CN111751470B - 一种盐酸曲马多制剂中的新杂质的检测控制方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种盐酸曲马多制剂中的新杂质的检测控制方法及其所得杂质，填补了目前尚未见盐酸曲马多制剂中出现新杂质的报道，本发明通过设计新的液相色谱法检验步骤，发现盐酸曲马多片中新的杂质羧甲基曲马多，还进行了杂质的系统方法学波长检测验证，该杂质在之前应用已知方法检验时是无法被发现的，因此本发明新的检验方法可以有效地增强对盐酸曲马多制剂质量的控制，增加该药品制剂的安全性。

Description

一种盐酸曲马多制剂中的新杂质的检测控制方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域的杂质检测方法，尤其涉及一种盐酸曲马多制剂中的新杂质的检测控制方法，特别涉及一种盐酸曲马多制剂中的新杂质羧甲基曲马多的检测控制方法。
背景技术
目前，尚未见盐酸曲马多制剂中出现新杂质报道，更没有对这种盐酸曲马多制剂中的新杂质的有效检测并用于有效成分纯度质量控制的方法的报道。发明人的目的是确定盐酸曲马多制剂中存在这样一个新杂质，并因此出现了新的质量控制问题和安全性得到提高的技术难题；发明人的另一个目的是对这种新杂质进行结构验证，通过设计开发新的监测方法得到该新杂质的化学结构羧甲基曲马多；发明人的再一个目的是通过开发出的检测方法，并从杂质含量进行控制，保证制剂质量。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种盐酸曲马多制剂中的新杂质的检测控制方法，克服现有检测方法不能有效检测和分离出新杂质的技术问题，填补了盐酸曲马多制剂中的新杂质羧甲基曲马多检测和确定的空白，提供了更安全的药物制剂的质量控制和保证。
本发明基于以下原理：发明人通过研究发现这种新杂质为羧甲基曲马多，是盐酸曲马多与辅料羧甲淀粉钠中的氯乙酸反应产生的杂质，从稳定性试验结果以及反应机理均证明羧甲基曲马多和辅料羧甲淀粉钠中氯乙酸的含量密切相关，但与放置的时间无关。因此对辅料羧甲淀粉钠中氯乙酸的含量进行控制，此新杂质的量就能得到控制，从而达到严格控制制剂质量的目的。
一种盐酸曲马多制剂中的新杂质的检测控制方法，包括以下步骤：
(1)取盐酸曲马多待测制剂，加流动相超声溶解盐酸曲马多，制成每1ml中含盐酸曲马多3-5mg的溶液，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；
(2)取盐酸曲马多对照品，加0.1mol/L盐酸溶液溶解并稀释制成每1ml中含盐酸曲马多0.4-0.6mg的贮备溶液；
(3)取羧甲基曲马多对照品，用0.1mol/L盐酸溶液溶解并稀释制成每1ml中含0.1-0.3mg的贮备溶液；
(4)取步骤(1)的盐酸曲马多待测制剂及杂质A(杂质I)贮备溶液，用流动相制成每1ml中含盐酸曲马多3-5mg和杂质A7-9μg的混合溶液作为系统适用性溶液；
(5)取步骤(3)的羧甲基曲马多对照品贮备液，用流动相制成每1ml中含羧甲基曲马多7-9μg的混合溶液作为定位溶液；
(6)取步骤(2)的盐酸曲马多贮备溶液，用流动相稀释成每1ml中含盐酸曲马多5-7μg的溶液，作为对照品溶液；
(7)取步骤(6)对照品溶液，用流动相稀释成每1ml中含盐酸曲马多0.2-0.4μg的溶液，作为灵敏度溶液；
(8)高效液相色谱法试验：用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以溶液A：乙腈＝77：23为流动相，该溶液A为量取950ml水，调节pH值为2.2±0.2制得；柱温30℃；检测波长为273nm；流速为1.0ml/min；精密量取上述供试品溶液、对照品溶液、灵敏度溶液、系统适用性溶液、和步骤(5)羧甲基曲马多杂质定位溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分保留时间的8倍。
优选地，还进一步包括以下步骤：所述流动相为以溶液A：乙腈(77：23)配置的流动相，其中溶液A为：通过量取950ml水，置1000ml量瓶中，加入高氯酸5ml，25％的氨水4ml，加水稀释至刻度，摇匀，用25％的氨水或高氯酸调节pH值为2.2±0.2配制得到；所述步骤(1)过滤为0.45μm滤膜过滤。
优选地，还包括以下步骤：所述系统适用性溶液中盐酸曲马多和杂质A的分离度大于或等于1.5；所述对照品溶液中盐酸曲马多峰面积的相对标准偏差小于或等于2.0％；所述灵敏度溶液中盐酸曲马多峰面积的相对标准偏差小于或等于10％；所述供试品溶液的色谱图中有羧甲基曲马多一致的色谱峰，含量小于或等于0.2％，其他单个杂质的量小于或等于0.2％，总杂质的量小于或等于0.7％。
优选地，还包括以下步骤：对总杂质、单杂质的含量进行计算，计算公式为：
含量％＝(Ru/Rs)×(Cs/Cu)×100
Ru：供试品溶液中任一杂质的峰面积
Rs：对照品溶液中盐酸曲马多的峰面积
Cs：对照品溶液中盐酸曲马多的浓度(mg/ml)
Cu：供试品溶液的浓度(mg/ml)
最优选地，还具体包括以下步骤：
(1)取盐酸曲马多200mg，加流动相，超声5分钟，使盐酸曲马多溶解，稀释制成每1ml中含盐酸曲马多4mg的溶液，摇匀，0.45μm滤膜过滤，取续滤液作为供试品溶液，作为待测检验制剂，用于检测并进一步控制检验制剂中的杂质；
(2)取盐酸曲马多对照品25mg，精密称定，加0.1mol/L盐酸溶液溶解并稀释制成每1ml中含盐酸曲马多0.5mg的贮备溶液；对照品贮备液二步稀释得到对照品溶液，制备贮备溶液可节省对照品，方便操作；
(3)取羧甲基曲马多对照品10mg，精密称定，用0.1mol/L盐酸溶液溶解并稀释制成每1ml中含0.2mg的贮备溶液；对照品贮备液二步稀释得到对照品溶液，制备贮备溶液可以节省对照品，方便操作；
(4)取步骤(1)盐酸曲马多待测细粉及杂质A(杂质I)贮备溶液：用流动相制成每1ml中含盐酸曲马多4mg和杂质A 8μg的混合溶液作为系统适用性溶液，目的是观察杂质A(杂质I)与盐酸曲马多的分离度，要求分离度不小于2.0，才进行检验；
(5)取(3)羧甲基曲马多对照品贮备液10mg，精密称定，用流动相制成每1ml中含羧甲基曲马多8μg的混合溶液作为定位溶液，用来确定羧甲基曲马多的出峰时间；
(6)取上述步骤(2)的配制的0.5mg/ml盐酸曲马多对照品贮备溶液0.3ml置25ml容量瓶中，用流动相稀释成每1ml中含盐酸曲马多6μg的溶液，作为对照品溶液，该对照品溶液的峰面积用于计算杂质的含量，对照品溶液连续5针进样，要求峰面积RSD不得大于2.0％，才进行检验；
(7)取步骤(6)对照品溶液0.5ml置10ml容量瓶中，用流动相稀释成每1ml中含盐酸曲马多0.3μg的溶液，作为灵敏度溶液，考察系统的灵敏度是否能满足要求；灵敏度溶液连续5针进样，要求峰面积RSD不得大于10％，才进行检验。
本发明另一个目的是提供一种所述的盐酸曲马多制剂中的新杂质的检测控制方法所得到的杂质，该杂质为羧甲基曲马多，化学名称为2-((2-((二甲基氨基)甲基)-1-(3-甲氧基苯基)环己基)氧基)乙酸，化学结构式为：
Figure GDA0004131691870000031
所述羧甲基曲马多通过与盐酸曲马多波长对比的光谱分析确定，羧甲基曲马多和盐酸曲马多的最大吸收波长均在274nm附近，与该新的检验方法的检测波长273nm相差1nm，可选用检测波长273nm，如表1所示：
表1检测波长的选择
Figure GDA0004131691870000032
Figure GDA0004131691870000041
本发明所述技术方案现对于现有技术具有以下有益效果：
1.填补了目前尚未见盐酸曲马多制剂中出现新杂质报道，更没有对这种盐酸曲马多制剂中的新杂质羧甲基曲马多的有效检测并用于有效成分纯度质量控制的方法的报道。
2.本发明通过对比检测发现，传统旧方法中杂质和盐酸曲马多的分离度未达到1.5(0.99)，不符合要求；主峰峰纯度过低，未达到990(902)，不符合要求，均提示色谱条件需要优化并改进；本发明方法中所得分离图谱中杂质与盐酸曲马多间分离度为2.40，杂质间最小分离度为3.88，分离效果好，峰形对称度好，出峰时间适中，主峰峰纯度998，符合要求，显著提供了分离效果和检测效果。
3.本发明进一步通过应用本发明设计的所述新的检验方法，发现盐酸曲马多制剂中一个新的杂质羧甲基曲马多，该杂质在之前应用旧方法检验时是无法被发现的，因此该新的检验方法可以有效的增强对盐酸曲马多制剂质量的控制，增加该药品的安全性。
4.本发明经研究确定此新杂质为羧甲基曲马多，还继续进行了系统的方法学波长检测验证。
附图说明
图1为现有方法1的液相分离图谱
图2为现有方法2的液相分离图谱
图3为本发明方法的液相分离图谱
图4-1为本发明羧甲基曲马多DAD紫外扫描图
图4-2为本发明盐酸曲马多DAD紫外扫描图
具体实施方式
实施例1：
一种盐酸曲马多制剂中的新杂质的检测控制方法，包括以下步骤：
(1)取盐酸曲马多200mg，加流动相，该流动相以溶液A：乙腈(77：23)为流动相，其中溶液A通过量取950ml水，置1000ml量瓶中，加入高氯酸5ml，25％的氨水4ml，加水稀释至刻度，摇匀，用25％的氨水或高氯酸调节pH值为2.2±0.2配制，超声5分钟，使盐酸曲马多溶解，稀释制成每1ml中含盐酸曲马多4mg的溶液，摇匀，0.45μm滤膜过滤，取续滤液作为供试品溶液，作为用于本发明的待测检验制剂，用于检测并进一步控制检验制剂中的杂质；
(2)取盐酸曲马多对照品25mg，精密称定，加0.1mol/L盐酸溶液溶解并稀释制成每1ml中含盐酸曲马多0.5mg的贮备溶液；对照品贮备液二步稀释：取0.5mg/ml的盐酸曲马多对照品贮备溶液0.3ml置25ml容量瓶中，用流动相稀释成每1ml中含盐酸曲马多6μg的溶液，作为对照品溶液得到对照品溶液，制备贮备溶液可以节省对照品，方便操作；
(3)取羧甲基曲马多对照品10mg，精密称定，用0.1mol/L盐酸溶液溶解并稀释制成每1ml中含0.2mg的贮备溶液；对照品贮备液继续二步稀释：取羧甲基曲马多对照品贮备液，用流动相制成每1ml中含羧甲基曲马多8μg的混合溶液作为定位溶液得到对照品溶液，制备贮备溶液可以节省对照品，方便操作；
(4)取步骤(1)盐酸曲马多待测制剂的细粉及杂质A(杂质I)贮备溶液：杂质A(杂质I)为已知盐酸曲马多杂质I，即顺式盐酸曲马多，是盐酸曲马多待测制剂中已知的杂质，来源于中国食品药品检定研究院，以溶液A：乙腈(77：23)为流动相，所述溶液A配制：量取950ml水，置1000ml量瓶中，加入高氯酸5ml，25％的氨水4ml，加水稀释至刻度，摇匀，用25％的氨水或高氯酸调节pH值为2.2±0.2；制成每1ml中含盐酸曲马多4mg和杂质A 8μg的混合溶液作为系统适用性溶液，系统适用性溶液是为了看杂质A(杂质I)与盐酸曲马多的分离度，要求分离度不小于2.0，才可以进行检验；
(5)取步骤(3)羧甲基曲马多对照品贮备液10mg，精密称定，继续二步稀释：取羧甲基曲马多对照品贮备液，用流动相制成每1ml中含羧甲基曲马多8μg的混合溶液作为定位溶液，流动相配制为溶液A：乙腈(77：23)，其中，溶液A制备:量取950ml水，置1000ml量瓶中，加入高氯酸5ml，25％的氨水4ml，加水稀释至刻度，摇匀，用25％的氨水或高氯酸调节pH值为2.2±0.2；定位溶液在本发明中用来确定羧甲基曲马多的出峰时间。
(6)取上述步骤(2)配制的0.5mg/ml盐酸曲马多对照品贮备溶液0.3ml置25ml容量瓶中，用所述流动相，即以：乙腈(77：23)配制的流动相稀释成每1ml中含盐酸曲马多6μg的溶液，作为对照品溶液，其中，溶液A配制：量取950ml水，置1000ml量瓶中，加入高氯酸5ml，25％的氨水4ml，加水稀释至刻度，摇匀，用25％的氨水或高氯酸调节pH值为2.2±0.2。该对照品溶液的峰面积用于计算杂质的含量。取用量是一定的，对照品溶液连续5针进样，要求峰面积RSD不得大于2.0％，才可以进行检验。
(7)取步骤(6)对照品溶液0.5ml置10ml容量瓶中，用流动相稀释成每1ml中含盐酸曲马多0.3μg的溶液，作为灵敏度溶液，用于检测杂质时候用的到，主要是考察系统的灵敏度是否能满足要求。灵敏度溶液连续5针进样，要求峰面积RSD小于等于10％，才进行检验。
(8)按照照高效液相色谱法，中国药典2015版通则0512试验。用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以溶液A(量取950ml水，置1000ml量瓶中，加入高氯酸5ml，25％的氨水4ml，加水稀释至刻度，摇匀，用25％的氨水或高氯酸调节pH值为2.2±0.2)：乙腈(77：23)为流动相；柱温30℃；检测波长为273nm；流速：1.0ml/min。精密量取供试品溶液，对照品溶液，灵敏度溶液、系统适用性溶液和步骤(5)里配制的羧甲基曲马多定位溶液杂质定位溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分保留时间的8倍。
所述系统适用性溶液中盐酸曲马多和杂质A的分离度大于等于1.5；对照品溶液中盐酸曲马多峰面积的相对标准偏差小于等于2.0％；灵敏度溶液中盐酸曲马多峰面积的相对标准偏差小于等于10％，这些参数要求是在步骤(1)-(5)中配制溶液过程中的要求。供试品溶液的色谱图中，除空白溶剂流动相和辅料峰外，还明显存在羧甲基曲马多一致的色谱峰，该辅料峰是指产品制剂使用的所有辅料按处方比例配制的辅料峰。用主成分外标法进行计算，不得超过0.2％，其他单个杂质的量不得超过0.2％，总杂质的量不得超过0.7％。
单杂质、总杂质含量的计算公式如下：含量％＝(Ru/Rs)×(Cs/Cu)×100，其中，
Ru：供试品溶液中任一杂质的峰面积，
Rs：对照品溶液中盐酸曲马多的峰面积，
Cs：对照品溶液中盐酸曲马多的浓度(mg/ml)，
Cu：供试品溶液的浓度(mg/ml)。
实施例2
本发明对实施例1盐酸曲马多制剂中的新杂质的检测控制方法所得到的新杂质羧甲基曲马多，化学名称2-((2-((二甲基氨基)甲基)-1-(3-甲氧基苯基)环己基)氧基)乙酸，化学结构式如下：
Figure GDA0004131691870000061
本发明通过实施例1上述检测方法，获得如图3所示的羧甲基曲马多与其它杂质的检测含量峰值图。
本发明还通过表1已知液相色谱旧方法1和旧方法2对比本发明方法来检测杂质含量，分别得到如图1和图2所示图谱与本发明方法步骤和参数等设置得到的图3相比较的图谱。
表1已知方法和本发明方法比较表
Figure GDA0004131691870000062
Figure GDA0004131691870000071
结果证明：方法1的液相色谱图如图1：峰从左到右分别为：1-杂质D-5.369；2-杂质A-9.096；3-盐酸曲马多-10.602；4-N-氧化物-15.036；5-杂质C-51.116；6-杂质B-61.789，方法1在图1中未检测到羧甲基曲马多这一杂质峰。
方法2的液相色谱图如图2：峰从左到右分别为：1-杂质D-3.171；2-杂质A(杂质I)-4.691；3-盐酸曲马多-5.205；4-N-氧化物-6.351；5-杂质C-14.151；6-杂质B-16.751；可见：方法2在图2中未检测到羧甲基曲马多这一杂质峰。
本发明方法的液相色谱图如图3：峰从左到右分别为：1-未知杂质-3.203；2-羧甲基曲马多-6.662；3-杂质A(杂质I)7.680；4-盐酸曲马多-8.865；可见：本发明在图3中检测到峰2-羧甲基曲马多这一杂质峰。
结论：发明人对比检测发现，图1的旧方法1中杂质A和盐酸曲马多的分离度未达到1.5(0.99)，不符合要求；图2的旧方法2中主峰峰纯度过低，未达到990(902)，不符合要求，均提示色谱条件需要优化并改进；本发明方法中所得图3分离图谱中杂质与盐酸曲马多间分离度为2.40，杂质间最小分离度为3.88，分离效果好，峰形对称度好，出峰时间适中，主峰峰纯度998，符合要求。
本实施例进一步发现盐酸曲马多制剂中一个新的杂质羧甲基曲马多，该杂质在之前应用旧方法检验时是无法被发现的，因此该新的检验方法可以有效的增强对盐酸曲马多制剂质量的控制，增加该药品的安全性。经研究确定此新杂质为羧甲基曲马多。羧甲基曲马多为盐酸曲马多片在放置过程中，盐酸曲马多与辅料羧甲淀粉钠中的氯乙酸反应产生的杂质。
羧甲淀粉钠是一种用羧甲基醚化的变性淀粉，是由玉米淀粉与氯乙酸反应制备，制备过程中残留的氯乙酸会与盐酸曲马多反应，生成羧甲基曲马多。其产生途径为：
Figure GDA0004131691870000081
为了严格控制产品的质量，对此新杂质进行了如下研究，开发设计上述新的检测方法后，并进行了系统的方法学验证。
1.检测波长的确定
取盐酸曲马多对照品和羧甲基曲马多对照品分别制成限度溶液，采用二极管阵列检测器(DAD检测器)进行光谱分析。如图4-1所示羧甲基曲马多DAD紫外扫描图和图4-2盐酸曲马多DAD紫外扫描图，结果见表2和表3。
表2检测波长的选择
成分 浓度(μg/ml) 最大吸收波长(nm)
盐酸曲马多 6.05 195.34，274.01
羧甲基曲马多 7.74 195.78，274.34
结论：羧甲基曲马多和盐酸曲马多的最大吸收波长均在274nm附近，与该新的检验方法的检测波长273nm相差1nm，可选用检测波长273nm。
表3 DAD紫外扫描图汇总(波长：nm)
羧甲基曲马多(195.78，274.,34) 盐酸曲马多(195.34，274.01)
2.检测条件的筛选
羧甲基曲马多RT保留时间为6.662min，RRT相对保留时间为0.75，与相邻杂质的分离度为3.5(大于1.5)，分离情况良好，峰形良好，并且不影响已知杂质的检测，如其中的杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、曲马多N-氧化物的RRT分别为0.46、0.86、1.33、4.03、4.87，此数据采用的是耐用性试验中基本条件下各杂质的RRT数据，该新的检测方法能满足羧甲基曲马多的检测要求，因此，羧甲基曲马多的测定方法选用该新型检验方法，并进行了与羧甲基曲马多相关的方法学验证。
实施例3
一种盐酸曲马多制剂中的新杂质的检测控制方法，区别实施例1在于取量不同，
(1)取盐酸曲马多待测制剂，加流动相，稀释制成每1ml中含盐酸曲马多3mg的溶液；
(2)取盐酸曲马多对照品，加0.1mol/L盐酸溶液溶解并稀释制成每1ml中含盐酸曲马多0.4mg的贮备溶液；
(3)取羧甲基曲马多对照品，用0.1mol/L盐酸溶液溶解并稀释制成每1ml中含0.1mg的贮备溶液；
(4)取步骤(1)含量测定项下盐酸曲马多制剂的细粉及杂质A(杂质I)以流动相，制成每1ml中含盐酸曲马多3mg和杂质A 7μg的混合溶液作为系统适用性溶液，系统适用性溶液是为了看杂质A(杂质I)与盐酸曲马多的分离度，要求分离度不小于3.0，才可以进行检验；
(5)取步骤(3)羧甲基曲马多对照品贮备液，精密称定，二步稀释，以流动相制成每1ml中含羧甲基曲马多7μg的混合溶液作为定位溶液；
(6)取步骤(2)的配制的0.5mg/ml盐酸曲马多对照品贮备溶液，以流动相稀释成每1ml中含盐酸曲马多5μg的溶液，作为对照品溶液，该对照品溶液的峰面积用于计算杂质的含量。对照品溶液连续5针进样，要求峰面积RSD不得大于2.0％，才可以进行检验；
(7)取所述对照品溶，用流动相稀释成每1ml中含盐酸曲马多0.2μg的溶液，作为灵敏度溶液，用于检测杂质；
所述系统适用性溶液中盐酸曲马多和杂质A的分离度不得小于2.0；对照品溶液中盐酸曲马多峰面积的相对标准偏差不得大于1.0％；灵敏度溶液中盐酸曲马多峰面积的相对标准偏差不大于10％，这些参数要求是在步骤(1)-步骤(5)中配制溶液过程中的要求。供试品溶液的色谱图中，明显存在羧甲基曲马多一致的色谱峰，用主成分外标法进行计算，羧甲基曲马多不超过0.1％，其他单个杂质的量不超过0.1％，总杂质的量不超过0.5％。
实施例4
一种盐酸曲马多制剂中的新杂质的检测控制方法，区别实施例1在于取量不同，
(1)取盐酸曲马多制剂，加流动相，稀释制成每1ml中含盐酸曲马多5mg的溶液；
(2)取盐酸曲马多对照品，加0.1mol/L盐酸溶液溶解并稀释制成每1ml中含盐酸曲马多0.6mg的贮备溶液；
(3)取羧甲基曲马多对照品，用0.1mol/L盐酸溶液溶解并稀释制成每1ml中含0.1mg的贮备溶液；
(4)取步骤(1)含量测定项下盐酸曲马多制剂细粉及杂质A(杂质I)以流动相，制成每1ml中含盐酸曲马多5mg和杂质A 7μg的混合溶液作为系统适用性溶液，系统适用性溶液是为了看杂质A(杂质I)与盐酸曲马多的分离度，要求分离度不小于3.0，才可以进行检验；
(5)取步骤(3)羧甲基曲马多对照品贮备液，精密称定，二步稀释，以流动相制成每1ml中含羧甲基曲马多9μg的混合溶液作为定位溶液；
(6)取上述步骤(2)的配制的0.5mg/ml盐酸曲马多对照品贮备溶液，以流动相稀释成每1ml中含盐酸曲马多7μg的溶液，作为对照品溶液，该对照品溶液的峰面积用于计算杂质的含量。对照品溶液连续5针进样，要求峰面积RSD不得大于1.0％，才可以进行检验；
(7)取所述对照品溶，用流动相稀释成每1ml中含盐酸曲马多0.4μg的溶液，作为灵敏度溶液，用于检测杂质；
所述系统适用性溶液中盐酸曲马多和杂质A的分离度不得小于3.0；对照品溶液中盐酸曲马多峰面积的相对标准偏差不得大于2.0％；灵敏度溶液中盐酸曲马多峰面积的相对标准偏差不大于10％，这些参数要求是在步骤(1)-(5)中配制溶液过程中的要求。供试品溶液的色谱图中，明显存在羧甲基曲马多一致的色谱峰，用主成分外标法进行计算，羧甲基曲马多不超过0.2％，其他单个杂质的量不超过0.2％，总杂质的量不超过0.7％。

Claims (5)

1.一种盐酸曲马多制剂中的新杂质的检测控制方法，包括以下步骤：
(1)取盐酸曲马多待测制剂，加流动相超声溶解盐酸曲马多，制成每1ml中含盐酸曲马多3-5mg的溶液，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；
(2)取盐酸曲马多对照品，加0.1mol/L盐酸溶液溶解并稀释制成每1ml中含盐酸曲马多0.4-0.6mg的贮备溶液；
(3)取羧甲基曲马多对照品，用0.1mol/L盐酸溶液溶解并稀释制成每1ml中含0.1-0.3mg的贮备溶液；
(4)取步骤(1)的盐酸曲马多待测制剂细粉原料及杂质A贮备溶液，用流动相制成每1ml中含盐酸曲马多3-5mg和杂质A 7-9μg的混合溶液作为系统适用性溶液；
(5)取步骤(3)羧甲基曲马多对照品贮备液，用流动相制成每1ml中含羧甲基曲马多7-9μg的混合溶液作为定位溶液；
(6)取步骤(2)的盐酸曲马多贮备溶液，用流动相稀释成每1ml中含盐酸曲马多5-7μg的溶液，作为对照品溶液；
(7)取步骤(6)的对照品溶液，用流动相稀释成每1ml中含盐酸曲马多0.2-0.4μg的溶液，作为灵敏度溶液；
(8)高效液相色谱法试验：用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以溶液A：乙腈＝77：23为流动相，该溶液A为量取950ml水，调节pH值为2.2±0.2制得；柱温30℃；检测波长为273nm；流速为1.0ml/min；精密量取上述供试品溶液、对照品溶液、灵敏度溶液、系统适用性溶液、和步骤(5)羧甲基曲马多杂质定位溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分保留时间的8倍；
还进一步包括以下步骤：所述以溶液A：乙腈配置的流动相，其中溶液A为：通过量取950ml水，置1000ml量瓶中，加入高氯酸5ml，25％的氨水4ml，加水稀释至刻度，摇匀，用25％的氨水或高氯酸调节pH值为2.2±0.2配制得到；所述步骤(1)过滤为0.45μm滤膜过滤；
所述羧甲基曲马多化学名称为2-((2-((二甲基氨基)甲基)-1-(3-甲氧基苯基)环己基)氧基)乙酸，化学结构式为：
2.根据权利要求1所述的盐酸曲马多制剂中的新杂质的检测控制方法，还包括以下步骤：所述系统适用性溶液中盐酸曲马多和杂质A的分离度大于或等于1.5；所述对照品溶液中盐酸曲马多峰面积的相对标准偏差小于或等于2.0％；所述灵敏度溶液中盐酸曲马多峰面积的相对标准偏差小于或等于10％；所述供试品溶液的色谱图中有羧甲基曲马多一致的色谱峰，含量小于或等于0.2％，其他单个杂质的量小于或等于0.2％，总杂质的量小于或等于0.7％。
3.根据权利要求2所述的盐酸曲马多制剂中的新杂质的检测控制方法，还包括以下步骤：对总杂质和单杂质的含量进行计算，计算公式为：
含量％＝(Ru/Rs)×(Cs/Cu)×100
Ru：供试品溶液中任一杂质的峰面积
Rs：对照品溶液中盐酸曲马多的峰面积
Cs：对照品溶液中盐酸曲马多的浓度mg/ml
Cu：供试品溶液的浓度mg/ml。
4.根据权利要求1所述的盐酸曲马多制剂中的新杂质的检测控制方法，还具体包括以下步骤：
(1)取盐酸曲马多待测制剂200mg，加流动相，超声5分钟，使盐酸曲马多溶解，稀释制成每1ml中含盐酸曲马多4mg的溶液，摇匀，0.45μm滤膜过滤，取续滤液作为供试品溶液，作为待测检验制剂；
(2)取盐酸曲马多对照品25mg，精密称定，加0.1mol/L盐酸溶液溶解并稀释制成每1ml中含盐酸曲马多0.5mg的贮备溶液；对照品贮备液二步稀释得到对照品溶液；
(3)取羧甲基曲马多对照品10mg，精密称定，用0.1mol/L盐酸溶液溶解并稀释制成每1ml中含0.2mg的贮备溶液；对照品贮备液二步稀释得到对照品溶液；
(4)取步骤(1)盐酸曲马多待测制剂细粉及杂质A贮备溶液：用流动相制成每1ml中含盐酸曲马多4mg和杂质A 8μg的混合溶液作为系统适用性溶液，观察杂质A(杂质I)与盐酸曲马多的分离度，要求分离度大于等于2.0时进行检验；
(5)取步骤(3)羧甲基曲马多对照品贮备液10mg，精密称定，用流动相制成每1ml中含羧甲基曲马多8μg的混合溶液作为定位溶液，用来确定羧甲基曲马多的出峰时间；
(6)取上述步骤(2)的配制的0.5mg/ml盐酸曲马多对照品贮备溶液0.3ml置25ml容量瓶中，用流动相稀释成每1ml中含盐酸曲马多6μg的溶液，作为对照品溶液，该对照品溶液的峰面积用于计算杂质的含量，对照品溶液连续5针进样，要求峰面积相对标准偏差RSD小于或等于2.0％时进行检验；
(7)取步骤(6)对照品溶液0.5ml置10ml容量瓶中，用流动相稀释成每1ml中含盐酸曲马多0.3μg的溶液，作为灵敏度溶液，考察系统的灵敏度是否能满足要求；灵敏度溶液连续5针进样，要求峰面积RSD小于或等于10％时进行检验。
5.根据权利要求4所述的盐酸曲马多制剂中的新杂质的检测控制方法，还具体包括以下步骤：
所述步骤(2)对照品贮备液二步稀释：取0.5mg/ml的盐酸曲马多对照品贮备溶液0.3ml置25ml容量瓶中，用流动相稀释成每1ml中含盐酸曲马多6μg的溶液，作为对照品溶液得到对照品溶液；
所述步骤(3)对照品贮备液继续二步稀释：取羧甲基曲马多对照品贮备液，用流动相制成每1ml中含羧甲基曲马多8μg的混合溶液作为定位溶液得到对照品溶液。
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