ES2616752T3 - Composición y cocristal de aprepitant L-prolina - Google Patents

Composición y cocristal de aprepitant L-prolina Download PDF

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Abstract

Un cocristal 1:1:1 de aprepitant L-prolina H2O.

Description

imagen1
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imagen3
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imagen5
imagen6
5
10
15
20
25
30
13C RMN de estado sólido: Los espectros de 13C RMN se obtuvieron a temperatura ambiente utilizando un espectrómetro Varian VNMRS que funcionaba a 100.56 MHz para 13C y una sonda giratoria de ángulo mágico de 6 mm (rotor o.d.). Los espectros se adquirieron a temperatura ambiente utilizando un experimento de hilatura de ángulo mágico de polarización cruzada desacoplado de protón y bajo las condiciones de adquisición de reciclo 3.5 s, tiempo de contacto 5 ms y a una velocidad de centrifugación de 6.8 KHz. Los espectros se registraron utilizando la edición espectral de "desfase dipolar" con un retardo de desfase de 50 µs. La referencia espectral fue con respecto al tetrametilsilano externo puro (ajustando la línea de alta frecuencia de adamantano a 38.5 ppm).
Estudio de estabilidad caracterización de la difracción de rayos X en polvo: Se recolectaron los patrones de difracción de rayos X en polvo en los puntos de tiempo requeridos en un difractómetro PANalytical utilizando radiación CuKα (45kV, 40mA), goniómetro θ-θ, espejo de enfoque, ranura de divergencia (1/2"), las ranuras de soller en el haz tanto incidente como divergente (4 mm) y un detector PIXcel. El software utilizado para la recopilación de datos fue X'Pert Data Collector, versión 2.2f y los datos se presentaron utilizando X'Pert Data Viewer, versión 1.2d. La verificación de los instrumentos se realizó utilizando un estándar de silicio y ácido benzoico, realizado con el mismo programa de lotes que se enumeran a continuación para el análisis de muestras. Las muestras se realizaron bajo condiciones ambientales y se analizaron mediante XRPD de lámina de transmisión, utilizando el polvo tal como se recibió. Aproximadamente 2-5 mg de la muestra se montaron en una placa de muestra de 96 posiciones soportada sobre una película de poliimida (Kapton, 12.7 µm de espesor) La altura de la placa (Z) se ajustó a 9 mm. Los datos se recopilaron en el intervalo de 3-40° 20 con una exploración continua (velocidad de 0.2.2θ/s).
Ejemplo 1: cocristal 1:1:1 de aprepitant L-prolina H2O
1.1 Preparación de un cocristal 1:1:1 de aprepitant L-prolina H2O
El lote del cocristal 1:1:1 de aprepitant L-prolina H2O utilizado para la caracterización se preparó de la siguiente manera:
Se pesaron aprepitant (300 mg) y L-prolina (64.6 mg) en un vial de vidrio. Se adicionó nitrometano (1.5 mL) al vial. La suspensión resultante se colocó en un agitador y se maduró durante 5 días (RT a 50ºC en un ciclo de 8 horas, calentando a 50ºC durante 4 horas y a continuación, enfriando a RT durante 4 horas más). El producto se filtró después bajo vacío y los cristales resultantes se secaron en una estufa de vacío a 40ºC, durante una noche.
1.2 Caracterización XRPD de un cocristal 1:1:1 de aprepitant L-prolina H2O
El patrón XRPD experimental del cocristal 1:1:1 de aprepitant L-prolina H2O se muestra en la figura 1. La Tabla 1 enumera los ángulos, °2θ ± 0.2°2θ y la separación d de los picos identificados en el patrón XRPD experimental de la figura 1. La lista completa de picos, o un subconjunto de los mismos, puede ser suficiente para caracterizar el cocristal. Por ejemplo, el cocristal puede estar caracterizado por al menos tres picos seleccionados de los picos a 6.4, 9.4, 11.9, 12.9, 4.6 y 18.8 °2θ ± 0.2°2θ así como por un patrón de XRPD sustancialmente similar al de la figura
1.
Tabla 1
Ángulo °2θ ± 0.2 °2θ Valor d Angstrom % de intensidad
6.4
13.80 27.90
7.6
11.65 9.80
9.4
9.37 28.30
10.0
8.83 6.20
11.9
7.45 96.80
12.2
7.22 10.10
12.9
6.88 37.30
13.5
6.55 23.70
13.8
6.42 12.90
14.6
6.05 70.90
imagen7
imagen8
cocristal 1:1:1 de aprepitant L-prolina H2O a 294 K, con enlaces de hidrógeno mostrados en forma de líneas discontinuas, vistos hacia abajo en el eje α de la celda unitaria.
Los datos de cristal presentados en las Tablas 2 y 3 también se pueden utilizar para caracterizar el cocristal 1:1:1 de aprepitant L-prolina H2O de la invención. El cocristal puede estar caracterizado por parámetros tales como su grupo
5 espacial o sus dimensiones de celdas unitarias, por ejemplo, por un grupo espacial P212121 a una temperatura de aproximadamente 294 K; o dimensiones de celdas unitarias de a = 9.1963(4) Å, b = 12.8332(9) Å, c = 27.4289(19) A, α= 90°, β= 90°, y γ= 90° a una temperatura de aproximadamente 294 K.
El patrón de XRPD calculado basado en los datos y estructura de cristal único para el cocristal 1:1:1 de aprepitant Lprolina H2O a 294 K se muestra en la figura 8. Se puede observar que en este caso existe un buen acuerdo entre el
10 patrón de XRPD experimental recogido a temperatura ambiente y el patrón de XRPD calculado se deriva de datos recogidos a 294 K. Existen pequeñas diferencias de intensidad debido a los efectos de orientación preferidos presentes en el patrón experimental.
Tabla 2
Fórmula molecular
C28 H32 N5 O6 F7
Peso molecular
667.59
Sistema de Cristal
Monoclínico
Grupo espacial
P21
Dimensiones de la celda unitaria
a = 9.1229(2) Å
b = 26.7988(5) Å
c = 12.6369(2) Å
α = 90°
β = 92.82612)°
γ = 90°
Volumen de la celda
V = 3085.75(10) Å3
Z
4
Temperatura
100(1)K
Longitud de onda de radiación/tipo
1.54178/CuKα
Número de reflexiones recopiladas
28161
Número de reflexiones observadas, (I> 2σ (I))
26157
Resolución, máx. 2θ, Completitud
0.80Å, 150.0º, 98.9%
wR2 (todos los datos)
0.1176
R1 (I>2σ(I))
0.0421
Bondad de Ajuste
1.007
Parámetro Flack
-0.06(6)
Densidad residual (Max. Mín.), eÅ-3
0.450, -0.367
Morfología
Varilla incolora
Tabla 3
Fórmula molecular
C28 H32 N5 O6 F7
Peso molecular
667.59
Sistema de Cristal
Ortorómbico
Grupo espacial
P212121
Dimensiones de la celda unitaria
a = 9.1963(4) Å
b = 12.8332(9) Å
c = 27.4289(19) Å
α = 90°
β = 90°
γ = 90°
Volumen de la celda
V = 3237.1(3) Å3
Z
4
Temperatura
294(1) K
Longitud de onda de radiación/tipo
1.54178/CuKα
Número de reflexiones recopiladas
30624
Número de reflexiones únicas
6588
Rint
0.0427
Número de reflexiones observadas, (I> 2σ (I))
5218
Resolución, máx. 2θ, Completitud
0.80Å, 150.0º, 99.4%
wR2 (todos los datos)
0.1875
R1 (I>2σ(I))
0.0568
Bondad de Ajuste
1.005
Parámetro Flack
0.1(2)
Densidad residual (Max. Mín.), eÅ-3
0.182, -0.169
Morfología
Varilla incolora
1.4 DSC del cocristal 1:1:1 de aprepitant L-prolina H2O
La curva de calorimetría de barrido diferencial (DSC) obtenida para el cocristal 1:1:1 de aprepitant L-prolina H2O se muestra en la figura 9. Se observa una endotermia amplia en el intervalo de temperaturas de 125-170ºC seguido por una endotermia con una temperatura de inicio de 220.9ºC y un máximo de pico de 224.0ºC.
1.5 TGA del cocristal 1:1:1 de aprepitant L-prolina H2O
En la curva del análisis gravimétrico térmico (TGA), figura 10, se puede observar que hay una pérdida de peso del 2.7% en el intervalo de temperatura de 100-190°C que corresponde a una mol de agua.
1.6 Espectro de 1H RMN del cocristal 1:1:1 de aprepitant L-prolina H2O
El espectro de 1H RMN del cocristal 1:1:1 de aprepitant L-prolina H2O, mostrado en la figura 11, muestra los siguientes picos: 1H RMN (400MHz, d6-DMSO) δ:11.30 (1H), 7.86 (1H), 7.51 (2H), 7.37 (2H), 7.08 (2H), 4.94 (1H),
4.34 (1H), 4.12 (1H), 3.64 (1H), 3.49 (1H), 3.35 (1H), 3.21 (1H), 3.01 (1H), 2.83 (1H), 2.75 (1H), 2.39 (1H), 1.97 (2H),
5 1.73 (2H) y 1.36 (3H). El pico a 1.97 ppm en el espectro de 1H H RMN corresponde a dos protones en el anillo de pirrolidina de L-prolina. La comparación de la integración de este pico con la de 7.86 ppm, que corresponde a uno de los protones aromáticos del aprepitant, indica que el cocristal tiene una estequiometría de aprepitant: L-prolina de
1:1.
1.7 Titulación Karl Fischer de cocristal 1:1:1 de aprepitant L-prolina H2O
10 El análisis de Karl Fischer del cocristal 1:1:1 de aprepitant L-prolina H2O indicó que la muestra contenía 2.9% de agua, lo que equivale a 1.1 mol de agua, de acuerdo con la estructura de SCXRD que muestra que hay una molécula de agua por molécula de API en el cocristal.
1.8 Caracterización 13C RMN en estado sólido de un cocristal 1:1:1 de aprepitant L-prolina H2O
El espectro de 13C RMN en estado sólido del cocristal 1:1:1 de aprepitant L-prolina H2O, utilizando desfase dipolar,
15 se muestra en la figura 12. La medición de "desfase dipolar" deja solamente señales de carbonos cuaternarios y metilo, junto con cualquier banda lateral giratoria asociada. La Tabla 4 enumera los cambios característicos, ppm +/
0.5 ppm, observados en el espectro de 13C RMN experimental de la figura 12.
Tabla 4
Desplazamiento químico ppm ± 0.500 ppm
175.7
161.2
158.2
148.0
145.7
133.2
132.2
131.5
123.8
24.3
1.9 Estudio de Disolución
20 El comportamiento de disolución in vitro del cocristal 1:1:1 de aprepitant L-prolina H2O en comparación con el de aprepitant cristalino puro se examinó en agua destilada que contenía SDS al 2.2% utilizando el Aparato 2 de la Farmacopea de los Estados Unidos. La Tabla 5 contiene los detalles del método utilizado. Material que proporciona 125 mg de aprepitant se utilizó en cada experimento de disolución y en cada experimento la muestra de ensayo se adicionó directamente al medio de disolución como un polvo suelto.
25 Tabla 5
Aparato
USP Tipo II (paleta)
Medio de disolución
2.2% de SDS en agua purificada
Volumen de medio (ml)
900
Temperatura del medio
37.0 °C ± 0.5 °C
imagen9
Tabla 7
Tiempo (minutos)
cocristal 1:1:1 de aprepitant L-prolina (156 mg) Aprepitant cristalino (125 mg)
0
0.0 0.0
1
93.4 18.5
2
95.7 34.4
3
95.6 44.2
4
95.8 52.2
5
95.1 57.6
10
95.5 70.1
15
95.9 77.2
20
96.0 80.4
30
96.2 85.4
45
96.8 87.3
60
97.0 89.3
180
99.2 94.6
1.10: Estudio de estabilidad
Se llevó a cabo un estudio de estabilidad con el fin de examinar la estabilidad física del cocristal 1:1:1 de aprepitant
5 L-prolina H2O con respecto a la disociación en sus componentes de partida a lo largo del tiempo bajo condiciones aceleradas. Una cantidad igual de cocristal 1:1:1 de aprepitant L-prolina H2O se colocó en siete viales de vidrio transparente. Los viales de vidrio se sellaron de forma suelta con tapas de rosca de plástico para proporcionar una barrera a la transferencia de sólidos, pero para permitir aún el equilibrio de la humedad con el entorno exterior. Se estimó que el espacio de la cabeza del vial por encima de la muestra era >95% del volumen total del vial. A
10 continuación, las siete muestras se colocaron en una bandeja y se almacenaron en un armario de estabilidad ajustado a 40ºC/75% de RH. Las muestras individuales se extrajeron en puntos de tiempo predeterminados como se muestra en la Tabla 8 y se examinaron mediante XRPD. En cada punto de tiempo examinado, el patrón de XRPD obtenido fue característico del cocristal 1:1:1 de aprepitant L-prolina H2O sin evidencia de ninguno de los materiales de partida. La figura 14 ilustra los patrones de XRPD obtenidos en los momentos 0, tres y seis meses. La figura 14
15 es una superposición de los patrones de XRPD del cocristal 1:1:1 de aprepitant L-prolina H2O en esos puntos de tiempo durante un estudio de estabilidad acelerada de 6 meses a 40ºC/75% RH. Se puede observar que no hay ningún cambio evidente dentro de la muestra durante el período de seis meses y que no hay evidencia de disociación en ninguno de los materiales de partida indicando que el cocristal 1:1:1 de aprepitant L-prolina H2O es estable bajo estas condiciones.
20 Tabla 8
Punto de tiempo
Caracterización de XRPD
0
cocristal
1 semana
cocristal
2 semanas
cocristal
3 semanas
cocristal
1 mes
cocristal
imagen10

Claims (1)

  1. imagen1
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