CN112028816B - 一种取代异吲哚啉的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种取代异吲哚啉的合成方法，所述方法包括对Boc保护的异吲哚啉酮与格式试剂或者金属锂试剂反应，得到一种酮或半缩醛的中间体，酮或半缩醛经过还原得到一种醇的中间体，最后通过羟基活化形成易离去基团并在较为温和的条件进一步合环，得到取代异吲哚啉。本方法操作简便、可以实现实验室的快速制备。

Description

一种取代异吲哚啉的合成方法
技术领域
本发明涉及一种取代异吲哚啉的合成方法。
背景技术
异吲哚啉系列化合物原料价格昂贵，缺少简单有效并且适合放大化的生产条件。各种异吲哚啉及相关衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用价值。目前关于异吲哚啉的合成方法报道较少，类似文献反应路线比较冗长，操作条件比较苛刻。
艾伯维公司的公开号为CN104245669A，公开日为2014年12月24日的中国专利，公开了异吲哚啉衍生物、含有其的药物组合物及其在治疗中的用途：通过LHMDS等强碱在Boc保护的异吲哚啉酮亚甲基上进行烷基化取代，实现了取代苄基的引入，最后再通过硼烷还原异吲哚啉酮实现合成异吲哚啉。该方法只能引入一些活性较高、位阻较小的烷基官能团，如甲基，苄基，烯丙基。而引入一些位阻较大且反应活性较弱的烷基官能团,如：苯基、异丙基，则不能实现。
发明内容
本发明涉及一中取代异吲哚啉的合成方法，具有稳定性好、并且可以衍生出多种目标结构，为实现各种官能团转化提供了可能。
为实现这一目的，本发明所采用的方法是：一种取代异吲哚啉的合成方法，所述合成方法包括，将原料式2与G片段的格式试剂或者锂试剂在非质子性溶剂下反应生成如式3所示的酮或生成如式3所示的酮和如式3’所示的半缩醛；在还原剂的作用下对如式3所示的酮或对如式3所示的酮和如式3’所示的半缩醛进行还原，得到相应的如式4所示的醇；如式4所示的醇通过活化形成易离去基团在碱性条件下进一步成环得到式1所示的取代异吲哚啉，反应式如下：
Figure GDA0003804408700000021
其中，R＝Br、I、Cl、OCH3、F、NH2、CH3或H；G＝芳环、杂芳环或烷基；所述G片段的格式试剂或者锂试剂反应包括：在低温条件下，G片段的格式试剂或者锂试剂与式2进行反应，得到开环的如式3所示的酮或者闭合的如式3’所示的半缩醛，当G为芳环或杂芳环时，以开环的如式3所示的酮为主，当G为烷基时，以如式3开环的酮和如式3’闭合的半缩醛形式共同存在。
所述G片段的格式试剂为烷基格式试剂、芳基格式试剂或杂芳基格式试剂；所述的锂试剂为芳基锂试剂或杂芳基锂试剂。
所述的锂试剂反应温度为-40～-78℃,G片段的格式试剂的反应温度为0～-78℃。
式2与G片段的格式试剂或者锂试剂摩尔比为1:1-1:2。
所述的非质子性溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。
所述离去基团为Cl、Br、I、Ms或Tos。
所述碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或4-二甲氨基吡啶。
所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化锂、四氢铝锂、红铝或二异丁基氢化铝。
其有益效果是：本发明公开了一种操作简单，易于实验室大规模制备的取代异吲哚啉的新型合成方法，减少了冗长的路线及繁琐的操作，为实现实验室大规模制备异吲哚啉衍生物提供了可行性方法。
具体实施方式
本说明书中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。
本说明书(包括任何附加权利要求、摘要)中公开的任一特征，除非特别叙述，均可被其他等效或具有类似目的的替代特征加以替换。即，除非特别叙述，每个特征只是一系列等效或类似特征中的一个例子而已。
一种取代异吲哚啉的合成方法，所述合成方法包括，将原料式2与G片段的格式试剂或者锂试剂在非质子性溶剂下反应生成如式3所示的酮或生成如式3所示的酮和如式3’所示的半缩醛；在还原剂的作用下对如式3所示的酮或对如式3所示的酮和如式3’所示的半缩醛进行还原，得到相应的如式4所示的醇；如式4所示的醇通过活化形成易离去基团在碱性条件下进一步成环得到式1所示的取代异吲哚啉，反应式如下：
Figure GDA0003804408700000031
其中，R＝Br、I、Cl、OCH3、F、NH2、CH3或H；G＝芳环、杂芳环或烷基；所述G片段的格式试剂或者锂试剂反应包括：在低温条件下，G片段的格式试剂或者锂试剂与式2进行反应，得到开环的如式3所示的酮或者闭合的如式3’所示的半缩醛，当G为芳环或杂芳环时，以开环的如式3所示的酮为主，当G为烷基时，以如式3开环的酮和如式3’闭合的半缩醛形式共同存在。
所述G片段的格式试剂为烷基格式试剂、芳基格式试剂或杂芳基格式试剂；所述的锂试剂为烷基锂试剂、芳基锂试剂或杂芳基锂试剂。
所述的锂试剂反应温度为-40～-78℃,G片段的格式试剂的反应温度为0～-78℃，优选为-78℃。
式2与G片段的格式试剂或者锂试剂摩尔比为1:1-1:2，优选为1:1。
所述的非质子性溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺，优选为四氢呋喃。
所述离去基团为Cl、Br、I、Ms或Tos，优选Tos。
所述碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或4-二甲氨基吡啶，优选三乙胺。
所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化锂、四氢铝锂、红铝或二异丁基氢化铝，优选硼氢化钠。
实施例1 1-异丙基异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯的制备方法
1-异丙基异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯结构如式1-1，具体步骤如下：
Figure GDA0003804408700000041
1.1式2-1所示氧代异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯的制备
Figure GDA0003804408700000051
将异吲哚啉-1-酮(758mg,5.69mmol)溶于10毫升四氢呋喃中，依次加入(Boc)2O(2.5g,11.39mmol)，Et3N(1.73g,17.08mmol)，DMAP(69.55mg,0.57mmol)，升温至45℃反应2小时，TLC跟踪反应，反应完毕加20毫升水淬灭，并用乙酸乙酯萃取(2×20毫升)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析提纯得到1.37g淡黄色固体，即所述1-氧代异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(收率：99％)。LC-MS(ESI+):m/z 489(2M+Na)+；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝9.0Hz,1H),7.56(m,1H),7.44-7.39(m,2H),4.69(s,2H),1.53(s,9H)。
1.2式3-1所示(2-异丁酰基苄基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure GDA0003804408700000052
氮气保护下，将式2-1所示1-氧代异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(100mg,0.43mmol)溶于4毫升四氢呋喃中，反应体系降温至-78℃，缓慢加入异丙基氯化镁(0.21mL,2M)，滴加完毕后自然升温至常温反应并反应1.5h，TLC跟踪反应，反应完毕加10毫升饱和氯化铵水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取(2×10毫升)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到137mg淡黄色固体，即所述(2-异丁酰基苄基)氨基甲酸叔丁酯，直接用于下一步。LC-MS(ESI+):m/z 300(M+Na)+。
1.3式4-1所示(2-(1-羟基-2-甲基丙基)苄基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure GDA0003804408700000061
将式3-1所示(2-异丁酰基苄基)氨基甲酸叔丁酯(137mg，0.49mmol)溶于四氢呋喃/甲醇(5mL/0.25mL)中，加入硼氢化钠(18.7mg,0.49mmol)，常温反应2小时，TLC跟踪反应，反应完毕加10毫升水淬灭，并用乙酸乙酯萃取(3×10毫升)，有机相用无水硫酸钠干燥，直接浓缩得到127mg粉色油状物，即所述(2-(1-羟基-2-甲基丙基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(收率：92％)。LC-MS(ESI+):m/z 302(M+Na)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.43(m,1H),7.24-7.33(m,3H),4.92(brs,1H),4.60(d,J＝8.1Hz,1H),4.46-4.32(m,2H),2.04(m,1H),1.45(s,9H),1.09(d,J＝6.0Hz,3H),0.79(d,J＝6.0Hz,3H)。
1.4 1-异丙基异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯的制备
Figure GDA0003804408700000062
将式4-1所示(2-(1-羟基-2-甲基丙基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(20mg，0.07mmol)溶于3mL乙腈中，依次加入DIEA(18.5mg，0.14mmol)，DMAP(17.5mg，0.14mmol)，MsCl(8.2mg，0.07mmol)，升温至45℃反应2h，TLC跟踪反应，反应不再进行后加10mL水淬灭，并以乙酸乙酯萃取(3×10毫升)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析提纯得到5.7mg无色油状物，即所述1-异丙基异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(收率：30％)。LC-MS(ESI+):m/z 284(M+Na)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.43(m,1H),7.38-7.24(m,3H),5.30(m,1H),4.46-4.32(m,2H),2.04(m,1H),1.45(s,9H),1.05-0.95(d,J＝6.0Hz,3H),0.85-0.78(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例2(对甲苯基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯的制备方法
(对甲苯基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯如式1-2所示，具体步骤如下：
Figure GDA0003804408700000071
2.1式3-2所示的(2-(4-甲基苯甲酰基)苄基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure GDA0003804408700000072
氮气保护下，将1-溴-4-甲基苯(73mg，0.43mmol)溶于5毫升四氢呋喃，反应体系降温至-78℃，缓慢加入正丁基锂(0.2mL，2.5M)的四氢呋喃溶液，滴加完毕后在-78℃下反应1h，再将式2-1所示1-氧代异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(100mg，0.43mmol)溶于1毫升四氢呋喃中，并缓慢滴加入上述反应体系中，反应完毕加10毫升饱和氯化铵水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取(3×10毫升)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析提纯得到115mg淡黄色油状物，即所述(2-(4-甲基苯甲酰基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(收率：82％)。LC-MS(ESI+):m/z348(M+Na)+。
2.2式4-2所示(2-(羟基(对甲苯基)甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure GDA0003804408700000081
将式3-2所示(2-(4-甲基苯甲酰基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(115mg，0.35mmol)溶于四氢呋喃/甲醇(5/0.25毫升)中，加入硼氢化钠(13.4mg，0.35mmol)，常温反应2小时，TLC跟踪反应，反应完毕加10毫升水淬灭，并用乙酸乙酯萃取(3×10毫升)，有机相用无水硫酸钠干燥，直接浓缩得到108mg黄色油状物，即所述(2-(羟基(对甲苯基)甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(收率：93％)。LC-MS(ESI+):m/z 350(M+Na)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.43-7.28(m,4H),7.24-7.09(m,4H),6.06(s,1H),4.83(brs,1H),4.35(m,1H),4.22(m,1H),2.34(s,3H),1.41(s,9H)。
2.3式1-2所示(对甲苯基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯的制备
Figure GDA0003804408700000091
将式4-2所示(2-(羟基(对甲苯基)甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(20mg，0.06mmol)溶于2毫升乙腈中，依次加入三乙胺(12.4mg，0.12mmol)，DMAP(15mg，0.12mmol)，对甲基苯基磺酰氯(12mg，0.06mmol)，升温至45℃反应2小时，TLC跟踪反应，反应结束后加入10毫升水淬灭，并以乙酸乙酯萃取(3×10毫升)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析提纯得到9.4mg无色油状物，即所述(对甲苯基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(收率：50％)。LC-MS(ESI+):m/z 332(M+Na)+；1H-NMR(300MHz,DMSO)δ 7.40(m,1H),7.29-7.26(m,2H),7.24-7.11(m,4H),7.00(m,1H),5.86(m,1H),4.87-4.71(m,2H),2.26(s,3H),1.41&1.16(2s,9H)。
实施例3(吡啶-3-基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯的制备方法
(吡啶-3-基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯如式1-3所示，具体步骤如下：
Figure GDA0003804408700000092
3.1式3-3所示(2-烟酰基苄基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure GDA0003804408700000101
氮气保护下，将3-溴吡啶(68mg，0.43mmol)1-氧代异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(100mg，0.43mmol)溶于5毫升四氢呋喃，反应体系降温至-78℃，缓慢加入n-BuLi(0.2mL，2.5M)，滴加完毕后在-78℃下反应1h，再将式2-1所示1-氧代异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(100mg，0.43mmol)溶于四氢呋喃(1毫升)中并缓慢加入上述反应体系中，反应完毕加10毫升水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取(3×10毫升)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析提纯得到125mg淡黄色油状物，即所述(2-烟酰基苄基)氨基甲酸叔丁酯(收率：93％)。LC-MS(ESI+):m/z 313(M+H)+。
3.2式4-3所示(2-(羟基(吡啶-3-基)甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure GDA0003804408700000102
将式3-3所示(2-烟酰基苄基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.32mmol)溶于四氢呋喃/甲醇(3mL/1mL)中，加入硼氢化钠(12mg，0.32mmol)，常温反应2小时，TLC跟踪反应，反应完毕加10mL水淬灭，并用乙酸乙酯萃取(3×10毫升)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析提纯得到86mg无色油状物，即所述(2-(羟基(吡啶-3-基)甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(收率：86％)。LC-MS(ESI+):m/z 337(M+Na)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.60(m,1H),8.43(d,J＝6.0Hz,1H),7.65(d,J＝6.0Hz,1H),7.42(m,1H),7.35-7.23(m,5H),6.04-6.02(m,2H),4.22-4.05(m,2H),1.37(s,9H)。
3.3式1-3所示(吡啶-3-基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯的制备
Figure GDA0003804408700000111
将式4-3所示(2-(羟基(吡啶-3-基)甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(43mg，0.14mmol)溶于4毫升乙腈中，依次加入三乙胺(28mg，0.27mmol)，DMAP(33mg，0.27mmol)，对甲基苯磺酰氯(29mg，0.15mmol)，升温至45℃反应2h，TLC跟踪反应，反应结束后加10毫升水淬灭，并以乙酸乙酯萃取(3×10毫升)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析提纯得到27.0mg无色油状物，即所述(吡啶-3-基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(收率：66％)。LC-MS(ESI+):m/z 297(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO):δ8.55(s,1H),8.46(m,1H),7.59(m,1H),7.42(m,1H),7.36-7.34(m,2H),7.25(m,1H),7.05(m,1H),5.99(m,1H),4.88-4.46(m,2H),1.42&1.16(2s,9H)。
本发明并不局限于前述的具体实施方式。本发明扩展到任何在本说明书中披露的新特征或任何新的组合，以及披露的任一新的方法或过程的步骤或任何新的组合。

Claims (8)

1.一种取代异吲哚啉的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括，将原料式2与G片段的格式试剂或者锂试剂在非质子性溶剂下反应生成如式3所示的酮或生成如式3所示的酮和如式3’所示的半缩醛；在还原剂的作用下对如式3所示的酮或对如式3所示的酮和如式3’所示的半缩醛进行还原，得到相应的如式4所示的醇；如式4所示的醇通过活化形成易离去基团在碱性条件下进一步成环得到式1所示的取代异吲哚啉，反应式如下：
Figure FDA0003804408690000011
其中，R＝Br、I、Cl、OCH3、F、NH2、CH3或H；G＝芳环、杂芳环或烷基；所述G片段的格式试剂或者锂试剂反应包括：在低温条件下，G片段的格式试剂或者锂试剂与式2进行反应，得到开环的如式3所示的酮或者闭合的如式3’所示的半缩醛，当G为芳环或杂芳环时，以开环的如式3所示的酮为主，当G为烷基时，以如式3开环的酮和如式3’闭合的半缩醛形式共同存在。
2.根据权利要求1所述的一种取代异吲哚啉的合成方法，其特征在于，所述G片段的格式试剂为烷基格式试剂、芳基格式试剂或杂芳基格式试剂；所述的锂试剂为芳基锂试剂或杂芳基锂试剂。
3.根据权利要求1所述的一种取代异吲哚啉的合成方法，其特征在于，所述的锂试剂反应温度为-40～-78℃,G片段的格式试剂的反应温度为0～-78℃。
4.根据权利要求1所述的一种取代异吲哚啉的合成方法，其特征在于，式2与G片段的格式试剂或者锂试剂摩尔比为1:1-1:2。
5.根据权利要求1所述的一种取代异吲哚啉的合成方法，其特征在于，所述的非质子性溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。
6.根据权利要求1所述的一种取代异吲哚啉的合成方法，其特征在于，所述离去基团为Cl、Br、I、Ms或Tos。
7.根据权利要求1所述的一种取代异吲哚啉的合成方法，其特征在于，所述碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或4-二甲氨基吡啶。
8.根据权利要求1所述的一种取代异吲哚啉的合成方法，其特征在于，所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化锂、四氢铝锂、红铝或二异丁基氢化铝。
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