CN1989141A - 作为hiv整合酶抑制剂的双环杂环 - Google Patents

Abstract

本发明包括一系列式I的环状双环嘧啶酮化合物，其抑制HIV整合酶并预防病毒整合到人类DNA中。这种作用使得该化合物可用于治疗HIV感染和AIDS。本发明也包括用于治疗感染上HIV的那些患者的药物组合物和方法。

Description

作为HIV整合酶抑制剂的双环杂环

有关申请的交叉引用

该申请要求2004年8月20日申请的美国临时申请序列号60/603,371和2004年5月28日申请的60/575,513的权益。

发明背景

人类免疫缺陷性病毒(HIV)已经被确定为应对于获得性免疫缺损综合症(AIDS)负责的病原体，获得性免疫缺损综合症是以破坏免疫系统和不能抗击危及生命的机会感染为特征的不治之症。最近的统计(UNAIDS：Report on the Global HIV/AIDS Epidemic，1998年12月)显示，在世界范围内多至三千三百万人感染了该病毒。除了大量个体已经感染之外，病毒继续蔓延。1998年的评估指出，在仅仅那一年，新感染了接近6百万人。同年，大约250万人死亡，这些人都与HIV和AIDS有关。

目前有大量的抗病毒药物可以用来抵御感染。基于它们靶向的病毒蛋白质和它们的作用方式，可以将这些药物分成三个类别。尤其是，沙奎那维，茚地那韦，利托那韦，奈非那韦和氨普萘韦(amprenavir)是由HIV表达的天冬氨酰基蛋白酶的竞争性抑制剂。齐多夫定，去羟肌苷，司他夫定，拉米夫定，扎西他滨和阿巴卡韦(abacavir)是核苷逆转录酶抑制剂，其相当于中断病毒cDNA合成的底物模拟物。非核苷逆转录酶抑制剂，萘韦拉平(nevaripine)，地拉韦啶和依法韦它通过非竞争性(或无竞争)机理抑制病毒cDNA的合成。单独使用这些药物可有效降低病毒复制。该效果仅仅是暂时的，因为病毒对于所有的已知试剂很容易形成耐受性。然而，在大量患者中，已经证明组合治疗在降低病毒和抑制耐受性出现两方面非常有效。在美国，可普遍得到组合治疗的地方，HIV相关的死亡数目已经下降(Palella，F.J.；Delany，K.M.；Moorman，A.C.；Loveless，M.O.；Furher，J.；Satten，G.A.；Aschman，D.J.；Holmberg，S.D.N.Engl.J.Med.1998，338，853-860)。

可惜，不是所有的患者都具有响应性，并且这种治疗对大量患者无效。事实上，大约30-50％的患者最终联合治疗失败。在大多数情况下，病毒耐受性的出现造成治疗失败。反过来病毒耐受性由结合了高病毒突变率的感染期间的HIV-1的快速转换引起。在这种情况下，由不充分的药物效能、对于复杂药物系统的不良顺应性以及内在药理学暴露障碍所引起的不完全的病毒抑制，给耐受性的出现提供了肥沃的土壤。最近发现更多的干扰，这种干扰显示低水平复制仍在继续，甚至当病毒血浆水平已经降低到可检测水平(＜50拷贝/ml)以下时(Carpenter，C.C.；Cooper，D.A.；Fischl，M.A.；Gatell，J.M.；Gazzard，B.G.；Hammer，S.M.；Hirsch，M.S.；Jacobsen，D.M.；Katzenstein，D.A.；Montaner，J.S.；Richman，D.D.；Saag，M.S.；Schechter，M.；Schooley，R.T.；Thompson，M.A.；Vella，S.；Yeni，P.G.；Volberding，P.A.JAMA 2000，283，381-390)。很清楚，需要新的抗病毒药，优选靶向其它病毒酶的抗病毒药，以更进一步降低耐受性的比率并抑制病毒复制。

HIV表达三种酶：逆转录酶，天冬氨酰基蛋白酶和整合酶。所有这三种是治疗AIDS和HIV感染的靶标。HIV整合酶催化病毒cDNA嵌入到宿主细胞基因组中，其是病毒生命周期的关键步骤。HIV整合酶抑制剂属于一类二酮酸化合物，其可以在细胞中预防病毒整合并抑制HIV-1复制(Hazuda等人Science 2000，287，646)。最近，已经接受了HIV整合酶抑制剂进入临床试验，用于治疗AIDS和HIV感染(Neamati Expert.Opin.Ther.Patents 2002，12，709，Pais和Burke DrugsFut.2002，27，1101)。

发明的描述

本发明包括式I的化合物，包括药学可接受的盐和溶剂化物，它们的药物组合物，和它们在抑制HIV整合酶和治疗HIV或AIDS感染中的用途。

本发明的一个方面是式I的化合物

其中：

R¹是C_1-6(Ar¹)烷基，C_1-6(Ar¹)(CON(R⁸)(R⁹))烷基，C_1-6(Ar¹)(CO₂R¹⁴)烷基，C_1-6(Ar¹)羟烷基，或C_1-6(Ar¹)氧烷基；

R²是氢，C_1-6烷基，或OR¹⁴；

R³是氢，卤素，羟基，氰基，C_1-6烷基，C_3-7环烷基，C_5-7环烯基，C_1-6卤代烷基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷硫基，C_1-6卤代烷氧基，N(R⁸)(R⁹)，NHAr²，N(R⁶)SO₂R⁷，N(R⁶)COR⁷，N(R⁶)CO₂R⁷，OCOR⁷，OCO₂R⁷，OCON(R⁸)(R⁹)，OCH₂CO₂R⁷，OCH₂CON(R⁸)(R⁹)，COR⁶，CO₂R⁶，CON(R⁸)(R⁹)，SOR⁷，S(＝N)R⁷，SO₂R⁷，SO₂N(R⁶)(R⁶)，PO(OR⁶)₂，C_2-4(R¹²)炔基，R¹³，Ar²，或Ar³；

R⁴是氢，卤素，羟基，氰基，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-6卤代烷基，C_1-6卤代烷氧基，或N(R⁶)(R⁶)；

R⁵是氢，卤素，羟基，氰基，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-6卤代烷基，C_1-6卤代烷氧基，或N(R⁶)(R⁶)；

R⁶是氢，C_1-6烷基，或C_3-7环烷基；

R⁷是C_1-6烷基或C_3-7环烷基；

R⁸是氢，C_1-6烷基，C_1-6羟烷基，C_1-6(C_1-6烷氧基)烷基或C_1-6(C_1-6二烷基氨基)烷基；

R⁹是氢，C^1-6烷基，C^1-6羟烷基，C^1-6(C^1-6烷氧基)烷基或C^1-6(C^1-6二烷基氨基)烷基；或

N(R⁸)(R⁹)结合在一起是氮杂环丁烷基，吡咯烷基，(R¹⁰)-哌啶基，N-(R¹¹)-哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，或二氧代噻嗪基；

R¹⁰是氢，C_1-6烷基，或C_1-6羟烷基；

R¹¹是氢，C_1-6烷基，C_3-7环烷基，COR⁶，或CO₂R⁶；

R¹²是氢，羟基，N(R⁶)(R⁶)，SO₂R⁷，OSO₂R⁷，或二氧代噻嗪基；

R¹³是氮杂环丁烷酮基，吡咯烷酮基，戊内酰胺基，己内酰胺基，顺丁烯二酰亚胺基，唑烷酮基，或二氧代噻嗪基，并且被0-1个选自羟甲基、乙酰氧基甲基和氨甲基的取代基取代；

R¹⁴是氢或C_1-6烷基；

Ar¹是

或

Ar²是四唑基，三唑基，二唑基，噻二唑基，吡唑基，咪唑基，唑基，噻唑基，异唑基，异噻唑基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，嘧啶基，吡嗪基，吡啶基，羟基吡啶基，喹啉基，异喹啉基，或吲哚基，并且被0-2个选自下列的取代基取代：卤素、氰基、苄基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基，N(R⁸)(R⁹)，CON(R⁸)(R⁹)，CO₂R⁶，CONHSO₂N(R⁶)(R⁶)，CONHSO₂N(R⁶)(苯基)，和CONHSO₂N(R⁶)(卤代苯基)；

Ar³是被0-2个选自下列取代基取代的苯基：卤素，氰基，羟基，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，(C_1-6烷氧基)甲基，C_1-6卤代烷基，C_1-6卤代烷氧基，N(R⁸)(R⁹)，CON(R⁶)(R⁶)，和CH₂N(R⁸)(R⁹)，或是二氧戊环基苯基；和

X-Y-Z是C(R¹⁴)₂OC(R¹⁴)₂，C(R¹⁴)₂OC(R¹⁴)₂C(R¹⁴)₂，或C(R¹⁴)₂OC(R¹⁴)₂C(R¹⁴)₂C(R¹⁴)₂；

或其药学可接受的盐或溶剂化物。

本发明的另一个方面是其中R¹是C_1-6(Ar¹)烷基的式I的化合物。

本发明的另一个方面是式I的化合物，其中R¹是

本发明的另一个方面是式I的化合物，其中R¹是

本发明的另一个方面是式I的化合物，其中R²是氢。

本发明的另一个方面是式I的化合物，其中R³是氢，卤素，N(R⁸)(R⁹)，N(R⁶)COR⁷，OCON(R⁸)(R⁹)，CON(R⁸)(R⁹)，SOR⁷，SO₂R⁷，SO₂N(R⁶)(R⁶)，PO(OR⁶)₂，R¹³，或Ar²。

本发明的另一个方面是式I的化合物，其中X-Y-Z是C(R¹⁴)₂OCH₂，C(R¹⁴)₂OCH₂CH₂，或C(R¹⁴)₂OCH₂CH₂CH₂。

本发明的另一个方面是式I的化合物，其中X-Y-Z是CH₂OCH₂，C(CH₃)HOCH₂，C(CH₃)₂OCH₂，CH₂OCH₂CH₂，C(CH₃)HOCH₂CH₂，C(CH₃)₂OCH₂CH₂，CH₂OCH₂CH₂CH₂，C(CH₃)HOCH₂CH₂CH₂，或C(CH₃)₂OCH₂CH₂CH₂。

对于式I的化合物，R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷，R⁸，R⁹，R¹⁰，R¹¹，R¹²，R¹³，R¹⁴，Ar¹，Ar²，Ar³和X-Y-Z的任何范围，可以与任何其它取代基的任何范围一起独立地使用。

“烷基”、“烷氧基”、“羟烷基”和带有烷基部分的相关术语包括直链和支链构型。术语例如“C_1-6(R)烷基”是指被取代基R取代的、一至六个碳的直链或支链烷基。“卤代烷基”和“卤代苯基”包括从单卤素至全卤素的卤代烷基或苯基的所有取代。“芳基”是指芳香环系统，包括碳环和杂环系统。一些取代基是二价的，例如X-Y-Z。非对称二价取代基可以以两个构型中的任何一个相连接。

“C_1-6(Ar¹)氧烷基”是指Ar¹在氧的位置相连接。

“二氧戊环并苯基”是指

“二氧代噻嗪基”是指

本发明包括化合物的所有药学可接受的盐形式。药学可接受的盐是其中反离子没有显著地影响化合物的生理活性或毒性并因此起药理学同等作用的那些。这些盐可以按照普通的有机技术、使用可商业购买的试剂制备。一些阴离子盐形式包括乙酸盐，醋硬脂酸盐，苯磺酸盐，溴化物，氯化物，柠檬酸盐，富马酸盐，葡糖醛酸盐(glucouronate)，氢溴酸盐，盐酸盐，氢碘酸盐，碘化物，乳酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，硝酸盐，双羟萘酸盐，磷酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，甲苯磺酸盐，和xinofoate。一些阳离子盐形式包括铵，铝，苄星(benzathine)，铋，钙，胆碱，二乙胺，二乙醇胺，锂，镁，葡甲胺，4-苯基环己基胺，哌嗪，钾，钠，氨丁三醇，和锌盐。

本发明也包括化合物的所有溶剂化物形式，尤其是水合物。溶剂化物没有显著地影响化合物的生理活性或毒性并因此起药理学同等作用。溶剂化物可以以化学计算量形成，或可以由外来的溶剂或两者相结合的方法形成。一种类型的溶剂化物是水合物，一些水合形式包括一水合物，半水化合物和二水合物。

一些本发明的化合物以立体异构形式存在。本发明包括化合物的所有立体异构形式，包括对映体和非对映体。对映体的例子如下所示。制备和分离立体异构体的方法在本领域是已知的。

本发明包括化合物的所有互变异构形式。互变异构对的例子如下所示。

合成方法

本发明的化合物可以通过本领域已知的各种方法制备，包括下面反应路线和在具体实施方案部分中的那些。合成反应路线中显示的变量不同于权利要求或说明书的其余部分中的变量并且不应该与它们相混淆。反应路线中的变量仅仅意味着说明如何制备本发明的一些化合物。

一些化合物可以按照反应路线I、由适当取代的杂环I-1来合成，其中R_a和P可以充当保护基(参见Greene，T.W.和Wutz，P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis，第二版，1991，John Wiley andSons，New York)。当P是苄基或取代的苄基时，其可以通过氢解(H₂-Pd/C)或酸水解(三氟乙酸)除去，得到中间体I-2。通过与胺I-3反应，I-2可以氨基转移为I-4。在大量案例中，该反应可以在碱的存在下一起加热I-3和I-2来进行。或者，标准酰胺偶合试剂可用于实施酰胺键的形成。当R_a是低级烷基时，R_a可以在酯水解条件下除去，例如用NaOH、LiOH或KOH处理，提供相应的羧酸I-5。或者，R_a可以通过使用NaI的亲核置换来除去。当R_a是苄基和取代的苄基时，R_a可以氢解除去。使用酰胺键形成试剂例如BOP、DCC、EDCI、PyBrop、PyBop或其它试剂，可以偶合中间体I-5(参见March，J.Advanced OrganicChemistry，第4版，1992，John Wiley & Sons，New York)。得到的中间体I-6可以按照中间体I-1所描述来脱保护。

反应路线I

在反应路线II中，中间体II-3可以使用与描述在Sunderland，J.S.；Botta，M.；Aime，S.；Raymond，K.N.Inorg.Chem.(2001)，40，6756-6756中的那些相似的方法来制备，其中II-1和II-2缩合，提供中间体II-3。该反应通常在碱例如氢化钠(NaH)、乙醇钠(EtONa)或六甲基二硅叠氮化锂(lithium hexamethyldisilazide)(LiHMDS)的存在下进行。使用参考文献中描述的方法，II-3可以与适当取代的脒II-4缩合，形成II-5。取代基B可以是离去基团，例如-卤素(Cl，Br或I)，或可以在合适的条件下转变为离去基团，例如通过形成相应的甲磺酸酯。当取代基B是甲硫醚基团时，其可以用碘代甲烷处理，形成对于亲核攻击是活性的二甲基锍中间体，实现闭环。

反应路线II

在反应路线III中，中间体II-3可以与环状脒缩合，得到中间体I-1。中间体III-1可以使用已知的方法制备(参见Patai，S.和Rappoport，Z.The Chemistry of Amidines and Imidates，Volume 2，1991，John Wiley & Sons，New York)。

反应路线III

在反应路线IV中，可以使具有潜在离去基团B的腈IV-1与羟胺反应，形成中间体IV-2。可以使该中间体与合适保护的炔反应，形成IV-3，可以按照文献方法将IV-3重排，形成中间体IV-4(Culbertson，T.P.Journal of Heterocyclic Chemistry，1979，16，1423-1424)。

反应路线IV

如反应路线V所示，可以用合适的α-卤代乙酸(V-1)将2-(甲硫基)乙醇烷基化，提供中间体V-2，其中X是离去基团例如Cl，Br，OTs，OMs或OTf。在此之后，使用已知的合成方法，可以将羧酸转化为相应的脒衍生物(Geilen等人Tetrahedron Letters 2002，43，419-421)。如上所述，在碱(例如乙醇钠)的存在下，可以使脒进一步与中间体V-5反应，得到中间体V-6。可以通过用碘代甲烷处理V-6实现硫化醚的甲基化，并将得到的锍衍生物(V-7)用碱处理，形成双环模板V-8。使用反应路线I描述的方法，该中间体可以在最终化合物的合成中使用。

反应路线V

在反应路线VI中，使用熟知的化学作用，3-甲基硫基丙醛转变为二氧戊环VI-1。在碘化锌(ZnI₂)的存在下用三甲基甲硅烷基氰化物(TMSCN)处理，产生中间体VI-2。与氨反应，提供脒VI-3，按照先前反应路线中描述的方法，将VI-3用于嘧啶酮VI-4的合成。用CH₃SO₂Cl和三乙胺(Et₃N)顺序处理，产生相应的双环中间体VI-5。可以按照反应路线I中的说明，结束合成。

反应路线VI

另一个方法在反应路线VII中说明。该合成路径从适当取代的酮开始，可以将其转化为相应的腈中间体VII-1。随后可以与2-氯乙醇反应，产生化合物VII-2，可以使VII-2与羟胺和乙炔二羧酸酯反应，得到中间体VII-4。加热该中间体，可以得到中间体VII-5。相应的酰胺衍生物的合成可以按照反应路线I完成。

反应路线VII

在反应路线VIII中，作为官能团保护的方法，可以在碱性条件(例如K₂CO₃或NaH)下，使用苄基溴来进行VII-5的羟基的苄化。VIII-1的酯基的皂化，可以提供VIII-2，使用众所周知的酰胺键形成试剂例如苯并三唑-1-基氧基-三-吡咯烷基-磷六氟磷酸盐(PyBOP)或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)，VIII-2可以与适当取代的胺(R¹R²NH)偶合。或者，通过用草酰氯处理，可以形成相应的酰基氯，并使其与合适的胺反应，形成酰胺键。在多种条件下，包括用CF₃CO₂H或H₂(Pd-C)处理，可以除去苄基。

反应路线VIII

在又一个方法中，本发明的一些化合物可以按照反应路线IX来合成。在反应路线IX中，可以使用与先前反应路线中描述的相似方法，制备嘧啶酮IX-3。按照各种路径，可以将该中间体继续至最终产物。在一种途径中，可以将羟基苯甲酰化，提供中间体IX-4，可以用K₂CO₃进一步处理IX-4，实现闭环，形成双环模板IX-5。或者，用K₂CO₃直接处理IX-3，可以提供中间体IX-6。使用反应路线I描述的方法，中间体IX-5，IX-6可以用于合成最终产品。

反应路线IX

在反应路线X中，IX-3可用于合成苄基化的中间体X-1。使用类似于反应路线VIII描述的那些方法，可以将该中间体继续至最终产物。

反应路线X

在反应路线XI中说明了(2-(氨甲基)-5-氟苯基)(吗啉代)甲酮盐酸盐的合成。

反应路线XI

在反应路线XII中，可以使用熟知的方法将按照如上所述方法制备的双环中间体XII-1皂化。然后使用标准酰胺键形成试剂和方法，将得到的羧酸XII-3与胺XII-2偶合。通过氢解或酸介导的水解，除去苄基，提供最终产品。

反应路线XII

在反应路线XIII中，给出了与存在于反应路线XII中的那些相似的化合物的替代途径。在该反应路线中，XIII-1的酯基可以水解，并将得到的羧酸与2-(氨甲基)-5-氟苯甲酸甲酯偶合。第二次水解反应可以制备XIII-4，其可以与第二个胺偶合。而后除去苄基，提供最终产品。

反应路线XIII

在又一个方法中，反应路线XIV说明了从5-氟-2-甲基苯-1-磺酰氯开始的含有氨磺酰的实例的合成。

反应路线XIV

用于合成本发明某些化合物的方法的进一步例证说明示于反应路线XV中。5-(2-溴-5-氟苯基)-1H-四唑的甲基化可以得到XV-1和XV-2的混合物，可以将其分离并继续至相应的最终产品。

反应路线XV

一些二氮丙因(diazarine)和二氮丙啶(diaziradine)类似物可以按照反应路线XVI合成。

反应路线XVI

本发明的一些实例可以按照反应路线XVII-XX中说明的方法合成。

反应路线XVII

反应路线XVIII

反应路线XIX

反应路线XX

在反应路线XXI中，2-溴-苄腈或2-溴-4-氟-苄腈可以与合适的酰胺偶合，提供XXI-1。氰基的还原可以提供XXI-2，XXI-2这，可以按照先前反应路线描述的方法，用于最终产物的合成。在大多数情况下，没必要分离化合物XXI-1，可以直接携带入偶合反应中，形成XXI-3。

反应路线XXI

示于反应路线XXII中的例子和方法与反应路线XXI中描述的那些相似。

反应路线XXII

反应路线XXIV和XXV进一步说明了用于合成本发明一些化合物的方法。

反应路线XXIV

反应路线XXV

在反应路线XXVI中，通过钯催化的偶合，中间体XXVI-1可用于合成中间体XXVI-2。可以进一步修饰这些中间体，提供本发明的一些化合物。

反应路线XXVI

在反应路线XXVII中说明了另一种方法。

反应路线XXVII

在反应路线XXVIII中，化合物XXVIII-1可以转变为相应的甲磺酸酯衍生物XXVIII-2，其随后可以用叠氮化钠处理，得到XXVIII-3。该化合物随后可以充当进一步转化的中间体，如反应路线中所说明。

反应路线XXVIII

本发明的某些实例可以按照反应路线XXIX-XXXVIII中说明的方法合成。

反应路线XXIX

反应路线XXX

反应路线XXXI

反应路线XXXII

反应路线XXXIII

反应路线XXXIV

反应路线XXXV

反应路线XXXVI

反应路线XXXVII

反应路线XXXVIII

生物学方法

HIV-整合酶抑制活性。为了评价针对HIV-整合酶的体外活性，将5pmole的生物素标记底物DNA与100μg链霉抗生物素蛋白涂渍的PVT SPA小球(Amersham Pharmacia Biotech)结合。在37℃，将重组体整合酶(0.26ng)用小球培养90分钟。洗涤复合物以除去游离的酶，而后加入抑制剂和0.1fmol的P33标记的靶向DNA。加入EDTA至10mM的最后浓度使反应中止。将样品在TopCountNXT(Packard)上计数，CPM用作整合的度量。反应条件如A.Engelman和R.Craigie，J.Virol.69，5908-5911(1995)所述。底物和靶向DNA的序列描述在NucleicAcid Research 22，1121-1122(1994)中。结果示于表1中。活性等于A是指具有IC₅₀＝0.002至0.10μM的化合物，而B和C分别表示具有IC₅₀＝0.1至1.0μM和IC₅₀≥1.0μM的化合物。

表1

实施例	活性
		1	A
2	A
		3	A
4	A
		5	A
6	A
		7	A
8	A
		9	A
10	A
		11	A
12	A
		13	A
14	A
		15	A
16	A
		17	A
18	A
		19	A
20	A
		21	A
22	B
		23	A
24	B
		25	B
26	A
		27	A
28	A

实施例	活性
		29	A
30	A
		31	A
32	A
		33	A
34	A
		35	A
36	A
		37	A
38	A
		39	A
40	A
		41	A
42	A
		43	A
44	A
		45	A
46	A
		47	A
48	A
		49	A
50	A
		51	A
52	A
		53	A
54	A
		55	A
56	A
		57	A
58	A

实施例	活性
		59	A
60	A
		61	A
62	A
		63	A
64	A
		65	A
66	A
		67	A
68	A
		69	A
70	A
		71	A
72	A
		73	A
74	A
		75	A
76	A
		77	A
78	A
		79	A
80	A
		81	A
82	A
		83	C
84	A
		85	A
86	A
		87	A
88	A

实施例	活性
		89	A
90	A
		91	A
92	A
		93	A
94	A
		95	A
96	A
		97	A
98	A
		99	A
100	A
		101	A
102	A
		103	A
104	B
		105	A
106	A
		107	A
108	A
		109	A
110	A
		111	A
112	A
		113	A
114	A
		115	A
116	A
		117	A
118	A

实施例	活性
		119	A
120	A
		121	A
122	A
		123	A
124	A
		125	A
126	A
		127	A
128	A
		129	A
130	A
		131	B
132	A
		133	B
134	A
		135	A
136	A
		137	A
138	A
		139	A
140	A
		141	A
142	A
		143	A
144	B
		145	C
146	A
		147	A
148	B

实施例	活性
		149	A
150	A
		151	A
152	A
		153	A
154	A
		155	A
156	A
		157	A
158	A
		159	B
160	A
		161	A
162	A
		163	A
164	A
		165	A
166	B
		167	A
168	A
		169	A
170	A
		171	A
172	A
		173	A
174	A
		175	A
176	A
		177	A
178	A

实施例	活性
		179	A
180	A
		181	A
187	A
		188	A
189	A
		190	A
191	A
		192	A
193	A
		194	A
195	A
		196	A
197	A
		198	A
199	A
		200	A
201	A
		202	A
203	A
		204	A
205	A
		206	A
207	A
		208	A
209	A
		210	A
211	A
		212	A
213	A

实施例	活性
		214	C
215	A
		216	A
217	A
		218	A
219	A
		220	A
221	A
		222	A
223	A
		224	A
225	A
		226	A
227	A
		228	A
229	A
		230	A
231	A
		232	A
233	A
		234	A
235	A
		236	A
237	A
		238	A
239	A
		240	A
241	A
		242	A
243	A

实施例	活性
		244	A
245	A
		246	A
247	A
		248	A
249	A
		250	A
251	A
		252	B
253	C
		254	A
255	A
		256	B
257	A
		258	A
259	A
		260	A
261	A
		262	A
263	A
		264	A
265	A
		266	A
267	A
		268	A
269	A
		270	A
271	A
		272	A
273	A

实施例	活性
		274	A
275	A
		276	A
277	A
		278	A
279	A
		280	A
281	A
		282	A

抑制HIV的复制.建立重组体NL-Rluc病毒，其中将源于NL4-3的nef基因部分替换为Renilla荧光素酶基因。通过两个质粒pNLRLuc和pVSVenv的共转染来制备NL-RLuc病毒。pNLRLuc包括在PvuII位点克隆为pUC18的NL-Rluc DNA，而pVSVenv包括与LTR促进剂连接的VSV G蛋白的基因。按照厂商说明书，使用源于Invitrogen(Carlsbad，CA)的LipofectAMINE PLUS试剂盒，以pNLRLuc比pVSVenv的1∶3比例在293T细胞上进行转染，并将产生的假型病毒滴定在MT-2细胞上。

通过在系列稀释化合物的存在下培养来测定病毒对于化合物的敏感性。通过使用中值结果方程式的指数形式来计算50％有效浓度(EC₅₀)，其中(Fa)＝1/[1+(ED₅₀/药物浓度)^m](Johnson VA，Byington RT.Infectivity Assay.In Techniques in HIV Research.Aldovini A，WalkerBD.编辑71-76.New York：Stockton Press.1990)。在三个血清条件下，10％FBS，15mg/ml人血清白蛋白/10％FBS或40％人类血清/5％FBS，评价化合物的抗病毒活性，并且至少2个实验的结果用来计算EC₅₀值。结果示于表2中。活性等于A是指具有EC₅₀＝0.003至0.10μM的化合物，而B和C分别表示具有EC₅₀＝0.1至1.0μM和EC₅₀≥1.0μM的化合物。

表2

实施例	活性
		1	B
2	A
		3	C
4	A
		5	A
6	A
		7	A
8	A
		9	A
10	A
		11	A
12	A
		13	A
14	A
		15	A
16	A
		17	A
18	A
		19	A
20	A
		21	A
22	B
		23	A
24	C
		25	C
26	A
		27	A
28	B

实施例	活性
		29	A
30	A
		31	A
32	A
		33	A
34	A
		35	A
36	A
		37	B
38	A
		39	A
40	A
		41	A
42	A
		43	A
44	A
		45	A
46	A
		47	A
48	B
		49	A
50	A
		51	A
52	A
		53	B
54	A
		55	A
56	A
		57	A
58	A

实施例	活性
		59	B
60	A
		61	B
62	A
		63	A
64	C
		65	A
66	B
		67	A
68	C
		69	A
70	B
		71	B
72	B
		73	A
74	A
		75	A
76	B
		77	A
78	A
		79	B
80	B
		81	A
82	A
		83	C
84	A
		85	A
86	A
		87	A
88	A

实施例	活性
		89	A
90	A
		91	A
92	A
		93	A
94	A
		95	A
96	A
		97	A
98	A
		99	A
100	A
		101	A
102	A
		103	B
104	B
		105	A
106	A
		107	A
108	A
		109	A
110	A
		111	A
113	A
		114	A
115	A
		116	A
117	A
		118	A
119	A

实施例	活性
		120	A
121	A
		122	A
123	A
		124	A
125	A
		126	A
127	A
		128	A
129	A
		130	A
132	A
		133	B
134	A
		135	A
136	A
		137	B
138	A
		139	A
140	A
		141	C
142	B
		144	C
146	A
		147	B
148	B
		149	B
150	B
		151	B
152	B

实施例	活性
		153	B
154	B
		155	B
156	B
		157	A
158	A
		159	A
160	B
		161	B
162	A
		163	B
164	B
		165	A
166	C
		167	B
168	A
		169	A
170	A
		171	B
172	B
		173	A
174	A
		175	B
176	A
		177	A
178	A
		179	B
180	C
		181	A
187	B

实施例	活性
		188	B
189	A
		190	A
191	B
		192	B
193	C
		194	B
195	B
		196	A
197	C
		198	B
199	B
		200	A
201	B
		202	A
203	A
		204	A
205	A
		206	A
207	A
		208	A
209	B
		210	A
211	A
		212	A
213	A
		214	B
215	A
		216	A
217	A

实施例	活性
		218	A
219	A
		220	A
221	A
		222	A
223	A
		224	B
225	A
		226	A
227	B
		228	B
229	A
		230	A
231	A
		232	A
233	A
		234	A
235	A
		236	B
237	A
		238	A
239	A
		240	A
241	A
		242	A
243	A
		244	A
245	A
		246	A
247	A

实施例	活性
		248	A
249	A
		250	A
251	A
		252	C
253	C
		254	A
255	A
		256	B
257	A
		258	A
259	A
		260	A
262	A
		263	B
265	B
		266	A
267	A
		268	A
270	A
		273	B
279	A
		281	A
282	A

联用研究

实施例19说明了当在与各种其它抗病毒药结合使用时的协同或加合协同的HIV抗病毒活性，如下所述。

病毒和细胞系.通过AIDS Research and Reference ReagentProgram获得T细胞系MT-2。在补充有10％胎儿牛血清、2mM L-谷酰胺和10mM HEPES缓冲液(pH值7.5)的RPMI1640介质中每周两次再培养MT-2细胞。HIV-1303B病毒是衍生自HIV-1的NL4-3系的分子无性系，HIV-1从NIH AIDS Research and Reference ReagentProgram处获得。对于与恩夫韦地(enfuvirtide)的组合，使用NL36G病毒。在转变为敏感表型(D36G)的gp41(36D)中，NL4-3衍生物具有天然存在的恩夫韦地耐受性突变。按照制造商的说明书，通过使用LipofectAMINE PLUS(Invitrogen)、用前病毒DNA转染293T细胞来制备病毒原料。转染后三天，采集病毒并在MT-2细胞中滴定以前，并将其在MT-2细胞中通过一次。

化学品.  实施例19，阿扎那韦(atazanavir)，去羟肌苷，司他夫定，依法韦仑，和恩夫韦地(T-20)是使用公开或已知的反应、通过Bristol-Myers Squibb合成的。氨普萘韦，茚地那韦，奈非那韦，萘韦拉平，洛匹那韦，拉米夫定，利托那韦，替诺福韦，沙奎那维，地拉韦啶和阿巴卡韦是从处方药物的商用配方提取并使用公开或普通技术纯化的。替诺福韦是以富马酸替诺福韦酯(enofovir disopoxil fumerate)的形式试验的。齐多夫定和扎西他滨是从Sigma购买的，恩曲他滨(emtricitabine)源于Moravek Biochemicals。

药物敏感性和细胞毒性试验。对于药物敏感性试验，用HIV-1303B(或NL36G)感染MT-2细胞，以0.001的MOI，并播种入包含系列稀释试验化合物的96孔微量滴定板(2.5×10⁵个细胞/毫升)中。使用1∶1、1∶2.5和2.5∶1倍比例的两个药物来设置药物组合，并在实验前测定每种药物的EC₅₀值。每个药物比例由一系列3倍连续稀释物组成，并在独立多孔平板中以八或更多倍复制来进行。将HIV感染的细胞在37℃、在5％CO₂中培养，并在感染后五天，使用CellTiter 96含水非放射性细胞增殖试验(Promega)、通过测定细胞生存力来测定病毒复制程度。在用最高药物浓度处理的样品中，可以典型地看到最大细胞保护。在细胞生存力试验中，将四唑化合物MTS(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-4-磺基苯基-2H-四唑)加入到细胞中，由此在代谢活性细胞中的酶将它转化为显色甲产物，通过在490nm处读出吸光度来对其测定。在与组合实验平行的实验中进行细胞毒性试验。这里，将未感染的细胞与相同药物组合接触，五天之后，使用MTS试验来测定细胞生存力。

药物组合结果的分析。为了测定组合指数(CI)值，将药物以固定比率稀释，并分析多个比例。药物序列稀释物在接近每个化合物的EC₅₀值的浓度范围内，以比较同等抗病毒活性。每种疗法的正态化反应与四参数对数模型拟合，其具有跨越所有疗法的常见的最小和最大值。概念上，这个方程式可以写作

对于j＝1，2，3，4，或5。

在这个方程式中，Fa代表“感染的分数”，并表示已经失活的病毒装载量的分数。例如，0.75的Fa表示相对于没有药物的对照物，病毒复制已经被抑制了75％。由上述方程式中的C_i代表的EC₅₀值，是降低50％病毒量的药物浓度，B_i是反映浓度-响应曲线斜率的参数。对于这个试验，A是所有曲线共有的底部平台，D是共同的顶部平台，Bj是jth疗法的“斜率”参数，Cj是产生等于jth疗法的A和D平均值的结果的浓度。疗法1和2分别相当于单一疗法1和2。疗法3、4和5相当于三个联合疗法。使用上述方程式，由单一药物实验测定每个药物的EC₅₀值。使用非线性回归程序(Proc Nlin)，在PC SAS version8.2(SAS Institute Inc)上将方程式拟合。

为了评价不同药物联用治疗的抗病毒结果，按照Chou和Rideout计算组合指数(CIs)。组合指数计算如下

$\mathrm{CI}=\frac{{\left[D\right]}_1}{{\left[\mathrm{Dm}\right]}_1}+\frac{{\left[D\right]}_2}{{\left[\mathrm{Dm}\right]}_2}$

在这个方程式中，[Dm]₁和[Dm]₂是分别产生特定水平结果的药物浓度，而[D]₁和[D]₂是在产生相同水平结果的组合中的药物浓度。

理论上，如果CI等于1，意味着加合性，如果CI小于1，意味着协同作用，如果CI大于1，意味着拮抗作用。然而，对于联合研究的丰富经验显示，在整理分析CIs过程中，必须考虑固有的实验室变量。最多也只能建立包含合适CI值的范围，得到干扰数据。在这个报告中，这些范围在紧挨着每个CI的点估算值的括号中进行了记录。例如，当记录“0.52(0.36，0.69)的CI时，这意味着CI的最佳估算值是0.52，但由于数据干扰，从0.36至0.69的值也是CI的合理数值。0.36至0.69的这个范围完全在1.0值以下，由此CI的所有合适值小于1.0。因此，可以推断这个联用药具有协同作用。如果该范围完全属于1.0以上，我们将推断拮抗作用。如果该范围包括1.0，我们将推断加合性。

在进行联用药实验过程中，在每个研究期间测定实施例19的EC₅₀值和每个比较(comparator)化合物，并用于后续数据分析。测定值：与预先公开的数据一致，并示于表3中。

表3.两个-药物组合研究中的化合物的抗HIV活性

化合物	EC50(μM)	最高药物浓度(μM)
			实施例19	0.022	2.5
齐多夫定	0.012	2.5
			去羟肌苷	10.7	100
司他夫定	0.241	15
			拉米夫定	0.203	15
阿巴卡韦	1.04	30
			替诺福韦	0.018	2.5
恩曲他滨	0.053	20
			扎西他滨	0.124	10
依法韦仑	0.0016	0.2
			奈韦拉平	0.095	5
地拉韦啶	0.043	5
			利托那韦	0.048	2.5
茚地那韦	0.026	2.5
			奈非那韦	0.022	2.5
沙奎那维	0.011	2.5
			氨普奈韦	0.062	2.5
阿扎那韦	0.010	1
			洛匹那韦	0.017	2.5
恩夫韦地	0.061	2.2

实施例19与核苷逆转录酶抑制剂的两个药物联用。八个核苷RT抑制剂(去羟肌苷，司他夫定，齐多夫定，拉米夫定，阿巴卡韦，扎西他滨，emtricitibine和核苷膦酸盐，替诺福韦)以接近每个化合物的EC₅₀值的浓度范围与实施例19结合，以便比较同等的抗病毒活性。使用SASProc NLIN和两参数对数来计算所有的估计量。数据存在于表4中，以不同摩尔比的RT抑制剂的组合指数和渐近置信区间形式。

四个核苷RT抑制剂：去羟肌苷、司他夫定、阿巴卡韦和emtricitibine，在与实施例19的所有有效水平和所有摩尔比的组合中显示了协同的抗病毒效果。其它四个RT抑制剂：齐多夫定、拉米夫定、替诺福韦和扎西他滨全部具有与实施例19的建议性协同性能的组合指数。然而，一些有效水平的置信区间的上界大于1，因此将这些化合物与实施例19的总体效果归类为协同至加和。没有观察到抗HIV活性的显著拮抗作用。在与任何药物组合的最高浓度试验时，通过XTT还原试验测定，没有遇到增强的细胞毒性。

表4.使用实施例19和核苷逆转录酶抑制剂的两个药物组合物

摩尔比(EC50值比例)a	％HIV抑制作用的组合指数b(置信区间)
					50％	75％	90％
齐多夫定
				1∶1(1∶1)	0.59(0.49，0.69)	0.56(0.41，0.70)	0.54(0.36，0.70)
2∶5(1∶2.5)	0.65(0.56，0.75)	0.73(0.59，0.86)	0.81(0.57，1.06)
				5∶2(2.5∶1)	0.72(0.61，0.83)	0.83(0.64，1.02)	0.96(0.63，1.30)
去羟肌苷
				1∶1000(1∶1)	0.58(0.53，0.63)	0.47(0.35，0.60)	0.39(0.22，0.56)
1∶2500(1∶2.5)	0.56(0.51，0.62)	0.46(0.40，0.52)	0.38(0.32，0.44)
				1∶400(2.5∶1)	0.50(0.46，0.54)	0.49(0.44，0.53)	0.48(0.42，0.54)
司他夫定
				1∶6(1∶1)	0.52(0.43，0.61)	0.46(0.36，0.56)	0.42(0.26，0.57)
1∶15(1∶2.5)	0.60(0.48，0.71)	0.60(0.46，0.74)	0.61(0.40，0.83)
				5∶12(2.5∶1)	0.70(0.57，0.84)	0.63(0.48，0.79)	0.58(0.37，0.81)
拉米夫定
				1∶6(1∶1)	0.80(0.63，0.98)	0.80(0.55，1.05)	0.81(0.42，1.21)
1∶15(1∶2.5)	1.09(0.88，1.31)	1.00(0.72，1.27)	0.92(0.52，1.33)
				5∶12(2.5∶1)	0.94(0.80，1.08)	0.84(0.65，1.03)	0.75(0.49，1.02)

摩尔比(EC50值比例)a	％HIV抑制作用的组合指数b(置信区间)
					50％	75％	90％
阿巴卡韦
				1∶30(1∶1)	0.68(0.59，0.76)	0.67(0.56，0.79)	0.67(0.49，0.84)
1∶75(1∶2.5)	0.87(0.77，0.97)	0.74(0.63，0.85)	0.63(0.50，0.77)
				1∶12(2.5∶1)	0.86(0.76，0.96)	0.82(0.68，0.96)	0.79(0.58，0.99)
替诺福韦
				1∶1(1∶1)	0.66(0.57，0.75)	0.54(0.45，0.62)	0.43(0.33，0.53)
2∶5(1∶2.5)	0.68(0.59，0.77)	0.60(0.48，0.72)	0.52(0.36，0.69)
				5∶2(2.5∶1)	0.90(0.77，1.04)	0.84(0.67，1.01)	0.79(0.55，1.03)
扎西他滨
				1∶4(1∶1)	0.61(0.48，0.73)	0.56(0.39，0.73)	0.53(0.28，0.79)
1∶10(1∶2.5)	0.55(0.44，0.66)	0.40(0.31，0.49)	0.30(0.18，0.42)
				5∶8(2.5∶1)	0.80(0.62，0.97)	0.82(0.58，1.07)	0.86(0.46，1.26)
恩曲他滨
				1∶8(1∶1)	0.31(0.27，0.36)	0.23(0.18，0.28)	0.18(0.12，0.24)
1∶20(1∶2.5)	0.31(0.26，0.37)	0.23(0.19，0.29)	0.17(0.12，0.28)
				5∶16(2.5∶1)	0.33(0.28，0.38)	0.25(0.20，0.30)	0.19(0.13，0.25)

^a实施例19与比较化合物的比例

^b渐近置信区间的下限大于1表示拮抗作用，小于1的上限表示协合作用，包含在间隔中的值1表示加合性。95％置信区间示于括号中，并表示数据中的变异性。

实施例19与非核苷逆转录酶抑制剂的两个药物联用。三个非核苷RT抑制剂以接近每个化合物的EC₅₀值浓度范围与实施例19结合，如上对于核苷RT抑制剂所述。数据存在于表5中，以不同摩尔比的组合指数和渐近置信区间形式。三个之中，nevaripine在与实施例19的组合中显示了强烈的协同效应。在全部有效浓度和全部摩尔比中可以看到协同作用。Sustiva和奈韦拉平在最有效浓度和摩尔比中也显示出预示协同效应的组合指数。然而，在某些情况下，渐近置信区间的上界大于1，因此加和效果不能被排除。在与任何药物组合试验的最高浓度中，没有观察到增强的细胞毒性，表示实施例19与非核苷RT抑制剂的组合具有潜在的治疗效能。

表5.使用实施例19和非核苷逆转录酶抑制剂的两个药物组合

摩尔比(EC50值比例)a	％HIV抑制作用的组合指数b(置信区间)
					50％	75％	90％
依法韦仑
				5∶2(1∶1)	0.83(0.75，0.92)	0.76(0.64，0.88)	0.70(0.54，0.85)
1∶1(1∶2.5)	0.95(0.86，1.04)	0.93(0.85，1.02)	0.93(0.79，1.06)
				25∶4(2.5∶1)	1.01(0.92，1.10)	0.96(0.83，1.10)	0.94(0.73，1.14)
奈韦拉平
				1∶2(1∶1)	0.72(0.62，0.82)	0.69(0.55，0.83)	0.66(0.46，0.87)
1∶5(1∶2.5)	0.76(0.64，0.87)	0.81(0.64，0.97)	0.87(0.59，1.15)
				5∶4(2.5∶1)	0.73(0.62，0.83)	0.68(0.55，0.81)	0.64(0.45，0.84)
地拉韦啶
				1∶2(1∶1)	0.76(0.64，0.89)	0.60(0.47，0.74)	0.48(0.31，0.64)
1∶5(1∶2.5)	0.68(0.58，0.77)	0.44(0.32，0.54)	0.28(0.17，0.39)
				5∶4(2.5∶1)	0.80(0.68，0.92)	0.53(0.42，0.63)	0.35(0.25，0.45)

^a实施例19与比较化合物的比例。

^b渐近置信区间的下限大于1表示拮抗作用，小于1的上限表示协合作用，包含在间隔中的值1表示加合性。95％置信区间示于括号中，并表示数据中的变异性。

包括实施例19和HIV蛋白酶抑制剂的两个药物组合.对于实施例19与蛋白酶抑制剂的药物组合治疗的评价，使用茚地那韦、氨普奈韦、奈非那韦、洛匹那韦、沙奎那维、利托那韦和阿扎那韦进行。这两个药物组合研究的结果概括在表6中。同样，对于以几乎所有的有效水平和摩尔比的实施例19和全部蛋白酶抑制剂所观察到的组合指数均暗示协同关系。这对于沙奎那维和阿扎那韦是特别正确的，其中所有浓度和有效水平的置信区间低于1。同时，仅仅在一种条件下，利托那韦、茚地那韦和洛匹那韦的置信区间的上界大于1，因此与实施例19的加和关系不能被排除。此外，在很少的条件下，奈非那韦和氨普奈韦的置信区间的上界略微大于1，暗示这些化合物与实施例19具有协同-加合效应。对于任何组合抗病毒试验中使用的最高浓度，没有观察到细胞毒性。

表6.使用实施例19和蛋白酶抑制剂的两个药物组合

摩尔比(EC50值比例)a	％HIV抑制作用的组合指数b(置信区间)
				50％	75％	90％
	茚地那韦
1∶1(1∶1)				0.86(0.80，0.92)	0.71(0.62，0.81)	0.60(0.46，0.73)
	2∶5(1∶2.5)	0.92(0.84，0.99)	0.84(0.76，0.92)				0.77(0.66，0.89)
5∶2(2.5∶1)				0.94(0.87，1.02)	0.79(0.71，0.87)	0.67(0.57，0.77)
	奈非那韦
1∶1(1∶1)				0.79(0.73，0.86)	0.75(0.67，0.82)	0.71(0.56，0.84)
	2∶5(1∶2.5)	0.97(0.89，1.06)	0.87(0.79，0.95)				0.78(0.68，0.88)
5∶2(2.5∶1)				1.09(1.00，1.18)	0.98(0.89，1.08)	0.90(0.76，1.03)
	沙奎那维
1∶1(1∶1)				0.77(0.70，0.84)	0.67(0.58，0.75)	0.58(0.47，0.69)
	2∶5(1∶2.5)	0.43(0.38，0.48)	0.51(0.42，0.59)				0.59(0.44，0.74)
5∶2(2.5∶1)				0.81(0.72，0.89)	0.77(0.66，0.89)	0.74(0.57，0.91)
	氨普奈韦
1∶1(1∶1)				0.83(0.67，1.00)	0.84(0.61，1.08)	0.89(0.50，1.23)
	2∶5(1∶2.5)	0.84(0.69，0.99)	0.77(0.58，0.96)				0.75(0.46，1.04)
5∶2(2.5∶1)				0.90(0.77，1.04)	0.62(0.50，0.74)	0.44(0.30，0.57)
	阿扎那韦
5∶2(1∶1)				0.87(0.79，0.96)	0.67(0.55，0.80)	0.52(0.37，0.67)
	1∶1(1∶2.5)	0.65(0.51，0.78)	0.45(0.31，0.58)				0.31(0.19，0.44)
25∶4(2.5∶1)				0.78(0.69，0.86)	0.60(0.54，0.67)	0.47(0.40，0.54)

摩尔比(EC50值比例)a	％HIV抑制作用的组合指数b(置信区间)
				50％	75％	90％
	洛匹那韦
1∶1(1∶1)				0.74(0.67，0.82)	0.77(0.66，0.88)	0.84(0.65，1.02)
	2∶5(1∶2.5)	0.77(0.66，0.88)	0.56(0.36，0.75)				0.41(0.19，0.64)
5∶2(2.5∶1)				0.76(0.69，0.83)	0.62(0.55，0.70)	0.54(0.47，0.61)
	利托那韦
1∶1(1∶1)				0.80(0.67，0.93)	0.57(0.41，0.73)	0.44(0.23，0.65)
	2∶5(1∶2.5)	0.73(0.59，0.88)	0.64(0.48，0.80)				0.61(0.38，0.85)
5∶2(2.5∶1)				0.92(0.72，1.11)	0.72(0.50，0.93)	0.59(0.32，0.87)

^a实施例19与比较化合物的比例。

^b渐近置信区间的下限大于1表示拮抗作用，小于1的上限表示协合作用，包含在间隔中的值1表示加合性。95％置信区间示于括号中，并表示数据中的变异性。

实施例19与恩夫韦地的两个药物联用。恩夫韦地(T-20)是HIVgp41融合抑制剂，并且是第一个被证明的通道类别抑制剂。存在于表7中的结果表示实施例19与T-20的联用是协同的。对于组合药物的最高浓度，没有观察到显著的细胞毒性。

表7.实施例19与恩夫韦地的两个药物组合研究

摩尔比(EC50值比例)a	％HIV抑制作用的组合指数b(置信区间)
				50％	75％	90％
	恩夫韦地
5∶44(1∶1)				0.68(0.59，0.77)	0.59(0.48，0.70)	0.52(0.37，0.67)
	1∶22(1∶2.5)	0.75(0.65，0.85)	0.60(0.49，0.70)				0.48(0.34，0.61)
25∶88(2.5∶1)				0.76(0.65，0.86)	0.73(0.59，0.86)	0.71(0.50，0.92)

^a实施例19与比较化合物的比例。

^b渐近置信区间的下限大于1表示拮抗作用，小于1的上限表示协合作用，包含在间隔中的值1表示加合性。95％置信区间示于括号中，并表示数据中的变异性。

药物组合物和使用方法

本发明的化合物可以抑制HIV整合酶。HIV整合酶抑制剂属于一类二酮酸化合物，其可以在细胞中预防病毒整合并抑制HIV-1复制(Hazuda等人Science 2000，287，646)。最近，已经接受了HIV整合酶抑制剂进入临床试验，用于治疗AIDS和HIV感染(Neamati Expert.Opin.Ther.Patents 2002，12，709，Pais和Burke Drugs Fut.2002，27，1101)。

相应地，本发明的另一个方面是治疗人类患者中的HIV感染的方法，包括给予治疗有效量的式I的化合物、或其药学可接受的盐或溶剂化物与药学可接受的载体。

本发明的另一个方面是治疗人类患者中的HIV感染的方法，包括给予治疗有效量的式I的化合物、或其药学可接受的盐或溶剂化物、与治疗有效量的至少一种用于治疗AIDS或HIV感染的其它药剂，这种药剂选自核苷HIV逆转录酶抑制剂，非核苷HIV逆转录酶抑制剂，HIV蛋白酶抑制剂，HIV融合抑制剂，HIV附着抑制剂，CCR5抑制剂，CXCR4抑制剂，HIV芽殖(budding)或成熟抑制剂，和HIV整合酶抑制剂。

本发明的另一个方面是其中药剂是核苷HIV逆转录酶抑制剂的方法。

本发明的另一个方面是一种方法，其中核苷HIV逆转录酶抑制剂选自阿巴卡韦，去羟肌苷，恩曲他滨，拉米夫定，司他夫定，替诺福韦，扎西他滨，和齐多夫定，或其药学可接受的盐或溶剂化物。

本发明的另一个方面是一种方法，其中药剂是非核苷HIV逆转录酶抑制剂。

本发明的另一个方面是一种方法，其中非核苷HIV逆转录酶抑制剂选自地拉韦啶，依法韦仑和奈韦拉平，或其药学可接受的盐或溶剂化物。

本发明的另一个方面是一种方法，其中药剂是HIV蛋白酶抑制剂。

本发明的另一个方面是一种方法，其中HIV蛋白酶抑制剂选自氨普奈韦，阿扎那韦，茚地那韦，洛匹那韦，奈非那韦，利托那韦，沙奎那维和福沙那韦，或其药学可接受的盐或溶剂化物。

本发明的另一个方面是一种方法，其中药剂是HIV融合抑制剂。

本发明的另一个方面是一种方法，其中HIV融合抑制剂是恩夫韦地或T-1249，或其药学可接受的盐或溶剂化物。

本发明的另一个方面是一种方法，其中药剂是HIV附着抑制剂。

本发明的另一个方面是一种方法，其中药剂是CCR5抑制剂。

本发明的另一个方面是一种方法，其中CCR5抑制剂选自Sch-C，Sch-D，TAK-220，PRO-140，和UK-427,857，或其药学可接受的盐或溶剂化物。

本发明的另一个方面是一种方法，其中药剂是CXCR4抑制剂。

本发明的另一个方面是一种方法，其中CXCR4抑制剂是AMD-3100，或其药学可接受的盐或溶剂化物。

本发明的另一个方面是一种方法，其中药剂是HIV芽殖或成熟抑制剂。

本发明的另一个方面是一种方法，其中芽殖或成熟抑制剂是PA-457，或其药学可接受的盐或溶剂化物。

本发明的另一个方面是一种方法，其中药剂是HIV整合酶抑制剂。

本发明的另一个方面是一种药物组合物，包括治疗地有效量的式I的化合物，或其药学可接受的盐或溶剂化物，结合了至少一种用于治疗AIDS或HIV感染的其它药剂，这些药剂选自核苷HIV逆转录酶抑制剂，非核苷HIV逆转录酶抑制剂，HIV蛋白酶抑制剂，HIV融合抑制剂，HIV附着抑制剂，CCR5抑制剂，CXCR4抑制剂，HIV芽殖或成熟抑制剂，和HIV整合酶抑制剂，和一种药学可接受的载体。

本发明的另一个方面是组合物，其中药剂是核苷HIV逆转录酶抑制剂。

本发明的另一个方面是组合物，其中核苷HIV逆转录酶抑制剂选自阿巴卡韦，去羟肌苷，恩曲他滨，拉米夫定，司他夫定，替诺福韦，扎西他滨，和齐多夫定，或其药学可接受的盐或溶剂化物。

本发明的另一个方面是组合物，其中药剂是非核苷HIV逆转录酶抑制剂。

本发明的另一个方面是组合物，其中非核苷HIV逆转录酶抑制剂选自地拉韦啶，依法韦仑和奈韦拉平，或其药学可接受的盐或溶剂化物。

本发明的另一个方面是组合物，其中药剂是HIV蛋白酶抑制剂。

本发明的另一个方面是组合物，其中HIV蛋白酶抑制剂选自氨普奈韦，阿扎那韦，茚地那韦，洛匹那韦，奈非那韦，利托那韦，沙奎那维和福沙那韦，或其药学可接受的盐或溶剂化物。

本发明的另一个方面是组合物，其中药剂是HIV融合抑制剂。

本发明的另一个方面是组合物方法，其中HIV融合抑制剂是恩夫韦地或T-1249，或其药学可接受的盐或溶剂化物。

本发明的另一个方面是组合物，其中药剂是HIV附着抑制剂。

本发明的另一个方面是组合物，其中药剂是CCR5抑制剂。

本发明的另一个方面是组合物，其中CCR5抑制剂选自Sch-C，Sch-D，TAK-220，PRO-140，和UK-427,857，或其药学可接受的盐或溶剂化物。

本发明的另一个方面一种方法，其中药剂是CXCR4抑制剂。

本发明的另一个方面是一种方法，其中CXCR4抑制剂是AMD-3100，或其药学可接受的盐或溶剂化物。

本发明的另一个方面是组合物，其中药剂是HIV芽殖或成熟抑制剂。

本发明的另一个方面是组合物，其中芽殖或成熟抑制剂是PA-457，或其药学可接受的盐或溶剂化物。

本发明的另一个方面是组合物，其中药剂是HIV整合酶抑制剂。

关于给予带有至少一种抗HIV药剂的式I的化合物的“联用，”“共同给药，”“同时，”和类似的术语是指这些组分属于在AIDS和HIV感染领域医师理解的联合抗逆转录病毒治疗或高活性抗逆转录病毒治疗(HAART)部分。

“治疗有效的”是指提供为AIDS和HIV感染领域医师所认可的有意义的患者受益所需要的药剂的量。通常，治疗的目的是抑制病毒携带，恢复和维持免疫功能，改善生活品质，和降低HIV-相关的发病率和致死率。

“患者”是指AIDS和HIV感染领域医师所理解的感染上HIV病毒和适合于治疗的人员。

“治疗”，“疗法”，“方案”，“HIV感染”，“ARC”，“AIDS”，和相关术语是按照AIDS和HIV感染领域的医师所理解的那样使用的。

本发明的化合物通常是以药物组合物的形式给与的，药物组合物包含治疗有效量的式I化合物或其药学可接受的盐和药学可接受的载体，且可以包含常规的赋形剂。治疗有效量是指可提供有意义的患者得益所需要的量。药学可接受的载体是通常已知的具有可接受的安全性的载体。组合物包括所有常见的固体和液体形式，包括胶囊，片剂，锭剂，和粉末以及液体悬浮液，糖浆剂，酏剂，和溶液。组合物是用常见的制剂技术制备的，且对组合物通常使用常规的赋形剂(例如粘结剂和润湿剂)和媒介物(例如水和醇)。

固体组合物通常以剂量单元配制，且优选组合物提供每剂量约1至1000毫克的活性组分。一些剂量的例子是1毫克，10毫克，100毫克，250毫克，500毫克，和1000毫克。通常，其它抗逆转录病毒药剂总以与临床上使用的那些类别的药剂相似的单位范围存在。典型地是0.25-1000毫克/单元。

液体组合物通常在剂量单元范围。通常，液体组合物将在1-100毫克/毫升的单元剂量范围。一些剂量的例子是1毫克/毫升，10毫克/毫升，25毫克/毫升，50毫克/毫升，和100毫克/毫升。通常，其它抗逆转录病毒药剂总以与临床上使用的那些类别的药剂相似的单位范围存在。典型地是1-100毫克/毫升。

本发明包括所有常规给药模式；优选口服和肠胃外方法。通常，给药方案将与其它临床上使用的抗逆转录病毒药剂相似。典型地日剂量是1-100毫克/千克体重每日。通常，口服需要更多的化合物，而胃肠外给药则稍少。然而可由医师利用可靠的医学判断确定特定的给药方式。

本发明还包括所述化合物以联合治疗的方式给与的方法。即，可以将所述化合物与在治疗AIDS和HIV感染中使用的其它药剂组合但分别使用。这些药剂的一部分包括HIV附着抑制剂，CCR5抑制剂，CXCR4抑制剂，HIV细胞融合抑制剂，HIV整合酶抑制剂，HIV核苷逆转录酶抑制剂，HIV非核苷逆转录酶抑制剂，HIV蛋白酶抑制剂，芽殖和成熟抑制剂，免疫调节剂，和抗感染药物。在这些联合方法中，式I的化合物式通常以1-100毫克/千克体重每日的日剂量与其它药剂组合给与。其它药剂通常以治疗所使用的量给与。然而可由医师利用可靠的医学判断确定特定的给药方式。

表8列出了适合于本发明的有效用于治疗AIDS和HIV感染的一些药剂。

表8.抗病毒剂

药物名称	制造商	适应症
			097(非核苷逆转录酶抑制剂)	Hoechst/Bayer	HIV感染，AIDS，ARC
氨普奈韦141 W94GW141(蛋白酶抑制剂)	Glaxo Wellcome	HIV感染，AIDS，ARC
			阿巴卡韦(1592U89)GW1592(RT抑制剂)	Glaxo Wellcome	HIV感染，AIDS，ARC
醋孟南	Carrington Labs(Irving，TX)	ARC
			阿昔洛韦	BurroughsWellcome	HIV感染，AIDS，ARC，与AZT联用
AD-439	Tanox Biosystems	HIV感染，AIDS，ARC
			AD-519	Tanox Biosystems	HIV感染，AIDS，ARC
阿德福韦二匹伏酯AL-721	Gilead SciencesEthigen(Los Angeles，CA)	HIV感染，ARC，PGLHIV阳性，AIDS

药物名称	制造商	适应症
			α干扰素HIV与齐多夫定联用	Glaxo Wellcome	卡波西肉瘤
安莎霉素LM427	AdriaLaboratories(Dublin，OH)Erbamont(Stamford，CT)	ARC
			中和不稳定的α异常干扰素pH的抗体	AdvancedBiotherapyConcepts(Rockville，MD)	AIDS，ARC
AR177	Aronex Pharm	HIV感染，AIDS，ARC
			Beta-氟-ddA	Nat′l CancerInstitute	与AIDS有关的疾病
BMS-232623(CGP-73547)(蛋白酶抑制剂)	Bristol-MyersSquibb/Novartis	HIV感染，AIDS，ARC
			BMS-234475(CGP-61755)(蛋白酶抑制剂)	Bristol-MyersSquibb/Novartis	HIV感染，AIDS，ARC
CI-1012	Warner-Lambert	HIV-1感染
			西多福韦	Gilead Science	CMV视网膜炎，疱疹，乳头瘤病毒
Curdlan sulfate	AJI Pharma USA	HIV感染
			巨细胞病毒免疫球蛋白	MedImmune	CMV视网膜炎
赛美维	Syntex	视力的危险迹象
			更昔洛韦		CMV未梢，CMV视网膜炎

药物名称	制造商	适应症
			地拉韦啶(RT抑制剂)	Pharmacia-Upjohn	HIV感染，AIDS，ARC
右旋糖酐硫酸酯	Ueno FineChem。Ind.Ltd.(Osaka，Japan)	AIDS，ARC，HIV阳性无症状
			DdC2，3-二脱氧胞苷	Hoffman-LaRoche	HIV感染，AIDS，ARC
DdI双脱氧肌苷	Bristol-MyersSquibb	HIV感染，AIDS，ARC；与AZT/d4T联用
			DMP-450(蛋白酶抑制剂)	AVID(Camden，NJ)	HIV感染，AIDS，ARC
依法韦仑(DMP266)(-)6-氯-4-(S)-环丙基乙炔基-4(S)-三氟-甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-2-酮，STOCRINE(非核苷RT抑制剂)	DuPont Merek	HIV感染，AIDS，ARC
			EL10	Elan Corp，PLC(Gainesville，GA)	HIV感染
泛昔洛韦	Smith Kline	带状疱疹，单纯性疱疹
			FTC(逆转录酶抑制剂)	Emory University	HIV感染，AIDS，ARC
GS 840(逆转录酶抑制剂)	Gilead	HIV感染，AIDS，ARC
			HBY097(非核苷逆转录酶抑制剂)	Hoechst MarionRoussel	HIV感染，AIDS，ARC

药物名称	制造商	适应症
			金丝桃素	VIMRx Pharm.	HIV感染，AIDS，ARC
重组体人类干扰素β	Triton Biosciences(Almeda，CA)	AIDS，卡波西肉瘤，ARC
			干扰素alfa-n3	InterferonSciences	ARC，AIDS
茚地那韦	Merck	HIV感染，AIDS，ARC，无症状HIV阳性，还与AZT/ddI/ddC联用
			ISIS 2922	ISISPharmaceuticals	CMV视网膜炎
KNI-272	Nat′l CancerInstitute	与HIV有关的疾病
			拉米夫定，3TC(逆转录酶抑制剂)	Glaxo Wellcome	HIV感染，AIDS，ARC，同样与AZT联用
洛布卡韦	Bristol-MyersSquibb	CMV感染
			奈非那韦(蛋白酶抑制剂)	AgouronPharmaceuticals	HIV感染，AIDS，ARC
奈韦拉平(RT抑制剂)	Boeh eringerIngleheim	HIV感染，AIDS，ARC
			Novapren	Novaferon Labs，Inc.(Akron，OH)	HIV抑制剂
多肽T八肽序列	Peninsula Labs(Belmont，CA)	AIDS
			膦甲酸三钠	Astra Pharm.Products，Inc.	CMV视网膜炎，HIV感染，其它CMV感染

药物名称	制造商	适应症
			PNU-140690(蛋白酶抑制剂)	PharmaciaUpjohn	HIV感染，AIDS，ARC
普罗布考	Vyrex	HIV感染，AIDS
			RBC-CD4	Sheffield Med。Tech(Houston，TX)	HIV感染，AIDS，ARC
利托那韦(蛋白酶抑制剂)	Abbott	HIV感染，AIDS，ARC
			沙奎那维(蛋白酶抑制剂)	Hoffmann-LaRoche	HIV感染，AIDS，ARC
司他夫定；d4T双脱氢脱氧胸苷	Bristol-MyersSquibb	HIV感染，AIDS，ARC
			伐昔洛韦	Glaxo Wellcome	生殖HSV & CMV感染
利巴韦林	Viratek/ICN(Costa Mesa，CA)	无症状的HIV-阳性，LAS，ARC
			VX-478	Vertex	HIV感染，AIDS，ARC
扎西他滨	Hoffmann-LaRoche	HIV感染，AIDS，ARC，与AZT联用
			齐多夫定；AZT	Glaxo Wellcome	HIV感染，AIDS，ARC，卡波西肉瘤，与其它疗法联用
Tenofovir disoproxil，富马酸盐(Viread)(逆转录酶抑制剂)	Gilead	HIV感染，AIDS
			可比韦(逆转录酶抑制剂)	GSK	HIV感染，AIDS

药物名称	制造商	适应症
			琥珀酸阿巴卡韦(或阿贝卡韦)(逆转录酶抑制剂)	GSK	HIV感染，AIDS
Reyataz(阿扎那韦)	Bristol-MyersSquibb	HIV感染，AIDS
			Fuzeon(恩夫韦地，T-20)	Roche/Trimeris	HIV感染，AIDS，病毒融合抑制剂
Trizivir		HIV感染，AIDS
			Kaletra	Abbott	HIV感染，AIDS，ARC

 免疫调节剂

药物名称	制造商	适应症
			AS-101	Wyeth-Ayerst	AIDS
溴匹立明	PharmaciaUpjohn	发展的AIDS
			醋孟南	CarringtonLabs，Inc.(Irving，TX)	AIDS，ARC
CL246,738	AmericanCyanamidLederle La bs	AIDS，卡波西肉瘤
			EL10	Elan Corp，PLC(Gainesville，GA)	HIV感染
FP-21399	FukiImmunoPharm	阻遏HIV与CD4+细胞融合
			γ干扰素	Genentech	ARC，与TNF(肿瘤坏死因子)联用

药物名称	制造商	适应症
			粒细胞巨噬细胞集落刺激因子	Genetics InstituteSandoz	AIDS
粒细胞巨噬细胞集落刺激因子	Hoechst-RousselImmunex	AIDS
			粒细胞巨噬细胞集落刺激因子	Schering-Plough	AIDS，与AZT联用
HIV核心颗粒免疫刺激剂	Rorer	血清反应阳性的HIV
			IL-2白介素-2	Cetus	AIDS，与AZT联用
IL-2白介素-2	Hoffman-LaRocheImmunex	AIDS，ARC，HIV，与AZT联用
			IL-2白介素-2(阿地白介素)	Chiron	AIDS，CD4细胞数增加
免疫球蛋白静脉注射(人类)	Cutter Biological(Berkeley，CA)	儿科AIDS，与AZT联用
			IMREG-1	Imreg(New Orleans，LA)	AIDS，卡波西肉瘤，ARC，PGL
IMREG-2	Imreg(New Orleans，LA)	AIDS，卡波西肉瘤，ARC，PGL
			依木疏，二乙基二巯基氨基甲酸酯	Merieux Institute	AIDS，ARC
α-2干扰素	Schering Plough	卡波西肉瘤，与AZT联用，AIDS
			蛋氨酸-脑啡肽	TNIPharmaceutical(Chicago，IL)	AIDS，ARC

药物名称	制造商	适应症
			MTP-PE胞壁酰三肽粒细胞集落刺激因子	Ciba-Geigy Corp.Amgen	卡波西肉瘤AIDS，与AZT联用
Remune	Immune ResponseCorp.	免疫治疗剂
			rCD4重组可溶性的人类CD4	Genentech	AIDS，ARC
rCD4-IgG杂化体		AIDS，ARC
			重组可溶性的人类CD4	Biogen	AIDS，ARC
干扰素α2a	Hoffman-LaRoche与AZT联用	卡波西肉瘤，AIDS，ARC
			SK & F106528可溶性T4	Smith Kline	HIV感染
胸腺喷丁	ImmunobiologyResearch Institute(Annandale，NJ)	HIV感染
			肿瘤坏死因子；TNF	Genentech	ARC，与γ干扰素联用

抗感染药物

药物名称	制造商	适应症
			克林霉素与伯氨喹	PharmaciaUpjohn	PCP
氟康唑	Pfizer	隐球菌性脑膜炎，念珠菌病
			锭剂制霉菌素锭剂	Squibb Corp.	口部念珠菌病的预防
盐酸依氟鸟氨酸注射剂依氟鸟氨酸	Merrell Dow	PCP

药物名称	制造商	适应症
			依西酸喷他脒(IM & IV)	LyphoMed(Rosemont，IL)	PCP治疗
甲氧苄啶		抗细菌
			硫酸甲氧苄啶		抗细菌
吡曲克辛	BurroughsWellcome	PCP治疗
			吸入用依西酸喷他脒	FisonsCorporation	PCP预防
螺旋霉素	Rhone-Poulencdiarrhea	Cryptosporidial
			伊曲康唑-R51211(Intraconazole)	Janssen-Pharm.	组织胞浆菌病；隐球菌性脑膜炎
三甲曲沙	Warner-Lambert	PCP
			柔红菌素	NeXstar，Sequus	卡波西肉瘤
重组体人红细胞生成素	Ortho Pharm.Corp.	与AzT疗法有关的严重贫血
			重组体人生长激素	Serono	AIDS-相关的消瘦、恶病质
醋酸甲地孕酮	Bristol-MyersSquibb	治疗与AIDS有关的厌食
			睾酮	Alza，Smith Kline	AIDS-相关的消瘦
全肠内营养物	Norwich EatonPharmaceuticals	与AIDS有关的腹泻和吸收障碍

具体实施方案的说明

中间体1

2-(2-(甲硫基)乙氧基)乙酸.在22℃，将2-甲硫基乙醇(10.0克，0.108摩尔)的干燥四氢呋喃(25毫升)溶液用30分钟滴加到氢化钠(9.54克，60％分散体，在矿物油中，0.238摩尔，用己烷洗涤两次)的干燥四氢呋喃(250毫升)悬浮液中。30分钟之后，在22℃用30分钟滴加氯乙酸(10.25g，0.108mol)的干燥四氢呋喃(20ml)溶液，然后将得到的混合物回流加热5小时。将冷却的混合物用250ml 1N盐酸处理，并将氯化钠加入到水相中，直至饱和。分离有机相，将水相用乙酸乙酯洗涤。用盐水洗涤合并的有机提取物，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。真空蒸馏得到的残余物，得到11.27g(69％产率)标题酸透明油；bp 85-95℃/0.3torr(减压微量蒸馏(bulb to bulb distillation)，空气浴温度)。¹HNMR400MHz(CDCl₃)δppm：2.18(3H，s，SCH₃)，2.76(2H，t，J＝6.6Hz，CH₂)，3.77(2H，t，J＝6.6Hz，CH₂)，4.20(2H，s，OCH₂)。

中间体2

2-(2-(甲硫基)乙氧基)乙酸甲酯.  将中间体1，2-(2-(甲硫基)乙氧基)乙酸(11.27克，0.075摩尔)的干燥二氯甲烷(50毫升)溶液用草酰氯(13.0毫升，0.15摩尔)处理，而后用一滴N，N-二甲基甲酰胺处理，并在22℃将得到的混合物搅拌5小时。然后减压蒸发溶剂和过量试剂，并将残余酰基氯滴加到甲醇(30ml)和吡啶(10ml)的二氯甲烷(50ml)冷(0-5℃)混合物中。在22℃1小时之后，减压蒸发溶剂。将得到的残余物用乙酸乙酯稀释，用1N盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，而后减压浓缩。真空蒸馏得到的残余物，得到11.42g(93％产率)标题酯清洁油；bp 65-75℃/0.1torr(减压微量蒸馏，空气浴温度)。¹HNMR 400MHz(CDCl₃)δppm：2.17(3H，s，SCH₃)，2.75(2H，t，J＝6.9Hz，CH₂)，3.74(2H，t，J＝6.9Hz，CH₂)，3.77(3H，s，OCH₃)，4.15(2H，s，OCH₂)。

中间体3

2-(2-(甲硫基)乙氧基)乙脒盐酸盐.  将中间体22-(2-(甲硫基)乙氧基)乙酸甲酯，(4.69克，28.6mmol)加入到甲基氯代酰胺铝溶液(H.Geilen，C.Alonso-Alija，M.Hendrix，U.Niewohner和D.Schauss，Tetrahedron Lett.，2002，43，419-421)(0.114摩尔；在甲苯(50ml)中由氯化铵6.30 g(0.117mol)和57.0ml(0.114mol)的2M三甲基铝的甲苯溶液制备)中，并将得到的混合物在80℃加热18小时。然后将反应混合物冷却到0℃，用甲醇(100ml)逐滴处理，并在25℃再搅拌一个小时。将形成的固体过滤并用甲醇(300ml)洗涤。将合并的滤液浓缩，得到白色浆糊，将白色浆糊用异丙醇(160ml)和丙酮(40ml)稀释，并在25℃搅拌1小时。然后滤出固体，并真空浓缩滤液，得到3.50g(62％产率)的标题化合物油。¹HNMR 400MHz(DMSO-d₆)δppm：2.10(3H，s，SCH₃)，2.71(2H，t，J＝6.8Hz，CH₂)，3.66(2H，t，J＝6.8Hz，CH₂)，4.34(2H，s，OCH₂)。MS(ESI⁺)m/z149[M+H⁺]。

中间体4

乙基5-苄氧基2-{(2-(甲硫基)乙氧基)甲基}-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-羧酸酯.在22℃下将在干燥四氢呋喃(30毫升)中的草酸二乙酯(2.77克，19.0mmol)和苄氧基乙酸乙酯(3.69克，19.0mmol)用氢化钠(0.83克，60％在矿物油中的分散体，20.9mmol)处理，而后用乙醇(10(L)处理，并将得到的混合物在22℃下搅拌18小时。将四氢呋喃在减压下蒸发，得到橙色稠浆液。然后向上述加合物中同时加入中间体3，2-(2-(甲硫基)乙氧基)乙脒盐酸盐(3.50克，19.0mmol)在乙醇钠(9.5mmol，由在25毫升乙醇中0.22克钠制备)溶液中的混合物，并将得到的混合物在60℃加热3小时。加入乙酸(2毫升)并将乙醇减压蒸发。将得到的残余物用乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。在硅胶上色谱分离(用在甲苯中的20-30％乙酸乙酯梯度洗脱)，得到0.728克(产率10％)标题酯的透明油。₁HNMR 400MHz(CDCl₃)δ(ppm)：1.33(3H，t，J＝7.1Hz，CH₃)，2.18(3H，s，SCH₃)，2.78(2H，t，J＝6.0Hz，CH₂)，3.78(2H，t，J＝6.0Hz，CH₂)，4.36(2H，q，J＝7.1Hz，OCH₂)，4.54(2H，s，OCH₂)，5.35(2H，s，OCH₂)，7.37(3H，m，芳烃)，7.48(2H，m，芳烃)。HRMS(ESI⁺)C₁₈H₂₃N₂O₅S[M+H⁺]的计算值：379.1328：实测值：379.1314。

中间体5

5-苄氧基-2-{(2-(二甲基锍)乙氧基)甲基}-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-羧酸乙酯碘化物：将中间体4，乙基5-苄氧基-2-{(2-(甲硫基)乙氧基)甲基}-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-羧酸酯，(0.555克，1.47mmol)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液在22℃下用碘代甲烷(2.0毫升，21.5mmol)处理10天。蒸发溶剂和过量的试剂，得到标题化合物(0.76克)的油，其不用进一步纯化就可以使用。¹HNMR 400MHz(CDCl₃)δ(ppm)：1.32(3H，t，J＝7.1Hz，CH₃)，3.26(6H，s，SCH₃)，4.02(2H，m，CH₂)，4.23(2H，m，CH₂)，4.34(2H，q，J＝7.1Hz，OCH₂)，4.69(2H，s，OCH₂)，5.23(2H，s，OCH₂)，7.35-7.5(5H，m，芳烃)。MS(ESI⁺)m/z 393[M+]。

中间体6

3-苄氧基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸乙酯：将中间体5，5-苄氧基-2-{(2-(二甲基锍)乙氧基)甲基}-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-羧酸乙酯碘化物，(0.76克，1.47mmol)在干燥的N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中的溶液在22℃下用粉末无水碳酸钾(2.5克)处理，并将得到的混合物搅拌48h。然后将固体过滤，并将滤液真空蒸发。将残余物用乙酸乙酯稀释，依次用0.1N盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，而后在硅胶上色层分离(用在甲苯中的20-50％乙酸乙酯梯度洗脱)得到0.347克(产率72％)的标题酯白色棱晶；熔点103-104℃(乙酸乙酯-己烷)。¹HNMR 400MHz(CDCl₃)δppm：1.34(3H，t，J＝7.1Hz，CH₃)，4.03(2H，t，J＝5.6Hz，CH₂)，4.11(2H，t，J＝5.6Hz，CH₂)，4.37(2H，q，J＝7.1Hz，OCH₂)，4.74(2H，s，OCH₂)，5.30(2H，s，OCH₂)，7.38(3H，m，芳烃)，7.50(2H，m，芳烃)。C₁₇H₁₈N₂O₅的分析计算值：C61.81，H5.49，N8.48。测定值：C61.55，H5.53，N8.39。

中间体7

3-(苄氧基)-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸。将中间体6，3-(苄氧基)-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸乙酯(0.300克，0.91mmol)的乙醇(10毫升)溶液用3毫升(3.0mmol)的1N氢氧化钠处理，并在25℃搅拌30分钟。然后用1N盐酸酸化溶液，用乙酸乙酯提取，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到0.264g(96％产率)标题酸白色晶体；熔点171℃(乙酸乙酯)。¹HNMR 400MHz(CDCl₃)δ(ppm)：4.03(2H，t，J＝5.3Hz，CH₂)，4.12(2H，t，J＝5.3Hz，CH₂)，4.73(2H，s，OCH₂)，5.53(2H，s，OCH₂)，7.35-7.42(3H，m，芳烃)，7.53(2H，m，芳烃)。C₁₅H₁₄N₂O₅的分析计算值：C59.60，H4.67，N9.27。测定值：C59.35，H4.69，N9.10。

中间体8

3-羟基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸乙酯.将在乙酸乙酯(60毫升)和乙醇(20毫升)混合物中中间体6，3-苄氧基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸乙酯，(0.236克，0.714mmol)的溶液在25℃、在10％活性碳载钯(0.10g)上用1atm氢气处理2.5小时，得到0.160g(94％产率)的标题化合物白色针状结晶；熔点172-174℃(乙酸乙酯)。¹HNMR 400MHz(CDCl₃)δppm：1.47(3H，t，J＝7.3Hz，CH₃)，4.08(4H，m，2×CH₂)，4.54(2H，q，J＝7.3Hz，OCH₂)，4.72(2H，s，OCH₂)，10.75(1H，s，OH).C₁₀H₁₂N₂O₅的分析计算值：C50.00，H5.03，N11.66。测定值：C50.01，H4.95，N11.54。

中间体9

2-(2-(甲硫基)乙氧基)丙酸.将2-甲硫基乙醇(10.0克，0.108摩尔)加入到氢化钠(9.54克，60％分散体，在矿物油中，0.238摩尔，用己烷洗涤两次)中，而后与2-溴丙酸(16.6克，0.108摩尔)反应，得到13.81克(78％产率)标题化合物透明油；bp：80-90℃/0.2torr(减压微量蒸馏，空气浴温度)。¹HNMR 400MHz(CDCl₃)δppm：1.49(3H，d，J＝7.0Hz，CH₃)，2.18(3H，s，SCH₃)，2.76(2H，t，J＝6.6Hz，CH₂)，3.74(2H，t，J＝6.6Hz，CH₂)，4.07(1H，d，J＝7.0Hz，OCH)。

中间体10

2-(2-(甲硫基)乙氧基)丙酸甲酯.中间体9，2-(2-(甲硫基)乙氧基)丙酸，(13.70克，0.083摩尔)与草酰氯反应，而后与甲醇反应，得到14.27克(96％产率)标题酯透明油；bp：55-60℃/0.3torr(减压微量蒸馏，空气浴温度)。¹HNMR 400MHz(CDCl₃)δppm：1.42(3H，d，J＝7.0Hz，CH₃)，2.15(3H，s，SCH₃)，2.71(2H，t，J＝6.8Hz，CH₂)，3.56(1H，m，CH)，3.75(3H，s，OCH₃)，3.78(1H，m，CH)，4.15(1H，q，J＝7.0Hz，OCH).

中间体11

2-(2-(甲硫基)乙氧基)丙脒盐酸盐.将中间体10，2-(2-(甲硫基)乙氧基)丙酸甲酯，(10.00克，56.1mmol)加入到甲基氯代酰胺铝溶液(0.224摩尔；如中间体3的制备中所述，在甲苯(100ml)中由氯化铵12.36克(0.231mol)和112.0毫升(0.224mol)的2 M三甲基铝的甲苯溶液制备)中，得到7.70克(产率69％)标题化合物的油。¹HNMR 400MHz(D₂O)δppm：1.37(3H，d，J＝6.6Hz，CH₃)，2.01(3H，s，SCH₃)，2.65(2H，t，J＝5.6Hz，CH₂)，3.64(2H，m，CH₂)，4.30(1H，q，J＝6.6Hz，OCH)。MS(ESI⁺)m/z 163[M+H⁺]。

中间体12

5-苄氧基-2-{1-(2-(甲硫基)乙氧基)乙基}-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-羧酸乙酯.在22℃下将在干燥的四氢呋喃(60毫升)中的草酸二乙酯(5.66克，38.7mmol)和苄氧基乙酸乙基酯(7.52克，38.7mmol)用氢化钠(1.70克60％在矿物油中的分散体，42.5mmol)处理，并使缩合产物与中间体11，2-(2-(甲硫基)乙氧基)丙脒盐酸盐，(7.70克，38.7mmol)在乙醇钠(19.3mmol，制备由0.445克的钠)的乙醇(50毫升)溶液中的混合物反应，在硅胶色谱分离后得到2.29克(产率15％)标题酯的透明油。¹HNMR 400MHz(CDCl₃)δppm：1.33(3H，t，J＝7.1Hz，CH₃)，1.54(3H，d，J＝7.1Hz，CH₃)，2.16(3H，s，SCH₃)，2.7-2.8(2H，m，CH²)，3.54(1H，m，CH)，3.86(1H，m，CH)，4.37(2H，q，J＝7.1Hz，OCH₂)，4.47(1H，q，J＝7.1Hz，OCH)，5.34(2H，ABq，J_AB＝11.0Hz，OCH₂)，7.37(3H，m，芳烃)，7.49(2H，m，芳烃)。MS(ESI⁺)m/z393[M+H⁺]。

中间体13

5-苄氧基-2-{1-(2-(二甲基锍)乙氧基)乙基}-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-羧酸乙酯碘化物.在22℃下将中间体12，5-苄氧基-2-{1-(2-(甲硫基)乙氧基)乙基}-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-羧酸乙酯，(1.63克，4.15mmol)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液用碘代甲烷(5.0毫升，53.9mmol)处理5天，如中间体5制备所述，得到标题化合物(2.22克)的油，其不用进一步纯化而使用。¹HNMR 400MHz(CDCl₃)δppm：1.32(3H，t，J＝7.1Hz，CH₃)，1.66(3H，d，J＝6.6Hz，CH₃)，3.15(3H，s，SCH₃)，3.32(3H，s，SCH₃)，3.4(1H，m，CH)，4.01(2H，m，CH₂)，4.37(2H，q，J＝7.1Hz，OCH₂)，4.45(1H，m，CH)，4.63(1H，q，J＝6.6Hz，OCH)，5.28(2H，OCH₂)，7.38(3H，m，芳烃)，7.50(2H，m，芳烃)。MS(ESI⁺)m/z407[M+]。

中间体14

3-(苄氧基)-9-甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸乙酯.将中间体13，5-苄氧基-2-{1-(2-(二甲基锍)乙氧基)乙基}-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-羧酸乙酯碘化物，(2.22克，4.15mmol)在干燥的N，N-二甲基甲酰胺(30毫升)中的溶液在22℃下用粉末无水碳酸钾(6克)处理，并搅拌40小时。然后将固体过滤并将滤液真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯稀释，用0.1N盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上色谱分离(甲苯-乙酸乙酯7∶3洗脱)，得到1.0克(产率70％)标题酯的白色晶体；熔点48-50℃(乙酸乙酯-己烷)。¹HNMR 400MHz(CDCl₃)δ(ppm)：1.33(3H，t，J＝7.1Hz，CH₃)，1.68(3H，d，J＝6.6Hz，CH₃)，3.91(2H，m，CH₂)，4.17-4.31(2H，m，CH₂)，4.37(2H，q，J＝7.1Hz，OCH₂)，4.73(1H，q，J＝6.6Hz，OCH)，5.30(2H，ABq，J_AB＝11.0Hz，OCH₂)，7.38(3H，m，芳烃)，7.50(2H，m，芳烃)。C₁₈H₂₀N₂O₅分析计算值：C62.78，H5.85，N8.13。测定值：C62.69，H6.01，N8.16。

中间体15

3-羟基-9-甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸乙酯.将中间体14，3-苄氧基-9-甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸乙酯，(0.610克，1.77mmol)在乙酸乙酯(75毫升)和乙醇(75毫升)的混合物中在25℃下用10％活性碳载钯(0.20克)在1大气压的氢气下氢解2小时，得到0.430克(产率95％)标题酯的白色晶体；熔点119-121℃(乙酸乙酯-己烷)。¹HNMR 400MHz(CDCl₃)δppm：1.46(3H，t，J＝7.1Hz，CH₃)，1.67(3H，d，J＝6.6Hz，CH₃)，3.90(2H，m，CH₂)，4.13-4.32(2H，m，CH₂)，4.51(2H，m，OCH₂)，4.70(1H，q，J＝6.6Hz，CH)，10.7(1H，宽峰，OH)。C₁₁H₁₄N₂O₅的分析计算值：C51.96，H5.55，N11.01。测定值：C51.60，H5.61，N10.70。

中间体16

3-苄氧基-9-甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸.将中间体14，3-苄氧基-9-甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸乙酯，(0.225克，0.65mmol)如中间体7的制备所述皂化，得到0.198克(产率96％)标题酸的白色晶体；熔点167-168℃(乙酸乙酸-己烷)。¹HNMR 400MHz(CDCl₃)δppm：1.68(3H，d，J＝6.6Hz，CH₃)，3.93(2H，m，CH₂)，4.12-4.21(1H，m，CH)，4.27-4.35(1H，m，CH)，4.70(1H，q，J＝6.6Hz，OCH)，5.53(2H，ABq，J_AB＝11.1Hz，OCH₂)，7.39(3H，m，芳烃)，7.55(2H，m，芳烃)。MS(ESI⁺)m/z 317[M+H⁺]。C₁₆H₁₆N₂O₅的分析计算值：C60.75，H5.10，N8.86。测定值：C60.65，H5.05，N8.72。

中间体17

2-(2-(甲硫基)乙基)-1，3-二氧戊环。将3-(甲硫基)丙醛(5.2克，0.05摩尔)和乙二醇(3.4g.0.055摩尔)在100ml苯中的溶液用300毫克对甲苯磺酸处理，加热回流4小时。将溶液冷却并滗析。浓缩并真空干燥，提供标题化合物的浅黄色油。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：4.93(1H，t，J＝4.76Hz)3.74-4.03(4H，m)2.46-2.68(2H，m)2.08(3H，s)1.83-2.00(2H，m)。

中间体18

4-(甲硫基)-2-(2-(三甲基甲硅烷基氧基)乙氧基)丁腈.将中间体17，2-(2-(甲硫基)乙基)-1，3-二氧戊环，(2.96g，0.02mol)，氰化三甲基甲硅烷(1.98g，0.02摩尔)和20mg碘化锌在N₂保护下混合，并在室温下搅拌16小时。然后将混合物真空浓缩，提供4.9g(大约100％产率)标题化合物的黄色油。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：4.37-4.49(1H，m)3.50-3.88(4H，m)2.57-2.74(2H，m)1.98-2.26(5H，m)0.06-0.22(9H，m)：LC/MS198(-TMS+Na)。

中间体19

4-(甲硫基)-2-(2-(三甲基甲硅烷基氧基)乙氧基)丁脒.将中间体18，4-(甲硫基)-2-(2-(三甲基甲硅烷基氧基)乙氧基)丁腈，(4.9g，0.02mol)在30毫升甲醇中的溶液用氨饱和。然后将烧瓶密封，并在80-90℃的油浴中加热16小时。冷却后，将烧瓶打开，并将混合物真空浓缩，得到基本上定量产率的标题化合物的非常粘的油。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：3.94-4.02(1H，m)3.76-3.94(3H，m)3.68-3.77(2H，m)3.52-3.62(2H，m)2.53-2.67(2H，m)2.07(3H，s)1.89-2.01(2H，m)；LC/MS193(M+H)。

中间体20

5-(苄氧基)-2-(1-(2-羟乙氧基)-3-(甲硫基)丙基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-羧酸乙酯.2-(苄氧基)乙酸乙酯(7.76克，0.04摩尔)和草酸二乙酯(5.84克，0.04摩尔)在80毫升四氢呋喃中用一当量NaH和几滴乙醇处理。将得到的混合物搅拌1.5小时，而后在真空下除去溶剂，并用30毫升乙醇替换。将在30毫升乙醇中的中间体19，2-(2-羟乙氧基)-4甲硫基)丁脒加入到混合物中，而后加入NaH(60％在矿物油中，800mg，0.02摩尔)。在室温下搅拌20小时，和在60℃下搅拌3小时，然后减压浓缩。将残余物溶于CH₂Cl₂中并用水洗涤。将CH₂Cl₂层用MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩。在硅胶上色谱分离，用4∶1 CH₂Cl₂；乙醚和乙酸乙酯洗脱，得到760毫克标题化合物(产率9％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：7.24-7.54(5H，m)5.17-5.36(2H，s)4.50(1H，m)4.30(2H，q，J＝7.32Hz)3.38-4.00(4H，m)2.59(2H，m)1.95-2.11(5H，m)1.20-1.36(3H，t，J＝7.32Hz)；LC/MS m/z423(M+H)。

中间体21

3-(苄氧基)-9-(2-(甲硫基)乙基)-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸乙酯.向溶于10mlCH₂Cl₂中的中间体20，5-(苄氧基)-2-(1-(2-羟乙氧基)-3-(甲硫基)丙基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-羧酸乙酯，(527毫克，1.25mmol)和Et₃N(505mg，5mmol)的溶液中加入溶于2毫升CH₂Cl₂中的CH₃SO₂Cl(288mg，2.5mmol)的溶液。将其搅拌20小时然后浓缩。将粗产品通过硅胶色谱纯化，用10∶1 CH₂Cl₂：乙醚作为洗脱液，得到标题化合物265mg(产率52％)。(500MHz，CDCl₃)δppm：7.31-7.55(5H，m)5.30(2H，s)4.75(1H，dd，J＝3.66Hz)4.32-4.40(2H，q，J＝7.17Hz)4.13-4.30(2H，m)3.75-3.97(2H，m)2.20-2.84(4H，m)2.06(3H，s)1.32(3H，t，J＝7.17Hz)；LC/MS m/z 405(M+H)。

中间体22

3-(苄氧基)-9-(2-(甲硫基)乙基)-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸.向搅拌的中间体21，3-(苄氧基)-9-(2-(甲硫基)乙基)-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸乙酯(97mg，0.2mmol)在3ml四氢呋喃中的溶液中加入在3ml水中的氢氧化锂(15mg，.6mmol)。20分钟之后将反应混合物用1N HCl酸化而后用CH₂Cl₂提取。将提取物用MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到82毫克标题化合物(产率88％)。LC/MS m/e 377。

中间体23

2-(2-氯乙氧基)-2-甲基丙腈.(Navalokina，R.等人J.Org.Chem.USSR(Engl.Trans.)，1980，16，1382-1386.2)Ramalingam，K.US-4,864,051，1989.).在250毫升圆底烧瓶中装上znCl₂(68.14克，0.5摩尔)，然后将其在真空下通过加热熔融。恢复室温之后将该物质置于N₂氛围下。向其中加入丙酮氰醇(45.66mL，0.5mole)，而后加入2-氯乙醇(50.24mL，0.75mole)，并将该混合物放入预热的油浴(60℃)中。在60℃搅拌18-20小时后，将反应混合物冷却，用水(300mL)稀释，并用CH₂Cl₂(5×100mL)洗涤。将合并的CH₂Cl₂提取物干燥(Na₂SO₄)，过滤，并真空浓缩，得到粗产品黄色液体。利用维格罗柱，通过真空蒸馏(10mm Hg)完成纯化。收集沸点在65-75℃之间的馏份，得到所需要的产物无色油(47.1g，63.8％产率)。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δppm：3.85(2H，t，J＝5.8Hz)，3.64(2H，t，J＝5.8Hz)，1.60(6H，s)。

中间体24

2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-8，8-二甲基-2，5，6，8-四氢-[1，2，4]氧杂二唑并[3，2-c][1，4]嗪-2-羧酸乙酯.向中间体23，2-(2-氯乙氧基)-2-甲基丙腈(14.7克，0.10摩尔)和NaI(1.5克，10mmol)的乙醇(50毫升)搅拌溶液中加入羟胺(18.4克，0.30摩尔)水溶液(50％)，产生放热反应。在此之后，将反应混合物在80℃加热2小时。冷却到室温，除去溶剂。将得到的残余物溶于1∶1乙醇/H₂O(100mL)中，并在冰浴中冷却。用10分钟向其中加入乙炔二羧酸二乙基酯(17.6毫升，0.110摩尔)。将反应混合物升温至室温，并搅拌1小时。在此之后，将其用乙酸乙酯(250mL)稀释，用H₂O(2×100mL)、盐水(50mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产品黄色油。利用硅胶柱急骤色谱法，用20-40％乙酸乙酯/己烷洗脱，提供标题化合物粘稠的浅黄色油(15.29g，48.6％产率)。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δppm：4.35-4.28(2H，m)，4.18-4.12(2H，m)，3.60-3.56(1H，m)，3.51-3.47(1H，m)，3.30(1H，d，J＝16.2Hz)，2.94(1H，d，J＝16.2Hz)，1.52(3H，s)，1.51(3H，s)，1.29(3H，t，J＝7.0Hz)，1.24(3H，t，J＝7.0Hz)。LCMS(M+H)C₁₄H₂₃N₂O₇的计算值：315.16；测定值：315.33。

中间体25

3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸乙酯.将中间体24，2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-8，8-二甲基-2，5，6，8-四氢-[1，2，4]氧杂二唑并[3，2-c][1，4]嗪-2-羧酸乙酯(31.16克)的1，2，4-三甲苯(200毫升)溶液在180℃加热5小时。将得到的带黑色的反应溶液冷却，然后浓缩，得到暗褐色膏糊，将其接纳到乙酸乙酯(250mL)中，并用0.5M Na₂CO₃水溶液(4×50mL)提取。丢弃有机层并通过小心地加入浓HCl(20mL)来酸化水层，而后用CH₂Cl₂(4×50mL)提取。将合并的CH₂Cl₂层干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩，得到带黑色的膏糊，将其溶于乙醚(100mL)中，并在室温下、在开口烧瓶中静置。将形成的褐色/浅黄色固体过滤，得到标题化合物。将包含产物的母液再加工，得到另外的物质(两步的合并产率～18-20％)。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ：10.55(1H，s)，4.45(2H，q，J＝7.0Hz)，4.02(4H，s)，1.61(6H，s)，1.43(3H，t，J＝7.0Hz)。HRMS(M+H)C₁₂H₁₇N₂O₅的计算值：269.1138；测定值：269.1149.C₁₂H₁₆N₂O₅的分析计算值：C，53.72；H，6.01；N，10.44。测定值：C，53.71；H，6.04；N，10.30。

中间体26

3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c] [1，4]嗪-2-羧酸乙酯.向中间体25，3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸乙酯(2.68克，10mmol)和苄基溴(1.43毫升，12mmol)的DMF(40毫升)搅拌溶液中加入K₂CO₃(2.07克，20mmol)。在室温搅拌48小时之后，将反应混合物用乙醚(100mL)稀释，然后用水(3×30mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层干燥(Na₂SO₄/活性碳)，过滤并浓缩，得到黄色固体。与己烷/乙醚(9∶1)一起研磨，得到标题化合物类白色固体(2.79g，78％产率)。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δppm：7.48-7.45(2H，m)，7.37-7.30(3H，m)，5.25(2H，s)，4.33(2H，q，J＝7.3Hz)，4.05-3.99(4H，m)，1.62(6H，s)，1.29(3H，t，J＝7.3Hz)。HRMS(M+H)C₁₉H₂₃N₂O₅的计算值：359.1607；测定值：359.1611.C₁₉H₂₂N₂O₅的分析计算值：C，63.67；H，6.18；N，7.81；测定值：C，63.63；H，6.16；N，7.78。

中间体27

3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸。将中间体26，3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸乙酯(2.93克，8.2mmol)和LiOH·H₂O(0.84克，20mmol)在4∶1乙醇/四氢呋喃(50毫升)中的混合物在室温下搅拌2小时，然后真空浓缩。将得到的黄色残余物用1N HCl(25mL)处理，形成沉淀，将沉淀过滤并真空干燥，得到标题化合物白色粉末(2.68g，99％产率)。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δppm：7.54-7.48(2H，m)，7.37-7.27(3H，m)，5.44(2H，s)，4.05-3.93(4H，m)，1.60(6H，s)。HRMS(M+H)C₁₇H₁₉N₂O₅的计算值：331.1294；测定值：331.1308.C₁₇H₁₈N₂O₅的分析计算值：C，61.81；H，5.49；N，8.48；测定值：C，61.84；H，5.36；N，8.25。

中间体28

2-乙基-2-羟基丁腈.向磷酸二氢钾(140克，1.11摩尔)水(250毫升)溶液中加入3-戊酮(75.8克，0.88摩尔)，而后加入氰化钠(54克，1.10摩尔)水(250毫升)溶液，并将得到的混合物搅拌3小时。用乙醚(1×250mL，然后2×100mL)提取混合物，并将合并的醚层用1.0N HCl(200mL)洗涤。将醚溶液干燥(Na₂SO₄)，过滤，并真空浓缩。将粗产品通过真空蒸馏(bp 87℃，10mmHg)纯化，得到标题化合物(72.4g，3％产率)透明油。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δppm：2.71(1H，s)，1.82(2H，q，J＝7.5Hz)，1.76(2H，q，J＝7.5Hz)，1.10(6H，t，J＝7.5Hz).¹³C NMR(500MHz，CDCl₃)δppm：121.21，73.53，32.81，8.27。

中间体29

2-(2-氯乙氧基)-2-乙基丁腈.如合成中间体23的方法所述，在真空中将氯化锌(68.1g，0.5mol)熔融。将熔化锌冷却并将排空的烧瓶用氮气清洗。将烧瓶装载中间体28，2-乙基-2-羟基丁腈(40.3克，0.5摩尔)和2-氯乙醇(50.5毫升，0.75mmol)，然后在60℃搅拌20小时。将反应混合物用水(250毫升)稀释，并用二氯甲烷(1×250mL，4×100mL)提取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩。将粗产品通过真空蒸馏(bp 83℃，10mmHg)纯化，得到标题化合物(52g)，其包含未反应的中间体28。¹H NMR(500MHz，CDCl³)δppm：3.82(2H，t，J＝5.8Hz)，3.64(2H，t，J＝5.8Hz)，1.83(4H，J＝7.3Hz)，1.03(6H，t，J＝7.6Hz)。

中间体30

2-(2，2-二乙基-3-亚氨基吗啉代氧基)丁-2-烯二酸二乙酯。用15分钟将在中间体29，2-(2-氯乙氧基)-2-乙基丁腈的合成中获得的产物混合物(0.171摩尔)的无水乙醇(150毫升)溶液滴加到羟胺(50％水溶液，33.8毫升，0.51摩尔)、碳酸钠(9.1克，0.086摩尔)和碘化钠(2.55克，0.017摩尔)的溶液中。将混合物在80℃下加热3小时。然后将反应浓缩至浓浆，并在真空中与乙醇/水(1∶1，100mL)、水(100mL)并最后与乙醇(100mL)共沸。将残余物接纳在乙醇/水(1∶1，160mL)中，冷却(0℃)，并用乙炔二羧酸二乙基酯(30.1mL，0.188mol)处理。将反应在室温下搅拌2小时，然后用水(200毫升)和乙酸乙酯(200mL)稀释。分离有机层，用水(200mL)和盐水(100mL)洗涤，然后干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩。将粗产品用硅胶色谱纯化，用10％至40％在乙烷中的乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(25.7g)黄色油。

中间体31

9，9-二乙基-3-羟基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸乙酯.将中间体30，2-(2，2-二乙基-3-亚氨基吗啉代氧基)丁-2-烯二酸二乙酯(25.7克)的1，2，4-三甲苯(100毫升)溶液回流(180℃)加热16小时。然后真空除去溶剂，并将得到的油放入冷藏箱中，直至开始形成晶体。将油-晶体混合物与乙醚(50mL)一起研磨，通过过滤收集固体，用少量体积的醚洗涤，形成标题化合物(9.02g)。从滤液中获得第二批(1.62g)。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δppm：10.54(1H，s)，4.44(2H，q，J＝7.0Hz)，4.00(4H，m)，2.00(2H，m)，1.92(2H，m)，1.42(3H，t，J＝7.0Hz)，0.85(6H，t，J＝7.3Hz).¹³C NMR(500MHz，CDCl₃)δppm：169.53，157.82，151.40，147.58，125.35，87.27，62.62，58.35，43.24，31.06，14.17，7.79。HRMS[M+H]⁺C₁₄H₂₁N₂O₅的计算值：297.14506；测定值：297.1464。

中间体32

2-(3-氯丙氧基)-2-甲基丙腈。利用中间体23，2-(2-氯乙氧基)-2-甲基丙腈)的合成中所描述方法，将氯化锌(68.1g，0.5mol)熔融。将熔化锌冷却并将烧瓶用氮气清洗。将烧瓶装载丙酮氰醇(46毫升，0.5摩尔)和3-氯丙醇(64毫升，0.75mmol)，并将反应混合物在60℃搅拌30小时。然后将混合物用水(200毫升)稀释，并用二氯甲烷(1×200mL和3×100mL)提取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩。将粗产品通过真空蒸馏(bp 78-84℃，10mmHg)纯化，得到标题化合物(41g)与残余3-氯丙醇的2∶1混合物。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δppm：3.72(2H，t，J＝5.8Hz)，3.63(2H，t，J＝6.4Hz)，2.04(2H，m)，1.57(6H，br s)。

中间体33

2-(2-(3-氯丙氧基)丙-2-基)-5-羟基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-羧酸乙酯.用15分钟将中间体32，2-(3-氯丙氧基)-2-甲基丙腈(0.186摩尔)的无水乙醇(40毫升)溶液滴加到羟胺(50％水溶液，17毫升，0.278摩尔)、20毫升H₂O、碳酸钠(9.91克，0.093摩尔)和碘化钠(2.80克，0.019摩尔)的冷(0℃)溶液中。(在一替代方法中，从混合物中去掉碳酸钠)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入另外的羟胺(17mL，0.278mol)。然后将反应在80℃加热16小时。将混合物浓缩至浓浆，将浓浆在真空中与乙醇/水(1∶1，100mL)共沸。将得到的残余物接纳在乙醇/水(1∶1，200mL)中，冷却(0℃)，并通过用10分钟滴加乙炔二羧酸二乙基酯(30.1mL，0.188mol)来处理。将反应在室温下搅拌2.5小时，然后用水(300毫升)和乙酸乙酯(300mL)稀释。将分离的有机层用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，然后干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩。将粗产品用硅胶柱色谱纯化，用10％至40％在己烷中的乙酸乙酯洗脱，得到21.2克黄色油。将该油(15.6g)的1，2，4-三甲苯(300mL)溶液回流(180℃)加热2.5小时，而后真空除去溶剂。将得到的油接纳在乙酸乙酯(300mL)中，并用饱和碳酸氢钠水溶液(1×200mL，然后4×100mL)提取。利用6NHCl将合并的水层酸化至pH值1-2，然后用乙酸乙酯(3×150mL)提取。将有机提取物干燥(硫酸钠)，过滤，然后真空浓缩。将得到的油与乙醚(50mL)一起研磨，通过过滤收集得到的固体，用少量体积的醚洗涤，得到标题化合物(2.05g)。从滤液中获得第二批(0.70g)。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δppm：10.83(1H，br)，10.02(1H，br)，4.46(2H，q，J＝7.0Hz)，3.66(2H，t，J＝6.1Hz)，3.58(2H，t，J＝5.8Hz)，2.06(2H，m)，1.55(6H，s)，1.44(3H，t，J＝7.0Hz)。

中间体34

3-(苯甲酰氧基)-10，10-二甲基-4-氧代-6，7，8，10-四氢-4H-嘧啶并[2，1-c][1，4]氧氮杂-2-羧酸乙酯.  将中间体33，2-(2-(3-氯丙氧基)丙-2-基)-5-羟基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-羧酸乙酯(0.064克，0.2mmol)的吡啶(1毫升)溶液用苯甲酸酐(0.047克，0.2mmol)处理，并在60℃搅拌1小时。除去溶剂并将残余物接纳在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中，用碳酸钾(0.036g，0.2mmol)处理。将混合物在80℃下搅拌1小时，并除去溶剂，得到标题化合物。

中间体35

3-(苄氧基)-10，1 0-二甲基-4-氧代-6，7，8，10-四氢-4H-嘧啶并[2，1-c][1，4]氧氮杂-2-羧酸.将中间体33，2-(2-(3-氯丙氧基)丙-2-基)-5-羟基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-羧酸乙酯(0.205克，0.64mmol)和无水碳酸钾(0.361克，2.6mmol)的无水二甲基甲酰胺(4毫升)悬浮液在60℃搅拌5小时。将反应混合物用苄基溴(0.122g，0.71mmol)处理，并搅拌16小时。此后，加入2mL H₂O，并另外搅拌混合物24小时。利用旋转蒸发器除去溶剂，并将得到的残余物悬浮在0.5N盐酸(16mL)中。将粗产品用乙酸乙酯(2×15mL)提取，然后干燥(硫酸钠)，过滤并通过旋转蒸发器浓缩至干，得到0.299克(产率＞100％)标题化合物固体。LC/MS[M+H]⁺＝345.21。

中间体36

3-羟基-10，10-二甲基-4-氧代-6，7，8，10-四氢-4H-嘧啶并[2，1-c][1，4]氧氮杂-2-羧酸酯.将中间体33，2-(2-(3-氯丙氧基)丙-2-基)-5-羟基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-羧酸乙酯(7.01克，22mmol)和无水碳酸钾(9.12克，66mmol)的无水二甲基甲酰胺(50毫升)溶液在80℃搅拌20小时。通过旋转蒸发器除去溶剂，并将残余物溶于水(50mL)中，利用6.0NHCl将pH值调到1。用乙酸乙酯(4×25mL)提取溶液。将合并的有机层干燥(硫酸钠)并过滤。通过旋转蒸发器除去溶剂，得到标题化合物(5.53g，产率89％)褐色固体：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δppm10.49(1H，s)，4.56(2H，br)，4.43(2H，q，J＝7.2Hz)，3.69(2H，t，J＝6.4Hz)，1.93-1.99(2H，m)，1.61(6H，s)，1.42(3H，t，J＝7.2Hz)；¹³C NMR(126MHz，CDCl₃)δppm 169.33，158.30，153.39，148.73，124.45，82.85，62.60，60.71，38.79，27.67，27.35，14.15；HRMS(ESI)C₁₃H₁₉N₂O₅(M+H)的计算值：283.1294，测定值：283.1305。

中间体37

(4-氟萘-1-基)甲胺盐酸盐.将1-氰基-4-氟萘(1.05g，6.12mmol)和1.5mL HCl(aq.)的无水乙醇(50mL)溶液在氢气氛围(气球)与10％碳载钯(0.20g)条件下搅拌16小时。通过硅藻土过滤除去催化剂，真空浓缩滤液。将得到的固体与乙醚一起研磨，并过滤收集，得到标题化合物(0.575g，44％产率)灰白色固体。

中间体38

2-(氨甲基)-5-氟苯甲酸甲酯三氟乙酸盐.将按照文献方法制备的2-((叔丁氧羰基)甲基)-5-氟苯甲酸甲酯用三氟乙酸处理，形成标题化合物。产率100％；¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：3.89(3H，s)4.32(2H，q，J＝5.61Hz)7.51-7.71(2H，m)7.78(1H，dd，J＝9.33，2.38Hz)8.13(2H，brs)；LC/MS m/z 184(M+H)。

中间体39

2-氨甲基-5-氟-N-甲基-苯甲酰胺三氟乙酸盐。向4-氟-2-(甲基氨基甲酰基)苄基氨基甲酸叔丁基酯(7.70克，27.3mmol；使用文献方法由2-溴-5-氟苯甲酸制备)的CH₂Cl₂(100毫升)溶液中加入CF₃CO₂H(25毫升)，并在室温下搅拌混合物15分钟。将其真空浓缩，并与乙醚一起研磨残余物，获得8.0g(产率99％)标题化合物白色粉末。¹H NMR(300MHz，D₂O)δppm：2.93(3H，s)4.20(2H，s)7.35(1H，dt，J＝8.5，3Hz)7.42(1H，dd，J＝9.0，2.7Hz)7.57(1H，dd，J＝8.4，5.5Hz)；LC/MSm/z 183(M+H)。

中间体40

2-(氨甲基)-N-环丙基-5-氟苯甲酰胺三氟乙酸盐.将按照文献方法制备的2-(环丙基氨基甲酰基)-4-氟苄基氨基甲酸叔丁基酯(130毫克，0.42mmol)的CH₂Cl₂(5毫升)溶液在室温下与三氟乙酸(3mL)一起搅拌10分钟，然后真空浓缩，得到140mg(产率100％)标题化合物泡沫体：¹H NMR(DMSO-d6，300MHz)δppm：0.62(2H，m，CH₂)，0.73(2H，m，CH₂)，2.86(1H，m，CH)，4.02-4.07(2H，ABq，NCH₂)，7.46(2H，m，Ar-Hs)，7.58(1H，m，Ar-H)，8.11(3H，br，NH₃)，8.81(1H，d，J＝4.4Hz，NH)；LC/MS m/z 209(M+H)。

中间体41

(5-氟-2-甲基苯基)(吗啉代)甲酮.向吗啉(870毫克，10mmol)和三乙胺(1.1克，10.8mmol)的CH₂Cl₂(15毫升)溶液中滴加5-氟-2-甲基苯甲酰基氯(1.72克，10mmol)的CH₂Cl₂(5毫升)溶液，并将混合物搅拌15分钟。然后用水洗涤混合物，干燥(MgSO₄)有机相，过滤并浓缩，获得2.19 g(产率98％)标题化合物固体：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δppm：2.27(3H，s)3.24(2H，d，J＝4Hz)3.58(2H，s)3.79(4H，dd，J＝18，3.8Hz)6.88(1H，dd，J＝8.2，2.8Hz)6.92-7.05(1H，m)7.18(1H，dd，J＝8.4，5.3Hz)。

中间体42

(2-(溴甲基)-5-氟苯基)(吗啉代)甲酮.将中间体41，(5-氟-2-甲基苯基)(吗啉代)甲酮(2.1克，9.5mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(2.0克，11mmol)的混合物在CCl₄(30毫升)中回流加热。向该混合物中加入过氧化苯甲酰(242mg，1mmol)，并回流加热混合物2小时。冷却之后，将不能溶解的物质过滤，并将滤液用柱色谱(SiO₂，0-10％在CH₂Cl₂中的乙醚)纯化，得到1.1g(产率38％)标题化合物透明油：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：3.31(2H，t，J＝4.94Hz)3.55-4.02(6H，m)4.56(2H，dd，J＝128.81，9.51Hz)6.89(1H，dd，J＝8.23，2.74Hz)6.96-7.12(1H，m)7.33-7.49(1H，m)；LC/MS m/z 302(M+H)。

中间体43

(2-(叠氮基甲基)-5-氟苯基)(吗啉代)甲酮.向中间体42，(2-(溴甲基)-5-氟苯基)(吗啉代)甲酮(1.0克，3.32mmol)的二甲基甲酰胺(10毫升)溶液中加入叠氮化钠(230毫克，3.5mmol)，并在氮气氛围下搅拌该混合物1小时。真空蒸发溶剂，并将残余物溶于CH₂Cl₂中，然后用水洗涤。干燥(Na₂SO₄)有机相，过滤，浓缩，并将残余物通过柱色谱(SiO₂，CH₂Cl₂)纯化，形成770mg(产率88％)的标题化合物油：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：3.27(2H，s)3.51-3.65(2H，m)3.66-3.97(4H，m)4.38(2H，brs)6.92(1H，dd，J＝8.2，2.7Hz)7.07(1H，dt，J＝8.5，3Hz)7.34(1H，dd，J＝8.4，5.5Hz)；LC/MS m/z 265(M+H)。

中间体44

(2-(氨甲基)-5-氟苯基)(吗啉代)甲酮盐酸盐.向中间体43，(2-(叠氮基甲基)-5-氟苯基)(吗啉代)甲酮(770毫克，2.92mmol)的乙醇(20毫升)溶液中加入4N HCl(1毫升)和10％Pd-C(100毫克)，并将混合物在1atmH₂下氢化3小时。过滤除去催化剂，并浓缩滤液。将残余物通过C18反相硅胶柱色谱(YMC ODS，0-5％CH₃CN/H₂O)纯化，获得350mg(产率44％)标题化合物，(2-(氨甲基)-5-氟苯基)(吗啉代)-甲酮盐酸盐白色粉末：¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：3.0-4.0(8H，m)，3.78(2H，t，J＝5Hz)，7.32(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.35-7.44(1H，t，J＝8.5，3Hz)，7.75(1H，dd，J＝8.8，5.5Hz)；LC/MS m/z 239(M+H)。

中间体45

5-氟-2，N，N-三甲基-苯磺酰胺.用15分钟向5-氟-2-甲基-苯磺酰氯(4.18克，20mmol)的四氢呋喃(25毫升)溶液中滴加二甲胺的四氢呋喃溶液(2M，25毫升，50mmol)，并搅拌该混合物5分钟。将不能溶解的物质过滤，浓缩滤液。将残余物用柱色谱(SiO₂，5％在CH₂Cl₂中的乙醚)纯化，形成4.3g(产率90％)标题化合物透明油：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δppm：2.57(3H，s)2.82(3H，s)2.82(3H，s)7.12-7.18(1H，m)7.28(1H，dd，J＝8.2，5.5Hz)7.59(1H，dd，J＝8.2，2.1Hz)；LC/MC m/z 218(M+H)。

中间体46

2-溴甲基-5-氟-N，N-二甲基-苯磺酰胺.在氮气氛围中，在80-90℃，将中间体45，5-氟-2，N，N-三甲基-苯磺酰胺，(435毫克，2.0mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(391毫克，2.2mmol)在CCl₄(20毫升)中的混合物搅拌5分钟。向该混合物中加入2，2’-偶氮二异丁腈(AIBN，100毫克)，并在80-90℃继续搅拌30分钟。冷却之后，将不溶性沉淀物过滤，并浓缩滤液，用柱色谱(SiO₂，CH₂Cl₂)纯化，形成440mg(产率74％)标题化合物；¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δppm：2.87(6H，s)4.86(2H，s)7.28(1H，dd，J＝8.55，2.75Hz)7.61-7.65(2H，m)；LC/MC m/z 296/298(M+H)。

中间体47

2-叠氮基甲基-5-氟-N，N-二甲基-苯磺酰胺。在55-60℃，将中间体46，2-溴甲基-5-氟-N，N-二甲基-苯磺酰胺(880毫克，2.97mmol)和叠氮化钠(200毫克，3 mmol)在二甲基甲酰胺(4毫升)中的混合物搅拌30分钟，而后真空除去溶剂。将残余物在CH₂Cl₂和水之间分配，用水洗涤有机相，干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩，形成670mg(产率87％)标题化合物黄色油；¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δppm：2.84(6H，s)4.78(2H，s)7.29-7.34(1H，m)7.59-7.64(2H，m)。

中间体48

2-(氨甲基)-5-氟-N，N-二甲基苯磺酰胺.向中间体47，2-叠氮基甲基-5-氟-N，N-二甲基-苯磺酰胺(660毫克，2.6mmol)在四氢呋喃(10毫升)和水(2毫升)中的溶液中加入三苯基膦(740毫克，2.8mmol)，并在氮气氛围中搅拌该混合物1小时。真空蒸发四氢呋喃，并将残余物和6NHCl(3mL)在MeOH(5mL)中的混合物在80℃加热20小时。将其用CH₂Cl₂洗涤，用稀NH₄OH碱化水相，并用CH₂Cl₂提取。干燥(Na₂SO₄)有机提取物，过滤并浓缩，形成210mg(0.91mmol，产率35％)标题化合物；¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δppm：2.84(6H，s)4.10(2H，s)7.23-7.29(1H，m)7.53-7.60(2H，m)；LC/MS m/z 233(M+H)。

中间体49

5-氟-2，N-二甲基-苯磺酰胺。在氮气氛围中，向5-氟-2-甲基-苯磺酰氯(4.18克，20mmol)的丙酮(20毫升)溶液中加入40％的甲胺水溶液(4.5毫升，60mmol)，并搅拌该混合物5分钟。真空除去丙酮，并用CH₂Cl₂提取含水残余物。干燥(Na₂SO₄)CH₂Cl₂提取物，过滤，浓缩，并将残余物通过柱色谱(SiO₂，10％在CH₂Cl₂中的乙醚)纯化，形成3.9g(19.2mmol，产率96％)的标题化合物白色固体；¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δppm：2.59(3H，s)，2.67(3H，d，J＝5.5Hz)，4.41(1H，brs)，7.13-7.20(1H，m)，7.29(1H，dd，J＝8.2，5.5Hz)，7.69(1H，J＝8.6，2.1Hz)；LC/MS m/z 204(M+H)。

中间体50

2-溴甲基-5-氟-N-甲基-苯磺酰胺.按照中间体46所描述的方法，可以由中间体49，5-氟-2，N-二甲基-苯磺酰胺制备标题化合物，并通过柱色谱(SiO₂，5％在CH₂Cl₂中的乙醚)纯化。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δppm：2.64(3H，d，J＝5.19Hz)4.91(1H，d，J＝3.66Hz)4.98(2H，s)7.26-7.30(1H，m)7.54(1H，dd，J＝8.6，5.2Hz)7.73(1H，dd，J＝8.4，2.6Hz)；LC/MS m/z 282/284。

中间体51

2-叠氮基甲基-5-氟-N-甲基-苯磺酰胺。按照中间体47所描述的方法，可以由中间体50，2-溴甲基-5-氟-N-甲基-苯磺酰胺制备标题化合物，并通过柱色谱(SiO₂，5％醚-CH₂Cl₂)纯化。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δppm：2.65(3H，d，J＝5.19Hz)4.81(2H，s)4.86(1H，d，J＝4.6Hz)7.27-7.33(1H，m)7.49(1H，dd，J＝8.2，5.2Hz)7.76(1H，dd，J＝8.2，2.8Hz)。

中间体52

2-(氨甲基)-5-氟-N-甲基苯磺酰胺盐酸盐。向中间体51，2-叠氮基甲基-5-氟-N-甲基-苯磺酰胺(560毫克，2.3mmol)的乙醇(10毫升)溶液中加入6N HCl(1毫升)和10％Pd-C(100毫克)，并用1atm H₂将该混合物氢化14小时。通过硅藻土过滤除去催化剂，真空浓缩滤液，形成630mg(产率＞100％)标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-D6)δppm：4.36(2H，d，J＝5.2Hz)7.63-7.70(2H，m)7.77-7.83(1H，m)8.11(1H，d，J＝4.9Hz)8.41(3H，s)；LC/MS m/z 219(M+H)。

中间体53

5-氟-2-甲基-苯磺酰胺。向5-氟-2-甲基-苯磺酰氯(4.18克，20mmol)的丙酮(20毫升)溶液中滴加浓NH₄OH(3毫升)，并将得到的混合物搅拌5分钟。真空除去丙酮，过滤沉淀，彻底地用水洗涤，真空干燥，形成3.7g(产率98％)标题化合物白色固体；₁H NMR(500MHz，DMSO-D6)δppm：2.55(3H，s)7.33-7.40(1H，m)7.40-7.46(1H，m)7.54(2H，s)7.59(1H，dd，J＝9.2，2.7Hz)；LC/MS m/z 190(M+H)。

中间体54

2-溴甲基-5-氟-苯磺酰胺。按照中间体46所描述的方法，可以由中间体53，5-氟-2-甲基-苯磺酰胺制备标题化合物，并通过柱色谱(SiO₂，5％醚/CH₂Cl₂)纯化。¹H NMR(500 MHz，CDCl₃)δppm：5.01(2H，s)5.16(2H，brs)7.25-7.31(1H，m)7.53(1H，dd，J＝8.5，5.2Hz)7.80(1H，dd，J＝8.5，2.7Hz).LC/MS m/z 268/270(M+H)。

中间体55

2-叠氮基甲基-5-氟-N-甲基-苯磺酰胺。按照制备中间体47所描述的方法，可以由中间体54，2-溴甲基-5-氟-苯磺酰胺制备标题化合物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：4.82(2H，s)5.18(2H，s)7.27(1H，m)7.45(1H，dd，J＝8.4，5.5Hz)7.79(1H，dd，J＝8.4，2.6Hz).LC/MSm/z 253(M+Na)。

中间体56

2-(氨甲基)-5-氟苯磺酰胺盐酸盐。按照制备中间体48所描述的方法，可以由中间体55，2-叠氮基甲基-5-氟-N-甲基-苯磺酰胺制备标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-D6)δppm：4.05(2H，s)5.05(3H，br)7.44(1H，dt，J＝8.5，3Hz)7.58(1H，dd，J＝9.2，2.7Hz)7.66(1H，dd，J＝8.5，5.5Hz).LC/MS m/z 205(M+H)。

中间体57

5-(2-溴-5-氟-苯基)-2-甲基-2H-四唑。在室温下，将5-(2-溴-5-氟-苯基)-1H-四唑(1.0克，4.12mmol)、碘代甲烷(1.12克，10mmol)和碳酸钾(1.5克)在二甲基甲酰胺(5毫升)中的混合物搅拌16小时，然后真空浓缩。将残余物用柱色谱(SiO₂，CH₂Cl₂)纯化，形成650mg(产率61％)标题化合物白色粉末。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δppm：4.45(3H，s)7.03-7.11(1H，m)7.63(1H，dd，J＝8.9，3.1Hz)7.69(1H，dd，J＝8.9，5.5Hz)；¹³C NMR(126MHz，CDCl₃)δppm：39.86，116.28，118.66，118.76，130.13，135.73，161.74，163.53；LC/MS m/z 257/259。

中间体58

4-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苄腈。将中间体57，5-(2-溴-5-氟-苯基)-2-甲基-2H-四唑(650毫克，2.53mmol)和CuCN(224毫克，2.5mmol)在二甲基甲酰胺(4毫升)中的混合物放置在密封管中，并在100-110℃加热20小时。冷却之后，过滤不溶性物质，真空浓缩滤液。将残余物溶于CH₂Cl₂中，用4N HCl水溶液和稀释NH₄OH洗涤，然后干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩。将残余物固体用柱色谱(SiO₂，CH₂Cl₂)纯化，获得375mg(产率73％)标题化合物类白色固体；¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δppm：4.48(3H，s)7.29(1H，dd，J＝7.6，2.8Hz)7.85(1H，dd，J＝8.6，5.2Hz)8.00(1H，dd，J＝9.0，2.6Hz)；LC/MS m/z 204。

中间体59

(4-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)甲胺盐酸盐。在氮气氛围中，将中间体58，4-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苄腈(330毫克，1.62mmol)的乙醇(15毫升)溶液与6N HCl(1毫升)和10％Pd-C(200毫克)混合。然后在氢气(1atm)中搅拌该混合物3小时。除去催化剂之后，真空浓缩滤液，形成360mg(产率91％)标题化合物类白色固体；¹H NMR(500MHz，DMSO-D6)δppm：4.42(2H，d，J＝2.75Hz)4.49(3H，s)7.48-7.56(1H，m)7.78(1H，dd，J＝8.7，5.7Hz)7.86(1H，dd，J＝9.8，2.8Hz)8.45(3H，s)；LC/MS m/z 208。

中间体60

5-(2-溴-5-氟-苯基)-1-甲基-2H-四唑。在室温下，将5-(2-溴-5-氟-苯基)-1H-四唑(1.0克，4.12mmol)、碘代甲烷(1.12克，10mmol)和碳酸钾(1.5克)在二甲基甲酰胺(5毫升)中的混合物搅拌16小时，然后真空浓缩。将残余物用柱色谱(SiO₂，CH₂Cl₂)纯化，提供350mg(产率33％)标题化合物白色晶体。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δppm：4.00(3H，s)7.18-7.25(2H，m)7.72(1H，dd，J＝8.4，5.0Hz)；¹³C NMR(126MHz，CDCl₃)δppm：34.59，117.73，119.58，120.43，127.57，135.11，153.43，161.69.LC/MS m/z 257/259。

中间体61

4-氟-2-(1-甲基-2H-四唑-5-基)-苄腈。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：4.13(3H，s)7.38-7.49(2H，m)7.86-7.97(1H，m)；LC/MS m/z204(M+H)。

中间体62

(4-氟-2-(1-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)甲胺盐酸盐.¹H NMR(500MHz，DMSO-D6)δppm：4.05(2H，s)4.09(3H，s)7.58-7.67(1H，m)7.77(1H，dd，J＝9.3，2.6Hz)7.87(1H，dd，J＝8.7，5.7Hz)8.38(3H，s)；LC/MSm/z 208。

中间体63

3-间甲苯基-3-三氟甲基-3H-二氮丙因。向3-间甲苯基-3-三氟甲基-二氮丙啶(2.0克，10mmol，使用Doucet-Personeni C.等人，J.Med.Chem.，2001，44，3203和Nassal，M.Liebigs Ann.Chem.1983，1510-1523或Stromgaard K等人，J.Med.Chem.，2002，45，4038-46中描述的方法制备)的乙醇(20毫升)冷搅拌溶液中加入三乙胺(1.5克，15mmol)。向该混合物中加入次氯酸叔丁酯(3.25g，30mmol)，并搅拌混合物5分钟。将该混合物倾倒入10％亚硫酸钠水溶液(100mL)中，并用乙醚提取。用盐水洗涤醚提取物，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩。将残余物用柱色谱(SiO₂，戊烷)纯化，提供1.6g(产率80％)标题化合物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：2.33(3H，s)6.90-7.03(2H，m)7.15-7.31(2H，m)。

中间体64

3-(3-溴甲基-苯基)-3-三氟甲基-3H-二氮丙因.  向中间体63，3-间甲苯基-3-三氟甲基-3H-二氮丙因(200毫克，1mmol)的CCl₄(4毫升)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(200毫克，1.1mmol，用水重结晶)，并在85℃加热该搅拌混合物。向其中加入AIBN(50mg)，并另外回流加热该混合物2.5小时。冷却之后，将混合物用柱色谱(SiO₂，戊烷)纯化，形成150mg(产率54％)标题化合物透明油。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：4.42(2H，s)7.10-7.17(2H，m)7.31-7.45(2H，m)。

中间体65

2-[3-(3-三氟甲基-二氮丙啶-3-基)-苄基]-异吲哚-1，3-二酮。在室温下，将中间体64，3-(3-溴甲基-苯基)-3-三氟甲基-3H-二氮丙因(140毫克，0.5mmol)和邻苯二甲酰亚胺钾(95毫克，0.5mmol)在二甲基甲酰胺(1.5毫升)中的混合物搅拌3小时。真空除去二甲基甲酰胺。将残余物用CH₂Cl₂提取，用水洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩。将得到的残余物用柱色谱(SiO₂，1∶1 CH₂Cl₂/戊烷)纯化，提供140mg(产率82％)标题化合物固体；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：4.80(2H，s)7.09-7.21(2H，m)7.32(1H，t，J＝7.9Hz)7.41-7.49(2H，m)7.66-7.71(2H，m)7.81-7.85(2H，m)；LC/MS m/z 346(M+H)。

中间体66

(3-(3-(三氟甲基)二氮丙啶-3-基)苯基)甲胺。在室温下，将中间体65，2-[3-(3-三氟甲基-二氮丙啶-3-基)-苄基]-异吲哚-1，3-二酮(150毫克，0.43mmol)的乙醇(2毫升)搅拌溶液处用水合肼(0.4mL)处理，并搅拌该溶液3.5小时。真空除去乙醇之后，将残余物在CH₂Cl₂和水之间分配。用稀释的HCl酸化水相，用CH₂Cl₂洗涤。用稀释的NaOH碱化水相，用CH₂Cl₂提取。将有机提取物干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩，获得50毫克(产率54％)的(3-(3-(三氟甲基)二氮丙啶-3-基)苯基)甲胺和(3-(3-(三氟甲基)-3H-二氮丙因-3-基)苯基)甲胺的1∶1混合物；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：3.85(2H，s)3.88(2H，s)7.08(2H，s)7.31-7.40(4H，m)7.43-7.50(1H，m，J＝6.2Hz)7.54(1H，s)；LC/MS m/z 216(M+H二氮丙因)和218(M+H二氮丙啶)。

中间体67-68

向溶于四氢呋喃(20毫升)和二甲基甲酰胺(40毫升)中的2，4-二氟代苄腈(10克，72mmol)中加入1，2，4-三唑钠盐(6.3克，70mmol)，并在90℃搅拌该混合物3小时，而后过滤混合物并除去溶剂。将得到的残余物吸附到硅胶上，并通过急骤色谱分离中间体67和68，用0％至30％乙酸乙酯/己烷洗脱。

中间体67

4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苄腈。无色针状结晶(2.46克，18％产率)¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ：8.89(1H，s)，8.19(1H，s)，7.85(1H，dd，J＝8.7，5.6Hz)，7.60(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.28-7.24(1H，m)。LCMS(M+H)C₉H₆N₄F的计算值：189.05；测定值：189.13。

中间体68

4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-氟代苄腈.白色固体(0.746克，6％产率)¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ：8.66(1H，s)，8.15(1H，s)，7.79(1H，dd，J＝8.5，6.7Hz)，7.69(1H，dd，J＝9.5，1.8Hz)，7.65-7.63(1H，m)。LCMS(M+H)C₉H₆N₄F的计算值：189.05；测定值：189.13。

中间体69

(4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲胺盐酸盐)。将中间体67，4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苄腈(2.46克，13.13mmol)溶于热的乙醇(150毫升)中。向其中加入1N HCl(15毫升)中，而后加入10％Pd-C(200毫克)。在Parr振荡器中用55psi的H₂处理混合物4小时，然后用硅藻土过滤，减压除去溶剂。将得到的残余物在乙酸乙酯和水之间分配。分离水相并冻干，得到标题化合物白色粉末(2.96g，99％产率)。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δppm：9.51(1H，s)，8.63(1H，s)，7.85(1H，dd，J＝8.5，5.8Hz)，7.68(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.49(1H，td，J＝8.3，2.4Hz)，4.20(2H，s)。LCMS(M+H)C₉H₁₀N₄F的计算值：193.08；测定值：193.16。

中间体70

(2-氟-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲胺盐酸盐。可以按照合成中间体69中所描述的方法，由中间体68制备标题化合物。白色粉末(79％产率)。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δppm：9.25(1H，s)，8.46(1H，s)，7.80(1H，dd，J＝8.6，5.8Hz)，7.64(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.44(1H，td，J＝8.3，2.6Hz)，4.17(2H，s)。LCMS(M+H)C₉H₁₀N₄F的计算值：193.08；测定值：193.16。

中间体71-74

使用合成中间体67-70中所描述的方法制备中间体71-74。

中间体71

4-氟-2-吗啉代苄腈¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δppm：7.55(1H，dd，J＝8.5，6.4Hz)，6.71(1H，td，J＝8.1，2.3Hz)，6.67(1H，dd，J＝11.0，2.4Hz)，3.88(4H，t，J＝4.6Hz)，3.22(4H，t，J＝4.6Hz)。LCMS(M+H)C₁₁H₁₂N₂OF的计算值：207.09；测定值：207.19。

中间体72

4-吗啉代-2-氟代苄腈.¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δppm：7.42(1H，dd，J＝8.8，7.6Hz)，6.63(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，6.56(1H，dd，J＝12.8，2.4Hz)，3.84(4H，t，J＝4.9Hz)，3.28(4H，t，J＝4.9Hz)。LCMS(M+H)C₁₁H₁₂N₂OF的计算值：207.09；测定值：207.19。

中间体73

(4-氟-2-吗啉代苯基)甲胺盐酸盐.¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δppm：7.54(1H，t，J＝7.3Hz)，7.20(1H，dd，J＝10.5，2.0Hz)，7.05-7.02(1H，m)，4.28(2H，s)，3.93(4H，bs)，3.03(4H，bs)。LCMS(M+H)C₁₁H₁₆N₂OF的计算值：211.12；测定值：211.23。

中间体74

(2-氟-4-吗啉代苯基)甲胺盐酸盐.¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δppm：7.73(1H，t，J＝8.2Hz)，7.62(1H，d，J＝7.6Hz)，7.58(1H，d，J＝8.2Hz)，4.26(2H，s)，4.11(4H，t，J＝4.4Hz)，3.65(4H，t，J＝4.4Hz)。LCMS(M+H)C₁₁H₁₆N₂OF的计算值：211.12；测定值：211.23。

中间体75

4-氟-2-(1，1-二氧代-1λ⁶-[1，2]噻嗪烷-2-基)苄腈.向2，4-二氟代苄腈(10.0克，72mmol)和1，1-二氧代-1λ⁶-[1，2]噻嗪-2-烷(8.84克，65.4mmol)在1∶1四氢呋喃/二甲基甲酰胺(40毫升)的混合物中加入碳酸钾(9.0克，65.4mmol)。将混合物在90℃下搅拌18小时，而后过滤并浓缩。通过急骤色谱法(SiO₂)纯化残余物，用10％-50％乙酸乙酯/己烷洗脱，而后用热的乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物白色针状结晶(0.537g，3％产率)。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δppm：7.70(1H，dd，J＝8.8，5.8Hz)，7.30(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.15-7.12(1H，m)，3.27(2H，t，J＝5.3Hz)，3.33(2H，t，J＝6.1Hz)，2.40-2.35(2H，m)，2.05-2.01(2H，m)。LCMS(M+H)C₁₁H₁₆N₂OF的计算值：255.06；测定值：255.19。

中间体76

(4-氟-2-(1，1-二氧代-1λ⁶-[1，2]噻嗪烷-2-基)苯基)甲胺盐酸盐。将中间体75，4-氟-2-(1，1-二氧代-1λ⁶-[1，2]噻嗪烷-2-基)苄腈(1.37克，5.4mmol)溶于乙醇(120毫升)中。向其中加入1N HCl(20毫升)和催化数量的10％Pd-C。将混合物在55psi氢气条件下摇动4小时，然后通过硅藻土过滤，浓缩，得到标题化合物白色固体(1.58g，100％产率)。¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δppm：7.61(1H，dd，J＝8.4，6.2Hz)，7.38(1H，dd，J＝9.3，2.7Hz)，7.28(1H，td，J＝8.2，2,7Hz)，7.26(2H，dd，J＝21.4，13.7Hz)，3.93-3.84(1H，m)，3.50-3.41(3H，m)，2.40-2.31(2H，m)，2.04-1.96(2H，m)。LCMS[M+H]⁺C₁₁H₁₆N₂O₆FS的计算值：259.087；测定值：259.24。

中间体77-78

向1H-1，2，3-三唑(3.5克，50.7mmol)的四氢呋喃(10毫升)和二甲基甲酰胺(20毫升)溶液中分批加入NaH(1.3克，51mmol，95％)。在室温搅拌混合物30分钟。加入2，4-二氟代苄腈(7.6克，55mmol)，并在85℃搅拌混合物3小时。浓缩白色混合物，并通过急骤色谱法纯化，用0％至10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到中间体77和78。

中间体77

4-氟-2-1，2，3-三唑-2-基-苄腈.白色针状结晶(0.34克，3％产率)。1 H-NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：7.92(2H，s)，7.88-7.79(2H，m)，7.19-7.12(1H，m)。LCMS[M+H]+C₉H₆N₄F的计算值：189.05；测定值：189.12。

中间体78

2-氟-4-1，2，3-三唑-2-基-苄腈.白色固体(0.097克，1％产率)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：8.03-7.95(2H，m)，7.86(2H，s)，7.74-7.69(1H，m)。

中间体79

4-氟-2-1，2，3-三唑-2-基-苄胺盐酸盐。将中间体77，4-氟-2-1，2，3-三唑-2-基-苄腈(0.34克，1.8mmol)溶于乙醇(50毫升)中。加入1N HCl(10毫升)和催化数量的10％Pd-C。将混合物在55psiH₂条件下摇动4小时，然后通过硅藻土过滤，浓缩，得到标题化合物相应的HCl盐。黄色固体(0.402克，98％产率)。¹H-NMR(500MHz，CD₃OD)δppm：8.13(2H，s)，7.87(1H，dd，J＝4.9，2.6Hz)，7.73(1H，dd，J＝4.9，2.6Hz)，7.34(1H，td，J＝8.2，2.7Hz)，4.35(2H，s)。LCMS[M+H]⁺C₉H₁₀N₄F的计算值：193.08；测定值：193.16。

中间体80

(2-氟-4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基)甲胺：按照提供中间体79的方法，由中间体78，2-氟-4-1，2，3-三唑-2-基-苄腈可以制备标题化合物。¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δppm：8.05-7.96(2H，m)，8.00(2H，s)，7.68(1H，t，J＝8.2Hz)，4.26(2H，s)。LCMS[M+H]⁺C₉H₁₀N₄F的计算值：193.08；测定值：193.14。

中间体81-84

将2，4-二氟代苄腈(7.07克，50.8mmol)和3-甲基-1H-1，2，4-三唑(4.22克，50.8mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(45毫升)溶液用粉末无水碳酸钾(10克)处理，并将得到的混合物在22℃搅拌18小时。然后将固体过滤并将滤液真空浓缩。用乙酸乙酯稀释残余物，用水和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥并浓缩。将得到的混合物通过硅胶色谱(在己烷中的乙酸乙酯的梯度洗脱)和反相硅胶色谱的联用进行纯化，得到中间体81-84。

中间体81

4-氟-2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苄腈。白色晶体(乙酸乙酯-己烷)；mp：117-118℃。¹HNMR 400MHz(CDCl₃)δppm：2.54(3H，s，CH₃)，7.24(1H，m，CH)，7.62(1H，dd，J＝2.5 Hz和J＝9.1Hz，CH)，7.84(1H，dd，J＝5.6Hz和J＝8.6Hz，CH)，8.82(1H，s，CH).C₁₀H₇FN₄的分析计算值：C59.40，H3.49，N27.71；测定值：C59.25，H3.32，N27.81。

中间体82

4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苄腈.白色晶体(乙酸乙酯-己烷)；mp：120-121℃。¹HNMR 400MHz(CDCl₃)δppm：2.56(3H，s，CH₃)，7.30(1H，dd，J＝2.5Hz和J＝8.1Hz，CH)，7.39(1H，m，CH)，7.91(1H，dd，J＝5.5Hz和J＝8.6Hz，CH)，8.06(1H，s，CH).C₁₀H₇FN₄的分析计算值：C59.40，H3.49，N27.71；测定值：C59.35，H3.70，N27.77。

中间体83

2-氟-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苄腈.白色晶体(乙酸乙酯-己烷)；mp：133-134℃。¹HNMR 400MHz(CDCl₃)δppm：2.52(3H，s，CH₃)，7.61(1H，dd，J＝2 Hz和J＝9.1Hz，CH)，7.67(1H，dd，J＝2Hz和J＝9.6Hz，CH)，7.79(1H，dd，J＝6.5Hz和J＝8.6Hz，CH)，8.56(1H，s，CH).C₁₀H₇FN₄的分析计算值：C59.40，H3.49，N27.71；测定值：C59.42，H3.24，N28.41。

中间体84

2-氟-4-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苄腈.白色晶体(乙酸乙酯-己烷)；mp：89-90℃。¹HNMR 400MHz(CDCl₃)δppm：2.69(3H，s，CH₃)，7.49-7.55(2H，m，2×CH)，7.83(1H，dd，J＝6.8Hz和J＝8.8Hz，CH)，8.00(1H，s，CH).C₁₀H₇FN₄的分析计算值：C59.40，H3.49，N27.71；测定值：C59.17，H3.22，N28.01。

中间体85

(4-氟-2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲胺盐酸盐.将中间体81，4-氟-2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苄腈(0.680克，3.36mmol)氢化，得到0.720克(88％产率)标题盐酸盐白色固体。¹HNMR 400MHz(DMSO-d₆)δppm：2.40(3H，s，CH₃)，4.02(2H，m，NCH₂)，7.50(1H，m，CH)，7.62(1H，dd，J＝2.8 Hz和J＝9.3Hz，CH)，7.84(1H，dd，J＝6.1Hz和J＝9.1Hz，CH)，9.00(1H，s，CH)。HRMS(ESI⁺)C₁₀H₁₂FN₄[M+H⁺]的计算值：207.1046；测定值：207.1047。

中间体86

(4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲胺盐酸盐.将中间体82，4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苄腈(0.244克，1.20mmol)氢化，得到0.290克(100％产率)标题盐酸盐白色固体。¹HNMR 400MHz(DMSO-d₆)δppm：2.42(3H，s，CH₃)，3.78(2H，m，NCH₂)，7.58(1H，m，CH)，7.67(1H，dd，J＝2.8Hz和J＝9.3Hz，CH)，7.90(1H，dd，J＝6.0Hz和J＝8.6Hz，CH)，8.22(1H，s，CH)。HRMS(ESi⁺)C₁₀H₁₂FN₄[M+H⁺]的计算值：207.1046；测定值：207.1041。

中间体87

(2-氟-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲胺盐酸盐.将中间体83，2-氟-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苄腈(0.220克，1.09mmol)氢化，得到0.260克(98％产率)标题盐酸盐白色固体。¹HNMR 400MHz(DMSO-d₆)δppm：2.38(3H，s，CH₃)，4.09(2H，m，NCH₂)，7.75-7.8(2H，m，2×CH)，7.83(1H，dd，J＝2Hz和J＝9Hz，CH)，9.29(1H，s，CH)。MS(ESI⁺)m/e207[M+H⁺]。

中间体88

4-氟-2-咪唑-1-基-苄腈.向咪唑(4.45克，65.4mmol)的四氢呋喃(30毫升)和二甲基甲酰胺(10毫升)溶液中加入碳酸钾(9.95克，72mmol)，并在室温搅拌该混合物30分钟。向其中加入2，4-二氟代苄腈(10.0克，72mmol)，并在90℃搅拌该混合物3小时，然后在室温下搅拌2天。过滤并浓缩混合物，并将残余物通过急骤色谱(SiO₂)纯化，用20％至70％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物白色针状结晶(1.1g，9％产率)。¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)δppm：7.94(1H，s)，7.84(1H，dd，J＝8.7，5.6Hz)，7.37(1H，t，J＝8.7，5.6Hz)，7.37(1H，t，J＝1.4Hz)，7.29(1H，t，J＝1.1Hz)，7.27-7.21(2H，m)。LCMS[M+H]⁺C₁₀H₇N₃F的计算值：188.058；测定值：188.12。

中间体89

(4-氟-2-(1H-咪唑1-基)苯基)甲胺)盐酸盐.按照提供中间体79的方法，由中间体88，4-氟-2-咪唑-1-基-苄腈可以制备标题化合物。黄色固体，¹H-NMR(500MHz，CD₃OD)δppm：9.39(1H，s)，7.98(1H，d，J＝1.5Hz)，7.92-7.89(2H，m)，7.63-7.59(2H，m)，4.11(2H，s)。LCMS[M+H]⁺C₁₀H₁₁N₃F的计算值：192.09；测定值：192.15。

中间体90

1-(2-氰基-5-氟-苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯.向1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯(27g，215mmol)的二甲基甲酰胺(170毫升)溶液中加入氢化钠(5.53克，95％，217mmol)，并搅拌该混合物30分钟。向其中加入2，4-二氟苄腈(30克，217mmol)，并在室温搅拌得到的混合物60小时。将混合物用水稀释，过滤，除去固体。将溶液用乙酸乙酯提取，并用水(3X’s)和盐水洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)并浓缩。通过急骤色谱法(SiO₂)纯化得到的残余物，用30％四氢呋喃/20％CH₂Cl₂/50％己烷洗脱，得到标题化合物白色针状结晶(5.34g，10％产率)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：8.92(1H，s)，7.85(1H，dd，J＝8.8，5.5Hz)，7.67(1H，dd，J＝8.8，2,6Hz)，7.34-7.27(1H，m)，40.3(3H，s)。LCMS[M+H]⁺C₁₁H₈N₄FO₂的计算值：247.06；测定值：247.11。

中间体91

1-(2-(氨甲基)-5-氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯.由中间体90，1-(2-氰基-5-氟-苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯可以制备标题化合物。¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δppm：9.15(1H，s)，7.80(1H，dd，J＝8.8，5.9Hz)，7.71(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.46(1H，td J＝8.2，2.6Hz)，4.19(2H，s)，4.03(3H，s)。LCMS[M+H]⁺C₁₁H₁₂N₄O₂的计算值：251.09；测定值：251.17。

中间体92

3-氟-2-(1，1-二氧代-1λ⁶-[1，2]噻嗪烷-2-基)苄腈.向溶于四氢呋喃(8毫升)和二甲基甲酰胺(2毫升)中的1，1-二氧代-1λ⁶-[1，2]噻嗪-2-烷(1.90克，14.4mmol)溶液中加入氢化钠(0.36克，95％，14.4mmol)，并搅拌该混合物20分钟。向其中加入2，3-二氟代苄腈(2.0克，14.4mmol)，并在90℃搅拌该混合物2小时。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相用水和盐水洗涤，然后浓缩。将固体残余物与1∶1乙酸乙酯/己烷一起研磨，得到标题化合物淡褐色固体(0.47g，13％产率)。¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)δppm：7.47-7.45(1H，m)，7.32-7.36(2H，m)，4.08-4.02(1H，m)，3.57(1H，td，J＝13.0，3，7Hz)，3.40-3.34(1H，m)，3.32-3.27(1H，m)，2.44-2.32(2HF，m)，2.04-1.97(2H，m)，1.90-1.84(1H，m)。LCMS[M+H]⁺C₁₁H₁₂N₂FO₂S的计算值：255.28；测定值：255.13。

中间体93

3-氟-2-(1，1-二氧代-1λ⁶-[1，2]噻嗪烷-2-基)苄胺盐酸盐.按照提供中间体79的方法，由中间体92，3-氟-2-(1，1-二氧代-1λ⁶-[1，2]噻嗪烷-2-基)苄腈可以制备标题化合物。白色固体，¹H-NMR(500MHz，CD₃OD)δppm：7.56-7.52(1H，m)，7.40-7.34(2H，m)，4.31(2H，s)，3.98-3.93(1 H，m)，3.68-3.64(1H，m)，3.42-3.39(2H，m)，2.42-2.37(2H，m)，2.03-1.92(2H，m)。LCMS[M+H]⁺C₁₁H₁₆N₂O₂FS的计算值：259.09；测定值：259.18。

中间体94

3-氟-2-1，2，4-三唑-1-基-苄腈.在85℃，将2，3-二氟苄基腈(2.27克，16.3mmol)和三唑钠盐(1.33克，14.8mmol)在四氢呋喃(5毫升)和二甲基甲酰胺(10毫升)中的混合物搅拌4小时。浓缩后，将残余物用急骤色谱法(SiO₂)纯化，用25％-50％乙酸乙酯/己烷洗脱。将分离产物用热的乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物白色针形结晶(1.51g，54％产率)。¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)δppm：8.50(1H，d，J＝2.4Hz)，8.25(1H，s)，7.69-7.67(1H，m)，7.60-7.57(2H，m)。LCMS[M+H]⁺C₉H₆N₄F的计算值：189.16；测定值：189.14。

中间体95

(3-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲胺.由中间体94，3-氟-2-1，2，4-三唑-1-基-苄腈可以制备标题化合物。¹H-NMR(500MHz，CD₃OD)δppm：9.61(1H，d，J＝2.9Hz)，8.79(1H，s)，7.82-7.74(1H，m)，7.67-7.57(2H，m)，4.14-4.13(2H，m)。LCMS[M+H]⁺C₉H₁₀N₄F的计算值：193.08；测定值：193.16。

中间体96

5-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苄腈.将2，5-二氟代苄腈(4.5克，32.35mmol)和1，2，4-三唑钠盐(3.6克，40mmol)在二甲基甲酰胺(40毫升)中的悬浮液在80℃加热15小时。然后冷却反应混合物，用CH₂Cl₂(200mL)稀释，用水(3×30mL)和盐水(30mL)洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩，得到白色固体，将其通过急骤柱色谱(SiO₂)纯化，使用1∶1至3∶1乙酸乙酯/己烷，得到标题化合物(2.98克，49％产率)白色粉末。¹HNMR(500MHz，CDCl₃)δ：8.70(1H，s)，8.18(1H，s)，7.76(1H，dd，J＝9.0，4.8Hz)，7.55(1H，dd，J＝7.3，2.8Hz)，7.51-7.47(1H，m)。LCMS(M+H)C₉H₆FN₄的计算值：189.17；测定值：189.10。

中间体97

(5-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲胺盐酸盐.将中间体96，5-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苄腈(2.94克，15.59mmol)的乙醇(100毫升)和1N HCl(50毫升)溶液通过鼓入N₂进行脱气。然后，加入10％Pd/C，排空烧瓶，并三次通入H₂，在H₂氛围(40psi)下放置在Parr振荡器上。6小时之后，过滤反应混合物，浓缩，并将水溶液冻干，得到标题化合物(4.07g，98％)白色粉末。LCMS(M+H)C₉H₁₀FN₄的计算值：193.09；测定值：193.15。

中间体98

2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苄腈.在95℃，将2-氟苄腈(3.0克，25mmol)和1，2，4-三唑钠盐(2.4克，27mmol)在四氢呋喃(7毫升)和二甲基甲酰胺(14毫升)中的悬浮液搅拌18小时。冷却和浓缩之后，将产物用热的CH₂Cl₂/己烷(1∶1)结晶，得到标题化合物白色固体(4.25g，100％产率)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：8.74(1H，s)，8.16(1H，s)，7.82(1H，dd，J＝4.9，1.3Hz)，7.77-7.25(2H，m)，7.57-7.51(1H，m)。LCMS[M+H]⁺C₉H₇N₄的计算值：171.06；测定值：171.12。

中间体99

(2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲胺盐酸盐.将中间体98，2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苄腈(4.25克，25mmol)溶于乙醇(50毫升)和1N HCl(25毫升)中。加入10％Pd-C(1克)，并将混合物在50psi H₂下摇动2小时。通过硅藻土过滤并浓缩之后，将残余物与乙醚一起研磨，收集标题化合物白色固体。(3.94克，75％产率)。¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δppm：9.01(1H，s)，8.32(1H，s)，7.78-7.64(4H，m)，4.15(2H，s)。LCMS[M+H]⁺C₉H₁₁N₄的计算值：175.09；测定值：175.17。

中间体100

2-(1，1-二氧代-1λ₆-[1，2]噻嗪烷-2-基)苄腈.将氢化钠(0.675克，25mmol，95％)加入到1，1-二氧代[1，2]噻嗪烷(3.37克，25mmol)的二甲基甲酰胺(35毫升)溶液中，并在室温下搅拌该混合物15分钟。加入2-氟代苄腈(3.37毫升，31.3mmol)，并在80℃搅拌混合物18小时。冷却混合物，用水稀释，并用乙酸乙酯提取。将有机相用水和盐水洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)并浓缩。将残余物用急骤色谱法(SiO₂)纯化，用10％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱。用热的乙酸乙酯/己烷(2∶1)将分离的固体重结晶，得到标题化合物白色晶体(4.15g，70％产率)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：7.70(1H，dd，J＝7.7，1.1Hz)，7.64-7.53(2H，m)，7.41(1H，td，J＝7.3，1.6Hz)，3.72(2H，t，J＝5.5Hz)，3.32(2H，t，J＝6.0Hz)，2.40-2.32(2H，m)，2.05-1.97(2H，m)。LCMS[M+H]⁺C₁₁H₁₂N₂O₂S的计算值：237.06；测定值：237.10。

中间体101

2-(1，1-二氧代-1λ⁶-[1，2]噻嗪烷-2-基)苄胺盐酸盐.将中间体100，2-(1，1-二氧代-1λ⁶-[1，2]噻嗪烷-2-基)苄腈(2.63克，11.14mmol)溶于乙醇(150毫升)和1N HCl(13毫升)中。向其中加入10％Pd-C(0.5g)，并在55psi H₂下摇动混合物24小时。通过硅藻土过滤，浓缩，得到标题化合物白色固体(2.93g，95％产率)。¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δppm：7.61-7.47(4H，m)，4.30(2H，q，J＝13.7Hz)，3.96-3.87(1H，m)，3.49-3.36(3H，m)，2.40-2.31(2H，m)，2.05-1.96(2H，m)。LCMS[M+H]⁺C₁₁H₁₇N₂SO₂的计算值：241.10；测定值：241.10。

中间体102

(3，5-二氟吡啶-2-基)甲胺盐酸盐.在氢气氛围下(50psi)，将3，5-二氟甲基吡啶基腈(1.4克，10mmol)、浓HCl(12毫升)和10％Pd-C(200毫克)在1∶1乙醇/四氢呋喃中的混合物摇动5小时。将反应混合物过滤并真空除去乙醇。将剩余溶液冻干，得到类白色固体(2.16g，100％产率)。LCMS(M+H)C₆H₇F₂N₂的计算值：145.06；测定值：145.12。

中间体103

(5-氯代吡啶-2-基)甲胺.在氢气氛围下(40psi)，将5-氯代甲基吡啶基腈(3.8克，27.43mmol)、浓HCl(3毫升)和10％Pd-C(1.0g)的乙醇(100mL)溶液摇动2小时。将反应混合物过滤，浓缩，并将得到的残余物接纳在饱和NaHCO₃(50mL)中，用CH₂Cl₂(4×25mL)提取。将合并的CH₂Cl₂层干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩，得到标题化合物黄色油(2.0g，51％产率)。LCMS(M+H)C₆H₈ClN₂的计算值：143.04；测定值：143.07.¹HNMR(500MHz，CDCl₃)δppm：8.56-8.51(1H，br d)，7.66-7.60(1H，m)，7.28-7.14(1H，m)，3.97(2H，s)，1.72(2H，s)。

中间体104

2-(溴甲基)-5-氟代苄腈.将N₂通过5-氟-2-甲基苄腈(28.51克，211mmol)、NBS(41.31克，232mmol)和AIBN(2.5克，15mmol)在CCl₄(845毫升)中的混合物10分钟，而后将反应回流加热8小时。在室温下静置过夜之后，将反应混合物过滤并将滤饼用CCl₄(500mL)洗涤。将合并的滤液蒸发，得到黄色油。利用急骤色谱法(SiO₂)，使用5-25％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，得到标题化合物(29.74克，66％产率)浅黄色油。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ：7.55(1H，dd，J＝8.6，5.2Hz)，7.37(1H，dd，J＝7.9，2.8Hz)，7.32-7.28(1H，m)，4.61(2H，s)。

中间体105

2-((1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-5-氟代苄腈.向中间体104，2-(溴甲基)-5-氟代苄腈(29.72克，139mmol)和邻苯二甲酰亚胺(32.69克，222mmol)的二甲基甲酰胺(300毫升)搅拌溶液中加入Cs₂CO₃(67.87克，208mmol)。大力搅拌1小时后，将反应混合物倒在水(1.2L)中。过滤沉淀产物，用水(600mL)和甲醇(150mL)洗涤，得到白色固体。将固体接纳入1L水/甲醇(2∶1)中，向其中加入K₂CO₃(12g)，并在40℃搅拌混合物。30分钟之后，将混合物冷却并过滤。将滤饼用水(500mL)洗涤，真空干燥，得到标题化合物(38.91g，94％产率)白色粉末。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ：7.89(2H，dd，J＝5.5，3.1HZ)，7.76(5.5，3.1Hz)，7.41(1H，dd，J＝8.6，5.2Hz)，7.38(1H，dd，J＝7.9，2.8Hz)，7.24(1H，td，J＝8.2，2.8Hz)，5.06(2H，s)。LCMS(M+H)C₁₆H₁₀FN₂O₂的计算值：281.07；测定值：281.15。

中间体106

2-氰基-4-氟苄基氨基甲酸叔丁基酯.将中间体105，2-((1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-5-氟代苄腈(5.6克，20mmol)的二甲基甲酰胺(20毫升)悬浮液升温，直至溶解。向其中加入四氢呋喃(100mL)，并将该混合物放入预先加热(70℃)的油浴中。将肼一水合物加入到其中，并搅拌反应8小时。将得到的白色浆液在室温放置过夜。向浆液中加入二碳酸二-叔丁基酯(6.55克，30mmol)，并在室温下搅拌混合物6小时。将反应混合物用乙醚(100毫升)稀释，过滤并在40℃将滤液用活性碳处理。过滤并浓缩之后，将粗产品通过急骤色谱法纯化，使用20-30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，提供标题化合物(2.88g，58％产率)浅黄色粉末。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ：9.46(1H，br s)，7.61(1H，dd，J＝7.9，2.1Hz)，7.34(1H，dd，J＝8.2，4.6Hz)，7.22(1H，td，J＝8.6，2.4Hz)，4.71(2H，s)，1.59(9H，s)。LCMS(M+H)C₁₃H₁₆FN₂O₂的计算值：251.12；测定值：251.22。

中间体107

2-(氨甲基)-5-氟代苄腈三氟乙酸盐.在室温下，将中间体106，2-氰基-4-氟苄基氨基甲酸叔丁基酯，(1.9克，7.591mmol)装入圆底烧瓶中，然后用三氟乙酸(20毫升)处理。1小时之后，将反应混合物浓缩，得到黄色油，将其溶于CHCl₃中，并再浓缩，得到标题化合物(2.01g，100％产率)浅黄色固体。LCMS(M+H)C₈H₈FN₂的计算值：151.07；测定值：151.08。

中间体108

(2，5-二溴-4-氟苯基)甲胺.将2，5-二溴-4-氟苄基溴(0.350克，1mmol)的7M NH₃/MeOH溶液在密封管中，在100℃加热2小时。将反应混合物冷却并浓缩，得到白色固体，将其溶于CH₂Cl₂中，并用Et₃N(1mL)处理，然后浓缩。将得到的残余物与乙酸乙酯(25mL)一起研磨，过滤并浓缩，得到标题化合物(0.291g)浅黄色油。HRMS(M+H)C₇H₇Br₂FN的计算值：283.94；测定值：283.93。

中间体109

4-氟-2-甲基硫烷基-苄胺.在N₂氛围中，将4-氟-2-(甲硫基)苄腈(1.67克，0.1摩尔)溶于20毫升四氢呋喃中，并用10mL 2M BH₃.Me₂S处理。将其在60℃加热2小时。中止加热，并小心地加入5mL MeOH，而后小心加入4mL 6N HCl。加入另外的H₂O(20mL)，而后加入乙酸乙酯。分离各层。用1N NaOH将水层变为碱性，并用CH₂Cl₂提取。将提取物干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩，真空干燥，得到1.3g标题化合物固体(产率＝76％)。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δppm：7.20-7.31(1H，m)6.90(1H，dd，J＝2.4Hz)6.75-6.86(1H，m)3.86(2H，s)2.47(3H，s)；LC/MS m/z 172。

中间体110

2-(氨甲基)-5-氟苯胺盐酸盐.将2-氨基-4-氟代苄腈(FritzHunziker等人Eur.J.Med.Chem.1981，16，391)(0.300克，1.68mmol)溶于乙酸酐(5毫升)中，并将该溶液在23℃搅拌18小时。加入另外部分的乙酸酐(3mL)，以溶解N-(2-氰基-5-氟苯基)乙酰胺。然后加入钯(10％，在活性碳上)，并将混合物在H₂(34psi)中搅拌72小时。在硅藻土上过滤除去Pd-C，真空浓缩滤液，得到二乙酰胺：LCMS(M+H)⁺m/z225。将其与HCl(6N，10mL)回流加热30分钟。减压除去酸，得到固体，将固体用MeOH-乙醚结晶，得到标题化合物(0.120g，51％产率)。¹H NMR(400MHz，MeOD)δppm：7.51(1H，m)，6.96(2H，m)，4.20(2H，s)。

中间体111

4-氟-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄腈.将包含在二烷(6毫升)中的2-溴-4-氟代苄腈(1.00克，5.00mmol)、2-吡咯烷酮(0.46毫升，6.00mmol)、Cs₂CO₃(2.28克，7.0mmol)和9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)呫吨(xantphos)(0.231克，0.40mmol)的48毫升压力容器用氩气脱气15分钟。引入Pd₂dba₃，并将反应混合物在105℃加热48小时。冷却混合物，用乙酸乙酯或二烷稀释，而后通过硅藻土过滤。将得到的混合物真空浓缩，并利用硅胶柱色谱，用己烷：乙酸乙酯(3∶7)梯度作为洗脱液，得到标题化合物白色固体(0.887g，87％产率)：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：7.69(1H，dd，J＝5.8，8.6Hz)，7.22(1H，dd，J＝2.5，9.6Hz)，7.07(1H，ddd，J＝2.5，7.6，8.6Hz)，3.96(2H，t，.J＝7.0Hz)，2.62(2H，t，J＝8.1Hz)，2.30-2.22(2H，m)；LCMS(⁺ESI，M+H⁺)m/z205。

中间体112

4-氟-2-(2-氧代哌啶-1-基)苄腈.可以按照提供中间体111的方法制备标题化合物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：7.71(1H，dd，J＝5.7，8.7Hz)，7.14-7.06(1H，m)，7.08(1H，dd，J＝2.4，9.0Hz)，3.65(2H，t，.J＝5.7Hz)，2.60(2H，t，J＝6.3Hz)，2.05-1.95(4H，m)；LCMS(⁺ESI，M+H⁺)m/z 219。

中间体113

4-氟-2-(2-氧代氮杂环庚烷-1-基)苄腈.可以按照提供中间体111的方法制备标题化合物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：7.68(1H，dd，J＝5.8，8.6Hz)，7.08(1H，ddd，J＝2.5，7.6，8.6Hz)，7.01(1H，dd，J＝2.5，9.0Hz)，3.77-3.76(2H，m)，2.75-2.72(2H，m)，1.91-1.86(6H，m)；LCMS(⁺ESI，M+H⁺)m/z 233。

中间体114

N-(2-氰基-5-氟苯基)-N-甲基乙酰胺.可以按照提供中间体111的方法制备标题化合物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：7.79-7.75(1H，m)，7.32-7.19(1H，m)，7.10-7.07(1H，m)，3.42(0.6H，brs)，3.30(2.4H，s)，2.32(0.6H，brs)，1.91(2.4H，s)；LCMS(⁺ESI，M+H⁺)m/z 193；HPLC：94％(220nm)。

中间体115

2-(2-氧代氮杂环丁烷-1-基)苄腈.可以按照提供中间体111的方法制备标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm：8.02(1H，d，J＝8.4Hz)，7.76(1H，dd，J＝1.5，7.8Hz)，7.69-7.65(1H，m)，7.23(1H，s)，4.04(2H，t，J＝4.8Hz)，3.16(2H，t，J＝4.8Hz)。LCMS(⁺ESI，M+H⁺)m/z 173。

中间体116

2-(2-氧代唑烷-3-基)苄腈.可以按照提供中间体111的方法制备标题化合物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：7.71(1H，dd，J＝1.5，7.6Hz)，7.68-7.63(1H，m)，7.58(1H，d，J＝7.6Hz)，7.38(1H，dt，J＝1.3，7.6Hz)，4.57(2H，t，J＝7.8Hz)，4.21(2H，t，J＝7.8Hz)；LCMS(⁺ESI，M+H⁺)m/z189。

中间体117

4-氟-2-(2-氧代唑烷-3-基)苄腈.将包含在二烷(10毫升)中的2-溴-4-氟代苄腈(1.00克，5.00mmol)、2-唑烷酮(0.390克，4.50mmol)、K₂CO₃(0.970克，7.0mmol)和xantphos(0.231克，0.40mmol)的48毫升压力容器用氩气脱气15分钟。加入Pd₂dba₃(0.140g，0.15mmol)，而后在70℃加热反应混合物18小时。冷却混合物，用二烷稀释，而后通过硅藻土过滤。将得到的混合物真空浓缩，并利用硅胶柱色谱，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)至(3∶7)梯度作为洗脱液，得到标题化合物白色固体(0.460g，50％产率)：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：7.73(1H，dd，J＝5.8，8.6Hz)，7.43(1H，dd，J＝2.5，9.6Hz)，7.11(1H，ddd，J＝2.5，7.5，8.7Hz)，4.60(2H，t，J＝7.1Hz)，4.29(2H，t，J＝7.1HJz)；LCMS(⁺ESI，M+H⁺)m/z207。

中间体118

3-(2-(氨甲基)-5-氟苯基)唑烷-2-酮盐酸盐.¹H NMR(400MHz，MeOD)δppm：7.73(1H，dd，J＝6.0，8.6Hz)，7.43(1H，dd，J＝2.5，9.5Hz)，7.11(1H，ddd，J＝2.5，7.5，8.6Hz)，4.64(2H，t，J＝7.7Hz)，4.17(2H，t，J＝7.7Hz)，4.14(2H，s)；LCMS(⁺ESI，M+H⁺)m/z211。

中间体119

4-氟-2-(2-氧代氮杂环丁烷-1-基)苄腈.可以按照提供中间体117的方法制备标题化合物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：8.06(1H，dd，J＝10.7，2.6Hz)，7.58(1H，dd，J＝8.6，6.3Hz)，7.87(1H，td，J＝8.6，2.5Hz)，4.25(2H，t，J＝5.0Hz)，3.26(2H，t，J＝5.0Hz)；LCMS(⁺ESI，M+H⁺)m/z 191。

中间体120

1-(2-(氨甲基)-5-氟苯基)氮杂环丁烷-2-酮盐酸盐.¹H NMR(400MHz，DMSO/D₂0)δppm：7.54(1H，dd，(t)，J＝8.6Hz)，7.25(1H，dd，J＝10.8，2.5Hz)，7.17(1H，td，J＝8.6，2.5Hz)，4.12(2H，s)，3.79(2H，t，J＝4.6Hz)，3.09(2H，t，J＝4.6Hz)；LCMS(⁺ESI，M+H⁺)m/z195。

中间体121

(R)-2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)-4-氟代苄腈.可以按照提供中间体111的方法制备标题化合物。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm：7.68(1H，dd，J＝5.8，8.8Hz)，7.19(1H，dd，J＝2.5，9.1Hz)，7.11-7.07(1H，m)，4.46-4.42(1H，m)，3.55(2H，d，J＝3.3Hz)，2.72-2.52(2H，m)，2.43-2.33(1H，m)，2.09-2.01(1H，m)，0.81(9H，s)，-0.04(3H，s)，-0.07(3H，s)；LCMS(⁺ESI，M+H⁺)m/z349。

中间体122

(S)-2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)-4-氟代苄腈.可以按照提供中间体111的方法制备标题化合物。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm：7.68(1H，dd，J＝5.8，8.6Hz)，7.19(1H，dd，J＝2.5，9.4Hz)，7.11-7.07(1H，m)，4.46-4.43(1H，m)，3.55(2H，d，J＝3.3Hz)，2.72-2.52(2H，m)，2.43-2.33(1H，m)，2.09-2.01(1H，m)，0.81(9H，s)，-0.04(3H，s)，-0.07(3H，s)；LCMS(⁺ESI，M+H⁺)m/z349。

中间体123

4-氟-2-(噻唑-2-基氨基)苄腈.可以按照提供中间体111的方法制备标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm：9.21(1H，s)，8.39-8.35(1H，m)，7.97(1H，d，J＝5.0Hz)，7.23-7.13(3H，m)；LCMS(⁺ESI，M+H⁺)m/z 220。

中间体124

4-氟-2-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基氨基)苄腈.可以按照提供中间体111的方法制备标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm：8.30(1H，dd，J＝6.5，8.8Hz)，7.96(1H，s)，7.26-7.19(2H，m)，2.64(3H，s)；LCMS(⁺ESI，M+H⁺)m/z 235。

中间体125

1-(2-(氨甲基)-5-氟苯基)哌啶-2-酮盐酸盐.向中间体112，4-氟-2-(2-氧代哌啶-1-基)苄腈(150毫克，0.69mmol)的H₂O(10毫升)搅拌溶液中加入乙醇(10毫升)、10％钯/活性碳(50毫克)和1N HCl(2.1毫升，20.6mmol)。将反应在Parr系统中、在H₂(40psi)氛围下摇动1小时。然后通过硅藻土过滤除去Pd/C催化剂，真空浓缩滤液，得到固体。将甲苯(2×50mL)加入到固体中，真空蒸发溶液。LCMS(M+H)⁺m/z 170。

中间体126

1-溴-4-氟-2-甲氧基苯.向2-溴-5-氟苯酚(10克，50.8mmol)和碘代甲烷(11.2克，78.7mmol)的二甲基甲酰胺(100毫升)混合物中加入碳酸钾(10.9克，79mmol)，并在室温下搅拌该混合物3小时。将混合物用水(100毫升)稀释，并用乙醚(50mL×3)提取。将合并的提取物用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，获得11.3克1-溴-4-氟-2-甲氧基苯琥珀色油。

中间体127

4-氟-2-甲氧基苄腈.向中间体126，1-溴-4-氟-2-甲氧基苯(9.0克)的N-甲基吡咯烷酮(100毫升，Sure Seal；Aldrich)溶液中加入CuCN(6.6克，73.7mmol，1.8eq；Aldrich)，并在180℃、在无水氮气氛围中搅拌该混合物5.5小时。冷却之后，加入14％NH₄OH水溶液(330mL)，并在室温下继续搅拌45分钟。将混合物用乙醚(100mL×3)提取，并将合并的提取物顺序地用稀NH₄OH水溶液、稀HCl和盐水洗涤，然后干燥(MgSO₄)，浓缩，提供标题化合物(5.2g，产率85％，2步)白色固体：¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δppm：3.91(3H，s，OMe)，6.69(1H，dd，J＝2.3Hz，J＝10.5Hz，Ar-H)，6.72(1H，dt，J＝2.5Hz，J＝J＝8.0Hz，Ar-H)，7.55(1H，dd，J＝6.5Hz，J＝8.5Hz，Ar-H)；¹³CNMR(CDCl₃，125.8Hz)δppm：56.49，98.16，100.06，100.27，108.31，108.50，115.83 135.37，135.46，163.25，163.34 165.47，167.50.通过与乙醚一起研磨获得分析样品：C₈H₆FNO的分析计算值：C63.57，H4.00，N9.26；测定值：C63.36，H3.91，N9.16。

中间体128

4-氟-2-甲氧基苄胺盐酸盐.向中间体127，4-氟-2-甲氧基苄腈(800毫克，5.3mmol)和浓HCl(0.53毫升，6.36mmol，1.2eq)的在乙醇(20毫升)中的混合物中加入10％Pd-C(100毫克；Aldrich)，并在室温下、在1atm氢气下将混合物氢化15小时。向混合物中加入另外量的浓HCl(1mL)和10％Pd-C(200mg)，使反应再继续40小时。将混合物通过硅藻土过滤并将滤液真空浓缩至干。将残余物与乙醚一起研磨，提供标题化合物(895mg，产率88％)白色粉末：¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δppm：3.84(3H，s，OMe)，3.91(2H，d，J＝5.5Hz，N-CH₂)，6.81(1H，dt，J＝2.5Hz，J＝J＝8.5Hz，Ar-H)，6.99(1H，dd，J＝2.5Hz，J＝11.3Hz，Ar-H)，7.47(1H，dd，J＝7Hz，J＝8.5Hz，Ar-H)；¹³CNMR(CDCl₃，125.8Hz)δppm：36.76，56.03，99.30，99.51 106.28，106.45，117.93，117.95，131.60，131.69，158.56，158.64，162.28，164.22。HRMS(ESI)C₈H₁₁FNO(M+H)的计算值：156.0825，测定值：156.0830。

中间体129

4-氟-2-羟基苄腈.将中间体127，4-氟-2-甲氧基苄腈(4.53克，30mmol)和AlCl₃(5.0克，37.6mmol；Aldrich)的在无水甲苯(30毫升)中的混合物在大约130℃下搅拌18小时。冷却之后，加入冰水(～50mL)，并将得到的混合物用乙醚(20mL×2)提取。将合并的提取物顺序地用水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO₄)，真空浓缩，提供标题化合物(3.90g，28.5mmol，产率95％)白色固体：¹H NMR(DMSO-d6，300MHz)δppm：6.74-6.84(2H，m，Ar-Hs)，7.71(1H，dd，J＝7Hz，J＝8.5Hz，Ar-H)，11.64(1H，s，OH)；¹³C NMR(DMSO-d6，75.5Hz)δppm：95.13102.45，102.78，106.53，106.83 115.53，134.68，134.84，161.41，161.58，163.00，166.35.HRMS(ESI-)C₇H₃NOF(M-H)的计算值：136.0199，测定值：136.0199。

中间体130

4-氟-2-(2-吗啉代-2-氧代乙氧基)苄腈.向中间体129，4-氟-2-羟基苄腈(685毫克，5mmol)的二甲基甲酰胺(8毫升，Sure Seal；Aldrich)溶液中加入NaH(200毫克，5mmol；60％油分散体；Aldrich)，并在无水氮气氛中搅拌该混合物5分钟。向其中加入4-(2-氯乙酰基)吗啉(900毫克，5.5mmol，1.1 eq；Avocado Organics)，并在室温下继续搅拌21小时。通过小心加入水(30ml)猝灭反应。将得到的混合物用CH₂Cl₂(25mL×2)提取。用盐水洗涤合并的提取物，干燥(MgSO₄)，并浓缩。将残余物研磨，获得1.10g(4.17mmol，产率83％)标题化合物白色固体：¹HNMR(CDCl₃，500MHz)δppm：3.63(2H，t，J＝4Hz，NCH₂)，3.67(1H，m，OCH)，3.72(1H，m，OCH)，4.86(2H，s，OCH₂)，6.80-6.86(2H，m，Ar-Hs)，7.61(1H，dd，J＝8.5Hz，6.1Hz，Ar-H)；¹³C NMR(CDCl₃，125.77Hz)δppm：42.63，46.04，66.80，68.33，98.45，98.47，101.57，101.79，109.56，109.74，115.42，135.48，135.57，161.26，161.35，114.79，165.23，167.28。HRMS C₁₃H₁₄N₂O₃F(M+H)的计算值：265.0988，测定值：265.0998。

中间体131

2-(2-(氨甲基)-5-氟苯氧基)-1-吗啉代乙酮盐酸盐.将中间体130，4-氟-2-(2-吗啉代-2-氧代乙氧基)苄腈(500毫克，1.89mmol)在温热乙醇(30毫升)和乙酸乙酯(30毫升)中的溶液与浓HCl(0.32mL，3.78mmol，2eq)混合。向其中加入10％Pd-C(100毫克；Aldrich)，并在室温下、在1atm的氢气下将混合物氢化20小时。向混合物中加入另外量的10％Pd-C(50mg)，并再继续搅拌7小时。将混合物通过硅藻土过滤并将滤液真空浓缩至于。将残余物与乙酸乙酯-起研磨，然后与乙醇一起研磨，获得标题化合物(168mg，产率29％)类白色粉末：¹H NMR(CD₃OD，500MHz)δppm：3.55(2H，t，J＝5Hz，NCH₂)，3.62(2H，t，J＝5Hz，NCH₂)，3.70(2H，t，J＝5Hz，OCH₂)，3.75(2H，t，J＝5Hz，OCH₂)，4.17(2H，s，NCH₂)，5.17(2H，s，OCH₂)，6.82(1H，dt，J＝2.5，8.5Hz，Ar-H)，7.05(1H，dd，J＝2.5，10.5Hz，Ar-H)，7.43(1H，dd，J＝6.5，8.5Hz，Ar-H)；¹³C NMR(CD₃OD，125.77Hz)δppm：39.40，42.49，44.97，66.11，66.46，66.59，101.38，101.59，108.40，108.57，118.40，132.53，132.62，158.43，158.52，63.87，165.83，168.27。HRMS(ESI)C₁₃H₁₈N₂O₃F(M+H)的计算值：269.1301，测定值：269.1301。

中间体132

二甲基-氨基甲酸2-氰基-5-氟-苯酯.在N₂氛围中，将中间体129，4-氟-2-羟基苄腈(685毫克，5.00mmol)、二甲基氨基甲酰基氯和三乙胺(606毫克，6mmol)的二氯乙烷(10毫升)搅拌溶液回流加热20小时。将冷却的混合物用二氯乙烷(10mL)稀释，用水和盐水洗涤。分离有机层，干燥(Na₂SO₄)，浓缩，并将残余物用柱色谱(SiO₂，5％乙酸乙酯-CH₂Cl₂)纯化，提供700mg(产率67％)的标题化合物白色结晶固体：¹HNMR(CDCl₃，500MHz)δppm：3.03(3H，s，NMe)，3.15(3H，s，NMe)，6.99(1H，dt，J＝2.5Hz，8.5Hz，Ar-H)，7.23(1H，dd，J＝2.5Hz，9.5Hz，Ar-H)，7.61(1H，dd，J＝9Hz，6Hz，Ar-H)；¹³C NMR(CDCl₃，125.77Hz)δppm：36.76，37.06，102.84，102.86，111.59，111.79，113.24，113.42，114.99，134.36，134.45，152.54，155.06，155.16，164.26，166.31。HRMS(ESI)C₁₀H₁₀N₂O₂F(M+H)的计算值：209.0726，测定值：209.0722。

中间体133

二甲基-氨基甲酸2-氨甲基-5-氟-苯酯盐酸盐.向中间体132，二甲基-氨基甲酸2-氰基-5-氟-苯酯(340毫克，1.63mmol)的乙酸乙酯(20毫升)和乙醇(20毫升)溶液中加入浓HCl(0.4毫升)和10％Pd-C(100毫克)，并在55psi的氢气下、在Parr振荡器中将混合物氢化20小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，真空浓缩滤液，得到油，将油在乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)之间分配。分离之后，将水相用另外的乙酸乙酯(5mL)洗涤。将合并的提取物真空浓缩至干。将残余油与醚一起研磨，提供145mg(产率38％)的标题化合物褐色粉末：¹HNMR(CD₃OD，500MHz)δppm：3.06(3H，s，NMe)，3.21(3H，s，NMe)，4.11(2H，s，NCH₂)，7.13(2H，m，Ar-Hs)，7.60(1H，m，Ar-H)；¹³CNMR(CD3OD，125.77Hz)δppm：36.03，36.25 37.58，110.79，110.99，113.26，113.43，122.32，132.18，132.25，151.55，154.72，162.69，164.67。HRMS(ESI)C₁₀H₁₃N₂O₂F(M+H)的计算值：213.1039，测定值：213.1039。

中间体134

2-(苄氧基)-4-氟代苄腈.在室温下，将苯甲醇(13毫升，125mmol)慢慢地加入到NaH(95％，2.86克，113mmol)的甲苯(200毫升)搅拌悬浮液中。30分钟后，同时加入2，4-二氟代苄腈(15.3克，110mmol；Aldrich)，并继续搅拌过夜(18小时)。此后，将反应混合物用水(2×25mL)和盐水(25ml)洗涤。将有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩，得到白色浆液，将浆液与己烷一起研磨，过滤，得到标题化合物白色固体(20.34克，81％产率)。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：7.59-7.55(1H，m)，7.45-7.34(5H，m)，6.75-6.71(2H，m)，5.19(2H，s)；¹³C NMR(125.76MHz，DMSO-d6)δppm：71.16，98.75，101.54，101.75，108.66，108.84，115.83，127.16，128.58，128.94，135.03，135.44，135.54，162.22，162.31，165.26，167.29。LCMS C₁₄H₁₁FNO的计算值：228.2；测定值：228.0。

中间体135

2-羟基-4-氟-苄胺盐酸盐.在氢气氛围下(60psi)，将中间体134，2-(苄氧基)-4-氟代苄腈(9.03克，39.7mmol)的乙醇(100毫升)和乙酸乙酯(100毫升)溶液与10％碳载钯(1.67克，)和浓盐酸(12毫升，144mmol)一起搅拌四天。通过硅藻土过滤除去催化剂，浓缩滤液。将粗产品与乙醚一起研磨，通过过滤收集得到的固体，得到标题化合物(5.24g，74％产率)淡橙色固体。¹H NMR(500MHz，DMSO-D6)δppm：10.81(1H，s)，8.18(3H，s)，7.36(1H，t，J＝7.3Hz)，6.79(1H，dd，J＝10.8，2.6Hz)，6.66(1H，dt，J＝8.5，2.3Hz)，3.90(2H，d，J＝5.2Hz)。

中间体136

(2，2-二乙氧基乙基)(邻甲苯基)硫烷.在23℃，在乙醇(50毫升)中溶解金属钠(1.6g，66mmol)。将2-甲基苯硫酚(8.1毫升，68mmol)慢慢地加入到此溶液中，而后加入溴代乙醛二乙基乙缩醛(9.50毫升，63mmol)。将反应混合物在回流下搅拌18小时。然后真空蒸发溶剂，用H₂O(100mL)洗涤残余物，并用乙醚(100mL)提取。将有机溶液干燥(MgSO₄)，真空浓缩，蒸馏纯化，得到标题化合物(13.48克，82％产率)：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：7.33(1H，d，J＝7.9Hz)，7.16-7.08(3H，m)，4.65(1H，t，J＝5.6Hz)，3.66(2H，q，J＝7.0Hz)，3.55(2H，q，J＝7.0Hz)，3.09(2H，d，J＝5.6Hz)，2.38(3H，s)，1.20(6H，t，J＝7.0Hz)。LCMS(M+H)⁺m/z241(t＝2.65min.)。

中间体137

7-甲基苯并[b]噻吩.向中间体136，(2，2-二乙氧基乙基)(邻甲苯基)硫烷(0.58克，2.41mmol)的氯苯(20毫升)溶液中加入多磷酸。将反应混合物在回流下搅拌18小时。然后加入水(100mL)，用CH₂Cl₂(2×50mL)提取有机物质。将有机溶液干燥(MgSO₄)，真空浓缩，得到335毫克(94％产率)标题化合物：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.68(1H，d，J＝7.8Hz)，7.43(1H，d，J＝5.4Hz)，7.36(1H，d，J＝5.4Hz)，7.30(1H，dd，J＝7.8，7.1Hz)，7.14(1H，d，J＝7.1Hz)，2.58(3H，s)；LCMS(M+H)⁺m/z 148。

中间体138

7-(溴甲基)苯并[b]噻吩.向中间体137，7-甲基苯并[b]噻吩(1.0克，6.5mmol)的CCl₄(20毫升)溶液中加入过氧化苯甲酰(1.1g，4.54mmol)，而后分批加入NBS(1.15g，6.5mmol)。将反应混合物回流搅拌，同时用250W灯照射。将反应混合物在回流下搅拌3小时。将溶液冷却，过滤，真空蒸发溶剂。对残余物进行硅胶柱色谱纯化，用己烷作为洗脱液，得到标题化合物(0.570g，33％产率)：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.80(1H，dd，J＝7.8，1.7Hz)，7.49(1H，d，J＝5.4Hz)，7.40-7.33(3H，m)，4.78(2H，s)。LCMS(M+H)⁺m/z 209。

中间体139

苯并[b]噻吩-7-基甲胺盐酸盐.向中间体138，7-(溴甲基)苯并[b]噻吩(0.20g，0.96mmol)中加入用氨(30mL)饱和的甲醇溶液。将反应混合物在钢高压容器中、在70℃加热18小时。真空蒸发溶剂，并将残余物溶于MeOH(10ml)中。将HCl(1M在乙醇中，1ml)加入到该溶液中，真空除去溶剂，得到标题化合物(0.177克，99％产率)；LCMS(M+H)⁺m/z164。

中间体140-148

中间体140-148的合成，对于本发明中其它化合物的合成提供了代表性的方法。

中间体140

N-{4-氟-2-(甲基氨基甲酰基)苄基}-3-苄氧基-9-甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺.将中间体27，3-苄氧基-9-甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸(0.172克，0.54mmol)和中间体39，2-(氨甲基)-5-氟-N-甲基苯甲酰胺三氟乙酸盐(0.177克，0.60mmol)的在氯甲烷(10毫升)中的混合物在22℃用三乙胺(0.17毫升，1.22mmol)处理，而后用苯并三唑-1-基氧基-三-吡咯烷基-磷六氟磷酸盐(PyBOP)(0.340克，0.65mmol)处理。3小时之后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，而后对残余物利用硅胶色谱(洗脱梯度乙酸乙酯50-100％在甲苯中)，得到0.260克(100％产率)标题酰胺白色固体。¹HNMR400MHz(CDCl₃)δ(ppm)：1.70(3H，d，J＝6.6Hz，CH₃)，3.01(3H，d，J＝4.7Hz，NCH₃)，3.89(2H，m，CH₂)，4.14(1H，m，CH)，4.29(1H，m，CH)，4.53(2H，d，J＝6.7Hz，NCH₂)，4.69(1H，q，J＝6.6Hz，OCH)，5.35(2H，s，OCH₂)，6.69(1H，宽q，NH)，7.09(1H，m，芳烃)，7.16(1H，m，芳烃)，7.32(3H，m，芳烃)，7.42(1H，m，芳烃)，7.47(2H，m，芳烃)，8.61(1H，宽t，NH)。HRMS(ESI⁺)C₂₅H₂₆FN₄O₅[M+H⁺]的计算值：481.1887：测定值：481.1884。

中间体141

N-(4-氟苄基)-3-(苄氧基)-9-(2-(甲硫基)乙基)-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺.在N2氛围中，将中间体22(82mg，0.22mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)(152mg，0.4mmol)在1mL二甲基甲酰胺中的溶液搅拌20分钟。然后加入4-氟苄基胺(38mg，0.3mmol)，并继续搅拌16小时。减压蒸发二甲基甲酰胺，并将剩余残余物溶于CH₂Cl₂中。将得到的溶液用稀HCl洗涤。减压除去溶剂，并将粗产品通过色谱(SiO₂，乙酸乙酯)纯化，提供标题化合物(70mg，产率＝66％)。LC/MS m/e 484(M+H)。

中间体142

3-(苄氧基)-2-(6-氟-1-氧代异二氢吲哚-2-羰基)-9，9-二甲基-6，7-二氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-4(9H)-酮.向中间体27，3-(苄氧基)-9，9-2甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并-[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸(1.65克，5mmol)的CH₂Cl₂(15毫升)搅拌悬浮液中加入催化数量的二甲基甲酰胺和10毫升的2 M在CH₂Cl₂中的草酰氯。30分钟后，将得到的透明黄色溶液浓缩，得到浅棕色固体。将该固体是溶于CH₂Cl₂(50毫升)中，并加入到中间体107，2-(氨甲基)-5-氟代苄腈三氟乙酸盐(1.77克，5.97mmol)和二乙基异丙胺(2.6毫升，15mmol)在CH₂Cl₂(100毫升)中的搅拌混合物中。1小时之后，将该透明褐色反应混合物浓缩，并将得到的残余物溶于乙酸乙酯(200mL)中，然后顺序地用水(25mL)、1N HCl(25mL)、水(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将合并的水层用CH₂Cl₂(3×50ml)提取。将合并的有机相干燥(Na₂SO₄)，过滤，浓缩，并通过急骤色谱法(SiO₂)纯化，使用30-50％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，得到标题化合物(0.331g，14％产率)黄色粉末。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ：7.48-7.45(1H，m)，7.88(2H，d，J＝7.9Hz)，7.30(2H，d，J＝7.0Hz)，7.12(2H，t，J＝7.6Hz)，7.05-7.01(1H，m)，5.22(2H，s)，4.77(2H，s)，4.06(4H，s)，1.59(6H，s)。HRMS(M+H)C₂₅H₂₃FN₃O₅的计算值：464.1622；测定值：464.1628。

中间体143

N-(4-氟-2-(甲基氨基甲酰基)苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺.将25毫升圆底烧瓶中装入中间体27，3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并-[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸(0.991克，3.0mmol)、中间体39，2-(氨甲基)-5-氟-N-甲基苯甲酰胺三氟乙酸盐(1.185克，4.0mmol)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP，1.1克，9.0mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU，1.722克，4.5mmol)。加入二甲基甲酰胺(20mL)，并将混合物在室温下搅拌1小时。此后，将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，然后用水(3×25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤，浓缩，通过急骤色谱法(SiO₂)纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1至1∶3)而后乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物类白色固体(1.48克，100％产率)。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δppm：8.49(1H，t，J＝6.1Hz)，7.48-7.46(2H，m)，7.43(1H，dd，J＝8.5，5.5Hz)，7.31-7.27(3H，m)，7.12(1H，dd，J＝8.9，2.7Hz)，7.05(1H，td，J＝8.2，2.7Hz)，6.52(1H，br s)，5.26(2H，s)，4.53(2H，d，J＝6.4Hz)，4.01(2H，t，J＝4.9Hz)，3.96(2H，t，J＝4.9Hz)，2.97(3H，d，J＝4.9Hz)，1.62(6H，s)。HRMS(M+H)C₂₆H₂₈FN₄O₅的计算值：495.2044；测定值：495.2032。

中间体144

N-(4-氟-2-羟基苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺.将中间体27，3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并-[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸(1.50克，4.54mmol)和HATU(2.07克，5.45mmol)的无水二甲基甲酰胺溶液在氮气氛围下、在室温下搅拌20分钟。向该溶液中加入中间体135，2-羟基-4-氟-苄胺盐酸盐(1.05g，5.9mmol)，而后加入DMAP(1.39g，11.4mmol)，并在60℃搅拌反应混合物90分钟。真空除去溶剂，通过急骤柱色谱(SiO₂)纯化粗品残余物，用40％-60％在己烷中的乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(1.31克，64％产率)固体。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δppm：9.69(1H，br s)，8.18(1H，t，J＝6.3Hz)，7.44(2H，dd，J＝6.6，2.6Hz)，7.30-7.35(3H，m)，7.00(1H，dd，J＝8.2，6.7Hz)，6.68(1H，dd，J＝10.4，2.4Hz)，6.54(1H，dt，J＝8.2，2.4Hz)，5.29(2H，s)，4.36(2H，d，J＝6.7Hz)，3.97-4.05(4H，m)，1.61(6H，s)。

中间体145

N-(4-氟-2-(2-氧代哌啶-1-基)苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-4(9H)-酮。向在CH₃CN/二甲基甲酰胺(5ml∶1mL)中的中间体27，3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸(80毫克，0.242mmol)加入中间体125，1-(2-(氨甲基)-5-氟苯基)哌啶-2-酮盐酸盐(69毫克，0.266mmol)、苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-磷六氟磷酸盐(PyBOP)(139毫克，0.266mmol)和二异丙基乙胺(169μL，0.968mmol)。将反应混合物在23℃下搅拌3小时。然后真空除去溶剂，加入HCl水溶液(1N，25mL)。将其用乙酸乙酯(3×25mL)提取。将合并的有机级份干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩。将粗品在Biotage系统上纯化，使用硅胶柱，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)至(1∶5)作为洗脱液，得到114毫克(88％产率)标题化合物。¹HNMR 400MHz(DMSO)δppm：8.73(1H，dd，(t)，J＝6.0Hz)，7.46(2H，m)，7.35(4H，m)，7.18(1H，dd，J＝9.8，3.0Hz)7.0(1H，m)，5.10(2H，s)，4.43(1H，dd，J＝15.0，7.08Hz)，4.06(1H，dd，J＝15.0，5.56)，4.02(2H，t，J＝5.0Hz)，3.90(2H，t，J＝5.0Hz)，3.64(1H，m)，3.44(1H，m)，2.45(1H，m)，2.35(1H，m)，1.86(4H，m)，1.56(6H，s)。LCMS(M+H)⁺m/z535。

中间体146

N-(4-氟-2-(2-氧代氮杂环丁烷-1-基)苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺.至中间体27，3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸(0.142克，0.430mmol)的CH₃CN：二甲基甲酰胺(30毫升∶5毫升)溶液中加入中间体120，1-(2-(氨甲基)-5-氟苯基)氮杂环丁烷-2-酮盐酸盐(0.100克，0.43mmol)、(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)磷六氟磷酸盐(0.207克，0.470mmol)和二异丙基乙胺(280μL，1.72mmol)。将反应混合物在23℃下搅拌18小时。真空除去溶剂，加入1N HCl(50mL)。将其用乙酸乙酯(2×50毫升)提取。将合并的有机提取物干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩。在Biotage系统上对残余物进行纯化，使用硅胶柱，用乙酸乙酯作为洗脱液，得到标题化合物(0.157克，72％产率)。¹H NMR(400MHz，MeOD)δppm：7.88(1H，d，J＝8.3Hz)，7.76(1H，d，J＝8.0Hz)，7.58-7.30(4H，m)，7.10(1H，dd，J＝10.2，2.5Hz)，6.90(1H，m)，5.20(2H，s)，4.55(2H，s)，4.04(2H，m)，3.96(2H，m)，3.78(2H，t，J＝4.2Hz)，3.10(2H，t，J＝4.2Hz)，1.58(6H，s)；LCMS(M+H)⁺m/z 506。

中间体147

N-(苯并[b]噻吩-7-基甲基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺.向中间体27，3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸(0.200克，0.60mmol)的CH₃CN∶二甲基甲酰胺(30毫升∶5毫升)溶液中加入中间体139，苯并[b]噻吩-7-基甲胺盐酸盐(0.069克，0.266mmol)、苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-磷六氟磷酸盐(PyBOP)(0.347克，0.670mmol)和二异丙基乙胺(420μL，2.40mmol)。将反应混合物在23℃下搅拌60小时。然后真空除去溶剂，加入1N HCl(50mL)。将其用乙酸乙酯(2×50毫升)提取。将合并的有机提取物干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩。将残余物在Biotage系统上纯化，使用硅胶柱，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)至(1∶5)梯度作为洗脱液，得到标题化合物(0.279克，87％产率)：¹HNMR(400MHz，DMSO-d⁶)δ：9.11(1H，dd，J＝5.6Hz)，7.81(1H，m)，7.77(1H，d，J＝5.6Hz)，7.52(1H，d，J＝5.6Hz)，7.48-7.26(6H，m)，5.09(2H，s)，4.67(2H，d，J＝5.2Hz)，4.04(2H，m)，3.90(2H，m)，1.58(6H，s)。LCMS(M+H)⁺m/z476。

中间体148

N-(4-氟-2-(甲基氨基甲酰基)苄基)-3-(苄氧基)-10，10-二甲基-4-氧代-6，7，8，10-四氢-4H-嘧啶并[2，1-c][1，4]氧氮杂-2-甲酰胺.将中间体35，3-(苄氧基)-10，10-二甲基-4-氧代-6，7，8，10-四氢-4H-嘧啶并[2，1-c][1，4]氧氮杂-2-羧酸的无水二甲基甲酰胺(4毫升)溶液用HATU(0.278克，0.70mmol)处理，并搅拌10分钟。将反应混合物用2-(氨甲基)-5-氟-N-甲基苯甲酰胺三氟乙酸盐(0.24克，0.8mmol)处理，而后用二甲基氨基吡啶(0.121克，0.97mmol)处理，然后在60℃搅拌4小时。在此之后，真空除去溶剂，并将剩余残余物溶于乙酸乙酯(15mL)中，用1.0 NHCl(15mL)洗涤。将有机层干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩至干。将粗产品用急骤柱色谱法(SiO₂)纯化，用乙酸乙酯洗脱。将含有产物的级份集中，浓缩至干，与乙醚一起研磨，提供0.366克标题化合物白色玻璃状固体。¹H NMR(500MHz，d₆-丙酮)δppm：8.71-8.82(1H，m)，7.84-7.95(1H，br)，7.47-7.62(4H，m)，7.27-7.40(5H，m)，7.20(1H，dt，J＝8.5，2.7Hz)，5.15-5.21(2H，brs)，4.48-4.60(4H，m)，2.96(2H，s)，2.94(2H，s)，1.62-1.64(6H，s)。

中间体149-174

按照中间体140-148所描述的偶合方法来制备中间体149-174。

中间体149

N-(4-氟苄基)-3-(苄氧基)-9-甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺。该标题化合物可以由中间体16，3-苄氧基-9-甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸和4-氟苄基胺制备。¹HNMR 400MHz(CDCl₃)δ(ppm)：1.67(3H，d，J＝6.6Hz，CH₃)，3.91(2H，m，CH₂)，4.12-4.35(2H，m，CH₂)，4.52(2H，d，J＝5.9Hz，NCH₂)，4.70(1H，q，J＝6.6Hz，OCH)，5.33(2H，s，OCH₂)，7.02(2H，m，芳烃)，7.25(2H，m，芳烃)，7.35(3H，m，芳烃)，7.47(2H，m，芳烃)，7.71(1H，宽t，NH)。

中间体150

N-(4-氟-2-(甲基氨基甲酰基)苄基)-3-(苄氧基)-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺.可以由中间体7，3-(苄氧基)-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c] [1，4]嗪-2-羧酸和中间体39，2-(氨甲基)-5-氟-N-甲基苯甲酰胺制备标题化合物。白色晶体；mp：189-190℃(乙酸乙酯)。¹HNMR 400MHz(CDCl₃)δ(ppm)：3.01(3H，d，J＝4.5Hz，NCH₃)，4.00(2H，m，CH₂)，4.08(1H，m，CH)，4.50(2H，d，J＝6.6Hz，NCH₂)，4.71(2H，s，OCH₂)，5.38(2H，s，OCH₂)，6.88(1H，宽q，NH)，7.07(1H，m，芳烃)，7.16(1H，dd，J＝2.5Hz和J＝8.6Hz，芳烃)，7.30-7.44(6H，m，芳烃)，8.55(1H，宽t，NH).C₂₄H₂₃FN₄O₅的分析计算值：C61.80，H4.97，N12.01。测定值：C61.84，H4.82，N12.00。

中间体151

N-(4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苄基)-3-(苄氧基)-9-乙基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺.由3-(苄氧基)-9-乙基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸(使用合成或中间体7和16所描述的方法来合成)和中间体69，(4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲胺可以制备标题化合物。白色针状结晶；mp：155-157℃(乙酸乙酯)。¹HNMR 400MHz(CDCl₃)δ(ppm)：1.03(3H，t，J＝7.5Hz，CH₃)，1.97-2.02(1H，m，CH)，2.29-2.32(1H，m，CH)，.3.83-3.88(2H，m，CH₂)，4.15-4.31(2H，m，CH₂)，4.44(2H，m，CH₂)，4.53(1H，m，CH)，5.34(2H，s，OCH₂)，7.08(1H，dd，J＝2.5Hz和J＝8.6Hz，芳烃)，7.20(1H，m，芳烃)，7.29-7.31(3H，m，芳烃)，7.47(2H，m，芳烃)，7.74(1H，dd，J＝6.1Hz和J＝8.6Hz，芳烃)，8.02(1H，s，CH)，8.41(1H，s，CH)，8.55(1H，宽t，NH).C₂₆H₂₅FN₆O₄的分析计算值：C61.89，H4.99，N16.65。测定值：C61.67，H5.13，N16.61。

中间体152

N-(4-氟-2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺.可以由中间体27，3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并-[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸和中间体85，(4-氟-2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲胺制备标题化合物。白色晶体；mp：203℃(乙酸乙酯)。¹HNMR 400MHz(CDCl₃)δ(ppm)：1.65(6H，s，2×CH₃)，2.50(3H，s，CH₃)，4.03(4H，m，2×CH₂)，4.46(2H，d，J＝6.6Hz，NCH₂)，5.31(2H，s，OCH₂)，7.06(1H，dd，J＝3Hz和J＝8.6Hz，芳烃)，7.16(1H，m，芳烃)，7.30-7.34(3H，m，芳烃)，7.50(2H，m，芳烃)，7.74(1H，dd，J＝6.0Hz和J＝8.6Hz，芳烃)，8.28(1H，s，CH)，8.45(1H，宽t，NH).C₂₇H₂₇FN₆O₄的分析计算值：C62.54，H5.25，N16.21。测定值：C62.48，H5.31，N16.29。

中间体153

N-(2-氟-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺.可以由中间体27，3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并-[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸和中间体87，(2-氟-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲胺制备标题化合物。白色晶体；mp：183-185℃(乙酸乙酯)。¹HNMR 400MHz(CDCl₃)δ(ppm)：1.65(6H，s，2×CH₃)，2.52(3H，s，CH₃)，4.05(4H，m，2×CH₂)，4.64(2H，d，J＝6.1Hz，NCH₂)，5.33(2H，s，OCH₂)，7.29-7.55(8H，m，芳烃)，7.84(1H，宽t，NH)，8.45(1H，s，CH).C₂₇H₂₇FN₆O₄的分析计算值：C62.54，H5.25，N16.21。测定值：C62.41，H5.40，N16.23。

中间体154

2-((3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酰胺基)甲基)-5-氟苯甲酸甲酯.可以由中间体27，3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并-[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸和中间体38，2-(氨甲基)-5-氟苯甲酸甲酯制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δppm：1.61(6H，s，偕-Me)，3.88(3H，s，OMe)，3.97(2H，t，J＝5.5Hz，CH₂)，4.02(2H，t，J＝5.5Hz，CH₂)，4.73(2H，d，J＝6.7Hz，NCH₂)，5.25(2H，s，OCH₂)，7.19(1H，dt，J＝3，8.5Hz，Ar-H)，7.27-7.31(3H，m，Ar-Hs)，7.48-7.50(2H，m，Ar-Hs)，7.61(1H，dd，J＝5.5，8.5Hz，Ar-H)，7.66(1H，dd，J＝3，9.5Hz，Ar-H).LC/MSm/z 496(M+H)。

中间体155

N-(2-(环丙基氨基甲酰基)-4-氟苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c] [1，4]嗪-2-甲酰胺.可以由中间体27，3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并-[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸和中间体40，2-(氨甲基)-N-环丙基-5-氟苯甲酰胺制备标题化合物。LC/MSm/z 521(M+H)。

中间体156

N-(4-氟-2-(吗啉-4-羰基)苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺。可以由中间体27，3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并-[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸和中间体44，(2-(氨甲基)-5-氟苯基)(吗啉代)甲酮制备标题化合物。¹HNMR(CDCl₃，500MHz)δppm：1.59(6H，s)，3.29(2H，brs)，3.57(2H，m)，3.74(4H，s)，3.98(4H，m)，5.26(2H，s)，6.88(1H，dd，J＝8.2，2.7Hz)，7.03(1H，dt，J＝8.5，2.5Hz)，7.24-7.33(3H，m)，7.42(2H，dd，J＝8.6，5.3Hz)，7.47(2H，dd，J＝7.5，2.0Hz)，8.18(1H，t，J＝6.4Hz)；LC/MS m/z 551(M+H)。

中间体157

N-(4-氟-2-(2-吗啉代-2-氧代乙氧基)苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺.可以由中间体27，3-(苄氧基)-9，9-二甲基4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并-[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸和中间体131，2-(2-(氨甲基)-5-氟苯氧基)-1-吗啉代乙酮制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δppm：1.59(6H，s，gem-Me)，3.38，3.54(4H，br，NCH₂)，3.62(4H，m，OCH₂)，3.96(2H，m，NCH₂)，4.01(2H，m，OCH₂)，4.55(2H，s，OCH₂)，4.55(2H，d，J＝4.3Hz，NCH₂)，5.17(2H，s，OCH₂)，6.53(1H，dd，J＝10，2.1Hz，Ar-H)，6.63(1H，dt，J＝2.5，8Hz，Ar-H)，7.23-7.26(1H，m，Ar-H)，7.28-7.30(3H，m，Ar-Hs)，7.42-7.44(2H，m，Ar-Hs)，8.00(1H，t，J＝5.5Hz，NH)；¹³C NMR(CDCl₃，125.77Hz)δppm：27.74，38.76，42.30，42.98，45.38，58.06，66.55，66.78，66.91，74.72，76.27，100.40，100.61，108.07，108.23，122.56，128.37，128.49，128.84，130.88，130.96，139.69，141.36，141.98，156.70，157.02，157.10，159.58，162.04，163.99，162.86，165.79。HRMS(ESI)C₃₀H₃₄N₄O₇F(M+H)的计算值：581.2412，测定值：581.2393。

中间体158

二甲基-氨基甲酸2-{[(3-苄氧基-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢-嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-羰基)-氨基]-甲基}-5-氟-苯酯.可以由中间体27，3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并-[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸和中间体133，2-(氨甲基)-5-氟苯基二甲基氨基甲酸酯制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δppm：1.58(6H，s，偕-Me)，2.92，3.05(2s，NMe)，3.96(2H，m，NCH₂)，4.00(2H，m，OCH₂)，4.48(2H，d，J＝5.5Hz，NCH₂)，5.26(2H，s，OCH₂)，6.84(1H，dd，J＝2.5Hz，9Hz，Ar-H)，6.87(1H，dt，J＝2.5Hz，8Hz，Ar-H)，7.25-7.33(4H，m，Ar-Hs)，7.53(2H，d，J＝～7Hz，Ar-Hs)，7.78(1H，brt，J＝5Hz，NH)；¹³C NMR(CDCl₃，125.77Hz)δppm：27.68，36.61，36.89，37.97，42.97，58.06，74.73，76.23，110.58，110.77，113.06，113.23，126.55，126.58，128.31，128.45，128.91，131.23，131.31，136.76，140.70，142.00，150.60，150.69，154.50，156.30，159.79，161.40，163.37，162.43。

HRMS(ESI)C₂₇H₃₀N₄O₆F(M+H)的计算值：525.2149，测定值：525.2163。

中间体159

N-(4-氟-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺。可以由中间体27，3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并-[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸和1-(2-(氨甲基)-5-氟苯基)吡咯烷-2-酮(衍生自中间体111，4-氟-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄腈的还原)制备标题化合物。¹HNMR 400MHz(MeOD)δppm：7.44(3H，m)，7.33(3H，m)，7.11(1H，dd，J＝9.2，3.0Hz)7.03(1H，m)，5.21(2H，s)，4.43(2H，s)，4.08(2H，t，J＝5.0Hz)，3.98(2H，t，J＝5.0Hz)，3.85(2H，t，J＝7.1Hz)，2.58(2H，t，J＝8.0Hz)，2.23(2H，m)，1.61(6H，s)。LCMS(M+H)⁺m/z521。

中间体160

N-(4-氟-2-(2-氧代氮杂环庚烷-1-基)苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2甲酰胺。可以由中间体27，3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并-[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸和1-(2-(氨甲基)-5-氟苯基)氮杂环庚烷-2-酮(衍生自中间体113，4-氟-2-(2-氧代氮杂环庚烷-1-基)苄腈的还原)制备标题化合物。¹HNMR 400MHz(DMSO)δppm：8.80(1H，dd，(t)，J＝6.0Hz)，7.46(2H，m)，7.36(4H，m)，7.08(1H，dd，J＝9.8，2.8Hz)，7.0(1H，m)，5.09(2H，s)，4.43(1H，dd，J＝15.2，7.1Hz)，4.06(1H，dd，J＝15.2，5.0Hz)，4.02(2H，t，J＝5.0Hz)，3.90(2H，t，J＝5.0Hz)，3.77(1H，m)，3.51(1H，m)，2.70(1H，m)，2.51(2H，m)，1.76(6H，m)，1.56(6H，s)。LCMS(M+H)⁺m/z549。

中间体161

N-(2-(2-氧代唑烷-3-基)苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺。可以由中间体27，3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并-[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸和3-(2-(氨甲基)苯基)唑烷-2-酮(衍生自中间体116，2-(2-氧代唑烷-3-基)苄腈的还原)制备标题化合物。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm：8.90(1H，t，J＝6.0Hz)，7.58-7.32(7H，m)，7.22(2H，t，J＝7.5Hz)，5.08(2H，s)，4.48(2H，t，J＝7.8Hz)，4.44(2H，d，J＝6.0Hz)，4.06-3.97(4H，m)，3.88(2H，m)，1.56(6H，s)；LCMS(M+H)⁺m/z505。

中间体162

N-(2-(2-氧代氮杂环丁烷-1-基)苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺。可以由中间体27，3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并-[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸和1-(2-(氨甲基)苯基)氮杂环丁烷-2-酮(衍生自中间体115，2-(2-氧代氮杂环丁烷-1-基)苄腈的还原)制备标题化合物。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm：8.67(1H，brt，J＝6.3Hz)，7.60(1H，dd，J＝1.3，7.6Hz)，7.53-7.50(1H，dd，m)，7.34-7.24(5H，m)，7.18(1H，ddd(dt)，J＝1.2，7.4Hz)，7.10(1H，dd，J＝1.2，8.0Hz)，5.27(2H，s)，4.60(2H，d，J＝6.3Hz)，4.01-3.95(4H，m)，3.71(2H，t，J＝4.5Hz)，3.10(2H，t，J＝4.5Hz)，1.60(6H，s)；LCMS(⁺ESI，M+H⁺)m/z489。

中间体163

N-(4-氟-2-(噻唑-2-基氨基)苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺。可以由中间体27，3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并-[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸和N-(2-(氨甲基)-5-氟苯基)噻唑-2-胺(衍生自中间体123，4-氟-2-(噻唑-2-基氨基)苄腈的还原)制备标题化合物。¹HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：9.92(1H，s)，9.10(1H，t，J＝6.3Hz)，8.19(1H，dd，J＝2.8，12.3Hz)，7.41-7.38(2H，m)，7.32-7.28(5H，m)，6.99(1H，d，J＝3.8Hz)，6.71(1H，ddd(dt)，J＝2.8，8.3)，5.05(2H，s)，4.45(2H，d，J＝6.3Hz)，4.01-3.98(2H，m)，3.88-3.85(2H，m)，1.54(6H，s)LCMS(⁺ESI，M+H⁺)m/z536。

中间体164

N-(4-氟-2-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基氨基)苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺。可以由中间体27，3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并-[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸和N-(2-(氨甲基)-5-氟苯基)-5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-胺(衍生自中间体124，4-氟-2-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基氨基)苄腈的还原)制备标题化合物。LCMS(⁺ESI，M+H⁺)m/z551。

中间体165

N-(4-氟-2-(2-氧代唑烷-3-基)苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺。可以由中间体27，3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并-[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸和3-(2-(氨甲基)-5-氟苯基)唑烷-2-酮(衍生自中间体117，4-氟-2-(2-氧代唑烷-3-基)苄腈的还原)制备标题化合物。¹HNMR(400MHz，MeOD)δppm：9.48(1H，dd，J＝8.6，6.5Hz)，7.41(2H，m)，7.32(3H，m)，7.22(1H，dd，J＝9.6，2.5Hz)，7.08(1H，td，J＝8.6，2.7Hz)，5.21(2H，s)，4.57(2H，t，J＝7.7Hz)，4.50(2H，s)，4.07(4H，m)，3.99(2H，m)，1.61(6H，s)。LCMS(M+H)⁺m/z523。

中间体166

(R)-N-(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)-4-氟苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺。可以由中间体27，3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并-[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸和(S)-1-(2-(氨甲基)-5-氟苯基)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)吡咯烷-2-酮(衍生自中间体122，(R)-2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)-4-氟代苄腈的还原)制备标题化合物。¹HNMR 400MHz(DMSO)δppm：8.82(1H，宽s)，7.47(2H，m)，7.35(4H，m)，7.00(1H，宽s)，5.09(2H，s)，4.60-4.10(3H，m)，4.02(3H，m)，3.88(2H，m)，3.53(2H，宽s)，2.42-2.35(2H，m)，1.94(1H，m)，1.56(3H，s)，1.55(3H，s)，0.82(9H，宽s)，-0.01(6H，s)。LCMS(M+H)⁺m/z665。

中间体167

(S)-N-(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)-4-氟苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺。可以由中间体27，3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并-[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸和(S)-1-(2-(氨甲基)-5-氟苯基)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)吡咯烷-2-酮(衍生自中间体121，(R)-2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)-4-氟代苄腈的还原)制备标题化合物。¹HNMR 400MHz(DMSO)δppm：8.82(1H，宽s)，7.52-7.33(7H，m)，7.02(1H，宽s)，5.60(2H，s)，4.60-4.20(2H，m)，4.02(3H，t，J＝5.0Hz)，3.89(3H，t，5.0Hz)，3.53(2H，宽s)，2.51(2H，s)，2.44-2.26(2H，m)，1.94(1H，宽s)，1.57(3H，s)，1.55(3H，s)，0.82(9H，宽s)，-0.02(6H，s)。LCMS(M+H)⁺m/z665。

中间体168

N-(4-氟-2-(N-甲基乙酰胺基)苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺。可以由中间体27，3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并-[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸和N-(2-(氨甲基)-5-氟苯基)-N-甲基乙酰胺(衍生自中间体114，N-(2-氰基-5-氟苯基)-N-甲基乙酰胺的还原)制备标题化合物。¹HNMR 400MHz(MeOD)δppm：7.49-7.33(6H，m)，7.15-7.06(2H，m)，5.22(2H，s)，4.41(2H，d，J＝2.4Hz)，4.09(2H，t，J＝5.1Hz)，4.01(2H，t，J＝5.1Hz)，3.25(0.4H，s)，3.22(2.6H，s)，1.85(3H，s)，1.63(6H，s)。LCMS(M+H)⁺m/z509。

中间体169

N-(2-氨基-4-氟苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺。可以由中间体27，3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并-[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸和2-(氨甲基)-5-氟苯胺制备标题化合物。¹HNMR 400MHz(MeOD)δ ppm：¹HNMR 400MHz(MeOD)δppm：7.36(2H，m)，7.30(3H，m)，7.10(1H，dd，J＝8.3，6.5Hz)，6.47(1H，dd，J＝11.1，2.5Hz)，6.32(1H，ddd，(dt)，J＝8.6，2.5Hz)，5.19(2H，s)，4.40(2H，s)，4.07(2H，t，J＝5.0Hz)，3.99(2H，t，J＝5.0Hz)，1.61(6H，s)。LCMS(M+H)⁺m/z453。

中间体170

N-(2-(乙胺基)-4-氟苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺。可以由中间体27，3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并-[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸和2-(氨甲基)-N-乙基-5-氟苯胺制备标题化合物。¹HNMR 400MHz(CDCl₃)δ(ppm)：1.27(3H，t，J＝7.1Hz，CH₃)，1.63(6H，s，2xCH₃)，3.10(2H，q，J＝7.1Hz，CH₂)，4.04(4H，m，2xCH₂)，4.45(2H，d，J＝6.6Hz，NCH₂)，5.27(2H，s，OCH₂)，6.28(1H，宽s，芳烃)，6.31(1H，m，芳烃)，6.98(1H，m，芳烃)，7.3-7.38(3H，m，芳烃)，7.49(2H，m，芳烃)，7.54(1H，宽t，NH)。HRMS(ESI⁺)C₂₆H₃₀FN₄O₄[M+H⁺]的计算值：481.2251；测定值：481.2254。

中间体171

N-(4-氟苄基)-3-(苄氧基)-N-甲氧基-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺。可以由中间体27，3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并-[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸和(4-氟苯基)-N-甲氧基甲胺制备标题化合物。白色晶体；mp：141℃(乙酸乙酯-己烷)。¹HNMR 400MHz(CDCl₃)δ(ppm)：1.66(6H，s，2xCH₃)，3.59(3H，s，OCH₃)，4.07(4H，m，2xCH₂)，4.90(2H，s，NCH₂)，5.20(2H，s，OCH₂)，6.81(2H，m，芳烃)，7.26-7.30(3H，m，芳烃)，7.36(2H，m，芳烃)，7.44(2H，m，芳烃)。HRMS(ESI⁺)C₂₅H₂₇FN₃O₅[M+H⁺]的计算值：468.1935：测定值：468.1916。

中间体172

N-(4-氟-2-(1，2，3-噻二唑-4-基)苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺。可以由中间体27，3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并-[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸和(4-氟-2-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基)甲胺制备标题化合物。¹HNMR 400MHz(CDCl₃)δ(ppm)：1.66(6H，s，2xCH₃)，4.02(4H，m，2xCH₂)，4.57(2H，d，J＝6.6Hz，NCH₂)，5.32(2H，s，OCH₂)，7.18(1H，m，芳烃)，7.27-7.34(4H，m，芳烃)，7.54(2H，m，芳烃)，7.74(1H，dd，J＝6.2Hz和J＝8.6Hz，芳烃)，8.71(1H，s，CH)，8.80(1H，宽t，NH)。HRMS(ESI⁺)C₂₆H₂₅FN₅O₄S[M+H⁺]的计算值：522.1611：测定值：522.1601。

中间体173

N-(4-氟-2-(5-甲基唑-2-基)苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺。可以由中间体27，3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并-[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸和(4-氟-2-(5-甲基唑-2-基)苯基)甲胺制备标题化合物。白色晶体；mp：186(℃(乙酸乙酯-己烷)。¹HNMR 400MHz(CDCl₃)δ(ppm)：1.61(6H，s，2xCH₃)，2.43(3H，s，CH₃)，4.02(4H，m，2xCH₂)，4.80(2H，d，J＝6.3Hz，NCH₂)，5.25(2H，s，OCH₂)，6.82(1H，s，CH)，7.11(1H，m，芳烃)，7.29-7.34(3H，m，芳烃)，7.52(2H，m，芳烃)，7.65(1H，dd，J＝2.5Hz和J＝9.6Hz，芳烃)，7.69(1H，dd，J＝6.1Hz和J＝8.6Hz，芳烃)，9.32(1H，宽t，NH)。HRMS(ESI⁺)C₂₈H₂₈FN₄O₅[M+H⁺]的计算值：519.2044：测定值：519.2024。

中间体174

N-(4-氟-2-碘代苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺。可以由中间体27，3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并-[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸和(4-氟-2-碘代苯基)甲胺制备标题化合物.白色固体。¹HNMR 400MHz(CDCl₃)δppm：1.66(6H，s，2xCH₃)，4.04(4H，m，2xCH₂，)，4.57(2H，d，J＝6.6Hz，NCH₂)，7.05(1H，m，芳烃)，7.3-7.38(3H，m，芳烃)，7.42(1H，dd，J＝6.1Hz和J＝8.6Hz，芳烃)，7.53(2H，m，芳烃)，7.56(1H，dd，J＝2.6Hz和J＝8.0Hz，芳烃)，8.05(1H，宽t，NH)。HRMS(ESI⁺)C₂₄H₂₄FIN₃O₄[M+H⁺]的计算值：564.0796；测定值：564.0809。

中间体175

N-(4-氟-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺。将在乙腈(12毫升)和水(12毫升)的混合物中的中间体174，N-(4-氟-2-碘代苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺(0.350克，0.62mmol)用2-甲氧基吡啶-3-基硼酸(0.190克，1.24mmol)、碳酸钠(0.20克，1.88mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.15克)处理。将反应混合物脱气，用氩气充溢，在90℃加热30分钟。然后用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。对残余物利用硅胶色谱(在己烷中的乙酸乙酯的梯度洗脱)，得到0.245克(72％产率)标题物质白色固体。¹HNMR 400MHz(CDCl₃)δppm：1.63(6H，s，2xCH₃)，3.89(3H，s，OCH₃)，4.04(4H，m，2xCH₂)，4.37(2H，宽，NCH₂)，5.26(2H，s，OCH₂)，6.93(1H，dd，J＝2.5Hz和J＝9Hz，芳烃)，7.0(1H，dd，J＝5Hz和J＝7Hz，芳烃)，7.06(1H，m，芳烃)，7.3-7.5(8H，m，芳烃和NH)，8.24(1H，m，芳烃)。HRMS(ESI⁺)C₃₀H₃₀FN₄O₅[M+H⁺]的计算值：545.2200；测定值：545.2184。

中间体176

N-(4-氟-2-苯基-苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺。将在乙腈(10毫升)和水(10毫升)的混合物中的中间体174，N-(4-氟-2-碘代苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺(0.150克，0.266mmol)用苯基硼酸(0.042克，0.35mmol)、碳酸钠(0.062克，0.58mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.070克)处理。将反应混合物脱气，用氩气充溢，在90℃加热30分钟。然后用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。对残余物利用硅胶色谱(在己烷中的乙酸乙酯的梯度洗脱)，得到0.124克(91％产率)标题物质浅黄色固体。¹HNMR400MHz(CDCl₃)δppm：1.61(6H，s，2xCH₃)，4.03(4H，m，2xCH₂)，4.49(2H，d，J＝6.1Hz，NCH₂)，7.02(2H，m，芳烃)，7.29-7.51(12H，m，芳烃和NH)。HRMS(ESI⁺)C₃₀H₂₉FN₃O₄[M+H⁺]的计算值：514.2142；测定值：514.2137。

中间体177

N-(4-氟-2-(1H-吡唑-5-基)苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺。使中间体174，N-(4-氟-2-碘代苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺(0.150克，0.27mmol)与1H-吡唑-5-基硼酸(0.060克，0.54mmol)、碳酸钠(0.085克，0.81mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.070克)反应，得到0.085克(62％产率)标题物质白色固体(利用硅胶色谱之后)。¹HNMR 400MHz(CDCl₃)δ(ppm)：1.63(6H，s，2xCH₃)，4.03(4H，m，2xCH₂)，4.65(2H，d，J＝6.5Hz，NCH₂)，5.25(2H，s，OCH₂)，6.54(1H，d，J＝2.5Hz，CH)，7.03(1H，m，芳烃)，7.25(1H，dd，J＝2.5Hz和J＝9.8Hz，芳烃)，7.35(3H，m，芳烃)，7.53(2H，m，芳烃)，7.56(1H，d，J＝2.5Hz，CH)，7.60(1H，dd，J＝6.1Hz和J＝8.6Hz，芳烃)，8.96(1H，宽t，NH)。HRMS(ESI⁺)C₂₇H₂₇FN₅O₄[M+H⁺]的计算值：504.2047：测定值：504.2068。

中间体178

N-(4-氟-2-(2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺。将在N，N-二甲基甲酰胺(3毫升)和哌啶(1.2毫升)的混合物中的中间体174，N-(4-氟-2-碘代苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺(0.277克，0.49mmol)溶液在氩气氛围中用二氯双(三苯基膦)合钯(II)(0.020克)、三苯基膦(0.010克)，碘化铜(I)(0.010克)处理，而后(三甲基甲硅烷基)乙炔(0.21毫升，1.47mmol)处理。将得到的混合物密封，并在50℃加热一小时。然后用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。对残余物利用硅胶色谱(在己烷中的乙酸乙酯的梯度洗脱)，得到0.164克(63％产率)标题物质浅黄色固体。¹HNMR 400MHz(CDCl₃)δppm：0.27(9H，s，SiCH₃)，1.64(6H，s，2xCH₃)，4.04(4H，m，2xCH₂)，4.71(2H，d，J＝6.1Hz，NCH₂)，5.32(2H，s，OCH₂)，6.99(1H，m，芳烃)，7.19(1H，dd，J＝2.6Hz和J＝9.1Hz，芳烃)，7.3-7.37(4H，m，芳烃)，7.48-7.51(2H，m，芳烃)，7.75(1H，宽t，NH)。HRMS(ESI⁺)C₂₉H₃₃FN₃O₄Si[M+H⁺]的计算值：534.2224；测定值：534.2229。

中间体179

N-(2-乙炔基-4-氟苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺。将中间体178，N-(4-氟-2-(2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺(0.150克，0.28mmol)的甲醇(5毫升)溶液用碳酸钾(0.120克，0.84mmol)处理，并将得到的混合物在22℃搅拌一小时。然后用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩，得到0.129克(100％产率)标题物质浅黄色固体。¹HNMR 400MHz(CDCl₃)δppm：1.64(6H，s，2xCH₃)，3.31(1H，s，CH)，4.04(4H，m，2xCH₂)，4.69(2H，d，J＝6.6Hz，NCH₂)，5.31(2H，s，OCH₂)，7.04(1H，m，芳烃)，7.21(1H，dd，J＝2.6Hz和J＝9.1Hz，芳烃)，7.32-7.42(3H，m，芳烃)，7.40(1H，dd，J＝6.1Hz和J＝8.6Hz，芳烃)，7.52-7.54(2H，m，芳烃)，8.00(1H，宽t，NH)。HRMS(ESI⁺)C₂₆H₂₅FN₃O₄ [M+H]的计算值：462.1829；测定值：462.1822。

中间体180

N-(4-氟-2-(3-甲基异唑-5-基)苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺。将中间体179，N-(2-乙炔基-4-氟苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺(0.150克，0.32mmol)的二甲亚砜(5毫升)溶液用硝基甲烷(0.14毫升，1.92mmol)、4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物(DMTMM)(0.241克，1.0mmol)(M.Kunishima等人，Tetrahedron，55，1999，13159-13170)和4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)(0.010克)处理，并将得到的混合物在22℃搅拌16小时。然后加入相同数量的硝基甲烷、DMTMM和DMAP，并将混合物再搅拌24小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。对残余物利用硅胶色谱(在二氯甲烷中的乙酸乙酯的梯度洗脱)，得到0.122克(73％产率)标题物质白色固体。¹HNMR 400MHz(CDCl₃)δppm：1.62(6H，s，2xCH₃)，2.39(3H，s，CH₃)，4.04(4H，m，2xCH₂)，4.69(2H，d，J＝6.1Hz，NCH₂)，5.31(2H，s，OCH₂)，6.36(1H，m，CH)，7.13(1H，m，芳烃)，7.30-7.35(4H，m，芳烃)，7.50-7.53(2H，m，芳烃)，7.58(1H，dd，J＝5.5Hz和J＝8.6Hz，芳烃)，8.06(1H，宽t，NH)。HRMS(ESI⁺)C₂₈H₂₈FN₄O₅[M+H⁺]的计算值：519.2044；测定值：519.2059。

中间体181

N-(2-(3-溴异唑-5-基)-4-氟苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺。将在乙酸乙酯(10毫升)和水(2毫升)的混合物中的中间体179，N-(2-乙炔基-4-氟苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺(0.350克，0.76mmol)溶液用碳酸氢钾(0.230克，2.3mmol)处理、而后用二溴甲醛肟(0.354克，1.75mmol)(D.M.Vyas，Y.Chiang和T.W.Doyle，Tetrahedron Letters，1984，25，487-490)处理，并将得到的混合物在22℃搅拌。1小时之后，加入相同数量的碳酸氢钾和二溴甲醛肟，并将混合物再搅拌1.5小时。然后用乙酸乙酯稀释反应混合物，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。用乙醚将残余物结晶，得到0.300克(68％产率)标题物质白色固体。¹HNMR 400MHz(CDCl₃)δppm：1.63(6H，s，2xCH₃)，4.04(4H，m，2xCH₂)，4.67(2H，d，J＝6.6Hz，NCH₂)，5.32(2H，s，OCH₂)，6.60(1H，s，CH)，7.17(1H，m，芳烃)，7.30-7.36(4H，m，芳烃)，7.51-7.53(2H，m，芳烃)，7.60(1H，dd，J＝5.5Hz和J＝8.6Hz，芳烃)，8.01(1H，宽t，NH)。HRMS(ESI⁺)C₂₇H₂₅BrFN₄O₅ [M+H⁺]的计算值：583.0992；测定值：583.0986。

中间体182

N-(4-氟-2-(3-羟基丙-1-炔基)苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺。使用中间体178所描述的条件，中间体174，N-(4-氟-2-碘代苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺(0.563克，1.00mmol)与炔丙醇(0.18毫升，3.2mmol)反应，得到0.415克(85％产率)标题物质白色固体。¹HNMR 400MHz(CDCl₃)δppm：1.64(6H，s，2xCH₃)，4.04(4H，m，2xCH₂)，4.39(2H，d，J＝6.6Hz，CH₂)，4.68(2H，d，J＝6.0Hz，CH₂)，5.29(2H，s，OCH₂)，6.99(1H，m，芳烃)，7.13(1H，dd，J＝2.5Hz和J＝9.1Hz，芳烃)，7.22(1H，dd，J＝5.6Hz和J＝8.6Hz，芳烃)，7.33-7.37(3H，m，芳烃)，7.44-7.47(2H，m，芳烃)，7.68(1H，宽t，NH)。HRMS(ESI⁺)C₂₇H₂₇FN₃O₅[M+H⁺]的计算值：492.1935；测定值：492.1939。

中间体183

3-[2-((3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酰胺基)甲基)-5-氟苯基]丙-2-炔基甲磺酸酯。将中间体182，N-(4-氟-2-(3-羟基丙-1-炔基)苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺(0.280克，0.57mmol)和三乙胺(0.12毫升，0.86mmol)的二氯甲烷(5毫升)溶液冷却至0℃，逐滴用甲磺酰氨(0.050ml，0.64mmol)处理，而后搅拌30分钟。然后用乙酸乙酯稀释反应混合物，用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。对残余物利用硅胶色谱(在己烷中的乙酸乙酯的梯度洗脱)，得到0.245克(75％产率)标题物质白色固体。¹HNMR 400MHz(CDCl₃)δppm：1.65(6H，s，2xCH₃)，3.10(3H，s，SCH₃)，4.05(4H，m，2xCH₂)，4.67(2H，d，J＝6.1Hz，NCH₂)，5.03(2H，s，CH₂)，5.29(2H，s，OCH₂)，7.07(1H，m，芳烃)，7.18(1H，dd，J＝2.5Hz和J＝9.1Hz，芳烃)，7.32-7.36(3H，m，芳烃)，7.38(1H，dd，J＝5.5Hz和J＝8.6Hz，芳烃)，7.49-7.51(2H，m，芳烃)，7.77(1H，宽t，NH)。MS(ESI⁺)m/e570[M+H⁺]。

中间体184

N-(2-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔基)-4-氟苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺.将中间体183，3-[2-((3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c] [1，4]嗪-2-羧酰胺基)甲基)-5-氟苯基]丙-2-炔基甲磺酸酯(0.100克，0.18mmol)的乙腈(5毫升)溶液在22℃用0.3毫升(0.6mmol)的2M二甲胺的四氢呋喃溶液处理，并将得到的混合物搅拌30分钟。然后用乙酸乙酯稀释反应混合物，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥并减压浓缩，得到0.080克(88％产率)标题物质白色固体。¹HNMR 400MHz(CDCl₃)δppm：1.64(6H，s，2xCH₃)，2.43(6H，s，2xNCH₃)，3.58(2H，宽s，CH₂)，4.05(4H，m，2xCH₂)，4.70(2H，d，J＝6.0Hz，NCH₂)，5.30(2H，s，OCH₂)，7.01(1H，m，芳烃)，7.18(1H，dd，J＝3Hz和J＝9.1Hz，芳烃)，7.32-7.38(4H，m，芳烃)，7.50-7.53(2H，m，芳烃)，7.79(1H，宽t，NH)。HRMS(ESI⁺)C₂₉H₃₂FN₄O₄[M+H⁺]的计算值：519.2408；测定值：519.2407。

中间体185

N-(4-氟-2-(3-(甲硫基)丙-1-炔基)苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺。将中间体183，3-[2-((3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酰胺基)甲基)-5-氟苯基]丙-2-炔基甲磺酸酯(0.160克，0.28mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3毫升)溶液在0℃用硫代甲醇钠(0.026克，0.37mmol)处理，并将得到的混合物搅拌2小时。然后用乙酸乙酯稀释反应混合物，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。对残余物利用硅胶色谱(在己烷中的乙酸乙酯的梯度洗脱)，得到0.114克(78％产率)标题物质白色固体。¹HNMR 400MHz(CDCl₃)δppm：1.64(6H，s，2xCH₃)，2.28(3H，s，SCH₃)，3.45(2H，s，SCH₂)，4.05(4H，m，2xCH₂)，4.69(2H，d，J＝6.1Hz，NCH₂)，5.31(2H，s，OCH₂)，6.98(1H，m，芳烃)，7.15(1H，dd，J＝3Hz和J＝9.1Hz，芳烃)，7.32-7.38(4H，m，芳烃)，7.50-7.53(2H，m，芳烃)，7.80(1H，宽t，NH)。HRMS(ESI⁺)C₂₈H₂₉FN₃O₄S[M+H⁺]的计算值：522.1863；测定值：522.1844。

中间体186

N-(4-氟-2-(3-(甲基磺酰基)丙-1-炔基)苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺。将中间体185，N-(4-氟-2-(3-(甲硫基)丙-1-炔基)苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺(0.110克，0.21mmol)的二氯甲烷(3毫升)溶液在0℃用3-氯过苯甲酸(0.120克，85％，0.59mmol)处理，并将得到的混合物在22℃搅拌30分钟。然后用乙酸乙酯稀释反应混合物，用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。对残余物利用硅胶色谱(在二氯甲烷中的乙酸乙酯的梯度洗脱)，得到0.074克(64％产率)标题物质白色固体。¹HNMR 400MHz(CDCl₃)δppm：1.64(6H，s，2xCH₃)，3.03(3H，s，SCH₃)，4.03(2H，s，SCH₂)，4.05(4H，m，2xCH₂)，4.65(2H，d，J＝6.0Hz，NCH₂)，5.27(2H，s，OCH₂)，7.06(1H，m，芳烃)，7.17(1H，dd，J＝3Hz和J＝8.6Hz，芳烃)，7.31-7.38(6H，m，芳烃)，8.12(1H，宽t，NH)。HRMS(ESI⁺)C₂₈H₂₉FN₃O₆S [M+H⁺]的计算值：554.1761；测定值：554.1784。

中间体187

2-((3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酰胺基)甲基)-5-氟苯基膦酸二乙基酯.将中间体174，N-(4-氟-2-碘代苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺(0.200克，0.35mmol)和三苯基膦(0.020毫克)的乙醇(5毫升)溶液用氩气充溢，而后用N，N-二异丙基乙胺(0.25毫升，1.4mmol)、乙酸钯(II)(0.020克)和亚磷酸二乙基酯(0.15毫升，1.16mmol)处理。然后密封反应混合物，并在80℃加热18小时。然后用乙酸乙酯稀释反应混合物，用0.1N盐酸、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥并浓缩。对残余物利用硅胶色谱(在二氯甲烷中的乙腈的梯度洗脱)，得到0.103克(51％产率)标题化合物白色固体。¹HNMR 400MHz(CDCl₃)δppm：1.36(6H，t，J＝6.6Hz，2xCH₃)，1.64(6H，s，2xCH₃)，4.04(4H，m，2xCH₂)，4.08-4.22(4H，m，2xOCH₂)，4.78(2H，d，J＝6.6Hz，NCH₂)，5.29(2H，s，OCH₂)，7.21(1H，m，芳烃)，7.29-7.34(3H，m，芳烃)，7.45-7.52(3H，m，芳烃)，7.65-7.72(1H，m，芳烃)，8.67(1H，宽t，NH)。HRMS(ESI⁺)C₂₈H₃₄FN₃O₇P[M+H⁺]的计算值：574.2118；测定值：574.2126。

中间体188

2-((3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酰胺基)甲基)-5-氟苯基膦酸氢乙酯。将中间体187，2-((3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酰胺基)甲基)-5-氟苯基膦酸二乙酯(0.115克，0.20mmol)的四氢呋喃(3ml)/乙醇(3ml)溶液用1N氢氧化钠水溶液(1.0毫升，1.0mmol)处理，并将得到的混合物在45℃加热2小时。然后用乙酸乙酯稀释反应混合物，用0.1N盐酸、盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。将残余物在Shimadzu自动制备HPLC系统(柱YMC Pack C-18，5μ，20x250mm，0.1％三氟乙酸的乙腈-水洗脱梯度)上纯化，得到0.070克(64％产率)标题物质透明油。¹HNMR 400MHz(CDCl₃)δppm：1.37(3H，t，J＝7.1Hz，CH₃)，1.62(6H，s，2xCH₃)，4.04(4H，m，2xCH₂)，4.18(2H，m，OCH₂)，4.75(2H，宽d，J＝5Hz，NCH₂)，5.32(2H，s，OCH₂)，7.21(1H，m，芳烃)，7.30)-7.33(3H，m，芳烃)，7.38-7.40(2H，m，芳烃)，7.47-7.52(1H，m，芳烃)，7.56-7.63(1H，m，芳烃)，8.56(1H，宽t，NH)。HRMS(ESI⁺)C₂₆H₃₀FN₃O₇P[M+H⁺]的计算值：546.1805；测定值：546.1786。

中间体189

N-(2-乙酰氨基-4-氟苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺。向中间体169，N-(2-氨基-4-氟苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺(0.033克，0.073mmol)的干燥四氢呋喃(10毫升)溶液中加入乙酰氯(5.7μL，0.08mmol)和二异丙基乙胺(38μL，0.22mmol)。将反应混合物在23℃下搅拌3小时。然后加入NaHCO₃(0.25M，20mL)，用乙酸乙酯(3×25mL)提取有机物质。将有机提取物合并，干燥(MgSO₄)，真空浓缩。将残余物在Biotage系统上纯化，使用硅胶柱，用乙酸乙酯∶Hex(1∶2至2∶1)作为洗脱液，得到标题化合物(0.025g，69％产率)。¹HNMR 400MHz(MeOD)δ(ppm)：7.66(1H，dd，J＝10.5，2.8Hz)，7.43-7.25(6H，m)，6.87(1H，ddd，(dt)，J＝8.8，2.6Hz)，5.19(2H，s)，4.47(2H，m)，4.08(2H，t，J＝4.9Hz)，3.99(2H，t，J＝4.9Hz)，2.19(3H，s)，1.62(6H，s)。LCMS(M+H)⁺m/z495。

中间体190

2-((3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酰胺基)甲基)-5-氟苯甲酸。向中间体154，2-((3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酰胺基)甲基)-5-氟苯甲酸甲酯(500毫克，1.01mmol)的MeOH(10毫升)和CH₃CN(5毫升)悬浮液中加入1N NaOH(2毫升)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物真空浓缩，并将残余物通过反相柱色谱(YMC，C-18ODS，10-25％CH₃CN/H₂O)纯化，提供90mg(产率19％)标题化合物类白色粉末：LC/MSm/z482(M+H)。

中间体191

N-(2-((2-氨乙基)氨基甲酰基)-4-氟苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺.将中间体190，2-((3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酰胺基)甲基)-5-氟苯甲酸(59毫克，0.12mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐、HATU(76毫克，0.2mmol；Aldrich)在DMF(1毫升)中的混合物搅拌20分钟。向该混合物中加入乙醇胺(20mg，0.3mmol)，并继续搅拌过夜。将混合物真空浓缩，溶于CH₂Cl₂中，用水洗涤，然后干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩，提供55mg(产率87％)标题化合物：LC/MSm/z525(M+H)。

中间体192

(R)-N-(4-氟-2-(2-(羟甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺.在23℃，向中间体166，(R)-N-(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)-4-氟苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c] [1，4]嗪-2-甲酰胺(0.10克，0.150mmol)的四氢呋喃(5ml)搅拌溶液中加入氟化四丁铵溶液(1M，在四氢呋喃中)(180μL，0.18mmol)。将反应混合物在23℃下搅拌3小时。然后加入NaHCO₃(1N，在H₂O中，30mL)，用乙酸乙酯(2×25mL)提取有机物质。将合并的有机提取物干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩。将残余物在Biotage系统上纯化，使用硅胶柱，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)至乙酸乙酯100％作为洗脱液，得到标题化合物(0.060克，73％产率)：¹HNMR 400MHz(MeOD)δ(ppm)：7.55(1H，dd，(t)，6.6Hz)，7.43(2H，m)，7.13(1H，dd，J＝9.5，2.4Hz)，7.03(1H，m)，5.26(2H，s)，4.57(1H，m)，4.32(2H，m)，4.08(2H，t，J＝5.0Hz)，7.03(2H，t，J＝5.0Hz)，3.53(2H，m)，2.69-2.56(2H，m)，2.38(1H，m)，2.22(1H，m)，1.62(6H，s)。LCMS(M+H)⁺m/z551。

中间体193

(R)-(1-(2-((3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酰胺基)甲基)-5-氟苯基)-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基乙酸酯。向中间体192，(R)-N-(4-氟-2-(2-(羟甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺(0.045克，0.082mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液中加入乙酰氯(12.8μL，0.180mmol)和二异丙基乙胺(31.4μL，0.180mmol)。将反应混合物在23℃下搅拌4小时。然后加入NaHCO₃(1N，在H₂O中，30mL)，用乙酸乙酯(2×25mL)提取有机物质。将合并的有机提取物干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩。将残余物在Biotage系统上纯化，使用硅胶柱，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)至乙酸乙酯100％作为洗脱液，得到标题化合物(0.032克，67％产率)：¹HNMR 400MHz(MeOD)δppm：7.48(3H，m)，7.33(3H，m)，7.16(1H，m)，7.03(1H，m)，5.24(2H，s)，4.60(1H，m)，4.55(1H，m)，4.22(1H，dd，J＝12.0，4.5Hz)，4.08(2H，t，J＝5.0Hz)，3.99(3H，m)，2.62(2H，m)，2.44(1H，m)，2.09-1.92(5H，m)，1.62(3H，s)，1.61(3H，s)。LCMS(M+H)⁺m/z593。

中间体194

(R)-(1-(2-((3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酰胺基)甲基)-5-氟苯基)-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基甲磺酸酯。在0℃，向中间体192，(R)-N-(4-氟-2-(2-(羟甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺(0.160克，0.291mmol)的CH₂Cl₂(10毫升)搅拌溶液中加入三乙胺(81μL，0.582mmol)和甲磺酰氯(27μL，0.349mmol)。将反应混合物在23℃下搅拌4小时。然后加入水(50mL)，用CH₂Cl₂(2×50mL)提取有机物质。将合并的有机提取物干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(0.178克，98％产率)。粗品可不经进一步纯化而用于下一步：LCMS(M+H)⁺m/z629。

中间体195

(R)-N-(2-(2-(叠氮基甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)-4-氟苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺。向中间体194，(R)-(1-(2-((3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酰胺基)甲基)-5-氟苯基)-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基甲磺酸酯(0.150克，0.239mmol)的DMF(10毫升)溶液中加入叠氮化钠(0.019克，0.287mmol)。将得到的混合物在50℃搅拌6小时。然后加入水(50mL)，用乙酸乙酯(2×50mL)提取有机物质。将合并的有机提取物用H₂O(50mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(0.125g，91％产率)。LCMS(M+H)⁺m/z576。

中间体196

N-(苯并[b]噻吩-1，1-二酮-7-基甲基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺。向中间体147，N-(苯并[b]噻吩-7-基甲基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺(0.100克，0.21mmol)的二氯乙烷(10毫升)溶液中加入过乙酸(32％，在H₂O中)(1.0mmol，200μL)。将反应混合物在23℃下搅拌48小时。加入水(50mL)，用CH₂Cl₂(2×50mL)提取有机物质。将合并的有机提取物干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(0.106克，99％产率)：¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm：9.11(1H，t，J＝6.4Hz)，7.65(1H，d，J＝6.8Hz)7.59-7.29(9H，m)，5.15(2H，s)，4.77(2H，d，J＝6.5Hz)，4.04(2H，t，J＝5.0Hz)，3.90(2H，m)，1.59(6H，s)。LCMS(M+H)⁺m/z508。

实施例1

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[(4-氟苯基)甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-4-氧代-。将中间体7，3-羟基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸乙酯(0.036克，0.15mmol)和4-氟苄基胺(0.11克，0.87mmol)在无水乙醇(5毫升)和N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)中的混合物回流加热18小时。然后将溶剂真空蒸发，并将残余物在乙酸乙酯和0.1N盐酸之间分配。用水、盐水洗涤有机相，并用无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂，并将得到的固体用乙醇重结晶，得到0.023克(47％产率)标题酰胺白色晶体；mp：211℃(乙酸乙酯-己烷)。¹HNMR 400MHz(CDCl₃)δppm：4.06(4H，m，2xCH₂)，4.59(2H，d，J＝7.6Hz，NCH₂)，4.61(2H，s，OCH₂)，7.09(2H，m，芳烃)，7.33(2H，m，芳烃)，7.84(1H，宽t，NH)，12.06(1H，s，OH)。MS(ESI⁺)m/z320 [M+H⁺]。

实施例2

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-4-氧代-.如制备实施例1所述，中间体7，3-羟基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸乙酯(0.100克，0.42mmol)与4-氟-3-甲基苄基胺(0.23克，1.66mmol)反应，得到0.101克(73％产率)标题酰胺白色晶体；mp：206-208℃(乙酸乙酯)。¹HNMR 400MHz(CDCl₃)δppm：2.30(3H，s，CH₃)，4.06(4H，m，2xCH₂)，4.55(2H，d，J＝6.1Hz，NCH₂)，4.60(2H，s，OCH₂)，7.01(1H，m，芳烃)，7.14(2H，m，芳烃)，7.81(1H，宽t，NH)，12.09(1H，s，OH)。MS(ESI⁺)m/z334[M+H⁺]。

实施例3

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[[4-氟-2-[(甲基氨基)羰基]苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-4-氧代-。可以由中间体150，N-(4-氟-2-(甲基氨基甲酰基)苄基)-3-(苄氧基)-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺制备标题化合物。¹HNMR 400MHz(DMSO-d₆)δppm：2.79(3H，d，J＝4.5Hz，NCH₃)，3.83(2H，m，CH₂)，4.02(2H，m，CH₂)，4.54(2H，d，J＝6.7Hz，NCH₂)，4.58(2H，s，OCH₂)，7.31(2H，m，芳烃)，7.38(1H，m，芳烃)，8.54(1H，宽q，NH)，9.21(1H，宽t，NH)，12.24(1H，s，OH)。HRMS(ESI⁺)C₁₇H₁₈FN₄O₅[M+H⁺]的计算值：377.1261；测定值：377.1249。

实施例4

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[(4-氟苯基)甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9-甲基-4-氧代-。如实施例1的制备中所述，中间体15，3-羟基-9-甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸乙酯(0.050克，0.20mmol)与4-氟苄基胺(0.11克，0.87mmol)反应，得到0.056克(84％产率)标题酰胺白色晶体；mp：165-167℃(乙酸乙酯-己烷)。¹HNMR400MHz(CDCl₃)δ ppm：1.62(3H，d，J＝7.0Hz，CH₃)，3.90(2H，m，CH₂)，4.15-4.32(2H，m，CH₂)，4.61(3H，m，NCH₂和OCH)，7.08(2H，m，芳烃)，7.34(2H，m，芳烃)，7.82(1H，宽t，NH)，12.06(1H，s，OH).C₁₆H₁₆FN₃O₄的分析计算值：C57.65，H4.83，N12.60。测定值：C57.44，H4.69，N12.37。

实施例5

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9-甲基-4-氧代-。如实施例1的制备中所述，中间体15，3-羟基-9-甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸乙酯(0.090克，0.35mmol)与4-氟-3-甲基苄基胺(0.180克，1.3mmol)反应，得到0.068克(55％产率)标题酰胺白色晶体；mp：134℃(乙酸乙酯-己烷)。¹HNMR 400MHz(CDCl₃)δppm：1.62(3H，d，J＝6.6Hz，CH₃)，2.30(3H，s，CH₃)，3.90(2H，m，CH₂)，4.13-4.32(2H，m，CH₂)，4.49-4.64(3H，m，NCH₂和OCH)，7.01(1H，m，芳烃)，7.16(2H，m，芳烃)，7.79(1H，宽t，NH)，12.09(1H，s，OH)。C₁₇H₁₈FN₃O₄的分析计算值：C58.78，H5.22，N12.09。测定值：C58.57，H5.55，N11.90。

实施例6

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[(3，4-二氯苯基)甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9-甲基-4-氧代-。如实施例1的制备中所述，中间体15，3-羟基-9-甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸乙酯(0.075克，0.29mmol)与3，4-二氯苄胺(0.140克，0.8mmol)反应，得到0.085克(75％产率)标题酰胺白色晶体；mp：192℃(乙酸乙酯-己烷)。¹HNMR 400MHz(CDCl₃)δppm：1.64(3H，d，J＝6.6Hz，CH₃)，3.91(2H，m，CH₂)，4.17-4.32(2H，m，CH₂)，4.50-4.68(3H，m，NCH₂和OCH)，7.20(1H，dd，J＝2.0Hz和J＝8.0Hz，芳烃)，7.44(1H，d，J＝2.0Hz，芳烃)，7.46(1H，d，J＝8.0Hz，芳烃)，7.86(1H，宽t，NH)，11.92(1H，s，OH)。MS(ESI⁺)m/z384[M+H⁺]。C₁₆H₁₅Cl₂N₃O₄的分析计算值：C50.02，H3.94，N10.94。测定值：C49.40，H4.06，N10.41。

实施例7

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[(3-氯-4-氟苯基)甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9-甲基-4-氧代-。如实施例1的制备中所述，中间体15，3-羟基-9-甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸乙酯(0.075克，0.30mmol)与3-氯-4-氟苄基胺(0.14克，0.88mmol)反应，得到0.050克(46％产率)标题酰胺白色晶体；mp：172℃(乙酸乙酯-醚)。¹HNMR 400MHz(CDCl₃)δppm：1.63(3H，d，J＝6.6Hz，CH₃)，3.91(2H，m，CH₂)，4.17-4.32(2H，m，CH₂)，4.50-4.67(3H，m，NCH₂和OCH)，7.16(1H，m，芳烃)，7.24(1H，m，芳烃)，7.40(1H，m，芳烃)，7.85(1H，宽t，NH)，11.95(1H，s，OH)。C₁₆H₁₅ClFN₃O₄的分析计算值：C52.25，H4.11，N11.42。测定值：C51.99，H4.01，N11.09。

实施例8

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[(3，4-二甲基苯基)甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9-甲基-4-氧代-。如实施例1的制备中所述，中间体15，3-羟基-9-甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸乙酯(0.075克，0.30mmol)与3，4-二甲基苄胺(0.15克，1.1mmol)反应，得到0.033克(33％产率)标题酰胺白色固体。¹HNMR 400MHz(CDCl₃)δppm：1.61(3H，d，J＝6.6Hz，CH₃)，2.28(3H，s，CH₃)，2.29(3H，s，CH₃)，3.90(2H，m，CH₂)，4.16-4.30(2H，m，CH₂)，4.50-4.65(3H，m，NCH₂和OCH)，7.08-7.17(3H，m，芳烃)，7.78(1H，宽t，NH)，12.17(1H，s，OH)。MS(ESI⁺)m/z344[M+H⁺]。

实施例9

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[[4-氟-2-[(甲基氨基)羰基]苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9-甲基-4-氧代-.将在乙酸乙酯(25毫升)和乙醇(25毫升)的混合物中的中间体140，N-(4-氟-2-(甲基氨基甲酰基)苄基)-3-苄氧基-9-甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺(0.268克，0.56mmol)溶液在1大气压的氢气下、在25℃、用10％活性碳载钯(0.09克)氢化2.5小时，得到0.121克(56％产率)标题酯白色固体。¹HNMR 400MHz(DMSO-d₆)δppm：1.57(3H，d，J＝6.7Hz，CH₃)，2.79(3H，d，J＝4.6Hz，NCH₃)，3.70(1H，m，CH)，3.87(1H，m，CH)，3.98(1H，m，CH)，4.15(1H，m，CH)，4.55(2H，m，NCH₂)，4.62(1H，q，J＝6.6Hz，OCH)，7.25-7.44(3H，m，芳烃)，8.59(1H，宽q，NH)，9.39(1H，宽，NH)，12.18(1H，s，OH)。HRMS(ESI⁺)C₁₈H₂₀FN₄O₅[M+H⁺]的计算值：391.1418；测定值：391.1431。

实施例10-14

可以按照实施例1的合成中所描述方法，由9-乙基-3-羟基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸乙酯和所标明的胺来制备实施例10-14。按照制备中间体15所使用方法，制备9-乙基-3-羟基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸乙酯。

实施例10

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，9-乙基-N-[(4-氟苯基)甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-4-氧代-.可以由4-氟苄基胺制备标题化合物。¹HNMR 400MHz(CDCl₃)δppm：1.02(3H，t，J＝7.3Hz，CH₃)，1.93(1H，m，CH)，2.15(1H，m，CH)，3.88(2H，m，CH₂)，4.2-4.29(2H，m，CH₂)，4.46(1H，m，CH)，4.53-4.69(2H，m，CH₂)，7.06(2H，m，芳烃)，7.34(2H，m，芳烃)，7.82(1H，宽t，NH)，12.05(1H，s，OH)。HRMS(ESI⁺)C₁₇H₁₉FN₃O₄[M+H⁺]的计算值：348.1360；测定值：348.1355。

实施例11

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，9-乙基-N-[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-4-氧代-。可以由(4-氟-3-甲基苯基)甲胺制备标题化合物。¹HNMR 400MHz(CDCl₃)δppm：1.01(3H，t，J＝7.4Hz，CH₃)，1.91(1H，m，CH)，2.16(1H，m，CH)，2.30(3H，s，CH₃)，3.87(2H，m，CH₂)，4.2-4.30(2H，m，CH₂)，4.46(1H，m，CH)，4.48-4.65(2H，m，CH₂)，7.01(1H，m，芳烃)，7.14(2H，m，芳烃)，7.81(1H，宽t，NH)，12.07(1H，s，OH)。C₁₈H₂₀FN₃O₄的分析计算值：C59.82，H5.57，N11.62；测定值：C59.53，H5.86，N11.42。

实施例12

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[(3，4-二氯苯基)甲基]-9-乙基-4，6，7，9-四氢-3-羟基-4-氧代-。可以由(3，4-二氯苯基)甲胺制备标题化合物。¹HNMR 400MHz(CDCl₃)δppm：1.00(3H，t，J＝7.3Hz，CH₃)，1.91(1H，m，CH)，2.15(1H，m，CH)，3.85(2H，m，CH₂)，4.19-4.28(2H，m，CH₂)，4.45(1H，m，CH)，4.48-4.66(2H，m，CH₂)，7.19(1H，m，芳烃)，7.43(2H，m，芳烃)，7.84(1H，宽t，NH)，11.88(1H，s，0H).C₁₇H₁₇Cl₂N₃O₄的分析计算值：C51.27，H4.30，N10.55；测定值：C51.16，H4.21，N10.34。

实施例13

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[(3，4-二甲基苯基)甲基]-9-乙基-4，6，7，9-四氢-3-羟基-4-氧代-.可以由(3，4-二甲基苯基)甲胺制备标题化合物。¹HNMR 400MHz(CDCl₃)δppm：0.98(3H，t，J＝7.3Hz，CH₃)，1.87(1H，m，CH)，2.12(1H，m，CH)，2.26(3H，s，CH₃)，2.27(3H，s，CH₃)，3.83(2H，m，CH₂)，4.17-4.26(2H，m，CH₂)，4.41(1H，m，CH)，4.45-4.64(2H，m，CH₂)，7.05-7.24(3H，m，芳烃)，7.75(1H，宽t，NH)，12.13(1H，s，OH).C₁₉H₂₃N₃O₄的分析计算值：C63.85，H6.49，N11.76；测定值：C63.55，H6.48，N11.74。

实施例14

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[(3-氯-4-氟苯基)甲基]-9-乙基-4，6，7，9-四氢-3-羟基-4-氧代-。可以由(3-氯-4-氟苯基)甲胺制备标题化合物。¹HNMR 400MHz(CDCl₃)δppm：1.03(3H，t，J＝7.3Hz，CH₃)，1.92(1H，m，CH)，2.17(1H，m，CH)，3.88(2H，m，CH₂)，4.18-4.32(2H，m，CH₂)，4.46(1H，m，CH)，4.5-4.68(2H，m，CH₂)，7.16(1H，m，芳烃)，7.24(1H，m，芳烃)，7.40(1H，m，芳烃)，7.84(1H，宽t，NH)，11.93(1H，s，OH)。C₁₇H₁₇ClFN₃O₄的分析计算值：C53.48，H4.48，N11.00；测定值：C53.25，H4.49，N10.79。

实施例15-16

可以按照中间体140和实施例9的合成中所描述方法，由3-(苄氧基)-9-乙基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸和所标明的胺来制备实施例15-16。按照制备中间体16所使用方法，制备3-(苄氧基)-9-乙基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸。

实施例15

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，9-乙基-N-[[4-氟-2-[(甲基氨基)羰基]苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-4-氧代-。可以由中间体39制备标题化合物。¹HNMR 400MHz(CDCl₃)δppm：1.03(3H，t，J＝7.3Hz，CH₃)，1.98(1H，m，CH)，2.28(1H，m，CH)，3.06(3H，d，J＝4.5Hz，NCH₃)，3.86(2H，m，CH₂)，4.14-4.29(2H，m，CH₂)，4.48(1H，m，CH)，4.60(2H，m，CH₂)，6.2(1H，宽峰，NH)，7.14-7.21(2H，m，芳烃)，7.54(1H，m，芳烃)，8.85(1H，宽t，NH)，12.1(1H，s，OH)。HRMS(ESI⁺)C₁₉H₂₂FN₄O₅[M+H⁺]的计算值：405.1574；测定值：405.1579。

实施例16

嘧啶并[2，1-c] [1，4]嗪-2-甲酰胺，9-乙基-N-[[4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-4-氧代-。按照与实施例9的描述相似的方法，可以由中间体151，N-(4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苄基)-3-(苄氧基)-9-乙基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺制备标题化合物。¹HNMR 400MHz(DMSO-d₆)δppm：0.94(3H，t，J＝7.5Hz，CH₃)，1.88(1H，m，CH)，2.27(1H，m，CH)，3.68(1H，m，CH)，3.87(1H，m，CH)，4.0(1H，m，CH)，4.19(1H，m，CH)，4.36-4.49(3H，m，CH₂和CH)，7.43(1H，m，芳烃)，7.56(2H，m，芳烃)，8.32(1H，m，CH)，9.05(1H，m，CH)，9.3(1H，宽t，NH)，12.04(1H，s，OH)。HRMS(ESI⁺)C₁₉H₂₀FN₆O₄[M+H⁺]的计算值：415.1530；测定值：415.1515。

实施例17-18

可以按照实施例1的合成中所描述方法，由3-羟基-9-异丙基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸乙酯和所标明的胺制备实施例17-18。可以按照制备中间体15所使用方法，制备3-羟基-9-异丙基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸乙酯。

实施例17

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[(4-氟苯基)甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9-(1-甲基乙基)-4-氧代-。可以由4-氟苄基胺制备标题化合物。¹HNMR 400MHz(CDCl₃)δppm：0.80(3H，d，J＝6.7Hz，CH₃)，1.13(3H，d，J＝7.1Hz，CH₃)，2.54(1H，m，CH)，3.77(2H，m，CH₂)，4.3(2H，m，CH₂)，4.40(1H，d，J＝2.5Hz，CH)，4.50-4.72(2H，m，CH₂)，7.09(2H，m，芳烃)，7.34(2H，m，芳烃)，7.82(1H，宽t，NH)，12.04(1H，s，OH)。C₁₈H₂₀FN₃O₄的分析计算值：C59.82，H5.57，N11.62；测定值：C59.22，H5.81，N11.50。

实施例18

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9-(1-甲基乙基)-4-氧代-.可以由(4-氟-3-甲基苯基)甲胺制备标题化合物。¹HNMR 400MHz(CDCl₃)δppm：0.80(3H，d，J＝6.6Hz，CH₃)，1.13(3H，d，J＝7.1Hz，CH₃)，2.30(3H，s，CH₃)，2.54(1H，m，CH)，3.77(2H，m，CH₂)，4.3(2H，m，CH₂)，4.40(1H，宽s，CH)，4.46-4.68(2H，m，CH₂)，7.02(1H，m，芳烃)，7.17(2H，m，芳烃)，7.80(1H，宽t，NH)，12.07(1H，s，OH)。HRMS(ESI⁺)C₁₉H₂₃FN₃O₄[M+H⁺]的计算值：376.1673；测定值：376.1671。

实施例19

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[(4-氟苯基)甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-。向中间体25，3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸乙酯(3.0克，11.19mmol)的DMF(20毫升)和乙醇(10毫升)溶液中加入三乙胺(1.55毫升)，而后加入4-氟苄基胺(3.82毫升，33.57mmo1)。将混合物在90℃搅拌2小时，而后浓缩。将得到的油在乙酸乙酯(50ml)和1N HCl水溶液(35ml)之间分配。将水层用乙酸乙酯(20mL)反萃取，并将有机层合并，用H₂O(4×20mL)和盐水洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)，浓缩。与醚一起研磨褐色残余物，过滤固体并用醚洗涤。将淡褐色固体用95∶5MeOH/H₂O重结晶，得到标题化合物无色针形结晶(3.18g，82％产率)。¹HNMR(500MHz，CDCl₃)δppm：11.96(1H，s)，7.77(1H，brs)，7.30(2H，dd，J＝8.4，5.3Hz)，7.04(2H，t，J＝8.7Hz)，4.57(2H，d，J＝6.1Hz)，4.01(4H，s)，1.56(6H，s)。HRMS(M+H)C₁₇H₁₉FN₃O₄的计算值：348.13597；测定值：348.1365.C₁₇H₁₈FN₃O₄的分析计算值：C，58.78；H，5.22；N，12.09。测定值：C，58.38；H，5.23；N，11.80。

实施例20

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.将中间体25，3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸乙酯(4毫升，1mmol)、Et₃N(0.14毫升，1mmol)和3-甲基-4-氟苄基胺(0.418克，3mmol)的DMF溶液在90℃加热5小时。将反应混合物冷却，并通过反相制备HPLC分离产物，使用MeOH/H₂O-0.1％CF₃CO₂H作为洗脱液。将包含所需要物质的级份合并并浓缩，得到标题化合物黄色粉末(0.19g，52％产率)。¹HNMR(500MHz，CDCl₃)δppm：11.99(1H，s)，7.73(1H，s)，7.14(1H，d，J＝7.3Hz)，7.12-7.09(1H，m)，6.98(1H，t，J＝9.0Hz)，4.54(2H，d，J＝6.4Hz)，4.01(4H，s)，2.27(3H，s)，1.56(6H，s)。HRMS(M+H)C₁₈H₂₁FN₃O₄的计算值：362.1516；测定值：362.1509。C₁₈H₂₀FN₃O₄+0.07H₂O的分析计算值：C，59.26；H，5.55；N，11.48。测定值：C，58.88；H，5.36；N，11.34。

实施例21-41

按照实施例1、19和20的合成中所描述方法，可以由中间体25，3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸乙酯和所标明的胺制备实施例21-41。

实施例21

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[[4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.可以由中间体69制备标题化合物。固体，¹HNMR(500MHz，DMSO-d₆)δppm：11.93(1H，s)，9.29(1H，t，J＝6.2Hz)，9.05(1H，s)，8.32(1H，s)，7.57-7.53(2H，m)，7.43(1H，td，J＝7.9，1.7Hz)，4.44(2H，d，J＝6.1Hz)，3.98(2H，t，J＝4.9Hz)，3.83(2H，t，J＝4.9Hz)，1.56(6H，s)。HRMS(M+H)C₁₉H₂₀N₆O₄F的计算值：415.15302；测定值：415.1520。C₁₉H₁₉N₆O₄F的分析计算值：C，55.07；H，4.62；N，20.28；F，4.58；测定值：C，54.95；H，4.67；N，20.27；F，4.56。

实施例22

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[[2-氟-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.可以由中间体70制备标题化合物。固体，¹HNMR(500MHz，DMSO-d₆)δppm：12.07(1H，s)，9.46(1H，bs)，9.33(1H，s)，8.26(1H，s)，7.81(1H，dd，J＝11.1，2.0Hz)，7.73(1H，dd，J＝8.2，1.8Hz)，7.52(1H，t，J＝8.2Hz)，4.59(2H，d，J＝6.1Hz)，3.98(2H，t，J＝5.0Hz)，3.84(2H，t，J＝5.0Hz)，1.58(6H，s)。HRMS(M+H)C₁₉H₂₀N₆O₄F的计算值：415.15302；测定值：415.1520.C₁₉H₁₉N₆O₄F+1.25H₂O的分析计算值：C，52.23；H，4.96；N，19.23；F，4.35；测定值：C，52.29；H，4.66；N，19.23；F，4.35。

实施例23

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[[4-氟-2-(4-吗啉基)苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.可以由中间体73制备标题化合物。固体，¹HNMR(500MHz，CDCl₃)δppm：12.09(1H，s)，7.91(1H，brs)，7.31-7.28(1H，m)，6.90(1H，dd，J＝10.4，2.4Hz)，6.84(1H，td，J＝8.1，2.4Hz)，4.66(2H，d，J＝6.4Hz)，4.02(4H，s)，3.89-3.87(4H，m)，2.94-2.92(4H，m)，1.59(6H，s)。HRMS(M-H)C₂₁H₂₄N₄O₅F的计算值：431.17307；测定值：431.1719.C₂₁H₂₅N₄O₅F的分析计算值：C，58.32；H，5.82；N，12.95；F，4.39；测定值：C，58.13；H，5.81；N，12.79；F，4.33。

实施例24

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[[2-氟-4-(4-吗啉基)苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.可以由中间体74制备标题化合物。¹HNMR(500MHz，CDCl₃)δppm：12.01(1H，s)，7.80(1H，brs)，7.28-7.24(1H，m)，6.66(1H，d，J＝8.5Hz)，6.61(1H，dd，J＝13.4，1.8 Hz)，4.56(2H，d，J＝6.1Hz)，4.01(4H，s)，3.85-3.84(4H，m)，3.17-3.15(4H，m)，1.60(6H，s)。HRMS(M-H)C₂₁H₂₄N₄O₅F的计算值：431.17307；测定值：431.1729。C₂₁H₂₅N₄O₅F的分析计算值：C，58.32；H，5.82；N，12.95；F，4.39；测定值：C，58.23；H，5.73；N，12.82；F，4.21。

实施例25

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[3-(3，4-二氯苯基)丙基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.可以由3-(3，4-二氯苯基)丙-1-胺制备标题化合物。¹HNMR(500MHz，CDCl₃)δppm：12.05(1H，s)，7.46(1H，brs)，7.35(1H，d，J＝8.2Hz)，7.28(1H，d，J＝2.1Hz)，7.04(1H，dd，J＝8.2，2.1Hz)，4.02(4H，s)，3.46(2H，q，J＝6.9Hz)，2.67(2H，t，J＝7.6Hz)，1.95(2H，m)，1.59(6H，s)。HRMS(M+H)C₁₉H₂₂N₃O₄Cl₂的计算值：426.09875；测定值：426.0996。C₁₉H₂₁N₃O₄Cl₂的分析计算值：C，53.53；H，4.96；N，9.85；Cl，16.63；测定值：C，53.57；H，4.96；N，9.76；Cl，16.63。

实施例26

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[3-(4-氟苯基)丙基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-。可以由3-(4-氟苯基)丙-1-胺制备标题化合物。¹HNMR(500MHz，CDCl₃)δppm：12.09(1H，s)，7.15(2H，dd，J＝8.2，5.5Hz)，6.97(2H，t，J＝8.5Hz)，4.02(4H，s)，3.44(2H，q，J＝13.9，6.9Hz)，2.68(2H，t，J＝7.6Hz)，1.98-1.92(2H，m)，1.62(6H，s)。HRMS(M+H)C₁₉H₂₃N₃O₄F的计算值：376.16727；测定值：376.1687。C₁₉H₂₂N₃O₄F的分析计算值：C，60.79；H，5.90；N，11.19；F，5.06；测定值：C，60.70；H，5.87；N，11.14；F，4.92。

实施例27

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[[4-氟-2-(四氢-1，1-二氧代-2H-1，2-噻嗪-2-基)苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.可以由中间体76制备标题化合物。¹HNMR(500MHz，CDCl₃)δppm：12.07(1H，s)，8.31(1H，d，J＝6.44Hz)，7.46(1H，dd，J＝8.5，6.4Hz)，7.19(1H，dd，J＝9.0，2.6Hz)，7.08(1H，td，J＝8.2，2.7Hz)，4.92(1H，dd，J＝14.0，8.8Hz)，4.37(1H，dd，J＝14.0，3.4Hz)，4.02-3.97(2H，m)，3.99(2H，s)，3.87-3.82(1H，m)，3.45-3.41(1H，m)，3.30-3.20(2H，m)，2.46-2.32(2H，m)，2.00-1.88(2H，m)，1.57(3H，s)，1.53(3H，s)。HRMS(M-H)C₂₁H₂₆N₄O₆FS的计算值：481.15572；测定值：481.1570。C₂₁H₂₅N₄O₆FS的分析计算值：C，52.49；H，5.24；N，11.66；F，3.95；S，6.67；测定值：C，52.29；H，5.37；N，11.40；F，3.91；S，6.70。

实施例28

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[(3，5-二氟-2-吡啶基)甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-。可以由中间体102制备标题化合物。¹HNMR(500MHz，CDCl₃)δppm：11.86(1H，s)，8.58(1H，brs)，8.33(1H，d，J＝2.4Hz)，7.27-7.24(1H，m)，4.76(2H，d，J＝5.2Hz)，4.03(4H，s)，1.63(6H，s)。HRMS(M+H)C₁₆H₁₇F₂N₄O₄的计算值：367.1218；测定值：367.1230。

实施例29

N-((5-氯代吡啶-2-基)甲基)-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺。可以由中间体103制备标题化合物。¹HNMR(500MHz，CDCl₃)δppm：11.80(1H，brs)，8.64(1H，brs)，8.57(1H，d，J＝2.4Hz)，7.78(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，7.44(1H，d，J＝8.6Hz)，4.72(2H，d，J＝6.1Hz)，4.02(4H，s)，1.61(6H，s)。HRMS(M+H)C₁₇H₁₈ClN₄O₄的计算值：365.1017；测定值：365.1028。C₁₆H₁₇ClN₄O₄·0.25H₂O·0.5CF₃CO₂H的分析计算值：C，47.90；H，4.26；N，13.14，Cl，8.32；测定值：C，47.88；H，3.98；N，12.94，Cl，8.57。

实施例30

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[(3-溴-4-氟苯基)甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.可以由(3-溴-4-氟苯基)甲胺制备标题化合物，灰白色固体，¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)δppm：11.88(1H，s)，7.76-7.84(1H，br)，7.53(1H，dd，J＝6.3，2.0Hz)，7.26-7.29(H，m)，7.07-7.14(1H，m)，4.57(2H，d，J＝6.4Hz)，4.02(4H，s)，1.58(6H，s)。¹³C-NMR(126MHz，CDCl₃)δppm：168.41，157.79，151.99，146.52，134.91，132.89，128.44，128.39，125.30，117.04，116.86，77.69，75.84，58.21，43.22，41.98，28.11。HRMS [M+H]⁺ C₁₇H₁₈N₃O₄FBr的计算值：426.04648；测定值：426.0468。

实施例31

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[(3，4-二甲基苯基)甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.可以由(3，4-二甲基苯基)甲胺制备标题化合物。灰白色固体，¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)δppm：7.74(1H)，7.04-7.15(3H，m)，4.56(2H，d，J＝5.8Hz)，4.00-4.07(4H，m)，2.27(3H，s)，2.26(3H，s)，1.57(6H，s)。¹³C-NMR(126MHz，CDCl₃)δppm：167.92，158.58，151.61，146.22，137.37，136.47，134.53，130.23，129.11，126.12，125.12，75.93，58.10，43.42，43.00，28.04，19.85，19.53。HRMS[M+H]⁺C₁₉H₂₄N₃O₄的计算值：358.17669；测定值：358.1783。

实施例32

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[(3-氯-4-氟苯基)甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-。可以由(3-氯-4-氟苯基)甲胺制备标题化合物。灰白色固体，¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)δppm：11.88(1H，brs)，7.80(1H，t，J＝5.5Hz)，7.38(1H，dd，J＝6.7，2.1Hz)，7.19-7.23(1H，m)，7.13(1H，t，J＝8.5Hz)，4.57(2H，d，J＝6.4Hz)，4.02(4H，s)，1.58(6H，s)。¹³C-NMR(126MHz，CDCl₃)δppm：168.41，157.82，151.99，146.52，134.54，130.02，127.58，127.52，125.32，121.61，117.18，117.01，75.84，58.21，43.23，42.08，28.11。HRMS[M+H]⁺C₁₇H₁₈N₃O₄FCl的计算值：382.09644；测定值：382.0980。

实施例33

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[(3，4-二氟苯基)甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-。可以由(3，4-二氟苯基)甲胺制备标题化合物。浅棕色固体，¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)δppm：7.77(1H)，7.30-7.36(2H，m)，7.27(1H，s)，4.59(2H，d，J＝6.4Hz)，4.01-4.06(4H，m)，1.58(6H，s)。¹³C-NMR(126MHz，CDCl₃)δppm：168.22，158.36，151.98，151.17，146.35，134.33，125.74，123.70，123.67，117.87，117.73，116.88，116.73，75.90，58.13，43.42，42.28，28.06。HRMS[M+H]⁺C₁₇H₁₈N₃O₄F₂的计算值：366.12655；测定值：366.1269。

实施例34

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[(4-氨苯基)甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-。可以由(4-氯苯基)甲胺制备标题化合物。浅粉红固体。¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)δppm：7.77(1H，br)，7.33-7.35(2H，m)，7.25-7.28(2H，m)，4.59(2H，d，J＝6.4Hz)，4.04(4H，ddd，J＝14.0，7.9，2.7Hz)，1.58(6H，s)。¹³C-NMR(126MHz，CDCl₃)δppm：168.12，158.48，151.87，146.28，135.72，133.98，129.92，129.18，129.09，125.90，75.92，58.12，43.45，42.61，28.06。HRMS[M+H]⁺C₁₇H₁₉N₃O₄Cl的计算值：364.10642；测定值：364.1060。

实施例35

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.可以由(2，4-二氟苯基)甲胺制备标题化合物。灰白色固体，¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)δppm：7.86(1H，t，J＝5.6Hz)，7.34-7.40(1H，m)，6.83-6.90(2H，m)，4.62(2H，d，J＝6.4Hz)，4.01-4.06(4H，m)，1.59(6H，s)。¹³C-NMR(126MHz，CDCl₃)δppm：168.09，158.43，151.81，146.22，131.30，131.25，131.22，131.18，125.87，120.37，120.34，111.85，111.82，111.68，111.65，104.47，104.27，104.07，75.94，58.12，43.43，37.00，28.07。HRMS[M+H]⁺C₁₇H₁₈N₃O₄F₂的计算值：366.12655；测定值：366.1281。

实施例36

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.可以由(2-氯-4-氟苯基)甲胺制备标题化合物。灰白色固体，¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)δppm：8.05(1H，br)，7.41(1H，dd，J＝8.4，6.0Hz)，7.17(1H，dd，J＝8.2，2.4Hz)，6.99(1H，td，J＝8.2，2.7Hz)，4.66(2H，d，J＝6.4Hz)，4.04(4H，s)，1.60(6H，s)。¹³C-NMR(126MHz，CDCl₃)δppm：167.88，163.30，161.31，158.70，151.77，146.08，134.55，134.47，131.65，131.58，130.70，130.67，126.12，117.48，117.28，114.68，114.51，109.67，75.99，58.10，43.51，40.82，28.08。HRMS [M+H]⁺C₁₇H₁₈N₃O₄FCl的计算值：382.09644；测定值：382.0987。

实施例37

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[(2，4-二甲基苯基)甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.可以由(2，4-二甲基苯基)甲胺制备标题化合物。灰白色固体，¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)δppm：12.08(1H，brs)，7.63(1H，br)，7.15(1H，d，J＝7.6Hz)，7.00-7.05(2H，m)，4.57(2H，d，J＝5.8Hz)，4.01(4H，s)，2.32(3H，s)，2.32(3H，s)，1.55(6H，s)。¹³C-NMR(126MHz，CDCl₃)δppm：167.97，157.98，151.74，146.35，137.95，136.22，131.90，131.67，128.38，127.10，125.64，75.84，58.21，43.21，41.15，28.07，21.11，19.13。HRMS[M+H]⁺C₁₉H₂₄N₃O₄的计算值：358.17669；测定值：358.1771。

实施例38

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[(3，5-二甲基苯基)甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.可以由(3，5-二甲基苯基)甲胺制备标题化合物。灰白色固体，¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)δppm：12.09(1H，s)，7.72-7.80(1H，br)，6.95(1H，s)，6.94(2H，s)，4.55(2H，d，J＝6.4Hz)，4.00-4.04(4H，s)，2.32(6H，s)，1.57(6H，s)。¹³C-NMR(126MHz，CDCl₃)δppm：168.19，157.89，151.73，146.44，138.71，137.25，129.58，125.61，125.48，75.86，58.23，43.18，43.06，28.08，21.38。HRMS [M+H]⁺C₁₉H₂₄N₃O₄的计算值：358.17669；测定值：358.1758。

实施例39

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[(4-氟-2-甲基苯基)甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.可以由(4-氟-2-甲基苯基)甲胺制备标题化合物。灰白色固体，¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)δppm：11.97(1H，s)，7.64(1H，br)，7.23(1H，dd，J＝8.2，5.8Hz)，6.87-6.94(2H，m)，4.57(2H，d，J＝6.1Hz)，4.02(4H，s)，2.36(3H，s)，1.56(6H，s)。¹³C-NMR(126MHz，CDCl₃)δppm：168.07，163.40，161.44，157.82，151.86，146.43，138.81，138.75，130.78，130.75，129.97，129.90，125.42，117.69，117.52，113.20，113.03，75.81，58.23，43.21，40.71，28.09，19.32。HRMS[M+H]⁺C₁₈H₂₁N₃O₄F的计算值：362.15162；测定值：362.1521。

实施例40

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[(4-氟-1-萘基)甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-。可以由中间体37制备标题化合物。白色固体。¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)δppm：12.00(1H，s)，8.15-8.20(1H，m)，8.05(1H，d，J＝8.2Hz)，7.73(1H，br)，7.58-7.65(2H，m)，7.43(1H，dd，J＝7.8，5.3Hz)，7.12(1H，dd，J＝10.1，7.9Hz)，5.02(2H，d，J＝6.1Hz)，3.99(4H，ddd，J＝13.8，8.0，2.9Hz)，1.49(6H，s)。¹³C-NMR(126MHz，CDCl₃)δppm：168.01，160.13，158.12，157.77，151.87，146.51，132.72，132.68，128.59，128.56，127.86，126.54，126.46，125.42，124.45，123.23，121.65，121.60，109.00，108.84，75.76，58.21，43.14，40.86，27.99。HRMS[M+H]⁺C₂₁H₂₁N₃O₄F的计算值：398.15162；测定值：398.1536。

实施例41

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[(4-氟-2-甲氧基苯基)甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.可以由(4-氟-2-甲氧基苯基)甲胺制备标题化合物。HRMS[M+H]⁺C₁₈H₂FN₃O₅的计算值：378.1465；测定值：378.1480。浅黄色晶体；¹HNMR(CDCl₃，500MHz)δppm：1.58(6H.s，gem-di-Me)，3.88(3H，s，OMe)，4.00(4H，s，CH₂)，4.53(2H，d，J＝6.5Hz，CH₂)，6.61-6.64(2H，m，Ar-Hs)，7.24(1H，m，Ar-Hs)；¹³CNMR(CDCl₃，125.8Hz)δppm：28.03(CH₃)，38.79(CH₂)，43.09(CH₂)，55.72(CH₃)，58.27(CH₂)，75.78(C)，99.15，99.35(d，J＝27Hz，CH)，106.97，107.14(d，J＝21Hz，CH)，121.17，121.20(d，J＝3.8Hz，C)，125.75(C)，130.44，130.51(d，J＝9.6Hz，CH)，146.26(C)，151.50(C)，157.87(C＝O)，158.77，158.83(d，J＝9.6Hz，C)，162.63，164.48(d，J＝234Hz，CF)，167.81(C＝O)；HRMS(ESI)C₁₈H₂₁FN₃O₅(M+H)的计算值：378.1465，测定值：378.1480；UV(MeOH)λmax219nm(ε1.66×10⁴)，245(ε9.69×10³)，305(ε7.70×10³)；C₁₈H₂₀FN₃O₅·0.2H₂O的分析计算值：C55.95，H5.48，N10.88；测定值：C55.99，H5.11，N10.63。

实施例42-43

可以按照实施例1、19和20所描述方法，由中间体31，9，9-二乙基-3-羟基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸乙酯和所标明的胺制备实施例42-43。

实施例42

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，9，9-二乙基-N-[(4-氟苯基)甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-4-氧代-.可以由4-氟苄基胺制备标题化合物。¹HNMR(500MHz，CDCl₃)δppm：11.96(1H，br)，7.76(1H，br)，7.30(2H，m)，7.06(2H，m)，4.58(2H，d，J＝6.4Hz)，4.00，(4H，m)，1.93(2H，m)，1.86(2H，m)，0.86(6H，t，J＝7.3Hz)。¹³CNMR(500MHz，CDCl₃)δppm：168.36，163.46，157.87，151.61，143.23，133.14，129.50，125.58，115.99，115.82，80.89，58.46，43.13，42.50，31.36，7.79。HRMS[M+H]⁺C₁₉H₂₃N₃O₄F的计算值：376.16727；测定值：376.1675。

实施例43

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，9，9-二乙基-N-[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-4-氧代-)。可以由3-甲基，4-氟苄基胺制备标题化合物。¹HNMR(500MHz，CDCl₃)δppm：11.99(1H，br)，7.74(1H，br)，7.15-7.09(2H，m)，6.99(1H，m)，4.54(2H，d，J＝6.1Hz)，4.00，(4H，m)，2.27(1H，s)，1.93(2H，m)，1.86(2H，m)，0.84(6H，t，J＝7.3Hz)。¹³CNMR(126MHz，CDCl₃)δppm：168.32，161.97，160.02，157.84，151.56，146.23，132.83，130.96，126.64，125.59，115.38，80.88，58.48，43.11，42.52，31.36，14.66，7.79。HRMS[M+H]⁺C₂₀H₂₅N₃O₄F的计算值：390.18292；测定值：390.1835。

实施例44-45

可以按照实施例1、19和20所描述方法，由中间体36，3-羟基-10，10-二甲基-4-氧代-6，7，8，10-四氢-4H-嘧啶并[2，1-c][1，4]氧氨杂-2-羧酸酯和所标明的胺制备实施例44-45。

实施例44

6H-嘧啶并[2，1-c][1，4]氧氮杂-2-甲酰胺，N-[(4-氟苯基)甲基]-4，7，8，10-四氢-3-羟基-10，10-二甲基-4-氧代-.可以由4-氟苄基胺制备标题化合物。¹HNMR(500MHz，CDCl₃)δppm：11.97(1H，s)，7.72(1H，br)，7.31(1H，d，J＝8.5Hz)，7.30(1H，d，J＝8.5Hz)，7.05(1H，t，J＝8.5Hz)，4.58(2H，d，J＝6.4Hz)，4.57(2H，br)，3.67(2H，t，J＝6.4Hz)，1.95(2H，p，J＝6.1Hz)，1.57(6H，s)。¹³CNMR(126MHz，CDCl₃)δppm：168.32，163.45，161.49，158.20，153.63，147.44，133.17，129.50，129.43，124.70，115.97，115.81，82.29，60.87，42.47，38.68，27.82，27.30。HRMS [M+H]⁺C₁₈H₂₁N₃O₄F的计算值：362.15162；测定值：362.1530。

实施例45

6H-嘧啶并[2，1-c][1，4]氧氮杂-2-甲酰胺，N-[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]-4，7，8，10-四氢-3-羟基-10，10-二甲基-4-氧代-。可以由3-甲基，4-氟苄基胺制备标题化合物。¹HNMR(500MHz，CDCl₃)δppm：12.00(1H，s)，7.70(1H，br)，7.14(1H，m)，7.1(1H，m)，6.98(1H，t，J＝8.9Hz)，4.56(2H，br)，4.54(2H，d，J＝6.4Hz)，3.68(2H，t，J＝6.4Hz)，2.27(3H，s)，1.95(2H，p，J＝6.1Hz)，1.57(6H，s)。¹³CNMR(126MHz，CDCl₃)δppm：168.26，164.98，160.02，158.22，153.59，147.44，132.82，130.97，126.58，125.46，124.75，115.38，82.30，60.87，42.51，38.68，27.83，27.31，14.66。HRMS[M+H]⁺C₁₉H₂₃N₃O₄F的计算值：376.16727；测定值：376.1686。

实施例46-51

可以按照实施例46提供的方法，由标明的中间体制备实施例46-52。

实施例46

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[[4-氟-2-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙氧基]苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-。将中间体157，3-苄氧基-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢-嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸4-氟-2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-苄基酰胺(187毫克，0.32mmol)的三氟乙酸(2毫升)溶液在室温下搅拌2.5小时，而后将混合物真空浓缩至干。将残余油用95％乙醇结晶，提供120mg(0.25mmol，产率77％)的标题化合物白色晶体粉末：¹HNMR(CDCl₃，500MHz)δppm：1.57(6H，s，Me)，3.51，3.64(4H，brs，NCH₂)，3.70(4H，m，OCH₂)，3.99(4H，s，NCH₂，OCH₂)，4.60(2H，d，J＝6Hz，NCH₂)，4.76(2H，s，OCH₂)，6.59(1H，dd，J＝10，2.5Hz，Ar-H)，6.63(1H，dt，J＝2.5，8Hz，Ar-H)，7.29(1H，dd，J＝6.5，8.5Hz，Ar-H)，8.25(1H，t，J＝6Hz，NH)，12.2(br，OH)。¹³CNMR(CDCl₃，125.77Hz)δppm：27.93(CH₃)，38.44(NCH₂)，42.39(NCH₂)，43.14(NCH₂)，45.31(NCH₂)，58.19(OCH₂)，66.40(OCH₂)，66.59，66.86(OCH₂)，75.94(C)，100.26，100.46(d，J＝26Hz，CH)，108.19，108.36(d，J＝21Hz，CH)，122.03，122.06(d，J＝3Hz，C)，125.84(C)，131.06，131.14(d，J＝11Hz，CH)，146.37(C)，151.46(C)，157.06，157.14(d，J＝11Hz，C)，157.96(C＝O)，162.25，164.21(d，J＝248Hz，CF)，165.47(C＝O)，168.23(C＝O)；HRMSC₂₃H₂₈N₄O₇F(M+H)的计算值：491.1942，测定值：491.1958；UV(MeOH)λmax249nm(ε7.84×10³)，290nm(ε3.06×10³)，303nm(ε2.2×10³)；C₂₃H₂₇N₄O₇F·1.7H₂O的分析计算值：C53.01，H5.88，N10.75；测定值：C52.53，H5.37，N10.48。

实施例47

苯甲酸，5-氟-2-[[[(4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-基)羰基]氨基]甲基]-，甲酯。可以由中间体154，2-((3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酰胺基)甲基)-5-氟苯甲酸甲酯制备标题化合物。白色固体；¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δppm：11.94(1H，brs)，8.76(1H，t，J＝6.77Hz)，7.69(1H，dd，J＝9.2，2.9Hz)，7.53(1H，dd，J＝8.4，5.5Hz)，7.15-7.22(1H，m)，4.71(2H，d，J＝7.0Hz)，3.97(4H，s)，3.89-3.94(3H，m)，1.56(6H，s)；HRMS(ESI)C₁₉H₂₀FN₄O₆(M+H)的计算值：406.1414，测定值：406.1432。

实施例48

苯甲酸，5-氟-2-[[[(4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代嘧啶并[2，1-c][1，4 ]嗪-2-基)羰基]氨基]甲基]-.可以由中间体190，2-((3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酰胺基)甲基)-5-氟苯甲酸制备标题化合物。白色固体；¹HNMR(500MHz，CDCl₃)δppm：11.92(1H，brs)，8.68(1H，t，J＝6.4Hz)，7.80(1H，dd，J＝8.7，2.6Hz)，7.60(1H，dd，J＝8.5，5.5Hz)，7.30(1H，dt，J＝8.1，2.8Hz)，4.78(2H，d，J＝6.7Hz)，4.00(4H，s)，1.58(6H，s)；HRMS(ESI)C₁₈H₁₈FN₃O₆(M+H)的计算值：392.1258，测定值：392.1250。

实施例49

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[[4-氟-2-[(甲基氨基)羰基]苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.可以由中间体143，N-(4-氟-2-(甲基氨基甲酰基)苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺制备标题化合物。¹HNMR(500MHz，DMSO-d₆)δppm：11.97(1H，brs)，9.46(1H，brs)，8.55-8.51(1H，m)，7.40-7.38(1H，m)，7.32-7.27(2H，m)，4.56(2H，d，J＝6.1Hz)，3.97(2H，t，J＝4.9Hz)，3.82(2H，t，J＝4.9Hz)，2.80(3H，d，J＝4.6Hz)，1.55(6H，s)。HRMS(M+H)C₁₉H₂₂FN₄O₅的计算值：405.1574；测定值：405.1588。

实施例50

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[[2-[(环丙基氨基)羰基]-4-氟苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.可以由中间体155，N-(2-(环丙基氨基甲酰基)-4-氟苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺制备标题化合物。白色固体；¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δppm：11.98(1H，brs)，8.84(1H，t，J＝7.32Hz)，7.48(1H，dd，J＝9.0，5.3Hz)，7.05-7.16(2H，m)，6.20-6.31(1H，brs)，4.56(2H，d，J＝6.6Hz)，3.92-4.02(4H，m)，2.90(1H，dt，J＝7.1，3.3Hz)，1.59(6H，s)，0.88(2H，q，J＝6.6Hz)，0.57-0.66(2H，m)；HRMS(ESI)C₂₁H₂₃FN₄O₅(M+H)的计算值：431.1731，测定值：431.1734。

实施例51

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[[4-氟-2-[[(2-羟乙基)氨基]羰基]苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二-甲基-4-氧代-.可以由中间体191，N-(2-((2-氨乙基)氨基甲酰基)-4-氟苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺制备标题化合物。¹HNMR(500MHz，CDCl₃)δppm：11.98(1H，brs)，8.88(1H，t，J＝6.0Hz)，7.51(1H，dd，J＝8.2，5.5Hz)，7.21(1H，dd，J＝8.5，2.8Hz)，7.14(1H，dt，J＝8.3，2.6Hz)，6.57-6.63(1H，m)，4.58(2H，d，J＝6.7Hz)，4.00(4H，s)，3.87(2H，t，J＝5.1Hz)，3.63-3.68(2H，m)，1.60(6H，s)；HRMS(ESI)C₂₀H₂₃FN₄O₆(M+H)的计算值：435.1680，测定值：435.1700。

实施例52

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[[4-氟-2-(4-吗啉基羰基)苯基]甲基1-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.可以由中间体156，N-(4-氟-2-(吗啉-4-羰基)苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺制备标题化合物。白色固体；¹HNMR(500MHz，CDCl₃)δppm：11.94(1H，s)，8.46(1H，t，J＝5.5Hz)，7.47(1H，dd，J＝8.5，5.5Hz)，7.10(1H，dt，J＝8.4，2.4Hz)，6.94(1H，dd，J＝8.2，2.4Hz)，4.00(4H，s)，3.79-3.88(2H，br)，3.78(2H，br)，3.61(2H，br)，3.31-3.40(2H，br)，1.61(6H，s)；HRMS(ESI)C₂₂H₂₅FN₄O₆(M+H)的计算值：461.1836，测定值：461.1852。

实施例53-60

按照实施例1、19和20的合成中所描述方法，可以由中间体25，3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸乙酯和所标明的胺制备实施例53-60。

实施例53

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[[4-氟-2-(1H-咪唑-1-基)苯基]甲基]-4，6，7，9，-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.可以由中间体89制备标题化合物。¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)δppm：11.66(1H，bs)，8.07(1H，s)，7.74(1H，t，J＝5.5Hz)，7.57(1H，dd，J＝8.7，5.9Hz)，7.35(1H，s)，7.25-7.21(2H，m)，7.08(1H，dd，J＝8.2，2.4Hz)，4.42(2H，d，J＝6.4Hz)，4.01(4H，s)，1.59(6H，s)。HRMS[M+H]⁺C₂₀H₂₁N₅O₄F的计算值：414.15777；测定值：414.1563.C₂₀H₂₀N₅O₄F·0.25H₂O的分析计算值：C，57.48；H，4.94；N，16.76；F，4.55；测定值：C，57.77；H，4.89；N，16.29；F，4.48。

实施例54

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[[5-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-e。可以由中间体97制备标题化合物。¹HNMR(500MHz，CDCl₃)δppm：11.82(1H，s)，8.70(1H，t，J＝6.5Hz)，8.39(1H，s)，8.17(1H，s)，7.40(1H，dd，J＝8.6，2.7Hz)，7.34(1H，dd，J＝8.9，4.9Hz)，7.17-7.13(1H，m)，4.44(2H，d，J＝6.7Hz)，4.01(4H，s)，1.62(6H，s)。HRMS(M+H)C₁₉H₂₀FN₆O₄的计算值：415.1530；测定值：415.1544.C₁₉H₁₉FN₆O₄的分析计算值：C，55.07；H，4.62；N，20.28，F，4.58；测定值：C，54.83；H，4.51；N，19.89，F，4.56。

实施例55

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[[3-氟-2-(四氢-1，1-二氧代-2H-1，2-噻嗪-2-基)苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-。可以由中间体93制备标题化合物。白色固体。36％产率。¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)δppm：11.96(1H，s)，8.42-8.39(2H，m)，7.14-7.11(1H，m)，4.97(1H，dd J＝14.3，8.8Hz)，4.37(1H，dd，J＝14.3，4.0Hz)，4.00(4H，s)，3.86-3.80(1H，m)，3.75-3.70(1H，m)，3.34-3.24(2H，m)，2.44-2.39(2H，m)，2.08-2.00(1H，m)，1.83-1.77(1H，m)，1.60(3H，s)，1.57(3H，s)。HRMS [M+H]⁺ C₂₁H₂₆N₄O₆FS的计算值：481.15572；测定值：481.1559.C₂₁H₂₅N₄O₆FS的分析计算值：C，52.49；H，5.24；N，11.66；S，6.67；F，3.95；测定值：C，52.43；H，5.21；N，11.61；S，6.56；F，4.16。

实施例56

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[[3-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.可以由中间体95制备标题化合物。白色固体。¹H-NMR(500MHz，CDC1₃)δppm：11.86(1H，s)，8.76(1H，brs)，8.46(1H，d，J＝3.0Hz)，8.22(1H，s)，7.48-7.47(2H，m)，7.29-7.26(1H，m)，4.44(2H，d，J＝6.7Hz)，4.01(4H，s)，1.63(6H，s)。HRMS[M+H]⁺C₁₉H₂₀N₆O₄F的计算值：415.15302；测定值：415.1541.C₁₉H₁₉N₆O₄F的分析计算值：C，55.07；H，4.62；N，20.28；F，4.58；测定值：C，55.18；H，4.42；N，20.17；F，4.51。

实施例57

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[[4-氟-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.可以由中间体77制备标题化合物。淡橙色固体。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：11.99(1H，s)，8.99(1H，t，J＝6.4Hz)，7.91(2H，s)，7.65-7.58(2H，m)，7.10(1H，td，J＝8.1，2.6Hz)，4.61(2H，d，J＝7.0Hz)，3.97(4H，s)，1.55(6H，s)。HRMS[M-H]^-C₁₉H₁₈N₆O₄F的计算值：413.13736；测定值：413.1354。C₁₉H₁₇N₆O₄F的分析计算值：C，55.07；H，4.62；N，20.28；F，4.58；测定值：C，54.94；H，4.78；N，20.32；F，4.53。

实施例58

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[[2-氟-4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.可以由中间体77制备标题化合物。淡褐色固体。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：11.85(1H，s)，7.88-7.82(3H，m)，7.79(2H，s)，7.47(1H，t，J＝8.3Hz)，4.67(2H，d，J＝6.2Hz)，3.99(4H，s)，1.56(6H，s)。HRMS[M+H]⁺C₁₉H₂₀N₆O₄F的计算值：415.15302；测定值：415.1513。C₁₉H₁₉N₆O₄F的分析计算值：C，55.07；H，4.62；N，20.28；F，4.58；测定值：C，54.94；H，4.76；N，19.94；F，4.26。

实施例59

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[(2-溴-4-氟苯基)甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.可以由(2-溴-4-氟苯基)甲胺制备标题化合物。白色针状结晶。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：11.78(1H，s)，8.08(1H，t，J＝6.0Hz)，7.39(1H，dd，J＝8.8，5.8Hz)，7.31(1H，dd，J＝8.0，2,6Hz)，7.01(1H，dt，J＝8.2，2.6Hz)，4.61(2H，d，J＝6.6Hz)，3.99(4H，s)，1.56(6H，s)。HRMS[M+H]⁺C₁₇H₁₈N₃O₄FBr的计算值：426.04648；测定值：426.0465。

实施例60

1H-1，2，4-三唑-3-羧酸，1-[5-氟-2-[[[(4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-基)羰基]氨基]甲基]苯基]-，甲酯。可以由中间体91制备标题化合物。白色固体。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：11.90(1H，s)，8.49(1H，s)，8.36(1H，t，J＝6.2Hz)，7.72(1H，dd，J＝8.8，5.9Hz)，7.26-7.20(1H，m)，7.14(1H，dd，J＝8.4，2,6Hz)，4.49(2H，d，J＝6.6Hz)，4.01(3H，s)，3.98(4H，s)，1.58(6H，s)。HRMS[M+H]⁺C₂₁H₂₂N₆O₆F的计算值：473.1585；测定值：473.1563。C₂₁H₂₁N₆O₆F·0.5H₂O的分析计算值：C，52.39；H，4.61；N，17.46；F，3.95；测定值：C，52.14；H，4.70；N，17.41；F，4.12。

实施例61

1H-1，2，4-三唑-3-羧酸，1-[5-氟-2-[[[(4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-基)羰基]氨基]甲基]苯基]-。在0℃，向实施例60，1H-1，2，4-三唑-3-羧酸，1-[5-氟-2-[[[(4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-基)羰基]氨基]甲基]苯基]-，甲酯(2.156g，4.6mmol)的四氢呋喃(200毫升)和水(50毫升)溶液中加入氢氧化锂一水合物(0.58克，13.8mmol)。在0℃搅拌混合物2小时，在室温搅拌1小时。将得到的溶液在乙酸乙酯和水之间分配。将水相用1N HCl酸化，并用乙酸乙酯和CH₂Cl₂提取。将有机提取物合并，干燥(Na₂SO₄)，并浓缩，得到标题化合物白色固体(2.05g，97％产率)。¹H-NMR(300Hz，CDCl₃)δppm：11.91(1H，bs)，8.55(1H，s)，8.43(1H，t，J＝6.6Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.8，5.9Hz)，7.28-7.23(1H，m)，7.16(1H，dd，J＝8.0，2.6Hz)，4.47(2H，d，J＝6.9Hz)，3.98(4H，s)，1.59(6H，s)。HRMS[M+H]⁺C₂₀H₂₀N₆O₆F的计算值：459.14285；测定值：459.1442。

实施例62-72

按照实施例62的合成中所描述方法，可以由中间体61，1H-1，2，4-三唑-3-羧酸，1-[5-氟-2-[[[(4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-基)羰基]氨基]甲基]苯基]-制备实施例62-72。

实施例62

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[[4-氟-2-[3-(4-吗啉基羰基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.在0℃，向实施例61，1H-1，2，4-三唑-3-羧酸，1-[5-氟-2-[[[(4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-基)羰基]氨基]甲基]苯基]-，(0.0259克，0.057mmol)的DMF(2ml)溶液中加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N1，N1-四甲基脲六氟磷酸盐(0.044克，0.115mmol)。将溶液在0℃搅拌10分钟，而后加入吗啉(0.025mL，0.285mmol)，而后将其在室温下搅拌2小时。通过反相制备HPLC色谱(YMCCombiprep ODS-A，30mm×50mm，MeOH/H₂O/0.1％CF₃CO₂H)纯化，得到标题化合物白色固体(0.015g，50％产率)。¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)δppm：8.50(1H，t，J＝6.9Hz)，8.45(1H，s)，7.69(1H，dd，J＝8.7，5.9Hz)，7.22(1H，td，J＝8.2，2,3Hz)，7.13(1H，dd，J＝8.2，2.4Hz)，4.49(2H，s)，3.98(4H，s)，3.88-3.72(8H，m)，1.57(6H，s)。HRMS [M+H]⁺ C₂₄H₂₇N₇O₆F的计算值：528.20069；测定值：528.2025。

实施例63

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[[2-[3-[(二甲基氨基)羰基]-1H-1，2，4-三唑-1-基]-4-氟苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-。淡紫色固体。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：8.51-8.45(2H，m)，7.70(1H，dd，J＝8.4，5.9Hz)，7.24-7.18(1H，m)，7.12(1H，dd，J＝8.2，2.4Hz)，4.47(2H，d，J＝6.9Hz)，3.97(4H，s)，3.24(3H，s)，3.15(3H，s)，1.54(6H，s)。HRMS[M+H]⁺C₂₂H₂₅N₇O₅F的计算值：486.19013；测定值：486.1887。

实施例64

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[[4-氟-2-[3-[[(甲基磺酰基)氨基]羰基]-1H-1，2，4-三唑-1-基]苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-。白色固体。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：8.52(1H，s)，8.36(1H，t，J＝6.8Hz)，7.70(1H，dd，J＝8.6，5.7Hz)，7.26-7.19(1H，m)，7.13(1H，dd，J＝8.4，2.6Hz)，4.46(2H，d，J＝7.0Hz)，3.95(4H，s)，3.39(4H，s)，1.57(6H，s)。HRM5[M+H]⁺C₂₁H₂₃N₇O₇FS的计算值：536.1364；测定值：536.1376。C₂₁H₂₂N₇O₇FS·0.07CF₃CO₂H的分析计算值：C，46.72；H，4.09；N，18.04；F，4.23；测定值：C，46.42；H，3.91；N，17.70；F，4.17。

实施例65

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，4，6，7，9-四氢-3-羟基-N-[(1R)-2-羟基-1-苯乙基]-9，9-二甲基-4-氧代-。白色固体。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：8.43(1H，s)，8.20(1H，t，J＝6.0Hz)，7.64(1H，dd，J＝8.8，5.9Hz)，7.42-7.40(1H，m)，7.26-7.19(1H，m)，7.11(1H，dd，J＝8.0，2.6Hz)，4.53(2H，d，J＝6.6Hz)，3.99(4H，s)，3.06(3H，d，J＝4.7Hz)，1.56(6H，s)。HRMS[M+H]⁺C₂₁H₂₃N₇O₅F的计算值：472.1745；测定值：472.1741。C₂₁H₂₂N₇O₅F的分析计算值：C，53.50；H，4.70；N，20.79；F，4.03；测定值：C，53.22；H，4.51；N，20.70；F，4.01。

实施例66

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[[2-[3-[(4-乙酰基-1-哌嗪基)羰基]-1H-1，2，4-三唑-1-基]-4-氟苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-。白色固体。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：8.46(1H，s)，8.36(1H，t，J＝5.7Hz)，7.68(1H，dd，J＝8.6，5.7Hz)，7.27-7.21(1H，m)，7.14(1H，dd，J＝8.2，2.7Hz)，4.48(2H，d，J＝6.6Hz)，3.98(4H，s)，3.94-3.61(8H，m)，2.13(3H，s)，1.55(6H，s)。HRMS[M+H]⁺C₂₆H₃₀N₈O₆F的计算值：569.2272；测定值：569.2269。C₂₆H₂₉N₈O₆F·0.8H₂O的分析计算值：C，53.57；H，5.29；N，19.22；F，3.26；测定值：C，53.48；H，4.95；N，19.21；F，3.21。

实施例67

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[[4-氟-2-[3-[[(2-羟乙基)甲基氨基]羰基]-1H-1，2，4-三唑-1-基]苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-。白色固体。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：8.54(1H，t，J＝7.3Hz)，8.44(1H，s)，7.66(1H，dd，J＝8.8，5.8Hz)，7.21-7.09(2H，m)，4.44(2H，d，J＝4.4Hz)，3.93(4H，s)，3.86-3.78(2H，m)，3.70-3.65(2H，m)，3.13(3H，s)，1.94(1H，bs)，1.55(6H，s)。HRMS[M+H]⁺C₂₃H₂₇N₇O₆F的计算值：516.2007；测定值：516.2011。C₂₃H₂₆N₇O₆F的分析计算值：C，53.59；H，5.08；N，19.02；F，3.68；测定值：C，53.31；H，5.06；N，18.80；F，3.60。

实施例68

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[[4-氟-2-[3-[[[(4-氟苯基)磺酰基]氨基]羰基]-1H-1，2，4-三唑-1-基]苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-。白色固体。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：8.47(1H，s)，8.18-8.13(2H，m)，7.68(1H，dd，J＝8.8，5.9Hz)，7.24-7.16(3H，m)，7.08(1H，dd，J＝8.0，2.6Hz)，4.39(2H，s)，3.96(4H，s)，1.55(6H，s)。HRMS[M+H]⁺C₂₆H₂₄N₇O₇F₂S的计算值：616.1426；测定值：616.1426。C₂₆H₂₃N₇O₇F₂S的分析计算值：C，50.73；H，3.76；N，15.92；F，6.17；测定值：C，50.49；H，3.66；N，15.98；F，6.12。

实施例69

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[[4-氟-2-[3-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]-1 H-1，2，4-三唑-1-基]苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-。淡褐色泡沫体。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：8.43(1H，s)，8.29(1H，t，J＝6.8Hz)，7.63(1H，dd，J＝8.4，5.9Hz)，7.25-7.19(1H，m)，7.11(1H，dd，J＝8.0，2.6Hz)，4.46(2H，d，J＝6.6Hz)，3.95(4H，s)，3.30(4H，bs)，2.86(3H，s)，1.91(4H，bs)，1.53(6H，s)。HRMS[M+H]⁺C₂₅H₃₀N₈O₅F的计算值：541.2323；测定值：541.2341。C₂₅H₂₉N₈O₅F·0.5CF₃CO₂H·0.5H₂O的分析计算值：C，46.67；H，4.41；N，15.55；F，14.50；测定值：C，46.86；H，4.44；N，15.67；F，14.48。

实施例70

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[[2-[3-[[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]羰基]-1H-1，2，4-三唑-1-基]-4-氟苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-。淡褐色泡沫体。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：8.39(1H，s)，7.58(1H，dd，J＝8.6，5.7Hz)，7.23-7.14(1H，m)，7.09(1H，dd，J＝8.4，2.6Hz)，4.50(2H，s)，3.95(4H，s)，3.84(2H，t，J＝5.5Hz)，3.34(2H，t，J＝6.0Hz)，2.89(6H，s)，1.55(6H，s)。HRMS[M+H]⁺C₂₄H₃₀N₈O₅F的计算值：529.2323；测定值：529.2315。

实施例71

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[[2-[3-[[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]羰基]-1 H-1，2，4-三唑-1-基]-4-氟苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.淡褐色泡沫体。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：8.44(1H，s)，8.21(1H，t，J＝6.5Hz)，7.67-7.58(1H，m)，7.24-7.09(2H，m)，4.48-4.45(2H，m)，3.95(4H，s)，3.94-3.89(2H，m)，3.37-3.33(2H，m)，2.91(6H，s)，2.88(3H，s)，1.56(6H，s)。HRMS[M+H]⁺C₂₅H₃₂N₈O₅F的计算值：543.2480；测定值：543.2491。C₂₅H₃₁N₈O₅F·CF₃CO₂H的分析计算值：C，45.20；H，4.32；N，14.54；F，17.26；测定值：C，45.13；H，4.14；N，14.74；F，17.01。

实施例72

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[[4-氟-2-[3-[[(2-羟乙基)氨基]羰基]-1H-1，2，4-三唑-1-基]苯基]甲基]]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.白色固体。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：8.41(1H，s)，8.32(1H，t，J＝6.2Hz)，7.63(1H，dd，J＝8.4，5.9Hz)，7.20(1H，dt，J＝8.4，2.6Hz)，7.11(1H，dd，J＝8.4，2.6Hz)，4.52-4.50(2H，m)，3.95(4H，s)，3.78(2H，t，J＝5.1Hz)，3.59(2H，t，J＝5.1Hz)，1.56(6H，s)。HRMS [M+H]⁺C₂₂H₂₅N₇O₆F的计算值：502.1850；测定值：502.1850。

实施例73

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[(4-氟-2-碘代苯基)甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.可以由中间体174，N-(4-氟-2-碘代苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺制备标题化合物。¹HNMR 400MHz(CDCl₃)δppm：1.63(6H，s，2xCH₃)，4.05(4H，s，2xCH₂)，4.63(2H，d，J＝7.1Hz，NCH₂)，7.11(1H，m，芳烃)，7.42(1H，dd，J＝5.6Hz和J＝8.6Hz，芳烃)，7.62(1H，dd，J＝2.5Hz和J＝8.1Hz，芳烃)，8.20(1H，宽t，NH)，11.82(1H，s，OH)。HRMS(ESI⁺)C₁₇H₁₈FIN₃O₄[M+H⁺]的计算值：474.0326；测定值：474.0328。

实施例74-77

可以通过氢解或三氟乙酸介导的水解、由标明的中间体制备实施例74-77。

实施例74

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[(5-氟[1，1’-联苯]-2-基)甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.可以由中间体176，N-(4-氟-2-苯基-苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺制备标题化合物。¹HNMR 400MHz(CDCl₃)δppm：1.56(6H，s，2xCH₃)，4.03(4H，s，2xCH₂)，4.56(2H，d，J＝6.0Hz，NCH₂)，7.03(1H，dd，J＝2.5Hz和J＝9.3Hz，芳烃)，7.09(1H，m，芳烃)，7.36(2H，m，芳烃)，7.42-7.51(5H，m，芳烃和NH)，11.96(1H，s，OH)。HRMS(ESI⁺)C₂₃H₂₃FN₃O₄[M+H⁺]的计算值：424.1673；测定值：424.1675。

实施例75

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[[4-氟-2-(3-吡啶基)苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-。¹HNMR 400MHz(CDCl₃)δppm：1.57(6H，s，2xCH₃)，4.04(4H，s，2xCH₂)，4.55(2H，d，J＝6.1Hz，NCH₂)，7.04(1H，dd，J＝2.5Hz和J＝9.1Hz，芳烃)，7.16(1H，m，芳烃)，7.43(1H，m，芳烃)，7.49(1H，dd，J＝5.6Hz和J＝8.6Hz，芳烃)，7.52(1H，宽t，NH)，7.71(1H，m，芳烃)，8.63(1H，m，芳烃)，8.70(1H，m，芳烃)，11.84(1H，s，OH)。HRMS(ESI⁺)C₂₂H₂₂FN₄O₄[M+H⁺]的计算值：425.1625；测定值：425.1616。

实施例76

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[[4-氟-2-(2-甲氧基-3-吡啶基)苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.中间体175，N-(4-氟-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺的氢解，得到标题物质白色固体；熔点227℃。¹HNMR 400MHz(CDCl₃)δ ppm：1.58(6H，s，2xCH₃)，3.99(3H，s，OCH₃)，4.04(4H，s，2xCH₂)，4.43(2H，宽峰，NCH₂)，6.97(1H，dd，J＝2.5Hz和J＝8.5Hz，芳烃)，7.03(1H，dd，J＝5.0Hz和J＝8.5Hz，芳烃)，7.12(1H，m，芳烃)，7.45(1H，dd，J＝4.5Hz和J＝8.6Hz，芳烃)，7.53(1H，dd，J＝2.0Hz和J＝7.1Hz，芳烃)，7.57(1H，宽t，NH)，8.28(1H，dd，J＝2.5Hz和J＝5.0Hz，芳烃)，12.03(1H，s，OH)。HRMS(ESI⁺)C₂₃H₂₄FN₄O₅[M+H⁺]的计算值：455.1731；测定值：455.1737。

实施例77

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[[4-氟-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代.¹HNMR 400MHz(CDCl₃)δppm：1.58(6H，s，2xCH₃)，4.02(3H，s，OCH₃)，4.04(4H，s，2xCH₂)，4.55(2H，d，J＝6.1Hz，NCH₂)，6.87(1H，d，J＝9.0Hz，芳烃)，7.01(1H，dd，J＝2.0Hz和J＝9.0Hz，芳烃)，7.12(1H，m，芳烃)，7.46(1H，dd，J＝5.5Hz和J＝8.6Hz，芳烃)，7.55(1H，宽t，NH)，7.60(1H，dd，J＝2.0Hz和J＝8.6Hz，芳烃)，8.17(1H，d，J＝2.0Hz，芳烃)，11.89(1H，s，OH)。HRMS(ESI⁺)C₂₃H₂₄FN₄O₅[M+H⁺]的计算值：455.1731；测定值：455.1717。

实施例78-80

可以按照实施例78所描述的方法，由标明的中间体制备实施例78-80。

实施例78

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[[2-(1，2-二氢-2-氧代-3-吡啶基)-4-氟苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.将中间体175，N-(4-氟-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺(0.125克，0.23mmol)的乙腈(5毫升)溶液用碘化钠(0.090克，0.6mmol)和三甲基氯硅烷(0.45毫升，3.5mmol)处理，密封在压力耐受容器中，并在80℃加热1.5小时。用乙酸乙酯稀释混合物，用水和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。过滤并除去溶剂，提供标题化合物。¹HNMR 400MHz(CDCl₃)δppm：1.60(6H，s，2xCH₃)，4.03(4H，s，2xCH₂)，4.5(2H，宽峰，NCH₂)，6.47(1H，m，芳烃)，6.95(1H，dd，J＝2Hz和J＝9Hz，芳烃)，7.12(1H，m，芳烃)，7.45(1H，dd，J＝2Hz和J＝7Hz，芳烃)，7.50(1H，dd，J＝6Hz和J＝9Hz，芳烃)，7.53(1H，dd，J＝2Hz和J＝7Hz，芳烃)，8.64(1H，宽t，NH)。HRMS(ESI⁺)C₂₂H₂₂FN₄O₅[M+H⁺]的计算值：441.1574；测定值：441.1585。

实施例79

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[[2-(1，6-二氢-6-氧代-3-吡啶基)-4-氟苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-。可以由实施例77制备标题化合物。¹HNMR 400MHz(CDCl₃)δppm：1.59(6H，s，2xCH₃)，4.02(3H，s，OCH₃)，4.05(4H，s，2xCH₂)，4.55(2H，d，J＝6.6Hz，NCH₂)，6.95(1H，d，J＝9.0Hz，芳烃)，7.00(1H，dd，J＝2.6Hz和J＝9.0Hz，芳烃)，7.17(1H，m，芳烃)，7.46(1H，dd，J＝5.5Hz和J＝8.6Hz，芳烃)，7.63(1H，d，J＝2.6Hz，芳烃)，7.71(1H，宽t，NH)，7.79(1H，dd，J＝2.6Hz和J＝9.1Hz，芳烃)。HRMS(ESI⁺)C₂₂H₂₂FN₄O₅[M+H₊]的计算值：441.1574；测定值：441.1570。

实施例80

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[[2-(1，6-二氢-6-氧代-2-吡啶基)-4-氟苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.可以由N-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺制备标题化合物，前者可以按照中间体175的合成中所描述方法制备。¹HNMR 400MHz(CDCl₃)δ(ppm)：1.62(6H，s，2xCH₃)，4.04(4H，s，2xCH₂)，4.60(2H，d，J＝7.0Hz，NCH₂)，6.38(1H，d，J＝7.0Hz，芳烃)，6.68(1H，d，J＝9.0Hz，芳烃)，7.14(1H，dd，J＝2.5Hz和J＝9.1Hz，芳烃)，7.23(1H，m，芳烃)，7.50(1H，dd，J＝5.6Hz和J＝8.6Hz，芳烃)，7.58(1H，dd，J＝7.0Hz和J＝9.0Hz，芳烃)，8.15(1H，宽t，NH)。

实施例81-93

可以通过氢解或三氟乙酸介导的水解、由标明的中间体制备实施例81-93。

实施例81

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[[4-氟-2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.可以由中间体152，N-(4-氟-2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺制备标题化合物。¹HNMR 400MHz(CDCl₃)δppm：1.64(6H，s，2xCH₃)，2.59(3H，s，CH₃)，4.04(4H，s，2xCH₂)，4.50(2H，d，J＝7.1Hz，NCH₂)，7.1(1H，dd，J＝2.5Hz和J＝8.6Hz，芳烃)，7.20(1H，m，芳烃)，7.72(1H，dd，J＝6.0Hz和J＝8.6Hz，芳烃)，8.34(1H，s，CH)，8.80(1H，宽t，NH)，12.11(1H，s，OH)。HRMS(ESI⁺)C₂₀H₂₂FN₆O₄[M+H⁺]的计算值：429.1687；测定值：429.1675。

实施例82

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[[4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-。¹HNMR 400MHz(CDCl₃)δppm：1.66(6H，s，2xCH₃)，2.50(3H，s，CH₃)，4.04(4H，s，2xCH₂)，4.32(2H，d，J＝7.0Hz，NCH₂)，7.05(1H，dd，J＝2.5Hz和J＝8.1Hz，芳烃)，7.27(1H，m，芳烃)，7.70(1H，dd，J＝6.1Hz和J＝8.6Hz，芳烃)，8.04(1H，s，CH)，8.61(1H，宽t，NH)，11.90(1H，s，OH)。HRMS(ESI⁺)C₂₀H₂₂FN₆O₄[M+H⁺]的计算值：429.1687；测定值：429.1688。

实施例83

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[[2-氟-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.可以由中间体153，N-(2-氟-4-(3-甲基-1 H-1，2，4-三唑-1-基)苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺制备标题化合物。¹HNMR 400MHz(CDCl₃)δppm：1.61(6H，s，2xCH₃)，2.51(3H，s，CH₃)，4.05(4H，s，2xCH₂)，4.72(2H，d，J＝6.6Hz，NCH₂)，7.44-7.55(3H，m，芳烃)，7.94(1H，宽t，NH)，8.46(1H，s，CH)，11.86(1H，s，OH)。HRMS(ESI⁺)C₂₀H₂₂FN₆O₄[M+H⁺]的计算值：429.1687；测定值：429.1695。

实施例84

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[[4-氟-2-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.可以由中间体172，N-(4-氟-2-(1，2，3-噻二唑-4-基)苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺制备标题化合物。¹HNMR400MHz(DMSO-d₆)δppm：1.54(6H，s，2xCH₃)，3.83(2H，宽t，CH₂)，3.96(2H，宽t，CH₂)，4.61(2H，d，J＝6.7Hz，NCH₂)，7.39(1H，m，芳烃)，7.55(1H，m，芳烃)，7.62(1H，m，芳烃)，9.41(1H，宽t，NH)，9.63(1H，s，CH)，12.0(1H，s，OH)。HRMS(ESI⁺)C₁₉H₁₉FN₅O₄S[M+H⁺]的计算值：432.1142；测定值：432.1124。

实施例85

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[[4-氟-2-(1H-吡唑-5-基)苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.可以由中间体177，N-(4-氟-2-(1H-吡唑-5-基)苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺制备标题化合物。¹HNMR 400MHz(CDCl₃)δppm：1.59(6H，s，2xCH₃)，4.03(4H，s，2xCH₂)，4.67(2H，d，J＝6.6Hz，NCH₂)，6.65(1H，d，J＝2.5Hz，CH)，7.07(1H，m，芳烃)，7.31(1H，dd，J＝2.5Hz和J＝9.8Hz，芳烃)，7.56(1H，dd，J＝5.8Hz和J＝8.3Hz，芳烃)，7.75(1H，d，J＝2.5Hz，CH)，9.22(1H，宽t，NH)，10.33(1H，宽峰，NH)，12.2(1H，s，OH)。HRMS(ESI⁺)C₂₀H₂₁FN₅O₄[M+H⁺]的计算值：414.1578；测定值：414.1560。

实施例86

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[[4-氟-2-(5-甲基-2-唑基)苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.可以由中间体173，N-(4-氟-2-(5-甲基唑-2-基)苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺制备标题化合物。¹HNMR400MHz(CDCl₃)δppm：1.58(6H，s，2xCH₃)，2.48(3H，s，CH₃)，4.01(4H，s，2xCH₂)，4.77(2H，d，J＝7.0Hz，NCH₂)，6.96(1H，s，CH)，7.13(1H，m，芳烃)，7.61(1H，dd，J＝5.8Hz和J＝8.3Hz，芳烃)，7.70(1H，dd，J＝3.2Hz和J＝9.6Hz，芳烃)，9.76(1H，宽t，NH)，12.15(1H，s，OH)。HRMS(ESI⁺)C₂₁H₂₂FN₄O₅[M+H⁺]的计算值：429.1574；测定值：429.1564。

实施例87

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[[2-(乙氨基)-4-氟苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.可以由中间体170，N-(2-(乙氨基)-4-氟苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺制备标题化合物。¹HNMR 400MHz(CDCl₃)δppm：1.30(3H，t，J＝7.3Hz，CH₃)，1.59(6H，s，2xCH₃)，3.12(2H，m，CH₂)，4.04(4H，s，2xCH₂)，4.52(2H，d，J＝6.6Hz，NCH₂)，5.09(1H，宽峰，NH)，6.3-6.37(2H，m，芳烃)，7.10(1H，dd，J＝6.6Hz和J＝8.1Hz，芳烃)，7.67(1H，宽t，NH)，11.93(1H，s，OH)。HRMS(ESI⁺)C₁₉H₂₄FN₄O₄[M+H⁺]的计算值：391.1782；测定值：391.1774。

实施例88

嘧啶并[2，1-c1[1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[(2-乙炔基-4-氟苯基)甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.可以由中间体179，N-(2-乙炔基-4-氟苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺制备标题化合物。¹HNMR 400MHz(CDCl₃)δppm：1.61(6H，s，2xCH₃)，3.46(1H，s，CH)，4.04(4H，s，2xCH₂)，4.73(2H，d，J＝6.5Hz，NCH₂)，7.1(1H，m，芳烃)，7.26(1H，dd，J＝2.5Hz和J＝8.5Hz，芳烃)，7.40(1H，dd，J＝5.6Hz和J＝8.6Hz，芳烃)，8.18(1H，宽t，NH)，11.92(1H，s，OH)。HRMS(ESI⁺)C₁₉H₁₉FN₃O₄[M+H⁺]的计算值：372.1360；测定值：372.1345。

实施例89

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[[4-氟-2-(3-羟基-1-丙炔基)苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.可以由中间体182，N-(4-氟-2-(3-羟基丙-1-炔基)苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺制备标题化合物。¹HNMR400MHz(CDCl₃)δppm：1.60(6H，s，2xCH₃)，4.04(4H，s，2xCH₂)，4.55(2H，宽d，CH₂)，4.73(2H，d，J＝6.6Hz，NCH₂)，7.07(1H，m，芳烃)，7.20(1H，dd，J＝2.5Hz和J＝9.1Hz，芳烃)，7.38(1H，dd，J＝5.3Hz和J＝8.3Hz，芳烃)，7.95(1H，宽t，NH)，11.90(1H，s，OH)。HRMS(ESI⁺)C₂₀H₂₁FN₃O₅[M+H⁺]的计算值：402.1465；测定值：402.1463。

实施例90

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[[4-氟-2-[3-[(甲基磺酰基)氧基]-1-丙炔基]苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.可以由中间体183，3-[2-((3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酰胺基)甲基)-5-氟苯基]丙-2-炔基甲磺酸酯制备标题化合物。¹HNMR 400MHz(CDCl₃)δppm：1.62(6H，s，2xCH₃)，3.16(3H，s，CH₃)，4.05(4H，s，2xCH₂)，4.72(2H，d，J＝6.0Hz，NCH₂)，5.12(2H，s，OCH₂)，7.12(1H，m，芳烃)，7.21(1H，dd，J＝2.6Hz和J＝8.6Hz，芳烃)，7.45(1H，dd，J＝5.1Hz和J＝8.6Hz，芳烃)，8.03(1H，宽t，NH)。

实施例91

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[[2-[3-(二甲基氨基)-1-丙炔基]-4-氟苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.可以由中间体184，N-(2-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔基)-4-氟苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺制备标题化合物。以三氟乙酸盐的形式分离标题化合物。¹HNMR 400MHz(CDCl₃)δppm：1.62(6H，s，2xCH₃)，3.03(6H，s，2xCH₃)，4.06(4H，s，2xCH₂)，4.23(2H，s，NCH₂)，4.75(2H，d，J＝6.0Hz，NCH₂)，7.16(1H，m，芳烃)，7.24(1H，dd，J＝2.5Hz和J＝8.6Hz，芳烃)，7.42(1H，dd，J＝5.6Hz和J＝8.6Hz，芳烃)，8.04(1H，宽t，NH)。HRMS(ESI⁺)C₂₂H₂₆FN₄O₄[M+H⁺]的计算值：429.1938；测定值：429.1917。

实施例92

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[[4-氟-2-[3-(甲基磺酰基)-1-丙炔基]苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.可以由中间体186，N-(4-氟-2-(3-(甲基磺酰基)丙-1-炔基)苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺制备标题化合物。¹HNMR 400MHz(CDCl₃)δppm：1.63(6H，s，2xCH₃)，3.16(3H，s，SCH₃)，4.04(4H，s，2xCH₂)，4.17(2H，s，SCH₂)，4.70(2H，d，J＝6.0Hz，NCH₂)，7.12(1H，m，芳烃)，7.21(1H，dd，J＝2.5Hz和J＝8.6Hz，芳烃)，7.49(1H，dd，J＝5.6Hz和J＝8.6Hz，芳烃)，8.16(1H，宽t，NH).，11.99(1H，s，OH)。HRMS(ESI⁺)C₂₁H₂₃FN₃O₆S[M+H⁺]的计算值：464.1292；测定值：464.1271。

实施例93

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[[4-氟-2-[3-(四氢-1，1-二氧化-2H-1，2-噻嗪-2-基)-1-丙炔基]苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-。¹HNMR 400MHz(CDCl₃)δppm：1.63(6H，s，2xCH₃)，1.86(2H，m，CH₂)，2.28(2H，m，CH₂)，3.11(2H，m，CH₂)，3.53(2H，m，CH₂)，4.05(4H，s，2xCH₂)，4.27(2H，s，NCH₂)，4.73(2H，d，J＝6.0Hz，NCH₂)，7.07(1H，m，芳烃)，7.17(1H，dd，J＝2.5Hz和J＝8.6Hz，芳烃)，7.47(1H，dd，J＝5.6Hz和J＝8.6Hz，芳烃)，8.12(1H，宽t，NH)。

实施例94

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-N-[2-(苯磺酰)乙基]-。按照实施例1、19和20所描述方法，可以由中间体25，3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸乙酯和7-(氨甲基)二氢吲哚-2-酮制备标题化合物。¹HNMR(500MHz，DMSO-d₆)δppm：1.58(s，6)，3.50(s，2)，3.83(m，2)，3.97(m，2)，4.42(d，2)，6.9-7.13(重叠m，3).C₁₉H₂₀N₄O₅的分析计算值：C，59.36；H，5.24；N，14.57。测定值：C，59.61；H，5.43；N，14.46。

实施例95

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[(4-氟-2-羟基苯基)甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.将中间体144，N-(4-氟-2-羟基苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺(0.070克，0.154mmol)的二氯甲烷(3毫升)和三氟乙酸(3毫升)溶液搅拌2小时。然后真空除去溶剂，并将得到的残余物溶于乙酸乙酯中。用1.0N HCl(10mL)洗涤乙酸乙酯溶液，用硫酸钠干燥，然后过滤。通过旋转蒸发器除去溶剂，并将粗产品通过反相制备HPLC(C18，30％-40％CH₃CN/H₂O-0.1％CF₃CO₂H)纯化。将包含产物的级份通过旋转蒸发器浓缩，并将得到的水悬浮液用乙酸乙酯(3×50mL)提取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，过滤，旋转蒸发器浓缩至干。将残余物与乙醚一起研磨，真空干燥，得到标题化合物白色固体。¹HNMR(500MHz，d₆-丙酮)δppm：11.96(2H，s)，9.25(2H，s)，8.98(1H，brs)，7.23(1H，t，J＝7.6Hz)，6.63(1H，dd，J＝8.2，2.4Hz)，6.57(1H，dt，J＝8.4，2.4Hz)，4.53(2H，d，J＝6.7Hz)，4.05(2H，d，J＝5.2Hz)，3.90(2H，t，J＝5.2Hz)，1.55(6H，s)；HRMS[M+H]⁺C₁₇H₁₉N₃O₅F的计算值：364.13088；测定值：364.1302。

实施例96

氨基甲酸，二甲基-，5-氟-2-[[[(4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-基)羰基]氨基]甲基]苯酯.按照实施例95所描述方法，可以由中间体158，二甲基-氨基甲酸2-{[(3-苄氧基-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢-嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-羰基)-氨基]-甲基}-5-氟-苯酯制备标题化合物。白色晶体粉末；¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δppm：1.56(6H，s，Me)，2.96，3.11(2s，NMe)，3.99(4H，s，CH₂)，4.51(2H，d，J＝6Hz，NCH₂)，6.85(1H，dd，J＝2.5Hz，9Hz，CH)，6.94(1H，dt，J＝2.5Hz，8.3Hz，Ar-H)，7.37(1H，dd，J＝6.5Hz，8.5Hz，Ar-H)，8.05(1H，brt，J＝5Hz，NH)，12.0(1H，s，OH)；¹³CNMR(CDCl₃，125.77Hz)δppm：27.90(CH₃)，36.68，36.92(2s，NCH₃)，37.80(NCH₂)，43.14(NCH₂)，58.20(OCH₂)，75.99(OC)，110.88，110.07(d，J＝24Hz，CH)，113.41，113.57(d，J＝21Hz，CH)，125.71(C)，125.91，125.94(d，J＝3.6Hz，C)，131.57，131.64(d，J＝9.6Hz，CH)，146.22(C)，150.83，150.92(d，J＝11Hz，C)，151.66(C)，154.68(C＝O)，157.92(C＝O)，161.70，163.68(d，J＝249Hz，CF)，167.86(C＝O)；HRMSC₂₀H₂₄N₄O₆F(M+H)的计算值：435.1680，测定值：435.1695(δ+3.5ppm)。UV(MeOH)：λmax245nm(ε1.05×10⁴)，306nm(ε8.00×10³)；C₂₀H₂₃N₄O₆F的分析计算值：C55.30，H5.34，N12.90；测定值：C55.32，H5.38，N12.77。

实施例97

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[[4-氟-2-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙氧基]苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.在氮气氛围下，将中间体144，N-(4-氟-2-羟基苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺(0.150克，0.331mmol)和氢化钠(0.015克，0.37mmol，60％油分散体)的无水二甲基甲酰胺(4毫升)溶液搅拌5分钟。将反应混合物用2-氯-N-甲基乙酰胺(0.054g，0.50mmo1)处理，并另外搅拌16小时。利用旋转蒸发器除去溶剂，并将得到的残余物通过短路径急骤硅胶色谱(乙酸乙酯)纯化。将含有产物的级份合并，浓缩至干。将残余物溶于二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(5mL)中，并搅拌1小时。通过旋转蒸发器除去溶剂，并将粗产品与最小体积的95％乙醇一起研磨。将得到的固体过滤收集，真空干燥，产生93mg(0.21mmol，产率65％)的标题化合物白色粉末：¹HNMR(500MHz，CDCl₃)δppm：11.92(1H，s)，7.67(1H，t，J＝6.3Hz)，7.57(1H，br)，7.30(1H，dd，J＝8.2，6.4Hz)，6.74(1H，dt，J＝8.2，2.3Hz)，6.60(1H，dd，J＝10.4，2.4Hz)，4.68(2H，d，J＝6.7Hz)，4.45(2H，s)，4.00(4H，s)，2.93(3H，d，J＝4.9Hz)，1.55(6H，s)。¹³CNMR(125.77MHz，CDCl₃)δppm：168.05，167.44，164.79，162.82，157.71，156.57，156.50，152.14，146.60，131.94，131.86，125.23，120.71，120.68，108.37，108.20，100.76，100.55，75.81，67.46，58.15，43.24，38.19，28.08，25.83。HRMS[M+H]⁺C₂₀H₂₄N₄O₆F的计算值：435.1680；测定值：435.1668。

实施例98

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[[2-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基]-4-氟苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.按照实施例97所描述方法，可以由中间体144，N-(4-氟-2-羟基苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺制备标题化合物。白色粉末；¹HNMR(500MHz，CDCl₃)δppm：12.25(1H，brs)，8.36(1H，t，J＝5.65Hz)，7.31(1H，dd，J＝8.39，6.56Hz)，6.67(1H，dt，J＝8.32，2.29Hz)，6.57(1H，dd，J＝10.38，2.14Hz)，4.76(2H，s)，4.62(2H，d，J＝6.10Hz)，4.00(4H，s)，3.06(3H，s)，3.01(3H，s)，1.58(6H，s)。¹³CNMR(125.77MHz，CDCl₃)δppm：168.25，166.62，164.23，162.27，158.02，157.39，151.36，146.39，131.25，131.18，125.95，122.23，122.20，108.25，108.08，100.47，100.27，76.03，66.24，58.22，43.15，38.59，36.07，35.77，27.94。HRMS[M+H]⁺C₂₁H₂₆N₄O₆F的计算值：449.18365；测定值：449.1837。

实施例99

4-吗啉羧酸，5-氟-2-[[[(4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-基)羰基]氨基]甲基]苯酯。按照实施例97所描述方法，可以由中间体144，N-(4-氟-2-羟基苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺制备标题化合物。白色粉末；¹HNMR(500MHz，CDCl₃)δppm：12.01(1H，brs)，7.96(1H，t，J＝5.34Hz)，7.38(1H，dd，J＝8.39，6.26Hz)，6.97(1H，dt，J＝8.24，2.44Hz)，6.87(1H，dd，J＝8.85，2.44Hz)，4.51(2H，d，J＝6.10Hz)，4.00(4H，s)，3.70-3.76(4H，m)，3.65-3.70(2H，m)，3.49-3.54(2H，m)，1.55(6H，s)。¹³CNMR(125.77MHz，CDCl₃)δppm：167.91，163.68，157.86，153.48，151.71，150.51，150.42，146.31，131.58，131.50，125.83，125.59，113.84，113.67，111.03，110.84，75.93，66.59，66.52，58.22，45.17，44.41，43.16，37.70，27.95。HRMS[M+H]⁺C₂₂H₂₆N₄O₇F的计算值：477.17856；测定值：477.1788。

实施例100

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[[4-氟-2-(甲硫基)苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.按照实施例1、19和20的合成中所描述方法，可以由中间体25，3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸乙酯和(4-氟-2-(甲硫基)苯基)甲胺制备标题化合物。白色固体。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δppm：11.88(1H，br)，8.03(1H，t，J＝6.04Hz)，7.28(1H，dd，J＝8.42，5.85Hz)，6.93(1H，dd，J＝9.51，2.20Hz)，6.81(1H，dt，J＝8.23，2.56Hz)，4.58(2H，d，J＝6.22Hz)，3.98(4H，s)，2.49(3H，s)，1.55(6H，s)；HRMS(ESI)C₁₈H₂₁FN₃O₄S(M+H)的计算值：394.1237，测定值：394.1218。

实施例101

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[[4-氟-2-(甲基磺酰基)苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.向实施例100嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[[4-氟-2-(甲硫基)苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-(158毫克，0.4mmo1)的CH₂Cl₂(4毫升)溶液中加入3-氯过苯甲酸(132毫克，0.6mmol；77％，Aldrich)，并将混合物在室温下搅拌2小时。真空除去溶剂之后，将残余物与乙醚一起研磨。将粗品粉末通过反相柱色谱(YMC，ODS，8％CH₃CN/H₂O-0.1％CF₃CO₂H)纯化，提供32mg(0.075mmol，产率19％)的标题化合物白色粉末，与乙醚一起研磨之后，提供35mg(0.086mmol，产率21％)的相应的亚砜。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δppm：11.71(1H，s)，8.58(1H，t，J＝6.04Hz)，7.73(1H，dd，J＝8.23，2.74Hz)，7.68(1H，dd，J＝8.42，5.12Hz)，7.32(1H，dt，J＝8.05，2.93Hz)，4.79(2H，d，J＝6.95Hz)，3.97(4H，s)，3.15(3H，s)，1.56(6H，s)；HRMS(ESI)C₁₈H₁₉FN₃O₆S(M-H)的计算值：424.0979，测定值：424.0973。

实施例102

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[[4-氟-2-(甲基亚磺酰基)苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代。在实施例101所描述的反应中形成。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δppm：11.73(1H，s)，8.19(1H，t，J＝6.59Hz)，7.54(1H，dd，J＝8.05，2.93Hz)，7.47(1H，dd，J＝8.42，5.12Hz)，7.16(1H，dt，J＝8.14，2.74Hz)，4.57-4.81(2H，m)，3.99(4H，s)，2.80(3H，s)，1.56(6H，s)；HRMS(ESI)C₁₈H₂₁FN₃O₅S(M-H)的计算值：410.1196，测定值：410.1194。

实施例103

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[[4-氟-2-(S-甲基亚氨代亚硫酰基(sulfinimidoyl))苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.向实施例100，嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[[4-氟-2-(甲硫基)苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-(245毫克，0.75mmo1)的CH₂Cl₂(3毫升)溶液中加入叠氮基甲酸叔丁基酯(115毫克，0.8mmol；按照Organic Synthesis 1979，50，9-12中描述的方法制备)和氯化亚铁(FeCl₂，50毫克)，并将得到的混合物搅拌18小时。将混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩，产生450毫克的3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢-嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸4-氟-2-(N-叔丁氧羰基-S-甲基)sulfiliminyl benzylamide带黑色的胶质；LC/MS m/z509(M+H)。

将该物质(100mg)的CF₃CO₂H(1mL)溶液搅拌20分钟，然后浓缩。通过C-18反相HPLC(YMC ODS，5-10％CH₃CN/H₂O-0.1％CF₃CO₂H)纯化残余物，提供15mg(0.037mmol，产率21％)的标题化合物相应的三氟乙酸盐。¹HNMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：11.62(1H，s)，9.57(1H，t，J＝6.0Hz)，8.11(1H，dd，J＝8.8，1.8Hz)，7.62-7.71(2H，m)，4.58-4.82(2H，m)，3.97(2H，t，J＝4.8Hz)，3.82(2H，t，J＝4.8Hz)，3.37(3H，s)，1.57(6H，s)；HRMS(ESI)C₁₈H₂₂FN₄O₄S(M+H)的计算值：409.1346，测定值：409.1333。

实施例104

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-N-[[3-[3-(三氟甲基)-3-二氮丙啶基]苯基]甲基]-.按照实施例1、19和20的合成中所描述方法，可以由中间体25，3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸乙酯和(4-(二氮丙啶-3-基)苯基)甲胺(在中间体66的制备中形成)制备标题化合物。白色固体；¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δppm：11.89(1H，s)，7.81(1H，t，J＝6.0Hz)，7.52-7.59(2H，m)，7.38-7.44(2H，m)，4.63(2H，d，J＝6.2Hz)，4.00(4H，s)，2.78(1H，d，J＝7.3Hz)，2.21(1H，d，J＝8.1Hz)，1.51-1.57(6H，m)；HRMS(ESI)C₁₉H₂₁F₃N₅O₄(M+H)的计算值：440.1546，测定值：440.1537。

实施例105

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-N-[[3-[3-(三氟甲基)-3H-二氮丙因-3-基]苯基]甲基]-.按照实施例1、19和20的合成中所描述方法，可以由中间体25，3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸乙酯和中间体66，(3-(3-(三氟甲基)二氮丙啶-3-基)苯基)甲胺制备标题化合物。白色固体；¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δppm：11.86(1H，s)，7.73-7.84(1H，m)，7.35-7.40(2H，m)，7.11-7.17(1H，m，J＝2.9Hz)，7.08-7.11(1H，m)，4.60(2H，d，J＝6.2Hz)，4.00(4H，s)，1.55(6H，s)；HRMS(ESI)C₁₉H₁₉F₃N₅O₄(M+H)的计算值：438.1389，测定值：438.1371。

实施例106

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[[4-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.按照实施例1、19和20的合成中所描述方法，可以由中间体25，3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸乙酯和中间体59，(4-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)甲胺盐酸盐制备标题化合物。(白色固体)；¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δppm：12.01(1H，s)，9.24(1H，t，J＝6.8Hz)，7.75(1H，dd，J＝9.5，2.6Hz)，7.63(1H，dd，J＝8.4，5.5Hz)，7.15(1H，dt，J＝8.2，2.6Hz)，4.70(2H，d，J＝7.0Hz)，4.45(3H，s)，3.96(4H，s)，1.53(6H，s)；HRMS(ESI)C₁₉H₂₁FN₇O₄(M+H)的计算值：430.1639，测定值：430.1649。

实施例107

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[[4-氟-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-。按照实施例1、19和20的合成中所描述方法，可以由中间体25，3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸乙酯和中间体62，(4-氟-2-(1-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)甲胺盐酸盐制备标题化合物。类白色固体；¹HNMR(500MHz，CDCl₃)δppm：11.83(1H，s)，9.17(1H，t，J＝5.8Hz)，7.75(1H，dd，J＝8.4，5.7Hz)，7.30(1H，t，J＝8.2Hz)，7.14(1H，d，J＝7.9Hz)，4.43(2H，d，J＝6.7Hz)，4.14-4.16(3H，m)，4.00(4H，s)，1.67(6H，s)；HRMS(ESI)C₁₉H₂₁FN₇O₄(M+H)的计算值：430.1639，测定值：430.1619。

实施例108-112

按照实施例1、19和20的合成中所描述方法，可以由中间体25，3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸乙酯和所标明胺制备实施例108-112。

实施例108

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[[2-[(二甲基氨基)磺酰基]-4-氟苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.可以由中间体48，2-(氨甲基)-5-氟-N，N-二甲基苯磺酰胺制备标题化合物。白色固体；¹HNMR(500MHz，CDCl₃) ppm：11.83(1H，s)，8.64(1H，t，J＝6.6Hz)，7.68(1H，dd，J＝8.6，5.5Hz)，7.50(1H，dd，J＝8.2，2.8Hz)，7.26-7.30(1H，m)，4.80(2H，d，J＝7.0Hz)，3.99(4H，s)，2.91(6H，s)，1.58(6H，s)；HRMS(ESI)C₁₉H₂₄FN₄O₆S(M+H)的计算值：455.1401，测定值：455.1402。

实施例109

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[[4-氟-2-[(甲基氨基)磺酰基]苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.可以由中间体52，2-(氨甲基)-5-氟-N-甲基苯磺酰胺盐酸盐制备标题化合物。类白色固体；¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δppm：11.69(1H，s)，8.55(1H，br)，7.58-7.67(2H，m)，7.24-7.29(1H，m)，4.87-4.97(1H，br)，4.82(2H，d，J＝6.2Hz)，3.97(4H，s)，2.71(3H，d，J＝4.4Hz)，1.56(6H，s)；HRMS(ESI)C₁₈H₂₂FN₄O₆S(M+H)的计算值：441.1244，测定值：441.1237。

实施例110

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[[2-(氨基磺酰基)-4-氟苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.可以由中间体56，2-(氨甲基)-5-氟苯磺酰胺盐酸盐制备标题化合物。类白色固体；¹HNMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：11.92(1H，s)，9.33(1H，t，J＝6.4Hz)，7.66(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，7.41-7.52(2H，m)，4.89(2H，d，J＝6.2Hz)，3.98(2H，t，J＝4.9Hz)，3.83(2H，t，J＝4.9Hz)，3.37(2H，br)，1.55(6H，s)；HRMS(ESI)C₁₇H₂₀FN₄O₆S(M+H)的计算值：427.1088，测定值：427.1082。

实施例111

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[[2-(1-氮杂环丁烷基磺酰基)-4-氟苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.可以由(2-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-4-氟苯基)甲胺制备标题化合物，前者是按照制备中间体48所使用的方法合成的。白色固体，¹HNMR(500MHz，CDCl₃)δppm 11.86(1H，s)，8.57(1H，t，J＝6.3Hz)，7.65-7.72(2H，m)，7.26-7.31(1H，m)，4.82(2H，d，J＝6.7Hz)，3.99(4H，s)，3.96(4H，t，J＝7.8Hz)，2.23-2.32(2H，m)，1.58(6H，s)；HRMS(ESI)C₂₀H₂₄FN₄O₆S(M+H)的计算值：467.1401，测定值：467.1398。

实施例112

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-N-[[2-(甲硫基)苯基]甲基]-4-氧代-.按照实施例100的合成中所描述的方法制备。白色固体，¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.55(6H，s)，2.50(3H，s)，3.98(4H，s)，4.65(2H，d，J＝6.6Hz)，7.1-7.4(3H，m)，8.11(1H，t，J＝5.9Hz)，11.94(1H，s)；LC/MSm/z376(M+H)。

实施例113

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-N-[[2-(甲基亚磺酰基)苯基]甲基]-4-氧代-.向实施例112，嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-N-[[2-(甲硫基)苯基]甲基]-4-氧代-(112毫克，0.3mmol)的CH₂Cl₂(5毫升)溶液中加入3-氯过苯甲酸(69毫克，0.3mmol；77％，Aldrich)，并搅拌混合物5分钟。真空除去溶剂之后，将残余物通过制备反相HPLC(YMC，ODS，8-15％CH₃CN/H₂O-0.1％CF₃CO₂H)纯化，与乙醚一起研磨之后，提供58mg(0.16mmol，产率53％)的标题化合物白色粉末。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.56(6H，s)，2.80(3H，s)，3.98(4H，s)，4.60-4.94(2H，m)，7.38-7.61(3H，m)，7.65-7.89(1H，m)，8.34(1H，t，J＝6.4Hz)，11.82(1H，s)。HRMS(ESI)C₁₈H₂₂N₃O₅S(M+H)的计算值：392.1280，测定值：392.1281。

实施例114

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-N-[[2-(甲基磺酰基)苯基]甲基]-4-氧代-.向实施例112，嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-N-[[2-(甲硫基)苯基]甲基]-4-氧代-(112毫克，0.3mmo1)的CH₂Cl₂(5毫升)溶液中加入3-氯过苯甲酸(140毫克，0.62mmol；77％，Aldrich)，并搅拌混合物20小时。真空除去溶剂之后，将残余物通过制备反相HPLC(YMC，ODS，15％CH₃CN/H₂O-0.1％CF₃CO₂H)纯化，与乙醚一起研磨之后，提供61mg(0.15mmol，产率50％)的标题化合物白色粉末。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.56(6H，s)，3.14(3H，s)，3.96(4H，s)，4.83(2H，d，J＝7.0Hz)，7.39-7.57(1H，m)，7.60-7.68(2H，m)，8.02(1H，d，J＝8.4Hz)，8.65(1H，t，J＝7.0Hz)，11.78(1H，brs)。HRMS(ESI)C₁₈H₂₂N₃O₆S(M+H)的计算值：408.1229，测定值：408.1217。

实施例115-116

可以通过氢解或三氟乙酸介导的水解，由标明的中间体制备实施例115-116。

实施例115

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[[4-氟-2-(2-噻唑基氨基)苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-。可以由中间体163，N-(4-氟-2-(噻唑-2-基氨基)苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺制备标题化合物。¹HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：11.97(1H，brs)，9.72(1H，brs)，9.39(1H，t，J＝6.3Hz)，8.14(1H，dd，J＝2.5，12.0Hz)，7.31-7.28(2H，m)，6.99(1H，d，J＝3.8Hz)，6.84(1H，ddd(dt)，J＝2.5，8.3Hz)，4.52(2H，d，J＝6.3Hz)，3.96-3.94(2H，m)，3.82-3.79(2H，m)，1.54(6H，s)LCMS(⁺ESI，M+H⁺)m/z446。HRMS(ESI⁺)C₂₀H₂₁FN₅O₄S[M+H⁺]的计算值：446.1298；测定值：446.1292。

实施例116

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[[4-氟-2-[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基]苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.可以由中间体164，N-(4-氟-2-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基氨基)苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺制备标题化合物。¹HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：11.97(1H，brs)，9.66(1H，brs)，9.37(1H，brt，J＝6.1Hz)，7.99(1H，brd)，7.29(1H，brt，J＝7.1Hz)，6.88(1H，ddd(dt)，J＝2.5，8.0Hz)，4.52(2H，d，J＝6.1Hz)，3.97-3.94(2H，m)，3.82-3.80(2H，m)，2.55(3H，s)，1.54(6H，s)；LCMS(⁺ESI，M+H⁺)m/z461.  HRMS(ESI⁺)C₂₀H₂₂FN₆O₄S[M+H⁺]的计算值：461.1407；测定值：461.1425。

实施例117

6H-嘧啶并[2，1-c][1，4]氧氮杂-2-甲酰胺，N-[[4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-4，7，8，10-四氢-3-羟基-10，10-二甲基-4-氧代-在60℃，将中间体33，2-(2-(3-氯丙氧基)丙-2-基)-5-羟基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-羧酸乙酯(0.208克，0.65mmol)的无水二甲基甲酰胺(2毫升)溶液与无水碳酸钾(0.366克，2.6mmol)一起搅拌16小时。将其用中间体69，(4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲胺盐酸盐(0.451克，2.08mmol)和三乙胺(0.5毫升，3.6mmol)处理，并在100℃继续搅拌16小时。通过旋转蒸发器除去溶剂，并通过反相制备HPLC(C18，10％-35％CH₃CN/H₂O-0.1％三氟乙酸)纯化。将含有产物的级份集中，通过旋转蒸发器浓缩。将得到的水溶液用乙酸乙酯(2×50 mL)提取，并将合并的有机级份干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩至干。将得到的残余物与最小体积的95％乙醇一起研磨，过滤收集固体，得到103mg(0.24mmol，产率37％)的标题化合物白色固体：¹HNMR(500MHz，CDCl₃)δppm：11.96(1H，brs)，8.83(1H，t，J＝6.6Hz)，8.46(1H，s)，8.17(1H，s)，7.71(1H，dd，J＝8.5，6.1Hz)，7.21(1H，dt，J＝8.2，2.6Hz)，7.11(1H，dd，J＝8.4，2.6Hz)，4.55(2H，br)，4.44(2H，d，J＝6.7Hz)，3.67(2H，t，J＝6.4Hz)，1.91-1.97(2H，pJ＝6.10Hz)，1.63(6H，s)。¹³CNMR(125.76MHz，CDCl₃)δppm：167.97，163.19，161.20，158.28，153.35，152.90，147.34，143.94，136.89，134.45，134.37，128.65，128.62，125.01，117.09，11 6.93，112.42，112.23，82.46，60.88，39.13，38.56，27.73，27.36。HRMS[M+H]⁺C₂₀H₂₂N₆O₄F的计算值：429.16867；测定值：429.1687。C₂₀H₂₁N₆O₄F·0.06H₂O的分析计算值：C，55.93；H，4.96；N，19.57，F，4.42；测定值：C，55.80；H，5.14；N，19.74，F，4.46。

实施例118

6H-嘧啶并[2，1-c][1，4]氧氮杂-2-甲酰胺，N-[[4-氟-2-[(甲基氨基)羰基]苯基]甲基]-4，7，8，10-四氢-3-羟基-10，10-二甲基-4-氧代-.按照实施例46所描述方法，可以由中间体148，N-(4-氟-2-(甲基氨基甲酰基)苄基)-3-(苄氧基)-10，10-二甲基-4-氧代-6，7，8，10-四氢-4H-嘧啶并[2，1-c][1，4]氧氮杂-2-甲酰胺制备标题化合物。白色粉末；¹HNMR(500MHz，DMSO-D6)δppm：12.17(1H，s)，9.23(1H，t，J＝6.4Hz)，8.56(1H，q，J＝4.3Hz)，7.41(1H，dd，J＝8.6，5.8Hz)，7.34(1H，dd，J＝9.2，2.8 Hz)，7.30(1H，dt，J＝8.6，2.8Hz)，4.55(2H，d，J＝6.4Hz)，4.37(2H，br)，3.64(2H，t，J＝6.4Hz)，2.80(3H，d，J＝4.6Hz)，1.80-1.86(2H，m)，1.57(6H，s)；HRMS[M+H]⁺C₂₀H₂₃N₄O₅F的计算值：419.17308；测定值：419.1713。

实施例119

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，9，9-二乙基-N-[[4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-4-氧代-.按照实施例1、19和20所描述方法，可以由中间体31，9，9-二乙基-3-羟基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸乙酯和中间体69，(4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲胺盐酸盐制备标题化合物。白色粉末；¹HNMR(500MHz，CDCl₃)δppm：11.89(1H，brs)，8.81(1H，t，J＝6.6Hz)，8.46(1H，s)，8.15(1H，s)，7.69(1H，dd，J＝8.6，5.8Hz)，7.22(1H，dt，J＝8.2，2.6Hz)，7.1 2(1H，dd，J＝8.4，2.6Hz)，4.45(2H，d，J＝6.7Hz)，3.95-4.02(4H，m)，1.95-2.03(2H，m)，1.87-1.96(2H，m)，0.86(6H，t，J＝7.5 z).¹³CNMR(125.76MHz，CDCl₃)δppm：167.98，163.19，161.20，157.88，152.81，151.29，146.05，143.97，137.00，136.93，134.28，134.21，128.62，128.59，125.85，117.10，116.94，112.58，112.38，80.93，58.63，43.02，39.20，31.43，7.86。HRMS[M+H]⁺C₂₁H₂₄N₆O₄F的计算值：443.18432；测定值：443.1845。

实施例120

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，9，9-二乙基-N-[[4-氟-2-[(甲基氨基)羰基]苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-4-氧代-。将中间体31，9，9-二乙基-3-羟基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸乙酯(0.228克，0.77mmol)的无水二甲基甲酰胺(5毫升)溶液用无水碳酸钾(0.279克，2.0mmo1)处理，而后用苄基溴(0.145克，0.85mmo1)处理，并搅拌混合物16小时。将该混合物用氢氧化锂(0.042g，1.75mmol)和水(2mL)处理，并搅拌20小时。将反应混合物用水(30mL)稀释，并用6N盐酸调到pH值1。将粗产品用乙酸乙酯(2×30mL)提取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩至干。

将该物质的无水二甲基甲酰胺(4mL)溶液用HATU(0.32g，0.83mmol)处理，并搅拌10分钟。将反应混合物用中间体39，2-氨甲基-5-氟-N-甲基-苯甲酰胺三氟乙酸盐，(0.281克，0.94mmo1)处理，而后用二甲基氨基吡啶，DMAP，(0.140克，1.125mmo1)处理，并在60℃搅拌3小时。利用旋转蒸发器除去溶剂，并通过急骤柱色谱纯化残余物，用50％至60％在己烷中的乙酸乙酯洗脱。将含有产物的级份集中，浓缩至干，得到白色玻璃状的固体。将样品(大约10mg)进一步真空干燥，剩余部分在下面反应中使用：¹HNMR(500MHz，CDCl₃)δppm：8.47(1H，t，J＝6.2Hz)，7.36-7.45(3H，m)，7.23-7.27(2H，m)，7.10(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，7.04(1H，dt，J＝8.3，2.7Hz)，6.60-6.69(1H，br)，5.25(2H，s)，4.50(2H，d，J＝6.2Hz)，3.94(4H，s)，2.95(3H，d，J＝5.1Hz)，1.90-2.02(5H，m)，0.75-0.82(6H，m)。

将上述化合物的二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(5mL)溶液搅拌2小时。除去溶剂，并将粗产品通过反相制备HPLC(C-18柱，10％至40％CH₃CN/H₂O-0.1％CF₃CO₂H)纯化。将含有产物的级份集中，并真空浓缩。将得到的水悬浮液用二氯甲烷(4×100mL)提取，并将合并的有机提取物干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩至干。将残余物用乙醇/H₂O重结晶，提供0.012g(0.028mmol，产率4％)的标题化合物白色固体。¹HNMR(500MHz，DMSO-D6)δppm：12.10(1H，s)，9.30(1H，t，J＝6.4Hz)，8.52(1H，m)，7.39(1H，dd，J＝8.4，5.7Hz)，7.26-7.35(2H，m)，4.57(2H，d，J＝6.4Hz)，3.94(2H，t，J＝4.9Hz)，3.84(2H，t，J＝4.9Hz)，2.79(3H，d，J＝4.6Hz)，1.99-2.09(2H，m)，1.81-1.91(2H，m)，0.77(6H，t，J＝7.3Hz)。¹³CNMR(125.76MHz，DMSO-D6)δppm：167.86，167.57，159.65，156.86，151.21，145.10，137.26，137.21，132.52，130.75，130.68，125.39，116.69，116.52，114.71，114.53，80.04，57.60，42.62，40.05，30.04，26.03，7.47。HRMS[M+H]⁺C₂₁H₂₆N₄O₅F的计算值：433.18873；测定值：433.1872。

实施例121-130

可以按照实施例121和122所描述的方法，由标明的中间体制备实施例121-130。或者，该实施例可以通过用三氟乙酸处理标明的中间体来形成。

实施例121

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[[4-氟-2-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.向在乙酸乙酯(10毫升)中的中间体145，N-(4-氟-2-(2-氧代哌啶-1-基)苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-4(9H)-酮(100毫克，0.187mmo1)中加入钯(10％，在活性碳上)(30毫克)。将反应混合物在23℃、在氢气氛围下(气球)搅拌3小时。通过硅藻土过滤除去催化剂。真空浓缩滤液，并将得到的残余物与乙醚(10ml)一起研磨，真空干燥，得到37mg(45％产率)标题化合物。IR(KBr，cm^-1)3397，2943，1636，1539，1173.¹HNMR 400MHz(MeOD)δppm：7.51(1H，dd，(t)，J＝7.0Hz)，7.11(2H，m)，4.70(1H，d，J＝15.3Hz)，4.24(1H，d，J＝15.3Hz)，4.05(2H，m)，3.96(2H，m，)，3.73(1H，m)，3.62(1H，m)，2.63-2.48(2H，m)，2.03(4H，宽s)，1.62(6H，s)。LCMS(M+H)⁺m/z445。

实施例122

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-N-[[2-(2-氧代-3-唑烷基)苯基]甲基]-.向在乙酸乙酯(10毫升)中的中间体161，N-(4-氟-2-(2-氧代哌啶-1-基)苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-4(9H)-酮(100毫克，0.187mmol)中加入钯(10％，在活性碳上)(30毫克)。将反应混合物在23℃、在氢气氛围下(气球)搅拌3小时。通过硅藻土过滤除去催化剂。真空浓缩滤液，并将得到的残余物与乙醚(10ml)一起研磨，真空干燥，得到37mg(45％)标题化合物。IR(KBr，cm^-1)3397，2943，1636，1539，1173。¹HNMR 400 MHz(MeOD)δppm：7.51(1H，dd，(t)，J＝7.0Hz)，7.11(2H，m)，4.70(1H，d，J＝15.3Hz)，4.24(1H，d，J＝15.3Hz)，4.05(2H，m)，3.96(2H，m，)，3.73(1H，m)，3.62(1H，m)，2.63-2.48(2H，m)，2.03(4H，宽s)，1.62(6H，s)。LCMS(M+H)⁺m/z445。

实施例123

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-N-[[2-(2-氧代-1-氮杂环丁烷基)苯基]甲基]-.可以由中间体162，N-(2-(2-氧代氮杂环丁烷-1-基)苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺制备标题化合物。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm：12.15(1H，brs)，9.65(1H，brs)，7.33-7.20(4H，m)，4.54(2H，d，J＝6.6Hz)，3.96-3.94(2H，m)，3.82-3.79(2H，m)，3.76(2H，t，J＝4.3Hz)，3.10(2H，t，J＝4.3Hz)，1.53(6H，s)；LCMS(⁺ESI，M+H⁺)m/z399。

实施例124

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[[4-氟-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代.可以由中间体159，N-(4-氟-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺制备标题化合物。IR(KBr，cm^-1)3432，2980，1689，1543，1183。¹HNMR 400MHz(MeOD)δppm：7.53(1H，dd，J＝9.2，6.3Hz)，7.11(2H，m)，4.52(2H，s)，4.05(2H，t，J＝5.0Hz)，3.96(2H，m)，3.87(2H，t，J＝7.1Hz)，2.61(2H，t，J＝8.0Hz)，2.26(2H，m)，1.6(6H，s).HRMS(ESI⁺)C₂₁H₂₄FN₄O₅[M+H⁺]的计算值：431.1731；测定值：431.1714。

实施例125

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[[4-氟-2-(六氢-2-氧代-1H-氮杂-1-基)苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.可以由中间体160，N-(4-氟-2-(2-氧代氮杂环庚烷-1-基)苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2甲酰胺制备标题化合物。IR(KBr，cm^-1)3392，2934，1646，1522，1292.¹HNMR 400MHz(MeOD)δppm：7.50(1H，宽s)，7.06(1H，宽s)，7.01(1H，d，J＝9.0Hz)，4.64(1H，d，J_AB＝15.0Hz)，4.31(1H，d，J_AB＝15Hz)，4.04(2H，m)，3.96(3H，m)，3.66(1H，m)，2.86(1H，m)，2.65(1H，m)，2.03-1.80(6H，m)，1.62(6H，s)，(2H，m)。LCMS(M+H)⁺m/z459。

实施例126

N-(4-氟-2-(2-氧代氮杂环丁烷-1-基)苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺。可以由中间体146，N-(4-氟-2-(2-氧代氮杂环丁烷-1-基)苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺制备标题化合物。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：9.46(d，J＝6.4Hz)，7.34(1H，dd，J＝8.5，6.4Hz)，7.25(1H，dd，J＝10.2，2.6Hz)，7.08(1H，td，J＝8.5，2.6Hz)，6.90(1H，m)，4.52(2H，d，J＝6.4 z)，3.96(2H，t，J＝5.0Hz)，3.83-3.77(4H，m)，3.11(2H，t，J＝5.0Hz)，1.53(6H，s)；LCMS(M+H)⁺m/z417。

实施例127

N-(4-氟-2-(2-氧代唑烷-3-基)苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺.可以由中间体165，N-(4-氟-2-(2-氧代唑烷-3-基)苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺制备标题化合物。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm：12.12(1H，s)，9.34(1H，t，J＝6.2 Hz)，7.41(1H，m)，7.23(1H，td，J＝8.6，2.5Hz)，4.48(4H，m)，4.06(2H，t，J＝7.7Hz)，3.97(2H，t，J＝5.0Hz)，3.83(2H，t，J＝5.0Hz)，1.55(6H，s)。LCMS(M+H)⁺m/z433。

实施例128

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[[4-氟-2-[(2R)-2-(羟甲基)-5-氧代-1-吡咯烷基]苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-。可以由中间体192，(R)-N-(4-氟-2-(2-(羟甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺制备标题化合物。IR(KBr，cm^-1)3441，2979，1684，1540，1172。¹HNMR 400 MHz(MeOD)δppm：7.56(1H，m)，7.15(2H，m)，4.86-4.31(3H，m)，4.06(2H，t，5.0Hz)，3.98(2H，t，5.0Hz)，3.57(2H，宽s)，2.72-2.55(2H，m)，2.41(1H，m)，2.25(1H，m)，1.62(6H，s)。LCMS(M+H)⁺m/z461。

实施例129

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[[2-[(2R)-2-[(乙酰氧基)甲基]-5-氧代-1-吡咯烷基]-4-氟苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.可以由中间体193，(R)-(1-(2-((3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酰胺基)甲基)-5-氟苯基)-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基乙酸酯制备标题化合物。¹HNMR 400MHz(MeOD)δppm：7.58(1H，m)，7.21-7.04(2H，m)，5.24(2H，s)，4.66-4.21(3H，m)，4.02.3.92(5H，m)，2.73-2.34(3H，m)，2.23-1.61(5H，m)，1.60(6H，s)。LCMS(M+H)⁺m/z503。

实施例130

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[[4-氟-2-[(2S)-2-(羟甲基)-5-氧代-1-吡咯烷基]苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.可以由中间体167，(S)-N-(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)-4-氟苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺制备标题化合物。¹HNMR 400MHz(DMSO)δppm：7.36(1H，m)，7.18(2H，m)，5.07(1H，宽s)，4.66-4.11(3H，m)，3.95(2H，t，5.1Hz)，3.80(2H，t，5.1Hz)，3.39(2H，s)，2.43(1H，m)，2.25(1H，m)，2.08(1H，m)，1.51(6H，s)。LCMS(M+H)⁺m/z461。

实施例131

(R)-N-(2-(2-((二甲基氨基)甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)-4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺。向中间体195，(R)-N-(2-(2-(叠氮基甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)-4-氟苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺(0.050克，0.087mmol)的MeOH(5毫升)溶液中加入活性碳载钯(10％)(0.020克)和甲醛(0.30毫升，10mmol)。将反应混合物在23℃、在H₂(气球)条件下搅拌5小时。然后过滤除去钯/活性碳，真空蒸发溶剂。将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack C-18)纯化，得到标题化合物(0.013g，29％产率)：¹HNMR(400MHz，MeOD)δppm：7.56(1H，dd，J＝7.0Hz)，7.30-7.17(2H，m)，4.70(2H，m)，4.15(1H，d，J＝15.3Hz)，4.07(2H，m)，3.99(2H，m，)，3.54(1H，m)，2.93(6H，s)，2.84-2.64(4H，m)，2.20(1H，m)，1.65(6H，s)。HRMS C₂₄H₃₁N₅O₅F的计算值：488.2309；测定值：488.2328。

实施例132

(R)-N-(2-(2-(叠氮基甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)-4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺.在23℃，向中间体195，(R)-N-(2-(2-(叠氮基甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)-4-氟苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺(0 030克，0.052mmol)的CH₂Cl₂(1毫升)溶液中加入CF₃CO₂H(1毫升)。将反应混合物在23℃下搅拌3小时。然后加入甲苯(20ml)并真空蒸发溶剂。将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack C-18)纯化，得到标题化合物(0.008g，31％)：¹HNMR(400MHz，MeOD)δppm：7.55(1H，dd，J＝6.6Hz)，7.16(2H，m)，4.47-4.24(2H，m)，4.05(2H，m)，3.98(2H，m)，3.56(2H，s)，2.70-2.45(4H，m)，2.11(1H，m)，1.64(3H，s)，1.61(3H，s)。HRMS C₂₂H₂₅N₇O₅F的计算值：486.1901；测定值：486.1923。

实施例133

(R)-N-(2-(2-(氨甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)-4-氟苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺.可以通过中间体195，(R)-N-(2-(2-(叠氮基甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)-4-氟苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺的氢解(H₂，10％pd-C)来制备标题化合物。¹HNMR(400MHz，MeOD)δppm：7.54(1H，dd，J＝7.0Hz)，7.25-7.13(2H，m)，4.62(2H，m)，4.17(1H，d，J＝15.6Hz)，4.07(2H，m)，3.99(2H，m，)，3.23(2H，d，J＝3.1Hz)，2.79-2.59(3H，m)，2.14(1H，m)，1.66(6H，s)。HRMSC₂₂H₂₇N₅O₅F的计算值：460.1996；测定值：460.2014。

实施例134-136

可以通过氢解或三氟乙酸介导的水解、由标明的中间体制备实施例134-136。

实施例134

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[(2-氨基-4-氟苯基)甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.可以由中间体169，N-(2-氨基-4-氟苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺制备标题化合物。IR(KBr，cm^-1)3383，2979，1636，1540，1288.¹HNMR 400MHz(MeOD)δppm：7.14(1H，dd，J＝7.3Hz)，6.44-6-31(2H，m)，4.69(1H，宽s)，4.48(2H，宽s)，4.03(2H，t，J＝4.6Hz)，3.95(2H，t，J＝4.6Hz)，1.62(6H，s)。HRMS(ESI⁺)C₁₇H₂₀FN₄O₄[M+H⁺]的计算值：：363.1469；测定值：363.1454。

实施例135

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[[2-(乙酰氨基)-4-氟苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.可以由中间体189，N-(2-乙酰氨基4-氟苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺制备标题化合物。¹HNMR 400MHz(MeOD)δppm：7.66(1H，宽d，J＝10.5Hz)，7.40(1H，宽t，6.5Hz)，6.87(1H，宽t，J＝6.5Hz)，4.55(2H，m)，4.02(2H，t，J＝5.0Hz)，3.92(2H，t，J＝5.0Hz)，2.28(3H，s)，1.62(6H，s)。HRMS(ESI⁺)C₁₉H₂₂FN₄O₅[M+H₊]的计算值：：405.1574；测定值：405.1571。

实施例136

嘧啶并[2，1-c] [1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[[2-(乙酰基甲基氨基)-4-氟苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.可以由中间体168，N-(4-氟-2-(N-甲基乙酰胺基)苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺制备标题化合物。IR(KBr，cm^-1)3407，2979，1653，1539，1116。¹HNMR 400MHz(MeOD)δppm：7.53(1H，m)，7.24-7.06(2H，m)，4.61-4.45(2H，m)，4.08(2H，t，J＝5.1Hz)，4.00(2H，t，J＝5.1Hz)，3.40(0.6H，s)，3.25(2.4H，s)，1.85(2.4H，s)，1.81(0.6H，s)，1.65(2.4H，s)，1.64(2.4H，s)，1.62(1.2H，s)。LCMS(M+H)⁺m/z419。

实施例137

N-(2-(2，5-二氧代-2H-吡咯-1(5H)-基)苄基)-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺。向N-(2-氨基苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺(0 050克，0.114mmol)的乙酸(1.5毫升)溶液中加入马来酸酐(0.013克，0.131mmol)，并将反应混合物在密封管中、在115℃搅拌18小时。真空蒸发乙酸，并将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack C-18)纯化，得到标题化合物(0.013g，27％产率)：¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm：8.03(1H，宽t)，7.59(1H，m)，7.48(2H，m)，7.19(1H，m)，6.92(2H，s)，4.48(2H，d，J＝6.1Hz)，4.04(4H，s)，1.62(6H，s)；HRMSC₂₁H₂₁N₄O₆的计算值：425.1461；测定值：425.1451。

实施例138

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-(苯并[b]噻吩-7-基甲基)-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.在23℃，向中间体147，N-(苯并[b]噻吩-7-基甲基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺(60毫克，0.13mmo1)中加入CF₃CO₂H(2毫升)。将反应混合物在23℃下搅拌1.5小时。然后加入甲苯(20ml)并真空蒸发溶剂。将残余物通过制备HPLC(YMC-Pack C-18)纯化，得到标题化合物(0.017g，34％产率)：¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.00(1H，宽t)，7.86(1H，d，J＝8.0Hz)，7.51-7.28(3H，m)，4.93(2H，d，J＝3.9Hz)，4.05(4H，s)，1.58(6H，s)。HRMSC₁₉H₂₀N₃O₄S的计算值：386.1175；测定值：386.1165。

实施例139

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[(1，1-二氧化苯并[b]噻吩-7-基)甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.在23℃，向中间体196，N-(苯并[b]噻吩-1，1-二酮-7-基甲基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺(0.080克，0.16mmol)中加入CF₃CO₂H(2毫升)。将反应混合物在23℃下搅拌2.5小时。然后加入甲苯(20ml)并真空蒸发溶剂。将残余物用MeOH(10mL)结晶纯化，得到标题化合物(0.037g，55％产率)。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：11.87(1H，s)，9.44(1H，t，J＝6.5Hz)，7.65(2H，m)，7.51(1H，d，J＝7.0Hz)，7.42-7.37(2H，m)，4.84(2H，d，J＝6.2Hz)，3.99(2H，t，5.4Hz)，3.85(2H，t，J＝5.4Hz)，1.59(6H，s)。HRMSC₁₉H₂₀N₃O₆S的计算值：418.1073；测定值：418.1078。

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[(2，3-二氢-1，1-二氧代苯并[b]噻吩-7-基)甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.通过在H₂条件下的活性碳载钯(10％)还原，从中间体196，N-(苯并[b]噻吩-1，1-二酮-7-基甲基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺获得标题化合物。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.65(1H，s)，7.58-7.49(2H，m)，7.32(1H，d，J＝7.0Hz)，4.86(2H，d，J＝6.8Hz)，3.99(4H，s)，3.54(2H，t，J＝6.8Hz)，3.40(2H，t，J＝6.8)，1.61(6H，s)。LCMS(M+H)⁺m/z420。

实施例141-146

实施例141-146列于表9中，可以按照实施例1、19和20所描述方法，由中间体25，3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸乙酯制备。通过LCMS表征表中的化合物；(Xterra MS-C18，4.6×50mm)；用10％至100％B洗脱，4.5分钟梯度，(A＝H₂O-0.1％CF₃CO₂H，B＝CH₃CN-0.1％CF₃CO₂H)；流速2.5mL/min。于220纳米处进行UV检测)。产物保留时间(RT，分钟)和分子量(MS[M+1])结果列于表中。

表9.

实施例147

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[(2-溴苯基)甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.按照实施例1、19和20所描述方法，可以由中间体25，3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酸乙酯和2-溴苄胺制备标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm：1.58(s，1)，3.84(t，2)，3.98(t，2)，4.54(d，2)，7.25(m，2)，7.38(m，2)，7.64(d，1)，9.43(brm，1)，12.01(s，1)。

实施例148-200

实施例148-200列于表10中，是按照下面的方法合成的。向装有搅拌条的微波反应容器中加入Pd(Ph₃P)₄(30mg，25μmol)，而后加入无水二烷(0.5mL)。向其中加入实施例147，嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[(2-溴苯基)甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-(50μmol)、硼酸或硼酸酯酯试剂(200μmol)、无水二烷(0.5毫升)和2MK₃PO₄水溶液(0.25毫升)。将反应容器用氮气充溢，封盖并在120℃微波反应器中加热10分钟。将反应混合物通过Whatman0.45μm针筒式滤器过滤，并使用制备HPLC(Xterra MS-C18，30×50mm)纯化粗产品；用30％至100％B洗脱，8分钟梯度，(A＝10mM NH₄OAC(水溶液)，B＝CH₃CN)；流速30mL/min，UV检测在220nm处)，得到标题化合物。

通过LCMS表征表中的化合物；(Xterra MS-C18，4.6×50mm)；用10％至100％B洗脱，4.5分钟梯度，(A＝H₂O-0.1％CF₃CO₂H，B＝CH₃CN-0.1％CF₃CO₂H)；流速2.5mL/min，在220nm处进行UV检测)。产物保留时间(RT，分钟)和测定的分子量(MS[M+1])结果列于表中。

表10.

实施例201

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[(4-氟-2，5-二溴苯基)甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代.将(2，5-二溴-4-氟苯基)甲胺(1mmol)、中间体25(0.268克，1mmol)和三乙胺(0.5毫升，3.5mmol)在乙醇/二甲基甲酰胺(1∶1，3毫升)中的混合物在100℃加热6小时。冷却之后，将反应混合物通过制备HPLC纯化，得到标题化合物(0.31g，62％产率)类白色固体。¹HNMR(500MHz，CDCl₃)δppm：11.72(1H，s)，8.08(1H，t，J＝6.1Hz)，7.61(1H，d，J＝7.0Hz)，7.38(1H，d，J＝7.6Hz)，4.61(2H，d，J＝6.4Hz)，4.02(4H，s)，1.59(6H，s)。

实施例202

6H-嘧啶并[2，1-c][1，4]氧氮杂-2-甲酰胺，N-[[4-氟-2-(甲基磺酰基)苯基]甲基]-4，7，8，10-四氢-3-羟基-10，10-二甲基-4-氧代-.类白色固体。¹HNMR(500MHz，CDCl₃)δppm：11.77(1H，brs)，8.55(1H，t，J＝6.3Hz)，7.75(1H，dd，J＝8.1，2.6Hz)，7.72(1H，dd，J＝8.5，5.2Hz)，7.34(1H，td，J＝8.0，2.6Hz)，4.81(2H，d，J＝6.7Hz)，4.54(2H，br)，3.65(2H，t，J＝6.1Hz)，3.18(3H，s)，1.93(2H，m)，1.59(6H，s)；¹³CNMR(126MHz，CDCl₃)δppm：168.14，163.14，161.13，158.23，153.73，147.26，140.77，140.72，135.31，135.25，132.83，132.80，124.83，121.69121.52，117.63，117.43，82.56，60.80，45.14，40.24，38.62，27.76，27.35。HRMS(ESI)C₁₉H₂₃N₃O₆FS(M+H)的计算值：440.1292；测定值：440.1300.C₁₉H₂₂N₃O₆FS·0.06H₂O的分析计算值：C51.80，H5.06，N9.54，F4.31；测定值：C51.83，H4.97，N9.29，F4.12。

实施例203

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，9，9-二乙基-N-[[4-氟-2-(甲基磺酰基)苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-4-氧代-。¹HNMR(500MHz，CDCl₃)δppm：11.74(1H，s)，8.54(1H，t，J＝6.6Hz)，7.75(1H，dd，J＝8.2，2.7Hz)，7.71(1H，dd，J＝8.5，5.2Hz)，7.34(1H，td，J＝8.0，2.6Hz)，4.82(2H，d，J＝7.0Hz)，3.94-4.00(4H，m)，3.17(3H，s)，1.93-2.00(2H，m)，1.84-1.92(2H，m)，0.83(6H，t，J＝7.3Hz)；¹³CNMR(126 MHz，CDCl₃)δppm：168.26，163.13，161.11，157.83，151.66，146.05，140.69，140.64，135.13，135.07，132.80，132.77，125.63，121.65，121.48，117.65，117.45，81.03，58.51，45.14，43.08，40.33，31.38，7.87。HRMS(ESI)C₂₀H₂₅N₃O₆FS(M+H)的计算值：454.1448；测定值：454.1448。C₂₀H₂₄N₃O₆FS的分析计算值：C52.97，H5.33，N9.27，S7.07；测定值：C53.01，H5.60，N9.10，S7.00。

实施例204

6H-嘧啶并[2，1-c][1，4]氧氮杂-2-甲酰胺，N-[[2-[(二甲基氨基)磺酰基]-4-氟苯基]甲基]-4，7，8，10-四氢-3-羟基-10，10-二甲基-4-氧代-.淡橙色固体。¹HNMR(500MHz，CDCl₃)δppm：11.87(1H，brs)，8.59(1H，t，J＝6.4Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.5，5.2Hz)，7.49(1H，dd，J＝8.2，2.4Hz)，7.26(1H，td，J＝7.7，3.2Hz)，4.79(2H，d，J＝6.7Hz)，4.53(2H，br)，3.65(2H，t，J＝6.1Hz)，2.90(6H，s)，1.89-1.96(2H，m)，1.57-1.61(6H，s)；¹³CNMR(126MHz，CDCl₃)δppm：168.03，162.71，160.70，158.29，153.57，147.23，138.51，138.46，135.30，135.25，132.70，132.67，124.99，120.40，120.24，116.93，116.73，82.59，60.79，58.57，40.26，38.58，37.59，27.74，27.36，18.55。HRMS(ESI)C₂₀H₂₆N₄O₆FS(M+H)的计算值：469.1557；测定值：469.1557.C₂₀H₂₆N₄O₆FS·CH₃CH₂OH的分析计算值：C51.29，H6.07，N10.89，S6.01，F3.69；测定值：C51.29，H6.33，N10.85，S6.01，F3.54。

实施例205

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[[2-[(二甲基氨基)磺酰基]-4-氟苯基]甲基]-9，9-二乙基-4，6，7，9-四氢-3-羟基-4-氧代-.白色玻璃状的固体。¹HNMR(500MHz，CDCl₃)δppm：11.85(1H，br)，8.59(1H，t，J＝6.4Hz)，7.68(1H，dd，J＝8.5，5.2Hz)，7.49(1H，dd，J＝8.2，2.4Hz)，7.24-7.30(1H，m)，4.80(2H，d，J＝7.0Hz)，3.94-4.01(4H，m)，2.90(6H，s)，1.93-2.01(2H，m)，1.85-1.93(2H，m)，0.83(6H，t，J＝7.3Hz)；¹³CNMR(126MHz，CDCl₃)δppm：168.04，162.70，160.70，158.06，151.44，145.95，138.53，138.49，135.17，135.12，132.62，132.59，125.95，120.37，120.21，116.87，116.68，81.08，58.51，43.11，40.32，37.58，31.35，7.87。HRMS(ESI)C₂₁H₂₈N₄O₆FS(M+H)的计算值：483.1714；测定值：483.1702.C₂₁H₂₇N₄O₆FS·0.15CF₃CO₂H的分析计算值：C51.20，H5.48，N11.21，F5.51，S6.42；测定值：C51.10，H5.23，N11.21，F5.49，S6.32。

实施例206

6H-嘧啶并[2，1-c][1，4]氧氮杂-2-甲酰胺，4，7，8，10-四氢-3-羟基-10，10-二甲基-4-氧代-N-[[2-(四氢-1，1-二氧化-2H-1，2-噻嗪-2-基)苯基]甲基]-。类白色固体。¹HNMR(500MHz，CDCl₃)δppm：12.18(1H，brs)，8.14-8.25(1H，br)，7.41-7.50(2H，m)，7.31-7.39(2H，m)，4.96(1H，dd，J＝14.0，8.9Hz)，4.54(2H，brs)，4.44(1H，dd，J＝14.2，3.2Hz)，3.83-3.92(1H，m)，3.65(2H，br)，3.38-3.46(1H，m)，3.18-3.28(2H，m)，2.32-2.42(2H，m)，1.89-1.98(4H，m)，1.55(6H，d，J＝15.9Hz)；¹³CNMR(126MHz，CDCl₃)δppm：168.22，158.38，153.54，147.32，138.80，137.00，130.88，129.47，129.29，127.68，125.17，82.60，60.74，54.15，51.05，39.11，38.63，27.76，27.73，27.36，25.04，24.32。HRMS(ESI)C₂₂H₂₉N₄O₆S(M+H)的计算值：477.1808；测定值：477.1794。C₂₂H₂₈N₄O₆S·0.5CH₃CH₂OH的分析计算值：C55.45，H5.92，N11.76，S6.73；测定值：C55.36，H6.11，N11.46，S6.48。

实施例207

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二乙基-4-氧代-N-[[2-(四氢-1，1-二氧化-2H-1，2-噻嗪-2-基)苯基]甲基].类白色结晶固体。¹HNMR(500MHz，CDCl₃)δppm：12.11(1H，brs)，8.20(1H，br)，7.42-7.48(2H，m)，7.33-7.40(2H，m)，4.93(1H，dd，J＝14.2，8.4Hz)，4.45(1H，dd，J＝14.2，3.8Hz)，3.94-4.02(4H，m)，3.87(1H，ddd，J＝13.0，9.9，3.7Hz)，3.39-3.46(1H，m)，3.15-3.24(2H，m)，2.29-2.46(2H，m)，1.79-2.04(6H，m)，0.81(3H，t，J＝6.7Hz)，0.78(3H，t，J＝7.3Hz)；¹³CNMR(126MHz，CDCl₃)δppm：168.25，157.91，151.43，146.14，139.14，136.81，130.79，129.46，129.25，127.90，125.96，81.15，58.55，54.22，51.09，43.03，39.57，31.21，25.03，24.34，7.82，7.68。HRMS(ESI)C₂₃H₃₁N₄O₆S(M+H)的计算值：491.1964；测定值：491.1953。C₂₃H₃₀N₄O₆S的分析计算值：C56.12，H6.48，N10.91，S6.24；测定值：C56.14，H6.44，N11.07，S6.05。

实施例208

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[(4-氟苯基)甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9-[2-(甲硫基)乙基]-4-氧代-.将中间体141，N-(4-氟苄基)-3-(苄氧基)-9-(2-(甲硫基)乙基)-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺的4ml CF₃CO₂H溶液在60℃搅拌1小时，然后浓缩。将残余物溶于CH₂Cl₂中并用水洗涤，然后浓缩。与己烷一起研磨，得到标题化合物固体。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δppm：12.03(1H，s)7.75(1H，m)6.84-7.40(4H，m)4.39-4.72(3H，m)4.04-4.36(2H，m)3.68-3.92(2H，m)2.49-2.73(2H，m)2.07-2.50(2H，m)2.02(3H，s)；HRMS(ESI)C₁₈H₂₀FN₃O₄S(M+H)的计算值：394.1237，测定值：394.1234。

实施例209

嘧啶并[2，1-c][1，4l嗪-2-甲酰胺，N-[(4-氟苯基)甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4-氧代-.将实施例208，嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[(4-氟苯基)甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9-[2-(甲硫基)乙基]-4-氧代-(40mg，0.11mmol)的2ml CH₂Cl₂溶液用过量间氯代过苯甲酸(100mg，0.4mmol)处理，并在室温下搅拌20小时。将反应混合物用水洗涤并浓缩。通过反相HPLC(C18，12％CH₃CN/H₂O)纯化粗品。将包含产物的级份浓缩并冻干，得到5mg(12％产率)标题化合物。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δppm：12.10-12.27(1H，s)7.80-8.02(1H，m)7.25-7.39(2H，m)6.90-7.09(2H，m)4.05-4.72(5H，m)3.73-3.99(2H，m)3.02-3.34(2H，m)2.86-2.91(3H，s)2.35-2.78(2H，m)；HRMS(ESI)C₁₈H₂₀FN₃O₆S(M+H)的计算值：426.1135，测定值：426.1143。

实施例210

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[[4-氟-2-(3-甲基-5-异唑基)苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.可以由中间体180，N-(4-氟-2-(3-甲基异唑-5-基)苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺制备标题化合物。¹HNMR400MHz(CDCl₃)δppm：1.59(6H，s，2xCH₃)，2.42(3H，s，CH₃)，4.03(4H，s，2xCH₂)，4.74(2H，d，J＝6.6Hz，NCH₂)，6.40(1H，s，芳烃)，7.18(1H，m，芳烃)，7.32(1H，dd，J＝2.5Hz和J＝9.1Hz，芳烃)，7.59(1H，dd，J＝5.6Hz和J＝8.6Hz，芳烃)，8.29(1H，宽t，NH)，11.87(1H，s，OH)。HRMS(ESI⁺)C₂₁H₂₂FN₄O₅[M+H⁺]的计算值：429.1574；测定值：429.1584。

实施例211

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[[2-[(2Z)-3-氨基-1-氧代-2-丁烯基]-4-氟苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-。¹HNMR400MHz(CDCl₃)δppm：1.63(6H，s，2xCH₃)，2.11(3H，s，CH₃)，4.03(4H，s，2xCH₂)，4.58(2H，d，J＝6.5Hz，NCH₂)，5.38(1H，宽峰，NH)，5.49(1H，s，CH)，7.09(1H，m，芳烃)，7.29(1H，dd，J＝3.0Hz和J＝9.1Hz，芳烃)，7.48(1H，dd，J＝5.6Hz和J＝8.6Hz，芳烃)，9.19(1H，宽t，NH)，10.26(1H，宽峰，NH)，12.21(1H，s，OH)。

实施例212

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[[2-(3-溴-5-异唑基)-4-氟苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.可以由中间体181，N-(2-(3-溴异唑-5-基)-4-氟苄基)-3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺制备标题化合物。¹HNMR400MHz(CDCl₃)δppm：1.60(6H，s，2xCH₃)，4.03(4H，s，2xCH₂)，4.74(2H，d，J＝7.1Hz，NCH₂)，6.63(1H，s，芳烃)，7.24(1H，m，芳烃)，7.32(1H，dd，J＝2.5Hz和J＝9.1Hz，芳烃)，7.63(1H，dd，J＝5.5Hz和J＝8.6Hz，芳烃)，8.20(1H，宽t，NH)，11.77(1H，s，OH)。

实施例213

膦酸，[5-氟-2-[[[(4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-基)羰基]氨基]甲基]苯基]-，二乙酯。中间体187，2-((3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酰胺基)甲基)-5-氟苯基膦酸二乙酯(0.089克，0.15mmol)的氢解，得到0.065克(90％产率)标题化合物白色固体：熔点124℃。¹HNMR 400MHz(CDCl₃)δppm：1.39(6H，t，J＝7.1Hz，2xCH₃)，1.63(6H，s，2xCH₃)，4.02(4H，s，2xCH₂)，4.20(4H，m，2xOCH₂)，4.78(2H，d，J＝6.6Hz，NCH₂)，7.25(1H，m，芳烃)，7.49(1H，m，芳烃)，7.63(1H，m，芳烃)，9.12(1H，宽t，NH).，12.1(1H，宽峰，OH)。HRMS(ESI⁺)C₂₁H₂₈FN₃O₇P [M+H⁺]的计算值：484.1649；测定值：484.1646。

实施例214

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[(4-氟苯基)甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-N-甲氧基-9，9-二甲基-4-氧代-.可以由中间体171，N-(4-氟苄基)-3-(苄氧基)-N-甲氧基-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺制备标题化合物。¹HNMR 400MHz(DMSO-d₆)δppm：(旋转异构体的混合物)1.52(6H，s，2xCH₃)，3.59(3H，s，OCH₃)，3.89(2H，宽峰，CH₂)，4.01(2H，宽峰，CH₂)，4.68和4.91(2H，宽峰，NCH₂)，7.18(2H，m，芳烃)，7.43(2H，m，芳烃)，9.88和10.2(1H，宽峰，OH)。

实施例215

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-N-[[2-(四氢-1，1-二氧化-2H-1，2-噻嗪-2-基)苯基]甲基]-。可以由中间体101制备标题化合物。淡褐色固体。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：12.11(1H，s)，8.32-8.29(1H，m)，7.46-7.42(2H，m)，7.36-7.32(2H，m)，4.92(1H，dd，J＝14.3，8.8Hz)，4.40(1H，dd，J＝14.1，3.5Hz)，3.97(4H，s)，3.90-3.81(1H，m)，3.47-3.37(1H，m)，3.24-3.18(2H，m)，2.42-2.28(2H，m)，1.97-1.86(2H，m)，1.54(3H，s)，1.50(3H，s)。HRMS[M+H]⁺C₂₁H₂₇N₄SO₆的计算值：463.1651；测定值：463.1669。C₂₁H₂₆N₄SO₆的分析计算值：C，54.53；H，5.67；N，12.11；S，6.93；测定值：C，54.53；H，5.41；N，12.40；S，6.69。

实施例216

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-N-[[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-.白色固体。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：11.94(1H，s)，8.86(1H，t，J＝6.2Hz)，8.42(1H，s)，8.16(1H，s)，7.66(1H，dd，J＝7.3，1.8Hz)，7.51-7.42(2H，m)，7.35-7.32(1H，m)，4.45(2H，d，J＝6.6Hz)，3.98(4H，s)，1.59(6H，s)。HRMS[M+H]⁺C₁₉H₂₁N₆O₄的计算值：397.1624；测定值：397.1609。C₁₉H₂₀N₆O₄的分析计算值：C，57.57；H，5.08；N，21.20；测定值：C，57.40；H，4.96；N，21.09。

实施例217

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-N-(3-苯丙基)-¹HNMR(500MHz，DMSO-D6)δppm：1.56(s，6H)1.82-1.89(m，2H)2.62(t，J＝7.48Hz，2H)3.31(m，2H)3.82(t，J＝5.04Hz，2H)3.97(t，J＝5.04Hz，2H)7.16-7.24(m，3H)7.29(m，2H)8.91(s，1H)12.41(s，1H)。C₁₉H₂₃N₃O₄的分析计算值：C，63.85；H，6.48；N，11.75。测定值：C，63.56；H，6.67；N，12.01。

实施例218-259

实施例218-259在表11中，是使用与实施例1、19、20所描述的相似方法制备的。通过LCMS表征化合物，测定的保留时间(RT，分钟)和分子量(MS[M+1])列于表中。

表11.

实施例260-278

按照用于制备表3中化合物的方法来制备实施例260-278，并通过LCMS表征。

实施例260

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-N-[[2-(4-吗啉基)苯基]甲基]-4-氧代-.LCMS：HPLC保留时间＝4.03min，MS＝[M+1]415.23。

实施例261

1-哌嗪羧酸，4-[2-[[[(4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-基)羰基]氨基]甲基]苯基]-，1，1-二甲基乙基酯。LCMS：HPLC保留时间＝4.93min，MS＝[M+1]514.24。

实施例262

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-N-[[2-(1-甲基乙氧基)苯基]甲基]-4-氧代-.LCMS：HPLC保留时间＝4.66min，MS＝[M+1]388.21。

实施例263

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-N-[[3-(1-甲基乙氧基)苯基]甲基]-4-氧代-.LCMS：HPLC保留时间＝3.97min.，MS＝[M+1]4388.21。

实施例264

苯甲酸，3-[[[(4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-基)羰基]氨基]甲基]-，甲酯。LCMS：RPLC保留时间＝3.97min，MS＝[M+1]388.18。

实施例265

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[(4-氰基苯基)甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-。LCMS：HPLC保留时间＝3.59min，MS＝[M+1]355.2。

实施例266

嘧啶并[2，1-c] [1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.LCMS：HPLC保留时间＝4.47min，MS＝[M+1]382.14。

实施例267

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[(2，3-二氢-1，4-苯并二英-5-基)甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.LCMS：HPLC保留时间＝4.15min，MS＝[M+1]388.2。

实施例268

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[(3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂-6-基(dioxepinyl))甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.LCMS：HPLC保留时间＝4.12min，MS＝[M+1]402.21。

实施例269

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[(2，5-二甲基苯基)甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.LCMS：HPLC保留时间＝4.64min，MS＝[M+1]358.22。

实施例270

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[(5-氯-2-氟苯基)甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.LCMS：HPLC保留时间＝4.44min，MS＝[M+1 ]382.15。

实施例271

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.LCMS：HPLC保留时间＝4.88min，MS＝[M+1]398.11。

实施例272

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[(4-氯-2-甲基苯基)甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.LCMS：HPLC保留时间＝4.69min，MS＝[M+1]378.17。

实施例273

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.LCMS：HPLC保留时间＝4.39min，MS＝[M+1]382.13。

实施例274

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[(6-氨-2-氟-3-甲基苯基)甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.LCMS：HPLC保留时间＝4.74min，MS＝[M+1]396.14。

实施例275

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[(2，6-二氟-3-甲基苯基)甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.LCMS：HPLC保留时间＝4.49min，MS＝[M+1]380.18。

实施例276

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[(2，3-二氟-4-甲基苯基)甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-。LCMS：HPLC保留时间＝4.53min，MS＝[M+1]380.18。

实施例277

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[(4-氯-2-氟苯基)甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-.LCMS：HPLC保留时间＝4.57min，MS＝[M+1]382.13。

实施例278

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，N-[(2-氯-6-氟-3-甲基苯基)甲基]-46，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二-甲基-4-氧代-.LCMS：HPLC保留时间＝4.68min，MS＝[M+1]396.16。

实施例279

嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺，4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-N-[(1-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基]-4-氧代-。¹HNMR(500MHz，DMSO-d₆)δppm：1.56(s，6)，3.79(s，3)，3.82(m，2)，3.97(m，2)，4.76(d，2)，6.62(d，1)，6.96(d，1)，7.12(m，1)，7.27-7.38(重叠m，2)。HRMS[M+1]C₂₀H₂₃N₄O₄的计算值：，383.1641；测定值：，383.1717.C₂₀H₂₂N₄O₄的分析计算值：C，62.81；H，5.79；N，14.65。测定值：C，62.88；H，6.08；N，13.56。

实施例280

6H-嘧啶并[2，1-c][1，4]氧氮杂-2-甲酰胺，N-[[4-氟-2-(2-氧代-1-氮杂环丁烷基)苯基]甲基]-4，7，8，10-四氢-3-羟基-10，10-二甲基-4-氧代-.¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：12.17(1H，s)，9.28(1H，宽s)，7.37(1H，dd，J＝8.2，6.7Hz)，7.23(1H，dd，J＝10.2，2.4Hz)，7.04(1H，m)，4.51(2H，宽s)，4.35(2H，宽s)，3.79(2H，t，J＝4.4Hz)，3.62(2H，m)，3.11(2H，t，J＝4.4Hz)，1.81(2H，m)，1.55(6H，s)。LCMS(M+H)⁺m/z431。

实施例281

膦酸，[5-氟-2-[[[(4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-基)羰基]氨基]甲基]苯基]-，二甲酯。2-((3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酰胺基)甲基)-5-氟苯基膦酸二甲酯(0.030克，0.055mmol)的氢化，得到0.018克(72％)标题化合物白色固体。¹HNMR 400MHz(CDCl₃)δ(ppm)：1.63(6H，s，2xCH₃)，3.84(3H，s，OCH₃)，3.87(3H，s，OCH₃)，4.03(4H，s，2xCH₂)，4.77(2H，d，J＝6.5Hz，NCH₂)，7.28(1H，m，芳烃)，7.47(1H，m，芳烃)，7.65(1H，m，芳烃)，9.0(1H，宽t，NH)12.0(1H，宽峰，OH)。MS(ESI⁺)m/z456[M+H⁺]。

实施例282

膦酸，[5-氟-2-[[[(4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-基)羰基]氨基]甲基]苯基]-，一乙基酯。可以由中间体188，2-((3-(苄氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氢嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-羧酰胺基)甲基)-5-氟苯基膦酸氢乙酯制备标题化合物。¹HNMR 400MHz(CDCl³)δ(ppm)：1.32(3H，t，J＝7.1Hz，CH₃)，1.60(6H，s，2xCH₃)，4.02(4H，s，2xCH₂)，4.12(2H，m，OCH₂)，4.83(2H，宽峰，NCH₂)，7.18(1H，m，芳烃)，7.54(2H，m，芳烃)，8.49(1H，宽峰，NH)。HRMS(ESI⁺)C₁₉H₂₄FN₃O₇P[M+H⁺]的计算值：456.1336；测定值：456.1353。

Claims (27)

1.式I的化合物

其中：

R¹是C_1-6(Ar¹)烷基，C_1-6(Ar¹)(CON(R⁸)(R⁹))烷基，C_1-6(Ar¹)(CO₂R¹⁴)烷基，C_1-6(Ar¹)羟烷基，或C_1-6(Ar¹)氧烷基；

R²是氢，C_1-6烷基，或OR¹⁴；

R³是氢，卤素，羟基，氰基，C_1-6烷基，C_3-7环烷基，C_5-7环烯基，C_1-6卤代烷基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷硫基，C_1-6卤代烷氧基，N(R⁸)(R⁹)，NHAr²，N(R⁶)SO₂R⁷，N(R⁶)COR⁷，N(R⁶)CO₂R⁷，OCOR⁷，OCO₂R⁷，OCON(R⁸)(R⁹)，OCH₂CO₂R⁷，OCH₂CON(R⁸)(R⁹)，COR⁶，CO₂R⁶，CON(R⁸)(R⁹)，SOR⁷，S(＝N)R⁷，SO₂R⁷，SO₂N(R⁶)(R⁶)，PO(OR⁶)₂，C_2-4(R¹²)炔基，R¹³，Ar²，或Ar³；

R⁴是氢，卤素，羟基，氰基，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-6卤代烷基，C_1-6卤代烷氧基，或N(R⁶)(R⁶)；

R⁵是氢，卤素，羟基，氰基，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-6卤代烷基，C_1-6卤代烷氧基，或N(R⁶)(R⁶)；

R⁶是氢，C_1-6烷基，或C_3-7环烷基；

R⁷是C_1-6烷基或C_3-7环烷基；

R⁸是氢，C_1-6烷基，C_1-6羟烷基，C_1-6(C_1-6烷氧基)烷基或C_1-6(C_1-6二烷基氨基)烷基；

R⁹是氢，C_1-6烷基，C_1-6羟烷基，C_1-6(C_1-6烷氧基)烷基或C_1-6(C_1-6二烷基氨基)烷基；或

N(R⁸)(R⁹)结合在一起是氮杂环丁烷基，吡咯烷基，(R¹⁰)-哌啶基，N-(R¹¹)-哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基或二氧代噻嗪基；

R¹⁰是氢，C_1-6烷基，或C_1-6羟烷基；

R¹¹是氢，C_1-6烷基，C_3-7环烷基，COR⁶，或CO₂R⁶；

R¹²是氢，羟基，N(R⁶)(R⁶)，SO₂R⁷，OSO₂R⁷，或二氧代噻嗪基；

R¹³是氮杂环丁烷酮基，吡咯烷酮基，戊内酰胺基，己内酰胺基，顺丁烯二酰亚胺基，唑烷酮基，或二氧代噻嗪基，并且被0-1个选自羟甲基，乙酰氧基甲基，和氨甲基的取代基取代；

R¹⁴是氢或C_1-6烷基；

Ar¹是

或

Ar²是四唑基，三唑基，二唑基，噻二唑基，吡唑基，咪唑基，唑基，噻唑基，异唑基，异噻唑基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，嘧啶基，吡嗪基，吡啶基，羟基吡啶基，喹啉基，异喹啉基，或吲哚基，并且被0-2个选自下列的取代基取代：卤素、氰基、苄基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基，N(R⁸)(R⁹)，CON(R⁸)(R⁹)，CO₂R⁶，CONHSO₂N(R⁶)(R⁶)，CONHSO₂N(R⁶)(苯基)，和CONHSO₂N(R⁶)(卤代苯基)；

Ar³是被0-2个选自下列取代基取代的苯基：卤素，氰基，羟基，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，(C_1-6烷氧基)甲基，C_1-6卤代烷基，C_1-6卤代烷氧基，N(R⁸)(R⁹)，CON(R⁶)(R⁶)，和CH₂N(R⁸)(R⁹)，或是二氧戊环基苯基；和

X-Y-Z是C(R¹⁴)₂OC(R¹⁴)₂，C(R¹⁴)₂OC(R¹⁴)₂C(R¹⁴)₂，或C(R¹⁴)₂OC(R¹⁴)₂C(R¹⁴)₂C(R¹⁴)₂；

或其药学可接受的盐或溶剂化物。

2.权利要求1的化合物，其中R¹是C_1-6(Ar¹)烷基。

3.权利要求1的化合物，其中R¹是

4.权利要求1的化合物，其中R¹是

5.权利要求1的化合物，其中R²是氢。

6.权利要求1的化合物，其中R³是氢，卤素，N(R⁸)(R⁹)，N(R⁶)COR⁷，OCON(R⁸)(R⁹)，CON(R⁸)(R⁹)， SOR⁷，SO₂R⁷，SO₂N(R⁶)(R⁶)，PO(OR⁶)₂，R¹³，或Ar²。

7.权利要求1的化合物，其中X-Y-Z是C(R¹⁴)₂OCH₂C(R¹⁴)₂OCH₂CH₂或C(R¹⁴)₂OCH₂CH₂CH₂。

8.权利要求1的化合物，其中X-Y-Z是CH₂OCH₂，C(CH₃)HOCH₂，C(CH₃)₂OCH₂，CH₂OCH₂CH₂，C(CH₃)HOCH₂CH₂，C(CH₃)₂OCH₂CH₂，CH₂OCH₂CH₂CH₂，C(CH₃)HOCH₂CH₂CH₂，或C(CH₃)₂OCH₂CH₂CH₂。

9.权利要求1的化合物，选自

N-[[4-氟-2-1(甲基氨基)羰基]苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺；

9，9-二乙基-N-[[4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-4-氧代-嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺；

9，9-二乙基-N-[[4-氟-2-(甲基磺酰基)苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-4-氧代-嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺；

N-[[2-[(二甲基氨基)磺酰基]-4-氟苯基]甲基]-9，9-二乙基-4，6，7，9-四氢-3-羟基-4-氧代-嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺；

N-[[4-氟-2-(2-氧代-1-氮杂环丁烷基)苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺；

9，9-二乙基-N-[[4-氟-2-[(甲基氨基)羰基]苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-4-氧代-嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺；

N-[[4-氟-2-(2-氧代-3-唑烷基)苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺；

N-[[4-氟-2-(甲基磺酰基)苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺；

N-[[4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-4，7，8，10-四氢-3-羟基-10，10-二甲基-4-氧代-6H-嘧啶并[2，1-c][1，4]氧氮杂-2-甲酰胺；

N-[[4-氟-2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺；

N-[[4-氟-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺；

N-[[4-氟-2-(四氢-1，1-二氧化-2H-1，2-噻嗪-2-基)苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺；

N-[[4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺；

N-[[4-氟-2-[(甲基氨基)羰基]苯基]甲基]-4，7，8，10-四氢-3-羟基-10，10-二甲基-4-氧代-6H-嘧啶并[2，1-c][1，4]氧氮杂-2-甲酰胺；

9，9-二乙基-4，6，7，9-四氢-3-羟基-4-氧代-N-[[2-(四氢-1，1-二氧化-2H-1，2-噻嗪-2-基)苯基]甲基]-嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺；

N-[[4-氟-2-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺；

N-[[4-氟-2-(甲基磺酰基)苯基]甲基]-4，7，8，10-四氢-3-羟基-10，10-二甲基-4-氧代-6H-嘧啶并[2，1-c][1，4]氧氮杂-2-甲酰胺；

N-[[4-氟-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-嘧啶并[2，1-c[[1，4]嗪-2-甲酰胺；

N-[[4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-嘧啶并[2，1-c] [1，4]嗪-2-甲酰胺；

N-[[4-氟-2-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺；

N-[[2-[(二甲基氨基)磺酰基]-4-氟苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺；

N-[(4-氟苯基)甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺；

4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-N-[[2-(2-氧代-3-唑烷基)苯基]甲基]-嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺；

N-[[4-氟-2-[(甲基氨基)磺酰基]苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺；

N-[[2-(乙酰氨基)-4-氟苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-嘧啶并[2，1-][1，4]嗪-2-甲酰胺；

N-[[4-氟-2-[3-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]-1H-1，2，4-三唑-1-基]苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺；

N-[[4-氟-2-(4-吗啉基羰基)苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺；

N-[[4-氟-2-[[(2-羟乙基)氨基]羰基]苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺；

N-[[4-氟-2-[3-(4-吗啉基羰基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺；

4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-N-[[2-(2-氧代-1-氮杂环丁烷基)苯基]甲基]-嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺；

N-[[4-氟-2-(1H-吡唑-5-基)苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺；

N-[[2-[3-[(二甲基氨基)羰基]-1H-1，2，4-三唑-1-基]-4-氟苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺；

N-[(4-氟苯基)甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺；

N-[[3-氟-2-(四氢-1，1-二氧化-2H-1，2-噻嗪-2-基)苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺；

4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-N-[[2-(甲基磺酰基)苯基]甲基]-4-氧代-嘧啶并[2，1-c[[1，4]嗪-2-甲酰胺；

N-[[4-氟-2-(4-吗啉基)苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺；

N，N-二甲基-氨基甲酸，5-氟-2-[[[(4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-基)羰基]氨基]甲基]苯酯；

N-[[2-(氨基磺酰基)-4-氟苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺；和

[5-氟-2-[[[(4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-基)羰基]氨基]甲基]苯基]-膦酸，二甲酯；

或其药学可接受的盐或溶剂化物。

10.权利要求1的化合物

或其药学可接受的盐或溶剂化物。

11.权利要求1的化合物

或其药学可接受的盐或溶剂化物。

12.权利要求1的化合物

或其药学可接受的盐或溶剂化物。

13.权利要求1的化合物

或其药学可接受的盐或溶剂化物。

14.权利要求1的化合物

或其药学可接受的盐或溶剂化物。

15.权利要求1的化合物

或其药学可接受的盐或溶剂化物。

16.权利要求1的化合物

或其药学可接受的盐或溶剂化物。

17.权利要求1的化合物

或其药学可接受的盐或溶剂化物。

18.权利要求1的化合物

或其药学可接受的盐或溶剂化物。

19.权利要求1的化合物

或其药学可接受的盐或溶剂化物。

20.用于治疗HIV感染的组合物，包括治疗数量的权利要求1的化合物和药学可接受的载体。

21.权利要求20的组合物，进一步包括治疗有效量的至少一种用于治疗AIDS或HIV感染的其它药剂和药学可接受的载体，这种药剂选自核苷HIV逆转录酶抑制剂，非核苷HIV逆转录酶抑制剂，HIV蛋白酶抑制剂，HIV融合抑制剂，HIV附着抑制剂，CCR5抑制剂，CXCR4抑制剂，HIV芽殖或成熟抑制剂，和HIV整合酶抑制剂。

22.权利要求20的组合物，其中权利要求1的化合物是N-[(4-氟苯基)甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺。

23.权利要求22的组合物，进一步包括治疗有效量的至少一种用于治疗AIDS或HIV感染的其它药剂和药学可接受的载体，这种药剂选自核苷HIV逆转录酶抑制剂，非核苷HIV逆转录酶抑制剂，HIV蛋白酶抑制剂，HIV融合抑制剂，HIV附着抑制剂，CCR5抑制剂，CXCR4抑制剂，HIV芽殖或成熟抑制剂，和HIV整合酶抑制剂。

24.治疗HIV感染的方法，包括给予需要其的患者治疗有效量的权利要求1的化合物、或其药学可接受的盐或溶剂化物。

25.权利要求24的方法，进一步包括给予治疗有效量的至少一种用于治疗AIDS或HIV感染的其它药剂，这种药剂选自核苷HIV逆转录酶抑制剂，非核苷HIV逆转录酶抑制剂，HIV蛋白酶抑制剂，HIV融合抑制剂，HIV附着抑制剂，CCR5抑制剂，CXCR4抑制剂，HIV芽殖或成熟抑制剂，和HIV整合酶抑制剂。

26.权利要求24的方法，其中权利要求1的化合物是N-[(4-氟苯基)甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-嘧啶并[2，1-c][1，4]嗪-2-甲酰胺。

27.权利要求26的方法，进一步包括治疗有效量的至少一种用于治疗AIDS或HIV感染的其它药剂和药学可接受的载体，这种药剂选自核苷HIV逆转录酶抑制剂，非核苷HIV逆转录酶抑制剂，HIV蛋白酶抑制剂，HIV融合抑制剂，HIV附着抑制剂，CCR5抑制剂，CXCR4抑制剂，HIV芽殖或成熟抑制剂，和HIV整合酶抑制剂。