CN104341388A - 芳香族酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及芳香族酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的新的衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物、及其制备方法。本发明还涉及所述衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物在制备治疗剂，特别是Bruton酪氨酸激酶抑制剂，和在制备治疗和/或预防肿瘤与炎症等疾病的药物中的用途。其中通式(I)的各取代基同说明书中的定义相同。

Description

芳香族酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
技术领域
本发明涉及一种新的芳香族酰胺类衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物、及其制备方法。本发明还涉及所述类衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物在制备治疗剂，Bruton酪氨酸激酶抑制剂，和在制备治疗和/或预防肿瘤与炎症等疾病的药物中的用途。
背景技术
Bruton酪氨酸激酶(BTK)是一种重要的介导细胞信号转导的酶，存在于浆细胞，包括B细胞中。B细胞是通过B细胞受体(BCR)被活化的，而BTK在BCR介导的信号通路中起了决定性的作用。B细胞上的BCR被活化后，引起BTK的激活，导致下游的磷脂酶C(PLC)浓度增加，并激活IP3和DAG信号通路。这一信号通路可以促进细胞的增殖、粘附和存活，在B细胞淋巴瘤的发展过程中起重要的作用。
BTK突变体在人群中的存在证明了BTK可以成为药物靶点。性联无丙种球蛋白血症(XLA)是一种罕见的遗传疾病，存在于1/250,000的男性中。在这种疾病中，BTK的功能被抑制，从而导致了B细胞的产生或成熟受阻。患有XLA疾病的男性，体内基本没有B细胞，循环抗体也很少，容易出现严重甚至致命的感染。由此可见，BTK在B细胞的生长和分化中起着极其重要的作用。
BTK抑制剂通过抑制BTK的活性，可以抑制B淋巴瘤细胞的增殖，破坏瘤细胞的粘附，促进瘤细胞的凋亡，使Btk在B细胞有关的癌症中成为令人注目的药物靶点，尤其对B细胞淋巴瘤和白血病，比如非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma，NHL)、慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)、和抗复发性或难治性套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma，MCL)等。至今为止，市场上还没有特异性的BTK抑制剂类药物，只有一种非特异性的BTK抑制剂，美国BMS公司于2006年上市的Dasatinib。但目前有几个正处于临床试验阶段的BTK特异抑制剂，其中有Pharmacyclics公司的Ibrutinib/PCI-32765，Avila/Celgene公司的AVL-292和ONO公司的ONO-4059等。Pharmacyclics公司的Ibrutinib/PCI-32765是一种非可逆的小分子BTK抑制剂，已经进入临床III期治疗慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤(small lymphocytic lymphoma，SLL)。临床结果显示Ibrutinib对两种淋巴瘤有非常明显的疗效，而且非常安全。在临床I期/IIb期中，81％的原发或继发性淋巴细胞瘤患者有应答；在临床II期中，67％的既往接受过治疗的套细胞淋巴瘤患者有应答。其引起的不良反应主要是1和2级的，包括淋巴细胞增多症(2月后自愈)、恶心呕吐、腹泻、疲乏等，没有发现3和4级的不良反应以及死亡的案例。Avila/Celgene公司的AVL-292和ONO公司的ONO-4059也是非可逆的小分子BTK抑制剂，目前都处在临床一期阶段，前者针对淋巴瘤及自身免疫性疾病，后者针对非霍奇金淋巴瘤。
BTK抑制剂除了可以抗B细胞淋巴瘤和白血病，还可以抑制B细胞自身抗体和细胞因子的产生。在自身免疫性疾病中，B细胞呈递自身抗原，促进T细胞活化分泌致炎症因子造成组织损伤，同时又激活B细胞产生大量抗体，触发自身免疫反应。T和B细胞相互作用形成正反馈调节链，导致自身免疫反应失控，加重组织病理损伤。研究显示，体内存在着调节性B细胞，可通过分泌白细胞介素10(IL-10)或转化生长因子β1(TGF-β1)及其他机制，负向调控免疫应答，抑制免疫介导的炎症反应。所以，B细胞可以作为自身免疫性疾病，比如类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)、系统性红斑狼疮(systemiclupus erythematosus，SLE)、过敏性疾病(例如食道炎、eosoniphilic esophagitis)等的药物靶点。
全球非霍奇金淋巴瘤的市场将从2007年的33亿美元增长到2017年的47亿美元(年均增长3.7％)。作为基于B细胞抗体的生物制剂，在NHL治疗领域的销售额将从2007年的28亿美元增长到2017年的32亿美元。但是作为一种生物制剂，和Lymphostat B，在大范围B细胞清除方面都有不足，也没有合适的口服用量。针对自身免疫性疾病，如抗类风湿类口服药物的潜在市场更大。现在基于抗肿瘤坏死因子(TNF)的药物，市场是50亿美元，不过目前基于抗TNF的药物，例如和是特异性针对T细胞的，都采用皮下注射的方式。针对类风湿性关节炎治疗的市场，从2009年到2017年将增长约两倍，达到134亿美元。用于其他疾病治疗，如红斑狼疮等的潜在市场也非常大。因此BTK抑制剂具有十分广阔的前景。
尽管目前已公开了一系列的BTK抑制剂的专利申请，其中包括WO2007087068、WO2010126960、WO2011019780、WO2011090760、WO2012135801、WO2012158764、WO2013060098、WO2013081016、WO2013010869、WO2013113097、CN103113375和WO2013118986等，但仍需开发新的具有更好药效的化合物。经过不断努力，本发明设计具有通式(I)所示的结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的效果和作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐：
其中：
环A和Ar各自独立地选自芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、-OR7、-OC(O)NR5R6、-C(O)OR7、-C(O)NR5R6、-C(O)R7、-NR5R6、-NR5C(O)R7、-NR7C(O)NR5R6、-S(O)mR7、-NR5S(O)mR7的取代基所取代；
L独立地选自化学键、-CH2-、-CH(OH)-、-C(O)-、-CH2O-、-OCH2-、-SCH2-、-CH2S-、-N(R11)-、-N(R11)C(O)-、-C(O)N(R11)-、-N(R11)CON(R11)-、-O-、-S-、-S(O)m-、-N(R11)S(O)2-或-S(O)2N(R11)-；
R1独立地选自H、环基、杂环基、杂芳基或芳基，其中所述环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、-OR7、-OC(O)NR5R6、-C(O)OR7、-C(O)NR5R6、-C(O)R7、-NR5R6、-NR5C(O)R7、-NR7C(O)NR5R6、-S(O)mR7、-NR5S(O)mR7的取代基所取代；
X独立地选自环基、杂环基、杂芳基或芳基，其中所述环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、-OR7、-OC(O)NR5R6、-C(O)OR7、-C(O)NR5R6、-C(O)R7、-NR5R6、-NR5C(O)R7、-NR7C(O)NR5R6、-S(O)mR7、-NR5S(O)mR7的取代基所取代；
Y独立地选自-C(O)-、-NR11C(O)-、-S(O)m-或-NR11S(O)m-；
R2、R3和R4各自独立地选自H、卤素、氰基、烷基、环基、杂环基，其中所述烷基、环基或杂环基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、-OR7、-OC(O)NR5R6、-C(O)OR7、-C(O)NR5R6、-C(O)R7、-NR5R6、-NR5C(O)R7、-NR7C(O)NR5R6、-S(O)mR7、-NR5S(O)mR7的取代基所取代；
R3和R4可形成化学键；
R11独立地选自氢原子、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C3-C8环烷基或3-8元杂环基；
R5、R6和R7各自独立地选自H、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C3-C8环烷基、3-8元单环杂环基、单环杂芳基或单环芳基；且
m为1或2。
在本发明的一个实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，其为通式(II)所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐：
其中：
为
Z1、Z2、Z3各自独立地选自CH或N；
Z4为O或S；
Ar独立地选自芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、-OR7、-OC(O)NR5R6、-C(O)OR7、-C(O)NR5R6、-C(O)R7、-NR5R6、-NR5C(O)R7、-NR7C(O)NR5R6、-S(O)mR7、-NR5S(O)mR7的取代基所取代；
L独立地选自化学键、-CH2-、-CH(OH)-、-C(O)-、-CH2O-、-OCH2-、-SCH2-、-CH2S-、-N(R11)-、-N(R11)C(O)-、-C(O)N(R11)-、-N(R11)CON(R11)-、-O-、-S-、-S(O)m-、-N(R11)S(O)2-或-S(O)2N(R11)-；
X独立地选自环基、杂环基、杂芳基或芳基，其中所述环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、-OR7、-OC(O)NR5R6、-C(O)OR7、-C(O)NR5R6、-C(O)R7、-NR5R6、-NR5C(O)R7、-NR7C(O)NR5R6、-S(O)mR7、-NR5S(O)mR7的取代基所取代；
Y独立地选自-C(O)-、-NR11C(O)-、-S(O)m-或-NR11S(O)m-；
R1独立地选自H、环基、杂环基、杂芳基或芳基，其中所述环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、-OR7、-OC(O)NR5R6、-C(O)OR7、-C(O)NR5R6、-C(O)R7、-NR5R6、-NR5C(O)R7、-NR7C(O)NR5R6、-S(O)mR7、-NR5S(O)mR7的取代基所取代；
R2、R3和R4各自独立地选自H、卤素、氰基、烷基、环基、杂环基，其中所述烷基、环基或杂环基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、-OR7、-OC(O)NR5R6、-C(O)OR7、-C(O)NR5R6、-C(O)R7、-NR5R6、-NR5C(O)R7、-NR7C(O)NR5R6、-S(O)mR7、-NR5S(O)mR7的取代基所取代；
R3和R4可形成化学键；
R11独立地选自氢原子、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C3-C8环烷基或3-8元杂环基；
m为1或2。
在本发明的另一个实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，其中Y独立地选自-C(O)-、-NHC(O)-、-SO2-或-NHSO2-。
在本发明的另一个实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，其为通式(III)所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐：
其中：
为
Z1、Z2、Z3各自独立地选自CH或N；
Z4为O或S；
Ar独立地选自芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、-OR7、-OC(O)NR5R6、-C(O)OR7、-C(O)NR5R6、-C(O)R7、-NR5R6、-NR5C(O)R7、-NR7C(O)NR5R6、-S(O)mR7、-NR5S(O)mR7的取代基所取代；
L独立地选自化学键、-CH2-、-CH(OH)-、-C(O)-、-CH2O-、-OCH2-、-SCH2-、-CH2S-、-N(R11)-、-N(R11)C(O)-、-C(O)N(R11)-、-N(R11)CON(R11)-、-O-、-S-、-S(O)m-、-N(R11)S(O)2-或-S(O)2N(R11)-；
X独立地选自环基、杂环基、杂芳基或芳基，其中所述环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、-OR7、-OC(O)NR5R6、-C(O)OR7、-C(O)NR5R6、-C(O)R7、-NR5R6、-NR5C(O)R7、-NR7C(O)NR5R6、-S(O)mR7、-NR5S(O)mR7的取代基所取代；
Y独立地选自-C(O)-、-NHC(O)-、-S(O)m-或-NHS(O)m-；
R1独立地选自H、环基、杂环基、杂芳基或芳基，其中所述环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、-OR7、-OC(O)NR5R6、-C(O)OR7、-C(O)NR5R6、-C(O)R7、-NR5R6、-NR5C(O)R7、-NR7C(O)NR5R6、-S(O)mR7、-NR5S(O)mR7的取代基所取代；
R3独立地选自H、氰基、烷基、环基、杂环基，其中所述烷基、环基或杂环基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、-OR7、-OC(O)NR5R6、-C(O)OR7、-C(O)NR5R6、-C(O)R7、-NR5R6、-NR5C(O)R7、-NR7C(O)NR5R6、-S(O)mR7、-NR5S(O)mR7的取代基所取代；
R4独立地选自H或氰基；
R11独立地选自氢原子、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C3-C8环烷基或3-8元杂环基；
R5、R6和R7各自独立地选自H、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C3-C8环烷基、3-8元单环杂环基、单环杂芳基或单环芳基；且
m为1或2。
在本发明的另一个实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，其中：Ar独立地选自6元杂芳基或6元芳基,其中所述6元杂芳基或6元芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、-OR7、-OC(O)NR5R6、-C(O)OR7、-C(O)NR5R6、-C(O)R7、-NR5R6、-NR5C(O)R7、-NR7C(O)NR5R6、-S(O)mR7、-NR5S(O)mR7的取代基所取代；L独立地选自化学键或-O-。
在本发明的另一个实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，其中：L为-O-；R1独立地选自六元环基、六元杂环基、六元杂芳基或六元芳基，其中所述六元环基、六元杂环基、六元杂芳基或六元芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、-OR7、-OC(O)NR5R6、-C(O)OR7、-C(O)NR5R6、-C(O)R7、-NR5R6、-NR5C(O)R7、-NR7C(O)NR5R6、-S(O)mR7、-NR5S(O)mR7的取代基所取代。
本发明的典型化合物包括，但并不限于：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐。
本发明进一步涉及一种药物组合物，其含有治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐及药学上可接受的载体，稀释剂和赋形剂。
本发明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备Bruton酪氨酸激酶抑制剂中的用途。
本发明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备治疗和/或预防肿瘤与炎症等疾病的药物中的用途。
本发明还涉及一种治疗和/或预防肿瘤与炎症等疾病的方法，该方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，或包含其的药物组合物。
本发明的另一方面涉及作为治疗和/或预防肿瘤与炎症等疾病的药物的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐。
具体实施方式
除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团，例如可以是1至18个碳原子、1至12个碳原子、1至8个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子的直链和支链基团。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、及其各种支链异构体等。烷基可以是任选取代的或未取代的。
“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基。例如可以是3、4、5、6元环。单环环烷基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。环烷基可以是任选取代的或未取代的。
“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个环原子，例如可以是3至16个、3至12个、3至10个或3至6个环原子，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包括3至12个环原子，其中1～4个是杂原子，更优选杂环烷基环包含3至10个环原子，最优选5元环或6元环，其中1～4个是杂原子，更优选1～3个是杂原子，最优选1～2个是杂原子。单环杂环基的非限制性实施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基和氮杂环丁烷基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
“螺杂环基”指5至20元，单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共扼的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实施例包含
“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共扼的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实施例包含
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，非限制性实施例包含:
等。
杂环基可以是任选取代的或未取代的。
“芳基”指6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，具有共扼的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基，最优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含:
芳基可以是取代的或未取代的。
“杂芳基”指包含1至4个杂原子，5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子包括氧、硫和氮。优选为5至10元。更优选杂芳基是5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基等，所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含:
杂芳基可以是任选取代的或未取代的。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氰基”指-CN。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
实施例
本发明通式(I)所述的化合物或其可药用的盐的制备，可通过以下实施例中所述的示例性方法以及本领域技术人员所用的相关公开文献操作完成，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400或Varian Oxford-300核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
MS的测定用Agilent SQD(ESI)质谱仪(生产商：Agilent，型号：6110)或ShimadzuSQD(ESI)质谱仪(生产商：Shimadzu，型号：2020)。
HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfirc C18，150×4.6mm，5μm，色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm，5μm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用青岛海洋GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm硅胶板。
柱层析一般使用青岛海洋200～300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、北京耦合化学品等公司。
实施例中如无特殊说明，反应均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用北京佳维科创科技有限公司GCD-500G高纯氢气发生器和BLT-2000中压氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-SP型微波反应器。
实施例中如无特殊说明，反应的温度为室温，温度范围是20℃-30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有A：二氯甲烷和甲醇体系；B：石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂的体系包括A：二氯甲烷和甲醇体系；B：石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和酸性或碱性试剂等进行调节。
实施例1
1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
第一步
3-((甲磺酰)氧代)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将化合物3-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯1a(0.10g，0.5mmol)、甲基磺酰氯(0.10g，0.87mmol)、三乙胺(0.10g，1.0mmol)和二氯甲烷(5mL)混合，室温下搅拌4小时。此混合物用20mL二氯甲烷稀释后，依次用饱和氯化铵溶液(10mL)和饱和食盐水(10mL×2)洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶得到目标产物3-((甲磺酰)氧代)哌啶-1-羧酸叔丁酯1b(0.155g，红色粘稠油状物)，产率：100％。产物不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：280[M+1]
第二步
3-羰基-3-(4-苯氧基苯基)丙酸乙酯
将混合物碳酸二乙酯(1.4g，12mmol)、氢化钠(60％，0.47g，12mmol)和甲苯(10mL)加热到90℃，然后加入化合物1-(4-苯氧基苯基)乙酮1c(1.0g，4.7mmol)的甲苯(5mL)溶液，将上述反应混合物回流搅拌20分钟。冷却至室温，加入5.5mL醋酸和27.5mL水，减压除去甲苯，残余物用50mL水稀释，用二氯甲烷萃取(80mL×3)。将有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝9/1)，得到目标产物3-羰基-3-(4-苯氧基苯基)丙酸乙酯1d(1.16g，棕色油状物)，产率：79％。
MS m/z(ESI)：285[M+1]
第三步
3-乙氧基-2-(4-苯氧基苯甲酰)丙烯酸乙酯
将化合物3-羰基-3-(4-苯氧基苯基)丙酸乙酯1d(1.0g，3.5mmol)、原甲酸三乙酯(2.0mL，12mmol)和醋酸酐(5mL)混合后，加热到120℃，搅拌4小时。减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝6/1)，得到目标产物3-乙氧基-2-(4-苯氧基苯甲酰)丙烯酸乙酯1e(0.31g，棕色油状物)，产率：26％。
MS m/z(ESI)：341[M+1]
第四步
3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
将化合物3-乙氧基-2-(4-苯氧基苯甲酰)丙烯酸乙酯1e(2.8g，8.2mmol)、水合肼(0.412g，8.2mmol)和乙醇(25mL)混合后，加热到85℃，搅拌21小时。冷却至室温，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到目标产物3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯1f(2.2g，无色油状物)，产率：87％。
MS m/z(ESI)：309[M+1]
第五步
3-(4-(乙酯基<乙氧羰基>)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将化合物3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯1f(90mg，0.3mmol)、3-((甲磺酰)氧代)哌啶-1-羧酸叔丁酯1b(150mg，0.54mmol)、碳酸铯(191mg，0.58mmol)和无水N，N-二甲基甲酰胺(10mL)混合，加热到100℃，搅拌16小时。冷却至室温，减压脱溶，残余物加饱和碳酸氢钠(30mL)，用二氯甲烷(20mL×3)萃取。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到目标产物3-(4-(乙酯基<乙氧羰基>)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯1g(101mg，无色粘稠油状物)，产率：71％。
MS m/z(ESI)：492[M+1]
第六步
1-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸
将混合物3-(4-(乙酯基<乙氧羰基>)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯1g(0.33g，0.67mmol)、氢氧化锂水溶液(1N，5mL，5.0mmol)和乙醇(8mL)加热到75℃，搅拌1小时。冷却至室温，减压脱溶，残余物用5mL水稀释，用2N盐酸酸化至pH为6。过滤，得到的固体用15mL水洗涤，真空下干燥得到目标产物1-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸1h(0.31g，白色固体)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：464[M+1]
第七步
3-(4-氨基甲酰-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
用氨气向化合物1-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸1h(0.31g，0.67mmol)、HATU(0.38g，1.0mmol)和无水N，N-二甲基甲酰胺(8mL)的混合物中鼓泡30分钟，得到的反应混合物在室温下继续搅拌30分钟。用30mL乙酸乙酯稀释，依次用水(20mL×2)和饱和食盐水(20mL×2)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/1)，得到目标产物3-(4-氨基甲酰-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯1i(0.31mg，无色油状物)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：463[M+1]
第八步
3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
将化合物3-(4-氨基甲酰-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯1i(0.31g，0.67mmol)、盐酸的乙醇溶液(6N，10mL，60mmol)和二氯甲烷(10mL)混合后，室温下搅拌16小时。减压脱溶，得到目标产物3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐1j(0.27g)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：363[M+1]
第九步
1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将化合物3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐1j(0.15g，0.40mmol)、烯丙酰氯(91mg，0.56mmol)、三乙胺(86mg，0.86mmol)和二氯甲烷(6mL)混合，在0℃下搅拌1小时。反应用10mL水淬灭，用30mL乙酸乙酯稀释，依次用水(20mL×2)和饱和食盐水(20mL×2)洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到目标产物1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺1(39mg，白色固体)，产率：23％。
MS m/z(ESI)：417[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.20(s,1H),7.71(d,J＝8.3Hz,2H),7.39(dd,J＝7.9Hz,7.9Hz,2H),7.16(t,J＝7.4Hz,1H),7.07-7.02(m,4H),6.89-6.76(m,1H),6.26-6.17(m,1H),5.76(dd,J＝25.5,10.7Hz,1H),4.71(d,J＝11.5Hz,0.5H),4.40-4.26(m,2H),4.08(d,J＝14.3Hz,0.5H),3.82-3.73(m,0.5H),3.41-3.34(m,1H),3.25-3.16(m,0.5H),2.38-2.22(m,2H),2.05-1.95(m,1H),1.77-1.65(m,1H)。
实施例2
1-(1-丙烯酰吡咯烷-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
参照实施例1的操作步骤合成实施例2，但在第五步中用3-(甲苯磺酰氧代)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯取代3-((甲磺酰)氧代)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
MS m/z(ESI)：403[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.19(d,J＝7.9Hz,1H),7.70(d,J＝8.6Hz,2H),7.39(dd,J＝7.9Hz,7.9Hz,2H),7.15(t,J＝7.5Hz,1H),7.06-7.00(m,4H),6.71-6.60(m,1H),6.34-6.29(m,1H),5.81-7.76(m,1H),5.15-5.05(m,1H),4.20-4.07(m,1H),4.04-3.93(m,1H),3.93-3.80(m,1H),3.76-3.68(m,1H),2.60-2.47(m,2H)。
实施例3
1-(4-丙烯酰基酰氨基苯基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
第一步
1-(4-硝基苯基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
将化合物3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯1f(0.30g，1.0mmol)、1-氟-4-硝基苯(0.14g，1.0mmol)、碳酸铯(0.95g，3.0mmol)和N-甲基吡咯烷酮(10mL)混合，加热至130℃，搅拌3小时。冷却至室温，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到目标产物1-(4-硝基苯基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯3a(0.29g，黄色固体)，产率：68％。
MS m/z(ESI)：430[M+1]
第二步
1-(4-硝基苯基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸
利用1-(4-硝基苯基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯3a(0.30g，0.7mmol)为原料，参照实施例1中1h的合成方法合成，得到标题产物1-(4-硝基苯基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸3b(0.28g，白色固体)，产率：99％。
MS m/z(ESI)：402[M+1]
第三步
1-(4-硝基苯基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
利用1-(4-硝基苯基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸3b(0.20g，0.5mmol)为原料，参照实施例1中1i的合成方法合成，得到标题产物1-(4-硝基苯基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺3c(0.20g，黄色固体)，产率：99％。
MS m/z(ESI)：401[M+1]
第四步
1-(4-氨基苯基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
向化合物1-(4-硝基苯基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺3c(0.20g，0.5mmol)、饱和氯化铵溶液(20mL)和乙醇(50mL)的混合物中加入锌粉(0.26g，4.0mmol)，室温搅拌至反应完全。过滤，滤液用二氯甲烷萃取(15mL×3)，有机相合并后用无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，得到目标产物1-(4-氨基苯基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺3d(0.15mg，淡黄色固体)，产率：81％。
MS m/z(ESI)：371[M+1]
第五步
1-(4-丙烯酰基酰氨基苯基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
利用1-(4-氨基苯基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺3d(0.10g，0.27mmol)为原料，参照实施例1中1的合成方法合成，得到标题产物1-(4-丙烯酰基酰氨基苯基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺3(53mg，白色固体)，产率：46％。
MS m/z(ESI)：425[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.67(s,1H),7.89-7.78(m,6H),7.44-7.36(m,2H),7.20-7.12(m,1H),7.11-7.02(m,4H),6.52-6.37(m,2H),5.82(dd,J＝9.4,2.4Hz,1H)。
实施例4
1-(3-丙烯酰基酰氨基苯基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
参照实施例3的操作步骤合成实施例4，但在第一步中用1-氟-3-硝基苯取代1-氟-4-硝基苯。
MS m/z(ESI)：425[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.70(s,1H),8.35(s,1H),7.84(d,J＝8.7Hz,2H),7.60(d,J＝8.1Hz,2H),7.54-7.48(m,1H),7.44-7.36(m,2H),7.11-7.03(m,1H),7.20-7.13(m,4H),6.53-6.38(m,2H),5.83(dd,J＝9.2,2.6Hz,1H)。
实施例5
1-(1-丙烯酰哌啶-4-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
参照实施例1的操作步骤合成实施例5，但在第五步中用4-溴哌啶-1-羧酸叔丁酯取代3-((甲磺酰)氧代)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
MS m/z(ESI)：417[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.23(s,1H),7.72-7.63(m,2H),7.45-7.33(m,2H),7.22-7.11(m,1H),7.11-6.96(m,4H),6.85(dd,J＝16.8,10.7Hz,1H),6.25(dd,J＝16.8,1.9Hz,1H),5.80(dd,J＝10.7,1.9Hz,1H),4.72(d,J＝13.0Hz,1H),4.66-4.46(m,1H),4.30(d,J＝13.1Hz,1H),3.43-3.34(m,1H),2.99(t,J＝12.2Hz,1H),2.34-2.17(m,2H),2.11-1.93(m,2H)。
实施例6
(S)-1-(1-丙烯酰吡咯烷-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
参照实施例1的操作步骤合成实施例6，但在第五步中用(R)-3-(甲苯磺酰氧代)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯取代3-((甲磺酰)氧代)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
MS m/z(ESI)：403[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.21(d,J＝6.6Hz,1H),7.73-7.64(m,2H),7.43-7.34(m,2H),7.20-7.10(m,1H),7.10-6.96(m,4H),6.75-6.55(m,1H),6.32(ddd,J＝16.8,4.8,1.9Hz,1H),5.86-5.72(m,1H),5.21-5.03(m,1H),4.22-4.07(m,1H),4.05-3.67(m,3H),2.64-2.43(m,2H)。
实施例7
(R)-1-(1-丙烯酰吡咯烷-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
参照实施例1的操作步骤合成实施例7，但在第五步中用(S)-3-(甲苯磺酰氧代)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯取代3-((甲磺酰)氧代)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
MS m/z(ESI)：403[M+1]
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.16(d,J＝5.9Hz,1H),7.67(d,J＝8.7Hz,2H),7.42-7.30(m,2H),7.17-6.92(m,5H),6.71-6.56(m,1H),6.34-6.25(m,1H),5.80-5.72(m,1H),5.18-5.02(m,1H),4.20-4.05(m,1H),4.02-3.65(m,3H),2.62-2.45(m,2H)。
实施例8
1-(1-丙烯酰吖丁啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
参照实施例1的操作步骤合成实施例8，但在第五步中用3-(甲苯磺酰氧代)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯取代3-((甲磺酰)氧代)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
MS m/z(ESI)：389[M+1]
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.21(s,1H),7.71(d,J＝9.1Hz,2H),7.42-7.31(m,2H),7.20-7.09(m,1H),7.06-6.94(m,4H),6.46-6.22(m,2H),5.78(dd,J＝9.9,2.3Hz,1H),5.38-5.28(m,1H),4.83-4.65(m,2H),4.62-4.41(m,2H)。
实施例9
6-(3-丙烯酰基酰氨基苯基)-2-(4-苯氧基苯基)尼克酰胺
第一步
2-氯-6-(3-硝基苯基)尼古丁腈
将化合物2,6-二氯尼古丁腈9a(5.51g，33mmol)、(3-硝基苯基)硼酸(5.19g，30mmol)、碳酸铯(19.6g，60mmol)、[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷加合物(2.4g，3mmol)和1,4-二氧六环(100mL)混合，除氧，氮气保护下加热回流16小时。冷却至室温，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1到2/1)得到目标产物2-氯-6-(3-硝基苯基)尼古丁腈9b(1.6g，黄色固体)，产率：21％。
第二步
2-氯-6-(3-硝基苯基)尼克酰胺
将化合物2-氯-6-(3-硝基苯基)尼古丁腈9b(0.26g，1.0mmol)、乙酰醛肟(88mg，1.5mmol)、氯化铜(15mg，0.1mmol)、四氢呋喃(5mL)和水(5mL)混合，加热到90℃，回流搅拌50小时。冷却至室温，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到目标产物2-氯-6-(3-硝基苯基)尼克酰胺9c(0.23g)，产率：82％。
MS m/z(ESI)：278[M+1]
第三步
6-(3-硝基苯基)-2-(4-苯氧基苯基)尼克酰胺
将化合物2-氯-6-(3-硝基苯基)尼克酰胺9c(0.14g，0.5mmol)、(4-苯氧基苯基)硼酸(0.107g，0.5mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(80mg，0.09mmol)、碳酸铯(0.325g，1.0mmol)、1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)混合后，加热到120℃，回流搅拌16小时。减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝150/1)，得到目标产物6-(3-硝基苯基)-2-(4-苯氧基苯基)尼克酰胺9d(0.11g，黄色固体)，产率：54％。
MS m/z(ESI)：412[M+1]
第四步
6-(3-氨基苯基)-2-(4-苯氧基苯基)尼克酰胺
将化合物6-(3-硝基苯基)-2-(4-苯氧基苯基)尼克酰胺9d(0.11g，0.27mmol)、钯炭(10mg)和乙酸乙酯(5mL)混合，除氧，氢气气氛下室温搅拌2小时。减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/1到50/1)，得到目标产物6-(3-氨基苯基)-2-(4-苯氧基苯基)尼克酰胺9e(61mg，白色固体)，产率：60％。
MS m/z(ESI)：382[M+1]
第五步
6-(3-丙烯酰基酰氨基苯基)-2-(4-苯氧基苯基)尼克酰胺
利用6-(3-氨基苯基)-2-(4-苯氧基苯基)尼克酰胺9e(60mg，0.157mmol)为原料，参照实施例1中1的合成方法合成，得到标题产物6-(3-丙烯酰基酰氨基苯基)-2-(4-苯氧基苯基)尼克酰胺9(48mg，白色固体)，产率：71％。
MS m/z(ESI)：436[M+1]
1H NMR(301MHz，DMSO-d6)δ10.35(s,1H),8.40(s,1H),8.0-7.78(m,7H),7.58(s,1H),7.5-7.38(m,3H),7.19(t,J＝6.9Hz,1H),7.13-6.90(m,4H),6.47(dd,J＝16.9,10.0Hz,1H),6.27(d,J＝16.9Hz,1H),5.77(d,J＝10.5Hz,1H)。
实施例10
6-(1-丙烯酰哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)尼克酰胺
第一步
2,6-二氯尼克酰胺
将化合物2,6-二氯尼古丁腈9a(1.73g，10mmol)、浓硫酸(10mL)和水(2mL)混合，加热到90℃，搅拌1小时。冷却至室温，将反应混合物倾倒至冰水浴中，用氨水调节PH值至8。过滤，滤饼用水洗涤，干燥后得到目标产物2,6-二氯尼克酰胺10a(1.4g，白色固体)，产率：73％。
MS m/z(ESI)：191[M+1]
第二步
6-氯-2-(4-苯氧基苯基)尼克酰胺
利用2,6-二氯尼克酰胺10a(0.678g，3.5mmol)为原料，参照实施例9中9d的合成方法合成，得到标题产物6-氯-2-(4-苯氧基苯基)尼克酰胺10b(0.611g，白色固体)，产率：53％。
MS m/z(ESI)：325[M+1]
第三步
5-氨基甲酰-6-(4-苯氧基苯基)-5',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-羧酸叔丁酯
将化合物6-氯-2-(4-苯氧基苯基)尼克酰胺10b(0.162g，0.50mmol)、(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)硼酸(0.232g，0.75mmol)、四(三苯基膦)钯(0.115g，0.1mmol)、碳酸钾(0.207g，1.5mmol)、乙二醇二甲醚(10mL)和水(2mL)混合后，加热到90℃，搅拌5小时。冷却至室温，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝700/1)，得到目标产物5-氨基甲酰-6-(4-苯氧基苯基)-5',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-羧酸叔丁酯10c(0.21g，白色固体)，产率：89％。
MS m/z(ESI)：472[M+1]
第四步
4-(5-氨基甲酰-6-(4-苯氧基苯基)吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将化合物5-氨基甲酰-6-(4-苯氧基苯基)-5',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-羧酸叔丁酯10c(0.21g，0.45mmol)、钯炭(10mg)和乙酸乙酯(10mL)混合，除氧，氢气气氛下室温搅拌16小时。减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝70/1)，得到目标产物4-(5-氨基甲酰-6-(4-苯氧基苯基)吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯10d(0.20g，白色固体)，产率：94％。
MS m/z(ESI)：474[M+1]
第五步
2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌啶-4-基)尼克酰胺
将化合物4-(5-氨基甲酰-6-(4-苯氧基苯基)吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯10d(0.215g，0.45mmol)、三氟乙酸(2mL)和二氯甲烷(5mL)混合，室温下搅拌1小时。减压脱溶，残余物溶解于二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝70/1到5/1)，得到目标产物2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌啶-4-基)尼克酰胺10e(0.12g，白色固体)，产率：71％。
MS m/z(ESI)：374[M+1]
第六步
6-(1-丙烯酰哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)尼克酰胺
利用2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌啶-4-基)尼克酰胺10e(60mg，0.16mmol)为原料，参照实施例1中1的合成方法合成，得到标题产物6-(1-丙烯酰哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)尼克酰胺10(30mg，白色固体)，产率：44％。
MS m/z(ESI)：428[M+1]
1H NMR(301MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.73-7.61(m,2H),7.44-7.31(m,2H),7.21-7.12(m,2H),7.11-6.98(m,4H),6.61(dd,J＝16.8,10.5Hz,1H),6.27(dd,J＝16.8,2.0Hz,1H),5.84(brs,1H),5.68(dd,J＝10.5,2.0Hz,1H),5.54(brs,1H),4.80(d,J＝13.3Hz,1H),4.13(d,J＝12.8Hz,1H),3.22(t,J＝12.3Hz,1H),3.09(t,J＝11.7Hz,1H),2.79(t,J＝11.7Hz,1H),2.03-1.92(m,2H),1.81-1.65(m,2H)。
实施例11
6-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-2-(4-苯氧基苯基)尼克酰胺
第一步
4-(6-氯-5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将化合物2,6-二氯尼古丁腈9a(0.519g，3.0mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.558g，3.0mmol)、碳酸钾(0.636g，6.0mmol)和乙醇(30mL)混合，加热至80℃，回流搅拌3小时。冷却至室温，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1到1/1)得到目标产物4-(6-氯-5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯11a(0.59g，白色固体)，产率：60％。
MS m/z(ESI)：323[M+1]
第二步
2-氯-6-(哌嗪-1-基)尼克酰胺
利用4-(6-氯-5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯11a(0.60g，1.86mmol)为原料，参照实施例10中10a的合成方法合成，得到标题产物2-氯-6-(哌嗪-1-基)尼克酰胺11b(0.42g，棕色固体)，产率：94％。
MS m/z(ESI)：241[M+1]
第三步
2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌嗪-1-基)尼克酰胺
利用2-氯-6-(哌嗪-1-基)尼克酰胺11b(0.29g，1.2mmol)为原料，参照实施例9中9d的合成方法合成，得到标题产物2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌嗪-1-基)尼克酰胺11c(0.26g，棕色固体)，产率：58％。
MS m/z(ESI)：375[M+1]
第四步
6-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-2-(4-苯氧基苯基)尼克酰胺
利用2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌嗪-1-基)尼克酰胺11c(102mg，0.27mmol)为原料，参照实施例1中1的合成方法合成，得到标题产物6-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-2-(4-苯氧基苯基)尼克酰胺11(42mg，浅黄色固体)，产率：36％。
MS m/z(ESI)：429[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝8.7Hz,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,2H),7.40(dd,J＝7.8Hz,7.8Hz,2H),7.19(t,J＝7.4Hz,1H),7.11-7.06(m,4H),6.70-6.56(m,2H),6.37(d,J＝16.7Hz,1H),5.78(d,J＝10.5Hz,1H),5.51(brs,1H),5.32(brs,1H),3.91-3.65(m,8H)。
实施例12
6-(4-丙烯酰基酰氨基苯基)-2-(4-苯氧基苯基)尼克酰胺
第一步
6-(4-硝基苯基)-2-(4-苯氧基苯基)尼克酰胺
将化合物6-氯-2-(4-苯氧基苯基)尼克酰胺10b(0.163g，0.5mmol)、(4-硝基苯基)硼酸(0.125g，0.75mmol)、碳酸钾(0.207g，1.5mmol)、四(三苯基膦)钯(0.115g，0.1mmol)、乙二醇二甲醚(10mL)和水(2mL)混合，除氧，氮气保护下加热回流16小时。冷却至室温，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到目标产物6-(4-硝基苯基)-2-(4-苯氧基苯基)尼克酰胺12a(60mg，黄色固体)，产率：29％。
MS m/z(ESI)：412[M+1]
第二步
6-(4-氨基苯基)-2-(4-苯氧基苯基)尼克酰胺
利用6-(4-硝基苯基)-2-(4-苯氧基苯基)尼克酰胺12a(60mg，0.15mmol)为原料，参照实施例9中9e的合成方法合成，得到标题产物6-(4-氨基苯基)-2-(4-苯氧基苯基)尼克酰胺12b(42mg，棕色固体)，产率：73％。
MS m/z(ESI)：382[M+1]
第三步
6-(4-丙烯酰基酰氨基苯基)-2-(4-苯氧基苯基)尼克酰胺
利用6-(4-氨基苯基)-2-(4-苯氧基苯基)尼克酰胺12b(42mg，0.11mmol)为原料，参照实施例1中1的合成方法合成，得到标题产物6-(4-丙烯酰基酰氨基苯基)-2-(4-苯氧基苯基)尼克酰胺12(7mg，白色固体)，产率：15％。
MS m/z(ESI)：436[M+1]
1H NMR(301MHz,CD3OD)δ8.14(d,J＝8.7Hz,2H),7.95(d,J＝8.1Hz,1H),7.89-7.74(m,5H),7.66-7.52(m,3H),7.43-7.33(m,2H),7.15(t,J＝7.5Hz,1H),7.09-7.01(m,3H),6.44(d,J＝9.3Hz,1H),6.41(d,J＝2.7Hz,1H),5.79(dd,J＝9.3,2.4Hz,1H)。
实施例13
6-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-2-(4-苯氧基苯基)尼克酰胺
第一步
5-(三氟甲磺酰基氧基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
将化合物3-羰基哌啶-1-羧酸叔丁酯13a(0.495g，5.0mmol)和四氢呋喃(20mL)的混合物冷却至-78℃，加入LDA(2.0M,2.5mL,5.0mmol)，搅拌0.5小时,加入三氟-N-苯基-N-(三氟甲磺酰)甲磺酰胺(1.79g，5.0mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液。将反应混合物升至室温，搅拌3小时。反应用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)，得到目标产物5-(三氟甲磺酰基氧基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯13b(1.4g，棕色油状物)，产率：85％。
MS m/z(ESI)：332[M+1]
第二步
5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
将化合物5-(三氟甲磺酰基氧基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯13b(0.662g，2.0mmol)、联硼酸频那醇酯(0.559g，2.2mmol)、醋酸钾(0.588g，6.0mmol)、[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷加合物(0.326g，0.4mmol)和1,4-二氧六环(10mL)混合，除氧，加热至80℃，氮气保护下搅拌16小时。冷却至室温，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得到目标产物5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯13c(0.336g，棕色油状物)，产率：54％。
MS m/z(ESI)：310[M+1]
第三步
5-(5-氨基甲酰-6-(4-苯氧基苯基)吡啶-2-基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
利用6-氯-2-(4-苯氧基苯基)尼克酰胺10b(0.233g，0.5mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯13c(0.336g，1.1mmol)为原料，参照实施例10中10c的合成方法合成，得到标题产物5-(5-氨基甲酰-6-(4-苯氧基苯基)吡啶-2-基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯13d(0.24g，棕色固体)，产率：71％。
MS m/z(ESI)：472[M+1]
第四步
3-(5-氨基甲酰-6-(4-苯氧基苯基)吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
利用5-(5-氨基甲酰-6-(4-苯氧基苯基)吡啶-2-基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯13d(0.24g，0.5mmol)为原料，参照实施例10中10d的合成方法合成，得到标题产物3-(5-氨基甲酰-6-(4-苯氧基苯基)吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯13e(0.24g，棕色固体)，产率：99％。
MS m/z(ESI)：474[M+1]
第五步
2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌啶-3-基)尼克酰胺
利用3-(5-氨基甲酰-6-(4-苯氧基苯基)吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯13e(0.24g，0.5mmol)为原料，参照实施例10中10e的合成方法合成，得到标题产物2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌啶-3-基)尼克酰胺13f(77mg，棕色固体)，产率：41％。
MS m/z(ESI)：374[M+1]
第六步
6-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-2-(4-苯氧基苯基)尼克酰胺
利用2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌啶-3-基)尼克酰胺13f(17mg，0.05mmol)为原料，参照实施例1中1的合成方法合成，得到标题产物6-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-2-(4-苯氧基苯基)尼克酰胺13(7mg，白色固体)，产率：34％。
MS m/z(ESI)：428[M+1]
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝8.9Hz,1H),7.69(d,J＝8.1Hz,2H),7.38(dd,J＝7.8Hz,7.8Hz,2H),7.24-7.15(m,2H),7.12-7.01(m,4H),6.62(dd,J＝16.6,10.6Hz,1H),6.28(d,J＝16.4Hz,1H),5.72-5.63(m,2H),5.46(brs,1H),4.89-4.55(m,1H),4.22-3.95(m,1H),3.55-3.45(m,0.5H),3.20-2.94(m,2H),2.85-2.75(m,0.5H),2.17-2.12(m,1H),2.20-1.85(m,2H),1.69-1.60(m,1H)。
实施例14
6-(4-丙烯酰基酰氨基哌啶-1-基)-2-(4-苯氧基苯基)尼克酰胺
参照实施例11的操作步骤合成实施例14，但在第一步中用哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯取代哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
MS m/z(ESI)：443[M+1]
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,2H),7.38(dd,J＝7.8Hz,2H),7.16(t,J＝7.4Hz,1H),7.12-7.00(m,4H),6.65(d,J＝8.9Hz,1H),6.31(d,J＝16.9Hz,1H),6.07(dd,J＝16.9,10.2Hz,1H),5.66(d,J＝10.2Hz,1H),5.49(brs,2H),5.28(brs,1H),4.44(d,J＝13.4Hz,2H),4.24-4.08(m,1H),3.08(t,J＝11.9Hz,2H),2.10-2.06(m,2H),1.53-1.41(m,2H)。
实施例15
6-(3-丙烯酰基酰氨基吡咯烷-1-基)-2-(4-苯氧基苯基)尼克酰胺
参照实施例11的操作步骤合成实施例15，但在第一步中用吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯取代哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
MS m/z(ESI)：429[M+1]
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝8.7Hz,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,2H),7.38(dd,J＝7.8Hz,7.8Hz,2H),7.16(t,J＝7.4Hz,1H),7.09-7.01(m,4H),6.37-6.30(m,2H),6.15-6.06(m,1H),5.67(d,J＝10.2Hz,1H),5.48(brs,1H),5.31(brs,1H),4.75-4.67(m,1H),3.88-3.79(m,1H),3.70-3.49(m,4H),2.41-2.29(m,1H),2.13-2.02(m,1H)。
实施例16
2-(1-丙烯酰哌啶-4-基)-4-(4-苯氧基苯基)嘧啶-5-甲酰胺
第一步
2,4-二氯嘧啶-5-甲酰氯
将化合物2,4-二羟基嘧啶-5-羧酸16a(5.0g，32mmol)、五氯化磷(23.9g，115.2mmol)和三氯氧磷(50mL)混合，加热到115℃，搅拌12小时。冷却至室温，减压脱溶，残余物用100mL乙酸乙酯溶解，过滤除去不溶物，滤液减压脱溶得到目标产物2,4-二氯嘧啶-5-甲酰氯16b(6.2g，棕色油状物)，产率：92％。
第二步
2,4-二氯嘧啶-5-甲酰胺
将化合物2,4-二氯嘧啶-5-甲酰氯16b(6.2g，29.3mmol)和1,4-二氧六环(50mL)的混合液冷却至0℃，滴加氨气的1,4-二氧六环溶液(1.0g，58.3mmol)，得到的反应混合物在室温下搅拌12小时。加200mL水稀释，用乙酸乙酯萃取(200mL×2)，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，得到目标产物2,4-二氯嘧啶-5-甲酰胺16c(4.5g，白色固体)，产率：80％。
MS m/z(ESI)：192/194[M+1]
第三步
2-氯-4-(4-苯氧基苯基)嘧啶-5-甲酰胺
利用2,4-二氯嘧啶-5-甲酰胺16c(1.0g，5.2mmol)为原料，参照实施例9中9d的合成方法合成，得到标题产物2-氯-4-(4-苯氧基苯基)嘧啶-5-甲酰胺16d(0.41g，棕色固体)，产率：24％。
MS m/z(ESI)：326[M+1]
第四步
4-(5-氨基甲酰-4-(4-苯氧基苯基)嘧啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
利用2-氯-4-(4-苯氧基苯基)嘧啶-5-甲酰胺16d(0.41g，1.26mmol)为原料，参照实施例10中10c的合成方法合成，得到标题产物4-(5-氨基甲酰-4-(4-苯氧基苯基)嘧啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯16e(0.42g，棕色固体)，产率：71％。
MS m/z(ESI)：473[M+1]
第五步
4-(5-氨基甲酰-4-(4-苯氧基苯基)嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
利用4-(5-氨基甲酰-4-(4-苯氧基苯基)嘧啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
16e(0.10g，0.212mmol)为原料，参照实施例10中10d的合成方法合成，得到标题产物4-(5-氨基甲酰-4-(4-苯氧基苯基)嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯16f(96mg，无色油状物)，产率：96％。
MS m/z(ESI)：475[M+1]
第六步
4-(4-苯氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)嘧啶-5-甲酰胺
利用4-(5-氨基甲酰-4-(4-苯氧基苯基)嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯16f(96mg，0.20mmol)为原料，参照实施例10中10e的合成方法合成，得到标题产物4-(4-苯氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)嘧啶-5-甲酰胺16g(70mg，白色固体)，产率：94％。
MS m/z(ESI)：375[M+1]
第七步
2-(1-丙烯酰哌啶-4-基)-4-(4-苯氧基苯基)嘧啶-5-甲酰胺
利用4-(4-苯氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)嘧啶-5-甲酰胺16g(70mg，0.187mmol)为原料，参照实施例1中1的合成方法合成，得到标题产物2-(1-丙烯酰哌啶-4-基)-4-(4-苯氧基苯基)嘧啶-5-甲酰胺16(50mg，白色固体)，产率：63％。
MS m/z(ESI)：429[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.95(s,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,2H),7.49-7.36(m,2H),7.27-7.17(m,1H),7.16-7.04(m,4H),6.64(dd,J＝16.8,10.6Hz,1H),6.29(dd,J＝16.8,1.9Hz,1H),5.94(brs,1H),5.77(brs,1H),5.71(dd,J＝10.6,1.9Hz,1H),4.76(d,J＝12.5Hz,1H),4.14(d,J＝14.1Hz,1H),3.37-3.19(m,2H),2.89(t,J＝11.5Hz,1H),2.17-2.14(m,2H),2.01-1.92(m,2H)。
实施例17
2-(1-丙烯酰吡咯烷-3-基)-4-(4-苯氧基苯基)嘧啶-5-甲酰胺
参照实施例16的操作步骤合成实施例17，但在第四步中用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯取代4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯。
MS m/z(ESI)：415[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.95(d,J＝6.2Hz,1H),7.82(d,J＝6.6Hz,2H),7.42(t,J＝7.8Hz,2H),7.22(t,J＝7.4Hz,1H),7.15-7.05(m,4H),6.55-6.47(m,1H),6.39(d,J＝16.8,Hz,1H),5.84(s,2H),5.71(d,J＝10.1Hz,1H),4.14-3.96(m,2H),3.94-3.78(m,2H),3.76-3.62(m,1H),2.55-2.36(m,2H)。
实施例18
6-(1-丙烯酰吡咯烷-3-基)-2-(4-苯氧基苯基)尼克酰胺
参照实施例13的操作步骤合成实施例18，但在第三步中用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯取代5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯。
MS m/z(ESI)：414[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),7.72(s,2H),7.41(t,J＝7.8Hz,2H),7.28-7.24(m,1H),7.19(t,J＝7.4Hz,1H),7.11-7.09(m,4H),6.55-6.47(m,1H),6.41(d,J＝16.8,Hz,1H),5.71(d,J＝10.1Hz,1H),5.65(brs,1H),5.45(brs,1H),4.14-3.96(m,1H),3.94-3.78(m,2H),3.76-3.62(m,2H),2.55-2.36(m,2H)。
实施例19
(E)-6-(4-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰)哌嗪-1-基)-2-(4-苯氧基苯基)尼克酰胺
第一步
(E)-6-(4-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰)哌嗪-1-基)-2-(4-苯氧基苯基)尼克酰胺
将化合物2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌嗪-1-基)尼克酰胺11c(0.10g，0.27mmol)、(E)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酸的盐酸盐(53mg，0.32mmol)、HATU(0.15g，0.40mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.17g，1.3mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)混合，室温搅拌12小时。加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1到1/1)得到目标产物(E)-6-(4-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰)哌嗪-1-基)-2-(4-苯氧基苯基)尼克酰胺19(30mg，白色固体)，产率：23％。
MS m/z(ESI)：486[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.78(d,J＝8.7Hz,1H),7.69(d,J＝8.6Hz,2H),7.40(t,J＝7.9Hz,2H),7.17(d,J＝7.4Hz,1H),7.04(dd,J＝15.3,8.3Hz,4H),6.93(d,J＝15.3Hz,1H),6.82(d,J＝8.7Hz,1H),6.77(m,1H),3.89-3.68(m,10H),2.76(s,6H)。
实施例20
(E)-1-(1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰)吡咯烷-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
参照实施例19的操作步骤合成实施例20，但在第一步中用3-(4-苯氧基苯基)-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺取代2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌嗪-1-基)尼克酰胺11c。
MS m/z(ESI)：460[M+1]
1H NMR(301MHz,CD3OD)δ8.21,8.18(s,1H),7.69-7.63(m,2H),7.39-7.31(m,2H),7.11(t,J＝7.4Hz,1H),7.03-6.94(m,4H),6.83-6.68(m,2H),5.17-5.04(m,1H),4.21-4.08(m,1H),4.05-3.88(m,4H),3.86-3.79(m,0.5H),3.74-3.66(m,0.5H),2.87(s,3H),2.85(s,3H),2.61-2.43(m,2H)。
实施例21
6-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-2-(4-(4-氰基苯氧基)苯基)尼克酰胺
第一步
4-(4-溴苯氧基)苯甲腈
将化合物4-溴苯酚21a(0.50g，2.9mmol)、4-氟苯甲腈21b(0.28g，2.31mmol)、碳酸钾(0.797g，5.8mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(4mL)混合，加热至115℃，搅拌16小时。冷却至室温，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)得到目标产物4-(4-溴苯氧基)苯甲腈21c(0.59g，白色固体)，产率：74％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.86(d,J＝8.7Hz,2H),7.64(d,J＝6.0Hz,2H),7.13(dd,J＝5.1,4.7Hz,4H)。
第二步
4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯氧基)苯甲腈
将化合物4-(4-溴苯氧基)苯甲腈21c(0.59g，2.15mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二噁硼戊环)(1.09g，4.3mmol)、醋酸钾(0.632g，6.45mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.157g，0.215mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(3.5mL)混合，除氧，氮气保护下加热回流16小时。冷却至室温，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝50/1)得到目标产物4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯氧基)苯甲腈21d(0.55g，白色固体)，产率：79％。
第三步
2-(4-(4-氰基苯氧基)苯基)-6-(哌嗪-1-基)尼克酰胺
利用4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯氧基)苯甲腈21d(0.55g，1.7mmol)为原料，参照实施例11中11c的合成方法合成，得到目标产物2-(4-(4-氰基苯氧基)苯基)-6-(哌嗪-1-基)尼克酰胺21e(0.15g，黄色固体)，产率：37％。
MS m/z(ESI)：400[M+1]
第四步
6-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-2-(4-(4-氰基苯氧基)苯基)尼克酰胺
利用2-(4-(4-氰基苯氧基)苯基)-6-(哌嗪-1-基)尼克酰胺21e(0.15g，0.37mmol)为原料，参照实施例1中1的合成方法合成，得到目标产物6-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-2-(4-(4-氰基苯氧基)苯基)尼克酰胺21(40mg，白色固体)，产率：23％。
MS m/z(ESI)：454[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88(d,J＝8.7Hz,2H),7.73(d,J＝8.6Hz,2H),7.68(d,J＝8.7Hz,1H),7.59(s,1H),7.26(s,1H),7.21-7.14(m,4H),6.86(dd,J＝17.8,9.3Hz,2H),6.16(dd,J＝16.7,2.2Hz,1H),5.73(dd,J＝10.4,2.2Hz,1H),3.66-3.67(m,8H)。
实施例22
6-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-2-(4-(环己基氧基)苯基)尼克酰胺
第一步
1-溴-4-(环己基氧基)苯
将化合物1-溴-4-碘苯22a(2.83g，10mmol)、环己醇22b(5.0g，50mmol)、碘化亚铜(0.381g，2.0mmol)、碳酸铯(8.15g，25mmol)、1，10-邻二氮杂菲(0.793g，4.0mmol)和甲苯(5ml)加入封管中，氮气保护下120℃搅拌16小时。用硅藻土减压过滤，滤液干燥后用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得到目标产物1-溴-4-(环己基氧基)苯22c(1.17g，无色油状物)，产率：46％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.33(m,2H),6.83-6.77(m,2H),4.26-4.16(m,1H),2.04-1.92(m,2H),1.87-1.75(m,2H),1.65-1.47(m,3H),1.45-1.25(m,3H)。
第二步
2-(4-(环己基氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环
利用1-溴-4-(环己基氧基)苯22c(1.17g，4.6mmol)为原料，参照实施例21中21d的合成方法合成，得到目标产物2-(4-(环己基氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环22d(1.04g，棕色油状物)，产率：75％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝8.5Hz,2H),6.91(d,J＝8.5Hz,2H),4.40-4.25(m,1H),2.09-1.94(m,2H),1.89-1.76(m,2H),1.66-1.49(m,3H),1.48-1.23(m,12H)。
第三步
2-(4-(环己基氧基)苯基)-6-(哌嗪-1-基)尼克酰胺
利用2-(4-(环己基氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环22d(0.453g，1.5mmol)为原料，参照实施例11中11c的合成方法合成，得到目标产物2-(4-(环己基氧基)苯基)-6-(哌嗪-1-基)尼克酰胺22e(0.157g，棕色胶状物)，产率：41％。
MS m/z(ESI)：381[M+1]
第四步
6-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-2-(4-(环己基氧基)苯基)尼克酰胺
利用2-(4-(环己基氧基)苯基)-6-(哌嗪-1-基)尼克酰胺22e(157mg，0.41mmol)为原料，参照实施例1中1的合成方法合成，得到目标产物6-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-2-(4-(环己基氧基)苯基)尼克酰胺22(61mg，白色固体)，产率：34％。
MS m/z(ESI)：435[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.76(d,J＝8.7Hz,1H),7.63(d,J＝8.7Hz,2H),6.96(d,J＝8.7Hz,2H),6.87-6.76(m,2H),6.27(dd,J＝16.8,1.8Hz,1H),5.80(dd,J＝10.6,1.8Hz,1H),4.43-4.35(m,1H),3.79-3.75(m,8H),2.07-1.96(m,2H),1.89-1.78(m,2H),1.63-1.34(m,6H)。
实施例23
6-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-2-(3-甲氧基-4-甲基苯基)尼克酰胺
参照实施例11的操作步骤合成实施例23，但在第三步中用(3-甲氧基-4-甲基苯基)硼酸取代(4-苯氧基苯基)硼酸。
MS m/z(ESI)：381[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝8.7Hz,1H),7.23(s,1H),7.21-7.15(m,2H),6.88-6.78(m,2H),6.26(dd,J＝16.8,1.9Hz,1H),5.80(dd,J＝10.6,1.9Hz,1H),3.88(s,3H),3.75-3.78(m,8H),2.24(s,3H)。
实施例24
6-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-2-(4-氟-3-甲氧苯基)尼克酰胺
参照实施例11的操作步骤合成实施例24，但在第三步中用(4-氟-3-甲氧苯基)硼酸取代(4-苯氧基苯基)硼酸。
MS m/z(ESI)：385[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.78(d,J＝8.7Hz,1H),7.41(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.28-7.22(m,1H),7.16-7.12(m,＝1H),6.88-6.77(m,2H),6.27(dd,J＝16.8,1.9Hz,1H),5.80(dd,J＝10.6,1.9Hz,1H),3.93(s,3H),3.87-3.71(m,8H)。
实施例25
6-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-6'-苯氧基-[2,3'-联吡啶]-3-甲酰胺
参照实施例21的操作步骤合成实施例25，但在第一步中用苯酚和2,5-二溴吡啶取代4-溴苯酚和4-氟苯甲腈。
MS m/z(ESI)：430[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.43(d,J＝2.4Hz,1H),8.10(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),7.80(d,J＝8.7Hz,1H),7.49-7.41(m,2H),7.29-7.22(m,1H),7.16(d,J＝7.9Hz,2H),6.97(d,J＝8.6Hz,1H),6.88–6.77(m,2H),6.27(dd,J＝16.8,1.8Hz,1H),5.80(dd,J＝10.6,1.8Hz,1H),3.87-3.69(m,8H)。
实施例26
6-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-2-(4-(吡啶-2-氧基)苯基)尼克酰胺
参照实施例21的操作步骤合成实施例26，但在第一步中用2-氟吡啶取代4-氟苯甲腈。
MS m/z(ESI)：430[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.18(dd,J＝5.0,1.4Hz,1H),7.86(ddd,J＝8.4,7.3,2.0Hz,1H),7.82-7.74(m,3H),7.20-7.14(m,3H),7.01(d,J＝8.3Hz,1H),6.88-6.79(m,2H),6.27(dd,J＝16.8,1.9Hz,1H),5.80(dd,J＝10.6,1.9Hz,1H),3.86-3.71(m,8H)。
实施例27
6-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯基)尼克酰胺
参照实施例11的操作步骤合成实施例27，但在第三步中用(4-氯苯基)硼酸取代(4-苯氧基苯基)硼酸。
MS m/z(ESI)：371[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.78(d,J＝8.7Hz,1H),7.72-7.64(m,2H),7.45-7.39(m,2H),6.88-6.76(m,2H),6.27(dd,J＝16.8,1.9Hz,1H),5.80(dd,J＝10.6,1.9Hz,1H),3.87-3.69(m,8H)。
实施例28
6-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-2-(4-(3-氟苯氧基)苯基)尼克酰胺
第一步
4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯酚
利用4-溴苯酚21a(10.0g，57.8mmol)为原料，参照实施例21中21d的合成方法合成，得到目标产物4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯酚28b(10.2g，白色固体)，产率：80％。
第二步
2-(4-(3-氟苯氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环
将化合物4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯酚28b(1.0g，4.5mmol)、3-氟苯基硼酸(0.70g，5.0mmol)、醋酸铜(1g，5.0mmol)、4A分子筛(1g)、三乙胺(2.75g，27.3mmol)和二氯甲烷(15mL)混合，氮气保护下室温搅拌16小时。减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得到目标产物2-(4-(3-氟苯氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环28c(0.45g，白色固体)，产率：32％。
第三步
2-(4-(3-氟苯氧基)苯基)-6-(哌嗪-1-基)尼克酰胺
利用2-(4-(3-氟苯氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环28c(0.55g，1.7mmol)为原料，参照实施例11中11c的合成方法合成，得到标题产物2-(4-(3-氟苯氧基)苯基)-6-(哌嗪-1-基)尼克酰胺28d(0.15g，白色固体)，产率：41％。
MS m/z(ESI)：393[M+1]
第四步
6-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-2-(4-(3-氟苯氧基)苯基)尼克酰胺
利用2-(4-(3-氟苯氧基)苯基)-6-(哌嗪-1-基)尼克酰胺28d(0.16g，0.41mmol)为原料，参照实施例1中1的合成方法合成，得到目标产物6-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-2-(4-(3-氟苯氧基)苯基)尼克酰胺28(50mg，白色固体)，产率：27％。
MS m/z(ESI)：447[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.79(d,J＝8.7Hz,1H),7.77-7.70(m,2H),7.42-7.33(m,1H),7.13-7.06(m,2H),6.93-6.75(m,5H),6.27(dd,J＝16.8,1.9Hz,1H),5.80(dd,J＝10.6,1.9Hz,1H),3.84-3.72(m,8H)。
实施例29
6-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)尼克酰胺
参照实施例28的操作步骤合成实施例29，但在第二步中用4-氟苯基硼酸取代3-氟苯基硼酸。
MS m/z(ESI)：447[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.77(d,J＝8.7Hz,1H),7.69(d,J＝8.7Hz,2H),7.17-7.05(m,4H),7.00(d,J＝8.7Hz,2H),6.87-6.76(m,2H),6.26(dd,J＝16.8,1.8Hz,1H),5.80(dd,J＝10.6,1.8Hz,1H),3.87-3.71(m,8H)。
实施例30
6-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-2-(2-氟-4-苯氧基苯基)尼克酰胺
参照实施例28的操作步骤合成实施例30，但在第一步中用4-溴-3-氟苯酚取代4-溴苯酚，在第二步中用苯硼酸取代3-氟苯基硼酸。
MS m/z(ESI)：447[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.78(d,J＝8.7Hz,1H),7.59(dd,J＝11.8,2.0Hz,1H),7.48(d,J＝9.2Hz,1H),7.44-7.33(m,2H),7.17-7.06(m,2H),7.05-6.99(m,2H),6.90-6.79(m,2H),6.27(dd,J＝16.8,1.8Hz,1H),5.80(dd,J＝10.6,1.8Hz,1H),3.86-3.70(m,8H)。
实施例31
6-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-2-(3-氟-4-苯氧基苯基)尼克酰胺
第一步
4-溴-2-氟-1-苯氧基苯
利用4-溴-2-氟苯酚31a(5.0g，26.18mmol)和苯硼酸(3.5g，28.70mmol)为原料，参照实施例28中28c的合成方法合成，得到目标产物4-溴-2-氟-1-苯氧基苯31b(1.5g，黄色油状物)，产率：21％。
第二步
2-(3-氟-4-苯氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环
利用4-溴-2-氟-1-苯氧基苯31b(1.17g，4.6mmol)为原料，参照实施例21中21d的合成方法合成，得到目标产物2-(3-氟-4-苯氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环31c(1.04g，黄色油状物)，产率：73％。
第三步
2-(3-氟-4-苯氧基苯基)-6-(哌嗪-1-基)尼克酰胺
利用2-(3-氟-4-苯氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环31c(474mg，1.5mmol)为原料，参照实施例11中11c的合成方法合成，得到目标产物2-(3-氟-4-苯氧基苯基)-6-(哌嗪-1-基)尼克酰胺31d(194mg，棕色胶状物)，产率：49％。
MS m/z(ESI)：393[M+1]
第四步
6-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-2-(3-氟-4-苯氧基苯基)尼克酰胺
利用2-(3-氟-4-苯氧基苯基)-6-(哌嗪-1-基)尼克酰胺31d(194mg，0.49mmol)为原料，参照实施例1中1的合成方法合成，得到目标产物6-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-2-(3-氟-4-苯氧基苯基)尼克酰胺31(85mg，白色固体)，产率：39％。
MS m/z(ESI)：447[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(m,2H),7.59(d,J＝11.4Hz,1H),7.48(d,J＝8.2Hz,1H),7.42(t,J＝7.7Hz,2H),7.35-7.28(m,1H),7.24-7.15(m,2H),7.04(d,J＝7.9Hz,2H),6.95-6.81(m,2H),6.16(d,J＝16.6Hz,1H),5.73(d,J＝10.2Hz,1H),3.79-3.50(m,8H)。
实施例32
6-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-2-(4-(2-氟苯氧基)苯基)尼克酰胺
第一步
4-(2-氟苯氧基)硝基苯
将化合物4-氟硝基苯32a(10.0g，70.8mmol)、2-氟苯酚32b(9.54g，85.0mmol)和碳酸铯(34.6g，106mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(80mL)中，加热至120℃，搅拌2小时。冷却至室温，将反应液倒入到水(150mL)中，乙酸乙酯萃取(200mL×2)。有机相合并后用饱和食盐水(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压脱溶，甲醇重结晶(20mL×2)，得目标产物4-(2-氟苯氧基)硝基苯32c(14.6g，淡黄色固体)，产率：88％。
第二步
4-(2-氟苯氧基)苯胺
将化合物4-(2-氟苯氧基)硝基苯32c(16.2g，69.3mmol)和饱和氯化铵水溶液(30mL)溶解在乙醇中(150mL)，向反应液中缓慢加入铁粉(19.4g，346.7mmol)，加热至70℃反应3.5小时。冷却至室温，抽滤，滤液减压脱溶。残留物中加入乙酸乙酯(160mL)，用水(100mL×2)和饱和食盐水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压脱溶，得到目标产物4-(2-氟苯氧基)苯胺32d(13.6g，黄色固体)，产率：96％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.30(m,1H),7.14-7.00(m,2H),6.93-6.85(m,1H),6.80-6.73(m,2H),6.64-6.56(m,2H),4.99(brs,2H)。
第三步
4-(2-氟苯氧基)碘苯
将化合物4-(2-氟苯氧基)苯胺32d(7.94g，39.1mmol)和二碘甲烷(29.0g，136.8mmol)溶解在乙腈(120mL)中，加热至55℃时加入亚硝酸异戊酯(11.6g，97.7mmol)，之后缓慢加热到75℃反应3.5小时。冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，先后用10％硫代硫酸钠和饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚)得到目标产物4-(2-氟苯氧基)碘苯32e(4.12g，淡黄色油状物)，产率：51％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.78-7.63(m,2H),7.44-7.37(m,1H),7.34-7.14(m,3H),6.87-6.74(m,2H)。
第四步
2-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环
利用4-(2-氟苯氧基)碘苯32e(3.14g，20.0mmol)为原料，参照实施例21中21d的合成方法合成，得到目标产物2-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环32f(0.40g，黄色油状物)，产率：13％。
第五步
2-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-6-(哌嗪-1-基)尼克酰胺
利用2-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环32f(0.40g，1.3mmol)为原料，参照实施例11中11c的合成方法合成，得到目标产物2-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-6-(哌嗪-1-基)尼克酰胺32g(0.16g，白色固体)，产率：31％。
MS m/z(ESI)：393[M+1]
第六步
6-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-2-(4-(2-氟苯氧基)苯基)尼克酰胺
利用2-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-6-(哌嗪-1-基)尼克酰胺32g(0.16g，0.40mmol)为原料，参照实施例1中1的合成方法合成，得到目标产物6-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-2-(4-(2-氟苯氧基)苯基)尼克酰胺32(28mg，白色固体)，产率：24％。
MS m/z(ESI)：447[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.77(d,J＝8.7Hz,1H),7.71-7.68(m,2H),7.34-7.13(m,4H),6.99(d,J＝8.7Hz,2H),6.88-6.79(m,2H),6.26(dd,J＝16.8,1.9Hz,1H),5.80(dd,J＝10.6,1.9Hz,1H),3.89-3.71(m,8H)。
实施例33
2-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-(4-苯氧基苯基)噻唑-5-甲酰胺
第一步
乙基3-羰基-3-(4-苯氧基苯基)丙酸酯
向碳酸二乙酯(14g，120mmol)和氢化钠(4.8g，120mmol)的甲苯(100mL)溶液中逐滴加入1-(4-苯氧基苯基)乙酮33a(10g，47mmol)。将此混合物回流搅拌40分钟后降至室温，用冰醋酸/水(6mL/30mL)淬灭，加乙酸乙酯(100mL)稀释。将有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)，得到目标产物乙基3-羰基-3-(4-苯氧基苯基)丙酸酯33b(7.5g，黄色油状物)，产率：56％。
MS m/z(ESI)：285[M+1]
第二步
乙基2-溴-3-羰基-3-(4-苯氧基苯基)丙酸酯
0℃下，向乙基3-羰基-3-(4-苯氧基苯基)丙酸酯33b(6.55g，23.1mmol)和1,4-二氧六环(100mL)中加入溴素(3.69g，23.1mmol)。反应物在氮气保护下室温搅拌3小时。减压脱溶，得到目标产物乙基2-溴-3-羰基-3-(4-苯氧基苯基)丙酸酯33c(9.5g，黄色油状物)，产率：>100％。产物不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：363/365[M+1]
第三步
叔丁基3-氨基甲酰哌啶-1-羧酸酯
将1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-羧酸33d(5.0g，21.8mmol)、三乙胺(3.30g，32.7mmol)、氯化酸异丁酯(3.27g，23.99mmol)和四氢呋喃(100mL)的混合物0℃下搅拌20分钟。加入氨水，室温搅拌2小时。混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，依次用饱和碳酸钠溶液和柠檬酸溶液洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，得到目标产物叔丁基3-氨基甲酰哌啶-1-羧酸酯33e(3.6g，白色固体)，产率：72％。
MS m/z(ESI)：173[M+1-56]
第四步
叔丁基3-氨基甲硫杂酰哌啶-1-羧酸酯
混合物叔丁基3-氨基甲酰哌啶-1-羧酸酯33e(2.0g，8.77mmol)、Lawesson试剂(2.13g，5.26mmol)和甲苯(20mL)加热至80℃，搅拌过夜。混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，依次用饱和碳酸钠和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到目标产物叔丁基3-氨基甲硫杂酰哌啶-1-羧酸酯33f(330mg，白色固体)，产率：15％。
MS m/z(ESI)：245[M+1]
第五步
乙基2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)-4-(4-苯氧基苯基)噻唑-5-羧酸酯
混合物叔丁基3-氨基甲硫杂酰哌啶-1-羧酸酯33f(60mg，0.239mmol)、乙基2-溴-3-羰基-3-(4-苯氧基苯基)丙酸酯33c(250mg，0.7mmol)和乙醇(10mL)加热至60℃搅拌2小时。混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，依次用水和饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝40/1)，得到目标产物乙基2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)-4-(4-苯氧基苯基)噻唑-5-羧酸酯33g(120mg，无色油状物)，产率：34％。
MS m/z(ESI)：509[M+1]
第六步
2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)-4-(4-苯氧基苯基)噻唑-5-羧酸
利用乙基2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)-4-(4-苯氧基苯基)噻唑-5-羧酸酯33g(120mg，0.263mmol)为原料，参照实施例1中1h的合成方法合成，得到标题产物2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)-4-(4-苯氧基苯基)噻唑-5-羧酸33h(110mg，浅红色油状物)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：481[M+1]
第七步
叔丁基3-(5-氨基甲酰-4-(4-苯氧基苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-羧酸酯
利用2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)-4-(4-苯氧基苯基)噻唑-5-羧酸33h(110mg，0.229mmol)为原料，参照实施例1中1i的合成方法合成，得到标题产物叔丁基3-(5-氨基甲酰-4-(4-苯氧基苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-羧酸酯33i(100mg，无色油状物)，产率：75％。
MS m/z(ESI)：480[M+1]
第八步
4-(4-苯氧基苯基)-2-(哌啶-3-基)噻唑-5-甲酰胺
利用叔丁基3-(5-氨基甲酰-4-(4-苯氧基苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-羧酸酯33i(100mg，0.21mmol)为原料，参照实施例1中1j的合成方法合成，得到标题产物4-(4-苯氧基苯基)-2-(哌啶-3-基)噻唑-5-甲酰胺33j(60mg，棕色油状物)，产率：76％。
MS m/z(ESI)：380[M+1]
第九步
2-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-(4-苯氧基苯基)噻唑-5-甲酰胺
利用4-(4-苯氧基苯基)-2-(哌啶-3-基)噻唑-5-甲酰胺33j(60mg，0.155mmol)为原料，参照实施例1中1的合成方法合成，得到标题产物2-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-(4-苯氧基苯基)噻唑-5-甲酰胺33(33mg，白色固体)，产率：50％。
MS m/z(ESI)：434[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.76(d,J＝8.5Hz,2H),7.76(brs,1H),7.70(brs,1H),7.44(t,J＝8.0Hz,2H),7.19(t,J＝7.4Hz,1H),7.08(t,J＝8.6Hz,4H),6.92-6.82(m,1H),6.14-6.04(m,1H),5.73-5.64(m,1H),4.65-4.62(m,0.5H),4.15-4.04(m,0.5H),4.02-4.00(m,1H),3.59-3.56(m,0.5H),3.26-3.14(m,1.5H),3.09-2.98(m,1H),2.22-2.16(m,1H),1.90-1.74(m,2H),1.58-1.48(m,1H)。
实施例346-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-2-(4-(4,4-二氟环己基氧基)苯基)尼克酰胺
第一步
8-(4-溴苯氧基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷
将1-溴-4-碘苯34a(283mg，1.00mmol)、1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇(300mg，1.90mmol)、1,10-菲罗啉(80mg，0.40mmol)、碘化亚铜(38mg，0.20mmol)、碳酸铯(815mg，2.50mmol)和甲苯(3mL)混合，加热到120℃，搅拌14小时。抽滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到目标产物8-(4-溴苯氧基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷34b(272mg，无色油状物)，产率：87％。
第二步
4-(4-溴苯氧基)环己酮
将8-(4-溴苯氧基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷34b(272mg，0.87mmol)、稀盐酸(1N，5mL，5mmol)和四氢呋喃(5mL)混合。加热到50℃，搅拌1小时。减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到目标产物4-(4-溴苯氧基)环己酮34c(147mg，白色固体)，产率：63％。
第三步
1-溴-4-(4,4-二氟环己基氧基)苯
将化合物4-(4-溴苯氧基)环己酮34c(538mg，2.00mmol)、二乙胺基三氟化硫(645mg，4.00mmol)和无水二氯甲烷(5mL)在冰浴下混合，并在此温度下搅拌4小时。减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到目标产物1-溴-4-(4,4-二氟环己基氧基)苯34d(547mg，黄色油状物)，产率：94％。
第四步
2-(4-(4,4-二氟环己基氧基)苯基)-4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧环戊硼烷
将化合物1-溴-4-(4,4-二氟环己基氧基)苯34d(328mg，1.13mmol)、双联频哪醇硼酸酯(429mg，1.69mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(168mg，0.23mmol)、乙酸钾(323mg，3.29mmol)和无水1,4-二氧六环(3mL)混合，加热到100℃，搅拌5小时。减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到目标产物2-(4-(4,4-二氟环己基氧基)苯基)-4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧环戊硼烷34e(258mg，白色固体)，产率：68％。
MS m/z(ESI)：339[M+1]
第五步
2-(4-(4,4-二氟环己基氧基)苯基)-6-(哌嗪-1-基)尼克酰胺
将化合物2-(4-(4,4-二氟环己基氧基)苯基)-4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧环戊硼烷34e(258mg，0.76mmol)、2-氯-6-(哌嗪-1-基)尼克酰胺(184mg，0.76mmol)、四三苯基膦钯(88mg，0.08mmol)、碳酸铯(746mg，2.29mmol)、1,4-二氧六环(2.5mL)和水(0.5mL)混合，加热到100℃搅拌过夜。减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到目标产物2-(4-(4,4-二氟环己基氧基)苯基)-6-(哌嗪-1-基)尼克酰胺34f(100mg，白色固体)，产率：31％。
MS m/z(ESI)：417[M+1]
第六步
6-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-2-(4-(4,4-二氟环己基氧基)苯基)尼克酰胺
利用2-(4-(4,4-二氟环己基氧基)苯基)-6-(哌嗪-1-基)尼克酰胺34f(50mg，0.12mmol)为原料，参照实施例1中1的合成方法合成，得到得到目标产物6-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-2-(4-(4,4-二氟环己基氧基)苯基)尼克酰胺34(6mg，白色固体)，产率：11％。
MS m/z(ESI)：471[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.76(d,J＝8.7Hz,1H),7.65(d,J＝8.7Hz,2H),7.02(d,J＝8.7Hz,2H),6.87-6.84(m,1H),6.80(d,J＝8.0Hz,1H),6.27(dd,J＝16.8,1.8Hz,1H),5.80(dd,J＝10.6,1.8Hz,1H),4.66(s,1H),3.79-3.75(m,8H),2.17-2.05(m,2H),2.00-1.96(m,6H)。
实施例35
2-(1-丙烯酰吡咯烷-3-基)-4-(4-苯氧基苯基)噻唑-5-甲酰胺
参照实施例33的操作步骤合成实施例35，但在第三步中用1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-羧酸取代1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-羧酸。
MS m/z(ESI)：420[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.76(d,J＝8.0Hz,2H),7.76(brs,1H),7.70(brs,1H),7.44(t,J＝8.0Hz,2H),7.19(t,J＝7.4Hz,1H),7.07(t,J＝8.6Hz,4H),6.65-6.59(m,1H),6.19-6.15(m,1H),5.72-5.68(m,1H),4.11-4.07(m,0.5H),3.99-3.95(m,0.5H),3.91-3.78(m,2H),3.70-3.62(m,1.5H),3.50-3.47(m,0.5H),2.44-2.36(m,1H),2.28-2.25(m,0.5H),2.18-2.13(m,0.5H)。
实施例36
5-(1-丙烯酰哌啶-4-基)-4'-苯氧基联苯基-2-甲酰胺
第一步
乙基4-溴-2-氯苯酸酯
将4-溴-2氯苯甲酸36a(1.9g，8.1mmol)溶解在乙醇(50mL)中，在0℃下向其中缓慢滴加浓硫酸(5mL)，回流过夜。减压脱溶，残余物用乙酸乙酯萃取(100mL)，有机相用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到目标产物乙基4-溴-2-氯苯酸酯36b(2.0g，棕色油状物)，产率：95％。
MS m/z(ESI)：263/265[M+1]
第二步
叔丁基4-(3-氯-4-(乙氧羰基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯
将化合物乙基4-溴-2-氯苯酸酯36b(0.53g，2.0mmol)、叔丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯(0.74g，2.4mmol)、碳酸钾(0.83g，6.0mmol)、[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(0.15g，0.2mmol)、二氧六环(20mL)和水(5mL)混合后，在氮气条件下加热到80℃，回流搅拌4个小时。减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝6/1)，得到目标产物叔-丁基4-(3-氯-4-(乙氧羰基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯36c(0.7g，黄色固体)，产率：96％。
MS m/z(ESI)：310[M+1-56]
第三步
叔丁基4-(6-(乙氧羰基)-4'-甲氧基联苯基-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯
将化合物叔丁基4-(3-氯-4-(乙氧羰基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯36c(0.2g，0.66mmol)、4-苯氧基苯基硼酸(172mg，0.80mmol)、磷酸钾(414mg，2.0mmol)、三环己基膦(40mg，0.14mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(64mg，0.07mmol)、二氧六环(15mL)和水(3mL)混合后，在氮气条件下加热到110℃，回流搅拌过夜。减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝6/1)，得到目标产物叔丁基4-(6-(乙氧羰基)-4'-甲氧基联苯基-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯36d(0.2g，黄色油状物)，产率：61％。
MS m/z(ESI)：500[M+1]
第四步
叔丁基4-(6-(乙氧羰基)-4'-苯氧基联苯基-3-基)哌啶-1-羧酸酯
将化合物叔-丁基4-(6-(乙氧羰基)-4'-甲氧基联苯基-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯36c(180mg，0.36mmol)、钯碳(18mg)、甲醇(10mL)混合后，在氢气条件下，室温搅拌5小时。过滤固体，滤液减压浓缩。得到目标产物叔-丁基4-(6-(乙氧羰基)-4'-苯氧基联苯基-3-基)哌啶-1-羧酸酯36d(180mg，无色油状物)，产率：99％。直接用于下步反应。
MS m/z(ESI)：524[M+Na]
第五步
5-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-4'-苯氧基联苯基-2-羧酸
将化合物叔-丁基4-(6-(乙氧羰基)-4'-苯氧基联苯基-3-基)哌啶-1-羧酸酯36d(180mg，0.36mmol)、氢氧化钠(72mg，1.8mmol)、四氢呋喃(5mL)、甲醇(5mL)、水(5mL)混合后，室温搅拌过夜。减压脱溶，用1N盐酸调节pH值到3，乙酸乙酯萃取(2×30mL)。收集有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。得到目标产物5-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-4'-苯氧基联苯基-2-羧酸36e(180mg，超产，无色油状物)。直接用于下步反应。
MS m/z(ESI)：374[M+H-100]
第六步
叔丁基4-(6-氨基甲酰-4'-苯氧基联苯基-3-基)哌啶-1-羧酸酯
利用5-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-4'-苯氧基联苯基-2-羧酸36e(180mg)为原料，参照实施例1中1i的合成方法合成，得到目标产物叔丁基4-(6-氨基甲酰-4'-苯氧基联苯基-3-基)哌啶-1-羧酸酯36f(200mg，黄色固体)，超产。直接用于下步反应。
MS m/z(ESI)：417[M+H-56]
第七步
4'-苯氧基-5-(哌啶-4-基)联苯基-2-甲酰胺
利用叔丁基4-(6-氨基甲酰-4'-苯氧基联苯基-3-基)哌啶-1-羧酸酯36f(0.2g)为原料，参照实施例1中1j的合成方法合成，得到标题产物4'-苯氧基-5-(哌啶-4-基)联苯基-2-甲酰胺36g(0.2g，白色固体)，超产。直接用于下步反应。
MS m/z(ESI)：373[M+1]
第八步
5-(1-丙烯酰哌啶-4-基)-4'-苯氧基联苯基-2-甲酰胺
利用4'-苯氧基-5-(哌啶-4-基)联苯基-2-甲酰胺36g(0.2g)为原料，参照实施例1中1的合成方法合成，得到标题产物5-(1-丙烯酰哌啶-4-基)-4'-苯氧基联苯基-2-甲酰胺36(70mg，白色固体)，产率：20％。
MS m/z(ESI)：427[M+1]
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.75(d,J＝7.9Hz,1H),7.44-7.32(m,4H),7.23-7.28(m,1H),7.20-7.12(m,2H),7.11-6.99(m,4H),6.62(dd,J＝16.5Hz,10.5Hz,1H),6.31(dd,J＝16.5Hz,1.8Hz,1H),5.73(brs,1H),5.71(dd,J＝10.5Hz,1.8Hz,1H),5.35(brs,1H),4.99-4.74(m,1H),4.24-4.03(m,1H),3.30-3.05(m,1H),2.97-2.58(m,2H),2.04-1.88(m,2H),1.83-1.58(m,2H)。
实施例37
5-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-4'-苯氧基联苯基-2-甲酰胺
第一步
甲基2-溴-4-氟苯酸酯
将化合物甲基2-溴-4-氟苯酸37a(2.19g，10mmol)溶解在甲醇(20mL)中，在室温下，向反应液中缓慢滴加二氯亚砜(0.5mL)。反应混合物在60℃下搅拌10小时。浓缩得到标题产物甲基2-溴-4-氟苯酸酯37b(2g，棕色油状物)，产率：86％。
MS m/z(ESI)：233[M+1]
第二步
2-溴-4-(4-(叔-丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯甲酸
将化合物甲基2-溴-4-氟苯酸酯37b(1.8g，7.72mmol)、碳酸钾(4.26g，30.9mmol)、叔丁基哌嗪-1-羧酸酯(1.73g，9.27mmol)、二甲基亚砜(30mL)混合后，在120℃下搅拌5小时。反应结束后，加入乙酸乙酯(100mL)，用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到目标产物2-溴-4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯甲酸37c(1.1g，黄色油状物)，产率：36％。
MS m/z(ESI)：329[M+1-56]
第三步
叔丁基4-(3-溴-4-氨基甲酰苯基)哌嗪-1-羧酸酯
利用2-溴-4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯甲酸37c(1.1g)为原料，参照实施例1中1i的合成方法合成，得到目标产物叔-丁基4-(3-溴-4-氨基甲酰苯基)哌嗪-1-羧酸酯37d(0.8g，黄色固体)，产率：73％。
MS m/z(ESI)：328[M+1-56]
第四步
叔丁基4-(6-氨基甲酰-4'-苯氧基联苯基-3-基)哌嗪-1-羧酸酯
将化合物叔丁基4-(3-溴-4-氨基甲酰苯基)哌嗪-1-羧酸酯37d(192mg，0.5mmol)、4-苯氧基苯基硼酸(102mg，0.5mmol)、碳酸钾(207mg，1.5mmol)、[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(37mg，0.05mmol)二氧六环(20mL)、水(4mL)混合后，在氮气条件下，100℃搅拌6小时。冷却到室温，用30mL乙酸乙酯稀释，依次用水(20mL×2)和饱和食盐水(20mL×2)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得到目标产物叔丁基4-(6-氨基甲酰-4'-苯氧基联苯基-3-基)哌嗪-1-羧酸酯37e(50mg，黄色固体)，产率：21％。
MS m/z(ESI)：474[M+1]
第五步
4'-苯氧基-5-(哌嗪-1-基)联苯基-2-甲酰胺
利用叔丁基4-(6-氨基甲酰-4'-苯氧基联苯基-3-基)哌嗪-1-羧酸酯37e(50mg)为原料，参照实施例1中1j的合成方法合成，得到标题产物4'-苯氧基-5-(哌啶-4-基)联苯基-2-甲酰胺37f(40mg，黄色固体)，产率：92％。
MS m/z(ESI)：374[M+1]
第六步
5-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-4'-苯氧基联苯基-2-甲酰胺
利用4'-苯氧基-5-(哌啶-4-基)联苯基-2-甲酰胺37f(40mg)为原料，参照实施例1中1的合成方法合成，得到标题产物5-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-4'-苯氧基联苯基-2-甲酰胺37(15mg，白色固体)，产率：36％。
MS m/z(ESI)：428[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.52-7.30(m,6H),7.25-6.93(m,7H),6.91-6.82(m,2H),6.15(d,J＝16.7Hz,1H),5.73(d,J＝9.9Hz,1H),3.70(d,J＝12.0Hz,4H),3.27(s,4H)。
实施例38
2-(4-苯氧基苯基)-6-(4-(乙烯基磺酰)哌嗪-1-基)尼克酰胺
第一步
2-(4-苯氧基苯基)-6-(4-(乙烯基磺酰)哌嗪-1-基)尼克酰胺
将化合物2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌嗪-1-基)尼克酰胺38a(200mg，0.53mmol)、三乙胺(161mg，1.59mmo)、2-氯乙基磺酰氯38b(131mg，0.8mmol)、二氯甲烷(8mL)混合后，室温搅拌1小时。反应液倒入50mL水中，二氯甲烷萃取(2×50mL)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/1)，得到目标产物2-(4-苯氧基苯基)-6-(4-(乙烯基磺酰)哌嗪-1-基)尼克酰胺38(17mg，白色固体)，产率：7％。
MS m/z(ESI)：465[M+1]
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.59(d,J＝8.6Hz,2H),7.43-7.30(m,2H),7.15(t,J＝7.4Hz,1H),7.09-7.01(m,4H),6.64(d,J＝8.8Hz,1H),6.42(dd,J＝16.6,9.7Hz,1H),6.26(d,J＝16.5Hz,1H),6.06(d,J＝9.7Hz,1H),5.46(br,1H),5.28(br,1H),3.87-3.75(m,4H),3.32-3.18(m,4H)。
实施例39
2-(4-苯氧基苯基)-6-(1-(乙烯基磺酰)哌啶-4-基)尼克酰胺
第一步
2-(4-苯氧基苯基)-6-(1-(乙烯基磺酰)哌啶-4-基)尼克酰胺
利用2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌啶-4-基)尼克酰胺39a(200mg，0.54mmol)为原料，参照实施例38中38的合成方法合成，得到标题产物2-(4-苯氧基苯基)-6-(1-(乙烯基磺酰)哌啶-4-基)尼克酰胺39(40mg，白色固体)，产率：16％。
MS m/z(ESI)：464[M+1]
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.71-7.61(m,2H),7.43-7.31(m,2H),7.17(dd,J＝15.6,7.8Hz,2H),7.10-7.01(m,4H),6.46(dd,J＝16.6,9.8Hz,1H),6.26(d,J＝16.6Hz,1H),6.04(d,J＝9.9Hz,1H),5.60(b,1H),5.41(b,1H),3.94-3.82(m,2H),2.97-2.86(m,1H),2.80-2.71(m,2H),2.11-1.92(m,4H)。
实施例40
6-(1-丙烯酰哌啶-4-基)-2-(4-(羟基(苯基)甲基)苯基)尼克酰胺
第一步
2-(4-苯甲酰苯基)-6-氯尼克酰胺
将化合物2,6-二氯尼克酰胺40a(500mg，2.6mmol)、4-苯氧基苯基硼酸(650mg，2.9mmol)、碳酸钾(1.08g，7.86mmol)、[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(192mg，0.26mmol)、二氧六环(25mL)、水(4mL)混合后，在氮气条件下，60℃搅拌12小时。冷却到室温，用50mL乙酸乙酯稀释，依次用水(20mL×2)和饱和食盐水(20mL×2)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝80/1)，得到目标产物2-(4-苯甲酰苯基)-6-氯尼克酰胺40b(868mg，棕色油状物)，产率：98％。
MS m/z(ESI)：337[M+1]
第二步
叔丁基4-(6-(4-苯甲酰苯基)-5-氨基甲酰吡啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯
将化合物2-(4-苯甲酰苯基)-6-氯尼克酰胺40b(868mg，2.6mmol)、叔丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯40c(1.2g，3.87mmol)、碳酸钾(1.07g，7.74mmol)、[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(188mg，0.26mmol)、二氧六环(25mL)、水(4mL)混合后，在氮气条件下，90℃搅拌12小时。冷却到室温，用50mL乙酸乙酯稀释，依次用水(20mL×2)和饱和食盐水(20mL×2)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝80/1)，得到目标产物叔丁基4-(6-(4-苯甲酰苯基)-5-氨基甲酰吡啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯40d(800mg，棕色油状物)，产率：64％。
MS m/z(ESI)：484[M+1]
第三步
叔丁基4-(5-氨基甲酰-6-(4-(羟基(苯基)甲基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸酯
将化合物叔丁基4-(6-(4-苯甲酰苯基)-5-氨基甲酰吡啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯40d(800mg，1.65mmol)、钯炭(150mg)和甲醇(15mL)混合，除氧，氢气气氛下室温搅拌16小时。减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝70/1)，得到目标产物叔丁基4-(5-氨基甲酰-6-(4-(羟基(苯基)甲基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸酯40e(0.50g，白色固体)，产率：62％。
MS m/z(ESI)：488[M+1]
第四步
2-(4-(羟基(苯基)甲基)苯基)-6-(哌啶-4-基)尼克酰胺
利用叔丁基4-(5-氨基甲酰-6-(4-(羟基(苯基)甲基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸酯40e(500mg，1.03mmol)为原料，参照实施例1中1j的合成方法合成，得到标题产物2-(4-(羟基(苯基)甲基)苯基)-6-(哌啶-4-基)尼克酰胺40f(350mg，白色固体)，产率：88％。
MS m/z(ESI)：388[M+1]
第五步
6-(1-丙烯酰哌啶-4-基)-2-(4-(羟基(苯基)甲基)苯基)尼克酰胺
利用2-(4-(羟基(苯基)甲基)苯基)-6-(哌啶-4-基)尼克酰胺40f(350mg，0.90mmol)为原料，参照实施例1中1的合成方法合成，得到标题产物6-(1-丙烯酰哌啶-4-基)-2-(4-(羟基(苯基)甲基)苯基)尼克酰胺40(150mg，白色固体)，产率：38％。
MS m/z(ESI)：442[M+1]
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.03(d,J＝7.9Hz,1H),7.65(d,J＝7.1Hz,2H),7.56-7.15(m,9H),6.67-6.49(m,1H),6.27(d,J＝16.6Hz,1H),5.88(s,1H),5.68(d,J＝10.1Hz,1H),5.52(d,J＝27.1Hz,2H),4.79-4.72(m,1H),4.11-4.06(m,1H),3.18-3.10(m,2H),2.80-2.74(m,1H),2.08-1.98(m,2H),1.78(d,J＝10.5Hz,2H)。
实施例41
6-(1-丙烯酰哌啶-4-基)-2-(4-(苯氨基甲酰)苯基)尼克酰胺
第一步
2,6-二氯尼克酰胺
将化合物2,6-二氯尼古丁腈41a(1.73g，10mmol)、浓硫酸(10mL)和水(2mL)混合，加热到90℃，搅拌1小时。冷却至室温，将反应混合物倾倒至冰水浴中，用氨水调节pH值至8。过滤，滤饼用水洗涤，干燥后得到目标产物2,6-二氯尼克酰胺41b(1.4g，白色固体)，产率：73％。
MS m/z(ESI)：191[M+1]
第二步
4-(3-氨基甲酰-6-氯吡啶-2-基)苯甲酸甲酯
将化合物2,6-二氯尼克酰胺41b(1.91g，10.0mmol)、4-(甲氧羰基)苯基硼酸(1.8g，10.0mmol)、[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(816mg，1.0mmol)、碳酸铯(6.5g，20.0mmol)、N,N-二甲基乙酰胺(20mL)和水(2mL)混合后，在氮气条件下，加热到90℃，回流搅拌16小时。减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/1)，得到目标产物4-(3-氨基甲酰-6-氯吡啶-2-基)苯甲酸甲酯41c(1.95g，白色固体)，产率：67％。
MS m/z(ESI)：291[M+1]
第三步
叔丁基4-(5-氨基甲酰-6-(4-(甲氧羰基)苯基)吡啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯将化合物4-(3-氨基甲酰-6-氯吡啶-2-基)苯甲酸甲酯41c(0.17g，0.59mmol)、(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)硼酸(0.2g，0.65mmol)、[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(50mg，0.06mmmol)、碳酸铯(0.39g，1.2mmol)、N,N-二甲基乙酰胺(20mL)和水(2mL)混合后，加热到90℃，搅拌16小时。冷却至室温，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝40/1)，得到目标产物叔丁基4-(5-氨基甲酰-6-(4-(甲氧羰基)苯基)吡啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯41d(145mg，棕色油状物)，产率：56％。
MS m/z(ESI)：438[M+1]
第四步
叔丁基4-(5-氨基甲酰-6-(4-(甲氧羰基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸酯
将化合物叔-丁基4-(5-氨基甲酰-6-(4-(甲氧羰基)苯基)吡啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯41d(145mg，0.33mmol)、钯炭(15mg)和甲醇(10mL)混合，除氧，氢气气氛下室温搅拌16小时。过滤，滤液减压脱溶，得到目标产物叔丁基4-(5-氨基甲酰-6-(4-(甲氧羰基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸酯41e(0.1g，棕色油状物)，产率：69％。
MS m/z(ESI)：440[M+1]
第五步
4-(6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-3-氨基甲酰吡啶-2-基)苯甲酸
将化合物叔-丁基4-(5-氨基甲酰-6-(4-(甲氧羰基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸酯41e(460mg，1.05mmol)、氢氧化锂(84mg，2.1mmol)、四氢呋喃(20mL)和水(2mL)混合，室温搅拌16小时。反应完成后，加入10mL水，用浓盐酸调节pH到5，乙酸乙酯(30mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，得到目标产物4-(6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-3-氨基甲酰吡啶-2-基)苯甲酸41f(390mg，黄色固体)，产率：87％
MS m/z(ESI)：426[M+1]
第六步
叔丁基4-(5-氨基甲酰-6-(4-(苯氨基甲酰)苯基)吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸酯
将化合物4-(6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-3-氨基甲酰吡啶-2-基)苯甲酸41f(390mg，0.917mmol)、苯胺(102mg，1.101mmol)、HATU(418mg，1.101mmol)、二异丙基乙基胺(355mg，2.751mmol)、N,N-二甲基乙酰胺(10mL)混合后，室温搅拌16小时。反应完成后，加入乙酸乙酯(30mL)萃取，依次用水(2×20mL)和饱和食盐水洗涤(2×20mL)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到目标产物叔丁基4-(5-氨基甲酰-6-(4-(苯氨基甲酰)苯基)吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸酯41g(120mg，黄色固体)，产率：27％
MS m/z(ESI)：501[M+1]
第七步
2-(4-(苯氨基甲酰)苯基)-6-(哌啶-4-基)尼克酰胺
利用叔丁基4-(5-氨基甲酰-6-(4-(苯氨基甲酰)苯基)吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸酯41g(120mg，0.24mmol)为原料，参照实施例1中1j的合成方法合成，得到标题产物2-(4-(苯氨基甲酰)苯基)-6-(哌啶-4-基)尼克酰胺41h(100mg，黄色固体)，产率：99％。
MS m/z(ESI)：401[M+1]
第八步
6-(1-丙烯酰哌啶-4-基)-2-(4-(苯氨基甲酰)苯基)尼克酰胺
利用2-(4-(苯氨基甲酰)苯基)-6-(哌啶-4-基)尼克酰胺41h(100mg，0.24mmol)为原料，参照实施例1中1的合成方法合成，得到标题产物6-(1-丙烯酰哌啶-4-基)-2-(4-(苯氨基甲酰)苯基)尼克酰胺41(150mg，白色固体)，产率：38％。
MS m/z(ESI)：455[M+1]
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.59(s,1H),8.04-7.58(m,3H),7.75-7.54(m,4H),7.37-7.27(m,2H),7.21-7.08(m,2H),6.65-6.49(m,1H),6.29-6.10(m,3H),5.74-5.63(m,1H),4.79-4.63(m,1H),4.17-3.99(m,1H),3.27-2.96(m,2H),2.83-2.66(m,1H),2.07-1.88(m,2H),1.83-1.60(m,2H)。
实施例42
2-(1-丙烯酰哌啶-4-基)-4-(4-苯氧基苯基)噻唑-5-甲酰胺
参照实施例33的操作步骤合成实施例42，但在第三步中用1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸取代1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-羧酸。
MS m/z(ESI)：434[M+1]
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.76-7.69(m,4H),7.42(t,J＝7.4Hz,2H),7.19(t,J＝7.4Hz,1H),7.09-7.00(m,4H),6.84(dd,J＝16.7,10.4Hz,1H),6.10(dd,J＝16.7,2.4Hz,1H),5.68(dd,J＝10.4,2.4Hz,1H),4.52-4.41(m,1H),4.19-4.08(m,1H),3.32-3.15(m,2H),2.90-2.78(m,1H),2.14-2.06(m,,2H),1.73-1.46(m,2H)。
实施例43
2-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-4-(4-苯氧基苯基)噻唑-5-甲酰胺
参照实施例33的操作步骤合成实施例43，但在第五步中用叔丁基4-氨基甲硫杂酰哌嗪-1-羧酸酯取代叔丁基3-氨基甲硫杂酰哌啶-1-羧酸酯。
MS m/z(ESI)：435[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.66-7.61(m,2H),7.37-7.43(m,2H),7.18(t,J＝7.4Hz,1H),7.10-7.04(m,4H),6.83(dd,J＝16.8,10.6Hz,1H),6.27(dd,J＝16.8,1.8Hz,1H),5.81(dd,J＝10.6,1.9Hz,1H),3.87-3.78(m,4H),3.69-3.61(m,4H)。
实施例44
2-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-5-(4-苯氧基苯基)噻唑-4-甲酰胺
第一步
(E)-乙基2-(肟基)-3-羰基-3-(4-苯氧基苯基)丙酸酯
混合物乙基3-羰基-3-(4-苯氧基苯基)丙酸酯33b(1g，3.52mmol)、醋酸(15mL)、亚硝酸钠(0.364g，5.28mmol)和水(10mL)室温下搅拌15小时。乙酸乙酯(2×20mL)萃取，有机相依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，得到目标产物(E)-乙基2-(肟基)-3-羰基-3-(4-苯氧基苯基)丙酸酯44a(1.1g，黄色固体)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：314[M+1]
第二步
乙基2-氨基-3-羰基-3-(4-苯氧基苯基)丙酸酯盐酸
混合物(E)-乙基2-(肟基)-3-羰基-3-(4-苯氧基苯基)丙酸酯44a(6g，19.15mmol)、Pd/C(10％,500mg)、HCl的乙醇溶液(33％,20mL)和甲醇(50mL)在氢气气氛下室温搅拌24小时。过滤，滤液减压脱溶，残余物用制备HPLC纯化[乙腈/水(含0.5％三氟乙酸)，梯度10/90到60/40洗脱)]得到目标产物乙基2-氨基-3-羰基-3-(4-苯氧基苯基)丙酸酯盐酸44b(3.5g，黄色油状物)，产率：61％。
MS m/z(ESI)：299.9[M+1]
第三步
叔丁基3-(1-乙氧基-1,3-二羰基-3-(4-苯氧基苯基)丙烷-2-基氨基甲酰)哌啶-1-羧酸酯
1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-羧酸(0.5g，2.18mmol)、草酰氯(0.415g，3.27mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(5滴)和二氯甲烷(10mL)在室温下搅拌2小时。减压脱溶，残余物与乙基2-氨基-3-羰基-3-(4-苯氧基苯基)丙酸酯盐酸44b(0.73g，2.18mmol)，三乙胺(0.66g，6.54mmol)和二氯甲烷(30mL)混合，室温下搅拌2小时。反应液用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到目标产物叔丁基3-(1-乙氧基-1,3-二羰基-3-(4-苯氧基苯基)丙烷-2-基氨基甲酰)哌啶-1-羧酸酯44c(0.16g，黄色油状物)，产率：14％。
MS m/z(ESI)：454.7[M+1-56]
第四步
乙基2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)-5-(4-苯氧基苯基)噻唑-4-羧酸酯
叔丁基3-(1-乙氧基-1,3-二羰基-3-(4-苯氧基苯基)丙烷-2-基氨基甲酰)哌啶-1-羧酸酯44c(0.16g，0.31mmol)、Lawesson试剂(0.127g，0.31mmol)和四氢呋喃(20mL)在氮气保护下回流搅拌2小时。反应物降至室温，乙酸乙酯(2×20mL)萃取。有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到目标产物乙基2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)-5-(4-苯氧基苯基)噻唑-4-羧酸酯44d(90mg，黄色油状物)，产率：57％。
MS m/z(ESI)：509[M+1]
第五步
2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)-5-(4-苯氧基苯基)噻唑-4-羧酸
利用2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)-5-(4-苯氧基苯基)噻唑-4-羧酸酯44d(90mg，0.18mmol)为原料，参照实施例1中1h的合成方法合成，得到标题产物2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)-5-(4-苯氧基苯基)噻唑-4-羧酸44e(80mg，白色固体)，产率：94％。
MS m/z(ESI)：481[M+1]
第六步
叔丁基3-(4-氨基甲酰-5-(4-苯氧基苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-羧酸酯
利用2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)-5-(4-苯氧基苯基)噻唑-4-羧酸44e(80mg，0.17mmol)为原料，参照实施例1中1i的合成方法合成，得到标题产物叔丁基3-(4-氨基甲酰-5-(4-苯氧基苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-羧酸酯44f(60mg，淡黄色固体)，产率：75％。
MS m/z(ESI)：480[M+1]
第七步
5-(4-苯氧基苯基)-2-(哌啶-3-基)噻唑-4-甲酰胺盐酸
利用叔丁基3-(4-氨基甲酰-5-(4-苯氧基苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-羧酸酯44f(60mg，0.13mmol)为原料，参照实施例1中1j的合成方法合成，得到标题产物5-(4-苯氧基苯基)-2-(哌啶-3-基)噻唑-4-甲酰胺盐酸44g(35mg，黄色油状物)，产率：67％。
MS m/z(ESI)：380[M+1]
第八步
2-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-5-(4-苯氧基苯基)噻唑-4-甲酰胺
利用5-(4-苯氧基苯基)-2-(哌啶-3-基)噻唑-4-甲酰胺盐酸44g(35mg，0.084mmol)为原料，参照实施例1中1的合成方法合成，得到标题产物2-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-5-(4-苯氧基苯基)噻唑-4-甲酰胺44(10mg，白色固体)，产率：27％。
MS m/z(ESI)：434[M+1]
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.56-7.48(m,2H),7.44-7.32(m,2H),7.15(t,J＝7.4Hz,1H),7.03(d,J＝0.9Hz,2H),6.99-6.94(m,2H),6.84(ddd,J＝23.2,16.7,10.6Hz,1H),6.21(dd,J＝16.8,1.9Hz,1H),5.75(d,J＝10.7Hz,1H),4.62(d,J＝11.6Hz,0.5H),4.27(d,J＝13.2Hz,0.5H),4.15(d,J＝12.8Hz,0.5H),4.00(d,J＝13.6Hz,0.5H),3.72(dd,J＝13.5,8.9Hz,0.5H),3.42-3.33(m,1H),3.29-3.15(m,1.5H),2.35-2.23(m,1H),2.08-1.85(m,2H),1.75-1.55(m,1H)。
实施例45
2-(1-丙烯酰吡咯烷-3-基)-5-(4-苯氧基苯基)噻唑-4-甲酰胺
参照实施例44的操作步骤合成实施例45，但在第三步中用1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-羧酸取代1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-羧酸。
MS m/z(ESI)：420[M+1]
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.52(d,J＝9.0Hz,2H),7.37(d,J＝9.0Hz,2H),7.15(t,J＝7.4Hz,1H),7.06-7.02(m,2H),6.99-6.94(m,2H),6.64(ddd,J＝16.9,10.4,7.2Hz,1H),6.29(dt,J＝16.8,1.9Hz,1H),5.76(dt,J＝10.4,1.7Hz,1H),4.19-4.05(m,0.5H),4.03-3.82(m,3H),3.83-3.71(m,1H),3.65-3.55(m,0.5H),2.61-2.23(m,2H)。
实施例46
2-(1-丙烯酰哌啶-4-基)-5-(4-苯氧基苯基)噻唑-4-甲酰胺
参照实施例44的操作步骤合成实施例46，但在第三步中用1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸取代1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-羧酸。
MS m/z(ESI)：434[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.68(s,1H),7.56(d,J＝8.7Hz,2H),7.50(s,1H),7.47-7.42(m,2H),7.21(t,J＝7.4Hz,1H),7.10(d,J＝7.7Hz,2H),7.00(d,J＝8.7Hz,2H),6.85(dd,J＝16.7,10.5Hz,1H),6.12(dd,J＝16.7,2.4Hz,1H),5.69(dd,J＝10.5,2.4Hz,1H),4.49(d,J＝12.8Hz,1H),4.15(d,J＝12.8Hz,1H),3.33-3.19(m,2H),2.88(d,J＝11.5Hz,1H),2.12(d,J＝12.8Hz,2H),1.73-1.55(m,2H)。
实施例47
2-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-(4-苯氧基苯基)噁唑-5-甲酰胺
第一步
1-叔丁基3-(1-乙氧基-1,3-二羰基-3-(4-苯氧基苯基)丙烷-2-基)哌啶-1,3-二羧酸酯
混合物乙基2-溴-3-羰基-3-(4-苯氧基苯基)丙酸酯33c(1.0g，2.75mmol)、1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-羧酸47a(0.69g，3.0mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(0.39g，3.0mmol)和乙腈(20mL)室温下搅拌过夜。减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得到目标产物1-叔丁基3-(1-乙氧基-1,3-二羰基-3-(4-苯氧基苯基)丙烷-2-基)哌啶-1,3-二羧酸酯47b(1.15g，黄色油状物)，产率：82％。
MS m/z(ESI)：412[M+1-100]
第二步
乙基4-(4-苯氧基苯基)-2-(哌啶-3-基)噁唑-5-羧酸酯
混合物1-叔丁基3-(1-乙氧基-1,3-二羰基-3-(4-苯氧基苯基)丙烷-2-基)哌啶-1,3-二羧酸酯47b(1.15g，2.25mmol)、醋酸铵(0.86g，11.23mmol)、和醋酸(20mL)在120℃下搅拌两小时。减压脱溶，残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)，依次用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，得到目标产物乙基4-(4-苯氧基苯基)-2-(哌啶-3-基)噁唑-5-羧酸酯47c(0.85g，黄色油状物)，粗品。
MS m/z(ESI)：393[M+1]
第三步
乙基2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)-4-(4-苯氧基苯基)噁唑-5-羧酸酯
混合物乙基4-(4-苯氧基苯基)-2-(哌啶-3-基)噁唑-5-羧酸酯47c(0.85g，2.17mmol)、二-叔丁基二碳酸酯(0.94g，4.34mmol)、碳酸钠(0.69g，6.51mmol)、水(20mL)和四氢呋喃(20mL)在室温下搅拌三小时。两相分离后，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化，得到目标产物乙基2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)-4-(4-苯氧基苯基)噁唑-5-羧酸酯47d(0.35g，黄色油状物)，产率：33％(两步)。
MS m/z(ESI)：437[M+1-56]
第四步
2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)-4-(4-苯氧基苯基)噁唑-5-羧酸
利用乙基2-(1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-3-基)-4-(4-苯氧基苯基)噁唑-5-羧酸酯47d(0.35g，0.71mmol)为原料，参照实施例1中1h的合成方法合成，得到标题产物2-(1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-3-基)-4-(4-苯氧基苯基)噁唑-5-羧酸47e(350mg，黄色油状物)，产率：>100％。
MS m/z(ESI)：465[M+1]
第五步
叔丁基3-(5-氨基甲酰-4-(4-苯氧基苯基)噁唑-2-基)哌啶-1-羧酸酯
利用2-(1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-3-基)-4-(4-苯氧基苯基)噁唑-5-羧酸47e(350mg，0.71mmol)为原料，参照实施例1中1i的合成方法合成，得到标题产物叔丁基3-(5-氨基甲酰-4-(4-苯氧基苯基)噁唑-2-基)哌啶-1-羧酸酯47f(250mg，淡黄色固体)，产率：76％(两步)。
MS m/z(ESI)：408[M+1-56]
第六步
4-(4-苯氧基苯基)-2-(哌啶-3-基)噁唑-5-甲酰胺盐酸盐
利用叔丁基3-(5-氨基甲酰-4-(4-苯氧基苯基)噁唑-2-基)哌啶-1-羧酸酯47f(250mg，0.54mmol)为原料，参照实施例1中1j的合成方法合成，得到标题产物4-(4-苯氧基苯基)-2-(哌啶-3-基)噁唑-5-甲酰胺盐酸盐47g(150mg，白色固体)，产率：70％。
MS m/z(ESI)：364[M+1]
第七步
2-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-(4-苯氧基苯基)噁唑-5-甲酰胺
利用4-(4-苯氧基苯基)-2-(哌啶-3-基)噁唑-5-甲酰胺盐酸盐47g(150mg，0.38mmol)为原料，参照实施例1中1的合成方法合成，得到标题产物2-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-(4-苯氧基苯基)噁唑-5-甲酰胺47(60mg，白色固体)，产率：37％。
MS m/z(ESI)：418[M+1]
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.26(d,J＝9.0Hz,2H),7.92(s,1H),7.67(s,1H),7.53-7.29(m,2H),7.25-7.13(m,1H),7.11-6.99(m,4H),6.85(dd,J＝16.7,10.5Hz,1H),6.11(dd,J＝16.7,2.4Hz,1H),5.68(dd,J＝10.4,2.4Hz,1H),4.39-4.31(m,1H),4.12-4.04(m,1H),3.33-3.14(m,2H),3.02-2.89(m,1H),2.14-2.06(m,2H),1.90-1.65(m,2H)。
实施例48
2-(1-丙烯酰吡咯烷-3-基)-4-(4-苯氧基苯基)噁唑-5-甲酰胺
参照实施例47的操作步骤合成实施例48，但在第一步中用1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-羧酸取代1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-羧酸。
MS m/z(ESI)：404[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(d,J＝8.8Hz,2H),7.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(t,J＝7.9Hz,2H),7.19(t,J＝7.9Hz,1H),7.11-7.02(m,4H),6.69-6.55(m,1H),6.19(d,J＝18.0Hz,1H),5.70(d,J＝10.4Hz,1H),4.08-3.96(m,1H),3.90-3.65(m,3H),3.64-3.55(m,0.5H),3.53-3.45(m,0.5H),2.45-2.37(m,1H),2.36-2.27(m,1H)。
实施例49
2-(1-丙烯酰哌啶-4-基)-4-(4-苯氧基苯基)噁唑-5-甲酰胺
参照实施例47的操作步骤合成实施例49，但在第一步中用1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸取代1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-羧酸。
MS m/z(ESI)：418[M+1]
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.26(d,J＝9.0Hz,2H),7.92(s,1H),7.674(s,1H),7.53-7.29(m,2H),7.25-7.13(m,1H),7.11-6.99(m,4H),6.85(dd,J＝16.7,10.5Hz,1H),6.11(dd,J＝16.7,2.4Hz,1H),5.68(dd,J＝10.4,2.4Hz,1H),4.39-4.31(m,1H),4.12-4.04(m,1H),3.33-3.14(m,2H),3.02-2.89(m,1H),2.14-2.06(m,2H),1.90-1.65(m,2H)。
实施例50
2-(1-丙烯酰吡咯烷-3-基)-5-(4-苯氧基苯基)噁唑-4-甲酰胺
第一步
叔丁基3-(1-乙氧基-1,3-二羰基-3-(4-苯氧基苯基)丙烷-2-基氨基甲酰)吡咯烷-1-羧酸酯
利用1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-羧酸为原料，参照实施例44中44c的合成方法合成，得到标题产物叔丁基3-(1-乙氧基-1,3-二羰基-3-(4-苯氧基苯基)丙烷-2-基氨基甲酰)吡咯烷-1-羧酸酯50a(350mg，黄色油状物)，产率：30％。
MS m/z(ESI)：441[M+1-56]
第二步
乙基2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-5-(4-苯氧基苯基)噁唑-4-羧酸酯
三苯基膦(159mg，0.604mmol)、碘(153mg，0.604mmol)和二氯甲烷(20mL)在氮气保护下室温搅拌两小时，加入三乙胺(122mg，1.208mmol)，继续搅拌10分钟，将叔丁基3-(1-乙氧基-1,3-二羰基-3-(4-苯氧基苯基)丙烷-2-基氨基甲酰)吡咯烷-1-羧酸酯50a(150mg，0.302mmol)加入，搅拌15小时。反应物用乙酸乙酯(50mL)稀释，依次用硫代硫酸钠和饱和食盐水洗涤。有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到目标产物乙基2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-5-(4-苯氧基苯基)噁唑-4-羧酸酯50b(0.11g，无色油状物)，产率：76％。
MS m/z(ESI)：423[M+1-56]
第三步
2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-5-(4-苯氧基苯基)噁唑-4-羧酸
利用乙基2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-5-(4-苯氧基苯基)噁唑-4-羧酸酯50b(0.11g，0.23mmol)为原料，参照实施例1中1h的合成方法合成，得到标题产物2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-5-(4-苯氧基苯基)噁唑-4-羧酸50c(110mg，黄色油状物)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：395[M+1-56]
第四步
叔丁基3-(4-氨基甲酰-5-(4-苯氧基苯基)噁唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸酯
利用2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-5-(4-苯氧基苯基)噁唑-4-羧酸50c(110mg，0.24mmol)为原料，参照实施例1中1i的合成方法合成，得到标题产物叔丁基3-(4-氨基甲酰-5-(4-苯氧基苯基)噁唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸酯50d(95mg，无色油状物)，产率：92％。
MS m/z(ESI)：394[M+1-56]
第五步
5-(4-苯氧基苯基)-2-(吡咯烷-3-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐
利用叔丁基3-(4-氨基甲酰-5-(4-苯氧基苯基)噁唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸酯50d(95mg，0.21mmol)为原料，参照实施例1中1j的合成方法合成，得到标题产物5-(4-苯氧基苯基)-2-(吡咯烷-3-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐50e(75mg，白色固体)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：350[M+1]
第六步
2-(1-丙烯酰吡咯烷-3-基)-5-(4-苯氧基苯基)噁唑-4-甲酰胺
利用5-(4-苯氧基苯基)-2-(吡咯烷-3-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐50e(75mg，0.21mmol)为原料，参照实施例1中1的合成方法合成，得到标题产物2-(1-丙烯酰吡咯烷-3-基)-5-(4-苯氧基苯基)噁唑-4-甲酰胺50(50mg，白色固体)，产率：64％。
MS m/z(ESI)：404[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27-8.22(m,2H),7.61(s,1H),7.58(s,1H),7.45(t,J＝7.9Hz,2H),7.21(t,J＝7.3Hz,1H),7.14-7.06(m,4H),6.67-6.58(m,1H),6.16(d,J＝16.7Hz,1H),5.70(d,J＝10.4Hz,1H),4.05-4.01(m,0.5H),3.97-3.92(m,0.5H),3.90-3.59(m,3.5H),3.53-3.45(m,0.5H),2.45-2.21(m,2H)。
实施例51
2-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-5-(4-苯氧基苯基)噁唑-4-甲酰胺
参照实施例50的操作步骤合成实施例51，但在第一步中用1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-羧酸取代1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-羧酸。
MS m/z(ESI)：418[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.24(d,J＝7.2Hz,2H),7.57(s,1.5H),7.50(s,0.5H),7.45(t,J＝7.9Hz,2H),7.21(t,J＝7.4Hz,1H),7.11(d,J＝3.1Hz,2H),7.08(d,J＝4.2Hz,2H),6.96-6.78(m,1H),6.13(t,J＝18Hz,1H),5.75-5.57(m,1H),4.51(d,J＝11.6Hz,0.5H),4.08(d,J＝12Hz,0.5H),3.93(d,J＝13.2Hz,0.5H),3.85-3.73(m,0.8H),3.34-3.20(m,2H),3.10-2.97(m,0.7H),2.27-2.09(m,1H),2.07-1.64(m,2H),1.60-1.43(m,1H)。
实施例52
1-(1-(2-氰基-3-环丙基丙烯酰)吖丁啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
第一步
1-(1-(2-氰基乙酰基)吖丁啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将化合物1-(吖丁啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺52a(900mg，2.4mmol)、2-氰基乙酸(178mg，2.1mmol)、EDCI(534mg，2.8mmol)、HOBT(64mg，0.48mmol)、二异丙基乙基胺(936mg，7.2mmol)和二氯甲烷(20mL)在0℃下混合后，室温搅拌3小时。反应结束后，依次用水(2×20mL)和饱和食盐水洗涤(2×20mL)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得到目标产物1-(1-(2-氰基乙酰基)吖丁啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺52b(250mg，白色固体)，产率：26％。
MS m/z(ESI)：402[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(s,1H),7.61-7.50(m,2H),7.43-7.32(m,2H),7.20-7.13(m,1H),7.12-7.03(m,4H),5.65(s,2H),5.24-5.14(m,1H),4.87-4.73(m,2H),4.62-4.49(m,2H),3.35(s,2H)。
第二步
1-(1-(2-氰基-3-环丙基丙烯酰)吖丁啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将化合物1-(1-(2-氰基乙酰基)吖丁啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺52b(100mg，0.25mmol)、哌啶(2滴)、乙醇(10mL)和环丙甲醛(70mg，1.0mmol)混合后，70℃下搅拌1小时。反应结束后，减压脱溶，剩余物用制备硅胶板纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到目标产物1-(1-(2-氰基-3-环丙基丙烯酰)吖丁啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺52(15mg，白色固体)，产率：13％。
MS m/z(ESI)：454[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(s,1H),7.64-7.57(m,2H),7.45-7.37(m,2H),7.22-7.16(m,1H),7.15-7.03(m,5H),5.60(s,2H),5.23-5.13(m,1H),5.11-4.95(m,2H),4.68-4.54(m,2H),2.16-2.05(m,1H),1.33-1.29(m,2H),1.02-0.95(m,2H)。
实施例53
1-(1-(2-氰基丁-2-烯酰)吖丁啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
第一步
1-(1-(2-氰基丁-2-烯酰)吖丁啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将化合物1-(1-(2-氰基乙酰基)吖丁啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺52b(150mg，0.37mmol)、哌啶(3滴)、醋酸(10mL)和乙醛(99mg，0.74mmol)混合后，45℃下搅拌过夜。反应结束后，用饱和氢氧化钠水溶液调节pH到6-7。二氯甲烷萃取(2×20mL)。收集有机层，减压浓缩，剩余物用制备HPLC纯化(MeOH-H2O＝60-70,0.l％FA)，得到目标产物1-(1-(2-氰基丁-2-烯酰)吖丁啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺53(40mg，白色固体)，产率：26％。
MS m/z(ESI)：428[M+1]
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.15(s,1H),7.79-7.68(m,1H),7.62-7.54(m,2H),7.43-7.34(m,2H),7.21-7.13(m,1H),7.13-7.04(m,4H),5.62(s,2H),5.26-5.10(m,1H),5.08-4.79(m,2H),4.71-4.51(m,2H),3.51-3.36(m,1H),2.26-2.16(m,2H)。
BTK的活性抑制测试
使用体外激酶检测实验评估本发明的化合物对Bruton酪氨酸激酶(BTK)活性的影响
实验方法概述如下：
使用Promega公司的ADP-GloTM激酶检测试剂盒，通过检测激酶反应中所产生的ADP水平来测定BTK的体外活性。在激酶检测实验中，激酶消耗ATP将底物磷酸化，同时产成ADP。ADP-Glo试剂将终止激酶反应并且将剩余的ATP完全消耗，最后加入激酶检测试剂，将ADP转化为新的ATP。检测试剂中的萤光素酶在ATP和O2参与下能够催化荧光素，产生氧化型的荧光素、AMP并且产生光量子，从而将化学信号转为光信号(Luminecence)。光信号的强度与激酶反应中ADP产生量呈正相关，从而能够定量检测激酶BTK的活性。
所有检测实验均在23℃恒温进行，使用Corning 3674白色384孔检测板，激酶BTK(全长His-Tag)由公司内部表达纯化，激酶底物为多肽(4:1Glu,Tyr)(购自SignalChem)和ATP(Sigma)，使用酶标仪EnVision(Perkin Elmer)读取光信号。检测缓冲液包括40mMTris-HC(pH 7.5)、10mM MgCl2(Sigma)、2mM MnCl2(Sigma)、0.05mM DTT(Sigma)和0.01％BSA(Sigma)；将激酶BTK使用检测缓冲液配制为1.6ng/uL浓度的激酶反应溶液；底物反应溶液包括0.2mg/mL多肽底物和50μm ATP。
化合物IC50由10个浓度点通过以下公式计算。先将化合物在100％DMSO中溶解稀释至1mM，然后用DMSO进行3倍的系列稀释至最低浓度为0.05μm，每个浓度点再使用检测缓冲液稀释40倍。向384孔检测板中先添加1uL系列浓度的化合物溶液和2uL激酶反应溶液，混合均匀后室温避光孵育30分钟；随后加入2uL底物反应溶液，反应总体积为5uL，将反应混合物在室温避光反应60分钟；随后加入与反应等体积的5uLADP-GloTM试剂终止反应，混合均匀后室温放置40分钟；最后加入10uL激酶检测试剂，室温避光放置30分钟，然后在Envision上读取数值。
抑制百分率基于以下公式计算：
抑制％＝[1-(RLU化合物-RLUmin)/(RLUmax-RLUmin)]X100
其中RLU化合物为给定化合物浓度下的冷光读数，RLUmin为不加入激酶的情况下的冷光读数，RLUmax为不加入化合物的情况下的冷光读数。通过使用Excel中XLfit程序来计算化合物的IC50。
化合物编号 IC50(nM) 化合物编号 IC50(nM)
1. A 2. A
3. A 4. A
5. A 6. A
7. A 8. A
9. A 10. A
11. A 12. A
13. A 14. C
15. B 16. A
17. B 18. A
19. A 20. A
21. C 22. A
23. B 24. C
25. C 26. A
27. C 28. A
29. A 30. A
31. A 32. A
33. A 34. B
35. A 36. A
37. A 38. A
39. A 40. A
41. B 42. A
43. A 44. B
45. B 46. C
47. A 48. A
49. A 50. A
51. B 52. C
53. B
A﹤100nM；B＝100至500nM；C﹥500nM
结论：本发明的化合物对Bruton酪氨酸激酶(BTK)的活性具有明显的抑制效应。

Claims (10)

1.一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐：
其中：
环A和Ar各自独立地选自芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、-OR7、-OC(O)NR5R6、-C(O)OR7、-C(O)NR5R6、-C(O)R7、-NR5R6、-NR5C(O)R7、-NR7C(O)NR5R6、-S(O)mR7、-NR5S(O)mR7的取代基所取代；L独立地选自化学键、-CH2-、-CH(OH)-、-C(O)-、-CH2O-、-OCH2-、-SCH2-、-CH2S-、-N(R11)-、-N(R11)C(O)-、-C(O)N(R11)-、-N(R11)CON(R11)-、-O-、-S-、-S(O)m-、-N(R11)S(O)2-或-S(O)2N(R11)-；
R1独立地选自H、环基、杂环基、杂芳基或芳基，其中所述环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、-OR7、-OC(O)NR5R6、-C(O)OR7、-C(O)NR5R6、-C(O)R7、-NR5R6、-NR5C(O)R7、-NR7C(O)NR5R6、-S(O)mR7、-NR5S(O)mR7的取代基所取代；
X独立地选自环基、杂环基、杂芳基或芳基，其中所述环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、-OR7、-OC(O)NR5R6、-C(O)OR7、-C(O)NR5R6、-C(O)R7、-NR5R6、-NR5C(O)R7、-NR7C(O)NR5R6、-S(O)mR7、-NR5S(O)mR7的取代基所取代；
Y独立地选自-C(O)-、-NR11C(O)-、-S(O)m-或-NR11S(O)m-；
R2、R3和R4各自独立地选自H、氰基、烷基、环基、杂环基，其中所述烷基、环基或杂环基任选被一个或多个选自卤素、卤素、氰基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、-OR7、-OC(O)NR5R6、-C(O)OR7、-C(O)NR5R6、-C(O)R7、-NR5R6、-NR5C(O)R7、-NR7C(O)NR5R6、-S(O)mR7、-NR5S(O)mR7的取代基所取代；
R3和R4可形成化学键；
R11独立地选自氢原子、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C3-C8环烷基或3-8元杂环基；
R5、R6和R7各自独立地选自H、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C3-C8环烷基、3-8元单环杂环基、单环杂芳基或单环芳基；且
m为1或2。
2.根据权利要求1所述的一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，其为通式(II)所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐：
其中：
Z1、Z2、Z3各自独立地选自CH或N；
Z4为O或S；
Ar、L、X、Y、R1-R4的定义如权利要求1中所述。
3.根据权利要求1-2任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，其中Y独立地选自-C(O)-、-NHC(O)-、-SO2-或-NHSO2-。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，其为通式(III)所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐：
其中：
R4独立地选自H或氰基；
Ar、L、X、Y、R1、R3的定义如权利要求1-3中所述。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，其中：Ar独立地选自6元杂芳基或6元芳基,其中所述6元杂芳基或6元芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、-OR7、-OC(O)NR5R6、-C(O)OR7、-C(O)NR5R6、-C(O)R7、-NR5R6、-NR5C(O)R7、-NR7C(O)NR5R6、-S(O)mR7、-NR5S(O)mR7的取代基所取代；L独立地选自化学键或-O-。
6.根据权利要求1-5任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，其为通式(IV)所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐：
其中：
R1独立地选自六元环基、六元杂环基、六元杂芳基或六元芳基，其中所述六元环基、六元杂环基、六元杂芳基或六元芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、-OR7、-OC(O)NR5R6、-C(O)OR7、-C(O)NR5R6、-C(O)R7、-NR5R6、-NR5C(O)R7、-NR7C(O)NR5R6、-S(O)mR7、-NR5S(O)mR7的取代基所取代；
Ar、X、Y、R3、R4的定义如权利要求1-5中所述。
7.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，其中该化合物为：
8.一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的根据权利要求1任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐及药学上可接受的载体，稀释剂和赋形剂。
9.根据权利要求1任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，或根据权利要求8所述的药物组合物在制备Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂中的用途。
10.根据权利要求1任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，或根据权利要求8所述的药物组合物在制备治疗和/或预防肿瘤与炎症等疾病的药物中的用途。
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