CN111825609A - 化合物晶型、其制备方法、药物组合物以及应用 - Google Patents

化合物晶型、其制备方法、药物组合物以及应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及制药技术领域，提供了用于治疗蛋白激酶AXL和/或VERFR2相关疾病的化合物6‑[[4‑[2‑氟‑4‑[[1‑[(4‑氟苯基)氨基甲酰基]环丙烷羰基]氨基]苯氧基]‑6‑甲氧基‑7‑喹啉基]氧基]己酸的三种晶型：晶型AB、晶型M和晶型F。本发明还提供了用于制备这三种晶型的方法及包含这三种晶型的药物组合物。本发明的晶型AB、晶型M和晶型F均具有良好的化学稳定性，并且本发明的三种晶型的制备方法简单易行，产物收率和纯度高，能够稳定且批量化生产，有利于推广和应用。本发明的晶型AB、晶型M、晶型F在高温、高湿、氧化条件下也较为稳定，有利于储存和运输，有利于工业化生产。此外，本发明的晶型AB、晶型M和晶型F具有较高的生物利用度，符合临床用药要求。

Description

化合物晶型、其制备方法、药物组合物以及应用
技术领域
本发明涉及制药技术领域，具体地涉及化合物6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲酰基]环丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸的三种晶型、晶型的制备方法、包含这三种晶型的药物组合物，以及这三种晶型在治疗因蛋白激酶AXL和/或VERFR2的活性异常所引起的疾病中的应用。
背景技术
6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲酰基]环丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸是一种抗肿瘤药物，其主要作用于AXL和血管内皮生长因子2(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR2或KDR)，是一种新型的多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，适用于急性骨髓性白血病、结肠癌、胃癌、肺癌、甲状腺癌、前列腺癌、肝细胞癌、肾癌等多种临床适应症。6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲酰基]环丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸的化学结构如下化合物1所示。
Figure BDA0002035968400000011
国际申请WO2018/072614A1公开了作为蛋白激酶AXL和/或VEGFR2的抑制剂的化合物1，其可以用于治疗这两种激酶活性异常引起的疾病(例如肿瘤等)。化合物1的制备方法可以参见专利申请WO2018/072614 A1。
药物加工、制备、储存稳定性和/或有用性相关的良好特性与药物的晶型有关，晶型的研究对药物开发至关重要。因此，有必要对化合物1的晶型进行研究。
发明内容
鉴于此，本发明提供了用于治疗增值性疾病诸如癌症的化合物6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲酰基]环丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸的晶型。
本发明的一方面提供了6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲酰基]环丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸的三种晶型：晶型AB、晶型M和晶型F。
在本发明中，所述晶型AB以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱在4.6±0.1°、6.7±0.1°、10.7±0.1°、16.2±0.1°、17.0±0.1°、17.4±0.1°、19.5±0.1°、20.7±0.1°、21.9±0.1°、22.5±0.1°、23.8±0.1°、25.1±0.1°处具有衍射峰。
进一步地，所述晶型AB以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱在4.6±0.1°、6.7±0.1°、9.3±0.1°、9.7±0.1°、10.7±0.1°、11.6±0.1°、13.4±0.1°、13.8±0.1°、15.3±0.1°、16.2±0.1°、17.0±0.1°、17.4±0.1°、18.6±0.1°、19.5±0.1°、20.7±0.1°、21.9±0.1°、22.3±0.1°、22.5±0.1°、23.4±0.1°、23.8±0.1°、24.4±0.1°、25.1±0.1°、26.0±0.1°、26.8±0.1°、27.7±0.1°、29.7±0.1°、32.8±0.1°、33.1±0.1°处具有衍射峰。
进一步地，所述晶型AB以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱如图3所示。
进一步地，所述晶型AB的TGA图谱和DSC图谱如图4所示。
本发明还提供了晶型AB的化合物1的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
(1)将化合物1加到醇溶剂中，在75～80℃的温度下加热溶解；
(2)在低于-5℃的温度下析出晶体，在-10～-15℃的温度下搅拌以进一步析出晶体；
(3)将晶体过滤，干燥，得到类白色固体，即为晶型AB；
优选地，所述醇溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、叔戊醇或含有乙醇的混合溶剂；优选地，所述含有乙醇的混合溶剂选自四氢呋喃/水/乙醇、四氢呋喃/乙醇、DMF/乙醇。
在本发明中，所述晶型M以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱在9.5±0.1°、10.2±0.1°、10.6±0.1°、11.4±0.1°、13.2±0.1°、14.3±0.1°、18.2±0.1°、18.9±0.1°、19.3±0.1°、19.7±0.1°、20.4±0.1°、23.3±0.1°、26.7±0.1°、29.6±0.1°处具有衍射峰。
进一步地，所述晶型M以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱在9.5±0.1°、10.2±0.1°、10.6±0.1°、11.4±0.1°、13.2±0.1°、14.3±0.1°、15.2±0.1°、15.7±0.1°、16.4±0.1°、17.4±0.1°、18.2±0.1°、18.9±0.1°、19.3±0.1°、19.7±0.1°、20.4±0.1°、22.1±0.1°、23.3±0.1°、24.2±0.1°、25.3±0.1°、25.7±0.1°、26.7±0.1°、27.2±0.1°、27.7±0.1°、28.8±0.1°、29.6±0.1°处具有衍射峰。
进一步地，所述晶型M以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱如图6所示。
进一步地，所述晶型M的TGA图谱和DSC图谱如图6所示。
本发明还提供了制备化合物1晶型M的方法，该方法包括以下步骤：
(1)将化合物1加到醇溶剂中，在75～80℃的温度下加热使化合物1溶解；
(2)在10～30℃的温度下搅拌以析出晶体；
(3)将晶体过滤，干燥，得到类白色固体，即得晶型M；
优选地，所述醇溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、叔戊醇或含有乙醇的混合溶剂；优选地，所述含有乙醇的混合溶剂选自四氢呋喃/水/乙醇、四氢呋喃/乙醇、DMF/乙醇。
在本发明中，所述晶型F以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱在7.1±0.1°、8.0±0.1°、10.0±0.1°、10.9±0.1°、14.0±0.1°、15.4±0.1°、16.0±0.1°、16.5±0.1°、17.1±0.1°、19.5±0.1°、22.0±0.1°、25.0±0.1°、28.1±0.1°处具有衍射峰。
进一步地，所述晶型F以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱在7.1±0.1°、8.0±0.1°、9.0±0.1°、10.0±0.1°、10.9±0.1°、11.3±0.1°、14.0±0.1°、15.4±0.1°、16.0±0.1°、16.5±0.1°、17.1±0.1°、18.0±0.1°、19.5±0.1°、19.8±0.1°、20.4±0.1°、21.4±0.1°、22.0±0.1°、22.8±0.1°、24.4±0.1°、25.0±0.1°、26.2±0.1°、27.7±0.1°、28.1±0.1°、29.6±0.1°、33.5±0.1°处具有衍射峰。
进一步地，所述晶型F以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱如图7所示。
进一步地，所述晶型F的TGA图谱和DSC图谱如图8所示。
本发明还提供了一种制备化合物1的晶型F的方法，该方法包括以下步骤：
(1)将晶型AB加到二甲基乙酰胺中，溶清，一边搅拌一边加入反溶剂——水，搅拌析晶；
(2)将晶体分离，在22～30℃的温度下真空干燥1天后，然后在45～60℃的温度下真空干燥1天。
本发明还提供了另一种制备化合物1的晶型F的方法，该方法包括以下步骤：
(1)将化合物1加入到有机溶剂中，在20～60℃的温度下搅拌，使化合物溶解或配成混悬液；
(2)以化合物1的晶型F为晶种，在20～60℃的温度下搅拌以析出晶体；
(3)将析出的晶体过滤，干燥，得到类白色固体，即为晶型F；所述有机溶剂选自DMSO、乙酸乙酯、甲醇、乙醇或DMSO/乙酸乙酯混合溶剂、DMSO/水混合溶剂。
本发明还提供了一种制备化合物1的晶型F的方法，该方法包括以下步骤：
(1)将晶型AB加到乙酸乙酯中，加热至50±3℃，配制成固液混悬体系；
(2)以晶型F作为晶种，在50±3℃的温度下搅拌反应1～2天，析出晶体，将晶体过滤，将滤饼干燥，得到晶型F。
本发明的一方面提供了药物组合物，所述药物组合物包括本发明具有晶型AB的化合物1、具有晶型M的化合物1和具有晶型F的化合物1中的至少一种以及药学上可接受的载体。
本发明还提供了化合物1的晶型AB、晶型M和晶型F及包含这三种晶型的药物组合物在制备用于治疗因蛋白激酶AXL和/或VERFR2的活性异常所引起的疾病(例如肿瘤或癌症)的药物中的应用。具体地，该药物组合物可以用于治疗甲状腺癌(包括甲状腺髓样癌)、胃癌、食道癌、肾癌(包括肾癌瘤)、肝癌(包括肝细胞癌)、卵巢癌、宫颈癌、大肠癌、小肠癌、脑癌(包括星形细胞肿瘤，其包括：恶性胶质瘤、巨细胞恶性胶质瘤、神经胶质肉瘤和具有少突神经胶质组分的恶性胶质瘤)、白血病、肺癌(包括非小细胞肺癌)、骨癌、前列腺癌(包括去势抵抗性前列腺癌)、胰腺癌、皮肤癌、淋巴瘤、实体瘤、何杰金氏病或非何杰金氏淋巴瘤。因此，本发明还涉及一种治疗因蛋白激酶AXL和/或VERFR2的活性异常所引起的疾病的方法，所述治疗方法包括向受试者施用上述药物组合物。
本发明所述的药物组合物可以制成各种剂型，包括但不限于各种口服制剂；优选地，所述药物组合物为片剂或胶囊剂。
本发明具有如下有益效果：
1、本发明化合物1的晶型AB、晶型M和晶型F均具有良好的化学稳定性，且收率和纯度高。
2、本发明的晶型的制备方法简单易行，能够稳定且批量化生产，有利于推广应用。
3、晶型AB、晶型M和晶型F在高温、高湿、氧化条件下也较为稳定，有利于储存和运输，利于工业化生产。
4、本发明的晶型AB、晶型M和晶型F(尤其是晶型AB)具有较高的生物利用度。
附图说明
图1是化合物1的核磁氢谱图谱(以氘代DMSO为溶剂)；
图2是根据现有技术中的方法制备得到的化合物1的XRPD图谱；
图3是化合物1的晶型AB的XRPD图谱；
图4是化合物1的晶型AB的TGA和DSC图谱；
图5是化合物1的晶型M的XRPD图谱；
图6是化合物1的晶型M的TGA和DSC图谱；
图7是化合物1的晶型F的XRPD图谱；
图8是化合物1的晶型F的TGA和DSC图谱；
图9示出化合物1的晶型AB在稳定性加速实验前与在稳定性加速一个月时的XRPD叠图对比(从上到下依次是0月、1月密封、1月敞口)；
图10示出化合物1的晶型AB在稳定性加速实验前与在稳定性加速七个月时的XRPD叠图对比(从上到下依次是0月、1月密封、1月敞口)；
图11示出化合物1的晶型AB在稳定性加速实验七个月时的XRPD图谱(小角度-密封)；
图12示出化合物1的晶型AB在稳定性加速实验七个月时的XRPD图谱(小角度-敞口)。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
化合物1的制备方法参见化合物专利WO 2018/072614A1的实施例9。具体地，化合物1的制备方法如下。
Figure BDA0002035968400000061
在搅拌下，往6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲酰基]环丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸甲酯(IV-1,35.0g,55.2mmol，按照WO2013/040801A1中描述的方法制备)的乙醇(350mL)溶液中滴加NaOH(4.4g,110mmol)，滴加完成后，加入水(50mL)。所得混合物在20-25℃温度下搅拌18h，反应液用水(100mL)稀释、搅拌20min，用1N的HCl调节pH至3-4。减压浓缩反应混合物，蒸馏出大约300mL的乙醇。过滤收集固体产物，得到28.4g粗产物，用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯:甲醇＝1:1，v/v)得到6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲酰基]环丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸(化合物1)，9.6g(产率：28.1％)。
化合物1的分析数据：分子量619.61；核磁氢谱如图1所示，核磁氢谱数据如下：
1H-NMR(δ,DMSO-d6,400MHz):12.03(s,1H,OH),10.40(s,1H,NH),10.02(s,1H,NH),8.47～8.46(d,J＝4,1H,CH),7.89-7.92(d,J＝12,1H,CH),7.63-7.67(d,J＝16,2H,2CH),7.51-7.52(d,J＝4,2H2CH),7.39-7.43(t,2H,2CH),7.13-7.17(t,2H,2CH),6.41-6.42(d,J＝4,1H,CH),4.12-4.15(t,2H,CH2),3.95(s,3H,CH3),2.24-2.28(t,2H,CH2),1.78-1.85(m,2H,CH2),1.57-1.64(m,2H,CH2),1.43-1.51(m,6H,3CH2)。
对本实施例制备的固体进行XRPD测试，得到的XRPD图谱如图2所示。
实施例2
化合物1的晶型AB的制备
称取200.0g按照实施例1的方法制备的化合物1，加到11L的无水乙醇中，机械搅拌，加热至75～80℃使化合物1溶清，降温至-10℃，有固体析出，在-10±2℃的温度下搅拌4h，有大量固体析出。减压过滤，滤饼在55～60℃的温度下真空干燥10h，得到170.0g的晶体，其X射线粉末衍射(XRPD)图谱如图3所示，该晶型被定义为晶型AB。
实施例3
化合物1的晶型AB的制备
称取2.0g的化合物1，加入到12mL四氢呋喃/水(95v∶5v)的混合溶剂中，加热至回流，至固体全部溶清，然后将溶液降温至40±2℃，得到的溶液作为溶液A。将80mL乙醇加入到反应瓶中，降温至-10±2℃，再将0.10g AB晶型加入乙醇中搅拌配成固液混悬体B。将溶液A滴加到固液混悬体B中，滴加过程温度控制在-10～-5℃的范围内；滴加完毕后在-10～-5℃的温度下搅拌析晶约4h。减压过滤，干燥，得到1.45g晶体，经XRPD检测，其晶型为晶型AB。
实施例4
化合物1的晶型M的制备
称取50.0g化合物1加入到2.5L无水乙醇中，加热至回流，至固体全部溶清，溶清后回流0.5h。自然降温至10～20℃，搅拌析晶，减压过滤，滤饼放入干燥箱中干燥，得到化合物1的晶体，其XRPD图谱如图5所示，该晶型被定义为晶型M。
实施例5
化合物1的晶型M的制备
称取2.0g化合物1加入到100mL正丁醇中，加热回流搅拌，至固体全部溶清，溶清后趁热过滤，滤液降温至20±5℃，搅拌析晶，减压过滤，滤饼放入干燥箱中干燥，得到的化合物1的晶体，经XRPD检测，其晶型为晶型M。
实施例6
化合物1的晶型M的制备
称取2.0g化合物1加入到200mL异丙醇中，加热回流搅拌，至固体全部溶清，溶清后趁热过滤，滤液自然降温至20±5℃，搅拌析晶，减压过滤，滤饼放入干燥箱中干燥，得到化合物1的晶体，经XRPD检测，其晶型为晶型M。
实施例7
化合物1的晶型F的制备
称取200.4mg样品(AB晶型)，加入1.5mL的DMAc(二甲基乙酰胺)溶清，一边搅拌一边逐滴滴加反溶剂——水，共加入水8mL，离心(10000rpm,2min)分离固体，室温下真空干燥1天后，转移至50℃真空干燥1天，得到晶体。晶体的XRPD图谱如图7所示，该晶型被定义为晶型F。
实施例8
(1)将3.27g化合物1加到2mL乙酸乙酯与1mL DMSO(二甲基亚砜)配成的混合溶液中，在30±3℃的温度下搅拌，配成固液混悬体系；
(2)以晶型F为晶种，在30±3℃的温度下搅拌以析出晶体；
(3)将晶体过滤，干燥，得到2.03g晶体，经XRPD检测，其晶型为晶型F。
实施例9
化合物1的晶型F的制备
将2mL乙酸乙酯与1mL二甲基亚砜配成混合溶液，加入2.26g晶型AB配成饱和溶液，再向饱和溶液中加入0.01g晶型F样品作为晶种，在30±3℃的温度下磁力搅拌4～5天，减压过滤，在50±2℃的温度下真空干燥8.5h，得到0.32g晶体。经XRPD检测，其晶型为晶型F。
实施例10
化合物1的晶型F的制备
将40ml乙酸乙酯和2.00g AB晶型加入到反应瓶中，加热至50±3℃配制成固液混悬体系，再加入0.01g晶型F作为晶种，在50±3℃的温度下搅拌反应1～2天，减压过滤，滤饼在50±2℃、-0.1MPa条件下真空干燥3h，得到晶体。经XRPD检测，该晶体的晶型为晶型F。
各晶型的稳定性试验
下面对本发明提供的化合物1的晶型AB、晶型M、晶型F的稳定性进行检测(试验结果均以各试验组的化合物1的重量计算)。
晶型AB的稳定性试验：
实验方法：
加速试验：将化合物1盛装在小瓶中，分别以密封和敞口两种方式将小瓶放入相对湿度为75％±5％的密闭容器(干燥器)中，将干燥器放入培养箱，在40℃±2℃的温度下放置7个月，分别于0，1，2，7月各取少量样品进行检测。试验结果如图9至图12以及表1所示。
表1加速试验结果
Figure BDA0002035968400000091
Figure BDA0002035968400000101
上述实验结果表明：本发明所得化合物1的晶型AB稳定性良好，生物利用度高，且所得结晶的外观性状，粒度等都更适合于成药。晶型AB在放大制备上很容易实现，且操作简单，得到的晶型AB自身也是热力学较为稳定的晶型。因此，就工业制备方法和质量而言，晶型AB是一种更加理想的化合物晶体形态。
晶型M的稳定性试验：
实验方法：
加速试验：将化合物1的晶型M盛装在培养皿中，以敞口方式将培养皿放入相对湿度为75％±5％的密闭容器(干燥器)中，将干燥器放入培养箱，于40℃±2℃放置3个月，分别于0，1，2，3月各取少量样品进行检测。
表2加速试验结果
Figure BDA0002035968400000102
上述实验检测数据表明晶型M粉碎前、粉碎后，加速试验3个月，纯度基本无变化，稳定性良好。
晶型F的稳定性试验：
实验方法：
加速试验：将化合物1的晶型F盛装在培养皿中，以敞口方式将培养皿放入相对湿度为75％±5％的密闭容器(干燥器)中，将干燥器放入培养箱，于40℃±2℃放置3个月，分别于0、1、2、3月各取少量样品进行检测。
表3加速试验结果
Figure BDA0002035968400000111
上述实验检测数据表明F晶型粉碎前、粉碎后，加速试验3个月，纯度基本无变化，稳定性良好。
晶型AB的药理作用
表4示出了化合物1的晶型AB针对AXL和VEGF-R2的IC50。
表4
Figure BDA0002035968400000112
由表4可知，相对于舒尼替尼，化合物1的晶型AB具有更低的IC50。因此，晶型AB可以作为临床用药的候选药物晶型。
表5示出了化合物1的晶型AB在不同肿瘤模型中对肿瘤的抑制作用。
表5
Figure BDA0002035968400000113
Figure BDA0002035968400000121
在小鼠皮下接种MOLM-13细胞，建立人急性髓性白血病皮下异种移植肿瘤模型。动物灌胃给予晶型AB14天后，取瘤并采集瘤体积数据。各个剂量组的肿瘤抑制率结果如上表所示，KC1036半数有效剂量EC50为1.5mg/kg；给予3mg/kg后明显抑制肿瘤生长；6mg/kg或6.25mg/kg抑制肿瘤生长并且在给药14天后可见部分小鼠肿瘤消失。
在小鼠皮下接种NCIH-1703细胞，建立肺癌皮下异种移植肿瘤模型。动物灌胃给予晶型AB28天后，取瘤并采集瘤体积数据。各个剂量组的肿瘤抑制率结果如上表5所示，KC1036 6.25mg/kg组可明显抑制肿瘤生长，12.5mg/kg组可明显抑制肿瘤生长且部分小鼠可见肿瘤开始消退，12.5mg/kg、25mg/kg、50mg/kg的剂量均明显抑制肿瘤生长且肿瘤消退例数有递增。
化合物1的晶型AB、晶型M和晶型F的生物利用度分析
将化合物1的不同晶型的药物样品加到1％CMC-Na溶液中，配制成混悬液并灌胃给予小鼠。将化合物1不同晶型的药物样品在DMSO/PEG400/水中配制成溶液并静脉给予小鼠。给药后，在不同时间点经足背静脉采集血样，经肝素钠抗凝后，离心提取血浆，使用LC-MS/MS分析血浆样品并得到血浆药物浓度，使用WinNonlin(PhoenixTM)计算药代动力学参数值。表6列出了晶型AB、晶型M和晶型F的生物利用度分析结果。
表6
Figure BDA0002035968400000131
由表6的结果显示，晶型AB的血浆暴露量及生物利用度高于晶型M、晶型F。就此而言，晶型AB似乎更具有临床应用前景。
本申请虽然以较佳实施例公开如上，但并不是用来限定权利要求，任何本领域技术人员在不脱离本申请构思的前提下，都可以做出若干可能的变动和修改，因此本申请的保护范围应当以本申请权利要求所界定的范围为准。

Claims (10)

1.化合物1的晶型AB，
Figure FDA0002035968390000011
所述晶型AB以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱在4.6±0.1°、6.7±0.1°、10.7±0.1°、16.2±0.1°、17.0±0.1°、17.4±0.1°、19.5±0.1°、20.7±0.1°、21.9±0.1°、22.5±0.1°、23.8±0.1°、25.1±0.1°处具有衍射峰；
进一步地，所述晶型AB以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱在4.6±0.1°、6.7±0.1°、9.3±0.1°、9.7±0.1°、10.7±0.1°、11.6±0.1°、13.4±0.1°、13.8±0.1°、15.3±0.1°、16.2±0.1°、17.0±0.1°、17.4±0.1°、18.6±0.1°、19.5±0.1°、20.7±0.1°、21.9±0.1°、22.3±0.1°、22.5±0.1°、23.4±0.1°、23.8±0.1°、24.4±0.1°、25.1±0.1°、26.0±0.1°、26.8±0.1°、27.7±0.1°、29.7±0.1°、32.8±0.1°、33.1±0.1°处具有衍射峰；
进一步地，所述晶型AB以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱如图3所示；
进一步地，所述晶型AB的TGA图谱和DSC图谱如图4所示。
2.一种制备化合物1的晶型AB的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)将化合物1加到醇溶剂中，在75～80℃的温度下加热溶解；
(2)在低于-5℃的温度下析出晶体，在-10～-15℃的温度下搅拌以进一步析出晶体；
(3)将晶体过滤，干燥，得到晶型AB；
优选地，所述醇溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、叔戊醇或含有乙醇的混合溶剂；优选地，所述含有乙醇的混合溶剂选自四氢呋喃/水/乙醇、四氢呋喃/乙醇、DMF/乙醇。
3.化合物1的晶型M，
Figure FDA0002035968390000021
所述晶型M以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱在9.5±0.1°、10.2±0.1°、10.6±0.1°、11.4±0.1°、13.2±0.1°、14.3±0.1°、18.2±0.1°、18.9±0.1°、19.3±0.1°、19.7±0.1°、20.4±0.1°、23.3±0.1°、26.7±0.1°、29.6±0.1°处具有衍射峰；
进一步地，所述晶型M以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱在9.5±0.1°、10.2±0.1°、10.6±0.1°、11.4±0.1°、13.2±0.1°、14.3±0.1°、15.2±0.1°、15.7±0.1°、16.4±0.1°、17.4±0.1°、18.2±0.1°、18.9±0.1°、19.3±0.1°、19.7±0.1°、20.4±0.1°、22.1±0.1°、23.3±0.1°、24.2±0.1°、25.3±0.1°、25.7±0.1°、26.7±0.1°、27.2±0.1°、27.7±0.1°、28.8±0.1°、29.6±0.1°处具有衍射峰；
进一步地，所述晶型M以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱如图5所示；
进一步地，所述晶型M的TGA图谱和DSC图谱如图6所示。
4.一种制备化合物1的晶型M的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)将化合物1加到醇溶剂中，加热使化合物1溶解；
(2)在10～30℃的温度下搅拌以析出晶体；
(3)将晶体过滤，干燥，得到晶型M；
优选地，所述醇溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、叔戊醇或含有乙醇的混合溶剂；优选地，所述含有乙醇的混合溶剂选自四氢呋喃/水/乙醇、四氢呋喃/乙醇、DMF/乙醇。
5.化合物1的晶型F，
Figure FDA0002035968390000031
所述晶型F以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱在7.1±0.1°、8.0±0.1°、10.0±0.1°、10.9±0.1°、14.0±0.1°、15.4±0.1°、16.0±0.1°、16.5±0.1°、17.1±0.1°、19.5±0.1°、22.0±0.1°、25.0±0.1°、28.1±0.1°处具有衍射峰；
进一步地，所述晶型F以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱在7.1±0.1°、8.0±0.1°、9.0±0.1°、10.0±0.1°、10.9±0.1°、11.3±0.1°、14.0±0.1°、15.4±0.1°、16.0±0.1°、16.5±0.1°、17.1±0.1°、18.0±0.1°、19.5±0.1°、19.8±0.1°、20.4±0.1°、21.4±0.1°、22.0±0.1°、22.8±0.1°、24.4±0.1°、25.0±0.1°、26.2±0.1°、27.7±0.1°、28.1±0.1°、29.6±0.1°、33.5±0.1°处具有衍射峰；
进一步地，所述晶型F以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱如图7所示；
进一步地，所述晶型F的TGA图谱和DSC图谱如图8所示。
6.一种制备化合物1的晶型F的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)将权利要求1所述的晶型AB加到二甲基乙酰胺中，溶清，一边搅拌一边加入反溶剂——水，搅拌析晶；
(2)将晶体分离，在22～30℃的温度下真空干燥后，然后在45～60℃的温度下真空干燥。
7.一种制备化合物1的晶型F的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)将化合物1加入到有机溶剂中，在20～60℃的温度下搅拌，使化合物1溶解或配成混悬液；
(2)以晶型F为晶种，在20～60℃的温度下搅拌以析出晶体；
(3)将晶体过滤，干燥，得到晶型F；
所述有机溶剂选自DMSO、乙酸乙酯、甲醇、乙醇或DMSO/乙酸乙酯混合溶剂、DMSO/水混合溶剂。
8.一种制备化合物1的晶型F的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)将权利要求1所述的晶型AB加到乙酸乙酯中，加热至50±3℃，配制成固液混悬体系；
(2)以晶型F作为晶种，在50±3℃的温度下搅拌反应1～2天，析出晶体，将晶体过滤，将滤饼干燥，得到晶型F。
9.一种药物组合物，所述药物组合物包括具有权利要求1所述晶型AB的化合物1、具有权利要求3所述晶型M的化合物1或具有权利要求5所述晶型F的化合物1中的至少一种以及药学上可接受的载体；
优选地，所述药物组合物为片剂或胶囊剂。
10.根据权利要求1或2所述的晶型AB、权利要求3或4所述的晶型M、权利要求5或6所述的晶型F以及权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗因蛋白激酶AXL和/或VERFR2的活性异常所引起的疾病的药物中的应用；
进一步地，所述因蛋白激酶AXL和/或VERFR2的活性异常所引起的疾病包括：甲状腺癌、胃癌、食道癌、肾癌、肝癌、卵巢癌、宫颈癌、大肠癌、小肠癌、脑癌、白血病、肺癌、骨癌、前列腺癌、胰腺癌、皮肤癌、淋巴瘤、实体瘤、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤；
其中，甲状腺癌包括甲状腺髓样癌；
肾癌包括肾癌瘤；
肝癌包括肝细胞癌；
脑癌包括星形细胞肿瘤，其中，星形细胞肿瘤包括恶性胶质瘤、巨细胞恶性胶质瘤、神经胶质肉瘤和具有少突神经胶质组分的恶性胶质瘤；
肺癌包括非小细胞肺癌；
前列腺癌包括去势抵抗性前列腺癌。
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