CN110494423B - 乐伐替尼甲磺酸盐的新晶型及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了乐伐替尼甲磺酸盐的新晶型及其制备方法，含有该晶型的药物组合物，以及该晶型在制备酪氨酸酶抑制剂和治疗甲状腺癌药物制剂中的用途。本发明提供的甲磺酸盐新晶型制备成本优势明显，比现有技术具有一种或多种改进的特性，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。

Description

乐伐替尼甲磺酸盐的新晶型及其制备方法

技术领域

本发明涉及化学医药领域，特别是涉及乐伐替尼甲磺酸盐的新晶型及其制备方法。

背景技术

乐伐替尼是由日本卫材公司研发的一种用于治疗侵袭性、分化型甲状腺癌的口服多受体酪氨酸激酶(Receptor Tyrosine Kinase，RTK)抑制剂，2015年2月13日获得FDA批准， 2015年5月28日获得EMA批准。乐伐替尼的化学名称为：4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺(以下称“化合物(I)”)，其结构式如下：

在药物研究领域，不同的药物晶型具有不同的颜色、熔点、溶解度、溶出性能、化学稳定性、机械稳定性等，这些特性可以影响药物制剂的质量、安全性和有效性，从而导致临床药效差异。因此，晶型研究和控制成为药物研发过程中的重要研究内容。

CN100569753C公开了甲磺酸盐的晶型A、B、C、F、I，专利中披露晶型A的溶解度比晶型C差，晶型B在高湿或高温条件下向晶型C转化，晶型F热力学稳定性较晶型C差，经本申请发明人研究发现，晶型F在水活度a_w＝0～0.821的溶液体系中会转变为晶型C，晶型I为醋酸合物结晶，为药用的非理想选择。WO2016184436A1公开了甲磺酸盐晶型M，专利中披露该晶型在几种生物介质中溶解度高于专利CN100569753C中公开的甲磺酸盐晶型C。

本发明提供了甲磺酸盐的新晶型1，其溶解度明显优于现有技术晶型，且晶型1的制备工艺简单，成本低廉，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。

发明内容

根据本发明的目的，本发明提化合物(I)甲磺酸盐的晶型1(以下称作“晶型1”)。

使用Cu-Kα辐射，所述晶型1的X射线粉末衍射在衍射角2θ为7.4°±0.2°、14.8°±0.2°、 24.8°±0.2°处有特征峰。

进一步地，所述晶型1的X射线粉末衍射在衍射角2θ为26.6°±0.2°、20.4°±0.2°、25.8°±0.2°中的一处或多处有特征峰。更进一步地，所述晶型1的X射线粉末衍射在衍射角2θ为26.6°±0.2°、20.4°±0.2°、25.8°±0.2°处有特征峰。

进一步地，所述晶型1的X射线粉末衍射在衍射角2θ为9.7°±0.2°、22.8°±0.2°、23.3°±0.2°中的一处或多处有特征峰。更进一步地，所述晶型1的X射线粉末衍射在衍射角2θ为 9.7°±0.2°、22.8°±0.2°、23.3°±0.2°处有特征峰。

在一个优选的实施方案中，所述晶型1的X射线粉末衍射在衍射角2θ为7.4°±0.2°、 14.8°±0.2°、24.8°±0.2°、26.6°±0.2°、20.4°±0.2°、25.8°±0.2°、9.7°±0.2°、22.8°±0.2°、23.3°±0.2°、 10.1°±0.2°、11.2°±0.2°、19.3°±0.2°、27.1±0.2°处有特征峰。

非限制性地，在本发明的一个具体实施方案中，晶型1的X射线粉末衍射谱图如图1所示。

根据本发明的目的，本发明还提供所述晶型1的制备方法，所述制备方法包括：

1)使用乐伐替尼游离碱在乙腈与水体积比为99/1～80/20的混合体系中加入甲磺酸，于 -10℃～25℃条件下搅拌反应析晶而获得；或

2)使用乐伐替尼甲磺酸盐晶型B或晶型F在乙腈与水体积比为92/8～80/20的混合体系中，于-10℃～25℃条件下搅拌析晶而获得；或

3)使用乐伐替尼甲磺酸盐晶型M置于70％～100％湿度的干燥器内放置2小时～5天获得。

所述晶型B、晶型F为专利CN100569753C公开的甲磺酸盐晶型B、晶型F。

所述晶型M为专利WO2016184436A1公开的甲磺酸盐晶型M。

进一步地，方法1)中所述甲磺酸与乐伐替尼游离碱的投料摩尔比为1/1～1.5/1，优选为 1/1.0。

进一步地，方法1)中所述的温度优选为5℃。

进一步地，方法2)中所述乙腈和水的混合体系中，乙腈与水的体积比优选为88/12。

进一步地，方法2)中所述的温度优选为5℃。

根据本发明的目的，本发明提化合物(I)甲磺酸盐的晶型7(以下称作“晶型7”)。

使用Cu-Kα辐射，所述晶型7的X射线粉末衍射在衍射角2θ为5.3°±0.2°、18.5°±0.2°、 20.8°±0.2°处有特征峰。

进一步地，所述晶型7的X射线粉末衍射在衍射角2θ为16.8°±0.2°、22.4°±0.2°、24.3°±0.2°中的一处或多处有特征峰。

更进一步地，所述晶型7的X射线粉末衍射在衍射角2θ为16.8°±0.2°、22.4°±0.2°、 24.3°±0.2°处有特征峰。

进一步地，所述晶型7的X射线粉末衍射在衍射角2θ为9.6°±0.2°、10.7°±0.2°、19.3°±0.2°中的一处或多处有特征峰。

更进一步地，所述晶型7的X射线粉末衍射在衍射角2θ为9.6°±0.2°、10.7°±0.2°、 19.3°±0.2°处有特征峰。

在一个优选的实施方案中，所述晶型7的X射线粉末衍射在衍射角2θ为5.3°±0.2°、 9.6°±0.2°、10.7°±0.2°、16.8°±0.2°、18.5°±0.2°、19.3°±0.2°、20.8°±0.2°、22.4°±0.2°、24.3°±0.2°处有特征峰。

非限制性地，在本发明的一个具体实施方案中，晶型7的X射线粉末衍射谱图如图5所示。

根据本发明的目的，本发明还提供所述晶型7的制备方法，所述制备方法包括使用乐伐替尼游离碱在无水乙腈中加入甲磺酸，于0℃～35℃条件下搅拌反应析晶而获得。

其中：

进一步地，所述甲磺酸与乐伐替尼游离碱的投料摩尔比为1/1～1.5/1，优选为1/1.0。

进一步地，所述温度优选为25℃。

所述“室温”指10℃～30℃。

所述“搅拌”，采用本领域的常规方法完成，例如磁力搅拌或机械搅拌，搅拌速度为50～1800转/分钟，优选300～900转/分钟。

所述“分离”，采用本领域的常规方法完成，例如离心或过滤。“离心”的操作为：将欲分离的样品置于离心管中，以10000转/分的速率进行离心，至固体全部沉至离心管底部。

根据本发明，作为原料的所述乐伐替尼和/或其盐指其固体(晶型或无定形)、半固体、蜡或油形式。优选地，作为原料的所述乐伐替尼和/或其盐为固体粉末形式。

本发明中，“晶体”或“多晶型”指的是被所示的X射线衍射图表征所证实的。本领域技术人员能够理解，这里所讨论的理化性质可以被表征，其中的实验误差取决于仪器的条件、样品的准备和样品的纯度。特别是，本领域技术人员公知，X射线衍射图通常会随着仪器的条件而有所改变。特别需要指出的是，X射线衍射图的相对强度也可能随着实验条件的变化而变化，所以峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素。事实上，XRPD图谱中衍射峰的相对强度与晶体的择优取向有关，本文所示的峰强度为说明性而非用于绝对比较。另外，峰角度的实验误差通常在5％或更少，这些角度的误差也应该被考虑进去，通常允许有±0.2°的误差。另外，由于样品高度等实验因素的影响，会造成峰角度的整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，本发明中一个晶型的X射线衍射图不必和这里所指的例子中的X射线衍射图完全一致，本文所述“XRPD图相同”并非指绝对相同，相同峰位置可相差±0.2°且峰强度允许一定可变性。任何具有和这些图谱中的特征峰相同或相似的图的晶型均属于本发明的范畴之内。本领域技术人员能够将本发明所列的图谱和一个未知晶型的图谱相比较，以证实这两组图谱反映的是相同还是不同的晶型。

在一些实施方案中，本发明的甲磺酸盐晶型1、晶型7是纯的、单一的，基本没有混合任何其他晶型。本发明中，“基本没有”当用来指新晶型时指这个晶型含有少于20％(重量) 的其他晶型，尤其指少于10％(重量)的其他晶型，更指少于5％(重量)的其他晶型，更指少于1％(重量)的其他晶型。

需要说明的是，本发明中提及的数值及数值范围不应被狭隘地理解为数值或数值范围本身，本领域技术人员应当理解其可以根据具体技术环境的不同，在不背离本发明精神和原则的基础上围绕具体数值有所浮动，本发明中，这种本领域技术人员可预见的浮动范围多以术语“约”来表示。

本发明的另一个目的是提供一种药用组合物，包含有效量的甲磺酸盐晶型1以及药学上可接受的赋形剂。

进一步地，本发明提供晶型1在制备酪氨酸酶抑制剂药物中的用途。

进一步地，本发明提供晶型1在制备治疗甲状腺癌药物制剂中的用途。

本发明的乐伐替尼甲磺酸盐晶型1具有以下有益性质：

①本发明提供的晶型1在模拟生物介质和纯水中具有良好的溶解度，特别是在进食状态下人工肠液(FeSSIF)中，溶解度比现有技术CN100569753中晶型C高30倍之多，在模拟人工胃液(SGF)和水中溶解度高于10mg/mL。乐伐替尼是难溶性药物，溶解度是药物生物利用度的限速因素，因此，晶型1溶解度的显著提高将有助于提高乐伐替尼药物的生物利用度，从而提高药物的成药性及药效；在保证药物疗效的同时，降低药品的剂量，从而降低药品的副作用并提高药品的安全性。

②本发明提供的晶型1物理化学稳定性好。本发明的晶型1在25℃/60％相对湿度至少保持1周晶型未发生变化，且晶型纯度几乎未发生变化；在室温/22.5％相对湿度、室温/43.2％相对湿度、室温/57.6％相对湿度、室温/75.3％相对湿度、室温/97.5％相对湿度下至少保持5 天晶型未发生变化。作为药物中最关键的活性成分，晶型具有良好的稳定性至关重要。晶型1具有良好的稳定性，保证原料药在存储和制剂工艺过程中，不容易转变成其它晶型，从而保证样品的质量一致可控，对于药物开发具有非常重要的意义。

附图说明

图1为实施例1制备得到的甲磺酸盐晶型1的XRPD图

图2为实施例2制备得到的甲磺酸盐晶型1的XRPD图

图3为实施例3制备得到的甲磺酸盐晶型1的XRPD图

图4为实施例4制备得到的甲磺酸盐晶型1的XRPD图

图5为实施例8制备得到的甲磺酸盐晶型7的XRPD图

图6为实施例9制备得到的甲磺酸盐晶型M的XRPD图

图7为实施例11中甲磺酸盐晶型1稳定性试验的XRPD对比图(上图为放置前，下图为放置在25℃/60％湿度条件下一周后)

图8为实施例11中甲磺酸盐晶型1稳定性试验的XRPD对比图(从上至下依次为起始样品、 22.5％相对湿度、43.2％相对湿度、57.6％相对湿度、75.3％相对湿度、97.5％相对湿度下放置五天的样品)

图9为实施例5制备得到的甲磺酸盐晶型1的XRPD图

图10为实施例5制备得到的甲磺酸盐晶型1的TGA图

图11为实施例5制备得到的甲磺酸盐晶型1的DSC图

具体实施方式

以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

下述实施例中，所述的试验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施。

本发明中所用到的缩写的解释如下：

XRPD：X射线粉末衍射

DSC：差示扫描量热分析

TGA：热重分析

¹H NMR：液态核磁氢谱

本发明所述的X射线粉末衍射图在Panalytical Empyrean X射线粉末衍射仪上采集。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：

X射线反射参数：Cu，Kα

Kα1

1.540598；Kα2

1.544426

Kα2/Kα1强度比例：0.50

电压：45千伏特(kV)

电流：40毫安培(mA)

扫描范围：自3.0至40.0度

本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)图在TA Q2000上采集。本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)的方法参数如下：

扫描速率：10℃/min

保护气体：氮气

本发明所述的热重分析(TGA)图在TA Q5000上采集。本发明所述的热重分析(TGA)的方法参数如下：

扫描速率：10℃/min

保护气体：氮气

本发明使用乐伐替尼和/或其盐可以通过现有技术公开方法制得，例如通过CN100569753C和WO2016184436A1公开的方法制备得到。

实施例1乐伐替尼甲磺酸盐晶型1的制备方法

将200mg的乐伐替尼游离碱固体置于玻璃小瓶中，加入20mL的乙腈。5℃下，缓慢加入30.4μL的甲磺酸(纯度＞99％)。磁力搅拌反应18小时，得到白色固体。

经检测，本实施例得到的白色固体为乐伐替尼甲磺酸盐的晶型1。其X射线粉末衍射数据如图1，表1所示。

表1

实施例2乐伐替尼甲磺酸盐晶型1的制备方法

将1.01g的乐伐替尼甲磺酸盐晶型M固体置于97.5％的湿度下，放置两小时后，测试固体XRPD。

经检测，本实施例得到的白色固体为乐伐替尼甲磺酸盐的晶型1，其X射线粉末衍射数据如表2所示，其XRPD图如图2所示。

表2

实施例3乐伐替尼甲磺酸盐晶型1的制备方法

将104.8mg的乐伐替尼甲磺酸盐的晶型6置于5mL的玻璃小瓶中，加入4mL的乙腈和水的混合溶剂(乙腈和水的体积比为88/12)，在5℃下磁力搅拌6小时，得到白色固体。经检测，本实施例得到的白色固体为乐伐替尼甲磺酸盐的晶型1。其X射线粉末衍射数据如图3所示。

实施例4乐伐替尼甲磺酸盐晶型1的制备方法

将1.01g的乐伐替尼甲磺酸盐晶型M固体置于75.3％的湿度下，放置3天后，测试固体XRPD。

经检测，本实施例得到的白色固体为乐伐替尼甲磺酸盐的晶型1，其XRPD图如图4所示。

实施例5乐伐替尼甲磺酸盐晶型1的制备方法

将23.5mg的乐伐替尼甲磺酸盐固体Form M置于97.5％的湿度下，放置三天后，测试固体XRPD，经检测，本实施例得到的白色固体为乐伐替尼甲磺酸盐的晶型8，其XRPD图如图9所示。

该晶型的TGA如图10所示，将其加热至150℃左右时，具有约11.2％的质量损失梯度；该晶型的DSC如图11所示，在87℃、91℃、117℃、162℃、181℃附近出现吸热峰：结合 TGA与DSC数据可知，本发明晶型1为水合物。

实施例6通过专利CN100569753C中甲磺酸盐晶型B制备甲磺酸盐晶型1的方法

将5.0mg的乐伐替尼甲磺酸盐的晶型B置于1.5mL的玻璃小瓶中，加入0.6mL的乙腈和水的混合溶剂(乙腈和水的体积比为88/12)，在5℃下磁力搅拌4天，得到白色固体，立即检测XRPD，所得白色固体为甲磺酸盐晶型1。

实施例7通过专利CN100569753C中甲磺酸盐晶型F制备甲磺酸盐晶型1的方法

将5.0mg的乐伐替尼甲磺酸盐的晶型F置于1.5mL的玻璃小瓶中，加入0.6mL的乙腈和水的混合溶剂(乙腈和水的体积比为88/12)，在5℃下磁力搅拌4天，得到白色固体，立即检测XRPD，所得白色固体为甲磺酸盐晶型1。

实施例8乐伐替尼甲磺酸盐晶型7的制备方法

将104.5mg的乐伐替尼游离碱固体置于1.5mL的玻璃小瓶中，加入1.5mL的无水乙腈。室温下，缓慢加入15μL的甲磺酸(纯度＞99％)。磁力搅拌反应10分钟，得到白色固体。

经检测，本实施例得到的白色固体为乐伐替尼甲磺酸盐的晶型7。其X射线粉末衍射图如图5所示，数据如表3所示。

表3

实施例9通过甲磺酸盐晶型1制备专利WO2016184436A1甲磺酸盐晶型M的方法

取约3.0mg实施例1制备得到的甲磺酸盐晶型1于硅片上，在室温下放置5分钟，所得固体经X射线粉末衍射仪测试即为专利WO2016184436A1甲磺酸盐晶型M，其XRPD 图如图6所示。

实施例10通过甲磺酸盐晶型7制备专利WO2016184436A1甲磺酸盐晶型M的方法

取约3.0mg实施例6制备得到的甲磺酸盐晶型7于硅片上，在室温下放置5分钟，所得固体经X射线粉末衍射仪测试即为专利WO2016184436A1晶型M。

实施例11甲磺酸盐晶型1的稳定性

取本发明甲磺酸盐晶型1放置于25℃/60％相对湿度的条件下一周，取样检测其晶型变化。放置前后甲磺酸盐晶型1的XRPD对比图如图7所示，上图为放置前，下图为放置在25℃/60％湿度条件下一周后，其纯度为99.73％(起始样品的纯度为99.74％)，晶型几乎无变化，表明晶型1具有良好的物理化学稳定性。

将甲磺酸盐晶型1的固体置于室温、不同湿度下五天，测固体晶型，测试XRPD对比图如图8所示(从上至下依次为起始样品、22.5％相对湿度、43.2％相对湿度、57.6％相对湿度、75.3％相对湿度、97.5％相对湿度下放置五天的样品)。

结果表明，乐伐替尼甲磺酸盐晶型1在上述条件下放置，至少保持5天稳定，晶型1具有良好的稳定性。

实施例12甲磺酸盐晶型1的动态溶解度

将本发明的晶型1、现有技术晶型C以及现有技术晶型M样品分别用SGF(模拟人工胃液)，pH＝5.0 FeSSIF(进食状态下人工肠液)和纯水配制成饱和溶液，在1个小时，4个小时和24个小时后通过高效液相色谱(HPLC)法测定饱和溶液中样品的含量。本发明晶型1、现有技术晶型C以及现有技术晶型M的溶解度对比数据如表4所示。

表4

通过上述对比结果可以看出：在SGF、FeSSIF和水中放置24小时后本发明晶型1与现有技术晶型C、晶型M相比，溶解度更高，特别是在FeSSIF中，溶解度比现有技术晶型高 30倍之多。结果表明，本发明晶型1的溶解度符合药用要求，为药物开发提供有利条件。

上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种乐伐替尼甲磺酸盐晶型1，其特征在于，其X射线粉末衍射图在衍射角2θ为7.4°±0.2°、14.8°±0.2°、24.8°±0.2°、26.6°±0.2°、20.4°±0.2°、25.8°±0.2°处具有特征峰。

2.根据权利要求1所述的甲磺酸盐晶型1，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在衍射角2θ为9.7°±0.2°、22.8°±0.2°、23.3°±0.2°中的一处或多处具有特征峰。

3.一种药用组合物，所述药用组合物包含有效量的权利要求1所述的甲磺酸盐晶型1以及药学上可接受的赋形剂。

4.权利要求1中所述的甲磺酸盐晶型1在制备酪氨酸酶抑制剂药物中的用途。

5.权利要求1所述的甲磺酸盐晶型1在制备治疗甲状腺癌药物制剂中的用途。

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