JP5997162B2 - アプレピタントｌ−プロリン組成物および共結晶 - Google Patents

Description

［関連出願の相互参照］
優先権の主張を２０１０年９月２３日に出願された米国出願特許番号６１／３８５，７４４号、２０１１年２月４日に出願された米国出願特許番号第６１／４３９，６５４号、および２０１１年６月１７日に出願された米国出願特許番号第６１／４９８，２１４号に対して優先権を主張し、これらを参照することにより本書に援用する。

［技術分野］
本発明は、新規アプレピタント組成物およびアプレピタントを含有する共結晶化合物に関し、より詳しくは、本発明はアプレピタントＬ−プロリン組成物、アプレピタントＬ−プロリン共結晶、アプレピタントＬ−プロリンまたはアプレピタントＬ−プロリン共結晶の治療上の使用、およびアプレピタント共結晶を含有する医薬品に関する。

悪心および嘔吐は、癌患者がその疾病および処置の過程で一般に経験する。悪心および／または嘔吐は癌自体の結果またはその処置によって生じる可能性がある。下記のアプレピタント２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）−フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール）メチルモルホリンは、中等度および高度催吐性化学療法に関連した急性および遅発性の悪心・嘔吐の予防、術後悪心・嘔吐（ＰＯＮＶ）の予防に使用されるサブスタンスＰ／ニューロキニン１（ＮＫ１）受容体アンタゴニストである。

サブスタンスＰ（ニューロキニン−１：ＮＫ−１）の神経ペプチド受容体は、哺乳動物の神経系、循環系、および末梢組織の全体に分布しており、嗅覚、視覚、疼痛、血管拡張、胃運動、および運動調節の知覚を含む多くの生物学的プロセスの調節に関与する。サブスタンスＰアンタゴニストは、神経精神病、炎症性疾患、疼痛（片頭痛を含む）、皮膚疾患、喘息および他の呼吸器疾患、ならびに嘔吐に対するその実用性に関して研究されている。サブスタンスＰは、掻痒としても一般に知られている掻痒症の主要伝達物質であることが知られている。サブスタンスＰアンタゴニストとしてのアプレピタントには、掻痒症の処置で治療効果があることが研究から分かっている（S.Staender. "Targeting the neurokinin Receptor 1 with aprepitant: a novel antipruritic strategy" PLoS One. 2010; 5(6) e10968）。掻痒または皮膚炎の種類として、限定されるものではないが、以下のものが挙げられる。すなわち、ａ）乾癬性掻痒症、血液透析に起因する掻痒、水因性掻痒症、および皮膚障害（例えば、接触皮膚炎）、全身性障害、ニューロパシー、心因性またはそれらの組み合わせが原因のかゆみ；ｂ）アレルギー反応、虫刺され、過敏症（例えば、皮膚乾燥、にきび、湿疹、乾癬）、炎症状態または怪我が原因の掻痒；ｃ）外陰部前庭炎に関連する掻痒；ならびにｄ）別の治療薬（例えば、抗生物質、抗ウイルス薬および抗ヒスタミン剤）の投与による皮膚炎または炎症性作用である。

広範囲に及ぶ腫瘍細胞でＮＫ１受容体が過剰発現することが証明され、また、その受容体に結合するアプレピタント等のＮＫ１受容体アンタゴニストが腫瘍細胞増殖、血管形成、および腫瘍細胞の移動を阻害できることが証明されている。メラノーマ、神経芽細胞腫、脾臓、胃、および結腸の癌細胞株を含むさまざまな癌細胞株におけるアプレピタントの有効性がインビトロ研究で示されている。これらの研究は、幅広い抗腫瘍薬としてのアプレピタントの潜在力を示している（M. Munoz. "The NK-1 receptor antagonist aprepitant as a broad spectrum antitumor drug" Invest New Drugs. 2010 Apr; 28(2): 17-93）。

サブスタンスＰは、ストレスに対する反応のほか、報酬関連行動にも関係があるとされてきた（Ｐ. W. Mantyh. Brain Research. 1987; 307:147-165）。サブスタンスＰアンタゴニストとしてのアプレピタントが、アルコール、コカイン、オピオイド、大麻、およびタバコ等の常習性薬物に関連した渇望および依存性に対してプラスの効果を持つことができるかどうかを調べるために、臨床試験が現在継続中である。

アプレピタントは、生物薬剤学分類システム（ＢＣＳ）で、低溶解性かつ低透過性のＡＰＩであることを示すクラスＩＶ薬剤に分類される。難水溶性のＡＰＩは通常、吸収性か低くてバイオアベイラビィリティに乏しいことを特徴とする。アプレピタントは、エタノールおよび酢酸イソプロピルに難溶性で、アセトニトリルにわずかに溶けるが、水には実質的に溶けない白色から灰色がかった結晶性固体である。アプレピタントは、ＣＡＳ登録番号：１７０７２９−８０−３で識別される。アプレピタントは、その調製プロセスとともに、ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ９５／１６６７９に開示されている。米国特許第５，７１９，１４７号；第６，０４８，８５９号；および第６，２３５，７３５号も参照せよ。米国特許第６，０９６，７４２号ではアプレピタントの多形相を述べている。

アプレピタントは、化学療法に関連した悪心および嘔吐の予防に対して、そして術後悪心および嘔吐の予防に対しても現在承認を受けている。経口投与用に４０ｍｇ、８０ｍｇ、および１２５ｍｇを含有するカプセルとして、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．が販売している。アプレピタントは、その乏しい溶解性／透過特性が乏しいことを克服するためにナノ粒子製剤として開発され、現在販売されている。例えば、米国特許第５，１４５，６８４号も参照せよ。しかし、ナノ粒子製剤を用いても、アプレピタントの平均絶対バイオアベイラビィリティは依然として６０〜６５％にすぎない。

そのため、改善された溶解、溶解性、および／または高められたバイオアベイラビィリティを有するアプレピタントの新たな製剤を開発する必要がある。本発明のアプレピタント組成物および共結晶が、上記ニーズに応える。

医薬品有効成分（ＡＰＩ）にとって治療効果が一番の関心事であるが、薬剤候補の塩および固体の形態（すなわち、結晶または非結晶形態）が、バイオアベイラビィリティ等のその薬理学的特性にとって、そして有望なＡＰＩとしてのその開発にとって不可欠である可能性がある。最近、特定のＡＰＩの物理化学的特性を変更するために、ＡＰＩの結晶形態が使われている。薬剤候補の各結晶形態は、異なる固体（物理的および化学的）特性を有する可能性がある。ＡＰＩの新規固体形態（元の治療化合物の共結晶または多形）によって示される物理特性の相違が、貯蔵安定性、圧縮性と密度（製剤および製品製造において重要）、ならびに溶解と溶解の速度（バイオアベイラビィリティの決定において重要な因子）等の医薬品パラメータに影響を及ぼす。これらの実際の物理特性は、ＡＰＩの結晶形態の固体特性による影響を受けるため、ＡＰＩとしての化合物の選択、最終的な医薬品製剤、製造プロセスの最適化、および体内での吸収に有意に影響を及ぼす可能性がある。さらに、さらに薬剤を開発するために最も適切な固体形態を見つけ出すことで、その開発の時間と費用を削減する可能性がある。

ＡＰＩの結晶形態を得ることは、薬剤開発において極めて役立つ。薬剤候補の化学的および物理的特性を上手く特徴付けることが可能である。ＡＰＩとコフォーマーの共結晶を形成することで、特定のＡＰＩの希望する特性を実現することも可能である。結晶形態が、その非結晶形態における遊離塩基よりも優れた化学的および物理的特性を有する場合がある。本発明の共結晶と同様に、上記結晶形態がより好適な薬剤学的および薬理学的特性を有する、あるいはＡＰＩ自体の公知の形態よりも処理が簡単である可能性がある。例えば、共結晶はＡＰＩ自体よりもさまざまな溶解および溶解特性を有する可能性があり、治療的にＡＰＩを送達するために使用できる。所定のＡＰＩの共結晶を含む新規の製剤が、その既存の製剤を上回る優れた特性を有する場合がある。また、優れた貯蔵安定性も有する場合もある。

ＡＰＩの別の潜在的に重要な固体特性は、液体でのその溶解速度である。患者の胃液中での有効成分の溶解速度は、経口投与された有効成分が患者の血流に到達する速度に影響を及ぼすため、治療に影響を与える可能性がある。

ＡＰＩの共結晶はＡＰＩとコフォーマーの特徴のある化学成分であり、ＡＰＩおよびコフォーマー個別のものと比較した場合に特徴のある結晶学的および分光学的特性を一般的に有する。結晶形態の結晶学的および分光学的特性は、他の技法のなかでも、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）と単結晶Ｘ線結晶学的技法で概して測定される。共結晶は、しばしば、特徴のある熱挙動も示す場合がある。熱挙動は、毛細管融点、熱重量分析（ＴＧＡ）、および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）といった技法によって実験室で測定される。

本発明は、１：１：１アプレピタントＬ−プロリン水和物組成物および１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ共結晶のほか、それを含有する医薬品ならびに薬学的に許容される担体にも関する。共結晶は、アプレピタントよりも優れた溶解速度を有する。１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ組成物と共結晶を、嘔吐、神経精神病、炎症性疾患、疼痛、癌、皮膚疾患、掻痒、呼吸器疾患、または中毒に関連する障害を処置または予防するためにアプレピタントと同じ方法で使用してもよい。

図１は、１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ共結晶のＸＲＰＤパターンを示す。

図２は、１００Ｋでの１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ共結晶の分子ＡのＯＲＴＥＰ図を示す。

図３は、１００Ｋでの１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ共結晶の分子ＢのＯＲＴＥＰ図を示す。

図４は、１００Ｋでの１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ共結晶の結晶構造図を示す。

図５は、１００Ｋでの１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ共結晶の計算ＸＲＰＤパターンを示す。

図６は、２９４Ｋでの１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ共結晶のＯＲＴＥＰ図を示す。

図７は、２９４Ｋでの１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ共結晶の結晶構造図を示す。

図８は、２９４Ｋでの１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ共結晶の計算ＸＲＰＤパターンを示す。

図９は、１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ共結晶のＤＳＣトレースを示す。

図１０は、１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ共結晶のＴＧＡトレースを示す。

図１１は、１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ共結晶の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。

図１２は、双極子デフェージングを用いて記録された１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ共結晶の^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを示す。

図１３は、１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ共結晶と結晶性アプレピタントの２．２％ＳＤＳ含有蒸留水溶液に関する、最初の３０分間の平均溶解プロファイルを示す。

図１４は、４０℃／７５％ＲＨでの６ヶ月加速安定性試験中のいくつかの時点における１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ共結晶のＸＲＰＤパターンのオーバーレイを示す。

本発明は、アプレピタントの物理化学的および／または薬剤学的性質の改善に関する。本願明細書で開示されるのは、新規アプレピタント組成物である１：１：１アプレピタントＬ−プロリン水和物、ならびにアプレピタントの共結晶である１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ共結晶である。共結晶は、結晶性アプレピタント自体を上回る改善された溶解速度を有し、ナノ粒子としての剤形を必要としない。このアプレピタント共結晶の治療上の使用のほか、共結晶を含有する治療用組成物についても後述する。共結晶とそれを特徴付けるために用いられる方法とを後述する。

アプレピタント組成物と共結晶の治療上の使用

本発明はさらに、嘔吐、例えば上記の嘔吐および／または悪心を処置または予防するための、アプレピタント組成物と、本発明共結晶である１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ共結晶との治療上の使用に関する。本発明のアプレピタント組成物または共結晶を、同じく上記の神経精神病、炎症性疾患、疼痛（片頭痛を含む）、癌、皮膚疾患、掻痒、喘息および他の呼吸器疾患、アルコール依存症等の中毒性障害の処置にも使用してもよい。その結果、本発明は、それを必要とする患者に治療上有効量の１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏを投与する、あるいは必要とする患者に本発明のアプレピタント組成物または共結晶を含有する治療用組成物を投与する段階を含む上記障害を処置する方法に関する。

用語「処置」または「処置する」は哺乳動物の病状または障害の処置を意味し、それには以下の内容を含む。病状または障害に対して予防または保護すること、すなわち臨床症状を進行しないようにすること；病状または障害を抑制すること、すなわち臨床症状の進行を止めるか抑えること；および／または病状または障害を緩和すること（病状または障害に関連する不快症状の緩和を含む）、すなわち臨床症状を退行させること。当業者には明らかなように、根本的な誘導事象が不明である、潜在している、あるいは事象発生のかなり後まで患者が確認されないために、「予防する」と「抑制する」とを区別することが常に可能というわけではない。そのため本願明細書で使用される場合、用語「予防」は、病状または障害を「予防する」と「抑制する」の両方を含む「処置」の要素を目的とする。用語「保護」は、「予防」を含むことを意図されている。

アプレピタント組成物と共結晶を含む医薬組成物

本発明はまた、本発明に従う治療上有効量の１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ組成物または共結晶と、薬学的に許容される担体（薬学的に許容される賦形剤としても公知である）とを含む医薬組成物にも関する。上述のように、薬学的に許容される組成物は、上述のような嘔吐、神経精神病、炎症性疾患、疼痛、癌、皮膚疾患、掻痒、呼吸器疾患、または中毒に関連する障害を処置または予防するのに治療上有用である。

本発明の医薬組成物は、本発明に従う１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ組成物または共結晶を含むいずれの医薬品形態であってもよい。医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル、液体懸濁液、注射剤、局所薬、または経皮製剤であってもよい。液体医薬組成物は、本発明の１：１：１アプレピタントＬ−プロリン水和物を含んで調製してもよい。医薬組成物は、例えば本発明の１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ組成物または共結晶の重量で約１％〜約９９％と、例えば少なくとも１つの好適な医薬賦形剤の重量で９９％〜１％とを一般に含む。一実施形態では、組成物は、本発明の１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ組成物または共結晶の重量で約５％〜約７５％であり、残りが少なくとも１つの医薬賦形剤または少なくとも１つの後述の他の補助薬であってもよい。

「本発明に従う治療上有効量の１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ組成物または共結晶」は、約２５〜約２５０ｍｇのアプレピタント自体に相関があるものである。上述のように、アプレピタントは、Ｅｍｅｎｄ（登録商標）という商標で４０ｍｇ、８０ｍｇ、および１２５ｍｇのカプセルまたは１１５ｍｇ注射薬としてＭｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃによって販売されている。Ｅｍｅｎｄ（登録商標）製品は、化学療法に関連した初日の悪心および嘔吐を予防し、最長で処置５日後に発症する可能性がある遅発性の悪心を予防し続けるように処方される。典型的な用量は、１日目の化学療法１時間前に１２５ｍｇ、その後２日目および３日目の化学療法１時間前に８０ｍｇである。
ＥＭＥＮＤ（登録商標）処方情報

特定の病状または障害、または特定の患者の処置に必要な実際の量は、さまざまな要因に依存する可能性があり、例えば次のことが含まれる。すなわち、処置されている病状およびその重症度；用いられる特定の医薬組成物；患者の年齢、体重、全身状態、性別、および食習慣；投与方法；投与時期；投与経路；アプレピタントの排泄速度；処置の継続期間；使用される特定の化合物と組み合わせまたは同時に使用される薬剤；および医療技術上公知の他の要因が含まれる。これらの要因は、次の文献「Goodman and Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Tenth Edition, A. Gilman, J. Hardman and L Limbird, eds., McGraw-Hill Press, 155-173, 2001」で述べられており、この文献を本明細書中に引用により援用する。

医薬組成物の種類に応じて、薬学的に許容される担体を公知の担体のいずれか１つまたは組み合わせから選択してもよい。薬学的に許容可能な担体の選択は、医薬品形態と、使用される望ましい投与方法とに依存する。本発明の医薬組成物、すなわち本発明の１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ共結晶を有する物のために、結晶形態を維持する担体を選択する必要がある。言い換えれば、担体は１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ共結晶を実質的に変更してはいけない。また別の面では、担体は、好ましくない生理学的効果を生じること、あるいは有害な方法で医薬組成物の他の成分と相互に作用すること等によって、使用される１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ共結晶と混合できないものであってはいけない。下記の溶解の検討で示されるように、一旦溶解すると、１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ共結晶はアプレピタントの再沈殿を生ずることなく溶液状態に保たれるため、本発明の１：１：１アプレピタントＬ−プロリン水和物組成物を使用してアプレピタントの液剤を調製してもよい。

本発明の医薬組成物を製剤処方技術分野で公知の方法を用いて調製してもよい。例えば、本明細書中に引用により援用されるRemington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990)を参照せよ。固形剤形では、１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ共結晶を、例えば、クエン酸ナトリウムまたは第２リン酸カルシウム等の少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、（ａ）例えば澱粉、乳糖、蔗糖、ブドウ糖、マナニトール、およびケイ酸等の増量剤または延長剤、（ｂ）例えば、セルロース誘導体、澱粉、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、蔗糖、およびアカシアゴム等のバインダー、（ｃ）例えば、グリセロール等の保湿剤、（ｄ）例えば、寒天、炭酸カルシウム、および炭酸ナトリウム、ポテトもしくはタピオカの澱粉、アルギニン酸、クロスカルメロースナトリウム、複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウムの崩壊剤、（ｅ）例えば、パラフィン等の溶解遅延剤、（ｆ）例えば、第４級アンモニウム化合物等の吸収促進剤、（ｇ）例えば、セチルアルコール、グリセロールモノステアレート、ステアリン酸マグネシウム、および同類のもの等の湿潤剤、（ｈ）例えば、カオリンおよびベントナイト等の吸収剤、または（ｉ）例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの組み合わせ等の潤滑剤と混合してもよい。カプセル、錠剤、およびピルの場合、剤形が緩衝剤も含んでもよい。経口投与に適した他の処方は、カプセル、サッシェ、またはロゼンジとして個別単位の形態、粉末または顆粒の形態；エタノールまたはグリセロールなどの水性液体または非水液体の溶液または懸濁液の形態；あるいは水中油型エマルションまたは油中水型エマルションの形態であってもよい。ボーラス、舐剤、またはペーストも該当すると考えられる。好適な油は、例えば綿実油、胡麻油、ココナッツ油、またはピーナッツ油等の食用油であってもよい。水性懸濁液用に好適な分散剤または懸濁化剤としては、合成ゴムまたはトラガカント等の天然ガム、アルギン酸塩、アカシア、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ゼラチン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマー、およびポリビニルピロリドンが挙げられる。

製剤処方で公知の薬学的に許容される補助薬を、本発明の医薬組成物にも使用してもよい。これらには、保存剤、湿潤剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、乳化剤、および分散剤を含むが、これに限定されるものではない。微生物の作用を確実に防ぐために、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等のさまざまな抗菌剤および抗真菌剤を含めてもよい。また、例えば糖類、塩化ナトリウム等の等張剤を含むことが望ましい場合もある。必要に応じて、本発明の医薬組成物は、例えばクエン酸、ソルビタンラウリン酸モノエステル、オレイン酸トリエタノールアミン、ブチル化ヒドロキシトルエン等の湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、抗酸化物質等の少量の補助物質も含んでもよい。

上述のような固形剤形は、腸溶コーティングや公知の他の物等のコーティングおよび殻を付けて調製してもよい。これらには鎮静剤を含んでもよく、遅延型の方法で腸管の特定部分で有効化合物または化合物を放出するような組成物である可能性もある。使用してもよい組み込み組成物の限定されない例は、重合物質およびワックスである。適切であれば、有効化合物は、上記賦形剤の１つ以上とともにマイクロカプセル化形態であってもよい。

懸濁液は、有効化合物に加えて、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレン、ソルビトールとソルビタンのエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカント、またはこれらの物質の混合物等の懸濁化剤を含んでもよい。液体剤形は水性でもよく、薬学的に許容される溶剤のほか、緩衝剤、香味剤、甘味料、保存剤、および安定化剤を含むがこれに限定されるものではない公知の従来の液体剤形賦形剤を含んでもよい。

直腸投与用の組成物は、例えば、１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ共結晶を例えばココアバター、ポリエチレングリコール等の刺激性のない賦形剤または担体と混合することで調製される座薬、または常温で固体であるが、体温では液体である場合があり、そのため好適な体腔内にある間は溶け、そこに有効化合物を放出する座薬ワックスである。

局所投与用の組成物としては、公知のような湿布薬、ローション、ゲル、アプリカント等の液体または半液体製剤；クリーム、軟膏、ペースト、または泡等の水中油型または油中水型エマルション；またはドロップ等の溶液または懸濁液が挙げられる。本発明の組成物が局所投与用である場合、担体は好適には溶液、エマルション、軟膏、またはゲルベースを含んでもよい。例えば、担体またはベースは以下の１つ以上、すなわちワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜蝋、鉱油、水およびアルコール等の希釈剤、乳化剤、および安定化剤を含んでもよい。局所投与用の医薬組成物中には、増粘剤が存在してもよい。経皮投与用の場合、組成物が経皮パッチまたはイオンフォレシス装置を含んでもよい。局所製剤は、約０．１〜約１０％ｗ／ｖ（単位体積あたりの重量）の濃度の本発明の化合物を含んでもよい。

調製中に１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ共結晶が維持されてもよいため、本発明の医薬組成物には固体剤形が好適である。カプセル、錠剤、ピル、粉末および顆粒を含む経口投与用の固体剤形を使用してもよい。上記固体剤形では、有効化合物を少なくとも１つの不活性な薬学的に許容される賦形剤（薬学的に許容される担体としても公知である）と混合してもよい。本発明に従う１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ組成物および共結晶を、液体または注射用医薬組成物を製剤するためにも使用してもよい。高純度の形、または適切な医薬組成物での１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ化合物または共結晶の投与は、許容される投与方法または類似の実用性を果たすための薬剤を通じて行ってもよい。したがって、投与は、例えば正確な用量を簡単に投与することに適した単位剤形等で、例えば錠剤、座薬、ピル、軟質カプセルおよび硬質ゼラチンカプセル、粉末、溶液、懸濁液、またはエアロゾル等の固体、半固体、凍結乾燥粉末、または液体剤形の形態で、例えば経口、口腔、経鼻、非経口（静脈内、筋肉内、または皮下）、局所、経皮、膣内、膀胱内、全身的、直腸内であってもよい。１つの投与経路は、処置する病状の重症度の度合いに従って調節できる便利な１日投薬計画を用いた経口投与であってもよい。

実施例

以下の分析方法を使用して、本発明の１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ共結晶を特徴付けた。

粉末Ｘ線回折による特徴付け：ＣｕＫａ放射（４０ｋＶ、４０ｍＡ）を用いたＢｒｕｋｅｒ Ｄ８回折計、θ−２θゴニオメータ、Ｖ４受光スリット、Ｇｅモノクロメータ、およびＬｙｎｘｅｙｅ検出器で粉末Ｘ線回折パターンを取得した。機器は、認定コランダム標準（ＮＩＳＴ １９７６）を用いて性能チェックを行った。０．０５°２θのステップサイズと０．５秒のステップ時間を用いて、２°〜４２°２θの角度範囲わたり周囲温度でデータを収集した。周囲条件の下で分析する試料を、磨り潰さずに受け取った状態の粉末を用いた平板試料として調製した。約３５ｍｇの試料を、研磨したゼロパックグラウンド（５１０）シリコンウエハーに切り込まれたキャビティ内に優しく詰めた。 Ｄｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＥＶＡ ｖ１１．０．０．２またはｖ１３．０．０．２を用いて、すべての試料を分析した。

単結晶Ｘ線構造解析装置（ＳＣＸＲＤ）：Ｏｘｆｏｒｄ回折ＳｕｐｅｒＮｏｖａデュアルソース、ゼロでのＣｕ、Ｏｘｆｏｒｄ ＣｒｙｐｓｙｓｔｅｍｓのＣｒｙｉｓｔｒｅａｍ冷却装置を備えたＡｔｌａｓ ＣＣＤ回折計で、データを収集した。Ｂｒｕｋｅｒ ＳＨＥＬＸＴＬプログラムを用いて構造を解明し、Ｂｒｕｋｅｒ ＳＨＥＬＸＴＬスイートの一部であるＳＨＥＬＸＴＬプログラムで精緻化した。特に指定のない限り、炭素に結合した水素原子を幾何学的に配置し、ライディング等方性変位パラメータで精緻化できるようにした。差フーリエ合成でヘテロ原子に結合する水素原子を配置し、等方性変位パラメータで精緻化できるようにした。

熱分析 − 示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）：５０ポジションオートサンプラーを備えたＴＡ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０００でＤＳＣデータを収集した。サファイアを用いて熱容量の校正を行い、認定インジウムを用いてエネルギーと温度の校正を行った。典型的には、ピンホールの開いたアルミニウムパンに置かれた０．８〜１．２ｍｇの各試料を、１０℃／分の昇温速度で２５℃〜３５０℃に加熱した。試料上、５０ｍＬ／分で乾燥窒素のパージを維持した。機器制御ソフトウェアは、Ｑシリーズ用Ａｄｖａｎｔａｇｅ ｖ２．８．０．３９２およびＴｈｅｒｍａｌ Ａｄｖａｎｔａｇｅ ｖ４．８．３だった。Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｖ４．３Ａソフトウェアを用いて、すべてのデータ解析を行った。

熱重量分析（ＴＧＡ）：１６ポジションオートサンプラーを備えたＴＡ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５００ ＴＧＡでＴＧＡデータを収集した。認定アルメルを用いて、機器を温度校正した。典型的には、５〜３０ｍｇの各試料を事前重量計測したプラチナ坩堝とアルミニウムＤＳＣパンに入れ、１０℃／分の昇温速度で周囲温度から３５０℃まで加熱した。試料上、６０ｍＬ／分で窒素のパージを維持した。機器制御ソフトウェアは、Ｑシリーズ用Ａｄｖａｎｔａｇｅ ｖ２．８．０．３９２およびＴｈｅｒｍａｌ Ａｄｖａｎｔａｇｅ ｖ４．８．３だった。

溶液プロトンＮＭＲ：オートサンプラーを搭載し、ＤＲＸ４００コンソールで制御されたＢｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚ分光計で^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを記録した。分析のために、試料をｄ６−ＤＭＳＯに溶かした。標準Ｂｒｕｋｅｒ負荷実験を用いたＴｏｐｓｐｉｎ ｖ１．３（パッチレベル８）で動作するＩＣＯＮ−ＮＭＲ ｖ４．０．４（ビルド１）を用いてデータを取得した。

カールフィッシャー滴定（ＫＦ）による水分測定：Ｈｙｄｒａｎａｌ Ｃｏｕｌｏｍａｔ ＡＧ試薬とアルゴンパージを用いて、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＤＬ３９クーロメーターで、各試料の水分含有量を測定した。重量を測定した固体試料を、水が浸入しないようにＳｕｂａ−Ｓｅａｌに接続されたプラチナＴＧＡパン上の器に入れた。滴定あたり約１０ｍｇの試料を使用し、３回の測定を行った。

^１３ Ｃ固体ＮＭＲ： ^１３Ｃに対して１００．５６ＭＨｚで動作するＶａｒｉａｎ ＶＮＭＲＳ分光計と６ｍｍ（ローター外径）マジックアングルスピニングプローブを用いて、周囲温度で^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを得た。プロトンデカップル交差分極マジックアングルスピニング実験を用いて、リサイクル３．５秒、接触時間５ｍｓ、６．８ＫＨｚのスピン速度の取得条件の下で、周囲温度でスペクトルを取得した。５０μｓのデフェーシングディレイで「双極子デフェージング」スペクトル編集を用いて、スペクトルを記録した。スペクトル参照は、未希釈テトラメチルシランに対して行った（アダマンタンからの高頻度の線を３８．５ｐｐｍに設定することで）。

安定性試験粉末Ｘ線回折特徴付け：ＣｕＫα放射（４５ｋＶ、４０ｍＡ）、θ−θゴニオメータ、収束ミラー、発散スリット（１／２インチ）、入射と発散両方のビームでのソーラースリット（４ｍｍ）、およびＰＩＸｃｅｌ検出器を用いて、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ回折計で、取得時点での粉末Ｘ線回折パターンを収集した。データ収集に使用したソフトウェアはＸ’Ｐｅｒｔデータコレクター、バージョン２．２ｆであり、Ｘ’Ｐｅｒｔデータビューアー、バージョン１．２ｄを用いてデータを表示した。シリコンと安息香酸標準を用いて機器の検証を行い、試料分析用の下記と同じバッチプログラムで行った。試料は周囲条件の下で取り扱い、受ける物として粉末を用いて、透過フォイルＸＰＲＤで分析した。約２〜５ｍｇの試料を、ポリイミド（Ｋａｐｔｏｎ、厚み１２．７μｍ）フィルムで支えられた９６ポジション試料プレートに載せた。プレート高さ（Ｚ）を９ｍｍに設定した。連続走査（０．２°２θ／秒の速度）による３〜４０°２θの範囲でデータを収集した。

実施例１： １：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ共結晶

１．１ １：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ共結晶の調製

特徴付けに使用される一群の１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ共結晶を以下のように調製した。すなわち、

アプレピタント（３００ｍｇ）とＬ−プロリン（６４．６ｍｇ）の重量を量り、ガラスバイアルに入れた。ニトロメタン（１．５ｍＬ）をバイアルに加えた。結果として得られたスラリーをシェーカーに入れ、５日間熟成させた（８時間の周期で室温〜５０℃にする、４時間５０℃に加熱し、その後、さらに４時間室温に冷却する）。その後、真空で製品を濾過し、結果として得られた結晶を４０℃で一晩中真空オーブンにて乾燥させた。

１．２ １：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ共結晶のＸＲＰＤ特徴付け

１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ共結晶の実験ＸＲＰＤパターンを図１に示す。表１には、図１の実験ＸＲＰＤパターンで同定されたピークの角度、°２θ±０．２°２θ、ｄ−スペーシングを記載する。ピークのリスト全体、またはその一部は、共結晶を特徴付けるのに十分であろう。例えば、共結晶は、６．４、９．４、１１．９、１２．９、１４．６、および１８．８°２θ±０．２°２θのピークから選択される少なくとも３つのピークによるほか、図１に実質的に類似したＸＲＰＤパターンによって特徴付けされる。

１．３ １：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ共結晶のＳＣＸＲＤ特徴付け

単結晶構造決定に使用される結晶を以下のように調製しました。すなわち、

上述のようにバッチ調製された１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ共結晶の約２０ｍｇ（目で推定）をガラス製ＨＰＬＣバイアルに入れ、ニトロメタン１ｍＬを加えた。試料を、取り出す前の約３０分間、５０℃のシェーカーの中に入れ、その後、きれいなガラスバイアルの中に素早く濾過した。バイアルをフィルムで覆い、その後、ゆっくりと蒸発して結晶を形成できるようにこのフィルムに穴を開けた。この方法で形成された結晶から好適な単結晶を分離した。

１００Ｋで測定された構造に関する単結晶データおよび構造精緻化パラメータを、下記の表２で報告する。結晶構造の非対称単位には、分子Ａと分子Ｂとラベルが付けられた１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ共結晶の２つの分子がある。分子ＡとＢ両方の１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ共結晶のＯＲＴＥＰ図を、それぞれ図２と３に示す。図２は、採用されたナンバリング方法を表示した１００Ｋでの１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ共結晶の分子Ａの図である。図３は、採用されたナンバリング方法を表示した１００Ｋでの１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ共結晶の分子Ｂの図である。図２および３では、非水素原子に対する異方性原子転位楕円体が５０％の確率水準で示される。水素原子は、任意に小さな半径で表示される。水素結合を破線で示し、単位格子のα−軸を見下ろした、１００Ｋでの１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ共結晶の結晶構造図を図４に示す。

１００Ｋでの１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ共結晶の単結晶データおよび構造に基づく計算ＸＲＰＤパターンを図５に示す。実験ＸＲＰＤパターンは室温で収集した、そして計算ＸＲＰＤパターンは１００Ｋで収集したデータから算出されているという事実のために、ピークの一部で小さな温度変化があることも指摘している。実験パターンに存在する望ましい配向効果のよって強度差が小さい場合もある。

周囲温度実験ＸＲＰＤ（図１）と１００Ｋでの単結晶データから得られた計算ＸＲＰＤパターン（図５）のわずかな違いが見られる可能性がある。２番目のＳＣＸＲＤデータセットを、例えば約２９４Ｋの周囲温度での１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ共結晶で収集した。

２９４Ｋで測定された構造に関する単結晶データおよび構造精緻化パラメータを、下記の表３で報告する。結晶構造の非対称単位には、１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ共結晶の１つの分子がある。１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ共結晶のＯＲＴＥＰ図を図６に示す。図６は、採用されたナンバリング方法を表示した２９４Ｋでの１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ共結晶の分子Ａの図である。非水素原子に対する異方性原子転位楕円体が３０％の確率水準で示される。水素原子は、任意に小さな半径で表示される。水素結合を破線で示し、単位格子のα−軸を見下ろした、２９４Ｋでの１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ共結晶の結晶構造図を図７に示す。

表２および３に示した結晶データを使用して、本発明の１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ共結晶を特徴付けてもよい。共結晶を、その空間群またはその単位格子寸法等のパラメータによって、例えば、約２９４Ｋの温度でのＰ２_１２_１２_１空間群で；または約２９４Ｋの温度でのａ＝９．１９６３（４）Å、ｂ＝１２．８３３２（９）Å、ｃ＝２７．４２８９（１９）Å、α=９０°、β＝９０℃、およびγ= ９０°の単位格子寸法で特徴付けてもよい。

２９４Ｋでの１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ共結晶の単結晶データおよび構造に基づく計算ＸＲＰＤパターンを図８に示す。この場合、室温で収集した実験ＸＲＰＤパターンと２９４Ｋで収集したデータから算出された計算ＸＲＰＤパターンの間に良好な一致があることが分かる。実験パターンに存在する望ましい配向効果のせいで小さな強度の差がある。

１．４ １：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ共結晶のＤＳＣ

１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ共結晶に対して得られた示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）のトレースを図９に示す。１２５〜１７０℃の温度範囲にわたって幅広い吸熱が観察され、続いて、２２０．９℃の開始温度と２２４．０℃のピーク最高温度で吸熱が観察される。

１．５ １：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ共結晶のＴＧＡ

図１０の熱重量分析（ＴＧＡ）のトレースでは、１００〜１９０℃の温度範囲にわたって、水の１モルに相当する２．７％の重量損失があることが分かる。

１．６ １：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ共結晶の^１Ｈ ＮＭＲスペクトル

図１１に示した１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ共結晶の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは以下のピークを示す。すなわち、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１１．３０（１Ｈ）、７．８６（１Ｈ）、７．５１（２Ｈ）、７．３７（２Ｈ）、７．０８（２Ｈ）、４．９４（１Ｈ）、４．３４（１Ｈ）、４．１２（１Ｈ）、３．６４（１Ｈ）、３．４９（１Ｈ）、３．３５（１Ｈ）、３．２１（１Ｈ）、３．０１（１Ｈ）、２．８３（１Ｈ）、２．７５（１Ｈ）、２．３９（１Ｈ）、１．９７（２Ｈ）、１．７３（２Ｈ）および１．３６（３Ｈ）。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルで１．９７ｐｐｍのピークは、Ｌ−プロリンのピロリジン環上の２つの陽子に相当する。このピークと、アプレピタントの芳香族陽子の１つに相当する７．８６ｐｐｍのものとの統合の比較からは、共結晶が１：１のアプレピタント：Ｌ−プロリン化学量論性を有することを示している。

１．７ １：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ共結晶のカールフィッシャー滴定

１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ共結晶のカールフィッシャー分析からは、試料が２．９％の水を含有し、共結晶のＡＰＩ分子あたりに１分子の水があることを示すＳＣＸＲＤ構造との一致において、これが１．１モルの水に相当することを示している。

１．８ １：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ共結晶の^１３Ｃ固体ＮＭＲ特徴付け

双極子デフェージングを用いた１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ共結晶の^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを図１２に示す。「双極子デフェ―シング」測定では、関連するサイドバンドと一緒に、４級炭素およびメチル炭素からの信号のみを残す。表４には、図１２の実験^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルで観察される特徴のあるシフト（ｐｐｍ±０．５ｐｐｍ）を記載する。

１．９ 溶解試験

純粋結晶性アプレピタントのものと比較した１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ共結晶のインビトロ溶解挙動を、米国薬局方装置２を用いて、２．２％のＳＤＳを含有する蒸留水中で観察した。表５には、使用した方法の詳細を記載する。１２５ｍｇのアプレピタントを提供する物質を各溶解試験で使用し、各試験では、粘着性のない粉末として試験試料を溶解溶媒に直接加えた。

ＵＶ可変波長検出を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １１００／１２００シリーズＨＰＬＣシステムを用いたＨＰＬＣ／ＵＶで分析を行った。使用されたＨＰＬＣ法の詳細を表６に示す。０．１４ｍｇ／ｍＬにて、アセトニトリル中で標準を調製した。０．４５μｍフィルターを用いて、すべての標準および試料を濾過した。

１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ共結晶と純粋なアプレピタントの両方で、溶解試験を３回行った。さまざまな時点で得られた平均溶解値を表６に示す。図１３は、最初の３０分間にわたって１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ共結晶と純粋なアプレピタント両方に対して観察される平均溶解プロファイルを示す。これらの試験条件の下で、共結晶の９３％以上が１分以内に溶解したのに対して、純粋なＡＰＩの１８．５％のみがその時間の後に溶解したことが表７から分かる。共結晶が試験の最初のうちに実現する同じレベルの溶解を達成するには、純粋な結晶性アプレピタントに対してはほとんど溶解試験の最後（１８０分）まで要することが分かった。この溶解研究からは、これらの条件の下で１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ共結晶が速い溶解速度を示すことだけでなく、一旦溶解すると、これらの条件の下でＡＰＩの再沈殿を生じることなく溶液状態に保たれるため、これが１：１：１アプレピタントＬ−プロリン共結晶を使用して医薬用液剤を調製できることを示すことも分かった。

１．１０：安定性試験

加速条件の下で、時間とともにその開始成分への解離に関して、１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ共結晶の物理的安定性を調べるために、安定性試験を行った。同量の１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ共結晶を７本の透明ガラスバイアルの中に入れた。固体の移動に対する障壁を設けるが、外部環境との水分平衡をまだ可能にするように、プラスチックスクリューキャップでガラスバイアルを緩く密封した。試料の上のバイアルのヘッドスペースを、バイアル全量の９５％を上回ると推定した。その後、７本すべての試料をトレー上に置き、４０℃／７５％ＲＨで安定性キャビネット内に保管した。表８に示したように、事前に設定した時点で個別の試料を取り出し、ＸＲＰＤで調べた。調べたすべての時点で、得られたＸＲＰＤパターンは、いずれの開始物質の痕跡もない１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ共結晶の特徴だった。図１４は、０、３ヶ月、および６ヶ月の時点で得られたＸＲＰＤパターンを示す。図１４は、４０℃／７５％ＲＨでの６ヶ月加速安定性試験中のそれらの時点における１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ共結晶のＸＲＰＤパターンのオーバーレイである。６ヶ月間にわたって試料内に明らかな変化がないこと、そしてこれらの条件の下で１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ共結晶が安定していることを示すいずれの開始物質への解離の痕跡がないことが分かる。

実施例２：１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ共結晶の代わりの調製方法

また、１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ共結晶を以下のようにも調製した。すなわち、

アプレピタント（５００ｍｇ）とＬ−プロリン（１０７．７ｍｇ）の重量を量り、ガラスバイアルに入れた。アセトニトリル（２．５ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）をバイアルに加えた。結果として得られたスラリーをシェーカーに入れ、３日間熟成させた（８時間の周期で室温〜５０℃にする、４時間５０℃に加熱し、その後、さらに４時間室温に冷却する）。その後、一晩中、周囲条件下で乾燥させておく前に、真空下で生成物を濾過した。ＸＲＰＤ分析によって、生成物が１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ共結晶と同じであることを確認した。

Claims (9)

1. １：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ共結晶。
2. 以下の少なくとも１つを特徴とする１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ共結晶：
   ６．４、９．４、１１．９、１２．９、１４．６、および１８．８（°２θ±０．２°２θ）から選択される少なくとも３つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；
   図１
   
   により示される粉末Ｘ線回折パターン；
   ２９４Ｋの温度でのＰ２_１２_１２_１空間群；または
   ２９４Ｋの温度でのａ＝９．１９６３（４）Å、ｂ＝１２．８３３２（９）Å、ｃ＝２７．４２８９（１９）Å、α＝９０°、β＝９０°、およびγ＝９０°の単位格子寸法。
3. 請求項１または２の１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ共結晶および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
4. 治療有効量の請求項１または２の１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ_２Ｏ共結晶を含む、嘔吐に関連する傷害、神経精神病、炎症性疾患、疼痛、癌、皮膚疾患、掻痒、呼吸器疾患、または中毒を処置または予防するための医薬。
5. 嘔吐に関連する傷害、神経精神病、炎症性疾患、疼痛、癌、皮膚疾患、掻痒、呼吸器疾患、または中毒を処置または予防するための請求項３の医薬組成物。
6. １：１：１アプレピタントＬ−プロリン水和物。
7. 請求項６の１：１：１アプレピタントＬ−プロリン水和物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
8. 治療有効量の請求項６の１：１：１アプレピタントＬ−プロリン水和物を含む、嘔吐に関連する傷害、神経精神病、炎症性疾患、疼痛、癌、皮膚疾患、掻痒、呼吸器疾患、または中毒を処置または予防するための医薬。
9. 嘔吐に関連する傷害、神経精神病、炎症性疾患、疼痛、癌、皮膚疾患、掻痒、呼吸器疾患、または中毒を処置または予防するための請求項７の医薬組成物。