),4.55-4.34 (m,2H),4.04-3.83(m,4H),3.30-3.08(m,4H),1.85(s,3H).MS(ESI)：C23H23FN4O5S2要求值518；實測值519[M+H]+。
實例92
4-氟-3-(1-(2-(((2-羥基乙基)胺基)甲基)苯基)乙基)-2-側氧基-N-(噻唑-4-基)-2,3-二氫苯并[d] 唑-6-磺醯胺鹽酸鹽(E92)
在含4-氟-3-(1-(2-甲醯基苯基)乙基)-2-側氧基-N-(噻唑-4-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺(45mg,0.10mmol)與2-胺基乙醇(18mg,0.30mrmol)之DCE(5mL)溶液中添加乙酸(1滴)與NaBH(OAc)3(63mg,0.30mmol)。所得混合物於RT下攪拌一夜。混合物隨後過濾，取濾液真空濃縮。殘質經管柱C18純化(ACN之0.1% HCl溶液，從5%至60%)，產生標題化合物(6.2mg,11%)之灰色固體。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.74(br s,1H),7.80-7.78(m,1H),7.61(s,1H),7.57-7.45(m,4H),7.12(s,1H),6.03(q,J=7.2Hz,1H),4.43-4.33(m,2H),3.90-3.84(m,2H),3.27-3.24(m,2H),1.94(d,J=6.8Hz,3H).MS(ESI)：C21H21FN4O5S2要求值492；實測值493[M+H]+。
實例93
(R)-7-氟-3-(1-(2-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)乙基)-2-側氧基-N-(噻唑-4-基)-2,3-二氫苯并[d] 唑-6-磺醯胺鹽酸鹽(E93)
在含(R)-7-氟-2-側氧基-3-(1-(2-(哌啶-4-基)苯基)乙基)-N-(噻唑-4-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽(26.3mg,0.049mmol)與甲醛(37%之水溶液，0.08mL,1.075mmol)之MeOH(5mL)溶液中，分少量添加三乙醯氧基氫硼酸鈉(38.8mg,0.146mmol)。反應混合物於RT下攪 拌10min後，使用飽和NH4Cl溶液中止反應。在含(R)-7-氟-2-側氧基-3-(1-(2-(哌啶-4-基)苯基)乙基)-N-(噻唑-4-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽(92.2mg,0.171mmol)與甲醛(37%之水溶液，0.26mL,3.49mmol)之MeOH(15mL)溶液中，分少量添加三乙醯氧基氫硼酸鈉(138.9mg,0.524mmol)。反應混合物於RT下攪拌25min。使用飽和NH4Cl溶液中止反應。合併兩瓶反應混合物，及濃縮。殘質經C18逆相層析法純化，使用ACN/0.05% HCl之H2O溶液(ACN%=0%-60%)溶離，產生標題化合物(110.5mg,91.2%)之灰白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)11.43(s,1H),10.52(brs,1H),8.88(d,J=2.2Hz,1H),7.67(dd,J=1.0,7.6Hz,1H),7.60(dd,J=6.7,8.4Hz,1H),7.43-7.37(m,1H),7.35-7.30(m,1H),7.29-7.25(m,1H),7.08(d,J=8.6Hz,1H),7.05(d,J=2.0Hz,1H),5.88(q,J=7.1Hz,1H),3.50(d,J=12.0Hz,1H),3.39(d,J=12.7Hz,1H),3.12-2.91(m,2H),2.84-2.68(m,4H),2.15-1.88(m,3H),1.83(d,J=7.1Hz,3H),1.35(d,J=13.9Hz,1H).MS(ESI)：C24H25FN4O4S2要求值516；實測值517[M+H]+。
實例94
(R)-4-氟-3-(1-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)乙基)-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d] 唑-6-磺醯胺(E94)
在含(R)-4-氟-2-側氧基-3-(1-(1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)乙基)-N-(噻唑-2-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽(98mg,0.19mmol)之MeOH(10mL)溶液中添加甲醛(37%,aq.,0.5mL)與NaBH(OAc)3(407mg,1.92mmol)。反應混合物於RT下攪拌2小時。反應混合物於真空下濃縮，產生殘質。殘質經C18管柱層析法純化(ACN/0.1% NH4HCO3之H2O溶液=5-95%)，產生標題化合物(20mg,21%)之白色固體。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.58(d,J=1.2Hz,1H),7.45-7.38(m,2H),7.26-7.22(m,1H),7.14(d,J=7.2Hz,1H),7.07(d,J=4.4Hz,1H),6.68(d,J=4.4Hz,1H),5.76(q,J=6.8Hz,1H),3.91-3.87(m,1H),3.44-3.40(m,1H), 3.08-2.88(m,3H),2.73-2.67(m,1H),2.51(s,3H),1.89(d,J=6.8Hz,3H).MS(ESI)：C22H21FN4O4S2要求值488；實測值489[M+H]+。
實例95
(R)-4-氟-3-(1-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)乙基)-2-側氧基-N-(噻唑-4-基)-2,3-二氫苯并[d] 唑-6-磺醯胺鹽酸鹽(E95)
於RT下，在含(R)-4-氟-2-側氧基-3-(1-(1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)乙基)-N-(噻唑-4-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽(70mg,0.14mmol)之MeOH(6mL)溶液中添加甲醛(37%,aq.,1mL)與NaBH(OAc)3(290mg,0.137mmol)。反應混合物於RT下攪拌2小時。添加水(20mL)至0℃之混合物中。混合物隨後使用CHCl3(30mL×3)萃取。合併之有機層經Na2SO4脫水，過濾，及真空濃縮，產生殘質。殘質經C18管柱，使用ACN/0.1%HCl之H2O溶液=5-95%純化，產生標題化合物(20mg,30%)之白色固體。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.69(d,J=2.0Hz,1H),7.61-7.57(m,2H),7.51-7.48(m,1H),7.39(t,J=8.0Hz,1H),7.29-7.27(m,1H),7.09(d,J=2.0Hz,1H),5.79(q,J=6.8Hz,1H),4.64-4.14(m,2H),3.66-3.36(m,2H),3.26-3.14(m,2H),3.03(s,3H),1.90(d,J=6.8Hz,3H).MS(ESI)：C22H21FN4O4S2要求值488；實測值489[M+H]+。
實例96-98
實例96至98係採用E95說明之類似製程製備，其中明確之反應試劑、溫度或溶劑係如表中所列示。
E96：(R)-4-氟-3-(1-(2-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)乙基)-2-側氧基-N-(噻唑-4-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽，E97：(S)-7-氟-3-(1-(2-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)乙基)-2-側氧基-N-(噻唑-4-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽，E98：(R)-4-氟-3-(1-(2-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)乙基)-2-側氧基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽，
實例99
(R)-7-氟-3-(1-(2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)乙基)-2-側氧基-N-(噻唑-4-基)-2,3-二氫苯并[d] 唑-6-磺醯胺鹽酸鹽(E99)
於0℃下，取(R)-4-(2-(1-(7-氟-2-側氧基-6-(N-(噻唑-4-基)胺磺醯基)苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(820mg,1.365mmol)溶於DCM(13.0mL)之溶液。然後添加TFA(2.60mL,33.7mmol)。溶液於0℃下攪拌1h。反應溶液於真空下濃縮。殘質溶於甲醇(13.0mL)，與甲醛(5.0mL,67.2mmol)於RT下攪拌20min。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1491mg,6.83mmol)後，反應再攪拌1h。反應溶液於真空下濃縮，經層析純化(ACN：H2O/0.05% HCl=0~30%)，產生標題化合物(609mg,1.050mmol,77%產率)之灰白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.40(s,1 H)11.07(br.s.,0.5 H)10.92(br.s.,0.5 H)8.89(d,J=2.20Hz,1 H)7.77-7.72(m,1 H)7.67-7.59(m,1 H)7.43-7.35(m,2 H)7.18-6.98(m,3 H)5.75(q,J=7.05Hz,0.5 H)5.66-5.60(m,1 H)5.29(br.s.,0.5 H)3.81(t,J=14.00Hz,1 H)3.63-3.39(m,2 H)3.29-3.00(m,1 H)2.86(d,J=3.30Hz,3.5 H)2.62(br.s.,1 H)2.07(d,J=17.24Hz,0.5 H)1.83(d,J=7.09Hz,3 H).MS(ESI)：C24H23FN4O4S2要求值514；實測值515[M+H]+。
實例100
(R)-7-氟-3-(1-(2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)乙基)-2-側氧基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氫苯并[d] 唑-6-磺醯胺鹽酸鹽(E100)
於RT下，在包含(R)-4-(2-(1-(6-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)胺磺醯基)-7-氟-2-側氧基苯并[d]唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(390mg,0.648mmol)之DCM(5mL)溶液中添加TFA(1.998mL, 25.9mmol)。反應混合物於相同溫度下攪拌4小時。反應混合物濃縮。殘質經C18逆相層析法，使用ACN/HCl(5%之H2O溶液)=0%至100%純化，產生(R)-7-氟-2-側氧基-3-(1-(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)乙基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽(284mg,0.523mmol,81%產率)之白色固體。在包含(R)-7-氟-2-側氧基-3-(1-(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)乙基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽(146mg,0.271mmol)、甲醛(0.808mL,10.85mmol)之DMSO(2mL)溶液之圓底燒瓶中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(288mg,1.357mmol)。攪拌反應混合物。在包含(R)-7-氟-2-側氧基-3-(1-(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)乙基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽(5mg,9.29μmol)、甲醛(0.028mL,0.372mmol)之DMSO(0.5mL)之圓底燒瓶中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(7.88mg,0.037mmol)。反應混合物攪拌3小時。合併兩批反應混合物，經C18逆相層析法，使用(H2O(0.05% HCl)/ACN=100%-0%純化，產生標題化合物(140mg,0.251mmol,93%產率)之白色固體。1H NMR(600MHz,MeOD-d 4)8.22(s,1H),7.92-7.77(m,1H),7.67-7.56(m,1H),7.48(td,J=7.4,15.3Hz,1H),7.40(t,J=7.4Hz,1H),7.25-7.10(m,1H),6.88(d,J=8.4Hz,0.5H),6.77(d,J=8.3Hz,0.5H),5.93-5.86(m,0.5H),5.79-5.73(m,0.5H),5.60(br.s.,0.5H),5.19(br.s.,0.5H),4.04-3.87(m,1H),3.74(d,J=16.1Hz,0.5H),3.68-3.53(m,1.5H),3.50-3.41(m,0.5H),3.25-3.17(m,0.5H),3.02(s,3H),2.92-2.81(m,0.5H),2.80-2.71(m,0.5H),2.65-2.56(m,0.5H),2.08(br.s.,0.5H),1.92(d,J=7.0Hz,3H).MS(ESI)：C23H22FN5O4S2要求值515；實測值516[M+H]+。
實例101
(R)-7-氟-3-(1-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)乙基)-2-側氧基-N-(噻唑-4-基)-2,3-二氫苯并[d] 唑-6-磺醯胺鹽酸鹽(E101)
於RT下，在含(R)-7-氟-2-側氧基-3-(1-(1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)乙 基)-N-(噻唑-4-基)-2,3-二氫苯并[d]唑-6-磺醯胺鹽酸鹽(186mg,0.364mmol)之MeOH(10mL)溶液中添加甲醛(37%,1.20mL)。反應混合物攪拌20min，然後於RT下添加NaBH(OAc)3(398mg,1.82mmol)。反應混合物於RT下再攪拌1h後，減壓濃縮。殘質經逆相管柱(C18)，使用ACN/0.05%HCl之H2O溶液=0-50%純化，產生標題化合物(190mg,99%)之灰白色固體。1H NMR(400MHz,甲醇-d 4 )δ 8.70-8.79(m,1 H),7.67-7.80(m,1 H),7.41-7.64(m,2 H),7.28-7.37(m,1 H),7.01-7.07(m,1 H),6.78(d,J=8.44Hz,1 H),5.59-5.82(m,1 H),4.51-4.71(m,1 H),4.10(m,1 H),3.68(m,1 H),3.32-3.43(m,1 H),3.06-3.26(m,2 H),2.95-3.05(m,3 H),1.90(d,J=9.17Hz,3 H).MS(ESI)：C22H21FN4O4S2要求值488；實測值489[M+H]+標題化合物進一步經逆相管柱(C18)，使用ACN/0.05%NH4OH之H2O溶液=0-50%純化，產生游離鹼型之標題化合物，為白色固體。1H NMR(400MHz,甲醇-d 4 )δ 8.65(s,1 H),7.59(d,=7.70Hz,1 H),7.47(dd,J=8.44,6.48Hz,1 H),7.33(t,J=7.70Hz,1 H),7.20(d,J=7.58Hz,1 H),6.89(d,J=1.96Hz,1 H),6.65(d,J=8.56Hz,1 H),5.65(q,J=6.85Hz,1 H),3.84(m,1 H),3.25(m,1 H),2.95-3.03(m,1 H),2.75-2.95(m,2 H),2.54-2.75(m,1 H),2.47(s,3 H),1.86(d,J=6.97Hz,3 H).
D.生物分析法與數據
本發明化合物為Nav1.7抑制劑，適用於治療由Nav1.7活性介導之病變。可採用任何測定本發明化合物是否抑制Nav1.7活性之分析法、及組織與活體內模式來決定本化合物之生物活性。
咸了解，本文說明之數據可能隨操作實驗的人士所採用之明確條件與製程而有合理的變異。
1)Nav1.7通道Q膜片分析法
採用本分析法測定化合物阻斷Nav1.7通道之能力。分析法採用之CHO(中國倉鼠卵巢)細胞來自Genionics AG(Zurich,Switzerland)，其穩定表現人類Nav1.7。於室溫下，在Q膜片16X或Q膜片HTX(Sophion Biosciences)上記錄全細胞Q膜片。細胞外溶液組成為140mM NaCl、3mM KCl、1mM CaCl2、1mM MgCl2、0.1mM CdCl2、5mM HEPES、 與20mM TEA-Cl。細胞外溶液之pH為7.3，滲透壓為310-320滲透壓毫克分子(milli-osmole)(mOsm)。細胞內溶液組成為10mM NaCl、10mM 4-(2-羥基乙基)-1-哌乙磺酸(HEPES)、1mM乙二醇四乙酸(EGTA)、140mM CsF、與5mM CsOH。細胞內溶液之pH為7.3，滲透壓為280-290mOsm。細胞培養基組成為F12 Hams、10%胎牛血清(FBS)、0.1mg/ml G418/遺傳黴素(Geneticin)、與0.1mg/ml潮黴素(hygromycin)B(均來自Invitrogen)。使用TrypIE(Invitrogen)收集培養之Nav1.7 CHO細胞，再懸浮於細胞外溶液中。取含試驗化合物之DMSO溶液於DMSO中稀釋成不同母液後，再於細胞外溶液中稀釋成最終試驗濃度，其中DMSO含量不超過0.3%體積比。記錄Q膜片時，添加三次5μl媒劑(沒有試驗化合物之DMSO溶液)。然後在細胞上施加電壓程序30次，達成基線期。之後，依5種逐漸上升濃度之方式(0.001μM、0.01μM、0.10μM、1.00μM與10.00μM)測試含各試驗化合物之DMSO溶液。每種濃度添加三次(5μl x 3)。曝露在每種濃度之試驗化合物中之Nav1.7 CHO細胞通常不超過5分鐘，直到每種濃度下之電流穩定為止。電壓程序：電壓從-120mV之維持電壓上升至-70mV 8 s(前置脈衝)，使鈉通道失活。然後讓電壓逐步降回-120mV之維持電壓20毫秒(ms)後，電壓逐步上升至-10mV 20ms，以打開鈉通道。最後，電壓再逐步降回-120mV維持電壓。試驗期間每15秒連續重覆此電壓控制程序。將濃度效應曲線代入四參數希爾公式(Hill equation)，採用Q膜片分析軟體推算IC50值。
於上述Nav1.7通道Q膜片分析法中測試實例1-101，並發現其中至少一項實驗會抑制Nav1.7活性(IC50低於10.0μM)。在實例1-4、15、18、25、27-30、36、39、48、49、54、56、63-66、73、74、76、81、88、93、94與100之Nav1.7通道Q膜片分析法中，其中至少一項實驗之IC50值低於0.1μM。
2)Nav1.7通道手動膜片鉗分析法
採用此分析法作為另一種測定化合物阻斷Nav1.7通道之能力之方法。本分析法採用穩定表現人類Nav1.7通道之自製HEK293細胞。於室溫下，在Multiclamp 700B膜片鉗放大器(Molecular Devices,U.S.A) 上記錄全細胞手動膜片鉗。來自放大器的輸出訊號採用DigiData 1550 A/D-D/A板數位化。使用Pclamp10軟體(Molecular Devices,U.S.A)控制數據。細胞外溶液組成為50mM NaCl、85mM膽鹼-Cl、5.4mM KCl、2mM CaCl2、1mM MgCl2、10mM HEPES、與5mM蔗糖。細胞外溶液之pH為7.4，及細胞外溶液滲透壓為305mOsm。細胞內溶液組成為85mM Cs-甲磺酸鹽、35mM CsF、20mM CsCl、5mM NaCl、5mM EGTA5、10mM HEPE。細胞內溶液之pH為7.3，及滲透壓為295mOsm。細胞培養基組成為DMEM/F12(含20%FBS)、2mM GlutaMAX、0.1mM NEAA與400μg/ml G418B(均來自Invitrogen)。在含試驗化合物之DMSO中添加DMSO，形成不同儲備濃度後，再於細胞外溶液中稀釋成最終試驗濃度，其中DMSO含量不超過0.3%體積比。記錄膜片鉗時，利用架在倒裝顯微鏡(Zeiss AXI0,Germany)平台上之灌流系統(SF-77B,Warner儀器，~1ml/min)，在細胞中連續灌注細胞外溶液。在顯微鏡下手動放置灌流頭。此分析法中，每個細胞連續施加兩次電壓程序。先從-120mV維持電壓開始，每次提高5mV及5s掃描間隔時間，連續施加長度1秒之去極化前置脈衝(範圍在-120至-20mV)，測定隨電壓變化之失活。然後立即提高電壓至-10mV，來分析鈉電流強度。以前置脈衝電位為函數，相對於在-10mV誘發之高峰電流作圖，採用Clampfit 10.5軟體代入I-V曲線，估測失活作用之中間點V1/2。然後採用失活態過程來估測化合物對Nav1.7電流之影響。細胞膜從-120mV維持電位去極化至調節前置脈衝電壓V1/2歷時8s後，在20-ms期間高極化回復至-120mV。回復後施加試驗脈衝至-10mV連續20ms。每15s刺激一次。分析試驗脈衝-10mV下之高峰電流振幅，產生I-T(電流-時間)圖。在記錄期間，先施加單一濃度之化合物至細胞中20min，於0.1%DMSO溶液中，在5-min穩定基線前5分鐘達到穩定態抑制效應。將劑量-效應曲線代入四參數希爾公式，採用Prism 6.0軟體推算IC50值。
在上述Nav1.7通道手動膜片鉗分析法中測試實例64-66、74、76、93-95、99-101，並在至少一項實驗中發現抑制Nav1.7活性(IC50低於1μM)。
3)Nav1.5通道手動膜片鉗分析法
採用此分析法測定化合物阻斷Nav.1.5通道之能力。該分析法中採用由WuXi Apptec(Shanghai,China)生產且穩定表現人類Nav1.5之HEK293細胞。於室溫下，在Multiclamp 700B膜片鉗放大器(Molecular Devices,U.S.A)上記錄全細胞手動膜片鉗。來自放大器的輸出訊號採用DigiData 1440 A/D-D/A板數位化。使用Pclamp10軟體(Molecular Devices,U.S.A)控制數據。細胞外溶液組成為140mM NaCl、3mM KCl、1mM CaCl2、1mM MgCl2、0.1mM CdCl2、5mM HEPES、與20mM TEA-Cl。細胞外溶液之pH為7.3，及溶液之滲透壓為310-320mOsm。細胞內溶液組成為10mM NaCl、10mM HEPES、1mM EGTA、140mM CsF、與5mM CsOH。細胞內溶液之pH為7.3及滲透壓為280-290mOsm。細胞培養基組成為(杜氏改良依格氏培養基(Dulbecco's Modified Eagle Medium)：營養素混合物F-12(DMEM/F12)、10% FBS 0.25mg/ml G418/遺傳黴素(Geneticin)、1%非必需胺基酸(NEAA)、與1% GlutaMax(均來自Invitrogen)。取含試驗化合物之DMSO溶液於DMSO中稀釋成不同母液後，再於細胞外溶液中稀釋成最終試驗濃度，其中DMSO含量不超過0.3%體積比。記錄膜片鉗時，利用架在倒裝顯微鏡(Nikon Ti-S,Japan)平台上之灌流系統(生物快速溶液交換器(Biologic Rapid solution changer),RSC-160,~1ml/min)，在細胞中連續灌注細胞外溶液。在顯微鏡下手動放置灌流頭。初始記錄期間，追蹤高峰電流振幅直到5~10次掃瞄達穩定為止(變化<5%)。一旦高峰電流振幅穩定後，即從最低濃度之試驗化合物溶液開始，並持續直到5~10次掃瞄達高峰電流再度穩定為止或若電流沒有變化則持續5分鐘。每種化合物測試5種濃度(0.001μM、0.01μM、0.10μM、1.00μM與10.00μM)，每項試驗重覆至少2次。電壓程序如下：首先從維持電位-120mV提高電壓至實際V半值8 s(前置脈衝)，使鈉通道失活。然後使電壓降回-120mV維持電位20ms後，提高電壓至-10mV 20ms，以打開鈉通道。最後，電壓再降回-120mV維持電位。試驗期間，連續每15秒重覆此電壓控制程序。將濃度效應曲線代入四參數希爾公式(Hill equation)，採用Clampfit(V10.2,Molecular Devices)推算IC50值。
在一項實驗中，於如上述Nav1.5通道手動膜片鉗分析法中測試實例54與56，並發現無法抑制Nav1.5活性(IC50超過10.0μM)。
4)人類細支氣管分析法
分析化合物阻斷電場刺激(EFS)所誘發人類支氣管收縮之能力。依Kocmolova等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.361(1)：172-180(2017)所示，於人類細支氣管標本中分析化合物之藥效(以IC50表示)與效力(以抑制%表示)。
人類支氣管係由迷走神經之副交感神經纖維進行神經支配，刺激此神經釋放乙醯基膽鹼會造成支氣管收縮(bronco-constriction)。出現支氣管收縮之迷走神經末端表現Nav1.7係與依賴Nav1.7之神經遞質釋放有關(參見Kocmolova等人有關表現型態與藥理證據)。因此，可採用此生物系統來分析Nav1.7-選擇性化合物在功能性人類組織中之藥效。
依累積劑量/效應方法，施加包括下列濃度(0.01、0.1,1,10μM)之試驗化合物至人類支氣管。隨電場刺激所誘發收縮之下降程度來測定化合物效應並定量其抑制%，從劑量/效應曲線推算IC50值，其中由化合物濃度以抑制%為函數作圖。
5)快速平衡透析蛋白質結合分析法
採用快速平衡透析(RED)系統，於活體外測定血漿、血液或組織均質液中未結合之試驗化合物比例。試驗化合物溶液係於人類血漿中或於使用磷酸鹽緩衝生理鹽水(PBS)稀釋來自Wistar Han大鼠、獵犬(beagle dog)、迷你豬(bama minipig)或人類之血液(1：1 v/v)中製備，濃度為2微莫耳濃度。採用乙二胺四乙酸鉀(EDTA)作為抗凝血劑。所有人類檢體均符合倫理來自核准的供應來源。每種試驗化合物溶液取三重覆置入RED裝置嵌盒之個別供體格內；所採用膜之截斷值為8000-分子量。在RED裝置之接收格中填充PBS。RED裝置於環繞式振盪器中，於3℃下振盪培養4小時，讓試驗化合物在供體格與接收格之間達到平衡。從供體格與接收格收集樣本，採用試驗化合物-專一性液相層析法串聯質譜儀(LC-MS/MS)法，測定試驗化合物：內標準物波峰面積之比值。採用下列公式組計算試驗化合物之未結合比例：Fu=(1/D)/{[(1/表觀Fu)-1]+(1/D)} (1) 其中D為稀釋因數。
表觀Fu=[ARB/SCFB]/[ARM/SCFM] (2)其中：ARB=緩衝液格之面積比例，ARM=基質樣本格之面積比例，SCFB=樣本校正因數(緩衝液)，SCFM=樣本校正因數(基質)，SCFB=樣本緩衝液格體積/(樣本緩衝液格體積+樣本基質格體積) (3)
SCFM=樣本基質液格體積/(樣本緩衝液格體積+樣本基質格體積) (4)
6)空腹態刺激之腸液(FaSSIF)溶解性分析法
空腹態刺激之腸液(FaSSIF)製法：溶液A1-添加卵磷脂與牛磺膽酸鈉至10%最終水體積，並攪拌溶液。當卵磷脂完全溶解後，溶液變澄清，再添加其餘量的水；溶液B1-先取KH2PO4與KCL溶於70%最終水體積，添加0.1M NaOH後，再添加其餘量的水。使用NaOH或HCl調整溶液B1之pH，目標pH為6.4±0.1。取一份體積之溶液A1與一份體積之溶液B1混合，目標pH為6.5±0.1。FaSSIF(pH6.5)之最終組成如下：0.75mM卵磷脂、3.0mM牛磺膽酸鈉、0.030M KH2PO4、0.10M KCL與0.01M NaOH。
於FaSSIF中製備試驗化合物之懸浮液，通稱濃度為1mg/mL(總體積1mL)。取懸浮液於37℃水浴振盪器中培養。在4小時與24小時時收集懸浮液樣本(400uL)，立即在每分鐘14,000轉(rpm)下離心10min。收集一份(200uL)所得懸浮液，使用等體積50%乙腈水溶液稀釋。所製備之樣本經過超效液相層析法(UPLC)分析。採用針對試驗化合物在已知濃度下製備之特定校正曲線，與UPLC訊號比較，測定試驗化合物濃度(FaSSIF溶解度)。
依上述FaSSIF溶解度分析法測試實例65與99。在一項實驗中，實例65之4小時溶解度為449ug/ml及24小時溶解度為501ug/ml，及實例99之4小時溶解度為608ug/ml及24小時溶解度為711ug/ml。
E.使用方法
本發明化合物為Nav1.7之抑制劑。因此，此等化合物可用於治療 受Nav1.7活性介導之病變之療法中。
於一實施例中，本發明提供治療疼痛之方法，其包括對有此需要之個體投與醫療有效量之本發明化合物。疼痛病變實例包括(但不限於)：神經病變性疼痛；炎性疼痛(例如：與類風濕性關節炎、骨關節炎、類風濕性脊椎炎、痛風關節炎及幼年性關節炎相關之疼痛)；感覺接受性疼痛(例如：手術後疼痛、癌症疼痛、背部與口腔顏面疼痛、骨關節炎、牙齒疼痛、糖尿病性周邊神經病變)、帶狀疱疹後神經痛；骨骼肌肉疼痛；內臟疼痛、下背與頸部疼痛；扭傷與拉傷；交感神經維持性疼痛；肌炎；與癌症及纖維肌痛相關之疼痛；與偏頭痛相關之疼痛；與流感或其他病毒感染(如：普通感冒)相關之疼痛；風濕熱；與官能性腸部病變(如：非潰瘍性消化不良)、非心臟胸腔疼痛、及腸躁症相關之疼痛；與心肌梗塞相關之疼痛；手術後疼痛；頭痛；牙痛；與maycer及化療相關之疼痛、與HIV相關之疼痛、由HIV治療引起之疼痛、與神經病變相關之疼痛、與神經損傷相關之疼痛、與神經根撕脫相關之疼痛、疼痛之創傷性單一神經病變、疼痛之多發神經病變、紅斑性肢痛症、陣發性劇痛症(PEPD)、口腔灼熱症候群、中樞疼痛症候群(例如：實質上可能由任何損傷引起，出現在任何神經系統階段)、手術後疼痛症候群(例如：乳房切除術後症候群、開胸手術後症候群、殘肢疼痛)、骨與關節疼痛(骨關節炎)、反復性動作疼痛、牙齒疼痛、肌筋膜疼痛(例如：肌肉傷害、纖維肌痛)、手術前後疼痛(例如：一般外科、婦科)、慢性疼痛、經痛、與心絞痛相關之疼痛、各種不同來源之炎性疼痛(例如：骨關節炎、類風濕性關節炎、風濕性病變、腱鞘炎與痛風)、肩部肌腱炎或滑囊炎、痛風關節炎、與風濕性多肌痛症、原發性痛覺過敏、續發性痛覺過敏、原發性觸摸痛、續發性觸摸痛、或因中樞敏化引起的其他疼痛、複合性局部疼痛症候群、慢性關節炎疼痛與相關之神經痛急性疼痛、偏頭痛、偏頭痛性頭痛、頭痛、叢集性頭痛、非血管性頭痛、創傷性神經傷害、神經壓迫或擠壓、先天性痛不敏感症(CIP)、痛經、原發性紅斑性肢痛症、HIV周邊感覺神經病變、陰部神經痛、脊柱神經傷害、慢性炎性脫髓鞘多發性神經病變(CIDP)、腕隧道症候群、與血管炎性神經病變。
有些實施例中，本發明提供一種治療神經病變性疼痛之方法。神經病變性疼痛包括周邊神經病變性疼痛與中樞神經病變性疼痛。神經病變性疼痛會發展成神經元傷害，所造成之疼痛可能持續數個月或數年，甚至持續到原始傷害已痊癒後。神經元傷害可能發生在周邊神經、背根神經、脊柱或某些腦部區域。神經病變性疼痛傳統上係依據其所參與之病變或事件分類。神經病變性疼痛實例包括：遺傳性肢端紅痛症(IEM)、小纖維感覺神經痛(SFN)與神經瘤疼痛、糖尿病性神經病變、坐骨神經痛、非特異性下背疼痛、多發性硬化疼痛、纖維肌痛、HIV-相關之神經病變、皰疹後神經痛、三叉神經痛、慢性下背疼痛、幻肢疼痛、慢性骨盆疼痛、外陰疼痛、及因身體創傷、截肢、癌症、毒素或慢性炎性病症造成之疼痛。此外，亦有與正常非疼痛感覺相關之疼痛，如：「如坐針氈感(pins and needles)」(感覺異常(paraesthesias)與不悅異常感(dysesthesias))、觸摸敏感性提高(感覺過敏)、無害刺激(動態、靜態或熱觸感痛)後之疼痛感、傷害性刺激(熱、冷、機械性痛覺過度敏感)之敏感度提高、刺激排除後之持續性疼痛感(病態痛覺)或選擇性感覺途徑缺乏或缺陷(痛覺減退)。
於一實施例中，本發明提供一種治療選自下列所組成群中之疼痛之方法：遺傳性肢端紅痛症(IEM)、小纖維感覺神經痛(SFN)、與陣發性劇痛症(PEPD)。
於一實施例中，本發明提供一種治療選自下列所組成群中之神經病變性疼痛之方法：神經病變性背部疼痛與疼痛性糖尿病性神經病變、皰疹後神經痛與三叉神經痛。
有些實施例中，本發明提供一種治療炎性病變之方法，例如：治療皮膚病症(例如：曬傷、燒傷、濕疹、皮膚炎、乾癬)；眼睛病變；肺病變(例如：氣喘、支氣管炎、肺氣腫、過敏性鼻炎、非過敏性鼻炎、咳嗽、呼吸困難症候群、鴿友病(pigeon fancier’s disorder)、農夫肺(farmer’s lung)、慢性阻塞性肺病變(COPD)；胃腸道病變(例如：克隆氏症(Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎、乳糜瀉、局部性迴腸炎、腸躁症、炎性腸部疾病、胃食道逆流疾病)；其他出現炎性成份的病症，如：偏頭痛、多發性硬化、心肌絕血。
有些實施例中，本發明提供一種治療以下病症之方法：癲癇(包括創傷後癲癇)、強迫症(OCD)、睡眠異常(包括生理時鐘異常、失眠與猝睡症)、抽動(例如：妥瑞症(Giles de la Tourette’s syndrome))、運動失調、肌肉強直(痙攣)、與顳頜關節障礙。
於一實施例中，本發明亦提供一種以本發明化合物於製造治療本文所說明病變之醫藥上之用途。
於一實施例中，本發明亦提供一種以本發明化合物於治療本文說明病變上之用途。
於一實施例中，本發明亦提供一種以本發明化合物於醫療上之用途。
F.組成組
本發明化合物可先調配成醫藥組成物後再投與個體。因此，本發明一項態樣係有關一種包含本發明化合物與醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組成物。依據本發明另一態樣，提供一種製備醫藥組成物之方法，其包括混合上述化合物或其鹽、其溶劑合物，等等，與一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
醫藥組成物可呈每單位劑量包含預定量活性成份之單位劑型。此等單位可包含例如：0.1至1000mg之本發明化合物，依所治療之病症、投藥途徑及個體之年齡、體重、與條件而定，或醫藥組成物可呈每單位劑量包含預定量活性成份之單位劑型。其他實施例中，單位劑量組成物為彼等包含本文所說明日劑量或小劑量、或其適當比例之活性成份者。此外，此等醫藥組成物可採用習此相關技藝者習知之任何方法製備。
本發明化合物之醫療有效量將依許多因素決定，包括例如：計畫接受投藥者之年齡與體重、確定需要治療之病症及其嚴重性、調配物性質，及最終將由開立醫藥處方的參與者決定。然而，本發明化合物用於治療本文所說明病變之醫療有效量通常在每天0.1至100mg/kg接受者體重之範圍內，更常在每天1至10mg/kg體重之範圍內。因此，例如：對70kg的成年哺乳動物之每日實際用量通常在70至700mg，此用量可以每天投與一劑或每天投與數次小劑量，如：每天2、3、4、 5、或6個劑量。或者可以間歇性投藥，如：每隔一天一次、一週一次或一個月一次。類似劑量亦適合治療上述其他病症。
本發明醫藥組成物可能包含一種或多種本發明化合物。有些實施例中，醫藥組成物可能包含超過一種本發明化合物。例如：有些實施例中，醫藥組成物可能包含兩種或更多種本發明化合物。此外，醫藥組成物可視需要再包含一種或多種其他醫藥活性化合物。
本文所採用「醫藥上可接受的賦形劑」意指涉及提供醫藥組成物呈指定型式或一致性之醫藥上可接受之材料、組成物或媒劑。當混合時，各賦形劑可與醫藥組成物中其他成份相容，以避免在投與個體時會實質上降低本發明化合物效力之交互作用及可能產生醫藥上不可接受之醫藥組成物之交互作用。
本發明化合物及醫藥上可接受的賦形劑或賦形劑群通常配合所需投藥途徑調配成合適劑型投與個體。例如：劑型包括彼等配合(1)經口投藥(包括頰與舌下)，如：錠劑、膠囊、膜衣錠、丸劑、口含錠、粉劑、糖漿、酏劑、懸浮液、溶液、乳液、藥囊及膠囊錠；(2)非經腸式投藥(包括皮下、肌內、靜脈內、或皮內)，如：無菌溶液、懸浮液、及供再組成之粉劑；(3)穿皮式投藥，如：穿皮式貼布；(4)經直腸投藥，如：栓劑；(5)鼻吸入，如：乾粉、氣霧劑、懸浮液、與溶液；及(6)局部投藥(包括頰、舌下、或穿皮式)，如：乳霜、油膏、洗劑、溶液、糊劑、噴液、泡沫劑、與凝膠。此等組成物可採用製藥學相關技藝已知之任何方法製備，例如：由上述化合物與載劑(群)或賦形劑(群)組合。
適合經口投藥之醫藥組成物可呈分離單位，如：膠囊或錠劑；粉劑或粒劑；含於水性或非水性液體中之溶液或懸浮液；可食性發泡物或起泡劑(whip)；或水包油性乳液或油包水性乳液。
合適之醫藥上可接受的賦形劑將隨所選用之特定劑型變化。此外，合適醫藥上可接受的賦形劑可針對其在組合物中之特定功能來選擇。例如：可針對其促進形成均一劑型之能力來選擇某些醫藥上可接受的賦形劑。可針對其促進形成安定劑型之能力來選擇某些醫藥上可接受的賦形劑。可針對其在投與患者時促進所投與本發明化合物由患者之一個器官或身體之一部份承載或轉運至另一個器官或身體之一部份之 能力來選擇某些醫藥上可接受的賦形劑。可針對其加強患者適應性之能力來選擇某些醫藥上可接受的賦形劑。
合適之醫藥上可接受的賦形劑包括下列賦形劑種類：稀釋劑、填料、結合劑、崩解劑、潤滑劑、助滑劑、造粒劑、包衣劑、濕化劑、溶劑、共溶劑、懸浮劑、乳化劑、甜味劑、調味劑、遮味劑、著色劑、抗結塊劑、保濕劑、螯合劑、增塑劑、增黏劑、抗氧化劑、防腐劑、安定劑、表面活性劑、與緩衝劑。熟悉此相關技藝之人士咸了解，某些醫藥上可接受的賦形劑可能具有超過一種功能，且亦可能隨賦形劑在調配物中之含量及調配物所含之其他成份而定，而具有其他替代功能。
熟悉此相關技藝之人士有能力及知識來選擇適合用於本發明之適量之合適醫藥上可接受的賦形劑。此外，有許多說明醫藥上可接受的賦形劑之資訊可供熟悉此相關技藝之人士取用，且可能適用於選擇合適之醫藥上可接受的賦形劑。其實例包括Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives(Gower Publishing Limited)、與The Handbook of Pharmaceutical Excipients(the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)。
本發明醫藥組合物係採用彼等習此相關技藝者已知之技術及方法製備。有些相關技藝上常用之方法已說明於Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)。
於一態樣中，本發明係有關一種固態口服劑型，如：包含醫療有效量之本發明化合物與稀釋劑或填料之錠劑或膠囊。合適之稀釋劑與填料包括乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露糖醇、山梨糖醇、澱粉(例如：玉米澱粉、馬鈴薯澱粉與預糊化澱粉)、纖維素與其衍生物(例如：微晶纖維素)、硫酸鈣與二鹼價磷酸鈣。口服固態劑型可再包含結合劑。合適之結合劑包括澱粉(例如：玉米澱粉、馬鈴薯澱粉與預糊化澱粉)、明膠、金合歡膠、藻酸鈉、藻酸、黃耆膠、關華豆膠、聚乙烯吡咯啶酮(povidone)及纖維素與其衍生物(例如：微晶纖維素)。口服固態劑型可再包含崩解劑。合適之崩解劑包括交聯聚乙烯吡咯啶酮(crospovidone)、乙醇酸澱 粉鈉、交聯羧甲基纖維素、藻酸與羧甲基纖維素鈉。口服固態劑型可再包含潤滑劑。合適之潤滑劑包括硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣與滑石。
某些實施例中，本發明係有關一種醫藥組成物，其包含0.01至1000mg之一或多種本文上述化合物或其醫藥上可接受之鹽與0.01至5g一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
另一實施例中，本發明係有關一種用於治療疼痛(例如：神經病變性疼痛)之醫藥組成物，其包含本文說明之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

Claims (20)

  1. 一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽： 其中-R1係選自下列組成之群中：i)經哌啶基或C 1-3烷基取代之環丙基；其中：C 1-3烷基係經哌啶基或NH 2取代；ii)經(CH 2) mNRxRy取代之苯基；其中：m為1或2，Rx為H或甲基；Ry為H、甲基、CH 2CH 2OH、CH 2COOH或CH 2CH 2NH 2；iii)經甲基取代之苯基；其中：甲基係經一至三個分別獨立選自下列所組成群中之取代基取代：OH、鹵基、CH 2NH 2與嗎啉基；iv)經4至6員雜環烷基取代之苯基；其中：雜環烷基可視需要經一個選自下列所組成群中之取代基取代：甲基、鹵基、與甲氧基；v)經兩個分別獨立選自下列所組成群中之取代基取代之苯基：鹵基與C 1-3烷基；其中：C 1-3烷基可視需要經一個選自下列所組成群中之取代 基取代：NH 2、N(CH 3) 2與NHCH 2(C=O)NH 2；vi)經四氫吡啶基取代之苯基；其中：四氫吡啶基可視需要經甲基取代；vii)四氫異喹啉基；其中：四氫異喹啉基可視需要經甲基取代；viii)四氫萘基；其中：四氫萘基可視需要經NH 2或OH取代；-R2為H或鹵基，及R3為H或鹵基；其中：R2與R3其中之一為H，另一個為鹵基；-R4為甲基或H；及-Het為包含1至3個選自N、S與O中之雜原子之5或6員雜芳基；及其中：雜芳基可視需要經一個選自下列之取代基取代：鹵素、C 1-3烷基與CN。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1為經4至6員雜環烷基取代之苯基；其中：該雜環烷基可視需要經一個選自下列所組成群中之取代基取代：甲基、鹵基、與甲氧基。
  3. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1為經哌啶基取代之苯基；其中：哌啶基可視需要經甲基取代。
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1為經四氫吡啶基取代之苯基； 其中：四氫吡啶基可視需要經甲基取代。
  5. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1為四氫異喹啉基；其中：四氫異喹啉基可視需要經甲基取代。
  6. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2為H，及R3為F。
  7. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2為F，及R3為H。
  8. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Het係選自下列所組成之群中：噻唑基、吡啶基、異 唑基與噻二唑基；其中：Het可視需要經鹵基、C 1-3烷基或CN取代。
  9. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Het為噻唑-4-基。
  10. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Het為噻二唑基。
  11. 如請求項1之化合物，其係(R)-7-氟-2-側氧基-3-(1-(1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)乙基)-N-(噻唑-4-基)-2,3-二氫苯并[d] 唑-6-磺醯胺或其醫藥上可接受之鹽。
  12. 如請求項1之化合物，其係(R)-7-氟-3-(1-(2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)乙基)-2-側氧基-N-(噻唑-4-基)-2,3-二氫苯并[d] 唑-6-磺醯胺鹽酸鹽或其醫藥上可接受之鹽。
  13. 一種醫藥組成物，其包含：a)如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽；及b)至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
  14. 一種醫療有效量之如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或如請求項13之醫藥組成物用於製造在有其需要之個體中 治療受Na v1.7活性介導之病變之藥物之用途。
  15. 如請求項14之用途，其中該病變為疼痛。
  16. 如請求項15之用途，其中該病變為神經病變性疼痛。
  17. 一種醫療有效量之如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或如請求項13之醫藥組成物用於製造在有其需要之個體中治療疼痛之藥物之用途。
  18. 一種醫療有效量之如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或如請求項13之醫藥組成物用於製造在有其需要之個體中治療神經病變性疼痛之藥物之用途。
  19. 如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用於醫療。
  20. 如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或如請求項13之醫藥組成物，其係用於治療疼痛。
TW107115678A 2017-05-11 2018-05-09 化合物 TW201908310A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2017083938 2017-05-11
??PCT/CN2017/083938 2017-05-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201908310A true TW201908310A (zh) 2019-03-01

Family

ID=64104337

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW107115678A TW201908310A (zh) 2017-05-11 2018-05-09 化合物

Country Status (4)

Country Link
AR (1) AR112187A1 (zh)
TW (1) TW201908310A (zh)
UY (1) UY37729A (zh)
WO (1) WO2018205948A1 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020199683A1 (zh) * 2019-04-04 2020-10-08 上海海雁医药科技有限公司 氮杂环取代的磺酰基苯甲酰胺衍生物、其制法与医药上的用途
KR20220051168A (ko) 2019-08-23 2022-04-26 모찌다 세이야쿠 가부시끼가이샤 헤테로시클리덴아세트아미드 유도체의 제조 방법
EP4019485B1 (en) 2019-08-23 2024-08-07 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Method for producing heterocyclidene acetamide derivatives
CN112028816B (zh) * 2020-09-11 2022-10-14 江阴迈康升华医药科技有限公司 一种取代异吲哚啉的合成方法
WO2023028056A1 (en) 2021-08-24 2023-03-02 Genentech, Inc. 3-amino piperidyl sodium channel inhibitors

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2760929C (en) * 2009-05-04 2018-01-02 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 activators for use in the treatment of cancer
BR112014010197A2 (pt) * 2011-10-28 2017-04-18 Merck Sharp & Dohme composto, composição farmacêutica, método de tratamento de um distúrbio
BR112015009216A2 (pt) * 2012-10-26 2017-07-04 Merck Sharp & Dohme composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, uso de uma composição farmacêutica

Also Published As

Publication number Publication date
UY37729A (es) 2019-01-02
WO2018205948A1 (en) 2018-11-15
AR112187A1 (es) 2019-10-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW201908310A (zh) 化合物
CA2979616C (en) Novel 3-indol substituted derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use
AU2016208095B2 (en) Pyrazine compounds for the treatment of infectious diseases
JP6938628B2 (ja) 造血器型プロスタグランジンｄシンターゼ阻害剤としての１，３二置換シクロブタンまたはアゼチジン誘導体
CN107011330B (zh) 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
JP6422986B2 (ja) 化合物
KR100689922B1 (ko) 신규한 1,3-디히드로-2ｈ-인돌-2-온 유도체들, 이들을제조하는 방법, 및 이들을 포함하는 제약 조성물
AU2017275209B2 (en) Sulfonamide compound or salt thereof
EP2956452A1 (en) Heterocyclic amides as kinase inhibitors
TW201930315A (zh) 具抗b型肝炎病毒(hbv)活性之新穎高活性胺基-噻唑取代之吲哚-2-甲醯胺
JP2020526543A (ja) ロイシンリッチリピートキナーゼ２の阻害剤
KR101920472B1 (ko) 오렉신 수용체 길항제로서의 피페리딘 유도체
TW202031659A (zh) 具抗b型肝炎病毒（hbv）活性之新穎6,7-二氫-4h-吡唑并[1,5-a]吡嗪吲哚-2-羧醯胺
WO2013005755A1 (ja) メチルピペリジン誘導体
JP2020505399A (ja) 化合物
JP2017100950A (ja) オキソ複素環誘導体
JP2020506966A (ja) 化合物
CN1802375A (zh) 用于治疗炎性疾病的β－咔啉
EP3503916A1 (en) Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
WO2015152368A1 (ja) オキサゾリジノン及びオキサジナノン誘導体
WO2017073743A1 (ja) 三環性化合物
WO2016039403A1 (ja) 持続性ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤
KR100589964B1 (ko) Ｃ형 간염 바이러스의 억제제
CN1751025A (zh) 二胺衍生物
TW202409011A (zh) 人類呼吸道融合病毒及間質肺病毒抑制劑