CN112903846B - 一种测定利伐沙班及其杂质的分析方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及分析化学技术领域，具体涉及一种采用高效液相色谱法分离及准确测定利伐沙班杂质的分析方法。本发明基于高效液相色谱法，采用合适的色谱条件，保证各杂质之间的分离度，对于本发明条件下难以分离的杂质N和杂质K，采用双坡长的方式，结合两者在两个特定波长下的峰面积、相对于主峰的校正因子来对两个难以分离的杂质进行准确定量。

Description

一种测定利伐沙班及其杂质的分析方法
技术领域
本发明涉及分析化学技术领域，具体涉及一种采用高效液相色谱法分离及准确测定利伐沙班杂质的分析方法。
背景技术
利伐沙班一种高选择性直接抑制因子Xa的口服抗凝药。利伐沙班于2014年在中国上市，商品名为
Figure BDA0002907518240000011
利伐沙班化学名称为5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1,3-恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺，分子式为C19H18ClN3O5S，分子量为435.88，结构式如下：
Figure BDA0002907518240000012
批准适应症主要有以下三种：1、用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成(VTE)；2、用于治疗成人深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)，在完成至少6个月初始治疗后DVT和/或PE复发风险持续存在的患者中，用于降低DVT和/或PE复发的风险；3、用于具有一种或多种危险因素(例如：充血性心力衰竭、高血压、年龄≥75岁、糖尿病、卒中或短暂性脑缺血发作病史)的非瓣膜性房颤成年患者，以降低卒中和体循环栓塞的风险。
利伐沙班在化学合成过程中，工艺过程中的中间体、工艺杂质、原料存放过程中产生的降解杂质及制剂工艺制备过程中也会引入相关杂质，因此对有机杂质的质量控制，对于产品本身的安全性极为重要。
利伐沙班生产过程中产的杂质较多，其中有的杂质性质相近，在液相条件下不易分离，因而对利伐沙班的质量控制带来困难。为了保证使各杂质之间的分离度，普遍采用缓冲盐溶液作为流动相，采用合适的色谱条件可以使利伐沙班及其各杂质之间的分离度较好。
中国专利申请CN106442831A公开了一种高效液相色谱同时检测利伐沙班片有关物质的方法，色谱条件为：色谱柱以十八烷基键合硅胶为填充剂，以乙腈-缓冲盐(含磷酸盐和离子对试剂)为流动相进行梯度洗脱，以紫外检测器为检测器。
中国专利申请CN107941936A公开了一种分离测定利伐沙班及其杂质的方法及应用。用于分离测定利伐沙班及其杂质的试剂组合物为：稀释剂：乙腈-酸的水溶液；流动相A：含有甲醇和乙腈的缓冲盐溶液；流动相B：缓冲盐溶液和乙腈的混合液。
中国专利申请CN108152412A公开了一种用液相色谱法分离测定利伐沙班及其有关物质的方法，该方法以十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱，以含有缓冲盐、离子对试剂及磷酸的水溶液和有机相混合作为流动相，通过梯度洗脱分离测定。
中国专利申请CN109142601A公开了一种分离利伐沙班中间体及其杂质的方法。用于分离利伐沙班中间体Z2及其杂质的试剂组合物为：稀释剂：乙腈-缓冲盐溶液；流动相A：含有乙腈的缓冲盐溶液；流动相B：乙腈。
中国专利申请CN110057942A公开了一种利伐沙班及其制剂的有关物质的检测方法，其是采用高效液相色谱法，选用色谱柱，以磷酸水溶液为流动相A，以乙腈为流动相B，进行梯度洗脱，检测波长为250nm，完成有关物质的检测。
可以看出，在利伐沙班及其相关杂志的检测中，优选的流动相为缓冲盐溶液，但是缓冲盐溶液和高浓度有机相混合时有盐析的风险，而盐析可能导致色谱柱堵塞，且缓冲盐溶液的配制相对成本较高，操作要求严格。
而且，不同工艺也会引入不同的工艺杂质，因此需要一种操作简单、有效的利伐沙班及其杂质的测定方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种操作简单且可以准确定量检测利伐沙班及其杂质的分析方法。
一种测定利伐沙班及其杂质的分析方法，所述方法是使用高效液相色谱在双波长下对利伐沙班及其杂质进行检测。
进一步地，所述杂质包括下式中的至少一种，
Figure BDA0002907518240000031
进一步地，所述双波长分别为245-255nm和285-295nm。
具体波长选择要求为，所述波长范围内，杂质N的吸光度数值相差在±0.5％范围内，优选地，杂质N在两波长下的吸光度相等，更优选地，选择双波长分别为250nm和289nm，此时杂质N在本发明条件下双波长的吸光度相等。
进一步地，所述高效液相色谱的色谱条件为采用C8柱，流动相由流动相A和流动相B组成，其中流动相A为甲酸水溶液-乙腈，流动相B为乙腈，采用梯度洗脱。
进一步地，所述C8柱填料粒径为3.5-5μm，优选为5μm；内径为3.0-4.6mm，优选为4.6mm；柱长为100-200mm优选为150mm。
进一步地，所述C8柱为Waters Sunfire C8，4.6mm×150mm，5μm。
进一步地，所述流动相A中，甲酸水溶液的体积分数为0.05-0.10％，优选为0.08％甲酸水溶液，所述流动相B为100％乙腈。
进一步地，所述流动相中，按体积比计，流动相A：流动相B＝60-90:40-10；流速为0.8-1.2mL/min，优选为1.0mL/min；进样量为5-10μL，优选为10μL；柱温为35-45℃，优选为40℃。
进一步地，所述梯度洗脱程序为
时间(分钟) 流动相A(体积％) 流动相B(体积％)
0 90 10
20 75 25
30 66 34
40 66 34
45 90 10
50 90 10
进一步地，所述高效液相色谱条件为，使用岛津LC-20A-DAD液相色谱仪，
色谱柱：Waters Sunfire C8(4.6mm×150mm，5μm)；
检测波长：250nm，289nm；
流速：1.0ml/min；
柱温：40℃；
流动相A：0.08％甲酸水溶液：乙腈＝90:10；流动相B：乙腈，进行梯度洗脱
时间(分钟) 流动相A(体积％) 流动相B(体积％)
0 90 10
20 75 25
30 66 34
40 66 34
45 90 10
50 90 10
一种基于上述检测方法对所述杂质N和杂质K的定量方法，
杂质K含量＝1.0％(Ri250-Ri289)*f250-289/(rs250-rs289)；
其中Ri代表供试品溶液中杂质K和杂质N的峰面积和，rs代表对照品溶液中利伐沙班的峰面积，f250-289是杂质K相对于利伐沙班在250与289nm条件下峰面积差值的校正因子；
杂质N含量＝1.0％(Ri250-杂质K含量*rs250*100/fK250)*fN250/rs250；
其中Ri250为250nm波长下杂质K和杂质N的峰面积和，fK250为250nm波长下杂质K相对于利伐沙班的校正因子，fN250为250nm波长下杂质N相对于主峰的校正因子。
本发明使用的各杂质储备液是将各杂质溶解在合适的溶剂中，配制成15-20ug/ml的溶液，优选为20ug/ml。所述溶剂为[乙腈-水(20:80)]
本发明的优势在于：
1.本发明在杂质未完全分离的条件下，可以准确定量各自的含量。
2.在其他液相条件发生略微改变的前提下，无论两个杂质是否分离，都能对两组分准确定量，耐用性更高，专属性强。
3.本发明的方法为利伐沙班中的杂质测定提供了另一种研究思路，对于部分在常规条件下不能有效分离的杂质，只要该组杂质的全波长扫描图谱有差异，就能选择本发明的方法，缩短了方法开发的时间，提高了工作效率，更符合绿色化学的理念。
4、双波长检测的方法，对于利用一个杂质在两个波长下的吸光度一致的特性来计算另一个杂质，排除了仪器本身的干扰，增加了杂质检测的准确性，提高色谱条件的耐用性。
本发明有效实现了含利伐沙班在内的共15个成分的有效分离，及准确定量；其中杂质N和杂质K，虽然在现有色谱条件下不能实现完全分离，但是我们通过杂质N在特定双波长条件下，吸光度一致的特性，通过测定较短波长下，保证杂质N和杂质K出峰结束时间段内峰面积和减去较长波长条件下同样时间段内的峰面积和，根据杂质K在较短波长和较长波长条件下峰面积差值与利伐沙班的峰面积差值的校正因子计算杂质K的大小；再根据杂质N和杂质K在较短波长条件下与主峰的校正因子，计算出杂质N的大小。本发明提供的方法对于紫外区波长扫描有悬殊差别且不能有效分离的两组成分而言，特别适用，同时也解决了耐用性较差杂质的准确定量。
附图说明
图1为250nm条件下系统适应性的液相色谱图；
图2为250nm条件下系统适应性的液相色谱图局部放大；
图3为289nm条件下系统适应性的液相色谱图；
图4为289nm条件下系统适应性的液相色谱图局部放大；
图5为杂质N的紫外区波长扫描图谱；
图6为杂质K的紫外区波长扫描图谱；
图7为利伐沙班的紫外区波长扫描图谱。
具体实施方式
本发明所使用的物料，如无特殊说明，均为商业化途径获得。
高效液相色谱仪(HPLC)：岛津LC-20A(DAD)
实施例1
一种测定利伐沙班及其杂质的分析方法
1.1杂质储备液制备：
取杂质L、杂质A、杂质O、杂质B、杂质C、杂质I、杂质M、杂质K、杂质N、杂质D、杂质E、杂质F、杂质RC18、杂质G各适量，用溶剂[乙腈-水(20:80)]超声溶解并定量稀释成约20ug/ml的溶液。
1.2系统适应性溶液的制备：
取利伐沙班约10mg，精密称定，置50ml容量瓶中，加乙腈10ml超声使完全溶解，加入各杂质储备液各1ml，用溶剂稀释至刻度，摇匀即得。
1.3供试品溶液的的配制：
取利伐沙班片细粉约85mg，精密称定，置50ml量瓶中，加乙腈10ml超声处理15分钟使利伐沙班溶解，用水稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。
1.4对照溶液的配制：
精密量取1.3中得到的供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用溶剂[乙腈-水(20:80)]稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。
1.5吸收强度扫描图谱
精密称取杂质N和杂质K约2mg，加入10ml量瓶中，加溶剂超声溶解，进样采集紫外区吸收光谱图，即得图3和图4；图5为系统适用性浓度下，利伐沙班的紫外区吸收光谱。
1.6色谱条件
色谱柱：Waters Sunfire C8(4.6mm×150mm，5μm)
检测波长：250nm，289nm
流速：1.0ml/min
柱温：40℃
流动相A：0.08％甲酸水溶液：乙腈＝90:10；流动相B：乙腈，进行梯度洗脱。
表1梯度洗脱条件
时间(分钟) 流动相A(体积％) 流动相B(体积％)
0 90 10
20 75 25
30 66 34
40 66 34
45 90 10
50 90 10
1.7检验方法：
精密量取系统适用性试验溶液、供试品溶液与对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，按照色谱条件进行检测，记录色谱图。
系统适用性试验溶液出峰顺序依次为杂质L、杂质A、杂质O、杂质B、杂质C、杂质I、杂质M、杂质K、杂质N、杂质D、利伐沙班、杂质E、杂质F、杂质RC18与杂质G；理论板数按利伐沙班峰计算不低于2000，各峰间分离度不得低于1.5。
色谱图中杂质K和杂质N不能完全分离，分别在250nm和289nm条件下记录供试品溶液和对照溶液的色谱图。
1.8含量计算方法
杂质含量＝1.0％(ri250*f250/rs250)
其中ri和rs分别是供试品溶液各杂质峰面积和对照溶液中利伐沙班的峰面积，f是校正因子。
杂质K和杂质N的计算：
杂质K含量＝1.0％(Ri250-Ri289)*f250-289/(rs250-rs289)
其中Ri代表供试品溶液中杂质K和杂质N的峰面积和，rs代表对照品溶液中利伐沙班的峰面积，f250-289是杂质K相对于利伐沙班在250与289nm条件下峰面积差值的校正因子。
杂质N含量＝1.0％(Ri250-杂质K含量*rs250*100/fK250)*fN250/rs250
其中Ri250为250nm波长下杂质K和杂质N的峰面积和，fK250为250nm波长下杂质K相对于利伐沙班的校正因子，fN250为250nm波长下杂质N相对于主峰的校正因子。
2.实验结果
2.1系统适应性试验结果
系统适应性色谱图见图1和图2，试验数据见表2和表3。
表2 250nm下系统适应性数据
Figure BDA0002907518240000071
Figure BDA0002907518240000081
表3 289nm下系统适应性数据
No. 峰名称 保留时间min 峰面积 分离度 理论塔板数
1 杂质C 14.408 0.08203 5.5 114988
2 杂质M 15.864 0.23119 6.23 56661
3 杂质K 17.224 0.17457 1.45 77930
4 杂质N 17.584 0.58705 14.57 68878
5 杂质D 20.68 0.07051 12.66 285185
6 利伐沙班 23.043 42.96869 28.51 158912
7 杂质E 29.232 0.16677 25 364438
8 杂质F 34.016 0.28447 2.13 697006
9 杂质RC18 34.448 0.3303 3.37 512456
10 杂质G 35.171 0.17201 n.a. 277356
2.2各杂质在250nm波长下线性公式及相对主峰的校正因子见表4：
表4 250nm下实验结果
Figure BDA0002907518240000082
Figure BDA0002907518240000091
2.3杂质K、N和利伐沙班在250nm和289nm波长下，峰面积差值的线性回归方程和相对于利伐沙班的校正因子。
表3杂质K、N的定量线性方程
Figure BDA0002907518240000092
2.4杂质母液加样回收率实验：
分别配制杂质K和杂质N限度浓度(0.2％)50％、100％和150％的溶液，并按照同等比例加入样品溶液中，采用以上色谱条件和计算方式，利用双波长的方法，分别对样品中杂质的含量进行测定，回收率结果如表4：
表4杂质K和杂质N的加样回收率数据
Figure BDA0002907518240000093
Figure BDA0002907518240000101
本发明在保证其他杂质检测的准确度和精密度的基础上，通过双波长的方式先将杂质N完美的扣除，再通过峰面积差值的校正因子计算出杂质K,再根据杂质K和N在250nm波长下的校正因子，计算出杂质N，完美实现了不用将两组分完全分离就能准确定量的目的，而且从线性和回收率实验的结果也足以证明该方法是能够应用于相关杂质的准确定量的。
本发明的方法实现了利伐沙班及其14个杂质的分离，鉴定以及准确定量，分离效果好，专属性强。
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (12)

1.一种测定利伐沙班及其杂质的分析方法，所述方法是使用高效液相色谱在双波长下对利伐沙班及其杂质进行检测，所述双波长分别为245-255nm和285-295nm；
所述杂质包括如下式的杂质K和杂质N
Figure FDA0003311745260000011
2.根据权利要求1所述的分析方法，其特征在于，所述杂质还包括下式中的至少一种，
Figure FDA0003311745260000012
3.根据权利要求1所述的分析方法，其特征在于，所述双波长分别250nm和289nm。
4.根据权利要求1所述的分析方法，其特征在于，所述高效液相色谱的色谱条件为采用C8柱，流动相由流动相A和流动相B组成，其中流动相A为甲酸水溶液-乙腈，流动相B为乙腈，采用梯度洗脱。
5.根据权利要求4所述的分析方法，其特征在于，所述C8柱填料粒径为3.5-5μm；内径为3.0-4.6mm；柱长为100-200mm。
6.根据权利要求5所述的分析方法，其特征在于，所述C8柱填料粒径为5μm，内径为4.6mm，柱长为150mm。
7.根据权利要求5所述的分析方法，其特征在于，所述C8柱为Waters Sunfire C8，4.6mm×150mm，5μm。
8.根据权利要求4所述的分析方法，其特征在于，所述流动相A中，甲酸水溶液的体积分数为0.05-0.10％；所述流动相B为100％乙腈；流动相A：流动相B＝60-90:40-10；流速为0.8-1.2mL/min；进样量为5-10μL；柱温为35-45℃。
9.根据权利要求8所述的分析方法，其特征在于，甲酸水溶液的体积分数为0.08％；流速为1.0mL/min；进样量为10μL；柱温为40℃。
10.根据权利要求4所述的分析方法，其特征在于，所述梯度洗脱程序为
时间，分钟 流动相A，体积％ 流动相B，体积％ 0 90 10 20 75 25 30 66 34 40 66 34 45 90 10 50 90 10
。
11.根据权利要求1所述的分析方法，其特征在于，所述高效液相色谱条件为，使用岛津LC-20A-DAD液相色谱仪，
色谱柱：Waters Sunfire C8，4.6mm×150mm，5μm；
检测波长：250nm，289nm；
流速：1.0ml/min；
柱温：40℃；
流动相A：0.08％甲酸水溶液：乙腈＝90:10；流动相B：乙腈，进行梯度洗脱
Figure FDA0003311745260000021
Figure FDA0003311745260000031
12.一种基于权利要求11所述的分析方法对所述杂质N和杂质K定量的方法，
杂质K含量＝1.0％(Ri250-Ri289)*f250-289/(rs250-rs289)；
其中Ri代表供试品溶液中杂质K和杂质N的峰面积和，rs代表对照品溶液中利伐沙班的峰面积，f250-289是杂质K相对于利伐沙班在250与289nm条件下峰面积差值的校正因子；
杂质N含量＝1.0％(Ri250-杂质K含量*rs250*100/fK250)*fN250/rs250；
其中Ri250为250nm波长下杂质K和杂质N的峰面积和，fK250为250nm波长下杂质K相对于利伐沙班的校正因子，fN250为250nm波长下杂质N相对于主峰的校正因子。
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