CN113563305B - 一种2-(4-苯氧基苯基)-6-(n-取代氧基羰基哌啶-4-)基烟酰胺的制备方法 - Google Patents
一种2-(4-苯氧基苯基)-6-(n-取代氧基羰基哌啶-4-)基烟酰胺的制备方法 Download PDFInfo
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- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Abstract
本发明提供一种2‑(4‑苯氧基苯基)‑6‑(N‑取代氧基羰基哌啶‑4‑)基烟酰胺的制备方法，该方法利用3‑硝基丙醛和3‑(4‑苯氧基苯基)‑3‑氧代‑丙酰胺于酸催化剂作用下，经第一次缩合反应得到2‑(4‑苯氧基苯甲酰基)‑5‑硝基正戊‑2‑烯酰胺，然后于碱作用下和N‑取代氧基羰基哌啶‑4‑酮经第二次缩合反应得到含有2‑(4‑苯氧基苯甲酰基)‑5‑硝基‑5‑(N‑取代氧基羰基‑4‑羟基‑4‑基)哌啶基正戊‑2‑烯酰胺的反应，加入铵盐、催化剂，在程序升温条件下，经还原‑环合反应和异构化反应，得到2‑(4‑苯氧基苯基)‑6‑(N‑取代氧基羰基哌啶‑4‑)基烟酰胺。本发明所用原料价廉易得，工艺过程易于操作，目标产物成本低、收率和纯度高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种2-(4-苯氧基苯基)-6-(N-取代氧基羰基哌啶-4-)基烟酰胺的制备方法，属于医药化工技术领域。
背景技术
2-(4-苯氧基苯基)-6-(N-取代氧基羰基哌啶-4-)基烟酰胺(Ⅰ)是一种重要的吡啶衍生物，可制备奥布替尼(Orelabrutinib)。奥布替尼，CAS号为[1655504-04-3]，为中国诺诚健华开发的一种具有特异选择性的BTK抑制剂，中国国家药品监督管理局(NMPA)已受理奥布替尼(ICP-022)用于治疗复发/难治慢性淋巴细胞白血病(CLL)和治疗复发或难治慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)的新药上市，申请用于治疗肿瘤及自身免疫性疾病，奥布替尼整体疗效比伊布替尼优异，安全系数显著优于伊布替尼和泽布替尼，药物的靶点更精确，奥布替尼的副作用如大出血、感染和继发性恶性肿瘤在所有BTK抑制剂中发生概率最低、脱靶的概率最低、药用剂量最低。奥布替尼已于2019年在中国及美国进行多中心、多适应症的多项临床I期、临床II期及注册性临床试验，已取得的临床结果显示了良好的安全性和疗效，部分适应症正在申报NDA。
2-(4-苯氧基苯基)-6-(N-取代氧基羰基哌啶-4-)基烟酰胺(Ⅰ)和奥布替尼的结构式如下所示：
P为甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基、正丁基或苄基。
目前，关于2-(4-苯氧基苯基)-6-(N-取代氧基羰基哌啶-4-)基烟酰胺(Ⅰ)的制备未见相关专利报道，建立一种2-(4-苯氧基苯基)-6-(N-取代氧基羰基哌啶-4-)基烟酰胺的低成本绿色制备工艺，对于奥布替尼的生产具有重要意义，为此，提出本发明。
发明内容
针对现有技术的不足，尤其是现有技术中缺少针对奥布替尼中间体2-(4-苯氧基苯基)-6-(N-取代氧基羰基哌啶-4-)基烟酰胺(Ⅰ)的制备技术，以及奥布替尼的工业化需要，本发明提供一种2-(4-苯氧基苯基)-6-(N-取代氧基羰基哌啶-4-)基烟酰胺的低成本绿色制备工艺。
本发明的方法以3-硝基丙醛为初始原料，价廉易得，操作方法简便、易于实现、安全环保，废水量小，成本低，产率和选择性高，副产物少，适于绿色工业化生产。
术语说明：
式I化合物：2-(4-苯氧基苯基)-6-(N-取代氧基羰基哌啶-4-)基烟酰胺。
式Ⅱ化合物：3-硝基丙醛；
式Ⅲ化合物：3-(4-苯氧基苯基)-3-氧代-丙酰胺；
式Ⅳ化合物：2-(4-苯氧基苯甲酰基)-5-硝基正戊-2-烯酰胺；
式Ⅴ化合物：N-取代氧基羰基哌啶-4-酮；
式Ⅵ化合物：2-(4-苯氧基苯甲酰基)-5-硝基-5-(N-取代氧基羰基-4-羟基-4-基)哌啶基正戊-2-烯酰胺；
本说明书中的化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系，以化合物结构式为依据。
本发明的技术方案如下：
一种2-(4-苯氧基苯基)-6-(N-取代氧基羰基哌啶-4-)基烟酰胺的制备方法，包括步骤如下：
(1)于溶剂A中、在酸催化剂作用下，3-硝基丙醛(Ⅱ)和3-(4-苯氧基苯基)-3-氧代-丙酰胺(Ⅲ)经第一次缩合反应得到式Ⅳ化合物；
(2)于溶剂B中、在碱作用下，式Ⅳ化合物和式Ⅴ化合物经第二次缩合反应得到式Ⅵ化合物；
(3)将步骤(2)所得含有式Ⅵ化合物的反应混合液转移至压力釜中，加入铵盐、催化剂，在程序升温条件下，经还原-环合反应和异构化反应，得到2-(4-苯氧基苯基)-6-(N-取代氧基羰基哌啶-4-)基烟酰胺(I)；
P为甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基、正丁基或苄基。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述溶剂A为C1-C4低碳醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、乙腈、二氯乙烷、三氯甲烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、环己烷、苯或甲苯之一或组合；
所述溶剂A与式Ⅱ化合物的质量比为(2-15):1。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述酸催化剂为硫酸、对甲基苯磺酸、苯磺酸、乙酸、哌啶、吡啶、氯化铵、乙酸铵之一或其任意比例的混合物，所述酸催化剂与式Ⅱ化合物的质量比为(2-10)：100。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述3-(4-苯氧基苯基)-3-氧代-丙酰胺(Ⅲ)与式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-1.2):1。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述第一次缩合反应温度为20-120℃；优选的，所述第一次缩合反应温度为50-90℃。所述第一次缩合反应时间为1-8小时；优选的，所述第一次缩合反应时间为3-5小时。
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述溶剂B为水、C1-C4低碳醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、乙腈或甲苯之一或组合；
优选的，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠之一或组合；
优选的，所述溶剂B与式Ⅳ化合物的质量比为(2-10):1。
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述碱、式Ⅴ化合物与式Ⅳ化合物的摩尔比为(1.0-1.8):(1.0-1.3):1。
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述第二次缩合反应温度为-20～25℃；优选的，所述第二次缩合反应温度为-10～20℃。所述第二次缩合反应时间为1-7小时；优选第二次缩合反应时间为3-5小时。
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述式Ⅴ化合物采用滴加的方式加入到反应体系中。
根据本发明优选的，步骤(3)中，所述铵盐为氯化铵、硫酸铵、硝酸铵、乙酸铵、磷酸铵、溴化铵；优选铵盐为氯化铵；所述铵盐与式Ⅳ化合物的摩尔比为(2.0-4.0):1，优选所述铵盐与式Ⅳ化合物的摩尔比为(2.5-3.5):1。
根据本发明优选的，步骤(3)中所述的催化剂由主催化剂和助催化剂组成，主催化剂为钯炭催化剂；进一步优选的，钯炭催化剂的质量为式Ⅳ化合物质量的0.5～10：100；最优选的，钯炭催化剂的质量为式Ⅳ化合物质量的1～5：100；
助催化剂为叔胺、吡啶类化合物、三取代基膦、苯硫醇或硫醚，优选三乙胺、三正丁胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、三苯基膦或二苯硫醚；助催化剂的质量为式Ⅳ化合物质量的0.1～1.0：100；优选0.4-0.6：100。
根据本发明优选的，步骤(3)中，所述还原-环合反应的还原气氛为氢气气氛，在氢气压力条件下进行；
优选的，还原-环合反应温度为0～45℃，氢气压力为0.1-1.0MPa；进一步优选的，所述还原-环合反应温度为20～40℃，氢气压力为0.4-0.6MPa。还原-环合反应时间为3～10小时；进一步优选的，还原-环合反应时间为4-8小时。
根据本发明优选的，步骤(3)中，所述异构化反应温度为40～100℃，进一步优选的，所述异构化反应温度为60～80℃。异构化反应时间为1～7小时；进一步优选的，异构化反应时间为2-4小时。
根据本发明，优选的，步骤(2)、(3)经“一锅法”完成。
本发明的方法描述为以下合成路线1：
P为甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基、正丁基或苄基。
合成路线1
本发明的技术特点和有益效果：
1、本发明提出一种2-(4-苯氧基苯基)-6-(N-取代氧基羰基哌啶-4-)基烟酰胺的制备方法，该方法利用3-硝基丙醛和3-(4-苯氧基苯基)-3-氧代-丙酰胺于酸催化剂作用下，经第一次缩合反应得到2-(4-苯氧基苯甲酰基)-5-硝基正戊-2-烯酰胺，然后于碱作用下和N-取代氧基羰基哌啶-4-酮经第二次缩合反应得到含有2-(4-苯氧基苯甲酰基)-5-硝基-5-(N-取代氧基羰基-4-羟基-4-基)哌啶基正戊-2-烯酰胺的反应，加入铵盐、催化剂，在程序升温条件下，经还原-环合反应和异构化反应，得到2-(4-苯氧基苯基)-6-(N-取代氧基羰基哌啶-4-)基烟酰胺。
2、本发明利用酸催化剂作用下，3-(4-苯氧基苯基)-3-氧代-丙酰胺的亚甲基被相连的羰基和酰胺活化，具有较高的活性，易于和3-硝基丙醛脱水缩合，高收率高选择性地得到2-(4-苯氧基苯甲酰基)-5-硝基正戊-2-烯酰胺。所得2-(4-苯氧基苯甲酰基)-5-硝基正戊-2-烯酰胺在碱性条件下，硝基相连的亚甲基易于形成碳负离子，所形成的碳负离子易于和N-取代氧基羰基哌啶-4-酮的羰基进行缩合，该步合理利用温度效应和浓度效应确保反应的高选择性。硝基邻位亚甲基活性大于N-取代氧基羰基哌啶-4-酮的羰基邻位亚甲基活性，在较低温度下结合低浓度效应滴加N-取代氧基羰基哌啶-4-酮，可以避免N-取代氧基羰基哌啶-4-酮的自身缩合，高收率和高选择性地得到2-(4-苯氧基苯甲酰基)-5-硝基-5-(N-取代氧基羰基-4-羟基-4-基)哌啶基正戊-2-烯酰胺。然后利用硝基易于被还原为氨基的特性，结合程序升温效应和助催化剂高选择性地得到目标产品。易于被还原的硝基可以在较低温度下转化为氨基，所得氨基既可以和苯基羰基反应，也可以和酰胺的羰基反应，反应的选择性取决于碳碳双键的顺反构型和反应温度，氨基可以在较低温度下和苯基羰基反应，而非和酰胺的羰基反应。式ⅥA所示的反式构型有利于目标产品的生成。由于氨基和酰胺的羰基反应活性低，式ⅥB所示的顺式构型环合需要较高温度，而在低温和助催化剂存在下，式ⅥB所示的顺式构型可以转换为式ⅥA所示的反式构型，故该环节结合程序升温效应和助催化剂，保障高选择性地得到目标产品。而温度较高时，硝基还原后所得氨基的后续反应选择性差，导致目标产品的选择性低。如还原-环合反应时温度高，在硝基还原得到相应氨基化合物后，氨基在较高温度下可以和酰胺的羰基进行环合，形成2-氨基吡啶化合物。该步骤利用程序升温条件下，经还原-环合反应和异构化反应得到2-(4-苯氧基苯基)-6-(N-取代氧基羰基哌啶-4-)基烟酰胺。
推测的该步反应过程机理如下：
其中，P为氢、苄基、邻甲基苄基、间甲基苄基、对甲基苄基、邻氯苄基或对甲氧基苄基，G为氢或P。
3、本发明所用原料价廉易得，工艺过程易于操作，目标产物成本低、收率和纯度高，适合工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例所用3-硝基丙醛(Ⅱ)参考Org.Synth.2000,77,236自制，其余原料和试剂均为市售产品。实施例中所述“％”均为重量百分比，特别说明的除外。实施例中的收率均为摩尔收率。
实施例1：2-(4-苯氧基苯甲酰基)-5-硝基正戊-2-烯酰胺(Ⅳ)的制备
向装有搅拌、温度计、分水器和回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中加入250克环己烷，20.6克(0.2摩尔)3-硝基丙醛，51.0克(0.2摩尔)3-(4-苯氧基苯基)-3-氧代丙酰胺，0.6克对甲基苯磺酸，80-82℃搅拌条件下回流带水3小时，直至带水彻底。40℃下减压蒸馏回收溶剂，向剩余物中加入200克90％甲醇水溶液中，加热重结晶，过滤，干燥，得到63.0克2-(4-苯氧基苯甲酰基)-5-硝基正戊-2-烯酰胺(Ⅳ)，收率92.6％，液相纯度99.9％。
实施例2：2-(4-苯氧基苯甲酰基)-5-硝基正戊-2-烯酰胺(Ⅳ)的制备
向装有搅拌、温度计和回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中加入250克乙醇，20.6克(0.2摩尔)3-硝基丙醛，51.0克(0.2摩尔)3-(4-苯氧基苯基)-3-氧代丙酰胺，0.5克98％硫酸，60-65℃搅拌反应3小时。冷却至10-15℃，过滤，干燥，得到61.5克2-(4-苯氧基苯甲酰基)-5-硝基正戊-2-烯酰胺(Ⅳ)，收率90.4％，液相纯度99.7％。
实施例3：2-(4-苯氧基苯甲酰基)-5-硝基正戊-2-烯酰胺(Ⅳ)的制备
向装有搅拌、温度计、分水器和回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中加入250克2-甲基四氢呋喃，20.6克(0.2摩尔)3-硝基丙醛，51.0克(0.2摩尔)3-(4-苯氧基苯基)-3-氧代丙酰胺，0.6克对甲基苯磺酸，75-80℃搅拌条件下回流带水3小时，直至带水彻底。40℃下减压蒸馏回收溶剂，向剩余物中加入200克90％甲醇水溶液中，加热重结晶，过滤，干燥，得到62.1克2-(4-苯氧基苯甲酰基)-5-硝基正戊-2-烯酰胺(Ⅳ)，收率91.3％，液相纯度99.7％。
实施例4：2-(4-苯氧基苯基)-6-(N-叔丁氧基羰基哌啶-4-)基烟酰胺(I)的制备
向装有搅拌、温度计的1000毫升四口烧瓶中加入250克甲醇，34.0克(0.1摩尔)实施例1所得2-(4-苯氧基苯甲酰基)-5-硝基正戊-2-烯酰胺(Ⅳ)，15克(0.15摩尔)40％氢氧化钠，冷却，保持温度在0-5℃，滴加21.9克(0.11摩尔)N-叔丁氧基羰基哌啶-4-酮和50克甲醇的溶液，约1小时滴加完毕，此后，10-15℃搅拌反应3小时。加入60克25％氯化铵水溶液，搅拌均匀后，将所得反应液转移至1000毫升不锈钢压力釜中，加入0.7克5％钯碳，0.15克三苯基膦，氮气置换3次后，充氢气压力至0.4-0.5MPa，25-30℃催化加氢反应5小时，还原-环合反应结束后，70-75℃异构化反应3小时，降至室温，氮气置换3次后，过滤分离出钯碳，滤饼用30克甲醇洗涤1次，合并滤液，40℃减压蒸馏回收200克甲醇，向剩余物中加入200克水，过滤，将所得滤饼用200克甲基叔丁醚加热重结晶，过滤，干燥，得到41.1克2-(4-苯氧基苯基)-6-(N-叔丁氧基羰基哌啶-4-)基烟酰胺(I)，收率86.9％，液相纯度99.9％。
产物的核磁数据如下：
1H NMR(DMSO,δ,ppm)：
1.51(s，9H)，1.62-1.86(m，4H)，2.59-2.67(m，4H)，2.71(m，1H)，4.0(s，2H)，6.89-6.93(m，3H)，6.97-7.05(m，3H)，7.12(m，2H),7.77-7.82(m，3H)。
实施例5：2-(4-苯氧基苯基)-6-(N-叔丁氧基羰基哌啶-4-)基烟酰胺(I)的制备
向装有搅拌、温度计的1000毫升四口烧瓶中加入250克甲醇，34.0克(0.1摩尔)实施例2所得2-(4-苯氧基苯甲酰基)-5-硝基正戊-2-烯酰胺(Ⅳ)，8.5克(0.15摩尔)氢氧化钾，冷却，保持温度在0-5℃，滴加21.9克(0.11摩尔)N-叔丁氧基羰基哌啶-4-酮和50克甲醇的溶液，约1小时滴加完毕，此后，10-15℃搅拌反应3小时。加入60克25％氯化铵水溶液，搅拌均匀后，将所得反应液转移至1000毫升不锈钢压力釜中，加入0.7克5％钯碳，0.15克三苯基膦，氮气置换3次后，充氢气压力至0.4-0.5MPa，25-30℃催化加氢反应5小时，还原-环合反应结束后，70-75℃异构化反应3小时，降至室温，氮气置换3次后，过滤分离出钯碳，滤饼用30克甲醇洗涤1次，合并滤液，40℃减压蒸馏回收200克甲醇，向剩余物中加入200克水，过滤，将所得滤饼用200克甲基叔丁醚加热重结晶，过滤，干燥，得到43.2克2-(4-苯氧基苯基)-6-(N-叔丁氧基羰基哌啶-4-)基烟酰胺(I)，收率91.3％，液相纯度99.7％。
实施例6：2-(4-苯氧基苯基)-6-(N-叔丁氧基羰基哌啶-4-)基烟酰胺(I)的制备
向装有搅拌、温度计的1000毫升四口烧瓶中加入250克甲醇，34.0克(0.1摩尔)实施例3所得2-(4-苯氧基苯甲酰基)-5-硝基正戊-2-烯酰胺(Ⅳ)，8.1克(0.15摩尔)甲醇钠，冷却，保持温度在0-5℃，滴加21.9克(0.11摩尔)N-叔丁氧基羰基哌啶-4-酮和50克甲醇的溶液，约1小时滴加完毕，此后，10-15℃搅拌反应3小时。加入60克25％氯化铵水溶液，搅拌均匀后，将所得反应液转移至1000毫升不锈钢压力釜中，加入0.7克5％钯碳，0.15克三苯基膦，氮气置换3次后，充氢气压力至0.4-0.5MPa，25-30℃催化加氢反应5小时，还原-环合反应结束后，70-75℃异构化反应3小时，降至室温，氮气置换3次后，过滤分离出钯碳，滤饼用30克甲醇洗涤1次，合并滤液，40℃减压蒸馏回收200克甲醇，向剩余物中加入200克水，过滤，将所得滤饼用200克甲基叔丁醚加热重结晶，过滤，干燥，得到43.6克2-(4-苯氧基苯基)-6-(N-叔丁氧基羰基哌啶-4-)基烟酰胺(I)，收率92.1％，液相纯度99.9％。
对比例1：2-(4-苯氧基苯基)-6-(N-叔丁氧基羰基哌啶-4-)基烟酰胺(I)的制备
向装有搅拌、温度计的1000毫升四口烧瓶中加入300克甲醇，34.0克(0.1摩尔)实施例1方法所得2-(4-苯氧基苯甲酰基)-5-硝基正戊-2-烯酰胺(Ⅳ)，8.1克(0.15摩尔)甲醇钠，21.9克(0.11摩尔)N-叔丁氧基羰基哌啶-4-酮，10-15℃搅拌反应3小时。加入60克25％氯化铵水溶液，搅拌均匀后，将所得反应液转移至1000毫升不锈钢压力釜中，加入0.7克5％钯碳，0.15克三苯基膦，氮气置换3次后，充氢气压力至0.4-0.5MPa，25-30℃催化加氢反应5小时，还原-环合反应结束后，70-75℃异构化反应3小时，降至室温，氮气置换3次后，过滤分离出钯碳，滤饼用30克甲醇洗涤1次，合并滤液，40℃减压蒸馏回收200克甲醇，向剩余物中加入200克水，过滤，将所得滤饼用200克甲基叔丁醚加热重结晶，过滤，干燥，得到26.8克2-(4-苯氧基苯基)-6-(N-叔丁氧基羰基哌啶-4-)基烟酰胺(I)，收率56.6％，液相纯度97.3％。
由对比例1可知，滴加N-叔丁氧基羰基哌啶-4-酮对于产品收率至关重要，如果将N-叔丁氧基羰基哌啶-4-酮一次性加入至反应体系中，N-叔丁氧基羰基哌啶-4-酮的浓度高，易于在碱性条件下产生分子间的聚合，导致收率降低。
对比例2：2-(4-苯氧基苯基)-6-(N-叔丁氧基羰基哌啶-4-)基烟酰胺(I)的制备
向装有搅拌、温度计的1000毫升四口烧瓶中加入300克甲醇，34.0克(0.1摩尔)实施例2方法所得2-(4-苯氧基苯甲酰基)-5-硝基正戊-2-烯酰胺(Ⅳ)，8.1克(0.15摩尔)甲醇钠，21.9克(0.11摩尔)N-叔丁氧基羰基哌啶-4-酮，30-35℃搅拌反应3小时。加入60克25％氯化铵水溶液，搅拌均匀后，将所得反应液转移至1000毫升不锈钢压力釜中，加入0.7克5％钯碳，0.15克三苯基膦，氮气置换3次后，充氢气压力至0.4-0.5MPa，25-30℃催化加氢反应5小时，还原-环合反应结束后，70-75℃异构化反应3小时，降至室温，氮气置换3次后，过滤分离出钯碳，滤饼用30克甲醇洗涤1次，合并滤液，40℃减压蒸馏回收200克甲醇，向剩余物中加入200克水，过滤，将所得滤饼用200克甲基叔丁醚加热重结晶，过滤，干燥，得到28.7克2-(4-苯氧基苯基)-6-(N-叔丁氧基羰基哌啶-4-)基烟酰胺(I)，收率60.7％，液相纯度97.9％。
由对比例2可知，缩合反应的温度对于产品收率和纯度至关重要，缩合反应温度高，则易于导致N-叔丁氧基羰基哌啶-4-酮分子间的缩合，导致产品收率和纯度降低。
对比例3：2-(4-苯氧基苯基)-6-(N-叔丁氧基羰基哌啶-4-)基烟酰胺(I)的制备
向装有搅拌、温度计的1000毫升四口烧瓶中加入250克甲醇，34.0克(0.1摩尔)实施例3方法所得2-(4-苯氧基苯甲酰基)-5-硝基正戊-2-烯酰胺(Ⅳ)，8.5克(0.15摩尔)氢氧化钾，冷却，保持温度在0-5℃，滴加21.9克(0.11摩尔)N-叔丁氧基羰基哌啶-4-酮和50克甲醇的溶液，约1小时滴加完毕，此后，10-15℃搅拌反应3小时。加入60克25％氯化铵水溶液，搅拌均匀后，将所得反应液转移至1000毫升不锈钢压力釜中，加入0.7克5％钯碳，氮气置换3次后，充氢气压力至0.4-0.5MPa，25-30℃催化加氢反应5小时，还原-环合反应结束后，70-75℃异构化反应3小时，降至室温，氮气置换3次后，过滤分离出钯碳，滤饼用30克甲醇洗涤1次，合并滤液，40℃减压蒸馏回收200克甲醇，向剩余物中加入200克水，过滤，将所得滤饼加至200克90％甲醇水溶液中，加热重结晶，过滤，干燥，得到，经液相外标法分析其中含有22.5克2-(4-苯氧基苯基)-6-(N-叔丁氧基羰基哌啶-4-)基烟酰胺(I)，难于分离，折合收率为47.5％。
由对比例3可知，助催化剂三苯基膦的加入与否对于目标产物的收率非常重要，助催化剂在硝基还原为氨基的同时，可以参与不饱和酮的1,4-加成，得到有利于彻底促进氨基和羰基进行环合的构象，有利于分子内的吡啶环合反应。
对比例4：2-(4-苯氧基苯基)-6-(N-叔丁氧基羰基哌啶-4-)基烟酰胺(I)的制备
向装有搅拌、温度计的1000毫升四口烧瓶中加入250克甲醇，34.0克(0.1摩尔)实施例2方法所得2-(4-苯氧基苯甲酰基)-5-硝基正戊-2-烯酰胺(Ⅳ)，8.5克(0.15摩尔)氢氧化钾，冷却，保持温度在0-5℃，滴加21.9克(0.11摩尔)N-叔丁氧基羰基哌啶-4-酮和50克甲醇的溶液，约1小时滴加完毕，此后，10-15℃搅拌反应3小时。加入60克25％氯化铵水溶液，搅拌均匀后，将所得反应液转移至1000毫升不锈钢压力釜中，加入0.7克5％钯碳，氮气置换3次后，充氢气压力至0.4-0.5MPa，50-55℃催化加氢反应5小时，还原-环合反应结束后，70-75℃异构化反应3小时，降至室温，氮气置换3次后，过滤分离出钯碳，滤饼用30克甲醇洗涤1次，合并滤液，40℃减压蒸馏回收200克甲醇，向剩余物中加入200克水，过滤，将所得滤饼加至200克90％甲醇水溶液中，加热重结晶，过滤，干燥，经液相外标法分析其中含有26.6克2-(4-苯氧基苯基)-6-(N-叔丁氧基羰基哌啶-4-)基烟酰胺(I)，折合收率为56.2％。
由对比例4可知，还原-环合反应时温度高，在硝基还原得到相应氨基化合物后，氨基在较高温度下可以和酰胺的羰基进行环合，形成2-氨基吡啶化合物。还原-环合和异构化利用程序升温对于反应的选择性至关重要。易于被还原的硝基可以在较低温度下转化为氨基，所得氨基在较低温度下可以和苯羰基反应，而非和酰胺的羰基反应。而温度较高时，硝基还原后所得氨基的后续反应选择性差，导致目标产品的选择性低。
Claims (18)
1.一种2-(4-苯氧基苯基)-6-(N-取代氧基羰基哌啶-4-)基烟酰胺的制备方法，包括步骤如下：
（1）于溶剂A中、在酸催化剂作用下，3-硝基丙醛（Ⅱ）和3-（4-苯氧基苯基）-3-氧代-丙酰胺（Ⅲ）经第一次缩合反应得到式Ⅳ化合物；
（2）于溶剂B中、在碱作用下，式Ⅳ化合物和式Ⅴ化合物经第二次缩合反应得到式Ⅵ化合物；
（3）将步骤（2）所得含有式Ⅵ化合物的反应混合液转移至压力釜中，加入铵盐、催化剂，在程序升温条件下，经还原-环合反应和异构化反应，得到2-(4-苯氧基苯基)-6-(N-取代氧基羰基哌啶-4-)基烟酰胺（I）；
P为甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基、正丁基或苄基；
所述的催化剂由主催化剂和助催化剂组成，主催化剂为钯炭催化剂，助催化剂为三取代基膦；所述还原-环合反应的还原气氛为氢气气氛，在氢气压力条件下进行。
2.根据权利要求1所述的2-(4-苯氧基苯基)-6-(N-取代氧基羰基哌啶-4-)基烟酰胺的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述溶剂A为C1-C4低碳醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、乙腈、二氯乙烷、三氯甲烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、环己烷、苯或甲苯之一或组合。
3.根据权利要求1所述的2-(4-苯氧基苯基)-6-(N-取代氧基羰基哌啶-4-)基烟酰胺的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述溶剂A与式Ⅱ化合物的质量比为（2-15）:1。
4.根据权利要求1所述的2-(4-苯氧基苯基)-6-(N-取代氧基羰基哌啶-4-)基烟酰胺的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述酸催化剂为硫酸、对甲基苯磺酸、苯磺酸、乙酸、氯化铵之一或其任意比例的混合物。
5.根据权利要求1所述的2-(4-苯氧基苯基)-6-(N-取代氧基羰基哌啶-4-)基烟酰胺的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述酸催化剂与式Ⅱ化合物的质量比为（2-10）：100；
所述3-（4-苯氧基苯基）-3-氧代-丙酰胺（Ⅲ）与式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-1.2):1。
6.根据权利要求1所述的2-(4-苯氧基苯基)-6-(N-取代氧基羰基哌啶-4-)基烟酰胺的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述第一次缩合反应温度为20-120℃，所述第一次缩合反应时间为1-8小时。
7.根据权利要求1所述的2-(4-苯氧基苯基)-6-(N-取代氧基羰基哌啶-4-)基烟酰胺的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述溶剂B为水、C1-C4低碳醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、乙腈或甲苯之一或组合。
8.根据权利要求1所述的2-(4-苯氧基苯基)-6-(N-取代氧基羰基哌啶-4-)基烟酰胺的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠之一或组合。
9.根据权利要求1所述的2-(4-苯氧基苯基)-6-(N-取代氧基羰基哌啶-4-)基烟酰胺的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述溶剂B与式Ⅳ化合物的质量比为（2-10）:1。
10.根据权利要求1所述的2-(4-苯氧基苯基)-6-(N-取代氧基羰基哌啶-4-)基烟酰胺的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述碱、式Ⅴ化合物与式Ⅳ化合物的摩尔比为（1.0-1.8）:(1.0-1.3):1。
11.根据权利要求1所述的2-(4-苯氧基苯基)-6-(N-取代氧基羰基哌啶-4-)基烟酰胺的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述第二次缩合反应温度为-20~25℃，所述第二次缩合反应时间为1-7小时。
12.根据权利要求1所述的2-(4-苯氧基苯基)-6-(N-取代氧基羰基哌啶-4-)基烟酰胺的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述式Ⅴ化合物采用滴加的方式加入到反应体系中。
13.根据权利要求1所述的2-(4-苯氧基苯基)-6-(N-取代氧基羰基哌啶-4-)基烟酰胺的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，所述铵盐为氯化铵、硫酸铵、硝酸铵、乙酸铵、磷酸铵、溴化铵。
14.根据权利要求1所述的2-(4-苯氧基苯基)-6-(N-取代氧基羰基哌啶-4-)基烟酰胺的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，所述铵盐与式Ⅳ化合物的摩尔比为（2.0-4.0）:1。
15.根据权利要求1所述的2-(4-苯氧基苯基)-6-(N-取代氧基羰基哌啶-4-)基烟酰胺的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，钯炭催化剂的质量为式Ⅳ化合物质量的0.5~10：100；助催化剂的质量为式Ⅳ化合物质量的0.1~1.0：100。
16.根据权利要求1所述的2-(4-苯氧基苯基)-6-(N-取代氧基羰基哌啶-4-)基烟酰胺的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，还原-环合反应温度为0~45℃，氢气压力为0.1-1.0MPa。
17.根据权利要求1所述的2-(4-苯氧基苯基)-6-(N-取代氧基羰基哌啶-4-)基烟酰胺的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，所述异构化反应温度为40~100℃，异构化反应时间为1~7小时。
18.根据权利要求1所述的2-(4-苯氧基苯基)-6-(N-取代氧基羰基哌啶-4-)基烟酰胺的制备方法，其特征在于，步骤（2）、（3）经“一锅法”反应完成。
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Denomination of invention: A preparation method for 2- (4-phenoxyphenyl) -6- (N-substituted oxycarbonylpiperidin-4-) - nicotinamide Effective date of registration: 20231130 Granted publication date: 20220701 Pledgee: Dongying Branch of China CITIC Bank Co.,Ltd. Pledgor: Xinfa pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2023980068537 |