CN115894440A - 奥布替尼化合物的晶型及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种奥布替尼化合物的晶型，所述晶型为晶型DCII；本发明还公开了一种制备所述奥布替尼化合物的晶型的方法，包括以下步骤：将化合物I的固体置于醇类与水的混合溶剂或酰胺类与水的混合溶剂中，放置在一定温度下搅拌，分离、干燥，得到化合物的晶型DCII；本发明所述晶型在理化性质、制剂加工性能及生物利用度等方面具有优势。

Description

奥布替尼化合物的晶型及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种化合物的晶型及其制备方法，具体涉及奥布替尼化合物的晶型及其制备方法。

背景技术

BTK是一种非受体酪氨酸激酶，作为B细胞抗原受体(BCR)信号通路的关键组成部分，BTK在B细胞的激活、增殖、生存和分化中扮演着重要的角色。研究发现，许多B细胞疾病的发生与B细胞的异常激活相关。例如，在许多白血病和淋巴瘤患者的癌细胞中，BCR信号通路经常处于异常激活的状态，而这往往意味着BTK的激活。奥布替尼是“具有明显治疗优势”的BTK抑制剂，它的靶点选择性非常好，针对BTK靶点的占有率近100％，副作用较小。

2020年12月25日，诺诚健华公司研发的BTK抑制剂奥布替尼(orelabrutinib)正式获得中国国家药监局(NMPA)批准上市，用于(1)既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤(MCL)患者；(2)既往至少接受过一种治疗的成人慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)患者。奥布替尼的获批上市，为淋巴瘤患者带来了新的选择和希望。

奥布替尼化合物的化学名称为6-[1-(1-氧代-2-丙烯-1-基)-4-哌啶基]-2-(4-苯氧基苯基)-3-吡啶甲酰胺(以下称为“化合物I”)，其结构式如下：

晶型是化合物固体分子在微观三维结构中长程有序排列而形成晶格的固体形态。药物多晶型现象是指固体药物分子存在两种或两种以上的不同晶型的现象。因为不同的晶型其理化性质不同，固态药物分子的不同晶型可能在体内有不同的溶出、吸收，进而在一定程度上影响药物的临床疗效和安全性，特别是对于难溶性固体药物而言，晶型对生物利用度的影响会更大。因此，药物晶型是固态药物研究及开发过程中的重要一环，也是药物质量控制的重要内容。

原研专利WO2020057549A1中报道了无水晶型A，B，E，F，水合物晶型D，以及溶剂合物C。根据该专利文本中描述，无水A，B，E，F以及水合物晶型D均具有溶解度低，存在药效差及生物利用度不高的缺点，溶剂合物因含有有机溶剂，毒副作用较大，不可做为药用晶型。

综上所述，本领域急需一种具有良好溶解度和稳定性的奥布替尼新晶型，以满足药物的生物利用度、适合产业化开发及各方面综合性能均满足药用开发的新晶型。

发明内容

本发明的主要目的在于解决上述现有技术的不足，提供一种奥布替尼化合物(化合物I)的晶型及其制备方法。所述奥布替尼化合物的晶型在理化性质、制剂加工性能及生物利用度等方面具有优势，例如在熔点、溶解度、引湿性、提纯作用、稳定性、黏附性、可压性、流动性、体内外溶出、生物有效性等方面中的至少一方面存在优势，为含化合物I的药物开发提供了更好的选择，具有非常重要的意义。

为实现本发明的目的，本发明采用以下技术方案：

一种奥布替尼化合物的晶型，为晶型DCII(以下称为晶型DCII)。

使用Cu-Ka辐射，所述晶型DCII的X射线粉末衍射在衍射角2theta值为15.0°±0.2°、14.1°±0.2°或/和20.1°±0.2°处有特征峰。

进一步的，使用Cu-Ka辐射，所述晶型DCII的X射线粉末衍射在衍射角2theta值为8.3°±0.2°、16.7°±0.2°或/和18.6°±0.2°处有特征峰；优选地，所述晶型DCII的X射线粉末衍射在衍射角2theta值为8.3°±0.2°、16.7°±0.2°和18.6°±0.2°处有特征峰。

进一步的，使用Cu-Ka辐射,所述晶型DCII的X射线粉末衍射在衍射角2theta值为21.2°±0.2°、23.6°±0.2°或/和15.4°±0.2°处有特征峰；优选地，所述晶型DCII的X射线粉末衍射在衍射角2theta值为21.2°±0.2°、23.6°±0.2°和15.4°±0.2°处有特征峰。

进一步的，使用Cu-Ka辐射,所述晶型DCII的X射线粉末衍射在衍射角2theta值为8.3°±0.2°、14.1°±0.2°、15.0°±0.2°、15.4°±0.2°、16.7°±0.2°、18.6°±0.2°、20.1°±0.2°、21.2°±0.2°或/和23.6°±0.2°处有特征峰。

非限制性的，晶型DCII的X-射线粉末衍射图基本如图1所示。

非限制性的，晶型DCII的DSC图基本如图2所示。

本发明还提供了一种制备所述奥布替尼化合物的晶型的方法，包括以下步骤：

将化合物I的固体置于醇类与水的混合溶剂或酰胺类与水的混合溶剂中，将所得的悬浮液放置在一定温度下搅拌，分离、干燥，得到化合物I的晶型DCII。

进一步的，所述醇类优选甲醇；所述酰胺类优选二甲基乙酰胺；所述温度优选0～50℃，更优选5～30℃。

本发明提供的晶型DCII具有如下有益效果：

1.与现有技术相比，本发明晶型DCII在水中具有更优的稳定性。

与现有技术相比，原研专利WO2020057549A1中报道的无水晶型A在水中不稳定，搅拌过夜后会转晶为本发明晶型DCII，且本发明晶型DCII在水中搅拌过夜晶型保持不变，仍为晶型DCII，由此说明原研专利WO2020057549A1中报道的无水晶型A在水中有转晶为本发明晶型DCII的风险，而本发明晶型DCII在水中具有更优的稳定性。

原料药在制备、储存以及制剂生产(比如湿法制粒)过程中，无法避免与水的接触，因此样品在水中的稳定性是比较重要的考察参数。本发明晶型DCII在水中具有良好的稳定性，将给样品生产、储存以及制剂工艺等过程带来方便，降低转晶风险，提高产品稳定性。

2.本发明提供的晶型DCII具有良好的物理化学稳定性。

本发明晶型DCII在25℃/60％RH(相对湿度)，40℃/75％RH条件下，分别密闭放置2周和1个月，晶型均保持不变，说明晶型DCII具有良好的物理稳定性，尤其是加速条件40℃/75％RH，放置一个月仍保持晶型稳定，未发生转晶，这进一步说明了晶型DCII即使在加速条件下，依然具有较好的物理稳定性，这就保证了药物在后续工艺、生产及运输过程中不易发生转晶；此外，晶型DCII在25℃/60％RH(相对湿度)条件下放置前后，化学纯度也未发生变化，纯度均保持在99％以上，说明晶型DCII具有良好的化学稳定性，此外，即使在加速条件40℃/75％RH，化学纯度也依然未发生明显的下降，由此进一步说明了晶型DCII具有良好的化学稳定。良好的物理化学稳定性，保证了药品在后续制剂开发及工艺生产过程，以及药品生产运输过程中，能够保持质量稳定，确保药物质量及疗效，具有重要的意义。

3.此外，晶型DCII具有良好的机械稳定性。晶型DCII在研磨前后，未发生转晶，且样品结晶度未观察到明显的下降，由此说明晶型DCII具有良好的机械稳定性。良好的机械稳定性可确保样品在后期制剂工艺过程中，不会因为机械研磨、粉碎等外力轻易发生转晶，降低了制剂工艺过程转晶的风险，提高了制剂工艺的可开发性。

4.晶型稳定对药物开发具有重要意义，若发生转晶，将会直接影响药物的溶解度进而影响药品的生物利用度，从而改变药品的疗效。良好的化学稳定性可以确保药品在储存过程中几乎不产生新的杂质或杂质含量几乎不增加，从而确保药品的安全性。良好的机械稳定性也可提高药品在制剂工艺过程中耐受机械力的损伤，降低转晶风险。因此，晶型DCII良好的物理化学稳定性，以及良好的机械稳定性，为后续药物的生产及开发提供了保障，具有较高的产业化开发价值。

5.进一步地，本发明的晶型DCII还具有如下有益效果：

本发明晶型DCII无或几乎无引湿性。根据药典(中国药典2020年版通则9103药物引湿性实验指导原则，实验条件：25±1℃，80％相对湿度)方法，考察了本发明晶型DCII的引湿性，结果表明晶型DCII引湿增重～0％。此外，关于引湿性特征描述与引湿性增重的界定(中国药典2020年版通则9103药物引湿性实验指导原则，实验条件：25±1℃，80％相对湿度)原则，晶型DCII增重范畴为：引湿增重小于2.0％但不小于0.2％，属于无或几乎无引湿性。该结果表明，本发明晶型DCII无或几乎无引湿性。较低的引湿性可以确保样品在后期生产、加工以及储存运输过程中，能够保持较低的引湿增重而不发生潮解现象，从而确保药品质量稳定。

本发明中，所述“搅拌”，采用本领域的常规方法完成，例如磁力搅拌或机械搅拌，搅拌速度为50-1800转/分钟，其中，磁力搅拌优选为300-900转/分钟，机械搅拌优选为100-300转/分钟。

所述“分离”，采用本领域的常规方法完成，例如离心或过滤，“离心”的操作为：将欲分离的样品置于离心管中，以10000转/分速率进行离心，至固体全部沉至离心管底部。

所述“干燥”可以在室温或更高的温度下进行。干燥温度为室温到约50℃，或者到40℃。干燥时间可以为2～48小时，或者过夜。干燥在通风橱、鼓风烘箱或真空烘箱里进行。

本发明中，“晶体”或“多晶型”指被X射线粉末衍射图表征证实的固体。本领域技术人员能够理解，这里所讨论的理化性质可以被表征，其中的实验误差取决于仪器的条件、样品的准备和样品的纯度，特别是，本领域技术人员公知，X射线粉末衍射图通常会随着仪器条件的不同而有所改变，特別需要指出的是，X射线粉末衍射图中衍射峰的相对强度也可能随着实验条件的变化而变化，所以衍射峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素。事实上，X射线粉末衍射图中衍射峰的相对强度与晶体的择优取向有关，本发明所示的衍射峰强度为说明性而非用于绝对比较。另外，衍射峰位置的实验误差通常在5％或更少，这些位置的误差也应该被考虑进去，通常允许有±0.2的误差。另外，由于样品厚度等实验因素的影响，会造成衍射峰角度的整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领城技术人员可以理解的是，本发明保护晶型的X射线粉末衍射图不必和这里所指的实施例中的X射线粉末衍射图完全一致，任何具有和这些图谱中的特征峰相同或相似的X射线粉末衍射图的晶型均属于本发明的范畴之内。

本领域技术人员能够将本发明所列的X射线粉末衍射图和一个未知晶型的X射线粉末衍射图相比较，以证实这两组图反映的是相同还是不同的晶型。

在一些实施方案中，本发明的晶型DCII是纯的，基本没有混合任何其他晶型。本发明中“基本没有”当用来指新晶型时指这个晶型含有少于20％(重量)的其他晶型,尤其指少于10％(重量)的其他晶型,更指少于5％(重量)的其他晶型,更指少于1％(重量)的其他晶型。

本发明中术语“约”，当用来指可測量的数值时，例如质量、时间、温度等，意味着可围绕具体数值有一定的浮动的范围，该范围可以为±10％，±5％，±1％，±0.5％或±0.1％。

本发明的发明人意外发現了本发明提供的化合物I的不同晶型，其在理化性质、制剂加工性能及生物利用度等方面具有优势，例如在熔点、溶解度、引湿性、提纯作用、稳定性、黏附性、可压性、流动性、体内外溶出、生物有效性等方面中的至少一方面存在优势，为含化合物I的药物开发提供了更好的选择，具有非常重要的意义。

附图说明

图1为实施例1晶型DCII的XRPD图。

图2为实施例1晶型DCII的DSC图。

图3为根实施例2所得晶型DCII的XRPD图。

图4原研晶型A与本发明晶型DCII的稳定性对比图：a是专利WO2020057549A1中报道的无水晶型A在水中搅拌过夜后的晶型，b是本发明晶型DCII在水中搅拌过夜后的晶型。

图5晶型DCII放置稳定性后XRPD叠图：a是晶型DCII起始晶型；b是晶型DCII在25℃/60％RH下放置2周的晶型；c是晶型DCII在25℃/60％RH下放置1个月的晶型；d是晶型DCII在40℃/75％RH下放置2周的晶型；e是晶型DCII在40℃/75％RH下放置1个月的晶型。

图6晶型DCII研磨前后XRPD叠图：a为研磨前的XRPD图，b为研磨后的XRPD图。

具体实施方式

本发明中所用到的缩写的解释如下:

XRPD：X射线粉末衍射；DSC：差示扫描量热。

采集数据所用的仪器及方法：本发明所述的X射线粉末衍射图在Bruker D2PHASER X射线粉末衍射仪上采集。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：X射线光源:Cu Ka；Kal(A):1.54060；Ka2(A)1.54439；Ka2/Ka1强度比例：0.50；电压：30千伏特(kV)；电流：10毫安培(mA)；扫描范围：自3.0至40.0度。

本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)图在梅特勒DSC3上采集，差示扫描量热分析(DSC)的方法参数如下：扫描速率：10℃/min；保护气体：氮气。

除非特殊说明，以下实施例均在室温条件下操作，所述“室温”不是特定的温度值，是指10-30℃温度范围。

根据本发明，作为原料的所述化合物I和/或其盐包括但不限于固体形式(结晶或无定形)、油状、液体形式和溶液。优选地，作为原料的化合物I和/或其盐为固体形式。

以下实施例中所使用的化合物I可根据文献所记載的方法制备获得。

实施例1：晶型DCII的制备方法

称取～40mg的化合物Ⅰ到3ml的玻璃瓶中，加入2.8ml的混合溶剂MeOH/H2O1/1(v/v)，此时溶液为悬浮液状态，室温搅拌～67小时，离心晾干后，经XRPD检测，所得的固体为本发明所示晶型DCII。

实施例1所得晶型DCII的XRPD图如图1所示，XRPD数据如表1所示，其DSC图如图2所示。

表1

实施例2：晶型DCII的制备方法

称取～50mg的化合物Ⅰ到3ml的玻璃瓶中，加入2ml的混合溶剂DMA/H2O 1/1(v/v)，此时溶液为悬浮液状态，室温搅拌67小时，离心晾干后，经XRPD检测，所得的固体为本发明所示晶型DCII。

实施例2所得晶型DCII的XRPD图如图3所示，XRPD数据如表2所示。

表2

实施例3：本发明晶型DCII与原研晶型稳定性对比

为了了解原研专利WO2020057549A1中报道的无水晶型A与本发明的晶型DCII的稳定性关系，以进一步了解二者在原料药制备、制剂工艺，以及药品储存过程可能发生的转晶风险。本次研究特地做了原研专利WO2020057549A1中报道的无水晶型A与本发明的晶型DCII的在水中的悬浮搅拌实验。

分别称量10mg专利WO2020057549A1中报道的无水晶型A和10mg本发明晶型DCII放置玻璃小瓶中室温搅拌过夜，然后离心分离固体测试XRPD。实验结果如下表3所示，XRPD叠图如图4所示。

表3

上述实验结果表明，原研专利WO2020057549A1中报道的无水晶型A在水中不稳定，搅拌过夜后会转晶为本发明晶型DCII，且本发明晶型DCII在水中搅拌过夜晶型保持不变，仍为晶型DCII，由此说明原研专利WO2020057549A1中报道的无水晶型A在水中有转晶为本发明晶型DCII的风险，而本发明晶型DCII在水中具有更优的稳定性。

原料药在制备、储存以及制剂生产(比如湿法制粒)过程中，无法避免与水的接触，因此样品在水中的稳定性是比较重要的考察参数。本发明晶型DCII在水中具有良好的稳定性，将给样品生产、储存以及制剂工艺等过程带来方便，降低转晶风险，提高产品稳定性。

实施例4：晶型DCII的物理化学稳定性

称取本发明制备得到的晶型DCII约5mg，用铝箔袋密封后分别放置在25℃/60％RH,40℃/75％RH条件下，采用HPLC和XRPD测定纯度与晶型。实验结果如下表4所示，XRPD叠图如图5所示。

表4

结果表明：本发明晶型DCII在25℃/60％RH,40℃/75％RH条件下，均可保持物理化学稳定至少1个月以上。

实施例5：晶型DCII的机械稳定性

将～10mg晶型DCII置于研钵中，手动研磨10分钟，研磨前后进行XRPD测试。研磨前后XRPD对比如图6所示。结果表明，本发明晶型DCII经过研磨后晶型不变，且结晶度未观察到明显的下降，由此说明晶型DCII具有良好的机械稳定性。

实施例6：晶型DCII的引湿性

称取本发明晶型DCII约10mg，放置在25±1℃，80％相对湿度条件下24小时，记录前后样品的质量。具体结果如下表5所示。

关于引湿性特征描述与引湿性增重的界定(中国药典2020年版通则9103药物引湿性实验指导原则，实验条件：25±1℃，80％相对湿度)：

潮解：吸收足量水分形成液体；

极具引湿性：引湿增重不小于15.0％；

有引湿性：引湿增重小于15.0％但不小于2.0％；

略有引湿性：引湿增重小于2.0％但不小于0.2％；

无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％。

表5

结果表明，本发明的晶型DCII无或几乎无引湿性，由此表明晶型DCII在药品生产及储存过程中不易发生潮解。

Claims (10)

1.一种奥布替尼化合物的晶型，其特征在于，所述晶型的X射线粉末衍射在衍射角2theta值为15.0°±0.2°、14.1°±0.2°或/和20.1°±0.2°处有特征峰。

2.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型的X射线粉末衍射在衍射角2theta值为8.3°±0.2°、16.7°±0.2°或/和18.6°±0.2°处有特征峰。

3.根据权利要求1或2所述的晶型，其特征在于，所述晶型的X射线粉末衍射在衍射角2theta值为21.2°±0.2°、23.6°±0.2°或/和15.4°±0.2°处有特征峰。

4.根据权利要求1或2所述的晶型，其特征在于，所述晶型的X射线粉末衍射在衍射角2theta值为8.3°±0.2°、14.1°±0.2°、15.0°±0.2°、15.4°±0.2°、16.7°±0.2°、18.6°±0.2°、20.1°±0.2°、21.2°±0.2°或/和23.6°±0.2°处有特征峰。

5.根据权利要求2所述的晶型，其特征在于，所述晶型的X射线粉末衍射在衍射角2theta值为8.3°±0.2°、16.7°±0.2°和18.6°±0.2°处有特征峰。

6.根据权利要求3所述的晶型，其特征在于，所述晶型的X射线粉末衍射在衍射角2theta值为21.2°±0.2°、23.6°±0.2°和15.4°±0.2°处有特征峰。

7.一种制备权利要求1所述奥布替尼化合物的晶型的方法，其特征在于，包括以下步骤：

将化合物I的固体置于醇类与水的混合溶剂或酰胺类与水的混合溶剂中，将所得的悬浮液放置在一定温度下搅拌，分离、干燥，得到化合物的晶型DCII。

8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述醇类为甲醇。

9.如权利要求7或8所述的方法，其特征在于，所述酰胺类为二甲基乙酰胺。

10.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1或2所述的晶型和药学上可接受的载体。

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