CN113533544A - 一种甲磺酸仑伐替尼的有关物质检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种甲磺酸仑伐替尼的有关物质检测方法，包括以下步骤：1)样品配制：取甲磺酸仑伐替尼原料药或制剂，采用溶剂溶解，配制成含甲磺酸仑伐替尼的供试品溶液；2)检测：量取所述供试品溶液，注入高效液相色谱仪，采用双流动相梯度洗脱，记录色谱图；其中，步骤1)所述溶剂含有三乙胺，和/或步骤2)所述双流动相中至少一个流动相和/或两个流动相含有三乙胺。使用本发明的有关物质检测方法，本品的已知杂质峰型明显变好，能够准确定量杂质，使得分析甲磺酸仑伐替尼样品中的杂质的准确性得到提高。
Description
技术领域
本发明涉及一种有关物质检测方法，具体涉及一种甲磺酸仑伐替尼有关物质的检测方法。
背景技术
甲磺酸仑伐替尼由日本卫材制药有限公司开发，是一种口服多受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂，2015年2月经FDA批准首先在美国上市，2015年3月获日本批准上市，2015年6月获欧盟批准上市，用于进展性、局部晚期或转移性放射性碘难治(RAI)分化型(乳头状/滤泡状/嗜酸细胞)甲状腺癌(DTC)和肝癌患者的治疗。
现有技术中的甲磺酸仑伐替尼有关物质检测方法存在个别已知杂质存在裂峰问题，导致杂质无法定量测定，影响分析的准确性。而现有技术中尚无记载其他的分析方法可以有效解决杂质裂峰问题。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足之处提供一种甲磺酸仑伐替尼的有关物质检测方法，通过该方法可以提高方法的准确性、耐用性与重现性，有效解决杂质裂峰问题。
为了实现上述目的，本发明提供的技术方案是：
一种甲磺酸仑伐替尼的有关物质检测方法，包括以下步骤：
1)样品配制：取甲磺酸仑伐替尼原料药或制剂，采用溶剂溶解，配制成含甲磺酸仑伐替尼的供试品溶液；
2)检测：量取所述供试品溶液，注入高效液相色谱仪，采用双流动相梯度洗脱，记录色谱图；
其中，步骤1)所述溶剂含有三乙胺，和/或
步骤2)所述双流动相中至少一个流动相和/或两个流动相含有三乙胺。
优选的：
步骤1)所述溶剂含有三乙胺时，步骤2)所述双流动相中不含有三乙胺；
或者，步骤1)所述溶剂不含有三乙胺时，步骤2)所述双流动相中至少有一个流动相含有三乙胺；
或者，步骤1)所述溶剂和步骤2)所述双流动相中至少有一个流动相含有三乙胺。
或者，步骤1)所述溶剂和步骤2)所述双流动相中均含有三乙胺。
作为其他优选：
步骤1)中，所述溶剂选自甲醇或甲醇水溶液，当其中含有三乙胺时，三乙胺的体积为甲醇的体积或甲醇水溶液体积的0.8％～2.0％。
进一步优选，当步骤1)所述溶剂是甲醇水溶液时，甲醇在所述甲醇水溶液中的含量为以体积计大于等于40％，小于100％。最优选，甲醇：水的体积比例为80：20。
步骤1)中，所述甲磺酸仑伐替尼原料药选自甲磺酸仑伐替尼原料精制品或粗品，所述甲磺酸仑伐替尼制剂选自胶囊、注射剂、颗粒剂或片剂。或者其它甲磺酸仑伐替尼样品或游离碱。
步骤2)中，所述高效液相色谱仪中的色谱柱是十八烷基硅烷键合硅胶填料色谱柱。本领域常用的十八烷基硅烷键合硅胶填料色谱柱均适用于本发明。优选地，所述色谱柱是YMC pack pro C18(75×4.6mm,3μm)、Waters XBridge C18(150*4.6mm，3.5μm)或者安捷伦Poroshell 120 EC-C18(100*4.6mm，2.7μm)。
步骤2)中，所述双流动相选自以下流动相：
流动相A：乙腈-水，其中水占最大比例；
流动相B：乙腈-水，其中乙腈占最大比例；
且流动相A和流动相B中至少有一个流动相含有高氯酸或三氟乙酸；
当流动相A或流动相B中含有三乙胺时，三乙胺添加量以体积计为所述流动相其他溶剂总体积的0.05％～1％；
检测时，流动相A与B以梯度方式洗脱，流动相B的浓度连续性递增或者间歇式递增；流动相A与B的起始体积比例为100：0～90:10，最终体积比例为90：10～60：40。
优选地，检测时，流动相A与B按下列方式梯度洗脱：
0到22分钟：流动相A由100％线性减少至55％，流动相B由0线性增加至45％；
22到25分钟：55％流动相A，45％流动相B；
25到25.01分钟：流动相A线性增加至100％，流动相B线性减少至0；
25.01到30分钟：流动相A为100％，流动相B为0。
进一步优选，流动相A中乙腈和水的体积比为10：990，流动相B中乙腈和水的体积比是900：100，当流动相A中含有高氯酸或三氟乙酸时，乙腈、水和酸三者的体积比是10：990：(1～5)，当流动相B中含有高氯酸或三氟乙酸时，乙腈、水和酸三者的体积比是900：100：(1～5)。
最优选地，所述双流动相选自以下流动相：
流动相A：乙腈、水、高氯酸或三氟乙酸三者的体积比为10:990:1，或者乙腈、水、高氯酸或三氟乙酸、三乙胺四者的体积比为10:990:1:1，或者乙腈、水、高氯酸或三氟乙酸、三乙胺四者的体积比为10:990:5:1；
流动相B：乙腈、水、高氯酸或三氟乙酸三者的体积比为900:100:1，或者乙腈、水、高氯酸或三氟乙酸、三乙胺四者的体积比为900:100:1:0.5，或者乙腈、水、高氯酸或三氟乙酸、三乙胺四者的体积比为900:100:1:1。
步骤2)中，检测条件如下：
柱温为20～50℃；流速为0.6～2.0ml/min；检测波长为235～260nm；优选地，柱温为25～50℃；流速为1.2～2.0ml/min；检测波长为240～255nm。
步骤1)中供试品溶液浓度是以甲磺酸仑伐替尼计0.1～1mg/ml，优选0.3mg/ml。
步骤2)中，精密量取供试品溶液2～30μl，注入高效液相色谱仪。优选地，精密量取供试品溶液10μl，注入高效液相色谱仪。
本发明的有益效果在于：通过本发明方法，不仅可以使杂质与主成分峰更好的分离，还可以使得杂质与主成分获得更好的峰型，从而可以准确定量样品中的杂质量，以便有效地控制产品质量，避免了有害杂质未检出可能给患者临床用药带来安全隐患。
附图说明
图1：甲磺酸仑伐替尼原料HPLC检测图谱；
图2：甲磺酸仑伐替尼胶囊HPLC检测图谱；
图3：样品HPLC检测系统适用性图谱(甲磺酸仑伐替尼12.664min，SCR-44506.026min，SCR-4453 9.094min)；
图4：对比例1的甲磺酸仑伐替尼原料HPLC检测图谱；
图5：对比例2的甲磺酸仑伐替尼胶囊HPLC检测图谱。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
以下实施例所述杂质SCR4450和SCR4453的结构如下所示：
实施例1：
1)色谱条件：
仪器：Agilent1260 HPLC
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱(YMC pack pro C18，75×4.6mm,3μm)
流动相A：乙腈、水和高氯酸的混合溶液，三者体积比是10:990:1
流动相B：乙腈、水和高氯酸的混合溶液，三者体积比是900:100:1
按下列方式梯度洗脱：
| 时间(min) | 流动相A％ | 流动相B％ |
| 0 | 100 | 0 |
| 22 | 55 | 45 |
| 25 | 55 | 45 |
| 25.01 | 100 | 0 |
| 30 | 100 | 0 |
柱温：35℃
流速：1.5ml/min
检测波长：252nm
进样量：10μl
溶剂：含1％(与甲醇和水总体积的比例)三乙胺的甲醇和水的混合溶液，其中甲醇和水的体积比是80:20。
2)样品配制：
取甲磺酸仑伐替尼原料适量，加溶剂制成每1ml含甲磺酸仑伐替尼0.3mg的溶液。
取甲磺酸仑伐替尼胶囊适量，加溶剂制成每1ml含甲磺酸仑伐替尼0.3mg的溶液。
3)测定结果：系统适用性色谱图见图3，样品检测色谱图分别见图1和图2。检测结果表明主峰与相邻杂质分离度较好，峰型均较好。
实施例2：
1)色谱条件：
仪器：Agilent1260 HPLC
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱(YMC pack pro C18，75×4.6mm,3μm)
流动相A：乙腈、水和三氟乙酸的混合溶液(三者体积比是10:990:1)
流动相B：乙腈、水和三氟乙酸的混合溶液(三者体积比是900:100:1)
按下列方式梯度洗脱：
| 时间(min) | 流动相A％ | 流动相B％ |
| 0 | 100 | 0 |
| 22 | 55 | 45 |
| 25 | 55 | 45 |
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| 30 | 100 | 0 |
柱温：35℃
流速：1.5ml/min
检测波长：255nm
进样量：10μl
溶剂：含0.8％(与甲醇和水总体积的比例)的三乙胺的甲醇和水的混合溶液，其中甲醇和水的体积比是80：20
2)样品配制：
取甲磺酸仑伐替尼原料适量，加溶剂制成每1ml含甲磺酸仑伐替尼0.3mg的溶液。
取甲磺酸仑伐替尼胶囊适量，加溶剂制成每1ml含甲磺酸仑伐替尼0.3mg的溶液。
3)测定结果：检测结果表明主峰与相邻杂质分离度较好，峰型均较好。
实施例3：
1)色谱条件：
仪器：Agilent1260 HPLC
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱(YMC pack pro C18，75×4.6mm,3μm)
流动相A：乙腈、水、三氟乙酸、三乙胺的混合溶液(四者体积比为10:990:5:1)
流动相B：乙腈、水、三氟乙酸、三乙胺的混合溶液(四者体积比为900:100:1:0.5)
按下列方式梯度洗脱：
| 时间(min) | 流动相A％ | 流动相B％ |
| 0 | 100 | 0 |
| 22 | 55 | 45 |
| 25 | 55 | 45 |
| 25.01 | 100 | 0 |
| 30 | 100 | 0 |
柱温：35℃
流速：1.6ml/min
检测波长：245nm
进样量：10μl
溶剂：甲醇和水的混合溶液，两者体积比是80：20
2)样品配制：
取甲磺酸仑伐替尼原料适量，加溶剂制成每1ml含甲磺酸仑伐替尼0.3mg的溶液。
取甲磺酸仑伐替尼胶囊适量，加溶剂制成每1ml含甲磺酸仑伐替尼0.3mg的溶液。
3)测定结果：检测结果表明各项杂质分离度较好，峰型均较好。
实施例4：
1)色谱条件：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱(YMC pack pro C18，75×4.6mm,3μm)
流动相A：乙腈、水和高氯酸的混合溶液(三者体积比是10:990:1)
流动相B：乙腈、水和高氯酸的混合溶液(三者体积比是900:100:1)
按下列方式梯度洗脱：
| 时间(min) | 流动相A | 流动相B |
| 0 | 100 | 0 |
| 22 | 55 | 45 |
| 25 | 55 | 45 |
| 25.01 | 100 | 0 |
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柱温：25℃
流速：1.2ml/min
检测波长：240nm
进样量：10μl
溶剂：含1.5％(与甲醇和水总体积的比例)三乙胺的甲醇和水的混合溶液，其中甲醇和水的体积比是80：20
2)样品配制：
取甲磺酸仑伐替尼原料适量，加溶剂制成每1ml含甲磺酸仑伐替尼0.3mg的溶液。
取注射用甲磺酸仑伐替尼适量，加溶剂制成每1ml含甲磺酸仑伐替尼0.3mg的溶液。
3)测定结果：检测结果表明各项杂质分离度较好，峰型均较好。
实施例5：
1)色谱条件：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱(Waters XBridge C18，150×4.6mm,3.5μm)
流动相A：乙腈、水和高氯酸的混合溶液(三者体积比是10:990:1)
流动相B：乙腈、水和高氯酸的混合溶液(三者体积比是900:100:1)
按下列方式梯度洗脱：
| 时间(min) | 流动相A | 流动相B |
| 0 | 100 | 0 |
| 22 | 55 | 45 |
| 25 | 55 | 45 |
| 25.01 | 100 | 0 |
| 30 | 100 | 0 |
柱温：50℃
流速：2.0ml/min
检测波长：252nm
进样量：10μl
溶剂：含2.0％(与甲醇和水总体积的比例)三乙胺的甲醇和水的混合溶液，其中甲醇和水的体积比是80：20
2)样品配制：
取甲磺酸仑伐替尼原料适量，加溶剂制成每1ml含甲磺酸仑伐替尼0.3mg的溶液。
取注射用甲磺酸仑伐替尼适量，加溶剂制成每1ml含甲磺酸仑伐替尼0.3mg的溶液。
3)测定结果：检测结果表明各项杂质分离度较好，峰型均较好。
实施例6：
1)色谱条件：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱(YMC pack pro C18，75×4.6mm,3.5μm)
流动相A：乙腈、水、高氯酸、三乙胺的混合溶液﹝四者体积比是10:990:1：1﹞
流动相B：乙腈、水、高氯酸、三乙胺的混合溶液﹝四者体积比是900:100:1：1﹞
按下列方式梯度洗脱：
| 时间(min) | 流动相A | 流动相B |
| 0 | 100 | 0 |
| 22 | 55 | 45 |
| 25 | 55 | 45 |
| 25.01 | 100 | 0 |
| 30 | 100 | 0 |
柱温：30℃
流速：1.5ml/min
检测波长：252nm
进样量：30μl
溶剂：含2.0％(与甲醇和水总体积的比例)三乙胺的甲醇和水的混合溶液，其中甲醇和水的体积比是60：40
2)样品配制：
取甲磺酸仑伐替尼原料适量，加溶剂制成每1ml含甲磺酸仑伐替尼0.1mg的溶液。
取注射用甲磺酸仑伐替尼适量，加溶剂制成每1ml含甲磺酸仑伐替尼0.1mg的溶液。
3)测定结果：检测结果表明各项杂质分离度较好，峰型均较好。
实施例7：
1)色谱条件：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱(YMC pack pro C18，75×4.6mm,3.5μm)
流动相A：乙腈、水和高氯酸的混合溶液(三者体积比是10:990:5)
流动相B：乙腈、水混合溶液(二者体积比是900:100)
按下列方式梯度洗脱：
| 时间(min) | 流动相A | 流动相B |
| 0 | 100 | 0 |
| 22 | 55 | 45 |
| 25 | 55 | 45 |
| 25.01 | 100 | 0 |
| 30 | 100 | 0 |
柱温：30℃
流速：1.5ml/min
检测波长：252nm
进样量：2μl
溶剂：含2.0％(与甲醇和水总体积的比例)三乙胺的甲醇和水的混合溶液，其中甲醇和水的体积比是80：20
2)样品配制：
取甲磺酸仑伐替尼原料适量，加溶剂制成每1ml含甲磺酸仑伐替尼1mg的溶液。
取注射用甲磺酸仑伐替尼适量，加溶剂制成每1ml含甲磺酸仑伐替尼1mg的溶液。
3)测定结果：检测结果表明各项杂质分离度较好，峰型均较好。
对比例1：
一种甲磺酸仑伐替尼杂质检测方法：
1)色谱条件：
仪器：Agilent 1260 HPLC
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱(YMC pack pro C18，75×4.6mm,3μm)
流动相A：乙腈、水和高氯酸的混合溶液(三者体积比是10:990:1)
流动相B：乙腈、水和高氯酸的混合溶液(三者体积比是900:100:1)
按下列方式梯度洗脱：
| 时间(min) | 流动相A | 流动相B |
| 0 | 100 | 0 |
| 22 | 55 | 45 |
| 25 | 55 | 45 |
| 25.01 | 100 | 0 |
| 30 | 100 | 0 |
柱温：35℃
流速：1.5ml/min
检测波长：252nm
进样量：10μl
溶剂：甲醇、水、磷酸二氢钠二水合物的混合溶液，三者比例为800:200:1(v：v：w)
2)样品配制：
取甲磺酸仑伐替尼原料适量，加溶剂制成每1ml含甲磺酸仑伐替尼0.1mg的溶液。
3)测定结果：样品检测图谱见图4，检测结果表明，峰型较差，存在裂峰，不能准确定量已知杂质。
对比例2：
与实施例1相同，区别仅在于：溶剂为甲醇和水的混合溶液(未添加三乙胺)。测定结果：甲磺酸仑伐替尼胶囊检测图谱见图5，检测结果表明，峰型较差，存在裂峰，不能准确定量已知杂质。
实施例1～7，以及对比例1～2检测结果见表1与表2，杂质含量的计算方法均为面积归一化法。
表1甲磺酸仑伐替尼原料检验结果
表2甲磺酸仑伐替尼制剂检验结果
Claims (10)
1.一种甲磺酸仑伐替尼的有关物质检测方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)样品配制：取甲磺酸仑伐替尼原料药或制剂，采用溶剂溶解，配制成含甲磺酸仑伐替尼的供试品溶液；
2)检测：量取所述供试品溶液，注入高效液相色谱仪，采用双流动相梯度洗脱，记录色谱图；
其中，步骤1)所述溶剂含有三乙胺，和/或
步骤2)所述双流动相中至少一个流动相和/或两个流动相含有三乙胺。
2.根据权利要求1所述的甲磺酸仑伐替尼的有关物质检测方法，其特征在于，步骤1)中，所述溶剂选自甲醇或甲醇水溶液，当其中含有三乙胺时，三乙胺的体积为甲醇的体积或甲醇水溶液体积的0.8％～2.0％。
3.根据权利要求2所述的甲磺酸仑伐替尼的有关物质检测方法，其特征在于，当步骤1)所述溶剂是甲醇水溶液时，甲醇在所述甲醇水溶液中的含量以体积计为大于等于40％，小于100％，优选地，甲醇：水的体积比为80：20。
4.根据权利要求1所述的甲磺酸仑伐替尼的有关物质检测方法，其特征在于，步骤1)中，所述甲磺酸仑伐替尼原料药选自甲磺酸仑伐替尼原料精制品或粗品，所述甲磺酸仑伐替尼制剂选自胶囊、注射剂、颗粒剂或片剂。
5.根据权利要求1所述的甲磺酸仑伐替尼的有关物质检测方法，其特征在于，步骤2)中，所述高效液相色谱仪中的色谱柱是十八烷基硅烷键合硅胶填料色谱柱。
6.根据权利要求1所述的甲磺酸仑伐替尼的有关物质检测方法，其特征在于，步骤2)中，所述双流动相选自以下流动相：
流动相A：乙腈-水，其中水占最大比例；
流动相B：乙腈-水，其中乙腈占最大比例；
且流动相A和流动相B中至少有一个流动相含有高氯酸或三氟乙酸；
当流动相A或流动相B中含有三乙胺时，三乙胺添加量以体积计为所述流动相其他溶剂总体积的0.05％～1％。
7.根据权利要求6所述的甲磺酸仑伐替尼的有关物质检测方法，其特征在于，流动相A中乙腈和水的体积比为10：990，流动相B中乙腈和水的体积比是900：100，当流动相A中含有高氯酸或三氟乙酸时，乙腈：水：酸的体积比是10：990：(1～5)，当流动相B中含有高氯酸或三氟乙酸时，乙腈：水：酸的体积比是900：100：(1～5)。
8.根据权利要求1所述的甲磺酸仑伐替尼的有关物质检测方法，其特征在于，检测时，流动相A与B以梯度方式洗脱，流动相B的浓度连续性递增或者间歇式递增；流动相A与B的起始体积比例为100：0～90:10，最终体积比例为90：10～60：40。
9.根据权利要求1所述的甲磺酸仑伐替尼的有关物质检测方法，其特征在于，检测时，流动相A与B按下列方式梯度洗脱：
0到22分钟：流动相A由100％线性减少至55％，流动相B由0线性增加至45％；
22到25分钟：55％流动相A，45％流动相B；
25到25.01分钟：流动相A线性增加至100％，流动相B线性减少至0；
25.01到30分钟：流动相A为100％，流动相B为0。
10.根据权利要求1所述的甲磺酸仑伐替尼的有关物质检测方法，其特征在于，步骤2)中，检测条件如下：柱温为20～50℃；流速为0.6～2.0ml/min；检测波长为235～260nm；优选地，柱温为25～50℃；流速为1.2～2.0ml/min；检测波长为240～255nm。
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